KR100224046B1 - 콜레스테롤 생합성 억제제로서의 신규 아자데칼린 아미드 및 티오아미드 - Google Patents

콜레스테롤 생합성 억제제로서의 신규 아자데칼린 아미드 및 티오아미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 콜레스테롤 생합성의 억제 및 총 혈청 콜레스테롤 저하를 필요로 하는 환자에게 콜레스테롤 생합성의 억제제 및 총 혈청 콜레스테롤 저하제로서 유용한 신규 아자데칼린 아미드 및 티오아미드를 제공한다.

Description

콜레스테롤 생합성 억제제로서의 신규 아자데칼린 아미드 및 티오아미드
본 발명은 콜레스테롤 생합성의 억제 및 혈청 콜레스테롤을 저하시키는 것을 필요로 하는 환자에서 콜레스테롤 생합성 억제제 및 총 혈청 콜레스테롤의 저하제로서 유용한 특정한 신규 아자데칼린 아미드 및 티오아미드에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 신규 화합물의 사용을 위한 제약 조성물을 제공한다.
비환식 폴리올레핀 스쿠알렌의 시클릭 스테로이드 라노스테롤로의 전환은 콜레스테롤 생합성의 핵심 단계이다. 이러한 전환은 2단계로 이루어진다. 스쿠알렌 에폭시다제는 스쿠알렌의 (3S)-2, 3-옥시도스쿠알렌으로의 전환을 촉매화시킨다. 이엇, 옥시도스쿠알렌 시클라제(35)-2,3-옥시도스쿠알렌을 라노스테롤로 전환시킨다. 라노스테롤은 연속적인 많은 효소 반응 단계를 통하여 콜레스테롤로 전환된다. 스쿠알렌 에폭시다제의 억제는 콜레스테롤로의 전환에 이용되는 옥시도스쿠알렌의 양을 감소시킨다. 옥시도스쿠알렌 시클라제의 억제는 콜레스테롤의 억제에 이용되는 라노스테롤의 양을 감소시킨다. 따라서, 스쿠알렌 에폭시다제 및/또는 시클라제의 억제는 합성되는 콜레스테롤의 양을 감속시키는 결과를 가져오며, 결국 혈중 콜레스테롤을 저하시킨다. 주요한 임상적 복합증인 허혈성 심장질환에서 명백한 아테롬성 동맥 경화증은 산업화된 국가에 있어서 사망의 주요 원이 되어 왔다. 아테롬성 동맥 경화증은 동맥의 내피 세포에 대한 국소적 손상으로부터 시작하여, 이어서 동맥의 평활근 세포가 안쪽 층으로부터 동맥 내막으로 병변 내의 지방의 침지 및 포말 세포의 축적을 수반하면서 증식한다는 것이 현재 인식되고 있다. 아테롬성 동맥 경화증의 반점이 진전됨에 따라서, 이 반점은 영향을 받은 혈관을 점점 더 폐색시키고, 결국 빈혈증 또는 경색증을 일으킬 수 있다. 따라서, 아테롬성 동맥 경화증을 진전시키는 방법을 환자에게 제공하는 것이 요구되고 있다.
현재에는, 과콜레스테롤혈증이 심장 질환과 관련된 중요한 위험 요인이라는 것을 증명하는 많은 증거가 있다. 예를 들면, 1984년 12월에 개최된 국립보건원 합의 개발 협의회(Consensus Development Conference Panel)에서 명백하게 상승된 혈중 콜레스테롤의 농도(특히 저밀도 지방 단백질 콜레스테롤의 혈중 농도)는 관상 동맥성 심장병으로 인한 심장 마비의 위험을 경감시킬 것이라는 결론을 얻었다. 따라서, 과콜레스테롤혈증의 환자에게 혈중 콜레스테롤을 경감시키는 방법을 제공하는 것이 요구되고 있다.
통상적으로, 콜레스테롤은 온혈 동물의 혈중에서 유미지립(chylomicrons), 초저밀도 지방 단백질(VLDL), 저밀도 지방 단백질(LDL) 및 고밀도 지방 단백질(HDL) 등의 특정한 지방-단백질 복합체로서 운반된다. 보편적으로, LDL은 혈관 벽 중에 LDL 콜레스테롤을 침착시키는데 직접 영향을 미치는 방법으로 작용하고, HDL은 콜레스테롤을 혈관 벽으로부터 모아서 그것이 대사되는 간에 운반하는 방법으로 작용한다. [브라운(Brown) 및 골드스타인(Goldstein), Ann. Rev. Biochem. 제52권, 제223페이지 (1983년) ; 밀러(Miller), Ann, Rev. Med. 제31권, 제97호 (1980년)]. 예를 들면, 다양한 역학(疫學) 연구에서, LDL 콜레스테롤의 농도는 관상 동맥성 심장병의 위험성과 상호 관련성이 있는 반면에, HDL 콜레스테롤 농도는 관상 동맥성 심장병과 역으로 관련성이 있다 [패톤(Patton) 등, Clin. Chem 제29권, 제1890페이지 (1983년)]. 비정상적으로 고농도인 LDL 콜레스테롤 농도의 감소는 과콜레스테롤혈증의 치료 뿐만 아니라 아테롬성 동맥 경화증의 치료에 있어서 효과적이라는 것은 당업자에 의하여 일반적으로 인정된다.
본 발명의 신규 아제드칼린 아미드 및 티오아미드는 스쿠알렌 에폭시다제 및/또는 옥시도스쿠알렌 시클라제의 억제제이다. 따라서, 이 화합물은 콜레스테롤 생합성을 억제하고, 혈중 콜레스테롤의 농도 저하를 필요로 하는 환자에 있어서 혈중 콜레스테롤의 농도를 저하시키는데 유용하다.
추가로, 마이크로스포룸 카니스(Microsporum canis), 크테노마이세스 멘타그로파이트(Ctenomyces mentagrophytes), 트리코피톤 루브럼(Trichophyton rubrum), 피알로포라 베루코사(Phialophora verrucosa), 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 털곰팡이 종(Mucor species), 아스페르질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 스포로트리컴센키(Sporotrichum schenckii) 및 사프로렌기아 종(Saprolengia species)을 포함하는 많은 종류의 곰팡이는 포스터(J.W. Foster)에 의한 문헌 [Chemical Activities of Fungi (Academic Press Inc. 1949년)]에 기재된 것과 같이, 그들의 성장 및 번식을 위하여 내인성 에르고스테롤의 생합성에 의존한다. 에르고스테롤 생합성의 억제는 이러한 곰팡이의 성장 및 번식을 방지하는데 있어서 항진균 효과를 제공한다. 본 발명의 신규 아자데칼린 아미드 및 티오아미드는 에르고스테롤 생합성을 억제하고, 따라서 항진균제로서 유용하다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 신규 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, E는 O 또는 S이고, A는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 포화 C1-C14알킬렌이며, Y는 산소, 황, 설피닐 또는 설포닐이고, B는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 포화 C1∼C14알킬렌이며, D는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 C1-C4포화 또는 불포화 알킬, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 페닐이다.
본 발명은 또한 하기 일반식(II)의 신규 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, E는 O 또는 S이고, A는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 C1-C14포화 알킬렌이며, Y는 산소, 황, 설피닐 또는 설포닐이고, D는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 C1-C4포화 또는 불포화 알킬, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 페닐이다.
또한, 본 발명은 또한 하기 일반식(III)의 신규 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, E는 O 또는 S이고, A는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 C1-C14포화 알킬렌이며, D는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 C1-C4포화 또는 불포화 알킬, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 페닐이다.
본 발명은 또한 하기 일반식(IV)의 신규 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, E는 O 또는 S이고, D1는 H, -CF3, -CHF2, -CH2F, CH3또는 페닐이다.
더욱이, 본 발명은 콜레스테롤 생합성 억제 유효량의 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III) 또는 일반식(IV)의 화합물과 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제가 혼합 또는 배합하여 이루어진 혈장 콜레스테롤 저하용 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 사용하는 용어 Y는 산소 원자, 황 원자, 설피닐기 또는 설포닐기를 나타낸다. 다른 식으로 언급하면, Y란 용어는 식 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -SO-2의 2가 기를 나타낸다. 할로겐 또는 할로 또는 Hal은 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
본 발명에 사용하는 용어 A 및 B는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 C1-C14알킬렌기를 나타낸다. 따라서, 용어 A 및 B는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 C1-C14포화 히드로카르빌렌기를 나타낸다. 특히, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2(CH2)2CH2-, -CH2(CH2)3CH2-, -CH2(CH2)4CH2-, -CH2(CH2)5CH2-, -CH2(CH2)6CH2-, -CH2(CH2)7CH2-, -CH2(CH2)8CH2-, -CH2(CH2)9CH2-, -CH2(CH2)10CH2-, -CH2(CH2)11CH2-, -CH2(CH2)12CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2(CH2)CH2-, -CH(CH3)CH2CHCH3-, -CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2(CH2)2CH(CH3)-, 및 -CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)-(CH2)3-CH(CH3)-CH2- 등의 기들이 이러한 용어의 범위 내에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 용어 D는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 C1-C14포화 또는 불포화 알킬기, -CF3, CHF2, CH2F 또는 페닐기를 나타낸다. C1-C14란 용어는 -CH3, -CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2또는 CH2-CH=CH2를 포함하여, 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 본 명세서에서 사용된 용어 E는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, D1은 수소, -CF3, CHF2, CH2F 또는 페닐기를 나타낸다.
일반식(I), (II), (III) 및 (IV)의 화합물은 기하학적 이성질체 뿐만 아니라 입체 이성질체를 포함하는 다양한 형태의 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 더욱이, 본 발명은 이성질체를 표시하기 위한 표준 기법 및 관습을 사용하여 나타내는 일반식(I), (II), (III) 및 (IV)의 구조의 모든 다양한 종류의 이성질체를 포함한다. 다양한 각각의 기하학적 이성질체 및 입체 이성질체 뿐만 아니라 그들의 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물의 아자데칼리닐 고리는 다양한 기하학적 이성질체 및 입체 이성질체 형태를 제공하는 다양한 치환체를 포함한다는 것은 쉽게 알 수 있다. 아자데칼리닐 고리의 브리지-헤드(bridge-head) 탄소와 관련하여, 브리지-헤드 메틸이 브리지-헤드 수소에 대하여 트랜스형인 본 발명의 화합물이 일반적으로 바람직하다. 브리지-헤드가 아닌 메틸이 브리지-헤드 메틸에 대하여 트랜스형이고, 브리지-헤드 수소에 대하여 시스형인 화합물이 일반적으로 바람직하다. 히드록시 치환체가 브리지-헤드 메틸에 대하여 시스형이고, 브리지-헤드 수소 및 브리지-헤드가 아닌 메틸에 대하여 트랜스형인 화합물이 일반적으로 바람직하다.
일반식(I)의 화합물은 당업자에게 공지된 방법 및 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 이러한 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 반응도는 반응도 A에 나타내고, 여기서 모든 치환체는 다른 식으로 언급하지 않는 한 상기 정의한 바와 같다.
반응도 A
반응도 A는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 일반적인 합성 반응도를 제공한다.
단계 a에 있어서, 적합한 N-벤질-8-아자-4,10-디메틸-트랜스-데칼-3-올(1)의 3-알코올 관능기를 아실화시켜 대응하는 N-벤질-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(2)를 얻는다.
예를 들면, 적합한 N-벤질-8-아자-4,10-디메틸-트랜스-데칼-3-올(1)을 몰 과량의 무수 아세트산 등의 적합한 아실화제 및 몰 과량의 피리딘 등의 적합한 비친핵성 염기와 디메틸아미노피리딘 등의 아실화 촉매의 촉매량과 함께 접촉시킨다. 반응물은 통상적으로 실온에서 10 내지 60시간 동안 함께 교반시킨다. N-벤질-8-아자-4,10-디메틸-트랜스-데칼-3-아세테이트(2)를 당업계에 공지된 추출방법에 의하여 반응 영역으로부터 회수한다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제할 수 있다.
단계 b에 있어서, 적합한 N-벤질-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(2)의 N-벤질 관능기를 제거하여 대응하는 8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(3)을 얻는다.
예를 들면, 적합한 N-벤질-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(2)를 촉매량의 10% 팔라듐/탄소 등의 수소화 촉매와 접촉시키고, 2.72 내지 3.4 기압 (40-50psi)의 압력에서 수소 가스로 처리한다. 반응물을 통상적으로 아세트산 등의 적합한 산 용매 중에서 접촉시킨다. 반응물을 통상적으로 실온에서 2 내지 24시간 동안 진탕시킨다. 8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(3)을 당업계에 공지된 추출 방법에 의하여 반응 영역으로부터 회수한다.
단계 c에 있어서, 적합한 8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(3)의 아민 관능기를 적합한 할로알카노일 클로라이드(4)로 알킬화하여 대응하는 N-(1-옥소할로알킬)-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(9)를 얻는다.
예를 들면, 적합한 8-아자-4,10-디메틸-트랜스-데칼-3-아세테이트(3)을 약간 몰 과량의 적합한 할로알카노일 클로라이드(4) 및 약간의 몰 과량의 트리에틸아민 등의 적합한 비친핵성 염기와 접촉시킨다. 반응물을 통상적으로 염화메틸렌 등의 적합한 유기 용매 중에서 접촉시킨다. 반응물을 통상적으로 실온에서 2 내지 24시간 동안 교반시킨다. N-(1-옥소할로알킬)-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(5)를 당업계에 공지된 추출 방법에 의하여 반응 영역으로부터 회수한다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제할 수 있다.
단계 d에 있어서, 적합한 N-(1-옥소할로알킬)-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(5)의 N-할로알카노에이트 관능기를 적합한 치환 알킬 알코올 또는 알킬 티올(6)과 반응시켜 대응하는 N-[(치환)-(1-옥소할로알킬헤테로)알킬]-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(7)을 얻는다.
예를 들면, 적합한 N-(1-옥소할로알킬)-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(5)를 몰 과량의 적합한 치환 알킬 알코올 또는 치환 알킬 티올(6) 및 몰 과량의 탄산칼륨 등의 적합한 염기와 접촉시킨다. 반응물은 통상적으로 디메틸포름아미드 등의 적합한 비양자성 유기 용매 중에서 반응시킨다. 반응물은 통상적으로 2 내지 10시간 동안 실온 내지 45℃에서 함께 교반시킨다. N-[(치환)-(1-옥소할로알킬헤테로)알킬]-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(7)을 당업계에 공지된 추출 방법에 의하여 반응 영역으로부터 회수한다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제할 수 있다.
임의 단계 e1에 있어서, 적합한 N-[(치환)-(1-옥소할로알킬헤테로)알킬]-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(7)의 3-아세테이트 관능기를 가수분해시켜 대응하는 N-[치환)--(1-옥소알킬헤테로)알킬]-8-아자-4, 10-디메틸-데칼-3-올(8)얻는다.
예를 들면, 적합한 N-[(치환)-(1-옥소할로알킬헤테로)알킬]-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(7)을 몰 과량의 수산화리튬 또는 수산화나트륨 등의 적합한 염기와 접촉시킨다. 반응물은 통상적으로 메탄올 등의 적합한 양자성 유기 용매 중에서 접촉시킨다. 반응물은 통상적으로 2 내지 24시간 동안 실온에서 함께 교반시킨다. N-[(치환)-(1-옥소할로알킬헤테로)알킬]-8-아자-4,10-디메틸데칼-3-올(8)을 당업계에 공지된 추출 방법에 의하여 반응 영역으로부터 회수한다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제할 수 있다.
임의 단계 e2에 있어서, 적절한 N-[(치환)-(1-옥소할로알킬헤테로)알킬]-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(7)의 아미드 관능기를 대응하는 티오아미드로 전환시켜 N-[(치환)-(1(-티옥소)-알킬헤테로알킬]-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(9)를 얻는다.
예를 들면, 적합한 N-[(치환)-(1-옥소알킬헤테로)알킬]-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(7)을 약간 몰 과량의 라웨손(Lawesson) 시약 등의 티오아미드화제와 접촉시킨다. 반응물은 통상적으로 클로로포름 등의 적합한 유기 용매 중에서 반응시킨다. 반응물은 통상적으로 실온 내지 60℃의 온도에서 2 내지 24시간 동안 함께 교반시킨다. N-[(치환)-(1-티옥소)알킬헤테로알킬]-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(9)를 용매의 증발에 의하여 반응 영역으로부터 회수한다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제할 수 있다.
임의 단계 f에 있어서, 적합한 N-[(치환)-(1-티옥소)알킬헤테로알킬]-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(9)의 3-아세테이트 관능기를 가수 분해시켜 임의 단계 e1에서 이미 설명한 것과 같이 대응하는 N-[(치환)-(1-티옥소)알킬헤테로알킬]-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-올(10)을 얻는다.
반응도 A에서 사용하기 위한 출발 물질은 당업자에게 용이하게 구입 가능하다. 예를 들면, N-벤질-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올은 문헌 [Phytochemistry 제24권(제6호). 제1223-1232 페이지 1985년]에 기술되어 있다.
다음의 실시에는 반응도 A에 설명한 대표적인 합성 단계를 나타낸다. 이러한 실시예는 단지 예시적인 것으로 어떤 방식으로든지 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 이해된다. 본 명세서에서 사용한 다음의 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다. g는 그램을 나타내고, mg는 밀리그램을 나타내고, mmol은 밀리몰을 나타내고, mL은 밀리리터를 나타내고, bp는 비점을 나타내고, mp는 융점을 나타내고, ℃는 섭씨온도를 나타내고, mm Hg는 수은주 높이의 밀리미터를 나타내고, μL은 마이크로리터를 나타내고, μg은 마이크로그램을 나타내고, μM은 마이크로몰 농도를 나타낸다.
[실시예1]
N-[1-옥소-5-(3-메틸부틸메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
단계 a : N-벤질-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트
디메틸아미노피리딘(100mg, 0.82mmol), 피리딘(2mL, 24.7mmol) 및 무수 아세트산(50ml)를 혼합하고, 질소 분위기 하에 놓았다. N-벤질-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올(4.5g, 16.5mmol)을 나누어서 가하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔류 오일을 에틸 에테르(250mL) 중에 용해시키고, 10% 수산화나트륨 100mL을 사용하여 2회 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 용액을 실리카 겔을 통하여 여과시키고, 에틸 에테르로 세척하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켜서 오일로서 표제 화합물(5.16g, 99%)을 얻는다.
C20H29NO2에 대한 원소 분석치
C H N
이론치 (%) 76.15 9.27 4.44
실측치 (%) 76.28 9.63 4.31
단계 b : 8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트
N-벤질-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β 아세테이트 (4.89g, 14.6mmol)를 아세트산(125mL) 중에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소(550mg)를 첨가하였다. 약 3.4기압(50psi)의 수소 압력에서 15시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 셀라이트(celite)를 통하여 여과시키고, 공비 건조시켜 회백색 고상물을 얻었다. 염화메틸렌 및 포화 탄산 칼륨으로 분획화하고, 유기층을 분리시키고, 수층을 염화메틸렌으로 세척하였다. 혼합 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공 중에서 증발시켜, 표제 화합물을 얻었다.
단계 c : N-(1-옥소-5-클로로펜틸)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트
8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트 ( g, 14.6mmol)를 염화메틸렌(250mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(25mL, 0.18mol)을 첨가하였다. 염화메틸렌 중의 5-클로로발레릴 클로라이드(2.32g, 15mmol) 용액을 첨가하였다. 실온으로 가온하고, 일야 교반시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 에틸 에테르(200mL)를 첨가하고, 2N 염산으로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하고, 10% 수산화나트륨으로 세척하여 표제 화합물(49%)을 얻었다.
MS (CI/CH4) 344 (M+1), 308 (M+1-HC1).
단계 d : N-[1-옥소-5-(3-메틸부틸메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트
N-(1-옥소-5-클로로펜틸)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(36.7mg, 1.07mmol), 3-메틸-1-부탄티올(0.4mL, 3.2mmol), 탄산칼륨(0.67g, 4.8mmol) 및 디메틸포름아미드(10mL)을 혼합하였다. 질소 분위기 하에 놓고, 2시간 동안 40℃로 가열하였다. 에틸 에테르(200mL) 및 10% 수산화나트륨(100mL)로 분획화하였다. 유기층을 분리하고, 에틸 에테르(100mL)로 수층을 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 물 150mL로 4회에 이어서 염수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(20%-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(308mg)을 얻었다.
임의 단계 e1: N-[1-옥소-5-(3-메틸부틸메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
N-[1-옥소-5-(3-메틸부틸메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(250mg, 0.63mmol)을 메탄올 2mL 중에 용해시키고, 수산화리튬 용액(물 1mL 중의 1mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하의 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌(50mL)으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌 50mL로 2회 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켜서 무색 오일 190mg을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (5% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
C20H39NO2S에 대한 원소 분석치
C H N
이론치 (%) 68.24 10.64 3.79
실측치 (%) 68.05 10.70 3.69
[실시예2]
N-[1-티옥소-5-(3-메틸부틸메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
임의 단계 e2: N-[1-티옥소-5-(3-메틸부틸메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트
N-[1-옥소-5-(3-메틸부틸메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(2.63g, 6.6mmol)를 무수 클로로포름(50mL) 중에 용해시켰다. 라웨손 시약(2.83g, 7mmol)을 첨가하고, 55-60℃에서 여러 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
임의 단계f : N-[1-티옥소-5-(3-메틸부틸메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
N-[1-티옥소-5-(3-메틸부틸메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(261mg, 0.63mmol)를 메탄올(2mL) 중에 용해시키고, 수산화리튬(물 1mL 중의 1mmol) 용액을 첨가하였다. 질소 분위기 하의 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌(50mL)으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌 50mL로 2회 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 3]
N-[1-옥소-5-(3-페닐부틸메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
단계 d : N-[1-옥소-5-(페닐메틸메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트
N-(1-옥소-5-클로로펜틸)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(351mg)를 디메틸포름아미드(10mL) 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 놓았다. 탄산칼륨(670㎎) 및 벤질 메르캅탄(0.36mL)을 첨가 하였다. 40℃에서 24시간 가열하고, 10% 수산화나트륨(75mL) 및 에틸 에테르(75mL)로 분획화하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 에테르 75mL로 2회 추출하였다. 유기층을 혼합하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(30/70 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(334mg)을 얻었다.
임의 단계 e1: N-[1-옥소-5-(페닐메틸메르캅토)-펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
N-[1-옥소-5-(페닐메틸메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(324mg)를 메탄올 2mL 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 놓았다. 수산화 리튬 용액(물 1mL 중의 20mg)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하고, 염화메틸렌(50mL)로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 에테르 75mL로 2회 추출하였다. 유기층을 혼합하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(2% 메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
C23H35NO2S에 대한 원소 분석치
C H N
이론치 (%) 70.91 9.06 3.60
실측치 (%) 70.91 8.95 3.57
[실시예 4]
N-[1-티옥소-5-(페닐메틸메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
임의 단계 e2: N-[1-티옥소-5-(페닐메틸메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트
N-[1-옥소-5-(페닐메틸메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(2.77g, 6.6mmol)를 무수 클로로포롬(50mL) 중에 용해시켰다. 라웨손 시약(2.83g, 7mmol)을 첨가하고, 55-60℃에서 여러 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
임의 단계 f : N-[1-티옥소-5-(페닐메틸메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
N-[1-티옥소-5-(페닐메틸메르캅토펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(274mg, 0.63mmol)를 메탄올(2mL) 중에 용해시키고, 수산화리튬 용액(물 1mL 중의 1mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하의 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌(50mL)으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌 50mL로 2회 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
다음의 화합물을 실시예 1 내지 4에 설명한 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
N-[1-티옥소-5-(페닐메틸설피닐)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올;
N-[1-옥소-5-(페닐메틸설피닐)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올;
N-[1-옥소-5-(3-메틸부틸설피닐)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올;
N-[1-티옥소-5-(3-메틸부틸설피닐)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올;
N-[1-티옥소-5-(페닐메틸메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올;
N-[1-옥소-5-(페닐메틸설포닐)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올;
N-[1-옥소-5-(3-메틸부틸설포닐)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올;
N-[1-티옥소-5-(3-메틸부틸설포닐)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올.
일반식(II)의 화합물은 당업자에게 공지되어 있고 이해되는 기법 및 사용 방법에 의하여 제조할 수 있다. 이러한 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 반응도는 반응도 B에 나타내며, 여기에서 모든 치환체는 다른 식으로 나타내지 않는 한 상기 정의한 바와 같다.
[반응도 B]
반응도 B는 일반식(II)의 화합물을 제조하는 일반적인 합성도를 제공한다.
단계 a에 있어서, 적합한 N-(1-옥소할로알킬)-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(5)의 N-할로알카노에이트 관능기를 반응도 A, 단계 d에서 설명한 바와 같이 적합한 치환 알코올 또는 치환 티올(11)과 반응시켜 대응하는 N-[(치환)-(1-옥소)헤테로알킬]-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(12)를 얻는다.
임의 단계 b1에 있어서, 적합한 N-[(치환)-(1-옥소)헤테로알킬]-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(12)의 3-아세테이트 관능기를 반응도 A, 임의 단계 e1에서 설명한 바와 같이 가수 분해시켜서, 대응하는 N-[치환)-(1-옥소)헤테로알킬]-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-올(13)을 얻는다.
임의 단계 b2에 있어서, 적합한 N-[(치환)-(1-옥소)헤테로알킬]-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(12)의 3-아세테이트 관능기를 반응도 A, 임의 단계 e2에서 설명한 바와 같이 대응하는 티오아미드로 전환시켜서 N-[(치환)-(1-티오카르보닐)헤테로알킬]-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트를 얻는다.
임의 단계 c에 있어서, 적합한 N-[(치환)-(1-티오카르보닐)헤테로알킬]-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(14)의 3-아세테이트 관능기를 반응도 A, 임의 단계 f에서 설명한 바와 같이 가수 분해시켜서 대응하는 N-[(치환)-(1-티오카르보닐)헤테로알킬]-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-올(15)을 얻는다.
반응도 B에서 사용하기 위한 출발 물질은 당업자에게 용이하게 구입 가능하다.
다음의 실시예는 반응도 B에 나타낸 것과 같은 통상적인 합성 단계를 나타낸다. 이러한 실시예는 어떤 방식으로든지 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않고, 단지 예시적인 것으로 이해된다.
[실시예 5]
N-[1-옥소-5-(페닐메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
단계 a : N-[1-옥소-5-(페닐메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트
N-(1-옥소-5-클로로펜틸-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(358mg)을 디메틸포름아미드(10mL) 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 놓았다. 탄산 칼륨(0.7g) 및 티오페놀(0.33mL)을 첨가하였다. 45℃에서 5시간 동안 가열하고, 10% 수산화나트륨(150mL) 및 염화메틸렌(200mL)으로 분획화하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌 200mL로 3회 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 에테르 중에 용해시키고, 물 200mL로 3회 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켜서 무색 오일 530mg을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피(10-50%, 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(480mg)을 얻었다.
임의 단계 b1: N-[1-옥소-5-(페닐메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
N-[1-옥소-5-(페닐메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(480mg)를 메탄올(3mL)중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 놓았다. 수산화리튬(물 1mL 중의 0.3g)을 첨가하고 일야 교반하였다. 염화메틸렌(50mL)으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 에틸 에테르 50mL로 2회 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염수로 세척하였다. 잔류물을 에틸 에테르 중에 용해시키고, 물 200mL로 3회 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켜서 표제 화합물을 얻었다.
C22H33NO2S에 대한 원소 분석치
C H N
이론치 (%) 70.36 8.86 3.73
실측치 (%) 70.22 9.01 3.66
[실시예 6]
N-[1-티옥소-5-(페닐메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
임의 단계 b2: N-[1-티옥소-5-(페닐메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트
N-[1-옥소-5-(페닐메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(2.67g, 6.6mmol)를 무수 클로로포름(50mL)중에 용해시켰다. 라웨손 시약(2.83g, 7mmol)을 첨가하고, 55-60℃에서 여러 시간 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜서 표제 화합물을 얻었다.
임의 단계 c : N-[1-티옥소-5-(페닐메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
N-[1-티옥소-5-(페닐메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(265mg, 0.63mmol)를 메탄올(2mL) 중에 용해시키고, 수산화리튬 용액(물 1mL 중의 1mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하의 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌(50mL)으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고 수층을 염화메틸렌 50mL로 2회 추출 하였다. 유기층을 혼합하고 염수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 7]
N-[1-옥소-5-(2-프로펜메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
단계 a : N-[1-옥소-5-(2-프로펜메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트
N-(1-옥소-5-클로로펜틸)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(265mg)를 디메틸포름아미드(10mL) 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에 놓았다. 탄산 칼륨(0.51g) 및 알릴 메르캅탄(0.24mL)을 첨가시켰다. 65℃에서 3시간 동안 가열하고, 10% 수산화나트륨(100mL) 및 에틸 에테르(100mL)로 분획화하였다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 에테르 100mL로 2회 추출하였다. 유기층을 혼합하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜서 표제 화합물을 얻었다.
임의 단계 b1: N-[1-옥소-5-(2-프로펜메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
N-[1-옥소-5-(2-프로펜메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(220mg)를 메탄올(2.5mL) 중에 용해시키고, 수산화리튬(물 0.5mL 중의 15mg)을 첨가하였다. 실온에서 일야 교반하였다. 염화메틸렌(50mL)으로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌 50mL로 2회 추출하였다. 유기층을 혼합하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(염화메틸렌 중의 2-5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물(108mg)을 얻었다.
[실시예 8]
N-[1-티옥소-5-(2-프로펜메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
임의 단계 b2: N-[1-티옥소-5-(2-프로펜메르캅토)-펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트
N-[1-옥소-5-(2-프로펜메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(2.44g, 6.6mmol)를 무수 클로로포롬(50mL) 중에 용해시켰다. 라웨손 시약(2.83g, 7mmol)을 첨가하고 55-60℃에서 여러시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카 겔로 정제시켜서 표제 화합물을 얻었다.
임의 단계 c : N-[1-티옥소-5-(2-프로펜메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
N-[1-티옥소-5-(2-프로펜메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(243mg, 0.63mmol)를 메탄올(2mL) 중에 용해시키고, 수산화리튬 용액(물 1mL 중의 1mmol) 용액을 첨가하였다. 질소 분위기 하의 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌 50mL로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌 50mL 2회 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카 겔로 정제하요 표제 화합물을 얻었다.
다음의 화합물을 실시예 5 내지 8에서 설명한 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
N-[1-옥소-10-(메톡시)데실]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올;
N-[1-티옥소-10-(메톡시)데실]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올.
일반식(III)의 화합물을 당업자에게 공지되고 이해되는 기법 및 사용 방법에 의하여 제조할 수 있다. 이러한 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 반응도를 반응도 C에 나타내며, 여기에서 모든 치환체는 다른 식으로 나타내지 않는 한 상기와 같이 정의된다.
반응도 C
반응도 C는 일반식(III)의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 반응도를 제공한다.
단계 a에 있어서, 적합한 8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(3)의 아민 관능기를 반응도 A, 단계 C에서 설명한 바와 같이 적합한 치환 알카노일 클로라이드(16)으로 알킬화시켜서 대응하는 N-[(치환)-1-옥소알킬]-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(17)을 얻는다.
임의 단계 b1에 있어서, 적합한 N-[(치환)-1-옥소알킬]-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(17)의 3-아세테이트 관능기를 반응도 A, 임의 단계 e1에서 설명한 바와 같이 가수분해시켜서 대응하는 N-[(치환)-1-옥소알킬]-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-올(18)을 얻는다.
임의 단계 b2에 있어서, 적합한 N-[(치환)-1-옥소알킬]-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(17)의 아미드 관능기를 반응도 A, 임의 단계 e2에서 설명한 바와 같이 대응하는 티오아미드로 전환시켜서, N-[(치환)-1-(티옥소)알킬]-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트를 얻는다.
임의 단계 C에 있어서, 적합한 N-[(치환)-1-(티옥소)알킬]-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(19)의 3-아세테이트 관능기를 반응도 A, 임의 단계 f에서 설명한 바와 같이 가수분해시켜서 N-[(치환)-1-(티옥소)알킬]-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-올(20)을 얻는다.
반응도 C에서 사용하기 위한 출발 물질은 당업자에게 용이하게 구입 가능하다.
다음의 실시예는 반응도 C에서 설명한 통상적인 반응 단계를 나타낸다. 이러한 실시예는 단지 예시적인 것으로 어떤 방식으로든지 본 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 이해된다.
[실시예 9]
N-(1-옥소도데실)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트
라우르산(192mg, 0.96mmol)을 염화메틸렌(5mL) 중에 용해시키고, 디메틸포름아미드 3 방울을 적가하였다. 옥살릴클로라이드(85μL, 0.96mmol)를 첨가하고, 이산화탄소의 방출이 완료될 때까지 교반하여 라우로일 클로라이드를 얻었다.
8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(197mg, 0.87mmol)를 염화메틸렌(5mL) 중에 용해시켰고, 트리에틸아민(2mL)을 첨가하였다. 라우로일 클로라이드 용액 (0.96mmol)을 첨가시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 에틸 에테르(100mL)를 첨가하였다. 10% 수산화나트륨으로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용리제로서 에틸 에테르를 사용하여 실리카 겔을 통하여 여과시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시켜서 오렌지색의 오일 290mg을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물(172mg)을 얻었다.
임의 단계 b1: N-(1-옥소도데실)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
N-(1-옥소도데실)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(172mg, 0.42mmol)를 메탄올(5mL) 중에 용해시켰다. 나트륨 2 덩어리를 첨가시키고, 나트륨이 용해될 때 까지 교반하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 에틸 에테르(100mL)를 첨가하고, 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시켜 점성 오일로서 표제 화합물(129mg)을 얻었다.
C23H43NO2에 대한 원소 분석치
C H N
이론치 (%) 75.56 11.86 3.83
실측치 (%) 75.44 11.95 3.69
[실시예 10]
N-(1-티옥소도데실)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
임의 단계 b2: N-(1-티옥소도데실)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트
N-(1-옥소도데실)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(2.61g, 6.6mmol)를 무수 클로로포름(50mL) 중에 용해시켰다. 라웨손 시약(2.83g, 7mmol)를 첨가시키고, 55-60℃에서 여러 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜서 표제 화합물을 얻었다.
임의 단계 c : N-(1-티옥소도데실)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
N-(1-티옥소도데실)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(259mg, 0.63mmol)를 메탄올(2mL) 중에 용해시키고, 수산화리튬 용액(물 1mL 중의 1mmol)을 첨가시켰다. 질소 분위기 하의 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 염화메틸렌(50mL)으로 희석시키고 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌 50mL로 2회 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 11]
N-[1-옥소-12, 12, 12-트리플루오로도데실]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
단계 a : N-[1-옥소-12, 12, 12-트리플루오로도데실]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트
옥살릴 클로라이드(염화메틸렌 중의 2M 용액 0.5mL, 1mmol)를 아르곤 분위기 하에 놓고, 드라이 아이스/아세톤 조를 사용하여 냉각시켰다. 디메틸설폭시드(0.14mL, 2mmol)를 첨가하고, -70℃에서 10분 동안 교반하였다. 염화메틸렌(1mL) 중에 4,4,4-트리플루오로부탄올(110mg, 0.86mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(0.56mL, 4mmol)을 첨가하고, 냉각조를 제거하고, 45분 동안 교반하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4,4,4-트리플루오로부탄올을 얻었다.
8-브로모옥탄산(1.0g)을 무수 톨루엔(3mL) 중에 용해시키고, 트리페닐포스핀(1.21g)을 첨가하였다. 일야 가열하여 환류시켰다. 더 낮은 층을 분리하고(에탄올/에틸 에테르)로 결정화시켜서 (8-카르복시옥틸)-트리페닐포스포늄 브로마이드(1.0g)를 얻었다.
(8-카르복시옥틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(709mg, 1.46mmol)를 무수 테트라히드로푸한(25mL) 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시키고, 질소 분위기 하에 놓았다. 리튬 디이소프로필아미드(테트라히드로푸란 중의 1.5M 용액 2.0mL, 3.0mmol)를 첨가하고, 음이온 형성이 완료될 때까지 -78℃에서 교반하였다. 4,4,4-트리플루오로부탄을 용액(181mg, 1.46mmol)을 무수 테트라히드로푸란(25mL) 중에 첨가시켰다. -78℃에서 여러 시간 동안 교반한 후에, 실온으로 일야 가온하였다. 포화 염화암모늄을 사용하여 조심스럽게 급냉하고, 휘발물을 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 및 염수로 분획화하고, 유기층을 분리하였다. 수층을 에틸 아세테이트 50mL로 2회 추출하고, 유기층을 혼합하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 12,12,12-트리플루오로-8-도데센산을 얻었다.
12,12,12-트리플루오로-8-도데센산(1.39g, 5.5mmol)을 에탄올(50mL) 중에 용해시키고, 팔(Paar) 수소 첨가 반응 플라스크 중에 놓았다. 10% 팔라듐/탄소(500mg)을 첨가하였다. 용기를 3.4기압(50psi)으로 하고, 18시간 동안 흔들었다. 셀라이트를 통하여 여과시키고, 용매를 진공 중에서 제거하여 12,12,12-트리플루오로도데칸산을 얻었다.
12,12,12-트리플루오로도데칸산(244mg, 0.96mmol)을 염화 메틸렌(5mL) 중에 용해시키고, 디메틸포름아미드(3 방울)를 적가하였다. 옥살릴 클로라이드(85μL, 0.96mmol)를 첨가하고, 이산화탄소의 발생이 완료될 때까지 교반하여 12,12,12-트리플루오로도데카노일 클로라이드를 얻었다.
8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(197mg, 0.87mmol)를 염화메틸렌(5mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민(2mL)을 첨가시켰다. 12,12,12-트리플루오로도데카노일 클로라이드(262mg, 0.96mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 에틸 에테르(100mL)를 첨가시켰다. 10% 수산화나트륨으로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용리제로서 에틸 에테르를 사용하여 실리카 겔을 통하여 여과시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
임의 단계 b1: N-[1-옥소-12, 12, 12-트리플루오로도데실]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
N-[1-옥소-3 ,3, 3-트리플루오로)도데실]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(283mg, 0.63mmol)를 메탄올(2mL) 중에 용해시키고, 수산화리튬 용액(물 1mL 중의 1mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하의실온에서 24시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌(50mL)으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌 50mL로 2회 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 12]
N-[1-티옥소-12,12,12-트리플루오로도데실]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
임의 단계 b2: N-[1-티옥소-12,12,12-트리플루오로도데실]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트
N-[1-옥소-12,12,12-트리플루오로도데실]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(2.96g, 6.6mmol)를 무수 클로로포름(50ml)중에 용해시켰다. 라웨손 시약(2.83g, 7mmol)을 첨가하고, 55-60℃에서 여러 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
임의 단계 c : N-[1-티옥소-12,12,12-트리플루오로도데실]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜즈-데칼-3β-올
N-[1-티옥소-12,12,12-트리플루오로도데실]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(293mg, 0.63mmol)를 메탄올(2ml) 중에 용해시키고, 수산화리튬 용액(물 1mL 중의 1mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하의 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌(50ml)으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌 50mL로 2회 세척하였다. 유기층을 혼합하고, 염수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 증에서 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜서 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 13]
N-(1-옥소도데실)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
단계 a : N-[1-옥소도데실)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3α-아세테이트
N-벤질-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올(550mg, 2.01mmol), 트리페닐포스핀(551mg, 2.1mmol), 아세트산(2.5mmol) 및 에틸 에테르(50mL)을 혼합하였다. 아르곤 분위기 하에 놓고, 디에틸아조디카르복실레이트(330μL, 2.1mmol)를 첨가시키고, 실온에서 일야 교반시켰다. 에틸 에테르로 희석시키고, 2N 수산화나트륨으로 수회 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 N-벤질-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3α-아세테이트를 얻었다.
N-벤젤-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3α-아세테이트(4.89g, 14.6 mmol)를 아세트산(125mL)중에 용해시키고, 10% 팔라듐/탄소(550mg)로 처리하였다. 약 3.4기압(50psi)의 수소 압력에서 15시간동안 수소 첨가 반응시켰다. 셀라이트를 통하여 여과시키고 공비 건조시켜서 8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3α-아세테이트를 얻었다.
8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3α-아세테이트(197mg, 0.87mmol)를 염화메틸렌(5mL)중에 용해시키고, 트리에틸아민(2mL)을 첨가하였다. 라우로일 클로라이드 용액(0.96mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 에틸 에테르(100mL)를 첨가하였다. 10% 수산화나트륨으로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용리제로서 에틸 에테르를 사용하여 실리카겔을 통하여 여과시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
임의 단계 b1: N-(1-옥소도데실)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3α-올
N-(1-옥소도데실)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3α-아세테이트(258mg, 0.63mmol)를 메탄올(2mL)중에 용해시키고, 수산화리튬 용액(물 1mL 중의 1mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기하의 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌(50mL)으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌 50mL로 2회 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 14]
N-(1-티옥소도데실)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3α-올
임의 단계 b2: N-(1-티옥소도데실)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3α-아세테이트
N-(1-옥소도데실)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3α-아세테이트(2.70g, 6.6mmol)를 무수 클로로포름(50mL)중에 용해시켰다. 라웨손 시약(2.83g, 7mmol)을 첨가하고, 55-60℃에서 여러시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
임의 단계 c : N-(1-티옥소도데실)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3α-올
N-(1-티옥소도데실)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3α-아세테이트(268mg, 0.63mmol)를 메탄올(2mL)중에 용해시키고, 수산화리튬 용액(물1mL 중의 1mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하의 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌(50mL)으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌 50mL로 2회 추출하였다. 유기층을 혼합하고 염수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 15]
N-(1-옥소-8-페닐옥틸)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
단계 a : N-(1-옥소-8-페닐옥틸)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3α-아세테이트
8-페닐옥탄산(162mg), 1방울의 디메틸포름아미드 및 염화메틸렌(5mL)을 혼합하였다. 질소 분위기 하에 놓고 옥살린 클로라이드(0.07mL)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반하고, 염화메틸렌(5mL)중의 8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3α-아세테이트(150mg) 및 트리플루오로아세트산(1.5mL) 용액에 첨가하였다. 실온에서 일야 교반하였다. 소량의 메탄올로 급냉시키고, 에틸 에테르(200mL) 및 10% 염산(100mL)로 분획화하였다. 유기층을 분리하고, 염산(200mL)에 이어서 포화탄산수소 나트륨으로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켜서 황색 오일 300mg을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피(20-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 무색오일로서 표제 화합물(200mg, 70%)을 얻었다.
임의 단계 b1: N-(1-옥소-8-페닐옥틸)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3α-올
N-(1-옥소-8-페닐옥틸)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3α-아세테이트(200mg, 0.468mmol)를 메탄올(4mL) 중에 용해시키고, 수산화리튬 용액(1M 용액 0.5mL)을 첨가하였다. 질소 분위기 하의 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물(200mL) 및 염화메틸렌(200mL)로 분획화하였다. 100mL로 2회 추출하였다. 유기층을 혼합하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제화합물(153mg)을 얻었다.
다음의 화합물을 실시예 13 내지 15에서 설명한 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
N-[1-티옥소-11,11-디메틸도데실]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올;
N-[1-옥소-11,11-디메틸도데실]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올;
N-(1-티옥소-8-페닐옥틸)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3α-올.
일반식(IV)의 화합물을 당업자에게 공지되고 이해되는 방법 및 기술에 의하여 제조할 수 있다. 이러한 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 반응도를 반응도 D에 나타내며, 여기에서 모든 치환체는 다른 식으로 나타내지 않는 한 상기 정의한 바와 같다.
반응도 D
반응도 D는 일반식(IV)의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 반응도를 제공한다.
단계 a에 있어서, 적합한 8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(3)의 아민 관능기를 아실화 또는 포르밀화시켜 대응하는 N-(1-옥소알킬)-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(21) 또는 대응하는 N-포르밀-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(21)을 얻는다.
예를 들면, 적합한 8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(3)을 반응도 A, 단계 C에서 설명한 바와 같이 아세틸 클로라이드 또는 무수 아세트산 등의 적합한 아실화제로 아실화시켜서, 대응하는 N-(1-옥소알킬)-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(21)을 얻는다.
별법으로, 적합한 8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(3)을 몰 과량의 t-부틸 디메틸실릴 클로라이드 등의 실릴화제, 촉매량의 디메틸아미노피리딘 등의 아실화 촉매, 몰 과량의 트리에틸아민 등의 비친핵성 염기 및 몰과량의 디메틸포름아미드 등의 포르밀화제와 접촉시킬 수 있다. 반응물을 통상적으로 실온 내지 40℃의 온도에서 2-24시간 동안 함께 교반시킨다. N-포르밀-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(21)을 우선 묽은 염산 등의 산으로 가수분해시키고, 이어서 당업계에 공지된 추출 방법에 의하여 반응 영역으로부터 회수한다.
임의 단계 b1에 있어서, 적합한 N-(1-옥소알킬)-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(21) 또는 N-포르밀-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(21)의 3-아세테이트 관능기를 반응도 A, 임의 단계 e1에서 설명한 바와 같이 가수 분해시켜서 대응하는 N-(1-옥소알킬)-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-올(22)를 얻는다.
임의 단계 b2에 있어서, 적합한 N-(1-옥소알킬)-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(22) 또는 N-포르밀-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-올(22)의 아미드 관능기를 반응도 A, 임의 단계 e2에서 설명한 바와 같이 대응하는 티오아미드로 전환시켜서 N-[(1-티옥소)알킬]-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(23) 또는 N-티오포르메이트-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(23)을 얻는다.
임의 단계 c에 있어서, 적합한 N-[(1-티옥소)알킬]-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(23) 또는 N-티오포르메이트-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-아세테이트(24)의 3-아세테이트 관능기를 반응도 A, 임의 단계 f에서 설명한 바와 같이 가수 분해시켜서 대응하는 N-[(1-티옥소)알킬]-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-올(24) 또는 N-티오포르메이트-8-아자-4,10-디메틸-데칼-3-올(24)를 얻는다.
반응도 D에서 사용하기 위한 출발 물질은 당업자에게 용이하게 구입 가능하다.
다음의 실시에는 반응도 D에 설명한 통상적인 합성 단계를 나타낸다. 이러한 실시예는 단지 예시적이고, 어떤 방식으로든지 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
[실시예 16]
N-(1-옥소에틸)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
단계 a : N-(1-옥소에틸)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올아세테이트
8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(197mg, 0.87mmol)를 염화메틸렌(5mL) 중에 용해시키고, 트리에틸아민(2mL)을 첨가하였다. 아세틸 클로라이드(0.96mmol) 용액을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 에틸 에테르(100mL)를 첨가하였다. 10% 수산화나트륨으로 추출하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용리제로서 에틸 에테르를 사용하는 실리카 겔을 통하여 여과시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
임의 단계 b1: N-(1-옥소에틸)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
N-(1-옥소에틸)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(168mg, 0.63mmol)를 메탄올(2mL) 중에 용해시키고, 수산화리튬 용액(물 1mL 중의 1mmol)을 첨가하였다. 질소 분위가 하의 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌(50mL)으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌 50mL로 2회 추출시켰다. 유기층을 혼합하고, 염수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공 중에서 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
C13H23NO2에 대한 원소 분석치
C H N
이론치 (%) 69.30 10.29 6.22
실측치 (%) 69.07 10.58 6.05
[실시예 17]
N-포르밀-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
단계 a :N-포르밀-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트
8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(1.25g, 5.5mmol), t-부틸-디메틸실릴 클로라이드(1.64g, 11mmol), 디메틸아미노 피리딘(0.1g), 디메틸포름아미드(25mL) 및 트리에틸아민(5mL)을 혼합하였다. 40℃에서 여러 시간 동안 가열하고, 에틸 에테르로 희석시키고, 물로 3회, 2N 염산, 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
임의 단계 b1: N-포르밀-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
N-포르밀-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-아세테이트(159mg, 0.63mmol)를 메탄올(2mL) 중에 용해시키고, 수산화리튬 용액(물 1mL 중의 1mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기 하의 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 염화메틸렌(50mL)으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 염화메틸렌 50mL로 2회 추출하였다. 유기층을 혼합하고, 염수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
다음의 화합물을 실시예 16 내지 18에서 설명한 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
N-(1-옥소트리플루오로에틸)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
다음의 실시예는 콜레스테롤 생합성을 억제하는데 있어서 일반식(I), (II), (III) 또는 (IV)의 화합물의 용도를 나타낸다. 이 실시예는 단지 예시적이며, 어떤 방식으로든지 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
[실시예 18]
옥시도스쿠알렌 시클라제의 억제
1. HepG2 세포에 있어서 옥도스쿠알렌시클라제의 억제 (IC50)
ATCC(American Type Culture Collection)로 부터 얻은 HepG2 세포를 6웰 멀티웰(multiwell) 플라스틱 배양 접시에 접종하고, 배양 배지로서 10% 태내 송아지 혈청(fetal bovine serum)이 첨가된 최소 필수 배지(Minimal Essential Media)를 사용하여 37℃에서 5% CO2의 분위기 하에 60-70% 군집으로 성장시켰다. 세포를 세척하고 배지를 10% 태내 송아지 혈청 대신에 10% 지방 단백질 결핍 혈청을 함유하는 것으로 대신하였다. 24시간 후에, 시험 화합물을 에탄올 중의 배양 배지에 첨가하여 0 내지 100 μM의 농도를 얻었다. 화합물을 첨가한지 1시간 후에, [14C] 아세테이트 2.0μC를 각각의 웰에 첨가하고, 세포를 추가로 2-3시간 동안 배양하였다. 이어서, 세포를 수확하여14C-표지화 콜레스테롤, 스쿠알렌 모노에폭사이드 및 스쿠알렌 디에폭사드를 분석하기 위하여 추출하였다. 대사물을 분리하고, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 관통액 신틸레이션 스펙트로스코피(flow-through liquid scintillation spectroscopy)의 조합에 의하여 판정하였다. [14C]콜레스테롤 생합성의 억제에 대한 IC50을 대조 및 처리 세포의 방사능을 기준으로 하여 계산하였다.
2. 정제된 옥시도스쿠알렌 시클라제의 억제 (I10)
옥시도스쿠알렌 시클라제를 1) 세정제 라우릴 말토사이드를 사용한 용해 및 2) FPLC 음이온 교환 크로마토그래피의 연속 방법에 의하여 쥐의 간 마이크로좀(microsome)으로부터 정제하였다. 화합물을 정제된 옥시도스쿠알렌 시클라제에 의하여 촉매화된 스쿠알렌 모노에폭사이드의 라테스테롤로의 전환 억제하는 능력을 결정하기 위하여 시험하였다. 반응 혼합물(최종 부피, 200μl)은 인산 칼륨 완충액(50mM, pH 7.4), Na2EDTA(500 μM), 트윈(Tween) 80(0.1%), [3H] 스쿠알렌 모노에폭사이드(라세미체 혼합물 10μM, 50μCi/μmol), 시험 화합물(10μM) 및 정제된 옥시도스쿠알렌 시클라제(50μg)를 함유한다. 혼합하기 전에 시약을 37℃에서 10분동안 평형화시켰다. 효소를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 혼합물을 수조 중에서 진탕하면서 40분 동안 배양하였다. 반응을 CHCl3/MeOH(2:1, v/v) 5mL 물 0.8mL, 스쿠알렌 모노에폭사이드 10μg, 스쿠알렌 디에폭사이드 10μg, 라노스테롤 10μg 및 콜레스테롤 10μg을 첨가함으로써 종결시켰다. 유기층을 단리하고, 질소 하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 헥산/에탄올(99:1) 200μl 중에 용해시키고, 시료를 3.6%의 MeOH 중의 물로 균등하게 용출되느 C18역상 컬럼을 사용하여 HPLC로 분리시켰다. 방사능을 온-라인 신틸레이션 계수기를 사용하여 정량하였다. 옥시도스쿠알렌 시클라제 활성을 10μM의 시험 화합물에서 옥시도스쿠알렌 시클라제 활성을 억제하는 비율(I10값, %)로서 표시하였다.
표1은 본 발명의 화합물에 의하여 옥시도스쿠알렌 시클라제를 억제하는 것에 대한 시험 데이타를 요약한 것이다.
[표 1]
102417 = N-(1-옥소도데실)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올
100905 = N-[1-옥소-5-(3-메틸부틸메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올.
또다른 실시 태양에 있어서, 본 발명은 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III) 또는 일반식(IV)의 화합물의 콜레스테롤 생합성 억제 유효량을 콜레스테롤 생합성의 억제가 필요한 환자에게 투여하는 것으로 이루어진 콜레스테롤 생합성 억제 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III) 또는 일반식(IV)의 혈중 콜레스테롤 저하 유효량을 혈장 콜레스테롤을 저하시키는 것이 필요한 환자 및 과콜레스테롤혈증 환자에게 투여하는 것으로 이루어진 혈장 콜레스테롤의 저하 방법 및 과콜레스테롤혈증 환자의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 스쿠알렌옥시다제 및/또는 옥시도스쿠알렌 시클라제의 억제를 통하여 콜레스테롤 생합성에 대한 억제 효과를 나타낸다고 생각된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 환자란 인간을 포함한 온혈 동물 또는 포유류를 나타낸다. 환자는, 예를 들면 가족성 과유지질혈증에 걸린 환자의 경우 등과 같이 환자가 과콜레스테롤혈증에 걸린 경우에, 콜레스테롤 생합성을 억제하거나 또는 혈장 콜레스테롤을 감소시키기 위한 치료가 필요하다.
과콜레스테롤혈증은 당업자에 의하여 정상적인 것으로 간주되는 양 이상의 임상적으로 뚜렷한 양으로 혈장 콜레스테롤 또는 LDL 콜레스테롤 농도가 상승되는 특징을 갖는 질병 상태이다. 과콜레스테롤혈증의 치료가 필요한 환자의 확인은 당업자의 능력 및 지식 내에 있다. 예를 들면, 임상 실험 테스트에 의하여 결정되는 당업자에 의하여 정상적으로 간주되는 양 이상의 실제적 및 만성적으로 상승된 혈청 콜레스테롤 농도 또는 LDL 콜레스테롤 농도를 갖는 사람들은 과콜레스테롤혈증의 치료를 필요로 하는 환자이다. 또 다른 예에 의하면, 과콜레스테롤혈증이 진전될 위험이 있는 사람들도 또한 과콜레스테롤혈증의 치료가 필요한 환자일 수 있다. 당업계에 숙련된 임상 의사들을 임상 테스트, 신체 검사 및 의학/가족 내력을 사용함으로써, 과콜레스테롤혈증에 걸린 환자 및 과콜레스테롤혈증이 진전될 위험이 있는 환자를 용이하게 판정할 수 있어서, 그 사람이 과콜레스테롤혈증의 치료를 필요로 하는 환지인지를 용이하게 결정할 수 있다.
일반식(I), 일반식(II), 일반식(III) 또는 일반식(IV)의 화합물의 혈중 콜레스테롤 저하 유효량은 혈장 콜레스테롤의 농도 또는 LDL 콜레스테롤의 농도를 감소시키는 것을 필요로 하는 환자에 있어서 혈장 콜레스테롤 농도 또는 LDL 콜레스테롤 농도를 감속시키는 효과적인 양이다. 이와같이, 저콜레스테롤혈증 환자에 대한 성공적인 치료는 또한 과콜레스테롤혈증의 진전 위험이 있는 환자에 있어서 혈장 콜레스테롤 농도 또는 LDL 콜레스테롤의 임상적으로 뚜렷한 상승을 방지하는데 있어서의 예방을 포함하는 것을 이해된다.
일반식(I), 일반식(II), 일반식(III) 또는 일반식(IV)의 화합물의 콜레스테롤 생합성 억제 유효량은 콜레스테롤 생합성 억제를 필요로 하는 환자에 있어서 혈장 콜레스테롤 농도 또는 LDL 콜레스테롤 농도를 저하시키는 결과르 가져오는 콜레스테롤 생합성을 억제하는데 효과적인 양이다.
혈중 콜레스테롤 저하 유효 투여량 또는 콜레스테롤 생합성 억제 유효 투여량은 통상적인 기술을 사용하여 유사한 환경 하에서 생성되는 결과를 관찰함으로써 용이하게 결정할 수 있다. 유효 투여량을 결정하는데 있어서, 환자의 종; 환자의 체중, 연령 및 일반적인 건강 상태; 관련 특이 질병; 질병의 관련 정도 또는 심각성; 개개 환자의 반응; 투여되는 특이 화합물; 투여 방식; 투여 제제의 생물학적 이용 특성; 선택되는 투여 처방; 및 부수의 약품의 사용을 포함하는 많은 요인들이 간주되나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
일반식(I), 일반식(II), 일반식(III) 또는 일반식(IV)의 화합물의 혈장 콜레스테롤 저하 유효량 및 콜레스테롤 생합성 억제 유효량은 일반적으로 일일 체중 1kg 당 약 0.1 내지 약 500(mg/kg/일)으로 다양하다. 약 0.3 내지 약 80mg/kg의 일일 용량이 바람직하다.
추가로, 본 발명은 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III) 또는 일반식(IV)의 화합물의 항진균성 유효량을 진균 감염증에 걸린 환자에게 투여하는 것으로 이루어진, 진균 감염증 환자의 치료 방법을 제공한다. 특정한 진균은 문헌 [Sterol Biosynthesis Inhibitors; Pharmaceutical and Agrochemical Aspects 베르그(D, Berg) 및 플레펠(M. Plempel)에 의하여 편집, (Ellis Horwood, 1988년)]에 기술된 것과 같이 그들의 성장 및 번식을 위하여 내인성 에르고스테롤의 합성에 의존한다. 에르고스테롤의 생합성을 억제함으로써, 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III) 또는 일반식(IV)의 화합물은 진규의 성장 및 번식을 억제한다.
본 명세서에서 사용한 진균 감염증이란 용어는 진균 환자의 조직 내에서 침입 및 증식하는 것을 나타낸다. 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III) 또는 일반식(IV)의 화합물을 사용하는 치료가 특히 유용한 진균 감염증은 마이크로스포럼 카니스(Microsporum canis), 크테노마이세스 멘타그로파이트(Ctenomyces mentagrophytes), 트리코피톤 루브럼(Trichophyton rubrum), 피알로포라 베루코사(Phialophora verrucosa), 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neopformans), 칸디다 트로피칼리스(Candia tropicalis), 칸디다 알비칸스(Candia albicans), 털곰팡이 종(Mucor species), 아스페르질러스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 스포로트리컴 센키(Sporotrichum schenckii) 및 사프로레지나 종(Saprolegina Species) 감염증을 포함한다.
일반식(I), 일반식(II), 일반식(III) 또는 일반식(IV)의 화합물의 항진균 유효량은 진균의 성장을 억제하는 환자에게 단일 또는 복수 투여로 효과적인 양을 나타낸다. 본 명세서에 나타낸 진균 성장을 억제하는 것이란 그것의 성장 또는 번식을 완화, 방해, 저지 또는 정지시키는 것을 나타내고, 진균의 전체 제거를 나타내는 것을 요구하지 않는다.
항진균 유효 투여량은 통상적인 기술을 사용하여 유사한 환경하에서 생송되는 결과를 관찰함으로써 용이하게 결정될 수 있다. 유효 투여량을 결정하는데 있어서, 환자의 종; 환자의 체중, 연령 및 일반적인 건강 상태; 관련 특이 질병; 관련 정도 또는 질병의 심각성; 개개 환자의 반응; 투여되는 특이 화합물; 투여 방식; 투여 제제의 생물학적 이용 특성; 선택되는 투여 처방; 및 부수의 약품의 사용을 포함하는 많은 요인들이 간주되나, 이들에 제한되는 것은 아니다.
일반식(I), 일반식(II), 일반식(III) 또는 일반식(IV)의 화합물의 항진균 유효량은 일반적으로 일일 체중 1kg 당 약 0.1 내지 약 500(mg/kg/일)이다. 전신 투여가 바람직한 경우에, 약 0.3 내지 약 80mg/kg의 일일 용량이 바람직하다. 국소 투여가 바람직한 경우에, 약 5 내지 약 500mg의 일일 용량 및 더욱 특별하게는 약 20 내지 약 80mg의 유효 성분이 바람직한다.
환자의 치료를 수행하는데 있어서, 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III) 또는 일반식(IV)의 화합물 경구 및 비경구 경로를 포함하여 화합물의 유효량으로 생물학적 이용성이 있도록 하는 특정 형태 또는 방식으로 투여할 수 있다. 예를 들면, 화합물은 경구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피, 비강내 및 직장내 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여가 일반적으로 바람직하다. 제제를 제조하는 당업자는 치료할 질병 상태, 질병 단계 및 다른 관련 환경에 따라 투여의 적합한 형태 및 방식을 용이하게 선택할 수 있다.
일반식(I), 일반식(II), 일반식(III) 또는 일반식(IV)의 화합물은 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III) 또는 일반식(IV)의 화합물을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합함으로써 제조되는 제약 조성물 또는 약제의 형태로 투여할 수 있으며, 이들의 비율 및 성질은 선택된 투여 경로 및 표준 제약 관행에 의하여 결정한다.
또 다른 실시 태양에 있어서, 본 발명은 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III) 또는 일반식(IV)의 화합물이 1종 이상의 불활성 담체와 혼합하여 이루어진 조성물을 제공한다. 예를 들면, 이러한 조성물은 분석 표준물, 벌크 쉽먼트(bulk shipment)를 제조하는 편리한 수단 또는 제약 조성물로서 유용하다. 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III) 또는 일반식(IV)의 화합물의 분석 가능한 양은 당업자에게 공지되고 이해되는 기법 및 표준 분석 방법에 의하여 용이하게 측정할 수 있는 양이다. 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III) 또는 일반식(IV)의 화합물의 분석 가능한 양은 일반적으로 조성물의 약 0.001 내지 약 75 중량 % 일 것이다. 불활성 담체는 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III) 또는 일반식(IV)의 화합물을 분해하지 않거나 이들과 공유 반응하지 않는 물질일 수 있다. 적합한 불활성 담체의 예로는 물; 일반적으로 HPLC 분석에 유용한 완충액 등의 수성 완충액; 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 및 헥산 등의 유기 용매; 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제가 있다.
더욱 특별히, 본 발명은 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III) 또는 일반식(IV)의 화합물의 유효량과 일종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제가 혼합 또는 배합하여 이루어진 제약 조성물을 제공한다.
제약 조성물 또는 약제는 제약업계에 공지된 방법으로 제조한다. 담체 또는 부형제는 유효 성분에 대한 부형제 또는 매질로서 작용할 수 있는 고상, 반고상 또는 액상 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제는 당업계에 공지되어 있다. 제약 조성물은 경구 또는 비경구 사용을 위하여 제제될 수 있고, 환자에게 정제, 캡슐제, 좌약, 용액제, 또는 현탁제의 형태로 투여할 수 있다.
예를 들면, 제약 조성물은 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구 투여할 수 있다. 이들을 젤라틴 캡슐내에 포함할 수 있거나 또는 정제로 타정할 수 있다. 경구 치료 투여의 목적을 위하여, 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III) 또는 일반식(IV)의 화합물을 부형제와 혼합하여, 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘렉시르제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼제 및 츄잉검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 제제는 유효 성분인 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III) 또는 일반식(IV)의 화합물을 약 4% 이상 함유하나, 특정 형태에 따라 변화될 수 있고, 통상적으로 단위 중량의 4 내지 약 70%일 수 있다. 조성물에 존재하는 유효 성분의 양은 투여에 적합한 단위 제형이 얻어지는 양이다.
정제, 환제, 캡슐제 및 트로키제등은 또한 1종 이상의 다음의 보조제를 함유한다. 즉, 미세결정 셀룰로오스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴 등의 결합제; 스타치 또는 락토오스 등의 부형제, 알긴산, 프리모겔 및 콘 스타치 등의 붕해제; 스테아르산 마그네슘 또는 스테로텍스 등의 윤활제; 콜로이드형 실리콘 디옥사이드 등의 활주제; 및 수크로오스 또는 사카린 등의 감미제 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료 등의 향미제를 첨가할 수 있다. 단위 제형이 캡슐인 경우에, 상기한 종류의 물질 이외에도 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방 오일 등의 액체 담체를 함유할 수 있다. 다른 단위 제형은, 예를 들면 제피와 같이 단위 제형의 물리적 형태를 변형시키는 다른 종류의 다양한 물질을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제를 당, 셸락(Shellac) 또는 다른 장용 제피제로 피복할 수 있다. 시럽제는 유효 성분 이외에도 감미제로서 수크로오스 및 특정 방부제, 염료 및 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이러한 다양한 조성물을 제조하는데 사용하는 물질은 사용량에서 제약상 순수하고 비독성이어야만 한다. 비경구 투여 목적을 위하여 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III) 또는 일반식(IV)의 화합물을 용액 또는 현탁액 내에 혼합할 수 있다. 이러한 제제는 본 발명의 화합물을 0.1% 이상 함유하여야만 하며, 제제 중량의 0.1 내지 50%를 함유할 수 있다. 이러한 조성물에 존재하는 유효 성분의 양은 적합한 제형이 얻어지는 양이다.
용액제 또는 현탁제는 또한 1종 이상의 다음의 보조제를 함유할 수 있다. 즉, 주사용 물, 식염수 용액, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 프로필렌글리콜 또는 다른 종류의 합성 용매 등의 무균 희석제; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤 등의 항균제; 아스코르브산 또는 중아황산 나트륨 등의 항산화제; 에틸렌디아민테트라이세트산 등의 킬레이트제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 등의 완충액 및 염화나트륨 또는 덱스트로오스 등의 독성 조절제를 첨가할 수 있다. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 1회용 주사기 또는 복수 투여용 바이알 내에 포함시킬 수 있다.
특별한 일반적 유용성, 특정 군 및 형태를 갖고 있는 특정 균의 구조적으로 관련된 화합물이 그들의 최종 용도에 있어서는 일반식(I), 일반식(II), 일반식(III) 또는 일반식(IV)의 화합물에 바람직하다.
일반식(I)의 화합물의 바람직한 군은 E가 0이고, A가 C5알킬렌이고, Y가 S이고, B가 C2알킬렌이고, D가 -CH(CH3)2인 화합물이다. 일반식(II)의 화합물의 바람직한 군은 E가 0이고, A가 C5알킬렌이고, Y가 S이고, D가 페닐인 화합물이다. 일반식(III)의 화합물의 바람직한 군은 E가 0이고, A가 C5알킬렌이고, Y가 S이고, D가 페닐인 화합물이다. 일반식(Ⅲ)의 화합물의 바람직한 군은 E가 0이고, A가 C8-C10알킬렌이고, D가 메틸 또는 페닐인 화합물이다. 일반식(IV)의 화합물의 바람직한 군은 E가 0이고, D1이 메틸인 화합물이다.
일반식(I), 일반식(II), 일반식(III) 또는 일반식(IV)의 다음의 특정 화합물은 본 발명의 화합물의 최종 용도에 특히 바람직하다.
N-[1-옥소-5-(3-메틸부틸메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올;
N-[1-옥소-5-(3-페닐메틸메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올;
N-[1-옥소-5-(페닐메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올;
N-(1-옥소도데실)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올;
N-(1-티옥소데실)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올.

Claims (16)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물.
    상기 식에서, E는 O 또는 S이고, A는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 포화 C1-C14알킬렌이며, Y는 산소, 황, 설피닐 또는 설포닐이고, B는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 포화 C1-C14알킬렌이며, D는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 C1-C14포화 또는 불포화 알킬, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 페닐이다.
  2. 하기 일반식(II)의 화합물.
    상기 식에서, E는 O 또는 S이고, A는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 C1-C14포화 알킬렌이며, Y는 산소, 황, 설피닐 또는 설포닐이고, D는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 C1-C14포화 또는 불포화 알킬, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 페닐이다.
  3. 하기 일반식(III)의 화합물.
    상기 식에서, E는 O 또는 S이고, A는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 C1-C14포화 알킬렌이며, D는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 C1-C14포화 또는 불포화 알킬, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 페닐이다.
  4. 하기 일반식(IV)의 화합물.
    상기 식에서, E는 O 또는 S이고, D1은 H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH3또는 페닐이다.
  5. 제1항에 있어서, E가 O인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, Y가 S인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, E가 O인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Y가 S인 화합물.
  9. 제3항에 있어서, E가 O인 화합물.
  10. 제4항에 있어서, E가 O인 화합물.
  11. 제3항에 있어서, N-(1-옥소도데실)-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, N-[1-옥소-5-(3-메틸부틸메르캅토)펜틸]-8-아자-4α,10-디메틸-트랜스-데칼-3β-올인 화합물.
  13. 하기 일반식(I')의 화합물을 수성 염기와 반응시키는 것으로 이루어진 하기 일반식(I)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식에서, E는 O 또는 S이고, A는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 포화 C1-C14알킬렌이며, Y는 산소, 황, 설피닐 또는 설포닐이고, B는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 포화 C1-C14알킬렌이며, D는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 C1-C14포화 또는 불포화 알킬, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 페닐이다.
  14. 하기 일반식(II')의 화합물을 수성 염기와 반응시키는 것으로 이루어진 하기 일반식(II)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식에서, E는 O 또는 S이고, A는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 C1-C14포화 알킬렌이며, Y는 산소, 황, 설피닐 또는 설포닐이고, D는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 C1-C4포화 또는 불포화 알킬, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 페닐이다.
  15. 하기 일반식(III')의 화합물을 수성 염기와 반응시키는 것으로 이루어진 하기 일반식(III)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식에서, E는 O 또는 S이고, A는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 C1-C14포화 알킬렌이며, D는 직쇄 또는 분지쇄 형태의 C1-C4포화 또는 불포화 알킬, -CF3, -CHF2, -CH2F 또는 페닐이다.
  16. 하기 일반식(IV')의 화합물을 수성 염기와 반응시키는 것으로 이루어진 하기 일반식(IV)의 화합물의 제조 방법.
    상기 식에서, E는 O 또는 S이고, D1은 H, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH3또는 페닐이다.
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