NL8304000A - S-isomeer van betaxolol, de bereiding hiervan en de therapeutische toepassing. - Google Patents

Description

-1- 23472/Vk/mvl

Korte aanduiding: S-isomeer van betaxolol, de bereiding hiervan en de therapeutische toepassing.

De uitvinding heeft betrekking op (S) (-) betaxolol. De 5 uitvinding heeft verder betrekking op de bereiding van dergelijke verbindingen en op de therapeutische toepassing hiervan.

De verbinding volgens de uitvinding is de (S) (-) isoraeer van betaxolol, overeenkomend met formule 1, vermeld op het formuleblad en de additiezouten met farmaceutisch acceptabele zuren.

10 De verbinding volgens de uitvinding wordt bereid op de volgende wijze: men brengt 4-(2-cyclopropylmethoxyethyl)fenol in reactie met (S) oxazolidine met formule 2, vermeld op het formuleblad, in aanwezigheid van een base zoals natronloog, kaliloog of natriumhydride.

15 De 4-(2-cyclopropylmethoxyethyl)fenol wordt bereid op een wijze zoals beschreven in het Franse octrooi 7533899..

De uitvinding wordt nader toegelicht aan de hand van het volgende voorbeeld.

Voorbeeld.

20 Men lost 22,1 g (0,1 mol) (S) 2-fenyl 5-hydroxymethyl- 3-isopropyloxazolidine met formule 3, beschreven door Baldwin e.a., 3 J. Med. Chem. 1979, vol. 22, nr. 11, op in 37,5 cm pyridine en men voegt in gedeelten 19,0 g tosylchloride toe en handhaaft de temperatuur op ongeveer 25 °C.

25 Wanneer de toevoeging is beëindigd roert men het reactie- mengsel gedurende 2 uren bij omgevingstemperatuur waarna men onder 3 voorzorg 13,8 g K?C0- opgelost in 75 cm water toevoegt. Men extraheert het mengsel drie keer met 100 cm CE^C^, droogt de organische fase met MgSO^, filtreert het mengsel, dampt in bij een temperatuur lager dan 30 50 °C, eerst onder verlaagde druk bij de temperatuur van water en daarna onder een druk van 0,1 mm kwik. Zodoende verkrijgt men 33,9 g olie die men ruw gebruikt voor het vervolg van de reactie.

3

Aan een suspensie van 4,8 g (0,1 mol) NaH (50%) in 50 cm diraethylformamide (DMF) voegt men druppelsgewijs 17,3 g (0,09 mol) 3 35 4-(2-cyclopropylmethoxyethyl)fenol, opgelost in 50 cm DMF toe en roert het mengsel tot beëindiging van de ontsnapping van waterstof.

Men koelt het mengsel af met behulp van een ijs-waterbad en voegt in 83S40Ö0 3 -2- 23472/Vk/mvl gedeelten 33,9 g olie toe die eerder is verkregen, opgelost in 50 cm DMF. Daarna verwarmt men het mengsel gedurende 2 uren bij 60-70 °C.

Men laat het mengsel gedurende de nacht staan en brengt het opnieuw op een temperatuur van ongeveer 60 °C gedurende 4 uren. Men koelt het 5 mengsel af, giet het uit in ijs en extraheert het twee keer met ether. Men wast de etherige fase met water, droogt deze over MgSO^, filtreert het mengsel af en dampt het in. Men neemt de olie opnieuw 3 op in water, zuurt dit aan met 50 cm geconcentreerd HC1 en roert het mengsel gedurende 30 minuten bij omgevingstemperatuur, waarna men het 10 twee keer extraheert met ether. Men maakt de waterige fase alkalisch met loog en extraheert deze met ether.Men wast de etherige fase met water, droogt deze over MgSO^, filtreert het mengsel af en dampt het in.

Men neemt de resterende olie opnieuw op in ether, voegt aan deze oplossing een stoechiometrische hoeveelheid maleïnezuur toe en 15 laat het zout langzaam uitkristalliseren.

Het smeltpunt is 96 °C en de [ot]^°-waarde.is -16,2 ° (C s 1,87% in CH30H).

De verbinding volgens de uitvinding werd in de vorm van het maleaat onderworpen aan farmacologische proefnemingen met betrekking 20 tot cardiovasculaire experimenten en bij het behandelen van glaucoma.

De werking van (S) (-) betaxololmaleaat op de chronotope en inotrope respons van isoprenaline toegediend aan het oor van de marmot, na verwijdering van catecholamines.

De toegepaste methode is vergelijkbaar met die beschreven 25 door O'Donnell en Wanstall (1979)· De marmotten (Hartley) wegen 250-300 g en krijgen een subcutane injectie met syrosingopine (5,0 mg/kg) ongeveer 18 uren voor het begin van het experiment, ten einde de afvoer te bewerkstelligen van de perifere weefselreserves van catecholamines. De marmotten worden gedood door cervicale 30 dislocatie waarbij het volledige hart wordt verwijderd en gebracht in een Krebs-oplossing bij omgevingstemperatuur (21 °C), waardoor zuurstof wordt geleid, met behulp van een mengsel van 95% 02 en 5% C02> De samenstelling van de oplossing is 114,0 mmol NaCl, 4,7 mmol KC1, 2,5 mmol CaCl2, 1,2 mmol KH2P0^, 1,2 mmol MgSO^, 25,0 mmol NaHCO^ en 35 11,7 mmol glucose. Ascorbinezuur wordt in een hoeveelheid van 1,1 mmol toegevoegd aan de oplossing met isoprenaline ten einde de oxidatie te verminderen. Na afscheiding van de twee oortjes worden deze verbonden door hun base met een haakje dat is aangebracht op een drager. Een 8 3 ü 4 0 0 0 -3- 23472/Vk/mvl draad wordt vervolgens verbonden met de apex van elk en de oortjes worden ondergedompeld in een bad dat 30 ml Krebs-vloeistof bevat bij een temperatuur van 37 °C. Ze worden verbonden met een transductor ter bepaling van de kracht van de verplaatsing (Grass, mod. TF03 C) 5 via de draad die is verbonden met de apex en wordt gehouden onder een rustspanning van 0,5 g. Het rechter oortje slaat spontaan, terwijl het linker oortje elektrisch op gang wordt gebracht met een elektrische stroom van 2 msec, en een spanning van ongeveer 30 Volt (supramaximale spanning) die 120 keer/minuut wordt toegediend. Het atriale ritme en 10 de samentrekkracht worden met behulp van een polygraaf (Grass 79B) geregistreerd.

De oortjes worden tot rust gelaten gedurende 30 minuten in het afgescheiden orgaanbad. De blokkering van de neuronale en extraneuronale opvangmechanismen van de catecholamines wordt ver-15 volgens bepaald door de oortjes in contact te houden met 50 μΜ fenoxy-benzamine gedurende 30 minuten. Na wassen met de Krebs-oplossing wordt elk preparaat gevoelig gemaakt door het toevoegen van 0,3 μΜ iso-prenaline, 20 minuten voor het bewerkstelligen van de eerste concen-tratiecurve met betrekking tot de invloed van isoprenaline. Het iso-20 prenaline wordt aan het bad toegevoegd in een toenemende cumulatieve concentratie {half logaritmisch interval). De maximale veranderingen van de samentrekkracht en het cardiale voortgebrachte ritme voor elke dosering zijn de bewerkstelligde waarden voor de analyseresultaten.

Ongeveer 45 minuten na het opnemen van de eerste concentratie-25 curve als respons op isoprenaline blijken de onderzochte parameters hun beginwaardes weer te hebben bereikt, en worden de preparaten ondergedompeld gedurende 30 minuten in een Krebs-oplossing die de verbinding, in de vorm van het maleaat, in een hoeveelheid van 0,3 μΜ bevat.

30 Elke verandering van het atriale ritme of de opgewekte contractiekracht door isoprenaline wordt uitgedrukt in een percentage van de respons van het oortje op een supramaximale dosering van isoprenaline. Een verdere analyse van de resultaten is slechts gemaakt indien de tweede curve van het doseringseffekt parallel is aan 35 de ter vergelijking dienende curve en indien de maxima van de tweede curven niet met + 20% verschillen.

De PAg-waarden zijn berekend volgens Van Rossum (1963). De 83 0 4 D 0 0 s . · -4- 23472/Vk/mvl gemiddelde PA2~waarden zijn vergeleken door variantie-analyse. De - verschillen tussen de gemiddelden zijn als significant beschouwd wanneer t overeenkomt met p<0,05·

De PA^-waarde van de verbinding volgens de uitvinding is met 5 betrekking tot de chronotrope werking van isoprenaline (spontane oorbeweging) 8,76 + 0,06 en ten aanzien van de inotrope werking (elektrisch gestimuleerde oorbeweging) van isoprenaline 8,78 +_ 0,12.

De invloed van (S) (-) betaxololmaleaat op glaucoma.

Men bereidt druppels door een voldoende hoeveelheid van de 10 verbinding op te lossen in gedestilleerd water ten einde oplossingen te verkrijgen met 0,1%, 0,5%, 0,75% en 2% van de verbinding. Men dient 2 druppels van de oplossing toe aan een oog van een normaal konijn en aan een oog van een hypergevoelig oculair konijn. De intra-oculaire druk van de twee ogen van de konijnen (normaal en oculair 15 gevoelig) wordt verminderd op een significante wijze en gemeten met tussenpozen van 6 uren.

De verbinding volgens de uitvinding en de farmacologisch acceptabele zouten hiervan kunnen worden toegepast voor de behandeling van cardiovasculaire ziekten en met name bij coronaire aandoeningen, 20 waarbij de aandoeningen leiden tot myocarde en problemen met het cardiale ritme en voor het behandelen van glaucoma.

Zodoende heeft de uitvinding betrekking op farmaceutische samenstellingen die de verbinding volgens de uitvinding bevatten of een van de zouten hiervan als actief bestanddeel samen met mogelijke 25 hulpstoffen die geschikt zijn voor de toediening, met name orale, rectale of parenterale toediening.

De geschikte farmaceutische vormen zijn bijvoorbeeld tabletten, dragees, gelules, capsules, cachets, drinkbare oplossingen en suspensies, zetpillen, injecteerbare oplossingen die zijn gestabiliseerd en/of 30 gebufferd, die te voren zijn bereid of bereid onmiddellijk voor gebruik.

De dagelijkse dosering kan variëren van 5 tot 50 mg.

Voor de behandeling van glaucoma kan de concentratie van de oculaire oplossingen variëren van 0,25 tot 3%.

8304000

Claims (3)

1. 3. Werkwijze voor de bereiding van (S) (-) betaxolol, met het kenmerk, dat men 4-(2-cyclopropylimethoxyethyl)fenol in reactie brengt met oxazolidine met formule 2, in aanwezigheid van een base 10 in een oplosmiddel zoals dimethylformamide.
2. 4. Geneesmiddel, met het kenmerk, dat dit een verbinding bevat zoals aangegeven in conclusie 1.
3. 5. Farmaceutische samenstellingen, met het kenmerk, dat deze een verbinding bevatten zoals aangegeven in conclusie 1, samen met 15 hiertoe geschikte hulpstoffen. Eindhoven, november 1983 9304000