WO2018109416A1 - Derive nucleoside portant un cycle isothiazole ou oxathiole a activite antiproliferative - Google Patents

Derive nucleoside portant un cycle isothiazole ou oxathiole a activite antiproliferative Download PDF

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WO2018109416A1
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WO
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bond
group
compound
alkyl group
double
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PCT/FR2017/053602
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Inventor
Denis POSTEL
Jean-Pierre Marolleau
Solen Josse
Albert NGUYEN VAN NHIEN
Vincent CHAGNAULT
Ingrid MARCQ
Hicham BOUHLAL
Original Assignee
Universite De Picardie Jules Verne
Centre Hospitalier Universitaire
Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs)
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Definitions

  • the present invention relates to novel molecules belonging to the family of nucleoside analogs having anti-tumor activity.
  • the invention also relates to the method of synthesis of these molecules and their application in the treatment of cancer.
  • Cancer is a leading cause of death in the world, causing 7.6 million deaths in 2008. The number of cancer deaths worldwide is expected to continue to rise, reaching nearly 13 million deaths worldwide. 2030. There are more than 100 different types of cancer; the five most deadly cancers are: lung cancer, colon cancer, liver cancer, prostate cancer and breast cancer. Cancer is a complex pathology characterized by the presence of one (or more) malignant tumor formed from transformation by mutation or genetic instability (cytogenetic abnormalities) of an initially normal cell. There are solid cancers and liquid cancers. Solid cancers can develop in any tissue: skin, mucous membranes, bones, organs, etc. These are the most common since they alone account for 90% of human cancers. Liquid cancers are cancers of the lymphatic system (lymphoma), blood (leukemia) and bone marrow.
  • Acute lymphoblastic leukemia AML
  • lymphoblastic leukemia ALL
  • Their treatments are classically based on intensive chemotherapy and can be consolidated by a possible allograft.
  • Other lymphoid diseases can be considered, these are chronic lymphoid leukemia, lympho-proliferative syndromes (chronic lymphoid leukemia, lymphomas) and myeloma.
  • pancreatic cancers There are approximately 1 1,600 new pancreatic cancers each year in France (the sixth most common cancer) and almost as many deaths.
  • the disease mainly affects people over 50 years old.
  • the diagnosis is generally made between 60 and 70 years at an advanced stage, which explains the poor prognosis of the disease.
  • the number of new cases of pancreatic cancer has been steadily increasing for several years, in France as in the rest of Europe. This trend is mainly due to the aging of the population and developments in imaging that allow a better diagnosis of the disease.
  • therapeutic treatments are much more limited. They vary according to the stage and site of the tumor. Surgery is the only treatment that can lead to healing.
  • the majority of tumors can not be surgically removed, because by the time the diagnosis is made, the tumor is usually too advanced.
  • chemotherapy may be considered but with very few positive results to date. No antitumor agent alone or in combination had satisfactory effects. It is therefore necessary to develop other therapeutic approaches for the treatment of these cancers.
  • halogen refers to the fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • fluorine chlorine, bromine and iodine atoms.
  • it will be fluorine, bromine and chlorine and even more preferably fluorine or chlorine.
  • C 1 to C 10 alkyl denote any saturated hydrocarbon group having respectively 1 to 10, 2 to 10, 1 to 9, 4 to 10 and 6 to 12 carbon atoms, linear or branched, substituted or unsubstituted, in particular methyl, ethyl, n-propyl, / 'so-propyl, n-butyl, /' so-butyl, sec-butyl, ie / f-butyl, pentyl and hexyl.
  • alkylcarbonyl group examples are the acetyl, propionyl, n-butyryl, sec-butyryl.
  • Ac as used in the description of the present invention, refers to an acetyl group.
  • C 2 to C 10 alkenyl denote any hydrocarbon group respectively comprising from 2 to 10, from 4 to 10 and from 6 to 12 carbon atoms, linear, branched or cyclic, substituted or unsubstituted, and comprising at least one double bond, such as a vinyl (ethenyl) group.
  • C 2 -C 10 alkynyl denote any hydrocarbon group respectively comprising from 2 to 10, from 4 to 10 and from 6 to 12 carbon atoms, linear, branched or cyclic, substituted or unsubstituted, and comprising at least one triple bond, such as an ethynyl or propynyl group.
  • (het) Aryl refers to aryl, aralkyl, arylcarbonyl or heteroaryl.
  • aryl refers to one or more aromatic rings having 5 to 10 carbon atoms, substituted or unsubstituted, which may be contiguous.
  • the aryl groups may be monocyclic or bicyclic groups, for example phenyl or naphthyl.
  • the aryl group is a phenyl.
  • Ph as used in the description of the present invention, refers to a phenyl group.
  • Bn as used in the description of the present invention, refers to a benzyl group.
  • arylcarbonyl refers to any aryl group as defined above, linked to the rest of the molecule through a carbonyl (CO) group.
  • CO carbonyl
  • An example of an arylcarbonyl group is the benzoyl group.
  • Bz as used in the description of the present invention, refers to a benzoyl group.
  • heteroaryl refers to an aromatic ring comprising from 5 to 10 ring-forming atoms, substituted or unsubstituted.
  • the ring-forming atoms include carbon atoms and one or more heteroatoms, such as, for example, sulfur, nitrogen or oxygen atoms.
  • the heteroaryl according to the present invention may consist of one or two contiguous rings.
  • the heteroaryl group will be indolyl, benzothiophenyl, benzofuranyl or benzoimidazolyl.
  • nitrile as used in the description of the present invention, refers to a group - CN.
  • C 3 -C 7 cycloalkyl refers to a cyclic saturated hydrocarbon chain having from 3 to 7 carbon atoms forming the ring.
  • the cycloalkyl group will be a cyclohexyl group.
  • C 3 -C 7 alkylcycloalkyl denotes a cyclic saturated hydrocarbon chain containing from 3 to 6 carbon atoms forming the ring, the atoms not involved in the ring formation. alkyl-forming ring, as defined above, attached to this ring. By way of example, mention may be made of the methylcyclohexyl group.
  • sil as used in disclosing the present invention means any group -SiR IRG2RG3 G, R G i, G RG2 and R 3 representing independently of each other, alkyl or (het) aryl .
  • TMS trimethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • TBDMS ⁇ -butyldimethylsilyl
  • TDPS ⁇ -butyldiphenylsilyl
  • ribo refers to the configuration sequence of the asymmetric carbon atoms of the furanose unit of A, leading to an orientation of the C-heteroatom bonds of the furanic ring consistent with that found for the C bonds. -OH of D-ribose taken as reference.
  • xylo-as used in the invention refers to the configuration sequence of the asymmetric carbon atoms of the furanose unit of A, leading to an orientation of the C-heteroatom bonds of the furanic ring in accordance with that found for the C bonds.
  • -OH of D-xylose taken as reference.
  • arabino-as used in the invention refers to the configuration sequence of the asymmetric carbon atoms of the furanose unit of A, leading to an orientation of the C-heteroatom bonds of the furanic ring in accordance with that found for the C bonds.
  • -OH of D-arabinose taken as reference.
  • the xylo- and ribo- compounds are two epimers at the 3 'position, and the arabino- and ribo- compounds are two epimers at the 2' position.
  • composition pharmaceutical refers to what is useful in the preparation of a composition pharmaceutical, which is generally safe, non-toxic and is acceptable for veterinary and / or human pharmaceutical use.
  • salts refers to salts of a compound that are pharmaceutically acceptable, as defined herein, and that possess the desired pharmacological activity of the parent compound.
  • Such salts include:
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like; or formed with organic acids such as acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, citric acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hydroxynaphthoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, lactic acid, maleic acid, malic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, muconic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, propionic acid, salicylic acid, succinic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, tartaric acid, para-toluenesulfonic acid, trimethylacetic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • organic acids such as acetic acid, benzen
  • hydrochloric acid or the salts formed when an acidic proton present in the parent compound is replaced by a metal ion, for example an alkali metal ion, an alkaline earth metal ion; either coordinates with an organic or inorganic base.
  • Acceptable organic bases include diethanolamine, ethanolamine, N-methylglucamine, triethanolamine, tromethamine and the like.
  • Acceptable inorganic bases include aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydroxide.
  • the acidic proton is displaced by an Na + ion, in particular by using sodium hydroxide.
  • the acid addition salts are formed in particular with an amine function or with pyridine.
  • the base addition salts are formed in particular with a carboxylic acid (-COOH), phosphate (-OP (O) (OH) 2 ) or sulfate (-SO 3 H) function.
  • stereoisomers also referred to as “optical isomers”, as used in the description of the present invention, refers to diastereoisomers or enantiomers. It is therefore configuration isomers. Stereoisomers which are not mirror images of each other are thus referred to as “diastereoisomers”, and stereoisomers which are mirror images of each other but not superimposable are designated “ enantiomers ".
  • a carbon atom bonded to four nonidentical substituents is called a "chiral center”. When a molecule has such a chiral center it has two enantiomeric forms and is called “chiral”. When a molecule has several chiral centers, then it will have several diastereoisomeric and enantiomeric forms. An equimolar mixture of two enantiomers is called a racemic mixture.
  • Figure 1 depicts the effect of compound 6 on cell viability of Hep3B cells (percent viability on ordinate) versus compound concentration 6 (1 - 2.5 - 5 - 10 - 15 - 30 - 50 ⁇ on the abscissa) and the duration of the treatment time (6, 12, 24 and 48h).
  • Figure 2 depicts the effect of compound 6 on cell viability of Mia Paca-2 cells (percent viability on ordinate) as a function of compound concentration 6 (1 - 2.5 - 5 - 10 - 15 - 30 - 50 ⁇ on the abscissa) and depending on the duration of the treatment time (6, 12, 24 and 48h).
  • Figure 3 depicts the effect of compound 18 on cell viability of U937 cells (percent viability on ordinate) versus compound concentration 18 (1 - 2.5 - 5 - 10 - 15 - 30 - 50 ⁇ on the abscissa) and the duration of the treatment time (6, 12, 24 and 48h).
  • Figure 4 depicts the effect of compound 18 on cell viability of HL60 cells (percent viability on ordinate) versus compound concentration 18 (0.25 - 0.5 - 1 - 2.5 - 5 - 10 - 15 - 30 - 50 ⁇ on the abscissa) and depending on the duration of the treatment time (6, 12, 24 and 48h).
  • the inventors have demonstrated that the compounds of the present invention have antiproliferative activity on tumor cell lines.
  • the present invention relates to compounds for their uses in the treatment or prevention of cancer, the compound being in a ribo-, xylo- or arabino- type configuration, and of the following general formula (I):
  • dotted line represents a link that may be present or absent
  • R 1 if it exists, represents a group R 9 or DR 13; and involves a simple bond between atoms 3 and 4 and a double bond between atom 4 and R 10 , where R 10 represents an oxygen atom and R 9 represents
  • D in the group DR 13 when present, is directly attached to the nitrogen atom carrying R 1 and represents a group comprising a carbon or sulfur atom selected from S (O), SO 2 , C (O), C (O) O, C (O) NH, C (S), C (S) O, C (O) S, or C (S) NH to obtain a group S (O) R 13 , S (O) 2 R 13 , C (O) R 13 , C (O) OR 13 , C (O) NHR 13 , C (S) R 13 , C (S) OR 13 , C (O) SR 13 , or C (S) NHR 13 ;
  • R 10 represents
  • an NH group (Rn) with R 11 is an alkyl group of C 6 -C 10 or an alkylcarbonyl group; - R 2 represents
  • X represents O or NR 5 ;
  • Y represents O or N
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 represent independently of one another
  • the compound of general formula (I) is the compound of formula (Ia) below:
  • the compound of general formula (I) is the compound of formula (Ib) below:
  • general formula (I) refers both to the general formula (Ia) and to the general formula (Ib).
  • the compound of general formula (I) is in a ribo- type configuration; particularly in a ribo configuration with A representing A1, the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • the compound of general formula (I) is in a configuration where A represents A1; especially in a configuration where A is A1 and the 3 'carbon is in a Rectus (R) configuration, the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • R 1 exists and represents a group R 9 .
  • R 9 represents an alkyl group comprising from 6 to 11 carbon atoms, preferably containing from 6 to 10 carbon atoms, more preferably containing from 7 to 9 carbon atoms, even more preferably containing from 6 to 8 carbon atoms. carbon, the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • R 9 represents a linear C 6 to C 12 , preferably C 6 to C n, more preferentially C 6 to C 10 , even more particularly a linear C 6 , C 7, C 8 or C alkyl group. 9 .
  • R 9 represents a C 3 to C 7 cycloalkyl group, preferably cycloalkyl comprises from 5 to 7 carbon atoms, in particular a ring containing 6 carbon atoms.
  • R 9 represents an alkenyl group comprising from 6 to 11 carbon atoms, preferably comprising from 6 to 10 carbon atoms, more preferably containing from 7 to 9 carbon atoms, even more preferably having from 6 to 8 carbon atoms. carbon, the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • R 9 represents a linear C 6 to C 6 alkenyl group. 2, preferably C 6 to Cn, more preferably C 6 to C 1 0, more preferably C 7 -C 9, more particularly a linear alkenyl, C 6, C 7, C 8 or C 9.
  • R 9 represents an alkynyl group comprising from 6 to 11 carbon atoms, preferably comprising from 6 to 10 carbon atoms, more preferably containing from 7 to 9 carbon atoms, even more preferably containing from 6 to 8 carbon atoms. carbon, the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • R 9 represents a linear C 6 to C 12 , preferably C 6 to C n, more preferably C 6 to C 10 , alkynyl group, still more preferably C 7 to C 9 , more particularly a linear C 6 , C 7 , C 8 or C 9 alkynyl group.
  • R 9 represents a (het) aryl group.
  • R 9 represents a benzyl or benzoyl group.
  • R- ⁇ exists and represents a group DR 13 directly linked to the nitrogen atom carrying R- ⁇ ; in particular, DR 13 represents C (O) -R 13 , C (O) -O-R 13 or C (O) -NH-R 13 , the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above , including their variants below.
  • R 13 represents a C 4 to C 10 alkyl group, preferably a C 5 to C 9 alkyl group, more preferentially a C 6 to C 8 alkyl group.
  • R 13 represents a linear C 4 to C 10 , preferably C 5 to C 9 , more preferably C 6 to C 9 , still more preferably C 7 to C 8 , still more particularly a linear alkyl group. at C 6 , C 7, C 8 or C 9 .
  • R 13 represents a C 3 to C 7 cycloalkyl group, preferably cycloalkyl contains from 5 to 7 carbon atoms, in particular a ring containing 6 carbon atoms.
  • R 13 represents an alkenyl group comprising from 6 to 11 carbon atoms, preferably containing from 6 to 10 carbon atoms, more preferably containing from 7 to 9 carbon atoms, even more preferably containing from 6 to 8 carbon atoms. carbon, the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • R 13 represents a linear C 6 to C 12 alkenyl group, preferably C 6 to C n, more preferably C 6 to C 10 , still more preferably C 7 to C 9 , more particularly a linear C alkenyl group. 6 , C 7, C 8 or C 9 .
  • R 13 represents an alkynyl group comprising from 6 to 11 carbon atoms, preferably comprising from 6 to 10 carbon atoms, more preferably containing from 7 to 9 carbon atoms, even more preferably containing from 6 to 8 carbon atoms. carbon, the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • R 13 represents a linear C 6 to C 12 , preferably C 6 to C n, more preferably C 6 to C 10 , even more preferably C 7 to C 9 , alkynyl group, more particularly a C-linear alkynyl group. 6 , C 7, C 8 or C 9 .
  • R 13 represents a (het) aryl group.
  • R 13 represents a benzyl or benzoyl group.
  • R 2 is hydrogen, halogen or C 1 to C 10 alkyl; in particular R 2 represents a C 1 to C 4 alkyl, more preferably a C 1 , C 2 , C 3 or C 4 alkyl group, the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above , including their variants below.
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, (het) Aryl, silyl or alkylcarbonyl; in particular, R 3 represents an alkylcarbonyl group whose alkyl chain is preferably C 1 to C 6 , more preferably C 1 to C 4 ; in particular, R 3 represents an acetyl, benzyl, benzoyl or silyl group, the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • R 4 represents a hydrogen, an alkylcarbonyl group or a silyl group; in particular R 4 represents an alkylcarbonyl group whose alkyl chain is preferably C 1 to C 6 , more preferably C 1 to C 4 ; in particular, R 4 represents an acetyl, benzyl, benzoyl or silyl group, the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • R 6 represents a hydrogen, a nitrile or a (het) Aryl group, in particular a phenyl or a phenylcarbonyl; in particular, R 6 represents H, CH 3 , C 2 H 5 , C 3 H 7 or benzyl, the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • R 7 and R 8 represent a hydrogen or an arylcarbonyl group, it being understood that when R 7 represents a hydrogen, then R 8 represents an arylcarbonyl group, and when R 7 represents an arylcarbonyl group, then R 8 represents a hydrogen, the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • the aryl group of arylcarbonyl is preferably phenyl.
  • X is NR 5 .
  • R 5 represents a hydrogen, a C 1 -C 10 alkyl group or a (het) Aryl group; in particular, R 5 represents H, CH 3 , C 2 H 5 , C 3 H 7 or benzyl, the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • R 5 represents a linear C 1 to C 8 , preferably C 1 to C 6 , more preferentially C 4 to C 8 , even more particularly a linear C 4 to C 5 or C 6 alkyl group. .
  • X represents O.
  • X represents O and the 3 'carbon is in a Rectus (R) configuration
  • the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants. -Dessous.
  • X represents O
  • R 1 represents a C 6 to C 12 alkyl group
  • R 2 represents a C 1 to C 10 alkyl group
  • R 3 represents a (het) Aryl group
  • R 4 represents a alkylcarbonyl group
  • R 6 , R 7 and R 8 represent hydrogen
  • X represents O
  • R 1 represents a C 6 to C 12 alkyl group
  • R 2 represents a C 1 to C 10 alkyl group
  • R 3 represents a (het) Aryl group
  • R 4 , R 6, R 7 and R 8 are hydrogen
  • the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • X is O
  • R 1 represents an alkyl group of C 6 -C 12
  • R 2 represents alkyl C 1 to C 1 0, in particular an alkyl group having 6 to 9 carbon atoms, more preferably 6 to 7 carbon atoms, preferably a pentyl or hexyl group
  • the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • X is O
  • R 1 represents an alkyl group of C 6 -C 12
  • R 2 represents alkyl C 1 to C 1 0, in particular an alkyl group having 6 to 9 carbon atoms, more particularly from 6 to 7 carbon atoms
  • R 3 represents a group (het) Aryl
  • R 4 represents a silyl group
  • R 6 , R 7 and R 8 represent a hydrogen
  • the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • X is O
  • R 1 represents an alkyl group of C 6 to C 12
  • 2 represents an alkyl group of C 1 to C 1 0, in particular an alkyl group having 6 to 9 carbon atoms, more particularly from 6 to 7 carbon atoms
  • R 3 and R 4 represent a silyl group
  • R 6 , R 7 and R 8 represent a hydrogen
  • the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above , including their variants below.
  • X is O
  • R 1 represents an alkyl group of C 6 -C 12
  • R 2 represents alkyl C 1 to C 1 0, in particular an alkyl group having 6 to 9 carbon atoms, more particularly from 6 to 7 carbon atoms
  • R 3 represents a silyl group
  • R 4 , R 6 , R 7 and R 8 represent a hydrogen
  • the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above , including their variants below.
  • R 3 represents a hydrogen
  • R 4 represents a silyl group
  • R 6 , R 7 and R 8 represent a hydrogen
  • the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above. , including their variants below.
  • R 3 represents a group (het) Aryl
  • R 4 represents a silyl group
  • R 6 , R 7 and R 8 represent a hydrogen
  • the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are such that defined above, including their variants below.
  • X is O
  • R 1 represents an alkyl group having 6 to 12 carbon atoms
  • R2 represents an alkyl group of C 6 to C 1 0, in particular an alkyl group having 6 to 9 carbon atoms, more particularly from 6 to 7 carbon atoms
  • R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and R 8 represent a hydrogen
  • the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above.
  • X represents O
  • R 2 represents hydrogen
  • R 1 represents a C 6 to C 12 alkyl group, in particular an alkyl group comprising from 6 to 9 carbon atoms, more particularly from 6 to 7 carbon atoms. carbon atoms
  • R 3 represents a group (het) Aryl
  • R 4 represents an alkylcarbonyl group
  • R 6 , R 7 and R 8 represent a hydrogen
  • the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above. above.
  • X represents O
  • R 2 represents a halogen
  • R 1 represents a C 6 -C 9 alkyl group
  • R 3 represents a (het) Aryl group
  • R 4 represents an alkylcarbonyl group
  • R 6 , R 7 and R 8 represent hydrogen
  • the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above.
  • the uses described below are as well applicable in the case of the compounds described for their use according to the invention in the treatment or prevention of cancer, as for the compounds according to the invention as such, including their variants described. below.
  • the invention relates to the compounds of general formula (I) or variants thereof described above for their uses in the treatment or prevention of cancer as well as their pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers and prodrugs.
  • the compound of general formula (I) or one of its variants described above is used in the treatment or prevention of liver cancers such as hepatocellular carcinomas, in the treatment of lympho-proliferative syndromes such as leukemias chronic lymphoids, lymphomas, myelomas, and in the treatment or prevention of acute leukemia (acute myeloid leukemia (AML) or acute lymphoblastic leukemia (ALL), and in the treatment or prevention of pancreatic cancer.
  • liver cancers such as hepatocellular carcinomas
  • lympho-proliferative syndromes such as leukemias chronic lymphoids, lymphomas, myelomas
  • acute leukemia acute myeloid leukemia (AML) or acute lymphoblastic leukemia (ALL)
  • pancreatic cancer pancreatic cancer
  • the compound of general formula (I), or its variants described above are used in the treatment of liquid or solid cancer.
  • the invention also relates to a method for treating or preventing cancer comprising administering a compound of general formula (I) or a variant thereof described above to a patient in need thereof.
  • the invention also relates to a method of treating or preventing cancer comprising administering a compound of general formula (I) or a variant thereof described above to an animal in need thereof.
  • the subject of the invention is also the use of a compound of general formula (I) or one of its variants described above for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.
  • the subject of the invention is also the use of a compound of general formula (I) or one of its variants described above for the preparation of a medicament for the treatment of cancer.
  • compositions described below concern both the case of the compounds described for their use according to the invention in the treatment or prevention of cancer, as well as for the compounds according to the invention described as such, including their variants described. above.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of general formula (I) or one of its variants described above for its use in the treatment or prevention of cancer.
  • the pharmaceutical composition according to the invention comprises a compound (I) or one of its variants described above in the treatment or prevention of cancer, malignant hematological pathologies (non-Hodgkin lymphoma of all types or hodgkin, myeloma, Waldenstrom). myeloproliferative syndromes, acute myeloblastic and lymphoblastic leukemias, etc.) or solid cancers.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is used in the treatment or prevention of cancer, malignant haematological pathologies (non-Hodgkin lymphoma of all types or hodgkin, myeloma, Waldenstrom, myeloproliferative syndromes, acute myeloblastic and lymphoblastic leukemias, etc.) or solid cancers.
  • malignant haematological pathologies non-Hodgkin lymphoma of all types or hodgkin, myeloma, Waldenstrom, myeloproliferative syndromes, acute myeloblastic and lymphoblastic leukemias, etc.
  • the pharmaceutical composition further comprises one or more pharmaceutically acceptable excipients, and optionally a pharmaceutically acceptable vehicle.
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises at least one compound of formula (I) or one of its variants described above, as well as their pharmaceutically acceptable salts, in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the pharmaceutical composition is in association with one or more molecules with anti-tumor activity whatever its class, its mechanism of action (conventional or targeted), in association or not with a treatment with immunotherapy.
  • the pharmaceutical composition is in association with one or more molecules with antitumor activity chosen from abraxane, abarelix, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoine, allopurinol, altretamine, anastrozole, arsenic trioxide, asparaginase, azacitidine, bevacizumab, bexarotene, bicalutamide, bleomycin, bortezomib, intravenous busulfan, oral busulfan, calusterone, capecitabine, carboplatin, carmustine, cetuximab, chlorambucil, cisplatin, cladribine, clofarabine, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, dalteparin sodium, dasatinib, daunorubicin, decitabine, denileukin , denileukin
  • the compounds and compositions according to the invention can be administered orally, sublingually, parenterally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, transdermally, locally or rectally.
  • the pharmaceutical composition may be administered orally at a dose of from 0.1 mg / kg to 300 mg / kg.
  • the pharmaceutical composition may be administered parenterally, intravenously at a dose of from 0.1 mg / kg / day to 200 mg / kg / day.
  • the present invention also relates to the compounds as such in a ribo-, xylo- or arabino-type configuration and of the general formula (I)
  • a dotted line represents a link that may be present or absent
  • X represents O or NR 5 :
  • R 1 if it exists, represents a group R 9 or DR 13; and involves a simple bond between atoms 3 and 4 and a double bond between atom 4 and R 10 , where R 10 represents an oxygen atom and R 9 represents
  • D in the group DR 13 when present, is directly attached to the nitrogen atom bearing R 1 and represents a group comprising a carbon or sulfur atom selected from S (O), SO 2 , C ( O), C (O) O, C (O) NH, C (S), C (S) O, C (O) S, or C (S) NH to obtain a group
  • R 10 represents ⁇ an OH group
  • R 11 is an alkyl group of C 6 -C 10 or an alkylcarbonyl group
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 represent independently of one another
  • R 1 represents (CH 2 ) Ph or (CH 2 ) 2 Ph
  • R 2 is H or CH 3 ,
  • R 3 represents TBDMS
  • R 8 is H
  • R 10 is NH (R 11 ) and R 11 is COCH 3 ,
  • variants described below are applicable for the compounds according to the invention as such.
  • the variants described below can be combined with each other, and with the compound of general formula (I).
  • the variants described below are equally applicable in the case of compounds for their uses according to the invention.
  • the compound of general formula (I) is the compound of formula (Ia) below:
  • the compound of general formula is the compound of formula (Ib) below:
  • general formula (I) refers both to the general formula (Ia) and to the general formula (Ib).
  • the compound of general formula (I) is in a ribo- type configuration; particularly in a ribo configuration with A representing A1, the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • the compound of general formula (I) is in a configuration where A represents A1; especially in a configuration where A is A1 and the 3 'carbon is in a Rectus (R) configuration, the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • R 1 exists and represents a group R 9 .
  • R 9 represents an alkyl group comprising from 6 to 11 carbon atoms, preferably containing from 6 to 10 carbon atoms, more preferably containing from 7 to 9 carbon atoms, even more preferably containing from 6 to 8 carbon atoms. carbon, the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • R 9 represents a linear C 6 to C 12 , preferably C 6 to C n, more preferentially C 6 to C 10 , even more particularly a linear C 6 , C 7, C 8 or C alkyl group. 9 .
  • R 9 represents a C 3 to C 7 cycloalkyl group, preferably cycloalkyl comprises from 5 to 7 carbon atoms, in particular a ring containing 6 carbon atoms.
  • R 9 represents an alkenyl group comprising from 6 to 11 carbon atoms, preferably comprising from 6 to 10 carbon atoms, more preferably containing from 7 to 9 carbon atoms, even more preferably having from 6 to 8 carbon atoms. carbon, the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • R 9 represents a linear C 6 to C 6 alkenyl group. 2 , preferentially C 6 to C n, more preferably C 6 to C 10 , still more preferably C 7 to C 9 , more particularly a linear alkenyl group C 6 , C 7 , C 8 or C 9 .
  • R 9 represents an alkynyl group comprising from 6 to 11 carbon atoms, preferably comprising from 6 to 10 carbon atoms, more preferably containing from 7 to 9 carbon atoms, even more preferably containing from 6 to 8 carbon atoms. carbon, the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • R 9 represents a linear C 6 to C 12 , preferably C 6 to C n, more preferably C 6 to C 10 , even more preferably C 7 to C 9 , alkynyl group, more particularly a C-linear alkynyl group. 6 , C 7 , C 8 or C 9 .
  • R 9 represents a (het) aryl group.
  • R 9 represents a benzyl or benzoyl group.
  • R- ⁇ exists and represents a group DR 13 directly linked to the nitrogen atom carrying R- ⁇ ; in particular, DR 13 represents C (O) -R 13 , C (O) -O-R 13 or C (O) -NH-R 13 , the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are such that defined above, including their variants below.
  • R 13 represents a C 4 to C 10 alkyl group, preferably a C 5 to C 9 alkyl group, more preferentially a C 6 to C 8 alkyl group.
  • R 13 represents a linear C 4 to C 10 , preferably C 5 to C 9 , more preferably C 6 to C 9 , even more preferably C 7 to C 8 alkyl group, still more particularly a linear alkyl group. C 6 , C 7 , C 8 or C 9 .
  • R 13 represents a C 3 to C 7 cycloalkyl group, preferably cycloalkyl contains from 5 to 7 carbon atoms, in particular a ring containing 6 carbon atoms.
  • R 13 represents an alkenyl group comprising from 6 to 11 carbon atoms, preferably containing from 6 to 10 carbon atoms, more preferably containing from 7 to 9 carbon atoms, even more preferably containing from 6 to 8 carbon atoms. carbon, the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • R 13 represents a linear C 6 to C 6 alkenyl group. 2 , preferentially C 6 to C n, more preferably C 6 to C 10 , still more preferably C 7 to C 9 , more particularly a linear alkenyl group C 6 , C 7 , C 8 or C 9 .
  • R 13 represents an alkynyl group comprising from 6 to 11 carbon atoms, preferably comprising from 6 to 10 carbon atoms, more preferably containing from 7 to 9 carbon atoms, even more preferably containing from 6 to 8 carbon atoms. carbon, the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • R 13 represents a linear C 6 to C 12 , preferably C 6 to C n, more preferably C 6 to C 10 , even more preferably C 7 to C 9 , alkynyl group, more particularly a C-linear alkynyl group. 6 , C 7 , C 8 or C 9 .
  • R 13 represents a (het) aryl group.
  • R 13 represents a benzyl or benzoyl group.
  • R 2 is hydrogen, halogen or C 1 -C 10 alkyl; in particular R 2 represents a C 1 to C 4 alkyl, more preferably a C 1 , C 2 , C 3 or C 4 alkyl group, the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above , including their variants below.
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, (het) Aryl, silyl or alkylcarbonyl; in particular, R 3 represents an alkylcarbonyl group whose alkyl chain is preferably C 1 to C 6 , more preferably C 1 to C 4 ; in particular R 3 represents a acetyl, benzyl, benzoyl or silyl group, the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • R 4 represents a hydrogen, an alkylcarbonyl group or a silyl group; in particular R 4 represents an alkylcarbonyl group whose alkyl chain is preferably C 1 to C 6 , more preferably C 1 to C 4 ; in particular, R 4 represents an acetyl, benzyl, benzoyl or silyl group, the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • R 6 represents a hydrogen, a nitrile or a (het) Aryl group, in particular a phenyl or a phenylcarbonyl; in particular, R 6 represents H, CH 3 , C 2 H 5 , C 3 H 7 or benzyl, the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • R 7 and R 8 represent a hydrogen or an arylcarbonyl group, it being understood that when R 7 represents a hydrogen, then R 8 represents an arylcarbonyl group, and when R 7 represents an arylcarbonyl group, then R 8 represents a hydrogen, the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • the aryl group of arylcarbonyl is preferably phenyl.
  • X represents NR 5 .
  • R 5 represents a hydrogen, a C 1 -C alkyl group or a (het) Aryl group; in particular, R 5 represents H, CH 3 , C 2 H 5 , C 3 H 7 or benzyl, the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • R 5 represents a linear C 1 to C 8 , preferably C 1 to C 6 , more preferentially C 4 to C 8 , even more particularly a linear C 4 to C 5 or C 6 alkyl group. .
  • X represents O.
  • X represents O and the 3 'carbon is in a Rectus (R) configuration
  • the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants. -Dessous.
  • X represents O
  • R 1 represents a C 6 to C 12 alkyl group
  • R 2 represents a C 1 to C 10 alkyl group
  • R 3 represents a (het) Aryl group
  • R 4 represents a alkylcarbonyl group
  • R 6 , R 7 and R 8 represent hydrogen
  • X represents O
  • R 1 represents a C 6 to C 12 alkyl group
  • R 2 represents a C 1 to C 10 alkyl group
  • R 3 represents a (het) Aryl group
  • R 4 , R 6, R 7 and R 8 are hydrogen
  • the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • X represents O
  • R 1 represents a C 6 to C 12 alkyl group
  • R 2 represents a C 1 to C 10 alkyl group, in particular an alkyl group comprising from 6 to 9 carbon atoms. more preferably 6 to 7 carbon atoms, preferably a pentyl or hexyl group
  • the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • X represents O
  • R 1 represents a C 6 to C 12 alkyl group
  • R 2 represents a C 1 to C 10 alkyl group, in particular an alkyl group comprising from 6 to 9 carbon atoms. , more particularly from 6 to 7 carbon atoms
  • R 3 represents a group (het) Aryl
  • R 4 represents a silyl group
  • R 6 , R 7 and R 8 represent a hydrogen
  • the remaining chemical groups of the compound of formula (I ) are as defined above, including their variants below.
  • X represents O
  • R 1 represents a C 6 to C 12 alkyl group
  • R 2 represents a C 1 to C 10 alkyl group, in particular an alkyl group comprising from 6 to 9 carbon atoms. , more particularly from 6 to 7 carbon atoms
  • R 3 and R 4 represent a silyl group
  • R 6 , R 7 and R 8 represent a hydrogen
  • the groups The remaining chemical compounds of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • X is O
  • R 1 represents an alkyl group of C 6 to C 12
  • 2 represents an alkyl group of C 1 to C 1 0, in particular an alkyl group having 6 to 9 carbon atoms, more particularly from 6 to 7 carbon atoms
  • R 3 represents a silyl group
  • R 4 , R 6, R 7 and R 8 represent a hydrogen
  • the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above, including their variants below.
  • R 3 represents a hydrogen
  • R 4 represents a silyl group
  • R 6 , R 7 and R 8 represent a hydrogen
  • the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above. , including their variants below.
  • R 3 represents a group (het) Aryl
  • R 4 represents a silyl group
  • R 6 , R 7 and R 8 represent a hydrogen
  • the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are such that defined above, including their variants below.
  • X is O
  • R 1 represents an alkyl group having 6 to 12 carbon atoms
  • R2 represents an alkyl group of C 6 to C 1 0, in particular an alkyl group having 6 to 9 carbon atoms, more particularly from 6 to 7 carbon atoms
  • R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and R 8 represent a hydrogen
  • the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above.
  • X represents O
  • R 2 represents hydrogen
  • R 1 represents a C 6 to C 12 alkyl group, in particular an alkyl group comprising from 6 to 9 carbon atoms, more particularly from 6 to 7 carbon atoms. carbon atoms
  • R 3 represents a group (het) Aryl
  • R 4 represents an alkylcarbonyl group
  • R 6 , R 7 and R 8 represent a hydrogen
  • the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above. above.
  • X represents O
  • R 2 represents a halogen
  • R 1 represents a C 6 -C 9 alkyl group
  • R 3 represents a (het) Aryl group
  • R 4 represents an alkylcarbonyl group
  • R 6 , R 7 and R 8 represent hydrogen
  • the remaining chemical groups of the compound of formula (I) are as defined above.
  • the compounds of general formula (I) as such are preferably those which correspond to the following formula:
  • - R 1 n C 6 H 13!
  • R 1 nC 6 H 13!
  • the present invention also relates to the compounds as such described above for their uses as a medicament.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising the compound as such described above.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions comprising:
  • the invention relates to the compounds of general formula (I) or variants thereof described above for their uses in the treatment or prevention of cancer as well as their pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers and prodrugs.
  • the compound of general formula (I) or one of its variants described above is used in the treatment or prevention of liver cancers such as hepatocellular carcinomas, in the treatment of lympho-proliferative syndromes such as leukemias chronic lymphoid, lymphoma, myeloma, and in the treatment or prevention of acute leukemia (acute myeloid leukemia (AML) or acute lymphoblastic leukemia (ALL), and in the treatment or prevention of pancreatic cancer.
  • liver cancers such as hepatocellular carcinomas
  • lympho-proliferative syndromes such as leukemias chronic lymphoid, lymphoma, myeloma
  • AML acute myeloid leukemia
  • ALL acute lymphoblastic leukemia
  • the compound of general formula (I), or its variants described above are used in the treatment of liquid or solid cancer.
  • the invention also relates to a method for treating or preventing cancer comprising administering a compound of general formula (I) or a variant thereof described above to a patient in need thereof.
  • the invention also relates to a method of treating or preventing cancer comprising administering a compound of general formula (I) or a variant thereof described above to an animal in need thereof.
  • the subject of the invention is also the use of a compound of general formula (I) or one of its variants described above for the manufacture of a medicament for the treatment of cancer.
  • the subject of the invention is also the use of a compound of general formula (I) or one of its variants described above for the preparation of a medicament for the treatment of cancer.
  • compositions described below concern both the case of the compounds described for their use according to the invention in the treatment or prevention of cancer, as well as for the compounds according to the invention described as such, including their variants described. above.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of general formula (I) or one of its variants described above for its use in the treatment or prevention of cancer.
  • the pharmaceutical composition according to the invention comprises a compound (I) or one of its variants described above in the treatment or prevention of cancer, malignant hematological pathologies (non-Hodgkin lymphoma of all types or hodgkin, myeloma, Waldenstrom). myeloproliferative syndromes, acute myeloblastic and lymphoblastic leukemias, etc.) or solid cancers.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is used in the treatment or prevention of cancer, malignant haematological pathologies (non-Hodgkin lymphoma of all types or hodgkin, myeloma, Waldenstrom, myeloproliferative syndromes, acute myeloblastic and lymphoblastic leukemias, etc.) or solid cancers.
  • malignant haematological pathologies non-Hodgkin lymphoma of all types or hodgkin, myeloma, Waldenstrom, myeloproliferative syndromes, acute myeloblastic and lymphoblastic leukemias, etc.
  • the pharmaceutical composition further comprises one or more pharmaceutically acceptable excipients, and optionally a pharmaceutically acceptable vehicle.
  • the pharmaceutical composition comprises:
  • the pharmaceutical composition comprises at least one compound of formula (I) or one of its variants described above, as well as their pharmaceutically acceptable salts, in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the pharmaceutical composition is in association with one or more molecules with anti-tumor activity whatever its class, its mechanism of action (conventional or targeted), in association or not with a treatment with immunotherapy.
  • the pharmaceutical composition is in association with one or more molecules with antitumor activity chosen from abraxane, abarelix, aldesleukin, alemtuzumab, alitretinoine, allopurinol, altretamine, anastrozole, arsenic trioxide, asparaginase, azacitidine, bevacizumab, bexarotene, bicalutamide, bleomycin, bortezomib, intravenous busulfan, oral busulfan, calusterone, capecitabine, carboplatin, carmustine, cetuximab, chlorambucil, cisplatin, cladribine, clofarabine, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, dalteparin sodium, dasatinib, daunorubicin, decitabine, denileukin , denileukin
  • the compounds and compositions according to the invention can be administered orally, sublingually, parenterally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, transdermally, locally or rectally.
  • the pharmaceutical composition may be administered orally at a dose of from 0.1 mg / kg to 300 mg / kg.
  • the pharmaceutical composition may be administered parenterally, intravenously at a dose of from 0.1 mg / kg / day to 200 mg / kg / day.
  • the subject of the invention is also the processes for synthesizing the compounds described for their use according to the invention in the treatment or prevention of cancer, as well as for the compounds according to the invention as such, including their variants described above. above. These processes are compatible with the industrial requirements.
  • the xylose is subjected to the action of acetone under conventional conditions for obtaining the monoacetal corresponding to the furanosic structure.
  • the latter is then subjected to the protection of its primary alcohol function either by alkylation (as in the case of benzylation or silylation) or by acylation (for example benzoylation).
  • the compound thus obtained is then subjected to an oxidation reaction in order to obtain the corresponding ulose.
  • the cyanohydrin is then obtained by the action of a cyanogen (for example sodium cyanide) in biphasic medium, in the presence of an organic solvent (for example ethyl ether) and an aqueous solution.
  • a cyanogen for example sodium cyanide
  • the mesyl group is introduced by the action of mesyl chloride in a basic medium (for example pyridine).
  • a basic medium for example pyridine.
  • the acetal group is then cleaved and then the hydroxyl groups are acetylated so as to allow the introduction of the nucleoside base via a Vorbruggen stereoselective / V-glycosylation reaction.
  • the nucleoside thus obtained is then subjected to a carbanionic cyclization reaction giving rise to the formation of the spiro-heterocycle and alkylation of the ⁇ / -3 position of the nucleoside base, conducted in a "one-pot" manner.
  • the platform compounds 5 and 16 are thus obtained.
  • Partial deacylation the partial deacylation is carried out by aminolysis using aqueous ammonia (NH 4 OH) on the compound of type 5 or 16 to obtain respectively the compounds having the OH group in the 2 'free position 6 and 17.
  • aqueous ammonia NH 4 OH
  • Total deacylation the total deacylation is carried out by aminolysis using the ammonia-methanol mixture (NH 3 / MeOH) on the compound of type 5 to obtain the compound having the OH groups in position 2 'and 5' free 8.
  • TBDMS group is carried out by treating the compound having one or more free hydroxyl groups with TBDMS-Cl in acetonitrile in the presence of DMAP.
  • a TBDMS group is introduced at 2 'from 6 and 17, to give 7 and 18 respectively.
  • a TBDMS group is introduced at 5' from 8 to give 11 by controlling the kinetics of the reaction and by taking advantage of the steric hindrance related to the group TBDMS.
  • a TBDMS group is introduced at 2 'and 5' from 8 to give 9 in the absence of kinetic control of the reaction.
  • Desilylation the cleavage of a TBDMS group is carried out in an alcoholic or hydro-alcoholic medium by acidocatalysis.
  • the treatment of 9 in methanol in the presence diluted HCl (0.1 M) gives compound 10 bearing a 5 'OH group and a 2' TBDMS group.
  • the nucleoside for example 5-methyluridine, is initially subjected to a step of alkylation of the base in the ⁇ / -3 position. Then, the alkylated nuclé / -3 nucleoside is subjected to the action of a silylating protective agent, for example the TBDMS chloride to give the corresponding nucleoside having a single free alcohol function at the 3 'position. The compound thus obtained is then subjected to an oxidation reaction in order to obtain the corresponding ulose.
  • the cyanohydrin is then obtained by the action of a cyanogen (for example sodium cyanide) in biphasic medium, in the presence of an organic solvent (for example ethyl ether) and an aqueous solution.
  • a cyanogen for example sodium cyanide
  • a weak base for example NaHCO 3
  • the xylo epimer is then mesylated by the action of mesyl chloride in a basic medium (for example pyridine).
  • the nucleoside thus obtained is then subjected to a carbanionic cyclization reaction giving rise to the formation of the spiran heterocycle.
  • Compound 24 is thus obtained.
  • the latter can also allow access to derivatives which are variably functionalized at the 2 'and / or 5' positions as described below.
  • the latter can then be subjected to desilylation conditions of the 2 'position by using fluoro agents in a conventional manner.
  • the deprotection thus leads to the molecule 27 which can be subjected to conditions of acetylation of the OH group released to lead to the molecule 28.
  • the xylose is subjected to the action of acetone under conventional conditions for obtaining the corresponding monoacetal with a furanosic structure.
  • the latter is then subjected to the protection of its primary alcohol function either by alkylation (as in the case of benzylation or silylation) or by acylation (for example benzoylation).
  • the compound thus obtained is then subjected to an oxidation reaction in order to obtain the corresponding ulose.
  • the aminonitrile is then obtained by the action of a cyanogen (for example trimethylsilyl cyanide) in MeOH-NH 3 medium, and in the presence of a Lewis acid type catalyst (as in the example of Ti (OiPr) 4 ) then the mesyl group is introduced by the action of mesyl chloride in a basic medium (for example pyridine-DMAP mixture).
  • a basic medium for example pyridine-DMAP mixture.
  • the nitrogen atom of the sulfonamide group is then alkylated (for example methyl group) in the presence of the corresponding alkyl iodide and base (for example K 2 CO 3 ) in acetone.
  • the acetal group is then cleaved and then the hydroxyl groups are acetylated so as to allow the introduction of the nucleoside base via a Vorbruggen stereoselective / V-glycosylation reaction.
  • the nucleoside thus obtained is then subjected to an alkylation reaction at the ⁇ / -3 position of the nucleoside base in the presence of an alkyl halide (for example hexyl iodide) in the presence of a base (for example K 2 CO 3 ) in acetone.
  • the nucleoside thus obtained is subjected to a carbanionic cyclization reaction in the presence of a strong base (for example LDA) in a compatible solvent (for example THF).
  • the platform compounds 37 and 38 are thus obtained.
  • This mixture can be treated under conditions with an acetylating agent so as to convert 38 to 37 and thus obtain only 37 or even treated under deacylation conditions by NH 3 / MeOH so as to convert 37 to 38 and so to get only 38.
  • Debenzylation the benzyl group at the 5 'position can be cleaved by hydrogenolysis (as in the case of Pd (OH) 2 / cyclohexene / EtOH) to give the derivative with a free OH group at 5' 40.
  • the site OH can spontaneously nucleophilic attack on the carbon bearing the nitrogen atom of the enamine and thus lead to the hemiaminal 41.
  • 40 and 41 may be present in the form of an equilibrium.
  • the silylation conditions applied to 40 or 41 or to the mixture 40 and 41 lead to the derivative 42.
  • the nucleoside for example 5-methyluridine
  • a silylating protective agent for example the TBDMS chloride
  • the compound thus obtained is then subjected to an oxidation reaction in order to obtain the corresponding ulose.
  • the aminonitrile is then obtained by the action of a cyanogen (for example trimethylsilyl cyanide) in an ammonical medium, for example MeOH-NH 3 and a catalyst for the purpose of over-polarizing the carbonyl of the , such as a Lewis acid, for example titanium isopropoxide, to give the epimer of xylo configuration.
  • a cyanogen for example trimethylsilyl cyanide
  • an ammonical medium for example MeOH-NH 3
  • a catalyst for the purpose of over-polarizing the carbonyl of the such as a Lewis acid, for example titanium isopropoxide
  • the xylo epimer is then mesylated by the action of mesyl chloride in a basic medium (for example pyridine).
  • the nucleoside thus obtained is then subjected to a carbanionic cyclization reaction giving rise to the formation of the spiran heterocycle.
  • the compound 50 is thus obtained.
  • the latter can also allow access to derivatives which are variably functionalized at the 2 'and / or 5' positions as described for its oxygen analogue 24.
  • the nucleoside for example 5-methyluridine, is first subjected to a step of protecting the 5 'and 3' positions by silylation using tetra isopropylsilyl chloride (TiPDSCI 2 ).
  • the OH group remained free at 2 'is then oxidized to obtain the corresponding ulose.
  • the cyanohydrin is then obtained by the action of a cyanogen (for example sodium cyanide) in biphasic medium, in the presence of an organic solvent (for example ethyl ether) and an aqueous solution. containing a weak base (for example NaHCO 3 ) to give an arabino configuration.
  • a cyanogen for example sodium cyanide
  • organic solvent for example ethyl ether
  • a weak base for example NaHCO 3
  • the nucleoside thus obtained is then subjected to a carbanionic cyclization reaction giving rise to the formation of the spiro-heterocycle and alkylation of the ⁇ / -3 position of the nucleoside base, conducted in a "one-pot” manner.
  • the latter is then subjected to a desilylation reaction in the presence of fluoride ions to give the dihydroxy compound 62.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • the different compounds were purified by:
  • the mass spectra are recorded on a single quadrupole device (Micromass - Waters ZQ) equipped with an electrospray source, with a mass range from 0 to 4000 Da.
  • the NMR spectra were carried out on a BRUKER AG 300 spectrometer (300 MHz for 1 H, 75 MHz for 13 C) or on a BRUKER 400 spectrometer (400 MHz for 1 H, 100 MHz for 13 C) or on a BRUKER 600 spectrometer (600 MHz for 1 H, 150 MHz for 13 C).
  • the samples were dissolved in a deuterated solvent (CDCl 3 or CD 3 OD).
  • the chemical shifts ⁇ are given in ppm.
  • the solvent peaks are used as reference values (CDCl 3 77.16 ppm in 13 C NMR, CD 3 OD 49.00 ppm in 13 C NMR).
  • the X O ribo compounds and the 3'-spiro heterocyl are synthesized according to the following examples of implementation:
  • Compound 8 (0.13 g, 0.28 mmol) is solubilized in 7 mL of anhydrous acetonitrile and then 0.35 g (2.85 mmol) of DMAP and 0.43 g (2.85 mmol) of TBDMSCl are added. The medium is then stirred at RT for 20 hours. The solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is taken up in dichloromethane. The organic phase is washed with a 1 M HCl solution and then with a saturated NaCl solution before being dried over MgSO 4 and then evaporated.
  • Compound 17 (3.59 g, 6.7 mmol) is solubilized in 180 mL of anhydrous acetonitrile and then 4.91 g (40.2 mmol) of DMAP and 6.06 g (40.2 mmol) of TBDMSCI are added. The medium is then stirred at RT for 2 days. The solvent is then evaporated under reduced pressure and the residue is taken up in dichloromethane. The organic phase is washed with a 1 M HCl solution and then with a saturated NaCl solution before being dried over MgSO 4 and then evaporated.
  • the X N ribo compounds and the 3'-spiro heterocyle are synthesized according to the following examples of implementation:
  • n-BuLi in solution in hexane (2.5M) and 0.85 mL of diisopropylamine are mixed.
  • 596 mg of 36 (1.0 mmol) is dissolved in 12 mL of THF and then 3 mL of the previously prepared solution (n-BuLi + diisopropylamine) is added. After 45 minutes, 3 mL of the solution (n-BuLi + diisopropylamine) is added again. After 45 minutes, the mixture is brought to 0 ° C. and then 12 ml of H 2 O are added gently and the pH is brought to neutrality by addition of aqueous HCl (1N).
  • the medium is then diluted with ethyl acetate and then extracted, washed with water and the organic phase is dried with MgSO 4 .
  • the organic phase is filtered and concentrated under vacuum.
  • the residue is then chromatographed on a column of silica gel (cyclohexane / AcOEt: 50/50 to 0/100 v / v) to give a mixture of acetylated cyclized product 37 and deacetylated 38 (3.28 g, 58%).
  • the hemiaminal 41 (567 mg, 1.0 mmol) is solubilized in 25 mL of anhydrous acetonitrile and then 363 mg (3.0 mmol) of DMAP and 447 mg (3.0 mmol) of TBDMSCI are added. After 24h stirring, 121 mg (1.0 mmol) of DMAP and 149 mg (1.0 mmol) of TBDMSCI are added. After stirring for 1 hour, the medium is concentrated under reduced pressure and then purified on a column of silica gel (cyclohexane / AcOEt: 90/10 to 50/50 v / v) to yield derivative 42 (505 mg, 74%). ).
  • the compounds according to the present invention have shown antiproliferative activity on tumor cell lines, both in leukemias, liver and pancreatic cancers.
  • the antiproliferative effects of the molecules have been tested in vitro on different solid tumor lines (breast, lung, liver and pancreas) or liquid (leukemias) demonstrating a broad spectrum of activity.
  • the compounds and pharmaceutical compositions according to the invention show an activity on lymphoid lines, plasmocyte lines, but also myeloid leukemia cell lines.
  • Hep3B cells hepatocellular carcinoma line ATCC HB-8064
  • PaCa-2 MIA cells (ATCC CRM-CRL-1420 pancreatic carcinoma cell line);
  • HL60 cells ATCC CCL-240 acute promyelocytic leukemia line
  • HCT 1 16 cells colon tumor cells
  • MCF7 cells (mammary tumor cells).
  • Caco2 cells colon tumor cells
  • FIGS. 1 and 2 The results obtained by treating Hep3B cells or MIA PaCa-2 cells with different concentrations of molecule 6 are shown in FIGS. 1 and 2.

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Abstract

La présente invention concerne de nouvelles molécules, appartenant à la famille des analogues de nucléosides, ayant une activité anti-proliférative. L'invention concerne également le procédé de synthèse de ces molécules et leur application dans le traitement du cancer.

Description

DERIVE NUCLEOSIDE PORTANT UN CYCLE ISOTHIAZOLE OU OXATHIOLE A
ACTIVITE ANTIPROLIFERATIVE
La présente invention concerne de nouvelles molécules, appartenant à la famille des analogues de nucléosides, ayant une activité anti-tumorale. L'invention concerne également le procédé de synthèse de ces molécules et leur application dans le traitement du cancer.
ETAT DE LA TECHNIQUE
Le cancer est une cause majeure de décès dans le monde, à l'origine de 7,6 millions de décès en 2008. Le nombre de décès par cancer dans le monde entier devrait continuer à augmenter, pour atteindre près de 13 millions de décès en 2030. Il existe plus de 100 types différents de cancer ; les cinq cancers les plus mortels sont : le cancer du poumon, le cancer du côlon, le cancer du foie, le cancer de la prostate et le cancer du sein. Le cancer est une pathologie complexe caractérisée par la présence d'une (ou de plusieurs) tumeur maligne formée à partir de la transformation par mutation ou instabilité génétique (anomalies cytogénétiques) d'une cellule initialement normale. On distingue les cancers solides et les cancers liquides. Les cancers solides peuvent se développer dans n'importe quel tissu: peau, muqueuses, os, organes, etc. Ce sont les plus fréquents puisque, à eux seuls, ils représentent 90% des cancers humains. Les cancers liquides sont des cancers du système lymphatique (lymphomes), du sang (leucémies) et de la moelle osseuse.
Les leucémies touchent environ 6 500 personnes chaque année en France (les leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) sont le premier cancer de l'enfant). Il convient de distinguer les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) et lymphoblastiques (LAL). Leurs traitements reposent classiquement sur des chimiothérapies intensives et peuvent être consolidés par une éventuelle allogreffe. D'autres pathologies lymphoïdes peuvent être considérées, il s'agit des leucémies lymphoïdes chroniques, des syndromes lympho-prolifératifs (leucémie lymphoïde chronique, lymphomes) et des myélomes. Ces différentes pathologies sont traitées par chimiothérapie conventionnelle, par des thérapies dites ciblées et/ou par immunothérapie ou combinaison immuno-chimiothérapie. Cependant il existe toujours actuellement une place à une chimiothérapie conventionnelle, seule ou en association.
En France, plus de 8 700 nouveaux carcinomes hépatocellulaires ont été diagnostiqués en 2012, dont 80% environ chez des hommes. L'âge médian des patients au moment du diagnostic est de 69 ans chez les hommes et de 74 ans pour les femmes. Le diagnostic est souvent tardif ce qui explique le mauvais pronostic de la maladie : la survie à cinq ans après le diagnostic est de 1 1 à 12 %. Il existe de nombreuses options thérapeutiques : chirurgie, cryochirurgie, ablation par radiofréquence, injection percutanée, chimiothérapie, radiothérapie ou transplantation hépatique. Le médecin choisit une option ou une combinaison de ces options en fonction de l'état de santé du patient ainsi que de la taille ou de l'étendue de la tumeur. Cependant la réponse est variable entre les individus, et on observe souvent un échappement au traitement.
On dénombre environ 1 1 600 nouveaux cancers du pancréas chaque année en France (sixième cancer le plus fréquent) et presque autant de décès. La maladie touche essentiellement des personnes de plus de 50 ans. Le diagnostic est généralement posé entre 60 et 70 ans à un stade évolué, ce qui explique le mauvais pronostic de la maladie. Le nombre de nouveaux cas de cancers du pancréas est en augmentation régulière depuis plusieurs années, en France comme dans le reste de l'Europe. Cette tendance s'explique principalement par le vieillissement de la population et les développements de l'imagerie qui permettent un meilleur diagnostic de la maladie. Pour ces cancers, les traitements thérapeutiques sont beaucoup plus limités. Ils varient selon le stade et le site de la tumeur. La chirurgie est le seul traitement qui peut mener à la guérison. Malheureusement, la majorité des tumeurs ne peuvent être retirées par chirurgie, car au moment où le diagnostic est posé, la tumeur est la plupart du temps trop avancée. Lorsque la chirurgie n'est pas possible, une chimiothérapie peut être envisagée mais avec très peu de résultats positifs à ce jour. Aucun agent antitumoral seul ou en combinaison n'a eu d'effets satisfaisants. Il est donc nécessaire de développer d'autres approches thérapeutiques pour le traitement de ces cancers.
Ces différents cancers sont des cancers de mauvais pronostique pour lesquels les traitements ne sont pas efficaces. De manière surprenante, les inventeurs ont découvert que des composés associant une unité nucléosidique à un hétérocycle spiranique présentaient une activité anti-proliférative de large spectre, en particulier sur les lignées tumorales dans les cancers cités ci-dessus.
DEFINITIONS
Le terme "halogène", tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, désigne les atomes de fluor, chlore, brome et iode. De manière avantageuse, il s'agira du fluor, du brome et du chlore et encore plus avantageusement du fluor ou du chlore.
Les expressions "alkyle en C1 à C10", "alkyle en C2 à C10", "alkyle en C1 à C9", "alkyle en C4 à C10" et "alkyle en C6 à C12" telles qu'utilisées dans la description de la présente invention, désignent tout groupe hydrocarboné saturé comportant respectivement de 1 à 10, de 2 à 10, de 1 à 9, de 4 à 10 et de 6 à 12 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, substitué ou non, en particulier les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, /'so-propyle, n-butyle, /'so-butyle, sec-butyle, ie/f-butyle, pentyle et hexyle.
Le terme "alkylcarbonyle", tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, désigne tout groupe alkyle, tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe carbonyle (C=0). Des exemples de groupe alkylcarbonyle sont les groupes acétyle, propionyle, n-butyryle, sec-butyryle. Le terme Ac, tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, désigne un groupe acétyle.
Les expressions "alcényle en C2 à C10", "alcényle en C4 à C10" et "alcényle en C6 à C12", telles qu'utilisées dans la description de la présente invention, désignent tout groupe hydrocarboné comportant respectivement de 2 à 10, de 4 à 10 et de 6 à 12 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, substitué ou non, et comportant au moins une double liaison, tel qu'un groupe vinyle (éthényle).
Les expressions "alcynyle en C2 à C10", "alcynyle en C4 à C10", "alcynyle en C6 à C12", telles qu'utilisées dans la description de la présente invention, désignent tout groupe hydrocarboné comportant respectivement de 2 à 10, de 4 à 10 et de 6 à 12 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, substitué ou non, et comportant au moins une triple liaison, tel qu'un groupe éthynyle ou propynyle.
Le terme "(het)Aryle", tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, désigne un aryle, un aralkyle, un arylcarbonyle ou hétéroaryle.
Le terme "aryle", tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, désigne un ou plusieurs cycles aromatiques ayant de 5 à 10 atomes de carbone, substitué ou non, pouvant être accolés. En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes monocycliques ou bicycliques, comme par exemple le groupe phényle ou naphtyle. Avantageusement, le groupe aryle est un phényle. Le terme Ph, tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, désigne un groupe phényle.
L'expression "arylalkyle en C1 à C6" ou "aralkyle", telle qu'utilisée dans la description de la présente invention, désigne tout groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'une chaîne alkyle en C1 à C6 telle que définie ci-dessus. A titre d'exemple, on peut citer le groupe benzyle. Le terme Bn, tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, désigne un groupe benzyle.
Le terme "arylcarbonyle", tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, désigne tout groupe aryle tel que défini ci-dessus, lié au reste de la molécule par l'intermédiaire d'un groupe carbonyle (CO). Un exemple de groupe arylcarbonyle est le groupe benzoyle. Le terme Bz, tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, désigne un groupe benzoyle.
Le terme "hétéroaryle", tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, désigne un cycle aromatique comprenant de 5 à 10 atomes formant le cycle, substitué ou non. Les atomes formant le cycle comprennent des atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes, tels que par exemple des atomes de soufre, d'azote ou d'oxygène. L'hétéroaryle selon la présente invention peut être constitué par un ou deux cycles accolés. De préférence, le groupe hétéroaryle sera un groupe indolyle, benzothiophényle, benzofuranyle ou benzoimidazolyle. Le terme nitrile, tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, désigne un groupe - CN.
La formule "-C(0)YR"', telle qu'utilisée dans la description de la présente invention, désigne un acide ou un ester lorsque Y est O, un amide lorsque Y est NH.
L'expression "cycloalkyle en C3 à C7", telle qu'utilisée dans la description de la présente invention, désigne une chaîne hydrocarbonée saturée cyclique, comportant de 3 à 7 atomes de carbone formant le cycle. A titre d'exemple, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle. De préférence, le groupe cycloalkyle sera un groupe cyclohexyle.
L'expression "alkylcycloalkyle en C3 à C7", telle qu'utilisée dans la description de la présente invention, désigne une chaîne hydrocarbonée saturée cyclique, comportant de 3 à 6 atomes de carbone formant le cycle, les atomes non impliqués dans le cycle formant un groupe alkyle, tel que défini ci-dessus, lié à ce cycle. A titre d'exemple, on peut citer le groupe méthylcyclohexyle.
Le terme "silyle" tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, désigne tout groupe -SÎRGIRG2RG3, avec RGi , RG2 et RG3 représentant indépendamment les uns des autres, un groupe alkyle ou (het)Aryle. A titre d'exemple, on peut citer les groupes triméthylsilyle (TMS), triéthylsilyle (TES), ie/f-butyldiméthylsilyle (TBS ou TBDMS) et ie/f-butyldiphénylsilyle (TBDPS).
Le terme ribo- tel qu'utilisé dans l'invention désigne la séquence de configuration des atomes de carbone asymétriques de l'unité furanose de A, conduisant à une orientation des liaisons C-hétéroatome du cycle furanosique conforme à celle constatée pour les liaisons C-OH du D-ribose pris comme référence.
Le terme xylo- tel qu'utilisé dans l'invention désigne la séquence de configuration des atomes de carbone asymétriques de l'unité furanose de A, conduisant à une orientation des liaisons C-hétéroatome du cycle furanosique conforme à celle constatée pour les liaisons C-OH du D-xylose pris comme référence.
Le terme arabino- tel qu'utilisé dans l'invention désigne la séquence de configuration des atomes de carbone asymétriques de l'unité furanose de A, conduisant à une orientation des liaisons C-hétéroatome du cycle furanosique conforme à celle constatée pour les liaisons C-OH du D-arabinose pris comme référence.
Pris deux à deux, les composés xylo- et ribo- sont deux épimères en position 3', et les composés arabino- et ribo- sont deux épimères en position 2'.
L'ensemble des épimères résultant des configurations xylo-, ribo- et arabino- sont envisagés et font partis de l'invention.
L'expression "pharmaceutiquement acceptable", telle qu'utilisée dans la description de la présente invention, désigne ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique, qui est généralement sûr, non toxique et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire et/ou pharmaceutique humaine.
L'expression "sels pharmaceutiquement acceptables", telle qu'utilisée dans la description de la présente invention, désigne des sels d'un composé qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme définis ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent :
(1 ) les hydrates et les solvates,
(2) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphosulfonique, l'acide citrique, l'acide éthanesulfonique, l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide para- toluènesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires.
Avantageusement, il s'agit de l'acide chlorhydrique ; ou les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, la /V-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Avantageusement, le proton acide est déplacé par un ion Na+, notamment en utilisant de l'hydroxyde de sodium. Les sels d'addition d'acide sont formés en particulier avec une fonction aminé ou avec une pyridine. Les sels d'addition de base sont formés en particulier avec une fonction acide carboxylique (-COOH), phosphate (-OP(0)(OH)2) ou encore sulfate (-OS03H).
Le terme "stéréoisomères", encore appelés « isomères optiques », tel qu'utilisé dans la description de la présente invention, désigne des diastéréoisomères ou des énantiomères. Il s'agit donc d'isomères de configuration. Les stéréoisomères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont ainsi désignés par "diastéréoisomères", et les stéréoisomères qui sont des images l'un de l'autre dans un miroir mais non superposables sont désignés par "énantiomères". Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un "centre chiral". Lorsqu'une molécule possède un tel centre chiral elle possède deux formes énantiomères et est dite "chirale". Lorsqu'une molécule possède plusieurs centres chiraux, alors elle possédera plusieurs formes diastéréoisomères et énantiomères. Un mélange équimolaire de deux énantiomères est appelé mélange racémique.
DESCRIPTION DES FIGURES
La figure 1 décrit l'effet du composé 6 sur la viabilité cellulaire des cellules Hep3B (pourcentage de la viabilité en ordonnée) en fonction de la concentration en composé 6 (1 - 2,5 - 5 - 10 - 15 - 30 - 50 μΜ en abscisse) et selon la durée du temps de traitement (6, 12, 24 et 48h).
La figure 2 décrit l'effet du composé 6 sur la viabilité cellulaire des cellules Mia Paca-2 (pourcentage de la viabilité en ordonnée) en fonction de la concentration en composé 6 (1 - 2,5 - 5 - 10 - 15 - 30 - 50 μΜ en abscisse) et selon la durée du temps de traitement (6, 12, 24 et 48h).
La figure 3 décrit l'effet du composé 18 sur la viabilité cellulaire des cellules U937 (pourcentage de la viabilité en ordonnée) en fonction de la concentration en composé 18 (1 - 2,5 - 5 - 10 - 15 - 30 - 50 μΜ en abscisse) et selon la durée du temps de traitement (6, 12, 24 et 48h).
La figure 4 décrit l'effet du composé 18 sur la viabilité cellulaire des cellules HL60 (pourcentage de la viabilité en ordonnée) en fonction de la concentration en composé 18 (0,25 - 0,5 - 1 - 2,5 - 5 - 10 - 15 - 30 - 50 μΜ en abscisse) et selon la durée du temps de traitement (6, 12, 24 et 48h).
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
Les inventeurs ont mis en évidence que les composés de la présente invention ont une activité antiproliférative sur des lignées cellulaires tumorales.
La présente invention se rapporte à des composés pour leurs utilisations dans le traitement ou la prévention du cancer, le composé étant dans une configuration de type ribo-, xylo- ou de type arabino-, et de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000007_0001
dans laquelle A représente
Figure imgf000008_0001
dans laquelle :
- un trait en pointillé représente une liaison qui peut être présente ou absente ;
- R1, s'il existe, représente un groupe R9 ou D-R13 ; et implique une simple liaison entre les atomes 3 et 4 et une double liaison entre l'atome 4 et R10, R10 représentant un atome d'oxygène et R9 représentant
■ un groupe alkyle en C6 à C12 ;
■ un cycloalkyle en C3 à C7 ;
■ un groupe alcényle en C6 à C12 ;
■ un groupe alcynyle en C6 à C12 ; ou
■ un groupe (het)Aryle ; et D, dans le groupe D-R13 lorsqu'il est présent, est directement lié à l'atome d'azote portant R1 et représente un groupe comprenant un atome de carbone ou de soufre choisi parmi S(O), S02, C(O), C(0)0, C(0)NH, C(S), C(S)0, C(0)S, ou C(S)NH afin d'obtenir un groupe S(0)R13, S(0)2R13, C(0)R13, C(0)OR13, C(0)NHR13, C(S)R13, C(S)OR13, C(0)SR13, ou C(S)NHR13;
avec R13 représente
■ un groupe alkyle en C4 à C10 ;
■ un cycloalkyle en C3 à C7 ;
■ un groupe alcényle en C4 à C10 ;
■ un groupe alcynyle en C4 à C10 ; ou
■ un groupe (het)Aryle ; et si R1 n'existe pas, alors cela implique une double liaison entre les atomes 3 et 4 et une simple liaison entre l'atome 4 et R10, avec
R10 représente
■ un groupement OH ; ■ un groupement SH ; ou
■ un groupement N H(Rn ) avec R11 désignant un groupement alkyle en C6 à C10 ou encore un groupement alkylcarbonyle ; - R2 représente
■ H ;
■ Halogène ;
■ un groupe alkyle en C1 à C10 ;
■ un groupe alcényle en C2 à C10 ;
■ un groupe alcynyle en C2 à C10 ; ou
■ un groupe (het)Aryle ;
- X représente O ou N R5 ;
- Y représente O ou N ;
- R3, R4, R5, R6, R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre
■ H ;
■ un groupe alkyle en C1 à C10 ;
■ un groupe alkylcarbonyle ;
■ un cycloalkyle en C3 à C7 ;
■ un groupe -C(0)ZR12 avec Z désignant O ou NH et R12 désignant H ou
un groupe alkyle en C1 à C9 ;
■ un groupe (het)Aryle ;
■ un groupe silyle ; ou
■ nitrile ; et si Y représente N alors :
- si la liaison C1 -C2- est double alors la liaison C2--N est simple, n=1 , o=1 , la liaison C2"-0(R3)m , n'existe pas et m=1 ; ou
- si la liaison C1 -C2" est simple alors :
- la liaison C2--N est double, n=1 , o=0, la liaison C2"-0(R3)m n'existe pas et m=1 ;
- la liaison C2--N est double, n=0, o=1 , la liaison C2--0(R3)m n'existe pas et m=1 ; ou
- la liaison C2--N est simple, la liaison C2--0(R3)m existe, m=0, n=1 et o=1 ; et si Y représente O alors - si la liaison C1 -C2" est double alors la liaison C2--0 est simple et n=1 , o=0, la liaison C2- 0(R3)m n'existe pas et m=1 ;
- si la liaison C1 -C2" est double alors la liaison C2--0 est simple et n=0, o=1 , la liaison C2- 0(R3)m n'existe pas et m=1 ; ou
- si la liaison C1 -C2- est simple alors :
- la liaison C2--0 est double, n=0, o=0, la liaison C2--0(R3)m n'existe pas et m=1 ;
- la liaison C2--0 est simple et la liaison C2"-0(R3)m existe, m=0, n=1 et o=0 ; ou
- la liaison C2--0 est simple et la liaison C2--0(R3)m existe et m=0 et n=0 et o=1 ;
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses stéréoisomères ou leurs mélanges.
Les variantes décrites ci-après sont applicables dans le cas des composés pour leurs utilisations selon l'invention dans le traitement ou la prévention du cancer.
Les variantes décrites ci-après peuvent être combinées entre-elles, et avec le composé de formule générale (I).
De préférence, selon une variante de l'invention, le composé de formule générale (I) est le composé de formule (la) ci-dessous :
Figure imgf000010_0001
Avantageusement selon une autre variante de l'invention, le composé de formule générale (I) est le composé de formule (Ib) ci-dessous :
Figure imgf000010_0002
D'une manière générale l'expression « formule générale (I) » telle qu'utilisée dans la description de la présente invention désigne aussi bien la formule générale (la) que la formule générale (Ib).
Avantageusement, le composé de formule générale (I) est dans une configuration de type ribo- ; en particulier dans une configuration de type ribo- avec A représentant A1 , les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Avantageusement, le composé de formule générale (I) est dans une configuration où A représente A1 ; en particulier dans une configuration où A représente A1 et le carbone 3' est dans une configuration Rectus (R), les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
De préférence, R1 existe et représente un groupe R9.
Avantageusement R9, représente un groupe alkyle comportant de 6 à 1 1 atomes de carbone, de préférence comportant de 6 à 10 atomes de carbone, plus préférentiellement comportant de 7 à 9 atomes de carbone, encore plus préférentiellement comportant de 6 à 8 atomes de carbone, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. De préférence R9 représente un groupe alkyle linéaire en C6 à C12, préférentiellement en C6 à Cn, plus préférentiellement en C6 à C10, encore plus particulièrement un groupe alkyle linéaire en C6, C7, C8 ou C9.
Avantageusement, R9 représente un groupe cycloalkyle en C3 à C7, de préférence le cycloalkyle comporte de 5 à 7 atomes de carbone, en particulier un cycle comportant 6 atomes de carbone.
Avantageusement, R9 représente un groupe alcényle comportant de 6 à 1 1 atomes de carbone, de préférence comportant de 6 à 10 atomes de carbone, plus préférentiellement comportant de 7 à 9 atomes de carbone, encore plus préférentiellement comportant de 6 à 8 atomes de carbone, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. De préférence R9 représente un groupe alcényle linéaire en C6 à C-|2, préférentiellement en C6 à Cn, plus préférentiellement en C6 à C10, encore plus préférentiellement en C7 à C9, plus particulièrement un groupe alcényle linéaire en C6, C7, C8 ou C9.
Avantageusement, R9 représente un groupe alcynyle comportant de 6 à 1 1 atomes de carbone, de préférence comportant de 6 à 10 atomes de carbone, plus préférentiellement comportant de 7 à 9 atomes de carbone, encore plus préférentiellement comportant de 6 à 8 atomes de carbone, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. De préférence R9 représente un groupe alcynyle linéaire en C6 à C12, préférentiellement en C6 à Cn, plus préférentiellement en C6 à C10, encore plus préférentiellement en C7 à C9, plus particulièrement un groupe alcynyle linéaire en C6, C7, C8 ou C9.
Avantageusement, R9 représente un groupe (het)aryle. En particulier R9 représente un groupe benzyle ou benzoyle.
Dans une autre variante de l'invention R-ι existe et représente un groupe D-R13 directement lié à l'atome d'azote portant R-\ ; en particulier D-R13 représente C(0)-R13, C(0)-0- R13 ou C(0)-NH-R13, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. Avantageusement R13 représente un groupe alkyle en C4 à C10, de préférence un groupe alkyle en C5 à C9, plus préférentiellement un groupe alkyle en C6 à C8. De préférence R13 représente un groupe alkyle linéaire en C4 à C10, préférentiellement en C5 à C9, plus préférentiellement en C6 à C9, encore plus préférentiellement en C7 à C8, encore plus particulièrement un groupe alkyle linéaire en C6, C7, C8 ou C9.
Avantageusement, R13 représente un groupe cycloalkyle en C3 à C7, de préférence le cycloalkyle comporte de 5 à 7 atomes de carbone, en particulier un cycle comportant 6 atomes de carbone.
Avantageusement, R13 représente un groupe alcényle comportant de 6 à 1 1 atomes de carbone, de préférence comportant de 6 à 10 atomes de carbone, plus préférentiellement comportant de 7 à 9 atomes de carbone, encore plus préférentiellement comportant de 6 à 8 atomes de carbone, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. De préférence R13 représente un groupe alcényle linéaire en C6 à C12, préférentiellement en C6 à Cn, plus préférentiellement en C6 à C10, encore plus préférentiellement en C7 à C9, plus particulièrement un groupe alcényle linéaire en C6, C7, C8 ou C9.
Avantageusement, R13 représente un groupe alcynyle comportant de 6 à 1 1 atomes de carbone, de préférence comportant de 6 à 10 atomes de carbone, plus préférentiellement comportant de 7 à 9 atomes de carbone, encore plus préférentiellement comportant de 6 à 8 atomes de carbone, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. De préférence R13 représente un groupe alcynyle linéaire en C6 à C12, préférentiellement en C6 à Cn, plus préférentiellement en C6 à C10, encore plus préférentiellement en C7 à C9, plus particulièrement un groupe alcynyle linéaire en C6, C7, C8 ou C9.
Avantageusement, R13 représente un groupe (het)aryle. En particulier R13 représente un groupe benzyle ou benzoyle. Dans l'une quelconque de ces variantes, avantageusement R2 représente un hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1 à C10 ; en particulier R2 représente un alkyle en C1 à C4, plus préférentiellement un groupe alkyle en C1, C2, C3 ou C4, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci- dessous.
Dans l'une quelconque de ces variantes, avantageusement R3 représente un hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C10, un groupe (het)Aryle, un groupe silyle ou alkylcarbonyle ; en particulier R3 représente un groupe alkylcarbonyle dont la chaîne alkyle est de préférence en C1 à C6, plus préférentiellement en C1 à C4 ; en particulier R3 représente un groupe acétyle, benzyle, benzoyle ou silyle, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Dans l'une quelconque de ces variantes, avantageusement R4 représente un hydrogène, un groupe alkylcarbonyle ou un groupe silyle ; en particulier R4 représente un groupe alkylcarbonyle dont la chaîne alkyle est de préférence en C1 à C6, plus préférentiellement en C1 à C4 ; en particulier R4 représente un groupe acétyle, benzyle, benzoyle ou silyle, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Dans l'une quelconque de ces variantes, avantageusement R6 représente un hydrogène, un nitrile ou un groupe (het)Aryle, en particulier un phényle ou un phénylcarbonyle ; en particulier R6 représente H, CH3, C2H5, C3H7 ou benzyle, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Dans l'une quelconque de ces variantes, avantageusement R7 et R8 représentent un hydrogène ou un groupe arylcarbonyle étant entendu que lorsque R7 représente un hydrogène alors R8 représente un groupe arylcarbonyle, et lorsque R7 représente un groupe arylcarbonyle alors R8 représente un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. En particulier le groupe aryle de l'arylcarbonyle est de préférence un phényle.
Dans un mode de réalisation, X représente NR5.
Avantageusement R5 représente un hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C10 ou un groupe (het)Aryle ; en particulier R5 représente H, CH3, C2H5, C3H7 ou benzyle, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. En particulier R5 représente un groupe alkyle linéaire en C1 à C8, préférentiellement en C1 à C6, plus préférentiellement en C4 à C8, encore plus particulièrement un groupe alkyle linéaire en C4, C5, ou C6.
Les composés préférés pour leurs utilisations pour le traitement ou la prévention du cancer sont représentés dans les tableaux suivants pour X=N :
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Dans un mode de réalisation préféré, X représente O.
En particulier selon une variante de l'invention X représente O et le carbone 3' est dans une configuration Rectus (R), les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R1 représente un groupe alkyle en C6 à C12, R2 représente un groupe alkyle en C1 à C10, R3 représente un groupe (het)Aryle, R4 représente un groupe alkylcarbonyle, et R6, R7 et R8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R1 représente un groupe alkyle en C6 à C12, R2 représente un groupe alkyle en C1 à C10, R3 représente un groupe (het)Aryle et R4, R6, R7 et R8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R1 représente un groupe alkyle en C6 à C12, R2 représente un groupe alkyle en C1 à C10, en particulier un groupe alkyle comportant de 6 à 9 atomes de carbone, plus particulièrement de 6 à 7 atomes de carbone, de préférence un groupe pentyle ou hexyle, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R1 représente un groupe alkyle en C6 à C12, R2 représente un groupe alkyle en C1 à C10, en particulier un groupe alkyle comportant de 6 à 9 atomes de carbone, plus particulièrement de 6 à 7 atomes de carbone, R3 représente un groupe (het)Aryle, R4 représente un groupe silyle, R6, R7 et R8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci- dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R1 représente un groupe alkyle en C6 à C12, 2 représente un groupe alkyle en C1 à C10, en particulier un groupe alkyle comportant de 6 à 9 atomes de carbone, plus particulièrement de 6 à 7 atomes de carbone, R3 et R4 représentent un groupe silyle, R6, R7 et R8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R1 représente un groupe alkyle en C6 à C12, R2 représente un groupe alkyle en C1 à C10, en particulier un groupe alkyle comportant de 6 à 9 atomes de carbone, plus particulièrement de 6 à 7 atomes de carbone, R3 représente un groupe silyle, R4, R6, R7 et R8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci- dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, R3 représente un hydrogène, R4 représente un groupe silyle, R6, R7 et R8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, R3 représente un groupe (het)Aryle, R4 représente un groupe silyle, R6, R7 et R8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci- dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R1 représente un groupe alkyle en C6 à C12, R2 représente un groupe alkyle en C6 à C10, en particulier un groupe alkyle comportant de 6 à 9 atomes de carbone, plus particulièrement de 6 à 7 atomes de carbone, R3, R4, R6, R7 et R8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R2 représente un hydrogène, R1 représente un groupe alkyle en C6 à C12, en particulier un groupe alkyle comportant de 6 à 9 atomes de carbone, plus particulièrement de 6 à 7 atomes de carbone, R3 représente un groupe (het)Aryle, R4 représente un groupe alkylcarbonyle, R6, R7 et R8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci- dessus.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R2 représente un halogène, R1 représente un groupe alkyle en C6 à C9, R3 représente un groupe (het)Aryle, R4 représente un groupe alkylcarbonyle, R6, R7 et R8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus. Les composés préférés avec X=0 pour leurs utilisations pour le traitement ou la prévention du cancer sont représentés dans les tableaux ci-dessous :
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
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Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0002
Les composés encore plus préférés pour leurs utilisations pour le traitement ou prévention du cancer sont représentés dans le tableau ci-dessous :
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Les utilisations décrites ci-après sont aussi bien applicables dans le cas des composés décrits pour leur utilisation selon l'invention dans le traitement ou la prévention du cancer, que pour les composés selon l'invention en tant que tels, y compris leurs variantes décrites ci- dessous. Dans certains aspects, l'invention porte sur les composés de formule générale (I) ou leurs variantes décrits ci-dessus pour leurs utilisations dans le traitement ou la prévention du cancer ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs stéréoisomères et leurs prodrogues.
Avantageusement, le composé de formule générale (I) ou une de ses variantes décrit ci- dessus, est utilisé dans le traitement ou la prévention des cancers du foie tels que les carcinomes hépatocellulaires, dans le traitement des syndromes lympho-prolifératifs tels que les leucémies lymphoïdes chroniques, les lymphomes, les myélomes, et dans le traitement ou la prévention des leucémies aiguës (leucémie aiguë myéloblastique (LAM) ou des leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL), et dans le traitement ou la prévention du cancer du pancréas.
Avantageusement, le composé de formule générale (I), ou ses variantes décrites ci- dessus, sont utilisés dans le traitement du cancer liquide ou solide.
L'invention a également pour objet une méthode de traitement ou de prévention du cancer comprenant l'administration d'un composé de formule générale (I) ou d'une de ses variantes décrit ci-dessus à un patient en ayant besoin.
L'invention a également pour objet une méthode de traitement ou de prévention du cancer comprenant l'administration d'un composé de formule générale (I) ou d'une de ses variantes décrit ci-dessus à un animal en ayant besoin.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule générale (I) ou d'une de ses variantes décrit ci-dessus pour la fabrication d'un médicament pour le traitement du cancer.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule générale (I) ou d'une de ses variantes décrit ci-dessus pour la préparation d'un médicament pour le traitement du cancer.
Les compositions pharmaceutiques décrites ci-après concernent aussi bien le cas des composés décrits pour leur utilisation selon l'invention dans le traitement ou la prévention du cancer, que pour les composés selon l'invention décrits en tant que tels, y compris leurs variantes décrites ci-dessus.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule générale (I) ou une de ses variantes décrit ci-dessus pour son utilisation dans le traitement ou la prévention du cancer.
Avantageusement, la composition pharmaceutique selon l'invention comprend un composé (I) ou une de ses variantes décrit ci-dessus dans le traitement ou la prévention du cancer, des pathologies hématologiques malignes (lymphomes non hodgkinien de tous types ou hodgkin, myélome, Waldenstrôm, syndromes myéloprolifératifs, leucémies aiguës myéloblastiques et lymphoblastiques etc.) ou des cancers solides. Avantageusement, la composition pharmaceutique selon l'invention est utilisée dans le traitement ou la prévention du cancer, des pathologies hématologiques malignes (lymphomes non hodgkinien de tous types ou hodgkin, myélome, Waldenstrôm, syndromes myéloprolifératifs, leucémies aiguës myéloblastiques et lymphoblastiques etc.) ou des cancers solides.
Avantageusement, la composition pharmaceutique comprend en outre un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, et éventuellement un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Avantageusement, la composition pharmaceutique comprend :
(i) au moins un composé (I) ou une de ses variantes décrit ci-dessus; et
(ii) au moins un autre principe actif,
en tant que produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, avantageusement pour la prévention ou le traitement du cancer.
Avantageusement, la composition pharmaceutique comprend au moins un composé de formule (I) ou une de ses variantes décrites ci-dessus, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Dans un mode préféré de réalisation, la composition pharmaceutique est en association avec une ou plusieurs molécules à activité anti-tumorale quelle que soit sa classe, son mécanisme d'action (conventionnel ou ciblé), en association ou non avec un traitement par immunothérapie.
Dans un mode préféré de réalisation, la composition pharmaceutique est en association avec une ou plusieurs molécules à activité anti-tumorale choisie(s) parmi l'abraxane, l'abarelix, l'aldesleukine, l'alemtuzumab, l'alitretinoine, l'allopurinol, l'altrétamine, l'anastrozole, l'arsenic trioxide, l'asparaginase, l'azacitidine, le bevacizumab, le bexarotene, le bicalutamide, la bleomycine, le bortezomib, le busulfan intraveineux, le busulfan oral, la calustérone, la capécitabine, le carboplatin, la carmustine, le cetuximab, le chlorambucil, le cisplatine, la cladribine, la clofarabine, le cyclophosphamide, la cytarabine, la dacarbazine, la dactinomycine, la daltéparine sodium, la dasatinib, la daunorubicine, la décitabine, la dénileukine, la dénileukine diftitox, le dexrazoxane, le docetaxel, la doxorubicine, la dromostanolone propionate, l'eculizumab, l'epirubicine, l'erlotinib, l'estramustine, l'etoposide phosphate, l'etoposide, l'exemestane, le fentanyl citrate, le filgrastime, la floxuridine, la fludarabine, le 5- fluorouracyl, le fulvestrant, le gefitinib, la gemcitabine, le gemtuzumab ozogamicine, la gosereline acétate, l'histrelin acétate, l'ibritumomab tiuxetan, l'idarubicine, l'ifosfamide, l'imatinib mesylate, l'interferon alfa 2a, l'irinotecan, le lapatinib ditosylate, le lenalidomide, le letrozole, leucovorine, le leuprodile acétate, le levamisole, la lomustine, la meclorethamine, le megestrol acétate, le melphalan, la mercaptopurine, le methotrexate, le methoxsalen, la mitomycine C, le mitotane, mitoxantrone, la nandrolone phenpropionate, la nelarabine, le nofetumomab, l'oxaliplatine, le paclitaxel, le pamidronate, le panitumumab, la pegaspargase, le pegfilgrastim, le pemetrexed disodium, la pentostatine, le pipobroman, la plicamycine, le procarbazine, la quinacrine, la rasburicase, le rituximab, le sorafenib, la streptozocine, le sunitinib, le sunitinib maleate, le tamoxifène, le taxol, le taxotère, la temozolomide, le teniposide, la testolactone, la thalidomide, la thioguanine, le thiotepa, le topotecan, le toremifene, le tositumomab, le trastuzumab, le tretinoine, l'uracil moutarde, la valrubicine, la vinblastine, la vincristine, la vinorelbine, le vorinostat et le zoledronate.
Les composés et compositions selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, sublinguale, parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale.
Avantageusement, la composition pharmaceutique peut être administrée par voie orale à une dose comprise de 0,1 mg/kg à 300 mg/kg.
Avantageusement, la composition pharmaceutique peut être administrée par voie parentérale, intraveineuse à une dose comprise de 0,1 mg/kg/jour à 200 mg/kg/jour.
COMPOSES
La présente invention se rapporte également aux composés en tant que tels dans une configuration de type ribo-, xylo- ou de type arabino-, et de formule générale (I)
Figure imgf000038_0001
dans laquelle A représente
Figure imgf000039_0001
dans laquelle :
un trait en pointillé représente une liaison qui peut être présente ou absente ;
- X représente O ou NR5:
- R1, s'il existe, représente un groupe R9 ou D-R13; et implique une simple liaison entre les atomes 3 et 4 et une double liaison entre l'atome 4 et R10, R10 représentant un atome d'oxygène et R9 représentant
■ un groupe alkyle en C6 à C12 ;
■ un cycloalkyle en C3 à C7 ;
■ un groupe alcényle en C6 à C12 ;
■ un groupe alcynyle en C6 à C12 ; ou
■ un groupe (het)Aryle ; et D dans le groupe D-R13 lorsqu'il est présent, est directement lié à l'atome d'azote portant R1 et représente un groupe comprenant un atome de carbone ou de soufre choisi parmi S(O), S02, C(O), C(0)0, C(0)NH, C(S), C(S)0, C(0)S, ou C(S)NH afin d'obtenir un groupe
S(0)R13, S(0)2R13, C(0)R13, C(0)OR13, C(0)NHR13, C(S)R13, C(S)OR13, C(0)SR13, ou C(S)NHR13;
avec R13 représente
■ un groupe alkyle en C4 à C10 à l'exclusion du ie/f-butyle ;;
■ un cycloalkyle en C3 à C7 ;
■ un groupe alcényle en C4 à C10 ;
■ un groupe alcynyle en C4 à C10 ; ou
■ un groupe (het)Aryle ; et si R1 n'existe pas, alors cela implique une double liaison entre les atomes 3 et 4 et une simple liaison entre l'atome 4 et R10, avec
R10 représente ■ un groupement OH ;
■ un groupement SH ; ou
■ un groupement NH(R11) avec R11 désignant un groupement alkyle en C6 à C10 ou encore un groupement alkylcarbonyle ;
- R2 représente
■ H ; ou
■ halogène
■ un groupe alkyle en C1 à C6
■ un groupe alcényle en C2 à C10 ;
■ un groupe alcynyle en C2 à C10 ; ou
■ un groupe (het)Aryle ;
- R3, R4, R5, R6, R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre
- H ;
■ un groupe alkyle en C1 à C10 ;
■ un groupe alkylcarbonyle ;
■ un cycloalkyle en C3 à C7 ;
■ un groupe -C(0)ZR12 avec Z désignant O ou NH et R12 désignant H ou
un groupe alkyle en C1 à C9 ;
■ un groupe (het)Aryle ; ou
■ un groupe silyle ;
■ nitrile ; et si Y représente N alors :
- si la liaison C1 -C2- est double alors la liaison C2--N est simple, n=1 , o=1 , la liaison C2"-0(R3)m , n'existe pas et m=1 ; ou
- si la liaison C1 -C2- est simple alors :
- la liaison C2--N est double, n=1 , o=0, la liaison C2"-0(R3)m n'existe pas et m=1 ;
- la liaison C2--N est double, n=0, o=1 , la liaison C2--0(R3)m n'existe pas et m=1 ; ou
- la liaison C2--N est simple, la liaison C2--0(R3)m existe, m=0, n=1 et o=1 ; et si Y représente O alors :
- si la liaison C1 -C2" est double alors la liaison C2--0 est simple et n=1 , o=0, la liaison C2- 0(R3)m n'existe pas et m=1 ; - si la liaison C1 -C2" est double alors la liaison C2--0 est simple et n=0, o=1 , la liaison C2 0(R3)m n'existe pas et m=1 ; ou
- si la liaison C1 -C2- est simple alors :
- la liaison C2--0 est double, n=0, o=0, la liaison C2--0(R3)m n'existe pas et m=1 ;
- la liaison C2--0 est simple et la liaison C2"-0(R3)m existe, m=0, n=1 et o=0 ; ou
- la liaison C2--0 est simple et la liaison C2"-0(R3)m existe et m=0 et n=0 et o=1 ;
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables et ses stéréoisomères ; à l'exclusion des composés dans une configuration de type ribo- ou xylo- de formule général (I) suivante
Figure imgf000041_0001
dans laquelle A représent
Figure imgf000041_0002
avec X=0 ;
avec R1 représente (CH2)Ph ou (CH2)2Ph,
avec R2 représente H ou CH3,
avec R3 représente TBDMS,
avec R4 représente TBDMS
avec R6 représente H,
avec R7 représente H,
avec R8 représente H, avec R10 représente NH(R11) et R11 représente COCH3,
Y représente N,
n=1 , o=1 ou m=1 ;
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables et ses stéréoisomères.
Les variantes décrites ci-après sont applicables pour les composés selon l'invention en tant que tels. Les variantes décrites ci-après peuvent être combinées entre-elles, et avec le composé de formule générale (I). Les variantes décrites ci-après sont aussi bien applicables dans le cas des composés pour leurs utilisations selon l'invention.
De préférence, le composé de formule générale (I) est le composé de formule (la) ci- dessous :
Figure imgf000042_0001
Avantageusement selon une variante de l'invention, le composé de formule générale est le composé de formule (Ib) ci-dessous :
Figure imgf000042_0002
D'une manière générale l'expression « formule générale (I) » telle qu'utilisée dans la description de la présente invention désigne aussi bien la formule générale (la) que la formule générale (Ib).
Avantageusement, le composé de formule générale (I) est dans une configuration de type ribo- ; en particulier dans une configuration de type ribo- avec A représentant A1 , les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. Avantageusement, le composé de formule générale (I) est dans une configuration où A représente A1 ; en particulier dans une configuration où A représente A1 et le carbone 3' est dans une configuration Rectus (R), les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
De préférence, R1 existe et représente un groupe R9.
Avantageusement R9, représente un groupe alkyle comportant de 6 à 1 1 atomes de carbone, de préférence comportant de 6 à 10 atomes de carbone, plus préférentiellement comportant de 7 à 9 atomes de carbone, encore plus préférentiellement comportant de 6 à 8 atomes de carbone, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. De préférence R9 représente un groupe alkyle linéaire en C6 à C12, préférentiellement en C6 à Cn, plus préférentiellement en C6 à C10, encore plus particulièrement un groupe alkyle linéaire en C6, C7, C8 ou C9.
Avantageusement, R9 représente un groupe cycloalkyle en C3 à C7, de préférence le cycloalkyle comporte de 5 à 7 atomes de carbone, en particulier un cycle comportant 6 atomes de carbone.
Avantageusement, R9 représente un groupe alcényle comportant de 6 à 1 1 atomes de carbone, de préférence comportant de 6 à 10 atomes de carbone, plus préférentiellement comportant de 7 à 9 atomes de carbone, encore plus préférentiellement comportant de 6 à 8 atomes de carbone, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. De préférence R9 représente un groupe alcényle linéaire en C6 à C-|2, préférentiellement en C6 à Cn, plus préférentiellement en C6 à C10, encore plus préférentiellement en C7 à C9, plus particulièrement un groupe alcényle linéaire en C6, C7, C8 ou C9.
Avantageusement, R9 représente un groupe alcynyle comportant de 6 à 1 1 atomes de carbone, de préférence comportant de 6 à 10 atomes de carbone, plus préférentiellement comportant de 7 à 9 atomes de carbone, encore plus préférentiellement comportant de 6 à 8 atomes de carbone, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. De préférence R9 représente un groupe alcynyle linéaire en C6 à C12, préférentiellement en C6 à Cn, plus préférentiellement en C6 à C10, encore plus préférentiellement en C7 à C9, plus particulièrement un groupe alcynyle linéaire en C6, C7, C8 ou C9.
Avantageusement, R9 représente un groupe (het)aryle. En particulier R9 représente un groupe benzyle ou benzoyle.
Dans une autre variante de l'invention R-ι existe et représente un groupe D-R13 directement lié à l'atome d'azote portant R-\ ; en particulier D-R13 représente C(0)-R13, C(0)-0- R13 ou C(0)-NH-R13, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. Avantageusement R13 représente un groupe alkyle en C4 à C10, de préférence un groupe alkyle en C5 à C9, plus préférentiellement un groupe alkyle en C6 à C8. De préférence R13 représente un groupe alkyle linéaire en C4 à C10, préférentiellement en C5 à C9, plus préférentiellement en C6 à C9, encore plus préférentiellement en C7 à C8, encore plus particulièrement un groupe alkyle linéaire en C6, C7, C8 ou C9.
Avantageusement, R13 représente un groupe cycloalkyle en C3 à C7, de préférence le cycloalkyle comporte de 5 à 7 atomes de carbone, en particulier un cycle comportant 6 atomes de carbone.
Avantageusement, R13 représente un groupe alcényle comportant de 6 à 1 1 atomes de carbone, de préférence comportant de 6 à 10 atomes de carbone, plus préférentiellement comportant de 7 à 9 atomes de carbone, encore plus préférentiellement comportant de 6 à 8 atomes de carbone, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. De préférence R13 représente un groupe alcényle linéaire en C6 à C-|2, préférentiellement en C6 à Cn, plus préférentiellement en C6 à C10, encore plus préférentiellement en C7 à C9, plus particulièrement un groupe alcényle linéaire en C6, C7, C8 ou C9.
Avantageusement, R13 représente un groupe alcynyle comportant de 6 à 1 1 atomes de carbone, de préférence comportant de 6 à 10 atomes de carbone, plus préférentiellement comportant de 7 à 9 atomes de carbone, encore plus préférentiellement comportant de 6 à 8 atomes de carbone, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. De préférence R13 représente un groupe alcynyle linéaire en C6 à C12, préférentiellement en C6 à Cn, plus préférentiellement en C6 à C10, encore plus préférentiellement en C7 à C9, plus particulièrement un groupe alcynyle linéaire en C6, C7, C8 ou C9.
Avantageusement, R13 représente un groupe (het)aryle. En particulier R13 représente un groupe benzyle ou benzoyle.
Dans l'une quelconque de ces variantes, avantageusement R2 représente un hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C1 à C10 ; en particulier R2 représente un alkyle en C1 à C4, plus préférentiellement un groupe alkyle en C1, C2, C3 ou C4, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci- dessous.
Dans l'une quelconque de ces variantes, avantageusement R3 représente un hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C10, un groupe (het)Aryle, un groupe silyle ou alkylcarbonyle ; en particulier R3 représente un groupe alkylcarbonyle dont la chaîne alkyle est de préférence en C1 à C6, plus préférentiellement en C1 à C4 ; en particulier R3 représente un groupe acétyle, benzyle, benzoyle ou silyle, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Dans l'une quelconque de ces variantes, avantageusement R4 représente un hydrogène, un groupe alkylcarbonyle ou un groupe silyle ; en particulier R4 représente un groupe alkylcarbonyle dont la chaîne alkyle est de préférence en C1 à C6, plus préférentiellement en C1 à C4 ; en particulier R4 représente un groupe acétyle, benzyle, benzoyle ou silyle, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Dans l'une quelconque de ces variantes, avantageusement R6 représente un hydrogène, un nitrile ou un groupe (het)Aryle, en particulier un phényle ou un phénylcarbonyle ; en particulier R6 représente H, CH3, C2H5, C3H7 ou benzyle, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Dans l'une quelconque de ces variantes, avantageusement R7 et R8 représentent un hydrogène ou un groupe arylcarbonyle étant entendu que lorsque R7 représente un hydrogène alors R8 représente un groupe arylcarbonyle, et lorsque R7 représente un groupe arylcarbonyle alors R8 représente un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. En particulier le groupe aryle de l'arylcarbonyle est de préférence un phényle.
Dans un mode de réalisation X représente NR5.
Avantageusement R5 représente un hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C ou un groupe (het)Aryle ; en particulier R5 représente H, CH3, C2H5, C3H7 ou benzyle, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous. En particulier R5 représente un groupe alkyle linéaire en C1 à C8, préférentiellement en C1 à C6, plus préférentiellement en C4 à C8, encore plus particulièrement un groupe alkyle linéaire en C4, C5, ou C6.
Les composés X=NR5 en tant que tels qui sont préférés, répondent à l'une des formules suivantes avec :
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Dans un mode de réalisation préféré, X représente O.
En particulier selon une variante de l'invention X représente O et le carbone 3' est dans une configuration Rectus (R), les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R1 représente un groupe alkyle en C6 à C12, R2 représente un groupe alkyle en C1 à C10, R3 représente un groupe (het)Aryle, R4 représente un groupe alkylcarbonyle, et R6, R7 et R8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R1 représente un groupe alkyle en C6 à C12, R2 représente un groupe alkyle en C1 à C10, R3 représente un groupe (het)Aryle et R4, R6, R7 et R8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R1 représente un groupe alkyle en C6 à C12, R2 représente un groupe alkyle en C1 à C10, en particulier un groupe alkyle comportant de 6 à 9 atomes de carbone, plus particulièrement de 6 à 7 atomes de carbone, de préférence un groupe pentyle ou hexyle, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R1 représente un groupe alkyle en C6 à C12, R2 représente un groupe alkyle en C1 à C10, en particulier un groupe alkyle comportant de 6 à 9 atomes de carbone, plus particulièrement de 6 à 7 atomes de carbone, R3 représente un groupe (het)Aryle, R4 représente un groupe silyle, R6, R7 et R8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci- dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R1 représente un groupe alkyle en C6 à C12, R2 représente un groupe alkyle en C1 à C10, en particulier un groupe alkyle comportant de 6 à 9 atomes de carbone, plus particulièrement de 6 à 7 atomes de carbone, R3 et R4 représentent un groupe silyle, R6, R7 et R8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R1 représente un groupe alkyle en C6 à C12, 2 représente un groupe alkyle en C1 à C10, en particulier un groupe alkyle comportant de 6 à 9 atomes de carbone, plus particulièrement de 6 à 7 atomes de carbone, R3 représente un groupe silyle, R4, R6, R7 et R8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci- dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, R3 représente un hydrogène, R4 représente un groupe silyle, R6, R7 et R8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci-dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, R3 représente un groupe (het)Aryle, R4 représente un groupe silyle, R6, R7 et R8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus, y compris leurs variantes ci- dessous.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R1 représente un groupe alkyle en C6 à C12, R2 représente un groupe alkyle en C6 à C10, en particulier un groupe alkyle comportant de 6 à 9 atomes de carbone, plus particulièrement de 6 à 7 atomes de carbone, R3, R4, R6, R7 et R8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R2 représente un hydrogène, R1 représente un groupe alkyle en C6 à C12, en particulier un groupe alkyle comportant de 6 à 9 atomes de carbone, plus particulièrement de 6 à 7 atomes de carbone, R3 représente un groupe (het)Aryle, R4 représente un groupe alkylcarbonyle, R6, R7 et R8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci- dessus.
Selon un mode de réalisation particulier, X représente O, R2 représente un halogène, R1 représente un groupe alkyle en C6 à C9, R3 représente un groupe (het)Aryle, R4 représente un groupe alkylcarbonyle, R6, R7 et R8 représentent un hydrogène, les groupes chimiques restants du composé de formule (I) sont tels que définis ci-dessus.
Les composés avec X=0 en tant que tels qui sont encore plus préférés, répondent à l'une des formules suivantes : 
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Avantageusement les composés de formule générale (I) en tant que tels sont de préférence ceux qui répondent à la formule suivante :
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bz, R4 = Ac, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O de configuration ribo- (5) et xylo- (28) ;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bn, R4 = Ac, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O de configuration ribo- (16) et xylo- (85) ;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bz, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O de configuration ribo- (6) et xylo- (27) ;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bn, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O de configuration ribo- (17) et xylo- (84) ;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bz, R4 = TBDMS, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O de configuration ribo- (7) et xylo- (26) ;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bn, R4 = TBDMS, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O de configuration ribo- (18) et xylo- (83) ;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 et R4 = TBDMS, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O de configuration ribo- (9) et xylo- (24) ;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = TBDMS, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O de configuration ribo- (11 ) et xylo- (30) ;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R4 = TBDMS, R3 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O de configuration ribo- (10) et xylo- (25) ;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = H, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O de configuration ribo- (8) et xylo- (29) ; - R1 = nC6H13! R2 = H, R3 = Bz, R4 = Ac, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O de configuration ribo- (71 ) et xylo- (80) ;
- R1 = nC6H13! R2 = I, R3 = Bz, R4 = Ac, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O de configuration ribo- (72) et xylo- (81 ) ;
- R1 = nC6H13, R2 = H, R3 = Bz, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O de configuration rlbo- (70) et xylo- (79) ;
- R10 = NHR11, R11 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bz, R4 = Ac, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O de configuration ribo- (73) et xylo- (82) ;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bz, R4 = Ac, R6 = Ph, R7 = H et R8 = H et X = O de configuration ribo- (75) et xylo- (87) ;
- R1 = nC7H15, R2 = CH3, R3 = Bz, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O de configuration ribo- (74) et xylo- (86) ;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bn, R4 = Ac, R5 = CH3, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = NR5 de configuration ribo- (37) et xylo- (93) ;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bn , R4 = H, R5 = CH3 , R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = NR5 de configuration ribo- (38) et xylo- (92) ;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bn, R4 = TBDMS, R5 = CH3, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = NR5 de configuration ribo- (39) et xylo- (91 ) ;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 et R4 = TBDMS, R5 = CH3, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = NR5 de configuration ribo- (42) et xylo- (90) ;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 et R4 = TBDMS, R5 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = NR5 de configuration ribo- (112) et xylo- (50) ;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bn, R4 = H, R5 = Bn, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = N de configuration ribo- (77) et xylo- (89) ;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = CH3 et R4 = H, R5 = Bn, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = N de configuration ribo- (76) et xylo- (88);
- R1 = nC7H15, R2 = CH3, R3 = Bn, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O de configuration ribo- (138) et xylo- (140) ;
- R1 = nC8H17, R2 = CH3, R3 = Bz, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O de configuration ribo- (145) et xylo- (147) ;
- R1 = nC9H19, R2 = CH3, R3 = Bz, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O de configuration ribo- (146) et xylo- (148) ;
- ou
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = (CO)C12H9, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O de configuration ribo- (152) et xylo- (153). Il est entendu que chacune des variantes décrites ci-dessus peut être combinée avec une ou plusieurs autres variantes de la liste et avec A représentant (A2).
La présente invention se rapporte aussi aux composés en tant que tels décrits ci-dessus pour leurs utilisations comme médicament.
La présente invention se rapporte aussi aux compositions pharmaceutiques comprenant le composé en tant que tels décrit ci-dessus.
La présente invention se rapporte aussi aux compositions pharmaceutiques comprenant:
(i) au moins un composé en tant que tel décrit ci-dessus; et
(ii) au moins un autre principe actif,
en tant que produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
UTILISATION
Les utilisations décrites ci-après sont aussi bien applicables dans le cas des composés décrits pour leur utilisation selon l'invention dans le traitement ou la prévention du cancer, que pour les composés selon l'invention en tant que tels, y compris leurs variantes décrites ci- dessus.
Dans certains aspects, l'invention porte sur les composés de formule générale (I) ou leurs variantes décrits ci-dessus pour leurs utilisations dans le traitement ou la prévention du cancer ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs stéréoisomères et leurs prodrogues.
Avantageusement, le composé de formule générale (I) ou une de ses variantes décrit ci- dessus, est utilisé dans le traitement ou la prévention des cancers du foie tels que les carcinomes hépatocellulaires, dans le traitement des syndromes lympho-prolifératifs tels que les leucémies lymphoïdes chroniques, les lymphomes, les myélomes, et dans le traitement ou la prévention des leucémies aiguës (leucémie aiguë myéloblastique (LAM) ou des leucémies aiguë lymphoblastiques (LAL), et dans le traitement ou la prévention du cancer du pancréas.
Avantageusement, le composé de formule générale (I), ou ses variantes décrites ci- dessus, sont utilisés dans le traitement du cancer liquide ou solide.
L'invention a également pour objet une méthode de traitement ou de prévention du cancer comprenant l'administration d'un composé de formule générale (I) ou d'une de ses variantes décrit ci-dessus à un patient en ayant besoin.
L'invention a également pour objet une méthode de traitement ou de prévention du cancer comprenant l'administration d'un composé de formule générale (I) ou d'une de ses variantes décrit ci-dessus à un animal en ayant besoin. L'invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule générale (I) ou d'une de ses variantes décrit ci-dessus pour la fabrication d'un médicament pour le traitement du cancer. L'invention a également pour objet l'utilisation d'un composé de formule générale (I) ou d'une de ses variantes décrit ci-dessus pour la préparation d'un médicament pour le traitement du cancer.
Les compositions pharmaceutiques décrites ci-après concernent aussi bien le cas des composés décrits pour leur utilisation selon l'invention dans le traitement ou la prévention du cancer, que pour les composés selon l'invention décrits en tant que tels, y compris leurs variantes décrites ci-dessus.
L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule générale (I) ou une de ses variantes décrit ci-dessus pour son utilisation dans le traitement ou la prévention du cancer.
Avantageusement, la composition pharmaceutique selon l'invention comprend un composé (I) ou une de ses variantes décrit ci-dessus dans le traitement ou la prévention du cancer, des pathologies hématologiques malignes (lymphomes non hodgkinien de tous types ou hodgkin, myélome, Waldenstrôm, syndromes myéloprolifératifs, leucémies aiguës myéloblastiques et lymphoblastiques etc.) ou des cancers solides.
Avantageusement, la composition pharmaceutique selon l'invention est utilisée dans le traitement ou la prévention du cancer, des pathologies hématologiques malignes (lymphomes non hodgkinien de tous types ou hodgkin, myélome, Waldenstrôm, syndromes myéloprolifératifs, leucémies aiguës myéloblastiques et lymphoblastiques etc.) ou des cancers solides.
Avantageusement, la composition pharmaceutique comprend en outre un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, et éventuellement un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Avantageusement, la composition pharmaceutique comprend :
(i) au moins un composé (I) ou une de ses variantes décrit ci-dessus; et
(ii) au moins un autre principe actif,
en tant que produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, avantageusement pour la prévention ou le traitement du cancer.
Avantageusement, la composition pharmaceutique comprend au moins un composé de formule (I) ou une de ses variantes décrites ci-dessus, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Dans un mode préféré de réalisation, la composition pharmaceutique est en association avec une ou plusieurs molécules à activité anti-tumorale quelle que soit sa classe, son mécanisme d'action (conventionnel ou ciblé), en association ou non avec un traitement par immunothérapie.
Dans un mode préféré de réalisation, la composition pharmaceutique est en association avec une ou plusieurs molécules à activité anti-tumorale choisie(s) parmi l'abraxane, l'abarelix, l'aldesleukine, l'alemtuzumab, l'alitretinoine, l'allopurinol, l'altrétamine, l'anastrozole, l'arsenic trioxide, l'asparaginase, l'azacitidine, le bevacizumab, le bexarotene, le bicalutamide, la bleomycine, le bortezomib, le busulfan intraveineux, le busulfan oral, la calustérone, la capécitabine, le carboplatin, la carmustine, le cetuximab, le chlorambucil, le cisplatine, la cladribine, la clofarabine, le cyclophosphamide, la cytarabine, la dacarbazine, la dactinomycine, la daltéparine sodium, la dasatinib, la daunorubicine, la décitabine, la dénileukine, la dénileukine diftitox, le dexrazoxane, le docetaxel, la doxorubicine, la dromostanolone propionate, l'eculizumab, l'epirubicine, l'erlotinib, l'estramustine, l'etoposide phosphate, l'etoposide, l'exemestane, le fentanyl citrate, le filgrastime, la floxuridine, la fludarabine, le 5- fluorouracyl, le fulvestrant, le gefitinib, la gemcitabine, le gemtuzumab ozogamicine, la gosereline acétate, l'histrelin acétate, l'ibritumomab tiuxetan, l'idarubicine, l'ifosfamide, l'imatinib mesylate, l'interferon alfa 2a, l'irinotecan, le lapatinib ditosylate, le lenalidomide, le letrozole, leucovorine, le leuprodile acétate, le levamisole, la lomustine, la meclorethamine, le megestrol acétate, le melphalan, la mercaptopurine, le methotrexate, le methoxsalen, la mitomycine C, le mitotane, mitoxantrone, la nandrolone phenpropionate, la nelarabine, le nofetumomab, l'oxaliplatine, le paclitaxel, le pamidronate, le panitumumab, la pegaspargase, le pegfilgrastim, le pemetrexed disodium, la pentostatine, le pipobroman, la plicamycine, le procarbazine, la quinacrine, la rasburicase, le rituximab, le sorafenib, la streptozocine, le sunitinib, le sunitinib maleate, le tamoxifène, le taxol, le taxotère, la temozolomide, le teniposide, la testolactone, la thalidomide, la thioguanine, le thiotepa, le topotecan, le toremifene, le tositumomab, le trastuzumab, le tretinoine, l'uracil moutarde, la valrubicine, la vinblastine, la vincristine, la vinorelbine, le vorinostat et le zoledronate.
Les composés et compositions selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, sublinguale, parentérale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale.
Avantageusement, la composition pharmaceutique peut être administrée par voie orale à une dose comprise de 0,1 mg/kg à 300 mg/kg.
Avantageusement, la composition pharmaceutique peut être administrée par voie parentérale, intraveineuse à une dose comprise de 0,1 mg/kg/jour à 200 mg/kg/jour.
PROCEDE L'invention a également pour objet les procédés de synthèse des composés décrits pour leur utilisation selon l'invention dans le traitement ou la prévention du cancer, que pour les composés selon l'invention en tant que tels, y compris leurs variantes décrites ci-dessus. Ces procédés sont compatibles avec les exigences industrielles.
En particulier, les composés ribo- selon l'invention peuvent être synthétisés de la manière suivante lorsque X = O et l'hétérocvcle spiranique est en position 3' :
le xylose est soumis à l'action de l'acétone dans des conditions classiques d'obtention du monoacétal correspondant à la structure furanosique. Ce dernier est ensuite soumis à la protection de sa fonction alcool primaire soit par alkylation (à l'exemple de la benzylation ou de la silylation) ou encore par acylation (à l'exemple de la benzoylation). Le composé ainsi obtenu est ensuite soumis à une réaction d'oxydation afin d'obtenir l'ulose correspondant. La cyanhydrine est ensuite obtenue par action d'un agent cyanogène (à l'exemple du cyanure de sodium) en milieu biphasique, en présence d'un solvant organique (à l'exemple de l'éther éthylique) et d'une solution aqueuse contenant une base faible (à l'exemple de NaHC03) puis le groupement mésyle est introduit par action du chlorure de mésyle dans un milieu basique (à l'exemple de la pyridine). Le groupement acétal est ensuite clivé puis les groupements hydroxyles sont acétylés de façon à permettre l'introduction de la base nucléosidique via une réaction de /V-glycosylation stéréosélective de type Vorbruggen. Le nucléoside ainsi obtenu est ensuite soumis à une réaction de cyclisation carbanionique donnant lieu à la formation de l'hétérocycle spiranique et d'alkylation de la position Λ/-3 de la base nucléosidique, conduites de façon « one-pot ». Les composés plateforme 5 et 16 sont ainsi obtenus.
Désacylation partielle : la désacylation partielle est conduite par aminolyse en utilisant l'ammoniaque aqueuse (NH4OH) sur le composé de type 5 ou encore 16 pour obtenir respectivement les composés présentant le groupement OH en position 2' libre 6 et 17.
Désacylation totale : la désacylation totale est conduite par aminolyse en utilisant le mélange ammoniac-méthanol (NH3/MeOH) sur le composé de type 5 pour obtenir le composé présentant les groupements OH en position 2' et 5' libres 8.
Silylation : l'introduction du groupement TBDMS est réalisée en traitant le composé présentant un ou plusieurs groupements hydroxyles libres par TBDMS-CI dans l'acétonitrile en présence de DMAP. Ainsi, un groupement TBDMS est introduit en 2' à partir de 6 et de 17, pour donner respectivement 7 et 18. Ainsi, un groupement TBDMS est introduit en 5' à partir de 8 pour donner 11 en contrôlant la cinétique de la réaction et en mettant à profit l'encombrement stérique lié au groupement TBDMS. Ainsi, un groupement TBDMS est introduit en 2' et 5' à partir de 8 pour donner 9 en absence de contrôle cinétique de la réaction.
Désilylation : le clivage d'un groupement TBDMS est réalisé en milieu alcoolique ou hydro-alcoolique par acidocatalyse. Ainsi le traitement de 9 dans le méthanol en présence d'HCI dilué (0,1 M) donne le composé 10 portant un groupement OH en 5' et un groupement TBDMS en 2'.
A titre d'exemple pour les composés pour lesquels X = O, la synthèse peut être réalisée selon le schéma de synthèse suivant pour R1 étant un alkyl en C6-C12 :
Figure imgf000055_0001
A titre d'exemple pour les composés pour lesquels X = O, la synthèse peut être réalisée selon le schéma de synthèse suivant pour R1 étant un alkyl à 6 atomes de carbone :
Figure imgf000056_0001
En particulier, les composés xylo selon l'invention peuvent être synthétisés de la manière suivante lorsque X = O et l'hétérocvcle spiranique est en position 3' :
Le nucléoside, à l'exemple de la 5-méthyluridine, est soumis dans un premier temps à une étape d'alkylation de la base en position Λ/-3. Puis, le nucléoside Λ/-3 alkylé est soumis à l'action d'un agent protecteur silylant à l'exemple du chlorure de TBDMS pour conduire au nucléoside correspondant présentant une seule fonction alcool libre en position 3'. Le composé ainsi obtenu est ensuite soumis à une réaction d'oxydation afin d'obtenir l'ulose correspondant. La cyanhydrine est ensuite obtenue par action d'un agent cyanogène (à l'exemple du cyanure de sodium) en milieu biphasique, en présence d'un solvant organique (à l'exemple de l'éther éthylique) et d'une solution aqueuse contenant une base faible (à l'exemple de NaHC03) pour donner majoritairement une configuration de type xylo. L'épimère xylo est ensuite mésylé par action du chlorure de mésyle dans un milieu basique (à l'exemple de la pyridine). Le nucléoside ainsi obtenu est ensuite soumis à une réaction de cyclisation carbanionique donnant lieu à la formation de l'hétérocycle spiranique. Le composé 24 est ainsi obtenu. Ce dernier peut permettre également l'accès aux dérivés variablement fonctionnalisés en positions 2' et/ou 5' comme décrit ci-dessous.
Par désilylation : le clivage d'un groupement TBDMS est réalisé en milieu alcoolique ou hydro-alcoolique par acidocatalyse. Ainsi le traitement dans le méthanol en présence d'HCI dilué (0,1 M) donne le composé 25 portant un groupement OH en 5' et un groupement TBDMS en 2'.
Par acylation : la position 5' peut être estérifiée dans les conditions classiques de la littérature. Ainsi l'introduction d'un groupement benzoyle peut conduire au composé 26.
Ce dernier peut ensuite être soumis à des conditions de désilylation de la position 2' en utilisant de façon classique des agents fluorés. La déprotection conduit ainsi à la molécule 27 qui peut être soumise à des conditions d'acétylation du groupement OH libéré pour conduire à la molécule 28.
A titre d'exemple pour les composés pour lesquels X = O, la synthèse peut être réalisée selon le schéma de synthèse suivant :
Figure imgf000058_0001
En particulier, les composés ribo- selon l'invention peuvent être synthétisés de la manière suivante lorsque X = N et l'hétérocvcle spiranique est en position 3' :
Le xylose est soumis à l'action de l'acétone dans des conditions classiques d'obtention du monoacétal correspondant avec une structure furanosique. Ce dernier est ensuite soumis à la protection de sa fonction alcool primaire soit par alkylation (à l'exemple de la benzylation ou de la silylation) ou encore par acylation (à l'exemple de la benzoylation). Le composé ainsi obtenu est ensuite soumis à une réaction d'oxydation afin d'obtenir l'ulose correspondant. L'aminonitrile est ensuite obtenu par action d'un agent cyanogène (à l'exemple du cyanure de triméthylsilyle) en milieu MeOH-NH3, et en présence d'un catalyseur de type acide de Lewis (à l'exemple de Ti(OiPr)4) puis le groupement mésyle est introduit par action de chlorure de mésyle dans un milieu basique (à l'exemple du mélange pyridine-DMAP). L'atome d'azote du groupement sulfonamide est ensuite alkylé (à l'exemple du groupement méthyle) en présence de l'iodure d'alkyle correspondant et de base (à l'exemple de K2C03) dans l'acétone. Le groupement acétal est ensuite clivé puis les groupements hydroxyles sont acétylés de façon à permettre l'introduction de la base nucléosidique via une réaction de /V-glycosylation stéréosélective de type Vorbruggen. Le nucléoside ainsi obtenu est ensuite soumis à une réaction d'alkylation de la position Λ/-3 de la base nucléosidique en présence d'un halogénure d'alkyle (à l'exemple de l'iodure d'hexyle) en présence d'une base (à l'exemple de K2C03) dans l'acétone. Le nucléoside ainsi obtenu est soumis à une réaction de cyclisation carbanionique en présence d'une base forte (à l'exemple du LDA) dans un solvant compatible (à l'exemple du THF). Les composés plateforme 37 et 38 sont ainsi obtenus. Ce mélange peut être traité dans des conditions par un agent acétylant de façon à convertir 38 en 37 et ainsi n'obtenir uniquement que 37 ou encore traité dans des conditions de désacylation par NH3/MeOH de façon à convertir 37 en 38 et ainsi à n'obtenir que 38.
Silylation : l'introduction du groupement TBDMS est réalisée en traitant le composé présentant un groupement hydroxyle libre 38 par TBDMS-CI dans l'acétonitrile en présence de DMAP pour donner 39.
Débenzylation : le groupement benzyle en position 5' peut être clivé par hydrogénolyse (à l'exemple de Pd(OH)2 / cyclohexène / EtOH) pour donner le dérivé avec un groupement OH libre en 5' 40. Dans ce cas, le site OH peut spontanément faire une attaque nucléophile sur le carbone portant l'atome d'azote de l'énamine et ainsi conduire à l'hémiaminal 41. Selon le milieu, 40 et 41 peuvent être présents sous forme d'un équilibre. Les conditions de silylation appliquées à 40 ou encore 41 ou encore au mélange 40 et 41 conduisent au dérivé 42.
A titre d'exemple pour les composés pour lesquels X = N, la synthèse peut être réalisée selon le schéma de synthèse suivant :
Figure imgf000060_0001
En particulier, les composés xylo- selon l'invention peuvent être synthétisés de la manière suivante lorsque X = N et l'hétérocycle spiranique est en position 3' : Le nucléoside, à l'exemple de la 5-méthyluridine, est soumis dans un premier temps à une étape d'alkylation de la base en position Λ/-3. Puis, le nucléoside Λ/-3 alkylé est soumis à l'action d'un agent protecteur silylant à l'exemple du chlorure de TBDMS pour conduire au nucléoside correspondant présentant une seule fonction alcool libre en position 3'. Le composé ainsi obtenu est ensuite soumis à une réaction d'oxydation afin d'obtenir l'ulose correspondant. L'aminonitrile est ensuite obtenu par action d'un agent cyanogène (à l'exemple du cyanure de triméthylsilyle) en milieu ammonical à l'exemple de MeOH-NH3 et d'un catalyseur en vue de sur-polariser le carbonyle de l'ulose, tel un acide de Lewis à l'exemple de l'isopropoxyde de titane pour donner l'épimère de configuration xylo. L'épimère xylo est ensuite mésylé par action du chlorure de mésyle dans un milieu basique (à l'exemple de la pyridine). Le nucléoside ainsi obtenu est ensuite soumis à une réaction de cyclisation carbanionique donnant lieu à la formation de l'hétérocycle spiranique. Le composé 50 est ainsi obtenu.
Ce dernier peut permettre également l'accès aux dérivés variablement fonctionnalisés en positions 2' et/ou 5' comme décrit pour son analogue oxygéné 24.
A titre d'exemple pour les composés pour lesquels X = N, la synthèse peut être réalisée selon le schéma de synthèse suivant :
Figure imgf000061_0001
En particulier, les composés arabino selon l'invention peuvent être synthétisés de la manière suivante lorsque X = O et l'hétérocvcle spiranique est en position 2' :
Le nucléoside, à l'exemple de la 5-méthyluridine, est soumis dans un premier temps à une étape de protection des positions 5' et 3' par silylation en utilisant du chlorure de tétra isopropylsilyle (TiPDSCI2).
Le groupement OH resté libre en 2' est ensuite oxydé afin d'obtenir l'ulose correspondant. La cyanhydrine est ensuite obtenue par action d'un agent cyanogène (à l'exemple du cyanure de sodium) en milieu biphasique, en présence d'un solvant organique (à l'exemple de l'éther éthylique) et d'une solution aqueuse contenant une base faible (à l'exemple de NaHC03) pour donner une configuration de type arabino. Ce dernier est ensuite mésylé par action du chlorure de mésyle dans un milieu basique (à l'exemple de la pyridine). Le nucléoside ainsi obtenu est ensuite soumis à une réaction de cyclisation carbanionique donnant lieu à la formation de l'hétérocycle spiranique et d'alkylation de la position Λ/-3 de la base nucléosidique, conduites de façon « one-pot ». Ce dernier est ensuite soumis à une réaction de desilylation en présence d'ions fluorures pour donner le composé dihydroxylé 62.
62 est ensuite benzoylé en position 5' dans des conditions classiques pour conduire à 63. Ce dernier est également acétylé en position 3' pour donner 64.
A titre d'exemple pour les composés pour lesquels X = O, la synthèse peut être réalisée selon le schéma de synthèse suivant :
Figure imgf000063_0001
EXEMPLES
Abréviations ou formules chimique d'usage : RMN : résonnance magnétique nucléaire
MS : spectrométrie de masse
ESI+ : ionisation par électrospray en mode positif ES : electrospray
MeOH : méthanol
Et20 : diéthyléther AcOEt : acétate d'éthyle
DMF : diméthylformamide
DCM : dichlorométhane
THF : tétrahydrofurane
Et3N : triéthylamine
ACN : acétonitrile
DMAP : diméthylaminopyridine
Procédure générale
Lors des synthèses et des purifications, la détection et l'avancement des réactions ont été réalisés par chromatographie analytique sur couche mince sur un gel de silice avec support aluminium (Merck DC- Autofolien Kiesegel 60 F254) avec comme éluants des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle ou dichlorométhane-méthanol en proportions variables. La révélation est effectuée par observation en ultraviolet (λ = 254 nm) et par immersion de la plaque dans des révélateurs (ninhydrine, acide phosphomolybdique, p-anisaldéhyde, vanilline).
Les différents composés ont été purifiés par :
- Chromatographie flash sur gel de silice (Silica Gel 60) poussée par de l'air comprimé. Les éluants utilisés sont des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle ou méthanol-dichlorométhane en proportions variables.
- Système de flash chromatographie « Révéléris Prep » en mode « flash » sur gel de silice (colonnes Grâce Resolv) avec comme éluant des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle ou méthanol-dichlorométhane ou en mode « prep » en phase normale sur gel de silice (colonne Denali Si 5 μηη) avec comme éluant des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle ou méthanol- dichlorométhane en proportions variables ou en phase inverse (colonne Denali C18 5 μηη) avec comme éluant des mélanges méthanol-eau.
Les spectres de masse sont enregistrés sur un appareil simple quadrupôle (Micromass - Waters ZQ) équipé d'une source electrospray, d'une gamme de masse de 0 à 4000 Da.
Les spectres RMN ont été réalisés sur un spectromètre BRUKER AG 300 (300 MHz pour le 1H, 75 MHz pour le 13C) ou sur un spectromètre BRUKER 400 (400 MHz pour le 1H, 100 MHz pour le 13C) ou sur un spectromètre BRUKER 600 (600 MHz pour le 1H, 150 MHz pour le 13C). Les échantillons ont été mis en solution dans un solvant deutéré (CDCI3 ou CD3OD). Les déplacements chimiques δ sont donnés en ppm. Les pics de solvant sont utilisés comme valeurs de référence (CDCI3 77.16 ppm en RMN 13C, CD3OD 49.00 ppm en RMN 13C). Les composés ribo- portant X = O et l'hétérocyle spiranique en position 3' sont synthétisés selon les exemples de mise en œuvre suivants :
5-0-benzoyl-3-C-cvano-1 ,2-0-isopropylidène-a-D-ribofuranose (1 )
26.99 g (92.4 mmol) du composé 5-0-benzoyl-1 ,2-0-isopropylidene-a-D-érythro-penta-furan-3- ulose sont solubilisés dans 550 mL d'éther éthylique et 275 mL d'eau auxquels sont ajoutés 17.5 g (208.9 mmol) de NaHC03 ainsi que 10.2 g (208.9 mmol) de NaCN. Après 4h d'agitation à TA, la phase aqueuse est extraite avec de l'éther éthylique, séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite pour conduire à 1 (24.28 g, 82%). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 167.4 (CO), 133.6, 130.0, 128.6 (5C C6H5), 129.4 (Cq C6H5), 1 17.4 (CN), 1 12.0 (Cq), 104.9 (C-1 ), 85.2 (C-4), 78.6 (C-2), 74.6 (C-3), 61 .6 (C-5), 26.9, 26.2 (2*CH3).
5-0-benzoyl-3-C-cvano-3-mesyl-1 ,2-0-isopropylidene-a-D-ribofuranose (2)
24.28 g (76.1 mmol) de composé 1 sont solubilisés dans 150 mL de pyridine, puis 35 mL de chlorure de mésyle sont additionnés à 0°C. Après 2h de réaction de l'eau est ajoutée puis le milieu réactionnel est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution de HCI 1 M, puis avec une solution de NaHC03 et enfin avec une solution de NaCI. La phase organique est ensuite séchée sur MgS04 puis évaporée pour donner le composé 2 (29.86 g, 98%). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 166.3 (CO), 134.0, 130.4, 129.0 (5C C6H5), 125.8 (Cq C6H5), 1 15.4 (CN), 1 14.3 (Cq), 104.7 (C-1 ), 82.2 (C-4), 80.1 (C-3), 77.4 (C-2), 62.0 (C-5), 40.9 (CH3S02), 27.3, 26.8 (2*CH3).
1 ,2-di-0-acetyl-5-0-benzoyl-3-C-cvano-3-mesyl-D-ribofuranose (3)
29.86 g (75.2 mmol) de composé 2 sont solubilisés dans 180 mL d'une solution TFA eau 9/1 v/v. Après 2 h d'agitation, le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est ensuite dissout dans la pyridine (265 mL) puis 120 mL d'Ac20 sont ajoutés. Après une nuit, la pyridine est co-évaporée avec du toluène puis le résidu obtenu est séché sous vide. Le brut est ensuite chromatographié sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 80/20 v/v), pour conduire à 3 (25.92 g, 78%). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 175.9 (CO Bz), 169.1 , 168.7, 168.5, 168.4 (4COCH3), 137.0, 133.8, 133.7, 130.0, 129.9, 128.8, 128.7 (10C C6H5), 129.1 , 129.0 (2Cq C6H5), 1 13.0 (CN), 1 12.5 (CN), 98.0, 92.9 (2*C-1 ), 83.0, 82.4 (2*C-4), 78.7, 77.7 (2*C-3), 77.6, 74.2 (2*C-2), 62.7, 61.9 (2*C-5), 40.5, 40.4 (2*CH3S02), 21 .0, 20.9, 20.5, 20.28 (4*CH3).
1 -(2'-0-acetyl-5'-0-benzoyl-3'-C-cvano-3'-mesyl-S-D-ribofuranosyl)-thymine (4)
10.4 g de thymine (82.3 mmol) et 616 mg de (NH4)2S04 sont mis en solution dans 170 mL d'HMDS. Le milieu est porté sous agitation à 125°C pendant une nuit sous atmosphère inerte. Après distillation de l'excès de HMDS, le composé 3 (25.92 g, 58.8 mmol) en solution dans l'acétonitrile (300 mL) est additionné, puis 1 1.7 mL de TMSOTf (64.7 mmol) sont ajoutés et le milieu est porté sous agitation à 120°C sous atmosphère inerte. Après 1 h, un second ajout (64.7 mmol) de TMSOTf est réalisé. Après 2h, le milieu est ramené à température ambiante puis dilué avec CH2CI2 et lavé par une solution saturée en NaHC03. La phase organique est séchée avec du MgS04, filtrée puis concentrée sous vide. Le brut est chromatographié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 40/60 v/v) pour conduire à 4 (23.79 g, 80%). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 169.0, 165.6, 163.4 (2*CO + C-4), 150.4 (C-2), 134.0, 133.7, 129.8, 129.0 (5C C6H5 - C-6), 128.7 (Cq C6H5), 1 13.2 (CN), 1 13.1 (C-5), 85.8 (C-1 '), 81.2 (C-2'), 77.6 (C-3'), 75.2 (C-4'), 62.1 (C-5'), 40.6 (CH3S02), 20.3 (CH3CO), 12.2 (CH3).
[1 -[2'-0-acetyl-5'-0-benzoyl-S-D-ribofuranosyll-3-/V-hexylthvminel-3'-spiro-5"-(4"-amino-1 ",2"- oxathiole-2",2"-dioxide) (5)
Le composé 4 (23.79 g, 46.9 mmol) est solubilisé dans 550 mL d'acétone puis 10.38 g (75.1 mmol) de K2C03 et 20.8 mL d'iodohexane (140.9 mmol) sont ajoutés. Après une nuit de chauffage au reflux, le milieu est refroidi puis l'acétone évaporée sous vide. Le brut est repris dans de l'acétate d'éthyle puis filtré sur fritté. Le filtrat est concentré puis chromatographié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 80/20 à 70/30 v/v) pour conduire à 5 (15.92 g, 57%). 13C NMR (151 MHz, CDCI3) δ 169.7 (CO), 166.1 (CO), 162.7 (C-4), 152.9 (C-4"), 150.7 (C-2), 138.0 (C-6), 133.5-128.6 (5C, C6H5), 129.3 (Cq C6H5), 1 1 1 .9 (C-5), 94.6 (C-1 '), 88.3 (C- 3"), 85.7 (C-3'), 81 .0 (C-4'), 71.4 (C-2'), 62.1 (C-5'), 41 .8 (N-CH2), 31 .5, 27.4, 26.7, 22.6 (4*CH2 hexyle), 20.4 (CH3CO), 14.1 (CH3 hexyle), 13.1 (CH3). MS (ES) : [M+Na]+ = 614 m/z
[1 -[5'-0-benzoyl-S-D-ribofuranosyll-3-/V-hexylthvminel-3'-spiro-5"-(4"-amino-1 ",2"-oxathiole- 2",2"-dioxide) (6)
Le composé 5 est solubilisé dans 475 mL de dioxane puis 80 mL de solution d'ammoniaque est ajouté. Après 4 h, la solution est concentrée sous vide, puis le résidu chromatographié sur colonne de gel de silice (DCM/MeOH : 99/1 v/v) puis sur colonne préparative C18 (MeOH/H20) pour conduire à 6 (5.52 g, 36%). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 166.3 (CO), 163.1 (C-4), 153.4 (C-4"), 151 .1 (C-2), 137. 7 (C-6), 133.7-128.7 (5C C6H5), 129.1 (Cq C6H5), 1 1 1 .6 (C-5), 96.1 (C- 1 '), 88.5 (C-3"), 88.3 (C-3'), 80.2 (C-4'), 72.8 (C-2'), 62.4 (C-5'), 41 .8 (N-CH2), 31.5, 27.5, 26.7,
22.6 (4*CH2 hexyle), 14.17 (CH3 hexyle), 13.02 (CH3). MS (ES) : [M+Na]+ = 572 m/z.
ri -rS-D-ribofuranosyll-3-/V-hexylthvminel-3'-spiro-5"-(4"-amino-1 ",2"-oxathiole-2",2"-dioxide) (8) Le composé 5 (1 .92 g, 3.3 mmol) est solubilisé dans MeOH/NH3 (35 mL - solution 7N) à température ambiante. Après 12h, la solution est concentrée sous vide, puis le résidu chromatographié sur colonne de gel de silice (DCM/MeOH : 95/5 v/v) pour conduire à 8 (808 mg, 56%). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 163.1 (C-4), 151 .7 (C-2, C-4"), 138.9 (C-6), 1 1 1 .6 (C- 3'), 94.9 (C-1 '), 90.4 (C-3"), 85.4 (C-4'), 72.7 (C-2'), 61.4 (C-5'), 41 .8 (N-CH2), 31.5, 27.5, 26.7,
22.7 (4*CH2 hexyle), 14.1 (CH3 hexyle), 13.1 (CH3). MS (ES) : [M+Na]+ = 468 m/z.
[1 -[5'-0-te f-butyldimethylsilyl-S-D-ribofuranosyll-3-/V-hexylthvminel-3'-spiro-5"-(4"-amino-1 ",2"- oxathiole-2",2"-dioxide) (11 ) Le composé 8 (0.77 g, 1 .7 mmol) est solubilisé dans 15 mL de pyridine puis 0.29 g (1 .9 mmol) de TBDMSCI sont ajoutés. Le milieu est ensuite agité à TA pendant 12 h. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite et le brut est purifié sur colonne de gel de silice (dichlorométhane/MeOH: 95/5 v/v) pour conduire à 11 (0.70 g, 72%).13C NMR (101 MHz, CDCIs) δ 163.1 (C-4), 151 .8 (C-4"), 150.9 (C-2), 133.1 (C-6), 1 1 1 .1 (C-5), 93.5 (C-3'), 91.7 (C- 3"), 87.5 (C-1 '), 84.0 (C-4'), 75.7 (C-2'), 62.1 (C-5'), 41 .9 (N-CH2), 31 .5, 27.5, 26.7, 22.6 (4*CH2 hexyle), 26.0 (CH3 f-Bu), 18.4 (Cq f-Bu), 14.1 (CH3 hexyle), 13.3 (CH3), -4.9, -5.6 (2*CH3Si). MS (ES) : [M+Na]+ = 582 m/z.
[1 -[2\5'-bis-0-te f-butyldimethylsilyl-S-D-ribofuranosyll-3-/V-hexylthvminel-3'-spiro-5"-(4"-amino- 1 ",2"-oxathiole-2",2"-dioxide) (9)
Le composé 8 (0.13 g, 0.28 mmol) est solubilisé dans 7 mL d'acétonitrile anhydre puis 0.35 g (2.85 mmol) de DMAP et 0.43 g (2.85 mmol) de TBDMSCI sont ajoutés. Le milieu est ensuite agité à TA pendant 20h. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans du dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution de HCI 1 M puis par une solution de NaCI saturée avant d'être séchée sur MgS04 puis évaporée. Le brut est purifié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 7/3 v/v) pour conduire à 9 (0.15 g, 77%). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 163.1 (C-4), 151 .0 (C-4"), 150.9 (C-2), 133.5 (C-6), 1 1 1 .1 (C-5), 92.7 (C-3"), 87.2 (C-1 '), 83.6 (C-4'), 74.8 (C-2'), 62.2 (C-5'), 41.8 (N-CH2), 31 .5, 27.5, 26.7, 22.6 (4*CH2 hexyle), 26.1 (CH3 f-Bu), 25.3 (CH3 f-Bu), 18.5, 17.9 (2*Cq f-Bu), 14.1 (CH3 hexyle), 13.0 (CH3), -4.4, -4.7, -5.2, -5.5 (4*CH3Si). MS (ES) : [M+Na]+ = 696 m/z.
[1 -[2'-0-fe f-butyldimethylsilyl-S-D-ribofuranosyll-3-/V-hexylthvminel-3'-spiro-5"-(4"-amino-1 ",2"- oxathiole-2",2"-dioxide) (10)
Le composé 9 (0.19 g, 0.29 mmol) est solubilisé dans 12.1 mL de solution d'HCI 0.1 M dans le MeOH. L'agitation est maintenue à TA pendant 2h. Le milieu est neutralisé avec NaOH 1 M puis le MeOH est évaporé. De l'eau est ajouté et le milieu est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04 avant d'être évaporée sous pression réduite. Le brut est purifié sur colonne de gel de silice (dichlorométhane/MeOH 99/1 ) pour conduire à 10 (0.12 g, 78%). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 162.8 (C-4), 151 .5 (C-4"), 150.5 (C-2), 139.5 (C-6), 1 1 1 .6 (C-5), 97.0 (C-1 '), 94.0 (C-3"), 92.5 (C-3'), 86.0 (C-4'), 71.8 (C-2'), 61.5 (C-5'), 41.7 (N- CH2), 31 .5, 27.45, 26.7, 22.7 (4*CH2 hexyle), 25.5 (CH3 f-Bu), 17.9 (Cq f-Bu), 14.2 (CH3 hexyle), 12.9 (CH3), -4.47, -5.10 (2*CH3Si). MS (ES) : [M+Na]+ = 582 m/z.
[1 -[5'-0-benzoyl-2'-0-ferf-butyldimethylsilyl-S-D-ribofuranosyll-3-/V-hexylthvminel-3'-spiro-5"-(4"- amino-1 ",2"-oxathiole-2",2"-dioxide) (7)
Le composé 6 (0.41 mg, 0.75 mmol) est solubilisé dans 22 mL d'acétonitrile anhydre puis 0.31 g (2.25 mmol) de DMAP et 0.38 g (2.25 mmol) de TBDMSCI sont ajoutés. Le milieu est ensuite agité à TA pendant 24 h. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans du dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution de HCI 1 M puis par une solution de NaCI saturée avant d'être séchée sur MgS04 puis évaporée. Le brut est purifié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 8/2 à 5/5 v/v) pour conduire à 7 (0.41 mg, 82%).13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 166.1 (CO), 162.8 (C-4), 153.0 (C-4"), 150.8 (C-2), 138.4 (C-6), 133.5-128.5 (5C C6H5), 129.3 (Cq C6H5), 1 1 1 .7 (C-5), 98.4 (C-1 '), 88.7 (C-3'), 86.6 (C-3"), 80.4 (C-4'), 72.6 (C-2'), 62.4 (C-5'), 41.6 (N-CH2), 31.5, 27.4, 26.6, 22.6 (4*CH2 hexyle), 25.5 (CH3 i-Bu), 18.2 (Cq f-Bu), 14.1 (CH3 hexyle), 12.9 (CH3), -4.7, -5.6 (2*CH3Si). MS (ES) : [M+Na]+ = 686 m/z.
1 ,2-di-0-acetyl-5-0-benzyl-3-C-cvano-3-mesyl-D-ribofuranose (14)
6.39 g (21.9 mmol) du composé 5-0-benzyl-1 ,2-0-isopropylidene-a-D-érythro-penta-furan-3- ulose sont solubilisés dans 125 mL d'éther éthylique et 65 mL d'eau auxquels sont ajoutés 4.4 g (52.4 mmol) de NaHC03 ainsi que 2.6 g (53.0 mmol) de NaCN. Après 4h d'agitation à TA, la phase aqueuse est extraite avec de l'éther éthylique, séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite pour donner le 5-0-benzyl-3-C-cyano-1 ,2-0-isopropylidène-a-D-ribofuranose (12) qui est utilisé tel quel pour le reste de la synthèse. 7.33 g (23.0 mmol) de composé 12 sont solubilisés dans 60 mL de pyridine, puis 1 1 mL de chlorure de mésyle sont additionnés à 0°C. Après 2h de réaction de l'eau est ajoutée puis le milieu réactionnel est extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution de HCI 1 M, puis avec une solution de NaHC03 et enfin avec une solution de NaCI. La phase organique est ensuite séchée sur MgS04 puis évaporée pour donner le 5-0-benzyl-3-C-cyano-3-méthanesulfonamido-1 ,2-0- isopropylidène-a-D-ribofuranose (13) qui est utilisé tel quel pour le reste de la synthèse. 8.81 g (22.1 mmol) de composé 13 sont solubilisés dans 65 mL d'une solution TFA/eau 9/1 v/v. Après 2 h d'agitation, le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est ensuite dissout dans la pyridine (90 mL) puis 40mL d'Ac20 sont ajoutés. Après une nuit, la pyridine est co-évaporée avec du toluène puis le résidu obtenu est séché sous vide. Le brut est ensuite chromatographié sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 70/30 v/v), pour conduire à 14 (7.61 g, 77%). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 169.3, 168.9, 168.8, 168.4 (4CO), 137.1 , 136.7 (2*Cq C6H5), 128.5, 128.5, 128.1 , 128.1 , 128.0, 127.9 (10C C6H5), 1 13.7, 1 13.2 (2*CN), 98.0, 93.1 (2*C-1 ), 84.8, 83.4 (2*C- 4), 79.5, 78.8 (2*C-3), 74.2, 74.1 (2*C-2), 73.9, 69.1 , 68.0 (2*C-5), 40.4, 40.3 (2*CH3S02), 20.9, 20.8, 20.4, 20.2 (4*CH3CO).
1 -(2'-0-acetyl-5'-0-benzyl-3'-C-cvano-3'-mesyl-S-D-ribofuranosyl)-thymine (15)
3.0 g de thymine (23.8 mmol) et 180 mg de (NH4)2S04 sont mis en solution dans 55 mL d'HMDS. Le milieu est porté sous agitation à 125°C pendant une nuit sous atmosphère inerte. Après distillation de l'excès de HMDS, le composé 14 (7.61 g, 17.2 mmol) en solution dans l'acétonitrile (100 mL) est additionné, puis 3.44 mL de TMSOTf (19.0 mmol) sont ajoutés et le milieu est porté sous agitation à 120°C sous atmosphère inerte. Après 1 h, un second ajout (19.0 mmol) de TMSOTf est réalisé. Après 2h, le milieu est ramené à température ambiante puis dilué avec CH2CI2 et lavé par une solution saturée en NaHC03. La phase organique est séchée avec du MgS04, filtrée puis concentrée sous vide. Le brut est chromatographié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 60/40 à 40/60 v/v) pour conduire à 15 (6.60 g, 79%). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 169.2 (CO), 163.1 (C-4), 150.6 (C-2), 136.3(C-6), 134.4 (Cq C6H5), 129.0, 128.8, 128.4 (5C C6H5), 1 13.2 (CN), 1 12.8 (C-5), 84.2, 83.9 (C-2', C-1 '), 79.6 (C- 4'), 74.9 (CH2), 74.7 (C-5'), 68.8 (C-3'), 40.7 (CH3S02), 20.5 (CH3CO), 12.2 (CH3).
[1 -[2'-0-acetyl-5'-0-benzyl-S-D-ribofuranosyll-3-/V-hexylthvminel-3'-spiro-5"-(4"-amino-1 ",2"- oxathiole-2",2"-dioxide) (16)
Le composé 15 (6.60 g, 12.4 mmol) est solubilisé dans 180 mL d'acétone puis 2.03 g (14.7 mmol) de K2C03 et 3.96 mL d'iodohexane (26.8 mmol) sont ajoutés. Après une nuit de chauffage au reflux, le milieu est refroidi puis l'acétone évaporée sous vide. Le brut est repris dans de l'acétate d'éthyle puis filtré sur fritté. Le filtrat est concentré puis chromatographié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 60/40 v/v) pour conduire à 16 (3.89 g, 50%). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 171 .1 (CO), 164.9 (C-4), 152.6 (C-4"), 152.3 (C-2), 137.8 (Cq C6H5), 135.6 (C-6), 129.9-128.9 (5C C6H5), 1 1 1.8 (C-5), 93.1 (C-3"), 90.8 (C-3'), 86.9 (C-1 '), 85.2 (C- 4'), 74.7 (C-2'), 74.5 (CH2Ph), 69.7 (C-5'), 42.5 (N-CH2), 32.6, 28.4, 27.5, 23.6 (4*CH2 hexyle), 20.2 (CH3CO), 14.4 (CH3 hexyle), 13.2 (CH3). MS (ES) : [M+Na]+ = 600 m/z.
[1 -[5'-0-benzyl-S-D-ribofuranosyll-3-/V-hexylthvminel-3'-spiro-5"-(4"-amino-1 ",2"-oxathiole-2",2"- dioxide) (17)
Le composé 16 (0.28 g) est solubilisé dans MeOH/NH3 (10 mL - solution 7N) à température ambiante. Après 4h, la solution est concentrée sous vide, puis le résidu chromatographié sur colonne de gel de silice (DCM/MeOH : 98/2 à 50/50 v/v) pour conduire à 17 (168 mg, 63%). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 163.1 (C-4), 151.8 (C-4"), 150.5 (C-2), 135.4 (Cq C6H5), 133.1 (C-6), 129.3-128.0 (5C C6H5), 1 1 1 .4 (C-5), 93.7 (C-3'), 91.8 (C-3"), 86.7 (C-1 '), 82.7 (C-4'), 75.6 (C-2'), 74.4 (CH2Ph), 68.9 (C-5'), 41.9 (N-CH2), 31 .6, 27.5, 26.7, 22.6 (4*CH2 hexyle), 14.2 (CH3 hexyle), 13.2 (CH3). MS (ES) : [M+Na]+ = 558 m/z.
[1 -[5'-0-benzyl-2'-0-te f-butyldimethylsilyl-S-D-ribofuranosyll-3-/V-hexylthvminel-3'-spiro-5"-(4"- amino-1 ",2"-oxathiole-2",2"-dioxide) (18)
Le composé 17 (3.59 g, 6.7 mmol) est solubilisé dans 180 mL d'acétonitrile anhydre puis 4.91 g (40.2 mmol) de DMAP et 6.06 g (40.2 mmol) de TBDMSCI sont ajoutés. Le milieu est ensuite agité à TA pendant 2 jours. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu est repris dans du dichlorométhane. La phase organique est lavée par une solution de HCI 1 M puis par une solution de NaCI saturée avant d'être séchée sur MgS04 puis évaporée. Le brut est purifié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 80/20 à 70/30 v/v) puis sur colonne préparative pour conduire à 18 (1 .31 g, 33%). 13C NMR (101 MHz, CDCI3) δ 163.1 (C-4), 151 .2 (C-4"), 150.1 (C-2), 135.7 (Cq C6H5), 133.5 (C-6), 129.3-127.6 (5C C6H5), 1 1 1.4 (C-5), 93.2 (C- 3'), 92.9 (C-3"), 87.3 (C-1 '), 82.4 (C-4'), 75.0 (C-2'), 74.3 (CH2Ph), 69.2 (C-5'), 41 .8 (N-CH2), 31.6, 27.5, 26.7, 22.6 (4*CH2 hexyle), 25.4 (CH3 i-Bu), 17.9 (Cq f-Bu), 14.2 (CH3 hexyle), 12.9 (CH3), -4.6, -5.1 (2*CH3Si). MS (ES) : [M+Na]+ = 672 m/z.
Les composés ribo- portant X = N et l'hétérocyle spiranique en position 3' sont synthétisés selon les exemples de mise en œuvre suivants :
3-amino-5-0-benzyl-3-C-cvano-3-désoxy-1 ,2-0-isopropylidene-a-D-ribofuranose (31 )
3.47 g (12.5 mmol) du composé 5-0-benzol-1 ,2-0-isopropylidène-a-D-é yi/?ro-penta-furan-3- ulose sont solubilisés dans 10 mL de MeOH auxquels sont ajoutés 4.45 mL (15.0 mmol) de tétraisopropoxyde de titane et 17.8 mL d'une solution méthanolique en NH3 7N. Après 5 h de réaction 1 .67 mL (12.5 mmol) de cyanure de triméthylsilyle est ajouté. Après 12 h de réaction un minimum d'AcOEt et d'H20 sont ajoutés. Après oxydation du titane, le milieu réactionnel est évaporé et le brut est alors chromatographié sur gel de silice (hexane/AcOEt : 85/15 v/v) pour donner le composé 31 (2.65g, 70%). 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 137.1 , 128.4, 127.9 (6C C6H5), 1 18.5 (CN), 1 13.5 (CH3CCH3), 104.1 (C-1 ), 83.0 (C-2), 79.7 (C-4), 74.0 (CH2Ph), 69.1 (C-5), 62.4 (C-3), 26.5, 26.3 (2 CH3).
3-amino-5-0-benzyl-3-C-cvano-3-désoxy-3-/V-mesyl-1 ,2-O-isopropylidene-a-D-ribofuranose (32)
1 g (3.0 mmol) de composé 31 et 0.2 g (1.6 mmol) de DMAP sont solubilisés dans 8.2 mL de pyridine, puis 0.76 mL (9.8 mmol) de chlorure de mésyle est additionné. Après 3h de réaction de l'eau est ajoutée puis le milieu réactionnel est extrait avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées et évaporées pour conduire à 32 (1 .25g, quantitatif). 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 136.9, 128.5, 128.0 (6C C6H5), 1 16.0 (CN), 1 13.8 (CH3CCH3), 104.4 (C-1 ), 83.3 (C-2), 77.9 (C-4), 73.9 (CH2Ph), 68.4 (C-5), 62.8 (C-3), 42.9 (CH3S02), 26.5 (CH3), 26.1 (CH3).
3-amino-5-0-benzyl-3-C-cvano-3-désoxy-3-/V-mesyl-3-/\/-methyl-1 ,2-0-isopropylidene-a-D- ribofuranose (33)
1 .94 g (5.1 mmol) de dérivé 32, 1.05 g (7.6 mmol) de K2C03 et 0.63 mL (10.2 mmol) de Mel sont mis en solution dans 50 mL d'acétone puis portés au reflux pendant 2 h. Le milieu est ensuite filtré, évaporé et le produit 33 est isolé avec un taux de pureté satisfaisant par simple filtration (1 .93g, 96%). 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 136.9 (Cq C6H5), 128.0-127.4 (5C C6H5), 1 15.2 (CN), 1 12.8 (CH3CCH3), 102.8 (C-1 ), 83.7 (C-2), 76.8 (C-4), 73.3 (CH2Ph), 68.8 (C-5), 65.7 (C-3), 39.3 (CH3S02), 34.3 (CH3N), 25.9 (CH3), 25.7 (CH3).
1 ,2-di-0-acetyl-3-amino-5-0-benzyl-3-C-cvano-3-désoxy-3-/V-mesyl-3-/\/-methyl-D-ribofuranose (34) 9.5 g (24.0 mmol) de composé 33 sont solubilisés dans 60 mL d'une solution TFA eau 9/1 v/v. Après 2 h d'agitation, le solvant est éliminé sous pression réduite. Le résidu est ensuite dissout dans la pyridine (80 mL) puis 40 mL d'Ac20 sont ajoutés. Après une nuit, la pyridine est co- évaporée avec du toluène puis le résidu obtenu est séché sous vide. Le brut est ensuite chromatographié sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 80/20 à 60/40 v/v), pour conduire à 34 (7.21 g, 68%). 13C RMN (75 MHz, CDCI3) δ 168.7, 168.6, 168.5, 168.3 (4 COCH3), , 137.1 (2Cq C6H5), 128.6-128.1 (10C C6H5), 1 15.6 (ΟΝβ), 1 14.7 (CNa), 97.7 (C-1 a), 92.9 (C-Ι β), 80.8 (C- 4a), 80.4 (C-2a), 78.2 (0-4β), 75.7 (0-2β), 74.2-74.1 (2 CH2Ph), 70.5 (C-5a), 69.2 (C-δβ), 65.2 (0-3β), 64.7 (C-3a), 40.8 (CH3SO^), 39.1 (CH3S02a), 35.1 (N-CH3a), 34.6 (Ν-ΟΗ3β), 21.1 , 20.8, 20.6, 20.3 (4 COCH3).
1 -(2'-0-acetyl-3'-amino-5'-0-benzyl-3'-C-cvano-3'-/V-mesyl-3'-/\/-methyl-S-D-ribofuranosyl)- thymine (35)
2.89 g de thymine (22.9 mmol) et 173 mg de (NH4)2S04 sont mis en solution dans 100 mL d'HMDS. Le milieu est porté sous agitation à 125°C pendant une nuit sous atmosphère inerte. Après distillation de l'excès de HMDS, le composé 34 (7.21 g, 16.4 mmol) en solution dans l'acétonitrile (60 mL) est additionné, puis 3.26 mL de TMSOTf (18.0 mmol) sont ajoutés et le milieu est porté sous agitation à 120°C sous atmosphère inerte. Après 1 h, un second ajout (3.26 mL) de TMSOTf est réalisé. Après 2h, le milieu est ramené à température ambiante puis dilué avec CH2CI2 et lavé par une solution saturée en NaHC03. La phase organique est séchée avec du MgS04, filtrée puis concentrée sous vide. Le brut est chromatographié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 70/30 à 30/70 v/v) pour conduire à 35 (4,76g, 57%). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 168.7 (CO), 163.0 (C-4), 150.1 (C-2), 136.8 (C-6), 134.4 (Cq C6H5),
128.7- 127.7 (5C C6H5), 1 15.9 (CN), 1 13.2 (C-5), 87.5 (C-1 '), 78.6 (C-2'), 78.3 (C-4'), 74.4 (CH2Ph), 68.9 (C-3'), 65.1 (C-5'), 41 .1 (S02CH3), 34.8 (CH3NS02), 20.6 (CH3CO), 12.7 (CH3). MS (ES) : [M+Na]+ = 529 m/z.
1 -(2'-0-acetyl-3'-amino-5'-0-benzyl-3'-C-cvano-3'-/V-mesyl-3'-/\/-methyl-S-D-ribofuranosyl)-3-/\/- hexylthymine (36)
Le composé 35 (4.76 g, 9.4 mmol) est solubilisé dans 150 mL d'acétone puis 1 .43 g (10.3 mmol) de K2C03 et 4.2 mL d'iodohexane (28.5 mmol) sont ajoutés. Après une nuit de chauffage au reflux, le milieu est refroidi puis l'acétone évaporée sous vide. Le brut est repris dans de l'acétate d'éthyle puis filtré sur fritté. Le filtrat est concentré puis chromatographié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 80/20 à 50/50 v/v) pour conduire à 36 (3.28g, 58%). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 168.5 (CO), 162.9 (C-4), 150.9 (C-2), 136.8 (C-6), 132.3 (Cq C6H5),
128.8- 128.2 (5C C6H5), 1 15.9 (CN), 1 12.4 (C-5), 88.2 (C-1 '), 78.5 (C-2'), 78.3 (C-4'), 74.4 (CH2Ph), 68.9 (C-3'), 65.1 (C-5'), 41 .9 (S02CH3), 41.0 (N-CH2), 34.8 (CH3NS02), 31.6, 27.5, 26.7, 22.6 (4*CH2 hexyle), 20.6 (CH3CO), 14.2 (CH3 hexyle), 13.5 (CH3). MS (ES) : [M+Na]+ = 613 m/z.
[1 -[2'-0-acetyl-5'-0-benzyl-S-D-ribofuranosyll-3-/V-hexylthvminel-3'-spiro-3''-(4''-ami
dihvdro-2"-/V-methyl-1 ",1 "-dioxo-isothiazole) (37)
A -78°C, 2.2 mL de n-BuLi en solution dans l'hexane (2.5M) et 0.85 mL de diisopropylamine sont mélangés. A -78°C, 596 mg de 36 (1.0 mmol) sont dissous dans 12 mL de THF puis 3 mL de la solution préalablement préparée (n-BuLi + diisopropylamine) sont ajoutés. Après 45 minutes, 3 mL de la solution (n-BuLi + diisopropylamine) sont à nouveau ajoutés. Après 45 minutes, le mélange est ramené à 0°C puis 12 mL d'H20 sont ajoutés délicatement et le pH est amené à neutralité par ajout d'HCI aqueux (1 N). Le milieu est alors dilué avec de l'acétate d'éthyle puis extrait, lavé à l'eau et la phase organique est séchée par MgS04. La phase organique est filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est alors chromatographié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 50/50 à 0/100 v/v) pour conduire à un mélange de produit cyclisé acétylé 37 et désacétylé 38 (3.28 g, 58%). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 169.1 (CO), 162.8 (C-4), 152.4 (C-4"), 150.8 (C-2), 137.2 (C-6), 136.9 (Cq C6H5), 128.7-128.0 (5C C6H5), 1 1 1 .6 (C-5), 93.3 (C-2'), 90.8 (C-3"), 78.5 (C-4'), 74.1 (CH2Ph), 73.4 (C-1 '), 70.1 (C-3'), 68.5 (C-5'), 41 .8 (N-CH2), 31.5, 27.4, 26.7, 22.6 (4*CH2 hexyle), 26.3 (CH3NS02), 20.6 (CH3CO), 14.1 (CH3 hexyle), 13.5 (CH3). MS (ES) : [M+Na]+ = 613 m/z.
[1 -[5'-0-benzyl-S-D-ribofuranosyll-3-/V-hexylthvminel-3'-spiro-3"-(4"-amino-2",3"-dihvdro-2"-/\/- methyl-1 ",1 "-dioxo-isothiazole) (38)
Le mélange de composés 37 et 38 est solubilisé dans MeOH/NH3 (10 mL - solution 7N) à température ambiante. Après 45 minutes, la solution est concentrée sous vide, puis le résidu chromatographié sur colonne de gel de silice (DCM/MeOH : 98/2 à 50/50 v/v) pour conduire à 38 (237 mg, 43%). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 163.0 (C-4), 153.3 (C-4"), 151.2 (C-2), 137.8 (C-6), 136.9 (Cq C6H5), 128.7-127.9 (5C C6H5), 1 1 1 .2 (C-5), 96.7 (C-1 '), 90.2 (C-3"), 78.1 (C-4'), 74.7 (C-3'), 74.1 (C-2"), 71 .5 (CH2Ph), 68.7 (C-5'), 41 .7 (N-CH2), 31.5, 27.5, 26.7, 22.6 (4*CH2 hexyle), 26.7 (CH3NS02), 14.2 (CH3 hexyle), 13.1 (CH3). MS (ES) : [M+Na]+ = 571 m/z.
[1 -[5'-0-benzyl-2'-0-te f-butyldimethylsilyl-S-D-ribofuranosyll-3-/V-hexylthvminel-3'-spiro-3"-(4"- amino-2",3"-dihvdro-2"-/V-methyl-1 ",1 "-dioxo-isothiazole) (39)
Le composé 38 (577 mg, 1 .0 mmol) est solubilisé dans 25 mL d'acétonitrile anhydre puis 385 mg (3.1 mmol) de DMAP et 476 mg (3.1 mmol) de TBDMSCI sont ajoutés. Le milieu est ensuite chauffé à 80°. Après 5h, 6 eq. de DMAP et de TBDMSCI sont ajoutés. Après 1 h, le solvant est évaporée sous pression réduite et le résidu purifié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 80/20 à 50/50 v/v) pour conduire à 39 (775mg, 71 %). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162.9 (C-4), 153.0 (C-4"), 150.9 (C-2), 138.8 (C-6), 137.4 (Cq C6H5), 128.6-128.1 (5C C6H5), 1 1 1 .5 (C-5), 99.5 (C-2'), 90.3 (C-3"), 77.4 (C-4'), 74.3 (C-1 '), 74.0 (CH2Ph), 69.8 (C-3'), 68.6 (C-5'), 41.6 (N-CH2), 31.6, 27.5, 27.0, 22.7 (4*CH2 hexyle), 26.7 (CH3NS02), 25.6 (CH3 t- Bu), 18.2 (Cq f-Bu) 14.2 (CH3 hexyle), 13.0 (CH3), -4.40, -5.8 (2*CH3Si). MS (ES) : [M+Na]+ = 685 m/z.
5'-0-4''-Cvclo-[1 -r2'-0-tert-butyldim
[4"-amino-2"-/V-methyl-1 ",1 "-dioxo-isothiazolidinel (41 )
Le composé 39 (101 mg, 0.1 mmol) est solubilisé dans 5 ml_ d'éthanol absolu puis 25 mg de Pd(OH)2/C et 0.52 ml_ de cyclohéxène sont additionnés puis le milieu est chauffé à reflux. Après une nuit, le chauffage est arrêté puis le milieu est filtré sur célite. Le filtrat est concentré sous vide et le brut purifié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 80/20 à 50/50 v/v) pour conduire au dérivé hémiaminal 41 (78 mg, 90%). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 163.1 (C-4), 150.8 (C-2), 135.0 (C-6), 1 1 1.4 (C-5), 95.45 (C-4"), 94.9 (C-1 '), 80.2 (C-4'), 78.2 (C-3'), 73.2 (C- 2"), 68.1 (C-5'), 56.7 (C-3"), 41 .7 (N-CH2), 31.6, 27.5, 26.7, 22.6 (4*CH2 hexyle), 28.0 (CH3NS02), 22.6 (CH3 f-Bu), 17.9 (Cq f-Bu), 14.2 (CH3 hexyle), 13.3 (CH3), -4.40, -5.1 (2*CH3Si). MS (ES) : [M+Na]+ = 595 m/z.
[1 -[2',5'-bis-0-te f-butyldimethylsilyl-S-D-ribofuranosyll-3-/V-hexylthvminel-3'-spiro-3"-(4"-amino- 2",3"-dihvdro-2"-/V-methyl-1 ",1 "-dioxo-isothiazole) (42)
L'hémiaminal 41 (567 mg, 1 .0 mmol) est solubilisé dans 25 mL d'acétonitrile anhydre puis 363 mg (3.0 mmol) de DMAP et 447 mg (3.0 mmol) de TBDMSCI sont ajoutés. Après 24h d'agitation, 121 mg (1 .0 mmol) de DMAP et 149 mg (1.0 mmol) de TBDMSCI sont ajoutés. Après 1 h30 d'agitation, le milieu est concentré sous pression réduite, puis purifié sur colonne de gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 90/10 à 50/50 v/v) pour conduire au dérivé 42 (505 mg, 74%). 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 162.9 (C-4), 153.2 (C-4"), 150.8 (C-2), 138.9 (C-6), 1 1 1 .4 (C-5), 99.7 (C-2'), 90.2 (C-3"), 79.3 (C-4'), 74.5 (C-1 '), 69.5 (C-3'), 61 .8 (C-5'), 41.6 (N-CH2), 31.6, 27.5, 26.6, 22.7 (4*CH2 hexyle), 26.7 (CH3NS02), 26.1 -25.6 (6*CH3 f-Bu), 18.6, 18.2 (2*Cq f-Bu), 14.2 (CH3 hexyle), 13.1 (CH3), -4.5, -5.0, -5.1 , -5.8 (4*CH3Si). MS (ES) : [M+Na]+ = 709 m/z
TEST IN VITRO
Les composés selon la présente invention ont montré une activité antiproliférative sur des lignées cellulaires tumorales, à la fois dans les leucémies, les cancers du foie ou du pancréas. Les effets antiprolifératifs des molécules ont été testés in vitro sur différentes lignées de tumeurs solides (sein, poumon, du foie et du pancréas) ou liquides (leucémies) démontrant un large spectre d'activité. Les composés et compositions pharmaceutiques selon l'invention montrent une activité sur des lignées lymphoïdes, des lignées plasmocytaires mais aussi des lignées de cellules leucémiques myéloïdes.
Les composés 6, 18, 7, 17, 74, 145, 146 et 152 selon l'invention ont été testés. Un exemple comparatif a été réalisé avec le composé 78 de structure représentée ci- dessous
Figure imgf000074_0001
Les lignées utilisées étaient les suivantes :
- cellules Hep3B (lignée de carcinome hépatocellulaire ATCC HB-8064) ;
- cellules MIA PaCa-2 (lignée de carcinome pancréatique ATCC CRM-CRL-1420) ;
cellules HL60 (lignée de leucémie promyélocytaire aiguë ATCC CCL-240) ;
cellules U937 (lignée de lymphome) ;
cellules HCT 1 16 (cellules tumorales de colon) ;
- cellules MCF7 (cellules tumorales mammaires) ;
cellules Caco2 (cellules tumorales de colon).
5000 cellules ont été ensemencées par puits dans des plaques 96 puits dans un volume de 100μΙ (cellules adhérentes) ou de 50μΙ (cellules en suspension). Le lendemain, pour les cellules adhérentes le milieu de culture est éliminé et remplacé par 100μΙ de milieu contenant la molécule à différentes concentrations. Pour les cellules en suspension, 50μΙ de milieu contenant la molécule à différentes concentrations sont ajoutés au milieu de culture. Après 24h, l'activité métabolique des cellules, proportionnelle à leur nombre, est mesurée (kit CellTiter-GIo Luminescent cell viability assay ref G7573 Promega) par le signal de luminescence émit (proportionnel à la quantité d'ATP) et l'EC50 est déterminée. Les résultats sont présentés sur le tableau I suivant :
Tableau I
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000075_0001
Les résultats obtenus en traitant les cellules Hep3B ou les cellules MIA PaCa-2 avec différentes concentrations de la molécule 6 sont présentés sur les figures 1 et 2.
Les résultats obtenus en traitant les cellules HL60 ou les cellules U937 avec différentes concentrations de la molécule 18 sont présentés sur les figures 3 et 4.
Les composés 6, 18, 7, 17, 74, 145, 146 et 152 ont montré une activité antiproliférative sur des lignées cellulaires tumorales, contrairement au composé 78.
Résultats d'inhibition illustrant l'impact de la longueur de la chaîne alkyle :
5000 cellules ont été ensemencées par puits dans des plaques 96 puits dans un volume de 100ml (cellules adhérentes) ou de 50ml (cellules en suspension). Le lendemain, pour les cellules adhérentes le milieu de culture est éliminé et remplacé par 100ml de milieu contenant la molécule à la concentration de 25 mM. Pour les cellules en suspension, 50ml de milieu contenant la molécule à la concentration de 25 mM sont ajoutés au milieu de culture. Après 48h, l'activité métabolique des cellules, proportionnelle à leur nombre, est mesurée (kit CelITiter-GIo Luminescent cell viability assay ref G7573 Promega) par le signal de luminescence émit (proportionnel à la quantité d'ATP) et le pourcentage de cellules vivantes est déterminée. Les résultats sont présentés sur le tableau II suivant :
Tableau II
Figure imgf000076_0001

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé pour son utilisation dans le traitement ou la prévention du cancer, le composé étant dans une configuration de type ribo-, xylo- ou de type arabmo-, et de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000077_0001
dans laquelle A représente
Figure imgf000077_0002
dans laquelle :
- un trait en pointillé représente une liaison qui peut être présente ou absente ;
- R1, s'il existe, représente un groupe R9 ou D-R13 ; et implique une simple liaison entre les atomes 3 et 4 et une double liaison entre l'atome 4 et R10, R10 représentant un atome d'oxygène et R9 représentant
■ un groupe alkyle en C6 à C12 ;
■ un cycloalkyle en C3 à C7 ;
■ un groupe alcényle en C6 à C12 ;
■ un groupe alcynyle en C6 à C12 ; ou
■ un groupe (het)Aryle ; et D, dans le groupe D-R13 lorsqu'il est présent, est directement lié à l'atome d'azote portant R1 et représente un groupe comprenant un atome de carbone ou de soufre choisi parmi S(O), S02, C(O), C(0)0, C(0)NH, C(S), C(S)0, C(0)S, ou C(S)NH afin d'obtenir un groupe S(0)R13, S(0)2R13, C(0)R13, C(0)OR13, C(0)NHR13, C(S)R13, C(S)OR13, C(0)SR13, ou C(S)NHR13;
avec R13 représente
■ un groupe alkyle en C4 à C10 ;
■ un cycloalkyle en C3 à C7 ;
■ un groupe alcényle en C4 à C10 ;
■ un groupe alcynyle en C4 à C10 ; ou
■ un groupe (het)Aryle ;
et si R1 n'existe pas, alors cela implique une double liaison entre les atomes 3 et 4 et une simple liaison entre l'atome 4 et R10, avec
R10 représente
■ un groupement OH ;
■ un groupement SH ; ou
■ un groupement NH(R11) avec R11 désignant un groupement alkyle en C6 à C10 ou encore un groupement alkylcarbonyle ;
- R2 représente
- H ;
■ Halogène ;
■ un groupe alkyle en C1 à C10 ;
■ un groupe alcényle en C2 à C10 ;
■ un groupe alcynyle en C2 à C10 ; ou
■ un groupe (het)Aryle ;
- X représente O ou NR5 ;
- Y représente O ou N ;
- R3, R4, R5, R6, R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre
■ H ;
■ un groupe alkyle en C1 à C10 ;
■ un groupe alkylcarbonyle ;
■ un cycloalkyle en C3 à C7 ;
■ un groupe -C(0)ZR12 avec Z désignant O ou NH et R12 désignant H ou
un groupe alkyle en C1 à C9 ;
■ un groupe (het)Aryle ;
■ un groupe silyle ; ou ■ nitrile ;
et si Y représente N alors :
- si la liaison C1 -C2- est double alors la liaison C2--N est simple, n=1 , o=1 , la liaison C2--0(R3)m , n'existe pas et m=1 ; ou
- si la liaison C1 -C2- est simple alors :
- la liaison C2--N est double, n=1 , o=0, la liaison C2"-0(R3)m n'existe pas et m=1 ;
- la liaison C2--N est double, n=0, o=1 , la liaison C2"-0(R3)m n'existe pas et m=1 ; ou
- la liaison C2--N est simple, la liaison C2"-0(R3)m existe, m=0, n=1 et o=1 ;
et si Y représente O alors :
- si la liaison C1 -C2" est double alors la liaison C2--0 est simple et n=1 , o=0, la liaison C2- 0(R3)m n'existe pas et m=1 ;
- si la liaison C1 -C2" est double alors la liaison C2--0 est simple et n=0, o=1 , la liaison C2- 0(R3)m n'existe pas et m=1 ; ou
- si la liaison C1 -C2- est simple alors :
- la liaison C2--0 est double, n=0, o=0, la liaison C2--0(R3)m n'existe pas et m=1 ;
- la liaison C2--0 est simple et la liaison C2--0(R3)m existe, m=0, n=1 et o=0 ; ou
- la liaison C2--0 est simple et la liaison C2--0(R3)m existe et m=0 et n=0 et o=1 ;
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ses stéréoisomères ou leurs mélanges.
2. Composé pour son utilisation selon la revendication 1 caractérisé en ce que R9 représente un groupe alkyle linéaire en C6 à C12, préférentiellement en C6 à Cn, plus préférentiellement en C6 à C10, encore plus particulièrement un groupe alkyle linéaire en C6, C7, C8 ou C9.
3. Composé pour son utilisation selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il répond à l'une des formules suivantes :
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
4. Composé pour son utilisation selon la revendication 1 à 3 dans le traitement ou la prévention des cancers du foie tels que les carcinomes hépatocellulaires, dans le traitement des syndromes lympho-prolifératifs tels que les leucémies lymphoïdes chroniques, les lymphomes, les myélomes, et dans le traitement ou la prévention des leucémies aiguës (leucémie aiguë myéloblastique (LAM) ou des leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL), et dans le traitement ou la prévention du cancer du pancréas.
5. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé (I) ou une de ses variantes décrit selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour son utilisation dans le traitement ou la prévention du cancer, des pathologies hématologiques malignes (lymphomes non hodgkinien de tous types ou hodgkin, myélome, Waldenstrôm, syndromes myéloprolifératifs, leucémies aiguës myéloblastiques et lymphoblastiques) ou des cancers solides.
6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 comprenant en outre un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, et éventuellement un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
7. Composition pharmaceutique comprenant :
(i) au moins un composé (I) ou une de ses variantes décrit selon l'une quelconque des revendications 1 à 4; et
(ii) au moins un autre principe actif,
en tant que produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps, avantageusement pour la prévention ou le traitement du cancer.
8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 5 à 7 en association avec une ou plusieurs molécules à activité anti-tumorale.
9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 5 à 8 en association avec une ou plusieurs molécules à activité anti-tumorale choisie parmi l'abraxane, l'abarelix, l'aldesleukine, l'alemtuzumab, l'alitretinoine, l'allopurinol, l'altrétamine, l'anastrozole, l'arsenic trioxide, l'asparaginase, l'azacitidine, le bevacizumab, le bexarotene, le bicalutamide, la bleomycine, le bortezomib, le busulfan intraveineux, le busulfan oral, la calustérone, la capécitabine, le carboplatin, la carmustine, le cetuximab, le chlorambucil, le cisplatine, la cladribine, la clofarabine, le cyclophosphamide, la cytarabine, la dacarbazine, la dactinomycine, la daltéparine sodium, la dasatinib, la daunorubicine, la décitabine, la dénileukine, la dénileukine diftitox, le dexrazoxane, le docetaxel, la doxorubicine, la dromostanolone propionate, l'eculizumab, l'epirubicine, l'erlotinib, l'estramustine, l'etoposide phosphate, l'etoposide, l'exemestane, le fentanyl citrate, le filgrastime, la floxuridine, la fludarabine, le 5- fluorouracyl, le fulvestrant, le gefitinib, la gemcitabine, le gemtuzumab ozogamicine, la gosereline acétate, l'histrelin acétate, l'ibritumomab tiuxetan, l'idarubicine, l'ifosfamide, l'imatinib mesylate, l'interferon alfa 2a, l'irinotecan, le lapatinib ditosylate, le lenalidomide, le letrozole, leucovorine, le leuprodile acétate, le levamisole, la lomustine, la meclorethamine, le megestrol acétate, le melphalan, la mercaptopurine, le methotrexate, le methoxsalen, la mitomycine C, le mitotane, mitoxantrone, la nandrolone phenpropionate, la nelarabine, le nofetumomab, l'oxaliplatine, le paclitaxel, le pamidronate, le panitumumab, la pegaspargase, le pegfilgrastim, le pemetrexed disodium, la pentostatine, le pipobroman, la plicamycine, le procarbazine, la quinacrine, la rasburicase, le rituximab, le sorafenib, la streptozocine, le sunitinib, le sunitinib maleate, le tamoxifène, le taxol, le taxotère, la temozolomide, le teniposide, la testolactone, la thalidomide, la thioguanine, le thiotepa, le topotecan, le toremifene, le tositumomab, le trastuzumab, le tretinoine, l'uracil moutarde, la valrubicine, la vinblastine, la vincristine, la vinorelbine, le vorinostat et le zoledronate.
10. Composé dans une configuration de type ribo-, xylo- ou de type arabino-, et de formule générale (I) suivante :
Figure imgf000100_0001
dans laquelle A représente
Figure imgf000100_0002
dans laquelle :
un trait en pointillé représente une liaison qui peut être présente ou absente ;
- X représente O ou NR5:
- R1, s'il existe, représente un groupe R9 ou D-R13; et implique une simple liaison entre les atomes 3 et 4 et une double liaison entre l'atome 4 et R10, R10 représentant un atome d'oxygène et R9 représentant ■ un groupe alkyle en C6 à C12 ;
■ un cycloalkyle en C3 à C7 ;
■ un groupe alcényle en C6 à C12 ;
■ un groupe alcynyle en C6 à C12 ; ou
■ un groupe (het)Aryle ; et D dans le groupe D-R13 lorsqu'il est présent, est directement lié à l'atome d'azote portant R1 et représente un groupe comprenant un atome de carbone ou de soufre choisi parmi S(O), S02, C(O), C(0)0, C(0)NH, C(S), C(S)0, C(0)S, ou C(S)NH afin d'obtenir un groupe
S(0)R13, S(0)2R13, C(0)R13, C(0)OR13, C(0)NHR13, C(S)R13, C(S)OR13, C(0)SR13, ou C(S)NHR13;
avec R13 représente
■ un groupe alkyle en C4 à C10 à l'exclusion du ie/f-butyle ;;
■ un cycloalkyle en C3 à C7 ;
■ un groupe alcényle en C4 à C10 ;
■ un groupe alcynyle en C4 à C10 ; ou
■ un groupe (het)Aryle ; et si R1 n'existe pas, alors cela implique une double liaison entre les atomes 3 et 4 et une simple liaison entre l'atome 4 et R10, avec
R10 représente
■ un groupement OH ;
■ un groupement SH ; ou
■ un groupement NH(R11) avec R11 désignant un groupement alkyle en C6 à C10 ou encore un groupement alkylcarbonyle ;
- R2 représente
■ H ; ou
■ halogène
■ un groupe alkyle en C1 à C6
■ un groupe alcényle en C2 à C10 ;
■ un groupe alcynyle en C2 à C10 ; ou
■ un groupe (het)Aryle ; - R3, R4, R5, R6, R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre
■ H ; ■ un groupe alkyle en C1 à C10 ;
■ un groupe alkylcarbonyle ;
■ un cycloalkyle en C3 à C7 ;
■ un groupe -C(0)ZR12 avec Z désignant O ou NH et R12 désignant H ou
un groupe alkyle en C1 à C9 ;
■ un groupe (het)Aryle ; ou
■ un groupe silyle ;
■ nitrile ; et si Y représente N alors :
- si la liaison C1 -C2" est double alors la liaison C2--N est simple, n=1 , o=1 , la liaison C2- 0(R3)m, n'existe pas et m=1 ; ou
- si la liaison C1 -C2- est simple alors :
- la liaison C2--N est double, n=1 , o=0, la liaison C2"-0(R3)m n'existe pas et m=1 ;
- la liaison C2--N est double, n=0, o=1 , la liaison C2--0(R3)m n'existe pas et m=1 ; ou
- la liaison C2--N est simple, la liaison C2--0(R3)m existe, m=0, n=1 et o=1 ; et si Y représente O alors :
- si la liaison C1 -C2" est double alors la liaison C2--0 est simple et n=1 , o=0, la liaison C2- 0(R3)m n'existe pas et m=1 ;
- si la liaison C1 -C2" est double alors la liaison C2--0 est simple et n=0, o=1 , la liaison C2- 0(R3)m n'existe pas et m=1 ; ou
- si la liaison C1 -C2- est simple alors :
- la liaison C2--0 est double, n=0, o=0, la liaison C2--0(R3)m n'existe pas et m=1 ;
- la liaison C2--0 est simple et la liaison C2--0(R3)m existe, m=0, n=1 et o=0 ; ou
- la liaison C2--0 est simple et la liaison C2--0(R3)m existe et m=0 et n=0 et o=1 ;
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables et ses stéréoisomères ; à l'exclusion des composés dans une configuration de type ribo- ou xylo- de formule générale (I) suivante
Figure imgf000103_0001
dans laquelle A représent
Figure imgf000103_0002
avec X=0,
avec R1 représente (CH2)Ph ou (CH2)2Ph,
avec R2 représente H ou CH3,
avec R3 représente TBDMS,
avec R4 représente TBDMS
avec R6 représente H,
avec R7 représente H,
avec R8 représente H,
avec R10 représente NH(R11) et R11 représente COCH3,
Y représente N,
n=1 , o=1 ou m=1 ,
ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables et ses stéréoisomères.
1 1 . Composé selon la revendication 10 caractérisé en ce qu'il répond à la formule suivante :
- R1 = nC6H13! R2 = CH3, R3 = Bz, R4 = Ac, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O;
- R1 = nC6H13! R2 = CH3, R3 = Bn, R4 = Ac, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O;
R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bz, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O; - R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bn, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bz, R4 = TBDMS, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O ;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bn, R4 = TBDMS, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 et R4 = TBDMS, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = TBDMS, R4 = Η, R6 = Η, R7 = H et R8 = H et X = O;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R4 = TBDMS, R3 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = H, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O;
- R1 = nC6H13, R2 = H, R3 = Bz, R4 = Ac, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O ;
- R1 = nC6H13, R2 = I, R3 = Bz, R4 = Ac, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O;
- R1 = nC6H13, R2 = H, R3 = Bz, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O;
- R10 = NHR11, R11 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bz, R4 = Ac, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O ;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bz, R4 = Ac, R6 = Ph, R7 = H et R8 = H et X = O;
- R1 = nC7H15, R2 = CH3, R3 = Bz, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bn, R4 = Ac, Rs = CH3, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = NR5 ; - R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bn , R4 = H, R5 = CH3 , R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = NR5;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bn, R4 = TBDMS, R5 = CH3, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = NR5 ;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 et R4 = TBDMS, R5 = CH3, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = NR5 ;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 et R4 = TBDMS, R5 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = NR5 ; - R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = Bn, R4 = H, Rs = Bn, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = N;
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = CH3et R4 = H, R5 = Bn, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = N ;
- R1 = nC7H15, R2 = CH3, R3 = Bn, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O ;
- R1 = nCeH17, R2 = CH3, R3 = Bz, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O;
- R1 = nC9H19, R2 = CH3, R3 = Bz, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O;
- ou
- R1 = nC6H13, R2 = CH3, R3 = (CO)C12H9, R4 = H, R6 = H, R7 = H et R8 = H et X = O.
12. Composé selon l'une quelconque des revendications 10 à 11 caractérisé en ce qu'il répond à l'une des formules suivantes :
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
13. Composé selon l'une quelconque des revendications 10 à 1 1 caractérisé en ce qu'il répond à l'une des formules suivantes :
Figure imgf000106_0002
14. Composé selon l'une quelconque des revendications 10 à 13 pour son utilisation comme médicament.
15. Composition pharmaceutique comprenant le composé selon l'une quelconque des revendications 10 à 13.
16. Composition pharmaceutique comprenant :
(i) au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 10 à 13; et
(ii) au moins un autre principe actif,
en tant que produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps.
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