NO800660L - Fremgangsmaate for fremstilling av piperidinderivater - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av piperidinderivater

Info

Publication number
NO800660L
NO800660L NO800660A NO800660A NO800660L NO 800660 L NO800660 L NO 800660L NO 800660 A NO800660 A NO 800660A NO 800660 A NO800660 A NO 800660A NO 800660 L NO800660 L NO 800660L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
piperidine
formula
benzyloxy
preparing
procedure
Prior art date
Application number
NO800660A
Other languages
English (en)
Inventor
Christian Warolin
Roland Schneider
Original Assignee
Metabio Joullie Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Metabio Joullie Sa filed Critical Metabio Joullie Sa
Publication of NO800660L publication Critical patent/NO800660L/no

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40Oxygen atoms
    • C07D211/44Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av 4-benzyloksy-piperidin med formel I
og farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav, og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er : a) 4-hydroksy-piperidin kondenseres med p-nitrobenzoyl-klorid i nærvær av et syrebindehde middel, til å gi et
beskyttet piperidin, med formel II
b) forbindelsen med formel II benzyleres med benzyl-klorid i nærvær av et kondenserende middel og et syrebindende
middel, til å gi forbindelsen III med formel
c) aminogruppen i piperidinet frigis, og
d) om ønsket omdannes den resulterende base til et salt.
Det følgende eksempel illustrerer fremstillingen av forbindelsen med formel I.
EKSEMPEL
a) l-p-Nitrobenzoyl-4-hydroksy-piperidin
Til en Erlenmeyer-kolbe på 1 liter utstyrt mfed magnetisk
rørverk og anbragt i et vannbad, inneholdende en løsning av 30,34 g (0,3 mol) 4-hydroksy-piperidin og 58,04 g vannfritt kalium-karbonat (0,42 mol) i 260 ml vann tilsettes 260 kloroform. 48,43 g (0,261 mol) p-nitrobenzoyl-klorid tilsettes porsjonsvis til den omrørte reaksjonsblanding.
Den heterogene blanding omrøres i 30 minutter ved tomtempera-tur og fortynnes så ved tilsetning av 260 ml eter. Etter omrøring i ytterligere 15 minutter avsuges bunnfallet på filter under et svakt undertrykk, hvoretter det vaskes med 5 x 50 ml vann, inntil det er fullstendig fravær av Cl ,ioner.
Det blekgule produkt tørkes i vakuum i 2 til 10 timer ved oppvarming ved 40-50°C til å gi 52,39 g produkt (utbytte 80%). Smeltepunkt = 205-206°C.(Kofler-blokk).
b) 1-p-Nitrobenzoyl-4-benzyloksy-piperidin
Under ett avtrekk tilsettes til en kraftig omrørt suspensjon
av 33,21 g (0,133 mol) l-p-nitrobenzoyl-4-hydroksy-piperidin i 176 ml benzyl-klorid en o<p>pløsning av 53,2 g natrium-hydroksyd (50 vektprosent løsning. 0,665 mol) og 2,25 g TBAS (tetrabutylammonium-hydrogen-sulfat) tilsettes så porsjonsvis dertil, pga. den eksoterme karakter av reaksjonen.
Den godt omrørte blanding oppvarmes til 50°C i 4 timer, fortynnes så med 345 ml vann for å oppløse utfelt NaCl, og til slutt med 210 ml kloroform.
Blandingen dékanteres. Den vandige fase ekstraheres med 100 ml CHC13og den totale organiske fase vaskes ved 3 x 100 ml vann og tørkes over natten .over MgS04. Etter filtrering fjernes kloroform under vakuum i en rotasjonsfordamper, og den resterende produktløsning i benzylklorid helles utover 1760
ml cykloheksan, under kraftig omrøring.
Det resulterende meget blekgule bunnfall omrøres i omtrent
3 timer i blandingen, hvoretter det filtreres, vaskes med cykloheksan og tørkes vinder vakuum ved 40°C til å gi 39 ,24 g produkt (utbytte: 86,5%). Smeltepunkt = 119°C (Kofler-blokk).
c) 4-benzyloksy-piperidin- hydrobromid
Til en omrørt suspensjon av 22,12 g (0,065 mol) 1-p-nitrobenzoyl-4-benzyloksy-piperidin i 390 ml 96% etanol tilsettes ION vandig kalium-hydroksyd (97,5ml/0,975 mol). Reaksjons-blandingen omrører over natten ved romtemperatur og den neste dag ved 50°C i 4 timer, under en nitrogenatmosfære.
Etanol fjernes under vakuum i en rotasjonsfordamper (bad: 35-40°C). Resten oppløses på nytt i 160 ml vann og 60 g rent NaCl tilsettes for utsalting av produktet som ekstraheres
med 160 ml eter.
Blandingen av NaCl og natriumsaltet av p-nitrobenzosyren frafiltreres, filtratet dekanteres av og eterfasen tørkes over natten over MgS04etter ekstraksjon av den vandig fase med 3 x 160 ml eter.
Oppløsningsmidlet tørkes under vakuum, uten oppvarming. Det dannes lange blekgule nåler fra utgangsoljen og de gir 12,28 g produkt (98,8%) .
Basen er sterkt hygroskopisk.
Den olje oppløses i 660 ml tørr de-peroksydert eter og 55 ml av en oppløsning (omtrent 1,3M) gassformet brom-hydrogensyre i tørr de-peroksydert eter tilsettes så dertil porsjonsvis
(en sterkere konsentrert oppløsning, f.eks. med en konsentrasjon på omtrent 4M, kan fordelaktig anvendes) under avkjøling i et isbad.
Det resulterende hydrobromid-bunnfall filtreres hurtig, vaskes med eter og tørkes under vakuum, uten oppvarming.
Det tørre salt er ikke hygroskopisk.
Denne fremgangmsåte gir 16,75 g salt (95%).
Det noe beige produkt avfarges ved omkrystallisering fra omtrent 270 ml benzen (med filtrering om nødvendig i varm tilstand). Smeltepunkt = 134°C (Kofler-blokk).
4-benzyloksy-piperidin og dets farmasøytisk -tålbare syrer har nyttige farmakologiske egenskaper.
Spesielt har de en anti-spasmodisk virkning på den glatte muskulatur og er terepeutisk nyttige for behandling av arterielle (arteritis, angina pectoris), digestive, viscerale (hepatiske og nefretiske kolikker), vesikalske og uterine spasmer.
Resultatene av toksikologiske og farmakologiske undersøkelser som viser de nevnte egenskaper er gitt i det følgende.
a) Akutt giftighet
LDj-q ble bestemt med Swiss NMRI mus med 4-benzyloksy-piperidin
hydrobromide:
b) Antispasmodisk virkning
Testene gjennomføres med isolert duodenum fra rotter som
holdes i live i oksygenert tyfode-væske ved en temperatur på 37°C (20 ml celle, Vålett type vannbad for isolerte organer).
Tonisitet og bevegelser av det isolerte -organ opptegnes under anvendelse av metoden i henhold til Magnus R. (Arch. Ges. Physiol. 1904, 102. 123) ved hjelp av en spenningsmåler for-bundet til en elektronisk rekorder av typen "Electromed".
Antagonismen som utøves av testmaterialet undersøkes i forhold til de muskolotropiske kontrakterende virkninger av barium-kloridet.
Papaverin anvendes som sammenliknings-antagonistisk material.
Den molare konsentrasjon av test-material som nedsetter virkningene av barium-klorid med en faktor på 50% bestemmes.
De oppnådde resultater er angitt i den følgende tabell.
Det fremgår av de oppnådde resultater at aktiviteten av 4-benzyloksy-piperidin stort sett tilsvarer aktiviteten av papaverin.
4-benzyloksy-piperidin og foretrukket dets farmasøytisk tålbare salter, tilføres mennesker oralt (typisk som kapsler inneholdende 10 mg aktiv bestanddel, 3-5 ganger daglig) eller parenteralt, typisk ved intramuskulær tilførsel (som en vandig op<p>løsning inneholdende 5 g aktiv bestanddel, 3-2 ganger daglig.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av 4-benzyloksy-piperidin og dets farmasøytisk tålbare sålter, karakterisert ved : a) 4-hydroksy-piperidin kondenseres med p-nitrobenzoyl-klorid i nærvær av et .syrebindende middel, til å gi et be- skyttet piperidin II med formel
    b) forbindelsen med formel II benzyleres med benzyl-klorid i nærvær av et kondenserende middel og et syrebindende middel, til å gi en forbindelse med formel III
    c) amino-gruppen i piperidinet frigis, d) om ønsket omdannes den resulterende base til et salt.
NO800660A 1979-03-09 1980-03-07 Fremgangsmaate for fremstilling av piperidinderivater NO800660L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7906070A FR2450816A1 (fr) 1979-03-09 1979-03-09 Nouveaux derives de la piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO800660L true NO800660L (no) 1980-09-10

Family

ID=9222953

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO800660A NO800660L (no) 1979-03-09 1980-03-07 Fremgangsmaate for fremstilling av piperidinderivater

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0015817A1 (no)
JP (1) JPS55122761A (no)
AU (1) AU5594080A (no)
BE (1) BE882122A (no)
ES (1) ES489042A1 (no)
FR (1) FR2450816A1 (no)
GB (1) GB2044260A (no)
IT (1) IT8067364A0 (no)
NO (1) NO800660L (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0077427B1 (fr) 1981-10-15 1985-05-22 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
US4529730A (en) * 1981-10-21 1985-07-16 Synthelabo Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8321157D0 (en) * 1983-08-05 1983-09-07 Fordonal Sa Piperidine derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3260723A (en) * 1963-08-27 1966-07-12 Parke Davis & Co 4-phenoxy piperidines; alpha4-phenoxy piperideines

Also Published As

Publication number Publication date
BE882122A (fr) 1980-09-08
JPS55122761A (en) 1980-09-20
AU5594080A (en) 1980-09-11
ES489042A1 (es) 1980-09-16
EP0015817A1 (fr) 1980-09-17
FR2450816B1 (no) 1981-05-22
GB2044260A (en) 1980-10-15
IT8067364A0 (it) 1980-03-07
FR2450816A1 (fr) 1980-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK158980B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-n-(2-piperidylmethyl)benzamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf
CS201040B2 (en) Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds
NO144211B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av nye tyrosinderivater med farmasoeytisk virkning paa glatte muskler
GB2054566A (en) 1-aryl-4-arylsulphonyl-3-aminopropoxy-1h-pyrazoles medicaments containing them and processes for their preparation
DK159114B (da) Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser
CS221807B2 (en) Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3b/indole
NO115110B (no)
DK158658B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-aminoalkylfluorener eller farmaceutisk acceptable salte deraf
JPS59176284A (ja) 8−アルコキシ−6,7−ジヒドロ−5−メチル−9−フルオロ−1−オキソ−1H,5H−ベンゾ〔ij〕キノリジン−2−カルボン酸
NO163597B (no) Styreinnretning for et ett-eller tosporet kjoeretoey.
US3557127A (en) Substituted cyclohexenes,derivatives thereof and processes for obtaining same
NO150734B (no) Fremgangsmaate ved produksjon av olje eller gass gjennom en broenn som strekker seg gjennom en olje- eller gassholdig formasjon
NO800660L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av piperidinderivater
CS274287B2 (en) Method of azoniaspironortropanol esters production
SU1017170A3 (ru) Способ получени производных 3-амино-1-бензоксепина или их стереоизомеров, или их солей
EP0053017A1 (en) Amide derivatives
NO127447B (no)
NO780040L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av nye piperidinderivater
DK169406B1 (da) Hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindolforbindelser, deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf
US4173636A (en) Decahydroquinolines, pharmaceutical compositions and methods of use
US4563477A (en) Process for the preparation of alpha-(N-pyrrolyl)-derivative acids, the salts and esters thereof; alpha-(N-pyrrolyl)-phenylacetic acids, the esters thereof, pharmaceutical compositions containing them and therapeutical applications thereof
JPS62212386A (ja) 2−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体
DK142200B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 14-substituerede vincanderivater eller syreadditionssalte eller kvaternære salte deraf.
US3629289A (en) Chromanamines
SU833157A3 (ru) Способ получени производных циклододекана или их оптическиАКТиВНыХ изОМЕРОВ B СВОбОдНОМ ВидЕ,B ВидЕ СОли или чЕТВЕРТич-НыХ АММОНиЕВыХ пРОизВОдНыХ