JPH01305087A - （２Ｓ）‐（５‐アミノ‐１，２‐ジヒドロ‐２‐メチル‐３‐フエニルピリド〔３，４‐ｂ〕ピラジン‐７‐イル）カルバミン酸エチルエステル - Google Patents

（２Ｓ）‐（５‐アミノ‐１，２‐ジヒドロ‐２‐メチル‐３‐フエニルピリド〔３，４‐ｂ〕ピラジン‐７‐イル）カルバミン酸エチルエステル

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JPH01305087A
JPH01305087A JP1081659A JP8165989A JPH01305087A JP H01305087 A JPH01305087 A JP H01305087A JP 1081659 A JP1081659 A JP 1081659A JP 8165989 A JP8165989 A JP 8165989A JP H01305087 A JPH01305087 A JP H01305087A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬理活性を有する化合物、該化合物を含有する
組成物、該化合物の製造方法およびその用途に関する。
さらに詳しくは、本発明は、（２Ｓ）−（５−アミノ−
１，２−ジヒドロ−２−メチル−３−フェニルピリド（
３，４−ｂ）−ピラジン−７−イル）カルバミン酸エチ
ルエステルまたはその薬学的（：許容される塩および該
化合物またｆｌ塩を含有する薬用組成物に関する。
米国特許率４，４５０．１６０号には、抗真菌および抗
がん活性を有する医薬剤として、ラセミ体の（５−アミ
ノ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−３−フェニル−ピ
リド（３，４−ｂ）ピラジン−７−イル）カルバミン酸
エチルエステルを開示している。Ｄ、Ｐ、　Ｇｒｉｓｗ
ｏｌｄ等の　「Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆｔｈｅ　
ＡＡＣＲＪ、　２７：３０６　（Ａｂｓｔｒａｃｔ、　
１２１５）　（１９８６年）には、ラセミ混合物として
の該化合物が、Ｌ１２１０白血病、Ｍ５０７６卵果肉層
、マウス結腸腫腫５６そしてビンクリスチン−、アドリ
アマイシ／−およびメルフアラン−耐性Ｐ３８８白血病
に対して活性を示すことが開示されている。
本発明（：よれば、（５−アミノ−１，２−ジヒドロ−
２−メチル−６−プエエルビリドー（３，４−ｂ）ピラ
ジン−７−イルンカルバミン酸エチルエステルの（２Ｓ
　）　−（−）−エナンチオマーは、そのラセミ混合物
またＨ（２Ｒ）−（→−エナンチオマーのどちらよりも
予想外に大きな薬理活性を有することが見い出された。
（２Ｓ）−（５−アミノ−１，２−ジヒドロ−２−’ｆ
シル−−フェニルピリド（３，４−ｂ）ピラジン−７−
イル）カルバミン酸エチルエステル、その（２Ｒ）−異
性体およびラセミ混合物のインビトロ活性は、Ｇ、Ｐ、
　Ｗｈｅｅｌｅｒらのｒ　ＣａｎｃｅｒＲｅｓ、Ｊ、４
２：　７９１〜７９８　（１９８２年）に記載されてお
り、試験化合物の有糸分裂におけるＬｌ　２１０白血病
細胞の培養を阻止する能力を測定するものである選別法
（ｓｃｒｅｅｎ）’を用いて決定された。
試験化合物を種々の濃度で対数増殖期のＬ１２１０細胞
の培養物Ｃ′−加え、そして培養物のインキュベーショ
ンを継続した。細胞を採収し。
洗浄し、そして顕微鏡スライドの試料）二剤いた。
スライドはトルイジンブルーで着色し、１０００Ｍ胞／
スライドを計数し、そして静止期または有基分裂期とし
て分類した。１２時間の露出後、有糸分裂指数（有糸分
裂細胞の画分な総細胞数で割ったもの）が０．５となる
試験化合物のＩＩｋＫを、ＭＩｏ、５値として表１に示
す。
表１のデータは、（２Ｓ）−（５−アミノ−１，２−ジ
ヒドロ−２−メチル−３−フェニルピリド（３、４−ｂ
）−ビ２ジン−７−イル）カルバミン酸エチルエステル
は、その（２Ｒ）−異性体または（２Ｒ）−および（２
Ｓ）−異性体のラセミ混合物のどちらよりも、培養され
たＬ１２１０白血病細胞において細胞有糸分裂の阻止剤
としてかなり有効性があることを水製している。
表　　　１ Ｌ１２１０ネズミ白血細胞の前糸細胞分裂の阻止（２Ｓ
）−←）−（５−７ｔ／−１，２−１８０ジヒドロ−２
−メチル−３−）ユニ　　　　　　１．６ルビリドー［
３，４−ｂ］ビラシアー７　　　　　　０．９８−イル
）−力ルハミン酸エチルエス テル （２Ｒ）−（＋）−（５−７ミ／−１，２−７４００ジ
ヒドロ−２−メチル−５−）二ニ ルピリド−（３，４−ｂ）ピラジン−７−イル）−カル
バミン酸エチルエス テル （Ｒ，Ｓ）−一一（５−７ミ／−１，２−５８０ジヒド
ロ−２−メチル−３−フェニ ルピリド−（３、４−ｂ）ピラジン−７−イル）−カル
バミン酸エチルエス テル 注：多数の値は、繰り返し行った試験の結果を示す。
標準実験マウス６二おいて移植されたＰ６８８ネズミ白
血病鴫二対する（２Ｂ）−（→−（５−アミノ−１，２
−ジヒドロ−２−メチル−３−フェニルピリドＩｊ、４
−ｂ）ピラジン−７−イル）カルバミン酸エチルエステ
ル、ソの（２Ｒ）−（＋）−４性体および（Ｒ８）−（
ト）−ラセミ混合物のインビボ活性を、ｒＣａｎｃｅｒ
　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　ＲｅｐｏｒｔｓＪ＋　３
　：　１〜１０３（１９７２年）：；記載の方法によっ
て評価した。ＭＩ　０．５値は、評価できうるデータを
与えると思われる投与量だけでなく、致命的となるよう
な各々の試験薬剤の濃度を見積るため（；使用された。
実験マウスは、およそ１０６のＬ１２１０白血病細胞を
用いて１日シー腹腔内的に接種し、次いで各種投与量の
薬剤を用いて１〜５日に注射した。
各薬剤投与輩における％Ｔ／Ｃ値を測定した結果を表２
（：示す。
％Ｔ／Ｃ値は、試験（すなわち薬剤処置した）動物とコ
ントロール（すなわち未処置の動物）との、メジアンの
生存時間の比を、パーセンテージとして表す。１２５％
Ｔ／Ｃの値は、一般に活性でありうるとみなされ、一方
１５０％Ｔ／Ｃの繰り返し値は、確実シー活性であると
みなされる。
表２のデータは、（２Ｓ）−異性体がその（２Ｒ）−異
性体または（Ｒ８）−ラセミ混合物のどちらよりも移層
されたＬ１２ｊＯｆｉ瘍を有する標準実験動物の生命を
長くする際の有効性が非常に大きいということを示唆し
ている。
表　　　２ Ｐ６８８ネズミ白血病に対する活性 ステル 本発明は、また（２Ｓ）−（５−アミノ−１，２−ジヒ
ドロ−２−メチル−３−フェニルピリド−［３，４−ｂ
、ｌピラジン−７−イル）カルバミン酸エチルエステル
の製造のための中間体として有用である化合物（８−（
Ｒ”ｌＳ”）　）　−Ｃ６−アミノ−４−〔（２−ヒド
ロキク−１−メチル−２−フェニルエチル）アミン）−
５−二トロー２−ピリジニル〕カルバミン酸エチルエス
テルおよび（Ｓ）　−（６−アミノ−４−〔（１−メチ
ル−２−オキ７−２−７二二ルエチル）アミン）−Ｓ−
二トロー２−ピリジニル〕カルバミン酸エチルエステル
ケ包含する。
（２Ｒ）−および（２Ｂ）　−（５−アミノ−１，２−
ジヒドロ−２−メチル−３−フェニルピリド（３，４−
ｂ）ピラジン−７−イル）カルバミン酸エチルエステル
は、Ｃ，Ｇ、　ＴｅｍｐｌｅらのｒＪ、Ｍｅｄ。
Ｃｈｅｍ、Ｊ、２６：９１　（１９８５年）お工びそこ
に記載されている引用例で開示された方法を菱形して用
いることＣ二より、容易に人手できるキラル剤より製造
された。該方法を反応シーケンスを用いて略述する。
反応シーケンス 、巨−［：５−（Ｒ◆、Ｓ串）〕 立Ｒ 旦　　Ｒ ｌＳ 化合物１を、トリエチルアミンの存在下、還流している
エタノール中で、（Ｓ−（Ｒ”　＄８”　））−または
［Ｒ−（ｎ”ｔｓ”））−ノルエフェドリン２または３
を用いてアミン化することにより、その相当する４−［
（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）
アミノコピリジン４および５を得た。
後者のアルコール基を塩化メチレン中、三酸化クロム−
ピリジン錯体を用いて酸化して、４〔（１−メｆｋ−２
−オキンー２−フェニルエチル）アミン〕ビリジ／６お
よび７を得、次いで、ラネーニッケルの存在下、酢酸中
で還元的に環化することも；より、化合物８および９を
得た。
各立体異性体の均一な試料が製造されたことを確認する
ために、すべての中間体および最終生成物を、シリカゲ
ル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精良した。
各工程において、各対の立体異性体中間体および最終生
成物の旋元度測定の結果は等しいが反対の旋転値を示し
た。
移動相としてα−またはβ−およびｒ−７クロデキスト
リンの混合物を用いてのキラルクロマトグラフイーカラ
ム（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ　ＯＢ■、Ｊ、Ｔ。
ＢａＫｅｒ　；　Ｃｙｃｌｏｂｏｎｄ　Ｉｆ■（γ−シ
クロデキストリン）、Ａｓｔｅｃ　；　）または、逆相
μＢｏｎｄｐａｌｃｏＣ１ａカラムを利用して、（ト）
−（５−アミノ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−３−
フェニルピリド−（３、４−ｂ〕ピラジン−７−イル）
カルバミン酸エチルエステルのラセミ混合物を分離する
試みは、すべて不成功であった。しかしながら、下記の
実施例３により説明されるように、ラセミ混合物ｔ、２
−プロパツール３部と、Ｈ３Ｐ０Ａで−ｉ　０　Ｅ調整
した０、　０５　Ｍ　ＮａＨ２ＰＯ４および０．　Ｉ　
Ｍ　ＮａＣＬで構成された緩衝液９７ｍからなる移動相
を用いてのキラルエナンチオＰａｃカラム（α１−＃Ｒ
グリコプロティン、ＬＫＢ−Ｐｒｏｄｕｋｔｅｒ、　Ａ
ｂ、　Ｂｒｏｍｍａ。
Ｓｗｅｄｅｎ）上で２つのエナンチオマーＣ；分割する
ことシー成功した。この方法によって単離された個々の
エナンチオマーの光学純度は、キラルな化学シフト試薬
である（８）　−（＋）　−２，２，２−トリフルオロ
−１−（９−７ンスリル）−エタノールを用いてのプロ
トン核磁気共鳴スペクトルから決定した。
本発明の化合物は、薬学的に許容される酸との塩を形成
することが可能である。かかる塩を製造する際Ｃ二側用
するのに好適な＃１．は、製薬技術１：おいて良く知ら
れた部類に属し、そして塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
戚、硫酸、硝酸、りん酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、
マレイン酸、酒石酸、コハク酸、グルコン酸、アスコル
ビン酸、スルファミン酸、シュウ酸、ｐａｍｏ　ｉ　ｃ
ａｃｉｄ、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−
ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸また
はこれらの混合物を包含する。
（例えば、ＢｅｒｇｅらのｒＪ、　Ｐｈａｒｍ、　８ｃ
ｉ、、　６６　：１〜１９　（１９７７年）に記載の”
ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ　、　”を参
照）。本発明の化合物の好ましい塩は２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）である。
本発明の化合物の遊離塩基形態は所望ならば既知方法に
より、その相当する酸付加塩Ｃ二変換される。鉄塩は、
本発明の化合物の遊離塩基形態を、例えば水、アルコー
ルまたは水性アルコールのような適当な溶媒中で、当量
の所望の酸と接触させることにより生成される。溶媒を
除去して塩が得られ、これはそのままで、またはさらに
再結晶により精製して用いてもよい。本発明の化合物の
遊離塩基形態は所望ならば鉄塩を、例えば水酸化ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア
等のような塩基の水溶液と接触させることにより、鉄塩
から再生してもよい。
本発明の化合物の遊離塩基形態およびその相当する酸付
加塩は、融点および水のような極性溶媒中Ｃ二おける溶
解度のような物理的特性が違うが、他の点では本発明の
目的に関して同等である。
（実施例） （５−アミノ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−６−フ
ェニルピリド−［３，４−ｂ］−ピラジン−７−イル）
カルバミン酸エチルエステルの（２Ｒ）　−（＋）−お
よび（２８ン一（−）−エナンチオマーの合成実施例　
１ （２Ｒ）−（＋）　−（５−アミノ−１，２−ジヒドロ
−２−メチル−３−フェニルピリド（３，４−ｂ）ピラ
ジン−７−１ル）カルバミン酸エチルエステルの製造 工程　　１ （２−（Ｒ串、Ｓ◆）〕　　−ＣＣ６−ア　ミ　ノ　−
　４−〔（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル
エチル）７ミ／）−５−ニトロ−２−ピリジニル〕カル
バミン酸エチルエステル （２−アミノ−４−クロロ−６−ニトロビリジン−６−
イル）カルバミン酸エチルエステル８．９　６　　ｔ　
　（３４，４ｍｍｏｌ）　　、　　ＣＢ　　−（Ｒ串、
Ｓ傘）　　、ｌ　　−（＋）　　−ノルニブニドリン６
４９ｆ（４２，９ｕｎｏｌ）およびトリエチルアミン６
．０ｍｇ（４，４ｔ、　４５ｕｎｏｌ　）のエタノール
１１０−中の溶液を還流下ζ；２４時間加熱しその後真
空下で反応混合物を蒸発させた。
残留物を水（２００ｍ）で磨砕し色１；より残留物を集
め、追加の水２００ｔで洗浄し、ｐ２ｏ５上真空で乾燥
させた。乾燥固体をクロロホルムを溶離剤とする２６０
〜４００メツシユシリカゲル２７０ｔのカラム上のフラ
ッシュクロマトグラフィーＣ：より精製してＣＲ−（Ｒ
”、８”）　）　−［６−アミノ−４−〔（２−ヒドロ
キシ−１−メチル−２−フェニルエチル）アミンクー５
−ニトロ−’ｌ　−ヒリ’；ニル〕カルバミン酸エチル
エステルを黄色の泡状物として得た。収ｔ　：　１２．
５ｆ（８７％）、融点２７０〜２８０℃（分解、７５℃
から軟化し９５℃から発泡した）。ＴＬＣ（９７１クロ
ロホルム−メタノール）ＲｆＯ，３５ 工程　２ （Ｒ）　−［６−アミノ−４−［（１−メチル−２−オ
キソ−２−フェニルエチル）アミノクー５−二トロー２
−ビ９ジニル〕カルバミン戚エテルエステルの製造 二酸化クロム（６，４ｔ、　６４ｍｍｏｌ　）を乾燥ジ
クロロメタン２６５ｓｄ中のピリジン（１α３−１１０
．１？、１２８ｍｍｏｌ）溶液を激しく攪拌した中シニ
加えた。
得られた混合物をＡ時間攪拌し、セしてほとんど清泄の
暗赤色溶液を工程１からの（Ｒ−（Ｒ＊、Ｓ＊）〕−〔
６−アミノ−４−ＣＣ２−ヒドロキシ−１＝メチル−２
−フェニルエチル）〕〕アミン〕−５−ニトロー２−ピ
リジニル〕カルバミン酸エチルエステル４０　ｆ　（９
，６ｍｍｏｌ　）の乾燥ジクロロメタン２１〇−中の溶
液で処理した。
この混合物を１時間攪拌し、その後濁った上清澄液をセ
ライ）　（Ｃｅｌｉｔｅ■）を通して傾瀉により濾過し
、残ったガム状残留物をジクロロメタンで１００−ずつ
２回抽出した。Ｆｇと抽出物を一緒にし真空下で蒸発さ
せると褐色の半固体が得られた。トルエン（５０ｄ）ｔ
−真空下で半固体物から除き、残留物を１時間Ｐ２Ｏ５
上真空下で乾燥させ、クロロホルム１００ｓｌｌ！で抽
出した。−過後清泄褐色Ｆ液を真空下で２０−となるま
で濃縮し、２６０〜４００メツシユシリカゲル２５０？
のカラムに付した。そのカラムをクロロホルムで溶離す
ると（Ｒ）　−（６−アミノ−４−〔（１−メチル−２
−オキソ−２−フェニルエチル）アｔ／）−５−ニトロ
−２−ビｙジニル〕カルバミン酸エチルエステル３．１
５’（７６％）を黄色泡状物として収量した。融点１５
０〜１５５℃（１００℃から軟化および発泡した）。Ｔ
ＬＣ（９７：３クロロホルム−メタノール）ＲｆＯ，５
８ 工程　６ （２Ｒ）　−（＋）　−（５−アミノ−１，２−ジヒド
ロ−２−メチル−３−フェニルピリド（３，４−ｂ）−
ピラジン−７−イル〕゛カルバミン酸エチルエステルの
製造 氷酢酸７５−中の（Ｒ）　−（６−アミノ−４−［（１
−メ？ルー２−オキンー２−フェニルエチル）７ｔ／）
−５−ニトロ−２−ピリジニル〕カルバミン区エチルエ
ステル１．５Ｏｆ　（！１．５９ｕｎｏｌ）の溶液なラ
ネーニッケル（４，５ｔ、湿重量、水で４回洗浄後氷酢
酸で一度洗浄したもの）の存在下１気圧の水素ガス下で
５５時間攪拌した。水素の取り込み量は理論量の９０％
に過ぎないが、上液み液を薄層クロマトグラフィーで分
析すると未還元の出発物は全くないことを示した。触媒
をセライトを用いる濾過により除去し、清澄な緑色Ｆ液
を真空下で蒸発して半固体残留物を得た。残留物を５０
ｍの水ζ：取り出し１Ｍ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７
Ｈ中和し油状の半固体を析出させた。この物質をその抽
出される混合物のｐＨを、各抽出の後ｐＨ７〜８に調整
しながらクロロホルム（３Ｘ１００ｓｄ）で抽出した。
有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ真空
下で蒸発させた。残留物を９９＝１クロロホルム−メタ
ノールな溶離剤とする２３０〜４００メツシユシリカゲ
ル１００を一カラムのフラッシュクロマトグラフィー（
：より精製した。
生成物をエタノールから析出させ、Ｐ２Ｏ５上真空下で
乾燥させて（２Ｒ）　−（＋）　−（５−アミノ−１，
２−ジヒド０−２−メチルー３−フェニルピリド（３、
４−ｂ、！−ピラジン−７−イル）カルバミン酸エチル
エステル０．７５ｔを得た。融点〉１５５℃（ゆっくり
分解）。ＴＬＣ（１：１シクロヘキサン−エチルアセテ
−）　）　Ｒｆｏ、３８　　［α〕っ＝＋６７５°±１
４゜（Ｃ＝０．５、メタノール）。
実施例　２ （２Ｓ）−←）−（５−アミノ−１，２−ジヒドロ−２
−メチル−６−フェニルピリド［３，４−ｂ］ピラジン
−７−イル）カルバミン酸エチルエステルの製造 工程　１ （Ｓ−（Ｒ”ｔ８”）　）　−（６−アミノ−４−〔（
２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル）−
アミノコ−５−ニトロ−２−ピリジニル〕カルバミン酸
エチルエステルの製法 出発物質として［Ｓ　−（Ｒ”　＋８６）　）−エナン
チオ−ｒ　−７７）　代４Ｊに（Ｒ−（Ｒ傘、Ｓ傘）〕
−ノルエフェドリンを用いる以外は、実施１の工程１の
方法Ｃ；従って（８−（Ｒ傘、Ｓ申））−（６−アミノ
−４−〔（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル
エチル）７ミ／）−５−ニトロ−２−ピリジニル〕アル
バミン酸エチルエステル１７．９ｆを製造した。
融点２７０〜２７５℃（分解、７５℃から軟化し９５℃
から発泡した）。’Ｉ’ＬＣ（９７１クロロホルム−メ
タノール）Ｒｆｏ、３５ 工程　２ ■）−〔６−アミノ−４−〔（１−メチル−２−オキソ
−２−フェニルエチル）アミノ］−５−二トロー２−ピ
リジニル〕カルバミン酸エチルエステルの製法 上記実施例２の工程１で製造した物質を用いて上述の実
施例１中工程２の方法に従って（Ｓ）−〔６−アミノ−
４−〔（１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエチル
）アミノ）−５−ニトロ−２−ピリジニル〕カルバミン
酸エチルエステル２−０６９を製造した。融点１５０〜
１５５℃（８５℃から軟化し１００℃から発泡した）。
ＴＬＣ（９７：６クロロホルムーメタノール）ＲｆＯ，
５８工程　３ （２Ｂ）　−（−）−（５−アミノ−１，２−ジヒドロ
−２−メチル−６−フェニルピリドＩｊ、４−ｂ）−ピ
ラジン−７−イル）カルバミン酸エチルエステルの製造 上記の実施例２中の工程２で製造した物質を用いて、上
述の実施例１、工程３の方法シー従って、（２Ｂ）−（
→−（５−アミノ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−３
−フェニルピリド（３，４−ｂ）　−ピラジン−７−イ
ル）カルバミン酸エチルエスチル０．５５６ｆを製造し
た。融点〉１５５℃（ゆっくり分解）。ＴＬＣ（９７：
３　　シクロヘキサン−酢酸エチル）Ｒ１−０，３８゜
〔α〕っ＝−６８８°±１８゜（Ｃ＝０．５、メタノー
ル）。
実施例　３ （５−アミノ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−３−フ
ェニルピリド［３，４−ｂ］−ピラジン−７−イル）カ
ルバミン酸エチルエステルのＲおよびＳ−エナンチオマ
ーのクロマトグラフィーによる分割 エナンチオマーのベースライン分割を０．４×１０５１
のキラルエナンチオＰａｃ■カラム（α１−酸グリコプ
ロテイン、　ＬＫＢ−Ｐｒｏｄｕｋｔｅｒ、　Ａｂ。
Ｂｒ　Ｏｍｍａ　ｒスウェーデン）上で、３都の２−プ
ロパツールおよびＨ３ＰＯ４でｐＨ６に調螢した０、０
５ＭのＮａＨ２ＰＯ４とＱ、Ｉ　Ｍ　ＮａｃＬから成る
９７部の緩衝液から構成される移動相を用いて行った。
分析のだめに、２−プロパツールの１０部対緩衝液９０
部中のエナンチオマー混合物ｏ、０２ｍｇ／ｗｔの溶液
の試料１０μｔをそのカラムζ：注入した。流速α２−
７分（２４７ｎｍでＵＶ検出）において、保持時間的１
４．９分でＳ−エナンチオマーが初めに溶離し、一方、
Ｒ−エナンチオマーは保持時間的２０．９分で溶離した
。
重クロロホルム中、光学活性化学シフト試薬（Ｓ）　−
（＋）　−２，２，２−）リフルオロ−１−（９−アン
トリル）エタノールを使用して、ＲおよびＳ−エナンチ
オマーの非等価な水素の核磁気共鳴スペクトルが得られ
た。（Ｗ、　Ｈ，Ｐｉ　ｒｋｌｅらのＪ。
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、　４２巻、３８４貞（１９７７
年）およびＷ、Ｈ，Ｐｉｒｋｌｅらの’ｒｅｔ、　Ｌ６
ｔｔｅｒＪ　５８４９頁（１９６６年）を参照）上述の
方法により分割したエナンチオマーの光学純度は検出限
界的５％でこの方ｆｈを用いて決定されうる。
実施例　４ （２Ｓ）−（−）　−（５−アミノ−１，２−ジヒドロ
−２−メチル−３−フェニルピリド（３，４−ｂ〕−ピ
ラジン−７−（ル）カルバミン酸エチルエステルの２−
ヒドロキシエタンスルホン酸塩の製造Ｄｏｗｅｘ■５０
−８　　イオン交換樹脂（７００ｍ、ダウケミカル社、
Ｍｉｄｌａｎｄ、　ＭＩ　４８６４０）ｔ’メタノール
、次（２０，３Ｍ塩酸で洗浄し、最後１二洗液が中性と
なるまで水で洗浄した。５００−の水中の２−とドロキ
シエタンスルホン酸、ナトリウム塩（イセチオン酸ナト
リウム塩）２８ｔ（０，１８９ｍｏｌ　）の溶液をＤｏ
ｗｅｘ　Ｉｔ脂に加えた。得られた混合物をよく混合し
、濾過する前に１５分間放置した。次いでその樹ｊｌ’
２００−ずつの水で５回洗浄した。Ｐ液と洗液を合わせ
真空下（０，２ｍｍＨｇ）　４０℃で３５０−となるま
で濃縮し、濃縮液を０．０１　ｍｍＨｇで凍結乾燥した
。得られた固体Ｙ５００−に溶解さぜ０℃で貯蔵した。
溶液のモル濃度な崗定Ｃ二より決定した。
アルゴンガス雰囲気下（溶離剤として２％工ダノール／
クロロホルムを用いるシリカ上のクロマトグラフィーに
よりｆ＃委した）　（２Ｓ）　−（−）　−（５−アミ
ノ−１，２−ジヒドロ−２−メチル−６−フェニルピリ
ド［３，４−ｂ］ピラジン−７−イル）−カルバミン酸
エチルエステル４．２　ｒ　（０，０１１５ｍｏｌ　）
のメタノール性溶液を上述のようにしてｐ４整したメタ
ノール中のイセチオン酸の０．３６６Ｍ溶液の２６　ｍ
　（０，０９５ｍｏｌ　）で処理した。
次にこの溶液を真空下で７＃ｍＬ、泡秋物とし、−１０
℃で一夜保存した。アセトニトリル６〇−中の泡状物の
混合物を次に梯騰するまで加熱して室温に冷ま、し、巣
シ：冷却した。生成した明黄色の固形物を集めｉｉｔ蔓
中呈温室温、　２　ｍｍＨｇで１８時間乾燥させると、
標題化合物の１１．０６イセチオン酸塩五３５ｆ（６３
％回収）を我輩した。
融点１６８〜１７１℃。
元累分析値：　Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５０４８として０％　　
Ｈ％　　Ｎ％　　８％ 計算イ直　＋　　　　５０．１４　　　５．３５　　　
１４．９４　　　７．４０実測値：　　５０．０３　５
．５７　１５．２６　７．４０ジメチルスルホキシド−
ｄ６中でのプロトン核磁気共鳴スペクトルでは次のピー
クを示した。
１．２０（ｄ、　３Ｈ）、１．３０（ｔ、　３Ｈ）、２
．６５（ｔ、　２Ｈ）、３．６５（ｔ、　２Ｈ）、４．
２５（ｑ、　２Ｈ）、５．９４（ｓ、　ＩＨ）、７．４
５〜７．６（ｍ、３Ｈ）、７．７（ｓ、２Ｈ，Ｄ２０．
交侠町）、８．１〜８．２（ｍ、　２Ｈ）、８．５（Ｉ
Ｈ，Ｄ２０交換可）、１１．０４（ｓ、ＩＨ。
Ｄ２０交侠可入　１１．６４（ｓ、ＩＨ，Ｄ２０交換可
）。
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒベレット）では主要な吸収
が２９８１．１７２８．１６６７．１５９２．１５６６
．１４５０．１２５６．１０６５．６９８および５２１
　ｆｆ１−１で示さｎた。
その物質の高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分
析では、純度は９９８２％であることｔ示した。（アル
テツクエコノシル■Ｃ−１８カラム、１０μ、０．４６
×２５国、アルチック社、イリノイ）。移動相は４０部
のアセトニトリルおよびギ酸でｐＨ３，１に調整された
０、０５Ｍのトリエチルアミンからなる６０部の水性緩
衝液からなる。
検出は２　ａ　７　ｎｍで行ない流速は２．０　ｄ／分
とした。
塩の旋大度は〔α）、＝−６６４°（ｃＯ，５４、メタ
ノール）であった。
特許出願人　　サザーン・リサーチ・インステイテユー
ト 外２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）（２Ｓ）−（−）−（５−アミノ−１，２−ジヒド
    ロ−２−メチル−３−フエニルピリド〔３，４−ｂ〕ピ
    ラジン−７−イル）カルバミン酸エチルエステルの名称
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。 ２）（２Ｓ）−（−）−（５−アミノ−１，２−ジヒド
    ロ−２−メチル−３−フエニルピリド〔３，４−ｂ〕−
    ピラジン−７−イル）カルバミン酸エチルエステル２−
    ヒドロキシエタンスルホン酸塩の名称の請求項１に記載
    の化合物。 ３）〔Ｓ−（Ｒ＾＊、Ｓ＾＊）〕−〔６−アミノ−４−
    〔（２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル
    ）アミノ〕−５−ニトロ−２−ピリジニル〕カルバミン
    酸エチルエステルの名称の化合物またはその薬学的に許
    容される塩。 ４）（Ｓ）−〔６−アミノ−４−〔（１−メチル−２−
    オキソ−２−フエニルエチル）アミノ〕−５−ニトロ−
    ２−ピリジニル〕カルバミン酸エチルエステルの名称の
    化合物またはその薬学的に許容される塩。 ５）治療を必要とする哺乳動物におけるがん疾患を軽減
    するのに有効な量の請求項１に記載の化合物を、薬学的
    に許容される担体と組み合わせて含有する単位投与形態
    の薬用組成物。 ６）有効量の請求項１に記載の化合物を薬学的に許容さ
    れる担体とともに、がんの治療を必要とする哺乳動物に
    投与することからなる治療を必要とする哺乳動物におけ
    るがん疾患を軽減する方法。 ７）ａ）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物をトリエチルアミンの存在 下に還流エタノール中で〔Ｒ−（Ｒ＾＊、Ｓ＾＊）〕−
    ノルエフエドリンと反応させて構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｓ−（Ｒ＾＊、Ｓ＾＊）〕 を有する化合物を生成させ、 ｂ）工程ａ）の生成物を塩化メチレン中で三酸化クロム
    −ピリジン錯体を用いて酸化させ て、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物を生成させ、 ｃ）工程ｂ）の生成物を、ラネーニッケルの存在下に、
    酢酸中で水素の作用により還元的 に環化し、そして ｄ）所望ならばその後、工程ｃ）の生成物を薬学的に許
    容される塩に変換する、 工程からなる（２Ｓ）−（５−アミノ−２−メチル−５
    −フェニルピリド〔３，４−ｂ〕ピリジン−７−イル）
    カルバミン酸エチルエステルおよびその薬学的に許容さ
    れる塩の製造方法。
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