DE3341983A1

DE3341983A1 - S-isomeres von betaxolol, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3341983A1
Application number: DE19833341983
Authority: DE
Inventors: Jean 91650 Breuillet Binet; Philippe 92350 Le Plessis-Robinson Manoury
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1982-11-22
Filing date: 1983-11-21
Publication date: 1984-05-24
Also published as: BE898277A; IE56282B1; AU559204B2; FR2536390A1; GB2130585A; IT1169131B; GB2130585B; GB8331038D0; FR2536390B1; NL8304000A; IE832716L; CH658049A5; IT8323803A0; IL70282A0; AU2155883A; LU85099A1; ZA838682B; JPS59108745A

Description

BESCHREIBUNG

Gegenstand der Erfindung ist das S-Isomere von Betaxolol, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Anwendung in der Therapie bzw. es enthaltende Arzneimittel oder pharmazeutische Zubereitungen.

Gegenstand der Erfindung ist daher das (S)-(-)-Isomere von Betaxolol der Formel

Die Salze dieser Verbindung mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Die erfindungsgemäße Verbindung läßt sich dadurch herstellen, daß man 4-(2-Cyclopropylmethoxy-ethyl) phenol mit dem (S)-Oxazolidin der Formel

CH OSO-C^H.CH
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in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriumhydrid umsetzt, wobei man vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid arbeitet.

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Das als Ausgangsmaterial eingesetzte 4-(2-Cyclopropylmethoxy-ethyl)-phenol erhält man nach der in der FR-PS 7 5 33899 der Anmelderin beschriebenen Verfahrensweise.

Das folgende Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung.

BEISPIEL

Man löst 22,1g (0,1 Mol) (S)-2-Phenyl-5-hydroxymethyl-3-isopropyl-oxazolidin der Formel

V¹S

CH₂OH

welches von Baldwin et al beschrieben worden ist (J. Med. Chem. 1979, Vol. 22, Nr. 11) in 37,5ml Pyridin und gibt portionsweise 19,0g Tosylchlorid zu, wobei man die Temperatur bei etwa 25°C hält.

Nach Beendigung der Zugabe rührt man die Reaktionsmischung während 2 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dann vorsichtig eine Lösung von 13,8g K₃CO₃ in 75ml Wasser zu. Man extrahiert dreimal mit 100ml CH₇CIp, trocknet die organische Phase mit MgSO., filtriert und dampft dann bei einer Temperatur von weniger als 50°C zunächst im Wasserstrahlvakuum und dann bei 0,133mbar (0,1mm Hg) ein. Man erhält in dieser Weise 3 3,9g eines Öles, welches man ohne weitere Reinigung bei einer weiteren Reaktion einsetzt.

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Zu einer Suspension von 4,8g (0,1 Mol) 50%-igem NaH in 50ml Dimethylformamid (DMF) gibt man tropfenweise 17,3g (0,09 Mol) 4-(2-Cyclopropylmethoxy-ethyl)-phenol in Form einer Lösung in 50ml Dimethylformamid zu und rührt bis zur Beendigung der Wasserstofffreisetzung. Man kühlt mit einem Eiswasserbad und gibt portionsweise 33,9g des in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Öls in Form einer Lösung 50ml Dimethylformamid zu, wonach man die Reaktionsmischung während 2 Stunden auf 60 bis 70⁰C erhitzt. Man läßt die Reaktionsmischung über Nacht stehen, erhitzt dann erneut während etwa 4 Stunden auf 6O⁰C, kühlt dann die Mischung ab, gießt sie auf Eis und extrahiert zweimal mit Ether. Man wäscht die Etherphase mit Wasser, trocknet über MgSO., filtriert und dampft ein. Man nimmt das Öl mit Wasser auf, säuert mit 5 0ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure an und rührt während einer halben Stunde bei Raumtemperatur, worauf man zweimal mit Ether extrahiert. Man stellt die wäßrige Phase mit Natriumhydroxid alkalisch und extrahiert mit Ether. Man wäscht die Etherphase mit Wasser, trocknet über MgSO., filtriert und dampft ein.

Man nimmt das zurückbleibende Öl mit Ether auf, gibt zu dieser Lösung eine stöchiometrische Menge Maleinsäure und läßt das Salz langsam auskristallisieren. F = 96°C

E⁰G²D ^{= 16}'²° (c = 1,87 % CH₃OH)

Die erfindungsgemäße Verbindung wurde in Form des Maleats pharmakologischen Untersuchungen bezüglich ihrer kardio-vaskulären Eigenschaften und ihrer Wirkung auf Glaukome unterworfen.

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Wirkung des Maleats von (S)~(-)-Betaxolol auf die chronotropen und inotropen Reaktionen des Herzohres von an Katecholaminen verarmten Meerschweinchen auf Isoprenalin.

Die angewandte Methode ist mit jener von O'Donnell and Wanstall (1979) vorgeschlagenen vergleichbar. Man verabreicht Meerschweinchen (Hartley) mit einem Gewicht von 250 bis 300g etwa 18 Stunden vor Beginn der Untersuchung eine subkutane Injektion von Syrosingopin (5,0 mg/kg), um eine Verarmung der peripheren Katecholamin-Gewebereserven zu verursachen. Man tötet die Meerschweinchen durch Genickbruch, entnimmt die ganzen Herzen und überführt sie in eine bei Raumtempertur (21°C) gehaltene Krebslösung, die mit einer Mischung aus 95% O₂ und 5% CO₂ belüftet wird. Die Zusammensetzung der Lösung ist die folgende: 114.OmMoI NaCl, 4,7mMol KCl, 2,5mMol CaCl-, l,2mMol KH₃PO₄, l,2mMol MgSO₄, 25,OmMoI NaHCO₃ urid 11,7InMoI

Glucose. Zur Verminderung der Oxidation gibt man 1,ImMoI Ascorbinsäure zu den Isoprenalinlösungen. Nach der Abtrennung der beiden Herzohren befestigt man diese mit ihrer Basis an einem Haken, der an einer Halterung befestigt ist. Dann verbindet man an der Spitze eines jeden Herzohres einen Draht und taucht die Herzohren in ein Bad für isolierte Organe, welches 30ml Krebslösung mit einer Temperatur von 3 7⁰C enthält. Die' Herzohren werden dann über den Draht mit einem Verschiebungskraftwandler (Grass, Modell TFO3 C) verbunden und werden mit einer Ruhespannung von 0,5g beaufschlagt. Das rechte Herzohr schlägt spontan, während das linke Herzohr elektrisch mit Wechselstromimpulsen mit einer Dauer von 2ms von etwa 30V (supramaximale Spannung) angeregt wird, die 120 mal pro Minute angelegt wird. Der Atriorhythmus

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und die Kontraktionskraft werden mit Hilfe eines Mehrfachschreibers (Grass 79B) aufgezeichnet.

Man läßt die Herzohren dann während 30 Minuten in dem Bad für die isolierten Organe ausruhen, wonach man die Blockierung des neuronalen und extraneuronalen Fangmechanismus der Katecho1amine bewirkt, indem man die Herzohren während 30 Minuten mit Phenoxybenzamin (50μΜο1) in Kontakt bringt. Nach dem Waschen mit der Krebs-Lösung sensibilisiert man jedes Präparat durch Zugabe von Isoprenalin (0,3μΜο1) . 20 Minuten vor der ersten Aufzeichnung der Konzentrations-Wirkungs-Kurve des Isoprenalins. Das Isoprenalin wird dem Bad in kumulativ wachsenden Konzentrationen (halblogarithmische Intervalle) zugesetzt. Man zeichnet die Werte der maximalen Änderungen der Kontraktionskraft und des Herzrhythmus für jede Dosis zum Zwecke der Analyse der Ergebnisse auf.

Etwa 45 Minuten nach der Aufstellung der ersten Konzentrations-Wirkungs-Kurve des Isoprenalins, nachdem die untersuchten Parameter wieder die Anfangswerte .erreicht haben, taucht man die Präparate während Minuten in eine Krebs-Lösung ein, die die erfindungsgemäße Verbindung in Form des Maleats enthält (0,3μΜο1)

Jede Änderung des Atriorhythmus oder der Kontraktionskraft, die durch Isoprenalin verursacht wird, ist als Prozentsatz des Ansprechens des Herzohres auf eine supramaximale Dosis von Isoprenalin bezogen. Eine fundierte Analyse der Ergebnisse wird nur dann durchgeführt, wenn die zweite Dosis-Wirkungs-Kurve mit der Kontrollkurve parallel verläuft und die Maxima der beiden Kurven sich um nicht mehr als - 20% unterscheiden.

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Man berechnet die pA„-Werte nach der Methode von Van Rossum (1963) und vergleicht die erhaltenen Werte über die Varianzanalyse. Die Unterschiede der Mittelwerte werden als signifikant angesehen, wenn t einem Wert von ρ < 0,05 entspricht.

Der pAp-Wert der erfindungsgemäßen Verbindung

- gegenüber den chronotropen Effekten von Isoprenalin (spontan schlagendes Herzohr) beträgt 8,76 + 0,06 und

- gegenüber den inotropen Effekten (elektrisch stimuliertes Herzohr) des Isoprenalins beträgt 8,78 + 0,12.

Wirkung des Maleats von (S)-(-)-Betaxolol auf Glaukome.

Durch Auflösen einer ausreichenden Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in destilliertem Wasser bereitet man Tropflösungen, die 0,1%, 0,5%, 0,75% bzw. 2% der Verbindung enthalten. Man verabreicht 2 Tropfen der Lösungen auf das Auge eines normalen Kaninchens und auf das Auge eines Kaninchens mit Augenhypertension. Der intraokuläre Druck der beiden Augen der Kaninchen (normaler und übermäßiger Augendruck) wird in signifikanter Weise vermindert und wird in Intervallen von 6 Stunden gemessen.

Die erfindungsgemäße Verbindung und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen und insbesondere von Koronarerkrankungen, Myocardaffekten, Herzrhythmusstörungen und zur Behandlung von Glaukomen eingesetzt werden.

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Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel, die die erfindungsgemäße Verbindung oder eines ihrer Salze in Kombination mit einem für die Verabreichung auf oralem, rektalem oder parenteralern Wege geeigneten Bindemittel, Trägermaterial und/oder Hilfsstoff enthalten.

Die hierfür geeigneten pharmazeutischen Zubereitungsformen sind beispielsweise Tabletten, Dragees, Gelatinekapseln, Kapseln, Cachets, trinkbare Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien und injizierbare stabilisierte und/oder gepufferte Lösungen, die zuvor oder unmittelbar vor der Verwendung hergestellt werden.

Die tägliche Dosierung kann sich von 5 bis 50 mg erstrecken.

Für die Behandlung von Glaukomen kann sich die Konzentration der Augentropfen von 0,25 bis 3% erstrecken,

Claims

TER MEER-MULLER-STEINMEISTER

PATENTANWÄLTE — EUROPEAN PATENT ATTORNEYS

Dip|.-Ohem. Dr. N. ter Meer Dipl.-lng. H. Steinmeister

?riftstrⁿa⁹sse4^E" ^"^ Artur-Ladebeck-Strasse 51 D-8OOO MÜNCHEN 22 D-48OO BIELEFELD 1

Case: SET 75 21. November 1983

tM/hm

SYNTHELABO

58, rue de la Glaciere F-75621 Paris Cedex 13

S-Isomeres von Betaxolol, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende Arzneimittel

Priorität: 22, November 1982, Frankreich, Nr. 82 19506

PATENTANSRPÜCHE

)
1.; ( S)-(-)-Betaxolol der Formel

und dessen Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.

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2. Maleat von (S)-(-)-Betaxolol.
3. Verfahren zur Herstellung von (S)-(-)-Betaxolol, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-(2-Cyclopropylmethoxy-ethyl)-phenol mit dem Oxazolidin der Formel

in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid umsetzt.
4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff enthält.
5. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet , daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff in Kombination mit einem geeigneten Bindemittel, Trägermaterial und/oder Hilfsstoff enthält.

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