CA1161435A - Phenoxyamines heterocycliques substituees, leur methode de preparation et leur application comme anesthesiques locaux - Google Patents
Phenoxyamines heterocycliques substituees, leur methode de preparation et leur application comme anesthesiques locauxInfo
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- CA1161435A CA1161435A CA000355326A CA355326A CA1161435A CA 1161435 A CA1161435 A CA 1161435A CA 000355326 A CA000355326 A CA 000355326A CA 355326 A CA355326 A CA 355326A CA 1161435 A CA1161435 A CA 1161435A
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Abstract
La présente invention concerne de nouvelles phénoxyamines hétérocycliques substituées de formule: <IMG> leurs sels d'acides pharmacologiquement acceptables, leurs sels d'ammonium quaternaire, leurs N-oxydes, leurs isomères lévogyres et dextrogyres ainsi que leurs procédés de préparation Dans cette formule m = 0 ou 2, n = 0 ou 2, avec la condition m + n = 2. A représente de l'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur ou alcényloxy inférieur; X représente un halogène; R représente de l'hydrogène ou un radical hydrocarboné aliphatique et/ou cyclique, saturé ou non tel que notamment alkyle inférieur, alcényle inférieur, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, cycloalcényle, cyclo-alcényl-alkyle. Les composés de l'invention sont utiles comme anesthésiques locaux.
Description
3~ii La présente invention a pour objet de nouvelles phénoxyamines hétérocycliques substituées de formule générale I, leurs sels d'addition avec les acides pharma-ceutiquement acceptables, leurs sels d'ammonium quater-naire, leurs N-oxydes ainsi que les méthodes de prépara-tion de ces composés et les médicaments qui en renferment en tant que principes actifs.
r (CH2) o - (CH2) - CH - (CH2)n - N - R (I~
A
X~X
Dans cette formule m = 0 ou 2 n = 0 ou 2 avec la condition m ~ n - 2 et dans laquelle:
A = - hydrogene, - alcoxy comportant 1 à 4 atomes de carbone, tel que ; méthoxy ou éthoxy, propoxy ou butoxy linéaire ou ramifié, - alcényloxy comportant 2 a 6 atomes de carbone, tel que vinyloxy, propenyloxy (allyloxy), butenyloxy, pentenyloxy, hexenyloxy, X = halogene tel que F, Cl, Br, R.= - hydrogene - alkyle inférieur comportant 1 a 6 atomes de carbone tel que méthyle ou éthyle, propyle, butylè, pentyle ou hexyle linéaire ou ramifié, - cycloalkyle comportant au moins 3 atomes de carbone et pouvant être substitué par un groupe alkyle inférieur, tel que cyclopropyle, cyclo-- butyle, cyclopentyle, cyclohexyle, méthylcyclo-: butyle, méthylcyclopentyle, méthylcyclohexyle, éthylcyclohexyle, - alcènyle comportant 2 a 6 atomes de carbone, tel ~ .
que vinyle, propen-2-yle (allyle), butenyle, pentènyle, hexenyle, - cycloalcènyle comportant en particulier plus de 3 atomes de carbone et pouvant être substitue par un groupe alkyle inferieur, tel que cyclobutenyle, cyclopentenyle, cyclohexenyle, methylcyclo-butènyle, methylcyclopentènyle, methylcyclo-hexenyle, ethylcyclohexènyle, - cycloalkyl- ou cycloalcènyl-alkyle où les groupes cycloalkyle, cycloalcenyle et alkyle sont definis comme precedemment, tel que cyclopropylmethyle, cyclopropyléthyle, cyclobutylmethyle, cyclobutyl-ethyle, cyclopentylmethyle, cyclopentylethyle, cyclopentenylmethyle, cyclopentènylethyle, cyclo-hexylmethyle, cyclohexylethyle, cyclohexenyl-methyle, cyclohexenylethyle.
Les composes de l'invention peuvent être repre-sentes par les formules generales (II) et (III) suivantes, les composes de formule (III) etant les composes prefe-rentiels:
O ~ N - R (II) X~X
O - CH -CH ~ (III) A R
X~X
dans lesquelles R, A et X sont definis comme precedemment.
Les composés particulièrement interessants sont les composes de formule (IV):
L3~;
o - CH2~CH2 r M ~ (IV) ._A' R
X'~X' dans laquelle:
A' représente un atome d'hydrogëne, un groupe méthoxy ou éthoxy;
X' représente un atome de chlore ou de brome;
R est défini comme précédemment.
L'invention s''étend aussi aux formes optique-ment actives des composés de formule générale I ainsi qu'a leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti-quement acceptables, leurs sels d'ammonium quaternaire,leurs N-oxydes. Par suite de l'existence dans ces compo-sés d'un carbone asymetrique ceux-ci peuvent se présenter sous forme racemique ou sous forme optiquement active apres dedoublement.
Les produits de l'invention manifestent des propriétés pharmacologiques intéressantes sur le systeme nerveux central notamment comme anesthésiques locaux.
L'invention s'étend donc a l'application comme médicament des composés de formule génerale I. L'invention comprend encore les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des composes de formule gene-rale I associe a un excipient inerte pharmaceutique.
L'invention concerne egalement un procedé d'obtention des composés de formule generale I caractérise en ce que l'on condense un phénol repondant a la formule genérale V:
OH
~A (V) X~X
dans laquelle ~ et X sont definis comme ci-dessus, avec un composé de formule générale VI:
, Y H2c ~ H2C r~ (VI) R
dans laquelle R a les significations déjà données et Y
est un reste anionique susceptible d'etre éliminé, le reste Y sera par exemple un atome d'halogene, en particu-lier le chlore, le brome ou l'iode, pour obtenir un composé de formule générale I:
r-- (CH2) ~
o - (CH2)m - CH ~ (CH2)n 1 (I) A R
X~X
dans laquelle la définition de m, n, A, X et R demeure inchangée.
Ces composés peuvent etre salifiés. Ils peuvent etre dédoublés par réaction avec un acide opti-quement actif en leurs isomeres optiques actifs pharmaco-logiquement.
Les phénols de formule V sont mis en jeu sous forme de phénolates de métaux alcalins particulièrement de phénolate de sodium que l'on obtient par exemple par réaction des phénols avec les alcoolates de métaux alcalins.
On effectue la réaction~des composés de formule V avec les composés de formule VI dans un solvant orga-nique inerte comme par exemple le toluene et le xylene.
On opère a la température de reflux du mélange reaction-nel.
On obtient des composés qui sont ensuite sépa-res, isoles et purifiés selon les méthodes habituelles, par exemple, extraction, formation de sels, recristalli-sation, chromatographie, etc...
.
La salification des composés de formule géné-rale I est effectuée de préf~rence par addition d'un acide minéral comme par exemple llacide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique ou d'un acide organique comme par exemple l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide oxalique.
Les composé de foxmule générale I peuvent égalemenk réagir par exemple, avec des halogénures ou des sulfates d'alkyle pour donner des sels d'ammonium quater-naires.
Les composés de formule I peuvent etre oxydésd'une manière connue en soi par e~emple au moyen d'eau oxygénée et de bioxyde de manganèse pour donner les N-oxydes correspondants.
Le dédoublement des composés de formule géné-rale I est effectué avec un acide optiquement actif.
Les composés de départ de formule V dans laquelle X représente le chlore peuvent être preparés à
partir de phénols par acétylation, chloration, désacé-tylation puis purification.
Les composés de départ de formule V danslaquelle X représente le brome peuvent être préparés à
partir de l'o.nitrophénol par bromuration, alkylation de la fonction phénol, réduction du groupe nitro, diazota-tion et décomposition.
Les composés de départ de formule YI peuvent être préparés selon la 4ème méthode decrite par YAO-HUA-WU et J.R. CORRIGAN - J. ORG. CHEM. (1961) p. 1531.
Afin d'illustrer les`caracteristiques techni-ques de la présente invention, quelques exemples derealisation vont être décrits étant bien entendu que ceux-ci ne sont pas limitatifs quant à leur mode de mise en oeuvre et aux applications que l'on peut en faire.
Exemple I : 1-m~ 4 t2-m~thoxy-3,5-dl Ch 7Oroph~noxyJhexam~thy-l~ne Imlne 1-m~thyl-2- ~-m~thoxy-3,5-dlchloro ph~noxy~h ~yrrolldlne Dans un ballon de deux lltres munl d~un agltateur ~tanche, d'un réfrl~rant ~ reflux et d'un thermvmatre on dlssout 13 9 de sodlum dans 180 ml d'~thanol et on aJoute ~ la solutlon obtenua 108 9 de 3,5-dlchloro gataco! ~0,56 mole) et 300 ml de tol uane s~c~
Le réfrtg~rant est ~lors remplac~ par une colonne de Ylgreux de 40 cm et la to~all~é~ de l'alcool est ~llmln~a par dlstllla~lon azé~.roplque~ Au fur at ~ mesure de l'.~llmlnatlon de llalcool fe sel de sodlum du 3,5-dlchloro gat~csl crlstalllse en une masse épalsse.
En fln de dlstllla~ton on aJoute un volume de tolu~ne ~al ~ celul qul a ~t~ entraln~ puls on refroldlt.
La colonne de Vlgreux est remplacée de nouveau p~r le r~rlg~rant 3 reflux et 103 9 de 1-m~thyl-2- [2-chloroéthy3 pyrro~ldlne tO,56 mole ~ 25% d'excasa sont aJoutes.Le m~lange obtenu est port~ doucement au reflux. Rapldemant le mélange se fluldl~le avec un net dégagement de chaleurO
Das que la r~actlon est calmée on chauffe de nouveau au reflux~
et on le matntlent.8 heures.
Le m~lange r~ac~l~nnel est alors refroldl e~ reprts par 4~0 ml ~5 d'eau et 80 ml d'actde chlorhydrlque concentr~. Le ~olu~ne est d~canté et lav~ 2 fols ~ I'eau aclde.
Les soluttons aqueuse~ sont réunles, flltr~es avec du nolr et alcaltntsées par addltton d7ammonlaque 3 20 % Jusqu'~ vlrage de la ph~nolphtal~lne. L'hUlle qul se s~pare est d~cant~e et extralte 3~ à l~éther. L~ sol~ton ~thér~e est séch~e sur carbonate de pot~s-slùm.
Puls l'~ther est dlsttllé en termlnan~ sous vlda Jusqu~3 polds constant~
On obtlent 182 9 de prodult tth~orle : 170 9) D'apr~s l'analyse C.C.M. ~SIIIce MERC~ 5554 - Eluapt ~ ben~na, éthanol, ammonlaque (84:1S:1), le prodult obtenu est un m~lange en psrtles senslblement égales de deux tsom~res :
,~ .
~ 3~
l-m~thyl~4-~2-m~thoxy-3,5-dlc~loroph~nox~ hex~m~thylane Imlne et 1-m~thyl-2~ mé~hoxy-3,5~dtchloroph~noxybthy3 pyrrol Idlne.
Le m~lange de b~ses est dlssous dan~ 4~0 mi de mBthyl ~hyl c~tone et I ~)n ~Joute 20,5 9 d~aclde chlorhydrlque (0,56 rnole) sec en solutlon dans 40 ml de méthyl ~hyl c~tone.
L~ crts~alllsatl~n est amorcée e~ abandonn~e une n~lt. Le chlorhy-drate est alors essoré, lavé avec de l~ m~hyl éthyl cétone e~
s~ché ~ 40.
On ob~lent 97 9 de prod~lt7 P.F~ 8 155-7C.
Ce chlorhydrate est constltu~ en m~Jorlt~ d apr~s l analyse C.C,M. de d~rtve hexam~thylane lmtne. - -Les eaux mares sont tralt~es ult~rleurement pour l obten*lon du dérlvé pyrrolIdtnlque.
Le chlorhydrate est racrlstallls~ deux fols dans respectlYement 185 et 150 ml d acétonltrlle. On recuellle 69,5 9 de chlorhydrate de 1-méthyl~4- ~-méthoxy-3,5-dlchlorophénox~ hexaméthyl~ne lmtne fondant à 161-1625C.
Les eaux mères du chlorhydrate sont reprlses avec un peu d eau et la méthyl éthyl cétone est dlstlllée. La solutlon restante est dlluée avec 325 ml d eau, ftltrée avec du nolr et alcallnls~e par addltton d ammonlaque à 20 ~ Jusqu a vlrage da la ph~nolphtal~lne.
L hulle qul se separe est décan*ée et extralte à l éther. La solutton ~thér~e est s~chée sur carbonate de potasslum puls l é~her est dtstlll~ en ~ermtnant sous vlda Jusqu à polds constant. Polds obtenu a 82 9~
Par dlssolu~on 3 chaud dans 230 ml d Isopropanol des 82 9 de base (0,27 mole~ et de31,5 9 d aclde fumartque tO,27 mole) puts refrotdlssement et flltratlon du pr~clplt~ form~ on obtlent 109,5 9 de fumara~e.
Celul-ct est recrls~alllsé dans Z75 ml de m~thanol. On obtlent 789 de f~marate de 1-m~thyl-2- ~2-m~thoxy_3,5-dlchloroph~noxy~thy~i pyrroltdtne fondant ~ 179-180C.
L analyse C.C.M. r~vale la pr~sence d une falbis quantlt~ de dérlvé hexam~thyl~ne Imtno non décel~e par le spectre RMN~
(7 - `xemple ll : 1-m~hyl-2~C~-m~thoxy-3,5-dlchloroph~n~xy~thy~
pyrrolldlne dextrogyre ~e fumarate du prodult r~c~mlque est tr~nsform~ en base p~r alc~lInlsatlon ~ I'ammonls~ue ~queuse ot extractlon ~ ther, 161 9 de ce~e base (0,53 mole~ sont dlssous d~ns 320 ml de m~thanol et une solutlon de 19g 9 d'aclde dtbenzoyltartrlque L ~) tO,53 molc) dans 400 ml de méthanol est aJoutée. Le dlbenzoyltartrate crlstalllse Immédlatement. Apras une nult de repos ll est essoré, l~v~ ~vac 300 ml de m~th~nol ot s~ché à
iO 40C. On obtlent 161 9 de~)prodult fondant~l60C W D ~ ~ 37 (solutlon 5 % dlm~thylformamlde).
157 9 de dlbenzoyltartrate sont dlssous dans 200 mi de dlméthyl formamlde puts 65 ml d'eau sont aJoutés (ce qut ~onne du dlméthyl-formamlde à 80 ~).
Apres refroldlssement le sel qul recrlstallise est essor~, lavé
avec 200 ml de dlméthylform~mlde a 80 % puls ~ I'eau at séché
à 40. On recuellle 136 9 de prodult. P.F. a 140-1C
[a~ D ~ - 36,5 (solutlon 5 % dlméthylformamlde).
Dans un ballon de trols lltres munl d'un agltateur on Introdult 136 9 de dlbenzoyltartrate, 600 ml d'eau, 45 ml d'ammonlaque 20 % et 300 ml d'~ther.
La base qul préclplte se dlssout aussltôt dans l'~ther.
Elle est d~cantée. La solutlon aqueuse est extralte 3 I'éther.
La solutlon éthérée alnsl obtenue est séchée sur carbonate de potasslum puls l'éther est dlstlll~ en termlnant sous vlde Jusqu'à polds constant - 61,5 9.
C~D ~ ~ 47~5 ~svlutlon 5 % dlméthylformamlde) Ces 61,5 9 de base ~0,202 mole) sont chauff~s en présence de 170 ml d'eau et 23,5 9 d'aclde fumarlque (0,202 mole3 Jusqu'3 dlssolutlon~ La solutlon boulllante sbtenue est flltr~e avec du notr. Par refroldtssement le fumarate crlstalllse lentement. Ii est essor~, lav~ 3 I'eau et séché à 40C.
On obtlent 74 9 de fumarate fondant ~ 157-75C.
~]D ~ 19,5 (solutlon 5 % dlméthylformamlde).
/1 u ~~'xemple lil ~ thyl-2-r2-rnëthoxy--3,5~dlchlorophénoxyéthy IJ
pyrrolldlne l~vogyre Les Jus alcoolIques provenant de la prépar~t10n du dlbenzoyl-t~rtrate de 1-méthyl-~-[2-m~thoxy-3,5-dlchloroph~noxy~thyl]
pyrrolldlne dextrogyre e~ contenant envlrvn 8~ g de base sont concentrés. Le résldu est r0prls par 400 ml d'eau, 60 ml d?ammo-nlaque ~ 20 % et de IPether en agltant vlgoureusement.
L~ base qul préctpl~e sa dlssout dans l'éther. La solutlon e~ih~rée est décant~e. La phas~ aqueuse est extr~lte 3 fols l~ther.
Les phases éthér~es sont r~unles et s~chées sur~ C03 Lléther est dtstlll~ en termlnan~ sous vlde Jusqu'à polds constant. On obtten~
69,5 g de base.
67 9 de cette ~ase (0,22 mole) sont dlssous dans 140 ml de méthanol puls l'on aJoute une solutlon de 83 9 d'aclde dlbenzoyl-tartrlque D ~-) tO,22 mole) dans 165 ml de méthanol. Le dlbenzoyltartrats crlstalllse Imm~dlatement. Il est essoré~ lavé
au méthanol, séché 3 40C. Polds obtenu : 126 9. P.F. - 133-4C.
~]D ' ~ 372 ~solutlon 5 % dlmethylformamlde).
1249 de dlbenzoyltartrate sont reprls dans lleau at un exces d'ammonlaque. La base qul se sépare est aussttôt extralte à
l'éther. - ~
La solutlon éthérée est d~cantée. La phase aqueuse ect extralte a l'éther. Les phases ~thérées sont r~unles et séchées sur carbonate de potasslum.
L'éther est ensulte dlstlllé en termlnant sous vlde ~usqu'à
polds constant : 56 9.
[a]20 ~ _ 44~8 Dans un ballon de 500 ml munl d'un r~frlg~rant a ref!ux on Introdul~ 54 9 de base (0,178 mole) 145 ml d'e~u et 21 9 d'aclde fumarlque (0,178 mole) et on chauffe Jusqu'~ dtssolutlon. La solutlon boulllante obtenue est flltr~e avec du notr~ Par refroldlssemen~ le fumarate crlstalllse. Il est essore, lavé 3 I'eau et séché à 40.
On obtlent 68 9 de prodult fondant a 157-8~C.
ra~ D ~ solutlon 5 ~ dlm~thylformamlde~.
~h ~ 5 - ~ x~mple IV : 1-allyl-4-~2-m~thoxy ~,5-dtchloroph~no~y m~thyl~ne Imlne 1-all 1-2- ~2-m~thox 3 5-dlchloro h~noxve~y/~
Y _ Y ~ P ..
pyrrol Idlno 5 En sulvant le mode op~rato1re de la r~actlon du 3,5-dlchloro gaTaco I aVeC 1~ 1 -m~thyl-2 ~-chloroéth~pyrrolldlne on obtlen~
partlr de 246 9 de 3,5-dlchlorogatacol ~1,275 mole~;et 221 9 de l-allyl-2~-chlcrQéth ~ pyrro!ldlne ~1,275 moles~, 411 g d~un m~lange en partles senslblement ~gales de deux I som~r8s:
la 1-allyl-4-~2-~éthoxy 3,5-dlchloroph~nox~ hexam~thyl~n0 Imlne et la 1-~llyl-2-C2-méthoxy 3,5-dlohlorophénoxy~thy 3 pyrrol7dlne.
397 9 du m~lange de bas~ (1,20 moles) sont dlssous dan~ 1250 ml d7acétonl tr I I e pu I s I ' on aJoute 230 9 dlaclde cltrlque sec (1,20 moles)O On chauffe la suspenslon Jusqu~ dlssolutlon totale, puls glace la solutlon pendant une nult. On essore le préclplté, le lave aVec 1200 m~ d~acetonltrlle, le sache ~ l~alr puls en étuve à 40C. On ob~lent 538 9 di~n mélange de cltrates des deux prodults. Ce m~1ange est recrlstall Isé 3 fols avec passage au nolr dans l~alcool 3 95. On obtlent 227 9 de prodult dont le spectre RMN est compatlble avac la s~ructure hexam~thyl~ne~lmlne P.F. ~ 90-5C.
L'acétonltrlle e~ les Jus elcoolIques de recrlstalllsatlon 50nt dlstlll~s en termtnant sous vlde. Le r~Xldu est reprls à 1 7eau et flltr~ avec du nolr. La base est ensult~:!p~clpltée par addltlon d'ammonlaque à 20 % Jusqu'3 vlrage de la phenolphtalélne. L'hulle - qul se s~pare est décant~e et extralte à l'ether. La solutlon ~thérée est s~ch~e sur carbonata de potasslum et l'~éther est dlstlll~ en termlnant sous vlde Jusqu'à potds cons~ant~ On obtlent t84 9 de base (0,56 mole) que l'on dlssout 3 chaud dans 550 ml 3Q d'Isopropanol et 65 9 d'aclde fumarlque 10,56 mole). Par refrol-dlssement le fumarate crlstalllse, 11 est essoré, lav~ à l ~ so-pr~panol, séché à l'alr puls 3 40C~ On obtlent 141 9 de prodult fondant 3 135-6C.
140 ~ de fumarate sont recrlstallls~sdans 275 ml puls 145 ml d'lsopropanol et flnalement dans l90 ml d'eDu. On obtlent 90 9 de fumarate de 1-allyl-2-[2-méth~xy 3,5-dl ch I oroph~noxyéthy ~ pyrro-lldlne. P.F~ ~ 137-8~C.
`~xemple V s i-~hyl-2- ~,5-dlchloroph~noxy~hyl~pyrrolldlne Dans un ballon de deux lltres munl d'un agltateur ~t~nche, d'un r~frlg~rant ~ reflux et dlun thermom~re on dlssout 19 9 de sodlum dans 245 ~I d'alcool absolu. On refroldl~ 13 solutlon dl~thyl~te e~ lul aJouta 133 9 de dlchloroph~nol ~0,815 mole~ et 430 ml de tolu~ne seG. Le r~frlgérant ~ reflux est remplscé par une colonns de Ylgreux et l'alco~l est ~llmlné par dls~lllatton azéotroplque. ~e sel~de sodlum ~ dlchloroph6nol pr~clplto et falt ~palsslr le mtlleu qul reste cependant ~gltable.
1~ Apras refroldlssement on remplace la colonne de Vlgreux par un réfrl9éraht 3 reflux, on ~Joute 139 9 de 1-~thyl-2-L~-chloroéthy3 pyrroltdlne ~0,815 mole ~ et on chauffe au reflux 8 heuras.
La 1-ethyl-2- r~-chloroéthyl~pyr~olldlne a ét~ pr~parée 3 psrtlr de son chlorhydrate lmmédtatement avant son utlllsatlon.
La réactlon termlnée le mélange reactlonnel est ~eprls par 1,8 Il-tres dleau et 85 ml d'aclde chlorhydr~u-~concentré. La phasa tolu~nlque est d~cant~e puls IDvée avec 100 ml d'eau et 10 ml d' ac t de chlorhydrl que concentre.
Les phases aqueuses sont réunles, flltr~es avec d~ nolr et alca-llntsees par addltlon d'ammonl~!que à 20 % Jusqu'~ vlrage de laphénoipht~lélne. L'hulle qul se s~pare ~st extralte a l'ethar. La solutton éth~rée est séchee sur car~onate de pot~sslUm. Apr~s ~~
éltmtnatlon de l'~ther, le prodult est dlstJII~ sous vlde.
Coeur 180-2C sous 5 mmHg~ Polds ~ 175 9.
Ces 175 9 ~Q base tO,61 mole) sont dlssous dans 335 ml de m~thyl ~thyl cétone puts l'on aJoute une solutlon da 22,5 g d'aclde chlorhydrlque sec (0,61 mole) dans 260 ml de méthyl ~hyl cétone Jusq~'3 vlrage du rouge de méthyle. Le chlorhydra~e crlst~lllse lentement~ ll est essor~, lavé avec 130 ml de m~th~l ~thyl c~tone et séch~ 3 I'étuve. On obttent 151,5 9 de chlorhydrate.
L'analyse chromatographlque de ce prodult (Sl~lce Merck5554 Eluant : Benzane-éthanol-ammonlaque B4:15:1) IndlqUe q~'ll s'aglt d'un mélange des chlorhydrat~ de 1 éthyl-2- L3~ 5-dt ch I oroph~noxy-éthy3 pyrrolldlne et de 1-~thyl-4-~3,5-~lchlorophénoxy~hexamé-~hylene Imlne. Le mélange est plus rlche en pyrrolldlne.150 9 du mélange des chlorhydrates sont recrlstalllsés dans 150 ml puls dans 225 ml d'acéton1trtle. On recuellle 46 9 de prodult fondant ~ 138-14UC. I 15 sont encore recrtstalllsés d`~ns 95 ml . _ .
l3 -~uls 50 ml d'lsopropanol. On obtlent 27 9 de prodult fond~n~ ~
152-3C. L'snalyse chrom~tographlgue ne présent~ qu'una se~le tache.
Exemple Yl 2 l-m~th 1-2~ -méthox -3,5~dlbromoDh~noxY~thYi Y_ Y .
S pyrrol Idlne - 3,5-dlbromo gatacol Dlazotatlon :
Dans un ballon de 3 lltres mùnl d'un ag1tateur, d'un thormometre et d'~ne ampoule 3 brome on Introdult 725 ml dtaclde sulfurlgue concentré st aJoute peu 3 peu 1779 de 3,5-dlbromo o.anlsldlne ~0,63 mole). L~ température monte Jusqu'3 40C. On refroldlt la solutlon obtenue puls coule goutte 3 goutte entre 0 et ~ 5C
une solutlsn de 5~,5 9 de nttrlte de sodlum (0,63 mole ~ 20 %
~ ~ ;) dans 80 ml d'eau~
L~ dlazotatlon termlnée on aglte encore pendant 2 heures entre 0 st 5C puls on verse la solutlon sur 1200 g de glace : on obtlent une suspenslon.
~)D~composltJon :
Dans un ballon de Vlgreux de de~x lltres on dlssout 120 9 de sulfate de culvre dans 1400 ml d'eau, porte 3 ébullltlon et aJoutè goutte à goutte le dlazotque. Il se d~compose e~ le phénol ~-formé est entraln~ à la vapeur. L'lntroductlon termlnée on contl-nue l'en~ralnement. On dtstllle 12 lltres~'eau. Le ph~nol est décant~ et la solut10n aqueuse extralta a l'~ther.
La phase organlque est reprlse ~ la soude dlluée.
~ On décante puls ~cldlfle la phase aqueuse par l'aclde chlorhy-drlque. Le phénol repréclplte. Il est extralt à l'~her, la solutlon éthérée est séch~e sur Na2S04 puls l'~ther es~ dlstlllé
en termlnant sous vlde Jusqu'à polds constant. Le r~stdu est reprls par deux volumes d'éther de pétrole. Le ph~noi se dlssout puls crlstalllse on refrol~lssant. ll est essor~, iavé 3 I'~ther d~ pétrole et seché ~ I'alr. Polds : 54;9. P.F. ~ 59-60C. Apra5 recrlstalllsatlon dans l'éther de p~trole on obtlent 43 g de 3,5-dlbromo gatacol fondant 3 63-4C.
- 1-méthyl-2- ~2-m~thoxy,3,5~dlbromophénoxy~thyl~pyrrolldlns Dans un ballon de deux lltres munl dlun agltateur, d'un réfrlgé-r~nt à reflux et d'un thermom~tre on dlssout 15 9 de sodlum dsns 215 ml d'~th~nol ~bsolu. On aJoute 187 9 de dlbromo gatacol S
(0.66 mole) dans 365 ml de toluène sec. On élimine la totalité de l'alcool par distillation azéotropique. On obtient une suspension tres épaisse a laquelle on rajoute 190 ml de toluene~ On refroidit puis ajoute 102.5 g de 1-méthyl-2- ~-chloroéthy ~pyrrolidine (0.66 mole ~ 5% d'excès). On chauffe 8 heures a reflux. Puis on reprend le mélange réactionnel par 500 ml d'eau et 66 ml d'acide chlorhydrique (d = 1.18). On décante la couche toluénique et la lave avec 200 ml d'acide chlor-hydrique dilué 1/20. On réunit les solutions aqueuses, les filtre avec du noir puis alcalinise à l'ammoniaque à
20%. L'huile qui décante est extraite a l'éther. La solution éthéree est sechee sur K2CO3 puis l'ether est distille jusqu'a poids constant.
On obtient 165 g de base qui d'apres l'analyse C.C.M. est un melange d'isomeres:
l-methyl-4- ~-methoxy 3,5-dibromophenox ~hexamethylene imine et l-méthyl-2- ~-methoxy-3,5-dibromophenoxyéthy ~-pyrrolidine.
164 g de base (Q.448 mole) sont dissous dans de l'éthanol et l'on ajoute une solution de 52 g d'acide fumarique (0.448 mole) dans 685 ml d'éthanol absolu.
Par refroidissement le fumarate cristallise. Il est essoré, lave a l'alcool, seche. L'analyse par C.C.M. de ce produit indique un enrichissement en derivé pyrroli-dinique. Le fumarate est purifié par une recristallisa-tion dans 320 ml de méthanol suivie de deux recristalli-sations dans respectivement 100 ml et 80 ml de diméthyl-formamide. On obtient 33 g de fumarate de 1-méthyl-2-~-méthoxy-3,5-dibromophénoxyéthy ~pyrrolidine fondant a 192C.
Exemple VII: l-éthyl-2- ~-méthoxy-3,5-dichlorophénoxy-ethyl7pyrrolidine _ _ Suivant le mode opératoire des exemples précé-dents en mettant en réaction 333 g de gaiacol (1.72 moles) et 292 g de 1-~thyl-2- ~-chloroéthy ~pyrrolidine ''` !
' ,' : `~.
- 14a -(1.72 moles ~ 5% excès) préparee extemporanement à
partir de son chlorhydrate on obtient après distillation 414 g de produit qui passent à 173-180C sous 1 mmHg.
Ce produit est dissous dans 800 ml de methyl ethyl cetone. On ajoute une solution de 47.5 g d'acide chlor-i5s - `~00 ml de m~thyl-~thyl-c~tone~ Le chlorhydr~te qul crlstalllse est refroldl puls essor~ v~ ~ la m~hyl-~thyl c~tone e~ s~ch~ en ~tuVe ~ 4~C. On obtlent 306,5 9 de chlorhydr~te fondant ~ 126-~C
~ue l'on recrlstalllse dans 613 ml d'ac~tone.
On recuellla 252 9 de chlvrhydra~s de 1-~thyl-2- L2-méthoxY-3.5-dl-chlorophénoxyethy3 pyrrolldlne~ P~F. ~ 129-130C, Exemple Ylll s 1-~thyl-2- r2-m~thoxy-3,5-dlchloroph~noxy~thy~
pyrrolldlne dextro~yr~
175 9 de i-~thyl-2- ~-m~thoxy-3,5-dlchloroph~noxye~hy~ pyrrolldtne tO,55 moles~ sont dlssous dans 260 ml d'éthanol 3 95. On aJoute une solutlon de 82,S g d'aclde tartrlque dextrog~re ~0,55 mole~
dans 260 ml d'éthanol 3 95. Apras refroldtssement e~ amorçage le tartrate crlstalllse. Il es~ essoré " av~ avec 100 ml d'éthanol 3 95 et s~ché 3 40C. On obtlent 104 9 de tartrate deXtrogyre.
15 [a] D ~ ~ 2~ (solutlon aqueuse 5 %) 103,5 ~ de tartrate 50n~ recrlstallls~s dans 207 ml d'~thanol 3 95C. On ~cupère 82 9 de prodult.
~a] D ' ~ 243 tsolutlon aque~se 5 %) 81 9 de tartrate sont dlssous dans 425 ml dleau tlade puts la base es~ preclpltée par addltlon d'ammontaque 3 20 %. L'h~lle qul décan~e est extralte ~ I'éther. Après séchage de la phase éth~r?~e ~~-et é~aporatton on obtlent 47,5 9 de base.
[a¦ DD ~ ~ 558 (svlutlon 5 % dlméthylformamlde) 46 9 de base (0,145 mole) sont dlssous dans 140 ml d'acétate d'ethyle et l'on aJoute une sol~tlon de 5,5 9 d':~ctde chlorhydrt-que sec tO,145 mole) dans 55 ml d'ac~tate d'éthyle.
Le chlorhydrate qul crlstalllse est essor~, lavé à l'ac~tate d~thy I e et séché en étuve ~o40C .
On obtl-ent 47,5 9 de prodult fondant à 121-2C.
[~ ~ 4 189 (solutlon aqueuse 5 %) Exemple IX : _éthyl-2- ~-m~hoxy-3,5-dlchloroph~noxyfithy~
pyrrolIdlne l~vo~
Les Jus alcoollques provenant d'une part de la préclpltatlon dlautre part de la recrlstaillsatlon du tartrate dextrogyre de 1-éthyl-2- [2-méthoxy-3,5-dlchlorophénoxy~thy ~ pyrrolldlne sont reprls par 850 ml d'eau et concentrés Jusqu'3 un volume de 400 ml.
:
' 16' 3~
~n aJoute une solutlon de 31 9 de chlorure de potasslum tO,375 mole ~ 10 % d'excas~ duns 140 ml d~e3u. Le tartr~te de potasstum gut préclpl~e est essor~, lav~ eau~
Les'Jus sont alcallnls~s ~ I'ammonlaque ~ ~0 %. Lthutlo qul se sépare est extralte a l'~ther. La solutlon ~th~ree est séch~e sur carbona~e de potasstum.' L'éther est ensult0 dlstlllé en ter-mlnant sous vlde Jusqu~ potds constant. On ob~lent 107 ~ de prodult qul es~ un mélange d'envlron 20 % ~e base dextrogyre et 80 ~ ~ base l~vogyre. ~ ' On-dlssout ce prodult dans 160-ml d'éthanol ~bsolu puls aJoute 53 9 dlaclde tartrlque lévogyre dlssous à chaud dans 160 ml d'éthanol.'On ftltr~e la solutlon puls l~ refro~dlt. Le tartrate qul crlstalllse est essoré, lav~ a l~éthanoi 3 ~5 et s'~ché en étuve 3 40C. Polds obtenu : 107,5 9 La~ D~ ~ - 216 (solutton aqueuse 5 %). ' Le tart~ate çs~ r~c~s~lllse'dans Z15 ~I d'~thanol 3 95.' ~n recuelile 95 9 de prodult qul ~ond vers 80-85 puls recrlstall:se et ~ond à 102-3C. 9 I contlent une mole d'eau.
~alD~ ~ - 24 7 ~solutlon aqueuse 5 %~
94 9 de tartrate sont dlssous dans l'eau tlède.
Lu base est pré!clplt~ée par addltlon d'ammonlaque'a 20 ~, puts ex-tral'~e ~ ther.
On obtlent 52,5 9 de baseO
~ D ~ ~ 575~(solutlon 5 ~ dlméthylformamlde) 51 9 de base (0,16 mole~ sont'dlssous dans 150 ml d'acétate dléthyle. On'aJou~e une solutlon de 5,9 9 d'aclde chlo'rhydrlque sec dans ~5 ml d'acétate d'éthyle. Le chlorhydrate crlstalllse.
Il est essoré, lavé à l~ac~tate dléthyle et s~ché en ~tuve 3 40C.
On obtlent 41,5 9 de p~odutt fondant à 117-119C.
~a~ D '~ - 204 ~solutlon aq~euse 5 %3.
Exemple X ~ yl-2- ~2~éthoxy-3,5-dlchloroph~noxyéthy~
pyrrolldtne
r (CH2) o - (CH2) - CH - (CH2)n - N - R (I~
A
X~X
Dans cette formule m = 0 ou 2 n = 0 ou 2 avec la condition m ~ n - 2 et dans laquelle:
A = - hydrogene, - alcoxy comportant 1 à 4 atomes de carbone, tel que ; méthoxy ou éthoxy, propoxy ou butoxy linéaire ou ramifié, - alcényloxy comportant 2 a 6 atomes de carbone, tel que vinyloxy, propenyloxy (allyloxy), butenyloxy, pentenyloxy, hexenyloxy, X = halogene tel que F, Cl, Br, R.= - hydrogene - alkyle inférieur comportant 1 a 6 atomes de carbone tel que méthyle ou éthyle, propyle, butylè, pentyle ou hexyle linéaire ou ramifié, - cycloalkyle comportant au moins 3 atomes de carbone et pouvant être substitué par un groupe alkyle inférieur, tel que cyclopropyle, cyclo-- butyle, cyclopentyle, cyclohexyle, méthylcyclo-: butyle, méthylcyclopentyle, méthylcyclohexyle, éthylcyclohexyle, - alcènyle comportant 2 a 6 atomes de carbone, tel ~ .
que vinyle, propen-2-yle (allyle), butenyle, pentènyle, hexenyle, - cycloalcènyle comportant en particulier plus de 3 atomes de carbone et pouvant être substitue par un groupe alkyle inferieur, tel que cyclobutenyle, cyclopentenyle, cyclohexenyle, methylcyclo-butènyle, methylcyclopentènyle, methylcyclo-hexenyle, ethylcyclohexènyle, - cycloalkyl- ou cycloalcènyl-alkyle où les groupes cycloalkyle, cycloalcenyle et alkyle sont definis comme precedemment, tel que cyclopropylmethyle, cyclopropyléthyle, cyclobutylmethyle, cyclobutyl-ethyle, cyclopentylmethyle, cyclopentylethyle, cyclopentenylmethyle, cyclopentènylethyle, cyclo-hexylmethyle, cyclohexylethyle, cyclohexenyl-methyle, cyclohexenylethyle.
Les composes de l'invention peuvent être repre-sentes par les formules generales (II) et (III) suivantes, les composes de formule (III) etant les composes prefe-rentiels:
O ~ N - R (II) X~X
O - CH -CH ~ (III) A R
X~X
dans lesquelles R, A et X sont definis comme precedemment.
Les composés particulièrement interessants sont les composes de formule (IV):
L3~;
o - CH2~CH2 r M ~ (IV) ._A' R
X'~X' dans laquelle:
A' représente un atome d'hydrogëne, un groupe méthoxy ou éthoxy;
X' représente un atome de chlore ou de brome;
R est défini comme précédemment.
L'invention s''étend aussi aux formes optique-ment actives des composés de formule générale I ainsi qu'a leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti-quement acceptables, leurs sels d'ammonium quaternaire,leurs N-oxydes. Par suite de l'existence dans ces compo-sés d'un carbone asymetrique ceux-ci peuvent se présenter sous forme racemique ou sous forme optiquement active apres dedoublement.
Les produits de l'invention manifestent des propriétés pharmacologiques intéressantes sur le systeme nerveux central notamment comme anesthésiques locaux.
L'invention s'étend donc a l'application comme médicament des composés de formule génerale I. L'invention comprend encore les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des composes de formule gene-rale I associe a un excipient inerte pharmaceutique.
L'invention concerne egalement un procedé d'obtention des composés de formule generale I caractérise en ce que l'on condense un phénol repondant a la formule genérale V:
OH
~A (V) X~X
dans laquelle ~ et X sont definis comme ci-dessus, avec un composé de formule générale VI:
, Y H2c ~ H2C r~ (VI) R
dans laquelle R a les significations déjà données et Y
est un reste anionique susceptible d'etre éliminé, le reste Y sera par exemple un atome d'halogene, en particu-lier le chlore, le brome ou l'iode, pour obtenir un composé de formule générale I:
r-- (CH2) ~
o - (CH2)m - CH ~ (CH2)n 1 (I) A R
X~X
dans laquelle la définition de m, n, A, X et R demeure inchangée.
Ces composés peuvent etre salifiés. Ils peuvent etre dédoublés par réaction avec un acide opti-quement actif en leurs isomeres optiques actifs pharmaco-logiquement.
Les phénols de formule V sont mis en jeu sous forme de phénolates de métaux alcalins particulièrement de phénolate de sodium que l'on obtient par exemple par réaction des phénols avec les alcoolates de métaux alcalins.
On effectue la réaction~des composés de formule V avec les composés de formule VI dans un solvant orga-nique inerte comme par exemple le toluene et le xylene.
On opère a la température de reflux du mélange reaction-nel.
On obtient des composés qui sont ensuite sépa-res, isoles et purifiés selon les méthodes habituelles, par exemple, extraction, formation de sels, recristalli-sation, chromatographie, etc...
.
La salification des composés de formule géné-rale I est effectuée de préf~rence par addition d'un acide minéral comme par exemple llacide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique ou d'un acide organique comme par exemple l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide oxalique.
Les composé de foxmule générale I peuvent égalemenk réagir par exemple, avec des halogénures ou des sulfates d'alkyle pour donner des sels d'ammonium quater-naires.
Les composés de formule I peuvent etre oxydésd'une manière connue en soi par e~emple au moyen d'eau oxygénée et de bioxyde de manganèse pour donner les N-oxydes correspondants.
Le dédoublement des composés de formule géné-rale I est effectué avec un acide optiquement actif.
Les composés de départ de formule V dans laquelle X représente le chlore peuvent être preparés à
partir de phénols par acétylation, chloration, désacé-tylation puis purification.
Les composés de départ de formule V danslaquelle X représente le brome peuvent être préparés à
partir de l'o.nitrophénol par bromuration, alkylation de la fonction phénol, réduction du groupe nitro, diazota-tion et décomposition.
Les composés de départ de formule YI peuvent être préparés selon la 4ème méthode decrite par YAO-HUA-WU et J.R. CORRIGAN - J. ORG. CHEM. (1961) p. 1531.
Afin d'illustrer les`caracteristiques techni-ques de la présente invention, quelques exemples derealisation vont être décrits étant bien entendu que ceux-ci ne sont pas limitatifs quant à leur mode de mise en oeuvre et aux applications que l'on peut en faire.
Exemple I : 1-m~ 4 t2-m~thoxy-3,5-dl Ch 7Oroph~noxyJhexam~thy-l~ne Imlne 1-m~thyl-2- ~-m~thoxy-3,5-dlchloro ph~noxy~h ~yrrolldlne Dans un ballon de deux lltres munl d~un agltateur ~tanche, d'un réfrl~rant ~ reflux et d'un thermvmatre on dlssout 13 9 de sodlum dans 180 ml d'~thanol et on aJoute ~ la solutlon obtenua 108 9 de 3,5-dlchloro gataco! ~0,56 mole) et 300 ml de tol uane s~c~
Le réfrtg~rant est ~lors remplac~ par une colonne de Ylgreux de 40 cm et la to~all~é~ de l'alcool est ~llmln~a par dlstllla~lon azé~.roplque~ Au fur at ~ mesure de l'.~llmlnatlon de llalcool fe sel de sodlum du 3,5-dlchloro gat~csl crlstalllse en une masse épalsse.
En fln de dlstllla~ton on aJoute un volume de tolu~ne ~al ~ celul qul a ~t~ entraln~ puls on refroldlt.
La colonne de Vlgreux est remplacée de nouveau p~r le r~rlg~rant 3 reflux et 103 9 de 1-m~thyl-2- [2-chloroéthy3 pyrro~ldlne tO,56 mole ~ 25% d'excasa sont aJoutes.Le m~lange obtenu est port~ doucement au reflux. Rapldemant le mélange se fluldl~le avec un net dégagement de chaleurO
Das que la r~actlon est calmée on chauffe de nouveau au reflux~
et on le matntlent.8 heures.
Le m~lange r~ac~l~nnel est alors refroldl e~ reprts par 4~0 ml ~5 d'eau et 80 ml d'actde chlorhydrlque concentr~. Le ~olu~ne est d~canté et lav~ 2 fols ~ I'eau aclde.
Les soluttons aqueuse~ sont réunles, flltr~es avec du nolr et alcaltntsées par addltton d7ammonlaque 3 20 % Jusqu'~ vlrage de la ph~nolphtal~lne. L'hUlle qul se s~pare est d~cant~e et extralte 3~ à l~éther. L~ sol~ton ~thér~e est séch~e sur carbonate de pot~s-slùm.
Puls l'~ther est dlsttllé en termlnan~ sous vlda Jusqu~3 polds constant~
On obtlent 182 9 de prodult tth~orle : 170 9) D'apr~s l'analyse C.C.M. ~SIIIce MERC~ 5554 - Eluapt ~ ben~na, éthanol, ammonlaque (84:1S:1), le prodult obtenu est un m~lange en psrtles senslblement égales de deux tsom~res :
,~ .
~ 3~
l-m~thyl~4-~2-m~thoxy-3,5-dlc~loroph~nox~ hex~m~thylane Imlne et 1-m~thyl-2~ mé~hoxy-3,5~dtchloroph~noxybthy3 pyrrol Idlne.
Le m~lange de b~ses est dlssous dan~ 4~0 mi de mBthyl ~hyl c~tone et I ~)n ~Joute 20,5 9 d~aclde chlorhydrlque (0,56 rnole) sec en solutlon dans 40 ml de méthyl ~hyl c~tone.
L~ crts~alllsatl~n est amorcée e~ abandonn~e une n~lt. Le chlorhy-drate est alors essoré, lavé avec de l~ m~hyl éthyl cétone e~
s~ché ~ 40.
On ob~lent 97 9 de prod~lt7 P.F~ 8 155-7C.
Ce chlorhydrate est constltu~ en m~Jorlt~ d apr~s l analyse C.C,M. de d~rtve hexam~thylane lmtne. - -Les eaux mares sont tralt~es ult~rleurement pour l obten*lon du dérlvé pyrrolIdtnlque.
Le chlorhydrate est racrlstallls~ deux fols dans respectlYement 185 et 150 ml d acétonltrlle. On recuellle 69,5 9 de chlorhydrate de 1-méthyl~4- ~-méthoxy-3,5-dlchlorophénox~ hexaméthyl~ne lmtne fondant à 161-1625C.
Les eaux mères du chlorhydrate sont reprlses avec un peu d eau et la méthyl éthyl cétone est dlstlllée. La solutlon restante est dlluée avec 325 ml d eau, ftltrée avec du nolr et alcallnls~e par addltton d ammonlaque à 20 ~ Jusqu a vlrage da la ph~nolphtal~lne.
L hulle qul se separe est décan*ée et extralte à l éther. La solutton ~thér~e est s~chée sur carbonate de potasslum puls l é~her est dtstlll~ en ~ermtnant sous vlda Jusqu à polds constant. Polds obtenu a 82 9~
Par dlssolu~on 3 chaud dans 230 ml d Isopropanol des 82 9 de base (0,27 mole~ et de31,5 9 d aclde fumartque tO,27 mole) puts refrotdlssement et flltratlon du pr~clplt~ form~ on obtlent 109,5 9 de fumara~e.
Celul-ct est recrls~alllsé dans Z75 ml de m~thanol. On obtlent 789 de f~marate de 1-m~thyl-2- ~2-m~thoxy_3,5-dlchloroph~noxy~thy~i pyrroltdtne fondant ~ 179-180C.
L analyse C.C.M. r~vale la pr~sence d une falbis quantlt~ de dérlvé hexam~thyl~ne Imtno non décel~e par le spectre RMN~
(7 - `xemple ll : 1-m~hyl-2~C~-m~thoxy-3,5-dlchloroph~n~xy~thy~
pyrrolldlne dextrogyre ~e fumarate du prodult r~c~mlque est tr~nsform~ en base p~r alc~lInlsatlon ~ I'ammonls~ue ~queuse ot extractlon ~ ther, 161 9 de ce~e base (0,53 mole~ sont dlssous d~ns 320 ml de m~thanol et une solutlon de 19g 9 d'aclde dtbenzoyltartrlque L ~) tO,53 molc) dans 400 ml de méthanol est aJoutée. Le dlbenzoyltartrate crlstalllse Immédlatement. Apras une nult de repos ll est essoré, l~v~ ~vac 300 ml de m~th~nol ot s~ché à
iO 40C. On obtlent 161 9 de~)prodult fondant~l60C W D ~ ~ 37 (solutlon 5 % dlm~thylformamlde).
157 9 de dlbenzoyltartrate sont dlssous dans 200 mi de dlméthyl formamlde puts 65 ml d'eau sont aJoutés (ce qut ~onne du dlméthyl-formamlde à 80 ~).
Apres refroldlssement le sel qul recrlstallise est essor~, lavé
avec 200 ml de dlméthylform~mlde a 80 % puls ~ I'eau at séché
à 40. On recuellle 136 9 de prodult. P.F. a 140-1C
[a~ D ~ - 36,5 (solutlon 5 % dlméthylformamlde).
Dans un ballon de trols lltres munl d'un agltateur on Introdult 136 9 de dlbenzoyltartrate, 600 ml d'eau, 45 ml d'ammonlaque 20 % et 300 ml d'~ther.
La base qul préclplte se dlssout aussltôt dans l'~ther.
Elle est d~cantée. La solutlon aqueuse est extralte 3 I'éther.
La solutlon éthérée alnsl obtenue est séchée sur carbonate de potasslum puls l'éther est dlstlll~ en termlnant sous vlde Jusqu'à polds constant - 61,5 9.
C~D ~ ~ 47~5 ~svlutlon 5 % dlméthylformamlde) Ces 61,5 9 de base ~0,202 mole) sont chauff~s en présence de 170 ml d'eau et 23,5 9 d'aclde fumarlque (0,202 mole3 Jusqu'3 dlssolutlon~ La solutlon boulllante sbtenue est flltr~e avec du notr. Par refroldtssement le fumarate crlstalllse lentement. Ii est essor~, lav~ 3 I'eau et séché à 40C.
On obtlent 74 9 de fumarate fondant ~ 157-75C.
~]D ~ 19,5 (solutlon 5 % dlméthylformamlde).
/1 u ~~'xemple lil ~ thyl-2-r2-rnëthoxy--3,5~dlchlorophénoxyéthy IJ
pyrrolldlne l~vogyre Les Jus alcoolIques provenant de la prépar~t10n du dlbenzoyl-t~rtrate de 1-méthyl-~-[2-m~thoxy-3,5-dlchloroph~noxy~thyl]
pyrrolldlne dextrogyre e~ contenant envlrvn 8~ g de base sont concentrés. Le résldu est r0prls par 400 ml d'eau, 60 ml d?ammo-nlaque ~ 20 % et de IPether en agltant vlgoureusement.
L~ base qul préctpl~e sa dlssout dans l'éther. La solutlon e~ih~rée est décant~e. La phas~ aqueuse est extr~lte 3 fols l~ther.
Les phases éthér~es sont r~unles et s~chées sur~ C03 Lléther est dtstlll~ en termlnan~ sous vlde Jusqu'à polds constant. On obtten~
69,5 g de base.
67 9 de cette ~ase (0,22 mole) sont dlssous dans 140 ml de méthanol puls l'on aJoute une solutlon de 83 9 d'aclde dlbenzoyl-tartrlque D ~-) tO,22 mole) dans 165 ml de méthanol. Le dlbenzoyltartrats crlstalllse Imm~dlatement. Il est essoré~ lavé
au méthanol, séché 3 40C. Polds obtenu : 126 9. P.F. - 133-4C.
~]D ' ~ 372 ~solutlon 5 % dlmethylformamlde).
1249 de dlbenzoyltartrate sont reprls dans lleau at un exces d'ammonlaque. La base qul se sépare est aussttôt extralte à
l'éther. - ~
La solutlon éthérée est d~cantée. La phase aqueuse ect extralte a l'éther. Les phases ~thérées sont r~unles et séchées sur carbonate de potasslum.
L'éther est ensulte dlstlllé en termlnant sous vlde ~usqu'à
polds constant : 56 9.
[a]20 ~ _ 44~8 Dans un ballon de 500 ml munl d'un r~frlg~rant a ref!ux on Introdul~ 54 9 de base (0,178 mole) 145 ml d'e~u et 21 9 d'aclde fumarlque (0,178 mole) et on chauffe Jusqu'~ dtssolutlon. La solutlon boulllante obtenue est flltr~e avec du notr~ Par refroldlssemen~ le fumarate crlstalllse. Il est essore, lavé 3 I'eau et séché à 40.
On obtlent 68 9 de prodult fondant a 157-8~C.
ra~ D ~ solutlon 5 ~ dlm~thylformamlde~.
~h ~ 5 - ~ x~mple IV : 1-allyl-4-~2-m~thoxy ~,5-dtchloroph~no~y m~thyl~ne Imlne 1-all 1-2- ~2-m~thox 3 5-dlchloro h~noxve~y/~
Y _ Y ~ P ..
pyrrol Idlno 5 En sulvant le mode op~rato1re de la r~actlon du 3,5-dlchloro gaTaco I aVeC 1~ 1 -m~thyl-2 ~-chloroéth~pyrrolldlne on obtlen~
partlr de 246 9 de 3,5-dlchlorogatacol ~1,275 mole~;et 221 9 de l-allyl-2~-chlcrQéth ~ pyrro!ldlne ~1,275 moles~, 411 g d~un m~lange en partles senslblement ~gales de deux I som~r8s:
la 1-allyl-4-~2-~éthoxy 3,5-dlchloroph~nox~ hexam~thyl~n0 Imlne et la 1-~llyl-2-C2-méthoxy 3,5-dlohlorophénoxy~thy 3 pyrrol7dlne.
397 9 du m~lange de bas~ (1,20 moles) sont dlssous dan~ 1250 ml d7acétonl tr I I e pu I s I ' on aJoute 230 9 dlaclde cltrlque sec (1,20 moles)O On chauffe la suspenslon Jusqu~ dlssolutlon totale, puls glace la solutlon pendant une nult. On essore le préclplté, le lave aVec 1200 m~ d~acetonltrlle, le sache ~ l~alr puls en étuve à 40C. On ob~lent 538 9 di~n mélange de cltrates des deux prodults. Ce m~1ange est recrlstall Isé 3 fols avec passage au nolr dans l~alcool 3 95. On obtlent 227 9 de prodult dont le spectre RMN est compatlble avac la s~ructure hexam~thyl~ne~lmlne P.F. ~ 90-5C.
L'acétonltrlle e~ les Jus elcoolIques de recrlstalllsatlon 50nt dlstlll~s en termtnant sous vlde. Le r~Xldu est reprls à 1 7eau et flltr~ avec du nolr. La base est ensult~:!p~clpltée par addltlon d'ammonlaque à 20 % Jusqu'3 vlrage de la phenolphtalélne. L'hulle - qul se s~pare est décant~e et extralte à l'ether. La solutlon ~thérée est s~ch~e sur carbonata de potasslum et l'~éther est dlstlll~ en termlnant sous vlde Jusqu'à potds cons~ant~ On obtlent t84 9 de base (0,56 mole) que l'on dlssout 3 chaud dans 550 ml 3Q d'Isopropanol et 65 9 d'aclde fumarlque 10,56 mole). Par refrol-dlssement le fumarate crlstalllse, 11 est essoré, lav~ à l ~ so-pr~panol, séché à l'alr puls 3 40C~ On obtlent 141 9 de prodult fondant 3 135-6C.
140 ~ de fumarate sont recrlstallls~sdans 275 ml puls 145 ml d'lsopropanol et flnalement dans l90 ml d'eDu. On obtlent 90 9 de fumarate de 1-allyl-2-[2-méth~xy 3,5-dl ch I oroph~noxyéthy ~ pyrro-lldlne. P.F~ ~ 137-8~C.
`~xemple V s i-~hyl-2- ~,5-dlchloroph~noxy~hyl~pyrrolldlne Dans un ballon de deux lltres munl d'un agltateur ~t~nche, d'un r~frlg~rant ~ reflux et dlun thermom~re on dlssout 19 9 de sodlum dans 245 ~I d'alcool absolu. On refroldl~ 13 solutlon dl~thyl~te e~ lul aJouta 133 9 de dlchloroph~nol ~0,815 mole~ et 430 ml de tolu~ne seG. Le r~frlgérant ~ reflux est remplscé par une colonns de Ylgreux et l'alco~l est ~llmlné par dls~lllatton azéotroplque. ~e sel~de sodlum ~ dlchloroph6nol pr~clplto et falt ~palsslr le mtlleu qul reste cependant ~gltable.
1~ Apras refroldlssement on remplace la colonne de Vlgreux par un réfrl9éraht 3 reflux, on ~Joute 139 9 de 1-~thyl-2-L~-chloroéthy3 pyrroltdlne ~0,815 mole ~ et on chauffe au reflux 8 heuras.
La 1-ethyl-2- r~-chloroéthyl~pyr~olldlne a ét~ pr~parée 3 psrtlr de son chlorhydrate lmmédtatement avant son utlllsatlon.
La réactlon termlnée le mélange reactlonnel est ~eprls par 1,8 Il-tres dleau et 85 ml d'aclde chlorhydr~u-~concentré. La phasa tolu~nlque est d~cant~e puls IDvée avec 100 ml d'eau et 10 ml d' ac t de chlorhydrl que concentre.
Les phases aqueuses sont réunles, flltr~es avec d~ nolr et alca-llntsees par addltlon d'ammonl~!que à 20 % Jusqu'~ vlrage de laphénoipht~lélne. L'hulle qul se s~pare ~st extralte a l'ethar. La solutton éth~rée est séchee sur car~onate de pot~sslUm. Apr~s ~~
éltmtnatlon de l'~ther, le prodult est dlstJII~ sous vlde.
Coeur 180-2C sous 5 mmHg~ Polds ~ 175 9.
Ces 175 9 ~Q base tO,61 mole) sont dlssous dans 335 ml de m~thyl ~thyl cétone puts l'on aJoute une solutlon da 22,5 g d'aclde chlorhydrlque sec (0,61 mole) dans 260 ml de méthyl ~hyl cétone Jusq~'3 vlrage du rouge de méthyle. Le chlorhydra~e crlst~lllse lentement~ ll est essor~, lavé avec 130 ml de m~th~l ~thyl c~tone et séch~ 3 I'étuve. On obttent 151,5 9 de chlorhydrate.
L'analyse chromatographlque de ce prodult (Sl~lce Merck5554 Eluant : Benzane-éthanol-ammonlaque B4:15:1) IndlqUe q~'ll s'aglt d'un mélange des chlorhydrat~ de 1 éthyl-2- L3~ 5-dt ch I oroph~noxy-éthy3 pyrrolldlne et de 1-~thyl-4-~3,5-~lchlorophénoxy~hexamé-~hylene Imlne. Le mélange est plus rlche en pyrrolldlne.150 9 du mélange des chlorhydrates sont recrlstalllsés dans 150 ml puls dans 225 ml d'acéton1trtle. On recuellle 46 9 de prodult fondant ~ 138-14UC. I 15 sont encore recrtstalllsés d`~ns 95 ml . _ .
l3 -~uls 50 ml d'lsopropanol. On obtlent 27 9 de prodult fond~n~ ~
152-3C. L'snalyse chrom~tographlgue ne présent~ qu'una se~le tache.
Exemple Yl 2 l-m~th 1-2~ -méthox -3,5~dlbromoDh~noxY~thYi Y_ Y .
S pyrrol Idlne - 3,5-dlbromo gatacol Dlazotatlon :
Dans un ballon de 3 lltres mùnl d'un ag1tateur, d'un thormometre et d'~ne ampoule 3 brome on Introdult 725 ml dtaclde sulfurlgue concentré st aJoute peu 3 peu 1779 de 3,5-dlbromo o.anlsldlne ~0,63 mole). L~ température monte Jusqu'3 40C. On refroldlt la solutlon obtenue puls coule goutte 3 goutte entre 0 et ~ 5C
une solutlsn de 5~,5 9 de nttrlte de sodlum (0,63 mole ~ 20 %
~ ~ ;) dans 80 ml d'eau~
L~ dlazotatlon termlnée on aglte encore pendant 2 heures entre 0 st 5C puls on verse la solutlon sur 1200 g de glace : on obtlent une suspenslon.
~)D~composltJon :
Dans un ballon de Vlgreux de de~x lltres on dlssout 120 9 de sulfate de culvre dans 1400 ml d'eau, porte 3 ébullltlon et aJoutè goutte à goutte le dlazotque. Il se d~compose e~ le phénol ~-formé est entraln~ à la vapeur. L'lntroductlon termlnée on contl-nue l'en~ralnement. On dtstllle 12 lltres~'eau. Le ph~nol est décant~ et la solut10n aqueuse extralta a l'~ther.
La phase organlque est reprlse ~ la soude dlluée.
~ On décante puls ~cldlfle la phase aqueuse par l'aclde chlorhy-drlque. Le phénol repréclplte. Il est extralt à l'~her, la solutlon éthérée est séch~e sur Na2S04 puls l'~ther es~ dlstlllé
en termlnant sous vlde Jusqu'à polds constant. Le r~stdu est reprls par deux volumes d'éther de pétrole. Le ph~noi se dlssout puls crlstalllse on refrol~lssant. ll est essor~, iavé 3 I'~ther d~ pétrole et seché ~ I'alr. Polds : 54;9. P.F. ~ 59-60C. Apra5 recrlstalllsatlon dans l'éther de p~trole on obtlent 43 g de 3,5-dlbromo gatacol fondant 3 63-4C.
- 1-méthyl-2- ~2-m~thoxy,3,5~dlbromophénoxy~thyl~pyrrolldlns Dans un ballon de deux lltres munl dlun agltateur, d'un réfrlgé-r~nt à reflux et d'un thermom~tre on dlssout 15 9 de sodlum dsns 215 ml d'~th~nol ~bsolu. On aJoute 187 9 de dlbromo gatacol S
(0.66 mole) dans 365 ml de toluène sec. On élimine la totalité de l'alcool par distillation azéotropique. On obtient une suspension tres épaisse a laquelle on rajoute 190 ml de toluene~ On refroidit puis ajoute 102.5 g de 1-méthyl-2- ~-chloroéthy ~pyrrolidine (0.66 mole ~ 5% d'excès). On chauffe 8 heures a reflux. Puis on reprend le mélange réactionnel par 500 ml d'eau et 66 ml d'acide chlorhydrique (d = 1.18). On décante la couche toluénique et la lave avec 200 ml d'acide chlor-hydrique dilué 1/20. On réunit les solutions aqueuses, les filtre avec du noir puis alcalinise à l'ammoniaque à
20%. L'huile qui décante est extraite a l'éther. La solution éthéree est sechee sur K2CO3 puis l'ether est distille jusqu'a poids constant.
On obtient 165 g de base qui d'apres l'analyse C.C.M. est un melange d'isomeres:
l-methyl-4- ~-methoxy 3,5-dibromophenox ~hexamethylene imine et l-méthyl-2- ~-methoxy-3,5-dibromophenoxyéthy ~-pyrrolidine.
164 g de base (Q.448 mole) sont dissous dans de l'éthanol et l'on ajoute une solution de 52 g d'acide fumarique (0.448 mole) dans 685 ml d'éthanol absolu.
Par refroidissement le fumarate cristallise. Il est essoré, lave a l'alcool, seche. L'analyse par C.C.M. de ce produit indique un enrichissement en derivé pyrroli-dinique. Le fumarate est purifié par une recristallisa-tion dans 320 ml de méthanol suivie de deux recristalli-sations dans respectivement 100 ml et 80 ml de diméthyl-formamide. On obtient 33 g de fumarate de 1-méthyl-2-~-méthoxy-3,5-dibromophénoxyéthy ~pyrrolidine fondant a 192C.
Exemple VII: l-éthyl-2- ~-méthoxy-3,5-dichlorophénoxy-ethyl7pyrrolidine _ _ Suivant le mode opératoire des exemples précé-dents en mettant en réaction 333 g de gaiacol (1.72 moles) et 292 g de 1-~thyl-2- ~-chloroéthy ~pyrrolidine ''` !
' ,' : `~.
- 14a -(1.72 moles ~ 5% excès) préparee extemporanement à
partir de son chlorhydrate on obtient après distillation 414 g de produit qui passent à 173-180C sous 1 mmHg.
Ce produit est dissous dans 800 ml de methyl ethyl cetone. On ajoute une solution de 47.5 g d'acide chlor-i5s - `~00 ml de m~thyl-~thyl-c~tone~ Le chlorhydr~te qul crlstalllse est refroldl puls essor~ v~ ~ la m~hyl-~thyl c~tone e~ s~ch~ en ~tuVe ~ 4~C. On obtlent 306,5 9 de chlorhydr~te fondant ~ 126-~C
~ue l'on recrlstalllse dans 613 ml d'ac~tone.
On recuellla 252 9 de chlvrhydra~s de 1-~thyl-2- L2-méthoxY-3.5-dl-chlorophénoxyethy3 pyrrolldlne~ P~F. ~ 129-130C, Exemple Ylll s 1-~thyl-2- r2-m~thoxy-3,5-dlchloroph~noxy~thy~
pyrrolldlne dextro~yr~
175 9 de i-~thyl-2- ~-m~thoxy-3,5-dlchloroph~noxye~hy~ pyrrolldtne tO,55 moles~ sont dlssous dans 260 ml d'éthanol 3 95. On aJoute une solutlon de 82,S g d'aclde tartrlque dextrog~re ~0,55 mole~
dans 260 ml d'éthanol 3 95. Apras refroldtssement e~ amorçage le tartrate crlstalllse. Il es~ essoré " av~ avec 100 ml d'éthanol 3 95 et s~ché 3 40C. On obtlent 104 9 de tartrate deXtrogyre.
15 [a] D ~ ~ 2~ (solutlon aqueuse 5 %) 103,5 ~ de tartrate 50n~ recrlstallls~s dans 207 ml d'~thanol 3 95C. On ~cupère 82 9 de prodult.
~a] D ' ~ 243 tsolutlon aque~se 5 %) 81 9 de tartrate sont dlssous dans 425 ml dleau tlade puts la base es~ preclpltée par addltlon d'ammontaque 3 20 %. L'h~lle qul décan~e est extralte ~ I'éther. Après séchage de la phase éth~r?~e ~~-et é~aporatton on obtlent 47,5 9 de base.
[a¦ DD ~ ~ 558 (svlutlon 5 % dlméthylformamlde) 46 9 de base (0,145 mole) sont dlssous dans 140 ml d'acétate d'ethyle et l'on aJoute une sol~tlon de 5,5 9 d':~ctde chlorhydrt-que sec tO,145 mole) dans 55 ml d'ac~tate d'éthyle.
Le chlorhydrate qul crlstalllse est essor~, lavé à l'ac~tate d~thy I e et séché en étuve ~o40C .
On obtl-ent 47,5 9 de prodult fondant à 121-2C.
[~ ~ 4 189 (solutlon aqueuse 5 %) Exemple IX : _éthyl-2- ~-m~hoxy-3,5-dlchloroph~noxyfithy~
pyrrolIdlne l~vo~
Les Jus alcoollques provenant d'une part de la préclpltatlon dlautre part de la recrlstaillsatlon du tartrate dextrogyre de 1-éthyl-2- [2-méthoxy-3,5-dlchlorophénoxy~thy ~ pyrrolldlne sont reprls par 850 ml d'eau et concentrés Jusqu'3 un volume de 400 ml.
:
' 16' 3~
~n aJoute une solutlon de 31 9 de chlorure de potasslum tO,375 mole ~ 10 % d'excas~ duns 140 ml d~e3u. Le tartr~te de potasstum gut préclpl~e est essor~, lav~ eau~
Les'Jus sont alcallnls~s ~ I'ammonlaque ~ ~0 %. Lthutlo qul se sépare est extralte a l'~ther. La solutlon ~th~ree est séch~e sur carbona~e de potasstum.' L'éther est ensult0 dlstlllé en ter-mlnant sous vlde Jusqu~ potds constant. On ob~lent 107 ~ de prodult qul es~ un mélange d'envlron 20 % ~e base dextrogyre et 80 ~ ~ base l~vogyre. ~ ' On-dlssout ce prodult dans 160-ml d'éthanol ~bsolu puls aJoute 53 9 dlaclde tartrlque lévogyre dlssous à chaud dans 160 ml d'éthanol.'On ftltr~e la solutlon puls l~ refro~dlt. Le tartrate qul crlstalllse est essoré, lav~ a l~éthanoi 3 ~5 et s'~ché en étuve 3 40C. Polds obtenu : 107,5 9 La~ D~ ~ - 216 (solutton aqueuse 5 %). ' Le tart~ate çs~ r~c~s~lllse'dans Z15 ~I d'~thanol 3 95.' ~n recuelile 95 9 de prodult qul ~ond vers 80-85 puls recrlstall:se et ~ond à 102-3C. 9 I contlent une mole d'eau.
~alD~ ~ - 24 7 ~solutlon aqueuse 5 %~
94 9 de tartrate sont dlssous dans l'eau tlède.
Lu base est pré!clplt~ée par addltlon d'ammonlaque'a 20 ~, puts ex-tral'~e ~ ther.
On obtlent 52,5 9 de baseO
~ D ~ ~ 575~(solutlon 5 ~ dlméthylformamlde) 51 9 de base (0,16 mole~ sont'dlssous dans 150 ml d'acétate dléthyle. On'aJou~e une solutlon de 5,9 9 d'aclde chlo'rhydrlque sec dans ~5 ml d'acétate d'éthyle. Le chlorhydrate crlstalllse.
Il est essoré, lavé à l~ac~tate dléthyle et s~ché en ~tuve 3 40C.
On obtlent 41,5 9 de p~odutt fondant à 117-119C.
~a~ D '~ - 204 ~solutlon aq~euse 5 %3.
Exemple X ~ yl-2- ~2~éthoxy-3,5-dlchloroph~noxyéthy~
pyrrolldtne
- 2-éthoxy 3,5-dlchlorophénol Dans un ballon munl d'un r~frlgérant à reflux on Introdult 152 9 de 2-éthoxyphénol (1,15 moles), 136 9 d~anhydrlde acétlque et 10 gouttes d'aclde 5U Ifurlque concentré. La réactlon est très exothermlque, la température monte vers 80C. La r~actlon calrn~e on chauffe au baln marl'e pendant 15 mlnutes. On neutralIse ~'aclde sulfurlque par ~ddltlon d'ac6t~te de sodlum.
On aJoute 345 ml d7acld~ acétlque et par portlons, en maln~enanf la temp~ra~ure entre 20 et 25~C, Z71 9 de 1,3-dlchloro 5,5-dl-m~hyl hydantoTne ~1,15 moles ~ 20 % d'excas~. On chauffo la suspenslon ~ 50-55~C pendant 97 heures~ Tras rapldement toute l'hydan~otno est dlssoute.
On verse la solutlon dans 4 17tres dleau. Le dérlvé chlor~
qulde, est d~cant~ puls d~sacgtylé Imm~dJ~tement par chauffage au reflux, en pr~sence de lesslYe de soude dlluée, Jusqu'~ dlssolu-tlon totale. La solutlon est dlluée ~ I'eau et le ph~nol estpr~clplt~ par addltlon dlac1de chlorhydrtque concentr~. Il est décant~. La ph~se aqueuse est extralte ~ lléther. La phase ethbrée est s~chée sur sulf~te de sodlum. Après éllmlnatlon de i'~ther, le 2-éthoxy 3,5-dlchlorophéno~ est dlstlll~ sous Vl de . On rec~ellle 16G g de prodult gul dlstllle 3 130-4C sous 15 mmHg.
Le p~odult crlstallfse. P.F~ ~ 45~C.~
~ thyl-2- ~2-~thoxy-3,5-dlchloroph~noxyéthyl3pyrrolldtne On prépare une solutlon d'éth.~late de sodlum à partlr de 9,2 9 de sodlum et 120 ml d'éthanol absolu puls aJoute 83 g de 2-éthoxy ~,5-dlchlorophénol (0,4 mole3. On dlstllle l~alcool puts aJoute 240 ml de xyl~ène sac. On élImtne les dernlares traces dlalcool par dlstlllatlon azéo~roplq~e. Apras refroldlssement on aJoute 719 de 1-~thyl-2-[~-chloroéthyl3 pyrrolIdlne (0,4 mole 4 1O % d'exc~s) ~-et abandonne le mélange r~actlonnel pendant une nul~.
~5 - On chauffe 8U reflux 4 heures puls on refrotdlt et reprend le mélahge par 600 ml d'eau et 30 ml d'aclde chlorhydrlq~e concentré.
On décante la phase aqueuse, la flltre avec du nolr puls préclplte la base par sddl~lon de 60 ml d'ammonlague concentré. Eile est d~cantée. La solutlon aqueuse est extralte au chlor~re de m~thy-lène. La phase organtque sst séchée sur carbonate de potasslum.Apras éllmlnatlon du solvant le produit restant est dtsttll~
sous vlde. On obtlent 101 9 de base.
P.E. ~ 198-200C sous 8 mmHg.
La base est dlssoute dans 300 ml d'éthanol absolu. On aJoute une solutlon de 58,5 9 d'aclde cltrlque anhydre dan5 200 ml d'~thanol.
Le cttrate formé est essor~, lavé à l'alcool et séché 3 I'alr.
P.F. ~ 95-100C.
Il est recrlstalllsé avec passage au nolr dans 130 m~ d'~thanol.
On obtlent 124 9 de cltra~e de 1-~thyl-2- r2-éthoxy-3,5-dlchloro-phénoxyéthy3 pyrrolldlne. P.F. ~ 95-100C.
, xemple XI : 1-cyclohexyl ~- ~2-méthoxy 3,5-dichlorophénox~ hexam~thYl~ne imine 1-cyclohex~l 2- C2-méthoxy 3,5-dichloroph~noxyéthy~ Pvrrolidine Selon la technique de l'exemple I, on obtient par réaction de 116 g de
On aJoute 345 ml d7acld~ acétlque et par portlons, en maln~enanf la temp~ra~ure entre 20 et 25~C, Z71 9 de 1,3-dlchloro 5,5-dl-m~hyl hydantoTne ~1,15 moles ~ 20 % d'excas~. On chauffo la suspenslon ~ 50-55~C pendant 97 heures~ Tras rapldement toute l'hydan~otno est dlssoute.
On verse la solutlon dans 4 17tres dleau. Le dérlvé chlor~
qulde, est d~cant~ puls d~sacgtylé Imm~dJ~tement par chauffage au reflux, en pr~sence de lesslYe de soude dlluée, Jusqu'~ dlssolu-tlon totale. La solutlon est dlluée ~ I'eau et le ph~nol estpr~clplt~ par addltlon dlac1de chlorhydrtque concentr~. Il est décant~. La ph~se aqueuse est extralte ~ lléther. La phase ethbrée est s~chée sur sulf~te de sodlum. Après éllmlnatlon de i'~ther, le 2-éthoxy 3,5-dlchlorophéno~ est dlstlll~ sous Vl de . On rec~ellle 16G g de prodult gul dlstllle 3 130-4C sous 15 mmHg.
Le p~odult crlstallfse. P.F~ ~ 45~C.~
~ thyl-2- ~2-~thoxy-3,5-dlchloroph~noxyéthyl3pyrrolldtne On prépare une solutlon d'éth.~late de sodlum à partlr de 9,2 9 de sodlum et 120 ml d'éthanol absolu puls aJoute 83 g de 2-éthoxy ~,5-dlchlorophénol (0,4 mole3. On dlstllle l~alcool puts aJoute 240 ml de xyl~ène sac. On élImtne les dernlares traces dlalcool par dlstlllatlon azéo~roplq~e. Apras refroldlssement on aJoute 719 de 1-~thyl-2-[~-chloroéthyl3 pyrrolIdlne (0,4 mole 4 1O % d'exc~s) ~-et abandonne le mélange r~actlonnel pendant une nul~.
~5 - On chauffe 8U reflux 4 heures puls on refrotdlt et reprend le mélahge par 600 ml d'eau et 30 ml d'aclde chlorhydrlq~e concentré.
On décante la phase aqueuse, la flltre avec du nolr puls préclplte la base par sddl~lon de 60 ml d'ammonlague concentré. Eile est d~cantée. La solutlon aqueuse est extralte au chlor~re de m~thy-lène. La phase organtque sst séchée sur carbonate de potasslum.Apras éllmlnatlon du solvant le produit restant est dtsttll~
sous vlde. On obtlent 101 9 de base.
P.E. ~ 198-200C sous 8 mmHg.
La base est dlssoute dans 300 ml d'éthanol absolu. On aJoute une solutlon de 58,5 9 d'aclde cltrlque anhydre dan5 200 ml d'~thanol.
Le cttrate formé est essor~, lavé à l'alcool et séché 3 I'alr.
P.F. ~ 95-100C.
Il est recrlstalllsé avec passage au nolr dans 130 m~ d'~thanol.
On obtlent 124 9 de cltra~e de 1-~thyl-2- r2-éthoxy-3,5-dlchloro-phénoxyéthy3 pyrrolldlne. P.F. ~ 95-100C.
, xemple XI : 1-cyclohexyl ~- ~2-méthoxy 3,5-dichlorophénox~ hexam~thYl~ne imine 1-cyclohex~l 2- C2-méthoxy 3,5-dichloroph~noxyéthy~ Pvrrolidine Selon la technique de l'exemple I, on obtient par réaction de 116 g de
3,5-dichloroga~acol (0,6 mole) et 148 9 de 1-cyclohexyl 2- r2-chloroéthy3 pyrrolidine (O,S mole ~ 11 %) 233 9 de produit -(théorie 222 g) qui, d'après l'analyse CCM est uh mélange de 2 isom~res :
- 1-cyclohexyl 4- L2-méthoxy 3,5-dichlorophénox~ hexaméthyl~ne imine - 1-cyclohexyl 2- ~-méthoxy 3,5-dichlorophénoxyéthy~ pyrrolidine On dissout 233 g de base dans 450,cc d'eau et 53 cc d'acide chlorhydrique concentré - on re~roidit en amorçant la cristallisation et on abandonne le tout une nuit. On obtient 163 9 de chlorhydrate. Ce chlorhydrate ne contient pratiquement que du dérivé hexaméthylène imino.
Ce chlorhydrate est recristallisé avec filtration sur noir, on obtient 150 9 de chlorhydrate de 1-cyclohéxyl 4-~2-méthoxy 3,5-dichlorophénox~ hexaméthylène imine fondant a 174-176C.
Les jus aqueux sont ensuite filtrés avec du noir et alcalinisés par addition d'ammoniaque à 20 %. L'huile qui décante est extraite à l'éther. La solution éthérée obtenue est séchée sur carbonate de potassium puis l'éther est distillé en terminant sous vide jusqu'à poids constant.
Poids obtenu : 92 9.
86 9 de base (0,23 mole) sont dissou~ts dans 260 ml d'acétonitrile et 53 y d'acide phosphorique (2 x 0,23 mole). Le phosphate qui se forme pr~cipite sous forme-d'une huile qui semble etre cristallisée après une nuit de repos.
Ce phosphate est essoré, lavé avec de l'acétonitrile, séché ~ l'air puis -sous vide sur acide sulfurique mais le produit obtenu est à moitié cristallisé.
Il est repris dans 150 ml d'éthanol absolu et abandonné une nuit.
Il est albrs bien cristallisé. Il est essoré, lavé à l'éthanol et séché à
40C. On obtient 55 g de bis-phosphate de 1-cyclohexyl 2- L-méthoxy 3,5-dichlorophénoxyéthy3 pyrrolidine fondant à 138-138,5C.
Ig L4~S
semp~
Chlorhydrate de 1-cyclo~ronYlmethYl-2-(2-chloroéthyl) pyrrolidine 1 - 1-cyclopropylmethyl-2-carbethoxymethyl-5-pyrrolidone Dans un autoclave d'un litre, on introduit 78 g de cyclo-propylmethylamine ~1,1 mole) et 2~0 g de 3-hexene dioate d'éthyle (1,1 mole). On chauf~e doucement à 165 C et main-tient cette temperature pendant 8 h. Après refroidissement, le produit est distillc sous vide. On élimine d'a~ord l'alcool formé puis recue;lle 155 g de produit distillant à 157-160 sous 3mm ~g.
2 - l-cyclopropylmethyl-2-(2-hydroxyethyl) pyrrolidine Dans un ballon tricol de 3 1 muni d'un agitateur étanche d'un réfrig~rant à reflux et d'une ampoule à brome, on introduit 52,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium (2x0,69 mole) et 390 ml de tetrahydrofuranne sec. A la suspension obtenue, on ajoute goutte ~ goutte et de manière à maintenir un léger reflux une solution de 155 g de 1-cyclopropylmethyl-2-carbethoxymethyl-5-pyrrolidone (0,69 mole). L'introduction dure environ deux heures. On maintient ensuite le reflux pendant trois heures trente.
Après refroidissement, on détruit l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium par addition lente (1 h. environ) de 75 ml d'eau. La réaction très exothermique nécessite un refroidissement extérieur. On ajoute à la suspension 1050 ml d'acide chlorhydrique 6 N puis 580 g de sel de Seignette et 580 ml d'eau.
On alcalinise avec ~70 ml de lessive de soude ~ 30 %.
La phase organique est décantée, séchée sur K2CO3.
On évapore le tetrahydrofuranne puis distille sous vide le 1-cyclopropylmethyl-2-(2-hydroxyethyl) pyrrolidine.
On recueille 102 g (87,5 %) de produit qui passe à 125-127C sous 10 mmHg.
-- 3 - Chlorhydrate de 1-cyclopropylmethyl-~-(2-chloroethyl) pyrrolidine Dans un ballon de trois litres muni d'un agita~eur, d'un refrigérant ~ reflux, d'un thermo~tre et d'une ampoule brome, on introduit 172 g de 1-cyclopropyl methyl-2-~2-hydroxye~hyl~ pyrrolidine (1,02 mole) et 510 ml de chloroforme. On refroidit la solution ~ 10C puis ajoute goutte ~ goutte en maintenant la température entre 10 et 15C, 151~5 g de chlorure de thionyle (1,02 mole -~ 25 %).
On chauffe ensuite ~ re~lux pendant 7 h.
On distille le chloroforme sous vide jusqu'à ?oids constant.
On obtient 254 g de chlorhydrate sous forme liquide.
La base est libérée au moment de l'emploi par dissolution du chlorhydrate dans l'eau, alcalinisation à la soude et extraction à l'ether.
On recueille ainsi 175 g d'amine (92 ~).
b) 1-cyclopropylméthyl-4- ~2-méth~ 3,5-dichlorophénoxy] hexaméthyl~ne _ine 1-cycloprop~lméthyl-2- [2-méthoxy-315-dichlorophénox~éth~ pyrrolidine _.
En suivant la technique de l'Exemple I svs- m~n~ionné ~ ~on obtientpar réaction de 174 9 de 3,5-dichloro gaîacol (0,90 mole) et 186 9 de 1-cyclopropylméthyl-2- ~2-chloro~thyl~ pyrrolidine (0,90 mole ~ 10 X) 329 9 de produit (théorie 310 9) qui est d'après l'analyse C.C.M. un mélange de deux isomères : ~-1 cyclopropylméthyl-4- [2-méthoxy-3,5-dichlorophénox~ hexam~thylène imine et 1-cyclopropylméthyl-2- L2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl]pyrrolidine.
On dissout 328,5 9 de base dans 500 ml d'éthanol et ajoute à la solution obtenue 173 g d'acide citrique (0,9 mole) dissous dans 1000 ml d'~thanol.
Le citrate cristallise lentement. Il est essoré, lavé avec 300 ml d'éthanol et séché à 40C. On obtient 389 g de citrate fondant à 60-65C qui d'après l'analyse C.C.M. est un mélange plus riche en dérivé hexaméthylène-imino qu'en dérivé pyrrolidino.
3~i Ce citrate est recristallisé avec filtration sur noir successivement dans 780 ml d'acétonitrile, 510 ml puis 645 ml de méthylethylcétone. On obtient 189 g de l-cyclopropylmethyl-4- ~-methoxy-3,5-dichlorophenoxy~-hexamethylène imine ~ondant à 71-73C. et ne presentant plus qu'une tache en C.C.M. Les jus alcooliques de cristallisation du citrate sont concentres jusqu'a un volume de 280 ml. On dilue avec un litre d'eau et alcalinise la solution par addition d'ammoniaque à 20%.
L'huile qui decante est extraite au chlorure de methy-lène. La phase organique est séchee sur carbonate de potassium puis le chlorure de méthylène est distillé en terminant sous vide jusqu'à poids constant. Poids obtenu = 76 g. 69 g de base (0.2 mole) sont dissous dans 275 ml d'ethanol absolu. On ajoute 23 g d'acide fumarique (0.2 mole) et chauffe jusqu'à dissolution. On refroidit. Le fumarate qui cristallise est essore, lavé
avec 60 ml d'ethanol et séche en etuve. Poids obtenu =
65 g. Ce produit est un mélange contenant en majorite du derive pyrrolidino. Il est recristallise avec fil-tration avec du noir dans 130 ml d'éthanol â 95.
On obtient 45 g de fumarate de l-cyclopropyl-methyl-2- ~-methoxy-3,5-dichloro phenoxyethy ~pyrroli-dine fondant à 162-163 C. L'analyse C.C.M. ne permet pas de deceler de derive hexamethylène imino.
Exemple XIII: l-(,l-cyclohexenyl méthyl)-2- ~2-methoxy-3,5-dichlorophenoxy)ethy ~pyrrolidine cyclohexenyl methyl)-4-(2-methoxy-3,5-dichlorophenoxy)azepine 1 - 2- ~-(l-cyclohexenyl methyl)-2-pyrrolidy ~ethanol Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigerant et d'une ampoule à
brome ou introduit : 16.4 g de 2-(2-pyrrolidyl) ethanol (0.143 mole) 84.3 ml de potasse alcoolique 1.78 N (0.150 mole) et youtte à goutte 28 g de .~ .
~ 22 ~
l-bromomethyl cyclohexene (purete ~ 90%) (0.160 mole).
La temperature passe de 20 a 55 C et il se forme un precipité. On laisse réagir une heure puis filtre les sels et évapore a sec le filtrat.
L'huile résiduelle est reprise dans 150 ml d'eau.
On acidifie a l'acide chlorhydrique jusqu'a pH = 1 et extrait avec deux fois 100 ml d~éther éthylique.
La phase aqueuse est alcalinisée a la soude puis extraite avec trois fois 100 ml d'éther. Ces extraits sont séchés sur sulfate de magnésie, filtrés puis évapores a sec. L'huile residuelle est distillee sous vide : P.E. 2 mmHg : 100-107 C
nD = 1.506 - Rendement : 20.7 g.
2 - Chlorhydrate de 2- ~-(l-cyclohexenyl méthyl)-2-pyrrolidiny ~chloro éthane Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermometre, d'un réfrigérant et d'une ampoule a brome, on introduit 17.8 g de 2- ~-(l-cyclohexenyl méthyl)-2-pyrrolidy ~éthanol (0.085 mole), 50 ml de chloroforme et goutte a goutte en maintenant la température vers 20-25C par refroidissement 15.3 ml (25 g) de chlorure de thionyle. On chauffe ensuite a reflux pendant trois heures.
On évapore la solution a sec puis reprend le résidu dans 20 ml de toluène et évapore a nouveau a sec sous vide.
Le solide résiduel est mis en suspension dans 100 ml d'acétate d'éthyle. Les cristaux sont filtrés et séchés en étuve a 50C.
On obtient 19.4 g (87%) de produit fondant a 122 C.
_.~.7.
, :;. ~ ' s . ~ ~
- 22a -3 - l-(l-cyclohexenyl méthyl)-2- ~-(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxy)éthy ~ pyrrolidine l-(l-cyclohexenyl méthyl)-4-(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxy)azepine Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un ré~rigerant et d'une ampoule ~
brome, on introduit 60 ml d'éthanol et par portions 1.4 g de sodium (0.060 atg). Après dissolution totale on ajoute 11.6 g de 3,5-dichloro-gaïacol (0.060 mole) puis évapore le solvant sous vide.
Le résidu solide est dissous dans 60 ml de DMF, on chauffe la solution vers 100C puis coule goutte à
goutte une solution de 8 g de chlorhydrate de 2 ~-(l-cyclohexenyl méthyl)-2-pyrrolidy ~chloro-éthane (0.030 mole) dans 40 ml de DMF.
, I,3 On maintient le chauffage pendant deux heures puis évapore le solvant ~. sec sous vide.
Le résidu est repris dans 300 ml dleau et le mélange est alcalinisé à l'ammoniaque. On extrait la suspension avec trois fois 100 ml d'éther puis lave la phase organique avec 100 ml d'eau. On sèche la solution éthéree sur sulfate de magnésie puis évapore le solvant à sec sous vide. Poids :
12 g~
Le spectre ~ correspond a celui d'un melange contenant environ 30 ~ de compose pyrrolidinique et 70 % de son isomère azépinique.
Le melange est dissous dans 40 ml de methyl ethyl cetone.
On acidifie à pH = 1 avec une solution concentree d'acide chlorhydrique dans 11isopropanol puis amorce la cris~al-lisation et laisse reposer une nuit.
Les cr~taux sont filtrés, lavés à l'isopropanol et sechés en étuve à 60C. On obtient 7,3 g de produit fondant à
~- 172C. Le spectre R~5~ correspond ~ celui d'un melange contenant 80 à ~5 % de compos~ azépinique.
Le filtrat est évaporé ~ sec et le résidu est repris dans 65 ml d'isopropanol. Les cristaux blancs insolubles sont filtrés, lavés à l'isopropanol puis séchés en étuve à 50C.
On recueille 1 g de produit fondant à ~160C et dont le spectre P~ correspond au chlorhydrate de 1-(1-cyclohexenyl methyl)-2~[2-(2-methoxy-3,5-dichlorophenoxy) ethyl]
pyrrolidine.
2.l, Les prodults selon 0'1nven~1on sont utllls~s sous f~rme de solutlon lnJectabl0, de oollyrs de lotlon dont la pr~para~lon es~ connue e~ sol.
Les composes de l'lnventlon peuvent 8tre u~llls~s en lnJectton locale sous forme d~ampoules dos~es ~ 10 mg/5 ml~ On peut ~ga-lemen~ appllquer les compos~s de l'lnventlon localement sous forme de badlgeonnages.
Les exemples su~vants eoncernent des prbparatlons pharmacsuttques r~alls~s de:f~çon conventlonnelle ~ p~r~r des compos~s de 10 I'lnventlon. `_ .
Exemp I e A so lut~ InJectable ' ' :' ' :
Chlorhydrate de l-éthyl-2-[2-m~thoxy-3,5-dlchloro phénoxy~thy~ pyrrolIdlne ~ O~-~ 10 mg 15 Chlorure de potasslum ................................ 44 mg Eau po~r pr~para~lons tnJectables ~ 9 q.s. Z ml Exemple B ~ Col Iyra Cltrate de t-méthyl-2-r2-méthoxy 3,5-dlchlorophénoxy~thy~ pyrrolIdlne ...... ~......... 1,60 9 20 Parahydroxybenzoate de m~thyle ................ ....... 1,30 9 Parahydroxybenzoate de propyle ............ ~......... 0,20 9 Ea~ pour pr~parattons InJ~ctables ...... ~...... ~ q.s. 1000 ml Exemple C : Lotlon Chlorhydrate de ! -~thyl-2-[2-méthoxy 25 3,5-dlchloroph~noxyéthy3 pyrrolIdlne .......... ....... 0,334 9 Alcool ~thyltque ~ ~ ........................ .......... 52 9 Eau pour préparatlons lnJectables ............. ... q.s. 100 ml Les composés de l'lnventlon exercent d~lntéressantes proprl~tés pharmacologlques sur le systeme nerve~x central notamment comme anesthéslques locaux.
La toxlcl~ des composés de l'lnventlon a ~té détermlnée chez la sourts par vo~e parentérale ~Intravelneu~e, Intrap~rltonéale, . sous-cutanée) et par v019 orale. Les doses léthales 50 sont rassemblées a titre d'exemple dans le tableau I.
Les composés de l'invention sont, dans le tableau I et dans les suivants, numérotés comme ci-apres.
COMPOSES ¦ NUMEROS
Fumarate de l-méthyl-2- ~-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthy ~pyrrolidine Composé 1 (racémique) _ l-méthyl-2- ~-méthoxy-3,5~dichloro- Composé 2 phénoxyethy ~pyrrolidine (dextrogyre) l-méthyl-2- ~-méthoxy-3,5-dichloro- Composé 3 phénoxyéthy_7pyrrolidine (lévogyre) _ Chlorhydrate de l-éthyl-2- ~-méthoxy-3jS-dichlorophénoxyéthy ~pyrrolidine Composé 4 (racémique) .
Chlorhydrate de l-éthyl-2- ~-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthy ~pyrrolidine Composé 5 (dextrogyre) Chlorhydrate de l-éthyl-2- ~-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthy ~pyrrolidine Composé 6 (lévogyre) Fumarate de l-allyl-2- ~-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthy ~pyrrolidine ComPosé 7 (racemique) Citrate de l-éthyl-2- ~-éthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl7pyrrolidine Composé 8 (racémique) _ l-éthyl-2- ~,5-dichlorophénoxyéthy ~- Composé 9 pyrrolidine (racemique) Fumarate de 1-methyl-2- ~-methoxy-3,5-dibromophénoxyethy ~pyrrolidine Compose 10 (racemique) . . ,~
Chlorhydrate de 1-methyl-4- ~-methoxy- Compose 11 3,5-dichlorophénoxy~hexamethylene imine Citrate de l-allyl-4- ~-méthoxy-3,5- Composé 12 dichlorophénox~ hexaméthyl~ne imine 3~;i _ Chlorhydrate de l-cyclohexyl-4-~-méthoxy-3,5-dichlorophenox ~- Composé 13 hexaméthylène imine __ Bis phosphate de l~cyclohexyl-2-~-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthy ~- Composé 14 pyrrolidine . ____ ___ __ Citrate de l-cyclopropylméthyl-4-~-methoxy-3,5-dichlorophénoxy~- Composé 15 hexaméthylène imine , _ Fumarate de l-cyclopropylméthyl-2-~-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthy ~- Composé 16 pyrrolidine _ ``'~`\ ' TAB LEAU I - TOXI C I TE
DL 50 - SOURIS - mg/Kg (~ase) COMPOSES IV IP SC PO
. _ _ 134.7-36.5 160-192 597-651 521-561 227.5-28.2 161-168 702-800 543-561 344.9-45.2 182-192 543 434-486 . __
- 1-cyclohexyl 4- L2-méthoxy 3,5-dichlorophénox~ hexaméthyl~ne imine - 1-cyclohexyl 2- ~-méthoxy 3,5-dichlorophénoxyéthy~ pyrrolidine On dissout 233 g de base dans 450,cc d'eau et 53 cc d'acide chlorhydrique concentré - on re~roidit en amorçant la cristallisation et on abandonne le tout une nuit. On obtient 163 9 de chlorhydrate. Ce chlorhydrate ne contient pratiquement que du dérivé hexaméthylène imino.
Ce chlorhydrate est recristallisé avec filtration sur noir, on obtient 150 9 de chlorhydrate de 1-cyclohéxyl 4-~2-méthoxy 3,5-dichlorophénox~ hexaméthylène imine fondant a 174-176C.
Les jus aqueux sont ensuite filtrés avec du noir et alcalinisés par addition d'ammoniaque à 20 %. L'huile qui décante est extraite à l'éther. La solution éthérée obtenue est séchée sur carbonate de potassium puis l'éther est distillé en terminant sous vide jusqu'à poids constant.
Poids obtenu : 92 9.
86 9 de base (0,23 mole) sont dissou~ts dans 260 ml d'acétonitrile et 53 y d'acide phosphorique (2 x 0,23 mole). Le phosphate qui se forme pr~cipite sous forme-d'une huile qui semble etre cristallisée après une nuit de repos.
Ce phosphate est essoré, lavé avec de l'acétonitrile, séché ~ l'air puis -sous vide sur acide sulfurique mais le produit obtenu est à moitié cristallisé.
Il est repris dans 150 ml d'éthanol absolu et abandonné une nuit.
Il est albrs bien cristallisé. Il est essoré, lavé à l'éthanol et séché à
40C. On obtient 55 g de bis-phosphate de 1-cyclohexyl 2- L-méthoxy 3,5-dichlorophénoxyéthy3 pyrrolidine fondant à 138-138,5C.
Ig L4~S
semp~
Chlorhydrate de 1-cyclo~ronYlmethYl-2-(2-chloroéthyl) pyrrolidine 1 - 1-cyclopropylmethyl-2-carbethoxymethyl-5-pyrrolidone Dans un autoclave d'un litre, on introduit 78 g de cyclo-propylmethylamine ~1,1 mole) et 2~0 g de 3-hexene dioate d'éthyle (1,1 mole). On chauf~e doucement à 165 C et main-tient cette temperature pendant 8 h. Après refroidissement, le produit est distillc sous vide. On élimine d'a~ord l'alcool formé puis recue;lle 155 g de produit distillant à 157-160 sous 3mm ~g.
2 - l-cyclopropylmethyl-2-(2-hydroxyethyl) pyrrolidine Dans un ballon tricol de 3 1 muni d'un agitateur étanche d'un réfrig~rant à reflux et d'une ampoule à brome, on introduit 52,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium (2x0,69 mole) et 390 ml de tetrahydrofuranne sec. A la suspension obtenue, on ajoute goutte ~ goutte et de manière à maintenir un léger reflux une solution de 155 g de 1-cyclopropylmethyl-2-carbethoxymethyl-5-pyrrolidone (0,69 mole). L'introduction dure environ deux heures. On maintient ensuite le reflux pendant trois heures trente.
Après refroidissement, on détruit l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium par addition lente (1 h. environ) de 75 ml d'eau. La réaction très exothermique nécessite un refroidissement extérieur. On ajoute à la suspension 1050 ml d'acide chlorhydrique 6 N puis 580 g de sel de Seignette et 580 ml d'eau.
On alcalinise avec ~70 ml de lessive de soude ~ 30 %.
La phase organique est décantée, séchée sur K2CO3.
On évapore le tetrahydrofuranne puis distille sous vide le 1-cyclopropylmethyl-2-(2-hydroxyethyl) pyrrolidine.
On recueille 102 g (87,5 %) de produit qui passe à 125-127C sous 10 mmHg.
-- 3 - Chlorhydrate de 1-cyclopropylmethyl-~-(2-chloroethyl) pyrrolidine Dans un ballon de trois litres muni d'un agita~eur, d'un refrigérant ~ reflux, d'un thermo~tre et d'une ampoule brome, on introduit 172 g de 1-cyclopropyl methyl-2-~2-hydroxye~hyl~ pyrrolidine (1,02 mole) et 510 ml de chloroforme. On refroidit la solution ~ 10C puis ajoute goutte ~ goutte en maintenant la température entre 10 et 15C, 151~5 g de chlorure de thionyle (1,02 mole -~ 25 %).
On chauffe ensuite ~ re~lux pendant 7 h.
On distille le chloroforme sous vide jusqu'à ?oids constant.
On obtient 254 g de chlorhydrate sous forme liquide.
La base est libérée au moment de l'emploi par dissolution du chlorhydrate dans l'eau, alcalinisation à la soude et extraction à l'ether.
On recueille ainsi 175 g d'amine (92 ~).
b) 1-cyclopropylméthyl-4- ~2-méth~ 3,5-dichlorophénoxy] hexaméthyl~ne _ine 1-cycloprop~lméthyl-2- [2-méthoxy-315-dichlorophénox~éth~ pyrrolidine _.
En suivant la technique de l'Exemple I svs- m~n~ionné ~ ~on obtientpar réaction de 174 9 de 3,5-dichloro gaîacol (0,90 mole) et 186 9 de 1-cyclopropylméthyl-2- ~2-chloro~thyl~ pyrrolidine (0,90 mole ~ 10 X) 329 9 de produit (théorie 310 9) qui est d'après l'analyse C.C.M. un mélange de deux isomères : ~-1 cyclopropylméthyl-4- [2-méthoxy-3,5-dichlorophénox~ hexam~thylène imine et 1-cyclopropylméthyl-2- L2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl]pyrrolidine.
On dissout 328,5 9 de base dans 500 ml d'éthanol et ajoute à la solution obtenue 173 g d'acide citrique (0,9 mole) dissous dans 1000 ml d'~thanol.
Le citrate cristallise lentement. Il est essoré, lavé avec 300 ml d'éthanol et séché à 40C. On obtient 389 g de citrate fondant à 60-65C qui d'après l'analyse C.C.M. est un mélange plus riche en dérivé hexaméthylène-imino qu'en dérivé pyrrolidino.
3~i Ce citrate est recristallisé avec filtration sur noir successivement dans 780 ml d'acétonitrile, 510 ml puis 645 ml de méthylethylcétone. On obtient 189 g de l-cyclopropylmethyl-4- ~-methoxy-3,5-dichlorophenoxy~-hexamethylène imine ~ondant à 71-73C. et ne presentant plus qu'une tache en C.C.M. Les jus alcooliques de cristallisation du citrate sont concentres jusqu'a un volume de 280 ml. On dilue avec un litre d'eau et alcalinise la solution par addition d'ammoniaque à 20%.
L'huile qui decante est extraite au chlorure de methy-lène. La phase organique est séchee sur carbonate de potassium puis le chlorure de méthylène est distillé en terminant sous vide jusqu'à poids constant. Poids obtenu = 76 g. 69 g de base (0.2 mole) sont dissous dans 275 ml d'ethanol absolu. On ajoute 23 g d'acide fumarique (0.2 mole) et chauffe jusqu'à dissolution. On refroidit. Le fumarate qui cristallise est essore, lavé
avec 60 ml d'ethanol et séche en etuve. Poids obtenu =
65 g. Ce produit est un mélange contenant en majorite du derive pyrrolidino. Il est recristallise avec fil-tration avec du noir dans 130 ml d'éthanol â 95.
On obtient 45 g de fumarate de l-cyclopropyl-methyl-2- ~-methoxy-3,5-dichloro phenoxyethy ~pyrroli-dine fondant à 162-163 C. L'analyse C.C.M. ne permet pas de deceler de derive hexamethylène imino.
Exemple XIII: l-(,l-cyclohexenyl méthyl)-2- ~2-methoxy-3,5-dichlorophenoxy)ethy ~pyrrolidine cyclohexenyl methyl)-4-(2-methoxy-3,5-dichlorophenoxy)azepine 1 - 2- ~-(l-cyclohexenyl methyl)-2-pyrrolidy ~ethanol Dans un ballon de 500 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un réfrigerant et d'une ampoule à
brome ou introduit : 16.4 g de 2-(2-pyrrolidyl) ethanol (0.143 mole) 84.3 ml de potasse alcoolique 1.78 N (0.150 mole) et youtte à goutte 28 g de .~ .
~ 22 ~
l-bromomethyl cyclohexene (purete ~ 90%) (0.160 mole).
La temperature passe de 20 a 55 C et il se forme un precipité. On laisse réagir une heure puis filtre les sels et évapore a sec le filtrat.
L'huile résiduelle est reprise dans 150 ml d'eau.
On acidifie a l'acide chlorhydrique jusqu'a pH = 1 et extrait avec deux fois 100 ml d~éther éthylique.
La phase aqueuse est alcalinisée a la soude puis extraite avec trois fois 100 ml d'éther. Ces extraits sont séchés sur sulfate de magnésie, filtrés puis évapores a sec. L'huile residuelle est distillee sous vide : P.E. 2 mmHg : 100-107 C
nD = 1.506 - Rendement : 20.7 g.
2 - Chlorhydrate de 2- ~-(l-cyclohexenyl méthyl)-2-pyrrolidiny ~chloro éthane Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermometre, d'un réfrigérant et d'une ampoule a brome, on introduit 17.8 g de 2- ~-(l-cyclohexenyl méthyl)-2-pyrrolidy ~éthanol (0.085 mole), 50 ml de chloroforme et goutte a goutte en maintenant la température vers 20-25C par refroidissement 15.3 ml (25 g) de chlorure de thionyle. On chauffe ensuite a reflux pendant trois heures.
On évapore la solution a sec puis reprend le résidu dans 20 ml de toluène et évapore a nouveau a sec sous vide.
Le solide résiduel est mis en suspension dans 100 ml d'acétate d'éthyle. Les cristaux sont filtrés et séchés en étuve a 50C.
On obtient 19.4 g (87%) de produit fondant a 122 C.
_.~.7.
, :;. ~ ' s . ~ ~
- 22a -3 - l-(l-cyclohexenyl méthyl)-2- ~-(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxy)éthy ~ pyrrolidine l-(l-cyclohexenyl méthyl)-4-(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxy)azepine Dans un ballon de 250 ml muni d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un ré~rigerant et d'une ampoule ~
brome, on introduit 60 ml d'éthanol et par portions 1.4 g de sodium (0.060 atg). Après dissolution totale on ajoute 11.6 g de 3,5-dichloro-gaïacol (0.060 mole) puis évapore le solvant sous vide.
Le résidu solide est dissous dans 60 ml de DMF, on chauffe la solution vers 100C puis coule goutte à
goutte une solution de 8 g de chlorhydrate de 2 ~-(l-cyclohexenyl méthyl)-2-pyrrolidy ~chloro-éthane (0.030 mole) dans 40 ml de DMF.
, I,3 On maintient le chauffage pendant deux heures puis évapore le solvant ~. sec sous vide.
Le résidu est repris dans 300 ml dleau et le mélange est alcalinisé à l'ammoniaque. On extrait la suspension avec trois fois 100 ml d'éther puis lave la phase organique avec 100 ml d'eau. On sèche la solution éthéree sur sulfate de magnésie puis évapore le solvant à sec sous vide. Poids :
12 g~
Le spectre ~ correspond a celui d'un melange contenant environ 30 ~ de compose pyrrolidinique et 70 % de son isomère azépinique.
Le melange est dissous dans 40 ml de methyl ethyl cetone.
On acidifie à pH = 1 avec une solution concentree d'acide chlorhydrique dans 11isopropanol puis amorce la cris~al-lisation et laisse reposer une nuit.
Les cr~taux sont filtrés, lavés à l'isopropanol et sechés en étuve à 60C. On obtient 7,3 g de produit fondant à
~- 172C. Le spectre R~5~ correspond ~ celui d'un melange contenant 80 à ~5 % de compos~ azépinique.
Le filtrat est évaporé ~ sec et le résidu est repris dans 65 ml d'isopropanol. Les cristaux blancs insolubles sont filtrés, lavés à l'isopropanol puis séchés en étuve à 50C.
On recueille 1 g de produit fondant à ~160C et dont le spectre P~ correspond au chlorhydrate de 1-(1-cyclohexenyl methyl)-2~[2-(2-methoxy-3,5-dichlorophenoxy) ethyl]
pyrrolidine.
2.l, Les prodults selon 0'1nven~1on sont utllls~s sous f~rme de solutlon lnJectabl0, de oollyrs de lotlon dont la pr~para~lon es~ connue e~ sol.
Les composes de l'lnventlon peuvent 8tre u~llls~s en lnJectton locale sous forme d~ampoules dos~es ~ 10 mg/5 ml~ On peut ~ga-lemen~ appllquer les compos~s de l'lnventlon localement sous forme de badlgeonnages.
Les exemples su~vants eoncernent des prbparatlons pharmacsuttques r~alls~s de:f~çon conventlonnelle ~ p~r~r des compos~s de 10 I'lnventlon. `_ .
Exemp I e A so lut~ InJectable ' ' :' ' :
Chlorhydrate de l-éthyl-2-[2-m~thoxy-3,5-dlchloro phénoxy~thy~ pyrrolIdlne ~ O~-~ 10 mg 15 Chlorure de potasslum ................................ 44 mg Eau po~r pr~para~lons tnJectables ~ 9 q.s. Z ml Exemple B ~ Col Iyra Cltrate de t-méthyl-2-r2-méthoxy 3,5-dlchlorophénoxy~thy~ pyrrolIdlne ...... ~......... 1,60 9 20 Parahydroxybenzoate de m~thyle ................ ....... 1,30 9 Parahydroxybenzoate de propyle ............ ~......... 0,20 9 Ea~ pour pr~parattons InJ~ctables ...... ~...... ~ q.s. 1000 ml Exemple C : Lotlon Chlorhydrate de ! -~thyl-2-[2-méthoxy 25 3,5-dlchloroph~noxyéthy3 pyrrolIdlne .......... ....... 0,334 9 Alcool ~thyltque ~ ~ ........................ .......... 52 9 Eau pour préparatlons lnJectables ............. ... q.s. 100 ml Les composés de l'lnventlon exercent d~lntéressantes proprl~tés pharmacologlques sur le systeme nerve~x central notamment comme anesthéslques locaux.
La toxlcl~ des composés de l'lnventlon a ~té détermlnée chez la sourts par vo~e parentérale ~Intravelneu~e, Intrap~rltonéale, . sous-cutanée) et par v019 orale. Les doses léthales 50 sont rassemblées a titre d'exemple dans le tableau I.
Les composés de l'invention sont, dans le tableau I et dans les suivants, numérotés comme ci-apres.
COMPOSES ¦ NUMEROS
Fumarate de l-méthyl-2- ~-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthy ~pyrrolidine Composé 1 (racémique) _ l-méthyl-2- ~-méthoxy-3,5~dichloro- Composé 2 phénoxyethy ~pyrrolidine (dextrogyre) l-méthyl-2- ~-méthoxy-3,5-dichloro- Composé 3 phénoxyéthy_7pyrrolidine (lévogyre) _ Chlorhydrate de l-éthyl-2- ~-méthoxy-3jS-dichlorophénoxyéthy ~pyrrolidine Composé 4 (racémique) .
Chlorhydrate de l-éthyl-2- ~-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthy ~pyrrolidine Composé 5 (dextrogyre) Chlorhydrate de l-éthyl-2- ~-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthy ~pyrrolidine Composé 6 (lévogyre) Fumarate de l-allyl-2- ~-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthy ~pyrrolidine ComPosé 7 (racemique) Citrate de l-éthyl-2- ~-éthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl7pyrrolidine Composé 8 (racémique) _ l-éthyl-2- ~,5-dichlorophénoxyéthy ~- Composé 9 pyrrolidine (racemique) Fumarate de 1-methyl-2- ~-methoxy-3,5-dibromophénoxyethy ~pyrrolidine Compose 10 (racemique) . . ,~
Chlorhydrate de 1-methyl-4- ~-methoxy- Compose 11 3,5-dichlorophénoxy~hexamethylene imine Citrate de l-allyl-4- ~-méthoxy-3,5- Composé 12 dichlorophénox~ hexaméthyl~ne imine 3~;i _ Chlorhydrate de l-cyclohexyl-4-~-méthoxy-3,5-dichlorophenox ~- Composé 13 hexaméthylène imine __ Bis phosphate de l~cyclohexyl-2-~-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthy ~- Composé 14 pyrrolidine . ____ ___ __ Citrate de l-cyclopropylméthyl-4-~-methoxy-3,5-dichlorophénoxy~- Composé 15 hexaméthylène imine , _ Fumarate de l-cyclopropylméthyl-2-~-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthy ~- Composé 16 pyrrolidine _ ``'~`\ ' TAB LEAU I - TOXI C I TE
DL 50 - SOURIS - mg/Kg (~ase) COMPOSES IV IP SC PO
. _ _ 134.7-36.5 160-192 597-651 521-561 227.5-28.2 161-168 702-800 543-561 344.9-45.2 182-192 543 434-486 . __
4 35-32.3 137-141 365-377 574-597 29.6-30.9 149-156 464-487 565-574 _ . .
632.7-35.5 151-157 377-381 484-518 _ 728.9-32.2 186-189 777-821 479-518 . _ 825.3-25.7 152-160 469--488 684~689 36.4-37.3 117_119 24a-257 244-253 ¦
__ _____ 1043 ~ 2-45.7 149-154 382-431 340-371 _ _ __ _ 1134.3-36.3 168-169 ~48-271 643-679 _ _ _ .
12 31.6-36 182-195 60% mortal té 480-531 _ ~ ~ ~__ 13 15.3-14.8 91.1-86.5 10% mortalit4 455-464 14 19.7-19.3 88.4-88550-591 206-216 _ ___~_ ,__~__ _ 1~_~_,~~_____ ~.______ 18.5-19.1 122-116 411-404 270-254 _~___ _ ___~ ~ . ____~__ 16 22 9-26.9 142-136 479-512 293-303 _,_ .___ _. _ _,___._ _._._, ., _._. __ 3~
-- 2g --Les propriétés anesthésiques locales des composés de l'invention ont eté mises en évidence d'après les différents tests décrits ci-après.
L'anesthésie locale de surface a été déter-minée par la méthode de Régnier décrite dans la "these Doc Med Paris 1929". Cette méthode consiste à étudier la suppression du réflex oculopalp~bral sur la cornée du lapin. Sur un lot de 10 lapins on mesure la profondeur de l'anesthésie cornéenne obtenue après instillation dans l'oeil de 2 gouttes de la solution aqueuse du produit à étudier par comparaison a celle produite par des solutions aqueuses de chlorhydrate de cocaïne a des concentrations différentes. L'expérience est r~alisée en essai croisé. Le nombre moyen horaire de coups de crin sur la cornée ne produisant aucune réaction indique l'intensité de l'anesthésie. On peut donc évaluer le pourcentage d'anesthésie en fonction de la concentration et déterminer graphiquement la CE 50. On appelle CE 50 la concentration d'une solution qui injectée, sous un volume donné abolit la réponse sensitive chez 50% des animaux.
Les index d'activité qui sont définis par CE 50 de l'anesthésique de référence I.E RAPPORT = - - -CE 50 de produit a étudier sont mentionnés dans le tableau II.
TABLEAU II
-INDEX D'ACTIVITE DEL'ANESTHESIE DESURFACE CHEZ LELAPIN
COMPOSES 1 2 3 4 5 6 7 ll 16 Index _ _ _ viateti 1.36 1.72 1.92 4 65 3.52 2,12 1 84 1.56 5.68 ~ __ _ .., _. __ ~__~
~1 .
L'activité anesthesique de conduction a ~te realisee de la fac,on suivante: un anesthesique local injecte en profondeur dans la cuisse du rat le long du trajet du sciatique, a raison de 1 ml provoque une anes-thesie des terminaisons nerveuses que l'on caractérise et mesure en pinc,ant les orteils medians de la patte posterieure du rat, Les composes de l'invention ou l'anesthesique de reference (xylocaine) sont injectes sous un volume de 1 ml pour une concentration donnee à un lot de dix rats mâles. 30 minutes, 1 heure, 2 heures, 3 heures apres l'administration on pince les 3 orteils medians de la patte posterieure et on note les reponses positives de l'animal à chaque pincement d'orteil. La sommation des reponses positives des dix animaux permet d'obtenir le pourcentage d'anesthesie. La CE 50 est ensuite deter-minee graphiquement.
Les index d'activite sont donnes dans le tableau III.
TABLEAU III
____ _ _ INDE~ D'ACTIVITE DEL'ANESTHESIE DECONDUCTION CHEZLE RAT
_ ___ _ _. _ . , - ___ Index _ __ _ _ ~ _~ ~
vite 3.31 4 2.1 2.4 4.14 3.4 2.44 2,4 2.8 L'anesthesie d'infiltration a éte etudiee chez le cobaye selon la methode decrite par Bulbring et Wajda dans J. Pharmacol~ Exp. Ther. (1~45) 85 78-84. Cette methode repose sur la disparition du réElex peaucier provoque chez le cobaye par un stimulus mécanique. Nous avons opéré sur des lots de 10 cobayes adultes mâles dont on a, la veille épile soigneusement le dos sur une 3~
surface de 16 cm . On délimite à l'encre 4 zones ABCD
telles que: A = zone antérieure gauche; B = zone anté-rieure droite; C = zone postérieure gauche; D = zone postérieure droite. Au centre de chaque zone, on véri-fie l'apparition du réflexe peaucier en réponse a une seule excitation provoquée par une épingle. On injecte ensuite 0.2 ml de la solution d'anesthésique dans le soluté isotonique injectable de chlorure de sodium.
Cinq minutes apres on excite régulierement le centre du bouton intradermique obtenu au rythme d'une excitation toutes les 3 secondes jusqu'a l'apparition du réflex ou si l'anesthésie est totale un nombre de fois égal a 6.
On continue l'exploration de l'anesthésie toutes les 5 minutes pendant 30 minutes.
Le produit de référence est la procaïne. Sur un lot de 10 cobayes, pour une concentration donnée de proca-ine et de composé de l'invention, on teste 5 ani-maux en A et C avec le composé de l'invention et le reste s et D avec la procaïne, le lendemain on pratique un essai croisé en inversant les zones d'injection. Sur deux autres lots on répete la meme expérimentation avec deux autres concentrations soit du composé de l'inven-tion soit de la procalne, on calcule pour chaque concen-tration la moyenne des excitations obtenues sur 10 cobayes. Le pourcentage d'anesthésie en fonction de la concentration nous permet de déterminer graphiquement la CE 50.
Les index d'activité sont donnés dans le tableau IV.
~614~
TABLEAU IV
INDEX D'ACTIVITE DE
L'ANESTHESIE D'INE'ILTRATION CHEZ LE COBAYE
COMPOSES ¦ 1 2 3 5 6 8 - 10 14 16 Index _ _ _ vite 3.58 3.1 4.2 1.65 2.69 5 1.8 3.17 4.07 2.55 Les resultats de ces tests prouvent une acti-vite anesthesique des composes de l'invention 2 à 4 fois superieure en moyenne a celle des anesthésiques de réfé-rence (xylocaïne, proca'ine, cocaïne).
L'interêt suscite par les experimentations pratiquees chez les animaux de laboratoire s'est vu très largement justifie lors des essais en clinique humaine des composes de l'invention. A titre d'exemple on peut citer:
- Le cas d'une malade de 68 ans atteinte de maladie post-phlebitique avec importants troubles trophiques bilateraux sus-malleolaires internes. Ces troubles ont provoque des ulceres de jambe anciens, actuellement cicatrises, mais siege d'un prurit intense à recru-descence nocturne avec lichenification. L'application locale de lotion de l-ethyl-2- ~-methoxy-3,5-dichloro-phenoxyethy ~pyrrolidine à 0.3%, provoque une dispari-tion du prurit de plus en plus importante et surtout deplus en plus prolongee après chaque application, à tel point que les lesions de grattage disparaissent, ce qui provoque la disparition du lichen.
- Une patiente de 38 ans a d~ subir une oesteosynthase du tibia gauche à la suite d'un accident de ski. La guerison orthopédique est parfaite et la recuperation excellente. Cependant, la malade est tras genée par un 3~
"prurit ferox", sine materia au niveau de la cicakrice.
L'application de lotion de l-méthyl-2- ~-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthy_7pyrrolidine à 0.3~ provoque des le ler jour une atténuation considerable du prurit qui dis-paraît totalement en une semaine.
- Un sujet de 67 ans souffre depuis plusieurs mois d'un prurit anal atroce, entrafnant: anorexie, insomnie, faisant évoquer le suicide. Tous les traitements proc-tologiques et dermatologiques sont restés inefficaces.
En 3 jours, l'application continue de compresses imbi-bées de lotion de l-ethyl-2- ~-ethoxy-3,5-dichloro-phénoxyéthy ~pyrrolidine a 0.3% fait disparaftre totale-ment et définitivement le prurit: cette amélioration provoque une reprise considérable de l'appétit a tel point que la malade acquiert un embonpoint inconnu jusqu'a ce jour.
- Un jeune homme de 17 ans présente une maladie de Hodgkin stade IV, dont un des signes révélateurs a été
un prurit intense prédominant sur la face anterieure des deux avant-bras. Parallelement au traitement chimio-thérapique, on lui conseille des badigeons au pinceau avec la solution de l-méthyl-2- ~-méthoxy-3,5-dibromo-phénoxyéthy ~pyrrolidine. Le soulagement, bien qu'in-complet est satisfaisant et permet le retour du sommeil.
- Chez une patiente de 47 ans l'instillation de deux gouttes de solution l-éthyl-2- ~,5-dichlorophénoxyéthy ~-pyrrolidine permet l'extraction facile d'un corps étran-ger métallique incrusté dans la conjonctive.
~ ..
632.7-35.5 151-157 377-381 484-518 _ 728.9-32.2 186-189 777-821 479-518 . _ 825.3-25.7 152-160 469--488 684~689 36.4-37.3 117_119 24a-257 244-253 ¦
__ _____ 1043 ~ 2-45.7 149-154 382-431 340-371 _ _ __ _ 1134.3-36.3 168-169 ~48-271 643-679 _ _ _ .
12 31.6-36 182-195 60% mortal té 480-531 _ ~ ~ ~__ 13 15.3-14.8 91.1-86.5 10% mortalit4 455-464 14 19.7-19.3 88.4-88550-591 206-216 _ ___~_ ,__~__ _ 1~_~_,~~_____ ~.______ 18.5-19.1 122-116 411-404 270-254 _~___ _ ___~ ~ . ____~__ 16 22 9-26.9 142-136 479-512 293-303 _,_ .___ _. _ _,___._ _._._, ., _._. __ 3~
-- 2g --Les propriétés anesthésiques locales des composés de l'invention ont eté mises en évidence d'après les différents tests décrits ci-après.
L'anesthésie locale de surface a été déter-minée par la méthode de Régnier décrite dans la "these Doc Med Paris 1929". Cette méthode consiste à étudier la suppression du réflex oculopalp~bral sur la cornée du lapin. Sur un lot de 10 lapins on mesure la profondeur de l'anesthésie cornéenne obtenue après instillation dans l'oeil de 2 gouttes de la solution aqueuse du produit à étudier par comparaison a celle produite par des solutions aqueuses de chlorhydrate de cocaïne a des concentrations différentes. L'expérience est r~alisée en essai croisé. Le nombre moyen horaire de coups de crin sur la cornée ne produisant aucune réaction indique l'intensité de l'anesthésie. On peut donc évaluer le pourcentage d'anesthésie en fonction de la concentration et déterminer graphiquement la CE 50. On appelle CE 50 la concentration d'une solution qui injectée, sous un volume donné abolit la réponse sensitive chez 50% des animaux.
Les index d'activité qui sont définis par CE 50 de l'anesthésique de référence I.E RAPPORT = - - -CE 50 de produit a étudier sont mentionnés dans le tableau II.
TABLEAU II
-INDEX D'ACTIVITE DEL'ANESTHESIE DESURFACE CHEZ LELAPIN
COMPOSES 1 2 3 4 5 6 7 ll 16 Index _ _ _ viateti 1.36 1.72 1.92 4 65 3.52 2,12 1 84 1.56 5.68 ~ __ _ .., _. __ ~__~
~1 .
L'activité anesthesique de conduction a ~te realisee de la fac,on suivante: un anesthesique local injecte en profondeur dans la cuisse du rat le long du trajet du sciatique, a raison de 1 ml provoque une anes-thesie des terminaisons nerveuses que l'on caractérise et mesure en pinc,ant les orteils medians de la patte posterieure du rat, Les composes de l'invention ou l'anesthesique de reference (xylocaine) sont injectes sous un volume de 1 ml pour une concentration donnee à un lot de dix rats mâles. 30 minutes, 1 heure, 2 heures, 3 heures apres l'administration on pince les 3 orteils medians de la patte posterieure et on note les reponses positives de l'animal à chaque pincement d'orteil. La sommation des reponses positives des dix animaux permet d'obtenir le pourcentage d'anesthesie. La CE 50 est ensuite deter-minee graphiquement.
Les index d'activite sont donnes dans le tableau III.
TABLEAU III
____ _ _ INDE~ D'ACTIVITE DEL'ANESTHESIE DECONDUCTION CHEZLE RAT
_ ___ _ _. _ . , - ___ Index _ __ _ _ ~ _~ ~
vite 3.31 4 2.1 2.4 4.14 3.4 2.44 2,4 2.8 L'anesthesie d'infiltration a éte etudiee chez le cobaye selon la methode decrite par Bulbring et Wajda dans J. Pharmacol~ Exp. Ther. (1~45) 85 78-84. Cette methode repose sur la disparition du réElex peaucier provoque chez le cobaye par un stimulus mécanique. Nous avons opéré sur des lots de 10 cobayes adultes mâles dont on a, la veille épile soigneusement le dos sur une 3~
surface de 16 cm . On délimite à l'encre 4 zones ABCD
telles que: A = zone antérieure gauche; B = zone anté-rieure droite; C = zone postérieure gauche; D = zone postérieure droite. Au centre de chaque zone, on véri-fie l'apparition du réflexe peaucier en réponse a une seule excitation provoquée par une épingle. On injecte ensuite 0.2 ml de la solution d'anesthésique dans le soluté isotonique injectable de chlorure de sodium.
Cinq minutes apres on excite régulierement le centre du bouton intradermique obtenu au rythme d'une excitation toutes les 3 secondes jusqu'a l'apparition du réflex ou si l'anesthésie est totale un nombre de fois égal a 6.
On continue l'exploration de l'anesthésie toutes les 5 minutes pendant 30 minutes.
Le produit de référence est la procaïne. Sur un lot de 10 cobayes, pour une concentration donnée de proca-ine et de composé de l'invention, on teste 5 ani-maux en A et C avec le composé de l'invention et le reste s et D avec la procaïne, le lendemain on pratique un essai croisé en inversant les zones d'injection. Sur deux autres lots on répete la meme expérimentation avec deux autres concentrations soit du composé de l'inven-tion soit de la procalne, on calcule pour chaque concen-tration la moyenne des excitations obtenues sur 10 cobayes. Le pourcentage d'anesthésie en fonction de la concentration nous permet de déterminer graphiquement la CE 50.
Les index d'activité sont donnés dans le tableau IV.
~614~
TABLEAU IV
INDEX D'ACTIVITE DE
L'ANESTHESIE D'INE'ILTRATION CHEZ LE COBAYE
COMPOSES ¦ 1 2 3 5 6 8 - 10 14 16 Index _ _ _ vite 3.58 3.1 4.2 1.65 2.69 5 1.8 3.17 4.07 2.55 Les resultats de ces tests prouvent une acti-vite anesthesique des composes de l'invention 2 à 4 fois superieure en moyenne a celle des anesthésiques de réfé-rence (xylocaïne, proca'ine, cocaïne).
L'interêt suscite par les experimentations pratiquees chez les animaux de laboratoire s'est vu très largement justifie lors des essais en clinique humaine des composes de l'invention. A titre d'exemple on peut citer:
- Le cas d'une malade de 68 ans atteinte de maladie post-phlebitique avec importants troubles trophiques bilateraux sus-malleolaires internes. Ces troubles ont provoque des ulceres de jambe anciens, actuellement cicatrises, mais siege d'un prurit intense à recru-descence nocturne avec lichenification. L'application locale de lotion de l-ethyl-2- ~-methoxy-3,5-dichloro-phenoxyethy ~pyrrolidine à 0.3%, provoque une dispari-tion du prurit de plus en plus importante et surtout deplus en plus prolongee après chaque application, à tel point que les lesions de grattage disparaissent, ce qui provoque la disparition du lichen.
- Une patiente de 38 ans a d~ subir une oesteosynthase du tibia gauche à la suite d'un accident de ski. La guerison orthopédique est parfaite et la recuperation excellente. Cependant, la malade est tras genée par un 3~
"prurit ferox", sine materia au niveau de la cicakrice.
L'application de lotion de l-méthyl-2- ~-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthy_7pyrrolidine à 0.3~ provoque des le ler jour une atténuation considerable du prurit qui dis-paraît totalement en une semaine.
- Un sujet de 67 ans souffre depuis plusieurs mois d'un prurit anal atroce, entrafnant: anorexie, insomnie, faisant évoquer le suicide. Tous les traitements proc-tologiques et dermatologiques sont restés inefficaces.
En 3 jours, l'application continue de compresses imbi-bées de lotion de l-ethyl-2- ~-ethoxy-3,5-dichloro-phénoxyéthy ~pyrrolidine a 0.3% fait disparaftre totale-ment et définitivement le prurit: cette amélioration provoque une reprise considérable de l'appétit a tel point que la malade acquiert un embonpoint inconnu jusqu'a ce jour.
- Un jeune homme de 17 ans présente une maladie de Hodgkin stade IV, dont un des signes révélateurs a été
un prurit intense prédominant sur la face anterieure des deux avant-bras. Parallelement au traitement chimio-thérapique, on lui conseille des badigeons au pinceau avec la solution de l-méthyl-2- ~-méthoxy-3,5-dibromo-phénoxyéthy ~pyrrolidine. Le soulagement, bien qu'in-complet est satisfaisant et permet le retour du sommeil.
- Chez une patiente de 47 ans l'instillation de deux gouttes de solution l-éthyl-2- ~,5-dichlorophénoxyéthy ~-pyrrolidine permet l'extraction facile d'un corps étran-ger métallique incrusté dans la conjonctive.
~ ..
Claims (28)
1. Procédé de préparation de phénoxyamines hétérocycliques de formule générale I, de leurs sels d'addition, de leurs sels d'ammonium quaternaire, de leurs N-oxydes et de leurs isomères optiquement actifs:
(I) dans laquelle m = 0 ou 2 n = 0 ou 2 à la condition que m + n = 2 et dans laquelle:
A = - hydrogène, - alcoxy linéaire ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, X = halogene tel que F, Cl, Br, R = - hydrogène - alkyle inférieur linéaire ou ramifié comportant 1 à 6 atomes de carbone, - cycloalkyle comportant au moins 3 atomes de carbone et pouvant être substitué par un groupe alkyle inférieur, - alcènyle comportant 2 à 6 atomes de carbone, - cycloalcènyle comportant en particulier plus de 3 atomes de carbone et pouvant être substitué par un groupe alkyle inférieur, - cycloalkyl- ou cycloalcènyl-alkyle ou les groupes cycloalkyle, cycloalcènyle et alkyle sont définis comme précédemment, qui consiste à traiter un phénol 3,5-dihalogéné de formule V:
(V) dans laquelle A et X sont définis comme précédemment, sous forme de phénolate alcalin avec une amine de formule VI:
(VI ) dans laquelle Y est un reste anionique susceptible d'être éliminé et R est défini comme précédemment, et, éventuellement à séparer les isomères optiquement actifs par combinaison avec un acide optiquement actif.
(I) dans laquelle m = 0 ou 2 n = 0 ou 2 à la condition que m + n = 2 et dans laquelle:
A = - hydrogène, - alcoxy linéaire ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, X = halogene tel que F, Cl, Br, R = - hydrogène - alkyle inférieur linéaire ou ramifié comportant 1 à 6 atomes de carbone, - cycloalkyle comportant au moins 3 atomes de carbone et pouvant être substitué par un groupe alkyle inférieur, - alcènyle comportant 2 à 6 atomes de carbone, - cycloalcènyle comportant en particulier plus de 3 atomes de carbone et pouvant être substitué par un groupe alkyle inférieur, - cycloalkyl- ou cycloalcènyl-alkyle ou les groupes cycloalkyle, cycloalcènyle et alkyle sont définis comme précédemment, qui consiste à traiter un phénol 3,5-dihalogéné de formule V:
(V) dans laquelle A et X sont définis comme précédemment, sous forme de phénolate alcalin avec une amine de formule VI:
(VI ) dans laquelle Y est un reste anionique susceptible d'être éliminé et R est défini comme précédemment, et, éventuellement à séparer les isomères optiquement actifs par combinaison avec un acide optiquement actif.
2. Procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir le sel sodique du 3,5-dichloro gaïacol avec la 1-méthyl-2-(2-chloroéthyl)pyrrolidine et après avoir traité le produit de réaction avec l'acide fumarique l'on isole le fumarate de 1-méthyl-2-(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine.
3. Procédé selon la revendication 2, caracté-risé en ce que le produit obtenu est traité avec l'acide dibenzotartrique dextrogyre et l'on isole la 1-méthyl-2-(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine dextrogyre.
4. Procédé selon la revendication 2, caracté-risé en ce que le produit obtenu est traité avec l'acide dibenzotartrique lévogyre et l'on isole la 1-méthyl-2-(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine lévogyre.
5. Procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir le sel sodique du 3,5-dichloro gaïacol avec la 1-allyl-2-(2-chloroéthyl)pyrrolidine et après avoir traité le produit obtenu avec l'acide fumarique l'on isole le fumarate de 1-allyl-2-(2-méthoxy-3,5-dichloro-phénoxyéthyl)pyrrolidine.
6. Procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir le sel sodique du 3,5-dichlorophénol avec la 1-éthyl-2-(.beta.-chloroéthyl)pyrrolidine et l'on isole la 1-éthyl-2-(3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine.
7. Procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir le sel sodique du 3,5-dibromo gaïacol avec la 1-méthyl-2(.beta.-chloroéthyl)pyrrolidine et après avoir traité le produit de réaction avec l'acide fumarique l'on isole le fumarate de 1-méthyl-2-(2-méthoxy-3,5-dibromophénoxyéthyl)pyrrolidine.
8. Procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir le sel sodique du 2-éthoxy-3,5-dichlorophénol avec la 1-éthyl-2-(.beta.-chloroéthyl)pyrrolidine et après avoir traité le produit de réaction avec l'acide citrique l'on isole le citrate de 1-éthyl-2-(2-éthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine.
9. Procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir le sel sodique du 3,5-dichloro gaïacol avec le 1-cyclohexyl-2-(2-chloroéthyl)pyrrolidine et après avoir traité le produit de réaction avec l'acide phosphorique l'on isole le bis phosphate de 1-cyclohexyl-2-(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine.
10. Procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir le sel sodique du 3,5-dichloro gaïacol avec la 1-cyclopropylméthyl-2-(2-chloroéthyl)pyrrolidine et après avoir traité le produit de réaction avec l'acide fumarique l'on isole le fumarate de 1-cyclopropylméthyl-2-(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine.
11. Procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir le sel sodique du 3,5-dichloro gaïacol avec le 2-[1-(1-clohexénylméthyl)-2-pyrrolidyl]chloroéthane et après avoir traité le produit de réaction avec l'acide chlorhydrique l'on isole le chlorhydrate de 1-(1-cyclo-hexenylméthyl)-2-[2-(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxy)-éthyl]pyrrolidine.
12. Procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir le sel sodique du 3,5-dichloro gaïacol avec la 1-éthyl-2-(.beta.-chloroéthyl)pyrrolidine et après avoir traité
le produit de réaction avec l'acide chlorhydrique l'on isole le chlorhydrate de 1-éthyl-2-(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine.
le produit de réaction avec l'acide chlorhydrique l'on isole le chlorhydrate de 1-éthyl-2-(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine.
13. Procédé selon la revendication 12, carac-térisé en ce que le produit obtenu est traité avec l'acide tartrique dextrogyre et l'on isole le chlor-hydrate de 1-éthyl-2-(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxy-éthyl)pyrrolidine dextrogyre.
14. Procédé selon la revendication 12, carac-térisé en ce que le produit obtenu est traité avec l'acide tartrique lévogyre et l'on isole le chlor-hydrate de 1-éthyl-2-(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxy-éthyl)pyrrolidine lévogyre.
15. Nouvelles phénoxyamines hétérocycliques substituées de formule générale I:
(I) dans laquelle m = 0 ou 2 n = 0 ou 2 à la condition que m + n = 2 et dans laquelle:
A = - hydrogène, - alcoxy linéaire ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, X = halogène tel que F, Cl, Br, R = - hydrogène - alkyle inférieur linéaire ou ramifié comportant 1 à 6 atomes de carbone, - cycloalkyle comportant au moins 3 atomes de carbone et pouvant être substitué par un groupe alkyle inférieur, - alcènyle comportant 2 à 6 atomes de carbone, - cycloalcènyle comportant en particulier plus de 3 atomes de carbone et pouvant être substitué par un groupe alkyle inférieur, - cycloalkyl- ou cycloalcènyl-alkyle où les groupes cycloalkyle, cycloalcènyle et alkyle sont définis comme précédemment, ainsi que leurs sels d'acide d'addition, leurs sels d'ammonium quaternaire, leurs N-oxydes et leurs isomères optiquement actifs, lorsque préparées par le procédé de la revendication 1 ou par un procédé chimique équivalent.
(I) dans laquelle m = 0 ou 2 n = 0 ou 2 à la condition que m + n = 2 et dans laquelle:
A = - hydrogène, - alcoxy linéaire ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, X = halogène tel que F, Cl, Br, R = - hydrogène - alkyle inférieur linéaire ou ramifié comportant 1 à 6 atomes de carbone, - cycloalkyle comportant au moins 3 atomes de carbone et pouvant être substitué par un groupe alkyle inférieur, - alcènyle comportant 2 à 6 atomes de carbone, - cycloalcènyle comportant en particulier plus de 3 atomes de carbone et pouvant être substitué par un groupe alkyle inférieur, - cycloalkyl- ou cycloalcènyl-alkyle où les groupes cycloalkyle, cycloalcènyle et alkyle sont définis comme précédemment, ainsi que leurs sels d'acide d'addition, leurs sels d'ammonium quaternaire, leurs N-oxydes et leurs isomères optiquement actifs, lorsque préparées par le procédé de la revendication 1 ou par un procédé chimique équivalent.
16. Le fumarate de 1-méthyl-2-(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine, lorsque préparé par le procédé de la revendication 2 ou par un procédé chimique équivalent.
17. La 1-méthyl-2-(2-méthoxy-3,5-dichloro-phénoxyéthyl)pyrrolidine dextrogyre, lorsque préparée par le procédé de la revendication 3 ou par un procédé
chimique équivalent.
chimique équivalent.
18. La 1-méthyl-2-(2-méthoxy-3,5-dichloro-phénoxyéthyl)pyrrolidine lévogyre, lorsque préparée par le procédé de la revendication 4 ou par un procédé
chimique équivalent.
chimique équivalent.
19. Le fumarate de 1-allyl-2-(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine, lorsque préparé par le procédé de la revendication 5 ou par un procédé chimique équivalent.
20. La 1-éthyl-2-(3,5-dichlorophénoxyéthyl)-pyrrolidine, lorsque préparée par le procédé de la revendication 6 ou par un procédé chimique équivalent.
21. Le fumarate de 1-méthyl-2-(2-méthoxy-3,5-dibromophénoxyéthyl)pyrrolidine, lorsque préparé par le procédé de la revendication 7 ou par un procédé chimique équivalent.
22. Le citrate de 1-éthyl-2-(2-éthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine, lorsque préparé par le procédé de la revendication 8 ou par un procédé chimique équivalent.
23. Le bis phosphate de 1-cyclohexyl-2-(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine, lorsque préparé par le procédé de la revendication 9 ou par un procédé chimique équivalent.
24. Le fumarate de 1 cyclopropylméthyl-2-(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine, lorsque préparé par le procédé de la revendication 10 ou par un procédé chimique équivalent.
25. Le chlorhydrate de 1-(l-cyclohexényl-méthyl)-2- [2-(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxy)éthyl]-pyrrolidine, lorsque préparé par le procédé de la reven-dication 11 ou par un procédé chimique équivalent.
26. Le chlorhydrate de 1-éthyl-2-(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine, lorsque préparé
par le procédé de la revendication 12 ou par un procédé
chimique équivalent.
par le procédé de la revendication 12 ou par un procédé
chimique équivalent.
27. Le chlorhydrate de 1-éthyl-2-(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine dextrogyre, lorsque préparé par le procédé de la revendication 13 ou par un procédé chimique équivalent.
28. Le chlorhydrate de 1-éthyl-2-(2-méthoxy-3,5-dichlorophénoxyéthyl)pyrrolidine lévogyre, lorsque préparé par le procédé de la revendication 14 ou par un procédé chimique équivalent.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA000355326A CA1161435A (fr) | 1980-07-03 | 1980-07-03 | Phenoxyamines heterocycliques substituees, leur methode de preparation et leur application comme anesthesiques locaux |
| CA000417963A CA1163273A (fr) | 1979-07-06 | 1982-12-16 | Phenoxyamines heterocycliques substituees, leur methode de preparation et leur application comme anesthesiques locaux |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA000355326A CA1161435A (fr) | 1980-07-03 | 1980-07-03 | Phenoxyamines heterocycliques substituees, leur methode de preparation et leur application comme anesthesiques locaux |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1161435A true CA1161435A (fr) | 1984-01-31 |
Family
ID=4117330
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA000355326A Expired CA1161435A (fr) | 1979-07-06 | 1980-07-03 | Phenoxyamines heterocycliques substituees, leur methode de preparation et leur application comme anesthesiques locaux |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1161435A (fr) |
-
1980
- 1980-07-03 CA CA000355326A patent/CA1161435A/fr not_active Expired
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