FR3124946A1 - Nouveaux composés dérivés des schweinfurthines G, E, F - Google Patents

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hydroxy
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methoxy
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Fanny ROUSSI
Sandy DESRAT
Jérôme Bignon
Céline RAMPAL
David Kovacs
Bruno ANTONNY
Joëlle BIGAY
Bruno MESMIN
Joël POLIDORI
Thierry Virolle
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Universite Cote dAzur
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Universite Cote dAzur
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Abstract

Nouveaux composés dérivés des schweinfurthine s G , E, F La présente invention concerne des nouveaux composés dérivés des schweinfurthines de formule (I) : Elle concerne également les compositions pharmaceutiques les contenant ainsi que leur utilisation pour la prévention, l’inhibition et/ou le traitement de cancers, de maladies neurodégénératives, de la dyslipidémie, de l’hypercholestérolémie, et/ou de maladies virales et leurs procédés de préparation. Figure : Néant.

Description

Nouveaux composés dérivés des schweinfurthines G, E, F
La présente invention concerne de nouveaux dérivés des schweinfurthines. Elle concerne également l’application pharmaceutique de ces nouveaux dérivés de schweinfurthines, en particulier sur la base de leur action biologique anti-cancéreuse ainsi que de leur action biologique sur la protéine de liaison à l’oxystérol 1 (OSBP ou OSBP1, pour oxysterol-binding protein), pour la prévention et/ou le traitement notamment de cancers, de maladies virales et de maladies neurodégénératives. Elle concerne aussi le procédé de synthèse pour les obtenir ainsi que les médicaments les contenant. Elle a trait en outre à des composés intermédiaires nouveaux.
Les schweinfurthines (SWs) sont des produits naturels isolés de plantes du genreMacaranga(Euphorbiaceae). Ils présentent une activité cytotoxique puissante et sélective sur le panel des 60 lignées cellulaire cancéreuses humaines du National Cancer Institute (NCI). Ils sont particulièrement actifs sur les lignées du glioblastome, du rein et de certaines leucémies (leucémies lymphoblastiques aigües ou myélomes). Leur profil de cytotoxicité ne présente aucune ressemblance avec les profils des molécules actuellement utilisées en chimiothérapie anticancéreuse, ce qui indique qu’ils agissentviaune nouvelle cible biologique. Cette activité biologique ciblée rend les schweinfurthines attractives car elles sont les chefs de file d’une nouvelle série d’agents anticancéreux originaux.
Le document Dipesh S.Harmalkaret al ., « Schweinfurthins A-Q : isolation, synthesis, and biochemical properties », RSC. Adv., 2018, 8, 21191-21209, expose différents dérivés de schweinfurthines, dont les schweinfurthines E, F et G (SW-E, SW-F et SW-G), ainsi que leur origine végétale.
Le document Anthony W G Burgettet al, Nature Chemical Biology, 2011, 7, 639-647 fait état de l’affinité, entre autres molécules naturelles, de la schweinfurthine A, vis-à-vis d’OSBP, ainsi que de son activité anti-proliférative à l’égard des lignées HCT116 et Hela et met en lumière un potentiel lien entre cette cible et ladite activité anti-proliférative.
Il a par ailleurs été mis en évidence récemment l’implication d’OSBP dans certaines pathologies, notamment dans Antonietta Pietrangeloet al., « Bridging the molecular and biological functions of the oxysterol-binding protein family », Cellular an Molecular Life Sciences, Springer International Publishing AG, part of Springer Nature 2018.
Encore plus récemment, le mécanisme d’action de la schweinfurthine G (SW-G) a été investigué en lien avec les cibles protéiques constituées par les protéines intracellulaires de transfert lipidique de la famille des protéines de liaison à l’oxystérol (OSBP) (Bruno Mesminet al, « Molecular and cellular dissection of the oxysterol-binding protein cycle through a fluorescent inhibitor », JBC, First Published on February 19, 2020, doi: 10.1074/jbc.RA119.012012, jbc.RA119.012012).
Toutefois, il a été mis en évidence que la schweinfurthine G présente une absence de stabilité métabolique et une courte demi-vie. Cette particularité constitue une des raisons pour lesquelles la schweinfurthine G n’a jusqu’ici jamais été utiliséein vivo. Seules deux publications font état d’études sur des dérivés des SW. (Stevens, J. W.,et al ,Journal of Orthopaedic Research: Official Publication of the Orthopaedic Research Society, 36:2017; 1283–1293; Kathleen M. Kokolus et al. OncoImmun .2019; 8(2): e1539614).
Les grands types de traitements contre le cancer sont la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie dite conventionnelle (impliquant des agents cytotoxiques), les thérapies ciblées (visant spécifiquement certains mécanismes impliqués dans la régulation et la croissance cellulaire), l’hormonothérapie (adaptée dans le cas de cancers sensibles à l’action d’hormones naturellement produites par l’organisme), et l’immunothérapie (visant à stimuler le système immunitaire du malade contre les cellules tumorales).
Plus particulièrement, la chimiothérapie, qui reste un des traitements les plus efficaces, repose sur la base d’un effet cytotoxique : une molécule tue les cellules cancéreuses, afin de stopper la croissance tumorale.
Néanmoins, ces traitements engendrent pour les patients des effets secondaires graves à cause du manque de sélectivité qui entraine notamment des dommages sur les cellules saines. Afin de limiter ces effets, les médicaments sont souvent dosés à des niveaux minimums, au détriment de leur efficacité.
En conséquence, il reste important de trouver un moyen de cibler plus spécifiquement les cellules tumorales.
Par ailleurs, le risque d’émergence de nouvelles maladies virales telles la dengue ou l’infection à virus Zika, ou plus récemment le SARS-CoV-2, demeure préoccupant. En effet, de nos jours, il existe aussi bien des cas importés que des cas autochtones pour ces types de maladies, ces-derniers impliquant que le virus circule sur le territoire concerné. Bien que dans la plupart du temps, ces maladies soient asymptomatiques, une proportion non négligeable de personnes (20-30%) développe des symptômes s’apparentant à une grippe (fièvre, maux de tête, douleurs articulaires et musculaires, voire éruption cutanée) pouvant entrainer des complications parfois sévères.
Les maladies neurodégénératives sont, quant à elles, fréquentes, et leur fréquence augmente avec l’âge même si certaines maladies métaboliques et dégénératives peuvent survenir dès l’enfance. En raison du vieillissement progressif de la population et de l’absence de traitements curatifs, le nombre de personnes souffrant de maladies neurodégénératives a considérablement augmenté au cours des dernières décennies et devrait croître de manière régulière dans les années à venir.
Ainsi, il demeure un besoin de disposer de nouveaux dérivés de la védélianine et des schweinfurthines E, F et G, présentant une action biologique sur la protéine de liaison à l’oxystérol 1, et qui puissent être préparés par un procédé comprenant un nombre raisonnable d’étapes, qui emploie des réactifs de départ facilement accessibles tout en permettant d’obtenir les composés avec de bons rendements.
L’invention vise précisément à répondre à ces besoins.
La présente invention concerne selon un de ses aspects, de nouveaux composés dérivés des schweinfurthines E, F et G de formule (I), ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non :
dans laquelle :
-
représente une liaison simple ou double,
- R1représente
un groupe hydroxy,
un groupe (C1-C5)alcoxy,
un groupe (C2-C5)alcényloxy,
un groupe (C2-C5)alcynyloxy, ou
un groupe -OCONH(CH2)nCOORa, dans lequel n représente un entier compris entre 2 et 6, et Rareprésente un groupe (C1-C4)alkyle,
- R2représente un atome d’hydrogène ou un groupe (C2-C5)alcényle,
ou alternativement,
R1et R2forment ensemble, avec le cycle qui les porte, un cycle à 6 chaînons comprenant un atome d’oxygène et optionnellement une insaturation,
- R3et R7représentent indépendamment un atome d’hydrogène ou un atome d’halogène, par exemple un atome de brome,
- R4 représente
un groupe hydroxy,
un groupe
, m étant égal à 1, 2 ou 3,
un groupe
, n étant égal à 1, 2 ou 3, de préférence à 1 ou 2,
un groupe
ou
, dans lequel R est un atome d’hydrogène ou un groupe méthyl et R’ et R’’ sont indépendamment un groupe (C1-C3)alkyle,
un groupe
, dans lequel s est égal à 0, 1 ou 2, t est égal à 1, 2 ou 3, p est égal à 2 ou 3, q est égal à 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, de préférence 6, et X est un atome d’hydrogène, d’halogène, en particulier un atome de chlore, ou un groupe amine,
ou
un groupe -OCORb, dans lequel Rbreprésente un groupe (C1-C4)alkyle,
- R5représente un groupe de formule
ou alternativement,
R4et R5forment ensemble, avec le cycle qui les porte, un cycle à 6 chaînons comprenant un atome d’oxygène et éventuellement substitué par un ou deux groupes (C1-C4)alkyle,
- R6représente
un groupe hydroxy,
un groupe (C1-C6)alcoxy,
un groupe
, m étant égal à 1, 2 ou 3,
un groupe
, n étant égal à 1, 2 ou 3, de préférence à 1 ou 2,
un groupe
ou
, dans lequel R est un atome d’hydrogène ou un groupe méthyl et R’ et R’’ sont indépendamment un groupe (C1-C3)alkyle,
un groupe
, dans lequel s est égal à 0, 1 ou 2, t est égal à 1, 2 ou 3, p est égal à 2 ou 3, q est égal à 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, de préférence 6, et X est un atome d’hydrogène, d’halogène, en particulier un atome de chlore, ou un groupe amine, un groupe -OCORc, dans lequel Rcreprésente un groupe (C1-C4)alkyle, ou un groupe -OCONH(CO)pRd, dans lequel p représente un entier choisi parmi 0 ou 1, Rdreprésente un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un atome d’halogène, tel qu’un atome de chlore, par un radical sucre, par un groupe -COORe, dans lequel Rereprésente un groupe (C1-C4)alkyle ou un atome d’hydrogène ou par un groupe -O-P(=O)-(ORf)(ORg), dans lequel Rfet Rgreprésentent indépendamment un groupe (C1-C4)alkyle,
- R8et R9représentent indépendamment
un atome d’hydrogène,
un groupe hydroxy, ou
un groupe -OCORh, dans lequel Rhreprésente un atome d’hydrogène ou un groupe (C1-C5)alkyle,
et dans laquelle au moins :
a. R4et R5forment ensemble, avec le cycle qui les porte, un cycle à 6 chaînons comprenant un atome d’oxygène et éventuellement substitué par un ou deux groupes (C1-C4)alkyle, ou bien
b. R5représente un groupe de formule
et au moins l’une des conditions suivantes est vérifiée :
i. R1et R2forment ensemble, avec le cycle qui les porte, un cycle à 6 chaînons comprenant un atome d’oxygène et optionnellement une insaturation,
ii. au moins l’un de R1, R4et R6est un groupe (C2-C5)alcényloxy ou un groupe (C2-C5)alcynyloxy,
iii. R8représente un groupe -OCORh, dans lequel Rhreprésente un atome d’hydrogène ou un groupe (C1-C5)alkyle,
iv. R2représente un groupe (C2-C5)alcényle, ou
v. au moins l’un de R3et R7est un atome halogène.
La présente invention concerne également, selon un autre de ses aspects, un composé de formule (I) selon la présente invention, ou au moins un composé(1)à( 56 )tel que défini ci-après, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, ses stéréoisomères, les mélanges de ses stéréoisomères, ses énantiomères purs et ses mélanges racémiques ou non ou ses mélanges ou composition pharmaceutique les contenant, pour son utilisation en tant que médicament.
La présente invention concerne également, selon un autre de ses aspects, un composé de formule (I) selon la présente invention, ou au moins un composé(1)à( 56 )tel que défini ci-après, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, ses stéréoisomères, les mélanges de ses stéréoisomères, ses énantiomères purs et ses mélanges racémiques ou non ou ses mélanges ou composition pharmaceutique les contenant, pour son utilisation en tant qu’inhibiteur de la protéine de liaison à l’oxystérol 1 (OSBP).
La présente invention concerne également, selon un autre de ses aspects, un composé de formule (I) selon la présente invention, ou au moins un composé(1)à( 56 )tel que défini ci-après, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, ses stéréoisomères, les mélanges de ses stéréoisomères, ses énantiomères purs et ses mélanges racémiques ou non ou ses mélanges ou composition pharmaceutique les contenant, pour son utilisation pour la prévention, l’inhibition et/ou le traitement de cancers, de maladies neurodégénératives, de la dyslipidémie, de l’hypercholestérolémie, et/ou de maladies virales.
La présente invention concerne aussi, selon un autre de ses aspects, un procédé de préparation d’un composé de formule (Ia’’)
dans laquelle R1et R6sont tels que définis précédemment et au moins l’un de R8et R9représente un groupe -OCORhtel que défini précédemment, et en particulier un groupe -OCHO ou un groupe -OCOCH3, et dans laquelle R2est un atome d’hydrogène, ou un groupe (C2-C5)alcényle, tel qu’un groupe allyle ou l’un quelconque de ses sels pharmaceutiquement acceptables, comprenant au moins une étape de cyclisation intramoléculaire de la chaine géranyle en pyrane, d’un composé de formule générale (II), accompagnée de l’estérification de l’alcool secondaire du motif hexahydroxanthène
(II)
, dans laquelle R1, R6et R8sont tels que définis précédemment, ou d’un composé de formule (Ibiv)
(Ibiv)
dans laquelle R1, R2, R4, R6, R8et R9sont tels que définis précédemment,
en particulier en présence d’un catalyseur, notamment en présence d’un catalyseur au palladium et en particulier en présence d’une base pouvant être choisie parmi l’acétate de sodium (NaOAc), le formate de sodium (HCOONa) ou le tétraborate de sodium (Na2B4O7) et leurs mélanges, de préférence l’acétate de sodium, éventuellement suivie d’une étape de saponification de la fonction ester du motif hexahydroxanthène, pour conduire aux composés de formule générale (Ia’’), dans laquelle au moins l’un des groupes R1, R6, R8ou R9est un groupe hydroxy.
La présente invention concerne enfin, selon un autre de ses aspects, une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) selon la présente invention ou au moins un composé(1)à( 56 )tel que défini ci-après, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, ses stéréoisomères, les mélanges de ses stéréoisomères, ses énantiomères purs et ses mélanges racémiques ou non ou ses mélanges, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Les inventeurs ont découvert que les composés de formule (I) selon la présente invention présentent une efficacité contre le cancer, en particulier contre le glioblastome. Ainsi que cela ressort dans la partie expérimentale, les inventeurs ont mis en évidence une activité biologique inhibitrice de la protéine de liaison à l’oxystérol 1 (OSBP). Ils ont par ailleurs validé l’activité cytotoxique sur des lignées cellulaires, et plus particulièrement sur les lignées U87 et A549. Les U87 sont des cellules d’une lignée cellulaire humaine cancéreuse de glioblastomes (GBM). Les cellules A549 sont quant à elles des cellules épithéliales basales alvéolaires humaines d’adénocarcinomes et constituent une lignée cellulaire de choix pour valider l’activité cytotoxique car elles sont connues pour être moins sensibles aux schweinfurthines.
D’autres caractéristiques, aspects et avantages de l’invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée qui va suivre.
Définitions
On entend par « température ambiante » dans la présente invention, une température comprise entre 18 °C et 30 °C, de préférence entre 18 °C et 25 °C.
Dans le cadre de la présente invention, les définitions suivantes sont utilisées :
- « Ct-Cz» désigne une chaine carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone où t et z peuvent prendre par exemple les valeurs de 1 à 25 ; par exemple C1-C3est une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone.
- Un « alkyle » désigne un groupe aliphatique saturé monovalent linéaire ou ramifié, pouvant par exemple comprendre de 1 à 25 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 5 atomes de carbone. A titre d’exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, etc.
- Un « alcényle » désigne un groupe aliphatique insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant au moins une double liaison ; par exemple, un groupe alcényle en Cx à Cz représente une chaîne carbonée insaturée de x à z atomes de carbone, linéaire ou ramifiée On peut citer notamment un groupe vinyle, 1-propényle, 2-propényle et butényle ou un groupe allyle.
- Un « alcynyle » désigne un groupe aliphatique insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant au moins une triple liaison ; par exemple, un groupe alcynyle en Cx à Cz représente une chaîne carbonée insaturée de x à z atomes de carbone, linéaire ou ramifiée. On peut citer notamment un groupe éthynyle, un groupe propynyle ou un groupe pentynyle.
- Un « alcoxy » désigne un groupe -O-alkyle. A titre d’exemple, on peut citer un groupe méthoxy ou un groupe éthoxy.
- Un « alcényloxy » désigne un groupe -O-alcényle. A titre d’exemple, on peut citer un groupe propényloxy.
- Un « alcylnyloxy » désigne un groupe -O-alcynyle. A titre d’exemple, on peut citer un groupe propynyloxy ou pentynyloxy.
- Un « halogène », désigne le chlore, le fluor, le brome ou l’iode, et désigne notamment le chlore, le fluor ou le brome, plus particulièrement le chlore.
- Un « radical sucre », désigne un radical furanose ou radical hexose naturel ou non. Les radicaux sucres non naturels peuvent par exemple comprendre des résidus hydroxyle et/ou amine alkylés ou acylés sur le cycle, tels que des substituants éther, ester et amide. D’autres radicaux sucres non naturels peuvent comprendre des substituants H, hydroxyle, éther, ester ou amide à des positions sur le cycle où ces substituants ne sont pas présents dans les sucres naturels. Alternativement, le radical sucre ne comprend pas de substituant à sa position habituelle sur le sucre naturel ; ce cas d’espèce correspond au radical sucre désoxy. D’autres exemples de sucres non naturels comprennent les glucides oxydés (par exemple, les acides -oniques et -uroniques) et réduits (alcool de sucre). Le résidu sucre peut être un monosaccharide, un oligosaccharide ou un polysaccharide.
A titre de radicaux sucres naturels pouvant être utilisés dans le cadre de la présente invention on peut citer le glucose, le galactose, le fucose, le mannose, le xylanose, le ribose, le N-acétylglucose (GlcNAc), l’acide sialique et le N-acétylgalactose (GalNAc).
- On entend par un « groupe protecteur », un groupe fonctionnel introduit dans la molécule à partir d’une fonction chimique pour masquer tout ou partie de sa réactivité.
- L’expression « pharmaceutiquement acceptable » désigne ce qui est utile dans la préparation d’une composition pharmaceutique, qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire et/ou pharmaceutique humaine.
- Par « sel pharmaceutiquement acceptable » d’un composé, on entend désigner dans la présente invention des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l’activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent : (1) les sels d’addition d’acide formés avec des acides inorganiques tels que l’acide chlorhydrique, l’acide bromhydrique, l’acide sulfurique, l’acide nitrique, l’acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l’acide acétique, l’acide benzènesulfonique, l’acide benzoïque, l’acide camphresulfonique, l’acide citrique, l’acide éthane-sulfonique, l’acide fumarique, l’acide l’acide gluconique, l’acide glutamique, l’acide glycolique, l’acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l’acide lactique, l’acide maléique, l’acide malique, l’acide 2- naphtalènesulfonique, l’acide propionique, l’acide salicylique, l’acide succinique, l’acide tartrique, l’acide p-toluènesulfonique, l’acide trifluoroacétique et similaires ; et (2) les sels formés lorsqu’un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin (Na+, K+ ou Li+ par exemple), un ion de métal alcalino-terreux (comme Ca2+ ou Mg2+) ou un ion d’aluminium ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l’éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l’hydroxyde d’aluminium, l’hydroxyde de calcium, l’hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l’hydroxyde de sodium.
- On entend par « hydrate ou solvate » des formes d’associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d’eau ou avec un solvant.
- Les formes isomères désignent les racémiques, les énantiomères, les diastéréoisomères, les épimères, les tautomères ainsi que les isomères de conformation. Une forme racémique désigne un mélange de deux énantiomères dans un rapport 55:45 à 45:55.
Composés de formule (I)
Selon un de ses aspects, la présente demande concerne le composé de formule (I) tel que définie précédemment, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, dans lesquels R1représente un groupe hydroxy, un groupe méthoxy, un groupe -OCONH(CH2)nCOORa, dans lequel n est égal à 3, 4 ou 5, en particulier est égal à 3 ou 5, et Rareprésente un groupe méthyle ou éthyle, en particulier éthyle, un groupe propényloxy, ou un groupe propynyloxy.
Selon un autre de ses aspects, la présente demande concerne le composé de formule (I) telle que définie précédemment, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, dans lesquels R2représente un atome d’hydrogène ou un groupe (C2-C5)alcényle, tel qu’un groupe allyle.
Selon un autre de ses aspects, la présente demande concerne le composé de formule (I) telle que définie précédemment, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, dans lesquels R1et R2forment ensemble, avec le cycle qui les porte, un cycle à 6 chaînons comprenant un atome d’oxygène et une insaturation, en particulier un groupe
Selon un autre de ses aspects, la présente demande concerne le composé de formule (I) telle que définie précédemment, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, dans lesquels
R4 représente
un groupe hydroxy,
un groupe
, m étant égal à 1 ou 3,
un groupe
, n étant égal à 1 ou 2,
un groupe
ou
, dans lequel R est un atome d’hydrogène ou un groupe méthyl et R’ et R’’ sont des groupes méthyles,
un groupe
, dans lequel s est égal à 0, 1 ou 2, t est égal à 1 ou 3, p est égal à 2 ou 3, q est égal à 6, et X est un atome d’halogène, en particulier un atome de chlore,
ou
un groupe -OCOCH3.
Selon un autre de ses aspects, la présente demande concerne le composé de formule (I) telle que définie précédemment, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, dans lesquels
R5représente un groupe de formule
Selon un autre de ses aspects, la présente demande concerne le composé de formule (I) telle que définie précédemment, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, dans lesquels R4et R5forment ensemble, avec le cycle qui les porte, un cycle à 6 chaînons comprenant un atome d’oxygène, et éventuellement substitué par un ou deux groupes méthyle, en particulier un groupe
Selon un autre de ses aspects, la présente demande concerne le composé de formule (I) telle que définie précédemment, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, dans lesquels
R6représente un groupe hydroxy,
un groupe méthoxy ou éthoxy,
un groupe
, m étant égal à 1 ou 3,
un groupe
, n étant égal à 1 ou 2
un groupe
ou
, dans lequel R est un atome d’hydrogène ou un groupe méthyl et R’ et R’’ sont des groupes méthyles,
un groupe -OCOCH3,
un groupe -OCONHCOCH2Cl, ou
un groupe -OCONH(CH2)qCOORk, dans lequel q représente un entier choisi parmi 3, 4 ou 5, en particulier 3 et 5, et Rkreprésente un groupe méthyle ou éthyle, en particulier éthyle.
Selon un autre de ses aspects, la présente demande concerne le composé de formule (I) telle que définie précédemment, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, dans lesquels R8et R9 représentent indépendamment un atome d’hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe -OCHO, ou un groupe -OCOCH3 .
S’agissant de la substitution du groupe (C1-C6)alkyle, elle peut alternativement être située en bout de chaîne ou à n’importe quel niveau de la chaîne. Selon une variante de l’invention, la substitution, lorsqu’elle est présente, se situe en bout de chaîne.
Selon un autre de ses aspects, la présente demande concerne le composé de formule (I) telle que définie précédemment, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, représentés par la formule (Ia) :
(Ia)
dans laquelle
, R1, R2, R3, R6, R7, R8et R9sont tels que définis ci-dessus ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, ses stéréoisomères, les mélanges de ses stéréoisomères, ses énantiomères purs et ses mélanges racémiques ou non ou ses mélanges.
Selon encore un autre de ses aspects, la présente demande concerne le composé de formule (Ia) telle que définie précédemment, dans laquelle :
représente une liaison simple ou double,
- R3et R7sont tels que définis précédemment, et représentent plus particulièrement un atome d’hydrogène,
- R1représente
un groupe hydroxy,
un groupe (C1-C5)alcoxy,
un groupe (C2-C5)alcényloxy,
un groupe (C2-C5)alcynyloxy, ou
un groupe -OCONH(CH2)nCOORa, dans lequel n représente un entier compris entre 2 et 6, et Rareprésente un groupe (C1-C4)alkyle,
- R2représente un atome d’hydrogène ou un groupe (C2-C5)alcényle,
ou alternativement,
R1et R2forment ensemble, avec le cycle qui les porte, un cycle à 6 chaînons comprenant un atome d’oxygène et optionnellement une insaturation,
- R6représente
un groupe hydroxy,
un groupe (C1-C6)alcoxy,
un groupe (C2-C5)alcynyloxy,
un groupe -OCORc, dans lequel Rcreprésente un groupe (C1-C4)alkyle, ou
un groupe -OCONH(CO)pRd, dans lequel p représente un entier choisi parmi 0 ou 1, Rdreprésente un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement par un atome d’halogène, tel qu’un atome de chlore, par un radical sucre, par un groupe -COORe, dans lequel Rereprésente un groupe (C1-C4)alkyle ou un atome d’hydrogène ou par un groupe -O-P(=O)-(ORf)(ORg), dans lequel Rfet Rgreprésentent indépendamment un groupe (C1-C4)alkyle, et
- R8et R9représentent indépendamment un atome d’hydrogène, un groupe hydroxy, ou un groupe -OCORh, dans lequel Rhreprésente un atome d’hydrogène ou un groupe (C1-C5)alkyle.
Selon un mode de réalisation particulier de cet aspect de l’invention, le composé de formule (Ia) telle que définie ci-dessus, est tel que
- R1représente un groupe hydroxy, un groupe méthoxy, un groupe -OCONH(CH2)nCOORa, dans lequel n est égal à 3, 4 ou 5, en particulier est égal à 3 ou 5, et Rareprésente un groupe méthyle ou éthyle, en particulier éthyle, un groupe propényloxy, ou un groupe propynyloxy,
- R2représente un atome d’hydrogène ou un groupe (C2-C5)alcényle, tel qu’un groupe allyle ou R1et R2forment ensemble, avec le cycle qui les porte, un cycle à 6 chaînons comprenant un atome d’oxygène et une insaturation, en particulier un groupe
- R6représente un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ou éthoxy, un groupe propynyloxy, un groupe -OCOCH3, un groupe -OCONHCOCH2Cl, ou un groupe -OCONH(CH2)qCOORk, dans lequel q représente un entier choisi parmi 3, 4 ou 5, en particulier 3 et 5, et Rkreprésente un groupe méthyle ou éthyle, en particulier éthyle, et - R8et R9représentent indépendamment un atome d’hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe -OCHO, ou un groupe -OCOCH3.
Selon un mode de réalisation particulier de cet aspect de l’invention, le composé de formule (Ia) telle que définie ci-dessus, présente la formule (Ia’)
(Ia’)
dans laquelle
est tel que défini précédemment et est en particulier une liaison double,
R6est tel que défini précédemment et représente en particulier un groupe hydroxy,
R8et R9sont tels que définis précédemment, et en particulier représentent indépendamment un atome d’hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe -OCHO ou un groupe -OCOCH3, et encore plus particulièrement un groupe hydroxy, un groupe -OCHO ou un groupe -OCOCH3,
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, ses stéréoisomères, les mélanges de ses stéréoisomères, ses énantiomères purs et ses mélanges racémiques ou non ou ses mélanges.
Parmi les composés de l’invention entrant dans cette formule générale (Ia’’), on peut notamment citer les composés(3)et(4).
Selon encore un autre mode de réalisation particulier de cet aspect de l’invention, le composé de formule (Ia) telle que définie ci-dessus, présente la formule (Ia’’)
(Ia’’)
dans laquelle
, R1, R2, R6, R8et R9sont tels que définis précédemment, et en particulier,
- R1représente un groupe hydroxy, un groupe méthoxy, un groupe -OCONH(CH2)nCOORa, dans lequel n est égal à 3, 4 ou 5, en particulier est égal à 3 ou 5, et Rareprésente un groupe méthyle ou éthyle, en particulier éthyle, un groupe propényloxy, ou un groupe propynyloxy,
- R2représente un atome d’hydrogène ou un groupe (C2-C5)alcényle, tel qu’un groupe allyle
- R6représente un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ou éthoxy, un groupe propynyloxy, un groupe -OCOCO3, un groupe -OCONHCOCH2Cl, ou un groupe -OCONH(CH2)qCOORk, dans lequel q représente un entier choisi parmi 3, 4 ou 5, en particulier 3 et 5, et Rkreprésente un groupe méthyle ou éthyle, en particulier éthyle, et
- R8et R9 représentent indépendamment un atome d’hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe -OCHO, ou un groupe -OCOCH3, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, ses stéréoisomères, les mélanges de ses stéréoisomères, ses énantiomères purs et ses mélanges racémiques ou non ou ses mélanges.
Toujours selon ce mode de réalisation particulier de cet aspect de l’invention, la formule (Ia’’) est telle que
- R1représente un groupe hydroxy, ou un groupe méthoxy,
- R2représente un atome d’hydrogène
- R6représente un groupe hydroxy, et
- R8et R9 représentent indépendamment un atome d’hydrogène, un groupe hydroxy, ou un groupe -OCHO.
Parmi les composés de l’invention entrant dans cette formule générale (Ia’’), on peut notamment citer les composés(1),(2),(5),(6),(7),(8),(9),(10),(11)et(12).
Selon encore un autre mode de réalisation particulier de cet aspect de l’invention, le composé de formule (Ia) telle que définie ci-dessus, présente la formule (Ia’’’)
(Ia’’’)
dans laquelle
, R1, R2, R6, R9et Rhsont tels que définis précédemment, avec notamment au moins un des groupes R1et R6est un groupe -OCORcou un groupe -OCONH(CO)pRdtels que définis ci-après, et en particulier,
- R1représente
un groupe hydroxy,
un groupe méthoxy,
un groupe -OCONH(CH2)nCOORa, dans lequel n est égal à 3, 4 ou 5, en particulier est égal à 3 ou 5, et Rareprésente un groupe méthyle ou éthyle, en particulier éthyle,
un groupe propényloxy, ou
un groupe propynyloxy,
- R2représente un atome d’hydrogène ou un groupe (C2-C5)alcényle, tel qu’un groupe allyle,
- R6représente
un groupe hydroxy,
un groupe (C1-C6)alcoxy,
un groupe (C2-C5)alcynyloxy,
un groupe -OCORc, dans lequel Rcreprésente un groupe (C1-C4)alkyle, ou
un groupe -OCONH(CO)pRd, dans lequel p représente un entier choisi parmi 0 ou 1, Rdreprésente un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un atome d’halogène, tel qu’un atome de chlore, par un radical sucre, par un groupe -COORe, dans lequel Rereprésente un groupe (C1-C4)alkyle ou un atome d’hydrogène ou par un groupe -O-P(=O)-(ORf)(ORg), dans lequel Rfet Rgreprésentent indépendamment un groupe (C1-C4)alkyle,
- R9représente un atome d’hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe -OCHO ou un groupe -OCH3,
- Rhreprésente un atome d’hydrogène ou un méthyle,
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, ses stéréoisomères, les mélanges de ses stéréoisomères, ses énantiomères purs et ses mélanges racémiques ou non ou ses mélanges.
Toujours selon ce mode de réalisation particulier de cet aspect de l’invention, la formule (Ia’’’) est telle que
- R1représente
un groupe hydroxy,
un groupe méthoxy,
un groupe -OCONH(CH2)nCOORa, dans lequel n est égal à 3, 4 ou 5, en particulier est égal à 3 ou 5, et Rareprésente un groupe méthyle ou éthyle, en particulier éthyle,
- R2et R9représentent un atome d’hydrogène, et
- R6représente
un groupe hydroxy,
un groupe méthoxy ou éthoxy,
un groupe -OCONHCOCH2Cl, ou
un groupe -OCONH(CH2)qCOORb, dans lequel q représente un entier choisi parmi 3, 4 ou 5, en particulier 3 et 5, et Rbreprésente un groupe méthyle ou éthyle, en particulier éthyle,
Parmi les composés de l’invention entrant dans cette formule générale (Ia’’), on peut notamment citer les composés(13),(14),(15)et(16).
Selon un autre de ses aspects, la présente demande concerne le composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, représentés par la formule (Ib)
(Ib)
dans laquelle
, R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8et R9sont tels que définis précédemment,
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, ses stéréoisomères, les mélanges de ses stéréoisomères, ses énantiomères purs et ses mélanges racémiques ou non ou ses mélanges.
Selon encore un autre de ses aspects, la présente demande concerne le composé de formule (Ib) telle que définie précédemment, dans laquelle
-
représente une liaison simple ou double, en particulier une liaison double,
- R1représente
un groupe hydroxy,
un groupe (C1-C5)alcoxy,
un groupe (C2-C5)alcényloxy,
un groupe (C2-C5)alcynyloxy, ou
un groupe -OCONH(CH2)nCOORa, dans lequel n représente un entier compris entre 2 et 6, et Rareprésente un groupe (C1-C4)alkyle,
- R2représente un atome d’hydrogène ou un groupe (C2-C5)alcényle, comme un groupe allyle,
ou alternativement,
R1et R2forment ensemble, avec le cycle qui les porte, un cycle à 6 chaînons comprenant un atome d’oxygène et optionnellement une insaturation,
- R3et R7représentent indépendamment un atome d’hydrogène ou un atome d’halogène, par exemple un atome de brome,
- R4 représente
un groupe hydroxy,
un groupe
, m étant égal à 1, 2 ou 3,
un groupe
, n étant égal à 1, 2 ou 3, de préférence à 1 ou 2,
un groupe
ou
, dans lequel R est un atome d’hydrogène ou un groupe méthyl et R’ et R’’ sont indépendamment un groupe (C1-C3)alkyle,
un groupe
, dans lequel s est égal à 0, 1 ou 2, t est égal à 1, 2 ou 3, p est égal à 2 ou 3, q est égal à 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, de préférence 6, et X est un atome d’hydrogène, d’halogène, en particulier un atome de chlore, ou un groupe amine,
ou
un groupe -OCORb, dans lequel Rbreprésente un groupe (C1-C4)alkyle,
- R6représente
un groupe hydroxy,
un groupe (C1-C6)alcoxy,
un groupe (C2-C5)alcynyloxy,
un groupe
, m étant égal à 1, 2 ou 3,
un groupe
, n étant égal à 1, 2 ou 3, de préférence à 1 ou 2,
un groupe
ou
, dans lequel R est un atome d’hydrogène ou un groupe méthyl et R’ et R’’ sont indépendamment un groupe (C1-C3)alkyle,
un groupe
, dans lequel s est égal à 0, 1 ou 2, t est égal à 1, 2 ou 3, p est égal à 2 ou 3, q est égal à 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, de préférence 6, et X est un atome d’hydrogène ou d’halogène, en particulier un atome de chlore, ou un groupe amine,
ou
un groupe -OCORc, dans lequel Rcreprésente un groupe (C1-C4)alkyle, ou
un groupe -OCONH(CO)pRd, dans lequel p représente un entier choisi parmi 0 ou 1, Rdreprésente un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un atome d’halogène, tel qu’un atome de chlore, par un radical sucre, par un groupe -COORe, dans lequel Rereprésente un groupe (C1-C4)alkyle ou un atome d’hydrogène ou par un groupe -O-P(=O)-(ORf)(ORg), dans lequel Rfet Rgreprésentent indépendamment un groupe (C1-C4)alkyle, et
- R8et R9représentent indépendamment
un atome d’hydrogène,
un groupe hydroxy, ou
un groupe -OCORh, dans lequel Rhreprésente un atome d’hydrogène ou un groupe (C1-C5)alkyle,
et dans laquelle au moins l’une des conditions suivantes est vérifiée :
i. R1et R2forment ensemble, avec le cycle qui les porte, un cycle à 6 chaînons comprenant un atome d’oxygène et optionnellement une insaturation,
ii. au moins l’un de R1, R4et R6est un groupe (C2-C5)alcényloxy ou un groupe (C2-C5)alcynyloxy,
iii. R8représente un groupe -OCORh, dans lequel Rhreprésente un atome d’hydrogène ou un groupe (C1-C5)alkyle,
iv. R2représente un groupe (C2-C5)alcényle, ou
v. au moins l’un de R3et R7est un atome halogène.
Selon un mode de réalisation particulier de cet aspect de l’invention, le composé de formule (Ib) telle que définie précédemment, est tel que
-
représente une liaison double,
- R1représente
un groupe hydroxy,
un groupe méthoxy,
un groupe -OCONH(CH2)nCOORa, dans lequel n est égal à 3, 4 ou 5, en particulier est égal à 3 ou 5, et Rareprésente un groupe méthyle ou éthyle, en particulier éthyle,
un groupe propényloxy, ou
un groupe propynyloxy et
- R2représente un atome d’hydrogène ou un groupe (C2-C5)alcényle, tel qu’un groupe allyle ou
R1et R2forment ensemble, avec le cycle qui les porte, un cycle à 6 chaînons comprenant un atome d’oxygène et une insaturation, en particulier un groupe
,
- R4 représente
un groupe hydroxy,
un groupe

, m étant égal à 1 ou 3,
un groupe

, n étant égal à 1 ou 2,
un groupe

ou

, dans lequel R est un atome d’hydrogène ou un groupe méthyl et R’ et R’’ sont des groupes méthyles,
un groupe

; dans lequel s est égal à 0, 1 ou 2, t est égal à 1 ou 3, p est égal à 2 ou 3, q est égal à 6, et X est un atome d’halogène, en particulier un atome de chlore,
ou
un groupe -OCOCH3,
- R6représente
un groupe hydroxy,
un groupe méthoxy ou éthoxy,
un groupe

, m étant égal à 1 ou 3,
un groupe

, n étant égal à 1 ou 2
un groupe

ou

, dans lequel R est un atome d’hydrogène ou un groupe méthyl et R’ et R’’ sont des groupes méthyles,
un groupe -OCOCH3,
un groupe -OCONHCOCH2Cl, ou
un groupe -OCONH(CH2)qCOORk, dans lequel q représente un entier choisi parmi 3, 4 ou 5, en particulier 3 et 5, et Rkreprésente un groupe méthyle ou éthyle, en particulier éthyle, et représente en particulier
un groupe hydroxy,
un groupe méthoxy ou éthoxy,
un groupe -OCOCH3,
un groupe
, m étant égal à 1 ou 3,
un groupe
, n étant égal à 1 ou 2, ou
un groupe
ou
, dans lequel R est un atome d’hydrogène ou un groupe méthyl et R’ et R’’ sont des groupes méthyles,
- R8et R9 représentent indépendamment
un atome d’hydrogène,
un groupe hydroxy,
un groupe -OCHO, ou
un groupe -OCOCH3.
Selon un mode de réalisation particulier de cet aspect de l’invention, le composé de formule (Ib) telle que définie précédemment, présente la formule (Ibi)
(Ibi)
dans laquelle
R4, R6,R8et R9sont tels que définis précédemment, et en particulier,
-
représente une liaison double,
- R4représente un groupe hydroxy, propynyloxy ou un groupe -OCOCH3, en particulier un groupe hydroxy,
- R6représente un groupe hydroxy, un groupe méthoxy ou éthoxy, un groupe propynyloxy,
un groupe -OCOCH3, un groupe -OCONHCOCH2Cl, ou un groupe -OCONH(CH2)qCOORk, dans lequel q représente un entier choisi parmi 3, 4 ou 5, en particulier 3 et 5, et Rkreprésente un groupe méthyle ou éthyle, en particulier éthyle, avec R6représente en particulier un groupe hydroxy, et
- R8et R9représentent indépendamment un atome d’hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe -OCHO, ou un groupe -OCOCH3, avec R8et R9représentent indépendamment en particulier un atome d’hydrogène ou un groupe hydroxy,
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, ses stéréoisomères, les mélanges de ses stéréoisomères, ses énantiomères purs et ses mélanges racémiques ou non ou ses mélanges.
Parmi les composés de l’invention entrant dans cette formule générale (Ibi), on peut notamment citer le composé(22).
Selon un mode de réalisation particulier de cet aspect de l’invention, le composé de formule (Ib) telle que définie ci-dessus, présente la formule (Ibii)
(Ibii)
dans laquelle
, R1, R4, R6,R8et R9sont tels que définis précédemment, et dans laquelle au moins l’un de R1, R4et R6est un groupe (C2-C5)alcényloxy ou un groupe (C2-C5)alcynyloxy,
et en particulier,
-
représente une liaison double,
- R1représente
un groupe hydroxy,
un groupe (C2-C5)alcynyloxy, ou
un groupe (C2-C5)alcényloxy,
- R4et R6représentent indépendamment
un groupe hydroxy,
un groupe
, m étant égal à 1, 2 ou 3,
un groupe
, n étant égal à 1, 2 ou 3, de préférence à 1 ou 2,
un groupe
ou
, dans lequel R est un atome d’hydrogène ou un groupe méthyl et R’ et R’’ sont indépendamment un groupe (C1-C3)alkyle,
un groupe
, dans lequel s est égal à 0, 1 ou 2, t est égal à 1, 2 ou 3, p est égal à 2 ou 3, q est égal à 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, de préférence 6, et X est un atome d’hydrogène, d’halogène, en particulier un atome de chlore, ou un groupe amine,
et
- R8et R9représentent indépendamment
un atome d’hydrogène, ou
un groupe hydroxy,
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, ses stéréoisomères, les mélanges de ses stéréoisomères, ses énantiomères purs et ses mélanges racémiques ou non ou ses mélanges.
Parmi les composés de l’invention entrant dans cette formule générale (Ibii), on peut notamment citer les composés(17),(18),(19),(20),(21) , (25), et(31)à(5 6 ).
Selon un mode de réalisation particulier de cet aspect de l’invention, le composé de formule (Ib) telle que définie ci-dessus, présente la formule (Ibiii)
(Ibiii)
dans laquelle
, R1, R2, R4, R6et Rhsont tels que définis précédemment, et en particulier
-
représente une liaison double,
- R1représente un groupe méthoxy, un groupe hydroxy ou un groupe (C2-C5)alcényloxy, tel qu’un groupe allyloxy,
- R2représente un atome d’hydrogène ou un groupe (C2-C5)alcényle, tel qu’un groupe allyle,
- R4 et R6représentent indépendamment un groupe hydroxy ou un groupe -OCORb, dans lequel Rbreprésente un groupe (C1-C4)alkyle,
- Rhreprésente un atome d’hydrogène ou un groupe (C1-C5)alkyle, et
- R9représente un atome d’hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe -OCORh, en particulier un atome d’hydrogène,
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, ses stéréoisomères, les mélanges de ses stéréoisomères, ses énantiomères purs et ses mélanges racémiques ou non ou ses mélanges.
Parmi les composés de l’invention entrant dans cette formule générale (Ibiii), on peut notamment citer les composés(23),(26),(27)et(28).
Selon un mode de réalisation particulier de cet aspect de l’invention, le composé de formule (Ib) telle que définie ci-dessus, présente la formule (Ibiv)
(Ibiv)
dans laquelle
, R1, R2 ,R4 ,R6 ,R8et R9sont tels que définis précédemment et dans laquelle R2représente un groupe (C2-C5)alcényle, tel qu’un groupe allyle, et en particulier,
-
représente une liaison double,
- R1représente un groupe hydroxy ou un groupe méthoxy,
- R4et R6représentent groupe hydroxy,
- R8et R9représentent indépendamment
un atome d’hydrogène,
un groupe hydroxy, ou
un groupe -OCORh, dans lequel Rhreprésente un atome d’hydrogène ou un groupe (C1-C5)alkyle,
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, ses stéréoisomères, les mélanges de ses stéréoisomères, ses énantiomères purs et ses mélanges racémiques ou non ou ses mélanges.
Parmi les composés de l’invention entrant dans cette formule générale (Ibiv), on peut notamment citer le composé(24).
Selon un mode de réalisation particulier de cet aspect de l’invention, le composé de formule (Ib) telle que définie ci-dessus, présente la formule (Ibv)
(Ibv)
, R1, R3 ,R4 ,R6 ,R7, R8et R9sont tels que définis précédemment et dans laquelle au moins l’un de R3et R7est un atome halogène, et en particulier
-
représente une liaison double,
- R1représente un groupe hydroxy ou un groupe méthoxy,
- R4et R6représentent groupe hydroxy,
- R8et R9représentent indépendamment
un atome d’hydrogène,
un groupe hydroxy, ou
un groupe -OCORh, dans lequel Rhreprésente un atome d’hydrogène ou un groupe (C1-C5)alkyle, et en particulier un groupe hydroxy,
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, ses stéréoisomères, les mélanges de ses stéréoisomères, ses énantiomères purs et ses mélanges racémiques ou non ou ses mélanges.
Parmi les composés de l’invention entrant dans cette formule générale (Ibv), on peut notamment citer les composés(29)et(30).
Certains composés compris dans la formule générale (I) telle que définie précédemment s’avèrent être des métabolites actifs vis-à-vis de la cible thérapeutique, de composés eux-mêmes compris dans la formule générale (I). Cela apparaîtra de manière plus explicite à la lecture de la partie expérimentale. Par exemple, le composé( 10 )est un métabolite du composé( 9 ), le composé( 2 )est un métabolite du composé( 1 ). Ceci équivaut à énoncer que le composé( 9 )est une prodrogue du composé( 10 )et le composé( 1 )est une prodrogue du composé( 2 ). Ce cas d’espèce est également observé vis-à-vis des composés( 3 )et( 4 ),(5)et(6),(7)et(8),(11)et(12),(24)et(26),(25)et(27).
Selon un mode de réalisation préféré de la présente invention, le composé de formule (I) est choisi parmi :
- (1) : (2R,4aR,9aR)-5-hydroxy-7-((E)-2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)vinyl)-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-yl formate,
- (2) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)vinyl)-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,5-diol,
- (3) : (7aR,9R,11aR)-5-((E)-2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)vinyl)-8,8,11a-triméthyl-2,7,7a,8,9,10,11,11a-octahydropyrano[3,2-c]xanthèn-9-yl formate,
- (4) : (7aR,9R,11aR)-5-((E)-2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)vinyl)-8,8,11a-triméthyl-2,7,7a,8,9,10,11,11a-octahydropyrano[3,2-c]xanthèn-9-ol,
- (5) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)vinyl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-yl formate,
- (6) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)vinyl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
- (7) : (2S,3R,4aR,9aR)-7-((E)-2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)vinyl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,3-diyl diformate,
- (8) : (2S,3R,4aR,9aR)-7-((E)-2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)vinyl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,3-diol,
- (9) : (2R,4aR,9aR)-5-hydroxy-7-(2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)éthyl)-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-yl formate,
- (10) : (2R,4aR,9aR)-7-(2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)éthyl)-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,5-diol,
- (11) : (2R,4aR,9aR)-7-(2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)éthyl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-yl formate,
- (12): (2R,4aR,9aR)-7-(2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)éthyl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
- (13) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-2-(5-(((2-chloroacetyl)carbamoyl)oxy)-2,2-diméthylchroman-7-yl)vinyl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-yl formate,
- (14) : Ethyl 6-(((((2R,4aR,9aR)-7-((E)-2-(5-(((6-éthoxy-6-oxohexyl)carbamoyl)oxy)-2,2-diméthylchroman-7-yl)vinyl)-2-(formyloxy)-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-5-yl)oxy)carbonyl)amino)hexanoate,
- (15) : Ethyl 4-(((((2R,4aR,9aR)-7-((E)-2-(5-(((4-éthoxy-4-oxobutyl)carbamoyl)oxy)-2,2-diméthylchroman-7-yl)vinyl)-2-(formyloxy)-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-5-yl)oxy)carbonyl)amino)butanoate,
- (16) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-2-(5-(((2-chloroacetyl)carbamoyl)oxy)-2,2-diméthylchroman-7-yl)vinyl)-5-hydroxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-yl formate,
- (17) : (2R,4aR,9aR)-1,1,4a-triméthyl-7-((E)-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-3,5-bis(prop-2-yn-1-yloxy)styryl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,5-diol,
- (18) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-3-hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-5-(prop-2-yn-1-yloxy)styryl)-1,1,4a-triméthyl-5-(prop-2-yn-1-yloxy)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
- (19) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-3-hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-5-(prop-2-yn-1-yloxy)styryl)-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,5-diol,
- (20) : 5-((E)-2-((2R,4aR,9aR)-2-hydroxy-1,1,4a-triméthyl-5-(prop-2-yn-1-yloxy)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-7-yl)vinyl)-2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)benzène-1,3-diol,
- (21) : (2R,4aR,9aR)-1,1,4a-triméthyl-7-((E)-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-3,5-bis(prop-2-yn-1-yloxy)styryl)-5-(prop-2-yn-1-yloxy)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
- (22) : 5-((E)-2-((7aR,9R,11aR)-9-hydroxy-8,8,11a-triméthyl-2,7,7a,8,9,10,11,11a-octahydropyrano[3,2-c]xanthèn-5-yl)vinyl)-2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)benzène-1,3-diol,
- (23) : 5-((E)-2-((2R,4aR,9aR)-2-acetoxy-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-7-yl)vinyl)-2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-1,3-phénylène diacétate,
- (24) : (2R,4aR,9aR)-6-allyl-7-((E)-3,5-dihydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,5-diol,
- (25) : 5-((E)-2-((2R,4aR,9aR)-5-(allyloxy)-2-hydroxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-7-yl)vinyl)-2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)benzène-1,3-diol,
- (26) : (2R,4aR,9aR)-6-allyl-7-((E)-3,5-dihydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-5-hydroxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-yl acétate,
- (27) : (2R,4aR,9aR)-5-(allyloxy)-7-((E)-3,5-dihydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-yl acétate,
- (28) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-3,5-dihydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-5-hydroxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-yl formate,
- (29) : (2S,3R,4aR,9aR)-7-((E)-2,6-dibromo-3,5-dihydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,3-diol,
- (30) : (2S,3R,4aR,9aR)-7-((E)-2-bromo-3,5-dihydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,3-diol,
- (31) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-3-Hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-5-(prop-2-yn-1-yloxy)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
- (32) : (2S,3R,4aR,9aR)-7-((E)-3-Hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-5-(prop-2-yn-1-yloxy)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,3-diol,
- (33) : Méthyl 2-(4,5-diméthoxy-2-nitrophenyl)-2-(5-((E)-2-((2R,4aR)-2-hydroxy-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-7-yl)vinyl)-2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-3-(prop-2-yn-1-yloxy)phénoxy)acétate,
- (34) : Méthyl 2-(5-((E)-2-((2S,3R,4aR)-2,3-dihydroxy-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-7-yl)vinyl)-2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-3-(prop-2-yn-1-yloxy)phénoxy)-2-(4,5-diméthoxy-2-nitrophenyl)acétate,
- (35) : Acide 2-(5-((E)-2-((2S,3R,4aR)-2,3-Dihydroxy-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-7-yl)vinyl)-2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-3-(prop-2-yn-1-yloxy)phénoxy)-2-(4,5-diméthoxy-2-nitrophenyl)acétique,
- (36) : (2R,4aR,9aR)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-7-((E)-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-3,5-bis(prop-2-yn-1-yloxy)styryl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
-(37) : (2S,3R,4aR,9aR)-5-Méthoxy-1,1,4a-triméthyl-7-((E)-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-3,5-bis(prop-2-yn-1-yloxy)styryl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,3-diol,
- (38) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-3-Hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-5-(pent-4-yn-1-yloxy)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
- (39) : (2R,4aR,9aR)-5-Méthoxy-1,1,4a-triméthyl-7-((E)-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-3,5-bis(pent-4-yn-1-yloxy)styryl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
- (40) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-3-Hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-5-(2-(prop-2-yn-1-yloxy)éthoxy)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
- (41) : (2R,4aR,9aR)-5-Méthoxy-1,1,4a-triméthyl-7-((E)-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-3,5-bis(2-(prop-2-yn-1-yloxy)éthoxy)styryl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
- (42) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-3-hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-5-(2-(2-(prop-2-yn-1-yloxy)éthoxy)éthoxy)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
- (43) : (2R,4aR,9aR)-5-Méthoxy-1,1,4a-triméthyl-7-((E)-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-3,5-bis(2-(2-(prop-2-yn-1-yloxy)éthoxy)éthoxy)styryl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
- (44) : Méthyl 2-(5-((E)-2-((2S,3R,4aR)-2,3-dihydroxy-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-7-yl)vinyl)-3-hydroxy-2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)phénoxy)-2-(4,5-diméthoxy-2-nitrophenyl)acétate,
- (45) : Acide 2-(5-((E)-2-((2S,3R,4aR)-2,3-Dihydroxy-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-7-yl)vinyl)-3-hydroxy-2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)phénoxy)-2-(4,5-diméthoxy-2-nitrophenyl)acétique,
- (46) : (2S,3R,4aR)-7-((E)-3-((4,5-Diméthoxy-2-nitrobenzyl)oxy)-5-hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,3-diol,
- (47) : Diméthyl 2,2’-((5-((E)-2-((2S,3R,4aR,9aR)-2,3-dihydroxy-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-7-yl)vinyl)-2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-1,3-phenylene)bis(oxy))bis(2-(4,5-diméthoxy-2-nitrophényl)acétate),
- (48) : Acide 2,2’-((5-((E)-2-((2S,3R,4aR,9aR)-2,3-Dihydroxy-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-7-yl)vinyl)-2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-1,3-phenylène)bis(oxy))bis(2-(4,5-diméthoxy-2-nitrophényl)acétique,
- (49) : Acide 2-(3-((1-(2-(2-(2-((6-Chlorohexyl)oxy)éthoxy)éthoxy)éthyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)méthoxy)-5-((E)-2-((2S,3R,4aR)-2,3-dihydroxy-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-7-yl)vinyl)-2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)phénoxy)-2-(4,5-diméthoxy-2-nitrophenyl)acétique,
- (50) : (2S,3R,4aR)-7-((E)-3-((1-(2-(2-(2-((6-Chlorohexyl)oxy)éthoxy)éthoxy)éthyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)méthoxy)-5-hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,3-diol,
- (51) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-3-(3-(1-(2-(2-((6-Chlorohexyl)oxy)éthoxy)éthyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)propoxy)-5-hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
- (52) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-3-(2-((1-(2-(2-(2-((6-Chlorohexyl)oxy)éthoxy)éthoxy)éthyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)méthoxy)éthoxy)-5-hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
- (53) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-3-(2-((1-(2-(2-((6-Chlorohexyl)oxy)éthoxy)éthyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)méthoxy)éthoxy)-5-hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
- (54) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-3-(2-(2-((1-(2-(2-((6-chlorohexyl)oxy)éthoxy)éthyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)méthoxy)éthoxy)éthoxy)-5-hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
- (55) : (2R,4aS,9aS)-7-((E)-3-((1-(2-(2-(2-((6-Chlorohexyl)oxy)éthoxy)éthoxy)éthyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)méthoxy)-5-hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-1,2,3,4,4a,9,9a,10-octahydroanthracen-2-ol,
- (56) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-3-((1-(2-(2-((6-Chlorohexyl)oxy)éthoxy)éthyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)méthoxy)-5-hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
et ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, ses stéréoisomères, les mélanges de ses stéréoisomères, ses énantiomères purs et ses mélanges racémiques ou non ou ses mélanges.
Selon un mode de réalisation particulier, l’invention concerne les composés(1),(2),(3),(4),(5),(6),(7),(8),(9),(10),(11),(12),(13),(16),(24),(26),(29),(30) , (50), (55) et (56) .
Les composés de l’invention peuvent exister sous forme de bases libres ou de sels d’addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule (I) et ou leurs sels peuvent former des solvates ou des hydrates également compris dans la présente invention.
Les termes "hydrates" et "solvates" signifient que les composés (I) selon l’invention peuvent exister sous forme d’hydrate ou de solvate, c’est-à-dire que les composés de formule (I) peuvent être combinés ou associés à une ou plusieurs molécules d’eau ou de solvant.
Les composés de formule (I) et l’un quelconque des composés(1)à( 56 )peuvent comprendre un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent ainsi exister sous forme d’énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères et leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de la présente invention.
Les composés de formule (I) et l’un quelconque des composés(1)à( 56 )peuvent être sous des formes amorphes ou cristallines et ces formes entrent également dans le cadre de la présente invention.
La présente invention englobe également l’un quelconque des métabolites ou prodrogues du composé de formule (I).
Préparation des composés de formule (I)
Les composés de la présente invention peuvent être préparés par des méthodes classiques de synthèse organique connues de l’homme du métier. Les séquences réactionnelles générales décrites ci-dessous représentent un procédé général utile pour préparer les composés de la présente invention et ne sont pas destinés à en limiter leur portée.
En particulier, les composés de l’invention peuvent être préparés à partir de quatre molécules de formule II dans lesquelles R1représente un groupe hydroxy ou un groupe (C1-C5)alcoxy, en particulier un groupe méthoxy et R9représente un atome d’hydrogène ou un groupe hydroxy. Ces molécules sont des composés naturels de la famille des swcheinfurthines, à savoir la védélianine, la schweinfurthine G (SW-G), la schweinfurthine E (SW-E) ou la schweinfurthine F (SW-F). Elles peuvent être obtenues par isolement à partir de plantes du genreMacarangaou bien par synthèse totale (revue générale : Harmalkaret al. RSC Adv.,2018,8, 21191).
Le premier schéma réactionnel intitulé schéma 1 comprend les étapes (A), (B), (C), (D), (E) pour conduire aux composés de formule (Ia) et à l’intermédiaire nouveau (III).
Le deuxième schéma intitulé schéma 2 comprend les étapes (H), (D), (E), (F), (J), (K), (A) et (C) pour conduire aux composés de formules (Ibi), (Ibii), (Ibiv), (Ibv) et (Ia’’) telles que définies précédemment.
Le troisième schéma intitulé schéma 3 comprend les étapes (F), (G), (I) pour conduire aux composés de formule (Ibiii) telle que définie précédemment.
Schéma 1 : s chéma général de synthèse des composés de formule ( Ia )
Schéma 2 : schéma général de synthèse des composés de formule ( Ibi ) , ( Ib ii ) , ( Ibiv ) , ( Ibv ) et (Ia ’’ )
Schéma 3 : schéma général de synthèse des composés de formule ( Ibii ) (étapes (J) et (K)) et ( Ib iii )
Dans le descriptif qui va suivre, le motif hexahydroxanthène ou HHX correspond au motif
Etape (A)
L’étape (A) correspond, à partir de composés de formule générale (II), à la cyclisation intramoléculaire de la chaine géranyle en pyrane, accompagnée de l’estérification de l’alcool secondaire du motif hexahydroxanthène et dans certaines conditions à la réduction de la double liaison du motif stilbène, permettant de conduire aux composés de formule (Ia’’), dans laquelle au moins l’un de R8et R9représente un groupe -OCORhtel que défini précédemment et en particulier un groupe -OCHO ou un groupe -OCOCH3. Ils sont obtenus à partir de composés de formule générale (II), lorsque R2est un atome d’hydrogène ou de composés de formule générale (Ibiv), lorsque R2est un groupe (C2-C5)alcényle, comme un groupe allyle.
La réaction de cyclisation peut être réalisée par toute méthode conventionnelle connue de l’homme du métier.
Selon un mode de réalisation particulier, cette réaction peut être réalisée dans l’acide formique.
Selon un mode de réalisation particulier, cette réaction peut être réalisée en présence d’un catalyseur au palladium choisi parmi l’acétate de palladium(II) (Pd(OAc)2), le palladium-tétrakis(triphénylphosphine) (Pd(PPh3)4), ou le tris(dibenzylidèneacetone)dipalladium (0) (Pd2(dba)3) et leurs mélanges, de préférence le tris(dibenzylidèneeacetone)dipalladium (0).
Selon un mode de réalisation particulier, cette réaction peut être réalisée en présence d’une base servant d’additif, choisie parmi l’acétate de sodium (NaOAc), le formate de sodium (HCOONa) ou le tétraborate de sodium (Na2B4O7) et leurs mélanges, de préférence l’acétate de sodium.
Selon un autre mode de réalisation particulier, le mélange du composé de formule (II), d’acide formique, de palladium, de la base peut être réalisé, à une température comprise entre 0 °C et 100 °C, de préférence à température ambiante, pendant une durée comprise entre 6h et 48h, de préférence 18h ou 24h si l’on veut obtenir un composé dont la double liaison est réduite (comme selon J. M. Brunel dans Synlett, 2007, n° 2, p 330).
Avantageusement, cette réaction peut être réalisée sous argon.
Avantageusement, le produit obtenu de formule (Ia’’) selon l’invention peut être purifié à l’aide de toute méthode conventionnelle connue de l’homme de l’art, par exemple par chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant un mélange heptane/acétate d’éthyle dans des proportions que l’homme du métier saura adapter.
Selon une méthode alternative, les composés de formule (Ia’’) dans lesquels R6est différent de OH peuvent également être obtenus en partant d’un composé de formule (II) dans lequel l’un des groupes OH du cycle D a été fonctionnalisé pour conduire à des groupes R6, tels que définis précédemment. De telles étapes de fonctionnalisation peuvent être mises en œuvre selon des méthodes conventionnelles.
Etape (B)
L’étape (B) correspond à la fonctionnalisation des fonctions phénols des composés de formule (Ia’’), à savoir dans laquelle au moins un des groupes R1ou R6est un groupe hydroxy, permettant de conduire aux composés de formule (Ia’’’), à savoir dans laquelle R6est un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe (C2-C5)alcynyloxy, un groupe -OCORc, un groupe -OCONH(CO)pRdou un groupe -O-P(=O)-(ORf)(ORg), tels que définis précédemment.
La réaction de fonctionnalisation peut être réalisée par toute méthode conventionnelle connue de l’homme du métier.
Selon un mode de réalisation particulier, cette réaction peut être réalisée en présence d’un isocyanate commercial ou préparé par toute méthode conventionnelle connue de l’homme du métier.
Selon un autre mode de réalisation particulier, cette réaction peut être réalisée en présence d’un solvant choisi parmi le tétrahydrofurane (THF), l’acétonitrile (ACN), l’éther diéthylique, le DMF (N,N-diméthylformamide), le toluène, le dichlorométhane (DCM) et leurs mélanges, de préférence le dichlorométhane.
Avantageusement, le solvant ou le mélange de solvants peut être dégazé et anhydre.
Selon un autre mode de réalisation particulier, le mélange du composé de départ (Ia’’), du solvant et de l’isocyanate peut être réalisé à une température comprise entre 0 °C et 60 °C, de préférence à température ambiante pendant une durée comprise entre 1h et 24h, de préférence 5h ou 8h.
Avantageusement, cette réaction peut être réalisée sous argon.
Avantageusement, le produit obtenu de formule (Ia’’’) selon l’invention peut être purifié à l’aide de toute méthode conventionnelle connue de l’homme de l’art, par exemple par chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant un mélange heptane/acétate d’éthyle dans des proportions que l’homme du métier saura adapter.
Etape (C)
L’étape (C) correspond à la saponification de la fonction ester du motif hexahydroxanthène des composés de formule générale (Ia’’) pour conduire aux composés de formule générale (Ia’’), dans laquelle au moins l’un des groupes R1, R6, R8ou R9est un groupe hydroxy.
La réaction de saponification peut être réalisée par toute méthode conventionnelle connue de l’homme du métier.
Selon un mode de réalisation particulier, cette réaction peut être réalisée en présence d’une base choisie parmi le carbonate de potassium (K2CO3), le carbonate de sodium (Na2CO3), l’hydrogénocarbonate de sodium (NaHCO3), l’hydroxyde de potassium (KOH), l’hydroxyde de sodium (NaOH), l’hydroxyde de lithium (LiOH), le carbonate de césium (Cs2CO3), letert-butylate de potassium, la pyridine, l’ammoniaque, l’éthylate de sodium (EtONa), le méthylate de sodium (MeONa) et leurs mélanges, de préférence l’hydroxyde de lithium.
Selon un autre mode de réalisation particulier, cette réaction peut être réalisée en présence d’un solvant choisi parmi le tétrahydrofurane (THF), l’eau, un mélange THF/eau, l’acétonitrile, l’éther diéthylique, le DMSO (diméthylsulfoxide), l’acétone, le dichlorométhane, le méthanol, l’éthanol et leurs mélanges, de préférence un mélange THF/eau.
Selon un autre mode de réalisation particulier, le mélange du composé de départ (Ia’’), de la base et du solvant peut être réalisé à une température comprise entre 0 °C et 60 °C, de préférence à température ambiante pendant une durée comprise entre 10 min et 3h, de préférence 1h.
Avantageusement, le produit obtenu de formule (Ia’’), dans laquelle au moins l’un des groupes R1, R6, R8ou R9est un groupe hydroxy, selon l’invention peut être purifié à l’aide de toute méthode conventionnelle connue de l’homme de l’art, par exemple par chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant un mélange heptane/acétate d’éthyle dans des proportions que l’homme du métier saura adapter.
Etape (D)
L’étape (D) correspond à l’alkylation de fonction(s) phénol des composés de formule (Ia’’), dans laquelle au moins R1est un groupe hydroxy, pour conduire à l’intermédiaire de formule générale (Ia’’), dans laquelle au moins R1est un groupe (C2-C5)alcényloxy ou un groupe (C2-C5)alcynyloxy, ou de formule (III) telle que définie ci-après.
Cette étape (D) peut également être mise en œuvre dans le cadre de l’obtention des composés de formule (Ibii), dans laquelle au moins R1est un groupe (C2-C5)alcényloxy ou un groupe (C2-C5)alcynyloxy, à partir d’un composé de formule (II), comme indiqué dans le schéma 2 ci-dessus.
La réaction d’alkylation peut être réalisée par toute méthode conventionnelle connue de l’homme du métier.
Selon un mode de réalisation particulier, cette réaction peut être réalisée en présence d’une base choisie parmi le carbonate de potassium (K2CO3), l’hydrure de sodium (NaH), l’hydroxyde de potassium (KOH), l’hydroxyde de sodium (NaOH), le carbonate de césium (Cs2CO3), la N,N-diisopropyléthylamine (DIPEA), la pyridine et leurs mélanges, de préférence l’hydrure de sodium ou le carbonate de potassium
Selon un autre mode de réalisation particulier, cette réaction peut être réalisée en présence d’un solvant choisi parmi l’acétonitrile, le THF (tétrahydrofurane), le DMF (N,N-diméthylformamide), le DMM (diméthoxyméthane), le DCM (dichlorométhane), le dioxane, le MTBE (méthyl tert-butyl éther), l’éther diéthylique, le toluène, et leurs mélanges, de préférence le DMF.
Selon un autre mode de réalisation particulier, l’électrophile permettant cette réaction d’alkylation peut-être un halogénure d’alkyl, un halogénure d’alcényl, un halogénure d’alcynyl, le tosylate ou le mésylate des alcools, alcénols ou alcynols correspondants.
Avantageusement, le solvant ou le mélange de solvants peut être dégazé et anhydre.
Selon un autre mode de réalisation particulier, la base peut être ajoutée goutte à goutte à une solution du composé de départ.
Avantageusement, le mélange formé de la base, du solvant et du composé de départ peut être effectué à une température comprise entre - 40 °C et 10 °C, de préférence à -15 °C, pendant une durée allant de 5 min à 45 min, de préférence pendant 15 min.
Selon un autre mode de réalisation particulier, l’addition de l’électrophile peut- peut être réalisée à une température comprise entre -15 °C et 25 °C, de préférence à 0 °C pendant une durée comprise entre 30 min et 2h, de préférence 1h.
Avantageusement, cette réaction peut être réalisée sous argon.
Avantageusement, le produit obtenu de formule (Ibii) ou (III) selon l’invention peut être purifié à l’aide de toute méthode conventionnelle connue de l’homme de l’art, par exemple par chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant un mélange heptane/acétate d’éthyle dans des proportions que l’homme du métier saura adapter.
Etape (E)
L’étape (E) correspond à la formation du motif chromène à partir de l’intermédiaire de formule générale (III) pour donner les composés de formule (Ia’).
Cette étape (E) peut également être mise en œuvre dans le cadre de l’obtention des composés de formule (Ibi), à partir d’un composé de formule (Ibii), comme indiqué dans le schéma 2 ci-dessus.
La réaction de cyclisation peut être réalisée par toute méthode conventionnelle connue de l’homme du métier.
Selon un mode de réalisation particulier, cette réaction peut être réalisée en présence d’un catalyseur choisi parmi l’or(I)(acetonitrile)[(2-biphényl)di-tert-butylphosphine]hexafluoroantimonate, l’or(I)-[bis(trifluorométhanesulfonyl)imidate](triphénylphosphine), le trifluoroacétate de palladium (II), le chlorure de platine (II), le diacétate de palladium (II), l’iodure de cuivre (I), le chlorure d’or (I) (triphénylphosphine), le trifluorométhane sulfonate d’argent, le cuivre (II) bis(trifluorométhanesulfonate), le chlorure d’or (III), l’hexafluoroantimonate d’argent et leurs mélanges, de préférence l’or(I)-[bis(trifluorométhanesulfonyl)imidate](triphénylphosphine).
Selon un autre mode de réalisation particulier, cette réaction peut être réalisée en présence d’un solvant choisi parmi le 1,2 dichloroéthane, le dichlorométhane, l’acétonitrile, le toluène, le DMF (N, N diméthylformamide), le dioxane 1,4 et leur mélange, de préférence le dichlorométhane.
Avantageusement, le solvant ou le mélange de solvants peut être dégazé et anhydre.
Selon un autre mode de réalisation particulier, le mélange du composé de départ (III), du catalyseur et du solvant peut être réalisé à une température comprise entre 0 °C et 60 °C, de préférence à température ambiante pendant une durée comprise entre 1h et 8h, de préférence 4h.
Avantageusement, cette réaction peut être réalisée sous argon.
Avantageusement, le produit obtenu de formule (Ia’) selon l’invention peut être purifié à l’aide de toute méthode conventionnelle connue de l’homme de l’art, par exemple par chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant un mélange heptane/acétate d’éthyle dans des proportions que l’homme du métier saura adapter.
Cette étape (E) peut être suivie par une étape (C) de saponification telle que décrite précédemment, pour obtenir un composé de formule (Ia’), dans laquelle R8ou R9est un groupe hydroxy.
Etape (F)
L’étape (F) correspond à un réarrangement de Claisen à partir des composés de formule générale (Ibii), dans laquelle R1est un groupe (C2-C5)alcényloxy permettant d’introduire le groupe R2comportant une fonction allylique.
Le réarrangement de Claisen peut être réalisée par toute méthode conventionnelle connue de l’homme du métier.
Selon un mode de réalisation particulier, cette réaction peut être réalisée en présence d’un solvant choisi parmi le tétrahydrofurane, le HFIP, le toluène, le O-xylène, le dichlorométhane, le DMF (N, N diméthylformamide), de préférence le DMF.
Avantageusement, le solvant ou le mélange de solvants peut être dégazé et anhydre.
Selon un autre mode de réalisation particulier, le mélange du composé de départ (Ibii) et du solvant peut être réalisé à une température comprise entre 60 °C et 200 °C, de préférence à 150 °C pendant une durée comprise entre 1h et 24h, de préférence 10h.
Avantageusement, cette réaction peut être réalisée en présence de tamis moléculaires activés.
Avantageusement, le produit obtenu de formule (Ibiii) ou (Ibiv) selon l’invention peut être purifié à l’aide de toute méthode conventionnelle connue de l’homme de l’art, par exemple par chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant un mélange heptane/acétate d’éthyle dans des proportions que l’homme du métier saura adapter.
Etape (G)
L’étape (G) correspond à l’estérification d’un composé de formule (II) ou de formule (Ibii), dans laquelle au moins l’un de R8et R9représente un groupe hydroxy, afin d’obtenir un composé de formule (Ibiii), dans laquelle au moins l’un de R8et R9représente un groupe -OCORhtel que défini précédemment et en particulier un groupe -OCHO ou un groupe -OCOCH3.
La réaction d’estérification peut être réalisée par toute méthode conventionnelle connue de l’homme du métier. De très nombreuses méthodes d’estérifications sont décrites dans la littérature et dans les livres de chimie de référence, comme par exemple dans March’s advanced organic chemistry reactions, mechanisms and structure, sixth edition, Michael B. Smith and Jerry March, Wiley-Interscience, a John Wiley & Sons, Inc., publication, 2007).
Selon un autre mode de réalisation particulier, cette réaction peut être réalisée en présence d’un halogénure d’acide choisi parmi un chlorure d’acide ou un bromure d’acide, de préférence un chlorure d’acide .
Selon un autre mode de réalisation particulier, cette réaction peut être réalisée en présence d’une base choisie parmi l’hydrure de sodium (NaH), letert-butylate de potassium (tBuOK), la pyridine, la diméthylaminopyridine (dmap), la triéthylamine, le carbonate de potassium, la N, N, diisopropyléthylamine de préférence l’hydrure de sodium.
Selon un autre mode de réalisation particulier, cette réaction peut être réalisée en présence d’un solvant choisi parmi 1,2 dichloroéthane, le dichlorométhane, l’acétonitrile, le toluène, le DMF (N, N diméthylformamide), le dioxane 1,4, le tétrahydrofurane (THF) et leur mélange, de préférence un mélange THF/DMF.
Avantageusement, le solvant ou le mélange de solvants peut être anhydre.
Selon un autre mode de réalisation particulier, le mélange des solvants, du composé de départ (II) ou (Ibii), de la base peut être réalisé à une température comprise entre 0 °C et 60 °C, de préférence à température ambiante pendant une durée comprise entre 5 min et 30 min, de préférence 15 min. Selon un autre mode de réalisation particulier, l’halogénure d’acide peut alors être ajouté et le mélange peut être agité à une température comprise entre 0 °C et 60 °C, de préférence à température ambiante pendant une durée comprise entre 5h et 30h, de préférence 16h.
Avantageusement, cette réaction peut être réalisée sous argon.
Avantageusement, le produit obtenu de formule (Ibiii) selon l’invention peut être purifié à l’aide de toute méthode conventionnelle connue de l’homme de l’art, par exemple par chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant un mélange heptane/acétate d’éthyle dans des proportions que l’homme du métier saura adapter.
Etape (H)
L’étape (H) correspond à l’halogénation d’un composé de formule (II) afin d’obtenir un composé de formule (Ibv), dans laquelle au moins des groupes R3et R7est un atome d’halogène.
La réaction d’halogénation peut être réalisée par toute méthode conventionnelle connue de l’homme du métier.
Selon une variante, cette étape est une iodation.
Selon une autre variante, cette étape est une chloration.
Selon une autre variante, cette étape est une bromation.
Selon une autre variante, cette étape est une fluoration.
Selon un autre mode de réalisation particulier, cette réaction peut être réalisée en présence d’un réactif apportant l’atome d’halogène choisi parmi le dichloroiodate de benzyltriméthylammonium (BTMA.ICl2), leN-iodosuccinimide (NIS), leN-bromosuccinimide (NBS), leN-chlorosuccinimide (NCS), le diiode (I2), le dibrome (Br2), le dichlore (Cl2), l’iodure de potassium (KI) et leurs mélanges, de préférence leN-bromosuccinimide (NBS).
Selon un mode de réalisation particulier, cette réaction peut être réalisée en présence d’un solvant choisi parmi un mélange de dichlorométhane/méthanol (DCM/MeOH), l’acétone, l’acétonitrile (ACN), le dioxane, le MTBE (méthyl tert-butyl éther), l’éther diéthylique, le THF (tétrahydrofurane), le DMF (N,N-diméthylformamide), le DMM (diméthoxyméthane), l’éthanol (EtOH), le propanol, le butanol, le toluène, le DMSO (diméthylsulfoxide) et leurs mélanges, de préférence le DMSO.
Selon un autre mode de réalisation particulier, le mélange du composé de formule (II), du solvant et du composé (ou réactif) apportant l’atome d’halogène tels que définis dans l’invention peut être réalisé à une température comprise entre 10 °C et 70 °C ; de préférence à 50 °C, pendant une durée comprise entre 30 min et 24 h, de préférence 3 h, 3 h ou 8 h.
Avantageusement, le produit obtenu de formule (Ibv) selon l’invention peut être purifié à l’aide de toute méthode conventionnelle connue de l’homme de l’art, par exemple par chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant un mélange heptane/acétate d’éthyle dans des proportions que l’homme du métier saura adapter.
Etape (I)
L’étape (I) correspond à l’estérification par un groupement formate d’un composé de formule (II) afin d’obtenir un composé de formule (Ibiii), dans laquelle au moins l’un de R8et R9représente un groupe -OCORhtel que défini précédemment et en particulier un groupe -OCHO ou un groupe -OCOCH3.
La réaction d’estérification peut être réalisée par toute méthode conventionnelle connue de l’homme du métier.
Selon un mode de réalisation particulier, cette réaction peut être réalisée dans l’acide formique.
Selon un mode de réalisation particulier, cette réaction peut être réalisée en présence d’un catalyseur au palladium choisi parmi l’acétate de palladium(II) (Pd(OAc)2), le palladium-tétrakis(triphénylphosphine) (Pd(PPh3)4), ou le tris(dibenzylidèneeacetone)dipalladium (0) (Pd2(dba)3) et leurs mélanges, de préférence le tris(dibenzylidèneeacetone)dipalladium (0).
Selon un mode de réalisation particulier, cette réaction peut être réalisée en présence d’une base servant d’additif, choisie parmi l’acétate de sodium (NaOAc), le formate de sodium (HCOONa) ou le tétraborate de sodium (Na2B4O7) et leurs mélanges, de préférence l’acétate de sodium.
Selon un autre mode de réalisation particulier, le mélange du composé de formule (II), d’acide formique, de palladium, de la base peut être réalisé, à une température comprise entre -20 °C et 20 °C, de préférence à 0 °C, pendant une durée comprise entre 6h et 48h, de préférence 18h.
Avantageusement, cette réaction peut être réalisée sous argon.
Avantageusement, le produit obtenu de formule (Ia’’) selon l’invention peut être purifié à l’aide de toute méthode conventionnelle connue de l’homme de l’art, par exemple par chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant un mélange heptane/acétate d’éthyle dans des proportions que l’homme du métier saura adapter.
Etape (J)
L’étape (J) correspond à la saponification de la fonction méthyl ester du motif diméthoxy nitrophenyl méthoxy acétate des composés de formule générale (Ibii) pour conduire aux composés de formule générale (Ibii), dans laquelle au moins l’un des groupes R4ou R6est un groupe diméthoxy nitrophenyl méthoxy acide, à l’image des composés (45) et (48) par exemple.
La réaction de saponification peut être réalisée par toute méthode conventionnelle connue de l’homme du métier.
Selon un mode de réalisation particulier, cette réaction peut être réalisée en présence d’une base choisie parmi le carbonate de potassium (K2CO3), le carbonate de sodium (Na2CO3), l’hydrogénocarbonate de sodium (NaHCO3), l’hydroxyde de potassium (KOH), l’hydroxyde de sodium (NaOH), l’hydroxyde de lithium (LiOH), l’hydroxyde de triméthyle étain (Me3SnOH), le carbonate de césium (Cs2CO3), letert-butylate de potassium, la pyridine, l’ammoniaque, l’éthylate de sodium (EtONa), le méthylate de sodium (MeONa) et leurs mélanges, de préférence l’hydroxyde de triméthyle étain.
Selon un autre mode de réalisation particulier, cette réaction peut être réalisée en présence d’un solvant choisi parmi le tétrahydrofurane (THF), l’eau, un mélange THF/eau, l’acétonitrile, l’éther diéthylique, le DMSO (diméthylsulfoxide), l’acétone, le dichlorométhane, le méthanol, l’éthanol et leurs mélanges, le dichloro 1,2 éthane de préférence le dichloro 1,2 éthane.
Selon un autre mode de réalisation particulier, le mélange du composé de départ (Ibii), de la base et du solvant peut être réalisé à une température comprise entre 0 °C et 120 °C, de préférence à 60 °C pendant une durée comprise entre 1h et 36h, de préférence 16h.
Avantageusement, le produit obtenu de formule (Ibii), dans laquelle au moins l’un des groupes R4ou R6est un groupe acide diméthoxy nitrophenyl méthoxy, selon l’invention peut être purifié à l’aide de toute méthode conventionnelle connue de l’homme de l’art, par exemple par chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant un mélange heptane/acétate d’éthyle dans des proportions que l’homme du métier saura adapter.
Etape (K)
L’étape (K) correspond à une réaction de cycloaddition 1,3 dipolaire de Huisgen de type CuAAC d’un azoture sur le motif alcyne des composés de formule générale (Ibii) pour conduire aux composés de formule générale (Ibii), dans laquelle au moins l’un des groupes R4ou R6comprend un motif 1H-1,2,3-triazole, à l’image des composés (49) à (56).
La réaction de cycloaddition de type CuAAC (Copper-catalyzed-azide-alkyne cycloaddition) peut être réalisée par toute méthode conventionnelle connue de l’homme du métier.
Selon un mode de réalisation particulier, cette réaction peut être réalisée en présence d’un sel de cuivre (I) comme l’iodure de cuivre ou le bromure de cuivre, ou d’un sel de cuivre (II), par exemple le sulfate de cuivre ou l’acétate de cuivre, et d’ascorbate de sodium qui permet sa réduction en cuivre (I), de préférence un mélange de sulfate de cuivre et d’ascorbate de sodium.
Selon un autre mode de réalisation particulier, cette réaction peut être réalisée en présence d’un grand nombre de solvants dont l’eau, l’acétonitrile, le méthanol, l’éthanol, le t-butanol et leurs mélanges, le DMSO (diméthylsulfoxide), le dichlorométhane, le DMF et leurs mélanges de préférence un mélange ternaire eau/acétonitrile/t-butanol.
Avantageusement, il a été montré dans la littérature que l’ajout d’un mélange de 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane (DABCO) et d’acide acétique au milieu réactionnel permettait de diminuer la formation de produits secondaires.
Selon un autre mode de réalisation particulier, le mélange du composé de départ (Ibii), du sel de cuivre (II), d’ascorbate de sodium, de DABCO, d’acide acétique et du solvant peut être réalisé à une température comprise entre 0 °C et 60 °C, de préférence à température ambiante pendant une durée comprise entre 1h et 36h, de préférence 18h.
Avantageusement, le produit obtenu de formule (Ibii), dans laquelle au moins l’un des groupes R4ou R6comprend un motif 1H-1,2,3-triazole, selon l’invention peut être purifié à l’aide de toute méthode conventionnelle connue de l’homme de l’art, par exemple par chromatographie sur colonne sur gel de silice en utilisant un mélange heptane/acétate d’éthyle dans des proportions que l’homme du métier saura adapter.
Ainsi, selon un mode de réalisation, la présente invention concerne un procédé de synthèse pour préparer un composé de formule (Ia’’)
(Ia’’),
dans laquelle R1et R6sont tels que définis précédemment et au moins l’un de R8et R9représente un groupe -OCORhtel que défini précédemment et en particulier un groupe -OCHO ou un groupe -OCOCH3, et dans laquelle R2est un atome d’hydrogène ou un groupe (C2-C5)alcényle, tel qu’un groupe allyle ou l’un quelconque de ses sels pharmaceutiquement acceptables, comprenant au moins une étape de cyclisation intramoléculaire de la chaine géranyle en pyrane, d’un composé de formule générale (II), accompagnée de l’estérification de l’alcool secondaire du motif hexahydroxanthène
(II)
, dans laquelle R1, R6et R8sont tels que définis précédemment,
ou d’un composé de formule (Ibiv)
(Ibiv)
dans laquelle R1, R2, R4, R6, R8et R9sont tels que définis précédemment en particulier en présence d’un catalyseur, notamment en présence d’un catalyseur au palladium et en particulier en présence d’une base pouvant être choisie parmi l’acétate de sodium (NaOAc), le formate de sodium (HCOONa) ou le tétraborate de sodium (Na2B4O7) et leurs mélanges, de préférence l’acétate de sodium, éventuellement suivie d’une étape de saponification de la fonction ester du motif hexahydroxanthène, pour conduire aux composés de formule générale (Ia’’), dans laquelle au moins l’un des groupes R1, R6, R8ou R9est un groupe hydroxy.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé intermédiaire de formule (III)
dans laquelle
Rh, R9et R6sont tels que définis précédemment.
Les structures chimiques et les données spectroscopiques de certains composés de formule (I) de l’invention sont illustrées respectivement dans les tableaux 1 et 2 suivants.
Numéro du composé Structure chimique
(Ia)
( 1 )
( 2 )
( 3 )
( 4 )
( 5 )
( 6 )
( 7 )
( 8 )
( 9 )
( 10 )
( 11 )
( 12 )
( 13 )
( 14 )
( 15 )
( 16 )
( Ib )
( 17 )
( 18 )
( 19 )
( 20 )
( 21 )
( 22 )
( 23 )
( 24 )
( 25 )
( 26 )
( 27 )
( 28 )
( 29 )
( 30 )
(31)
(32)
(33)
(34)
(35)
(36)
(37)
(38)
(39)
(40)
(41)
(42)
(43)
(4 4 )
(4 5 )
(4 6 )
(4 7 )
( 48 )
( 49 )
(5 0 )
(5 1 )
(5 2 )
(5 3 )
(5 4 )
(5 5 )
(5 6 )
Ex Caractérisation (RMN et Masse)
( 1 ) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) = 0,96 (s, 3H) ; 1,01 (s, 3H) ; 1,24 (s, 3H) ; 1,32 (s, 6H) ; 1,66 (m, 1H) ; 1,79 (m, 3H; 1,84 (m, 1H) ; 1,96 (m, 1H) ; 2,03 (m, 1H) ; 2,64 (t, H, J = 6,8 Hz) ; 2,71 (m, 2H) ; 4,76 (dd, 1H, J = 4,6 and 11,1 Hz) ; 6,45 (s, 1H) ; 6,54 (s, 1H) ; 6,71 (s, 1H) ; 6,75 (d, 1H, J = 16,3 Hz) ; 6,84 (d, 1H, J = 16,3 Hz) ; 6,90 (s, 1H) ; 8,14 (s, 1H);13C NMR (CDCl3, 125 MHz) : δ (ppm) = 15,7 ; 17,1 ; 20,5 ; 23,1 ; 25,0 ; 27,0 (2 C) ; 27,5 ; 32,31 ; 37,6 ; 37,7 ; 47,5 ; 74,2 ; 77,6 ; 79,6 ; 104,3 ; 108,1 (2 C) ; 109,9 ; 119,6 ; 121,7 ; 126,8 ; 128,7 ; 130,3 ; 139,3 ; 140,1 ; 145,6 ; 154,2; 155,4; 160,7 ; HRMS (ESI):m/zcalculée pour C30H37O6 +[M+H]+: 493,2590; trouvé : 493,2567
( 2 ) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) = 0,86 (s, 3H) ; 1,09 (s, 3H) ; 1,21 (s, 3H) ; 1,32 (s, 9H) ; 1,60 (m, 1H) ; 1,69 (dd, 1H, J = 5,7 and 12,3 Hz) ; 1,76 (m, 1H) ; 1,79 (t, 2H, J = 6,6 Hz) ; 1,85 (m, 1H) ; 2,00 (s, 1H) ; 2,64 (t, 2H, J = 6,6 Hz) ; 2,69 (m, 2H) ; 3,41 (dd, 1H, J = 4,2 and 11,2 Hz) ; 6,45 (s, 1H) ; 6,54 (s, 1H) ; 6,70 (s, 1H) ; 6,73 (d, H, J = 16,6 Hz) ; 6,85 (d, 1H, J = 16,6 Hz) ; 6,89 (s, 1H);13C NMR (CDCl3, 125 MHz) : δ (ppm) = 14,6 ; 17,1 ; 20,2 ; 23,1 ; 26,9 (2 C) ; 27,4 ; 28,3 ; 32,3 ; 37,8 ; 38,9 ; 47,5 ; 74,2 ; 78,0 ; 78,1 ; 104,2 ; 107,9 ; 108,1 ; 109,9 ; 119,7 ; 122,3 ; 126,9 ; 128,5 ; 130,0 ; 137,3 ; 140,3 ; 145,7 ; 154,3 ; 155,3 ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C29H37O5 +[M+H]+: 465,2641; trouvé : 465,2620
( 3 ) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) = 0,97 (s, 3H) ; 1,02 (s, 3H) ; 1,27 (s, 3H) ; 1,35 (s, 6H) ; 1,63 (m, 1H) ; 1,75 (m, 1H) ; 1,78 (m, 2H) ; 1,87 (m, 1H) ; 1,95 (m, 1H) ; 2,13 (m, 1H) ; 2,65 (t, 2H, J = 6,4 Hz) ; 2,71 (m, 2H) ; 4,74 (m, 3H) ; 5,81 (m, 1H) ; 6,45 (s, 1) ; 6,56 (s, 1H) ; 6,67 (d, 1H, J = 16,1 Hz) ; 6,73 (d, 1H, J = 10,3 Hz) ; 6,87 (s, 1H) ; 7,12 (d, 1H, J = 16,1 Hz) ; 8,12 (s, 1H);
;13C NMR (CDCl3, 125 MHz) : δ (ppm) = 15,4 ; 17,1 ; 19,9 ; 23,4 ; 25,2 ; 27,0 (2C) ; 27,4 ; 32,4 ; 37,4 ; 37,7 ; 47,2 ; 66,3 ; 74,4 ; 76,7 ; 79,6 ; 104,6 ; 108,0 (2C) ; 119,4 ; 119,5 ; 121,3 ; 122,3 ; 122,9 ; 124,8 ; 125,9 ; 129,4 ; 137,1 ; 141,4 ; 142,9 ; 154,2 ; 155,3 ; 161,2 ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C33H39O6 +[M+H]+: 531,2747; trouvé : 531,2738
( 4 ) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) = 0,86 (s, 3H) ; 1,08 (s, 3H) ; 1,24 (s, 3H) ; 1,33 (s, 6H) ; 1,59 (m, 1H) ; 1,68 (m, 1H) ; 1,79 (m, 1H) ; 1,81 (m, 2H) ; 1,85 (m, 1H) ; 2,10 (m, 1H) ; 2,64 (m, 2H) ; 2,70 (m, 1H) ; 3,41 (dd, 1H, J = 3,9, 11,2 Hz) ; 4,74 (m, 2H) ; 5,81 (dt, 1H, J = 3,3, 10,4 Hz) ; 6,45 (s, 1H) ; 6,57 (s, 1H) ; 6,68 (d, 1H, J = 16,0 Hz) ; 6,74 (d, 1H, J = 10,4 Hz) ; 6,88 (s, 1H) ; 7,13 (d, 1H, J = 16,0 Hz) ;13C NMR (CDCl3, 125 MHz) : δ (ppm) = 14,6 ; 17,2 ; 20,2 ; 23,6 ; 26,9 (2C) ; 27,6 ; 28,5 ; 32,3 ; 38,0 (2C) ; 47,1 ; 65,0 ; 73,9 ; 77,0 ; 78,5 ; 121,0 ; 104,6 ; 107,8 ; 107,9 ; 119,1 ; 119,6 ; 122,3 ; 124,6 ; 124,8 ; 125,7 ; 129,3 ; 137,5 ; 141,4 ; 147,0 ; 154,1 ; 155,1 ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C32H39O5 +[M+H]+: 503,2797; trouvé : 503,2796
( 5 ) 1H NMR (CD3CN, 500 MHz): δ (ppm) = 0,96 (s, 3H) ; 1,00 (s, 3H) ; 1,21 (s, 3H) ; 1,29(s, 6H) ; 1,72 (m, 1H, H3) ; 1,78 (m, 4H) ; 1,86 (m, 1H) ; 2,02 (m, 1H) ; 2,60 (t, H, J = 6,8 Hz) ; 2,72 (m, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 4,74 (dd, 1H, J = 3,6, 10,8 Hz) ; 6,46 (s, 1H) ; 6,51 (s, 1H) ; 6,85 (s, 1H) ; 6,87 (d, 1H, J = 16,3 Hz) ; 6,95 (d, 1H, J = 16,3 Hz) ; 6,97 (s, 1H);13C NMR (CD3CN, 125 MHz) : δ (ppm) : 15,7 ; 18,0 ; 20,4 ; 23, 9 ; 26,1 ; 27,1 (2 C) ; 27,5 ; 33,0 ; 38,2 ; 38,3 ; 47,9 ; 56,4 ; 74,9 ; 77,5 ; 80,4 ; 104,8 ; 107,7 ; 108,0 ; 109,4 ; 121,9 ; 123,7 ; 127,3 ; 128,9 ; 130,3 ; 137,9 ; 143,5 ; 150,2 ; 156,2 ; 156,4 ; 162,3 ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C31H39O6 +[M+H]+: 507,2747; trouvé : 507,2736
( 6 ) 1H NMR (CD3CN, 500 MHz): δ (ppm): 0,83 (s, 3H) ; 1,04 (s, 3H) ; 1,18 (s, 3H) ; 1,29 (s, 6H) ; 1,58b (m, 1H) ; 1,64 (t, 1H, J = 9,7 Hz) ; 1,70 (m, 1H) ; 1,74 (m, 1H) ; 1,78 (t, 1H, J = 7,0 Hz) ; 1,96 (m, 1H) ; 2,60 (t, 2H, J = 7,0 Hz) ; 2,71 (m, 2H) ; 3,32 (d, 1H) ; 3,80 (s, 3H) ; 6,44 (s, 1H) ; 6,51 (s, 1H) ; 6,84 (s, 1H) ; 6,86 (d, 1H, J = 16,7 Hz) ; 6,95 (d, 1H, J = 16,7 Hz) ; 6,95 (s, 1H) ;13C NMR (CD3CN, 125 MHz): δ (ppm) : 15,0 ; 18,3 ; 20,5 ; 23,8 ; 27,0 (2 C) ; 27,8 ; 29,0 ; 33,0 ; 38,9 ; 39,3; 48,0 ; 56,5 ; 75,1 ; 77,87 ; 78,2 ; 105,1 ; 107,7 ; 108,1 ; 109,6 ; 121,9 ; 124,3 ; 127,2 ; 129,8 ; 130,3 ; 138,0 ; 143,7 ; 150,1 ; 156,2 ; 156,4 ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C30H39O5 +[M+H]+: 479,2797 ; trouvé : 479,2778
( 7 ) 1H NMR (CD3CN, 500 MHz): δ (ppm) = 1,03 (s, 3H) ; 1,16 (s, 3H) ; 1,28 (s, 6H) ; 1,37 (s, 3H) ; 1,77 (t, 2H, J = 6,8 Hz) ; 1,97(m, 1H) ; 2,18 (m, 1H) ; 2,32 (m, 1H) ; 2,60 (t, 2H, J = 6,8 Hz) ; 2,80 (m, 2H) ; 3,81 (s, 3H) ; 4,93 (s, 1H) ; 5,53 (m, 1H) ; 6,45 (s, 1H) ; 6,52 (s, 1H) ; 6,87 (s, 1H) ; 6,89 (d, 1H, J = 16 Hz) ; 6,97 (d, 1H, J = 16 Hz) ; 6,99 (s, 1H) ; 8,11 (s, 1H) ; 8,14 (s, 1H);13C NMR (CD3CN, 125 MHz): δ (ppm) = 17,0 ; 18,1; 21,7 ; 23,5 ; 27,2 (2C); 28,6 ; 33,0 ; 38,4 ; 42,0 ; 47,7 ; 56,4 ; 70,0 ; 75,0 ; 76,8 ; 77,6 ; 105,2 ; 108,4 ; 108,7 ; 109,1 ; 121,7 ; 123,9 ; 127,5 ; 129,0 ; 130,1 ; 137,9 ; 142,7 ; 150,3 ; 156,1 (2C) ; 161,75 ; 161,88 ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C32H39O8 +[M+H]+: 551,2645; trouvé : 551,2624
( 8 ) 1H NMR (CD3CN, 500 MHz): δ (ppm) = 1,02 (s, 3H) ; 1,05 (s, 3H) ; 1,29 (s, 6H) ; 1,35 (s, 3H) ; 1,72 (m, 1H) ; 1,77 (t, 2H, J = 6,8 Hz) ; 1,88 (dd, 1H, J = 3,2, 14,0 Hz) ; 2,26 (dd, 1H, J = 2,8, 14,0 Hz) ; 2,60 (t, 2H, J = 6,8 Hz) ; 2,75 (m, 2H) ; 2,97 (m, OH) ; 3,28 (m, 1H) ; 3,80 (s, 3H) ; 4,10 (m, 1H) ; 6,44 (s, 1H) ; 6,51 (s, 1H) ; 6,86 (s, 1H) ; 6,87 (d, 1H, J = 6,8 Hz) ; 6,97 (s, 1H) 6,97, (d, 1H, J = 16 Hz);13C NMR (CD3CN, 125 MHz) : δ (ppm) : 16,5 ; 17,85 ; 22,1; 23,9 ; 27,1 (2C) ; 29,1; 33,1 ; 38,8 ; 44,4; 47,8 ; 56,6 ; 71,5 ; 74,9 ; 77,7 ; 77,9 ; 104,9 ; 108,3 ; 108,2 ; 109,4 ; 121,7 ; 124,2 ; 127,1 ; 129,1 ; 130,3 ; 138,4 ; 143,4 ; 150,12 ; 156,11 ; 156,5 ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C30H39O6 +[M+H]+: 495,2747; trouvé : 495,2727
( 9 ) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) = 0,95 (s, 3H) ; 0,99 (s, 3H) ; 1,23 (s, 3H) ; 1,31 (s, 6H) ; 1,67 (m, 1H) ; 1,70 (m, 1H) ; 1,78 (t, 2H, J = 6,8 Hz) ; 1,85 (m, 1H) ; 1,94 (m, 1) ; 2,02 (m, 1H) ; 2,61 (t, 2H, J = 6,8 Hz) ; 2,66 (m, 2H) ; 2,67 (s, 4H) ; 4,76 (dd, 1H, J = 4,2 and 11,7 Hz) ; 6,19 (s, 1H) ; 6,28 (s, 1H) ; 6,44 (s, 1H) ; 6,61 (s, 1H) ; 8,12 (s, 1H) ;13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ (ppm) = 15,5 ; 17,0 ; 20,3 ; 22,8 ; 25,0 ; 27,0 (2C) ; 27,5 ; 32,3 ; 37,2 ; 37,6 ; 37,7 ; 38,0 ; 47,6 ; 74,1 ; 77,2 ; 79,7 ; 106,1 ; 106,5 ; 109,7 ; 112,4 ; 120,2 ; 121,6 ; 134,3 ; 138,2 ; 141,8 ; 145,4 ; 155,0 ; 155,4 ; 161,0 ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C30H39O6 +[M+H]+: 495,6360; trouvé : 495,2743
( 10 ) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : δ (ppm) = 0,87 (s, 3H) ; 1,1 (s, 3H) ; 1,20 (s, 3H) ; 1,31 (s, 6H) ; 1,60 (m, 1H) ; 1,67 (dd, 1H, J = 5,5, 11,6 Hz) ; 1,75 (m, 1H) ; 1,78 (t, 2H, J = 7,0 Hz) ; 1,85 (m, 1H) ; 2,00 (m, 1H) ; 2,61 (t, 2H, J = 6,8 Hz) ; 2,66 (m, 2H) ; 2,70 (s, 4H) ; 3,41 (dd, 1H, J = 4,2 and 11,9 Hz) ; 6,19 (s, 1H) ; 6,29 (s, 1H) ; 6,44 (s, 1H) ; 6,59 (s, 1H);13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ (ppm) = 14,4 ; 17,0 ; 20,4 ; 22,9 ; 27,5 ; 26,9 (2 C) ; 28,3 ; 32,6 ; 38,1 ; 38,3 (2 C) ; 38,7 ; 47,7 ; 74,4 ; 77,6 ; 78,6 ; 106,3 ; 106,9 ; 109,7 ; 112,6 ; 119,9 ; 122,0 ; 134,4 ; 138,6 ; 141,7 ; 145,4 ; 154,1 ; 155,1 ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C29H39O5 +[M+H]+: 467,2797; trouvé : 467,2716
( 11 ) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) = 0,94 (s, 3H) ; 0,98 (s, 3H) ; 1,24 (s, 3H) ; 1,31 (s, 6H) ; 1,67 (m, 1H) ; 1,70 (m, 1H) ; 1,78 (t, 2H, J = 6,8 Hz) ; 1,85 (m, 1H) ; 1,94 (m, 1H) ; 2,02 (m, 1H) ; 2,61 (t, 2H, J = 6,8 Hz) ; 2,66 (d, 2H, J = 8,9 Hz) ; 2,73 (m, 4H) ; 3,78 (s, 3H) ; 4,76 (dd, 1H, J = 4,3 and 11,5 Hz) ; 6,18 (s, 1H) ; 6,28 (s, 1H) ; 6,49 (s, 1H) ; 6,51 (s, 1H) ; 8,11 (s, 1H);13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ (ppm) = 15,5 ; 16,9 ; 19,9 ; 23,1 ; 24,9 ; 26,8 (2 C) ; 27,5 ; 32,3 ; 37,4 ; 37,6 ; 38,1 ; 38,7 ; 47,3 ; 56,2 ; 74,2 ; 76,3 ; 79,8 ; 106,1 ; 106,6 ; 109,7 ; 110,2 ; 121,2 ; 122,2 ; 133,6 ; 140,8 ; 141,8 ; 148,5 ; 154,2 ; 155,0 ; 161,2 ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C31H41O6 +[M+H]+: 509,2903; trouvé : 509,2904
( 12 ) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : δ (ppm) = 0,85 (s, 3H) ; 1,07 (s, 3H) ; 1,21 (s, 3H) ; 1,31 (s, 6H) ; 1,59 (m, 1H) ; 1,67 (t, 1H, J = 8,9 Hz) ; 1,78 (t, 2H, J = 6,6 Hz) ; 1,80 (m, 1H) ; 1,83 (m, 1H) ; 2,09 (m, 1H) ; 2,61 (t, 2H, J = 6,6 Hz) ; 2,66 (d, 2H, J = 8,9 Hz) ; 2,71 (m, 4H) ; 2,74 (m, 2H) ; 3,41 (dd, 1H, J = 3,8 and 11,5 Hz) ; 3,78 (s, 3H) ; 6,17 (s, 1H) ; 6,29 (s, 1H) ; 6,49 (s, 1H) ; 6,51 (s, 1H) ;13C NMR (CDCl3, 125 MHz) : δ (ppm) = 14,5 ; 17,0 ; 20,1 ; 23,3 ; 24,9 ; 26,8 (2 C) ; 27,8 ; 32,5 ; 37,5 ; 38,0 ; 38,1 ; 38,7 ; 47,0 ; 56,1 ; 74,1 ; 76,8 ; 78,6 ; 106,1 ; 106,6 ; 109,7 ; 109,9 ; 121,3 ; 122,7 ; 133,3 ; 141,8 ; 141,9 ; 148,7 ; 154,1 ; 155,1 ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C30H41O5 +[M+H]+: 481,2954; trouvé : 481,2879;
( 13 ) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : δ (ppm) = 0,96 (s, 3H) ; 1,01 (s, 3H) ; 1,26 (s, 3H) ; 1,33 (s, 6H) ; 1,65 (m, 1H) ; 1,78 (m, 3H) ; 1,91 (m, 1H) ; 1,93 (m, 1H) ; 2,1 (m, 1H) ; 2,60 (t, H, J = 6,8 Hz) ; 2,72 (m, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 4,45 (s, 2H) ; 4,76 (dd, 1H, J = 3,6, 10,8 Hz) ; 6,77 (d, 1H, J = 16.3 Hz); 6,79 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J = 16.3 Hz) ;13C NMR (CDCl3, 125 MHz) : δ (ppm) = 15,7 ; 17,6 ; 20,1 ; 23, 4 ; 25,1 ; 26,9 (2 C) ; 27,5 ; 33,0 ; 37,7 ; 38,3 ; 43,9 ; 47,0 ; 56,3 ; 74,4 ; 76,0 ; 79,3 ; 107,5 ; 110,6 ; 112,9 ; 113,5 ; 120,7 ; 122,2 ; 125,7 ; 128,3 ; 129,7 ; 137,7 ; 142,5 ; 148,1 ; 148,6 ; 148,9 ; 155,0 ; 161,2 ; 166,5 ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C34H42ClNO8 +[M+H]+: 626,2521; trouvé : 626,2513
( 14 ) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) = 0, 95 (s, 3H) ; 0, 99 (s, 3H) ; 1, 23 (s, 3H) ; 1, 24 (t, 6H, J = 7, 0 Hz) ; 1, 32 (s, 6H); 1, 40 (m, 4H) ; 1, 60 (m, 4H) ; 1, 67 (m, 4H) ; 1, 69 (m, 1H) ; 1, 79 (m, 3H) ; 1, 81 (m, 1H) ; 1, 92 (m, 1H) ; 1, 96 (m, 1H) ; 2, 31 (m, 4H) ; 2, 59 (t, 2H, J = 6, 9 Hz) ; 2, 71 (m, 2H) ; 3, 25 (m, 4H) ; 4, 11 (q, 4H, J = 7,0 Hz) ; 4, 75 (dd, 1H, J = 4, 2 and 11, 4 Hz) ; 5, 04 (sl, 2H, NH) ; 6, 74 (s, 1H) ; 6, 75 (d, 1H, J = 16, 0 Hz) ; 6, 76 (s, 1H) ; 6, 87 (d, 1H, J = 16, 0 Hz) ; 7, 00 (s, 1H) ; 7, 03 (s, 1H) ; 8, 12 (s, 1H) ;13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ (ppm) = 14,5 (2 C) ; 15,6 ; 17,6 ; 20,1 ; 23,2 ; 24,8 (2 C) ; 25,0 ; 26,5 (2 C) ; 27,0 (2 C) ; 27,4 ; 29,8 (2 C) ; 32,4 ; 34,4 (2 C) ; 37,5 ; 37,6 ; 41,3 (2 C) ; 47,4 ; 60,8 (2 C) ; 74,6 ; 76,9 ; 79,7 ; 111,6 ; 112,6 ; 114,4 ; 119,3; 123,3 ; 125,5 ; 126,7; 128,3; 129,5 ; 137,3 ; 139,8 ; 145,2 ; 149,8 ; 154,2 (2 C) ; 154,9 ; 160,9 ; 173,7 (2 C) ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C48H67N2O12 +[M+H]+: 863, 4694; trouvé : 863, 4697
( 15 ) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) = 0,95 (s, 3H) ; 1,00 (s, 3H) ; 1,23 (s, 3H) ; 1,24 (dt, 6H, J = 2,4, 7,1 Hz) ; 1,32 (s, 6H) ; 1,65 (m, 1H) ; 1,77 (m, 2H) ; 1,79 (m, 1H) ; 1,80 (m, 1H) ; 1,92 (q, 4H, J = 7,0 Hz) ; 1,95 (m, 1H) ; 1,96 (m, 1H) ; 2,40 (m, 4H) ; 2,59 (t, 2H, J = 6,9 Hz) ; 2,72 (m, 2H) ; 3,31 (m, 4H) ; 4,14 (dq, 4H, J = 3,4, 7,1 Hz) ; 4,75 (dd, 1H, J = 4,2 and 11,0 Hz) ; 5,15 (m, 2H, NH) ; 6,74 (s, 1H) ; 6,76 (d, 1H, J = 16,0 Hz) ; 6,78 (s, 1H) ; 6,87 (d, 1H, J = 16,0 Hz) ; 7,00 (s, 1H) ; 7,03 (s, 1H) ; 8,11 (s, 1H) ;13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ (ppm) = 14,4 (2 C) ; 15,7 ; 17,7 ; 20,0 ; 23,2 ; 24,6 ; 26,0 (2 C) ; 26,4 (2 C) ; 27,3 ; 32,3 ; 34,5 (2 C) ; 37,4 ; 37,7 ; 41,5 (2 C) ; 47,2 ; 60,3 (2 C) ; 74,6 ; 76,9 ; 79,5 ; 111,4 ; 112,6 ; 114,4 ; 118,9 ; 123,5 ; 125,6 ; 126,7 ; 128,1 ; 129,7 ; 137,4 ; 140,3 ; 145,9 ; 150,0 ; 154,5 (2 C) ; 151,1 ; 161,0 ; 173,9 (2 C) ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C44H59N2O12 +[M+H]+: 807,4068; trouvé : 807,4108
( 16 ) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) = 0,96 (s, 3H) ; 1,02 (s, 3H) ; 1,25 (s, 3H) ; 1,33 (s, 6H) ; 1,66 (m, 1H) ; 1,78 (m, 3H) ;1,82 (m, 1H) ;1,94 (m, 1H) ; 2,03 (m, 1H) ; 2,59 (t, H, J = 6,8 Hz) ; 2,72 (m, 2H) ; 4,53 (m, 2H) ; 4,76 (m, 1H) ; 6,71 (s, 1H) ; 6,76 (d, 1H, J = 16,3 Hz) ; 6,77 (s, 1H) ; 6,84 (s, 1H) ; 6,88 (d, 1H, J = 16,3 Hz) ; 6,91 (s, 1H) ; 8,14 (s, 1H) ;13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ (ppm) = 15,7 ; 17,6 ; 20,1 ; 22, 8 ; 25,0 ; 26,9 (2C) ; 27,5 ; 32,1 ; 37,4 ; 37,5 ; 43,8 ; 47,2 ; 74,7 ; 77,5 ; 79,7 ; 109,9 ; 110,2 ; 110,7 ; 113,7 ; 120,9 ; 122,0 ; 125,8 ; 129,7 ; 129,8 ; 137,8 ; 140,2 ; 145,3 ; 148,5 ; 155,7 ; 160,6 ; 166,1 (CCONH n’apparait pas, 146 ppm théoriques) ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C33H39ClNO8 +[M+H]+: 612,2364 ; trouvé : 612,2374
( 17 ) 1H NMR (CD3CN, 500MHz) : δ (ppm) = 0,83 (s, 3H) ; 1,06 (s, 3H) ; 1,21 (s, 3H) ; 1,60 (m, 1H) ; 1,65 (s, 3H) ; 1,70 (m, 1H) ; 1,75 (m, 1H) ; 1,77 (s, 3H) ; 1,77 (m, 1H) ; 2,02 (m, 1H) ; 2,72 (m, 1H-OH) ; 2,74 (m, 2H) ; 2,81 (t, 2H, J = 2,3 Hz) ; 3,34 (s, 1H) ; 3,30 (d, 2H, J = 7,4 Hz) ; 4,78 (d, 4H, H17, J = 2,3 Hz) ; 5,14 (t, 1H, J = 7,4 Hz) ; 6,36 (s, 1H-OH) ; 6,85 (s, 2H) ; 6,79 (d, 1H, J = 1,8 Hz) ; 6,87 (d, 1H, J = 1,8 Hz) ; 6,92 (d, 1H, J = 16,3 Hz) ; 7,03 (d, 1H, J = 16,3 Hz);13C NMR (CD3CN, 125 MHz): δ (ppm) = 15,2; 18,5; 20,7; 23,6; 23,9; 26,3; 28,2; 29,5; 38,9; 39,6; 48,5; 57,6 (2 C) ; 77,1 (2 C) ; 78,4; 78,6; 80,4 (2 C) ; 105,6 (2 C) ; 111,0; 119,8 ; 121,1; 123,8; 124,4; 127,4; 130,3; 130,6; 132,7; 138,3; 142,3; 147,2; 157,6 (2 C) ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C35H40O5 +[M+H]+: 541,2949; trouvé : 541,2957
( 18 ) 1H NMR (CD3CN, 500MHz) : δ (ppm) = 0,83 (s, 3H) ; 1,05 (s, 3H) ; 1,20 (s, 3H) ; 1,59 (m, 1H) ; 1,66 (s, 3H) ; 1,67 (m, 1H) ; 1,72 (m, 1H) ; 1,74 (m, 1H) ; 1,76 (s, 3H) ; 1,98 (m, 1H) ; 2,74 (m, 2H) ; 2,80 (m, 2H) ; 3,33 (m, 1H) ; 3,28 (d, 2H, J = 7,6 Hz) ; 4,75 (d, 2H, J = 2,2 Hz) ; 4,77 (d, 2H, J = 2,0 Hz) ; 5,15 (t, 1H, J = 7,6 Hz) ; 6,64 (s, 1H) ; 6,74 (s, 1H,) ; 6,90 (d, 1H, J = 16,6 Hz) ; 6,94 (d, 1H, J = 1,5 Hz) ; 6,99 (d, 1H, J = 16,6 Hz) ; 7,03 (d, 1H, J = 1,5 Hz) ;13C NMR (CD3CN, 125 MHz) : δ (ppm) = 14,9 ; 18,1 ; 20,5 ; 23,3 ; 24,1 ; 26,4 ; 27,9 ; 29,1 ; 38,7 ; 39,3 ; 47,9 ; 57,3 (2 C) ; 76,8 (2 C) ; 77,9 ; 78,8 ; 80,5 (2 C) ; 103,2 ; 108,2 ; 111,3 ; 118,8 ; 123,2 ; 123,7 ; 125,1 ; 127,3 ; 129,1 ; 128,5 ; 132,5 ; 137,8 ; 144,8 ; 148,2 ; 156,7 ; 157,8 ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C35H40O5 +[M+H]+: 541,2949; trouvé : 541,2943
( 19 ) 1H NMR (CD3CN, 500MHz) : δ (ppm) = 0,83 (s, 3H) ; 1,05 (s, 3H) ; 1,21 (s, 3H) ; 1,60 (m, 1H) ; 1,66 (s, 3H) ; 1,70 (m, 1H) ; 1,76 (m, 1H) ; 1,76 (s, 3H) ; 1,77 (m, 1H) ; 2,02 (m, 1H) ; 2,71 (m, 2H) ; 2,79 (d, 1H-OH, J = 5,3 Hz) ; 2,80 (t, 1H, J = 2,3 Hz) ; 3,28 (d, 2H, J = 7,0 Hz) ; 3,30 (m, 1H, H2) ; 4,75 (d, 2H, J = 2,3 Hz) ; 5,15 (t, 1H, J = 7,0 Hz) ; 6,38 (s, 1H-OH) ; 6,65 (s, 1H) ; 6,72 (s, 1H) ; 6,78 (d, 1H, J = 1,5 Hz) ; 6,86 (d, 1H, J = 16,4 Hz) ; 6,87 (d, 1H, J = 1,5 Hz) ; 6,93 (s, 1H-OH) ; 6,95 (d, 1H, J = 16,4 Hz);13C NMR (CD3CN, 125 MHz) : δ (ppm) = 14,9 ; 18,1 ; 20,5 ; 23,2 ; 23,7 ; 25,9 ; 27,8 ; 29,1 ; 38,6 ; 39,3 ; 48,2 ; 57,2 ; 76,6 ; 78,0 ; 78,7 ; 80,2 ; 103,2 ; 108,1 ; 110,6 ; 117,5 ; 120,6 ; 123,7 ; 124,; 126,; 129,; 129,; 132,; 137,; 141,9; 146,8 ; 156,5 ; 157,6 ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C32H39O5 +[M+H]+: 503,2792; trouvé : 503,2806
( 20 ) 1H NMR (CD3CN, 500MHz) : δ (ppm) = 0,83 (s, 3H) ; 1,05 (s, 3H) ; 1,19 (s, 3H) ; 1,59 (m, 1H) ; 1,66 (s, 3H) ; 1,66 (m, 1H) ; 1,72 (m, 1H) ; 1,74 (s, 3H) ; 1,75 (m, 1H) ; 1,98 (m, 1H) ; 2,73 (m, 2H) ; 2,77 (d, 1H-OH, J = 5,3 Hz) ; 2,79 (t, 1H, J = 2,2 Hz) ; 3,33 (s, 1H,) ; 3,25 (d, 2H, J = 7,1 Hz) ; 4,74 (d, 2H, J = 2,2 Hz) ; 5,17 (t, 1H, J = 7,1 Hz) ; 6,52 (s, 2H) ; 6,84 (d, 1H, J = 16,6 Hz) ; 6,91 (d, 1H, J = 16,6 Hz) ; 6,93 (d, 1H, J = 1,5 Hz) ; 7,02 (d, 1H, J = 1,5 Hz);13C NMR (CD3CN, 125 MHz) :δ (ppm) = 15,3 ; 18,3 ; 20,7 ; 23,8 ; 24,2 ; 26,3 ; 28,1 ; 29,3 ; 39,0 ; 39,5 ; 48,2 ; 57,8 ; 77,2 ; 78,2 ; 78,6 ; 80,4 ; 106,4 (2 C) ; 111,6 ; 115,6 ; 123,4 ; 124,2 ; 125,1 ; 127,6 ; 128,9 ; 130,2 ; 132,6 ; 137,8 ; 144,7 ; 148,0 ; 157,2 (2 C) ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C32H39O5 +[M+H]+: 503,2792; trouvé : 503,2798
( 21 ) 1H NMR (CD3CN, 500MHz) : δ (ppm) = 0,83 (s, 3H) ; 1,05 (s, 3H) ; 1,20 (s, 3H) ; 1,59 (m, 1H) ; 1,65 (s, 3H) ; 1,66 (m, 1H) ; 1,73 (m, 1H) ; 1,74 (m, 1H) ; 1,77 (s, 3H) ; 1,98 (m, 1H) ; 2,74 (m, 2H) ; 2,81 (m, 3H) ; 3,33 (s, 1H) ; 3,30 (d, 2H, J = 7,4 Hz) ; 4,76 (d, 2H, J = 2,5Hz) ; 4,79 (d, 4H, J = 2,3Hz) ; 5,14 (t, 1H, J = 7,4 Hz) ; 6,87 (s, 2H) ; 6,95 (d, 1H, J = 2,0 Hz) ; 6,97 (d, 1H, J = 16,4 Hz) ; 7,04 (d, 1H, J = 2,0 Hz) ; 7,07 (d, 1H, J = 16,4 Hz) ;13C NMR1 (CD3CN, 125 MHz) :δ (ppm) = 15,2 ; 18,4 ; 20,8; 23,7; 24,3; 26,4; 28,2; 29,3; 39,1; 39,6 ; 48,0 ; 57,5 (2 C) ; 76,8; 77,0 (3 C) ; 78,3; 78,7; 80,3 (3 C) ; 105,7 (2 C) ; 111,5; 119,8; 123,5; 123,8; 125,3 ; 127,6; 129,9; 130,0; 132,7 ; 138,2; 144,8 ; 147,8; 157,6 (2 C); HRMS (ESI):m/zcalculé pour C38H43O5 +[M+H]+: 579,3105; trouvé : 579,3104
( 22 ) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : δ (ppm) = 0,86 (s, 3H) ; 1,09 (s, 3H) ; 1,22 (s, 3H) ; 1,59 (m, 1H) ; 1,69 (dd, 1H, J = 6,7, 11,5 Hz) ; 1,74 (s, 3H) ; 1,80 (m, 1H) ; 1,81 (s, 3H) ; 1,84 (m, 1H) ; 2,10 (m, 1H) ; 2,71 (m, 1H) ; 3,40 (m, 1H) ; 3,42 (m, 1H) ; 4,76 (ddd, 2H, J = 3,1, 14,6, 27,6 Hz) ; 5,25 (t, 1H, J = 6,6 Hz) ; 5,82 (m, 1H) ; 6,52 (s, 2H) ; 6,67 (d, 1H, J = 16,0 Hz) ; 6,73 (d, 1H, J = 10,3 Hz) ; 6,89 (s, 1H) ; 7,13 (d, 1H, J = 16,0 Hz) ;13C NMR (CDCl3, 125 MHz) : δ (ppm) = 14,5 ; 18,1 ; 20,4 ; 22,8 ; 23,7 ; 26,0 ; 27,6 ; 28,6 ; 38,0 ; 38,7 ; 47,1 ; 65,1 ; 74,4 ; 78,2 ; 78,4 ; 106,5 (2 C) ; 113,3 ; 119,2 ; 119,7 ; 121,2 ; 121,6 ; 122,3 ; 123,6 ; 125,1 ; 125,7 ; 129,1 ; 137,5 ; 141,6 ; 143,0 ; 155,4 (2 C) ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C32H39O5 +[M+H]+: 503,2797; trouvé : 503,2781
( 23 ) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : δ (ppm) = 0,94 (s, 3H) ; 0,98 (s, 3H) ; 1,25 (s, 3H) ; 1,60 (m, 1H) ; 1,66 (s, 1H) ; 1,70 (s, 3H) ; 1,77 (m, 1H) ; 1,89 (m, 1H) ; 1,90 (m, 1H) ; 2,06 (s, 3H) ; 2,13 (m, 1H) ; 2,29 (s, 6H) ; 2,70 (d, 2H, J = 9Hz) ; 3,15 (d, 2H, J = 6Hz) ; 3,86 (S, 3H) ; 4,63 (dd, 1H, J = 4,0 and 11,6 Hz) ; 5,04 (dd, 1H, J = 6,1 Hz) ; 6,79 (s, 1H) ; 6,81 (d, 1H, J = 15,8 Hz) ; 6,82 (s, 1H) ; 6,93 (d, 1H, J = 15,8 Hz) ; 7,05 (s, 2H);13C NMR (CDCl3, 125 MHz) : δ (ppm) = 15,7 ; 17,9 ; 20,1 ; 21,1 (2 C) ; 21,2 ; 23,3 ; 24,3 ; 24,9 ; 25,8 ; 27,5 ; 37,6 ; 37,7 ; 47,0 ; 56,4 ; 76,8 ; 79,7 ; 107,6 ; 118,2 (2 C) ; 121,3 ; 121, 5 ; 122,7 ; 124,9 ; 125,3 ; 128,8 ; 130,4 ; 132,2 ; 137,4 ; 143,2 ; 149,3 ; 150,2 (2 C) ; 169, 4 (2 C) ; 171,1 ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C36H45O8 +[M+H]+: 605,3114; trouvé : 605,3141
( 24 ) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : δ (ppm): 0,87 (s, 3H) ; 1,09 (s, 3H) ; 1,23 (s, 3H) ; 1,62 (m, 1H) ; 1,71 (m, 1H) ; 1,75 (s, 3H) ; 1,77 (m, 1H) ; 1,85 (m, 1H) 1,82 (s, 3H) ; 1,87 (m, 1H) ; 2,01 (m, 1H) ; 2,70 (m, 2H) ; 3,40 (m, 2H) ; 3,44 (m, 1H) ; 3,50 (m, 2H) ; 4,98 (m, 2H) ; 5,17 (s large, 1H, OH) ; 5,25 (t, 1H, J = 6,6 Hz) ; 5,52 (s, 1H, OH) ; 5,96 (m, 1H) ; 6,51(s, 2H) ; 6,76 (d, 1H, J = 16 Hz) ; 6,92 (s, 1H) ; 7,21 (d, 1H, J = 16 Hz);13C NMR (CDCl3, 125 MHz) : δ =14,3 ; 17,7 ; 20,3 ; 22,6 ; 22,7 ; 26,0 ; 27,4 ; 28,2 ; 29,2 ; 37,8 ; 38,7 ; 47,5 ; 77,8 ; 78,2 ; 106,4 (2 C) ; 112,8 ; 115,1 ; 117,4 ; 121,4 ; 121,7 ; 126,6 ; 127,8 ; 128,9 (2 C) ; 135,5 ; 136,6 ; 137,9 ; 139,8; 143,2 ; 155,2 (2 C) ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C32H41O5 +[M+H]+: 505,2954; trouvé : 505,3015
( 25 ) RMN1H (CDCl3, 500 MHz) : δ (ppm) = 0,86 (s, 3H); 1,08 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,59 (m, 1H); 1,69 (m, 1H); 1,75 (s, 3H); 1,81 (s, 3H); 1,82 (m, 1H, H4); 1,84 (m, 1H); 2,07 (m, 1H); 2,70 (m, 2H); 3,40 (m, 3H); 4,61 (d, 2H, J = 4,9 Hz); 5,08 (s large, 1H, OH); 5,25 (m, 2H); 5,38 (d, 1H, J = 18,0 Hz); 6,07 (ddd, 1H, J = 5,5, 10,6, 18,0 Hz); 6,52 (s, 2H); 6,72 (d, 2H, J = 17.7 Hz); 6,85 (m, 3H); RMN13C (CDCl3, 125 MHz) : δ = 14,4 ; 18,3 ; 20,2 ; 22,9 ; 23,5 ; 26,0 ; 27,5 ; 28,6 ; 38,1 ; 38,9 ; 47,1 ; 78,4 ; 70,7 ; 77,2 ; 106,4 (2 C) ; 110,7 ; 112,7 ; 117,6 ; 121,4 ; 121,7 (2 C) ; 123,2 ; 125,9 ; 128,9 ; 134,2 ; 135,6 ; 137,8 ; 144,3 ; 148,2 ; 155,6 (2 C) ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C32H41O5 +[M+H]+: 505.2954; trouvé : 505.2948
( 26 ) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) : δ (ppm) = 0,94 (s, 3H) ; 0,98 (s, 3H) ; 1,24 (s, 3H) ; 1,61 (m, 1H) ; 1,74 (s, 1H) ; 1,79 (m, 1H) ; 1,80 (s, 3H) ; 1,84 (m, 1H) ; 2,03 (m, 1H) ; 2,09 (s, 3H) ; 2,70 (m, 2H) ; 3,42 (d, 2H, J = 6,7 Hz) ; 3,50 (m, 2H) ; 4,63 (dd, 1H, J = 3,8 and 12,0 Hz) ; 4,98 (m, 2H) ; 5,00 (sl, 1H, OH) ; 5,25 (m, 1H) ; 5,53 (s, 1H, OH) ; 5,96 (m, 1H) ; 6,51 (s, 2H) ; 6,68 (d, 1H, J = 16,0 Hz) ; 6,90 (s, 1H) ; 7,14 (d, 1H, J = 16,0 Hz) ;13C NMR (CDCl3, 125 MHz) : δ (ppm) = 15,3 ; 18,3 ; 20,1 ; 21,6 ; 22,7 ; 22,8 ; 24,9 ; 26,2 ; 27,2 ;; 30,1 ; 37,6 ; 37,7 ; 47,7 ; 77,7 ; 79,7 ; 106,4 (2 C) ; 113,1 ; 115,2 ; 117,40 ; 119,8 ; 121,6 ; 121,9 ; 126,7 ; 128,2 ; 129,3 ; 137,0 ; 135,7 ; 137,7 ; 139,8 ; 143,2 ; 155,4 (2 C) ; 171,0 ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C34H43O6 +[M+H]+: 547,3060; trouvé : 547,3055
( 27 ) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) = 0,93 (s, 3H) ; 0,97 (s, 3H) ; 1,23 (s, 3H) ; 1,60 (m, 1H) ; 1,74 (s, 3H) ; 1,77 (m, 1H) ; 1,81 (s, 3H) ; 1,88 (m, 2H) ; 2,05 (m, 1H) ; 2,07 (s, 3H) ; 2,68 (d, 2H, J = 9,0 Hz) ; 3,39 (d, 2H, J = 7,6 Hz) ; 4,59 (d, 2H, J = 5,2 Hz) ; 4,63 (dd, 1H, J = 4,1, 10,4 Hz) ; 5,22 (m, 2H) ; 5,37 (d, 1H, J = 16,8 Hz) ; 6,05 (m, 1H) ; 6,50 (s, 2H) ; 6,69 (d, 1H, J = 17,6 Hz) ; 6,79 (s, 1H) ; 6,81 (d, 1H, J = 17,6 Hz) ; 6,86 (s, 1H) ;13C NMR (CDCl3, 125 MHz) : δ (ppm) = 15,3 ; 17,8 ; 19,7 ; 21,4 ; 22,4 ; 22,7 ; 24,8 ; 25,7 ; 27,5 ; 37,2 ; 37,7 ; 46,8 ; 70,5 ; 76,6 ; 79,5 ; 106,2 (2 C) ; 110,6 ; 113,2 ; 117,4 ; 121,2 ; 121,7 ; 122,7 ; 126,1 ; 126,2 ; 128,7 ; 133,6 ; 135,2 ; 137,0 ; 143,5 ; 147,8 ; 155,2 (2 C) ; 170,9 ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C34H43O6 +[M+H]+: 547,3060; trouvé : 547,3070
( 28 ) 1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ (ppm) = 0.97 (s, 3H); 1.01 (s, 3H) ; 1.25 (s, 3H) ; 1.74 (s, 3H) ; 1.81 (s, 3H) ; 1.81 (m, 1H) ; 1.82 (m, 1H) ; 1.83 (m, 1H) ; 1.96 (m, 1H) ; 2.04 (m, 1H) ; 3.39 (d, 2H, J = 6.9 Hz) ; 4.78 (dd, 1H, J = 4.2 et 11.2 Hz) ; 5.09 (s, 1H, OH) ; 5.24 (t, 1H, J = 7.6 Hz) ; 5.44 (s, 1H, OH) ; 6.51 (s, 2H) ; 6.73 (s, 1 H) ; 6.74 (d, 1H, J = 15.8 Hz) ; 6.85 (d, 1H, J = 15.8 Hz) ; 6.92 (s, 1H) ; 8.13 (s, 1H) ;13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ (ppm) = 15.4 ; 17.9 ; 20.2 ; 22.6 (2C) ; 24.7 ; 25.9 ; 27.5 ; 37.3 ; 37.5 ; 47.3 ; 77.4 ; 79.5 ; 106.4 (2 C) ; 109.7 ; 112.7 ; 119.5 ; 121.7 ; 128.6 ; 126.1 ; 128.5 ; 129.9 ; 135.3 ; 137.1 ; 139.9 ; 145.2 ; 155.2 (2 C) ; 160.7 ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C30H37O6 +[M+H]+: 493,2590; trouvé : 493,2578
( 29 ) 1H-NMR (300 MHz, CD3CN) : δ (ppm) = 1,01 (s, 3 H) ; 1,05 (s, 3 H) ; 1,36 (s, 3 H) ; 1,68 (s, 3 H) ; 1,73 (m, 1 H) ; 1,77 (s, 3 H) ; 1,89 (dd, 1 H, J = 13,9, 3,4 Hz) ; 2,27 (dd, 1 H, J = 13,9, 3,3 Hz) ; 2,76 (m, 2 H) ; 3,28 (d, 1 H, J = 2,8 Hz) ; 3,42 (d, 2 H, J = 7,2 Hz) ; 3,80 (s, 3 H) ; 4,07 (m, 1 H) ; 5,17 (t, 1 H, J = 7,3 Hz) ; 6,58 (s, 2 OH) ; 6,70 (m, 1 H) ; 6,83 (m, 1 H) ; 6,89 (d, 1 H, J = 1,8 Hz) ; 6,95 (d, 1 H, J = 1,8 Hz);13C-NMR (75 MHz, CD3CN) : δ (ppm) = 16,5 ; 18,0 ; 22,1 ; 23,7 ; 25,2 ; 25,8 ; 29,2 ; 38,8 ; 44,3 ; 47,8 ; 56,4 ; 71,4 ; 77,8 ; 77,9 ; 104,2 (2 C) ; 108,3 ; 116,7 ;121,7 ; 122,3 ; 124,5 ; 125,9 ; 128,7 ; 133,7 ; 137,0 ; 137,6 ; 144,0 ; 150,2 ; 152,0 (2 C) ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C30H37Br2O6 +[M+H]+: 651,0957; trouvé : 651,0977
( 30 ) 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) =1,06 (s, 3 H) ; 1,10 (s, 3 H) ; 1,44 (s, 3 H) ; 1,74 (s, 3 H) ; 1,76 (m, 1 H) ; 1,81 (s, 3 H) ; 1,99 (m, 1 H) ; 2,49 (dd, 1 H, J = 3,2 Hz, 14,4) ; 2,77 (m, 2 H) ; 3,36 (d, 1 H, J = 3,5 Hz) ; 3,46 (d, 2 H, J = 7,6 Hz) ; 3,88 (s, 3 H) ; 4,24 (dd, 1 H, J = 2,9, 6,4 Hz) ; 5,25 (t, 1 H, J = 7,3 Hz) ; 5,34 (1H, OH) ; 5,77 (1H, OH) ; 6,74 (s, 1H) ; 6,84 (d, 1 H, J = 15,4 Hz) ; 6,87 (s, 2H) ; 7,11 (d, 1 H, J = 15,4 Hz) ;13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 16,0 ; 17,8 ; 21,6 ; 22,9 ; 23,7 ; 25,8 ; 29,1 ; 38,1 ; 43,6 ; 47,81 ; 56,3 ; 70,9 ; 76,8 ; 77,8 (; 104,0 ; 105,6 ; 107,9 ; 113,5 ; 120,8 ; 121,2 ; 123,1 ; 125,7 ; 128,8 ; 131,5 ; 131,8 ; 135,7 ; 142,9 ; 149,2 ; 151,3 ; 154,8 ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C30H38BrO6 +[M+H]+: 573,1852; trouvé : 573,1843
(31) 1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ(ppm) = 0,89 (s, 3H) ; 1,11 (s, 3H) ; 1,26 (s, 3H) ; 1,66 - 1,52 (m, 1H) ; 1,74 (s, 3H) ; 1,82 (s, 3H) ; 1,91 - 1,81 (m, 3H) ; 2,18 - 2,10 (m, 1H) ; 2,53 (t, 1H,J= 2,4 Hz) ; 2,75 - 2,70 (m, 2H) ; 3,47 - 3,40 (m, 3H) ; 3,90 (s, 3H) ; 4,74 (d, 2H,J= 2,4 Hz) ; 5,27-5,22 (m, 1H) ; 6,67 (s, 1H) ; 6,69 (s, 1H) ; 6,83 (d, 1H,J= 16,2 Hz) ; 6,87 (s, 2H) ; 6,92 (d, 2H,J= 16,2 Hz) ;13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ(ppm) = 14,3 ; 17,9 ; 19,9 ; 22,5 ; 23,2 ; 25,8 ; 27,4 ; 28,3 ; 37,7 ; 38,4 ; 46,8 ; 56,1 ; 56,6; 75,3 ; 77,1 ; 78,1 ; 78,9 ; 103,2 ; 107,1 ; 107,6 ; 115,4 ; 120,7 ; 121,8 ; 122,7 ; 126,1 ; 128,7 ; 128,8 ; 134,6 ; 137,0 ; 142,8 ; 149,0 ; 155,7 ; 156,2 ; HRMS (ESI):m/zcalculé pour C33H41O5 + [M+H]+517,2949; trouvé : 517,2975
(32) 1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ(ppm) = 1,06 (s, 3H) ; 1,09 (s, 3H) ; ; 1,43 (s, 3H) ; 1,72 (s, 3H) ; 1,76 (dd, 1H,J= 12,4,5,2 Hz) ; 1,80 (s, 3H) ; 2,00 (dd, 1H,J= 14,3, 3,0 Hz) ; 2,48 (dd,J= 14,3, 3,0 Hz, 1H) ; 2,51 (t, 1H,J= 2,1 Hz) ; 2,82-2,71 (m, 2H) ; 3,36 (d, 1H,J= 3,0 Hz) ; 3,40 (d, 1H,J= 7,0 Hz) ; 3,87 (s, 3H) ; 4,71 (s, 2H) ; 5,22 (t, 1H,J= 7 Hz) ; 6,67 (s, 1H) ; 6,82 (d, 1H,J= 16,5 Hz) ; 6,85 (s, 1H) 6,83 (s, 1H) ; 6,91 (d, 1H,J= 16,5 Hz) ;13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ(ppm) = 15,9 ; 17,8 ; 21,5 ; 22,5 ; 23,0 ; 25,7 ; 28,9 ; 38,0; 43,3 ; 46,9 ; 56,0 ; 56,5 ; 70,8 ; 75,3 ; 76,6 ; 77,5 ; 78,8 ; 103,1 ; 107,1 ; 107,5 ; 115,3 ; ; 120,5; 121,7; 122,8; 126,0; 128,6 ; 128,8 ; 134,4 ; 136,9 ; 142,3 ; 149,0 ; 155,6 ; 156,1 ; HRMS (ESI) :m/zcalc. pour C33H41O6+ [M+H]+ 532.2898; trouvé : 533.2903.
(33) 1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ(ppm) = 0,86 (s, 3H) ; 1,08 (s, 3H) ; 1,23 (s, 3H) ; 1,63-1,57 (m, 1H) ; 1,64 (s, 3H) ; 1,72-1,65 (m, 1H) ; 1,76 (s, 3H) ; 1,85-1,80 (m, 2H) ; 2,14-2,10 (s, 1H) ; 2,50 (s, 1H) ; 2,73-2,65 (m, 2H) ; 3,43-3,38 (m, 1H) ; 3,53 (dd, 1H, J = 13,6 Hz, 7,1 Hz) ; 3,76 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 3,94 (s, 3H) ; 4,73 (s, 2H) ; 5,25 (t, 1H, J = 6,9 Hz) ; 6,53 (s, 1H) ; 6,67 (s, 1H) ; 6,75 (d, 1 H, J = 16,0 Hz) ; 6,78 (s, 1H) ; 6,80 (s, 1H) ; 6,81 (s, 1H) ; 6,81 (d, 1H, J = 16,0 Hz) ; 7,26 (s, 1H) ; 7,70 (s, 1H) ;13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ(ppm) =14,2; 17,8 ; 19,8; 22,8 ; 23,1; 25,8 ; 27,3 ; 28,3 ; 37,6; 38,3 ; 46,7 ; 52,8 ; 56,1 (2C) ; 56,3 ; 56,4 ; 75,1 ; 75,4; 77,1 ; 78,0 ; 78,7 ; 104,3 ; 104,7 ; 107,0 ; 108,1 ; 109,4 ; 119,1 ; 120,7 ; 122,4; 122,6 ; 125,9 ; 126,7 ; 128,5 ; 128,8 ; 131,5 ; 136,8 ; 140,2 ; 142,8 ; 148,7 ; 148,9 ; 153,8 ; 155,7 ; 156,5;168,6; HRMS (ESI):m/zcalcd. pour C44H51NO11Na [M+Na] 792,3360; trouvé 792,3360.
(34) 1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ(ppm) =1,05 (s, 3H) ; 1,09 (s, 3H) ; 1,42 (s, 3H) ; 1,64 (s, 3H) ; 1,73 (dd, 1H,J= 13,3, 5,4 Hz) ; 1,76 (s, 3H) ; 1,99 (dd, 1H,J= 14,8, 2,2 Hz) ; 2,48 (dd, 1H,J= 14,8, 2,2 Hz) ; 2,51 (s, 1H) ;2,81-2,69 (m, 2H) ; 3,35 (d,J= 2,5 Hz) ; 3,41 (dd, 1H,J= 13,8,6,5 Hz) ; 3,52 (dd, 1H,J= 13,8, 6,5 Hz) ; 3,76 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 3,94 (s, 3H) ; 4,23 (d, 1H,J= 2,2 Hz) ; 4,73 (s, 2H) ; 5,25 (t, 1H,J= 6,5 Hz) ; 6,53 (s, 1H) ; 6,67 (s, 1H) ; 6,75 (d, 1H,J= 16,3 Hz) ; 6,78 (s, 1H) ; 6,82 (s, 1H) ; 6,82 (d, 1H,J= 16,3 Hz) ; 6,83 (s, 1H) ; 7,25 (s, 1H) ; 7,70 (s, 1H) ;13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ(ppm) = 15,9 ; 17,8 ; 21,5; 22,7 ; 23,0; 25,8 ; 28,9; 38,0 ; 43,4; 46,9 ; 52,8 ; 56,1 (2C) ; 56,3 11 ; 56,4 ; 70,8 ; 75,1 ; 75,4; 77,5 ; 76,6 ; 78,8 ; 104,4; 104,7 ; 107,1 ; 108,1 ; 109,6 ; 119,1 ; 120,6 ; 122,4; 122,8 ; 125,9 ; 126,7 ; 128,5 ; 128,9 ; 131,5; 136,8 ; 140,2 ; 142,4 ; 148,8 ; 149,0 ; 153,9 ; 155,7 ; 156,5 ; 168,7 ; HRMS (ESI):m/zcalcd. pour C44H52NO12 +[M+H]+ 785.3484; trouvé 786.3491
(35) 1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ(ppm) = 1,06 (s, 3H) ; 1,09 (s, 3H) ; 1,42 (s, 3H) ; 1,64 (s, 3H) ; 1,76 (s, 3H) ; 1,99 (dd, 1H,J= 15,2, 3,0 Hz) ; 2,47 (dd, 1H,J= 15,2, 3,0 Hz) ; 2,51 (s, 1H) ; 2,81-2,68 (m, 2H) ; 3,41 (dd, 1H,J= 14,0, 6,8 Hz) ; 3,55 (dd, 1H, ,J= 14,0, 6,8 Hz) ; 3,87 (s, 3H) ; 3,94 (s, 3H) ; 4,21 (d, 1H,J= 3,0) ; 4,73 (d, 2H,J= 1,6 Hz) ; 5,24 (t, 1H,J= 6,8 Hz) ; 6,57 (s, 1H) ; 6,72 (s, 1H) ; 6,75 (d, 1H,J= 16,3 Hz) ; 6,78 (s, 1H) ; 6,78 (s, 1H) ; 6,81 (s, 1H) ; 6,82 (s, 1H) ; 6,82 (d, 1H,J= 16,3 Hz) ; 7,23 (s, 1H) ; 7,68 (s, 1H) ;13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ(ppm) = 15,9 ; 17,9 ; 21,5 ; 22,8 ; 23,0 ; 25,8 ; 28,9 ; 38,0 ; 43,3 ; 46,9 ; 56,1 (2C) ; 56,3 ; 56,4 ; 70,7 ; 74,7 ; 75,4 ; 76,6 ; 77,6 ; 78,7 ; 104,6 (2C) ; 107,1 ; 108,2 ; 109,5 ; 119,0 ; 120,7 ; 122,5 ; 122,9 ; 125,9 ; 126,2 ; 128,5 ; 128,9 ; 131,8 ; 136,9 ; 140,4 ; 142,5 ; 148,8 ; 149,0 ; 153,7 ; 155,6 ; 156,5 ; 170,8 ; HRMS (ESI):m/zcalc. pour C43H50NO12 + [M+H]+772.3328 ; trouvé 772.3387.
(36) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 0,88 (s, 3H) ; 1,11 (s, 3H) ; 1,26 (s, 3H) ; 1,64 (s, 3H) ; 1,66 - 1,52 (m, 1H) ; 1,79 (s, 3H) ; 1,91 - 1,77 (m, 2H) ; 2,04 (s, 3H) ; 2,17 - 2,11 (m, 2H) ; 2,52 (t, 2H, J = 2,6 Hz) ; 2,81 - 2,70 (m, 2H) ; 3,37 (d, 2H,J= 6,6 Hz) ; 3,44 (m, 1H) ; 3,90 (s, 3H) ; 4,74 (d, 4H,J= 2,6 Hz) ; 5,25-5,19 (m, 1H) ; 6,79 (s, 2H) ; 6,90 (d, 1 H,J= 16,0 Hz) ; 6,87 (s, 1H) ; 6,88 (s, 1H ) ; 6,95 (d, 2H,J= 16,0 Hz) ;13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ(ppm) = 14,6 ; 18,1 ; 20,2 ; 22,7 ; 23,5 ; 26,0 ; 27,7 ; 28,6 ; 38,0 ; 38,7 ; 47,1 ; 56,2 ; 56,7 (2C) ; 75,5 (2C) ; 77,3 ; 78,3 ; 79,2 (2C) ; 104,7 (2C) ; 107,2 ; 119,7 ; 120,6 ; 122,7 ; 123,1 ; 126,7 ; 128,8 ; 129,1 ; 131,1 ; 136,8 ; 142,9 ; 149,1 ; 156,6 (2C) ; HRMS (ESI) :m/zcalc. pour C36H43O5 +[M+H]+555,3066 ; trouvé 555,3107.
(37) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 1,07 (s, 3H) ; 1,09 (s, 3H) ; 1,44 (s, 3H) ; 1,75 (s, 3H) ; 1,76 (s, 1H) ; 2,03-1,98 (m, 1H) ; 2,50 (t, 2H,J= 2,0 Hz) ; 2,51-2,48 (m, 1H) ; 2,80-2,75 (m, 2H) ; 3,35 (d, 1H,J= 7,0 Hz) ; 3,36 (d, 1H,J= 3,0 Hz) ; 3,88 (s, 3H) ; 4,72 (s, 4H) ; 5,18 (t, 1H,J= 7 Hz) ; 6,77 (s, 2H) ; 6,86 (s, 1H) ; 6,87 (s, 1H) ; 6,87 (d, 1H,J= 15 Hz) ; 6,92 (d, 1H,J= 15 Hz) ;13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ(ppm) = 16,0 ; 17,8 ; 21,5 ; 22,5 ; 23,0 ; 25,8 ; 28,9 ; 38,0 ; 43,4 ; 46,9 ; 56,0 ; 56,4 (2 C) ; 70,8 ; 75,2 (2 C) ; 76,6 ; 77,5 ; 78,9 (2 C) ; 104,3 (2 C) ; 107,1 ; 119,4 ; 120,5 ; 122,3 ; 122,8 ; 126,4 ; 128,6 ; 128,8 ; 131,4 ; 136,5 ; 142,3 ; 149,0 ; 155,6 ; 156,4 ; HRMS (ESI) :m/zcalc. pour C36H42O6[M+H]+571.3054 ; trouvé 571.3060.
(38) 1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ(ppm) = 0,89 (s, 3H) ; 1,11 (s, 3H) ; 1,26 (s, 3H) ; 1,67 - 1,60 (m, 1H) ; 1,74 (s, 3H) ; 1,82 (s, 3H) ; 1,91 - 1,83 (m, 4H) ; 1,98 (t, 1H,J= 2,6 Hz) ; 2,04 (quint,, 2H,J= 6,5 Hz) ; 2,43 (td, 2H,J= 6,5, 2,6 Hz) ; 2,75 - 2,70 (m, 2H) ; 3,41 (d, 2H,J= 7,5 Hz) ; 3,47 - 3,39 (m, 1H) ; 3,90 (s, 3H) ; 4,11 (t, 2H,J= 6,5 Hz) ; 5,24 (t, 1H,J= 7,5 Hz) ; 6,61 (s, 1H) ; 6,62 (s, 1H) ; 6,83 (d, 1H,J= 16,0 Hz) ; 6,87 (s, 2H) ; 6,93 (d, 1H,J= 16,0 Hz) ;13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ(ppm) = 14,3 ; 15,3 ; 17,9 ; 19,9 ; 22,5 ; 106,8 ; 23,2 ; 25,8 ; 27,4 ; 28,3 ; 28,4 ; 37,7 ; 38,4 ; 46,8; 56,1 ; 66,7 ; 68,9 ; 77,1 ; 78,1 ; 83,6 ; 102,3 ; 107,0 ; 114,8 ; 120,6 ; 122,0 ; 122,7 ; 126,3 ; 128,4 ; 128,9 ; 134,2 ; 137,0 ; 142,7 ; 149,0 ; 155,5 ; 157,3 ; HRMS (ESI):m/zcalcd. pour C35H45O5 + [M+H]+545,3262; trouvé 545,3250,
(39) 1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ(ppm) = 0,89 (s, 3H) ; 1,11 (s, 3H) ; 1,26 (s, 3H) ; 1,67 (s, 3H) ; 1,75 - 1,69 (m, 1H) ; 1,77 (s, 3H) ; 1,91 -1,80 (m, 3H) ; 1,98 (t, 2H,J= 2,6 Hz) ; 2,18 - 2,10 (m, 1H) ; 2,04 (quint,, 4H,J= 6,3 Hz) ; 2,44 (td, 4H,J= 6,3 Hz, 2,6 Hz) ; 2,75 - 2,69 (m, 2H) ; 3,35 (d, 2H,J= 6,8 Hz) ; 3,44 (dd, 1H,J= 11,6 et 3,7 Hz) ; 3,90 (s, 3H) ; 4,12 (t, 4H,J= 6,3 Hz) ; 5,18 (t, 1H,J= 6,8 Hz) ; 6,66 (s, 2H) ; 6,86 (s, 1H) ; 6,88 (s, 1H) ; 6,88 (d, 1H,J= 15,5 Hz) ; 6,94 (d,J= 15,5 Hz, 1H) ;13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ(ppm) = 14.3 ; 15.3 (2 C) ; 17.8 ; 19.9 ; 22.5 ; 23.2 ; 25.8 ; 27.4 ; 28.3 ; 28.5 (2 C) ; 37.7 ; 38.4 ; 46.8 ; 56.0 ; 66.6 (2 C) ; 68.9 (2 C) ; 77.1 ; 78.1 ; 83. 142.7 ; 7 (2 C) ; 102.9 (2 C) ; 107.0 ; 118.1 ; 120.6 ; 122.7 ; 123.1 ; 126.9 ; 128.1 ; 129.0 ; 130.8 ; 136.6 ; 149.0 ; 157.5 (2 C) ; HRMS (ESI):m/zcalcd. pour C40H51O5 + [M+H]+611.3731; trouvé 611.3722.
(40) 1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ(ppm) = 0,89 (s, 3H) ; 1,11 (s, 3H) ; 1,26 (s, 3H) ; 1,72 - 1,58 (m, 1H) ; 1,74 (s, 3H) ; 1,82 (s, 3H) ; 1,91 - 1,81 (m, 3H) ; 2,18 - 2,11 (m, 1H) ; 2,46 (t, 1H,J= 2,3 Hz) 3,92 (t, 2H,J= 4,9 Hz); 2,75 - 2,70 (m, 2H) ; 3,70 - 3,40 (m, 3H) ; 3,89 (s, 3H) ; 4,20 (t, 2H,J= 4,6 Hz) ; 4,28 (d, 2H,J= 2,3 Hz) ; 5,31 - 5,23 (m, 1H) ; 6,60 (s, 1H) ; 6,63 (s, 1H) ; 6,82 (d, 1H,J= 16,8 Hz) ; 6,87 (s, 2H) ; 6,93 (d,J= 16,8 Hz, 2H) ;13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ(ppm) = 14,3 ; 17,9 ; 19,9 ; 22,5 ; 23,2 ; 25,8 ; 27,4 ; 28,3 ; 37,7 ; 38,4 ; 46,8 ; 56,1 ; 58,6 ; 68,0 ; 68,4 ; 74,7 ; 77,1 ; 77,8 ; 78,1 ; 102,8 ; 107,1 ; 107,14 ; 115,1 ; 120,6 ; 122,0 ; 122,7 ; 126,2 ; 128,5 ; 128,9 ; 134,3 ; 137,0 ; 142,7 ; 149,0 ; 155,6 ; 157,2 ; HRMS (ESI):m/zcalcd. pour C35H4 5O6 + [M+H]+561,3216; trouvé 561,3218.
(41) 1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ(ppm) = 0,89 (s, 3H) ; 1,11 (s, 3H) ; 1,26 (s, 3H) ; 1,74- 1,68 (m, 1H) ; 1,66 (s, 3H) ; 1,78 (s, 3H) ; 1,91 - 1,82 (m, 3H) ; 2,18 - 2,11 (m, 1H) ; 2,46 (t, 2H,J= 2,3 Hz) ; 2,75-2,70 (m, 2H) ; 3,46-3,41 (m, 3H) ; 3,90 (s, 3H) ; 3,92 (t, 2H,J= 4,8 Hz) ; 4,20 (t, 4H,J= 4,8 Hz) ; 4,28 (d, 4H,J= 2,3 Hz) ; 5,27-5,22 (m, 1H) ; 6,66 (s, 2H) ; 6,86 (d, 1H,J= 16,8 Hz) ; 6,88 (s, 2H) ; 6,93 (d, 2H,J= 16,0 Hz) ;13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ(ppm) = 14,3 ; 18,0 ; 19,9 ; 22,5 ; 23,2 ; 26,0 ; 27,6 ; 28,3 ; 37,8 ; 38,6 ; 46,9 ; 56,1 ; 58,8 (2C) ; 67,8 (2C) ; 68,5 (2C) ; 74,9 (2C) ; 77,1 ; 78,1 ; 79,7 (2C) ; 103,0 (2C) ; 106,9 ; 118,7 ; 120,6 ; 122,7 ; 123,0 ; 126,7 ; 128,5 ; 129,1 ; 131,0 ; 137,6 ; 142,7 ; 149,0 ; 157,7 (2C) ; HRMS (ESI):m/zcalcd. pour C40H51O7 + [M+H]+643,3624; trouvé 643,3633.
(42) 1H NMR (500 MHz, CDCl3):δ(ppm) = 0,89 (s, 3H) ; 1,11 (s, 3H) ; 1,25 (s, 3H) ; 1,68-1,53 (m, 2H) ; 1,72-1,68 (m, 1H) ; 1,74 (s, 3H) ; 1,81 (s, 3H) ; 2,20-2,10 (m, 2H) ; 2,45 (t, 1H,J= 2,2 Hz) ; 2,76-2,70 (m, 2H) ; 3,41 (d, 2H,J= 5,8 Hz) ; 3,47-3,44 (m, 1H) ; 3,75-3,71 (m, 2H) ; 3,79-3,75 (m, 2H) ; 3,85 (t, 2H,J= 5,0 Hz) ; 3,89 (m, 5H) ; 4,18 (t, 2H,J= 5,0 Hz) ; 4,22 (d, 2H,J= 2,2 Hz) ; 5,25 (t, 1H,J= 5,8 Hz) ; 6,60 (s, 1H) ; 6,62 (s, 1H) ; 6,82 (d, 1H,J= 16,0 Hz) ; 6,84 (s, 1H) ; 6,87 (s, 1H) ; 6,92 (d, 1H,J= 16,0 Hz) ;13C NMR (125 MHz, CDCl3):δ(ppm) = 14,3 ; 17,8 ; 19,9 ; 22,5 ; 23,2 ; 25,8 ; 27,4 ; 28,3 ; 29,0 ; 37,7 ; 38,4 ; 46,8 ; 56,0 ; 58,5 ; 68,2 ; 69,2 ; 69,9 ; 70,7 ; 74,6 ; 77,1 ; 78,1 ; 79,8 ; 107,0 ; 107,1 ; 102,7 ; 115,1 ; 120,6 ; 122,1 ; 122,7 ; 126,2 ; 128,4 ; 128,9 ; 134,0 ; 136,9 ; 142,7 ; 149,0 ; 155,5 ; 157,3 (C7’) ; HRMS (ESI):m/zcalc. pour C37H49O7 +[M+H]+605,3434; trouvé 605,3475.
(43) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 0,89 (s, 3H) ; 1,11 (s, 3H) ; 1,26 (s, 3H) ; 1,68-1,50 (m, 3H) ; 1,66 (s, 3H) ; 1,77 (s, 3H) ; 2,19-2,08 (m, 2H) ; 2,42 (t, 2H,J= 2,2 Hz) ; 2,81-2,71 (m, 2H) ; 3,36 (d, 2H,J= 6,9 Hz) ; 3,48-3,40 (m, 1H) ; 3,75-3,70 (m, 4H) ; 3,80-3,75 (m, 4H) ; 3,90 (m, 7H) ; 4,19 (t, 4H,J= 5,1 Hz) ; 4,22 (d, 4H,J= 2,2 Hz) ; 5,22 (t, 1H,J= 6,9 Hz) ; 6,66 (s, 2H) ; 6,85 (d, 1H,J= 16,5 Hz) ; 6,86 (s, 2H) ; 6,93 (d, 1HJ= 16,5 Hz) ;13C NMR (125 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 14,3 ; 17,8 ; 19,9 ; 22,6 ; 23,2 ; 25,8 ; 27,4 ; 28,3 ; 37,7 ; 38,4 ; 46,8 ; 56,1 ; 58,5 (2 C) ; 68,0 (2 C) ; 69,21 (2 C) ; 69,9 (2 C) ; 70,7 (2 C) ; 74,5 (2 C) ; 77,1 ; 78,0 ; 103,4 (2 C) ; 107,1 ; 119,8 ; 120,6 ; 120,5 ; 122,7 ; 123,0 ; 128,1 ; 128,9 ; 130,7 ; 136,5 ; 142,7 ; 149,0 ; 157,4 (2 C) ; HRMS (ESI):m/zcalc. pour C44H59O9 +[M+H]+ 731,4114; trouvé 731,4167.
(4 4 ) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 1,06 (s, 3H) ; 1,08 (s, 3H) ; 1,42 (s, 3H) ; 1,71 (s, 3H) ; 1,74 (dd, 1H,J= 14,0, 5,0 Hz) ; 1,80 (s, 3H) ; 1,99 (dd, 1H,J= 14,3 Hz, 2,9 Hz) ; 2,47 (dd,J= 2,9 Hz, 1H,J= 14,3 Hz) ; 2,70 (dd, 1H,J= 14,0 Hz, 5,0 Hz) ; 2,81-2,72 (m, 1H) ; 3,36 (d, 1H,J= 2,8 Hz) ; 3,46 (dd, 1H,J= 15,0, 6,5 Hz) ; 3,55 (dd, 1H,J= 15,0, 6,5 Hz) ; 3,76 (, 3H) ; 3,86 (s, 3H) ; 3,89 (s, 3H) ; 3,95 (s, 3H) ; 4,22 (d, 1H,J= 2,8 Hz) ; 5,26 (d, 1H,J= 6,5 Hz) ; 6,46 (s, 1H) ; 6,65 (s, 2H) ; 6,69 (d, 1H,J= 15,5 Hz) ; 6,79 (s, 1H) ; 6,80 (d, 1H,J= 15,5 Hz) ; 6,81 (s, 1H) ; 7,25 (s, 1H) ; 7,70 (s, 1H) ;13C NMR (125 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 15,9 ; 17,8 ; 21,5 ; 22,7 ; 23,0 ; 25,8 ; 28,9 ; 38,0 ; 43,3 ; 46,9 ; 52,9 ; 56,1 ; 56,3 ; 56,4 ; 70,8 ; 75,5 ; 76,6 ; 77,6 ; 104,1 ; 107,1 ; 107,7 ; 109,6 ; 115,7 ; 120,7 ; 121,7 ; 122,8 ; 125,6 ; 126,7 ; 128,6 ; 128,9 ; 134,2 ; 137,3 ; 140,2 ; 142,4 ; 148,7 ; 149,0 ; 153,8 ; 155,6 ; 155,8 ; 168,8 ; HRMS (ESI):m/zcalc. pour C41H50NO12 + [M+H]+748,3328; trouvé 748,3305.
(45) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 1,06 (s, 3H) ; 1,08 (s, 3H) ; 1,42 (s, 3H) ; 1,70 (s, 3H) ; 1,80 (s, 3H) ; 1,98 (dd, 1H,J= 14,0, 3,4 Hz) ; 2,47 (dd, 1H,J= 14,0, 3,4 Hz) ; 2,71 (dd, 2H,J= 14,0, 5,0 Hz) ; 2,75 (dd, 1H,J= 14,0, 5,0 Hz) ; 3,36 (d, 1H,J= 3,4 Hz) ; 3,46 (dd, 1H,J= 15,3, 6,8 Hz) ; 3,55 (dd, 1H,J= 15,3, 6,8 Hz) ; 3,87 (s, 3H) ; 3,90 (s, 3H) ; 3,95 (s, 3H) ; 4,22 (d, 1H,J= 3,4 Hz) ; 5,24 (t, 1H,J= 7,5 Hz) ; 6,48 (s, 1H) ; 6,65 (s, 1H) ; 6,69 (d, 1H,J= 15,7 Hz) ; 6,71 (s, 1H) ; 6,79 (s, 1H) ; 6,80 (d, 1H,J= 15,7 Hz) ; 6,81 (s, 1H) ; 7,22 (s, 1H) ; 7,70 (s, 1H) ;13C NMR (125 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 169,6 ; 155,5 ; 155,4 ; 153,9 ; 149,0 (2 C) ; 142,4 ; 140,4 ; 137,4 ; 134,7 ; 129,2 ; 128,5 ; 125,9 ; 125,4 ; 122,9; 121,7 ; 120,7 ; 115,6 ; 09,5 ; 108,3 ; 107,9 ; 107,0 ; 103,9 ; 77,6 ; 76,6 ; 74,8 ; 70,8 ; 56,4 (2 C) ; 56,1 ; 46,9 ; 43,3 ; 38,0 ; 28,9 ; 25,8 ; 23,0 ; 22,7 ; 21,5 ; 17,9 ; 16,0 ; HRMS (ESI):m/zcalc. pour C43H48NO12 + [M+H]+734,3177; trouvé 734,3193.
(4 6 ) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 1,06 (s, 3H) ; 1,09 (s, 3H) ; 1,43 (s, 3H) ; 1,70 (s, 3H) ; 1,77-1,65 (m, 1H) ; 1,78 (s, 3H) ; 1,99 (dd,J= 14,1, 3,0 Hz, 1H) ; 2,48 (dd,J= 14,1, 3,0 Hz, 1H) ; 2,77-2,69 (m, 2H) ; 3,36 (d,J= 3,2 Hz, 1H) ; 3,50 (d,J= 6,3 Hz, 2H) ; 3,87 (s, 3H) ; 3,92 (s, 3H) ; 3,96 (s, 3H) ; 4,22 (d,J= 3,2 Hz, 1H) ; 5,29 (t,J= 6,8 Hz, 1H) ; 5,52 (s, 1H) ; 6,62 (s, 1H) ; 6,90-6,80 (m, 1H) ; 6,90-6,75 (m, 1H) ; 6,94-6,85 (m, 1H) ; 7,40 (s, 1H) ; 7,77 (s, 1H) ;13C NMR (125 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 16,0 ; 18,0 ; 21,6 ; 22,7 ; 23,1 ; 25,8 ; 29,0 ; 38,1 ; 43,4 ; 47,0 ; 56,1 ; 56,3 ; 56,4 ; 67,4 ; 70,8 ; 76,7 ; 77,6 ; 103,2 ; 107,1 (2 C) ; 108,0 ; 109,4 ; 115,1 ; 120,7 ; 122,0 ; 122,9 ; 125,9 ; 128,7 ; 128,8 ; 129,8 ; 134,0 ; 137,3 ; 139,0 ; 142,4 ; 147,8 ; 149,1 ; 154,0 ; 155,3 ; 156,7 (C7’) ; HRMS (ESI):m/zcalc. pour C39H48NO10 + [M+H]+690.3273; trouvé 690.3278.
(47) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 1,10 (s, 3H) ; 1,13 (s, 3H) ; 1,46 (s, 3H) ; 1,67 (s, 3H) ; 1,77 (m, 1H) ; 1,80 (s, 3H) ; 2,03 (d, 1H, J = 14,2 Hz) ; 2,52 (d, 1H, J = 14,2 Hz) ; 2,78 (m, 2H) ; 3,40 (s, 1H) ; 3,60 (d, 2H, J = 6,80 Hz) ; 3,80 (s, 6H) ; 3,92 (s, 9H) ; 3,99 (s, 6H) ; 4,27 (m, 1H) ; 5,31 (t, 1H, J = 6,5 Hz) ; 6,53 (s, 1H) ; 6,57 (s, 1H) ; 6,66 (m, 1H) ; 6,70 (m, 1H) ; 6,72 (s, 2H) ; 6,84 (m, 2H) ; 7,26 (s, 2H) ; 7,69 (s, 2H) ;13C NMR (125 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 16,1 ; 17,8 ; 21,5 ; 23,1 (2 C) ; 25,8 ; 29,0 ; 38,2 ; 43,4 ; 46,9 ; 53,2 (2 C) ; 56,4 (5C) ; 70,8 ; 76,1 ; 75,2 (2 C) ; 77,6 ; 104,9 ; 105,2 ; 107,1 ; 108,2 (2 C) ; 109,7 (2 C) ; 119,2 ; 120,8 ; 122,8 ; 122,9 ; 125,5 ; 126,5 (2 C) ; 129,3 (2 C) ; 131,9 ; 137,2 ; 140,2 (2 C) ; 143,0 ; 149,1 (2 C) ; 149,2 ; 153,9 (2 C) ; 155,9 (2 C) ; 169,1 (2 C) ; HRMS (ESI):m/zcalc. pour C52H61N2O18 + [M+H]+1001.3919; trouvé 1001.3937.
(48) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 1,03 (s, 3H) ; 1,05 (s, 3H) ; 1,40 (s, 3H) ; 1,63 (s, 3H) ; 1,70 (m, 1H) ; 1,72 (s, 3H) ; 1,95 (d, 1H, J = 14,7 Hz) ; 2,43 (d, 1H, J = 14,7 Hz) ; 2,69 (m, 2H) ; 3,34 (s, 1H) ; 3,59 (d, 2H, J = 5,30 Hz) ; 3,85 (s, 3H) ; 3,88 (s, 6H) ; 3,94 (s, 6H) ; 4,18 (s, 1H) ; 5,31 (t, 1H, J = 6,2 Hz) ; 6,74-6,59 (m, 4H) ; 6,73 (s, 2H) ; 6,79 (m, 2H) ; 7,21 (s, 2H) ; 7,69 (s, 2H) ;13C NMR (125 MHz, CDCl3) :δ(ppm) =15,7 ;21,9 ; 29,0 ; 18,1 ; 23,1 (2 C) ; 26,0 ; 38,3 ; 43,5 ; 47,0 ; 56,4 ; 56,8 (4C) ; 71,1 ; 76,6 ; 77,9 ; 105,6 (2 C) ; 74,9 (2 C) ; 121,2 ; 107,2 ; 109,7 (2 C) ; 108,5 (2 C) ; 119,3 ; 122,7 ; 122,9 ; 125,6 ; 125,8 (2 C) ; 129,8 (2 C) ; 131,8 ; 137,4 ; 140,4 (2 C) ; 142,5 ; 148,9 (3 C) ; 153,8 (2 C) ; 155,8 (2 C) ; 170,6 (2 C) ; HRMS (ESI):m/zcalc. pour C50H55N2O18 - [M-H]-971.3463; trouvé 971.3444.
(49) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 1,06 (s, 3H) ; 1,08 (s, 3H) 1,24 (m, 2H) ; 1,38 (m, 2H) ; 1,44 (s, 3H) ; 1,57 (m, 2H) ; 1,65 (s, 3H) ; 1,73 (m, 2H) ; 1,76 (s, 3H) ; 1,77 (m, 1H) ; 2,00 (m, 1H) ; 2,49 (m, 1H) ; 2,74 (m, 2H) ; 3,68-3,34 (m, 17H) ; 3,88 (s, 3H) ; 3,90 (s, 3H) ; 3,95 (s, 3H) ; 4,22 (m, 1H) ; 4,48 (m, 2H,J= 5,0 Hz) ; 5,24 (m, 1H) ; 5,32 (s, 2H) ; 6,57 (s, 1H) ; 6,62 (s, 1H) ; 6,88-6,68 (m, 5H) ; 7,20 (s, 1H) ; 7,30 (s, 1H) ; 7,70 (s, 1H) ; (HRMS (ESI):m/zcalc. pour C55H74NO12 + [M+H]+ 1065.4839 ; trouvé 1065.4839.
(50) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 1,06 (s, 3H) ; 1,10 (s, 3H) ; 1,31 (m, 2H) ; 1,40 (m, 2H) ; 1,44 (1,77 (m, 1H) ; s, 3H) ; 1,56 (m, 2H) ; 1,70 (s, 3H) ; 1,73 (m, 2H) ; 1,76 (s, 3H) ; 2,00 (dd,J= 14,0, 2,5 Hz, 1H) ; 2,49 (dd, 1H,J= 14,0, 2,5 Hz) ; 2,73 (m, 2H) ; 3,38 (t, 2H,J= 5,0 Hz) ; 3,39 (s, 3H) ; 3,48 (t, 2H,J= 5,0 Hz) ; 3,61-3,50 (m, 8H) ; 3,84 (t, 2H,J= 5,0 Hz) ; 3,88 (s, 3H) ; 4,24 (m, 1H) ; 4,52 (t, 2H,J= 5,0 Hz) ; 5,21 (t, 1H, J = 7,0 Hz) ; 5,25 (s, 2H) ; 6,63 (s, 1H) ; 6,70 (s, 1H) ; 6,81 (d, 1H,J= 16,1 Hz) ; 6,84 (s, 1H) ; 6,87 (s, 1H) ; 6,91 (d, 1H,J= 16,1 Hz) ; 7,73 (s, 1H) ;13C NMR (125 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 16,0 ; 17,9 ; 21,6 ; 22,6 ; 23,0 ; 25,4 ; 25,8 ; 26,6 ; 28,9 ; 29,4 ; 32,5 ; 38,0 ; 43,4 ; 45,0 ; 46,9 ; 50,4 ; 56,1 ; 62,8 ; 69,5 ; 70,1 ; 70,3 (2 C) ; 70,6 ; 70,8 ; 71,3 ; 76,5 ; 77,6 ; 107,1 (2 C) ; 115,1 ; 120,6 ; 121,9 ; 122,8 ; 123,7 ; 126,0 ; 128,6 ; 128,8 ; 134,1 ; 137,0 ; 142,4 ; 144,3 ; 149,0 ; 155,6 ; 156,7 ; HRMS (ESI) :m/zcalc. pour C45H64ClN3O9Na+[M+Na]+848.4229; trouvé 848.4238.
(5 1 ) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 0,89 (s, 3H) ; 1,11 (s, 3H) ; 1,26 (s, 3H) ; 1,39-1,31 (m, 2H) ; 1,48-1,40 (m, 2H) ; 1,68-1,53 (m, 4H) ; 1,74 (s, 3H) ; 1,76-1,68 (m, 3H) ; 1,82 (s, 3H) ; 2,18-2,11 (m, 2H) ; 2,23 (quint, 2H,J= 6,9 Hz) ; 2,76-2,70 (m, 2H) ; 2,95 (t, 2H,J= 6,9 Hz) ; 3,48-3,28 (m, 5H) ; 3,55-3,48 (m, 4H) ; 3,61-3,55 (m, 2H) ; 3,85 (t, 2H,J= 5,0 Hz) ; 3,89 (s, 3H) ; 4,06 (t, 2H,J= 6,9 Hz) ; 4,51 (t, 2H,J= 5,0 Hz) ; 5,25 (t, 1H,J= 7,0 Hz) ; 6,57 (s, 1H) ; 6,62 (s, 1H) ; 6,82 (d, 1H,J= 16,1 Hz) ; 6,85 (s, 1H) ; 6,87 (s, 1H) ; 6,92 (d, 1H,J= 16,1 Hz) ; 7,50 (s, 1H) ;13C NMR (125 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 14,3 ; 17,9 ; 19,9 ; 22,1 ; 22,2 ; 22,5 ; 23,2 ; 25,4 ; 26,1 ; 26,7 ; 27,4 ; 28,3 ; 29,0 ; 29,5 ; 32,5 ; 37,7 ; 38,4 ; 45,0 ; 46,8 ; 50,3 ; 56,1 ; 67,3 ; 69,5 ; 70,0 ; 70,6 ; 71,3 ; 77,1 ; 78,0 ; 103,0 ; 107,0 ; 102,3 ; 115,0 ; 120,6 ; 122,1 ; 122,3 ; 122,7 ; 126,4 ; 128,4 ; 128,9 ; 134,1 ; 137,0 ; 142,7 ; 146,9 ; 149,0 ; 155,5 ; 157,4 ; HRMS (APPI):m/zcalc. pour C45H65ClN3O7 + • [M+H]+ • 794,4506 ; trouvé 794,4501.
(5 2 ) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 0,89 (s, 3H) ; 1,11 (s, 3H) ; 1,25 (s, 3H) ; 1,39-1,31 (m, 2H) ; 1,48-1,39 (m, 2H) ; 1,67-1,52 (m, 4H) ; 1,72 (s, 3H) ; 1,78-1,67 (m, 2H) ; 1,81 (s, 3H) ; 2,22-2,10 (m, 2H) ; 2,76-2,70 (m, 2H) ; 3,48-3,38 (m, 7H) ; 3,58-3,48 (m, 8H) ; 3,83 (t, 2H,J= 5,2 Hz) ; 3,89 (s, 3H) ; 3,96-3,91 (m, 2H) ; 4,25-4,18 (m, 2H) ; 4,50 (t,J= 5,2 Hz, 2H) ; 4,77 (s, 2H) ; 5,25 (t,J= 7,4 Hz, 1H) ; 6,58 (s, 1H) ; 6,63 (s, 1H) ; 6,80 (d, 1H,J= 15,5 Hz) ; 6,83 (s, 1H) ; 6,86 (s, 1H) ; 6,90 (d, 1H,J= 15,5 Hz) ; 7,69 (s, 1H) ;13C NMR (125 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 14,3 ; 17,9 ; 19,9 ; 22,5 ; 22,7 ; 23,2 ; 25,4 ; 25,8 ; 26,7 ; 27,4 ; 29,4 ; 29,7 ; 32,5 ; 37,7 ; 38,4 ; 45,0 ; 46,8 ; 50,2 ; 56,1 ; 64,7 ; 68,0 ; 69,1 ; 69,4 ; 70,1 (2 C) ; 70,6 (2 C) ; 77,1 ; 78,0 ; 107,1 (2 C) ; 102,7 ; 115,9 ; 120,6 ; 122,1 ; 122,3 ; 122,7 ; 126,2 ; 128,4 ; 128,5 ; 133,6 ; 136,6 ; 142,7 ; 146,1 ; 149,0 ; 156,5 ; 156,4 ;HRMS (APPI):m/zcalc. pour C47H69ClN3O9 +•[M+H]+•854.4717; trouvé 854.4720
(5 3 ) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 0,90 (s, 3H) 1,11 (s, 3H) ; 1,26 (s, 3H) ; 1,40-1,33 (m, 2H) ; 1,45 (quint,J= 6,9 Hz, 2H) ; 1,66-1,51 (m, 4H) ; 1,74 (s, 3H) ; 1,80-1,68 (m, 3H) ; 1,81 (s, 3H) ; 2,20-2,11 (m, 2H) ; 2,76-2,71 (m, 2H, H9) ; 3,48-3,36 (m, 7H) ; 3,56-3,49 (m, 4H) ; 3,62-3,57 (m, 2H) ; 3,86 (t, 2H,J= 5,1 Hz) ; 3,90 (s, 3H) ; 3,93 (t, 2H,J= 5,1 Hz) ; 4,52 (t, 2H,J= 5,1 Hz) ; 4,75 (s, 2H) ; 5,25 (t, 1H,J= 7,2 Hz) ; 6,60 (s, 1H) ; 6,63 (s, 1H) ; 6,82 (d, 1H,J= 16,1 Hz) ; 6,85 (s, 1H) ; 6,87 (s, 1H) ; 6,92 (d, 1H,J= 16,1 Hz) ; 7,70 (s, 1H) ;13C NMR (125 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 14,2 ; 17,9 ; 19,9 ; 22,6 ; 22,7 ; 23,2 ; 25,4 ; 25,8 ; 27,1 ; 27,4 ; 29,4 ; 29,7 ; 32,5 ; 37,7 ; 38,4 ; 45,1 ; 46,8 ; 50,2 ; 56,1 ; 64,9 ; 68,6 ; 69,5 ; 70,0 ; 70,6 ; 71,5 ; 77,1 ; 78,1 ; 107,1 (2 C) ; 102,8 ; 115,1 ; 120,6 ; 122,0 ; 122,7 ; 123,7 ; 126,1 ; 128,4 ; 128,9 ; 134,2 ; 137,0 ; 142,7 ; 145,4 ; 149,0 ; 155,6 ; 157,0 ; HRMS (APPI):m/zcalc. pour C45H65ClN3O8 +•[M+H]+•810.4455; trouvé 810.4474.
(5 4 ) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 0,89 (s, 3H) ; 1,11 (s, 3H) ; 1,25 (s, 3H) ; 1,40-1,32 (m, 2H) ; 1,48-1,41 (m, 2H) ; 1,68-1,54 (m, 4H) ; 1,71 (s, 3H) ; 1,73-1,68 (m, 1H) ; 1,80 (s, 3H) ; 1,82-1,73 (m, 2H) ; 1,93-1,82 (m, 1H) ; 2,19-2,09 (m, 1H) ; 2,75-2,70 (m, 2H) ; 3,48-3,37 (m, 5H) ; 3,56-3,49 (m, 6H) ; 3,62-3,56 (m, 2H) ; 3,77-3,73 (m, 2H) ; 3,84-3,80 (m, 2H) ; 3,89 (s, 3H) ; 3,92-3,85 (m, 2H) ; 4,18 (t, 2H,J= 4,4 Hz) ; 4,69 (s, 2H) ; 5,24 (t, 1H,J= 7,1 Hz) ; 6,60 (s, 1H) ; 6,62 (s, 1H) ; 6,82 (d, 1H,J= 16,1 Hz) ; 6,84 (s, 1H) ; 6,86 (s, 1H) ; 6,92 (d, 1H,J= 16,1 Hz) ; 7,62 (s, 1H) ;13C NMR (125 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 14,3 ; 17,9 ; 19,9 ; 22,5 ; 22,6 ; 23,0 ; 25,4 ; 25,8 ; 26,6 ; 27,4 ; 28,4 ; 29,4 ; 32,5 ; 37,4 ; 38,4 ; 45,0 ; 46,5 ; 50,1 ; 56,1 ; 64,7 ; 68,2 ; 69,4 ; 69,8 ; 69,9 ; 70,0 ; 70,6 ; 70,9 ; 77,1 ; 78,2 ; 102,5 ; 107,0 (2 C) ; 115,1 ; 120,5 ; 122,1 ; 122,7 ; 123,8 ; 126,4 ; 128,4 ; 128,8 ; 133,9 ; 136,9 ; 142,7 ; 144,9 ; 149,0 ; 155,5 ; 157,3 ; HRMS (ESI):m/zcalc. pour C47H69ClN3O9 +[M+H]+ 854.4678; trouvé 854.4752.
(55) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 0,89 (s, 3H) ; 1,11 (s, 3H) ; 1,26 (s, 3H) 1,37-1,29 (m, 2H) ; 1,46-1,38 (m, 2H) ; 1,68-1,53 (m, 4H) ; 1,72 (s, 2H) ; 1,77 (s, 3H) ; 1,79-1,68 (m, 3H) ; 1,91-1,81 (m, 1H) ; 2,20-2,10 (m, 1H) ; 2,76-2,70 (m, 2H) ; 3,47-3,36 (m, 6H) ; 3,53-3,48 (m, 3H) ; 3,60-3,53 (m, 4H) ; 3,87 (t, 2H,J= 5,1 Hz) ; 3,90 (s, 3H) ; 4,55 (t, 2H,J= 5,1 Hz) ; 5,22 (t, 1HJ= 7,4 Hz,) ; 5,27 (s, 2H) ; 6,65 (s, 1H) ; 6,71 (s, 1H) ; 6,82 (d, 1H,J= 16,2 Hz) ; 6,85 (s, 1H) ; 6,87 (s, 1H) ; 6,92 (d, 1H,J= 16,2 Hz) ; 7,75 (s, 1H) ;3C NMR (125 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 14,3 ; 17,8 ; 19,9 ; 22,6 ; 23,2 ; 25,4 ; 25,8 ; 26,7 ; 27,4 ; 29,4 (2 C) ; 32,5 ; 37,8 ; 38,4 ; 45,0 ; 46,8 ; 50,4 ; 56,1 ; 62,9 ; 69,5 ; 70,1 ; 70,6 ; 71,3 ; 77,1 ; 78,0 ; 103,1 ; 107,0 ; 107,2 ; 115,2 ; 120,7 ; 122,0 ; 122,7 ; 123,8 ; 126,1; 128,6 ; 128,8 ; 134,1 ; 137,1 ; 142,7 ; 144,4 ; 149,0 ; 155,6 ; 156,8 ; HRMS (APPI):m/zcalc. pour C4 6H6 7ClN3O7 +[M+H]+ 808,4667; trouvé 808,4670
(5 6 ) 1H NMR (500 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 0,90 (s, 3H) ; 1,11 (s, 3H) ; 1,26 (s, 3H) ; 1,37-1,29 (m, 2H) ; 1,45-1,37 (m, 2H) ; 1,60-1,52 (m, 2H) ; 1,68-1,58 (m, 1H) ; 1,73 (s, 2H) ; 1,76-1,68 (m, 3H) ; 1,78 (s, 3H) ; 1,91-1,81 (m, 2H) ; 2,15-2,11 (m, 1H) ; 2,75-2,70 (m, 2H) ; 3,42-3,37 (m, 2H) ; 3,44 (dd, 1H,J= 11,2 , 3,65 Hz) ; 3,47-3,42 (m, 2H) ; 3,51-3,47 (m, 2H) ; 3,59-3,56 (m, 2H) ; 3,88 (t, 2H,J= 5,0 Hz) ; 3,90 (s, 3H) ; 4,56 (t, 2H,J= 5,0 Hz) ; 5,23 (t, 1H,J= 7,2 Hz) ; 5,26 (s, 2H) ; 6,65 (s, 1H) ; 6,73 (s, 1H) ; 6,83 (d, 1H,J= 16,2 Hz) ; 6,86 (s, 1H) ; 6,87 (s, 1H) ; 6,93 (d, 1H,J= 16,2 Hz) ; 7,77 (s, 1H) ;1 3C NMR (125 MHz, CDCl3) :δ(ppm) = 14,3 ; 17,9 ; 19,9 ; 22,6 ; 23,2 ; 25,4 ; 25,8 ; 26,7 ; 27,4 ; 28,3 ; 29,5 ; 32,5 ; 37,7 ; 38,4 ; 45,0 ; 46,8 ; 50,4 ; 56,1 ; 62,9 ; 69,5 ; 70,0 ; 70,7 ; 71,3 ; 77,1 ; 78,1 ; 103,0 ; 107,0 ; 107,1 ; 115,0 ; 120,6 ; 121,9 ; 122,7 ; 123,7 ; 126,0 ; 128,7 ; 128,8 ; 134,3 ; 137,1 ; 142,8 ; 144,4 ; 149,0 ; 155,6 ; 156,8 ; HRMS (ESI):m/zcalc. pour C43H61ClN3O7 + [M+H]+766.4193; trouvé 766.4217.
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini selon l’invention et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
A titre d’exemple, elle peut comprendre une quantité de composés de formule (I) tels que définis dans l’invention allant de 0,05% à 10% en poids, en particulier de 0,1% à 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.
La composition selon l’invention comprend en outre, au moins un excipient pharmaceuticalement acceptable.
Cet excipient peut être solide ou liquide. Il peut être choisi, par exemple, parmi l’eau purifiée, l’alcool éthylique, le propylène glycol, la glycérine, les huiles végétales, les huiles animales, les hydrocarbures, les silicones, les sucres tels que le glucose, le levulose, l’amidon de blé, l’amidon de maïs, l’amidon de pomme de terre, les cyclodextrines, la gomme xanthane, les pectines, les alginates, le stéarate de magnésium, la gélatine, la cellulose et ses dérivés.
La composition de l’invention peut être administrée par n’importe quelle voie appropriée, par exemple par la voie orale, rectale, locale (topique, par exemple), intrapéritonéale, systémique, intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée ou mucosale, notamment sublinguale, ou bien en utilisant un patch, ou encore sous forme encapsulée dans, ou immobilisée sur, des liposomes, des microparticules, des microcapsules, associée à des nanoparticules et analogues.
Les excipients convenant à la présente invention peuvent être tout excipient conventionnellement utilisé dans le domaine thérapeutique.
On peut notamment citer, à titre d’exemples non limitatifs d’excipients appropriés pour une administration par voie orale, le talc, le lactose, l’amidon et ses dérivés, la cellulose et ses dérivés, les polyéthylène glycols, les polymères d’acide acrylique, la gélatine, le stéarate de magnésium, des matières grasses animales, végétales ou synthétiques, les dérivés de la paraffine, les glycols, les stabilisants, les conservateurs, les antioxydants, les agents mouillants, les antiagglomérants, les dispersants, les émulsionnants, les agents modifiants du goût, les agents de pénétrations, de solubilisation. Par exemple, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse, on peut utiliser un cosolvant comme par exemple un alcool tel que l’éthanol ou un glycol tel que le polyéthylène glycol ou le propylène glycol. Selon un autre exemple, pour préparer une solution huileuse injectable par voie intramusculaire, on peut solubiliser au moins un composé de formule (I) à l’aide d’un triglycéride ou d’un ester de glycérol.
La composition pharmaceutique peut ainsi comprendre un ou plusieurs diluants pharmaceutiquement acceptables, supports, excipients, charges, liants, lubrifiants, agents de glissement, désintégrants, absorbants et/ou conservateurs.
Les techniques de formulation et d’administration des médicaments et compositions pharmaceutiques sont bien connues dans la technique ici considérée par l’homme du Métier.
Selon l’invention, la composition peut être avantageusement administrée par voie orale ou par injection en intraveineuse.
Une dose thérapeutiquement efficace pour les compositions pharmaceutiques selon l’invention est déterminée par des techniques cliniques standards selon l’appréciation du médecin.
Avantageusement, la composition selon l’invention est adaptée pour être administrée par voie orale ou intraveineuse à une dose égale ou supérieure à 1 mg/kg/24h et égale ou inférieure à 200 mg/kg/24h en une ou plusieurs prises à un mammifère présentant un tel besoin.
Ainsi, les composés de formule (I) de l’invention peuvent être utilisés à des doses comprises entre 0,01 mg et 5 000 mg par jour, donnés en une seule dose une fois par jour ou administrés en plusieurs doses tout au long de la journée, par exemple deux fois par jour en doses égales. La dose administrée par jour est avantageusement comprise entre 5 mg et 2 500 mg, encore plus avantageusement entre 10 mg et 1 000 mg.
Les formes d’administration par voie orale appropriées comprennent les comprimés, les gélules, les poudres, les granules, les sirops et les solutions ou suspensions orales.
Pour une administration parentérale, on peut utiliser des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmaceutiquement acceptables et compatibles.
Selon un mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique telle que définie dans la présente invention peut comprendre en outre un autre principe actif, utile notamment dans le traitement et/ou la prévention des maladies neurodégénératives, des maladies virales, de la dyslipidémie, de l’hypercholestérolémie et/ou des cancers.
Ainsi, la présente invention concerne également une préparation pharmaceutique qui comprend une composition pharmaceutique selon l’invention, et, en outre, en mélange ou conditionné séparément, au moins un agent antiviral et/ou un agent anticancéreux et/ou un agent efficace contre les maladies neurodégénératives, et/ou un agent efficace contre la dyslipidémie, et/ou un agent efficace contre l’hypercholestérolémie pour leur utilisation pour traiter et/ou prévenir et/ou inhiber des infections causées par des agents pathogènes tels que les virus, des cancers, des maladies neurodégénératives, l’hypercholestérolémie et la dyslipidémie, administré(s) de manière simultanée, séquencée ou espacée dans le temps.
APPLICATIONS THERAPEUTIQUES
Comme mentionné ci-dessus, la présente invention concerne un composé de formule (I) selon l’invention ou une composition pharmaceutique selon l’invention pour utilisation en tant que médicament, et notamment pour son utilisation pour prévenir et/ou traiter et/ou inhiber les cancers, les maladies neurodégénératives, la dyslipidémie, l’hypercholestérolémie et/ou les maladies virales.
Le composé de formule (I) tel que défini dans la présente invention permet d’inhiber l’OSBP (Oxysterol - binding protein), une protéine responsable du transfert intracellulaire du cholestérol.
Selon un mode de réalisation particulier, les cancers sont choisis parmi le cancer du sein, incluant le cancer du sein triple négatif, le cancer du rein, le cancer tête et cou, le cancer de la prostate, le cancer colorectal, le cancer du colon, le cancer de la vésicule biliaire, le cancer du canal biliaire (cholangiocarcinome), le cancer gastrointestinal, le cancer gastrique, le carcinome hépatocellulaire, le lymphome, le cancer du poumon, le cancer du poumon à petites cellules, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du pancréas, le carcinome pancréatique, le cancer de l’estomac, le cancer du cerveau, les métastases, la leucémie, la leucémie lymphoblastique aigüe T, la leucémie myéloïde chronique, le mélanome, et le glioblastome, en particulier le cancer du rein, le cancer du sein triple négatif, le mélanome, la leucémie et le glioblastome.
Le glioblastome ou glioblastome multiforme (GBM), également connu sous le nom d’astrocytome de grade 4 est la tumeur du cerveau la plus fréquente et la plus agressive.
Selon un autre mode de réalisation particulier, les maladies neurodégénératives sont choisies parmi la sclérose latérale amyotrophique (SLA ou maladie de Charcot), la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques, la maladie d’Huntington (chorée de Huntington), et la maladie de Niemann-Pick type C, en particulier la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie d’Huntington (chorée de Huntington), et la maladie de Niemann-Pick type C.
Dans la présente invention on entend par maladies virales toute maladie, bénigne ou grave, causée par un virus.
Selon un mode de réalisation de l’invention, les maladies virales visées par les composés de l’invention sont causées par des virus à ARN.
Selon un mode de réalisation encore plus particulier, on entend plus particulièrement dans le cadre de la présente invention, une infection virale à virus à ARN une infection virale causée par un virus appartenant aux groupe III (Virus à ARN double brin (ARNdb)), groupe IV (Virus à ARN simple brin à polarité positive : ARN à polarité (+)), groupe V (Virus à ARN simple brin à polarité négative : ARN à polarité (-)) ou groupe VI (Rétrovirus à ARN simple brin : ARN à polarité (+) avec ADN intermédiaire dans le cycle de vie).
Selon cette classification, les virus appartenant au groupe VI ne sont pas,stricto sensu, des virus à ARN. Un exemple bien étudié d’une famille de virus appartenant au groupe VI est la famille desRetroviridae(rétrovirus) qui comprend le VIH.
En tant que représentant des virus appartenant au groupe III, on peut citer lesReoviridaeet lesBirnaviridae.
En tant que représentant des virus appartenant au groupe IV, on peut citer lesPicornaviridae(qui est une famille de virus qui comprend des virus bien connus comme le virus de l’hépatite A, les entérovirus, les rhinovirus, le poliovirus et le virus de la fièvre aphteuse), le virus du SRAS, le virus de l’hépatite C, le virus de la fièvre jaune et le virus de la rubéole. La familleTogaviridaeappartient également au groupe IV et un genre connu de celui-ci est l’alphavirus, englobant le virus Chikungunya. LesFlaviridaesont également une famille appartenant au groupe IV, englobant un célèbre virus transmis par les moustiques, à savoir le virus de la Dengue ou encore le virus Zika. Une maladie respiratoire aiguë a récemment été causée par un nouveau coronavirus (SARS-CoV-2, précédemment connu sous le nom de 2019-nCoV), également appelé ici la maladie de coronavirus 2019 (COVID-19), qui appartient auxCoronaviridaeet qui fait partie du groupe IV de la classification de Baltimore.
En tant que représentant des virus appartenant au groupe V, on peut citer la famille des virusFiloviridaeenglobant le virus Ebola, la familleParamyxoviridaeenglobant le virus respiratoire syncytial (RSV), la familleRhabdoviridae, la familleOrthomyxoviridaecomprenant l’influenzavirus A, l’influenzavirus B et l’influenza C. La rougeole est aussi causée par un virus du groupe V, de la famille desparamyxovirus.
Selon un autre mode de réalisation de l’invention, les maladies virales visées par les composés de l’invention sont les infections causées par les virus à ARN des classes IV et V de la classification de Baltimore. L’angine virale peut être causée par différents virus tels que les rhinovirus, coronavirus, respiratory syncytial virus (RSV), influenza virus and para-influenza virus.
Selon encore un autre mode de réalisation particulier, les maladies virales visées par les composés de l’invention sont choisies parmi la dengue, l’infection à virus Zika, la grippe, l’angine virale, la rougeole, le SIDA, le Chikungunya, la fièvre jaune, la poliomyélite, l’hépatite A, l’hépatite C, l’hépatite E, l’infection à virus SARS-CoV, l’infection à virus SARS-CoV-2, et la rubéole, en particulier la dengue, l’infection à virus Zika, le chikungunya, la fièvre jaune, la poliomyélite, l’hépatite A, l’hépatite C, l’hépatite E, l’infection à virus SARS-CoV, l’infection à virus SARS-CoV-2 et la rubéole.
Ainsi, selon un mode de réalisation particulièrement préféré, les maladies virales sont en particulier celles causées par un virus à ARN brin (+) – Classe IV de Baltimore telles que la dengue, l’infection à virus Zika, le chikungunya, la fièvre jaune, la poliomyélite, l’hépatite A, l’hépatite C, l’hépatite E, l’infection à virus SARS-CoV, l’infection à virus SARS-CoV-2, et la rubéole.
D’autres infections virales, non causées par des virus à ARN peuvent également être visées dans le cadre de la présente invention, telles que la varicelle.
Comme déjà évoqué ci-avant, un composé de formule (I) tel que défini dans l’invention peut être administré seul ou en combinaison avec d’autres principes actifs pouvant agir en synergie avec le composé de formule (I).
Par ailleurs, d’autres techniques de traitement peuvent être combinées au traitement réalisé via l’administration d’une composition pharmaceutique selon l’invention ou d’un médicament comprenant au moins un composé de formule (I).
Par exemple, lorsque la pathologie concernée est un cancer, il est possible d’associer une radiothérapie éventuellement couplée avec une chimiothérapie avec d’autres actifs dans un premier temps puis de poursuivre le traitement en monothérapie en administrant une composition pharmaceutique selon l’invention ou d’un médicament comprenant au moins un composé de formule (I).
La présente invention a trait également à une méthode pour administrer au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l’invention à un sujet en ayant besoin, comprenant :
- Fournir une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l’invention, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable ; et
- Administrer la composition pharmaceutique dans une quantité efficace à un sujet en ayant besoin.
Selon d’autres modes de réalisation, la présente invention concerne des méthodes d’administration, notamment par voie orale ou intraveineuse, d’une composition pharmaceutique selon l’invention comprenant au moins un composé de formule (I) tels que définis dans l’invention et un principe actif additionnel.
Un « sujet » (incluant un patient) inclut des mammifères (par exemple humains, animaux domestiques de compagnie, animaux de ferme ou animaux de laboratoires).
Selon un autre aspect, la présente invention concerne l’utilisation d’au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l’invention ou d’une composition pharmaceutique selon l’invention pour la préparation d’un médicament.
Selon un autre aspect, la présente invention concerne l’utilisation d’au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l’invention ou d’une composition pharmaceutique selon l’invention pour la préparation d’un médicament pour traiter et/ou prévenir et /ou inhiber les cancers, les maladies neurodégénératives, la dyslipidémie, l’hypercholestérolémie, et/ou les maladies virales.
Selon encore un autre aspect, la présente invention concerne une méthode de traitement et/ou de prévention et/ou d’inhibition des cancers, des maladies neurodégénératives, de la dyslipidémie, de l’hypercholestérolémie, et/ou des maladies virales, comprenant l’administration à un sujet en ayant besoin d’une composition pharmaceutique selon l’invention comprenant au moins un composé de formule (I) tel que défini dans la présente invention.
Selon encore un autre aspect, la présente invention concerne une méthode de traitement et/ou de prévention et/ou d’inhibition des cancers, des maladies neurodégénératives, de la dyslipidémie, de l’hypercholestérolémie, et/ou des maladies virales, comprenant l’administration à un sujet en ayant besoin d’une quantité thérapeutiquement efficace d’au moins un composé de formule (I) tel que défini dans la présente invention.
Dans toute la description, y compris les revendications, l’expression « comportant un » doit être comprise comme étant synonyme de « comportant au moins un », sauf si le contraire est spécifié. Les expressions « compris entre … et … » et « allant de … à … » doivent se comprendre bornes incluses, sauf si le contraire est spécifié.
Dans la description et les exemples, la température est exprimée en degré Celsius sauf indication contraire, et la pression est la pression atmosphérique, sauf indication contraire.
Exemple
MATERIELS ET METHODES
Les spectres de résonnance nucléaire du proton (RMN 1H) sont enregistrés dans le CDCl3ou le CD3CN deutéré sur un appareil Bruker Avance (300 MHz ou 500 MHz). Les déplacements chimiques (δ) sont exprimés en parties par million (ppm) par rapport au résidu de solvant non deutérié. Les constantes de couplage (J) sont en Hertz (Hz). Pour la multiplicité des signaux, les abréviations suivantes sont utilisées : s (singulet), d (doublet), t (triplet), dd (doublet de doublet), dt (doublet de triplet), td (triplet de doublet), q (quadruplet), m (multiplet).
Les spectres de résonnance magnétique du carbone (RMN 13C) sont enregistrés sur un appareil Bruker Avance (75 ou 125 MHz), les déplacements chimiques sont exprimés en ppm par rapport aux solvants utilisés.
Les spectres de masse à haute résolution (HRMS) sont obtenus sur un spectromètre Waters LCT Premier XE en mode ESI (ionisation par électrospray).
Les purifications par chromatographie flash sont réalisées sur un Teledyne Isco Combiflash Rf 200i avec des cartouches de silices pré-emballées GraceResolv.
Quand nécessaire, les solvants organiques sont séchés ou distillés avant utilisation et stockés sur tamis moléculaire sous argon.
Exemple 1 : Préparation du (2R,4aR,9aR)-5-hydroxy-7-((E)-2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)vinyl)-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-yl formate - composé( 1 )
Le composé( 1 )est une prodrogue du composé( 2 ).
La SW-G (150 mg, 0,32 mmol), du di-palladium(0) tris(dibenzylidèneacétone) (Pd2dba3: 6 mg, 0,006 mmol, 0,02 eq), de l’acétate de sodium (NaOAc : 8 mg, 0,096 mmol, 0,3 eq) sont dissous dans de l’acide formique (1 ml) et placés sous atmosphère d’argon. L’ensemble est agité à température ambiante pendant 18h puis versé dans une ampoule à décanter. Du dichlorométhane (DCM : 2 ml) est ajouté puis la phase organique est décantée, lavée successivement par de l’eau (2 fois), une solution saturée d’hydrogénocarbonate de sodium (NaHCO3) puis de chlorure de sodium (NaCl). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4) et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (solvant : heptane/acétate d’éthyle : 2/8) pour donner le composé( 1 )sous forme d’une huile brune (80 mg, 55%).
Exemple 2 : Préparation du (2R,4aR,9aR)-7-((E)-2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)vinyl)-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,5-diol - composé( 2 )
A une solution de (2R,4aR,9aR)-5-hydroxy-7-((E)-2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)vinyl)-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-yl formate (composé( 1 ): 61 mg, 0.12 mmol) dans du tétrahydrofurane (THF : 1 ml), est ajoutée une solution aqueuse (0,2 ml) d’hydroxyde de lithium monohydrate (LiOH.H2O : 13 mg, 0,31 mmol, 2,5 eq). La solution brune résultante est agitée à température ambiante pendant 1 heure puis 1 ml d’une solution 1N d’acide chlorhydrique (HCl) est ajoutée. Le milieu réactionnel est extrait trois fois par de l’acétate d’éthyle (AcOEt). Les phases organiques sont combinées, séchées sur MgSO4et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par plaques préparatives de silice en utilisant un éluant heptane/AcOEt (4/6) pour donner le composé( 2 )sous forme d’une huile jaune (36 mg, 62%).
Exemple 3 : Préparation du (2R,4aR,9aR)-5-hydroxy-7-(2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)éthyl)-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-yl formate - composé( 9 )
Le composé( 9 )est une prodrogue du composé( 10 )
La SW-G (500 mg, 1.08 mmol), du di-palladium(0) tris(dibenzylidèneacétone) (Pd2dba3: 19 mg, 0,02 mmol, 0,02 eq), de l’acétate de sodium (NaOAc : 26 mg, 0,32 mmol, 0,3 eq) sont dissous dans de l’acide formique (3,3 ml) et placés sous atmosphère d’argon. L’ensemble est agité à température ambiante pendant 24 heures puis versé dans une ampoule à décanter. Du dichlorométhane (DCM : 2 ml) est ajouté puis la phase organique est décantée, lavée successivement par de l’eau (2 fois), une solution saturée de bicarbonate de sodium (NaHCO3) puis de chlorure de sodium (NaCl). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium (MgSO4) et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (solvant : heptane/acétate d’éthyle : 2/8) pour donner le composé( 1 )sous forme d’une huile brune (204 mg, 38%) ainsi que le composé( 9 )(73 mg, 13%).
Exemple 4 : Préparation du (2R,4aR,9aR)-7-(2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)éthyl)-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,5-diol - composé( 10 )
A une solution de (2R,4aR,9aR)-5-hydroxy-7-(2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)éthyl)-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-yl formate (composé( 9 ): 25 mg, 0.051 mmol) dans du tétrahydrofurane (THF : 0,4 ml), est ajoutée une solution aqueuse (0,1 ml) d’hydroxyde de lithium monohydrate (LiOH.H2O : 5 mg, 0.13 mmol, 2.5 eq). La solution brune résultante est agitée à température ambiante pendant 1 heure puis 1 ml d’une solution 1N d’acide chlorhydrique (HCl) est ajoutée. Le milieu réactionnel est extrait trois fois par de l’acétate d’éthyle (AcOEt). Les phases organiques sont combinées, séchées sur MgSO4et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par plaques préparatives de silice heptane/AcOEt (3/7) pour donner le composé( 10 )sous forme d’une huile jaune (12 mg, 49%).
Exemple 5 : Préparation du 5-((E)-2-((7aR,9R,11aR)-9-hydroxy-8,8,11a-triméthyl-2,7,7a,8,9,10,11,11a-octahydropyrano[3,2-c]xanthèn-5-yl)vinyl)-2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)benzène-1,3-diol - composé( 22 )
A une solution de 5-((E)-2-((2R,4aR,9aR)-2-hydroxy-1,1,4a-triméthyl-5-(prop-2-yn-1-yloxy)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-7-yl)vinyl)-2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)benzène-1,3-diol (composé( 20 ): 97 mg, 0.19 mmol, 1 eq) dans du dichlorométhane anhydre (CH2Cl2: 5 mL), est ajouté de l’or(I)-[bis(trifluorométhanesulfonyl)imidate](triphenylphosphine) (PPh3AuNtf2: 3 mg, 0.002 mmol, 0.01 eq). La solution orange résultante est agitée sous argon à température ambiante pendant 2 heures puis concentré sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par plaques préparatives de silice heptane/acétone (1/1) pour donner le composé( 22 )sous forme d’une huile jaune (37 mg, 37%).
Exemple 6 :Préparation du (2R,4aR,9aR)-6-allyl-7-((E)-3,5-dihydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,5-diol - composé( 24 )
Une solution de 5-((E)-2-((2R,4aR,9aR)-5-(allyloxy)-2-hydroxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-7-yl)vinyl)-2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)benzène-1,3-diol (composé( 25 ): 35 mg, 0.07 mmol) dans du diméthylformamide anhydre (DMF : 0.8 ml) est chauffée à 150 °C pendant 10 heures puis concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié directement par plaques préparatives de silice heptane/AcOEt (3/7) pour donner le composé( 24 )sous forme d’une huile jaune (11 mg, 32%).
Exemple 7 :Préparation du (2R,4aR,9aR)-6-allyl-7-((E)-3,5-dihydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-5-hydroxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-yl acétate - composé( 26 )
Le composé( 26 )est une prodrogue du composé( 24 )
Une solution de (2R,4aR,9aR)-5-(allyloxy)-7-((E)-3,5-dihydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-yl acétate (composé( 27 ): 35 mg, 0.07 mmol) dans du diméthylformamide anhydre (DMF : 0.8 ml) est chauffée à 150 °C pendant 10 heures puis concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié directement par plaques préparatives de silice heptane/AcOEt (3/7) pour donner le composé( 26 )sous forme d’une huile jaune (11 mg, 30%).
Exemple 8 : Préparation du (2S,3R,4aR,9aR)-7-((E)-2-bromo-3,5-dihydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,3-diol - composé( 30 )
La SW-E (34 mg, 0.069 mmol) et du N-bromosuccinimide (NBS : 12 mg, 0.65 mmol, 0.95 eq) en solution dans du diméthylsulfoxide (DMSO : 1ml) sont agités pendant 3 heures à 50 °C. Le brut réactionnel est refroidi à température ambiante et versé dans une ampoule à décanter. Après ajout d’une solution saturée d’hydrogénocarbonate de sodium (NaHCO3), le mélange est extrait quatre fois avec de l’acétate d’éthyle (AcOEt). Les phases organiques sont combinées, séchées sur MgSO4et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par plaques préparatives de silice heptane/AcOEt (3/7) pour donner le composé( 30 )sous forme d’une huile jaune (8 mg, 21%).
Exemple 9 : Préparation du (2R,4aR,9aR)-7-((E)-3-Hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-5-(prop-2-yn-1-yloxy)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol(31)
Du NaH (32 mg, 0.82 mmol) est ajouté par portion à une solution de SW-F (96 mg, 0.20 mmol) dans du DMF anhydre (2 mL) à 0 °C. Après 20 minutes d’agitation, du bromure de propargyle (20 µL, 0.22 mmol) est ajouté. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h avant l’ajout d’une solution aqueuse de NH4Cl (10 mL). Le milieu réactionnel est extrait trois fois par de l’acétate d’éthyle (AcOEt). Les phases organiques sont combinées, séchées sur MgSO4et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie de silice en phase inverse (gradient H2O/acétonitrile 8/2 à 0/1) pour donner le composé31désiré sous forme d’une huile brune (28 mg, 26 %).
Exemple 10 : Préparation du (2R,4aR,9aR)-7-((E)-3-((1-(2-(2-((6-Chlorohexyl)oxy)éthoxy)éthyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)méthoxy)-5-hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol(5 6 )
A une solution du (2R,4aR,9aR)-7-((E)-3-Hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-5-(prop-2-yn-1-yloxy)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol (composé31 :28 mg, 0.054 mmol)dans de l’acétonitrile (1 mL) à température ambiante sont ajoutés successivement du 1-[2-(2-azidoéthoxy)éthoxy]-6-chlorohexane (14 mg, 0.056 mmol), du CuSO4.5 H2O (22 mg, 0.089 mmol), de l’ascorbate de sodium (47 mg, 0.24 mmol), du DABCO (13 mg, 0.12 mmol) et de l’acide acétique (6 µL, 0.11 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18h avant l’ajout d’une solution aqueuse de NH4Cl (10 mL). Le milieu réactionnel est extrait trois fois par de l’acétate d’éthyle (AcOEt). Les phases organiques sont combinées, séchées sur MgSO4et concentrée sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice (gradient heptane/AcOEt 6/4 à 2/8) pour donner le composé5 6désiré sous forme d’une huile jaune pâle (21 mg, 51 %).
Exemple 11 : Activité biologique
Les activités biologiques inhibitrices de la protéine de liaison à l’oxystérol 1 (OSBP) ainsi que l’activité cytotoxique sur deux lignées cellulaire, U87 et A549 ont été mesurées.
MATERIEL ET METHODE
La mesure de l’activité inhibitrice d’OSBP est effectuée par un test robotisé sur le domaine ORD purifié de la protéine OSBP. Les mesures sont réalisées selon un protocole utilisant deux préparations de liposomes :
- Les liposomes donneurs (A) contiennent un stérol fluorescent (DHE) ;
- Les liposomes accepteurs (B) contiennent un lipide fluorescent (dansyl PE) dont le spectre d’excitation recouvre le spectre d’émission du DHE.
Le transport du DHE des liposomes A aux liposomes B catalysé par le domaine ORD s’accompagne d’un signal de FRET entre DHE et Dansyl-PE. Grâce à ce signal, la cinétique de transport peut être mesurée en temps réel. Cette mesure de fluorescence est effectuée en microplaque sur un appareil TECAN Infinite 1000 Pro (température = 37 °C). Au départ chaque puits de mesure contient les liposomes B (130 µM), le domaine ORD (200 nM) et le composé à tester. Au temps t = 5 min, les liposomes A (130 µM) sont ajoutés pour démarrer la réaction d’échange. Chaque composé est testé en triplicat pour des concentrations finales de 50 nM à 3 µM. La constante de temps (k) obtenue pour chaque cinétique est ensuite représentée en fonction de la concentration de l’analogue. De cette représentation, une constante d’inhibition est déterminée pour chaque composé. Les constantes d’affinité Ki sont classées de la façon suivante :
- Très forte affinité Ki < 1 nM
- Bonne affinité Ki de 1 à 100 nM
- Faible affinité Ki de 100 à 2000 nM
- Très faible affinité Ki > 2000 nM
Les composés, autre s que les pro-drogues , ayant un Ki < 100 nM sont considérés comme actifs sur OSBP.
Les lignées U87-MG et A549 ont été obtenues auprès de l’American Type Culture Collection (Rockville, MD, USA) et ont été mises en culture selon les instructions du fournisseur. Les cellules de glioblastome humain U87-MG ont été cultivées dans le milieu essentiel minimal de Dulbecco (DMEM) contenant 10 % de FCS et de 1% de L-glutamine. Les cellules du cancer du poumon A549 ont été cultivées dans le milieu RPMI1640 contenant 10 % de FCS et de 1% de L-glutamine. Les lignées cellulaires ont été maintenues à 37 °C dans une atmosphère humidifiée contenant 5 % de CO2. Les produits ont été testés à 10 concentrations en triplicat et la viabilité cellulaire a été évaluée après 72h de traitement à l’aide du test CellTiter Glo (Promega) qui permet de mesurer par luminescence (quantification de l’ATP) le nombre de cellules vivantes.
Ainsi, les cellules ont été ensemencées dans des plaques de 96 puits (2,5 × 103cellules/puits) contenant chacun 90 μL de milieu de croissance. Après 24 heures de culture, les puits ont été complétés avec 10 μL de milieu contenant dix concentrations décroissantes du composé testé dissous dans du DMSO (moins de 0,1 % dans chaque préparation). Après 72 h d’incubation, 100 μL de réactif Cell Titer GLo ont été ajoutés pendant 15min avant de quantifier la luminescence émise à l’aide d’un lecteur de microplaques. La courbe dose-réponse a été analysée à l’aide du logiciel Graph Prism et l’activité des molécules est exprimée sous la forme d’IC50.
RESULTATS
Les résultats sont indiqués dans le tableau ci-dessous. Les mêmes mesures ont été effectuées sur la schweinfurthine G, indiquée SW-G dans le tableau qui suit.
Ex OSBP
Affinité (nM)		 IC50(nM)
U87 A549
SW-G Ki <1 15 391
( 1 ) 100 < Ki < 2000 5 90
( 2 ) Ki < 1 nM 14 900
( 3 ) 100 < Ki < 2000 107 /
( 4 ) 1 < Ki < 100 425 /
( 5 ) 100<Ki< 2000 380 2421
( 6 ) 1 < Ki < 100 478 2533
( 7 ) 100<Ki< 2000 304 2147
( 8 ) 1 < Ki < 100 47 1095
( 9 ) Ki> 2000 67 3040
( 10 ) Ki < 1 nM 76 3910
( 11 ) Ki> 2000 1170 /
( 12 ) 1 < Ki < 100 2259 /
( 13 ) Ki> 2000 122 /
( 14 ) Ki> 2000 497 10000
( 15 ) Ki> 2000 146 901
( 16 ) Ki> 2000 71 363
( 17 ) 100<Ki< 2000 / /
( 18 ) 1 < Ki < 100 107 2401
( 19 ) 1 < Ki < 100 9 1684
( 20 ) 1 < Ki < 100 286 3901
( 21 ) 100<Ki< 2000 501 6223
( 22 ) 1 < Ki < 100 482 10000
( 23 ) Ki> 2000 157 382
( 24 ) 1 < Ki < 100 66 2855
( 25 ) 1 < Ki < 100 420 5000
( 26 ) 100<Ki< 2000 742 4459
( 27 ) 1 < Ki < 100 49 2783
( 28 ) ND mais
100<Ki< 2000 théo		 7 7142
( 29 ) ND 71,5 363
( 30 ) ND 50 313
(31) ND 214 1059
(32) ND 32 1111
(33) ND 1943 > 10 000
(34) ND 296 2902
(35) ND 44 618
(36) ND 96 335
(37) ND 34 178
(38) ND 358 850
(39) ND 933 > 10 000
(40) ND 641 2182
(41) ND 90 302
(42) ND 31 168
(43) ND 522 645
(44) ND 244 1296
(45) ND 55 572
(46) ND 49 429
(47) ND 2820 > 10 000
(48) ND 117 1186
(49) ND 26 267
(50) ND 7 171
(51) ND 174 645
(52) ND 356 2157
(53) ND 100 148
(54) ND 35 194
(55) ND 4 577
(56) ND 4 30
Comme le montrent ces résultats, les composés selon l’invention possèdent une activité inhibitrice de la protéine de liaison à l’oxystérol 1 (OSBP).
Il ressort que certains composés compris dans la formule générale (I) sont des métabolites d’autres composés compris dans la même formule générale (I) telle que définie selon la présente invention. Cette situation est identifiable pour le couple de composés(1)et(2), pour lequel le composé(2) est le métabolite du composé(1), ou encore pour le couple de composés(9)et(10), pour lequel le composé(10)est le métabolite du composé(9).
Evaluation de stabilité plasmatique et de stabilité microsomale.
Des essais de stabilité plasmatique et de stabilité sur microsomes hépatiques ont été effectués sur la SW-G, les composés( 1 ),( 2 ),( 5 ),( 6 ),( 9 )et( 10 )selon l’invention.
Protocoles
Les composés sont placés dans du plasma de souris et des microsomes de souris, et leur stabilité est évaluée par un suivi en UPLC-MS/MS.
Pour la stabilité plasmatique, la concentration testée est de 2,5 µM et le volume d’incubation de 50 µL. Les temps d’incubation sont de 0, 15, 30, 45, 60 et 120 minutes. Une précipitation des protéines est ensuite effectuée sur les échantillons, puis ces derniers sont analysés par UPLC-MS/MS. Le pourcentage restant du composé ainsi que sa demi-vie d’élimination sont ainsi obtenus.
Pour la stabilité métabolique en microsomes, la concentration en composé testé est de 2,5 µM, et le volume d’incubation est de 400 µL. La concentration en microsomes de souris est de 0,5 mg/mL. Les temps d’incubation sont de 0, 15, 30 et 45 minutes. Le cofacteur utilisé est le NADPH. Deux contrôles négatifs sont effectués, un sans microsomes et sans cofacteur à 0 et 45 minutes, et un sans cofacteur et avec microsome à 0 et 45 minutes. Un contrôle positif est réalisé en présence de diphenhydramine. Les échantillons sont analysés par LC-MS/MS. La clairance intrinsèque et la demi-vie sont ainsi obtenues.
La LC-MS/MS est réalisée sur une UPLC AcquityTM couplée avec un XEVO TQ-S (WATERS). La chromatographie liquide est faite sur une colonne Acquity UPLC BEH 1.7 µm, 2.1x50 mm avec un gradient de 4 minutes eau+0,1%acide formique/acétonitrile+ 0,1% d’acide formique 90 : 10 à 0 : 100. La température de la colonne est de + 50 °C et la température de l’injecteur est de + 4 °C. L’acquisition en spectrométrie de masse est faite par MRM (Multiple Reaction Monitoring), avec une ionisation par électrospray positif.
La clairance intrinsèque est considérée comme élevée si elle est > 48 µL/min/mg de protéine et comme faible si elle est < 8.8 µL/min/mg de protéine.
Résultats
La stabilité métabolique en plasma de souris à 120 minutes de la SW-G est de 100%, sa stabilité métabolique en microsomes de souris est de 100% et sa clairance en milieu microsomal est de 90 µL/min/mg de protéine.
La stabilité métabolique en plasma de souris à 120 minutes du composé 1 selon l’invention est de 20%, sa stabilité métabolique en microsomes de souris est de 16% et sa clairance en milieu microsomal est de 120 µL/min/mg de protéine. Ce composé se transforme en composé( 2 )selon l’invention. Le composé( 1 )est une prodrogue du composé( 2 ).
La stabilité métabolique en plasma de souris à 120 minutes du composé( 2 )selon l’invention est de 100%, sa stabilité métabolique en microsomes de souris est de 100% et sa clairance en milieu microsomal est de 32 µL/min/mg de protéine.
La stabilité métabolique en plasma de souris à 120 minutes du composé( 5 )selon l’invention est de 1%, sa stabilité métabolique en microsomes de souris est de 30% et sa clairance en milieu microsomal est de 74 µL/min/mg de protéine. Ce composé se transforme en composé( 6 )selon l’invention. Le composé( 5 )est une prodrogue du composé( 6 ).
La stabilité métabolique en plasma de souris à 120 minutes du composé( 6 )selon l’invention est de 100%, sa stabilité métabolique en microsomes de souris est de 100% et sa clairance en milieu microsomal est de 40 µL/min/mg de protéine.
La stabilité métabolique en plasma de souris à 120 minutes du composé( 9 )selon l’invention est de 0%, sa stabilité métabolique en microsomes de souris est de 4% et sa clairance en milieu microsomal est de 396 µL/min/mg de protéine.
La stabilité métabolique en plasma de souris à 120 minutes du composé( 10 )selon l’invention est de 90%, sa stabilité métabolique en microsomes de souris est de 99% et sa clairance en milieu microsomal est de 98 µL/min/mg de protéine.
Il ressort de ces résultats que certains composés de formule (I) selon l’invention sont stables dans le plasma et présentent pour la plupart une bonne stabilité microsomale, plus particulièrement pour ceux dont la clairance est inférieure à 50. En particulier, certains composés de formule (I) selon l’invention ont une clairance meilleure que celle de la SW G.
Il ressort de l’ensemble des tests biologiques exposés ci-avant que les composés de formule (I) selon l’invention sont utiles à titre d’inhibiteurs de OSBP (Oxysterol-binding protein) et peuvent notamment être utilisés à titre de médicaments, notamment pour la prévention, l’inhibition et/ou le traitement de cancers, de maladies neurodégénératives, de l’addiction à l’alcool, de l’athérosclérose, du diabète de type 2, de la dyslipidémie, de l’hypercholestérolémie, de la perte auditive non syndromique autosomique dominante, de l’infertilité, de l’hypertension, et/ou de maladies virales.

Claims (23)

  1. Composé de formule (I), ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non :

    (I)
    dans laquelle :
    -

    représente une liaison simple ou double,
    - R1représente
    un groupe hydroxy,
    un groupe (C1-C5)alcoxy,
    un groupe (C2-C5)alcényloxy,
    un groupe (C2-C5)alcynyloxy, ou
    un groupe -OCONH(CH2)nCOORa, dans lequel n représente un entier compris entre 2 et 6, et Rareprésente un groupe (C1-C4)alkyle,
    - R2représente un atome d’hydrogène ou un groupe (C2-C5)alcényle,
    ou alternativement,
    R1et R2forment ensemble, avec le cycle qui les porte, un cycle à 6 chaînons comprenant un atome d’oxygène et optionnellement une insaturation,
    - R3et R7représentent indépendamment un atome d’hydrogène ou un atome d’halogène, par exemple un atome de brome,
    - R4représente
    un groupe hydroxy,
    un groupe

    m étant égal à 1, 2 ou 3,
    un groupe

    , n étant égal à 1, 2 ou 3, de préférence à 1 ou 2,
    un groupe

    ou

    , dans lequel R est un atome d’hydrogène ou un groupe méthyl et R’ et R’’ sont indépendamment un groupe (C1-C3)alkyle,
    un groupe

    , dans lequel s est égal à 0, 1 ou 2, t est égal à 1, 2 ou 3, p est égal à 2 ou 3, q est égal à 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, de préférence 6, et X est un atome d’hydrogène, d’halogène, en particulier un atome de chlore, ou un groupe amine,
    ou
    un groupe -OCORb, dans lequel Rbreprésente un groupe (C1-C4)alkyle,
    - R5représente un groupe de formule

    ou alternativement,
    R4et R5forment ensemble, avec le cycle qui les porte, un cycle à 6 chaînons comprenant un atome d’oxygène et éventuellement substitué par un ou deux groupes (C1-C4)alkyle,
    - R6représente
    un groupe hydroxy,
    un groupe (C1-C6)alcoxy,
    un groupe

    , m étant égal à 1, 2 ou 3,
    un groupe

    , n étant égal à 1, 2 ou 3, de préférence à 1 ou 2,
    un groupe

    ou

    , dans lequel R est un atome d’hydrogène ou un groupe méthyl et R’ et R’’ sont indépendamment un groupe (C1-C3)alkyle,
    un groupe

    , dans lequel s est égal à 0, 1 ou 2, t est égal à 1, 2 ou 3, p est égal à 2 ou 3, q est égal à 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, de préférence 6, et X est un atome d’hydrogène, d’halogène, en particulier un atome de chlore, ou un groupe amine,
    un groupe -OCORc, dans lequel Rcreprésente un groupe (C1-C4)alkyle, ou
    un groupe -OCONH(CO)pRd, dans lequel p représente un entier choisi parmi 0 ou 1, Rdreprésente un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un atome d’halogène, tel qu’un atome de chlore, par un radical sucre, par un groupe -COORe, dans lequel Rereprésente un groupe (C1-C4)alkyle ou un atome d’hydrogène ou par un groupe -O-P(=O)-(ORf)(ORg), dans lequel Rfet Rgreprésentent indépendamment un groupe (C1-C4)alkyle,
    - R8et R9représentent indépendamment
    un atome d’hydrogène,
    un groupe hydroxy, ou
    un groupe -OCORh, dans lequel Rhreprésente un atome d’hydrogène ou un groupe (C1-C5)alkyle,
    et dans laquelle au moins :
    a. R4et R5forment ensemble, avec le cycle qui les porte, un cycle à 6 chaînons comprenant un atome d’oxygène et éventuellement substitué par un ou deux groupes (C1-C4)alkyle, ou bien
    b. R5représente un groupe de formule

    et au moins l’une des conditions suivantes est vérifiée :
    i. R1et R2forment ensemble, avec le cycle qui les porte, un cycle à 6 chaînons comprenant un atome d’oxygène et optionnellement une insaturation,
    ii. au moins l’un de R1, R4et R6est un groupe (C2-C5)alcényloxy ou un groupe (C2-C5)alcynyloxy,
    iii. R8représente un groupe -OCORh, dans lequel Rhreprésente un atome d’hydrogène ou un groupe (C1-C5)alkyle,
    iv. R2représente un groupe (C2-C5)alcényle, ou
    v. au moins l’un de R3et R7est un atome halogène.
  2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, dans lesquels
    R1représente
    un groupe hydroxy,
    un groupe méthoxy,
    un groupe -OCONH(CH2)nCOORa, dans lequel n est égal à 3, 4 ou 5, en particulier est égal à 3 ou 5, et Rareprésente un groupe méthyle ou éthyle, en particulier éthyle,
    un groupe propényloxy, ou
    un groupe propynyloxy.
  3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, dans lesquels R2représente un atome d’hydrogène ou un groupe (C2-C5)alcényle, tel qu’un groupe allyle.
  4. Composé de formule (I) selon la revendication 1, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, dans lesquels R1et R2forment ensemble, avec le cycle qui les porte, un cycle à 6 chaînons comprenant un atome d’oxygène et une insaturation, en particulier un groupe
    .
  5. Composé de formule (I) selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, dans lesquels
    R4représente
    un groupe hydroxy,
    un groupe

    , m étant égal à 1 ou 3,
    un groupe

    , n étant égal à 1 ou 2,
    un groupe

    ou

    , dans lequel R est un atome d’hydrogène ou un groupe méthyl et R’ et R’’ sont des groupes méthyles,
    un groupe

    ; dans lequel s est égal à 0, 1 ou 2, t est égal à 1 ou 3, p est égal à 2 ou 3, q est égal à 6, et X est un atome d’halogène, en particulier un atome de chlore,
    ou
    un groupe -OCOCH3.
  6. Composé de formule (I) selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, dans lesquels
    R5représente un groupe de formule
    .
  7. Composé de formule (I) selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, dans lesquels R4et R5forment ensemble, avec le cycle qui les porte, un cycle à 6 chaînons comprenant un atome d’oxygène, et éventuellement substitué par un ou deux groupes méthyle, en particulier un groupe
    .
  8. Composé de formule (I) selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, dans lesquels
    R6représente
    un groupe hydroxy,
    un groupe méthoxy ou éthoxy,
    un groupe

    , m étant égal à 1 ou 3,
    un groupe

    , n étant égal à 1 ou 2
    un groupe

    ou

    , dans lequel R est un atome d’hydrogène ou un groupe méthyl et R’ et R’’ sont des groupes méthyles,
    un groupe -OCOCH3,
    un groupe -OCONHCOCH2Cl, ou
    un groupe -OCONH(CH2)qCOORk, dans lequel q représente un entier choisi parmi 3, 4 ou 5, en particulier 3 et 5, et Rkreprésente un groupe méthyle ou éthyle, en particulier éthyle.
  9. Composé de formule (I) selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, dans lesquels
    R8et R9représentent indépendamment
    un atome d’hydrogène,
    un groupe hydroxy,
    un groupe -OCHO, ou
    un groupe -OCOCH3.
  10. Composé de formule de formule (I) selon l’une quelconque des revendications précédentes, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, représentés par la formule (Ia) :

    (Ia)
    dans laquelle :

    représente une liaison simple ou double,
    - R3et R7sont tels que définis en revendication 1, et représentent plus particulièrement un atome d’hydrogène,
    - R1représente
    un groupe hydroxy,
    un groupe (C1-C5)alcoxy,
    un groupe (C2-C5)alcényloxy,
    un groupe (C2-C5)alcynyloxy, ou
    un groupe -OCONH(CH2)nCOORa, dans lequel n représente un entier compris entre 2 et 6, et Rareprésente un groupe (C1-C4)alkyle,
    - R2représente un atome d’hydrogène ou un groupe (C2-C5)alcényle,
    ou alternativement,
    R1et R2forment ensemble, avec le cycle qui les porte, un cycle à 6 chaînons comprenant un atome d’oxygène et optionnellement une insaturation,
    - R6représente
    un groupe hydroxy,
    un groupe (C1-C6)alcoxy,
    un groupe (C2-C5)alcynyloxy,
    un groupe -OCORc, dans lequel Rcreprésente un groupe (C1-C4)alkyle, ou
    un groupe -OCONH(CO)pRd, dans lequel p représente un entier choisi parmi 0 ou 1, Rdreprésente un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement par un atome d’halogène, tel qu’un atome de chlore, par un radical sucre, par un groupe -COORe, dans lequel Re représente un groupe (C1-C4)alkyle ou un atome d’hydrogène ou par un groupe -O-P(=O)-(ORf)(ORg), dans lequel Rfet Rgreprésentent indépendamment un groupe (C1-C4)alkyle, et
    - R8et R9représentent indépendamment
    un atome d’hydrogène,
    un groupe hydroxy, ou
    un groupe -OCORh, dans lequel Rhreprésente un atome d’hydrogène ou un groupe (C1-C5)alkyle.
  11. Composé de formule (Ia) selon la revendication précédente, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, dans lesquels que R1et R2sont tels que définis respectivement dans les revendications 2 et 3 ou R1et R2sont tels que définis en revendication 4, R6est tel que défini en revendication 8 et R8et R9sont tels que définis en revendication 9.
  12. Composé de formule (I) telle que définie selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, représentés par la formule (Ib)

    (Ib)
    dans laquelle
    -

    représente une liaison simple ou double, en particulier une liaison double,
    - R1représente
    un groupe hydroxy,
    un groupe (C1-C5)alcoxy,
    un groupe (C2-C5)alcényloxy,
    un groupe (C2-C5)alcynyloxy, ou
    un groupe -OCONH(CH2)nCOORa, dans lequel n représente un entier compris entre 2 et 6, et Rareprésente un groupe (C1-C4)alkyle,
    - R2représente un atome d’hydrogène ou un groupe (C2-C5)alcényle, comme un groupe allyle,
    ou alternativement,
    R1et R2forment ensemble, avec le cycle qui les porte, un cycle à 6 chaînons comprenant un atome d’oxygène et optionnellement une insaturation,
    - R3et R7représentent indépendamment un atome d’hydrogène ou un atome d’halogène, par exemple un atome de brome,
    - R4représente
    un groupe hydroxy,
    un groupe

    , m étant égal à 1, 2 ou 3,
    un groupe

    , n étant égal à 1, 2 ou 3, de préférence à 1 ou 2,
    un groupe

    ou

    , dans lequel R est un atome d’hydrogène ou un groupe méthyl et R’ et R’’ sont indépendamment un groupe (C1-C3)alkyle,
    un groupe

    , dans lequel s est égal à 0, 1 ou 2, t est égal à 1, 2 ou 3, p est égal à 2 ou 3, q est égal à 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, de préférence 6, et X est un atome d’hydrogène, d’halogène, en particulier un atome de chlore, ou un groupe amine,
    ou
    un groupe -OCORb, dans lequel Rbreprésente un groupe (C1-C4)alkyle,
    - R6représente
    un groupe hydroxy,
    un groupe (C1-C6)alcoxy,
    un groupe (C2-C5)alcynyloxy,
    un groupe

    , m étant égal à 1, 2 ou 3,
    un groupe

    , n étant égal à 1, 2 ou 3, de préférence à 1 ou 2,
    un groupe

    ou

    , dans lequel R est un atome d’hydrogène ou un groupe méthyl et R’ et R’’ sont indépendamment un groupe (C1-C3)alkyle,
    un groupe

    , dans lequel s est égal à 0, 1 ou 2, t est égal à 1, 2 ou 3, p est égal à 2 ou 3, q est égal à 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, de préférence 6, et X est un atome d’hydrogène ou d’halogène, en particulier un atome de chlore, ou un groupe amine,
    ou
    un groupe -OCORc, dans lequel Rcreprésente un groupe (C1-C4)alkyle, ou
    un groupe -OCONH(CO)pRd, dans lequel p représente un entier choisi parmi 0 ou 1, Rdreprésente un groupe (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un atome d’halogène, tel qu’un atome de chlore, par un radical sucre, par un groupe -COORe, dans lequel Rereprésente un groupe (C1-C4)alkyle ou un atome d’hydrogène ou par un groupe -O-P(=O)-(ORf)(ORg), dans lequel Rfet Rgreprésentent indépendamment un groupe (C1-C4)alkyle, et
    - R8et R9représentent indépendamment
    un atome d’hydrogène,
    un groupe hydroxy, ou
    un groupe -OCORh, dans lequel Rhreprésente un atome d’hydrogène ou un groupe (C1-C5)alkyle,
    et dans laquelle au moins l’une des conditions suivantes est vérifiée :
    i. R1et R2forment ensemble, avec le cycle qui les porte, un cycle à 6 chaînons comprenant un atome d’oxygène et optionnellement une insaturation,
    ii. au moins l’un de R1, R4et R6est un groupe (C2-C5)alcényloxy ou un groupe (C2-C5)alcynyloxy,
    iii. R8représente un groupe -OCORh, dans lequel Rhreprésente un atome d’hydrogène ou un groupe (C1-C5)alkyle,
    iv. R2représente un groupe (C2-C5)alcényle, ou
    v. au moins l’un de R3et R7est un atome halogène.
  13. Composés de formule (Ib) selon la revendication précédente, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs hydrates, leurs solvates, ainsi que leurs formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, dans lesquels
    -

    représente une liaison double,
    - R1et R2sont tels que définis respectivement dans les revendications 2 et 3 ou R1et R2sont tels que définis en revendication 4,
    - R4est tel que défini en revendication 5,
    - R6est tel que défini en revendication 8, et représente en particulier
    un groupe hydroxy,
    un groupe méthoxy ou éthoxy,
    un groupe -OCOCH3,
    un groupe

    , m étant égal à 1 ou 3,
    un groupe

    , n étant égal à 1 ou 2, ou
    un groupe

    ou

    , dans lequel R est un atome d’hydrogène ou un groupe méthyl et R’ et R’’ sont des groupes méthyles,
    - R8et R9sont tels que définis en revendication 9.
  14. Composé de formule (I) selon l’une quelconque des revendications précédentes, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, les stéréoisomères, les mélanges de stéréoisomères, les énantiomères purs et les mélanges racémiques ou non, choisis parmi :
    - (1) : (2R,4aR,9aR)-5-hydroxy-7-((E)-2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)vinyl)-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-yl formate,
    - (2) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)vinyl)-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,5-diol,
    - (3) : (7aR,9R,11aR)-5-((E)-2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)vinyl)-8,8,11a-triméthyl-2,7,7a,8,9,10,11,11a-octahydropyrano[3,2-c]xanthèn-9-yl formate,
    - (4) : (7aR,9R,11aR)-5-((E)-2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)vinyl)-8,8,11a-triméthyl-2,7,7a,8,9,10,11,11a-octahydropyrano[3,2-c]xanthèn-9-ol,
    - (5) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)vinyl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-yl formate,
    - (6) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)vinyl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
    - (7) : (2S,3R,4aR,9aR)-7-((E)-2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)vinyl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,3-diyl diformate,
    - (8) : (2S,3R,4aR,9aR)-7-((E)-2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)vinyl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,3-diol,
    - (9) : (2R,4aR,9aR)-5-hydroxy-7-(2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)éthyl)-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-yl formate,
    - (10) : (2R,4aR,9aR)-7-(2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)éthyl)-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,5-diol,
    - (11) : (2R,4aR,9aR)-7-(2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)éthyl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-yl formate,
    - (12) : (2R,4aR,9aR)-7-(2-(5-hydroxy-2,2-diméthylchroman-7-yl)éthyl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
    - (13) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-2-(5-(((2-chloroacetyl)carbamoyl)oxy)-2,2-diméthylchroman-7-yl)vinyl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-yl formate,
    - (14) : Ethyl 6-(((((2R,4aR,9aR)-7-((E)-2-(5-(((6-éthoxy-6-oxohexyl)carbamoyl)oxy)-2,2-diméthylchroman-7-yl)vinyl)-2-(formyloxy)-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-5-yl)oxy)carbonyl)amino)hexanoate,
    - (15) : Ethyl 4-(((((2R,4aR,9aR)-7-((E)-2-(5-(((4-éthoxy-4-oxobutyl)carbamoyl)oxy)-2,2-diméthylchroman-7-yl)vinyl)-2-(formyloxy)-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-5-yl)oxy)carbonyl)amino)butanoate,
    - (16) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-2-(5-(((2-chloroacetyl)carbamoyl)oxy)-2,2-diméthylchroman-7-yl)vinyl)-5-hydroxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-yl formate,
    - (17) : (2R,4aR,9aR)-1,1,4a-triméthyl-7-((E)-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-3,5-bis(prop-2-yn-1-yloxy)styryl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,5-diol,
    - (18) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-3-hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-5-(prop-2-yn-1-yloxy)styryl)-1,1,4a-triméthyl-5-(prop-2-yn-1-yloxy)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
    - (19) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-3-hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-5-(prop-2-yn-1-yloxy)styryl)-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,5-diol,
    - (20) : 5-((E)-2-((2R,4aR,9aR)-2-hydroxy-1,1,4a-triméthyl-5-(prop-2-yn-1-yloxy)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-7-yl)vinyl)-2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)benzène-1,3-diol,
    - (21) : (2R,4aR,9aR)-1,1,4a-triméthyl-7-((E)-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-3,5-bis(prop-2-yn-1-yloxy)styryl)-5-(prop-2-yn-1-yloxy)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
    - (22) : 5-((E)-2-((7aR,9R,11aR)-9-hydroxy-8,8,11a-triméthyl-2,7,7a,8,9,10,11,11a-octahydropyrano[3,2-c]xanthèn-5-yl)vinyl)-2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)benzène-1,3-diol,
    - (23) : 5-((E)-2-((2R,4aR,9aR)-2-acetoxy-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-7-yl)vinyl)-2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-1,3-phénylène diacétate,
    - (24) : (2R,4aR,9aR)-6-allyl-7-((E)-3,5-dihydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,5-diol,
    - (25) : 5-((E)-2-((2R,4aR,9aR)-5-(allyloxy)-2-hydroxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-7-yl)vinyl)-2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)benzène-1,3-diol,
    - (26) : (2R,4aR,9aR)-6-allyl-7-((E)-3,5-dihydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-5-hydroxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-yl acétate,
    - (27) : (2R,4aR,9aR)-5-(allyloxy)-7-((E)-3,5-dihydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-yl acétate,
    - (28) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-3,5-dihydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-5-hydroxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-yl formate,
    - (29) : (2S,3R,4aR,9aR)-7-((E)-2,6-dibromo-3,5-dihydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,3-diol,
    - (30) : (2S,3R,4aR,9aR)-7-((E)-2-bromo-3,5-dihydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,3-diol,
    - (31) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-3-Hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-5-(prop-2-yn-1-yloxy)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
    - (32) : (2S,3R,4aR,9aR)-7-((E)-3-Hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-5-(prop-2-yn-1-yloxy)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,3-diol,
    - (33) : Méthyl 2-(4,5-diméthoxy-2-nitrophényl)-2-(5-((E)-2-((2R,4aR)-2-hydroxy-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-7-yl)vinyl)-2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-3-(prop-2-yn-1-yloxy)phénoxy)acétate,
    - (34) : Méthyl 2-(5-((E)-2-((2S,3R,4aR)-2,3-dihydroxy-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-7-yl)vinyl)-2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-3-(prop-2-yn-1-yloxy)phénoxy)-2-(4,5-diméthoxy-2-nitrophenyl)acetate,
    - (35) : Acide 2-(5-((E)-2-((2S,3R,4aR)-2,3-Dihydroxy-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-7-yl)vinyl)-2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-3-(prop-2-yn-1-yloxy)phénoxy)-2-(4,5-diméthoxy-2-nitrophényl)acétique,
    - (36) : (2R,4aR,9aR)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-7-((E)-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-3,5-bis(prop-2-yn-1-yloxy)styryl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
    -(37) : (2S,3R,4aR,9aR)-5-Méthoxy-1,1,4a-triméthyl-7-((E)-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-3,5-bis(prop-2-yn-1-yloxy)styryl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,3-diol,
    - (38) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-3-Hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-5-(pent-4-yn-1-yloxy)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
    - (39) : (2R,4aR,9aR)-5-Méthoxy-1,1,4a-triméthyl-7-((E)-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-3,5-bis(pent-4-yn-1-yloxy)styryl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
    - (40) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-3-Hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-5-(2-(prop-2-yn-1-yloxy)éthoxy)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
    - (41) : (2R,4aR,9aR)-5-Méthoxy-1,1,4a-triméthyl-7-((E)-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-3,5-bis(2-(prop-2-yn-1-yloxy)éthoxy)styryl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
    - (42) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-3-hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-5-(2-(2-(prop-2-yn-1-yloxy)éthoxy)éthoxy)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
    - (43) : (2R,4aR,9aR)-5-Méthoxy-1,1,4a-triméthyl-7-((E)-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-3,5-bis(2-(2-(prop-2-yn-1-yloxy)éthoxy)éthoxy)styryl)-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
    - (44) : Méthyl 2-(5-((E)-2-((2S,3R,4aR)-2,3-dihydroxy-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-7-yl)vinyl)-3-hydroxy-2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)phénoxy)-2-(4,5-diméthoxy-2-nitrophenyl)acétate,
    - (45) : Acide 2-(5-((E)-2-((2S,3R,4aR)-2,3-Dihydroxy-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-7-yl)vinyl)-3-hydroxy-2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)phénoxy)-2-(4,5-diméthoxy-2-nitrophenyl)acétique,
    - (46) : (2S,3R,4aR)-7-((E)-3-((4,5-Diméthoxy-2-nitrobenzyl)oxy)-5-hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,3-diol,
    - (47) : Diméthyl 2,2’-((5-((E)-2-((2S,3R,4aR,9aR)-2,3-dihydroxy-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-7-yl)vinyl)-2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-1,3-phenylene)bis(oxy))bis(2-(4,5-diméthoxy-2-nitrophenyl)acétate,
    - (48) : Acide 2,2’-((5-((E)-2-((2S,3R,4aR,9aR)-2,3-Dihydroxy-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-7-yl)vinyl)-2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)-1,3-phenylene)bis(oxy))bis(2-(4,5-diméthoxy-2-nitrophenyl)acétique
    - (49) : Acide 2-(3-((1-(2-(2-(2-((6-Chlorohexyl)oxy)éthoxy)éthoxy)éthyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)méthoxy)-5-((E)-2-((2S,3R,4aR)-2,3-dihydroxy-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-7-yl)vinyl)-2-(3-méthylbut-2-en-1-yl)phénoxy)-2-(4,5-diméthoxy-2-nitrophényl)acétique,
    - (50) : (2S,3R,4aR)-7-((E)-3-((1-(2-(2-(2-((6-Chlorohexyl)oxy)éthoxy)éthoxy)éthyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)méthoxy)-5-hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthène-2,3-diol,
    - (51) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-3-(3-(1-(2-(2-((6-Chlorohexyl)oxy)éthoxy)éthyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)propoxy)-5-hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
    - (52) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-3-(2-((1-(2-(2-(2-((6-Chlorohexyl)oxy)éthoxy)éthoxy)éthyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)méthoxy)éthoxy)-5-hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
    - (53) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-3-(2-((1-(2-(2-((6-Chlorohexyl)oxy)éthoxy)éthyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)méthoxy)éthoxy)-5-hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
    - (54) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-3-(2-(2-((1-(2-(2-((6-chlorohexyl)oxy)éthoxy)éthyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)méthoxy)éthoxy)éthoxy)-5-hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
    - (55) : (2R,4aS,9aS)-7-((E)-3-((1-(2-(2-(2-((6-Chlorohexyl)oxy)éthoxy)éthoxy)éthyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)méthoxy)-5-hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-1,2,3,4,4a,9,9a,10-octahydroanthracèn-2-ol,
    - (56) : (2R,4aR,9aR)-7-((E)-3-((1-(2-(2-((6-Chlorohexyl)oxy)éthoxy)éthyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)méthoxy)-5-hydroxy-4-(3-méthylbut-2-en-1-yl)styryl)-5-méthoxy-1,1,4a-triméthyl-2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-xanthèn-2-ol,
    et plus particulièrement choisis parmi les composés (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (16), (24), (26), (29), (30), (50), (55) et (56).
  15. Procédé de synthèse pour la préparation d’un composé de formule (Ia’’)

    (Ia’’),
    dans laquelle R1et R6sont tels que définis en revendication 1, 2 et 8 et au moins l’un de R8et R9représente un groupe -OCORhtel que défini en revendication 1, et en particulier un groupe -OCHO ou un groupe -OCOCH3, et dans laquelle R2est un atome d’hydrogène, ou l’un quelconque de ses sels pharmaceutiquement acceptables, comprenant au moins une étape de cyclisation intramoléculaire de la chaine géranyle en pyrane, d’un composé de formule générale (II), accompagnée de l’estérification de l’alcool secondaire du motif hexahydroxanthène

    (II)
    , dans laquelle R1, R6et R8sont tels que définis ci-dessus,
    ou d’un composé de formule (Ibiv)

    (Ibiv)
    dans laquelle R1, R2, R4, R6, R8et R9sont tels que définis ci-dessus, en particulier en présence d’un catalyseur, notamment en présence d’un catalyseur au palladium et en particulier en présence d’une base pouvant être choisie parmi l’acétate de sodium, le formate de sodium ou le tétraborate de sodium et leurs mélanges, de préférence l’acétate de sodium, éventuellement suivie d’une étape de saponification de la fonction ester du motif hexahydroxanthène, pour conduire aux composés de formule générale (Ia’’), dans laquelle au moins l’un des groupes R1, R6, R8ou R9est un groupe hydroxy.
  16. Composés intermédiaires de formule (III)

    dans laquelle Rh, R9et R6sont tels que définis dans la revendication 1.
  17. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule (I) telle que définie dans l’un quelconque des revendications 1 à 13, au moins un composé tel que défini en revendication 14, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, ses stéréoisomères, les mélanges de ses stéréoisomères, ses énantiomères purs et ses mélanges racémiques ou non ou ses mélanges, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
  18. Composé de formule (I) telle que définie dans les revendications 1 à 13 ou au moins un composé tel que défini en revendication 14, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, ses stéréoisomères, les mélanges de ses stéréoisomères, ses énantiomères purs et ses mélanges racémiques ou non ou ses mélanges ou composition pharmaceutique selon la revendication 17 pour son utilisation en tant que médicament.
  19. Composé de formule (I) telle que définie dans les revendications 1 à 13 ou au moins un composé tel que défini en revendication 14, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, ses stéréoisomères, les mélanges de ses stéréoisomères, ses énantiomères purs et ses mélanges racémiques ou non ou ses mélanges ou composition pharmaceutique selon la revendication 17, pour son utilisation en tant qu’inhibiteur de la protéine de liaison à l’oxystérol 1 (OSBP).
  20. Composé de formule (I) telle que définie dans les revendications 1 à 13 ou au moins un composé tel que défini en revendication 14, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, ses stéréoisomères, les mélanges de ses stéréoisomères, ses énantiomères purs et ses mélanges racémiques ou non ou ses mélanges ou composition pharmaceutique selon la revendication 17, pour utilisation selon la revendication 19 pour la prévention, l’inhibition et/ou le traitement de cancers, de maladies neurodégénératives, de la dyslipidémie, de l’hypercholestérolémie, et/ou de maladies virales.
  21. Composé de formule (I) telle que définie dans les revendications 1 à 13 ou au moins un composé tel que défini en revendication 14, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, ses stéréoisomères, les mélanges de ses stéréoisomères, ses énantiomères purs et ses mélanges racémiques ou non ou ses mélanges ou composition pharmaceutique selon la revendication 17, pour son utilisation selon la revendication précédente, les maladies neurodégénératives étant choisies parmi la sclérose latérale amyotrophique (SLA ou maladie de Charcot), la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose en plaques, la maladie d’Huntington (chorée de Huntington), et la maladie de Niemann-Pick type C, en particulier la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie d’Huntington (chorée de Huntington), et la maladie de Niemann-Pick type C.
  22. Composé de formule (I) telle que définie dans les revendications 1 à 13 ou au moins un composé tel que défini en revendication 14, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, ses stéréoisomères, les mélanges de ses stéréoisomères, ses énantiomères purs et ses mélanges racémiques ou non ou ses mélanges ou composition pharmaceutique selon la revendication 17, pour son utilisation selon la revendication 19, les cancers étant choisis parmi le cancer du sein, les cancers étant choisis parmi le cancer du sein incluant le cancer du sein triple négatif, le cancer du rein, le cancer tête et cou, le cancer de la prostate, le cancer colorectal, le cancer du colon, le cancer de la vésicule biliaire, le cancer du canal biliaire (cholangiocarcinome), le cancer gastrointestinal, le cancer gastrique, le carcinome hépatocellulaire, le lymphome, le cancer du poumon, le cancer du poumon à petites cellules, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer du pancréas, le carcinome pancréatique, le cancer de l’estomac, le cancer du cerveau, les métastases, la leucémie, la leucémie lymphoblastique aigüe T, la leucémie myéloïde chronique, le mélanome, et le glioblastome, en particulier le cancer du rein, le cancer du sein triple négatif, le mélanome, la leucémie, et le glioblastome.
  23. Composé de formule (I) telle que définie selon l’une quelconque des revendications 1 à 13 ou au moins un composé tel que défini en revendication 14, ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses hydrates, ses solvates, ainsi que ses formes tautomères, ses stéréoisomères, les mélanges de ses stéréoisomères, ses énantiomères purs et ses mélanges racémiques ou non ou ses mélanges ou composition pharmaceutique selon la revendication 17, pour utilisation selon la revendication 19, les maladies virales étant choisies parmi les infections virales causées par des virus à ARN, encore plus particulièrement les infections causées par les virus à ARN des classes IV et V de la classification de Baltimore, et encore plus particulièrement choisis parmi parmi la dengue, l’infection à virus Zika, la grippe, l’angine virale, la rougeole, le SIDA, le Chikungunya, la fièvre jaune, la poliomyélite, l’hépatite A, l’hépatite C, l’hépatite E, l’infection à virus SARS-CoV, l’infection à virus SARS-CoV-2, et la rubéole, en particulier la dengue, l’infection à virus Zika, le Chikungunya, la fièvre jaune, la poliomyélite, l’hépatite A, l’hépatite C, l’hépatite E, l’infection à virus SARS-CoV, l’infection à virus SARS-CoV-2 et la rubéole.
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