CN107778237A - 一种神经肌肉阻滞剂中间体的新晶型及其制备方法和用途 - Google Patents
一种神经肌肉阻滞剂中间体的新晶型及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107778237A CN107778237A CN201710747342.3A CN201710747342A CN107778237A CN 107778237 A CN107778237 A CN 107778237A CN 201710747342 A CN201710747342 A CN 201710747342A CN 107778237 A CN107778237 A CN 107778237A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- crystal formation
- alternatively
- laudanosine
- methoxyl group
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
Abstract
一种神经肌肉阻滞剂中间体的新晶型及其制备方法和用途，所述神经肌肉阻滞剂中间体的新晶型包括(R)‑5’‑甲氧基劳丹素晶型A、(R)‑5’‑甲氧基劳丹素晶型B、(R)‑5’‑甲氧基劳丹素晶型C。本发明的神经肌肉阻滞剂中间体的新晶型能够显著降低现有产品中的未知杂质，稳定性好，纯度高，易保存，制备工艺简单，成本低廉，适于工业化生产，另外，可用于制备米库氯铵，有利于提高米库氯铵的纯度。
Description
技术领域
本发明涉及一种神经肌肉阻滞剂中间体的新晶型及其制备方法和用途。属于药物化学领域。
背景技术
肌松药作为全麻的基础用药，根据其作用机制不同分为去极化肌松药和非去极化肌松药两大类。去极化肌松药目前国内常用为氯化琥珀胆碱，琥珀胆碱在临床应用中常常出现心律紊乱(包括窦性心动过缓或室性逸搏心律等)、肌束震颤、升高血钾、高血压、眼内压及颅内压升高、恶性高热等副作用。而非去极化肌松药又分为短效、中效及长效肌松药。长效药物例如d-筒箭毒碱、泮库溴铵、弛肌碘、二烯丙基毒马钱碱和毒马钱碱，中效药物例如阿曲库铵和维库溴铵，短效药物如米库氯铵，一般认为短效药物比长效药物更安全，因为在急诊情况下，药物持续时间极为重要，使用持续时间较长的药物能导致严重的脑损伤和死亡。
米库氯铵于1992年在美国首次上市，是较为符合理想肌松药特点的一种新型短效非去极化肌松药。其作用与氯筒箭毒碱相似，临床剂量下无明显蓄积，促使组胺释放作用较小，对颅内压和眼内压无不良影响，易于控制肌松浓度和范围，术后恢复快。米库氯铵能灵活运用于各种手术中，除了一般病人，还可应用于神经肌肉疾患和血钾增高的病人，尤其是在小儿手术中很少影响小儿的心血管，已日渐取代琥珀胆碱成为临床肌肉松弛的首选药。鉴于其优良的药理活性和广泛的临床应用前景，米库氯铵及其关键中间体的合成工艺研究具有较大的市场价值。
(R)-5’-甲氧基劳丹素是合成米库氯铵的关键中间体，其结构如式I所示，现有的合成路线几乎都是先合成关键中间体(R)-5’-甲氧基劳丹素，再经N-烃基化、缩合得到米库氯铵。
现有文献1(Tetrahedron，1974，30，931)报道了5’-甲氧基劳丹素的合成，制备出的5’-甲氧基劳丹素是油状物。
现有文献2(CN201210574216.X)报道了5’-甲氧基劳丹素的合成，实施例中制备出的5’-甲氧基劳丹素是浅棕色粘稠物。
现有文献3(EP0181055)，通过拆分外消旋的5’-甲氧基劳丹素，制备得到的(R)-5’-甲氧基劳丹素是油状物。
现有技术中5’-甲氧基劳丹素或(R)-5’-甲氧基劳丹素都不是固体形式，而是油状物或者粘稠物，这些形式的中间体不利于杂质的去除、中间体分离和保存，也不利于产品的稳定，尤其是其含有较高含量的未知杂质1，严重影响着产品的规模化生产和纯度。因此，如何获得(R)-5’-甲氧基劳丹素的固体形式物质，尤其是获得稳定性高、未知杂质1含量低的晶态(R)-5’-甲氧基劳丹素，是非常具有研究意义的。
发明内容
为了克服现有技术存在的上述问题，本发明提供(R)-5’-甲氧基劳丹素的新晶型，所述晶型能够显著降低(R)-5’-甲氧基劳丹素油状物中某一未知杂质的含量，稳定性好，有利于药物应用和工业化生产。
本发明提供一种(R)-5’-甲氧基劳丹素的晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型A的X射线粉末衍射在衍射角2θ为9.2±0.2°、17.9±0.2°、20.7±0.2°、25.1±0.2°、28.5±0.2°处有特征峰。
可选地，上述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射还在衍射角2θ为12.7±0.2°、24.1±0.2°、32.7±0.2°处有特征峰；
可选地，所述晶型A的X射线粉末衍射还在衍射角2θ为18.2±0.2°、25.9±0.2°、33.2±0.2°处有特征峰；
可选地，所述晶型A的X射线粉末衍射在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度(I/I0)：
本发明还提供一种制备上述的晶型A的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：取(R)-5’-甲氧基劳丹素的油状物与酯类溶剂混合，加热溶解，冷却结晶；
可选地，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸仲丁酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯中的至少一种；
可选地，所述(R)-5’-甲氧基劳丹素的油状物与酯类溶剂的质量体积比为1∶0.7～6(g/mL)；
可选地，所述加热的温度为30℃到所述酯类溶剂的沸点；
可选地，所述冷却结晶包括：室温放置0～12小时，然后-5±5℃放置0～12小时，其中室温和-5±5℃下放置的时间不同时为0。
本发明还提供一种(R)-5’-甲氧基劳丹素的晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型B的X射线粉末衍射在衍射角2θ为13.0±0.2°、18.2±0.2°、20.3±0.2°、26.0±0.2°处有特征峰。
可选地，上述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的X射线粉末衍射还在衍射角2θ为15.7±0.2°、24.2±0.2°、25.7±0.2°、33.0±0.2°处有特征峰；
可选地，所述晶型B的X射线粉末衍射在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度(I/I0)：
本发明还提供一种制备上述的晶型B的方法，其特征在于：
所述方法包括以下步骤：取(R)-5’-甲氧基劳丹素的油状物与醇类溶剂混合，加热溶解，冷却结晶；可选地，所述(R)-5’-甲氧基劳丹素的油状物与醇类溶剂的质量体积比为1∶2～8(g/mL)；可选地，所述加热的温度为30℃到所述醇类溶剂的沸点；可选地，所述冷却结晶包括：室温放置0～12小时，然后-5±5℃放置0～12小时，其中室温和-5±5℃下放置的时间不同时为0；可选地，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、正丙醇中的至少一种；
或者，所述方法包括以下步骤：取(R)-5’-甲氧基劳丹素的油状物与溶剂I混合，加热溶解，然后加入水，冷却结晶，其中，溶剂I选自醇类、乙腈、四氢呋喃中的至少一种；可选地，所述(R)-5’-甲氧基劳丹素的油状物与溶剂I的质量体积比为1∶1～8(g/mL)；可选地，所述溶剂I与水的体积比为1∶1～10(v/v)；可选地，所述加热的温度为30℃到所述溶剂I的沸点；可选地，所述冷却结晶包括在5±5℃放置2～24小时；可选地，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、正丙醇中的至少一种。
本发明还提供一种(R)-5’-甲氧基劳丹素的晶型C，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型C的X射线粉末衍射在衍射角2θ为12.8±0.2°、18.3±0.2°、23.6±0.2°、24.2±0.2°、25.8±0.2°处有特征峰。
可选地，上述的晶型C，其特征在于，所述晶型C的X射线粉末衍射还在衍射角2θ为17.9±0.2°、20.1±0.2°、20.4±0.2°、25.4±0.2°、26.1±0.2°处有特征峰；
可选地，所述晶型C的X射线粉末衍射在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度(I/I0)：
本发明还提供一种制备权利要求7或8所述的晶型C的方法，其特征在于：
所述方法包括以下步骤：将权利要求1或2所述的晶型A和/或权利要求4或5所述的晶型B在卤代烷烃类溶剂中溶解，干燥制得；可选地，所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿中的至少一种；可选地，所述卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷；
或者，所述方法包括以下步骤：向(R)-5’-甲氧基劳丹素的油状物中加入卤代烷烃类溶剂溶解，然后加入醚类溶剂，冷却结晶；可选地，所述卤代烷烃类溶剂与醚类溶剂的体积比为1∶3-8(v/v)；可选地，所述冷却结晶包括在-5±5℃放置2-24小时；可选地，所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿中的至少一种；可选地，所述卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷；可选地，所述醚类溶剂选自乙醚、叔丁基甲醚中的至少一种；可选地，所述醚类溶剂为乙醚；可选地，所述(R)-5’-甲氧基劳丹素油状物与卤代烷烃类溶剂的质量体积比为1∶0.5-2(g/mL)；
本发明还提供上述的晶型A、晶型B、晶型C中的至少一种在合成米库氯铵中的用途。
本发明的(R)-5’-甲氧基劳丹素的新晶型能够显著降低(R)-5’-甲氧基劳丹素油状物中某一高含量的未知杂质，稳定性好，易保存，适于工业生产，纯度高，作为关键中间体用于制备米库氯铵，有利于提高终产品米库氯铵的纯度。
附图说明
图1是实施例1制备得到的(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型A的X射线粉末衍射图谱；
图2是实施例10制备得到的(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型B的X射线粉末衍射图谱；
图3是实施例26制备得到的(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型C的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于示例性地说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
本发明中所用原料(R)-5’-甲氧基劳丹素可参照现有的制备工艺合成得到。以下实施例和对照组所采用的(R)-5’-甲氧基劳丹素采用EP0181055专利中报道的方法制得。
实施例1∶(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型A的制备
称取1kg(R)-5’-甲氧基劳丹素的油状物，加入1L乙酸乙酯，加热至60℃，待溶解完全后，自然冷却至室温放置2小时，再于-5±5℃放置4小时，抽滤，洗涤，干燥，制得0.950kg固体，收率为95.0％。质谱显示其ESI m/z：388[M+1]+。
采用DX-2700型X-射线粉末衍射仪对样品晶相进行分析，Cu-Kα辐射，管电压40KV，管电流30mA，测得(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型A的X射线粉末衍射图谱见图1，衍射相关数据见表1(2θ测量误差为±0.2。，相对强度测量误差为±5％)。
表1
实施例2～9：(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型A的制备
按照实施例1中所述方法制备(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型A，具体条件参见表2，(R)-5’-甲氧基劳丹素的油状物投料量均为1kg。采用实施例1的检测条件，结果实施例2～9所制得的产品的X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异，确定其为(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型A。
表2
实施例10：(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型B的制备方法
称取1kg(R)-5’-甲氧基劳丹素的油状物，加入2.0L乙醇，加热至60℃，待溶解完全后，自然冷却至室温放置2小时，再于-5±5℃放置4小时，抽滤，洗涤，干燥，制得0.95kg固体，收率为95.0％。质谱显示其ESI m/z：388[M+1]+。
采用DX-2700型X-射线粉末衍射仪对样品晶相进行分析，Cu-Kα辐射，管电压40KV，管电流30mA，测得(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型B的X射线粉末衍射图谱见图2，衍射相关数据见表3(2θ测量误差为±0.2°，相对强度测量误差为±5％)。
表3
其中，强度不小于10％的2θ数据有：13.0±0.2°、18.2±0.2°、20.3±0.2°、24.2±0.2°、25.7±0.2°、26.0±0.2°。
实施例11～18：(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型B的制备
按照实施例10中所述方法制备(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型B，具体条件参见表4，(R)-5’-甲氧基劳丹素的油状物投料量均为1kg，采用实施例10的检测条件，结果实施例11～18所制得的产品的X射线粉末衍射图谱与实施例10无明显差异，确定其为(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型B。
表4
实施例19：(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型B的制备
称取200g(R)-5’-甲氧基劳丹素油状物，加入200mL乙腈(溶剂I)，加热到30℃溶解，再加入400mL水，冷却至5±5℃，放置6小时，抽滤，洗涤，干燥，即得188.0g固体，收率为94.0％。所得固体的X射线粉末衍射图谱与实施例10无明显差异，确定其为(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型B。
实施例20～25：(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型B的制备
按照实施例19中所述方法制备(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型B，具体条件参见表5，(R)-5’-甲氧基劳丹素的油状物投料量均为200g，采用实施例10的检测条件，结果实施例20～25所制得的产品的X射线粉末衍射图谱与实施例10无明显差异，确定其为(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型B。
表5
实施例26：(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型C的制备
称取实施例1制得的200g(R)-5’-甲氧基劳丹素的晶型A，加入二氯甲烷搅拌溶解，待溶解完全，继续搅拌30min，浓缩脱除溶剂，干燥，即得到固体。质谱显示其ESI m/z：388[M+1]+。
采用DX-2700型X-射线粉末衍射仪对样品晶相进行分析，Cu-Kα辐射，管电压40KV，管电流30mA，测得(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型C的X射线粉末衍射图谱见图3，衍射相关数据见表6(2θ测量误差为±0.2°，相对强度测量误差为±5％)。
表6
其中，强度不小于10％的2θ数据有：12.8±0.2°、17.9±0.2°、18.3±0.2°、20.1±0.2°、20.4±0.2°、23.6±0.2°、24.2±0.2°、25.4±0.2°、25.8±0.2°、26.1±0.2°。
实施例27：(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型C的制备
称取200g实施例10制备的(R)-5’-甲氧基劳丹素的晶型B，加入二氯甲烷搅拌溶解，待溶解完全，继续搅拌30min，浓缩脱除溶剂，干燥，即得到固体。质谱显示其ESI m/z：388[M+1]+。采用实施例26的检测方法，结果其X射线粉末衍射图谱与实施例26无明显差异，确定其为(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型C。
实施例28：(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型C的制备
称取200g(R)-5’-甲氧基劳丹素的油状物，加入100mL二氯甲烷搅拌溶解，再加入300mL乙醚，混合均匀，冷却至-5±5℃放置4小时，抽滤，洗涤，干燥，即得190g固体，收率为95.0％。采用实施例26的检测方法，结果所得固体的X射线粉末衍射图谱与实施例26无明显差异，确定其为(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型C。
实施例29～34：(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型C的制备
按照实施例28中所述方法制备(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型C，具体条件参见表7，(R)-5’-甲氧基劳丹素的油状物投料量均为200g。采用实施例26的检测方法，结果实施例29～34所得产品的X射线粉末衍射图谱与实施例26无明显差异，确定其为(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型C。
表7
试验例1稳定性效果试验
1、供试品：
(1)试验组：本发明实施例1、实施例10和实施例26分别制备得到的(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型A、B、C；
(2)对照组：参照现有文献EP0181055制备得到的(R)-5’-甲氧基劳丹素的油状物。
2、稳定性考察条件包括：
(1)热降解：取供试品约1.0g，置于60℃干燥箱中放置；
(2)光降解：取供试品约1.0g，置于光照度为4500±500lx的环境中放置；
(3)高湿降解：取供试品约1.0g，置于放有KNO3饱和溶液的干燥器中室温放置。
3、稳定性试验结果见表8
表8
由表8中的试验结果表明，本发明制备的(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型A、B、C，在高温、高湿、光照条件的下，纯度均无明显变化，固体颜色也无明显变化。而现有的油状物产品，纯度下降较快，颜色加深。由此可见，本发明提供的(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型A、B、C不仅纯度高，而且质量稳定可控。
试验例2杂质含量检测
1、供试品：
(1)试验组：本发明实施例1、实施例10和实施例26分别制备得到的(R)-5’-甲氧基劳丹素晶型A、B、C；
(2)对照组：参照现有文献EP0181055制备得到的(R)-5’-甲氧基劳丹素的油状物。
2、杂质含量检测结果：
采用高效液相色谱法检测试验组和对照组的杂质含量，并采用面积归一化法计算，结果如下表所示：
| 成分 | 相对保留时间 | 晶型A | 晶型B | 晶型C | 对照组 |
| 未知杂质1 | 0.51 | 0.01％ | 0.02％ | 0.03％ | 1.45％ |
| (R)-5’-甲氧基劳丹素 | 1.00 | 99.89％ | 99.91％ | 99.86％ | 98.32％ |
由上表可知，与现有技术相比，本发明制备得到的晶型A、B、C中的未知杂质1的含量显著降低，说明本发明能够有效降低现有产品中未知杂质1的含量，为提高成品药的安全性与有效性提供了有力保障。
Claims (10)
1.一种(R)-5’-甲氧基劳丹素的晶型A，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型A的X射线粉末衍射在衍射角2θ为9.2±0.2°、17.9±0.2°、20.7±0.2°、25.1±0.2°、28.5±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射还在衍射角2θ为12.7±0.2°、24.1±0.2°、32.7±0.2°处有特征峰；
可选地，所述晶型A的X射线粉末衍射还在衍射角2θ为18.2±0.2°、25.9±0.2°、33.2±0.2°处有特征峰；
可选地，所述晶型A的X射线粉末衍射在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度(I/I0)：
3.一种制备权利要求1或2所述的晶型A的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：取(R)-5’-甲氧基劳丹素的油状物与酯类溶剂混合，加热溶解，冷却结晶；
可选地，所述酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸仲丁酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯中的至少一种；
可选地，所述(R)-5’-甲氧基劳丹素的油状物与酯类溶剂的质量体积比为1∶0.7～6(g/mL)；
可选地，所述加热的温度为30℃到所述酯类溶剂的沸点；
可选地，所述冷却结晶包括：室温放置0～12小时，然后-5±5℃放置0～12小时，其中室温和-5±5℃下放置的时间不同时为0。
4.一种(R)-5’-甲氧基劳丹素的晶型B，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型B的X射线粉末衍射在衍射角2θ为13.0±0.2°、18.2±0.2°、20.3±0.2°、26.0±0.2°处有特征峰。
5.根据权利要求4所述的晶型B，其特征在于，所述晶型B的X射线粉末衍射还在衍射角2θ为15.7±0.2°、24.2±0.2°、25.7±0.2°、33.0±0.2°处有特征峰；
可选地，所述晶型B的X射线粉末衍射在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度(I/I0)：
6.一种制备权利要求4或5所述的晶型B的方法，其特征在于：
所述方法包括以下步骤：取(R)-5’-甲氧基劳丹素的油状物与醇类溶剂混合，加热溶解，冷却结晶；可选地，所述(R)-5’-甲氧基劳丹素的油状物与醇类溶剂的质量体积比为1∶2～8(g/mL)；可选地，所述加热的温度为30℃到所述醇类溶剂的沸点；可选地，所述冷却结晶包括：室温放置0～12小时，然后-5±5℃放置0～12小时，其中室温和-5±5℃下放置的时间不同时为0；可选地，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、正丙醇中的至少一种；
或者，所述方法包括以下步骤：取(R)-5’-甲氧基劳丹素的油状物与溶剂I混合，加热溶解，然后加入水，冷却结晶，其中，溶剂I选自醇类、乙腈、四氢呋喃中的至少一种；可选地，所述(R)-5’-甲氧基劳丹素的油状物与溶剂I的质量体积比为1∶1～8(g/mL)；可选地，所述溶剂I与水的体积比为1∶1～10(v/v)；可选地，所述加热的温度为30℃到所述溶剂I的沸点；可选地，所述冷却结晶包括在5±5℃放置2～24小时；可选地，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、正丙醇中的至少一种。
7.一种(R)-5’-甲氧基劳丹素的晶型C，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型C的X射线粉末衍射在衍射角2θ为12.8±0.2°、18.3±0.2°、23.6±0.2°、24.2±0.2°、25.8±0.2°处有特征峰。
8.根据权利要求7所述的晶型C，其特征在于，所述晶型C的X射线粉末衍射还在衍射角2θ为17.9±0.2°、20.1±0.2°、20.4±0.2°、25.4±0.2°、26.1±0.2°处有特征峰；
可选地，所述晶型C的X射线粉末衍射在以下衍射角2θ处具有特征峰及其相对强度(I/I0)：
9.一种制备权利要求7或8所述的晶型C的方法，其特征在于：
所述方法包括以下步骤：将权利要求1或2所述的晶型A和/或权利要求4或5所述的晶型B在卤代烷烃类溶剂中溶解，干燥制得；可选地，所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿中的至少一种；可选地，所述卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷；
或者，所述方法包括以下步骤：向(R)-5’-甲氧基劳丹素的油状物中加入卤代烷烃类溶剂溶解，然后加入醚类溶剂，冷却结晶；可选地，所述卤代烷烃类溶剂与醚类溶剂的体积比为1∶3-8(v/v)；可选地，所述冷却结晶包括在-5±5℃放置2-24小时；可选地，所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿中的至少一种；可选地，所述卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷；可选地，所述醚类溶剂选自乙醚、叔丁基甲醚中的至少一种；可选地，所述醚类溶剂为乙醚；可选地，所述(R)-5’-甲氧基劳丹素油状物与卤代烷烃类溶剂的质量体积比为1∶0.5-2(g/mL)。
10.权利要求1或2所述的晶型A、权利要求4或5所述的晶型B、权利要求7或8所述的晶型C中的至少一种在合成米库氯铵中的用途。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610741201 | 2016-08-26 | ||
| CN2016107412016 | 2016-08-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107778237A true CN107778237A (zh) | 2018-03-09 |
Family
ID=61437903
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710747342.3A Pending CN107778237A (zh) | 2016-08-26 | 2017-08-25 | 一种神经肌肉阻滞剂中间体的新晶型及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107778237A (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4761418A (en) * | 1984-07-18 | 1988-08-02 | Burroughs Wellcome Co. | Novel compounds |
| CN103880744A (zh) * | 2012-12-21 | 2014-06-25 | 常州工程职业技术学院 | 一种5’-甲氧基劳丹素的制备方法 |
-
2017
- 2017-08-25 CN CN201710747342.3A patent/CN107778237A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4761418A (en) * | 1984-07-18 | 1988-08-02 | Burroughs Wellcome Co. | Novel compounds |
| CN103880744A (zh) * | 2012-12-21 | 2014-06-25 | 常州工程职业技术学院 | 一种5’-甲氧基劳丹素的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ANDREA RUIZ-OLALLA 等: "Organocatalytic Enantioselective Pictet −Spengler Approach to Biologically Relevant 1 ‑ Benzyl-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline Alkaloid", 《JOC》 * |
| BEÁTA VILHANOVÁ 等: "Two optimized synthetic pathways toward a chiral precursor of Mivacurium chloride and other skeletal muscle relaxants", 《TETRAHEDRON:ASYMMETRY》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101891738B (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药用组合物 | |
| WO2016165650A1 (zh) | 奥拉帕尼与尿素的共晶及其制备方法 | |
| CN105111215A (zh) | 一种周期蛋白依赖性激酶抑制剂的晶型及其制备方法 | |
| CN104945453B (zh) | 吡唑衍生物的多晶型物 | |
| CN115304468A (zh) | 根皮素-异烟肼共晶及其制备方法 | |
| CN106008468A (zh) | 玻玛西尼a晶型、b晶型、c晶型及其制备方法 | |
| CN102827206B (zh) | Pradefovir晶体 | |
| CN103333209B (zh) | 替诺福韦前药(hts)新晶体 | |
| CN103936726A (zh) | 晶体、制备方法及其用途 | |
| CN103724374A (zh) | 一种苯磷硫胺化合物及制备方法及其含有该化合物的药物组合物 | |
| CN107778237A (zh) | 一种神经肌肉阻滞剂中间体的新晶型及其制备方法和用途 | |
| CN106892900A (zh) | 一种富马酸沃诺拉赞及其制备方法 | |
| WO2016169288A1 (zh) | 一种无定形态曲札茋苷及其制备方法 | |
| CN108623601B (zh) | 替莫唑胺和黄芩素的共晶及其制备方法 | |
| CN105566314A (zh) | 一种盐酸替扎尼定化合物 | |
| WO2014128728A2 (en) | Solid forms of cabazitaxel and processes for preparation thereof | |
| CN103497195B (zh) | 盐酸考尼伐坦新晶型及其制备方法 | |
| JP2023510684A (ja) | レンバチニブメシル酸塩結晶形ｘｉ及びその調製方法 | |
| CN102351835B (zh) | 芒果苷元晶型及其组合物、制备方法与应用 | |
| CN108929269B (zh) | 苄异喹啉类非去极化肌松剂及其制备方法和用途 | |
| CN109846865A (zh) | 一种姜黄素制剂及其制备方法 | |
| CN109862887A (zh) | 一种金刚烷胺类化合物的晶型、组合物及其用途 | |
| CN112608328B (zh) | 一种5-溴代汉防己甲素甲酸乙酯的晶型及其制备方法 | |
| CN106794179A (zh) | 马赛替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法 | |
| CN107793356A (zh) | 一种四氢异喹啉的盐衍生物及其晶体的制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |