BE898277A

BE898277A - Isomère S du bétaxolol, sa préparation et son application en thérapeutique.

Info

Publication number: BE898277A
Application number: BE0/211909A
Authority: BE
Inventors: J Binet; P Manoury
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1982-11-22
Filing date: 1983-11-21
Publication date: 1984-05-21
Also published as: IL70282A0; FR2536390B1; DE3341983A1; IE56282B1; ZA838682B; NL8304000A; GB2130585A; FR2536390A1; CH658049A5; IT8323803A0; IT1169131B; GB2130585B; AU559204B2; GB8331038D0; LU85099A1; IE832716L; JPS59108745A; AU2155883A

Abstract

(S) (-) betaxolol de formule (I), et ses sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent etre utilisés pour le traitement de maladies cardiovasculaires et pour le traitement du glaucome.

Description


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   MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de 
BREVET D'INVENTION formée par
SYNTHELABO pour : "Isomère S du   bétaxoloi,   sa préparation et son application en thérapeutique" Priorité d'une demande de brevet déposée en France le 22 novembre 1982, sous le NI 82 19506. 



  Inventeurs : Jean BINET
Philippe MANOURY 

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 La présente demande de brevet a pour objet l'isomère S du bêtaxolol, sa préparation et son application en thérapeutique. 



  Le composé de l'invention est l'isomère (S) (-) du   bétaxolol   répondant à la formule 
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 Les sels de ce composé avec les acides pharmaceutiquement acceptables font également partie de l'invention. 



  Le composé de l'invention est préparé de la manière suivante : on fait réagir le   (cyclopropylméthoxy-2   éthyl)-4 phénol avec la (S) oxazolidine de formule 
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 en présence d'une base telle que la soude, la potasse ou l'hydrure de sodium. 
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  Le (cyclopropylméthoxy-2 éthyl)-4 phénol est préparé de la manière décrite dans le brevet français 75 33899 de la demanderesse. 



  L'exemple suivant illustre l'invention. 



  On dissout 22,1 g (0, 1 mole) de (S) phényl-2 hydroxyméthyl-5 isopropyl-3 oxazolidine de formule 
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 décrite par Baldwin et coll, J. Med. Chem. 1979, vol 22, n  11. 

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 dans 37,5 cm3 de pyridine et on ajoute, par portions, 19, 0 g de chlorure de   tosyle   en maintenant la température à environ   250C.   



  Lorsque l'addition est terminée on agite le mélange réactionnel 2 h, à la température ambiante puis on ajoute avec précaution 13,8 g de   K-CO-en   solution dans 75 cm2 d'eau. 



  On extrait avec 3 fois 100 cm3 de   CH Gl , sèche   la phase organique avec MgSO., filtre, évapore à une température inférieure à 50 C, d'abord sous le vide de la température à eau, puis sous 0, 1 mm de mercure. 



  On obtient ainsi 33,9 g'd'une huile que l'on utilise brute pour la suite de la réaction. 



  A une suspension de 4,8 g (0, 1 mole) de NaH à 50 %, dans 50 cm3 de diméthylformamide (DMF) on ajoute, goutte à goutte, 17,3 g (0, 09 mole) de (cyclopropylmethoxy-2   éthyl) -4 phénol en   solution dans 50 cm3 de DMF et agite jusqu'à cessation du dégagement d'hydrogène. On refroidit à l'aide d'un bain d'eau glacée et ajoute par portions 33,9 g de l'huile obtenue précédemment en solution dans 50 cm3 de DMF ; puis on chauffe le mélange à 60 - 70 C pendant 2 h. On laisse le mélange la nuit au repos et porte à nouveau, à une température d'environ   60 C   pendant 4 h. On refroidit le mélange, le verse sur de la glace et l'extrait 2 fois avec de l'éther. On lave la phase éthérée avec de l'eau, sèche sur   MgSO., filtre   et évapore.

   On reprend l'huile avec de l'eau, acidifie avec 50 cm3 d'HCl concentré et agite 1/2 h à la température ambiante puis extrait 2 fois avec de l'éther. 



  On alcalinise la phase aqueuse avec de la soude et l'extrait avec de l'éther. On lave la phase éthérée avec de l'eau, sèche sur   MgSO., filtre   et évapore. 



  On reprend l'huile résiduelle dans de l'éther, ajoute à cette solution une quantité stoechiométrique d'acide maléique et laisse le sel cristalliser lentement. 

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 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 



  Le composé de l'invention, forme de maléate, a été soumis- à des essais pharmacologiques dans le domaine cardio-vasculaire et dans le traitement du glaucome. 



  Effet du maléate du (S) (-) betaxolol sur les réponses chronotropes et inotropes à l'isoprénaline de l'oreillette du Cobaye, après déplétion des catécholamines. 



  La méthode utilisée est semblable à celle préconisée par O'Donnell et Wanstall (1979). 



  Des cobayes (Hartley), pesant 250 à 300 g, reçoivent une injection sous-cutanée de syrosingopine (5, 0 mg/kg) approximativement 18 heures avant le début de l'expérimentation, afin de provoquer la déplétion des réserves périphériques tissulaires en catécholamines. Les cobayes sont sacrifiés par dislocation cervicale, les coeurs entiers sont prélevés et mis dans une solution de Krebs, à température ambiante (21 C), oxygénée avec un mélange contenant 95 % de 02 et 5 % de CO. 



  La composition de la solution est, en mM : NaCl 114. 0 ; Kcl 4, 7 ; CaC12 2, 5 ; KHPO. 1, 2 ; Mg504 1, 2 ; NaHCO-25, ; glucose 11, 7. De l'acide ascorbique (1, 1 mM) est ajouté aux solutions d'isoprénaline afin d'en réduire l'oxydation. 



  Après séparation des deux oreillettes, l'une et l'autre sont attachées par leur base à un crochez fixé à un support. Un fil est alors lié à l'apex de chacune d'elle et oreillettes sont immergées dans un bain à organe isolé contenant 30 ml de Krebs à 37 C. Elles sont connectées à un transducteur de force de déplacement (Grass, mod. TF03 C) par le fil relié à l'apex et mises sous une tension de repos de 0, 5 g. L'oreillette droite bat spontanément alors que l'oreillette gauche est entraînée électriquement par un courant d'ondes de 2 msec 

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 de durée, d'environ 30 V (voltage supramaximal) et délivrées 120   fois/min.   Le rythme atrial et la force contractile sont enregistrés sur polygraphe (Grass 79B). 



  Les oreillettes sont laissées au repos pendant 30 min dans le bain à organe isolé. Le blocage des mécanismes de capture neuronale et extraneuronale des catécholamines est ensuite réalisé en maintenant les oreillettes au contact de phénoxy- 
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 benzamine (50 uM) pendant 30 min. Après lavage par la solution de Krebs, chaque préparation est sensibilisée par addition d'isoprénaline (0, 3 pM) 20 min avant la réalisation de la première courbe concentration-effet de l'isoprénaline. 



  L'isoprénaline est ajoutée au bain, à concentration croissantes cumulatives (intervalle semi-log). Les modifications maximales de la force contractile et du rythme cardiaque engendrées par chaque dose sont les valeurs retenues pour l'analyse des résultats. 
 EMI5.2 
 



  Approximativement 45 min après l'établissement de la première courbe concentration-réponse à l'isoprénaline, les paramètres étudiés ayant retrouvé leurs-valeurs les prépara- tions sont immergées pendant 30 min dans une solution de   Krebs contenant le composé de l'invention, sous forme de ma-   léate,   (0, 3 su).   



  Chaque modification du rythme atrial ou de la force contractile engendrée par   l'isoprénaline   est exprimée en pourcentage de la réponse de l'oreillette à une dose supramaximale d'isoprénaline. Une analyse approfondie des résultats n'est faite que si la deuxième courbe dose-effet est parallèle à la courbe témoin et si les maxima des deux courbes ne   diffè-   rent pas de   +   20 %. 



  Les valeurs des pA sont calculées selon Van   Rcssum (1963)   

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 Les valeurs moyennes des pA-sont comparées par l'analyse de la variance. Les différences entre les moyennes sont considérées significatives quand t correspond à p < 0, 05. 
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  La valeur de la pA2 de l'invention - des effets chronotropes de l'isoprenaline (oreillette battant spontanément) est de 8, 76 0, 06, - des effets inotropes (oreillette stimulée électri- quement) de l'isoprénaline est de 8,78      0,12. 



  Effet du maléate du (S) (-) betaxolol sur le glaucome. 



  On prépare des gouttes en dissolvant une quantité suffisante du composé de l'invention dans de l'eau distillée de manière à obtenir des solutions à 0, 1   %,   0,5   %,   0,75 % et 2 % de composé. On administre 2 gouttes de solution à un oeil de lapin normal et à un oeil de lapin hypertendu oculairement. 



  La pression intraoculaire des deux yeux de lapins (normal et hypertendu oculairement) est diminuée de manière significative et mesurée à des intervalles de 6 h. 



  Le composé de l'invention et ses sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés pour le traitement de maladies cardiovasculaires et, notamment, dans des affections coronariennes, les affections atteignant le myocarde et les troubles du rythme cardiaque et pour le traitement du glaucome. 



  L'invention comprend, par conséquent, les compositions pharmaceutiques contenant le composé de l'invention ou l'un de ses sels comme principe actif en association avec tout excipient approprié à l'administration par voie orale, rectale ou parentérale. 



  Les formes pharmaceutiques appropriées sont par exemple, les comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutions 

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 et suspensions buvables, suppositoires, solutés injectables stabilisés et/ou tamponnés, préparés à l'avance ou   extempora-   nément. 



  La posologie quotidienne peut aller   de 5 à   50 mg. 



  Pour le traitement du glaucome, la concentration des solutions oculaires peut aller de 0,25 à 3   %.

Claims

Revendications 1. (S) (-) betaxolol de formule EMI8.1 EMI8.2 et ses sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acce tables.
2. Maléate du (S) (-) betaxolol.
3. Procédé de préparation du (S) (-) betaxolol, caractérisé par le fait que l'on fait réagir le (cyclopropyliméthoxy-2 éthyl)-4 phénol avec l'oxazolidine de formule EMI8.3 en présence d'une base, dans un solvant tel que le diméthylformamide.
4. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que défini dans la revendication 1.
5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que défini dans la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.