FI102373B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten atsadekaliiniamidien ja -ti oamidien valmistamiseksi - Google Patents

Description

102373

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten atsadekaliini-amidien ja -tioamidien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää tiettyjen uusien 5 atsadekaliiniamidien ja -tioamidien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia kolesterolin biosynteesin estäjinä ja aineina, jotka alentavat veren seerumin koleterolin kokonaispitoisuutta potilailla, joilla on siihen tarvetta.

Asyklisen polyolef iiniskvaleenin muuttaminen sykli-10 seksi steroidilanosteroliksi on avainvaihe kolesterolin biogeneesissä. Tämä muuttaminen tapahtuu kahdessa vaiheessa. Skvaleeniepoksidaasi katalysoi skvaleenin muuttumista (3S)-2,3-oksidoskvaleeniksi. Oksidoskvaleenisyklaasi muuttaa sitten (3S)-2,3-oksidoskvaleenin lanosteroliksi. Lano-15 steroli muutetaan sitten erilaisten entsymaattisten vaiheiden avulla kolesteroliksi. Skvaleeniepoksidaasin estäminen vähentää oksidoskvaleenin määrää, joka on käytettävissä muutettavaksi kolesteroliksi. Oksidoskvaleenisyklaa-sin estäminen vähentää lanosterolin määrää, joka on käy-20 tettävissä muutettavaksi kolesteroliksi. Skvaleeniepoksi daasin ja/tai oksidoskvaleenisyklaasin estäminen vähentää sitten muodostuneen kolesterolin määrää ja saa aikaan lopulta kolesterolin vähenemisen veressä.

Valtimonkovetustauti (ateroskleroosi), joka ilmenee 25 pääasiallisena kliinisenä komplikaationaan, iskeemisenä sydäntautina, on edelleen pääasiallinen kuolinsyy teollisissa maissa. Nyt hyväksytään, että ateroskleroosi voi alkaa valtimon endoteelin paikallisella vauriolla, jota seuraa valtimon sileiden lihasten solujen jakautuminen 30 keskikerroksesta sisäkalvokerrokseen, jolloin vaurioon kerrostuu lipidiä ja kerääntyy vaahtoavia soluja. Kun ateroskleroottinen täplä kehittyy, se tukkii etenevästi yhä enemmän sairastunutta verisuonta ja voi lopulta johtaa iskemiaan tai infarktiin. Siten on toivottavaa tuottaa 35 menetelmiä valtimonkovetustaudin etenemisen estämiseksi potilailla, joilla on siihen tarvetta.

2 102373

Nyt on runsaasti todisteita, jotka osoittavat, että hyperkolesterolemia (veren tavallista suurempi kolesterolipitoisuus) on merkittävä sydäntautiin yhteydessä oleva vaaratekijä. Esimerkiksi joulukuussa 1984 National Insti-5 tute of Health Consensus Development Conference Panel -konferenssipaneeli teki johtopäätöksen, että kohonneiden veren kolesterolipitoisuuksien (erityisesti veren pieniti-heyksisen lipoproteiinikolesterolin pitoisuuksien) alentaminen vähentää ratkaisevasti sepelvaltimoiden tukkeutumi-10 sen aiheuttamasta sydäntaudista johtuvien sydänkohtausten vaaraa. Siten on toivottavaa tuottaa menetelmä veren kolesterolipitoisuuden alentamiseksi potilailla, joilla on hyperkolesterolemia.

Tyypillisesti kolesteroli kulkee lämminveristen 15 eläinten veressä tietyissä lipidiproteiinikomplekseissa, kuten pienissä rasvapisaroissa (kylomikroneissa), hyvin pienitiheyksisessä lipoproteiinissa (VLDL), pienitiheyksi-sessä lipoproteiinissa (LDL) ja suuritiheyksisessä lipoproteiinissa (HDL). On laajalti hyväksyttyä, että LDL toi-20 mii tavalla, joka suoraan aiheuttaa LDL-kolesterolin kerrostumisen verisuonen seinämään ja että HDL toimii tavalla, joka saa aikaan sen, että HDL poimii pois kolesterolin verisuonen seinämästä ja kuljettaa sen maksaan, jossa se joutuu aineenvaihdunnan kohteeksi [Brown ja Goldstein, 25 Ann. Rev. Biochem. 52, 223 (1983); Miller, Ann. Rev. Med., 31, 97 (1980)]. Esimerkiksi erilaisissa epidemiologisissa tutkimuksissa LDL-kolesterolin pitoisuudet korreloivat hyvin koronaarisen sydäntaudin riskin kanssa, kun taas HDL-kolesterolin pitoisuudet ovat päinvastaisesti yhtey-30 dessä koronaariseen sydäntautiin [Patton et ai., Clin.

'. Chem. 29, 1890 (1983)]. Alan ammatti-ihmiset hyväksyvät yleisesti, että epänormaalin korkeiden LDL-kolesterolipi-toisuuksien vähentäminen on tehokasta paitsi hyperkoles-terolemian hoitoon, myös ateroskleroosin hoitoon.

35 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut uudet atsa- dekaliiniamidit ja -tioamidit ovat skvaleeniepoksidaasin 3 102373 ja/tai oksidoskvaleenisyklaasin estäjiä. Siten nämä yhdisteet estävät kolesterolin biosynteesiä ja ovat käyttökelpoisia veren kolesterolin alentamiseksi potilailla, joilla on siihen tarvetta.

5 Lisäksi monet sienet, mukaan luettuna Microsporum canis, Ctenomyces mentagrophytes. Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, homesienilajit Aspergillus fumigatus, Sporotrichum schenckii ja Saprolegnia -lajit, 10 ovat riippuvaisia endogeenisen ergosterolin biosynteesistä niiden kasvun ja lisääntymisen vuoksi, kuten on kuvattu teoksessa J. W. Foster, "Chemical Activities of Fungi" (Academic Press Inc. 1949). Ergosterolin biosynteesin estäminen tuottaa sieniä vastustavan vaikutuksen siten, että 15 se estää näiden sienten kasvun ja lisääntymisen. Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut uudet atsadekaliiniamidit ja tioamidit estävät ergosterolin biosynteesin, ja siten ne ovat käyttökelpoisia sieniä vastustavina aineina.

Tämä keksintö koskee menetelmää uusien atsadekalii-20 niamidien ja -tioamidien valmistamiseksi, joilla on kaava

h3C

jossa X on A-Y-B-D, A-Y-D, A-D tai Dlf 30 E on 0 tai S; A on tyydyttynyt C1.14-alkyleeni, jolla on suoraket-juinen tai haaraketjuinen konfiguraatio; Y on happi, rikki, sulfinyyli tai sulfonyyli; B on tyydyttynyt C1.14-alkyleeni, jolla on suoraket-35 juinen tai haaraketjuinen konfiguraatio, 4 102373 D on tyydyttynyt tai tyydyttymätön C1.4-alkyyli, jolla on suoraketjuinen tai haaraketjuinen konfiguraatio, -CF3, -CHF2, -CH2F tai fenyyli, ja

Dx on H, -CF3, -CHFj, -CH2F, -CH3 tai fenyyli. Mene-5 telmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava CH·,

E

[ ^ N—M— X

10 Λ J <v> h3c^ ^0 h3c jossa E ja X ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoi-15 maan vesipitoisen emäksen kanssa.

Uusiin kaavan I' mukaisiin yhdisteisiin sisältyvät yhdisteet, joilla on kaava

CH3 E

20 _ _ Il

N -C-A-Y-B-D

J (I) CH3 25 jossa E on 0 tai S; A on tyydyttynyt C1.14-alkyleeni, jolla on suoraket-juinen tai haaraketjuinen konfiguraatio; 30 Y on happi, rikki, sulfinyyli tai sulfonyyli; B on tyydyttynyt C1.14-alkyleeni, jolla on suoraket-juinen tai haaraketjuinen konfiguraatio ja D on tyydyttynyt tai tyydyttymätön C1_4-alkyyli, jolla on suoraketjuinen tai haaraketjuinen konfiguraatio, 35 -CF3, -CHF2, -CH2F tai fenyyli; 5 102373 yhdisteet, joilla on kaava

CH' S

N -C-A-Y-D

5 I (II) Ηθ/|Γ CU 3 jossa 10 E on 0 tai S? A on tyydyttynyt C3_l4-alkyleeni, jolla on suoraket-juinen tai haaraketjuinen konfiguraatio; Y on happi, rikki, sulfinyyli tai sulfonyyli ja D on tyydyttynyt tai tyydyttymätön C^-alkyyli, 15 jolla on suoraketjuinen tai haaraketjuinen konfiguraatio, -CF3, -CHF2, -CH2F tai fenyyli; yhdisteet, joilla on kaava

CHi E

20 ^

N -C-A-D

I (III) CH3 25 jossa E on O tai S; A on tyydyttynyt C1.14-alkyleeni, jolla on suoraket-juinen tai haaraketjuinen konfiguraatio; D on tyydyttynyt tai tyydyttymätön C1_4-alkyyli, 30 jolla on suoraketjuinen tai haaraketjuinen konfiguraatio, .* -CF3, -CHFj, -CH2F tai fenyyli; sekä yhdisteet, joilla on kaava 6 102373

CHi E

Λ * Il f ^ N -C-Di I (IV) 5 Ηο<χΐίΓ"^ CH3 jossa E on O tai S; 10 Di on H, -CF3f -CHF2, -CH2F, -CH3 tai fenyyli.

Tässä käytettynä termi "Y" viittaa happiatomiin, rikkiatomiin, sulfinyyliryhmään tai sulfonyyliryhmään. Toisin sanoen termi "Y" viittaa kaksiarvoiseen radikaa^ liin, jolla on kaava -O-, -S-, -S(0)- tai -S02-. Termi ”ha-15 logeeni" tai "halo" tai "Hai" viittaa kloori-, bromi- tai jodiatomiin.

Tässä käytettynä termit "A" ja "B" viittaavat ¢^4-alkyleeneihin, joilla on suoraketjuinen tai haaraketjuinen konfiguraatio. Siten termit "A" ja "B" viittaavat tyydyt-20 tyneisiin hydrokarbyleeniradikaaleihin, joilla on 1 - 14 hiiliatomia ja suorketjuinen tai haaraketjuinen konfiguraatio. Spesifisesti termien piiriin luetaan mukaan radikaalit -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2(CH2)2CH2-, -CH2(CH2)3CH2-, -CH2( ch2 )4CH2-, -CH2(CH2)5CH2-, 25 -CH2(CH2)6CH2-, -CH2( CH2 )7CH2-, -CH2( CH2 )8CH2-, -CH2( CH2 )9CH2-, -CH2(CH2)10CH2-, -CH2(CH2)uCH2-, -CH2(CH2)12CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH( CH3 )CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2(CH2)2CH2-, -CH (CH3 )CH2CH (CH3 ) -, -CH ( CH3 ) CH2CH2CH( CH3 ) -, -CH(CH3)CH2(CH2)2CH(CH3)- ja 30 -CH (CH3) - (CH2) 3-CH (CH3) - (CH2) 3-CH (CH3) - (CH2) 3-CH (CH3) -CH2-.

Tässä käytettynä termi "D" viittaa joko tyydyttyneeseen tai tyydyttymättömään Cj^-alkyyliin, jolla on suora tai haaroittunut konfiguraatio, ryhmään, jota esittää kaava -CF3, CHF2, CH2F, tai fenyyliin. Termi viittaa tyy-35 dyttyneeseen tai tyydyttymättömään, haaraketjuiseen tai 7 102373 suoraketjuiseen alkyyliryhmään, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, mukaan luettuna -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2 tai CH2-CH«CH2. Tässä käytettynä termi "E" viittaa happiatomiin tai rikkiatomiin ja termi "D1" viittaa 5 vetyyn, ryhmään -CF3, CHF2, CH2F tai fenyyliin.

On ymmärrettävää, että kaavan (I), (II), (III) ja (IV) esittämät yhdisteet voivat esiintyä erilaisissa iso-meerisissa konfiguraatioissa, mukaan luettuna sekä geometriset isomeerit että stereoisomeerit. Lisäksi on ymmäret-10 tävää, että tämä keksintö käsittää kaikki erilaiset isomeerit, joita kuvaavat kaavojen (I), (II), (III) ja (IV) esittämät rakenteet, joissa käytetään tavanomaista tekniikkaa ja sopimuksia isomeerien osoittamiseksi. Erilaiset yksittäiset geometriset isomeerit ja stereoisomeerit sekä 15 niiden seokset luetaan mukaan tämän keksinnön piiriin. Esimerkiksi on heti selvää, että tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden atsadekalinyylirenkaaseen liittyy erilaisia substituentteja, jotka tuottavat erilaisia geometrisia ja stereoisomeerisia konfiguraatioita.

20 Viitaten atsadekalinyylirenkaan sillanpäähiiliin edullisia ovat yleensä tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, joissa sillanpäämetyyli on trans-asemassa suhteessa sillanpäävetyyn. Yleensä edullisia ovat yhdisteet, joissa ei-sillanpäämetyyli on trans-asemassa sillanpäämetyylin 25 suhteen ja cis-asemassa sillanpäävedyn suhteen. Yleensä ovat edullisia yhdisteet, joissa hydroksisubstituentti on cis-asemassa sillanpäämetyylin suhteen ja trans-asemassa sillanpäävedyn ja ei-sillanpäämetyylin suhteen.

Keksinnön mukaista menetelmää valaistaan yksityis-30 kohtaisesti jäljempänä esitettyjen kaavioiden A, B, C ja D avulla, joissa valmistetaan kaavan I, II, lii ja vastaavasti IV mukaisia yhdisteitä.

Kaavan (I) esittämiä yhdisteitä voidaan valmistaa kaavion A mukaisesti, jolloin kaikki substituentit on mää-35 ritetty edellä, ellei toisin osoiteta.

8 102373

Kaavio A

ΐ"3 r„3 ro/|r vaihe a>

CH3 H j I H

10 0^,“» (2) <:h3 p f T Hal-C-A-Hal (4) vaihe b vaihde c ch3 (Τ^η3 (3) 20 ?H3 jj> HY-B-D (6) -^^N-C-A-Hal ............. ' > vaihde d Τ'^ΊΓΤ ch3 25 (Γ <»3 (5) f* ?

^^N-C-A-Y-B-D

30

I H

O ' ^ch3 (7) 35 9 102373

Kaavio A (jatkuu) P if

5 ''"'"N-C-A-Y-B-D

,Φ ^ CH3 f~7\ o ch3 (7) 10 -1__

Mahdollinen Mahdollinen vaihe e^ vaihe

15 ΐΗ3 I

f"3 {f ^"^N-C-A-Y-B-D

»o>yi^ £jd 20 CH3“ O “> <9> 20 (8) I Mahdollinen 25 i"3 fl

'^^'N-C-A-Y-B-D

HCT

.· 30 CH3“ (10)

Kaavio A tuottaa yleisen synteettisen kaavion kaavan (I) esittämien yhdisteiden valmistamiseksi.

10 102373

Valheessa a, sopivan N-bentsyyli-8-atsa-4,10-dime-tyyli-trans-dekal-3-olin (1) 3-alkoholin funktionaalisuus asyloidaan vastaavan rakenteen (2) N-bentsyyli-8-atsa- 4.10- dimetyylidekal-3-asetaatin saamiseksi.

5 Esimerkiksi sopiva N-bentsyyli-8-atsa-4,10-dimetyy- li-trans-dekal-3-oli (1) saatetaan kosketukseen molaarisen ylimäärän kanssa sopivaa asyloivaa ainetta, kuten etikka-hapon anhydridiä. Ja molaarisen ylimäärän kanssa sopivaa ei-nukleofiilistä emästä, kuten pyridiinia, kun läsnä on 10 katalyyttinen määrä asyloimiskatalyyttiä, kuten dimetyy-liaminopyridiinia. Reagoivia aineita sekoitetaan tyypillisesti yhdessä huoneenlämpötilassa 10 - 60 tunnin ajan. Otetaan talteen rakenteen (2) esittämä N-bentsyyli-8-atsa- 4.10- dimetyylidekal-3-asetaatti reaktiovyöhykkeestä uutto-15 menetelmien avulla, kuten alalla tiedetään. Se voidaan puhdistaa pllhappogeelikromatografiän avulla.

Vaiheessa b rakenteen (2) esittämän sopivan N-bent-syyli-8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3-asetaatin N-bentsyylin funktionaalisuus poistetaan, jolloin saadaan vastaava ra-20 kenteen 3 esittämä 8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3-asetaatti.

Esimerkiksi sopiva rakenteen (2) esittämä N-bent-syyli-8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3-asetaatti saatetaan kosketukseen katalyyttisen määrän kanssa hydrauskatalyyt-tiä, joka on esimerkiksi 10-%:inen palladium-hiilellä-ka-25 talyytti, ja käsitellään vetykaasulla paineen ollessa 276 - 345 kPa. Reagoivat aineet saatetaan kosketukseen tyypillisesti sopivassa happoliuottimessa, kuten etikka-hapossa. Reagoivia aineita ravistetaan tyypillisesti yhdessä huoneenlämpötilassa 2-24 tunnin ajan. Rakenteen 30 (3) esittämä 8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3-asetaatti ote- ϊ, taan talteen reaktiovyöhykkeestä uuttomenetelmien avulla, kuten alalla on tunnettua.

Vaiheessa c rakenteen (3) esittämän sopivan 8-atsa- 4.10- dimetyylidekal-3-asetaatin amiinin funktionaalisuus 35 alkyloidaan rakenteen 4 esittämän sopivan haloalkanoyyli- 11 102373 kloridin avulla, jolloin saadaan vastaava rakenteen (5) esittämäN-(1-oksohaloalkyyli)-8-atsa-4,10-dimetyylidekal- 3-asetaatti.

Esimerkiksi rakenteen (3) esittämä sopiva 8-atsa-5 4,10-dimetyylidekal-3-asetaatti saatetaan kosketukseen lievän molaarisen ylimäärän kanssa sopivaa rakenteen (4) esittämää haloalkanoyyliklorldia ja lievän ylimäärän kanssa sopivaa ei-nukleo£iilistä emästä, kuten trietyyliamii-nia. Reagoivat aineet saatetaan tyypillisesti kosketukseen 10 sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten metyleeniklori- dissa. Reagoivia aineita sekoitetaan tyypillisesti yhdessä huoneenlämpötilassa 2-24 tunnin ajan. Rakenteen (5) esittämäN-(1-oksohaloalkyyli)-8-atsa-4,10-dimetyylidekal- 3-asetaatti otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä uuttomene-15 telmien avulla, kuten alalla on tunnettua. Se voidaan puhdistaa piihappogeelikromatografian avulla.

Vaiheessa d rakenteen (5) esittämän sopivan N-(l-oksohaloalkyyli)-8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3-asetaatinN-haloalkanoaatin funktionaalisuus saatetaan reagoimaan ra-20 kenteen (6) esittämän sopivan substituoidun alkyylialko-holin tai substituoidun alkyylitiolin kanssa, jolloin saadaan rakenteen (7) esittämä vastaava N-[(substituoitu)-(l-oksoalkyylihetero)alkyyli] -8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3-asetaatti.

.. 25 Esimerkiksi rakenteen (5) esittämä sopiva N-(l-ok- sohaloalkyyli)-8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3-asetaattisaatetaan kosketukseen molaarisen ylimäärän kanssa sopivaa rakenteen (6) esittämää substituoitua alkyylialkoholia tai substituoitua alkyylitiolia ja molaarisen ylimäärän kanssa 30 sopivaa emästä, kuten kaliumkarbonaattia. Reagoivat aineet saatetaan tyypillisesti kosketukseen sopivassa aprootti-sessa orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyyliformami-dissa. Reagoivia aineita sekoitetaan tyypillisesti yhdessä 2-10 tunnin ajan lämpötilassa, joka on huoneenlämpöti-35 lasta 45 eC:n lämpötilaan. Rakenteen (7) N-[(substituoi- 12 102373 tu)-(l-oksoalkyylihetero)alkyyli] -8-atsa-4,10-dimetyylide-kal-3-asetaatti otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä uutti-menetelmien avulla, kuten alalla on tunnettua. Se voidaan puhdistaa piihappogeelikromatografian avulla.

5 Mahdollisessa vaiheessa ex rakenteen (7) esittämän sopivanN-[(substituoitu)-(1-oksoalkyylihetero)alkyyli]-8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3-asetaatin 3-asetaatin funktionaalisuus hydrolysoidaan, jolloin saadaan vastaava rakenteen (8) esittämä N- [ (substituoitu) - (1 -oksoalkyylihetero) -10 alkyyli]-8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3-oli.

Esimerkiksi sopiva rakenteen (7) esittämä N-[(subs-tituoitu)-(l-oksoalkyylihetero)alkyyli]-8-atsa-4,10-dime-tyylidekal-3-asetaatti saatetaan kosketukseen molaarisen ylimäärän kanssa sopivaa emästä, kuten litiumhydroksidia 15 tai natriumhydroksidia. Reagoivat aineet saatetaan tyypil lisesti kosketukseen sopivassa proottisessa liuottimessa kuten metanolissa. Reagoivia aineita sekoitetaan tyypillisesti yhdessä huoneenlämpötilassa 2-24 tunnin ajan. Rakenteen (8) esittämä N-[(substituoitu)-(1-oksoalkyylihe-20 tero)alkyyli]-8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3-oli otetaan talteen reaktiovyöhykkeestä uuttomenetelmien avulla, kuten alalla on tunnettua. Se voidaan puhdistaa piihappogeelikromatografian avulla.

Mahdollisessa vaiheessa e2 rakenteen (7) esittämän 25 sopivanN-[(substituoitu)-(1-oksoalkyylihetero)alkyyli]-8- atsa-4,10-dimetyylidekal-3-asetaatin amidin funktionaalisuus muutetaan vastaavaksi tioamidiksi, jolloin saadaan rakenteen (9) esittämä N-[(substituoitu)-(l-tiokso)alkyy-liheteroalkyyli]-8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3-asetaatti.

30 Esimerkiksi rakenteen (7) esittämä sopiva N-[(subs- tituoitu)-(1-oksoalkyylihetero)alkyyli]-8-atsa-4,10-dime-tyylidekal-3-asetaatti saatetaan kosketukseen vähäisen mooliylimäärän kanssa tioamidoivaa ainetta, kuten Lawes-son'in reagenssia. Reagoivat aineet saatetaan tyypillises-35 ti kosketukseen sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten 13 102373 kloroformissa. Reagoivia aineita sekoitetaan tyypillisesti yhdessä 2-24 tunnin ajan lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilasta 60 °C:seen. Rakenteen (9) esittämä N-[(subs-tituoitu)-(l-tiokso)alkyyliheteroalkyyli]-8-atsa-4,10-di-5 metyylidekal-3-asetaatti otetaan talteen reaktiovyöhyk- keestä haihduttamalla liuotin. Se voidaan puhdistaa pii-happogeelikromatografian avulla.

Mahdollisessa vaiheessa f rakenteen (9) esittämän sopivanN-[(substituoitu)-(1-tiokso)alkyyliheteroalkyyli]-10 8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3-asetaatin 3-asetaatin funk tionaalisuus hydrolysoidaan, jolloin saadaan vastaava rakenteen (10) esittämä N-[(substituoitu)-(1-tiokso)alkyyli-heteroalkyyli]-8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3-oli, kuten edellä on kuvattu mahdollisessa vaiheessa e^ 15 Kaaviossa A käytettävät lähtöaineet ovat helposti alalle tavanomaisen koulutuksen saaneen henkilön saatavissa. Esimerkiksi N-bentsyyli-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3S-oli on kuvattu julkaisussa Phytochemistry 24 (6), 1223 - 1232, 1985.

20 Seuraavat esimerkit esittävät tyypillisiä synteese jä, kuten kaaviossa A on kuvattu. Näiden esimerkkien ymmärretään olevan vain kuvaavia eikä niitä ole tarkoitettu rajoittamaan tämän keksinnön piiriä millään tavoin. Tässä käytettynä seuraavilla termeillä on seuraavat annetut mer-,, 25 kitykset: g viittaa grammaan, mg viittaa milligrammaan, mmol viittaa millimooliin, ml viittaa millilitraan, kp viittaa kiehumispisteeseen, sp viittaa sulamispisteeseen, °C viittaa Celsius-asteeseen, mmHg viittaa elohopea-millimetriin, μΐ viittaa mikrolitraan, pg viittaa mikro-30 grammaan ja μΜ viittaa mikromolaarisuuteen.

« 14 102373

Esimerkki 1 N- [ 1-okso] -5-(3-metyylibutyylimerkapto)pentyyli] -8- atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-oli

Vaihe a: N-bentsyyli-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-5 dekal-36-asetaatti

Sekoita dimetyyliaminopyridiini (100 mg, 0,82 mmol), pyridiini (2 ml, 24,7 mmol) ja etikkahapon anhydri-di (50 ml) ja aseta seos typpi-ilmakehän alle. Lisää an-noksittainN-bentsyyli-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-10 38-oli (4,5 g, 16,5 mmol) ja sekoita seosta 48 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Haihduta liuotin tyhjössä, liuota jäljelle jäänyt öljy etyylieetteriin (250 ml) ja pese liuos 10-%:sella natriumhydroksidilla (2 x 100 ml). Kuivaa liuos (MgS04), suodata se piihappogeelin läpi ja pese 15 etyylieetterillä. Haihduta liuotin tyhjössä, jolloin saa daan otsikon yhdiste öljynä (5,16 g, 99 %).

C2oH29N02:n analyysi: laskettu: C 76,15; H 9,27; N 4,44; havaittu: C 76,28;H 9,63; N 4,31.

20 Vaihe b: 8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38- asetaatti

Liuota N-bentsyyli-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-asetaatti (4,89 g, 14,6 mmol) etikkahappoon (125 ml) ja lisää 10-%:ista palladium-hiilellä-katalyyttiä (550 ·: 25 mg). Hydraa 345 kPa:n vetypaineessa 15 tunnin ajan. Suoda ta tuote seliitin läpi ja atseotrooppinen seos kuivataan, jolloin saadaan kellertävä kiinteä aine. Jaa se metyleeni-kloridin ja kyllästetyn kaliumkarbonaatin kesken, erota orgaaninen faasi ja pese vesipitoinen faasi metyleeniklo-30 ridilla. Kuivaa (MgS04) yhdistetyt orgaaniset faasit ja ' haihduta liuotin tyhjössä, jolloin saadaan otsikon tuote.

Vaihe c: N-(l-okso-5-klooripentyyli)-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-asetaatti

Liuota 8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3B-ase-35 taatti ( g, 14,6 mmol) metyleenikloridiin (250 ml), 15 102373 jäähdytä liuos O °C:n lämpötilaan ja lisää trietyyliamiini (25 ml, 0,18 mol). Lisää liuos, jossa on 5-kloorivaleryy-likloridia (2,32 g, 15 mmol) metyleenikloridissa. Anna seoksen lämmetä huoneenlämpötilaan ja sekoita sitä yön 5 yli. Haihduta liuotin tyhjössä, lisää etyylieetteri (200 ml) ja pese 2 N suolahapolla. Kuivaa tuote (MgS04), haihduta liuotin tyhjössä, puhdista se piihappogeeligromatogra-fian avulla (50-%:inen etyyliasetaatti/heksaani) ja pese 10-%:isella natriumhydroksidilla, jolloin saadaan otsikon 10 yhdiste (49 %); MS (CI/CH4) 344 (M + 1), 308 (M + 1 - HC1).

Vaihe d: N-[l-okso-5-(3-metyylibutyylimerkapto)pen-tyyli]-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-asetaatti

Sekoita N-(l-okso-5-klooripentyyli)-8-atsa-4a,10-15 dimetyyli-trans-dekal-38-asetaatti (367 mg, 1,07 mmol), 3-metyyli-l-butaanitioli (0,4 ml, 3,2 mmol), kaliumkarbonaatti (0,67 g, 4,8 mmol) ja dimetyyliformamidi (10 ml). Aseta seos typpi-ilmakehän alle ja kuumenna sitä 40 °C:n lämpötilassa 2 tunnin ajan. Jaa se etyylieetterin (200 ml) 20 ja 10-%:isen natriumhydroksidin (100 ml) kesken. Erota orgaaninen faasi ja uuta vesipitoista faasia etyylieette-rillä (100 ml). Yhdistä orgaaniset faasit ja pese vedellä (4 x 150 ml) ja sitten kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivaa tuote (MgS04) ja haihduta liuotin tyhjössä. Puhdista *: 25 tuote piihappogeelikromatografian avulla ( 20 - 50-%:inen etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan otsikon yhdiste (308 mg).

Mahdollinen vaihe e*: N-[l-okso-5-(3-metyylibutyyli-merkapto)pentyyli]-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3B-30 oli * Liuota N-[l-okso-5-(3-metyylibutyylimerkapto)- pentyyli]-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3B-asetaatti (250 mg, 0,63 mmol) metanoliin (2 ml) ja lisää litiumhyd-roksidiliuos (1 mmol 1 ml:ssa vettä). Sekoita liuosta huo-35 neenlämpötilassa typen alla 24 tunnin ajan. Laimenna se 16 102373 metyleenikloridilla (50 ml) ja pese vedellä. Erota orgaaninen faasi ja uuta vesipitoista faasia metyleenikloridilla (2 x 50 ml). Yhdistä orgaaniset faasit ja pese kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivaa tuote (MgS04) ja haihduta 5 liuotin tyhjössä, jolloin saadaan 190 mg väritöntä öljyä. Puhdista piihappogeelikromatografian avulla (5-%:inen me-tanoli/metyleenikloridi), jolloin saadaan otsikon yhdiste. C2iH39N02Sin analyysi: laskettu: C 68,24; H 10,64;N 3,79; 10 havaittu: C 68,05;H 10,70;N 3,69.

Esimerkki 2 N-[l-tiokso-5-(3-metyylibutyylimerkapto)pentyyli]- 8-atsa-4a,lO-dimetyyli-trans-dekal-36-oli Mahdollinen vaihe e2: H-[l-tiokso-5-(3-metyylibutyy-15 limerkapto)pentyyli] -8-atsa-4a, 10-dimetyyli-trans-dekal-36-asetaatti

Liuota N-[1-okso-5-(3-metyylibutyylimerkapto)- pentyyli]-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3fi-asetaatti (2,63 g, 6,6 mmol) vedettömään kloroformiin (50 ml). Lisää 20 Lawesson'in reagenssi (2,83 g, 7 mmol) ja sekoita tuotetta 55 - 60 eC:n lämpötilassa useiden tuntien ajan. Haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista piihappogeelikromatografian avulla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.

Mahdollinen vaihe f: N-[l-tiokso-5-(3-metyylibutyy-’· 25 limerkapto) pentyyli]-8-atsa-4a, 10-dimetyyli-trans-dekal- 36-oli

LiuotaN-[l-tiokso-5-(3-metyylibutyylimerkapto)pen-tyyli]-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-36-asetaatti (261 mg, 0,63 mmol) metanoliin (2 ml) ja lisää litiumhy-30 droksidiliuos (1 mmol 1 ml:ssa vettä). Sekoita liuosta ’ huoneenlämpötilassa typpi-ilmakehän alla 24 tunnin ajan.

Laimenna se metyleenikloridilla (50 ml) ja pese vedellä. Erota orgaaninen faasi ja uuta vesipitoista faasia metyleenikloridilla (2 x 50 ml). Yhdistä orgaaniset faasit ja 35 pese kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivaa tuote (MgS04) ja 17 102373 haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista saatu tuote piihap-pogeellkromatograflan avulla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.

Esimerkki 3 5 N- [l-okso-5- (fenyylimetyylimerkapto)pentyyli] -8- atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-oli

Valhe d: N-[l-okso-5-(fenyyllmetyylimerkapto)- pentyyli]-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-asetaattl

Liuota N-(l-okso-5-klooripentyyli)-8-atsa-4a,10- 10 dimetyyli-trans-dekal-38-asetaatti (351 mg) dimetyyliform-amidiin (10 ml) ja aseta liuos typpi-ilmakehän alle. Lisää kaliumkarbonaatti (670 mg) ja bentsyylimerkaptaani (0,36 ml). Kuumenna seosta 40 °C:n lämpötilassa 24 tunnin ajan, jaa se 10-%risen natriumhydroksidin (75 ml) ja etyylieet-15 terin (75 ml) kesken. Erota orgaaninen faasi ja uuta vesipitoista faasia etyylieetterillä (2 x 75 ml). Yhdistä orgaaniset faasit, kuivaa ne (MgS04) ja haihduta liuotin tyhjössä. Puhdista tuote piihappogeelikromatografian avulla (30/70 etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan otsikon 20 yhdiste (334 mg).

Mahdollinen vaihe et: N-[l-okso-5-(fenyylimetyyli-merkapto) pen tyyli] -8-atsa-4a, 10—dime tyy 1 i - trans - deka 1 - 38 -oli

Liuota N-[l-okso-5-(fenyylimetyylimerkapto)pentyy-'*· 25 li]-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3B-asetaatti (324 mg) metanoliin (2 ml) ja aseta liuos typpi-ilmakehän alle. Lisää litiumhydroksidiliuos (20 mg 1 mlrssa vettä). Sekoita liuosta huoneenlämpötilassa 3 tunnin ajan, laimenna se metyleenikloridilla (50 ml) ja pese vedellä. Erota orgaa-30 ninen faasi ja uuta vesipitoista faasia etyylieetterillä (2 x 75 ml). Yhdistä orgaaniset faasit, kuivaa ne (MgS04) ja haihduta liuotin tyhjössä. Puhdista tuote piihappogeelikromatografian avulla (2-%:inen metanoli/metyleeniklori-di), jolloin saadaan otsikon yhdiste.

18 102373 C23H35N02S:n analyysi: laskettu: C 70,91;H 9,06;N 3,60; havaittu: C 70,91;H 8,95;N 3,57.

Esimerkki 4 5 N-[l-tiokso-5-(fenyylimetyylimerkapto)pentyyli]-8- atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-oli Mahdollinen vaihe e2: N-[l-tiokso-5-(fenyylimetyyli-merkapto)pentyyli]-8-atsa-4a,lO-dimetyyli-trans-dekal-38-asetaatti 10 Liuota N-[l-okso-5-(fenyylimetyylimerkapto)pentyy li] -8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-asetaatti (2,77 g, 6,6 nunol) vedettömään kloroformiin (50 ml). Lisää Lawesson'in reagenssi (2,83 g, 7 mmol) ja sekoita seosta 55 - 60 °C:n lämpötilassa useiden tuntien ajan. Haihduta 15 liuotin tyhjössä ja puhdista tuote piihappogeelikromato-grafian avulla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.

Mahdollinen vaihe f: N-[l-tiokso-5-(fenyylimetyylimerkapto )pentyyli]-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-oli 20 Liuota N-[l-tiokso-5-(fenyylimetyylimerkapto)- pentyyli]-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3B-asetaatti (274 mg, 0,63 mmol) metanoliin (2 ml) ja lisää litiumhyd-roksidiliuos (1 mmol 1 ml:ssa vettä). Sekoita seosta huoneenlämpötilassa typpi-ilmakehän alla 24 tunnin ajan. Lai-25 mennä se metyleenikloridilla (50 ml) ja pese vedellä. Erota orgaaninen faasi ja uuta vesipitoista faasia metyleenikloridilla (2 x 50 ml). Yhdistä orgaaniset faasit ja pese kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivaa tuote (MgS04) ja haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista tuote piihappogeeli-30 kromatografian avulla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.

. Samalla tavalla kuin esimerkeissä 1 - 4 on kuvattu • « voidaan valmistaa seuraavat yhdisteet: N-[l-tiokso-5-(fenyylimetyylisulfinyyli)pentyyli]- 8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3B-oli; 19 102373 N-[1-okso-5-(fenyy1imetyy1i sulfinyyli)pentyyli] -8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-36-oli; N-[l-okso-5-(3-metyylibutyylisulfinyyliJpentyyli]- 8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-oli; 5 N- [l-tiokso-5- (3-metyylibutyylisulf inyyli )pentyy- li]-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-oli; N-[l-tiokso-5-(fenyylimetyylisulfonyyli)pentyyli]- 8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-36-oli; N-[l-okso-5-(fenyylimetyylisulfonyyli)pentyyli]-8-10 atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3B-oli; N-[l-okso-5-(3-metyylibutyylisulfonyyli)pentyyli]- 8-atsa-4a,lO-dimetyyli-trans-dekal-38-oli; N- [l-tiokso-5-(3-metyylibutyylisulf onyyli )pentyy-li]-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3B-oli.

15 Kaavan (11) esittämät yhdisteet voidaan valmistaa kaavion B mukaisesti, jolloin kaikki substituentit on edellä määritelty, ellei toisin mainita.

• · 20 102373

Kaavio B

9»3 « „3 fl /ir o^cb, (S) o^c„3C"3 (12) 10 Mahdollinen Mahdollinen vaihe bj vaihe b2 if f,

” «pP jPP

CH3 , t CH3 (13) och3 (14) 20 '' Ä

f^ ^N-C-A-Y-D

PP

CB3 (15)

Kaavio B tuottaa yleisen synteettisen kaavion kaa-30 van (II) esittämien yhdisteiden valmistamiseksi.

·' Vaiheessa a rakenteen (5) esittämän sopivan N-(l- oksohaloalkyyli)-8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3-asetaatinN-haloalkanoaatin funktionaalisuus saatetaan reagoimaan rakenteen (11) esittämän sopivan substituoidun alkoholin tai 35 substituoidun tiolin kanssa, jolloin saadaan vastaava ra- 21 102373 kenteen (12) esittämä N-[(substituoitu)-(l-okso)heteroal-kyyli]-8-atsa-4,lO-dimetyylidekal-3-asetaatti, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa d.

Mahdollisessa vaiheessa b: rakenteen (12) esittämän 5 sopivan N-[(substituoitu)-(l-okso)heteroalkyyli]-8-atsa- 4.10- dimetyylidekal-3-asetaatin 3-asetaatin funktionaalisuus hydrolysoidaan, jolloin saadaan vastaava rakenteen (13) esittämä N-[(substituoitu)-(l-okso)heteroalkyyli]-8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3-oli, kuten edellä on kuvattu 10 kaaviossa A, mahdollisessa vaiheessa ex.

Mahdollisessa vaiheessa b2 rakenteen (12) esittämän sopivan N-[(substituoitu)-(1-okso )heteroalkyyli]-8-atsa- 4.10- dimetyylidekal-3-asetaatin amidin funktionaalisuus muutetaan vastaavaksi tioamidiksi, jolloin saadaan raken- 15 teen (14) esittämä N-[(-substituoitu)-(1-tikarbonyyli)-heteroalkyyli]-8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3-asetaatti, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, mahdollisessa vaiheessa e2.

Mahdollisessa vaiheessa c rakenteen (14) esittämän 20 sopivan N-[(substituoitu)-(1-tikarbonyyli)heteroalkyyli]- 8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3-asetaatin 3-asetaatin funktionaalisuus hydrolysoidaan, jolloin saadaan vastaava rakenteen (15) esittämä N-[(substituoitu)-(1-tikarbonyyli)-heteroalkyyli]-8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3-oli, kuten ' 25 edellä on kvuattu kaaviossa A, mahdollisessa vaiheessa f.

Lähtöaineet käytettäväksi kaaviossa B ovat helposti alalle tavanomaisen koulutuksen saaneen alan ammattilaisen saatavissa.

Seuraavat esimerkit esittävät tyypillisiä synteese-30 jä, kuten kaaviossa B on kuvattu. Näiden esimerkkien ym-.· märretään olevan vain kuvaavia eikä niitä ole tarkoitettu rajoittamaan tämän keksinnön piiriä millään tavoin.

22 102373

Esimerkki 5 N- [ l-okso-5- (fenyylimerkapto)pentyyli] -8-atsa- 4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-oli

Vaihe a: N-[l-okso-5-(fenyylimerkapto)pentyyli]-8-5 atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3B-asetaatti

Liuota N-(l-okso-5-klooripentyyli)-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-asetaatti (358 mg) dimetyyliform-amidiin (10 ml) ja aseta liuos typpi-ilmakehän alle. Lisää kaliumkarbonaatti (0,7 g) ja tiofenoli (0,33 ml). Kuumenna 10 seosta 45 °C:n lämpötilassa 5 tunnin ajan, jaa se 10-%:isen natriumhydroksidin (150 ml) ja metyleenikloridin (200 ml) kesken. Erota orgaaninen faasi ja uuta vesipitoista faasia metyleenikloridilla (3 x 200 ml). Yhdistä orgaaniset faasit ja haihduta liuotin tyhjössä. Liuota 15 jäännös etyylieetteriin ja pese liuos vedellä (3 x 200 ml). Kuivaa tuote (MgS04) ja haihduta liuotin tyhjössä, jolloin saadaan 530 mg väritöntä öljyä. Puhdista se pii-happogeelikromatografian avulla (10 - 50-%:inen etyyliasetaatti /heksaani ) , jolloin saadaan otsikon yhdiste (480 20 mg).

Mahdollinen vaihe bx: N- [l-okso-5- (f enyylimerkapto) -pentyyli]-8-atsa-4a,lO-dimetyyli-trans-dekal-38-oli

Liuota N-[l-okso-5-(fenyylimerkapto)pentyyli]-8- atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-asetaatti (480 mg) 25 metanoliin (3 ml) ja aseta liuos typpi-ilmakehän alle.

<

Lisää litiumhydroksidi (0,3 g 1 ml:ssa vettä) ja sekoita saatua seosta yön yli. Laimenna se metyleenikloridilla (50 ml) ja pese vedellä. Erota orgaaninen faasi ja uuta vesipitoista faasia etyylieetterillä (2 x 50 ml). Yhdistä or-30 gaaniset faasit ja pese kyllästetyllä suolaliuoksella.

, Liuota jäännös etyylieetteriin ja pese liuos vedellä (3 x 200 ml). Kuivaa tuote (MgS04) ja haihduta liuotin tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste.

102375 23 ^22Η33Ν02δ:η analyysi: laskettu: C 70,36, H 8,86,N 3,73; havaittu: C 70,22,H 9,01,N 3,66.

Esimerkki 6 5 N- [l-tiokso-5-(fenyylimerkapto)pentyyli]-8-atsa- 4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-oli

Mahdollinen vaihe b2: N-[l-tiokso-5-(fenyylimerkap-to)pentyyli]-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3B-ase-taatti 10 Liuota N-[l-okso-5-(fenyylimerkapto)pentyyli]-8- atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-asetaatti (2,67 g, 6,6 mmol) vedettömään kloroformiin (50 ml). Lisää Lawesson'in reagenssi (2,83 g, 7 mmol) ja sekoita seosta 55 - 60 eC:n lämpötilassa useiden tuntien ajan. Haihduta liuotin tyh-15 jössä ja puhdista saatu tuote piihappogeelikromatografian avulla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.

Mahdollinen vaihe c: N-[l-tiokso-5-(fenyylimerkap-to)pentyyli]-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-oli

Liuota N-[l-tiokso-5-(fenyylimerkapto)pentyyli]-8-20 atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3B-asetaatti (265 mg, 0,63 mmol) metanoliin (2 ml) ja lisää litiumhydroksidi-liuos (1 mmol 1 ml:ssa vettä). Sekoita liuosta huoneenlämpötilassa typpi-ilmakehän alla 24 tunnin ajan. Laimenna liuos metyleenikloridilla (50 ml) ja pese se vedellä. Ero-25 ta orgaaninen faasi ja uuta vesipitoista faasia metyleenikloridilla (2 x 50 ml). Yhdistä orgaaniset faasit ja pese kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivaa tuote (MgS04) ja haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista tuote piihappogeelikromatografian avulla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.

- · 24 102373

Esimerkki 7 N-[l-okso-5-(2-propeenimerkapto)pentyyli]-8-atsa- 4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3B-oli

Vaihe a: N-[l-okso-5-(2-propeenimerkapto)pentyyli]-5 8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3B-asetaatti

Liuota N-(l-okso-5-klooripentyyli)-8-atsa-4a,10- dimetyyli-trans-dekal-3B-asetaatti (265 mg) dimetyyliform-amidiin (10 ml) ja aseta liuos typpi-ilmakehän alle. Lisää kaliumkarbonaatti (0,51 g) ja allyylimerkaptaani (0,24 10 ml). Kuumenna liuosta 65 °C:n lämpötilassa 3 tunnin ajan ja jaa se 10-%:isen natriumhydroksidin (100 ml) ja etyyli-eetterin (100 ml) kesken. Erota orgaaninen faasi ja uuta vesipitoista faasia etyylieetterillä (2 x 100 ml). Yhdistä orgaaniset faasit, kuivaa (MgS04) ja haihduta liuotin tyh-15 jössä. Puhdista piihappogeelikromatografian avulla, jol loin saadaan otsikon yhdiste.

Mahdollinen vaihe bx: N-[l-okso-5-(2-propeenimerkap-to)pentyyli]-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-oli

LiuotaN-[l-okso-5-(2-propeenimerkapto)pentyyli]-8-20 atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-asetaatti (220 mg) metanoliin (2,5 ml) ja lisää litiumhydroksidi (15 mg 0,5 ml:ssa vettä). Sekoita seosta huoneenlämpötilassa yön yli. Laimenna metyleenikloridilla (50 ml) ja pese vedellä. Erota orgaaninen faasi ja uuta vesipitoista faasia metyleeni-25 kloridilla (2 x 50 ml). Yhdistä orgaaniset faasit, kuivaa (MgS04) ja haihduta liuotin tyhjössä. Puhdista tuote piihappogeelikromatografian avulla (2 - 5-%:inen metanoli metyleenikloridissa), jolloin saadaan otsikon yhdiste (108 mg).

- · .

25 102373

Esimerkki 8 N- [l-tiokso-5- (2-propeenimerkapto)pentyyli] -8-atsa- 4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-oli

Mahdollinen vaihe b2: H- [l-tiokso-5- (2-propeenimer-5 kapto)pentyyli] -8-atsa-4a, 10-dimetyyli-trans-dekal-38-ase- taatti

Liuota N-[l-okso-5-(2-propeenimerkapto)pentyyli]-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-asetaatti (2,44 g, 6,6 mmol) vedettömään kloroformiin (50 ml). Lisää Lawes-10 son'in reagenssi (2,83 g, 7 mmol) ja sekoita seosta 55 -60 °C:n lämpötilassa useiden tuntien ajan. Haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista piihappogeelikromatografian avulla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.

Mahdollinen vaihe c: N-[l-tiokso-5-(2-propeenimer-15 kapto)pentyyli]-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-oli

LiuotaN-[l-tiokso-5-(2-propeenimerkapto)pentyyli]- 8-atsa-4a,lO-dimetyyli-trans-dekal-38-asetaatti (243 mg, 0,63 nunol) metanoliin (2 ml) ja lisää litiumhydroksidi-liuos (1 mmol 1 ml:ssa vettä). Sekoita seosta huoneenläm-20 pötilassa typpi-ilmakehän alla 24 tunnin ajan. Laimenna se metyleenikloridilla (50 ml) ja pese vedellä. Erota orgaaninen faasi ja uuta vesipitoista faasia metyleenikloridilla (2 x 50 ml). Yhdistä orgaaniset faasit ja pese kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivaa tuote (MgS0<) ja haih-25 duta liuotin tyhjössä ja puhdista saatu tuote piihappogeelikromatografian avulla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.

Seuraavia yhdisteitä voidaan valmistaa samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkeissä 5-8: N-[l-okso-10-(metoksi )dekyyli] -8-atsa-4a, 10-dime-30 tyyli-trans-dekal-3B-oli; ·. N- [ l-tiokso-10- (metoksi )dekyyli] -8-atsa-4a, 10-dime- tyyli-trans-dekal-3ö-oli.

Kaavan (III) esittämät yhdisteet voidaan valmistaa kaavion C mukaisesti, jolloin kaikki substituentit on mää-35 ritelty edellä, ellei toisin ilmoiteta.

26 102373

Kaavio C

,;H3 CH3 O

5 jj) N-C-A-D

JJJ Ha|-c-A-°(16) I/O

Jl h vaihe a | I

^ CH3 ... 1 CH3H

O' ^ch3 (3) o<^'ch3 (17) 10

Mahdollinen Mahdollinen vaihe b, vaihe b2

W M

15 Ϊ P Ϊ

^ N-C-A-D ^ ^ -^'""N-C-A-D

AO οΟίΟ 20 “3" 08) oO" 09) I Mahdollinen I vaihe c

25 <rH3 I

^'"'""''N-C-A-D

HOT

I H

CH3 30 (2°) 102373 τη

Kaavio C tuottaa yleisen synteettisen kaavion kaavan (lii) esittämien yhdisteiden valmistamiseksi.

Vaiheessa a rakenteen (3) esittämän sopivan 8-atsa- 4.10- dimetyylidekal-3-asetaatin amiinin funktionaalisuus 5 alkyloidaan rakenteen (16) esittämän sopivan substituoidun alkanoyylikloridin avulla, jolloin saadaan rakenteen (17) esittämä vastaava N-[(substituoitu)-l-oksoalkyyli]-8-atsa- 4.10- dimetyylidekal-3-asetaatti, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, vaiheessa c.

10 Mahdollisessa vaiheessa bx rakenteen (17) esittämän sopivanN-[(substituoitu)-l-oksoalkyyli]-8-atsa-4,10-dime-tyylidekal-3-asetaatin 3-asetaatin funktionaalisuus hydrolysoidaan, jolloin saadaan rakenteen (18) esittämä vastaava N-[(substituoitu)-1-oksoalkyyli]-8-atsä-4,10-dime-15 tyyli-dekal-3-oli, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, mahdollisessa vaiheessa ex.

Mahdollisessa vaiheessa b2 rakenteen (17) esittämän sopivanN-[(substituoitu)-1-oksoalkyyli]-8-atsa-4,10-dime-tyylidekal-3-asetaatin amidin funktionaalisuus muutetaan 20 vastaavaksi tioamidiksi, jolloin saadaan rakenteen (19) esittämäN-[(substituoitu)-1-(tiokso)alkyyli]-8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3-asetaatti, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, mahdollisessa vaiheessa e2.

Mahdollisessa vaiheessa c rakenteen (19) esittämän 25 sopivan N-[(subsituoitu)-1-(tiokso)alkyyli]-8-atsa-4,10- dimetyylidekal-3-asetaatin 3-asetaatin funktionaalisuus hydrolysoidaan, jolloin saadaan rakenteen (20) esittämä N-[(substituoitu)-1-(tiokso)alkyyli]-8-atsa-4,10-dimetyyli-dekal-3-oli, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, mahdol-30 lisessa vaiheessa f.

.·: Kaaviossa C käytettävät lähtöaineet ovat helposti alalle tavanomaisen koulutuksen saaneen henkilön saatavissa.

Seuraavat esimerkit esittävät tyypillisiä synteese-35 jä, kuten kaaviossa C on kuvattu. Näiden esimerkkien ym- 28 102373 märretään olevan vain kuvaavia eikä niitä ole tarkoitettu rajoittamaan tämän keksinnön piiriä millään tavoin.

Esimerkki 9 N-(1-oksododekyyli)-8-atsa-4a, 10-dimetyyli-trans-5 dekal-38-oli

Vaihe a: N-(1-oksododekyyli)-8-atsa-4a,10-dimetyy-li-trans-dekal-38-asetaatti

Liuota lauriinihappo (192 mg, 0,96 mmol) metyleeni-kloridiin (5 ml) ja lisää dimetyyliformamidia (3 pisaraa).

10 Lisää oksalyylikloridi (85 μΐ, 0,96 mmol) ja sekoita seosta, kunnes hiilidioksidin kehittyminen on päättynyt, jolloin saadaan lauryolikloridi.

Liuota 8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3B-ase-taatti (197 mg, 0,87 mmol) metyleenikloridiin (5 ml) ja 15 lisää trietyyliamiini (2 ml). Lisää lauryolikloridiliuos (0,96 mmol) ja sekoita saatua seosta huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. Haihduta liuotin tyhjössä ja lisää etyylieet-teri (100 ml). Uuta tuotetta 10-%:isella natriumhydroksi-dilla, kuivaa se (MgS04) ja suodata piihappogeelin läpi 20 käyttäen etyylieetteriä eluenttina. Haihduta liuotin tyhjössä, jolloin saadaan 290 mg oranssinväristä öljyä. Puhdista se piihappogeelikromatografian avulla (30-%:inen etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan otsikon yhdiste (172 mg).

25 Mahdollinen vaihe b2: N-(1-oksododekyyli)-8-atsa- 4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3B-oli

Liuota N-(1-oksododekyyli)-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-36-asetaatti (172 mg, 0,42 mmol) metanoliin (5 ml). Lisää 2 natriumraetta ja sekoita seosta, kunnes nat-30 rium liukenee. Sekoita liuosta huoneenlämpötilassa 2 tun-nin ajan ja haihduta liuotin tyhjössä. Lisää etyylieetteri (100 ml), pese vedellä ja kuivaa (MgS04). Haihduta liuotin tyhjössä, jolloin saadaan otsikon yhdiste tahmeana öljynä (129 mg).

29 102373 C23H43N02:n analyysi: laskettu: C 75,56,H 11,86,N 3,83; havaittu: C 75,44,H 11,95,N 3,69.

Esimerkki 10 5 N- (1-tioksododekyyli) -8-atsa-4a, 10-dimetyyli-trans- dekal-38-oli

Mahdollinen vaihe b2: N- (1-tioksododekyyli) -8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-asetaatti

Liuota N-(1-oksododekyyli)-8-atsa-4a,10-dimetyyli-10 trans-dekal-3B-asetaatti (2,61 g, 6,6 mmol) vedettömään kloroformiin (50 ml). Lisää Lawesson'in reagenssi (2,83 g, 7 mmol) ja sekoita saatua seosta 55 - 60 °C:n lämpötilassa useita tunteja. Haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista saatu tuote piihappogeelikromatografian avulla, jolloin saa-15 daan otsikon yhdiste.

Mahdollinen vaihe c: N-(1-tioksododekyyli)-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3B-oli

Liuota N-(1-tioksododekyyli)-8-atsa-4a,10-dimetyy-li-trans-dekal-38-asetaatti (259 mg, 0,63 mmol) metanoliin 20 (2 ml) ja lisää litiumhydroksidiliuos (1 mmol 1 ml:ssa vettä). Sekoita saatua seosta huoneenlämpötilassa typpi-ilmakehän alla 24 tunnin ajan. Laimenna metyleenikloridil-la (50 ml) ja pese vedellä. Erota orgaaninen faasi ja uuta vesipitoista faasia metyleenikloridillä (2 x 50 ml). Yh-• 25 distä orgaaniset faasit ja pese kyllästetyllä suolaliuok sella. Kuivaa (MgS04) ja haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista saatu tuote piihappogeelikromatografian avulla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.

Esimerkki 11 30 N- [l-okso-12,12,12-trif luoridodekyyli] -8-atsa- 4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-oli Vaihe a: N-[l-okso-12,12,12-trifluoridodekyyli]-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-asetaatti

Aseta oksalyylikloridi (0,5 ml 2 M liuosta metylee-35 nikloridissa, 1 mmol) argon-ilmakehän alle ja jäähdytä se 30 102373 kuiva jää/asetoni-hauteen avulla. Lisää dimetyylisulfoksidi (0,14 ml, 2 mmol) ja sekoita seosta 10 minuutin ajan -70 eC:n lämpötilassa. Lisää 4,4,4-trifluoributanoli (110 mg, 0,86 mmol) metyleenikloridissa (1 ml). Sekoita seosta 5 20 minuuttia -78 °C:n lämpötilassa. Lisää trietyyliamiini (0,56 ml, 4 mmol), poista jäähdytyshaude ja sekoita seosta 45 minuutin ajan. Puhdista tuote piihappogeelikromatogra-fian avulla, jolloin saadaan 4,4,4-trifluoributanaali.

Liuota 8-bromioktaanihappo (1,0 g) vedettömään to-10 lueeniin (3 ml) ja lisää trifenyylifosfiini (1,21 g). Kuumenna palautusjäähdyttäen yön yli. Erota alempi faasi ja kiteytä (etanoli/etyylieetteri), jolloin saadaan (8-kar-boksioktyyli)trifenyylifosfoniumbromidi (1,0 g).

Liuota (8-karboksioktyyli)tri fenyyli fosfoniumbro-15 midi (709 mg, 1,46 mmol) vedettömään tetrahydrofuraaniin (25 ml), jäähdytä liuos -78 °C:n lämpötilaan ja aseta se typpi-ilmakehän alle. Lisää litiumdi-isopropyyliamidi (2,0 ml 1,5 M liuosta tetrahydrofuraanissa, 3,0 mmol) ja sekoita seosta -78 °C:n lämpötilassa, kunnes anionin muodos-20 tuminen on päättynyt. Lisää 4,4,4-trifluoributanaalin (181 mg, 1,46 mmol) liuos vedettömässä tetrahydrofuraanissa (25 ml). Sekoita saatua seosta -78 °C:n lämpötilassa muutaman tunnin ajan, anna sen sitten lämmetä huoneenlämpötilaan yön aikana. Reaktio tukahdutetaan varovaisesti kylläste-25 tyllä ammoniumkloridilla ja haihtuvat aineet haihdutetaan tyhjössä. Jaa jäännös etyyliasetaatin ja kyllästetyn suolaliuoksen kesken ja erota orgaaninen faasi. Uuta vesipitoista faasia etyyliasetaatilla (2 x 50 ml) ja yhdistä orgaaniset faasit. Kuivaa (MgS04) ja haihduta liuotin tyh-30 jössä. Puhdista tuote piihappogeelikromatografian avulla, jolloin saadaan 12,12,12-trifluori-8-dodekeenihappo.

Liuota 12,12,12-trifluori-8-dodekeenihappo (1,39 g, 5,5 mmol) etanoliin (50 ml) ja aseta liuos Paar'in hyd-rauspulloon. Lisää 10-%:ista palladium-hiilellä-katalyyt-35 tiä (500 mg). Aseta astian paine 345 kPa:iin ja ravista 31 102373 astiaa 18 tunnin ajan. Suodata seliitin läpi ja poista liuotin tyhjössä, jolloin saadaan 12,12,12-trifluoridode-kaanihappo.

Liuota 12,12,12-trifluoridodekaanihappo (244 mg, 5 0,96 mmol) metyleenikloridiin (5 ml) ja lisää dimetyyli- formamidi (3 tippaa). Lisää oksalyylikloridi (85 μΐ, 0,96 mmol) ja sekoita saatua seosta, kunnes hiilidioksidin kehittyminen on päättynyt, jolloin saadaan 12,12,12-trifluo-ridodekanoyylikloridi.

10 Liuota 8-atsa-4a,lO-dimetyyli-trans-dekal-38-ase- taatti (197 mg, 0,87 mmol) metyleenikloridiin (5 ml) ja lisää trietyyliamiini (2 ml). Lisää 12,12,12-trifluori-dodekanoyylikloridin (262 mg, 0,96 mmol) liuos ja sekoita saatua seosta huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. Haihduta 15 liuotin tyhjössä ja lisää etyylieetteri (100 ml). Uuta saatua tuotetta 10-%:isella natriumhydroksidilla, kuivaa se (MgS04) ja suodata piihappogeelin läpi käyttäen etyyli-eetteriä eluenttina. Haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista saatu tuote piihappogeelikromatografian avulla, jolloin 20 saadaan otsikon yhdiste.

Mahdollinen vaihe bjS N-[l-okso-12,12,12-trifluori-dodekyyli]-8-atsa-4a,lO-dimetyyli-trans-dekal-36-oli

Liuota N-[l-okso-12-(3,3,3-trifluori)dodekyyli]-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3B-asetaatti (283 mg, 25 0,63 mmol) metanoliin (2 ml) ja lisää litiumhydroksidi- liuos (1 mmol 1 ml:ssa vettä). Sekoita saatua seosta huoneenlämpötilassa typpi-ilmakehän alla 24 tunnin ajan. Laimenna liuos metyleenikloridilla (50 ml) ja pese vedellä. Erota orgaaninen faasi ja uuta vesipitoista faasia mety-30 leenikloridillä (2 x 50 ml). Yhdistä orgaaniset faasit ja :* pese kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivaa (MgS04) ja haih duta liuotin tyhjössä ja puhdista saatu tuote piihappogeelikromatografian avulla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.

32 102373

Esimerkki 12 N-[l-tiokso-12,12,12-trifluoridodekyyli]-8-atsa- 4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-oli

Mahdollinen vaihe b2: N-[l-tiokso-12,12,12-trifluo-5 ridodekyyli]-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-ase-taatti

Liuota N-[l-okso-12,12,12-trifluoridodekyyli]-8- atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-asetaatti (2,96 g, 6,6 mmol) vedettömään kloroformiin (50 ml). Lisää Lawesson'in 10 reagenssi (2,83 g, 7 mmol) ja sekoita saatua seosta 55 -60 eC:n lämpötilassa useita tunteja. Haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista saatu tuote piihappogeelikromatografian avulla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.

Mahdollinen vaihe c: N-[l-tiokso-12,12,12-trifluo-15 ridodekyyli]-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-oli

Liuota N-[l-tiokso-12,12,12-trifluoridodekyyli]-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3B-asetaatti (293 mg, 0,63 mmol) metanoliin (2 ml) ja lisää litiumhydroksidili-uos (1 mmol 1 ml:ssa vettä). Sekoita saatua seosta huo-20 neenlämpötilassa typpi-ilmakehän alla 24 tunnin ajan. Laimenna se metyleenikloridilla (50 ml) ja pese vedellä. Erota orgaaninen faasi ja uuta vesipitoista faasia metyleenikloridilla (2 x 50 ml). Yhdistä orgaaniset faasit ja pese kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivaa (MgS04) ja haihduta 25 liuotin tyhjössä ja puhdista saatu tuote piihappogeelikro matografian avulla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.

Esimerkki 13 N- (1-oksododekyyli) -8-atsa-4a, 10-dimetyyli-trans- dekal-3a-oli 30 Vaihe a: N-(1-oksododekyyli)-8-atsa-4a,10-dime- tyy1i-trans-dekal-3a-asetaatti

Sekoita N-bentsyyli-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-oli (550 mg, 2,01 mmol), trifenyylifosfiini (551 mg, 2,1 mmol), etikkahappo (2,5 mmol) ja etyylieetteri 35 (50 ml). Aseta seos argon-ilmakehän alle, lisää dietyyli- 102373 33 atsodikarboksylaatti (330 μΐ, 2,1 mmol) ja sekolta saatua seosta huoneenlämpötilassa yön yli. Laimenna se etyylieet-terillä ja pese useita kertoja 2 N natriumhydroksidilla. Kuivaa (MgS04), haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista saatu 5 tuote piihappogeelikromatografian avulla (20-%:inen etyy-liasetaatti/heksaani), jolloin saadaan N-bentsyyli-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3a-asetaatti.

Liuota N-bentsyyli-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3a-asetaatti (4,89 g, 14,6 mmol) etikkahappoon (125 10 ml) ja käsittele liuos 10-%:isella palladium-hiilellä-ka-talyytillä (550 mg). Hydraa saatua liuosta 345 kPa:n vety-paineessa 15 minuutin ajan. Suodata liuos sellitin läpi ja muodosta aseotrooppinen seos ja kuivaa, jolloin saadaan 8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3a-asetaatti.

15 Liuota 8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3a-ase- taatti (197 mg, 0,87 mmol) metyleenikloridiin (5 ml) ja lisää trietyyliamiini (2 ml). Lisää lauryolikloridin (0,96 mmol) liuos ja sekoita saatua seosta huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. Haihduta liuotin tyhjössä ja lisää etyylieet-20 teri (100 ml). Uuta saatua tuotetta 10-%:isella natriumhydroksidilla, kuivaa (MgS04) se ja suodata piihappogeelin läpi käyttäen etyylieetteriä eluenttina. Haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista piihappogeelikromatografian avulla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.

,, 25 Mahdollinen vaihe N-(l-oksododekyyli)-8-atsa- 4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3a-oli

Liuota N-(1-oksododekyyli)-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3a-asetaatti (258 mg, 0,63 mmol) metanoliin (2 ml) ja lisää litiumhydroksidiliuos (1 mmol 1 ml:ssa vet-30 tä). Sekoita saatua liuosta huoneenlämpötilassa typpi-il- * makehän alla 24 tunnin ajan. Laimenna se metyleeniklori-dilla (50 ml) ja pese vedellä. Erota orgaaninen faasi ja uuta vesipitoista faasia metyleenikloridilla (2 x 50 ml). Yhdistä orgaaniset faasit ja pese kyllästetyllä suola-35 liuoksella. Kuivaa (MgS04) ja haihduta liuotin tyhjössä ja 34 102373 puhdista piihappogeelikromatografian avulla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.

Esimerkki 14 N- (1-tioksododekyyli) -8-atsa-4a, 10-dimetyyli-trans-5 dekal-3a-oli

Mahdollinen vaihe b2: N-(1-tioksododekyyli)-8-atsa-4a,10-dimetyy1i-trans-dekal-3a-asetaatti

Liuota N-(1-oksododekyyli)-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3a-asetaatti (2,70 g, 6,6 mmol) vedettömään 10 kloroformiin (50 ml). Lisää Lawesson'in reagenssi (2,83 g, 7 mmol) ja sekoita saatua seosta 55 - 60 eC:n lämpötilassa useita tunteja. Haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista tuote piihappogeelikromatografian avulla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.

15 Mahdollinen vaihe c: N-(1-tioksododekyyli)-8-atsa- 4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3a-oli

Liuota N-(1-tioksododekyyli)-8-atsa-4a,10-di-metyyli-trans-dekal-3a-asetaatti (268 mg, 0,63 mmol) me-tanoliin (2 ml) ja lisää litiumhydroksidiliuos (1 mmol 1 20 ml:ssa vettä). Sekoita liuosta huoneenlämpötilassa typpi-ilmakehän alla 24 tunnin ajan. Laimenna se metyleeniklori-dilla (50 ml) ja pese vedellä. Erota orgaaninen faasi ja uuta vesipitoista faasia metyleenikloridilla (2 x 50 ml). Yhdistä orgaaniset faasit ja pese kyllästetyllä suola-25 liuoksella. Kuivaa (MgS04) ja haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista saatu tuote piihappogeelikromatografian avulla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.

Esimerkki 15 N- (l-okso-8- f enyylioktyyli) -8-atsa-4a, 10-dimetyyli-30 trans-dekal-3B-oli '·, Vaihe a: N-(l-okso-8-fenyylioktyyli)-8-atsa-4a, 10- dimetyyli-trans-dekal-3a-asetaatti

Sekoita 8-fenyylioktaanihappo (162 mg), yksi tippa dimetyyliformamidia ja metyleenikloridi (5 ml). Aseta seos 35 typpi-ilmakehän alle ja lisää oksalyylikloridi (0,07 ml).

35 102373

Sekoita seosta huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan ja lisää se liuokseen, jossa on 8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3a-asetaattia (150 mg) ja trifluorietikkahappoa (1,5 ml) metyleenikloridissa (5 ml). Sekoita saatua seosta huoneen-5 lämpötilassa yön yli. Sammuta reaktio pienellä määrällä metanolia, jaa seos etyylieetterin (200 ml) ja 10-%:isen suolahapon (100 ml) kesken. Erota orgaaninen faasi ja pese suolahapolla (200 ml), sitten kyllästetyllä natriumvety-karbonaatilla. Kuivaa (Na2S04) ja haihduta liuotin tyhjös-10 sä, jolloin saadaan 300 mg keltaista öljyä. Puhdista se piihappogeelikromatografian avulla (20 - 50-%:inen etyy-liasetaatti/heksaani), jolloin saadaan otsikon yhdiste värittömänä öljynä (200 mg, 70 %).

Mahdollinen vaihe bx: N-(l-okso-8-fenyylioktyyli)-15 8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3a-oli

Liuota N-(l-okso-8-fenyylioktyyli)-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3a-asetaatti (200 mg, 0,468 mmol) metanoliin (4 ml) ja lisää litiumhydroksidiliuos (0,5 ml 1 M liuosta). Sekoita saatua seosta huoneenlämpötilassa typ-20 pi-ilmakehän alla 24 tunnin ajan. Jaa se veden (200 ml) ja metyleenikloridin (200 ml) kesken. Erota orgaaninen faasi ja uuta vesipitoista faasia metyleenikloridilla (2 x 100 ml). Yhdistä orgaaniset faasit, kuivaa (Na2S04) ja haihduta liuotin tyhjössä. Puhdista piihappogeelikromatografian 25 avulla (1:1 etyyliasetaatti/heksaani), jolloin saadaan otsikon yhdiste (153 mg).

Seuraavat yhdisteet voidaan valmistaa samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkeissä 13 - 15: N-[1-tiokso-ll, ll-dimetyylidodekyyli]-8-atsa-4a, 10-30 dimetyyli-trans-dekal-38-oli; ♦« v N-[l-okso-ll, 11-dimetyylidodekyyli] -8-atsa-4o, 10- dime tyyli-trans-dekal-3B-oli ; N- (l-tiokso-8-fenyylioktyyli )-8-atsa-4a, 10-dime tyyli-trans-dekal-38-oli ; 36 102373

Kaavan (IV) esittämät yhdisteet voidaan valmistaa kaavion D mukaisesti, jolloin kaikki substituentit on määritelty edellä, ellei toisin osoiteta.

5 Kaavio D

9H3 CH3 O

10 -. .X4J

(3, V3lhea 0XJ^ (21) 15 _

Mahdollinen Mahdollinen vaihe b., vaihe b„

V T

{f f* 1 H° /V^

CH3 /,,* *— CHI

(22) 0 (23) _____ ^ Mahdollinen vaihe c 1 f fi 30 HO^

H

CHi (24) 37 102373

Kaavio D tuottaa yleisen synteettisen kaavion kaavan (IV) esittämien yhdisteiden valmistamiseksi.

Vaiheessa a rakenteen (3) esittämän sopivan 8-atsa- 4.10- dimetyyli-dekal-3-asetaatin amiinin funktionaalisuus 5 joko asyloidaan tai formyloidaan, jolloin saadaan vastaava rakenteen (21) esittämä N-(1-oksoalkyyli)-8-atsa-4,10-di-metyyli-dekal-3-asetaatti tai rakenteen (21) esittämä vastaava N-formyyli-8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3-asetaatti.

Esimerkiksi rakenteen (3) esittämä sopiva 8-atsa-10 4,10-dimetyylidekal-3-asetaatti voidaan asyloida sopivan asyloivan aineen avuilla, kuten asetyylikloridin tai etik-kahapon anhydridin avulla, jotta saadaan rakenteen (21) esittämä vastaava N-(1-oksoalkyyli )-8-atsa-4,10-dimetyyli-dekal-3-asetaatti, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, 15 vaiheessa c.

Vaihtoehtoisesti rakenteen (3) esittämä sopiva 8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3-asetaatti voidaan saattaa kosketukseen molaarisen ylimäärän kanssa silyloivaa ainetta, kuten t-butyylidimetyylisilyylikloridia, katalyyttisen 20 määrän kanssa asyloivaa katalyyttiä, kuten dimetyyliamino- pyridiinia, molaarisen ylimäärän kanssa ei-nukleofiilistä emästä, kuten trietyyliamiinia ja molaarisen ylimäärän kanssa formyloivaa ainetta, kuten dimetyyliformamidia. Reagoivia aineita sekoitetaan tyypillisesti yhdessä 2-24 25 tunnin ajan lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilasta 40 ®C:n lämpötilaan. Rakenteen (21) esittämä N-formyyli-8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3-asetaatti otetaan talteen reak-tiovyöhykkeestä ensin hydrolysoimalla hapon avulla, kuten laimean suolahapon avulla, sitten uuttamalla käyttäen uut-30 tomenetelmiä, kuten alalla on tunnettua.

*; Mahdollisessa vaiheessa b, rakenteen (21) esittämän • · sopivan N-(1-oksoalkyyli)-8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3-asetaatin tai rakenteen (21) esittämän N-formyyli-8-atsa- 4.10- dimetyylidekal-3-asetaatin 3-asetaatin funktionaali- 35 suus hydrolysoidaan, jolloin saadaan vastaava rakenteen 38 102373 (22 ) esittämä N-(1-oksoalkyyli)-8-atsa-4,10-dimetyylide-kal-3-oli tai rakenteen (22) esittämä N-formyyli-8-atsa- 4,10-dimetyylidekal-3-oli, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, mahdollisessa vaiheessa e2.

5 Mahdollisessa vaiheessa b2 rakenteen (22) esittämän sopivan N-(1-oksoalkyyli)-8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3- olin tai rakenteen (22) esittämän N-formyyli-8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3-olin amidin funktionaalisuus muutetaan vastaavaksi tioamidiksi, jolloin saadaan rakenteen (23) 10 esittämäN-[(l-tiokso)alkyyli]-8-atsa-4,10-dimetyylidekal- 3-asetaatti tai rakenteen (23) esittämä N-tioformaatti-8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3-asetaatti, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, mahdollisessa vaiheessa e2.

Mahdollisessa vaiheessa c rakenteen (23) esittämän 15 sopivan N-[(l-tiokso)alkyyli]-8-atsa-4,10-dimetyylidekal- 3-asetaatin tai rakenteen (24) esittämän N-tioformaatti-8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3-asetaatin 3-asetaatin funktionaalisuus hydrolysoidaan, jolloin saadaan rakenteen (24) esittämä vastaava N-[(l-tiokso)alkyyli]-8-atsa-4,10-dime-20 tyylidekal-3-oli tai rakenteen (24) esittämä N-tioformaat-ti-8-atsa-4,10-dimetyylidekal-3-oli, kuten edellä on kuvattu kaaviossa A, mahdollisessa vaiheessa f.

Kaaviossa D käytettävät lähtöaineet ovat helposti alalle tavallisen koulutuksen saaneen henkilön saatavissa.

25 Seuraavat esimerkit esittävät tyypillisiä synteese jä, kuten kaaviossa D on kuvattu. Näiden esimerkkien ymmärretään olevan vain kuvaavia eikä niitä ole tarkoitettu rajoittamaan keksinnön piiriä millään tavoin.

Esimerkki 16 30 N-(1-oksoetyyli)-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans- *: dekal-38-oli

Vaihe a: N-(1-oksoetyyli)-8-atsa-4a,10-dimetyyli- trans-dekal-38-asetaatti

Liuota 8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3B-ase-35 taatti (197 mg, 0,87 mmol) metyleenikloridiin (5 ml) ja 39 102373 lisää trietyyliamiini (2 ml). Lisää asetyylikloridin (0,96 mmol) liuos ja sekoita seosta huoneenlämpötilassa 2 tunnin ajan. Haihduta liuotin tyhjössä ja lisää etyylieetteri (100 ml). Uuta 10-%:isella natriumhydroksidilla, kuivaa 5 (MgS04) ja suodata piihappogeelin läpi käyttäen etyylieet- teriä eluenttina. Haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista saatu tuote piihappogeelikromatografian avulla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.

Mahdollinen vaihe N- (1-oksoetyyli) -8-atsa-4a, 10-10 dimetyyli-trans-dekal-36-oli

Liuota N-(1-oksoetyyli)-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3B-asetaatti (168 mg, 0,63 mmol) metanoliin (2 ml) ja lisää litiumhydroksidiliuos (1 mmol 1 ml:ssa vettä). Sekoita saatua liuosta huoneenlämpötilassa typpi-il-15 makehän alla 24 tunnin ajan. Laimenna se metyleeniklori-dilla (50 ml) ja pese vedellä. Erota orgaaninen £aasi ja uuta vesipitoista faasia metyleenikloridilla (2 x 50 ml). Yhdistä orgaaniset faasit ja pese kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivaa (MgS04) ja haihduta liuotin tyhjössä ja 20 puhdista saatu tuote piihappogeelikromatografian avulla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.

ci3H23N02:n analyysi: laskettu: C 69,30,H 10,29,N 6,22; havaittu: C 69,07,H 10,58,N 6,05.

25 Esimerkki 17 N-formyyli-8-atsa-4a, 10-dimetyyli-trans-dekal-38- oli

Vaihe a: N-formyyli-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans- dekal-38-asetaatti 30 Sekoita 8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3B-ase- taatti (1,25 g, 5,5 mmol), t-butyylidimetyylisilyyliklori- di (1,64 g, 11 mmol), dimetyyliaminopyridiini (0,1 g), dimetyyliformamidi (25 ml) ja trietyyliamiini (5 ml). Kuumenna seosta 40 °C:n lämpötilassa useita tunteja, laimenna 35 se etyylieetterillä, pese vedellä (3 x), 2 N suolahapolla, 40 102373 vedellä Ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivaa (MgS04), haihduta liuotin tyhjössä Ja puhdista piihappogeelikroma-tograflan avulla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.

Mahdollinen vaihe bx: N-formyyli-8-atsa-4a, 10-dime-5 tyyli-trans-dekal-3B-oli

Liuota N-formyyli-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3B-asetaatti (159 mg, 0,63 nunol) metanoliin (2 ml) ja lisää litiumhydroksidiliuos (1 mmol 1 ml:ssa vettä). Sekoita saatua seosta huoneenlämpötilassa typpi-ilmakehän 10 alla 24 tunnin ajan. Laimenna se metyleenikloridilla (50 ml) ja pese vedellä. Erota orgaaninen faasi ja uuta vesipitoista faasia metyleenikloridilla (2 x 50 ml). Yhdistä orgaaniset faasit ja pese kyllästetyllä suolaliuoksella. Kuivaa (MgS04) ja haihduta liuotin tyhjössä ja puhdista 15 saatu tuote piihappogeelikromatografian avulla, jolloin saadaan otsikon yhdiste.

Seuraava yhdiste voidaan valmista samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkeissä 16 - 18: N- (1-oksotrif luorietyyli )-8-atsa-4a, 10-dimetyyli-20 trans-dekal-3B-oli.

Seuraavat esimerkit kuvaavat kaavojen (I), (II), (III) tai (IV) esittämien yhdisteiden hyödyllisyyttä kolesterolin biosynteesin estämisessä. Tämän esimerkin ymmärretään olevan vain kuvaava eikä sen ole tarkoitus 25 rajoittaa tämän keksinnön piiriä millään tavoin.

j · «.. .

Esimerkki 18

Oksidoskvaleenisyklaasin estäminen 1. Oksidoskvaleenisyklaasin estäminen HepG2-soluis-sa (IC50) 30 HepG2-solut, jotka oli saatu American Type Culture *: Collection -kokoelmasta, kylvetään muovisiin 6-kuoppaisiin monikuoppamaljoihin ja niitä kasvatetaan 60 - 70 %:n yhteneväisyyteen saakka ilmakehässä, jossa on 5 % C02:a 37 °C:n lämpötilassa käyttäen elatusaineena minimivaati-35 muselatusainetta (Minimum Essential Media), joka oli täy- 41 102373 dennetty 10 %:lla naudan sikiön seerumia. Solut pestään ja elatusaine korvataan toisella elatusaineella, joka sisältää 10 % seerumia, jossa on puutteellinen määrä lipoprote-iinia, 10 %:n sijasta naudan sikiön seerumia. Sitten 24 5 tuntia myöhemmin koeyhdisteet lisätään viljelmän elatusai-neeseen etanolissa 0 - 100 μΜ:η konsentraatioiden saamiseksi. Tunnin kuluttua koeyhdisteen lisäämisestä jokaiseen kuoppaan lisätään 2,0 pC [14C]-asetaattia ja solujen annetaan inkuboitua vielä 2-3 tunnin ajan. Sitten solut kor-10 jataan talteen ja ne uutetaan 14C~leimatun kolesterolin, skvaleenimonoepoksidin ja skvaleenidiepoksidin analyysiä varten. Nämä aineenvaihduntatuotteet erotetaan ja identifioidaan käyttäen suuren erotuskyvyn nestekromatografian ja läpivirtausnestetuikespektroskopian yhdistelmää. IC50-15 arvo [14C]-kolesterolin biosynteesin estämiseksi lasketaan perustuen kontrollien ja käsiteltyjen solujen radioaktiivisuuteen.

2. Puhdistetun oksidoskvaleenisyklaasin estäminen (lio) 20 Oksidoskvaleenisyklaasi puhdistetaan rotan maksan mikrosomeista seuraavien peräkkäisten menetelmien avulla: 1) liuottamalla voimakkaasti puhdistavalla lauryylimalto-sidilla ja 2) FPLC-anioninvaihtokromatografian avulla. Yhdisteet testataan, jotta voidaan määrittää niiden kyky 25 estää skvaleenimonoepoksidin muuttuminen lanosteroliksi puhdistetun oksidoskvaleenisyklaasin toimiessa katalyyttinä. Reaktioseos (lopullinen tilavuus 200 μΐ) sisältää ka-liumfosfaattipuskuria (50 mM, pH 7,4), Na2EDTA:a (500 μΜ), Tween 80:aa (0,1 %), [3H]-skvaleenimonoepoksidia (10 μΜ 30 raseemista seosta, 50 pCi/pmol), koeyhdistettä (10 μΜ) ja ! puhdistettua oksidoskvaleenisyklaasia (50 pg). Reagensseja tasapainotetaan ennen sekoittamista 37 eC:n lämpötilassa 10 minuutin ajan. Reaktio pannaan alulle lisäämällä entsyymi. Seosta inkuboidaan 40 minuutin ajan ravistamalla 35 vesihauteessa. Reaktio lopetetaan lisäämällä 5 ml CHCl3:a/ 42 102373

MeOH:a (2 : 1, tilavuus/tilavuus), 0,8 ml vettä ja 10 pg skvaleenimonoepoksidia, skvaleenidiepoksidia, lanosterolla ja kolesterolia. Orgaaninen kerros eristetään ja haihdutetaan kuiviin typen alla. Jäännös liuotetaan 200 pl:aan 5 heksaania/etanolla (99 : 1) ja näyte saatetaan HPLC-ero-tukseen käyttäen C18-kääntelsfaaslpylvästä, jota eluoldaan Isokraattisestl 3,6 %:lla vettä MeOH:ssa. Radioaktiivisuus määritetään käyttäen ln-llne-tulkelaskinta. Oksidoskva-leenlsyklaasln aktiivisuus ilmaistaan oksidoskvaleenisyk-10 laasin aktiivisuuden estämis-%:na koeyhdisteen konsent-raation ollessa 10 μΜ (I10-arvot).

Taulukko 1 esittää yhteenvetoa testaustiedoista, jotka koskevat tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden aiheuttamaa oksidoskvaleenisyklaasin estämis-15 tä.

Taulukko 1

Oksidoskvaleenisyklaasin estäminen Ιχο 20 Koeyhdiste puhdistettu entsyymi HepG2 -solu 102417 97 % 0,7 μΜ 100905 100 % 52 μΜ 102417 = N-(1-oksododekyyli)-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-25 dekal-3B-oli.

100905 = N-[l-okso-5-(3-metyylibutyylimerkapto)pentyyli]- 8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-36-oli.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä 30 voidana käyttää kolesterolin biosynteesin estämiseksi ροζ tilaalla, jolla on siihen tarvetta, jolloin mainitulle potilaalle annetaan tehokas kolesterolin biosynteesiä estävä määrä kaavan (I), kaavan (II), kaavan (III) tai kaavan (IV) esittämää yhdistettä. Niitä voidaan myös antaa 35 plasman kolesterolin alentamiseksi potilaalla, jolla on 43 102373 siihen tarvetta, ja hyperkolesterolemiaa sairastavan potilaan hoitamiseksi, jolloin potilaalle annetaan tehokas hypokolesteroleeminen määrä kaavan (I), kaavan (II), kaavan (III) tai kaavan (IV) esittämää yhdistettä.

5 Uskotaan, että tämän keksinnön mukaisesti valmiste tut yhdisteet ilmaisevat estävän vaikutuksensa kolesterolin biosynteesiin estämällä skvaleeniepoksidaasia ja/tai oksidoskvaleenisyklaasia. Kuitenkaan tätä keksintöä ei ole tarkoitus rajoittaa erityiseen toimintamekanismiin koles-10 terolin biosynteesin estämisen saavuttamiseksi potilaalla, jolla on siihen tarvetta.

Tässä käytettynä termi "potilas" koskee lämminverisiä eläimiä tai nisäkkäitä, mukaan luettuna ihmiset. Potilas tarvitsee hoitoa kolesterolin biosynteesin estämiseksi 15 tai plasman kolesterolin vähentämiseksi, kun potilas sairastaa hyperkolesterolemiaa, kuten esimerkiksi tapauksessa, jossa potilas sairastaa suvussa esiintyvää hyperlipemias (veren rasvoj en runsautta).

Hyperkolesterolemia on sairaustila, joka on tunnet-20 tu plasman kolesterolin tai LDL-kolesterolin pitoisuudesta, joka on kohonnut kliinisesti merkittävän määrän verrattuna määrään, jota alan ammattilaiset pitävät normaalina. Hyperkolesterolemiaan hoitoa tarvitsevien potilaiden tunnistaminen on hyvin alan ammattimiesten kykyjen ja tie-25 tojen rajoissa. Esimerkiksi hyperkolesterolemiaan hoitoa tarvitsevia potilaita ovat yksilöt, joilla on kliinisten laboratoriokokeiden avulla määritettynä seerumin kolesterolipitoisuus tai LDL-kolesterolipitoisuus, joka on huomattavasti ja kroonisesti kohonnut alan ammattilaisten 30 normaaleina pitämiin pitoisuuksiin verrattuna. Lisäesi- « \ merkkinä yksilöt, joilla on riski sairastua hyperkoleste rolemiaan, voivat olla myös potilaita, jotka tarvitsevat hoitoa hyperkolesterolemiaan. Alalle koulutettu kliinikko voi helposti käyttämällä kliinisiä testejä, fyysistä tut-35 kirnusta ja lääketieteellistä/suvun historiaa tunnistaa ne 44 102373 potilaat, jotka sairastavat hyperkolesterolemiaa ja ne potilaat, joilla on riski sairastua hyperkolesterolemiaan, ja siten hän voi helposti määrittää, onko yksilö potilas, joka tarvitsee hoitoa hyperkolesterolemiaan.

5 Tehokas hypokolesteroleeminen määrä kaavan (I), kaavan (II), kaavan (III) tai kaavan (IV) esittämää yhdistettä on määrä, joka on tehokas plasman kolesterolipitoisuuksien tai LDL-kolesterolipitoisuuksien vähentämiseksi potilaalla, joka tarvitsee tällaista hoitoa. Sinänsä poti-10 laan menestyksellisen hyperkolesterolemian hoidon ymmärre tään sisältävän potilaan plasman kolesteroli- tai LDL-kolesterolipitoisuuksien vähentämisen. Menestyksellisen hyperkolesterolemian hoidon ymmärretään sisältävän myös ennaltaehkäisevän hoidon plasman kolesteroli- täi LDL-koles-15 terolipitoisuuksien merkittävän kohoamisen estämiseksi potilaalla, jolla on riski sairastua hyperkolesterolemiaan.

Tehokas kolesterolin biosynteesiä estävä määrä kaavan (I), kaavan (II), kaavan (III) tai kaavan (IV) esittä-20 mää yhdistettä on määrä, joka on tehokas kolesterolin biosynteesin estämiseksi potilaalla, joka tarvitsee hoitoa, jolloin tuloksena on plasman kolesterolipitoisuuksien tai LDL-kolesterolipitoisuuksien aleneminen.

Tehokas hypokolesteroleeminen annos tai tehokas 25 kolesterolin biosynteesiä estävä annos voidaan helposti määrittää käyttämällä tavanomaista tekniikkaa ja huomioimalla tulokset, jotka on saatu vastaavissa olosuhteissa. Tehokkaan annoksen määrittämisessä otetaan huomioon joitakin tekijöitä rajoittumatta niihin: potilaan laji, poti-30 laan koko, ikä ja yleinen terveydentila, kysymyksessä ole-va tauti, taudin aste, monimutkaisuus tai ankaruus, yksittäisen potilaan hoitovaste, annettava yhdiste, lääkkeen antotapamalli, annettavan valmisteen biologisen käyttökelpoisuuden tunnusmerkit, valittu annostusohje ja samanai-35 kaisen lääkityksen käyttö.

45 102373

Tehokas hypokolesteroleeminen määrä ja tehokas kolesterolin biosynteesiä estävä määrä kaavan (I), kaavan (II), kaavan (III) tai kaavan (IV) esittämää yhdistettä vaihtelee yleensä noin 0,1 mg:sta/kehonpaino-kg/päivä 5 (mg/kg/päivä) noin 500 mg:aan/kg/päivä. Edullinen on päi vittäinen annos, joka on noin 0,3 - 80 mg/kg.

Lisäksi keksinnön mukaisesti valmisettuja yhdisteitä voidaan käyttää sieni-infektioon sairastuneen potilaan hoitamiseksi, jolloin mainitulle potilaalle annetaan teho-10 kas sieniä vastustava määrä kaavan (I), kaavan (II), kaavan (III) tai kaavan (IV) esittämää yhdistettä. Tiettyjen sienten kasvu ja lisääntyminen ovat riippuvaisia endogee-nisen ergosterolin biosynteesistä, kuten on kuvattu julkaisussa "Sterol Biosynthesis Inhibitors; Pharmaceutical 15 and Agrochemical Aspects", toimittanut D. Berg ja M.

Plempel (Ellis Horwood, 1988). Estämällä ergosterolin biosynteesi kaavan (I), kaavan (II), kaavan (III), tai kaavan (IV) esittämät yhdisteet estävät sienten kasvun ja lisääntymisen ja tuottavat siten sieniä ehkäisevän vaikutuksen.

20 Tässä käytettynä termi "sieni-infektio" koskee sienten tunkeutumista potilaan kudoksiin ja lisääntymistä siellä. Sieni-infektioihin, joiden hoitaminen kaavan (I), kaavan (II), kaavan (III) tai kaavan (IV) esittämällä yhdisteellä on erityisen hyödyllistä, sisältyvät seuraavien 25 sienten aiheuttamat infektiot: Microsporum canis, Ctenomy-ces mentagrophytes, Trichophyton rubrum, Phialophora verrucosa, Cryptococcus neoformans, Candida tropicalis, Candida albicans, homesienilajit Aspergillus fumigatus, Sporotrichum schenckii ja Saprolegnia -lajit.

30 Tehokas sieniä ehkäisevä määrä kaavan (I), kaavan ·. (II), kaavan (III) tai kaavan (IV) esittämää yhdistettä tarkoittaa määrää, joka on tehokas sienen kasvun torjunnassa, kun lääke annetaan potilaalle yksittäisenä tai monena annoksena potilaalle. Tässä käytettynä sienen "kasvun 35 torjunta" tarkoittaa sen kasvun tai lisääntymisen hidastu- 46 102373 mistä, keskeytymistä, estymistä tai pysähtymistä, mutta se ei välttämättä tarkoita sienen eliminointia kokonaan.

Tehokas sientä ehkäisevä annos voidaan määrittää helposti käyttämällä tavanomaista tekniikkaa ja huomioi-5 maila tulokset, jotka on saatu samanlaisissa olosuhteissa. Tehokkaan annoksen määrittämisessä otetaan huomioon joitakin tekijöitä rajoittumatta niihin: potilaan laji, potilaan koko, ikä ja yleinen terveydentila, kysymyksessä oleva tauti, taudin aste, monimutkaisuus tai ankaruus, yksit-10 täisen potilaan hoitovaste, annettava yhdiste, lääkkeen antotapamalli, annettavan valmisteen biologisen käyttökelpoisuuden tunnusmerkit, valittu annostusohje ja samanaikaisen lääkityksen käyttö.

Tehokas sientä ehkäisevä määrä kaavan (l), kaavan 15 (II), kaavan (III) tai kaavan (IV) esittämää yhdistettä vaihtelee yleensä noin 0,1 mg:sta/kehonpaino-kg/päivä (mg/kg/päivä) noin 500 mg:aan/kg/päivä. Mikäli systemaattinen käyttö on toivottavaa, edullinen on päivittäinen annos, joka on noin 5 - 500 mg ja erityisesti noin 20 - 80 20 mg aktiivista ainetta.

Hoidettaessa potilasta kaavan (I), kaavan (II), kaavan (III) tai kaavan (IV) esittämät yhdisteet voidaan antaa missä tahansa muodossa tai millä tahansa tavalla, joka tekee yhdisteen biologisesti käyttökelpoiseksi mää-25 rien ollessa tehokkaita, mukaan luettuna lääkkeen antotavat suun kautta ja ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti. Esimerkiksi yhdiste voidaan antaa suun kautta, ihonalaisesti, lihaksensisäisesti, laskimonsisäisesti, ihon kautta, nenän kautta, peräsuolen kautta ja vastaavasti. Yleen-30 sä lääkkeen antaminen suun kautta on edullista. Valmistei-den valmistuksen ammattimies voi helposti valita sopivan muodon ja tavan lääkkeen antamiseksi riippuen hoidettavasta sairaustilasta, taudin vaiheesta ja muista asiaankuuluvista olosuhteista.

47 102373

Kaavan (I), kaavan (II), kaavan (III) tai kaavan (IV) esittämät yhdisteet voidaan antaa potilaalle farmaseuttisten koostumusten tai lääkkeiden muodossa, jotka on valmistettu yhdistämällä kaavan (I), kaavan (II), kaavan 5 (III) tai kaavan (IV) esittämät yhdisteet farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien tai täyteaineiden kanssa, joiden osuus ja luonne määritetään valitun lääkkeen antotavan ja tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaan.

Koostumukset voivat myös sisältää kaavan (I), kaa-10 van (II), kaavan (III) tai kaavan (IV) esittämän yhdisteen seoksena tai muulla tavoin yhdessä yhden tai useamman inertin kantajan kanssa. Nämä koostumukset ovat käyttökelpoisia esimerkiksi määritysstandardeina, tarkoituksenmukaisina keinoina irtotavarakuljetuksissa tai farmaseutti-15 sinä koostumuksina. Määrityskelpoinen määrä kaavan (I), kaavan (II), kaavan (III) tai kaavan (IV) esittämää yhdistettä on määrä, joka on helposti mitattavissa standardien määritysmenetelmien ja tekniikan avulla, kuten alan ammattimiehet hyvin tietävät ja ymmärtävät. Määrityskelpoiset 20 määrät kaavan (I), kaavan (II), kaavan (III) tai kaavan (IV) esittämää yhdistettä vaihtelevat yleensä noin 0,001 %:sta noin 75 %:iin koostumuksesta painon mukaan. Inertit kantajat voivat olla mitä tahansa ainetta, joka ei hajoa tai reagoi muuten kovalenttisesti kaavan (I), kaavan 25 (II), kaavan (III) tai kaavan (IV) esittämän yhdisteen kanssa. Esimerkkejä sopivista inerteistä kantajista ovat vesi, vesipitoiset puskurit, kuten esimerkiksi puskurit, jotka ovat yleensä käyttökelpoisia suuren erotuskyvyn nes-tekromatografia-analyyseissä (HPLC); orgaaniset liuotti-30 met, kuten asetonitriili, etyyliasetaatti, heksaani ja } vastaavat; ja farmaseuttisesti hyväksyttävät kantajat tai täyteaineet.

Farmaseuttiset koostumukset tai lääkkeet valmistetaan tavalla, joka on tunnettu lääkealalla. Kantaja tai 35 täyteaine voi olla kiinteä, puolikiinteä tai nestemäinen 48 102373 aine, joka voi toimia aktiivisen aineen sideaineena tai väliaineena. Sopivat kantajat ja täyteaineet ovat hyvin tunnettuja alalla. Farmaseuttinen koostumus voidaan tehdä sopivaksi käytettäväksi suun kautta tai ruuansulatuskana-5 van ulkopuolisesti ja se voidaan antaa potilaalle tablettien, kapseleiden, peräpuikkojen, liuoksen tai suspensioiden tai vastaavien muodossa.

Farmaseuttiset koostumukset voidaan antaa suun kautta, esimerkiksi inertin laimennusaineen tai syötäväk-10 si kelpaavan kantajan kanssa. Ne voidaan sulkea gelatiini-kapseleihin tai puristaa tableteiksi. Lääkkeen antamiseksi potilaalle suun kautta hoitoa varten kaavan (I), kaavan (II), kaavan (lii) tai kaavan (IV) esittämät yhdisteet voidaan yhdistää kokonaisuudeksi täyteaineiden kanssa ja 15 käyttää tablettien, pillereiden, kapseleiden, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, vohveleiden, purukumien ja vastaavien muodossa. Näiden valmisteiden pitäisi sisältää vähintään 4 % kaavan (I), kaavan (II), kaavan (III) tai kaavan (IV) esittämää yhdistettä, aktiivista ainetta, raut-20 ta määrä voi vahdella riippuen kysymyksessä olevasta muodosta ja se voi olla tarkoituksenmukaisesti 4 - noin 70 % yksikön painosta. Aktiivisen aineen määrä, joka on läsnä koostumuksissa, on sellainen, että saadaan yksikköannos-muoto, joka sopii annettavaksi potilaalle.

·. 25 Tabletit, pillerit, kapselit, rakeet ja vastaavat voivat sisältää myös yhden tai useamman seuraavista lisäaineista: sideaineita, kuten mikrokiteistä selluloosaa, traganttikumia tai gelatiinia; täyteaineita, kuten tärkkelystä tai laktoosia, hajottavia aineita, kuten alginiini-30 happoa, Primogel'ia, maissitärkkelystä ja vastaavaa; voi-teluaineita, kuten magnesiumstearaattia tai Sterotex'ia; liukastusaineita, kuten kolloidista piidioksidia, ja ma-keutusaineita, kuten sakkaroosia tai sakkariinia tai makua parantavia aineita, kuten piparminttua, metyylisalisylaat-35 tia tai appelsiinimakuainetta. Kun annostusyksikkömuoto on 49 102373 kapseli, se voi sisältää edellä mainittujen ainetyyppien lisäksi nestemäisen kantajan, kuten polyetyleeniglykolin tai rasvahapon. Muut annostusyksikkömuodot voivat sisältää multa erilaisia aineita, jotka muuttavat annostusyksikön 5 fysikaalisia ominaisuuksia, esimerkiksi päällysteitä. Siten tabletit tai pillerit voidaan päällystää sokerilla, sellakalla tai muilla enteerisillä päällystysaineilla. Siirappi voi sisältää aktiivisen aineen lisäksi sakkaroosia makeutusaineena ja tiettyjä säilöntäaineita, vä-10 riaineita, värejä ja aromeja. Näisen erilaisten koostumusten valmistuksessa käytettyjen aineiden pitäisi olla farmaseuttisesti puhtaita ja myrkyttömiä käytetyissä määrissä.

Ruuansulatuskanavan ulkopuolista käyttöä varten 15 kaavan (I), kaavan (II), kaavan (III) tai kaavan (IV) esittämät yhdisteet voidaan sisällyttää liuokseen tai suspensioon. Näiden valmisteiden pitäisi sisältää vähintään 0,1 % keksinnön yhdistettä, mutta määrä voi vaihdella 0,1 - noin 50 % valmisteen painosta. Aktiivisen aineen 20 määrä tällaisissa koostumuksissa on sellainen, että saadaan sopiva annostus.

Liuokset tai suspensiot voivat sisältää myös yhden tai useamman seuraavista lisäaineista; steriilejä laimen-nusaineita, kuten vettä ruisketta varten, suolaliuosta, ·. 25 rasvaöljyjä, polyetyleeniglykoleja, glyseriiniä, propy- leeniglykolia tai muita synteettisiä liuottimia; antibak-teerisia aineita, kuten bentsyylialkoholia tai metyylipa-rabenia; hapettumisenestoaineita, kuten askorbiinihappoa tai natriumbisulfiittia; kelatoivia aineita, kuten ety-30 leenidiamiinitetraetikkahappoa, puskureita, kuten asetaat-teja, sitraatteja tai fosfaatteja ja aineita myrkyllisyy-den säätämiseksi, kuten natriumkloridia tai dekstroosia. Ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti käytettävä valmiste voidaan sulkea ampulleihin, kertakäyttöruiskuihin tai mo-35 niannospulloihin, jotka on tehty lasista tai muovista.

50 102373

Kuten on yleistä rakenteellisesti läheisten, erityisen yleisen käyttökelpoisuuden omaavien yhdisteiden minkä tahansa ryhmän tapauksessa, tietyt ryhmät ja konfi-guraatiot ovat edullisia kaavan (I), kaavan (II), kaavan 5 (III) tai kaavan (IV) esittämien yhdisteiden tapauksessa niiden lopullista käyttöä ajatellen.

Kaavan (I) esittämien yhdisteiden edullisia ryhmiä ovat seuraavat: E on O, A on C5-alkyleeni, Y on S, B on C2-alkyleeni, D on -CH(CH3)2. Kaavan (II) esittämien yhdis-10 teiden edullisia ryhmiä ovat seuraavat: E on O, A on C5-alkyleeni, Y on S, D on fenyyli. Kaavan (III) yhdisteiden edullisia ryhmiä ovat seuraavat: E on O, A on C8-C10-alky-leeni, D on metyyli tai fenyyli. Kaavan (IV) esittämien yhdisteiden edullisia ryhmiä ovat seuraavat: E on O, Dx on 15 metyyli.

Seuraavat spesifiset kaavan (I), kaavan (II), kaavan (III) tai kaavan (IV) esittämät yhdisteet ovat erityisen edullisia tämän keksinnön yhdisteiden lopullisessa käytössä: 20 N-[l-okso-5-(3-metyylibutyylimerkapto)pentyyli]-8- atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3ö-oli; N-[l-okso-5-(fenyylimetyylimerkapto)pentyyli]-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-38-oli; N- [l-okso-5-(fenyylimerkapto)pentyyli]-8-atsa-·. 25 4a,lO-dimetyyli-trans-dekal-38-oli; N- (1-oksododekyyli )-8-atsa-4a, 10-dimetyyli-trans-dekal-3fi-oli; N-( 1-tioksododekyyli )-8-atsa-4a, 10-dimetyyli-trans-dekal-38-oli.

Claims (3)

102373

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten at-sadekaliiniamidien ja tioamidien valmistamiseksi, joilla 5 on kaava ch3 » ηοΛπΗ h3c jossa XonA-Y-B-D, A-Y-D, A-D tai Dx, E on O tai S; 15. on tyydyttynyt C1.u-alkyleeni, jolla on suoraket- juinen tai haaraketjuinen konfiguraatio; Y on happi, rikki, sulfinyyli tai sulfonyyli; B on tyydyttynyt C1.14-alkyleeni, jolla on suoraket-juinen tai haaraketjuinen konfiguraatio, 20. on tyydyttynyt tai tyydy ttymätön Cj.4-alkyyli, jolla on suoraketjuinen tai haaraketjuinen konfiguraatio, -CF3, -CHFj, -CH2F tai fenyyli, ja Dx on H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH3 tai fenyyli, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava 25 ch3 H3C-^

30 H3C jossa E ja X ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan vesipitoisen emäksen kanssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan N-[l-okso]-5- 102373 (3-metyylibutyylimerkapto)pentyyli]-8-atsa-4a,10-dimetyy-li-trans-dekal-3B-oli.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(1-oksodode-5 kyyli)-8-atsa-4a,10-dimetyyli-trans-dekal-3B-oli. 102373