FR2826367A1 - Nouveaux derives de [4-(4-cyanobenzoyl)phenyl] glycopyranoside, utilisation en tant que medicamment, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Nouveaux derives de [4-(4-cyanobenzoyl)phenyl] glycopyranoside, utilisation en tant que medicamment, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant Download PDF

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Abstract

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de [4-(4-cyanobenzoyl)phényl]glycopyranoside, de formule (I) : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle : - X représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle,- R représente un groupe glycopyranosyle.Ces composés ont une activité antiathéromateuse.

Description

<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de [4- (4cyanobenzoyl) phényl] glycopyranoside, leur utilisation en tant que médicament et les compositions pharmaceutiques les contenant.
En particulier, les composés selon l'invention sont particulièrement intéressants pour leur activité antiathéromateuse.
Certains documents de l'art antérieur, et notamment EP 051 023 et J. Med.
Chem. 1993,36, 898-903, décrivent certains dérivés de benzoylphénylglycopyranoside comme étant des agents antithrombotiques, notamment pour traiter ou prévenir les thromboses veineuses.
Plus récemment, des dérivés de benzophénone comportant un groupe a-Dxylopyranosyle ou 5-thio-a-D-xylopyranosyle, présentant une activité intéressante pour la prévention ou la régression de plaques athéromateuses artérielles, ont été divulgués dans la demande de brevet internationale publiée sous le numéro WO 99/67261. Ces composés présentent une métabolisation rapide, supérieure à 95 %.
Pour améliorer la biodisponibilité de molécules thérapeutiquement actives, il est préférable que ces molécules présentent un taux de métabolisation plus faible.
Aussi, le problème que se propose de résoudre la présente invention est d'obtenir des nouveaux composés présentant une activité antiathéromateuse, avec des taux de métabolisation plus faibles que les composés de l'art antérieur.
Selon la présente invention, il a été démontré que certains dérivés de benzoylphénylglycopyranoside particuliers présentent des taux de métabolisation plus faibles, avec une activité antiathéromateuse plus importante que les composés de l'art antérieur.
Figure img00010001
<tb>
<tb>
L'invention <SEP> concerne <SEP> des <SEP> dérivés <SEP> de <SEP> [4- <SEP> (4-
<tb>
cyanobenzoyl) phényl] glycopyranoside de formule (1) :
Figure img00010002
<Desc/Clms Page number 2>
dans laquelle : - X représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, - R représente un groupe glycopyranosyle choisi parmi : # &alpha;-D-xylopyranosyle * &alpha;-D-ribopyranosyle 'P-D-ribopyranosyle * &alpha;-D-arabinopyranosyle * -D-arabinopyranosyle * &alpha;-D-lyxopyranosyle
Figure img00020001

* P-D-lyxopyranosyle * a-L-xylopyranosyle * P-L-xylopyranosyle # a-L-arabinopyranosyle # P-L-arabinopyranosyle 'a-D-glucopyranosyle # a-D-galactopyranosyle # a-D-mannopyranosyle # ss-D-madnnopyranosyle ainsi que leurs esters résultant de l'estérification d'au moins une fonction-OH du groupe glycopyranosyle en -OC(O)R1, R1 représentant un groupe (C1-C3) alkyle ou cyclopropyle, leurs solvats et hydrates.
Par alkyle, on entend un radical monovalent, hydrocarboné, saturé, linéaire ou ramifié.
Par (C1-C3) alkyle, on entend un radical alkyle comprenant de 1 à 3 atomes de carbone.
Les composés de formule (1) répondent aux formules suivantes données en fonction du groupe glycopyranosyle R :
<Desc/Clms Page number 3>
(1) a-D-xylopyranosyle
Figure img00030001

(2) a-D-ribopyranosyle
Figure img00030002

(3) ss-D-ribopyranosyle
Figure img00030003

OOCHC=N ) f T) T F) T
Figure img00030004

(4) &alpha;-D-arabinopyranosyle
Figure img00030005

(5) P-D-arabinopyranosyle
Figure img00030006

(6) &alpha;-D-lyxopyranosyle
Figure img00030007
<Desc/Clms Page number 4>
(7) -D-lyxopyranosyle
Figure img00040001

(8) a-L-xylopyranosyle
Figure img00040002

(9) P-L-xylopyranosyle
Figure img00040003

(10) (x-L-arabinopyranosyle
Figure img00040004

(11) ss-L-arabinopyranosyle
Figure img00040005

(12) a-D-glucopyranosyle
Figure img00040006
<Desc/Clms Page number 5>
(13) a-D-galactopyranosyle
Figure img00050001

(14) a-D-mannopyranosyle
Figure img00050002

(15) p-D-mannopyranosyle
Figure img00050003

avec X tel que défini pour (1).
Selon un aspect particulier, la présente invention concerne les composés de formule (la) :
Figure img00050004

dans laquelle R est tel que défini pour (1), ainsi que leurs esters résultant de l'estérification d'au moins une fonction-OH du groupe glycopyranosyle en-OC (O) RI, Ri représentant un groupe (CI-C3) alkyle ou cyclopropyle, leurs solvats et hydrates.
Un aspect particulier de l'invention a également pour objet les composés de formule (1) et (la) dans lesquelles : - R représente un groupe glycopyranosyle choisi parmi : 'a-D-xylopyranosyle e a-D-ribopyranosyle
<Desc/Clms Page number 6>
Figure img00060001

* ss-D-ribopyranosyle * a-D-arabinopyranosyle # ss-D-arabinopyranosyle 'a-D-lyxopyranosyle * a-L-xylopyranosyle
Figure img00060002

* P-L-xylopyranosyle ' a- L-arabinopyranosyle * a-D-glucopyranosyle ' x-D-galactopyranosyle * a-D-mannopyranosyle * ss-D-mannopyranosyle ainsi que leurs esters résultant de l'estérification d'au moins une fonctionOH du groupe glycopyranosyle en-OC (O) RI, Ri représentant un groupe (cri- C3) alkyle ou cyclopropyle, leurs solvats et hydrates.
Les composés choisis parmi : - le [4-(4-cyanobenzoyl)-2,6-diméthylphényl] &alpha;-D-xylopyranoside, - le [4-(4-cyanobenzoyl)-2,6-diméthylphényl] &alpha;-D-lyxopyranoside, - le [4-(4-cyanobenzoyl)-2,6-diméthylphényl] ss-L-xylopyranoside, - le [4-(4-cyanobenzoyl)-2-méthylphényl] &alpha;-D-xylopyranoside, ainsi que leurs esters résultant de l'estérification d'au moins une fonctionOH du groupe glycopyranosyle en-OC (O) Rl, RI représentant un groupe (Ci- C3) alkyle ou cyclopropyle, leurs solvats et hydrates, sont des composés particulièrement préférés.
Parmi les"esters"des composés selon l'invention, on préfère plus particulièrement les composés de formule (1) dans lesquels toutes les fonctions -OH du groupe glycopyranosyle sont estérifiées en-OC (O) RI, RI représentant un groupe (C1-C3) alkyle ou cyclopropyle, en particulier un groupe méthyle.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être préparés selon le procédé comprenant :
<Desc/Clms Page number 7>
(1) la réaction du dérivé de 4-hydroxy-4'-cyanobenzophénone de formule (III) :
Figure img00070001

où X est tel que défini pour (1), avec un pentose ou hexose peracétylé de structure pyranose, répondant à la formule (IV) :
Figure img00070002

où Z est H ou-CHOAc, avec Ac représentant un groupe acétyle et choisi parmi l'ensemble constitué par les 1,2, 3, 4-tétra-O-acétyl-D-xylopyranose, 1,2, 3,4- tétra-0-acétyl-L-xylopyranose, 1,2, 3,4, 6-penta-O-acétyl-D-glucopyranose, 1,2, 3,4, 6-penta-O-acétyl-D-galactopyranose, 1,2, 3,4, 6-penta-O-acétyl-D- mannopyranose, 1,2, 3, 4-tétra-O-acétyl- L-arabinopyranose, 1, 2,3, 4-tétra-O-acétylD-arabinopyranose, 1,2, 3, 4-tétra-O-acétyl-D-lyxopyranose et 1,2, 3, 4-tétra-O- acétyl-D-ribopyranose, sous forme de mélange o/p ou sous la forme (x ou appropriée, pour obtenir, éventuellement après purification, le composé osidique correspondant de formule (II) :
Figure img00070003

dans laquelle X est tel que défini pour (1) et R'représente le groupe pyranosyle R tel que défini pour (1) dans lequel toutes les fonctions-OH sont protégées en fonction-OAc ; et
<Desc/Clms Page number 8>
(2) la réaction de désacétylation du composé osidique de formule (II), ainsi obtenu, pour obtenir le composé de formule (1).
Lorsque le composé (II) est préparé sous la forme de mélange o/p, les composés el et ss purs sont séparés et purifiés, par exemple par chromatographie sur gel de silice.
Les esters des composés de formule (1) peuvent être obtenus par une réaction classique d'estérification des composés de formule (1) avec un acide alcanoïque ou cycloalcanoïque en C2-C4.
De façon avantageuse, la réaction (III) + (IV) de l'étape (1) est effectuée dans un solvant organique, (notammment le dichlorométhane), en présence d'un
Figure img00080001

acide de Lewis (tel que par exemple le tétrachlorure d'étain), à une température comprise entre 25 C et la température d'ébullition du solvant, pendant 10 à 30 heures.
A l'étape (2) la réaction de désacétylation (ou saponification) est avantageusement menée, par action sur le composé de formule (II) d'ammoniac en solution dans un alcool anhydre, notamment le méthanol.
En variante, la réaction (III) + (IV)- (II) de l'étape (1) peut être remplacée par l'étape (1') suivante : (1') la réaction du composé (III) avec un halogénopentose ou halogénohexose peracétylé de structure pyranose, répondant à la formule (V) :
Figure img00080002

où Y est un atome de chlore, brome ou iode, le brome étant préféré, et Z est H ou-CHzOAc, et choisi parmi l'ensemble constitué par les halogénures de 2,3, 4-tri-0acétyl-D-xylopyranosyle, de 2,3, 4-tri-O-acétyl-L-xylopyranosyle, de 2,3, 4,6-tétra- O-acétyl-D-glucopyranosyle, de 2,3, 4, 6-tétra-O-acétyl-D-galactopyranosyle, de 2,3, 4, 6-tétra-O-acétyl- D-mannopyranosyle, de 2,3, 4-tri-0-acétyl-L- arabinopyranosyle, de 2,3, 4-tri-O-acétyl-D-arabinopyranosyle, de 2,3, 4-tri-0-
<Desc/Clms Page number 9>
acétyl-D-lyxopyranosyle, de 2,3, 4-tri-O-acétyl-D-ribopyranosyle, sous forme de mélange o/p ou sous la forme a ou ss appropriée, avec le dérivé de 4- (4-hydroxybenzoyl) benzonitrile de formule (III) :
Figure img00090001

où X est tel que défini pour (1),
Figure img00090002

pour obtenir après purification le composé osidique correspondant de formule (II).
De façon avantageuse, la réaction (V) + (III)- > (II) est réalisée dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane, le 1,2-dichloroéthane ou l'acétonitrile, en présence d'un agent de couplage tel que le trifluorométhanesulfonate (triflate) d'argent ou l'oxyde d'argent à une température de l'ordre de-10 à +10 C pendant 5 à 40 heures. On pourra également utiliser comme agent de couplage l'hydrure de sodium par exemple dans de l'hexaméthylphosphoramide. Avantageusement, on opère sous atmosphère inerte et sèche, par exemple sous atmosphère d'azote ou d'argon et en présence d'un capteur d'humidité, tel qu'un tamis moléculaire.
Les réactions (IV) + (III)- (II) et (V) + (III)- (II) s'appliquent à la préparation de l'ensemble des composés de formule (II) selon l'invention.
Les composés (IV) et (V) sont préparés selon des techniques bien connues de l'homme du métier, à partir des sucres correspondants.
Pour les composés (I) dans lesquels deux groupes hydroxy du groupe pyranosyle sont situés du même côté du plan, on pourra, selon une autre alternative, utiliser à la place du composé (V), un boronate (VI) correspondant dans lequel lesdites fonctions hydroxy du groupe pyranosyle sont liés à un dérivé du bore pour former un boronate. Pour la synthèse de ce boronate, on pourra notamment se référer à Chem. Sci., 1990,45 (4), 547-51.
L'activité antiathéromateuse des composés selon l'invention a été évaluée en fonction de leur aptitude à abaisser le taux de cholestérol sérique chez des souris
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soumises à un régime gras. Il a en effet été démontré dans plusieurs publications une corrélation étroite entre une surcharge lipidique et une augmentation marquée du risque athéromateux (Lancet 1996,348 pages 1339-1342 ; Lancet 1990, 335 pages 1233-1235). Cette corrélation permet de mettre en oeuvre un test plus rapide que les essais directs sur la plaque d'athérome, lesdits essais nécessitant un traitement long des animaux et une étude histologique lourde des parois de la crosse aortique.
Le test mis en oeuvre consiste à administrer une dose unique du composé à des souris femelles de souche C57BL/6J. Le protocole est le suivant : le premier jour (JO), les souris sont mises à jeun de 9 à 17 heures, un prélèvement sanguin étant effectué à 14 heures. A 17 heures, une quantité déterminée de nourriture (régime gras comprenant 1,25 % de cholestérol et 0,5 % d'acide cholique) est distribuée. Le second jour (11), à 9 heures, les restes de nourriture sont pesés et les souris mises à jeun de 9 à 14 heures. A 14 heures, un prélèvement sanguin est effectué. Pour les groupes de souris traitées, le composé est administré par tubage, en suspension dans une solution d'eau gommeuse, à 3 %, le second jour (JI) à 9 heures. Les groupes témoins reçoivent seulement de l'eau gommeuse.
Les composés ont été testés à la dose de 10 mg/kg. Le cholestérol total sérique est dosé. Les composés selon l'invention présentent des pourcentages d'inhibition de l'augmentation de la cholestérolémie par rapport au groupe témoin compris entre 15 et 50 %. Par ailleurs, on peut noter que l'analyse du contenu en cholestérol des différentes classes de lipoprotéines sériques montre un effet favorable des produits sur le rapport HDL-cholestérol/cholestérol total.
Des études de métabolisme sur microsomes hépatiques ont été réalisées pour les composés selon l'invention. Le [4- (4-cyanobenzoyl) phényl] a-D- xylopyranoside (composé A) décrit à l'exemple 4 de WO 99/67261 a été utilisé à titre de comparaison.
Des solutions des composés (1) et du composé A à 100 J. M sont préparées dans le DMSO. Les composés à tester sont incubés à une concentration finale de
1 aM (en utilisant les solutions à 100 p. M pour obtenir 1 % final (v/v) de DMSO dans les échantillons), en présence de microsomes hépatiques humains
<Desc/Clms Page number 11>
(préparation commerciale achetée auprès de la société Tébu, France), à une concentration de 1 mg de protéine par ml d'échantillon, pour des temps t = 0 ou 60 minutes à 37 C, dans un bain-marie agitant. Le volume final est ajusté avec une solution contenant 0,1 N de Tris-HCl (chlorhydrate de tris (hydroxyméthyl) aminométhane), 5 mM de chlorure de magnésium, tamponnée à pH = 7,4. La réaction est initiée par addition d'un système régénérateur (contenant 100 mM de glucose-6-phosphate, 20 mM de ss NADP (Nicotinamide Adénine Dinucléotide Phosphate) et 20 UI/ml de glucose-6-phosphate deshydrogénase) et arrêtée en plongeant les tubes dans de la glace et en ajoutant 50 III d'acide trifluoroacétique pour 1 ml d'échantillon microsomal. Les échantillons sont préparés selon le TABLEAU A ci-après.
TABLEAU A
Figure img00110001
<tb>
<tb> Incubât <SEP> Blanc <SEP> Contrôle
<tb> positif
<tb> Solution <SEP> régénératrice <SEP> 50 <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 50 <SEP> l
<tb> Microsome <SEP> humain <SEP> x <SEP> 111 <SEP> (*) <SEP> x <SEP> nul <SEP> (*) <SEP> 0
<tb> Solution <SEP> du <SEP> composé <SEP> à <SEP> tester <SEP> 10 <SEP> III <SEP> 10 <SEP> III <SEP> 10 <SEP> III
<tb> (100 <SEP> uM)
<tb> Tris-HCl, <SEP> MgCl2, <SEP> pH <SEP> = <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP> Qsp <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> Qsp <SEP> 1 <SEP> ml <SEP> Qsp <SEP> 1 <SEP> ml
<tb> Nombre <SEP> d'essais <SEP> 3/composé/t <SEP> 1/composé/t <SEP> 1/composé/t
<tb>
(*) : volume pour obtenir une concentration finale en protéine de 1 mg/ml par échantillon.
Figure img00110002
100 u. l d'une solution d'un étalon interne (le 4- (4-nitrobenzoyl)-phényl 1, 5dithio-p-D-xylopyranoside) à 20 gg/ml dans un mélange eau/méthanol, 80/20, v/v, sont additionnés dans chaque tube. Après centrifugation, le surnageant est analysé par HPLC. Les résultats, présentés dans le TABLEAU B ci-après, sont exprimés en pourcentage de variation du composé à tester entre les temps t = 0 (tO) et t = 60 minutes (t60), c'est-à-dire de variation entre tO et t60 du rapport R défini par :
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Figure img00120001

Hauteur de pic du composé à tester R= Hauteur de pic de l'étalon interne TABLEAU B
Figure img00120002
<tb>
<tb> Echantillon <SEP> % <SEP> de <SEP> variation <SEP> t60/tO
<tb> Composé <SEP> A <SEP> EXEMPLE <SEP> 15
<tb> Blanc-15, <SEP> 48 <SEP> 10, <SEP> 55
<tb> Contrôle <SEP> positif-20, <SEP> 67 <SEP> 0,15
<tb> Incubat <SEP> - <SEP> 46, <SEP> 55 <SEP> 6, <SEP> 02
<tb>
Le composé de l'EXEMPLE 15 ([4- (4-cyanobenzoyl) -2, 6-diméthylphényl] a-D-xylopyranoside) selon l'invention, ainsi que tous les composés testés selon l'invention présentent un taux de métabolisation beaucoup plus faible que le composé A de l'art antérieur.
Les résultats ci-dessus montrent que les composés selon l'invention présentent d'une part une activité antiathéromateuse et d'autre part un faible taux de métabolisation.
Les composés de formule (1) ou un de leurs esters, solvats ou hydrates, pourront être utilisés pour la préparation d'un médicament, destiné au traitement ou à la prévention de la plaque athérome.
La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule (1) ou un de ses esters, solvats ou hydrates. Ces compositions pharmaceutiques contiennent en général des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités, en particulier orale ou injectable. Ces compositions pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes classiques bien connues de l'homme du métier.
Les produits selon l'invention sont prescrits avantageusement vis-à-vis de la plaque d'athérome, et en particulier pour la prévention ou le traitement du risque athéromateux.
<Desc/Clms Page number 13>
Afin d'obtenir l'effet thérapeutique ou prophylactique désiré, la posologie quotidienne sera d'environ 25 à 500 mg d'au moins un composé selon l'invention, administrés en une ou plusieurs prises au cours de la journée.
A titre d'exemple, les composés selon l'invention peuvent être formulés sous forme de gélules ou de comprimés administrables par voie orale. Dans le cas d'une formulation sous forme de gélule, le principe actif sera préalablement broyé finement et mélangé à des excipients connus de l'homme de l'art, tels que par exemple du lactose, de l'amidon prégélatinisé, du stéarate de magnésium. Le mélange sera préférentiellement réalisé de façon à obtenir une dose unitaire comprise entre 10 et 500 mg de principe actif.
Dans les exemples qui suivent, on désigne par préparation les exemples décrivant la synthèse de composés intermédiaires et par exemple ceux décrivant la synthèse de composés de formules (1) ou (II) selon l'invention. Ces exemples ont pour but d'illustrer l'invention, et ne sauraient en aucun cas en limiter la portée. Les points de fusion sont mesurés au banc Koffler et les valeurs spectrales de Résonance Magnétique Nucléaire sont caractérisées par le déplacement chimique calculé par rapport au TMS, par le nombre de protons associés au signal et par la forme du signal (s pour singlet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet, m pour multiplet). La fréquence de travail et le solvant utilisé sont indiqués pour chaque composé.
Dans ces exemples, l'abréviation DMSO désigne le diméthylsulfoxyde.
PREPARATION 1
Figure img00130001

2, 6-Diméthyl-4-hydroxy-4'-cyanobenzophénone, composé 111. 1 a) Chlorure d'acide 4-cyanobenzoïque
Un mélange de 29,8 g de pentachlorure de phosphore à 95 % et de 20 g d'acide 4-cyanobenzoïque est chauffé à 70 C et agité à cette température pendant 4 heures. Après retour à température ambiante et ajout de toluène, le mélange est évaporé sous pression réduite. L'opération est répétée 4 fois. Le solide obtenu est séché sous pression réduite.
<Desc/Clms Page number 14>
b) 2, 6- Diméthyl-4-méthoxy-4'-cyanobenzophénone
A 23,82 g de trichlorure d'aluminium et 20,57 g de 3, 5-diméthylanisole dans 200 ml de dichlorométhane à 0 C, sont additionnés 22,75 g de chlorure d'acide 4-cyanobenzoïque. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 heures puis est versé sur un mélange glace/acide chlorhydrique IN. La phase organique est lavée trois fois avec une solution d'acide chlorhydrique IN, puis avec une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium puis à l'eau, jusqu'à l'obtention d'un pH = 7. Après séchage sur sulfate de magnésium, les solvants sont évaporés sous pression réduite puis le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange méthylcyclohexane/acétate d'éthyle, 9/1, v/v.
IH RMN (300MHz, CDCIs) ; 7,85-7, 69 (m, 4H) ; 7,37-7, 26 (m, IH) ; 6,85- 6,72 (m, 2H) ; 3,87 (s, 3H) ; 2,43 (s, 3H) ; c) 2, 6-Diméthyl-4-hydroxy-4'-cyanobenzophénone, composé 111. 1.
A 20,91 g de 2,6-diméthyl-4-méthoxy-4'-cyanobenzophénone dissous dans 80 ml de dichlorométhane, sous atmosphère inerte, à-30 C, 22,36 ml de tribromure de bore sont additionnés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité à-30 C pendant 2 heures. Après retour à température ambiante, 150 ml d'eau et 75 ml d'éthanol sont additionnés. La phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau jusqu'à pH = 6, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et sont séchées sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés sous pression réduite puis le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un
Figure img00140001

mélange toluène/acétate d'éthyle, 95/5, v/v (rendement = 36 %).
Figure img00140002
Figure img00140003

H RMN (300MHz, CD Ch) : 7, 90-7, 74 (m, 4H) ; 6, 57 (s, 2H) ; 5, 01 (s, 1H) ; 2, 35 (s, 6H)
Selon le même mode opératoire, le composé suivant est synthétisé : 2-Méthyl-4-hydroxy-4'-cyanobenzophénone, composé 111. 2. en utilisant le méthylanisole à la place du 3,5-diméthylanisole
<Desc/Clms Page number 15>
IH RMN (300MHz, CDCIs) ; 7,74-7, 34 (m, 4H) ; 7,26-7, 24 (m, IH) ; 6,79-6, 67 (m, 2H) ; 5,46 (s, 1H) ; 2,43 (s, 3H) ; PREPARATION 2 Tétra-0-acétyI-p-L-xylopyranose, composé IV. l Tétra-O-acétyl-a-L-xylopyranose, composé IV. 2
A 15 g de L-xylose dans 40 ml de pyridine, sont additionnés goutte à goutte à 0 C, 40 ml d'anhydride acétique. Le mélange réactionnel est agité sous atmosphère inerte, à température ambiante, pendant 6 heures. Après évaporation des solvants sous pression réduite, du toluène est ajouté et le mélange est de nouveau évaporé sous pression réduite. L'huile obtenue est reprise à l'acétate d'éthyle puis lavée successivement avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN, à l'eau, avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium puis à l'eau jusqu'à pH = 7 et avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et les solvants évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est cristallisé dans l'éther diéthylique. Le tétra-O-acétyl-ss-L-xylopyranose (composé IV1) est isolé sous forme de cristaux. L'huile résiduelle obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle, 85/15, v/v et le tétra-O-acétyl-a-L-xylopyranose (composé IV. 2) est isolé.
Composé IV. 1 : F =126 C
Composé IV. 2 : F = 86 C PREPARATION 3 Bromure de 2,3, 4-tri-O-acétyl-a-L-xylopyranosyle, composé V. l
20 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 33% dans l'acide acétique, sont additionnés à 0 C à une solution de 7g de tétra-O-acétyl-oc-L-xylopyranose (composé IV. 2) dans 40 ml de dichlorométhane stabilisé à l'amylène. Le mélange réactionnel est agité à 0 C pendant 1 heure 30 minutes puis est versé sur de la glace. Après extraction au dichlorométhane froid, la phase organique est lavée successivement avec de l'eau glacée, une solution aqueuse saturée en
<Desc/Clms Page number 16>
hydrogénocarbonate de sodium puis à l'eau jusqu'à pH = 7. Après séchage sur sulfate de magnésium, les solvants sont évaporés sous pression réduite.
Selon le même mode opératoire, les composés suivants sont synthétisés :
Figure img00160001

Bromure de 2, 3, 4-tri-O-acétyl-a-L-arabinopyranosyle, composé V. 2 Bromure de 2, 3, 4, 6-tétra-O-acétyl-D-mannopyranosyle, composé V. 3
F = 53-54 oC ; [ob= + 128 (c = 1,8, CHCIs).
EXEMPLE 1 [4-(4-Cyanobenzoyl)-2,6-diméthylphényl] 2,3,4-tri-O-acétyl-&alpha;-D-xylopyranoside, composé ll. 1
Dans 10 ml de dichlorométhane, 19 de tétra-O-acétyl-D-xylopyranose et 1,02 g de 2, 6-diméthyl-4-hydroxy-4'-cyanobenzophénone (composé III. 1) sont dissous puis 0, 92 ml de tétrachlorure d'étain sont additionnés à 0 C, sous atmosphère inerte. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures puis versé sur de l'acide chlorhydrique IN. Après addition d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée successivement avec une solution d'hydroxyde de sodium IN, à l'eau jusqu'à pH = 7, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle, 9/1, v/v ; [ob = + 120 (c = 0,8, DMSO).
Les composés présentés dans le TABLEAU 1 ci-après sont préparés selon un mode opératoire analogue à celui de l'EXEMPLE 1. Les dérivés (II) sous forme a et ss sont en général obtenus et séparés par chromatographie sur une
Figure img00160002

colonne de gel de silice en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle, variant de 9/1 à 8/2, v/v.
<Desc/Clms Page number 17>
Figure img00170001
TABLEAU 1
Figure img00170002
<tb>
<tb> EXEMPLE <SEP> R'X <SEP> 1 <SEP> D, <SEP> DMSO
<tb> 2 <SEP> 2,3, <SEP> 4-tri-O-acétyl-&alpha;-L-xylopyranosyle <SEP> -CH3 <SEP> [&alpha;]D21,7=-124
<tb> (c=0, <SEP> 4)
<tb> 3 <SEP> 2,3, <SEP> 4, <SEP> 6-tétra-O-acétyl-a-D-glucopyranosyle-CH3 <SEP> [a] <SEP> D25=+106, <SEP> 2
<tb> (c=0, <SEP> 5)
<tb> 4 <SEP> 2,3, <SEP> 4, <SEP> 6-tétra-O-acétyl-&alpha;-D-galactopyranosyle <SEP> -CH3 <SEP> [&alpha;]D24,8=+140,2
<tb> (c=0, <SEP> 39)
<tb> 5 <SEP> 2, <SEP> 3, <SEP> 4-tri <SEP> -O-acétyl-a- <SEP> D- <SEP> xylopyranosyle <SEP> H <SEP> [&alpha;]D24,8=+133
<tb> (c=0, <SEP> 21)
<tb> 6 <SEP> 2, <SEP> 3, <SEP> 4-tri-O-acétyl-p-D-ribopyranosyle-CH3 <SEP> [a] <SEP> 26=-48
<tb> (c=0, <SEP> 48)
<tb> 7 <SEP> 2, <SEP> 3, <SEP> 4-tri-O-acétyl-&alpha;-D-lyxopyranosyle <SEP> -CH3 <SEP> [&alpha;]D26=+34
<tb> (c=0, <SEP> 48)
<tb> 8 <SEP> 2,3, <SEP> 4-tri-O-acétyl-ss-D-arabinopyranosyle-CH3 <SEP> [a] <SEP> 24=-129
<tb> (c=0, <SEP> 80)
<tb>
EXEMPLE 9 [4-(4-Cyanobenzoyl)-2,6-diméthylphényl] 2, 3, 4-tri-O-acétyl-ss-L-xylopyranoside, composé n. 9
A une solution de 1,68 g de bromure de 2,3, 4-tri-O-acétyl-a-L- xylopyranosyle (composé V.1) et 1,25 g de 2,6-diméthyl-4-hydroxy-4'cyanobenzophénone (composé III. 7) dans 25 ml d'acétonitrile, 1, 15 g d'oxyde d'argent II sont additionnés à température ambiante. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante et à l'abri de la lumière pendant 24 heures puis est
<Desc/Clms Page number 18>
filtré sur célite et rincé à l'acétate d'éthyle. Le filtrat est lavé avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN puis est filtré sur célite. Le filtrat est lavé successivement avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN, à trois reprises, une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN puis à l'eau jusqu'à pH = 6-7, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange toluène/acétone, 95/5, v/v puis avec un mélange dichlorométhane/méthanol, 99,5/0, 5, v/v ; F = 83 C ; [a]o26 = -4 0 (c = 0,4, DMSO).
EXEMPLE 10 [4-(4-Cyanobenzoyl)-2,6-diméthylphényl] 2,3,4-tri-O-acétyl-&alpha;-L-arabinopyranoside
Le composé de l'EXEMPLE 10 est préparé selon un mode opératoire
Figure img00180001

analogue à celui de l'EXEMPLE 9. [a] '" = + 59 (c = 0, 25, DMSO) en utilisant le bromure de 2, 3, 4-trio-O-acétyl-a-L-arabinopyranosyle.
EXEMPLE 11 [4- (4-Cyanobenzoyl)-2,6-diméthylphényl] 2,3, 4-tri-O-acétyl-a-D arabinopyranoside
A une solution de 320 mg de 2,6-diméthyl-4-hydroxy-4'cyanobenzophénone (composé III. I) et 295 mg de bromure de 2,3, 4-tri-O-acétyla-D-arabinopyranosyle dans 10 ml d'acétonitrile, 245 mg d'oxyde d'argent 1 sont additionnés. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante et à l'abri de la lumière pendant 2 jours puis est filtré sur silice en rinçant avec de l'acétate d'éthyle. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/hexane, 3/10, v/v ; [a]o26 = - 510 (c = 0,48, DMSO).
<Desc/Clms Page number 19>
EXEMPLE 12 [4- (4-Cyanobenzoyl)-2, 6-diméthylphényl] 2, 4,6-tétra-O-acétyl-ss-D-mannopyranoside
Un mélange de 3,5 g de 2,6-diméthyl-4-hydroxy-4'-cyanobenzophénone (composé III. I) et 540 mg d'une suspension d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile dans 30 ml d'hexaméthylphosphoramide est agité à température ambiante pendant 4 heures, puis 2,86 g de bromure de 2,3, 4, 6-tétra-O-acétyl-Dmannopyranosyle (composé V. 3) dans 10 ml d'hexaméthylphosphoramide sont additionnés. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures puis est versé sur un mélange eau/glace. Après extraction à l'éther diéthylique, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN puis séchée sur sulfate de magnésium. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle, 8/1, v/v ; F = 93 C ; [OJD =-56 (c = 0,3, DMSO).
EXEMPLE 13 [4- (4-Cyanobenzoyl)-2, 6-diméthylphényl] 2, 4,6-tétra-O-acétyl-&alpha;-D-mannopyranoside 19 de 2,6-diméthyl-4-hydroxy-4'-cyanobenzophénone (composé III.]) et 2,34 g de bromure de 2,3, 4, 6-tétra-O-acétyl-D-mannopyranosyle (composé V. 3) sont mis en solution dans 30 ml de dichlorométhane anhydre, en présence de tamis moléculaire 4À et sous atmosphère d'azote. Cette solution est refroidie à-20 C et 3,07 g de triflate d'argent sont additionnés à l'abri de la lumière. Après 1 heure d'agitation à-20 C, on laisse la température du mélange réactionnel revenir à température ambiante et l'agitation est maintenue pendant 12 heures. Le mélange réactionnel est filtré sur célite. Après ajout de dichlorométhane, le filtrat est lavé successivement avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN, à l'eau, avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN puis à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle, 8/1, v/v ; F = 86 C ; [UID = + 52 (c = 0,8, DMSO).
<Desc/Clms Page number 20>
Figure img00200001
EXEMPLE 14 [4- (4-Cyanobenzoyl)-2, 6-diméthylphényl] o-D-ribopyranoside A 95, 9 mg de 2, 6-diméthyl-4-hydroxy-4'-cyanobenzophénone (composé III. 1) dissous dans 3 ml de tétrahydrofurane, 20 mg d'une suspension d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile est additionnée. Après ajout de 120 mg de bromure de 3-0-acétyl-2, 4-0-phénylboranediyl-ot-D-ribopyranosyle, composé VI 1 (préparé selon Chem. Sci., 1990,45 (4), 547-51), le mélange réactionnel est agité à reflux sous atmosphère inerte pendant 23 heures. 60 mg de composé VI. I sont de nouveau additionnés et le mélange réactionnel est agité à reflux pendant 24 heures supplémentaires. Le mélange réactionnel est filtré sur célite et les solvants sont évaporés sous pression réduite. 10 ml d'une solution d'ammoniac 2M dans le méthanol est additionnée et le mélange est agité à température ambiante pendant 12 heures. Les solvants sont évaporés sous pression réduite et le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange ammoniaque 2M dans le méthanol/dichlorométhane, 2/98, v/v ; [a]D24 = + 91 (c = 0,3, DMSO).
EXEMPLE 15 [4-(4-Cyanobenzoyl)-2,6-diméthylphényl] &alpha;-D-xylopyranoside
370 mg de [4- (4-cyanobenzoyl)-2, 6-diméthylphényl] 2,3, 4-tri-O-acétyl-a-Dxylopyranoside (composé II. I) sont additionnés à 8 ml d'une solution d'ammoniac 2M dans le méthanol puis le mélange réactionnel est agité pendant 6 heures à température ambiante. Après évaporation des solvants sous pression réduite, du toluène est ajouté et le mélange est de nouveau évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol, 95/5, v/v. Le solide obtenu est séché sous pression réduite ; F = 202 C ; [a]D28 = + 1240 (c = 0,44, DMSO).
<Desc/Clms Page number 21>
Les composés présentés dans le TABLEAU 2 ci-après sont préparés selon un mode opératoire analogue à celui de l'EXEMPLE 15.
Figure img00210001

TABLEAU 2
Figure img00210002
<tb>
<tb> EXEMPLE <SEP> R <SEP> X <SEP> F <SEP> ; <SEP> C <SEP> [a] <SEP> D, <SEP> DMSO
<tb> 16 <SEP> ss-L-xylopyranosyle <SEP> -CH3 <SEP> 176 <SEP> [a]D29=+2O <SEP> (c=0, <SEP> 51)
<tb> 17 <SEP> &alpha;-L-xylopyranosyle <SEP> -CH3 <SEP> 206 <SEP> [&alpha;]D20,5=-105 (c=0, <SEP> 62)
<tb> 18 <SEP> &alpha;-L-arabinopyranosyle <SEP> -CH3 <SEP> 95 <SEP> [&alpha;]D30=+42 (c=0, <SEP> 19)
<tb> 19 <SEP> &alpha;-D-glucopyranosyle <SEP> -CH3 <SEP> 98 <SEP> [&alpha;]D25=+109,7 <SEP> (c=0,42)
<tb> 20a-D-galactopyranosyle-CHs <SEP> 104 <SEP> [a] <SEP> D25=+133,5 (c=0, <SEP> 4)
<tb> 21a-D-mannopyranosyle-CH3 <SEP> 132 <SEP> [&alpha;] <SEP> 4=+89O <SEP> (c=0, <SEP> 19)
<tb> 22 <SEP> ss-D-mannopyranosyle <SEP> -CH3 <SEP> 130 <SEP> [a]D27, <SEP> D27,3=-41 (c=0, <SEP> 15)
<tb> 23 <SEP> &alpha;-D-xylopyranosyle <SEP> H <SEP> 162 <SEP> [&alpha;]D278=+159 (c=0,35)
<tb> 24 <SEP> ss-D-ribopyranosyle <SEP> -CH3 <SEP> 166 <SEP> [&alpha;]D24=-47,5 (c=0,3)
<tb> 25 <SEP> &alpha;-D-lyxopyranosyle <SEP> -CH3 <SEP> 216 <SEP> [&alpha;]D24=+68,8 (c=0,3)
<tb> 26 <SEP> &alpha;-D-arabinopyranosyle <SEP> -CH3 <SEP> [&alpha;]D24=-21,9 (c=0, <SEP> 19)
<tb> 27 <SEP> ss-D-arabinopyranosyle <SEP> -CH3 <SEP> 202 <SEP> [&alpha;]D24=-159,2 (c=0, <SEP> 19)
<tb>

Claims (10)

  1. - R représente un groupe glycopyranosyle choisi parmi : * a-D-xylopyranosyle * a-D-ribopyranosyle * ss-D-ribopyranosyle * a-D-arabinopyranosyle * p-D-arabinopyranosyle ' a-D-lyxopyranosyle ' ss-D-lyxopyranosyle * a-L-xylopyranosyle 'p-L-xylopyranosyle 'a-L-arabinopyranosyle # ss-L-arabinopyranosyle # a-D-glucopyranosyle # &alpha;-D-galactopyranosyle 'a-D-mannopyranosyle # ss-D-mannopyranosyle ainsi que leurs esters résultant de l'estérification d'au moins une fonctionOH du groupe glycopyranosyle en-OC (O) RI, Ri représentant un groupe (Ci- C3) alkyle ou cyclopropyle, leurs solvats et hydrates.
    Figure img00220002
    dans laquelle : - X représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle,
    Figure img00220001
    REVENDICATIONS 1. Composés de formule (I) :
    <Desc/Clms Page number 23>
  2. 2. Composés selon la revendication 1 de formule (la) :
    Figure img00230001
    dans laquelle R est tel que défini pour (1), ainsi que leurs esters résultant de l'estérification d'au moins une fonction-OH du groupe glycopyranosyle enOC (O) RI, RI représentant un groupe (Cl-C3) alkyle ou cyclopropyle, leurs solvats et hydrates.
  3. 3. Composés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que R représente un groupe glycopyranosyle choisi parmi : ' a-D-xylopyranosyle * &alpha;-D-ribopyranosyle 'P-D-ribopyranosyle # &alpha;-D-arabinopyranosyle
    Figure img00230002
    * p-D-arabinopyranosyle * a-D-lyxopyranosyle * a-L-xylopyranosyle * P-L-xylopyranosyle * a-L-arabinopyranosyle * &alpha;-D-glucopyranosyle * &alpha;-D-galactopyranosyle # a-D-mannopyranosyle # ss-D-mannopyranosyle.
    Figure img00230003
  4. 4. Composé selon la revendication 1 choisi parmi : - [4- (4-cyanobenzoyl)-2, 6-diméthylphényl] a-D-xylopyranoside, - [4- (4-cyanobenzoyl)-2, 6-diméthylphényl] a-D-lyxopyranoside, - [4- (4-cyanobenzoyl)-2, 6-diméthylphényl] p-L-xylopyranoside, - [4- (4-cyanobenzoyl) -2-méthylphényl] Ct- D-xylopyranoside,
    <Desc/Clms Page number 24>
    ainsi que leurs esters résultant de l'estérification d'au moins une fonctionOH du groupe glycopyranosyle en-OC (0) Ri, Ri représentant un groupe (CIC3) alkyle ou cyclopropyle, leurs solvats et hydrates.
  5. 5. Composés selon la revendication 1 de formule (II) :
    Figure img00240001
    dans laquelle X est tel que défini pour (1) et R'représente le groupe pyranosyle R tel que défini pour (I) à la revendication 1 dans lequel toutes les fonctions-OH sont protégées en fonction-OAc.
  6. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour son utilisation en tant que médicament.
  7. 7. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de la plaque d'athérome.
  8. 8. Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
  9. 9. Procédé pour l'obtention d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : (1) réaction du dérivé de 4-hydroxy-4'-cyanobenzophénone de formule (III) :
    Figure img00240002
    où X est tel que défini pour (I) dans la revendication 1, avec un pentose ou hexose peracétylé de structure pyranose, répondant à la formule (IV) :
    <Desc/Clms Page number 25>
    dans laquelle X est tel que défini pour (1) et R'représente le groupe pyranosyle R tel que défini pour (1) dans la revendication 1 dans lequel toutes les fonctions-OH sont protégées en fonction-OAc ; et (2) la réaction de désacétylation du composé osidique de formule (II), ainsi obtenu, pour obtenir le composé de formule (I).
    Figure img00250002
    où Z est H ou -CH2OAc, avec Ac représentant un groupe acétyle et choisi parmi l'ensemble constitué par les 1,2, 3, 4-tétra-O-acétyl-D-xylopyranose, 1,2, 3,4- tétra-0-acétyl-L-xylopyranose, 1,2, 3,4, 6-penta-O-acétyl-D-glucopyranose, 1,2, 3,4, 6-penta-O-acétyl- D-galactopyranose, 1,2, 3,4, 6-penta-O-acétyl-D- mannopyranose, 1, 2,3, 4-tétra-O-acétyl-L-arabinopyranose, 1,2, 3, 4-tétra-O-acétylD-arabinopyranose, 1,2, 3, 4-tétra-O-acétyl-D-lyxopyranose et 1,2, 3, 4-tétra-O- acétyl-D-ribopyranose, sous forme de mélange aiss ou sous la forme oc ou appropriée, pour obtenir, éventuellement après purification, le composé osidique correspondant de formule (II) :
    Figure img00250001
    (3) éventuellement l'estérification du composé osidique de formule (I) ainsi obtenu
  10. 10. Procédé pour l'obtention d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : (1') réaction du dérivé de 4-hydroxy-4'-cyanobenzophénone de formule (III) :
    <Desc/Clms Page number 26>
    dans laquelle X est tel que défini pour (1) dans la revendication 1 et R' représente le groupe pyranosyle R tel que défini pour (1) dans la revendication 1 dans lequel toutes les fonctions-OH sont protégées en fonction-OAc ; et
    Figure img00260003
    où Y est un atome de chlore, brome ou iode, le brome étant préféré, et Z est H ou-CH20Ac, et choisi parmi l'ensemble constitué par les halogénures de 2,3, 4-tri-Oacétyl-D-xylopyranosyle, de 2,3, 4-tri-O-acétyl-L-xylopyranosyle, de 2,3, 4,6-tétra- O-acétyl-D-glucopyranosyle, de 2,3, 4, 6-tétra-O-acétyl-D-galactopyranosyle, de 2,3, 4, 6-tétra-O-acétyl-D-mannopyranosyle, de 2,3, 4-tri-O-acétyl-L- arabinopyranosyle, de 2,3, 4-tri-O-acétyl-D-arabinopyranosyle, de 2,3, 4-tri-O- acétyl-D-lyxopyranosyle, de 2,3, 4-tri-O-acétyl-D-ribopyranosyle, sous forme de mélange o/p ou sous la forme ex ou ss appropriée, pour obtenir après purification le composé osidique correspondant de formule (II) :
    Figure img00260002
    où X est tel que défini pour (1) dans la revendication 1, avec un halogénopentose ou halogénohexose peracétylé de structure pyranose, répondant à la formule (V) :
    Figure img00260001
    <Desc/Clms Page number 27>
    (2) la réaction de désacétylation du composé osidique de formule (II), ainsi obtenu, pour obtenir le composé de formule (1), (3) éventuellement l'estérification du composé osidique de formule (1) ainsi obtenu.
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BELLAMY F ET AL: "Glycosylated Derivatives of Benzophenone, Benzhydrol, and Benzhydril as Potential Venous Antithrombotic Agents", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 36, no. 7, 2 April 1993 (1993-04-02), pages 898 - 903, XP002111914, ISSN: 0022-2623 *

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