FR2536390A1 - Isomere s du betaxolol, sa preparation et son application en therapeutique - Google Patents

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Abstract

(S) (-) BETAXOLOL DE FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) ET SES SELS D'ADDITION A DES ACIDES PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES.

Description

La présente demande de brevet a pour objet l'isomère S du béta-
xolol, sa préparation et son application en thérapeutique.
Le composé de l'invention est l'isomère (S)(-) du bétaxolol répondant à la formule OH 0 E H Les sels de ce composé avec les acides pharmaceutiquement
acceptables font également partie de l'invention.
Le composé de l'invention est préparé de la manière suivante: on fait réagir le (cyclopropylméthoxy-2 éthyl)-4 phénol avec la (S) oxazolidine de formule
H A C 6 H
1 < 6 5
H
CH 20 SO 2 C 6 H 4 CH 3
Le (cyclopropylméthoxy-2 éthyl)-4 phénol est préparé de la manière décrite dans le brevet français n 75 33899 de la demanderesse.
L'exemple suivant illustre l'invention.
On dissout 22,1 g ( 0,1 mole) de (S) phényl-2 hydroxyméthyl-5 isopropyl-3 oxazolidine de formule NH
CH 2 OH
CH 20 H
CH 2 OH
décrite par Baldwin et coll, J Med Chem 1979, vol 22, n 11.
dans 37,5 cm 3 de pyridine et on ajoute, par portions, 19,0 g de chlorure de tosyle en maintenant la température à environ C.
Lorsque l'addition est terminée on agite le mélange réaction-
nel 2 h, à la température ambiante puis on ajoute avec pré-
caution 13,8 g de R 2 C 03 en solution dans 75 cm 2 d'eau.
On extrait avec 3 fois 100 cm 3 de CH 2 C 12, sèche la phase
organique avec Mg SO 4, filtre, évapore à une température infé-
rieure à 50 C,d'abord sous le vide de la température à eau,
puis sous O,1 mm de mercure.
On obtient ainsi 33,9 g:d'une huile que l'on utilise brute
pour la suite de la réaction.
A une suspension de 4,8 g ( 0,1 mole) de Na H à 50 %,dans 50 cm 3 de diméthylformamide (DMF) on ajoute, goutte à goutte, 17,3 g ( 0,09 mole) de(cyclopropylmethoxy-2 éthyl)-4 phénol en solution dans 50 cm 3 de DMF et agite jusqu'à cessation du dégagement d'hydrogène On refroidit à l'aide d'un bain d'eau
glacée et ajoute par portions 33,9 g de l'huile obtenue pré-
cédemment en solution dans 50 cm 3 de DMF; puis on chauffe le mélange à 60 70 C pendant 2 h On laisse le mélange la nuit au repos et porte à nouveau, à une température d'environ C pendant 4 h On refroidit le mélange, le verse sur de la gl ce et l'extrait 2 fois avec de l'éther On lave la phase éthérée avec de l'eau, sèche sur Mg 504, filtre et évapore On reprend l'huile avec de l'eau, acidifie avec 50 cm 3 d'H Cl concentré et agite 1/2 h à la température ambiante puis extrait 2 fois
avec de l'éther.
On alcalinise la phase aqueuse avec de la soude et l'extrait avec de l'éther On lave la phase éthérée avec de l'eau,
sèche sur Mg 504, filtre et évapore.
On reprend l'huile résiduelle dans de l'éther et ajoute 5
litres solution une quantité stoechiométrique d'acide maléi-
que.
F = 96 C
lD = _ 16,2 (C = 1,87 % CH 30 H)
Le composé de l'invention a été soumis à des essais pharmaco-
logiques dans le domaine cardio-vasculaire et dans le traite-
ment du glaucome.
Effet du maleate du (S)(-) betaxolol sur les réponses chrono-
tropes et inotropes à l'isoprénaline de l'oreillette du
Cobaye, après déplétion des catécholamines.
La méthode utilisée est semblable à celle préconisée par
O'Donnell et Wanstall ( 1979).
Des cobayes (Hartley), pesant 250 à 300 g, reçoivent une in-
jection sous-cutanée de syrosingopine ( 5,0 mg/kg) approxima-
tivement 18 heures avant le début de l'expérimentation, afin
de provoquer la déplétion des réserves périphériques tissu-
laires en catécholamines Les cobayes sont sacrifiés par dis-
location cervicale, les coeurs entiers sont prélevés et mis dans une solution de Krebs, à température ambiante ( 21 C),
oxygénée avec un mélange contenant 95 % de 02 et 5 % de C 02.
La composition de la solution est, en m M: Na Cl 114 O; Kcl 4,7; Ca C 12 2,5; KH 2 PO 4 1,2; Mg 504 1,2; Na HCO 3 25,0; glucose 11,7 De l'acide ascorbique ( 1,1 m M) est ajouté aux
solutions d'isoprénaline afin d'en réduire l'oxydation.
Après séparation des deux oreillettes, l'une et l'autre sont attachées par leur base à un crochet fixé à un support Un
fil est alors lié à l'apex de chacune d'elle et les oreillet-
tes sont immergées dans un bain à organe isolé contenant ml de Krebs à 37 C Elles sont connectées à un transducteur de force de déplacement (Grass, mod TF 03 C) par le fil relié
à l'apex et mises sous une tension de repos de 0,5 g L'oreil-
lette droite bat spontanément alors que l'oreillette gauche est entraînée électriquement par un courant d'ondes de 2 msec de durée, d'environ 30 V (voltage supramaximal) et délivrées fois/min Le rythme atrial et la force contractile sont
enregistrés sur polygraphe (Grass 79 B).
Les oreillettes sont laissées au repos pendant 30 min dans le bain à organe isolé Le blocage des mécanismes de capture neuronale et extraneuronale des catécholamines est ensuite
réalisé en maintenant les oreillettes au contact de phénoxy-
benzamine ( 50 p M) pendant 30 min Apres lavage par la solution de Krebs, chaque préparation est sensibilisée par addition d'isoprénaline ( 0,3 i M) 20 min avant la réalisation de la
première courbe concentration-effet de l'isoprénaline.
L'isoprénaline est ajoutée au bain, à concentration crois-
santes cumulatives (intervalle semi-log) Les modifications maximales de la force contractile et du rythme cardiaque engendrées par chaque dose sont les valeurs retenues pour
l'analyse des résultats.
Approximativement 45 min après l'établissement de la première courbe concentration-réponse à l'isoprénaline, les paramètres
étudiés ayant retrouvé leurs valeurs initiales, les prépara-
tions sont immergées pendant 30 min dans une solution de
Krebs contenant le composé de l'invention ( 0, 3 p M).
Chaque modification du rythme atrial ou de la force contrac-
tile engendrée par l'isoprénaline est exprimée en pourcen-
tage de la réponse de l'oreillette à une dose supramaximale d'isoprénaline Une analyse approfondie des résultats n'est faite que si la deuxième courbe dose-effet est parallèle à
la courbe témoin et si les maxima des deux courbes ne diffè-
rent pas de + 20 %.
Les valeurs des p A 2 sont calculées selon Van Rossum ( 1963)
2536390
Les valeurs moyennes des p A 2 sont comparées par l'analyse de
la variance Les différences entre les moyennes sont considé-
rées significatives quand t correspond à p< 0,05.
La valeur de la p A 2 du composé de l'invention vis-à-vis des effets chronotropes de l'isoprenaline (oreil- lette battant spontanément) est de 8,76 + 0,06,
vis-à-vis des effets inotropes (oreillette stimulée électri-
quement) de l'isoprénaline est de 8,78 + 0,12.
Effet du maléate du (S)(-) betaxolol sur le glaucome.
On prépare des gouttes en dissolvant une quantité suffisante du composé de l'invention dans de l'eau distillée de manière à obtenir des solutions à 0,1 %, 0,5 %, 0,75 % et 2 % de composé On administre 2 gouttes de solution à un oeil de
lapin normal et à un oeil de lapin hypertendu oculairement.
La pression intraoculaire des deux yeux de lapins (normal et
hypertendu oculairement) est diminuée de manière signifi-
cative et mesurée à des intervalles de 6 h. Le composé de l'invention et ses sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés pour le traitement de maladies cardiovasculaires et, notamment, dans des affections coronariennes, les affections atteignant le myocarde et les
troubles du rythme cardiaque et pour le traitement du glau-
come.
L'invention comprend, par conséquent, les compositions phar-
maceutiques contenant le composé de l'invention ou l'un de
ses sels comme principe actif en association avec tout exci-
pient approprié à l'administration par voie orale, rectale
ou parentérale.
Les formes pharmaceutiques appropriées sont par exemple, les comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutions et suspensions buvables, suppositoires, solutés injectables
stabilisés et/ou tamponnés, préparés à l'avance ou extempora-
nément.
La posologie quotidienne peut aller de 5 à 50 mg.
Pour le traitement du glaucome, la concentration des solu-
tions oculaires peut aller de 0,25 à 3 %.

Claims (5)

Revendications
1 (S)(-) betaxolol de formule 0 OtH
H
et ses sels d'addition à des acides pharmaceutiquement accep-
tables.
2 Maléate du (S)(-) betaxolol.
3 Procédé de préparation du (S)(-) betaxolol, caractérisé par le fait que l'on fait réagir le (cyclopropyliméthoxy-2 éthyl)-4 phénol avec l'oxazolidine de formule
H
N
CH 20 SO 2 C 6 H 4 CH 3
en présence d'hydrure de sodium dans un solvant tel que le diméthylformamide.
4 Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé
tel que défini dans la revendication 1.
5 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'ellet contient un composé tel que défini dans la revendication 1
en association avec tout excipient approprié.
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