KR850001470B1 - 인돌 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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윌리암 브리지 앤드류
프레데릭 채프만 로버어트
펜톤 게리
하워드 러브레스 안토니
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메이 앤드 베이커 리미팃드
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Abstract

내용 없음.

Description

인돌 유도체의 제조 방법
본 발명은 새로운, 치료학적으로 유용한 인돌 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 인돌 유도체는 하기 일반구조식의 화합물이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R2는 탄소수 7-24(7-20이 바람직함)인 측쇄 또는 직쇄 알킬기를 나타내며, HOOC기는 인돌 환 화합물의 4 또는 7 위치(주로 5 또는 6 위치)에 부착된다. 어떤 경우에, 치환체 R2는 광학 이성체로 될 수 있다. 이들 모든 형태는 본 발명의 범위내에 있다. 구조식 I 화합물은 유용한 약리적 성질, 특히 저유지질혈증 작용을 갖고 있으며 어떤 것은 약리적으로 유용한 기타 유도체의 제조를 위한 중간체이다. 예를 들면, 그 화합물들은 혈액내의 콜레스테롤과 트리글리세라이드의 농도를 감소시킨다. 더우기, 이들은 분류반점 현상인 동맥의 평활근 세포의 증식을 감소시킨다. 또한 구조식 I 화합물은 당뇨병을 앓고 있는 쥐에있어서 혈액중 글루코스 함량을 감소시킨다. 이와 같이 구조식 I 화합물들은 당뇨증과 과지방 단백질현상, 아테롬성 동맥경화증, 앙기나, 심근경색증, 뇌혈관 폐쇄, 동맥류, 말초혈관병, 재발생 췌장염 및 황색종과 같은 합병증을 치료 및 예방하는데 유효하다.
특히 관련 있는 구조식 I 화합물들은 하기 화합물과 그들의 이성체가 있다 :
Figure kpo00002
Figure kpo00003
A-CUU는 다음 표에서와 같이 명세서에서의 화합물들을 참고로 하기 위한 것이다.
구조식 I 화합물의 약리적 성질은 다음 실험에서 예증된다.
쥐에 있어서의 저유지질혈증 작용
120-150g 나가는 위스타(Wister) 쥐 숫놈 8마리를 우리에 넣고 분말 규정식을 10일간 공급하였다. 이기간의 마지막 7일동안 규정식에 화합물을 혼합하고 쥐가 먹을 수 있도록 하여 실험 화합물을 경구 투여하였다. 소비된 음식물을 각 구룹에 대해서 9일째에 측정하였다. 10일째 정오에 고체 이산화탄소로부터 이산화탄소를 흡입시킴으로서 쥐들이 죽었다. 피를 심장으로부터 취하여 혈청 콜레스테롤과 혈청 트리글리세라이드를 자동분석기에 의하여 분석하였다.
기준 표본그룹(약을 첨가하지 않은 보통 규정식만을 급식)도 각 실험에 포함시켰다. 혈청 콜레스테롤과 혈청트리글리세라이드의 농도 감소율(%)는 사용된 실험 화합물의 각 농도에 대하여 표본을 동시 비교함으로서 계산되었다. 얻어진 결과를 하기 표 I에 나타내었다.
[표 I]
Figure kpo00004
Figure kpo00005
대동맥 평활근 세포 증식 억제작용
평활근을 20% 태아 송아지 혈청(FCS)와 항생제를 함유하는 듈베코스 모디파이드 이글스(DME) 매개물을 이용하여, 돼지흉곽 대동맥의 체외이식 조직으로부터 배양하였다. 세포를 95% 공기와 5% 이산화탄소의 외기에서 37℃에서 배양하였다. 교회(交會)에서, 10% FCS와 항생제를 함유하는 DME 매개물에서 교회밀도중 약 1/3로 리플레이트(replate) 및 항트립신성을 파괴함으로서 정기적으로 세포를 2차 배양시켰다.
10% FCS와 항생제를 함유하는 2mιDME 매개물에서 35×10mm 팔콘(Falcon) 접시당 100,000-200,000세포의 밀도로 평활근을 판으로 만들었다. 24시간후, 세포가 접시에 부착될 때, 매개물을 1% FCS와 항생제를 함유하는 2mιDME 매개물로 교체하였다. 세포를 휴지(즉, 세포분열중지)시키게하기 위해서 3일동안 더 배양하였다. 매개물을 다시 2mι의 기준 또는 실험 매개물로 교체하였다. 실험 매개물은 DME 매개물(10% FCS와 항생제함유)과 매개물이 5μg/mι인 농도에서 실험된 화합물로 구성되어 있다. 매개물내에서 아세톤의 최중 농도를 0.2%(v/v)로 만들기 위해서 화합물을 아세톤에 예비 용해시켰다. 기준 매개물은 DME 매개물(10% FCS와 항생제함유)과 0.2%(v/v) 농도의 아세톤으로 구성되어 있다. 실험 또는 기준매개물에서 3일동안 배양한 후에 매개물을 새로운 실험 또는 기준매개물로 교체시키고 세포를 3 또는 4일동안 더 배양시켰다. 6 또는 7일간의 배양말기에 세포를 트립신화하고 콜터(Coulter) 카운터로 세포 현탁액을 계산함으로서 세포 숫자를 결정하였다.
하기 표 Ⅱ 에 나타낸 모든 결과치는 4개의 접시에 있는 세포에 대한 평균값을 나타낸다. 증식 억제율(%)은 다음 식으로 계산되었다.
Figure kpo00006
여기서, S=실험초기(기준 또는 실험 매개물을 첨가한 즉시)에서 접시당 평균 세포수.
T=실험종료후 실험배양시 접시당 평균 세포수.
C=실험종류후 기준배양시 접시당 평균 세포수.
[표 Ⅱ]
Figure kpo00007
다음 실험에서 입증되는 바와 같이 화합물들은 독성이 낮아야 유효하다.
생쥐에 있어서의 구강독성
생쥐에서 실험 화합물(트라가칸트 점액의 0.5w/v% 수용액 현탄액)을 중량으로 경구투여한 다음 3일동안 관찰하였다. 각 투여량으로 그 기간 동안 죽은 쥐의 퍼센트율로 그래프를 작성하였으며, 이 그래프로부터 L D 50(생쥐중 50%를 죽이는데 필요한 용량 mg/kg 체중)이 계산되었다. 본 발명의 화합물들로 실험한 결과 각 화합물의 L D50은 100mg/kg 이상이었다.
본 발명의 양호한 화합물들은 상기 T, C, G, F, D, 및 VV로 나타낸 것들이다. 본 발명에 따르면, R2는 탄소수 7-24인 직쇄 또는 측쇄알킬기인 구조식 I의 인돌 화합물은 (a) 용매없이 승온〔예를들면 240-350℃(290-305℃가 바람직함)〕 더 바람직하기로는 (b) 180-240℃(반응 혼합물의 환류온도)에서 불활성 유기용매(예를들면, 디에틸아닐린) 존재하에서, 칼륨 3차-부톡사이드 또는 나트륨 메톡사이드 또는 소다미드와 같은 염기(예를들면, 탄소수 1-6인 알카리금속 알콕사이드) 존재하에서 하기 구조식 Ⅱ 화합물을 환화시켜서 제조된다.
Figure kpo00008
(상기식에서, R2는 상기 규정한 바와 같다.)
구조식 Ⅱ 화합물들은, 선택적으로는 0℃와 반응 혼합물의 환류 온도사이에서 디메틸포름아마이드 또는 클로로포름과 같은 불활성 유기용매(무수조건이 바람직함) 존재하에서와 또 선택적으로 산결합제(예를들면, 트리에틸아민 또는 트리부틸아민과 같은 트리알킬아민) 존재하에서 하기 구조식 Ⅲ 화합물을 하기 구조식 Ⅳ의 아실화제와 반응시킨 다음 관련산으로 에스테르를 가수분해시킴으로서 제조될 수 있다.
Figure kpo00009
(상기식에서 R1은 탄소수 1-6인 직쇄 또는 측쇄 알킬기 또는 수소원자이다.)
R2COX1(Ⅳ)
〔상기식에서 R2는 상기 규정한 바와 같고, X1은 할로겐(염소가 바람직함) 원자 또는 수산기임〕.
다음 실시예에서는 본 발명의 화합물을 제조하는 것에 대해 예증하고 있다.
[실시예 1]
화합물 D
3-(n-헥사데칸아미도)-4-(메틸 벤조산(6.0g)과 칼륨 3차-부톡사이드(22.0g)의 혼합물을 예열된 우드메탈(Woods Metal) 욕조(온도범위 240-260℃)에 넣었다. 욕조의 온도를 290℃-305℃로 급속히 증가시킨 다음 15분 동안 같은 온도범위에서 유지하였다. 혼합물을 꺼내어 실온으로 냉각시켰다. 물(100mι)을 혼합물에 첨가한 다음 생성된 현탁액을 묽은 염산(2N 짜리 100mι)으로 처리한 다음 그 혼합물을 디에틸에테르(3×100mι)로 추출하였다. 유기추출물을 물(2×100mι)로 세척한 다음 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 진공 증발시켜 고체를 빙초산과 톨루엔으로 재결정화시켜 융점이 140-142℃인 암백색 고체로서 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산3.05g)을 얻었다.
(i) 출발물질로서 사용된 3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산은 다음과 같이 제조되었다. 트리에틸아민(20.0g)을 함유하는 무수 디메틸포름아마이드(150mι)내의 3-아미노-4-메틸 벤조산(15.1g)의 교반용액을 30분동안 n -헥사데카노일 클로라이드(27.5g)로 처리하였다. 반응 혼합물의 온도는 물로 냉각하면서 첨가하면서 25-45℃로 유지하였다. 혼합물을 1시간동안 더 교반한 다음 물(100mι)에 첨가하였다. 진한 염산(36w/v%)을 첨가하여 혼합물을 pH 1로 만들었다. 고체를 수집하여 물로 세척한 다음 에탄올(1500mι)로 재결정화시켜 융점이 238-240℃인 백색 고체형태로서 3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산(22.0g)을 얻었다.
[실시예 2]
화합물 G
4-(n-헥사데칸아미도)-3-메틸벤조산(6.3g)과 칼륨 3차-부톡사이드(25g)의 혼합물을 실시예 1에서와 유사한 방법으로 처리하여 융점이 110-112℃인 백색 고체형태로서 2-(n-펜타데실)인돌-5-카르복실산(3.6g)을 얻었다.
(i) 출발물질로서 사용된 4-(n-헥사데칸아미도)-3-메틸벤조산은 다음과 같이 제조되었다.
트리부틸아민(55mι)을 함유하는 무수디메틸포름 아마이드(300mι) 내의 4-아미노-3-메틸벤조산(30.2g)의 교반용액을 실시예 1 (i)에 기술된 유사한 방법으로 n -헥사데카노일 클로라이드(61.0g)으로 처리하여 융점이 194-196℃인 백색 바늘 형태로서 4-(n-헥산데칸아미도)-3-메틸벤조산(21g)을 얻었다.
[실시예 3]
화합물 J
3-(n-헥사데칸아미도)-2-메틸벤조산(6.0g)과 칼륨 3차-부톡사이드(23g)의 혼합물을 실시예 1에 기술된 유사한 방법으로 처리하여 융점이 114-117℃인 크림색 고체로서 2-(n-펜타데실) 인돌-4-카르복실산(3.1g)을 얻었다.
(i) 출발물질로서 사용된 3-(n-헥사데칸아미도)-2-메틸벤조산은 다음과 같이 제조되었다 :
트리에틸아민(15mι)을 함유하는 클로로포름(150mι)과 에틸 3-아미노-2-메틸 벤조 에이트(17.9g)의 교반용액을 클로로포름(50mι)과 n-헥사데카노일 클로라이드(28g)의 용액으로 처리 30분 동안처리하였다. 반응혼합물의 온도를 첨가하는 동안 얼음 냉각에 의해 0-10℃로 유지하였다. 이때 혼합물을 90분 동안 환류 시킨 다음 물(2×150mι)로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공건조시켜 얻은 백색 고체를 에탄올로 재결정화시켰다. 고체를 따듯한 에탄올(500mι)에 용해시키고 그 용액을 물(50mι)과 수산화나트륨(10g)의 용액을 처리하였다. 혼합물을 1시간동안 환류시킨 다음 얼음 조각과 묽은 염산(2N짜리 150mι)의 혼합물에 첨가하였다. 고체를 수집하여 에탄올(1000mι)로 재결정화시켜 융점이 163-165℃인 백색고체 형태로서 3-(3-헥사데칸아미도)-2-메틸벤조산(28g)을 얻었다.
[실시예 4]
화합물 I
2-(n-헥사데칸아미도)-3-메틸벤조산(5.0g)과 칼륨 3차-부톡사이드(20g)의 혼합물을 실시예 1과 유사한 방법으로 처리하여 얻은 고체를 메탄올로 재결정화시켜 융점이 93-99℃인 백색고체 형태로서 2-(n-펜타데실)-인돌-7-카르복실산(4.25g)을 얻었다.
출발물질로서 사용된 2-(n-헥사데칸아미도)-3-메틸 벤조산은 다음과 같이 제조되었다 :
트리부틸아민(60mι)을 함유하는 무수 디메틸 포름아마이드(300mι)와 2-아미노-3-메틸벤조산(31.4g)의 교반용액을 실시예 1(i)과 유사한 방법으로 처리하여 융점이 106-113℃인 백색 고체 형태로서 2-(n-헥사데칸아미도)-3-메틸벤조산(8.7g)을 얻었다.
[실시예 5]
화합물 L
3-(n-데칸아미도)-4-메틸벤조산(6.0g)과 칼륨 3차-부톡사이드(23.5g)의 혼합물을 실시예 1에서 기술된 유사한 방법으로 처리하여 얻은 고체를 에탄올로 재결정화시켜 융점이 166-169℃인 무색결정질로서 2-(n-노닐) 인돌-6-카르복실산(4.1g)을 얻었다.
(i) 출발물질로서 사용된 3-(n-데칸아미도)-4-메틸벤조산은 다음과 같이 제조되었다.
3-아미노-4-메틸벤조산(15.1g)과 n-데카노일 클로라이드(19.4g)과 무수 디메틸포름아마이드(150mι)의 용액을 90분동안 증기 중탕에서 가열하였다. 용액을 물에 첨가한 다음 고체를 수집한 후 에탄올(600mι)로 재결정화시켜 융점이 246-250℃인 백색 분말 형태로서 3-(n-데칸아미도)-4-메틸벤조산(22.5g)을 얻었다.
[실시예 6]
화합물 A
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에 3-(n-테트라데칸아미도)-4-메틸벤조산을 이용하는 것외에 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산을 제조하기 위한 실시예 1에 기술된 방법에 따라, 융점이 151-153℃인 무색판의 형태로 2-(n-트리데실) 인돌-6-카르복실산을 제조하였다. n-헥사데카노일 클로라드 대신에n-테트라데카노일클로라이드와 트리에틸아민 대신에 트리부틸아민을 사용하는 것외에 3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산을 제조하기 위한 실시예 1 (i)에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 233-235℃인 무색 고체 형태로서 3-(n-테트라데칸아미도)-4-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 7]
화합물 B
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에3-(n-옥타데칸아미도)-4-메틸벤조산을 이용하는 것외에 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산을 제조하기 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 134-136℃인 무색결정질로서 2-(n-헵타데실) 인돌-6-카르복실산을 제조하였다. n-헥사데카노일 클로라이드와 트리에틸아민 대신에 각각 n-옥타데카노일 클로라이드와 트리부틸아민을 이용하는 것외에 3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산을 제조하기 위한 실시예 1(i)에 기술된 유사한 방법에 따라 융점이 228-231℃인 백색 분말 형태로서 3-(n-옥타데칸아미도)-4-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 8]
화합물 C
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에 3-(n-도데칸아미도)-4-메틸벤조산을 이용하는 것외에 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실 만을 제조하기 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라 융점이 156-159℃인 무색 판형태로서 2-(n-운데실) 인돌-6-카르복실산을 제조하였다.
에틸 3-아미노-2-메틸벤조산, n-헥사데카노일 클로라이드와 트리에틸아민 대신에 각각 에틸 3-아미노-4-메틸벤조산, n-도데카노일 클로라이드와 트리부틸아민을 사용하는 것외에 3-(n-헥사데칸아미도)-2-메틸벤조산의 제조를 위한 실시예 3(i)에 기술된 유사한 방법에 따라 융점이 240-243℃인 무색 결정질 형태로서 상기 제조에서 사용된 3-(n-도데칸아미도)-4-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 9]
화합물 E
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산대신에 4-(n-옥타데칸아미도)-3-메틸벤조산을 이용하는 것외에 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 108-111℃인 백색 고체 형태로서 2-(n-헵타데실) 인돌-5-카르복실산을 제조하였다.
n-헥사데카노일 클로라이드 대신에 n-옥타데카노일 클로라이드를 이용하는 것외에 4-(n-헥사데칸아미도)-3-메틸벤조산의 제조를 위한 실시예2(i)에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 192-196℃인 백색분말 형태로서 상기 제조에 사용된 4-(n-옥타데칸아미도)-3-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 10]
화합물 F
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에 4-(n-도데칸아미도)-3-메틸벤조산을 사용하는 것을 제외하고 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산을 제조하기 위한 실시예 1에 유사한 방법에 따라, 융점이 124-126℃인 명갈색 결정질 형태로서 2-(n-운데실) 인돌-5-카르복실산을 제조하였다.
n-헥사데카노일 클로라이드와 트리부틸아민 대신에 각각 n-도데칸노일클로라이드와 트리에틸아민을 이용하는 것을 제외하고 4-(n-헥사데칸아미도)-3-메틸벤조산의 제조를 위한 실시예 2(i)에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 192-196℃인 무색고체로서 상기 제조에 사용된 4-(n-도데칸아미도)-3-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 11]
화합물 H
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에 4-(n-테트라데칸아미도)-3-메틸벤조산을 이용하는 것을 제외하고 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라 융점이 124-126℃인 명갈색 결정질 형태로서 2-(n-트리데실) 인돌-5-카르복실산을 제조하였다.
n-헥사데카노일 클로라이드 대신에 n-테트라데카노일 클로타이드를 이용하는 것을 제외하고 4-(n-헥사데칸아미도)-3-메틸 벤조산의 제조를 위한 실시예 2(i)에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 197-200℃인 백색분말형태로서 상기 제조에 사용된 4-(n-테트라데칸아미도)-3-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 12]
화합물 M
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에 4-(n-운데칸아미도)-3-메틸벤조산을 이용하는 것을 제외하고 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 127-130℃인 밝은 오렌지색 고체 형태로서 2-(n-데실) 인돌-5-카르복실산을 제조하였다.
n-헥사데카노일 클로라이드 대신에 n-운데카노일 클로라이드를 이용하는 것외에 4-(n-헥사데칸아미도-3-메틸벤조산의 제조를 위한 실시예 2(i)에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 197-200℃인 백색 고체형태로 상기 제조에 사용된 4-(n-운데칸아미도)-3-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 14]
화합물 O
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에 4-(n-데칸아미도)-3-메틸벤조산을 이용하는 것외에 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 137-141℃인 명갈색 고체 형태로서 2-(n-노닐) 인돌-5-카르복실산을 제조하였다.
n-헥사데카노일 클로라이드 대신에 n-데카노일 클로라이드를 이용하는 것외에 4-(헥사데칸아미도)-3-메틸벤조산을 제조하기 위한 실시예 2(i)에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 196-199℃인 무색분말형태로서 상기 제조에 사용된 4-(n-데칸아미도)-3-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 15]
화합물 P
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에 3-(n-노난아미도)-4-메틸벤조산을 이용하는 것외에 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산을 제조하기 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 166-169℃인 무색 결정질 형태로서 2-(n-옥틸) 인돌-6-카르복실산을 제조하였다.
n-헥사데카노일 클로라이드 대신에 n-노나노일클로라이드를 이용하는 것외에 3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산을 제조하기 위한 실시예 1(i)에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 247-250℃인 백색 고체형태로서 상기 제조에 사용된 3-(n-노난아미도)-4-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 16]
화합물 Q
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에 4-(n-옥탄아미도)-3-메틸벤조산을 이용하는 것외에 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 152-155℃인 명갈색 형태로서 2-(n-헵틸) 인돌-5-카르복실산을 제조하였다. 3-아미노-4-메틸벤조산 대신에 4-아미노-3-메틸벤조산을 이용하고 n-데카노일 클로라이드 대신에 n-옥타노일 클로라이드를 이용하는 것외에 3-(n-데칸아미도)-4-메틸벤조산의 제조를 위한 실시예 5(i)에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 221-224℃인 무색 바늘 형태로서 상기제조에서 사용된 4-(n-옥탄아미도)-3-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 17]
화합물 R
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에 3-(n-옥탄아미도)-4-메틸벤조산을 이용하는 것외에-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 169-172℃인 크림같은 고체형태로서 2-(n-헵틸) 인돌-6-카르복실산을 제조하였다. n-데카노일 클로라이드 대신에 n-옥타노일 클로라이드를 이용하는 것외에 3-(n-데칸아미도)-4-메틸벤조산의 제조를 위한 실시예 5(i)에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 246-250℃인 백색 고체로서 상기 제조에서 사용된 3-(n-옥탄아미도)-4-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 18]
화합물 S
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에 3-(n-트리데칸아미도)-4-메틸벤조산을 이용하는 것외에 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 53-156℃인 백색 고체의 형태로서 2-(n-도데실) 인돌-6-카르복실산을 제조하였다. n-데카노일클로라이드 대신에 n-트리데카노일 클로라이드를 이용하는 것외에 3-(n-데칸아미도)-4-메틸벤조산의 제조를 위한 실시예 5(i)에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 243-247℃인 백색 고체로서 상기 제조에서 사용된 3-(n-트리데칸아미도)-4-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 19]
화합물 T
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에4-(n-노나데칸아미도)-3-메틸벤조산을 이용하는 것외에 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 116-118℃인 백색 고체의 형태로서 2-(n-옥타데실) 인돌-5-카르복실산을 제조하였다. 3-아미노-4-메틸벤조산과 n-데카노일 클로라이드 대신에 각각 4-아미노-3-메틸벤조산과 n-노나데카노일 클로라이드를 이용하는 것외에 3-(n-데칸아미도)-4-메틸벤조산의 제조를 위한 실시예 5(i)에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 197-199℃인 무색관 형태로서 상기 제조에 사용된 4-(n-노나데칸아미도)-3-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 20]
화합물 AA
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에 4-(n-헨아이코산아미도)-3-메틸벤조산을 이용하는 것외에 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 110-112℃인 황색 고체로서 2-(n-아이코실) 인돌-5-카르복실산을 제조하였다. 3-아미노-4-메틸벤조산과 n-데카노일클로라이드 대신에 각각 4-아미노-3-메틸벤조산과 n-헨아이코사노일 클로라이드를 이용하는 것외에 3-(n-데칸아미도)-4-메틸벤조산의 제조를 위한 실시예 5(i)에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 189-193℃인 황갈색 고체 형태로서 상기 제조에 사용된 4-(n-헨아이코산아미도)-3-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 21]
화합물 V
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에 3-(n-노나데칸아미도)-4-메틸벤조산을 이용하는 것외에 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 129-131℃인 암황색 고체 형태로서 2-(n-옥타데실) 인돌-6-카르복실산을 제조하였다. n-데카노일 클로라이드 대신에 n-노나데카노일 클로라이드를 이용하는 것외에 3-(n-데칸아미도)-4-메틸벤조산의 제조를 위한 실시예 5(i)에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 233-236℃인 황갈색 고체로서 상기 제조에 사용된 3-(n-노나데칸아미도)-4-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 22]
화합물 W
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에 3-(n-도데칸아미도)-2-메틸벤조산을 이용하는 것외에 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 108-111℃인 크림같은 고체형태로서 2-(n-운데실) 인돌-4-카르복실산을 제조하였다. n-헥사데카노일 클로라이드 대신에 n-도데카노일을 이용하는 것외에 3-(n-헥사데칸아미도)-2-메틸벤조산의 제조를 위한 실시예 3(i)에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 162-166℃인 백색 분말 형태로서 상기 제조에서 사용된 3-(n-도데칸아미도)-2-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 23]
화합물 X
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에 4-(n-노난아미도)-3-메틸벤조산을 이용하는 것외에 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 136-138℃인 크림같은 고체형태로서 2-(n-옥틸) 인돌-5-카르복실산을 제조하였다. 3-아미노-4-메틸벤조산과 n-데카노일 클로라이드 대신에 각각 4-아미노-3-메틸벤조산과 n-노나노일 클로라이드를 이용하는 것외에 3-(n-데칸아미도)-4-메틸벤조산의 제조를 위한 실시예 5(i)에 기술된 유사한 방법에 따라 융점이 196-199℃인 백색 결정질 고체 형태로서 상기 제조에서 사용된 4-(n-노난아미도)-3-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 24]
화합물 Y
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산대신에 4-(n-트리데칸아미도)-3-메틸벤조산을 이용하는 것외에 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 114-117℃인 크림같은 고체형태로서 2-(n-도데실) 인돌-5-카르복실산을 제조하였다.
3-아미도-4-메틸벤조산과 n-데카노일 클로라이드 대신에 각각 4-아미노-3-메틸벤조산과 n-트리데카노일 클로라이드를 이용하는 것외에 3-(n-데칸아미도)-4-메틸벤조산의 제조를 위한 실시예 5(i)에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 201-203℃인 백색 결정질 고체형태로서 상기 제조에 사용된 4-(n-트리데칸아미도)-3-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 25]
화합물 E
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에 3-(n-데칸아미도)-2-메틸벤조산을 이용하는 것외에 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 암황색 고체 형태로서 융점이 92-94℃인 2-(n-노닐) 인돌-4-카르복실산을 제조하였다.
n-헥사데카노일 클로라이드 대신에 n-데카노일 클로라이드를 이용하는 것외에 3-(n-헥산데칸아미도)-2-메틸벤조산의 제조를 위한 실시예 3(i)에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 160-164℃인 크림색 고체형태로서 상기 제조에 사용된 3-(n-데칸아미도)-2-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 26]
화합물 NN
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에 4-(n-펜타데칸아미도)-3-메틸벤조산을 이용하는 것외에 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 1에기술된 유사한 방법에 따라, 담황색 고체로서 융점이117-1120℃인 2-(n-테트라데실) 인돌-5-카르복실산을 제조하였다. n-데카노일 클로라이드와 4-아미노-4-메틸벤조산 대신에 각각 n-펜타데카노일 클로라이드와 4-아미노-3-메틸벤조산을 이용하는 것외에 3-(n-데칸아미도)-4-메틸벤조산의 제조를 위한 실시예 5(i)에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 198-201℃인 백색 고체 형태로서 상기 제조에서 사용된 4-(n-펜타데칸아미도)-3-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 27]
화합물 OO
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에 4-(n-헵타데칸아미도)-3-메틸벤조산을 이용하는 것 외에 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 담황색 고체로서 융점이 108-110℃인 2-(n-헥사데실) 인돌-5-카르복실산을 제조하였다. n-데카노일 클로라이드와 3-아미노-4-메틸벤조산 대신에 각각 n-헵타데카노일 클로라이드와 4-아미노-3-메틸벤조산을 이용하는 것외에 3-(n-데칸아미도)-4-메틸벤조산의 제조를 위한 실시예 5(i)에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 197-200℃인 암백색 고체 형태로서 상기 제조에 사용된 4-(n-헵타데칸아미도)-3-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 28]
화합물 PP
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에 4-(n-아이코산아미도)-3-메틸벤조산을 이용하는 것외에 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 백색 고체형태로서 융점이 110-111℃인 2-(n-노나데실) 인돌-5-카르복실산을 제조하였다. n-데카노일 클로라이드 대신에 n-아이코사노일 클로라이드, 그리고 3-아미노-4-메틸벤조산 대신에 4-아미노-3-메틸벤조산을 이용하는 것외에 3-(n-데칸아미도)-4-메틸벤조산의 제조를 위한 실시예 5(i)에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 193-196℃인 백색 고체 형태로서 상기 제조에서 사용된 4-(n-아이코산아미도)-3-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 29]
화합물 QQ
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에4-(n-데트라코산아미도)-3-메틸벤조산을 이용하는 것외에 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 담황색 고체로서 융점이 112-114℃인 2-(n-트리코실) 인돌-5-카르복실산을 제조하였다. n-데카노일 클로라이드와 3-아미노-4-메틸벤조산 대신에 각각 n-테트라코사노일 클로라이드와 4-아미노-3-메틸벤조산을 이용하는 것외에 3-(n-데칸아미도)-4-메틸벤조산의 제조를 위한 실시예 5(i)에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 184-189℃인 담황색 고체 형태로서 상기 제조에서 사용된 4-(n-테트라코산아미도)-3-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 30]
화합물 RR
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에 (RS)-4-(2-메틸운데칸아미도)-3-메틸벤조산을 이용하는 것을 제외하고 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 크림색 고체형태로서 융점이 103-106℃인 (RS)-2-(1-메틸데실) 인돌-5-카르복실산을 제조하였다. n-데카노일 클로라이드와 3-아미노-4-메틸벤조산 대신에 각각(RS)-2-메틸운데카노일 클로라이드와 4-아미노-3-메틸벤조산을 이용하는 것외에 3-(n-데칸아미도)-4-메틸벤조산의 제조를 위한 실시예 5(i)에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 186-190℃인 암백색 고체로서 상기 제조에서 사용된(RS)-4-(2-메틸운데칸아미도)-3-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 31]
화합물 SS
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에 3-(n-펜타데칸아미도)-4-메틸벤조산을 이용하는 것외에 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 암백색 고체로서 융점이 147-150℃인 2-(n-테트라데실) 인돌-6-카르복실산을 제조하였다. n-데카노일 클로라이드 대신에 n-펜타데카노일 클로라이드를 이용하는 것외에 3-(n-데칸아미도)-4-메틸벤조산의 제조를 위한 실시예 5(i) 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 238-241℃인 암백색 고체형태로서 상기 제조에 사용된 3-(n-펜타데칸아미도)-4-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 32]
화합물 TT
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에 3-(n-헵타데칸아미도)-4-메틸벤조산을 이용하는 것외에 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 황색 고체로서 융점이 136-140℃인 2-(n-헥사데실) 인돌-6-카르복실산을 제조하였다.
n-데카노일 클로라이드 대신에 n-헵타데카노일 클로라이드를 이용하는 것외에 3-(n-데칸아미도)-4-메틸벨조산의 제조를 위한 실시예 5(i) 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 238-240℃인 백색 고체 형태로서 상기 제조에서 사용된 3-(n-헵타데칸아미도)-4-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 33]
화합물 UU
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에 3-(n-헨아이코산아미도)-4-메틸벤조산을 이용하는 것외에 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 암백색 고체로서 융점이 133-135℃인 2-(n-아이코실) 인돌-6-카르복실산을 제조하였다. n-데카노일 클로라이드 대신에 n-헨아이코사노일 클로라이드를 이용하는 것외에 3-(n-데칸아미노)-4-메틸 벤조산의 제조를 위한 실시예 5(i) 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 230-234℃인 백색 고체형태로서 상기 제조에서 사용된3-(n-헨아이코산아미도)-4-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 34]
화합물 VV
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에 (RS)-3-(2-메틸운데칸아미도)-4-메틸벤조산을 이용하는 것외에 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 크림색 고체로서 융점이 81-84℃인(RS)-2-(1-메틸데실) 인돌-6-카르복실산을 제조하였다. n-데카노일클로라이드 대신에(RS)-2-메틸운데카노일 클로라이드를 이용하는 것외에 3-(n-데칸아미도)-4-메틸 벤조산의 제조를 위한 실시예 5(i)에 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 233-236℃인 백색 고체로서 상기 제조에서 사용된(RS)-3-(2-메틸운칸아미도)-4-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 35]
화합물 WW
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에 2-(n-데칸아미도)-3-메틸벤조산을 이용하는 것외에 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 백색 고체로서, 융점이 152-155℃인 2-(n-노닐) 인돌-7-카르복실산을 제조하였다. 3-아미노-4-메틸벤조산 대신에 2-아미노-3-메틸 벤조산을 이용하는 것외에 3-(n-데칸아미도)-4-메틸벤조산의 제조를 위한 실시예 5(i) 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 114-116℃인 백색 고체로서 상기 제조에서 사용된 2-(n-데칸아미도)-3-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 36]
화합물 XX
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에2-(n-도데칸아미도)-3-메틸벤조산을 이용하는 것외에 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 백색 고체로서 융점이 155-159℃인 2-(n-운데실) 인돌 7-카르복실산을 제조하였다. n-데카노일 클로라이드와 3-아미노-4-메틸벤조산 대신에 각각 n-도데카노일 클로라이드와 2-아미노-3-메틸벤조산을 이용하는 것외에 3-(n-데칸아미도)-4-메틸벤조산의 제조를 위한 실시예 5(i) 기술된 유사한 방법에 따라, 융점이 114-116℃인 백색 고체로서 상기제조에서 사용된 2-(n-도데칸아미도)-3-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 37]
화합물 G
4-(n-헥사데칸아미도)-3-메틸벤조산(4g), 칼륨 3차-부록사이드(4g)와 디에틸아닐린(10mι)의 교반혼합액을 3.5시간동안 환류시켰다. 반응시 200℃ 이하에서 끓는 유분을 수집하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 10w/v% 염산으로 산성화시켰다. 고체를 여과분리하여 건조시킨 다음 톨루엔으로 재결정화시켜 융점이 108-110℃인 2-(n-펜타데실) 인돌-5-카르복실산(2.7g)을 얻었다.
[실시예 38]
화합물 C
3-(n-도데칸아미도)-4-메틸벤조산(4g), 칼륨 3차-부톡사이드(4g)과 디에틸아닐린(10mι)의 혼합물을 실시예 37에 기술된 유사한 방법으로 처리하여 융점이 156-158℃인 2-(n-운데실) 인돌-6-카르복실산(2.6g)을 얻었다.
[실시예 39]
화합물 CJJ
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에 (RS)-3-(2-메틸옥타데칸아미도)-4-메틸벤조산을 이용하는 것 외에 2-(n-펜타데실)인돌-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 담황색 고체로서 융점이 84-88℃ 인 (RS)-2-(1-메틸헵타데실) 인돌-6-카르복실산을 제조 하였다.
n-데카노일 클로라이드 대신에 (RS)-2-메틸옥시데카노일클로라이드를 이용하는 것 외에 3-(n-데칸아미도)-4-메틸 벤조산의 제조을 위한 실시예 5(i) 기술된 유사한 방법에 따라, 이소프로판올로재결정화시킨 후 융점이 220-223℃인 무색바늘 형태로서 상기 제조에서 사용된(RS)-3-(2-메틸옥타데칸아미도)-4-메틸 벤조산을 제조하였다.
[실시예 40]
화합물 CKK
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에(RS)-4-(2-메틸옥타데칸아미도)-3-메틸벤조산을 이용하는 것외에 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산을 제조하기 위한 실시예 1에 기술된 유사한 제조방법에 따라, 암백색 고체로서 융점이 68-72℃인 (RS)-2-(1-메틸헵타데실) 인돌-5-카르복실산을 제조하였다. n-데카노일 클로라이드와 3-아미노-4-메틸벤조산 대신에(RS)-2-메틸옥타데카노일 클로라이드와 4-아미노-3-메틸벤조산을 이용하는 것외에 3-(n-데칸아미도)-4-메틸벤조산의 제조를 위한 실시예 5(i)에 기술된 유사한 방법에 따라, 이소프로판올로 재결정화시킨 후 융점이 193-195℃인 무색 고체로서 상기 제조에서 사용된(RS)-4-(2-메틸옥타데칸아미도)-3-메틸벤조산을 제조하였다.
[실시예 41]
화합물 CUU
3-(n-헥사데칸아미도)-4-메틸벤조산 대신에(RS)-3-(2-에틸운데칸아미도)-4-메틸벤조산을 이용하는 것외에 2-(n-펜타데실) 인돌-6-카르복실산의 제조를 위한 실시예 1에 기술된 유사한 방법에 따라, 얻어진 기름을 크로마토그라피한 후에 암백색 고체로서 융점이 70-73℃인 (RS)-2-(1-에틸데실) 인돌-6-카르복실산을 제조하였다. 출발물질로서 사용된 3-(2-에틸운데칸아미도)-4-메틸벤조산을 다음과 같이 제조되었다. (RS)-2-에틸운데카노일 클로라이드(1.16g)과 3-아미노-4-메틸벤조산(0.75g)의 혼합물 을 90℃의 기름중탕에 넣고 2시간동안 140℃까지 점차적으로 상승시켰다. 냉각후, 고체를 에탄올(25mι)과 물(1mι)의 혼합물로 재결정화시켜 백색 고체로서 융점이 217-220℃인 (RS)-3-(2-에틸운데칸아미도)-4-메틸벤조산을 제조하였다.

Claims (1)

  1. 하기일반구조식(Ⅱ)의 화합물을 염기 존재하에서 가열하면서 환화시키는 것으로 구성되는 하기 일반구조식(I) 의 인돌 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00010
    상기식에서 R2는 탄소수 7-24인 직쇄 또는 측쇄 알킬기이다.
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