JP2003519157A

JP2003519157A - ベンゾフェノングリコピラノシドの調製及び治療的使用

Info

Publication number: JP2003519157A
Application number: JP2001549410A
Authority: JP
Inventors: ルブルトンリュック; ルジャンドルクリスチァン; サムレスソス
Original assignee: フルニエアンドゥストリーエサンテ
Priority date: 1999-12-23
Filing date: 2000-12-06
Publication date: 2003-06-17
Also published as: US20030100515A1; FR2802930A1; NZ519719A; FR2802930B1; RU2002116676A; NO20023003D0; NO20023003L; AU2523501A; EP1240176A1; PL355885A1; IL150237A0; WO2001047940A1; CZ20022200A3; KR20020071000A; SK9072002A3; MXPA02006339A; BR0016533A; CA2395561A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、新規な工業製品として、（ｉ）式Ｉ：【化１】（式中、グリコピラノシル基Ｒは、β−Ｄ−アラビノピラノシル基、β−Ｄ−リキソピラノシル基、β−Ｄ−リボピラノシル基、β−Ｄ−ガラクトピラノシル基、β−Ｄ−マンノピラノシル基、β−Ｌ−アラビノピラノシル基、β−Ｌ−キシロピラノシル基、α−Ｌ−アラビノピラノシル基、α−Ｌ−キシロピラノシル基又はβ−Ｌ−ラムノピラノシル基である）の［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］グリコピラノシド化合物；及び（ｉｉ）それぞれのグリコピラノシル基の少なくとも１つのＯＨ基をＣ_２−Ｃ_４アルカン酸又はシクロアルカン酸によってエステル化することから生じるそれらのエステルに関する。これらの新規の［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］α−Ｄ−グリコピラノシドはアテローム斑に対する治療において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の属する技術分野本発明は、新規な工業製品として、ベンゾフェノングリコピラノシドである下記
の式Ｉの４−シアノ−４’−ヒドロキシベンゾフェノン誘導体に関する。本発明
はさらに、その調製、及び、治療におけるそれらの使用、特にそれらが活性成分
として存在する組成物の形態での使用に関する。

【０００２】従来の技術ＥＰ−Ａ−００５１０２３には、β−Ｄ−キシロシル基によって置換されたヒド
ロキシベンゾフェノン残基を含み、かつ静脈血栓症の処置又は予防に対して有益
な薬理学的活性を有する化合物が開示されている

【０００３】また、ＥＰ−Ａ−０１３３１０３には、低コレステロール血症及び低脂肪血症に
対する特性を有するベンジルフェニルβ−Ｄ−キシロシド型の誘導体が開示され
ている。β−Ｄ−チオキシロシル基で置換されているβ−Ｄ−キシロシル基を有
する誘導体が、ＥＰ−Ａ−０３６５３９７及びＥＰ−Ａ−０２９０３２１に記載
されていることも知られており、上記化合物はその抗血栓活性のために有用であ
る。

【０００４】最後に、Ｆ．ＢＥＬＬＡＭＹら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９３、３６（７
）、８９８頁〜９０３頁）による論文には、グリコシル基によって置換されたベ
ンゾフェノンに由来する化合物が開示されている。その中でも、β立体配置の誘
導体のみが抗血栓活性を有する。これらの生成物の研究により、これらの化合物
、特に、β−Ｄ−キシロシル基を含有する化合物がガラクトシルトランスフェラ
ーゼＩの良好な基質であり、従って、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）の合成を
開始させ得ることが明らかにされた。この作用様式は、生成物の経口投与後に得
られるものであるが、抗血栓活性のためには非常に必要であると考えられ、そし
てＤ−キシロースがβ立体配置であるような誘導体のみがこの治療分野で活性を
示す。従って、β−Ｄ−キシロースに由来する化合物とは異なる化合物はこの治
療分野では有益でないことを意味した、ＧＡＧ合成に対する作用と抗血栓活性と
の相関が存在する。

【０００５】発明の目的本発明により、動脈アテローム斑に関して、上記斑の処置又はその発生の予防の
いずれに対しても、治療的に有益な新規な製造物を得るための新規な技術的解決
策の提供を提案する。

【０００６】発明の課題本発明の新規な技術的解決策によると、驚くべきことに、上記に引用された刊行
物を参照して動脈アテローム斑の予防又は退行に対する活性を示す［４−（４−
シアノベンゾイル）フェニル］グリコピラノシド化合物が使用される。

【０００７】本発明の１つの特徴により、（ｉ）式Ｉ：

【０００８】

【化８】

【０００９】（式中、グリコピラノシル基Ｒは、β−Ｄ−アラビノピラノシル基、β−Ｄ−リ
キソピラノシル基、β−Ｄ−リボピラノシル基、β−Ｄ−ガラクトピラノシル基
、β−Ｄ−マンノピラノシル基、β−Ｌ−アラビノピラノシル基、β−Ｌ−キシ
ロピラノシル基、α−Ｌ−アラビノピラノシル基、α−Ｌ−キシロピラノシル基
又はβ−Ｌ−ラムノピラノシル基である）の［４−（４−シアノベンゾイル）フ
ェニル］グリコピラノシド化合物；及び（ｉｉ）それぞれのグリコピラノシル基の少なくとも１つのＯＨ基をＣ_２−Ｃ_４アルカン酸又はシクロアルカン酸によってエステル化することから生じるそれら
のエステルからなる群から選択される新規な生成物が提示される。

【００１０】本発明の第２の特徴により、上記の式Ｉの化合物及びそのエステルを調製する方
法が提案される。

【００１１】本発明のさらなる第３の特徴により、治療に有効な量の請求項１記載の少なくと
も１つの式Ｉの化合物又は少なくとも１つのそれらのエステルを生理学的に許容
できる賦形剤とともに含有することを特徴とする医薬品組成物が提供される。

【００１２】本発明の別の特徴により、アテローム斑に対する治療、特にその予防又は処置の
ための治療において使用される薬物を調製するために式Ｉの化合物又はそのエス
テルの１つを活性成分として使用することもまた提示される。

【００１３】詳細な説明本発明の新規な化合物は式Ｉの生成物及びそのエステルを含む。すなわち、それ
らは４−シアノ−４’−ヒドロキシベンゾフェノン［又は４−（４−ヒドロキシ
ベンゾイル）ベンゾニトリル］のピラノシド誘導体である。好ましい生成物は、
グリコシド基がピラノース形態にあり、グリコピラノシル基Ｒの構造に従って示
される下記の式を有する：

【００１４】（ａ）β−Ｄ−アラビノース構造（β−Ｄ−Ａｒａ）：

【００１５】

【化９】

【００１６】（ｂ）β−Ｄ−リキソース構造（β−Ｄ−Ｌｙｘ）：

【００１７】

【化１０】

【００１８】（ｃ）β−Ｄ−リボース構造（β−Ｄ−Ｒｉｂ）：

【００１９】

【化１１】

【００２０】（ｄ）β−Ｄ−ガラクトース構造（β−Ｄ−Ｇａｌ）：

【００２１】

【化１２】

【００２２】（ｅ）β−Ｄ−マンノース構造（β−Ｄ−Ｍａｎ）：

【００２３】

【化１３】

【００２４】（ｆ）β−Ｌ−アラビノース構造（β−Ｌ−Ａｒａ）：

【００２５】

【化１４】

【００２６】（ｇ）β−Ｌ−キシロース構造（β−Ｌ−Ｘｙｌ）：

【００２７】

【化１５】

【００２８】（ｈ）α−Ｌ−アラビノース構造（α−Ｌ−Ａｒａ）：

【００２９】

【化１６】

【００３０】（ｉ）α−Ｌ−キシロース構造（α−Ｌ−Ｘｙｌ）：

【００３１】

【化１７】

【００３２】（ｊ）β−Ｌ−ラムノース構造（β−Ｌ−Ｒｈａ）：

【００３３】

【化１８】

【００３４】これらの式において、Ｒ_１は水素原子又はＣＯＲ_２基であり、Ｒ_２はメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基及びシクロプロピル基から選択されるＣ _１ −Ｃ_３アルキル基である。

【００３５】本発明による式Ｉの化合物又はそのエステルの１つを調製する方法は、（１^°）１，２，３，４−テトラアセチル−Ｄ−アラビノース、１，２，３，４
−テトラアセチル−Ｄ−リキソース、１，２，３，４−テトラアセチル−Ｄ−リ
ボース、１，２，３，４，６−ペンタアセチル−Ｄ−ガラクトース、１，２，３
，４，６−ペンタアセチル−Ｄ−マンノース、１，２，３，４−テトラアセチル
−Ｌ−アラビノース、１，２，３，４−テトラアセチル−Ｌ−キシロース及び１
，２，３，４−テトラアセチル−Ｌ−ラムノースからなる群から選択される式Ｉ
Ｉ：

【００３６】

【化１９】

【００３７】（式中、ＺはＨ、ＣＨ_３又はＣＨ_２ＯＡｃである）のピラノシル構造のペルアセチル化ペントース又はペルアセチル化ヘキソースを
、式ＩＩＩ：

【００３８】

【化２０】

【００３９】の４−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾニトリルと反応させ、精製後に、式
ＩＶ：

【００４０】

【化２１】

【００４１】（式中、Ｚは上記に定義されている通りである）の対応するオシド化合物を得ること；次に

【００４２】（２^°）得られた式ＩＶのオシド化合物のアセチル基を水素原子で置換してＲ_１がＨである式Ｉの対応する化合物を得るために、このアセチル基における置換反
応を行うこと；さらに、Ｒ_１がＨである式Ｉの化合物をＣ_３−Ｃ_４の酸でエステ
ル化することによって、他のエステル（この場合、Ｒ_１はＡｃ以外である）を得
ることからなる。

【００４３】工程（１^°）の、ＩＩ＋ＩＩＩの反応は有機溶媒（特に、ジクロロメタン）中に
おいて、ルイス酸（例えば、四塩化スズ）の存在下、２５℃から溶媒の沸点まで
の温度で１０時間〜３０時間にわたって有利に行われる。

【００４４】工程（２^°）において、水素原子によるＡｃ基の置換は下記のように有利に行わ
れる。Ａｃ基を除き、Ａｃ基をＨで置換するために、式ＩＶの化合物を無水アル
コール（特に、メタノール）に溶解したＮＨ_３と反応させる。

【００４５】変形させると、工程（１^°）の、ＩＩ＋ＩＩＩ→ＩＶの反応は、Ｖ＋ＩＩＩ→Ｉ
Ｖの反応に置き換えることができる。この場合、Ｖは、対応するペルアセチル化
ハロゲノペントース又はペルアセチル化ハロゲノヘキソースである。これらの状
況のもとで、工程（１^°）は下記の工程（１’）になる：すなわち、（１’）１−ブロモ−２，３，４−トリアセチル−Ｄ−アラビノース、１−ブロ
モ−２，３，４−トリアセチル−Ｄ−リキソース、１−ブロモ−２，３，４−ト
リアセチル−Ｄ−リボース、１−ブロモ−２，３，４，６−テトラアセチル−Ｄ
−ガラクトース、１−ブロモ−２，３，４，６−テトラアセチル−Ｄ−マンノー
ス、１−ブロモ−２，３，４−トリアセチル−Ｌ−アラビノース、１−ブロモ−
２，３，４−トリアセチル−Ｌ−キシロース及び１−ブロモ−２，３，４−トリ
アセチル−Ｌ−ラムノースからなる群から選択される式Ｖ：

【００４６】

【化２２】

【００４７】（式中、Ｘはハロゲン原子（すなわちＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましいハロゲン
原子はＢｒである）であり、ＺはＨ、ＣＨ_３又はＣＨ_２ＯＡｃである）のピラノシル構造のペルアセチル化ハロゲノペントース又はペルアセチル化ハロ
ゲノヘキソースを、下記の式ＩＩＩ：

【００４８】

【化２３】

【００４９】の４−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾニトリルと反応させ、精製後に、下
記の式ＩＶ：

【００５０】

【化２４】

【００５１】（式中、Ｚは上記に定義されている通りである）の対応するオシド化合物を得ること。

【００５２】Ｖ＋ＩＩＩ→ＩＶの反応は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン又はアセ
トニトリルなどの無水溶媒中において、トリフルオロメタンスルホン酸銀又は酸
化銀などのカップリング剤の存在下、−１０℃〜＋１０℃の温度で５時間〜４０
時間にわたって有利に行われる。

【００５３】ＩＩ＋ＩＩＩ→ＩＶの反応及びＶ＋ＩＩＩ→ＩＶの反応は、すべての本発明の式
ＩＶの化合物の調製に対して適用することができる。

【００５４】本発明の他の利点及び特徴は、下記の実施例及び薬理学的試験からより明瞭に理
解される。当然のことではあるが、これらの詳細は全体として、本発明を限定せ
ず、例示として示される。

【００５５】実施例１［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−アラビノピラノシド０．８ｇ（２．５２．１０^−３ｍｏｌ）の１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチ
ル−Ｄ−アラビノピラノース及び０．５６７ｇ（２．５２．１０^−３ｍｏｌ）の
４−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾニトリルの無水ジクロロメタン（１５
ｍｌ）溶液を調製する。四塩化スズの１Ｍジクロロメタン溶液（６．３ｍｌ）を
加え、反応混合物を２４時間還流する。冷却後、反応溶媒を塩化アンモニウム溶
液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次
いで塩化ナトリウム溶液で洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで乾燥して、最後
に減圧下で濃縮する。得られた黄色油状物を、酢酸エチル／ヘキサン混合物（３
／７；ｖ／ｖ）を溶離液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによっ
て精製して、９７ｍｇの所望の生成物をベージュ色粉末の形態で得る（収率＝８
％）。融点＝７５〜７６℃ ［α］_Ｄ ^２６＝−２５４^°（ｃ＝０．３；ＤＭＳＯ）

【００５６】実施例２［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］β−Ｄ−アラビノピラノシド実施例１に従って得られた化合物の９０ｍｇ（０．１９．１０^−３ｍｏｌ）とア
ンモニアの２Ｍメタノール溶液の２０ｍｌとの混合物を調製して、室温で２０時
間攪拌する。その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、メタノール／ジクロロメ
タン混合物（４／９６；ｖ／ｖ）を溶離液として使用するシリカゲルのクロマト
グラフィーによって精製し、所望の生成物（４０ｍｇ）をクリーム色固体の形態
で得る（収率＝７２％）。融点＝１５７〜１５８℃ ［α］_Ｄ ^２６＝−１９０^°（ｃ＝０．３；ＤＭＳＯ）

【００５７】実施例３［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］β−Ｄ−リキソピラノシド［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−リキソピラノシドは、１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リ
キソピラノースから開始し、実施例１に類似する手順に従うことによって得られ
る。次に実施例２に記載される手順に従ってアンモニアで処理し、所望の生成物
を７．５％の収率で淡黄色粉末の形態で得る。融点＝１８５〜１８７℃ ［α］_Ｄ ^２５＝−７３^°（ｃ＝０．３；ＤＭＳＯ）

【００５８】実施例４［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−リボピラノシド所望の生成物は１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボピラノースか
ら開始し、実施例１に類似する手順に従うことによって１５．５％の収率で白色
固体の形態で得られる。融点＝１３５〜１３７℃ ［α］_Ｄ ^２３＝−６６^°（ｃ＝０．４６；ＣＨ_２Ｃｌ_２）

【００５９】実施例５［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］β−Ｄ−リボピラノシド所望の生成物は実施例４に従って得られた化合物から開始し、実施例２に類似す
る手順に従うことによって５１％の収率で白色粉末の形態で得られる。融点＝１５７〜１５８℃ ［α］_Ｄ ^２７＝−８２^°（ｃ＝０．１７；ＤＭＳＯ）

【００６０】実施例６［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセ
チル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド所望の生成物は１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクトピラ
ノースから開始し、実施例１に類似する手順に従うことによって４％の収率でベ
ージュ色固体の形態で得られる。融点＝８２℃ ［α］_Ｄ ^２６＝＋１１^°（ｃ＝０．２１；ＤＭＳＯ）

【００６１】実施例７［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］β−Ｄ−ガラクトピラノシド所望の生成物は実施例６に従って得られた化合物から開始し、実施例２に類似す
る手順に従うことによって４０％の収率で淡黄色粉末の形態で得られる。融点＝２４２℃ ［α］_Ｄ ^２３＝−１０^°（ｃ＝０．２２；ＤＭＳＯ）

【００６２】実施例８［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセ
チル−β−Ｄ−マンノピラノシド２．７２ｇ（１２．１０^−３ｍｏｌ）の４−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベン
ゾニトリルのヘキサメチルホスホトリアミド（ＨＭＰＡ：１５ｍｌ）溶液を調製
して、４００ｍｇ（１３．３．１０^−３ｍｏｌ）の水素化ナトリウムのオイルに
おける８０％分散物を室温で加える。この混合物を１時間攪拌し、その後、２．
５ｇ（６．１．１０^−３ｍｏｌ）の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ
−マンノピラノシル臭化物のＨＭＰＡ（１５ｍｌ）溶液を加える。反応混合物を
室温で１８時間攪拌し、その後、氷上で加水分解する。得られた混合物をエーテ
ルで３回抽出し、混ざった有機層を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次い
で水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣を、トル
エン／酢酸エチル混合物（８／１；ｖ／ｖ）を溶離液として使用するシリカゲル
のクロマトグラフィーによって精製し、１．０９ｇの所望の生成物をベージュ色
固体の形態で得る（収率＝３０％）。融点＝８０℃ ［α］_Ｄ ^２３＝−６２^°（ｃ＝０．６；ＤＭＳＯ）

【００６３】実施例９［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］β−Ｄ−マンノピラノシド所望の生成物は実施例８に従って得られた化合物から開始し、実施例２に類似す
る手順に従うことによって４４％の収率でベージュ色粉末の形態で得られる。融点＝１２２℃ ［α］_Ｄ ^２３＝−４６^°（ｃ＝０．２３；ＤＭＳＯ）

【００６４】実施例１０［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−
β−Ｌ−アラビノピラノシド所望の生成物は１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−アラビノースから
開始し、実施例１に類似する手順に従うことによって１８％の収率で淡黄色固体
の形態で得られる。融点＝６９〜７０℃ ［α］_Ｄ ^２７＝＋１７９^°（ｃ＝０．３６５；ＤＭＳＯ）

【００６５】実施例１１［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］β−Ｌ−アラビノピラノシド所望の生成物は実施例１０に従って得られた化合物から開始し、実施例２に類似
する手順に従うことによって、（メタノールから再結晶した後に）６５％の収率
で白色粉末の形態で得られる。融点＝２１６℃ ［α］_Ｄ ^２６＝＋１７４^°（ｃ＝０．４７；ＤＭＳＯ）

【００６６】実施例１２［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−
β−Ｌ−キシロピラノシド６５８ｍｇ（２．９５．１０^−３ｍｏｌ）の４−（４−ヒドロキシベンゾイル）
ベンゾニトリルのアセトニトリル（２０ｍｌ）溶液を調製し、攪拌しながら室温
で１ｇ（２．９５．１０^−３ｍｏｌ）の２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−Ｌ−
キシロピラノシル臭化物を加え、次いで６８３ｍｇ（２．９５．１０^−３ｍｏｌ
）の酸化銀を加える。混合物を室温で２４時間攪拌し、その後ろ過する。沈殿物
をフィルターで酢酸エチルを用いてすすぐ。混ざった有機層を１Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、ろ過して、１Ｎ塩酸溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、そし
て硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を、
トルエン／酢酸エチル混合物（８５／１５；ｖ／ｖ）を溶離液として使用するシ
リカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、９８０ｍｇの所望の生成物を細
かい白色粉末の形態で得る（収率＝６９％）。融点＝１５８℃ ［α］_Ｄ ^２６＝−１０^°（ｃ＝０．４３；ＤＭＳＯ）

【００６７】実施例１３［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］β−Ｌ−キシロピラノシド所望の生成物は実施例１２に従って得られた化合物から開始し、実施例２に類似
する手順に従うことによって８８％の収率で白色固体の形態で得られる。融点＝２０４℃ ［α］_Ｄ ^２６＝−３^°（ｃ＝０．３７；ＤＭＳＯ）

【００６８】実施例１４［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−
α−Ｌ−キシロピラノシド所望の生成物は１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−キシロースから開
始し、実施例１に類似する手順に従うことによって３９％の収率でベージュ色固
体の形態で得られる。融点＝５６℃ ［α］_Ｄ ^２７＝−１２９^°（ｃ＝０．３３；ＤＭＳＯ）

【００６９】実施例１５［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］α−Ｌ−キシロピラノシド所望の生成物は実施例１４に従って得られた化合物から開始し、実施例２に類似
する手順に従うことによって７４％の収率で白色粉末の形態で得られる。融点＝１８９℃ ［α］_Ｄ ^２７＝−１３９^°（ｃ＝０．４９；ＤＭＳＯ）

【００７０】実施例１６［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−
β−Ｌ−ラムノピラノシド所望の生成物は１，２，３，４−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｌ−ラムノピラノース
から開始し、実施例１に類似する手順に従うことによって４％の収率でベージュ
色粉末の形態で得られる。融点＝８５℃ ［α］_Ｄ ^２９＝＋３１^°（ｃ＝０．１７；ＤＭＳＯ）

【００７１】実施例１７［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］β−Ｌ−ラムノピラノシド所望の生成物は実施例１６に従って得られた化合物から開始し、実施例２に類似
する手順に従うことによって７６％の収率で白色固体の形態で得られる。融点＝９６℃ ［α］_Ｄ ^２４＝＋５５^°（ｃ＝０．２８；ＤＭＳＯ）

【００７２】実施例１８［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−
α−Ｌ−アラビノピラノシド所望の生成物は２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−Ｌ−アラビノピラノシル臭化
物から開始し、実施例１２に類似する手順に従うことによって６２％の収率で細
かい白色固体の形態で得られる。融点＝１４８℃ ［α］_Ｄ ^２４＝＋４．３^°（ｃ＝０．４８；ＣＨＣｌ_３）

【００７３】実施例１９［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］α−Ｌ−アラビノピラノシド所望の生成物は実施例１８に従って得られた化合物から開始し、実施例２に類似
する手順に従うことによって６３％の収率で白色粉末の形態で得られる。融点＝１７０℃ ［α］_Ｄ ^２４＝＋２４^°（ｃ＝０．４０；ＤＭＳＯ）

【００７４】本発明の化合物の抗アテローム活性を、脂肪食を与えたマウスにおける血清コレ
ステロールレベルを低下させる能力の関数として評価した。実際には、いくつか
の刊行物により、過剰な脂質とアテロームの危険性の顕著な増大との密接な相関
が明らかにされている（Ｌａｎｃｅｔ、１９９６、３４８、１３３９頁〜１３４
２頁；Ｌａｎｃｅｔ、１９９０、３３５、１２３３頁〜１２３５頁を参照のこと
）。この相関により、動物を用いた時間のかかる処置及び大動脈弓壁の費用のか
かる組織学的研究を必要とするアテローム斑に対する直接的な実験よりも迅速な
試験が提供される。

【００７５】使用された試験は、化合物の１回用量をＣ５７ＢＬ／６Ｊ系統の雌マウスに投与
することからなる。このプロトコルは下記の通りである：１日目（ＤＯ）に、マ
ウスを午前９時から午後５時まで絶食させ、血液サンプルを午後２時に採取する
。午後５時に、規定量の餌（１．２５％のコレステロール及び０．５％のコール
酸を含む脂肪食）が与えられる。２日目（Ｄ１）に、残った餌の重量を午前９時
に測定して、マウスを午前９時から午後２時まで絶食させる。血液サンプルを午
後２時に採取する。処置群のマウスについては、化合物をガムの３％水溶液中に
懸濁させてチューブにより２日目（Ｄ１）の午前９時に投与する。コントロール
群にはガム水溶液のみが与えられる。

【００７６】化合物は１００ｍｇ／ｋｇの用量で試験された。総血清コレステロールをアッセ
イして、結果をコントロール群と比較して、コレステロール血症の増大を阻害す
るパーセントとして表す。得られた結果を表Ｉの「活性」欄に示す。さらに、異
なる種類の血清リポタンパク質のコレステロール含有量を分析することにより、
ＨＤＬコレステロール／総コレステロール比に対する生成物の好ましい作用が示
されることは注目すべきだ。

【００７７】本発明の式Ｉの化合物がＧＡＧ合成を誘導しないこともまた明らかにされた。

【００７８】本発明の式Ｉの生成物及びそのエステルは、好ましくは、それぞれが賦形剤とと
もに２０ｍｇ〜５００ｍｇの式Ｉの化合物又はそのエステルの１つを活性成分と
して含有する錠剤又はゼラチンカプセルの形態で経口投与することができる。投
薬量は、１日あたり約１単位〜４単位である。本発明の生成物はアテローム斑に
対して、特にアテロームの危険性を予防又は処置するために有利に処方される。

【００７９】

【表１】

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年１２月１３日（２００１．１２．１３）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】（式中、グリコピラノシル基Ｒは、β−Ｄ−アラビノピラノシル基、β−Ｄ−リ
キソピラノシル基、β−Ｄ−リボピラノシル基、β−Ｄ−ガラクトピラノシル基
、β−Ｄ−マンノピラノシル基、β−Ｌ−アラビノピラノシル基、β−Ｌ−キシ
ロピラノシル基、α−Ｌ−アラビノピラノシル基、α−Ｌ−キシロピラノシル基
又はβ−Ｌ−ラムノピラノシル基である）の［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］グリコピラノシド化合物；及び（ｉｉ）それぞれのグリコピラノシル基の少なくとも１つのＯＨ基をＣ_２−Ｃ_４アルカン酸又はシクロアルカン酸によってエステル化することから生じるそれら
のエステルからなる群から選択されることを特徴とするグリコピラノシド化合物。

【化２】（式中、Ｚは、Ｈ、ＣＨ_３又はＣＨ_２ＯＡｃである）のピラノシル構造のペルアセチル化ペントース又はペルアセチル化ヘキソースを
、式ＩＩＩ：

【化３】の４−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾニトリルと反応させ、精製後に、式
ＩＶ：

【化４】（式中、Ｚは上記に定義されている通りである）の対応するオシド化合物を得ること；次に（２^°）必要に応じて、得られた式ＩＶのオシド化合物のアセチル基を水素原子
で置換してＲがＨである式Ｉの対応する化合物を得るために、このアセチル基に
おける置換反応を行うことからなる方法。

【化５】（式中、Ｘはハロゲン原子（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましいハロゲ
ン原子はＢｒである）であり、Ｚは、Ｈ、ＣＨ_３又はＣＨ_２ＯＡｃである）のピラノシル構造のペルアセチル化ハロゲノペントース又はペルアセチル化ハロ
ゲノヘキソースを、式ＩＩＩ：

【化６】の４−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾニトリルと反応させ、精製後に、式
ＩＶ：

【化７】（式中、Ｚは上記に定義されている通りである）の対応するオシド化合物を得ることも含む請求項５記載の方法。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００４２】（２^°）得られた式ＩＶのオシド化合物のアセチル基を水素原子で置換してＲが
Ｈである式Ｉの対応する化合物を得るために、このアセチル基における置換反応
を行うこと；さらに、ＲがＨである式Ｉの化合物をＣ_３−Ｃ_４の酸でエステル化
することによって、他のエステル（この場合、ＲはＡｃ以外である）を得ること
からなる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ソスサムレスフランス国エフ−21121 デ，ルードディジョン 33 Ｆターム(参考） 4C057 AA17 AA18 BB02 DD01 JJ23 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 EA08 GA16 MA01 MA02 MA04 MA05 NA14 ZA45 4H006 AA01 AA02 AA03 AB23 AC43 AC81 BA67 BB12 BB14 BB26 4H039 CA61 CD10

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（ｉ）式Ｉ：【化１】（式中グリコピラノシル基Ｒは、β−Ｄ−アラビノピラノシル基、β−Ｄ−リキ
ソピラノシル基、β−Ｄ−リボピラノシル基、β−Ｄ−ガラクトピラノシル基、
β−Ｄ−マンノピラノシル基、β−Ｌ−アラビノピラノシル基、β−Ｌ−キシロ
ピラノシル基、α−Ｌ−アラビノピラノシル基、α−Ｌ−キシロピラノシル基又
はβ−Ｌ−ラムノピラノシル基である）の［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］グリコピラノシド化合物；及び（ｉｉ）それぞれのグリコピラノシル基の少なくとも１つのＯＨ基をＣ_２−Ｃ_４アルカン酸又はシクロアルカン酸によってエステル化することから生じるそれら
のエステルからなる群から選択されることを特徴とするグリコピラノシド化合物。
【請求項２】グリコピラノシル基におけるヒドロキシル基がアセチル化され
ることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】治療に有効な量の請求項１記載の少なくとも１つの式Ｉの化合
物又は少なくとも１つのそれらのエステルを生理学的に許容できる賦形剤ととも
に含有することを特徴とする医薬品組成物。
【請求項４】アテローム斑に対する治療において使用される抗アテローム薬
を調製するための、請求項１記載の式Ｉの化合物及びそれらのエステルからなる
群から選択される生成物の使用。
【請求項５】式Ｉの［４−（４−シアノベンゾイル）フェニル］グリコピラ
ノシド化合物又はそのペルアセチル化誘導体を調製する方法であって、（１^°）１，２，３，４−テトラアセチル−Ｄ−アラビノース、１，２，３，４
−テトラアセチル−Ｄ−リキソース、１，２，３，４−テトラアセチル−Ｄ−リ
ボース、１，２，３，４，６−ペンタアセチル−Ｄ−ガラクトース、１，２，３
，４，６−ペンタアセチル−Ｄ−マンノース、１，２，３，４−テトラアセチル
−Ｌ−アラビノース、１，２，３，４−テトラアセチル−Ｌ−キシロース及び１
，２，３，４−テトラアセチル−Ｌ−ラムノースからなる群から選択される式Ｉ
Ｉ：【化２】（式中、ＺはＨ、ＣＨ_３又はＣＨ_２ＯＡｃである）のピラノシル構造のペルアセチル化ペントース又はペルアセチル化ヘキソースを
、式ＩＩＩ：【化３】の４−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾニトリルと反応させ、精製後に、式
ＩＶ：【化４】（式中、Ｚは上記に定義されている通りである）の対応するオシド化合物を得ること；次に（２^°）必要に応じて、得られた式ＩＶのオシド化合物のアセチル基を水素原子
で置換してＲ_１がＨである式Ｉの対応する化合物を得るために、このアセチル基
における置換反応を行うことからなる方法。
【請求項６】工程（１^°）が、１−ブロモ−２，３，４−トリアセチル−Ｄ
−アラビノース、１−ブロモ−２，３，４−トリアセチル−Ｄ−リキソース、１
−ブロモ−２，３，４−トリアセチル−Ｄ−リボース、１−ブロモ−２，３，４
，６−テトラアセチル−Ｄ−ガラクトース、１−ブロモ−２，３，４，６−テト
ラアセチル−Ｄ−マンノース、１−ブロモ−２，３，４−トリアセチル−Ｌ−ア
ラビノース、１−ブロモ−２，３，４−トリアセチル−Ｌ−キシロース及び１−
ブロモ−２，３，４−トリアセチル−Ｌ−ラムノースからなる群から選択される
式Ｖ：【化５】（式中、Ｘはハロゲン原子（すなわちＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ、好ましいハロゲン
原子はＢｒである）であり、ＺはＨ、ＣＨ_３又はＣＨ_２ＯＡｃである）のピラノシル構造のペルアセチル化ハロゲノペントース又はペルアセチル化ハロ
ゲノヘキソースを、式ＩＩＩ：【化６】の４−（４−ヒドロキシベンゾイル）ベンゾニトリルと反応させ、精製後に式Ｉ
Ｖ：【化７】（式中、Ｚは上記に定義されている通りである）の対応するオシド化合物を得ることも含む請求項５記載の方法。