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MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION formée par
SYNTHELABO pour : "Isomère S du bétaxoloi, sa préparation et son application en thérapeutique" Priorité d'une demande de brevet déposée en France le 22 novembre 1982, sous le NI 82 19506.
Inventeurs : Jean BINET
Philippe MANOURY
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La présente demande de brevet a pour objet l'isomère S du bêtaxolol, sa préparation et son application en thérapeutique.
Le composé de l'invention est l'isomère (S) (-) du bétaxolol répondant à la formule
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Les sels de ce composé avec les acides pharmaceutiquement acceptables font également partie de l'invention.
Le composé de l'invention est préparé de la manière suivante : on fait réagir le (cyclopropylméthoxy-2 éthyl)-4 phénol avec la (S) oxazolidine de formule
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en présence d'une base telle que la soude, la potasse ou l'hydrure de sodium.
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Le (cyclopropylméthoxy-2 éthyl)-4 phénol est préparé de la manière décrite dans le brevet français 75 33899 de la demanderesse.
L'exemple suivant illustre l'invention.
On dissout 22,1 g (0, 1 mole) de (S) phényl-2 hydroxyméthyl-5 isopropyl-3 oxazolidine de formule
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décrite par Baldwin et coll, J. Med. Chem. 1979, vol 22, n 11.
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dans 37,5 cm3 de pyridine et on ajoute, par portions, 19, 0 g de chlorure de tosyle en maintenant la température à environ 250C.
Lorsque l'addition est terminée on agite le mélange réactionnel 2 h, à la température ambiante puis on ajoute avec précaution 13,8 g de K-CO-en solution dans 75 cm2 d'eau.
On extrait avec 3 fois 100 cm3 de CH Gl , sèche la phase organique avec MgSO., filtre, évapore à une température inférieure à 50 C, d'abord sous le vide de la température à eau, puis sous 0, 1 mm de mercure.
On obtient ainsi 33,9 g'd'une huile que l'on utilise brute pour la suite de la réaction.
A une suspension de 4,8 g (0, 1 mole) de NaH à 50 %, dans 50 cm3 de diméthylformamide (DMF) on ajoute, goutte à goutte, 17,3 g (0, 09 mole) de (cyclopropylmethoxy-2 éthyl) -4 phénol en solution dans 50 cm3 de DMF et agite jusqu'à cessation du dégagement d'hydrogène. On refroidit à l'aide d'un bain d'eau glacée et ajoute par portions 33,9 g de l'huile obtenue précédemment en solution dans 50 cm3 de DMF ; puis on chauffe le mélange à 60 - 70 C pendant 2 h. On laisse le mélange la nuit au repos et porte à nouveau, à une température d'environ 60 C pendant 4 h. On refroidit le mélange, le verse sur de la glace et l'extrait 2 fois avec de l'éther. On lave la phase éthérée avec de l'eau, sèche sur MgSO., filtre et évapore.
On reprend l'huile avec de l'eau, acidifie avec 50 cm3 d'HCl concentré et agite 1/2 h à la température ambiante puis extrait 2 fois avec de l'éther.
On alcalinise la phase aqueuse avec de la soude et l'extrait avec de l'éther. On lave la phase éthérée avec de l'eau, sèche sur MgSO., filtre et évapore.
On reprend l'huile résiduelle dans de l'éther, ajoute à cette solution une quantité stoechiométrique d'acide maléique et laisse le sel cristalliser lentement.
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Le composé de l'invention, forme de maléate, a été soumis- à des essais pharmacologiques dans le domaine cardio-vasculaire et dans le traitement du glaucome.
Effet du maléate du (S) (-) betaxolol sur les réponses chronotropes et inotropes à l'isoprénaline de l'oreillette du Cobaye, après déplétion des catécholamines.
La méthode utilisée est semblable à celle préconisée par O'Donnell et Wanstall (1979).
Des cobayes (Hartley), pesant 250 à 300 g, reçoivent une injection sous-cutanée de syrosingopine (5, 0 mg/kg) approximativement 18 heures avant le début de l'expérimentation, afin de provoquer la déplétion des réserves périphériques tissulaires en catécholamines. Les cobayes sont sacrifiés par dislocation cervicale, les coeurs entiers sont prélevés et mis dans une solution de Krebs, à température ambiante (21 C), oxygénée avec un mélange contenant 95 % de 02 et 5 % de CO.
La composition de la solution est, en mM : NaCl 114. 0 ; Kcl 4, 7 ; CaC12 2, 5 ; KHPO. 1, 2 ; Mg504 1, 2 ; NaHCO-25, ; glucose 11, 7. De l'acide ascorbique (1, 1 mM) est ajouté aux solutions d'isoprénaline afin d'en réduire l'oxydation.
Après séparation des deux oreillettes, l'une et l'autre sont attachées par leur base à un crochez fixé à un support. Un fil est alors lié à l'apex de chacune d'elle et oreillettes sont immergées dans un bain à organe isolé contenant 30 ml de Krebs à 37 C. Elles sont connectées à un transducteur de force de déplacement (Grass, mod. TF03 C) par le fil relié à l'apex et mises sous une tension de repos de 0, 5 g. L'oreillette droite bat spontanément alors que l'oreillette gauche est entraînée électriquement par un courant d'ondes de 2 msec
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de durée, d'environ 30 V (voltage supramaximal) et délivrées 120 fois/min. Le rythme atrial et la force contractile sont enregistrés sur polygraphe (Grass 79B).
Les oreillettes sont laissées au repos pendant 30 min dans le bain à organe isolé. Le blocage des mécanismes de capture neuronale et extraneuronale des catécholamines est ensuite réalisé en maintenant les oreillettes au contact de phénoxy-
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benzamine (50 uM) pendant 30 min. Après lavage par la solution de Krebs, chaque préparation est sensibilisée par addition d'isoprénaline (0, 3 pM) 20 min avant la réalisation de la première courbe concentration-effet de l'isoprénaline.
L'isoprénaline est ajoutée au bain, à concentration croissantes cumulatives (intervalle semi-log). Les modifications maximales de la force contractile et du rythme cardiaque engendrées par chaque dose sont les valeurs retenues pour l'analyse des résultats.
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Approximativement 45 min après l'établissement de la première courbe concentration-réponse à l'isoprénaline, les paramètres étudiés ayant retrouvé leurs-valeurs les prépara- tions sont immergées pendant 30 min dans une solution de Krebs contenant le composé de l'invention, sous forme de ma- léate, (0, 3 su).
Chaque modification du rythme atrial ou de la force contractile engendrée par l'isoprénaline est exprimée en pourcentage de la réponse de l'oreillette à une dose supramaximale d'isoprénaline. Une analyse approfondie des résultats n'est faite que si la deuxième courbe dose-effet est parallèle à la courbe témoin et si les maxima des deux courbes ne diffè- rent pas de + 20 %.
Les valeurs des pA sont calculées selon Van Rcssum (1963)
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Les valeurs moyennes des pA-sont comparées par l'analyse de la variance. Les différences entre les moyennes sont considérées significatives quand t correspond à p < 0, 05.
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La valeur de la pA2 de l'invention - des effets chronotropes de l'isoprenaline (oreillette battant spontanément) est de 8, 76 0, 06, - des effets inotropes (oreillette stimulée électri- quement) de l'isoprénaline est de 8,78 0,12.
Effet du maléate du (S) (-) betaxolol sur le glaucome.
On prépare des gouttes en dissolvant une quantité suffisante du composé de l'invention dans de l'eau distillée de manière à obtenir des solutions à 0, 1 %, 0,5 %, 0,75 % et 2 % de composé. On administre 2 gouttes de solution à un oeil de lapin normal et à un oeil de lapin hypertendu oculairement.
La pression intraoculaire des deux yeux de lapins (normal et hypertendu oculairement) est diminuée de manière significative et mesurée à des intervalles de 6 h.
Le composé de l'invention et ses sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés pour le traitement de maladies cardiovasculaires et, notamment, dans des affections coronariennes, les affections atteignant le myocarde et les troubles du rythme cardiaque et pour le traitement du glaucome.
L'invention comprend, par conséquent, les compositions pharmaceutiques contenant le composé de l'invention ou l'un de ses sels comme principe actif en association avec tout excipient approprié à l'administration par voie orale, rectale ou parentérale.
Les formes pharmaceutiques appropriées sont par exemple, les comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutions
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et suspensions buvables, suppositoires, solutés injectables stabilisés et/ou tamponnés, préparés à l'avance ou extempora- nément.
La posologie quotidienne peut aller de 5 à 50 mg.
Pour le traitement du glaucome, la concentration des solutions oculaires peut aller de 0,25 à 3 %.
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DESCRIPTIVE MEMORY filed in support of a request for
PATENT OF INVENTION formed by
SYNTHELABO for: "S isomer of betaxoloi, its preparation and its therapeutic application" Priority of a patent application filed in France on November 22, 1982, under NI 82 19506.
Inventors: Jean BINET
Philippe MANOURY
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The present patent application relates to the S isomer of betaxolol, its preparation and its therapeutic application.
The compound of the invention is the (S) (-) isomer of betaxolol corresponding to the formula
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The salts of this compound with pharmaceutically acceptable acids are also part of the invention.
The compound of the invention is prepared in the following manner: the (2-cyclopropylmethoxyethyl) -4 phenol is reacted with the (S) oxazolidine of formula
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in the presence of a base such as soda, potash or sodium hydride.
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(2-Cyclopropylmethoxyethyl) -4 phenol is prepared as described in French patent 75 33899 of the applicant.
The following example illustrates the invention.
22.1 g (0.1 mole) of (S) 2-phenyl-5-hydroxymethyl-3-isopropyl-3-oxazolidine are dissolved.
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described by Baldwin et al, J. Med. Chem. 1979, vol 22, no 11.
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in 37.5 cm3 of pyridine and 19.0 g of tosyl chloride are added in portions while maintaining the temperature at around 250C.
When the addition is complete, the reaction mixture is stirred for 2 h at room temperature and then 13.8 g of K-CO 2 in solution in 75 cm 2 of water are carefully added.
It is extracted with 3 times 100 cm 3 of CH Gl, the organic phase is dried with MgSO 4, filtered, evaporated at a temperature below 50 ° C., first under the vacuum of the water temperature, then under 0.1 mm of mercury. .
33.9 g of a crude oil are thus obtained which is used crude for the rest of the reaction.
To a suspension of 4.8 g (0.1 mole) of 50% NaH, in 50 cm3 of dimethylformamide (DMF), 17.3 g (0.09 mole) of (cyclopropylmethoxy-2) is added dropwise. ethyl) -4 phenol in solution in 50 cm3 of DMF and stirred until cessation of the evolution of hydrogen. Cooled using an ice water bath and added in portions 33.9 g of the oil obtained previously in solution in 50 cm3 of DMF; then the mixture is heated to 60-70 C for 2 h. The mixture is left to stand overnight and brought to a new temperature at around 60 ° C. for 4 hours. The mixture is cooled, poured onto ice and extracted 2 times with ether. The ethereal phase is washed with water, dried over MgSO 4, filtered and evaporated.
The oil is taken up in water, acidified with 50 cm3 of concentrated HCl and stirred for 1/2 h at room temperature then extracted twice with ether.
The aqueous phase is made alkaline with sodium hydroxide and extracted with ether. The ethereal phase is washed with water, dried over MgSO 4, filtered and evaporated.
The residual oil is taken up in ether, a stoichiometric amount of maleic acid is added to this solution and the salt is allowed to crystallize slowly.
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The compound of the invention, form of maleate, has been subjected to pharmacological tests in the cardiovascular field and in the treatment of glaucoma.
Effect of (S) (-) betaxolol maleate on chronotropic and inotropic responses to isoprenaline in the guinea pig's auricle, after catecholamine depletion.
The method used is similar to that recommended by O'Donnell and Wanstall (1979).
Guinea pigs (Hartley), weighing 250 to 300 g, receive a subcutaneous injection of syrosingopine (5.0 mg / kg) approximately 18 hours before the start of the experiment, in order to cause the depletion of peripheral tissue reserves of catecholamines . The guinea pigs are sacrificed by cervical dislocation, the whole hearts are removed and put in a Krebs solution, at room temperature (21 C), oxygenated with a mixture containing 95% O 2 and 5% CO.
The composition of the solution is, in mM: NaCl 114. 0; Kcl 4, 7; CaC12 2.5; KHPO. 1, 2; Mg504 1, 2; NaHCO-25,; glucose 11, 7. Ascorbic acid (1.1 mM) is added to isoprenaline solutions to reduce oxidation.
After separation of the two earbuds, both are attached by their base to a hook fixed to a support. A wire is then linked to the apex of each of them and the atria are immersed in an isolated organ bath containing 30 ml of Krebs at 37 C. They are connected to a displacement force transducer (Grass, mod. TF03 C ) by the wire connected to the apex and put under a resting tension of 0.5 g. The right atrium beats spontaneously while the left atrium is electrically driven by a wave current of 2 msec
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duration, around 30 V (supramaximal voltage) and delivered 120 times / min. The atrial rhythm and the contractile force are recorded on a polygraph (Grass 79B).
The atria are left to stand for 30 min in the isolated organ bath. The blocking of the neuronal and extraneuronal capture mechanisms of catecholamines is then achieved by keeping the atria in contact with phenoxy-
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benzamine (50 µM) for 30 min. After washing with the Krebs solution, each preparation is sensitized by the addition of isoprenaline (0.3 pM) 20 min before the completion of the first concentration-effect curve of isoprenaline.
Isoprenaline is added to the bath, in cumulative increasing concentration (semi-log interval). The maximum changes in contractile force and heart rate caused by each dose are the values used for the analysis of the results.
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Approximately 45 min after the establishment of the first concentration-response curve for isoprenaline, the studied parameters having recovered their values, the preparations are immersed for 30 min in a Krebs solution containing the compound of the invention, under form of maleate, (0.3 su).
Each change in atrial rhythm or contractile force caused by isoprenaline is expressed as a percentage of the atrium's response to a supramaximal dose of isoprenaline. An in-depth analysis of the results is only made if the second dose-effect curve is parallel to the control curve and if the maxima of the two curves do not differ by + 20%.
PA values are calculated according to Van Rcssum (1963)
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The mean pA-values are compared by analysis of variance. The differences between the means are considered significant when t corresponds to p <0.05.
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The pA2 value of the invention - chronotropic effects of isoprenaline (spontaneously beating atrium) is 8, 76 0, 06, - inotropic effects (electrically stimulated atrium) of isoprenaline is 8, 78 0.12.
Effect of (S) (-) betaxolol maleate on glaucoma.
Drops are prepared by dissolving a sufficient quantity of the compound of the invention in distilled water so as to obtain solutions at 0, 1%, 0.5%, 0.75% and 2% of compound. 2 drops of solution are administered to a normal rabbit eye and an ocular hypertensive rabbit eye.
The intraocular pressure of both rabbit eyes (normal and ocular hypertensive) is significantly reduced and measured at 6 h intervals.
The compound of the invention and its pharmaceutically acceptable salts can be used for the treatment of cardiovascular diseases and, in particular, in coronary disorders, disorders affecting the myocardium and disorders of the heart rhythm and for the treatment of glaucoma.
The invention therefore comprises pharmaceutical compositions containing the compound of the invention or one of its salts as active ingredient in association with any excipient suitable for administration by oral, rectal or parenteral route.
Suitable pharmaceutical forms are, for example, tablets, dragees, capsules, capsules, cachets, solutions
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and oral suspensions, suppositories, stabilized and / or buffered injectable solutions, prepared in advance or extemporaneously.
The daily dosage can range from 5 to 50 mg.
For the treatment of glaucoma, the concentration of eye solutions can range from 0.25 to 3%.