<EMI ID=1.1>
leur préparation et leurs utilisations thérapeutiques <EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
atome d'oxygène double liaison; X et Y,identiques ou différent*, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alcanoyloxy infé-
<EMI ID=5.1>
liaison carbone-carbone, un chaînon d'éther cyclique (-0-) ou un cétal ou cétal cyclique (-O-CRR'-O-, R et R' étant choisis parmi les atomes d'hydrogène, les groupes alkyle inférieur et phényle); étant entendu que
<EMI ID=6.1>
l'usage pharmaceutique.
Parmi les composés selon l'invention, on préfère ceux
<EMI ID=7.1>
représentent tous deux des atomes d'hydrogène ou bien l'un de ces symboles
<EMI ID=8.1>
liaison; X et Y, identiques ou différents, sont choisie parmi les groupes hydroxy et alcanoyloxy inférieur ou forment ensemble une liaison carbonecarbone, un chaînon éther cyclique (-0-) ou un cétal ou acétal cyclique
<EMI ID=9.1>
des composas qu'on vient de définir et d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique .
<EMI ID=10.1>
général, ils sont insolubles dans l'eau. Ce sont des bases qui forment des sels acceptables pour l'usage thérapeutique avec des acides tels que l'acide sulfurisé, l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique, l'acide succinique, l'acide citrique et les acides analogues.
Les parties alcooliques des esters selon l'invention peuvent consister, par exemple, en restes du glycérol, du 2,3-époxy-1-propanol
<EMI ID=11.1>
l'alcool allylique, du 1,4-butènediol et d'alcools analogues.
Parmi les groupes alkyle qui conviennent dans l'invention,
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
Dans la formule II ci-dessus, Z représente le radical acide de l'ester alkylique de formule II choisi parmi ceux mentionnés cidessus.
Un procédé analogue et apparenté de préparation des
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
singifications indiquées en référence à la formule I.
On peut également préparer les 4-alkylaminobenzoates d'alkyle polysubstitué selon l'invention par réaction d'alcanols polysubstitués (IV) :
<EMI ID=19.1>
<EMI ID=20.1>
Dans certaines synthèses des 4-alkylaminobenzoates d'alkyle polysubstitué selon l'invention, on peut également former en stade final de
<EMI ID=21.1> hydrcxy avec un aldéhyde ou une cétone en catalysant par un acide. Dans
<EMI ID=22.1>
les composés hydroxyles correspondants en traitant par du nitrite d'argent et en faisant suivre d'une hydrolyse dans des conditions ménagées. On obtient
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
<EMI ID=26.1>
<EMI ID=27.1>
Les esters 4-alkylaminobenzo'iques selon l'invention sont préparés par réaction de 4-aminobenzoates d'alkyle polysubstitué avec des agents alkylants appropriés tels que des halogénures, des sulfates, des toluènesulfonates ou des trifluorométhylsulfonates d'alkyle, en présence ou non d'un solvant, à une température de 50 à 150*C. Parmi les solvants qui conviennent, on citera les alcanols inférieurs, le chloroforme, le
<EMI ID=28.1>
toluène, le benzène et les solvants analogues. La réaction peut �treeffectuée avec un excès d'un équivalent de l'ester 4-aminobenzdique qu'on utilise
<EMI ID=29.1>
ou bicarbonate alcalin, ou encore, lorsque l'agent alkylant est un halogénure alcalin, avec une quantité catalytique de poudre de cuivre. On peut égale-
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
tique pour abaisser efficacement et en toute sécurité la teneur en stérols et en triglycérides du sérum chez les animaux à sang chaud et les humains.
<EMI ID=32.1>
<EMI ID=33.1>
dans laquelle il y a dépôt en plaques de cholestérol et de lipides à l'intérieur d'artères de dimensions fortes et moyennes. L'artériosclérose est associée à la dégénérescence des parois artérielles par des mécanismes qui ne sont pas clairement définis. Cependant, il existe une corrélation statistique �ntre l'hypercholestérolémie et l'apparition des maladies cardiovasculaires, et en particulier de la maladie cardiaque ischémique. Depuis un certain temps, on considère qu'il est souhaitable d'abaisser les
<EMI ID=34.1>
titre de mesure éventuelle de prévention contre l'athérosclérose. Dans le passé, on a tenté d'abaisser les teneurs en cholestérol du sang par administration orale de substances variées qu'on désigne d'une manière générale sous le nom d'adjuvants hypocholestérolémiques. La lécithine, l'huile de coton et l'huile de maïs constituent des exemples typiques de ce genre de substance. On dispose en outre de trois agents synthétiques hypoli- pidémiques, à savoir le clofibrate, la D-thyroxine et l'acide nicotinique
<EMI ID=35.1>
cholestérolémique plus puissant que les adjuvants et médicaments synthétiques qu'on vient de mentionner. En outre, les composés selon l'invention ont la capacité d'arrêter efficacement et sûrement le développement des
<EMI ID=36.1>
constitue un autre moyen important de combattre l'athérosclérose
On ne connaît pas encore le mécanisme selon lequel les composés selon l'invention agissent sur le sérum sanguin et la demanderesse ne propose
<EMI ID=37.1>
ment limitée au mécanisme particulier de l'action des médicaments.
Les composés selon l'invention sont des agents hypolipi-
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
suivants : les composés étudiés ont été administrés par voie orale en
<EMI ID=40.1> <EMI ID=41.1> .4 semaines, les animaux ont été sacrifiés et on a déterminé les concentrations en stérols du sérum, en milligrammes pour 100 ml, soit (1) par la méthode de saponification et d'extraction de P. Trinder, Analyst 77, 321
(1952), suivie de la détermination colorimétrique selon la méthode de
<EMI ID=42.1>
d'extraction de H. H. Leffler, Amer. J. Clin. Path. 31, 310 (1959) suivie de la détermination colorimétrique selon Zlatkis (vide supra), la méthode générale ayant subi les modifications appropriées pour l'utilisation dans un analyseur automatique. Les triglycérides du sérum ont été exprimés par le mode opératoire automatisé de Kessler et Lederer ("Automation in Analytical Chemistry",Skeggs, L. T. (Ed.), Mediad Inc., New York, 1965, page 341).
Dans ces essais, on a considéré qu'un composé avait une activité hypolipidémique lorsqu'il abaissait la concentration en stérols du sérum à une valeur inférieure à celle constatée chez les animaux témoins et/ou lorsqu'il abaissait la concentration en triglycérides à une valeur inférieure à celle constatée chez les témoins. Le tableau 1 ci-après donne les résultats obtenus avec plusieurs composés selon l'invention, après respectivement administration pendant 6 jours et 4 semaines.
Pour les essais sur souris, on a utilisé les souris CFE
des Roscoe B. Jackson Memorial Laboratories, Bar Harbor, Maine, Etats-Unis
<EMI ID=43.1>
que pour les rats. Les résultats obtenus avec le 4-(n-hexadécylamino)-
<EMI ID=44.1>
Les composés selon l'invention ont en outre la faculté
<EMI ID=45.1>
a été mise en évidence sur des lapins. Les composés selon l'invention combattent donc l'athérosclérose par cette dernière propriété comme par leurs propriétés hypolipidémiques. Sur les animaux d'expérience, les lésions
<EMI ID=46.1>
à la surface de l'aorte. Après administration d'une alimentation additionnée de cholestérol suivie d'une alimentation contenant les composés selon l'invention, on a procédé à des examens histologiques et biochimiques
<EMI ID=47.1>
quantité de stérol déposée dans l'aorte des lapins traités a été diminuée <EMI ID=48.1>
<EMI ID=49.1>
l'intestin. On a trouvé que la concentration en médicament marque par radio-
<EMI ID=50.1>
propyle.
La posologie quotidien) clinique de clofibrate est de
<EMI ID=51.1>
alimentaire assimilable, ou sous forme de capsules de gélatine dure ou molle ou aous forma de comprimés; on peut encore les introduire directement dans
<EMI ID=52.1>
de suspensions, de sirops, de gommes à mâcher et sous des formes analogues. Sous ces formes, les compositions thérapeutiques contiendront au moins 0,1%
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
<EMI ID=58.1>
EXEMPLE 11
<EMI ID=59.1>
<EMI ID=60.1>
chlorhydrine, 92,0 g de 4-(n-hexadécylamino)benzoate de sodium et 350 ml d'hexaméthylphosphoramide; on laisse refroidir et on coule dans 1 litre d'eau. On recueille la substance solide blanche par filtration, on la recristallise dans l'acétonitrile puis dans un mélange hexane-chlorure
<EMI ID=61.1>
EXEMPLE 12
<EMI ID=62.1>
On chauffe au reflux, sous agitation pendant 2 h, un mélange de 8,70 g de 4-(n-hexadécylamino)benzoate de 2,3-dihydroxypropyle, 1,10 g de chlorure d'hydrogène anhydre, 3,90 g de sulfate de sodium et 550 ml d'acétone puis on filtre à chaud. On refroidit le filtrat et on recueille le précipité par filtration. On agite pendant 18 h un mélange de la substance solide avec 200 ml de chloroforme, 8,0 ml de méthanol et 14 g
de carbonate de sodium et on filtre. On évapore le filtrat et on recristallise le résidu solide blanc dans l'isopropanol; on obtient le composé
<EMI ID=63.1>
4-(n-Hexadécylamino)benzoate de 2-acétoxy-3-hydroxypropyle.
On chauffe à 100[deg.]C pendant 4 h un mélange de 8,35 g de
<EMI ID=64.1> <EMI ID=65.1>
filtre; on obtient le chlorhydrate recherché sous forme d'une substance solide blanche.
EXEMPLE 16
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
le chlorhydrate recherché sous forme d'une substance solide de couleur orangée.
EXEMPLE 17
<EMI ID=68.1>
<EMI ID=69.1>
est séparé du résidu par chromatographie sur gel de silice. EXEMPLE 18
<EMI ID=70.1>
d'une substance solide blanche.
SIMPLE 19
<EMI ID=71.1> <EMI ID=72.1>
En opérant comme décrit dans l'exemple 19 et en traitant
<EMI ID=73.1>
<EMI ID=74.1>
EXEMPLE 21
<EMI ID=75.1>
de sodium à 10% et 20 ml de chloroforme. La séparation de la couche organique et sa concentration donnent une substance solide qu'on chromatographie sur gel de silice; on obtient une substance solide blanche. La cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane donne le composé recherché fondant à 117-118[deg.]C.
EXEMPLE 22
<EMI ID=76.1>
la solution, on dilue par le chlorure de méthylène et on laisse au réfrigérateur pendant une nuit. On recueille la substance solide, on lave <EMI ID=77.1>
<EMI ID=78.1>
acétique dans 50 ml de chloroforme puis on refroidit. On lave le mélange par
90 ml d'eau et on filtre la substance solide qui se trouve l'interface.
La concentration de la couche chloroformique sous vide donne un résidu qui, par trituration avec du chlorure de méthylène, se transforme en une substance solide blanche (c'est le composé de départ) qu'on filtre. La concentration du filtrat sous vide donne une huile de couleur jaune pâle. On agite cette huile pendant une nuit avec de l'eau, on extrait au chloroforme et on élimine les résidus d'acide acétique par azéotropie avec du benzène. L'huile
<EMI ID=79.1>
est caractérisé par analyse élémentaire, spectre infrarouge et spectre de résonance magnétique nucléaire.
EXEMPLE 25
<EMI ID=80.1>
On chauffe au reflux, pendant 3 h 30 mn, une solution de 6,525 � de 4-(n-hexadécylamino)benzoate de 2,3-dihydroxypropyle et 21 ml d'anhydride acétique dans 100 ml de chloroforme, on refroidit A température ambiants et on concentre sous vide; on obtient un liquide jaune pâle. Apres addition de 50 ml d'eau et 50 ml de chloroforme, on sépare la couche chloro-
<EMI ID=81.1>
infrarouge et la résonance magnétique nucléaire montrent que la première fraction consiste en le 4-(N-acétyl-n-hexadécylamino)benzoate de 2,3-diacéto.cypropyle. Les mêmes méthodes permettent de vérifier que la seconde
<EMI ID=82.1>
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
<EMI ID=87.1>
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
REVENDICATIONS
1 - Composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule :
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
un atome d'oxygène à double liaison; X et Y, identiques ou différents, sont choisis parmi les atomes d'hydrogène, les groupes hydroxy, alcanoyloxy
<EMI ID=93.1>
double liaison carbone-carbone, un chaînon éther cyclique (-0-) ou un acétal ou cétal cyclique (-O-CRR'-O-, R et R' étant choisis parmi les atomes
<EMI ID=94.1>
beazoyloxy et le radical X étant interchangeables;
<EMI ID=95.1>