SU886746A3 - Способ получени бензопиранкарбоксамидов - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕНЗОПИРДНКЛРБОКСАМИДОВ

Изобретение относитс  .к способу получени  новых соединений бензопиранкарбоксамидов общей формулы . 0. -NH-CiHz - CiH СН М X где X - атом водорода или оксигрупп R - атом водорода или галогена, циклогексил или фенил;, п - целое число, равное О или 1 в случае, когда X - оксигруппа, . эта группа находитс  в цис-положени относительйо группы соединений О . - ci - БН-ен. г - обладаюй их гиполипемическими свойства Способ основан на известной в ор нической химии реакции взаимодействи  эфиров карбоновых кислот с первичным или вторичным рмином с полУч нием амидов ll . Цель изобретени  - получение новых соединений - бензопиранкарбокса дов, обладающих биологической актив ностью. Указанна  цель достигаетс  тем, что соединение общей формулы -ON C-O-Y где R,n и X имеют вышеуказанные значени ; У - низший алкил, подвергают вза имодействи.К) с 2-пропениламином в среде органического растворител . Процесс предпочтительно проводит при температуре кипени  реакционной среды в подход щем растворителе, предпочтительно эта-ноле, с использованием от 4 до 6-кратного избытка 2-проренамина. . Соединени  общей,формулы I характеризуютс  свойством подавлени  липогеноза у млекопитающих, например снижени  уровн  содержани  холестерина и триглицеридов в крови млекопитающих . Пример 1. 6-Хлор-3,4-дигидроN- (2-пропенил)-2Н-1-бёнзопиран-2-карбоксамид; Раствор 3,1 г 6 хлор-3,4-дигидро2Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты в 15 мл тионилхлорида нагревают с

обратным холодильником 45 мин. Затем отгон ют избыток тионилхлорида и остаточную жидкость отбирают в SO мл метиленхлорида. К перемешиваемому раствору капл ми добавл ют раствор 2,5 г 2-пропвнамина в 10 мл метиленхлорида . Рвзультирук цую смесь перемешивают при комнатной температуре на прот жении ночи, затем промывгиот водой/ сушат %SОд и растворитель отгои йт . Соединение I а виде блодножелтого твердого вещества с т.пл. 112,5-114 С получают путем колоночно хроматографии твердого продукта чере силикагель с использованием растворител  1 3 {смесь тетрагидрофурана, этйлацетата и ексана при объемном соотношении 4:30:66)в качестве элюента с последующей перекристаллизацией продукта из метиленхлорида и гексана

Пр ИМе р 2.. 3,4-Дигидро-М-(2-пропеНил )-2Н-1-бензопИран-3-карбоксамид

Раствор 10,4 г метилового эфира 2Н-бензопиран-3-карбоновой кислоты в 50 мл метанола, содержащего 300 мг Катализатора паллади  на угле, подвергают Гидрогенизации в аппарате Парра 1.5 ч при начальном давлении 3,09 ати. Затем смесь фильтруют через.слой цеолита (товарный знак), из фильтрата отгон ют растворитель, и продукт подвергают вакуумной дистилл ции с получением к етилового эфира 3,4тдигидро-2Н-1-бензопиранкарбоновой кислоты в виде бесцветной жидкости, т. кип. 8б-88С при давлении 0,001 Торр.

Раствор- 5 г полученного соединени  и 5.,7 г 2-пропена шна в 50 мл этанол подвергают нагреванию с обратным холодильником 6 сут. Отгонка растворител  с последующей обработкой продукта древесным углем и перекристаллизацией обработанного продукта из эфира гексана дает целевое соединение S виде белых кристаллов, Т.пл. 114,5-115,50с.

При мер 3. 3,4-Дигидро-М-(2прооенил )-2Н-1-бензопиран-2-1 арбоксалм .

Соединение получают в виде белых кристаллов с т. пл. 76-77 С из этилового эфира хромаН-2-карбоновой кислоты и 2-пропенамина аналогично примеру 2. .

П р и м 6 р . 4. 3,4,-Дигидро-6фенил-Нг (2-пропенил)-2Н-1-бензопиран-2-карб|ОКсамид .

Ссадине йе получают в виде белого

с вердого веиества,т.пл. 123-124 С из

.этилового эфи)й 3,4-дигидро-6-фенил2Я-1 бензопиран 2-карбоновой кислоты

и 2-П)ро.пенамина аналогично примеру 2

.Пример 5. б- Циклогексил3 ,4-дигидро-Н-(2-пропенил)-2Н-1бвнэЬпиран-2-карбоксамидi

Соединение 131олучают в виде белых крийталлов с т.пл. 93-94С аналогично примеру2 из этилового эфира

6-циклОгексил-З,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-2-карбоновой кислоты и 2-пропенамина .

Пример 6. 6-Хлор-Э,4-дигидрО-М- (2-пррпенил)-2Н 1-бензопиран-3карбоксамид .

К перемешиваемой, нагреваемой с обратным холодильником смеси 50 г З-хлор-6-гидроксибензальдегида и 62 мл акрилонитрила в 50 мл воды капл ми на Прот жении трех часов добавл ют раствор 12,8 г гидроокиси натри  в 120 МП воды. Затем добавл ют дополнительно 62 мл акрилонитрила и перемешиваемую смесь нагревают с обратным холодильником 2ч, после чего оставл ют сто ть при комнатной температуре на ночь. Образовавшиес  кристаллы отфильтровывают, прокывают водой и сушат с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывают из этанола. Раствор фильтруют и охлаждают с получением 6-хлор-3,4дигидро-4-гидрокси- (2Н)-1-бензопиран3-карбонитрила в виде твердого ве1-дества . Смесь полученного соединени  с 250 мл метанола, содержащего 2мл серной кислоты, нагревают с обратным холодильником 4 сут и растворитель отгон ют. Результирующий- остаток хроматографируют на силикагеле с использованием растворител  в 3 в- качестве элюента. Полученный на выходе продукт подвергают вторичный хроматографической очистке и перекристаллизовывают из эфира с получением метилб-хлор-2Н-1-бензопиран-3-карбоксИлата в виде светло-желтых игл с т.пл. 106-109 С.

700 мг такого соединени  раствор ют в 75 мл этйлацетата и раствор обрабатывают водородом (2,11 ати) в присутствии катализатора (10% паллади  на угле) 8ч. Затем реакционную смесь фильтруют и растворитель отгон ют с получением метил-6-хлор-З,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-3-карбоксилата в виде желтой жидкости.

Смесь 500 мг полученного выше соединени , 5 мл 2-пропенамина и 25 мл этанола нагревают с обратным холодильником 18 ч. Затем отгон ют растворитель и остаток отбиргцот в метиленхлориде , растирают вместе с гексаном и охлаждают с получением твердого вещества. Твердое вещество вторично раствор ют в этаноле, раствор пропускают через короткую колонку с силикагелем и из элюата, отгон ют растворитель. Остаток перекристаллизовывают из метиленхлоридагексана с получением целевого.соединени  в виде белых игл -с т.пл. 171171 ,5°С.

Пример 7. 6-Хлор-гидрокси-N- (2-пропенил)-2Н-1-бензопиран-2-карбОксамид (цис-изомер).

Раствор 512 г этилового эфира 6-хлор 3,4-дигидро-4-гидрокси- Н- бензопиран-2-карбоновой кислоты (по .лученного обработкой этилового эфира 6-хлор-З, 4-дигидро-4-окси-2Н-1-бенз6 пиран-2-карбон6вой кислоты борогидридом натри ), 570 мг 2-пропенамина и 20 мл этанола перемешивают при ком натной температуре 72 ч, затем перемешивают 3 ч при нагреве на парово бане. Отгон ют растворитель и остато кристаллизуют из метиленхлорида-гексана с получением целевого соединени в виде белых кристаллов с . 129130 ,, Пример 8. Испытани  с целью определени  степени ингибировани  ли погенеза, характерного дл  соединени полученных в примерах 1-7, провод т в соответствии со следующей общей ме тодикой. Тканевые срезы (200 мл печени , 150 мг дл  жировой ткани) инкубируют при 37°С 2 ч со встр хиванием в 3 мл бикарбонатного раствора Кребса-Рингера , содержащего ионы кальци  в концентрации, равной половине нормальной , 60 мкмоль глюкозы/ 0,5 мкКи глюкозы-0 0,30О мк ед. инсулина и 5% диметилсульфоксида (ДМСО). Испытываемые соединени  присутствуют в концентрации 100 мг на 1 мл инкубационной смеси. Инкубирование прекращают добавлением 0,25 мл 1 н.серной кислоты. Инкубационную смесь экстрагируют 26 Г4Л хлороформа метанола(2:1 по объему). Экстракты промывают.по Фолчу, подвергают воздушной сушке и производ т подсчет в жидкостном сцинтилл ционном счетчике с добавлением 15 мл счетной текучей среды (две части толуола, содержащего 0,4 вес./об.% продукта на одну часть Тритона Х-100) . Испытани  провод тс  с тройным дублированием и сопровождаютс  контрольными испытани ми , дл  которых все ингредиенты, пропорции и услови  были теми же, за исключением отсутстви  испытуемого соединени . Из полученных данных рассчитан процент ингибировани  синтеза липидов, характерный дл  исгалтуемых соединений. Результаты приведены.в табл. 1. Та б л и ц а Продолжение табл.1 Пример 9. Вли ние соединений примеров 1 и 2 на уровень содержани  холестерина и триглиперидов в крови млекопитающих определ ют следующим путем. В соответствии с йетодикой Шурра гиперлипемию индуцируют у крыс внутрибрюшинной инъекц1 ей Тритона Wft-1339 (оксоэтилированный третичнооктилфенольноформальдегидный полимер, фирма Ruger Chemical Со-), причем используют четыре группы по дес ть белых крыс-самцов расы Sprague-Daw1ёу весом 260-280 г кажда . По прошествии двухнедельного периода стабилизации две группы (1И и IV) подвергают голоданию 24 ч. Затем каждой крысе делают инъекцию полимера в солевой среде (0,15 М раствор хлорИстого натри , 62,5 мг полимера на миллилитр раствора), при дозирйвке 225 мг полимера на килограмм веса крысы. Две контрольные группы (I и II) также голодают, и каждой крысе, ввод т 2 мл солевого раствора. Группы II и IV получают в солевом растворе испытываемые соединени , тогда как группы t и III получают только солевой раствор. Концентраци  испытываемого соединени  в COJWBOM растворе составл ет 8,22 х 10 ммоль/мл. Полна  дозировка составл ет 0,124 ммоль/кг веса Крысы. Кажда  крыса получает две двухмиллилитровые дозы с помсндью желудочной интубации, первую - непосредственно после инъекции полимера, а другую - спуст  20 ч. Голодание продолжаетс  после инъекции полимера. По прошествии 43 ч после инъекции полимера срыс подвергают анестезии, кровь отбирают из аорты абдоминально и центрифугируют . Содержание триглицеридов в плазме определ ют по методике Голуба. Результаты приведены в табл. 2 и 3. Сравнение групп I и II показывает наличие эффекта лекарственного препарата по отношению к нормальным крысам. Соединение примера 1 существенно снижает уровень содержани  холестерина в сыворотке у нормальных крыс (табл. 2).

Содержание холестерина в плазме

Дл  групп III и IV характерно нали- существенно снижают уровень содержачие гиперлипемии, причем группа III.ни  холестерина. Оба соединени  обесконтрольна  а группа IV получаетол печивают также существенное снижение

экспериментальный лекарственный пре-уровн  содержани  триглицеридов в слуларат . Соединени  по примерам 1 и 2чае гиперлипемической группы (табл.З),

Содержание триглициридов в плазме

Таблица 2

ТаблицаЗ

Claims (1)

1. Формула изобретения общей.формулы I

   Способ получения бензопиранкарбоксамидов где X ~ атом водорода или оксигруппа;

   R - атом водорода или галогена, , циклогексил или фенил?

   п целое число, равное 0 или 1, и в случае, если X - оксигруппа, эта группа находится в цис-положении относительно группы

   - ' СН^-СН-СН^

   0' что отличающийся тем, соединение’ общей формулы .1 I где R,n,X имеют вышеуказанные значения, а У -низший алкил, подвергают взаимодействию с 2+пропенамином в среде органического растворителя.

   Приоритет по признакам:

   17,03.77 при X - оксигруппа и R - атом галогена, циклогексил или фенил,η - целое число,равное 0 или 1.

   21.03.77 при X - атом водорода, R - атом гадогена и η - целое число, равное 0 или 1.