KR850001550B1 - 인돌 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 새로운, 치료학적으로 유용한 인돌유도체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 인돌유도체는 하기 인반구조식의 화합물이다.
상기식에서, R1'은 탄소수 1-6인 직쇄 또는 측쇄알킬기(여기서 탄소는 수산기, 탄소수 2-5인 알케닐기 예를 들면, 비닐)과 탄소수 2-7인 알카노일옥시기(예를 들면, 피발로일옥시)로부터 선정되는 치환체중 하나 또는 그 이상으로 치환될 수 있다)를 나타내며, R2는 탄소수 7-24(7-20이 바람직함)인 측쇄 또는 직쇄알킬기를 나타내며, R3는 탄소수 1-6인 측쇄 또는 직쇄알킬기, 또는 수소원자이다.
R1'이 알킬 또는 치환된 알킬기일때 메틸, 에틸, 부틸, 2,3-디 하이드록시프로프-1-일, 알릴 또는 피발로일옥시 메틸기이다.
R1'OOC 기는 인돌 또는 인돌린 환화합물의 4 또는 7위치(주로 5 또는 6위치)에 부착된다.
본 발명의 주된 인돌유도체는 하기일반식의 화합물이다 :
상기식에서, R1'은 탄소수 1-6인 직쇄 또는 측쇄알킬기(예를 들면 메틸, 에틸 또는 부틸 R2는 탄소수 7-24(7-20이 바람직함)인 직쇄 또는 측쇄알킬기 및 약리적으로 수용할 수 있는 그들의 염이다.
구조식 Ⅱ에 나타낸 -R1'OOC- 기는 인돌 또는 인돌린 환중 5 또는 6위치에 부착된다.
어떤 경우에 , 치환체 R1', R2및 R3는 광학이성체로 될 수 있다. 이들 모든 형테는 본 발명의 범위내에 있다.
구조식 Ⅰ 화합물은 유용한 약리적 성질, 특히 저유지질혈증 작용을 갖고 있으며 어떤 것은 약리적으로 유용한 기타 유도체의 제조를 위한 중간체이다. 예를 들면, 그 화합물들은 혈액내의 콜레스테롤과 트리글리세라이드의 농도를 감소시킨다.
더우기, 이들은 분류반점 현상인 동맥의 평활근세포의 증식을 감소시킨다. 또한 구조식 Ⅰ 화합물은 당뇨증을 앓고 있는 쥐에 있어서 혈액중 글루코스함량을 감소시킨다. 이와 같이, 구조식 Ⅰ 화합물들은 당뇨증과 과지방 단백질현상, 아테롬성 동맥경화증, 앙기나, 심근경색증, 뇌혈관폐쇄, 동맥류, 말초혈관병, 재발생 췌장염 및 황색종과 같은 합병증을 치료 및 예방하는데 유효하다.
특히 관련있는 구조식 Ⅰ 화합물들은 하기 화합물과 그들의 이성체가 있다 :
에틸 2-(n-운데실) 인돌-5-카르복실산 U
에틸 2-(n-펜타데실) 인돌-5-카르복실레이트 B B
에틸 2-(n-도데실) 인돌-6-카르복실레이트 C C
에틸 2-(n-헵틸) 인돌-5-카르복실레이트 D D
에틸 2-(n-펜타데실) 인돌-4-카르복실레이트 E E
에틸 2-(n-운데실) 인돌-6-카르복실레이트 F F
n-부틸 에틸 2-(n-운데실) 인돌-6-카르복실레이트 G G
n-부틸 에틸 2-(n-펜타데실) 인돌-5-카르복실레이트 H H
에틸 2-(n-도데실) 인돌-5-카르복실레이트 I I
메틸 2-(n-운데실) 인돌-6-카르복실레이트 J J
n-부틸 2-(n-도데실) 인돌-5-카르복실레이트 K K
메틸 2-(n-펜타데실) 인돌-5-카르복실레이트 L L
n-부틸 2-(n-펜타데실) 인돌-4-카르복실레이트 MM
메틸 2-(n-헵틸) 인돌-6-카르복실레이트 AII
에틸 2-(n-헵틸) 인돌-6-카르복실레이트 AJJ
n-부틸 2-(n-헵틸) 인돌-6-카르복실레이트 AKK
n-부틸 2-(n-도데실) 인돌-6-카르복실레이트 ALL
에틸 2-(n-트리데실) 인돌-6-카르복실레이트 AMM
메틸 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실레이트 ANN
에틸 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실레이트 AOO
n-부틸 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실레이트 APP
n-부틸 2-(n-아이코실) 인돌-6-카르복실레이트 AQQ
n-부틸 2-(n-헵틸) 인돌-5-카르복실레이트 ARR
메틸 2-(n-헵틸) 인돌-5-카르복실레이트 ASS
메틸 2-(n-운데실) 인돌-5-카르복실레이트 ATT
n-부틸 2-(n-운데실) 인돌-5-카르복실레이트 AUU
메틸 2-(n-도데실) 인돌-5-카르복실레이트 AVV
메틸 2-(n-헵타데실) 인돌-5-카르복실레이트 AWW
(RS)-2,3-디하이드록시프로프-1-일 2-(n-운데실) CVV
-인돌린-6-카르복실레이트
U-CVV는 다음 표에서와 같이 명세서에서의 화합물들을 참고로 하기 위한 것이다.
구조식 Ⅰ 화합물의 약리적 성질은 다음 실험에서 예증된다.
쥐에 있어서의 저유지질혈증 작용
120-150g 나가는 위스타(Wister) 쥐 숫놈 8마리를 우리에 넣고 분말규정식을 10일간 공급하였다.
이 기간의 마지막 7일동안 규정식에 화합물을 합혼하고 쥐가 먹을 수 있도록 하여 실험화합물을 경구 투여하였다. 소비된 음식물을 각 구룹에 대해서 9일째에 측정하였다.
10일째 정오에 고체 이산화탄소로부터 이산화탄소를 흡입시킴으로써 쥐들이 죽었다. 피를 심장으로부터 취하여 혈청 콜레스테롤과 혈청 트리글리세라이드를 자동분석기에 의하여 분석하였다.
기준 표본 그룹(약을 첨가하지 않은 보통 규정식만을 급식)도 각 실험에 포함시켰다.
혈청 콜레스테롤과 혈청 트리글리세라이드의 농도감소율(%)는 사용된 실험화합물의 각 농도에 대하여 표본을 동시 비교함으로써 계산되었다.
얻어진 결과를 하기표 Ⅰ에 나타내었다.
[표 Ⅰ]
대동맥 평활근 세포증식 억제작용
평활근을 20% 태아 송아지 혈청(FCS)와 항생제를 함유하는 듈베코스 모디파이드 이글스(DME) 매개물을 이용하여, 돼지흉곽 대동맥의 체외이식 조직으로부터 배양하였다. 세포를 95% 공기와 5% 이산화탄소의 외기에서 37℃에서 배양하였다. 교회(交會)에서, 10% FCS와 항생제를 함유하는 DME 매개물에서 교회밀도중 약 1/3로 리플레이트(replate) 및 항트립신정을 파괴함으로써 정기적으로 세포를 2차 배양시켰다.
10% FCS와 항생제를 함유하는 2㎖ DME 매개물에서 35×10mm 팔콘(Falcon) 접시당 100,000-200,000 세포의 밀도로 평활근을 판으로 만들었다. 24시간후 세포가 접시에 부착될때, 매개물을 1% FCS와 항생제를 함유하는 2㎖ DME 매개물로 교체하였다. 세포를 휴지(즉, 세포분열중지)시키게 하기 위해서 3일동안 더 배양하였다. 매개물을 다시 2㎖의 기준 또는 실험매개물로 교체하였다. 실험매개물은 DME 매개물(10% FCS와 항생제함유)과 매개물이 5㎍/㎖인 농도에서 실험된 화합물로 구성되어 있다. 매개물 내에서 아세톤의 최종농도를 0.2%(V/V)로 만들기 위해서 화합물을 아세톤에 예비 용해시켰다. 기준 매개물은 DME 매개물(10% FCS와 항생제함유)과 0.2%(V/V) 농도의 아세톤으로 구성되어 있다. 실험 또는 기준매개물에서 3일동안 배양한 후에 매개물을 새로운 실험 또는 기준매개물로 교체시키고 세포를 3 또는 4일동안 더 배양시켰다. 6 또는 7일간의 배양말기에 세포를 트립신화하고 콜터(Coulter) 카운터로 세포현탁액을 계산함으로써 세포숫자를 결정하였다.
하기표 Ⅱ 에 나타낸 모든 결과치는 4개의 접시에 있는 세포에 대한 평균값을 나타낸다. 증식억제율(%)은 다음 식으로 계산되었다.
여기서, S = 실험초기(기준 또는 실험매개물을 첨가한 즉시)에서 접시당 평균 세포수.
T = 실험종료후 실험배양시 접시당 평균 세포수
C = 실험종료후 기준배양시 접시당 평균 세포수
[표 Ⅱ]
다음 실험에서 입증되는 바와같이 화합물들은 독성이 낮아야 유효하다 :
생쥐에 있어서의 구강독성
생쥐에게 실험화합물(트라가칸트 점액의 0.5W/V% 수용성 현탁액)을 중량으로 경구투여한 다음 3일동안 관찰하였다. 각 투여량으로 그 기간동안 죽은 쥐의 퍼센트율로 그래프를 작성하였으며, 이 그래프로부터 LD50(생쥐중 50%를 죽이는데 필요한 용량 mg/kg체중)이 계산되었다.
본 발명의 화합물들로 실험한 결과 각 화합물의 LD50은 1000mg/kg 이상이었다.
본 발명에 따르면 R1'은 상기와 같이 선택적으로 치환된 알킬기를 나타내며, R2는 탄소수 7-24인 직쇄 또는 측쇄알킬기이며, R3는 상기 규정한 바와같은 구조식 Ⅰ의 인돌 화합물들은 하기 구조식 Ⅲ 화합물의 3-알킬티오 유도체를 불활성 유기용매(예를들면 디옥산) 존재하에서 래니(Raney) 니켈과 반응시킴으로써 제조된다.
(상기식에서, R1', R2및 R3는 상기 규정한 바와같고, R4는 탄소수 1-6인 직쇄 또는 측쇄알킬기를 나타낸다).
구조식 Ⅲ의 화합물들은, -65℃ 내지 주위온도 사이 불활성 유기용매(예를 들면, 염화메틸렌)과 3차-부틸 하이포클로라이드와 유기염기(예를 들면, 트리에틸아민)하에서 하기구조식 Ⅳ 화합물을 하기구조식 Ⅴ 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기식에서 R1'와 R3는 상기 정의한 바와 같다.
O = CR2- CH2SR4
상기식에서 R2와 R4는 상기 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 상기공정을 실시하는데 있어서, 인돌유도체의 제조방법에 있어서 구조식 Ⅰ에 관련된 알킬기 R1'에의 상기한 히드록시 치환기가 벤질보호기를 연속 제거하면서 반응전에 벤질옥시기로 전환될 수 있도록 2차반응의 발생을 방지하기 위해서 화학보호기를 반응물에 도입하는 것이 바람직하다.
다음 실시예에서는 본 발명의 화합물을 제조하는 것에 대해 예증하고 있다.
[실시 예 1]
화합물 B B
레니(Raney) 니켈을 에틸 2-(n-펜타데실)-3-메틸티오인돌-5-카르복실레이트(0.5g)와 디옥산(25㎖)의 용액에 첨가하고 그 혼합액을 1시간동안 증기 중탕에서 가열하였다. 혼합물을 뜨거운 상태에서 여과하고 여액을 진공 증발시켜 백색고체를 얻었다. 이것을 석유에테르(비점 60-80℃)로 재결정화시켜 융점이 89-91℃인 에틸 2-(n-펜타데실) 인돌-5-카르복실레이트(0.35g)를 얻었다.
출발물질로서 사용된 에틸 2-(n-펜타데실)-3-메틸티오인돌-5-카르복실레이트는 다음과 같이 제조되었다.
3차-부틸 하이포클로라이드(5.4g)과 염화메틸렌(30㎖)의 용액을 에틸 4-아미노벤조에이트(8.3g)와 염화메틸렌(100㎖)의 교반용액에 -65℃에서 몇방울씩 첨가하였다. 15분후에, 1-메틸티오헵타데간-2-one(15g)과 염화메틸렌(60㎖)의 용액을 첨가하였다. -65℃에서 1시간동안 계속 교반하고 트리에틸아민(3g)과 염화메틸렌(20㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 만들었다. 물(50㎖)을 첨가한 후 유기층을 분리한 다음 황산마그네슘으로 건조시킨후 진공증발시켰다. 잔류물을 클로로포름(20㎖)에 용해시키고 용리액으로써 클로로포름을 이용하여 실리카 컬럼(직경 3.5cm×45cm)에 크로마토그라피하였다. 메틸 2-(n-펜타데실)-3-메틸티오인돌-5-카르복실레이트(4.2g)을 융점이 55-60℃인 오렌지색 고체로서 얻었다.
1-메틸티오 헵타데칸-2-온은 다음과 같이 합성되었다 :
(ⅰ) 1-메틸설피닐헵타데칸-2-온 (10g) 물(100㎖), 나트륨 메타비설페이트(50g)와 디옥산(50㎖)의 교반된 혼합액을 18시간동안 증기중탕에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하여 디에틸에테르(2×100㎖)로 추출하였다. 에테르 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음 증발시켜 백색고체로서 융점이 38-40℃인 1-메틸티오 헵타데칸-2-온 (5.7g)을 얻었다.
(ⅱ) 트리플루오로아세트무수물(1.68g)과 아세톤(5㎖)의 용액을 1-메틸설피닐헵타데칸-2-온(one) (1.58g)과 얼음중탕으로 냉각된 아세톤(10㎖)에 용해된 요오드화나트륨(1.8g)의 교반혼합액에 첨가하였다. 혼합액을 10분동안 더 교반한 다음 증발시켰다. 물(50㎖)을 잔류물에 첨가하고 그 혼합액을 디에틸에테르(2×40㎖)로 추출하였다. 에테르추출물을 나트륨티오설페이트(3g)과 물(50㎖)의 용액으로 세정한 다음 황산마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켜 융점이 40℃인 1-메틸티오 헵타데칸-2-온 (1.3g)을 얻었다.
다음의 화합물들도 비슷한 방법에 의하여 제조할 수 있다.
백색 결정형의 화합물 U(m.p. 76-77℃) 연분홍색 고형의 화합물 CC(m.p. 83-86℃)
담황색 결정형의 화합물 DD(m.p. 66-69℃) 연노랑색 고형의 화합물 EE(m.p. 42-45℃)
매우 연한 황색 바늘형의 화합물 FF(m.p. 84-86℃)
백색 결정형의 화합물 GG(m.p. 73-76℃) 백색 가루형의 화합물 HH(m.p. 79-80℃)
담황색 가루형의 화합물 H(m.p. 77-79℃) 담황색 가루형의 화합물 JJ(m.p. 84-86℃)
황색을 띤 백색 가루형의 화합물 KK(m.p. 74-76℃)
황색을 띤 백색 가루형의 화합물 LL(m.p. 89-92℃)
황색을 띤 백색 가루형의 화합물 MM(m.p. 40-42℃)
황색을 띤 백색 가루형의 화합물 AII(m.p. 86-89℃)
황색 고형의 화합물 AJJ (m.p. 83-86℃) 황색을 띤 백색 고형의 화합물 AKK(m.p. 79-83℃)
황색을 띤 백색 고형의 화합물 ALL(m.p. 72-74℃)
담황색 고형의 화합물 AMM(m.p. 83-85℃) 백색 고형의 화합물 ANN(m.p. 90-91℃)
백색 고형의 화합물 AOO(m.p. 90-92℃) 백색 고형의 화합물 APP(m.p. 76-79℃)
백색 고형의 화합물 AQQ(m.p. 91-94℃) 황색을 띤 백색 고형의 화합물 ARR(m.p. 71-74℃)
황색을 띤 백색 고형의 화합물 ASS(m.p. 85-88℃)
황색을 띤 백색 고형의 화합물 ATT(m.p. 78-81℃)
담황색 고형의 화합물 AUU(m.p. 68-70℃) 황색을 띤 백색 고형의 화합물 AVV(m.p. 80-83℃)
황색을 띤 백색 고형의 화합물 AWW(m.p. 95-97℃)
백색 고형의 화합물 CVV(m.p. 110-112℃)
백색 가루형의 1-메틸-2-(n-운데실) 인돌-6-카르복실산의 메틸에스테르(m.p. 165-168℃)
바늘형의 1-메틸-2-(n-펜타데실) 인돌-5-카르복실산의 메틸에스테르(m.p. 77-79℃)
Claims (1)
- 하기 일반구조식(Ⅲ)의 3-알킬티오-인돌 유도체를 불활성 유기용매존재하에서 래니 니켈과 반응시켜서 3-알킬티오 치환체를 수소원자로 치환시키는 것으로 구성되는 하기 일반구조식(Ⅰ)의 인돌의 제조방법.
상기식에서 R1'은 탄소수 1-6인 직쇄 또는 측쇄알킬기(하나 또는 그 이상의 수산기로 치환될 수 있음), R2는 탄소수 7-24인 직쇄 또는 측쇄알킬기이고, R3는 탄소수 1-6인 직쇄 또는 측쇄알킬기 또는 수소원자고, R4는 탄소수 1-6인 직쇄 또는 측쇄알킬기이다.
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| KR850001550B1 true KR850001550B1 (ko) | 1985-10-17 |
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Family Applications (1)
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| KR1019850004259A KR850001550B1 (ko) | 1980-06-18 | 1985-06-15 | 인돌 유도체의 제조방법 |
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| KR (1) | KR850001550B1 (ko) |
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