LU85099A1

LU85099A1 - Isomere s du betaxolol,sa preparation et son application en therapeutique

Info

Publication number: LU85099A1
Application number: LU85099A
Authority: LU
Inventors: Philippe Manoury; Jean Binet
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1982-11-22
Filing date: 1983-11-21
Publication date: 1985-07-17
Also published as: BE898277A; IE56282B1; AU559204B2; FR2536390A1; GB2130585A; IT1169131B; GB2130585B; GB8331038D0; FR2536390B1; NL8304000A; IE832716L; CH658049A5; IT8323803A0; DE3341983A1; IL70282A0; AU2155883A; ZA838682B; JPS59108745A

Description

V

v ' 1

La présente demande de brevet a pour objet l'isomère S du béta-xolol, sa préparation et son application en thérapeutique.

Le composé de l'invention est l'isomère (S)(-) du bétaxolol répondant à la formule . -

OH

H ^ ï. Les sels de ce composé avec les acides pharmaceutiquement I ' acceptables font également partie de l'invention.

.... - 10 Le composé de l'invention est préparé de la manière suivante : on fait réagir le (cyclopropylméthoxy-2 éthyl)-4 phénol avec la (S) oxazolidine de formule

T

I ry~c<5H5 ! 15 ch2oso2c6h4ch3 i en présence d'une base telle que la sodjiê, la potasse ou l'hy- ! drure de sodium.

Le (cyclopropylméthoxy-2 éthyl)-4 phénol est préparé ce la j manière décrite dans le brevet français n° 75 33899 de la ί j demanderesse.

; L'exemple suivant illustre l'invention.

I 20 On dissout 22,1 g (0,1 mole) de (S) phényl-2 hydroxyméthyl-5 ! " isopropyl-3 oxazolidine de formule ί *

Y

f y-·=6hs — ζ

25 CH20H

! décrite par Baldwin et coli, J. Med. Chem. 1979, vol 22, n° 11.

s fL·.

2 % \ dans 37-f5 cm3 de pyridine et on ajoute, par portions, 19,0 g de chlorure de tosyle en maintenant la température à environ 25°C.

Lorsque l’addition est terminée on agite le mélange réaction-5 nel 2 h, à la température ambiante puis on ajoute avec précaution 13,8 g de K^CO^ en solution dans 75 cm2 d’eau.

On extrait avec 3 fois 100 cm3 de CH2CL2, sèche la phase organique avec MgSO., filtre, évapore à une température infë-.« *» rieure à 50°C, d'abord sous le vide de la température à eau, 10 puis sous 0,1 mm de mercure.

; On obtient ainsi 33,9 g d'une huile que l’on utilise brute pour la suite de la réaction.

j A une suspension de 4,8 g (0,1 mole) de NaH à 50 dans 50 cm3 de diméthylformamide (DMF) on ajoute, goutte à goutte, 17,3 g 15 (0,09 mole) de(cyclopropylmethoxy-2 éthyl)-4 phénol en solution dans 50 cm3 de DMF et agite jusqu'à cessation du , dégagement d'hydrogène. On refroidit à l’aide d'un bain d’eau i glacée et ajoute par portions 33,9 g de l'huile obtenue pré- ! cêdemment en solution dans 50 cm3 de DMF ; puis on chauffe | 20 le mélange à 60 - 70°C pendant 2 h. On laisse le mélange la j nuit au repos et porte à nouveau, à une température d'environ l ! 60°C pendant 4 h. On refroidit le mélange, le verse sur de la gl; ce et l'extrait 2 fois avec de l'éther. On lave la phase éthérée avec de l'eau, sèche sur MgSO^, filtre et évapore. On reprend 25 l'huile avec de l'eau, acidifie avec 50 cm3 d'HCl concentré et agite 1/2 h a la température ambiante puis extrait 2 fois avec de l'éther.

| On alcalinise la phase aqueuse avec de la soude et l'extrait t t avec de l'éther. On lave la phase éthérée avec de l'eau, _ - | 30 sèche sur MgSO^, filtre et évapore.

ï ^ \ _ On reprend l'huile résiduelle dans de l’éther, ajoute à cette

K

I solution une quantité sotechiométrique c'acide maléique et | .laisse le sel cristalliser lentement.

! ' i ; /-λ 3 \ F = 96°C Or» Γά] D = “16'2° (C = λ'*Ί % ch3OH) v sous forme de maléate,

Le composé de 1 ' invention^eT été soumis à des essais pharmaco-a logiques dans le domaine cardio-vasculaire et dans le traite- 5 ment du glaucome.

Effet du maleate du (S)(-) betaxolol sur les réponses chrono-tropes et inotropes à l'isoprénaline de l'oreillette du Cobaye, après déplétion des catécholamines.

10 La méthode utilisée est semblable à celle préconisée par 0'Donnell et Wanstall (1979).

Des cobayes (Hartley), pesant 250 à 300 g, reçoivent une injection sous-cutanée de syrosingopine (5,0 mg/kg) approximativement 18 heures avant le début de l'expérimentation, afin 15 de provoquer la déplétion des réserves périphériques tissulaires en catécholamines. Les cobayes sont sacrifiés par dislocation cervicale, les coeurs entiers sont prélevés et rais dans une solution de Krebs, à température ambiante (21°C), oxygénée avec un mélange contenant 95 % de 07 et 5 % ce C09.

4m 4m 20 La composition de la solution est, en mX: NaCl 114.0 ; Kcl 4,7 ; CaCl9 2,5 ; KH2?04 1,2 ; KgSC, 1,2 ; ïîaHCOj 25,0 ; glucose 11,7. De l'acide ascorbique (1,1 mM) est ajoute aux solutions d'isoprénaline afin d'en réduire l’oxydation.

Après séparation des deux oreillettes, l'une et l'autre sont 25 attachées par leur base à un crochet fixé à un support.· Un fil est alors lie à l'apex de chacune d'elle et les oreillettes sont immergées dans un bain à organe isolé contenant 30 ml de Krebs a 37°C. Elles sont connectées à un transducteur de force de déplacement (Grass, mod. TF03 C) par le fil relié 30 à l'apex et mises sous une tension de repos de 0,5 g. L'oreillette droite bat spontanément alors que l'oreillette gauche est entraînée électriquement par un courant d'ondes de 2 msec 4

V

« de durée, d’environ 30 V (voltage supramaximal) et délivrées 120 fois/min. Le rythme atrial et la force contractile sont enregistrés sur polygraphe (Grass 79B).

Les oreillettes sont laissées au repos pendant 30 min dans le 5 bain à organe isolé. Le blocage des mécanismes de capture „ neuronale et extraneuronale des catëcholanines est ensuite réalisé en maintenant les oreillettes au contact de phënoxy-benzamine (50 uM) pendant 30 min. Après lavage par la solution de Krebs, chaque préparation est sensibilisée par addition 10 d'isoprénaline (0,3 pM) 20 min avant la réalisation de la première courbe concentration-effet de l'isoprénaline. L'isoprénaline est ajoutée au bain, à concentration croissantes cumulatives (intervalle semi-log). Les modifications il maximales de la force contractile et du rythme cardiaque 15 engendrées par chaque dose sont les valeurs retenues pour J l'analyse des résultats.

I Approximativement 45 min après l'établissement de la première II courbe concentration-réponse à l'isoprénaline, les paramètres =1 étudiés ayant retrouvé leurs valeurs initiales, les prépara- jj 20 tions sont immergées pendant 30 min dans une solution de ii Krebs contenant le composé de 1 ' invention^ sous forme de nsi este4 (0,3 pl).

I. Chaque modification du rythme atrial ou de la force contrac- p! tile engendrée par l'isoprénaline est exprimée en pourcen tage de la réponse de l'oreillette a une dose supramaxiir.ale is- 25 d'isoprénaline. Une analyse approfondie des résultats n'est l,, . faite que si la deuxième courbe dose-effet est parallèle à . * la courbe témoin et si les maxima des deux courbes ne diffè rent pas de + 20 1.

Les valeurs des pA- sont calculées selon Van Rossum (19 63)..

i* /u. v ; '

'S

. " 5 «

Les valeurs moyennes des pA2 sont comparées par l'analyse de la variance. Les différences entre les moyennes sont considérées significatives quand t correspond à p<0,05.

La valeur de la pA2 du composé de l'invention 5 - vis-à-vis des effets chronotropes de 1'isoprénaline (oreil lette battant spontanément) est de 8,76 + 0,06, - vis-à-vis des effets inotropes (oreillette stimulée électriquement) de l'isoprénaline est de 8,78 + 0,12.

Effet du maléate du (S) (-) betaxolol sur le glaucome.

10 On prépare des gouttes en dissolvant une quantité suffisante du composé de l'invention dans de l'eau distillée de manière à obtenir des solutions à 0,1 %, 0,5 %, 0,75 % et 2 % de composé. On administre 2 gouttes de solution à un oeil de lapin normal et à un oeil de lapin hypertendu oculairement.

15 La pression intraoculaire des deux yeux de lapins (normal et hypertendu oculairement) est diminuée de manière significative et mesurée à des intervalles de 6 h.

Le composé de l'invention et ses sels pharmaceutiquement 20 acceptables peuvent être utilisés pour le traitement de maladies cardiovasculaires et, notamment, dans des affections * coronariennes, les'affections atteignant le myocarde et les troubles du rythme cardiaque et pour le traitement du glaucome.

25 L'invention comprend, par conséquent, les compositions pharmaceutiques contenant le composé de l'invention ou l'un de ses sels comme principe actif en association avec tout excipient approprié à l'administration par voie orale, rectale ou oarentërale.

30 Les formes pharmaceutiques appropriées sont par exemple, les comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutions , »* et suspensions buvables, suppositoires, solutés injectables stabilisés et/ou tamponnés, préparés à l'avance ou extempora- 7%’ * -ïiSîfc' nement. . ..¾¾¾¾

La posologie quotidienne peut aller de 5 à 50 mg. W

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5 Pour le traitement du glaucome, la concentration des solu- ^ - tions oculaires peut aller de 0,25 à 3 %. *5* A 1 : I.

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Claims

5 H et ses sels d'addition à ces acides pharmaceutiquement acceptables.
2. Maléate du (S) (-) betaxolol.
3. Procédé de préparation du (S) (-) betaxolol, caractérisé ïi 1° par le fait que l'on fait réagir le (cyclopropylimëthoxy-2 ! éthyl)-4 phénol avec 1'oxazolidine de formule j; Y !'f' / H = | 6**5 v 15 CH^OSO^C.H^CH- en orësence d!une base, dans un solvant tel eue le ψ - f I ; dir.ethylforir.amiâe. k-i |, f
4. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé j| toi eue défini dans la revendication 1. f | * 20
5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que défini dans la revendication 1 j|j en association avec tout excipient approprié. -I « i'I il