WO2001047940A1 - Benzophenone glycopyranosides, preparation et utilisation en therapeutique - Google Patents

Benzophenone glycopyranosides, preparation et utilisation en therapeutique Download PDF

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WO2001047940A1
WO2001047940A1 PCT/FR2000/003419 FR0003419W WO0147940A1 WO 2001047940 A1 WO2001047940 A1 WO 2001047940A1 FR 0003419 W FR0003419 W FR 0003419W WO 0147940 A1 WO0147940 A1 WO 0147940A1
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compound
group
tetraacetyl
bromo
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PCT/FR2000/003419
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Luc Lebreton
Christiane Legendre
Soth Samreth
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Fournier Industrie Et Sante
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Definitions

  • the present invention relates, as new industrial products, to 4-cyano-4'-hydroxybenzophenone derivatives of formula I below which are benzophenone glycopyranosides. It also relates to their preparation process as well as their use in therapy, in particular in the form of compositions containing them as active principles.
  • EP-A-0051023 compounds having a hydroxybenzophenone residue substituted with a ⁇ -D-xylosyl group, and having an advantageous pharmacological activity for treating or preventing venous thrombosis.
  • EP-A-0133103 Also known from EP-A-0133103 are derivatives of the benzylphenyl ⁇ -D-xyloside type endowed with cholesterol-lowering and lipid-lowering properties. It is also known that in EP-A-0365397, EP-A-0290321, derivatives have been described in which the ⁇ -D-xylosyl radical has been replaced by a ⁇ -D-thioxylosyl radical, said compounds being useful because of their antithrombotic activity.
  • This mode of action obtained after administration of the product by the oral route, is very probably responsible for the antithrombotic activity and only the derivatives of the ⁇ configuration of D-xylose exhibit activity in this therapeutic field. There is therefore a correlation between the action on the synthesis GAGs and the antithrombotic activity which made the compounds other than those derived from ⁇ -D-xylose irrelevant in this therapeutic area.
  • new products are recommended, which are characterized in that they are chosen from the group consisting of:
  • glycopyranosyl group R represents a ⁇ -D-arabinopyranosyl, ⁇ -D-lyxopyranosyl, ⁇ -D-ribopyranosyl, ⁇ -D- galactopyranosyl, ⁇ -D-mannopyranosyl, ⁇ -L-arabinopyranosyl, ⁇ - L-xylopyranosyl group , ⁇ -L-arabinopyranosyle, ⁇ -L-xylopyranosyle or ⁇ - L-rhamnopyranosyle; and, (ii) their esters resulting from the esterification of at least one OH function of each glycopyranosyl group with a C 2 -C alkanoic or cycloalkanoic acid.
  • a process for preparing the compounds of formula I above and their esters there is provided a process for preparing the compounds of formula I above and their esters.
  • a therapeutic composition is provided, characterized in that it contains, in association with a physiologically acceptable excipient, an amount therapeutically effective of at least one compound of formula I or of one of its esters.
  • the use of a compound of formula I or of one of its esters is also recommended as an active principle for obtaining a medicament intended for use in therapeutic vis -in relation to the atheroma plaque, in particular for the prevention or treatment thereof.
  • the new compounds according to the invention include the products of formula I and their esters; they are pyranoside derivatives of 4-cyano-4 '-hydroxybenzophenone [or 4- (4-hydroxybenzoyl) benzonitrile].
  • the preferred products, in which the glycoside radical is in pyranose form correspond to the following formulas given as a function of the structure of the glycopyranosyl group R: (a) ⁇ -D-arabinose structure ( ⁇ -D-Ara):
  • R 1 represents a hydrogen atom or a COR 2 group, R 2 being a C 1 -C 3 alkyl group chosen from methyl, ethyl, propyl, isopropyl and cyclopropyl groups.
  • the process for the preparation of a compound of formula I or of one of its esters according to the invention is characterized in that it comprises: (1 °) the reaction of a peracetylated pentose or hexose of pyranosyl structure, corresponding in formula II:
  • Z is H, CH 3 or CH 2 OAc, and chosen from the group consisting of 1,2,3,4-tetraacetyl-D-arabinose, 1,2,3,4-tetraacetyl-D-lyxose, 1 , 2,3,4-tetraacetyl-D-ribose, 1,2,3,4,6-pentaacetyl-D-galactose, 1,2,3,4,6-pentaacetyl-D-mannose, 1,2,3 , 4-tetraacetyl-L-arabinose, 1,2,3,4-tetraacetyl-L-xylose and 1,2,3,4-tetraacetyl-L-rhamnose, with 4- (4-hydroxybenzoyl) benzonitrile of formula III
  • reaction II + III of step (1 °) is carried out in an organic solvent, (in particular dichloromethane), in the presence of a Lewis acid (such as for example tin tetrachloride), at a temperature between 25 ° C and the boiling point of the solvent, for 10 to 30 hours.
  • organic solvent in particular dichloromethane
  • Lewis acid such as for example tin tetrachloride
  • step (2 °) the replacement of the Ac groups by hydrogen atoms is advantageously carried out as follows.
  • the compound of formula IN is reacted with ⁇ H 3 in solution in an anhydrous alcohol (in particular methanol) to displace the Ac groups and replace them with H.
  • an anhydrous alcohol in particular methanol
  • step (1 °) becomes the following step (1 '), namely:
  • X is a halogen atom (ie F, Cl, Br or I, the preferred halogen atom being Br) and Z is H, CH 3 or CH 2 OAc, and chosen from the group consisting of l -bromo-2,3,4-triacetyl-D- arabinose, 1 -bromo-2,3, 4-triacetyl-D-lyxose, 1 -bromo-2,3, 4-triacetyl- D-ribose, l-bromo -2,3,4,6-tetraacetyl-D-galactose, 1-bromo-2,3,4,6- tetraacetyl-D-mannose, 1 -bromo-2,3,4-triacetyl-L-arabinose, 1 -bromo-2,3,4-triacetyl-L-xylose, and l-bromo-2,3,4-triacetyl-L-rhamnose, with 4- (4-hydroxybenzo
  • the N + III - IN reaction is carried out in an anhydrous solvent such as dichloromethane, 1-2-dichloroethane or acetonitrile, in the presence of a coupling agent such as silver trifluoromethanesulfonate or the silver oxide, at a temperature of the order of -10 to + 10 ° C, for 5 to 40 hours.
  • anhydrous solvent such as dichloromethane, 1-2-dichloroethane or acetonitrile
  • a coupling agent such as silver trifluoromethanesulfonate or the silver oxide
  • Example 1 [4- [4-cyanobenzoyl) phenyl] 2,3,4-tri-O-acetyl- ⁇ -D-arabinopyranoside
  • a solution of 0.8 g (2.52 ⁇ 10 ⁇ 3 mole) of 1.2 is prepared , 3,4-tetra-O-acetyl-D-arabinopyranose and 0.567 g (2.52.10 "3 mole) of 4- (4-hydroxybenzoyl) benzonitrile in 15 ml of anhydrous dichloromethane.
  • a mixture of 90 mg (0.19 ⁇ 10 ⁇ 3 mole) of the compound obtained according to Example 1 is prepared in 20 ml of a solution of 2M ammonia in methanol and the mixture is stirred for 20 hours at room temperature The solvent is then removed under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on silica gel, eluting with the aid of a methanol / dichlorornethane mixture (4/96; v / v).
  • HMPA hexamethylphosphotriamide
  • Example 12 By following a procedure analogous to Example 2, starting from the compound obtained according to Example 12, the expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 88%.
  • Example 16 By following a procedure analogous to Example 2, starting from the compound obtained according to Example 16, the expected product is obtained in the form of a white solid with a yield of 76%.
  • the anti-atheromatous activity of the compounds according to the invention was evaluated as a function of their ability to lower the serum cholesterol level in mice subjected to a fatty diet. It has indeed been shown in several publications a close correlation between a lipid overload and a marked increase in the atheromatous risk (cf. Lancet 1996, 348 pages 1339-1342; Lancet 1990, 335 pages 1233-1235). This correlation makes it possible to implement a faster test than direct tests on the atheroma plate, said tests requiring a long treatment of animals and a heavy histological study of the walls of the aortic arch.
  • the test used consists in administering a single dose of the compound to female mice of strain C57BL / 6J.
  • the protocol is as follows: the first day (D0), the mice are fasted from 9 am to 5 pm, a blood sample being taken at 2 pm. At 5 p.m., a determined quantity of food (fatty diet comprising 1.25% cholesterol and 0.5% cholic acid) is distributed. On the second day (Jl), at 9 am, the food remains are weighed and the mice fasted from 9 am to 2 pm. At 2 p.m., a blood sample is taken. For groups of treated mice, the compound is administered by tubing, in suspension in a gummy water solution, at 3%, the second day (Jl) at 9 am. Control groups receive only gummy water.
  • the compounds were tested at a dose of 100 mg / kg.
  • the total serum cholesterol is assayed and the results are expressed as a percentage of inhibition of the increase in cholesterolemia compared to the control group.
  • the results obtained are reported in the "Activity" column of Table I.
  • the analysis of the cholesterol content of the various classes of serum lipoproteins shows a favorable effect of the product on the HDL-cholesterol / total cholesterol ratio. .
  • the products of formula I and their esters according to the invention can be administered, preferably orally, in the form of tablets or capsules, each containing 20 to 500 mg of a compound of formula I or one of its esters as an active ingredient, in combination with excipients.
  • the dosage will be approximately 1 to 4 taken per day.
  • the products according to the invention are advantageously prescribed vis-à-vis the atheroma plaque, and in particular for the prevention or treatment of atheromatous risk.

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Abstract

La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux: (i) les composés [4-(4-cyanobenzoyl)phényl] glycopyranosides de formule I dans laquelle le groupe glycopyranosyle R représente un groupe β-D-arabinopyranosyle, β-D-lyxopyranosyle, β-D-ribopyranosyle, β-D-galactopyranosyle, $b(g)-D-mannopyranosyle, β-L-arabinopyranosyle, β-L-xylopyranosyle, α-L-arabinopyranosyle, α-L-xylopyranosyle ou β-L-rhamnopyranosyle; et, (ii) leurs esters résultant de l'estérification d'au moins d'une fonction OH de chaque groupe glycopyranosyle par un acide alcanoïque ou cycloalcanoïque en C2-C4. Ces nouveaux [4-(4-cyanobenzoyl)phényl] glycopyranosides sont utiles en thérapeutique vis-à-vis de la plaque d'athérome.

Description

Benzophénone glycopyranosides, préparation et utilisation en thérapeutique
Domaine de l'invention
La présente invention concerne, en tant que produits industriels nouveaux, des dérivés de la 4-cyano-4'-hydroxybenzophénone de formule I ci-après qui sont des benzophénone glycopyranosides. Elle concerne également leur procédé de préparation ainsi que leur utilisation en thérapeutique, notamment sous forme de compositions les contenant en tant que principes actifs. Art antérieur
On connaît de EP-A-0051023 des composés présentant un reste hydroxybenzophénone substitué par un groupe β-D-xylosyle, et ayant une activité pharmacologique intéressante pour traiter ou prévenir les thromboses veineuses.
On connaît également de EP-A-0133103, des dérivés du type benzylphényl β-D-xyloside doués de propriétés hypocholestérolémiantes et hypolipidémiantes. On sait aussi que dans EP-A-0365397, EP-A-0290321 ont été décrits des dérivés dans lesquels le radical β-D-xylosyle a été remplacé par un radical β-D-thioxylosyle, lesdits composés étant utiles en raison de leur activité antithrombotique.
On connaît enfin de l'article de F. BELLAMY et al, J. Med. Chem., 1993, 36 (No 7) pages 898-903 des composés dérivés de benzophénone substitués par des groupements glycosyle, parmi lesquels seuls les dérivés de configuration β présentent une activité antithrombotique. L'étude de ces produits a démontré que ces composés, et particulièrement ceux comportant un groupement β-D-xylosyle, étaient de bons substrats de la galactosyltransférase I et, en conséquence, étaient capables d'initier la synthèse des glycosaminoglycanes (GAGs). Ce mode d'action, obtenu après administration du produit par voie orale, est très probablement responsable de l'activité antithrombotique et seuls les dérivés de configuration β du D-xylose présentent une activité dans ce domaine thérapeutique. Il existe donc une corrélation entre l'action sur la synthèse des GAGs et l'activité antithrombotique qui rendait les composés autres que ceux dérivés du β-D-xylose sans intérêt dans ce domaine thérapeutique.
But de l'invention
Selon l'invention, on se propose de fournir une nouvelle solution technique permettant d'aboutir à des produits nouveaux thérapeutiquement intéressants vis-à-vis des plaques athéromateuses artérielles, soit pour traiter lesdites plaques, soit pour prévenir leur apparition.
Objet de l'invention
Selon la nouvelle solution technique de l'invention, on fait appel à des composés [4-(4-cyanobenzoyl)phényl] glycopyranosides qui, de façon surprenante eu égard aux publications précédemment citées, présentent une activité dans la prévention ou la régression des plaques athéromateuses artérielles.
Selon un premier aspect de l'invention, on préconise des produits nouveaux, qui sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par :
(i) les composés glycopyranosides de formule I :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle le groupe glycopyranosyle R représente un groupe β-D- arabinopyranosyle, β-D-lyxopyranosyle, β-D-ribopyranosyle, β-D- galactopyranosyle, β-D-mannopyranosyle, β-L-arabinopyranosyle, β- L-xylopyranosyle, α-L-arabinopyranosyle, α-L-xylopyranosyle ou β- L-rhamnopyranosyle ; et, (ii) leurs esters résultant de l'estérification d'au moins d'une fonction OH de chaque groupe glycopyranosyle par un acide alcanoïque ou cycloalcanoïque en C2-C .
Selon un second aspect de l'invention, on propose un procédé de préparation des composés de formule I ci-dessus et de leurs esters. Selon encore un troisième aspect de l'invention, on fournit une composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule I ou de l'un de ses esters.
Selon un autre aspect de l'invention, on préconise également l'utilisation d'un composé de formule I ou de l'un de ses esters en tant que principe actif pour l'obtention d'un médicament destiné à un usage en thérapeutique vis-à-vis de la plaque d'athérome, en particulier pour la prévention ou le traitement de celle-ci. Description détaillée
Les nouveaux composés selon l'invention comprennent les produits de la formule I et leurs esters ; ils sont des dérivés pyranosides de 4-cyano-4' -hydroxybenzophénone [ou 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrile] . Les produits préférés, dans lesquels le radical glycoside est sous forme pyranose, répondent aux formules suivantes données en fonction de la structure du groupe glycopyranosyle R : (a) structure β-D-arabinose (β-D-Ara) :
Figure imgf000004_0001
(b) structure β-D-lyxose (β-D-Lyx)
Figure imgf000004_0002
(c) structure β-D-ribose (β-D-Rib)
Figure imgf000004_0003
(d) structure β-D-galactose (β-D-Gal)
Figure imgf000005_0001
(e) structure β-D-mannose (β-D-Man)
Figure imgf000005_0002
(f) structure β-L-arabinose (β-L-Ara)
Figure imgf000005_0003
(g) structure β-L-xylose (β-L-Xyl)
Figure imgf000005_0004
(h) structure α-L-arabinose (α-L-Ara)
Figure imgf000005_0005
(i) structure α-L-xylose (α-L-Xyl)
Figure imgf000006_0001
(j) structure β-L-rhamnose (β-L-Rha)
Figure imgf000006_0002
Dans ces formules, Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe COR2, R2 étant un groupe alkyle en C]-C3 choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle et cyclopropyle.
Le procédé de préparation d'un composé de formule I ou de l'un de ses esters selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comprend : (1°) la réaction d'un pentose ou hexose peracétylé de structure pyranosyle, répondant à la formule II :
Figure imgf000006_0003
où Z est H, CH3 ou CH2OAc, et choisi parmi l'ensemble constitué par les 1,2,3,4-tétraacétyl-D- arabinose, 1,2,3,4-tétraacétyl-D-lyxose, 1,2,3,4-tétraacétyl-D-ribose, 1,2,3,4,6-pentaacétyl-D-galactose, 1,2,3,4,6-pentaacétyl-D-mannose, 1,2,3,4-tétraacétyl-L-arabinose, 1,2,3,4-tétraacétyl-L-xylose et 1,2,3,4- tétraacétyl-L-rhamnose, avec le 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrile de formule III
Figure imgf000007_0001
pour obtenir après purification le composé oside correspondant de formule IN
Figure imgf000007_0002
où Z est défini comme ci-dessus, puis
(2°) si nécessaire, la réaction de déplacement des groupes acétyle du composé oside de formule IN, ainsi obtenu, pour les remplacer par des atomes d'hydrogène et obtenir le composé de formule I correspondant où Ri est H, les autres esters (où Rt est différent de Ac) pouvant être obtenus par estérification du composé de formule I où R\ est H avec un acide en C3-C4.
De façon avantageuse, la réaction II + III de l'étape (1°) est effectuée dans un solvant organique, (notamment le dichlorométhane), en présence d'un acide de Lewis (tel que par exemple le tétrachlorure d'étain), à une température comprise entre 25°C et la température d'ébuUition du solvant, pendant 10 à 30 heures.
A l'étape (2°) le remplacement des groupements Ac par des atomes d'hydrogène est avantageusement mené comme suit. On fait réagir le composé de formule IN avec ΝH3 en solution dans un alcool anhydre (notamment le méthanol) pour déplacer les groupements Ac et les remplacer par H.
En variante, la réaction II + III -» IV de l'étape (1°) peut être remplacée par la réaction N + III -» IN, où N est un halogénopentose ou un halogénohexose peracétylé correspondant. Dans cette circonstance l'étape (1°) devient l'étape (1') qui suit, à savoir :
(T) la réaction d'un halogénopentose ou halogénohexose peracétylé de structure pyranosyle, répondant à la formule N :
Figure imgf000008_0001
où X est un atome d'halogène (i.e. F, Cl, Br ou I, l'atome d'halogène préféré étant Br) et Z est H, CH3 ou CH2OAc, et choisi parmi l'ensemble constitué par les l-bromo-2,3,4-triacétyl-D- arabinose, 1 -bromo-2,3 ,4-triacétyl-D-lyxose, 1 -bromo-2,3 ,4-triacétyl- D-ribose, l-bromo-2,3,4,6-tétraacétyl-D-galactose, l-bromo-2,3,4,6- tetraacétyl-D-mannose, 1 -bromo-2,3,4-triacétyl-L-arabinose, 1 -bromo- 2,3,4-triacétyl-L-xylose, et l-bromo-2,3,4-triacétyl-L-rhamnose, avec le 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrile de formule III :
Figure imgf000008_0002
pour obtenir après purification le composé oside correspondant de formule IN
Figure imgf000008_0003
où Z est défini comme ci-dessus.
De façon avantageuse, la réaction N + III — IN est réalisée dans un solvant anhydre tel que le dichlorométhane, 1-2-dichloroéthane ou l'acétonitrile, en présence d'un agent de couplage tel que le trifluorométhanesulfonate d'argent ou l'oxyde d'argent, à une température de l'ordre de -10 à + 10°C, pendant 5 à 40 heures.
Les réactions II + III —> IV et N + III -» IN s'appliquent à la préparation de l'ensemble des composés de formule IN, selon l'invention.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation et d'essais pharmacologiques. Bien entendu, l'ensemble de ces éléments n'est pas limitatif mais est fourni à titre d'illustration. Exemple 1 [4-[4-cyanobenzoyl)phényl] 2,3,4-tri-O-acétyl-β-D-arabinopyranoside On prépare une solution de 0,8 g (2,52.10"3 mole) de 1,2,3,4- tetra-O-acétyl-D-arabinopyranose et 0,567 g (2,52.10"3 mole) de 4-(4- hydroxybenzoyl)benzonitrile dans 15 ml de dichlorométhane anhydre. On ajoute 6,3 ml d'une solution 1M de tétrachlorure d'étain dans le dichlorométhane et on porte le mélange réactionnel à reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur une solution de chlorure d'ammonium et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium, ensuite avec une solution de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium, et enfin concentrée sous pression réduite. L'huile jaune obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/hexane (3/7 ; v/v). On obtient ainsi 97 mg du produit attendu sous forme d'une poudre beige (rendement = 8 %). F = 75-76°C [α]D 26 = - 254° (c = 0,3 ; DMSO) Exemple 2
[4-(4-cyanobenzoyI)phényl] β-D-arabinopyranoside
On prépare un mélange de 90 mg (0,19.10"3 mole) du composé obtenu selon l'exemple 1 dans 20 ml d'une solution d'ammoniac 2M dans le méthanol et on maintient le mélange sous agitation pendant 20 heures à température ambiante. Le solvant est ensuite chassé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange méthanol/dichlorornéthane (4/96 ; v/v). On obtient ainsi
40 mg du produit attendu sous forme d'un solide couleur crème (rendement
= 72 %). F = 157-158°C
[α]D 26 = - 190° (c = 0,3 ; DMSO)
Exemple 3
[4-(4-cyanobenzoyl)phényl] β-D-lyxopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 1,2,3,4- tétra-O-acétyl-D-lyxopyranose, on obtient le [4-(4-cyanobenzoyl)phényl]
2,3, 4-tri-O-acétyl- -D-lyxopyranoside que l'on traite par l'ammoniac selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2. On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une poudre jaune clair avec un rendement de 7,5 %.
F = 185-187°C [α]D 25 = - 73° (c = 0,3 ; DMSO)
Exemple 4
[4-(4-cyanobenzoyl)phényl] 2,3,4-tri-O-acétyl-β-D-ribopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 1,2,3,4- tetra-O-acétyl-D-ribopyranose, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 15,5 %.
F = 135-137°C
[α]D 23 = - 66° (c = 0,46 ; CH2C12)
Exemple 5
[4-(4-cyanobenzoyl)phényl] β-D-ribopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 4, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 51 %.
F = 157-158°C
[α]D 27 = - 82° (c = 0,17 ; DMSO) Exemple 6
[4-(4-cyanobenzoyI)phényl] 2,3,4,6-tétra-O-acétyl-β-D-galactopyra- noside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de
1,2,3,4,6-penta-O-acétyl-D-galactopyranose, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 4 %. F = 82°C
[α]D 26 = + 11° (c = 0.21 ; DMSO)
Exemple 7
[4-(4-cyanobenzoyl)phényl] β-D-galactopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 6, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre jaune clair avec un rendement de 40 %.
F = 242°C
[α]D 23 = - 10° (c = 0,22 ; DMSO) Exemple 8
[4-(4-cyanobenzoyl)phényl] 2,3-4,6-tétra-O-acétyl-β-D-mannopyra- noside
On prépare une solution de 2,72 g (12.10'3 mole) de 4-(4- hydroxybenzoyl)benzonitrile dans 15 ml d'hexaméthylphosphotriamide (HMPA) et on ajoute à température ambiante 400 mg (13,3.10~3 mole) d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile. Le mélange est maintenu sous agitation pendant 1 heure puis on ajoute 2,5 g (6,1.10'3 mole) de bromure de 2,3,4,6-tétra-O-acétyl-D-mannopyranosyle en solution dans 15 ml de HMPA. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures puis hydrolyse sur de la glace. Le mélange obtenu est extrait 3 fois à l'éther et les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution de soude IN, puis à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (8/1 ; v/v). On obtient ainsi 1,09 g du produit attendu sous forme d'un solide beige (rendement = 30 %). F = 80°C
[α]D 23 = - 62° (c = 0,6 ; DMSO) Exemple 9 [4-(4-cyanobenzoyI)phényl] β-D-mannopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 8, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige avec un rendement de 44 %. F = 122°C [α]D 23 = - 46° (c = 0,23 ; DMSO) Exemple 10
[4_(4-cyanobenzoyl)phényl] 2,354-tri-O-acétyl-β-L-arabinopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 1,2,3,4-tétra-O-acétyl-L-arabinose, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide jaune clair avec un rendement de 18 %. F - 69-70°C
[α]D 27 = + 179° (c = 0,365 ; DMSO) Exemple 11 [4-(4-cyanobenzoyl)phényl] β-L-arabinopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 10, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (après recristallisation dans le méthanol) avec un rendement de 65 %. F = 216°C [α]D 26 = + 174° (c = 0,47 ; DMSO) Exemple 12 [4-(4-cyanobenzoyl)phényI] 2,3,4-tri-O-acétyl-β-L-xylopyranoside
On prépare une solution de 658 mg (2,95.10"3 mole) de 4-(4- hydroxybenzoyl)benzonitrile dans 20 ml d'acétonitrile et on ajoute à température ambiante et sous agitation, 1 g (2,95.10"3 mole) de bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-L-xylopyranosyle, puis 683 mg (2,95.10"3 mole) d'oxyde d'argent. Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 heures, puis filtré. Le précipité est rincé sur le filtre avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution de soude IN, filtrées, lavées par une solution d'acide chlorhydrique IN, puis à l'eau et séchées sur sulfate de magnésium. La solution est concentrée sous pression réduite et le produit brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (85/15 ; v/v). On obtient ainsi 980 mg du produit attendu sous forme d'une poudre fine blanche (rendement = 69 %). F = 158°C [α]D 26 - - 10° (c = 0,43 ; DMSO) Exemple 13
[4-(4-cyanobenzoyl)phényl] β-L-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 12, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 88 %.
F = 204°C
[α]D 26 = - 3° (c = 0,37 ; DMSO)
Exemple 14
[4-(4-cyanobenzoyl)phényl] 2,3,4-tri-O-acétyl-α-L-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de
1,2,3,4-tétra-O-acétyl-L-xylose, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide beige avec un rendement de 39 %.
F = 56°C
[α]D 27 = - 129° (c = 0,33 ; DMSO) Exemple 15
[4-(4-cyanobenzoyl)phényl] α-L-xylopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 14, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 74 %. F = 189°C
[α]D 27 = - 139° (c = 0,49 ; DMSO)
Exemple 16
[4-(4-cyanobenzoyl)phényl] 2,3,4-tri-O-acétyl-β-L-rhamnopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 1, au départ de 1,2,3,4- tétra-O-acétyl-L-rhamnopyranose, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre beige avec un rendement de 4 %.
F = 85°C
[α]D 29 = + 31° (c = 0,17 ; DMSO)
Exemple 17 [4-(4-cyanobenzoyl)phényl] β-L-rhamnopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 16, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc avec un rendement de 76 %.
F = 96°C [α]D 24 = + 55° (c = 0,28 ; DMSO) Exemple 18
[4-(4-cyanobenzoyl)phényl] 2,3,4-tri-O-acétyl-α-L-arabinopyranoside
En opérant de façon analogue à l'exemple 12, au départ du bromure de 2,3,4-tri-O-acétyl-α-L-arabinopyranosyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc avec un rendement de 62 %.
F = 148 °C
[α]D 24 = + 4,3° (c = 0,48 ; CHC13)
Exemple 19
[4-(4-cyanobenzoyl)phényl] α-L-arabinopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 2, au départ du composé obtenu selon l'exemple 18, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 63 %.
F = 170 °C
[α]D 24 = + 24° (c = 0,40 ; DMSO)
L'activité antiathéromateuse des composés selon l'invention a été évaluée en fonction de leur aptitude à abaisser le taux de cholestérol sérique chez des souris soumises à un régime gras. Il a en effet été démontré dans plusieurs publications une corrélation étroite entre une surcharge lipidique et une augmentation marquée du risque athéromateux (cf. Lancet 1996, 348 pages 1339-1342 ; Lancet 1990, 335 pages 1233-1235). Cette corrélation permet de mettre en œuvre un test plus rapide que les essais directs sur la plaque d'athérome, lesdits essais nécessitant un traitement long des animaux et une étude histologique lourde des parois de la crosse aortique.
Le test mis en œuvre consiste à administrer une dose unique du composé à des souris femelles de souche C57BL/6J. Le protocole est le suivant : le premier jour (J0), les souris sont mises à jeun de 9 à 17 heures, un prélèvement sanguin étant effectué à 14 heures. A 17 heures, une quantité déterminée de nourriture (régime gras comprenant 1,25 % de cholestérol et 0,5 % d'acide cholique) est distribuée. Le second jour (Jl), à 9 heures, les restes de nourriture sont pesés et les souris mises à jeun de 9 à 14 heures. A 14 heures, un prélèvement sanguin est effectué. Pour les groupes de souris traitées, le composé est administré par tubage, en suspension dans une solution d'eau gommeuse, à 3 %, le second jour (Jl) à 9 heures. Les groupes témoins reçoivent seulement de l'eau gommeuse.
Les composés ont été testés à la dose de 100 mg/kg. Le cholestérol total sérique est dosé et les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de l'augmentation de la cholestérolémie par rapport au groupe témoin. Les résultats obtenus sont reportés dans la colonne "Activité" du tableau I. Par ailleurs, on peut noter que l'analyse du contenu en cholestérol des différentes classes de lipoprotéines sériques montre un effet favorable du produit sur le rapport HDL- cholestérol/cholestérol total.
Par ailleurs, on a démontré que les composés de formule I selon l'invention n'induisent pas la synthèse des GAGs.
Les produits de formule I et leurs esters selon l'invention peuvent être administrés, de préférence par voie orale, sous forme de comprimés ou de gélules, renfermant chacun 20 à 500 mg d'un composé de formule I ou l'un de ses esters en tant que principe actif, en association avec des excipients. La posologie sera d'environ 1 à 4 prises par jour. Les produits selon l'invention sont prescrits avantageusement vis-à-vis de la plaque d'athérome, et en particulier pour la prévention ou le traitement du risque athéromateux.
Tableau I
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
: composés testés à la dose de 10 mg/kg

Claims

RE VENDICA TIONS
1. Composé glycopyranoside, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les composés [4-(4-cyanobenzoyl)phényl] glycopyranosides de formule I :
Figure imgf000017_0001
dans laquelle le groupe glycopyranosyle, R représente un groupe β-D- arabinopyranosyle, β-D-lyxopyranosyle, β-D-ribopyranosyle, β-D- galactopyranosyle, β-D-mannopyranosyle, β-L-arabinopyranosyle, β- L-xylopyranosyle, α-L-arabinopyranosyle, α-L-xylopyranosyle ou β- L-rhamnopyranosyle ; et, (ii) leurs esters résultant de l'estérification d'au moins d'une fonction OH de chaque groupe glycopyranosyle par un acide alcanoïque ou cycloalcanoïque en C2-C .
2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les fonctions hydroxyle du groupe glycopyranosyle sont acétylées.
3. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule I ou de l'un de ses esters selon la revendication 1.
4. Utilisation d'un produit choisi parmi l'ensemble constitué par les composés de formule I et leurs esters selon la revendication 1, pour la préparation d'un médicament anti-athéromateux destiné à une utilisation en thérapeutique vis-à-vis de la plaque d'athérome.
5. Procédé pour la préparation d'un composé [4-(4- cyanobenzoyl)phényl] glycopyranoside de formule I ou de son dérivé peracétylé, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend : (1°) la réaction d'un pentose ou hexose peracétylé de structure pyranosyle, répondant à la formule II :
Figure imgf000018_0001
où Z est H, CH3 ou CH2OAc, et choisi parmi l'ensemble constitué par les 1,2,3,4-tétraacétyl-D- arabinose, 1 ,2,3 ,4-tétraacétyl-D-lyxose, 1 ,2,3 ,4-tétraacétyl-D-ribose, 1,2,3,4,6-pentaacétyl-D-galactose, 1,2,3,4,6-pentaacétyl-D-mannose, 1,2,3,4-tétraacétyl-L-arabinose, 1,2,3,4-tétraacétyl-L-xylose et 1,2,3,4- tétraacétyl-L-rhamnose, avec le 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrile de formule III :
Figure imgf000018_0002
pour obtenir après purification le composé oside correspondant de formule IN :
Figure imgf000018_0003
où Z est défini comme ci-dessus, puis (2°) si nécessaire, la réaction de déplacement des groupes acétyle du composé oside de formule IN, ainsi obtenu, pour les remplacer par des atomes d'hydrogène et obtenir le composé de formule I correspondant où Rj est H.
6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que l'étape
(1°) comprend : la réaction d'un halogénopentose ou halogénohexose peracétylé de structure pyranosyle, répondant à la formule V :
Figure imgf000019_0001
où X est un atome d'halogène (i.e. F, Cl, Br ou I, l'atome d'halogène préféré étant Br) et Z est H, CH3 ou CH2OAc, et choisi parmi l'ensemble constitué par les l-bromo-2,3,4-triacétyl-D- arabinose, l-bromo-2,3,4-triacétyl-D-lyxose, l-bromo-2,3,4-triacétyl- D-ribose, l-bromo-2,3,4,6-tétraacétyl-D-galactose, l-bromo-2,3,4,6- tetraacétyl-D-mannose, l-bromo-2,3,4-triacétyl-L-arabinose, 1-bromo- 2,3,4-triacétyl-L-xylose et l-bromo-2,3,4-triacétyl-L-rhamnose, avec le 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrile de formule III :
Figure imgf000019_0002
pour obtenir après purification le composé oside correspondant de formule IN :
Figure imgf000019_0003
où Z est défini comme ci-dessus.
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