DE2704793C2

DE2704793C2 - 4-Hydroxy-l,2-benzisothiazole

Info

Publication number: DE2704793C2
Application number: DE772704793A
Authority: DE
Inventors: Fritz-Frieder Dipl.-Chem. Dr. 6700 Ludwigshafen Frickel; Helmut Dipl.-Ing. Dr. 6710 Frankenthal Hagen; Ulrich Dipl.-Chem. Dr. 6700 Ludwigshafen Ohnsorge
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1977-02-05
Filing date: 1977-02-05
Publication date: 1979-03-08
Also published as: CH631712A5; JPS5398963A; GB1595384A; BE863623A; FR2379528A1; CA1105032A; ATA75578A; FR2379528B1; NL7801273A; DE2704793B1; AT360524B; US4189433A; ZA78654B

Description

Die Erfindung betrifft I ^-Benzisothiazole der allge- so meinen Formel (I) ■

OH

N 1 O

R¹

in der R¹ ein Wasscrsloffatom, eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch einen Acylrcsi einer organischen Säure mit I bis 4 Kohlenstoff-Atomen substituiert ist, oder eine Nitrogruppe bedeutet, und in der die phenolischc Hydroxyl-Gruppc gegebenenfalls durch den Benzylrest vcräthert oder den Rest einer organischen Säure mit 1 bis 4 C-Atomen verestert ist. Dementsprechend sind insbesondere Gegenstand der Erfindung

4-Hydroxy-1,2-bcnzisolhiazol,
T-Nilro^-hydroxy-l^-bcnzisothiazol,
7-Amino-4-hydroxy-1,2-bcnzisolhiazol,
7-Acetumino-4-liydroxy-1,2-bcnzisolhiazol.

Die crfindungsgcmäßen Verbindungen können aus bekannten Vorstufen in ein- oder mehrstufiger Rcaklionsfolgc durch Vcrscifungs-, Abspaltungs-, Rcduklions-, Substitutions- und/oder Verestcrungsrcaktionen hergestellt werden.

Bekannte Vorstufen sind beispielsweise 4-Chlor-7-nitro-1,2-bcnzisothiazol, 4- Mcthoxy- 7-amino-1,2-benzisothiazol, 4-Melhoxy- 1,2-benzisothiazol und werden beispielsweise in Liebigs Ann. Chcm. 729, 146 bis 151 (1969) oder in J. Chem. Soc. London (1971 C), Seiten 3994 bis 3999 beschrieben.

Das 7-Nitro-4-hydroxy-1,2-benzisothiazol kann aus dem 4-Chlor-7-nitro-1,2-benzisothiazol durch

W) Umsetzung mit einem Alkalimetall- oder Erdalkalimelallhydroxid oder in Gegenwart eines tertiären Amins und in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels zweckmäßigerweise bei Temperaturen von 50 bis 150 C bei Atmosphärendruck oder in einem geschlossenen Gefäß bei erhöhtem Druck hergestellt werden.

Als Alkalimetallhydroxid kommen für die Umsetzung vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid und als Erdalkalimctallhydroxid Calcium- oder Magnesiumhydroxid in Betracht, zweckmäßig in stöchiometrischcr oder gegebenenfalls überschüssiger Menge. Als tertiäre Amine sind niedere aliphaiische Amine mit 3 bis 12 C-Atomen im Alkyl, wie Trimethyl-, Triälhyl- oder Tributylamin, cycloaliphatische Amine, wie N-Methylpiperidin oder Pyridin, insbesondere in wäßriger Lösung geeignet. Davon sind Mischungen einer wäßrigen Aminlösung, wie Trimethylamin-Lösung mit Dialkylformamiden, Äthanol, n-Bulanol, Glykoldimethyläther und Dimelhylsulfoxid bevorzugt.

Zweckmäßige Lösungs- oder Verdünnungsmittel sind Wasser, niedere aliphaiische Alkohole mit I bis 4 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder n-Butanol, Dialkylformamide, wie Dimethyl- oder Diälhylformamid, Glykolälher, wie Glykoldimeihyläthcr, oder Dimethylsulfoxid oder Mischungen der genannten Lösungsmittel. Davon sind Mischungen von Wasser mit Dialkylformamiden, Äthanol, n-Butanol, Glykoldimethyläther und Dimethylsulfoxid bevorzugt.

Der bevorzugte Temperaturbereich für den Auslausch des Chlors liegt bei 70 bis 90 C. Die Umsetzung kann durch Wärmezufuhr beschleunigt oder abgeschlossen werden. In der Regel ist die Umsetzung in Abhängigkeit von der Reaklionslemperatur nach I bis 5 Stunden beendet.

Das 7-Amino-4-hydroxy-1,2-benzisothiazol wird aus dem 7 - Nitro - 4 - hydroxy - 1,2 - benzisothiazol durch Reduktion der Nitrogruppe erhalten.

Die Reduktion der Nitrogruppe wird in an sich bekannter Weise mit katalytischem Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel bei Raumtemperaturen oder erhöhten Temperaturen bis zu 120 C und bei Normaldruck oder Drücken bis zu 200 bar durchgeführt.

Als Mctallkalalysatorcn kommen Rancy-Nickcl, Plalinsullid- oder Palladium-Katalysatoren in Betracht. Der bevorzugte Katalysator ist Palladium auf Kohle.

Für die Hydrierung zweckmäßigerweise verwendete Lösungsmittel sind niedere Alkohole mit I bis 3 C-Alomcn, cyclische aliphatischc Äther, Glykolälher oder Mischungen der genannten Lösungsmittel. Davon sind Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykoldimelhyläther oder Mischungen aus diesen bevorzugt. Weilerhin können als Lösungsmittel Mischungen einer niederen Carbonsäure mit 2 bis 4 C-Atomen mit deren Anhydrid, vorzugsweise Essigsäurc/Essigsäureanhydrid, etwa im Verhältnis I : I bis 1:2 in vorteilhafter Weise verwendet werden.

In der Regel sind für die Reduktion der Nitrogruppe Temperaturen von 50 bis 80 C und Wasscrsloffdrücke von I bis KX) bar bevorzugt.

Wenn man bei der Hydrierung als Verdünnungsoder Lösungsmittel ein Carbonsäure/Carbonsäiircanhydrid-Gcmisch verwendet, so wird ein diacyliertes

Endprodukt, wie das 7-Acelamino-4-aceloxy-1,2-benzisothiazol, erhalten, das anschließend Jn an sich bekannter Weise zu 7-Amino-4-hydroxy-l,2-beiizisothiazol cntucylierl werden kann.

Diese doppelte Entacylierung wird in Lösung mit -> Wasser oder einem niederen aliphatischen Alkoholen mit 1 bis 4 C-Atomen, wie Methanol, Äthanol oder Butanol, und in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder einer organischen Säure, wie p-Toluolsulfonsäure ι ο oder Benzoesäure, einer Lewissäure, wie Bortrifluorid oder Zinkchlorid, oder aber auch in Gegenwari eines basischen Stoffes, wie eines Alkalimetallhydroxids oder -carbonats, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, durchgerührt.

Als Mineralsäure verwendet man vorzugsweise konzentrierte wäßrige Salzsäure, gegebenenfalls im Gemisch mit einem geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittel. Bevorzugte Verdünnungs- oder Lösungsmittel sind niedere aliphalische Alkohole mit 1 bis 4 C-Atomen, Wasser, cyclische Äther, Dialkylformamidc oder Dimethylsulfoxid, von denen Wasser, Methanol, Äthanol und Dimethylsulfoxid besonders geeignet sind. Die doppelte Entacylierung erfolgt bei Raumtemperatur oder höheren Temperaturen bis zu 130 C, bevorzugt bei Temperaturen um lOO'C.

Es ist auch möglich, daß man in an sich bekannter Weise eine selektive Enlacylierung zum 7-Acetamino-4-hydroxy-l,2-bcnzisothiazoI durchführt, indem man die Reaktion in Gegenwart von katalytischen Mengen jo oines Umesterungskatalysalors, wie p-Toluolsulfonsäurc, eines sauren Ionenaustauschers, Bortrifluorid oder Natriumtetrahydroboranat in einem niederen Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, bei Raumtemperaturen oder bevorzugt bei der Siede- v> temperatur des als Reaktionspartner und Verdünnungs- oder Lösungsmittel eingesetzten Alkohols durchführt. Hervorzuheben ist die Verwendung katalytischer Mengen von p-Toluolsulfonsäure oder Natriumtetrahydridoboranat in Methanol oder Äthanol. In der Regel werden hierbei alskatalytische Menge 1 bis 10% p-Toluolsulfonsäure, bezogen auf das Gewicht der Diacylvcrbindung, verwendet.

Im Vergleich zum 7-Amino-4-hydroxy-1,2-benzisothiazol zeichnet sich T-Acetamino^acetoxy-l^-benz- <r> isothiazol durch eine erhöhte Beständigkeit gegenüber Licht- und Lufteinwirkung aus und kann daher als Lagerform für 7-Amino-4-hydroxy-l,2-benzisothiazol verwendet werden.

Für die oben beschriebene Reduktion zum 7-Amino-4-hydroxy-l,2-benzisothiazol kann auch das 7-Nitro-4-acetoxy-l,2-benzisothiazol verwendet werden, das durch vorherige Acctylierung erhalten wird.

Die Acylierung von 7-Nitro-4-hydroxy-l,2-benzisothiazol zu 7-Nitro-4-acetoxy-l,2-benzisothiazol erfolgt in an sich bekannter Weise mit überschüssigem Acylicrungsmittel, beispielsweise in Acetanhydrid oder einem Acetylhalogenid, vorzugsweise Acetylchlorid, bei Raumtemperaturen oder aurch Wärmezufuhr z. B. durch Erwärmen auf 40 bis 100" C. ω

Zweckmäßigerweise führt man die Acetylierung in überschüssigem Acylierungsmittel aus, gegebenenfalls kann man inerte organische Lösungsmittel verwenden, z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Äther, wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydro- b5 furan oder Glykoldimethyläther und entsprechende Mischungen dieser Lösungsmittel.

Naben der katalytischen Reduktion der 7ständigen Nitrogruppe zur Aminogruppe kann man diese Nitrogruppe auch in an sich bekannter Weise nach anderen Verfahren, die Tür die Reduktion von an Aromaten gebundenen Nitrogruppen angewendet werden können, durchfiihren. Beispielsweise seien Reduktionen mit Hydrazin/Raney - Nickel, Natriumtetrahydridobaranat/Kobalt(II)-chlorid, geschwefeltem Hatriumborhydrid, Eisencarbonylen, z. B. Eisenpenjtacarbonyl, und bevorzugt Metall-Säure-Kombinationen, bei spielsweise Zinn, Zink, Eisen oder Aluminiumamalgam mit Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure genannt und wovon die Reduktion nach B e c h a m ρ mit Eisen und Essigsäure hervorzuheben ist.

Die Reduktion nach Bc'champ wird bei Raumtemperaturen durchgeführt und wird vorzugsweise durch Wärmezufuhr, z. B. durch Erwärmen auf 50 bis 150⁰C, beschleunigt oder abgeschlossen.

Diese Reduktion wird in der Regel unter Atmosphärendruck oder in einem geschlossenen Gefäß bei erhöhtem Druck, gegebenenfalls bei gleichzeitigem Erwärmen, durchgeführt. Die Umsetzung kann in Anwesenheit eines Verdünnungs- oder Lösungsmittels ausgeführt werden, z. B. niederen Alkoholen, wie Methanol, Äthanol oder Propanol, vorzugsweise Propanol, in der für die Reduktion notwendigen Säure, vorzugsweise in Essigsäure oder aber in dem oben beschriebenen acylierenden Reaktionsmilieu Essigsäure/Essigsäureanhydrid, in dem 7-Acetamino-4-acetoxy-l,2-benzisothiazol erhalten wird. Das 7-Acetamino-4-acetoxy-I,2-benziso-isothiazol kann dann anschließend in der oben angegebenen Weise zu 7-Amino-4-hydroxy-l,2-benzisothiazol entacyliert werden.

Weiterhin kann das neue 4-Hydroxy-l,2-benzisothiazol durch Ätherspaltung eines 4-substituierten 1,2-Benzisothiazols der allgemeinen Formel (II)

O —R²

(II)

in der R² einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder einen ,x-Arylalkylrest bedeutet, erhalten werden.

Als Alkylreste für R² seien der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butyl-Rest genannt, davon ist der Methylrest bevorzugt. Der bevorzugte Λ-Arylalkylrest ist der Benzylrest.

Die Ätherspaltung wird in an sich bekannter Weise mit den für Ätherspaltungen üblichen Reagenzien durchgeführt. Besonders hervorzuhebende Spaltungsreagenzien sind Halogenwasserstoffsäuren, bevorzugt wäßrige Brom- und Jodwasserstoffsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von rotem Phosphor und/oder aliphatischen Carbonsäuren mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Ameisen- oder Essigsäure als Verdünnungsmittel, oder Pyridinhydrohalogenide, beispielsweise Pyridiniumchlorid oder -bromid, oder Lithiumjodid in Collidin oder Diboran, Aluminiumchlorid oder Bortrihalogenide, vorzugsweise Bortribromid, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol.

Die Ätherspaltungsreaktionen können bei Raumtemperaturen oder erhöhten Temperaturen, beispielsweise Temperaturen von 100 bis 150° C, bei Atmosphärendruck oder in einem geschlossenen Gefäß bei

erhöhtem Druck durchgeführt werden. Die Reaktionen können in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel oder aber in einer Schmelze des die Ätherspaltung bewirkenden Stoffes, beispielsweise in einer Pyridiniumhalogenidschmelze, durchgeführt wer- -, den.

Die Reaktionszeit ist von der Reaktionstemperatur und dem zur Ätherspaltung angewandten Reagenz abhängig; im allgemeinen sind die Spaltungen nach 5 Stunden beendet. Das Endprodukt wird in üblicher m Weise gewonnen, z. B. durch Filtrieren oder Abdcstillieren des Verdünnungs- oder Lösungsmittels oder überschüssigen Reaktionspartnern. Eine Reinigung des so erhaltenen 4-Hydroxy-l,2-benzisothiazols geschieht in üblicher Weise, so etwa durch Umkristalli- ι > sieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, Chromatographieren oder durch eine die phenolischen Eigenschaften des 4-Hydroxy-l,2-benzisothiazols ausnutzenden extraktiven Verteilung zwischen einer organischen und wäßrig-basischen Phase.

Das für dieses Verfahren beispielsweise verwendete 4-Methoxy-l,2-benzisot'niazol wird im Journal of the Chemical Society (London) (1971, C), Seiten 3994 bis 3999 beschrieben. Das4-Benzyloxy-l,2-benzisothiazoI und andere 4-Alkoxyverbindungen können beispielsweise durch reduktive Desaminierung der entsprechenden 7-Amino-l,2-benzisothiazole erhalten werden.

Die 7ständige Aminogruppe kann durch eine reduktive Desaminierung durch ein Wasserstoffatom er- jo setzt werden. So wird beispielsweise 4-Amino-4-benzyloxy-l,2-benzisothiazoi in an sich bekannter Weise zu4-Benzyloxy-l,2-benzisothiazoI-7-diazoniumsaIzdiazotierl und anschließend mit einem Reduktionsmittel unter Stickstoffeliminierung in 4-Benzyloxy- Ji 1,2-benzisolhiazol überführt.

Die Diazotierung erfolgt in wäßrigem Milieu mit einem Alkaümetallnitrit, vorzugsweise Natriumnitrit, in Gegenwart einer Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Mischungen ·«> dieser Säuren, oder mit einem Ester der salpetrigen Säure, vorzugsweise Äthyl- oder Amylnitrit, in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, einem niederen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 4 C-Atomen, beispielsweise Äthanol oder Propanol, ·»> oder in Eisessig.

Der anschließende Austausch der Diazoniumgruppe gegen Wasserstoff wird mit den für diesen Reaktionstyp bekannten Reduktionsmitteln durchgeführt, z. B. mit Alkoholen, vorzugsweise Äthanol oder Benzylalkohol, mit Äthanol in Gegenwart von Metallen, wie Zink und Kupfer, mit Äthern, vorzugsweise Tetrahydrofuran, 1,3-Dioxolan, Dioxan oder Glykoldimethyläther, mit unterphosphoriger Säure, alkalischer Formalinlösung, Derivaten der Ameisensäure, Verbindungen des zweiwertigen Zinns, alkalischer Glucoselösungen und Salzen der schwefligen Säure.

Bevorzugt ist die Reduktion der Diazoniumvcrbindung in einem wasserlöslichen Äther, von denen Tetrahydrofuran besonders hervorzuheben ist. Die Reak- «> tion erfolgt in an sich bekannter Weise durch Zugabe einer überschüssigen Menge des Äthers zur eiskalten, wäßrig-sauren Diazoniumsalz - Lösung. Bei guter Durchmischung wird anschließend durch Zugabc einer wäßrigen Alkaliacetatlösung die Stickstoffenl- 1» wicklung gesteuert. Die Gewinnung des 4-Benzyloxy-1,2-bcnzisothiazols geschieht in üblicher Weise, z. B. durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, halogenieren Kohlenwasserstoffen, vorzugsweise Melhylenchlorid oder Chloroform, oder niederen Alkylacelalen, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylacetat. Solche Lösungen werden vom Vcr-Jünnungs- oder Lösungsmittel befreit und der verbleibende Rückstand Chromatographien oder destilliert.

Das 7-Amino-4-benzyloxy-l,2-benzisolhiazol kann nach den oben angegebenen Verfahren durch Reduktion aus 7-Nitro-4-benzyloxy-l,2-benzisothiazol hergestellt werden. 7-Nilro-4-benzyloxy-l,2-bcnzisothiazol selbst ist in einfacher Weise durch Benzylierung des 7-Nitro-4-hydroxy-l,2-benzisothiazols mit einem Benzylhalogenid, wie Benzylchlorid und -bromid oder Benzyltosylat, erhältlich.

Die Alkylierungsreaktionen an der Hydroxylgruppe in 4-Stellung können bei leicht erhöhten Temperaturen, bevorzugt 60 bis 120^rC. bei Atmosphärendruck oder in einem verschlossenen Gefäß bei erhöhtem Druck beschleunig! durchgeführt werden. Die Reaktionen können in einem inerten Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. niederen aliphatischen Ketonen, wie Aceton, Methyläthylketon oder Methyl-iso-butylketon, niederen Alkoholen, wie Methanol. Äthanol. Propanolen oder Butanolen, niederen Alkylacetatcn. wie Methyl-, Äthyl-odcr Propylacetat, Dialkylformamiden, wie Dimethyl- oder Diälhylformamid. oder Dimethylsulfoxid oder auch in dem jeweiligen überschüssigen Alkylierungsmittel als Verdünnungs- oder Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Alkylierung in Gegenwart einer gceignelen Base vorgenommen, wie eines Alkalimetallcarbonals. -hydrogencarbonats, -hydroxide, -hydrids- oder alkoholats, eines basischen Oxids, wie Aluminiumoxid oder Calciumoxid, einer organischen Base, wie Pyridin. Piperidin oder niederer Trialkylamine, wie Trimethylamin oder Triäthylamin. Neben Benzylhalogcniden und -tosylaten können in gleicher Weise Alkylhalogenidc, -tosylate und -sulfate verwendet werden.

Das erfindungsgemäße 4-Hydroxy-l,2-bcnzisothiazol ist neben den oben angegebenen Verfahren auch direkt aus 7-Amino-4-hydroxy-l,2-benzisolhiazol durch reduktive Desaminierung erhältlich. Die reduktive Desaminierung erfolgt zweckmäßigerweise durch Diazotierung und anschließender Reduktion des Diazoniumsalzes. Die Diazotierung und Reduktion können nach den oben angegebenen Verfahren durchgeführt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise die Ester der salpetrigen Säure, wie Äthyl-, Propyl- oder Amyl-nitrit.

Die erfindungsgemäßen 4-Hydroxy-l,2-benzisothiazole der allgemeinen Formel (I) sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Synthese pharmakologisch wirksamer Verbindungen. Beispielsweise können aus dem 4-Hydroxy-l,2-benzisothiazol durch Alkylierung mit einem Epihalogenhydrin oder einem >,e>-Dihalogen-2-propanol und anschließende Umsetzung mit einem Amin Aryloxypropanolamine der allgemeinen Formel (III)

O I NH-R

j OH

o I

(III)

in der R einen am /um Stickstoffatom \-ständigcn

Kohlenstoffatom v.rzweiglen Alkylrest mit 3 bis

6 C -Atomen oder ein Alkinylrest mit 3 bis 6 C-Atomen bedeutet, erhalten werden, die zur Behandlung und Prophylaxe bei üc.z- und Kreislauferkrankungen verwendet werden.

Die viii'K-sieiiiii: l-.rfir.di.:ng wird durui <iic nachfeilenden Ausführungsbeispiele näher erläutert:

Beispiel 1

Kl

43 g 4-Chlor-7-nitro-1.2-ben/.isothiaiOl und 16 g Ncuriünhydroxid-Pulver werden in 400ml Äthanol 1 Stunde bei 70 C gerührt. Nach dem Erkalten fügt man 500 ml Wasser hinzu, neutralisiert unter Eiskühlung mit verdünnter Schwefelsäure und saugt das ι * ausgefallene Produkt ab. Der Filterkuchen wird anschließend mit wenig eiskaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhält 34 g (86% d. Theorie) y-Nitro^-hydroxy-U-benzisothiazol. das nach einmaligem Umkristallisieren aus n-Butanol bei 284 2<> schmilzt (Zersetzung).

C-H₄N₂O₃S (196):

Berechnet. . . C 42.9. H 2.0. N 14.3. O 24.5. S 16.3: gefunden ... C 43.1. H 2.0. N 14.3. O 24.1. S 16.1.

Beispiel 2

5.0 g 7-Nitro-4-hydroxy-1.2-benzisothiazol werden in Gegenwart \on 50mg eines 5%igen Palladium-Kohle-Katalysators in einem Gemisch aus 50 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Essigsäure 10 Stunden bei 100 bar Wasserstoffdruck und 60 C belassen. Nach dem Abkühlen wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat bei vermindertem Druck eingedampft und r, der teilkristallinc Rohaustrag aus Essigsäureanhydrid umkristallisiert. Man erhält 4.2 g (67% d. Theorie)

7 - Acetamino - 4 - acetoxy - 1.2 - benzisothiazol vom Schmp. 215 bis 216 C.

C_n Hj₁₁O-N₂S !25O):

Berechne!... C 52.8. H 4.0. O 19,2. N 11.2. S 12.8: gefunden ... C 52.6. H 4,3. O 19,9. N 11.1. S 12.4.

Beispiel 3

50 g 7-Acetamino-4-acetoxy-1.2-benzisothiazol werden in einem Gemisch aus 250 ml Methanol und 150 ml konzentrierter Salzsäure 2 Stunden unterRückfiuß erhitzt und anschließend von flüchtigen Bestand- vi teilen durch Vakuumdestillation befreit. Der verbleibende Rückstand wird mit 2n-Natronlauge und Wasser gewaschen und getrocknet = 25,6 g (77% d. Theorie) vom Schmp. 205 bis 2O6°C. Die Substanz ist mit der nach Beispiel 4 hergestellten Verbindung identisch.

B e i s ρ i e 1 4

50g 7-Nitro-4-hydroxy-1,2-benzisothiazol werden in 1.5 1 Äthanol mit 5 g Palladium-Kohle-Katalysator (5%ig) bei 70 C und 100 bar Wasserstoffdruck 8 Stunden belassen. Nach dem Abkühlen wird vom Katalysator abfiltriert, und das Filtrat bei vermindertem Druck eingedampft. Es verbleiben 38,5 g eines kristallinen Rückstandes vom Schmp. 190 bis 192⁰C (Zersetzung), aus dem analysenreines 7-Amino-4-hydroxy-1.2-benzisothiazol vom Schmp. 208 bis 209⁰C durch Vakuumsiiblimation (0.05 Torr'140 bis 160 C¹I gewoni:.n wi^rd

C₇II₁₁ON₂S (166):

Berechnet. .. C 50,6. H 3.6. O9.6. N 16.9. S 19.3: gefunden . . . C 50.5. H 4.1. O 9.9. N 16.7. S 19.2.

Beispiel ">

A4 ,_. ί Niiro-4-hydro\y-i.2-ben/isothia7ol werden in ?0° m! Acetanhydrid mit 0.2 ml Perchlorsäure eine halbe Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Nach eintägigem S:ehen destilliert man ca. 150 ml der flüchtigen Bestandteile ab und erhält nach dem Abfiltrieren des kristallinen Anteils 50 g (75% d. Theorie) 7-\'ilro-4 - nti-'.oxy - 1.2-benzisothiazol vom Schmp. 117 bis 118 C.

C₁H₆O₄N₂S (238)

Berechnet... C 45.4. H 2.5. O 26.9, N 11.8. S 13.5: gefunden . .. C 45,6. H 2.6. O 27,2. N 11.8. S 13.2.

Beispiel 6

7,0 g 7 - Acetamino - 4 - acetoxy -1,2 - benzisolhiazol werden in Gegenwart von 0.4 g p-Toluolsulfonsäurc und 80 ml Äthanol 100 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Anschließend werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Äthanol-Benzol umkristallisiert. Es verbleiben 2.5 g (43% d. Theorie) 7-Acetamino-4-hydroxy-1.2-benzisothiazol vom Schmp. 234 bis 236 C.

CgH₈O₂N₂S (208):

Berechnet. .. C 51.9, H 3,9. O 15.4. N 13.5. S 15.4: gefunden ... C 52.9. H 4.0. O 15.5. N 13.2. S 15.0.

Beispiel 7

20 g 7-Nitro-4-acetoxy-1.2-benzisothiazo! werden in 200 ml Äthanol mit 2 g Raney-Nicke! bei Raumtemperatur 65 Stunden bei Normaldruck hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird der Ansatz im Vakuum auf ein Volumen von 50 ml eingeengt, mit 100 ml Essigsäureanhydrid versetzt, kurz aufgekocht und nach dem Erkalten auf 400 g Eis gegossen. Nach dem Filtrieren wird der Filterrückstand mit Äthanol-Chloroform extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen der Lösung wird der sirupartige Rohaustrag mit wenig Methanol versehen. Man erhält 17,5 g (83% d. Theorie) 7-Acetamino-4 - acetoxy - 1,2-benzisothiazol vom Schmp. 215 bis 216 C das mit der nach Beispiel 2 hergestellten Verbindung identisch ist.

Beispiel 8

50 g 7-Nitro-4-acetoxy-l,2-benzisothiazol werden in einem Gemisch aus 20 ml Essigsäure und 20 ml Essigsäureanhydnd in 15 Portionen mit 7 g Zinkstaub versetzt und anschließend kurz aufgekocht. Nach dem Erkalten saugt man vom anorganischen Material ab, wäscht den Filterrückstand mit wenig Wasser und mehrmals mit kaltem Äthanol. Die vereinigten organischen Lösungen werden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand kristallisiert nach einigen Stunden und man erhält 3,7 g (70% d. Theorie) 7 - Acetamino -A- acetoxy -1,2 - benzisothiazol vom

JO

Schmp. 216 bis 217 C, das mil dem nach Beispiel 2 hergestellten Material identisch ist.

Beispiel 9

50 g4-Melhoxy-l.2-benzisothiazol werden in 700 ml ; Essigsäure suspendiert, die 10Gevv.-% Bromwasserstoff und 5 g roten Phosphor enthalten, und in einem luntal-Autoklav 30 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der Autoklavenaustrag im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Methylen- i<i chlorid 2n-Natronlaugc verteilt. Die Wasserphase wird von Ungelöstem abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen, mit Salzsäure angesäuert und abschließend mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat im Vakuum eingeengt. Man erhält 32 g (65% d. Theorie) 4-Hydroxy-l,2-benzisothiazol vom Schmp. 133 bis 134 C.

C₇H₅ONS (151):

Berechnet... C 55,6, H 3,3, O 10,6, N 9,3, S 21,2;
gefunden ... C 56,1, H 3,4, O 10,5, N 9.1, S 20,8.

Aus den mit 2n-Natronlauge gewaschenen Methylenchlorid-Phasen können bei üblicher Aufarbeitung 2> noch 20 bis 25% des eingesetzten 4-Methoxy-l ,2-benzisothiazols zurückgewonnen werden, das einer weiteren Ätherspaltung zugeführt werden kann.

Beispiel 10

10 g 4-Benzyloxy-t^-benzisothiazol und 50 g Pyridiniumchlcrid werden 3 Stunden auf 200C erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wird in verdünnter Schwefelsäure gelöst und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. So erhält man 4,8 g (77% d. Theorie) 4-Hydroxy-1,2-benzisothiazol, das mit der nach Beispiel 9 hergestellten Verbindung identisch ist.

Beispiel 11

54 g 7 - Amino - 4 - benzyloxy - 1,2 - benzisothiazol werden in 400 ml halbkonzentrierter Salzsäure suspendiert und bei 0 bis 5° C mit einer Lösung von 16 g Natriumnitrit in 60 ml Wasser diazotiert. Anschließend fügt man 500 ml Tetrahydrofuran, 400 ml einer gesättigten Natriumacetatlösung und 120 g Natriumacetat hinzu und läßt auftauen. Danach wird das zweiphasige Reaktionsmedium mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rohaustrag wird fraktioniert. So erhält man 30 g (60% d. Theorie) 4 - Benzyloxy - 1,2 - benzisothiazol vom Schmp. 47 bis 49° C (Sdp.o,4 165° C).

C₁₄H₁₁ONS (241):

Berechnet... C 69,7, H 4,6, O 6,6, N 5,8, S 13,3;
gefunden ... C 70,2, H 4,9, O 6,7, N 5,8, S 13,0.

Beispiel 12

Zu einem siedenden Gemisch aus 67 ml Wasser, 30 g Eisenpulver, 3 ml Eisessig und 167 ml n-Propanol werden portionsweise 28,ii g 7-Nitro-4-benzyloxy-1,2-benzisothiazol gegeben und anschließend noch eine Stunde auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit konzentrierter Ammoniaklösung

55

b0 neutralisiert und filtriert. Der Filterrückstand wird mit Methylenchlorid gewaschen und die vereinigten Waschlösungen über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Man erhalt 25,1 g (100% d. Theorie) 7 - Amino - 4 - benzyloxy-1.2-benzisothiazol vom Xchmp. 126 bis 128 C.

C₄H₁₂ON₂S (256):

Berechnet... C 65.6, H 4,7. O 6,2. N 10,9. S 12,8: gefunden ... C 65.8. Fl 5,0. O 6.5. N I 1.2, S 12,3.

Beispiel 13

200 g 7 - Nitro - 4 - hydroxy - 1,2 - benzisothiazol, 26Og Benzylbromid und 210 g Kaliumcarbonat werden in 2,5 1 Aceton 12 Stunden auf RückHußtemperatur erhitzt. Anschließend engt man die gesamte Reaktionsmasse im Vakuum auf das Volumen eines Liters ein, gießt den Rückstand in die dreifache Menge Wasser und extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rohaustrag wird aus Methanol-Tetrahydrofuran umkristallisiert. So erhält man 200 g (70% d. Theorie) 7-Nitro-4-benzyloxy-l,2-benzisothiazol vom Schmp. 158 bis 160'''C.

C₁₄H₁₀OjN₂S (286):

Berechnet... C 58,7, H 3,5, O 16,8, N 9,8, S 11,2; gefunden ... C 58,7, H 3,9, O 16,8, N 10.0, S 11,4.

Beispiel 14

15,1 g 7 - Amino - 4 - hydroxy - 1,2 - benzisothiazol werden langsam in 30 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert und bei 0 bis 5° C mit 15 ml Amylnitrit diazotiert. Nach langsamem Aufwärmen auf 60⁰C werden 18 g Zinkstaub in 10 Portionen zugefügt und bis zur beendeten Gasentwicklung auf Rückfiußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird über Kieselgur filtriert und das Filtrat in verdünnter Natronlauge/ Chloroform verteilt. Nach dem Ansäuern der wäßrigen Phase und mehrmaliger Extraktion mit Methylenchlorid werden die gesammelten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und vorn Lösungsmittel befreit. So erhält man 2 bis 3 g Hydroxy-1,2-benzisothiazol, das mit der nach Beispiel 9 hergestellten Verbindung identisch ist.

Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel III' und/oder eines ihrer Säureadditionssalze mit einer physiologisch verträglichen Säure sind

4-(2-Hydroxy-3-isopropylamino-propoxy)-1,2-benzisothiazol (III),
4-(2-Hydroxy-3-tert.-butylamino-propoxy)-1,2-benzisothiazol (IV),
4-[2-Hydroxy-3-(3-methyl-pentyl-3-amino)-

propoxyl-1,2-benzisothiazol (VII),
4-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-butyl-2-amino)-

propoxy]-l,2-benzisothiazol (VI),
4-[2-Hydroxy-3-(2-methyl-3-butin-2-ylamino)-propoxy]-1,2-benzisothiazol (VI 11),
4-(2-Hydroxy-3-sec.-butylamino-propoxy-1,2-benzisothiazol (V),

4-[2-Hydroxy-3-(l-methoxy-propyl-2-amino)-propoxy]-l,2-benzisothiazol (IX),
4-[2-Hydroxy-3-(pentyl-2-amino)-propoxy]-1,2-benzisothiazol (X).

Diese eignen sich aufgrund ihrer //'-sympatholytischen Wirkung besonders zur Behandlung der coronaren Herzkrankheit, Herzrhythmusstörungen und Hypertonie. Die überlegene Wirksamkeit dieser Verbindungen gehl aus dem folgenden Versuchsbericht hervor. Wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht, wurde die /i-sympatholytische Wirkung im Vergleich mit dem bekannten /i-Sympatholyticum Propranolol an Rallen getestet.

Dazu wurden folgende Methoden benutzt:

1. f'n-sympatholytische Wirkung

Isoproterenol (0,1 μg/kg i. v.) verursacht an despinalisierten Ratten (Stamm: Sprague-Dawley, Mus rattus; Gewicht 230 bis 280 g) Herzfrequenzsteigerungen um durchschnittlich 45%. /i-Sympatholytica hemmen diese Tachycardien. Isoproterenol wurde vor und 5 min nach der i. v. Applikation der Prüfsubstanzen appliziert. Zwischen den Logarithmen der applizierten Dosen (mg/kg) der Prüfsubstanzen und der Hemmung der Isoproterenol-Tachycardie (%) bestehen lineare Beziehungen. Aus diesen Beziehungen werden als ED 50% die Dosen ermittelt, welche die Isoproterenol-Tachycardie um 50% hemmen.

2. /;₂-sympatholytische Wirkung

An Rüii:-n in Urethan-Narkose (1,78 g/kg intraperitoneal), im Gewicht von 230 bis 280 g, wurde die Hemmung der durch Isoproterenol induzierten Blutdrucksenkung durch /f-Sympatholytica geprüft. Isoproterenol (0,215 μg/kg i. v.) senkt den Mitteldruck in der A. carotis um durchschnittlich 30%. />'-Sympatholytica hemmen diese Wirkung.

Zwischen den Logarithmen der verwendeten Dosen

und der Hemmung der Isoprotercnol-Blutdruckscn-

■j kung bestehen lineare Beziehungen, aus denen als ED 50% die Dosen ermittelt wurden, welche die Isoproterenol-Blutdrucksenkung um 50%> hemmen.

3. Akute Toxizitat

ι» Die akute Toxizitat wurde an Gruppen von je 10 oder 20 weiblichen Swiss-Mäusen, Gewicht 20 bis 26 g, bei interperitonealer Applikation ermittelt. Als LD 50 wurde die Dosis berechnet (Probit-Analyse), nach der 50% der Tiere innerhalb von 24 Stunden

Tj starben.

Die Tabelle 1 zeigt, daß die pharmakotherapeutisch wichtige /i,-sympatholytische Aktivität der Verbindungen 2,5- bis 8mal stärker als die der Vergleichssubstanz Propranolol ist. Darüber hinaus besitzen die Substanzen eine im Vergleich zu Propranolol höhere Cardioselektivität; d. h., die pharmakotherapeutisch wünschenswerte Wirkung an cardialen /i_t-Rezeptoren tritt in kleineren Dosen auf als die Beeinflussung der /^-Rezeptoren an den Blutgefäßen. Von Propranolol werden für beide Hemmeftekte etwa gleich große Dosen benötigt. Die Prii^ubstanzen blockieren ^₁ -Rezeptoren am Herzen in 2- bis 1 lmal niedrigeren Dosen als /^-Rezeptoren.

Die therapeutische Breite als Quotient aus der

jo letalen Dosis (LD 50) und der /i,-blockierenden Dosis (ED 50%) ist 3-bis 11 mal größer als beim Propranolol.

Tabelle 1: /i-sympatholytische Wirkung und akute Toxizitat

Verbindung	,., -Sympatholytische	R.W Ί	/iVSvmpalholytischc	R. W. ¹I	0")	Akute	Therapeutische Breilc )	relativ')
Nr.	Wirkung¹)	6,47	Wirkung⁴)	2,71	2,21	Toxizitat		3,72
	ED W/o²)	7,55	ED 5O%⁵)	2,84	2,47	LD₅,,⁷)	absolut	10,76
III	0,00190	8,04	0,00420	1,08	6,93	62,1	32 700	7,18
IV	0,00163	6,68	0,00402	1,38	4,48	154	94 500	8,92
V	0,00153	3,75	0,0106	0,94	3,69	96,4	63 000	4,44
VI	0,00184	5,35	0,00824	1,98	2,50	144	78 300	9,1'i
VII	0,00328	2,48	0,0121	0,26	8,90	128	39 000	3,11
VIII	0,00230	4,88	0,00575	0,42	10,70	184	80 000	2,72
IX	0,00495	1,00	0,0440	1,00	0,93	135	27 300	1,00
X	0,00252	0,0270		60,3	23 900
Propranolol	0,0123	0,0114		108	8 780

') Hemmung der Isopr •terenol-Tachycardie (IT). Despinulisierte Ratte. Appl. i. v. ²) Dosis (mg/kg), welche die IT um 50% hemmt. ') Relative Wirksamkeit. Propranolol = 1,00.

⁴) Hemmung der Isoproterenol-BIutdrucksenkung (IBP). Ratte Urethan-Narkose. Appl. i. v.

⁵) Dosis (mg/kg), welche die IBP um 50% hemmt.

_ ED 50% fc-Sympatholyf ^{1 δ} ~ ED 50% //,-Sympatholyse ' ⁷) Maus. Appl. i. p. 8, LD 50

ED 50% IT ') Propranolol = 1,00.

Chemotherapeutische Mittel oder Zubereitungen, weise verwendeten pharmazeutisch-technischen Hilfsdie neben üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln 65 stoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart eine Verbindung der allgemeinen Formel III' als Wirkstoff enthalten, werden mit den üblichen Träger

stoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblichermit einer geeigneten Dosierung in bekannter Weise hergestellt.
Als Einzeldosis dieser Verbindungen kommen 1 bis

100 mg, vorzugsweise 3 bis 50 mg. am Menschen in Betracht.

Beispiele für die Weiterverarbeitung
der erfindungsgemäßen Verbindungen

l-(1.2-Beri7isothiazol-4-yl-üxy)-2,J-cpoxy-propan

29 g 4-HydroNy-i 2-benzisothiazol 36 g Epibromhydrin und 93 g trockenes Kaliumcarbonat werden in 300 ml Aceton 11 Stunden auf Rückflußtempcvaiur erhitzt. Nach dem Erkalten gießt man die gesamte Reakiionsmasse auf 1 i itcr lliswasser, extrahier! viermal mit jeweils 150 ml Piäthyläther. wäscht die gesammelten Cxtrakte mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels verbleiben 30 g (7y'/o der Theorie) 1-(1,2-Benzisothiazol-4-yl-oxy)-2.3-cp txy-propan vom Schmp. 85 bis 87 C, das ohne Reinigung weiterverwendet werden kann.

Analysenreines 1 - (1,2 - Benzisothi.izol - 4- yl - oxy )-2,3-epoxy-propan vom Schmp. 90 bis 91 ° C erhält man durch Sublimation bei 0.2 Torr und 110 bis 130* C.

C₁₀H₉O₂NS (207):

Berechnet. . . C 58,0, H 4,4, ü 15,4, N 6,8, S 15,5:
gerunden ... C 57.7, H 4,6, O 15,4, N 6,8, S 15,1.

l-(l,2-Benzylisothiazol-4-yl-oxy)-3-chlor-propan-2-ol

a) 2,0g l-(l,2-Benzisothiazol-4-yl-oxy)-2,3-epoxypropan werden in einem Gemisch aus 30 ml Äthanol und 30 ml Diäthyläther suspendiert und unter Rühren mit 100 ml einer ätherischen Chlorwasserstoff-Lösung versetzt. Nach dreitägigem Stehen wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und mit Äther neutral gewaschen.

Ausbeute: 2,2 «(91 % d. Theorie) vom Schmp. 90 bis 92 C.

NMR-spektroskopisch reines 1-(1,2-Benzisothiazol-4-yI-oxy)-3-chlor-propan-2-ol vom Schmp. 104 bis 106"C erhält man durch Umkristallisieren aus Methanol.

'H-NMR-Spektrum (d^-DMSO. TMS intern):

τ = 0.82(s. IH), 2,22 (d. J = 4,5 Hz, 1 H), 2.42 (m, 1 H).

2,99(d, J = 3,0 Hz, IH). 3,62(s, OH). 5.73(m. 3 H).

6,11 (m, 2H).

b) 15,0 g 4-Hydroxy-l,2-benzisothiazol und 100 mg 2,2,6,6-Tetra-methylpiperidin werden zusammen mit 30 ml Epichlorhydrin 6 Stunden auf 100 bis 110 C erhitzt. Danach wird das Gemisch im Vakuum von überschüssigem Epichlorhydrin befreit und der Rückstand dreimal mit jeweils 100 ml Methanol digeriert. Die vereinigten Mrihanolextrakte werden im Vakuum

zur Trockene eingedampft. Es verbleiben 10,4 u eines halbkrislallineii Rückstandes, dessen 'Ii-NMR-Spcktrum mit dem des l-(l,2-L^?cnzisoihiazol-4-vl-oxv)- ^;-chlorpropan-2-ol aus a) übereinstimmt.

c) 3i),ü g 4-Hydroxy-l,2-benzisothia7ol werden in 26.0 g l,3-Dichlor-propanol-2 suspendiert und bei 60 bis 80 C innerhalb von 4 Stunden mit einer Lösung von 8.5 g Natriumhydroxid in 60 ml Wasser versetzt. Nach vierstündiger Nachreaktionszeit bei gleicher Temperatur wird die organische l'hasc in Methylenchiorid aufgenommen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Tiockene eingedampft. Der verbleibende Rückstand (35 g) wird aus Methanol umkristallisicrt. Das so erhaltene 1-(I,2-Benzisothiazol-4-yl-oxy)-3-chlor-propan-2-ol ist identisch mit der nach al hergestellten Probe.

Verbindung 111

50 g !-(l.2-Bcn7isothiazol-4-yl-oxy)-2.?-epoxy-propan und 25 m! !sopropylamin werden in 50 ml Äthanol

2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Der nach dem Abdestillieren von Lösungsmittel und überschüssigem Amin verbleibende Rückstand wird in 5 ml Äthanol gelöst und tropfenweise mil ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausgefallene 4-(2-Hydroxy-

3 - isopropylamino - propoxy) - 1.2 - benzisothiazolhydrochlorid wird abgesaugt, mit trockenem Äther gewaschen und getrocknet.

Ausbeute: 6,0 β (83% der Theorie) vom Schmp. 158 bis 160 C.

C₁H₁OO₂N₂SCl (303):

Berechnet... C 51,6. H 6,3, O 10.6, N 9.3. S 10,6.

Cl 11,7;
eefunden ... C 51,4, H 6.5. O 11.4, N 9.4. S 10.2.

Cl 11.5.

Verbindung IV

Aus 50 g l-(l,2-BenzisothiazoI-4-yl-oxy)-2,3-epoxypropan und 25 ml tert.-Butylamin werden 6.3 g (80% der Theorie) 4-(2-Hydroxy-3-'.ert.-butylamino-propoxy)-1.2-benzisothiazol-hydrochlorid vom Schmp. 190 bis 192 C erhalten.

Q₄H₂₁O₂N₂SCl (317):

Berechnet... C 53.1. H 6,7, O 10,1, N 8,8, S 10.1.

Cl 11,2;
Befunden ... C 52,7. H 6,5. O 10,5. N 8,7, S 10.0.

Cl 11.3.

Die in der nachfolgenden Tabelle angegebenen Verbindungen werden aus l-(l,2-Benzisothiazol-4-yl-oxy)-2,3-epoxy-propan und den entsprechenden Aminen analog Verbindung III erhalten.

Verbin- — R
dung Nr.

Salzform

Schmp.
C

CH₃

-CH

COOH

C₂H₅

146 bis 148 4-(2-Hydroxy-3-sec.-butyl-

amino-propoxy)-1,2-benzisothiazol

Fortsetzung	R	Sul/fi>rni	Sch nip c·
Verbin dung Nr.	CH,
	-C-CH₂-CH,, CH,	HCl	182 bis 184 4-[2-Hydroxy-3-(2-methyl- butyl-2-amino)-propoxy]-1,. benzisothiazol
VI	C₂H₅
	—C—CK I C₂H₅	HCI	180 bis 182 4-[2-Hydroxy-3-(3-melhyl- penlyl-3-amino)-propoxy]-1 benzisothiazol
VII	CH, j
	-C-C=CH CH,	HCl	151 bis 153 4-[2-Hydroxy-3-(2-methyl- 3-butin-2-ylamino)-propoxy l,2-ben7isothiazol
VIII	CH,OCH,	COOH I
	-CH CH,	COOH	152 bis 156 4-[2-Hydroxy-3-<l-methoxy propyl-2-amino)-propoxy]-1 benzisothiazol
IX	CH, /
	/ -CH \ CH₁-CH₂-CH,	HOOC—COOH	154 bis 156 4-[2-Hydroxy-3-(pentyl- 2-amino)-propoxy]-l,2-bcnz isothiazol
X

Claims

Patentansprüche:

I. 1,2-Benzisolhiazolc der allgemeinen Formel (I) OH

(I)

in der R' ein WasserstolTatom, eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch einen Acylrest einer organischen Säure mit I bis 4 KohlenstolT-Alomcn substituiert ist, oder eine Nitrogruppe bedeutet, und in der die phenolischc Hydroxyl-Gruppc gegebenenfalls durch den Benzylrest vcräthert oder den Rest einer organischen Säure mit 1 bis 4 C-Atomen verestert ist.
2. 4-Hydroxy-l,2-benzisolhiazol.
3. 7-Nitro-4-hydroxy-l,2-benzisothiazol.
4. 7-Amino-4-hydroxy-l,2-benzisothiazol.
5. T-Acelamino^-hydroxy-1,2-bcnzisolhiazol.