SK9062002A3 - Benzophenone alpha-d-glycopyranosides, preparation and therapeutic use - Google Patents

Description

BENZOFENÓN-a-D-GLYKOPYRANOZIDY, SPÔSOB ICH PRÍPRAVY,

FARMACEUTICKÝ PROSTRIEDOK A TERAPEUTICKÉ POUŽITIE * ·

Oblasť techniky

Vynález sa týka 4-kyano-4'-hydroxybenzofenónových derivátov nasledujúceho všeobecného vzorca I, ktoré patria medzi benzofenón-a-Dglykopyranozidy a ktoré predstavujú podľa vynálezu nové priemyselné produkty. Ďalej sa vynález týka spôsobu prípravy týchto látok a ich použitia ako terapeutických činidiel, hlavne vo forme prostriedkov, v ktorých sú prítomné ako účinné zložky.

Doterajší stav techniky

V EP-A-0 051 023 sa popisujú zlúčeniny, ktoré obsahujú hydroxybenzofenónový zvyšok substituovaný beta-D-xylozylovou skupinou, pričom tieto zlúčeniny prejavujú cennú farmakologickú účinnosť pri liečení alebo prevencii venóznej trombózy.

V EP-A-0 133 103 sa rovnako popisujú deriváty benzylfenyl-beta-Dxylozidového typu, ktoré vykazujú hypocholesterolemické a hypolipidemické vlastnosti. Z doterajšieho stavu techniky je rovnako známe, že deriváty, v ktorých sa beta-D-xylozylový zvyšok nahradil beta-D-tioxylozylovým zvyškom, ktoré sú popisované v EP-A-0 365 397 a EP-A-0 290 321, predstavujú zlúčeniny využiteľné vzhľadom k ich antitrombotickej účinnosti.

V neposlednom rade možno uviesť, že v publikácii F. Bellamy a kol., J. Med. Chem., 1993, 36, č. 7, str. 898 - 903 sa popisujú zlúčeniny odvodené od benzofenónu substituovaného glykozylovými skupinami, pričom zo skupiny týchto zlúčenín len deriváty s beta-konfiguráciou prejavujú antitrombotickú účinnosť. Štúdie týchto látok preukázali, že tieto zlúčeniny, hlavne látky obsahujúce beta-D-xylozylovú skupinu, sú dobrými substrátmi pre

PP 0906-2002

31961/T r r galaktozyltransferázu I, a z tohto dôvodu sú tieto zlúčeniny schopné iniciovať syntézu glykózaminoglykánov (CAG). Tento spôsob účinkovania, dosiahnutý po perorálnom podaní tohto produktu s najväčšou pravdepodobnosťou súvisí s antitrombotickou účinnosťou, pričom pokiaľ sa týka terapeutického využitia, vykazujú túto účinnosť len také deriváty, v ktorých je D-xylóza v betakonfigurácii. Je teda zrejmé, že tu existuje súvislosť medzi účinkom na CAG syntézu a antitrombotickou účinnosťou, čo znamená, že zlúčeniny iné, ako ktoré sú odvodené od beta-D-xylózy nemajú žiadne využitie v tejto terapeutickej oblasti.

Podstata vynálezu

Podľa predmetného vynálezu sa zistilo nové technické riešenie pre získanie nových, terapeuticky cenných látok, pokiaľ sa týka ateromatóznych plátov, ktoré sú využiteľné nielen pri liečení uvedeného ateromatózneho plátu, ale i na prevenciu tohto javu.

Toto technické riešenie podľa predmetného vynálezu spočíva v zistení, že nové zlúčeniny podľa predmetného vynálezu, to znamená [4-(4kyanobenzoyl)fenyl]-a-D-glykopyranozidové zlúčeniny, celkom nečakane prejavujú účinnosť pri prevencii alebo potlačení arteriálneho ateromatózneho plátu, čo je celkom prekvapujúce vzhľadom k znalostiam vyplývajúcim z vyššie citovaných publikácií.

Podľa prvého aspektu sa podľa predmetného vynálezu navrhujú nové zlúčeniny, ktoré možno vybrať zo skupiny zahrňujúcej:

(i) [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-a-D-glykopyranozidové zlúčeniny všeobecného vzorca I:

PP 0906-2002

31961/T e ** c c r.

n r r* r f r <

·' r

r.

v ktorom uvedenou α-D-glykopyranozylovou skupinou R je a-Dglukopyranozylová skupina, a-D-galaktopyranozylová skupina, a-Dmanopyranozylová skupina, α-D-arabinopyranozylová skupina, a-Dlyxopyranozylová skupina alebo α-D-ribopyranozylová skupina a, (ii) estery týchto zlúčenín získané esterifikáciou prinajmenšom jednej OHskupiny na každej z glykopyranozylových skupín alkánovou kyselinou obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka alebo cykloalkánovou kyselinou.

Druhým aspektom predmetného vynálezu je postup prípravy týchto zlúčenín vyššie uvedeného všeobecného vzorca 1 a ich esterov.

Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí terapeutický prostriedok, ktorý obsahuje terapeuticky účinné množstvo prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo niektorého z esterov tejto zlúčeniny v kombinácii s fyziologicky prijateľným excipientom.

Do rozsahu predmetného vynálezu rovnako patrí použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo niektorého z jej esterov ako aktívnej zložky na prípravu liečiva určeného na použitie ako terapeutického činidla na potlačenie ateromatózneho plátu, hlavne na jeho prevenciu alebo na jeho liečenie.

Tieto nové zlúčeniny podľa predmetného vynálezu predstavujú produkty vyššie uvedeného všeobecného vzorca I a ich estery, pričom tieto zlúčeniny sú pyranozidové deriváty 4-kyano-4'-hydroxybenzofenónu (alebo 4-(4hydroxybenzoyl)benzonitrilu). Výhodné produkty podľa predmetného vynálezu, v ktorých glykozidový zvyšok je v pyranózovej forme, majú nasledujúce všeobecné vzorce, ktoré sa uvádzajú podľa štruktúry glykopyranozylovej skupiny R α-D-konfigurácie ako:

(a) α-D-glukózová štruktúra (α-D-Glc) všeobecného vzorca l_A:

PP 0906-2002

31961/T <* ŕ.

r r r r e r n r c - <· r r r r r · f r c ((( f Γ (b) α-D-galaktózová štruktúra (α-D-Gal) všeobecného vzorca Ig:

(c) α-D-manózová štruktúra (α-D-Man) všeobecného vzorca Iq:

(d) α-D-arabinózová štruktúra (α-D-Ara) všeobecného vzorca Id:

(i_d) (e) α-D-lyxózová štruktúra (α-D-Lyx) všeobecného vzorca Ie:

(f) α-D-ribózová štruktúra (α-D-Rib) všeobecného vzorca If:

PP 0906-2002

31961/T *· r r c r r f r

C '

V týchto vyššie uvedených všeobecných vzorcoch znamená Ri atóm vodíka alebo skupinu COR2, kde R₂ znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka zvolenú zo súboru zahrňujúceho metylovú skupinu, etylovú skupinu, propylovú skupinu, izopropylovú skupinu a cyklopropylovú skupinu.

Postup prípravy zlúčenín podľa predmetného vynálezu vyššie uvedeného všeobecného vzorca I alebo niektorej z ich esterov podľa vynálezu spočíva v tom, že zahrňuje:

(i) reakciu peracetylovanej pentózy alebo hexózy pyranozylovej štruktúry všeobecného vzorca II:

v ktorom Z znamená atóm vodíka alebo skupinu CH₂OAc, vybranej zo skupiny zahrňujúcej

1,2,3,4,6-pentaacetyl-D-glukózu,

1.2.3.4.6- pentaacetyl-D-galaktózu,

1.2.3.4.6- pentaacetyl-D-manózu,

1.2.3.4- tetraacetyl-D-arabinózu,

1.2.3.4- tetraacetyl-D-lyxózu a 1,2,3,4-tetraacetyl-D-ribózu, so 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrilom všeobecného vzorca III:

(III)

I

CN za vzniku, po zodpovedajúcom prečistení, zodpovedajúcej ozidovej zlúčeniny všeobecného vzorca IV:

(iv)

PP 0906-2002

31961/T <- «

c. r ⁶ ,.,^{ľ: :} 1 ?· ' v ktorom Z má rovnaký význam ako bolo uvedené hore, a potom nasleduje:

(ii) v prípade potreby vykonanie substitučnej reakcie na acetylových skupinách získanej výslednej ozidovej zlúčeniny všeobecného vzorca IV za účelom ich nahradenia atómami vodíka, pričom sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Ri znamená atóm vodíka, je však možné získať i iné estery (v ktorých R; znamená inú skupinu ako Ac) a síce esterifikáciou zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R! znamená atóm vodíka, s kyselinou obsahujúcou 3 až 4 atómy uhlíka.

Vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu sa reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III vstupní (i) vykonáva v organickom rozpúšťadle (hlavne je možné použiť dichlórmetán), v prítomnosti Lewisovej kyseliny (napríklad je možné použiť chlorid cíničitý) pri teplote v rozmedzí od 25 °C do teploty varu použitého rozpúšťadla, pričom táto reakcia prebieha po dobu 10 až 30 hodín.

V stupni (ii) sa nahradenie Ac skupín vodíkovými atómami vo výhodnom vyhotovení vykonáva nasledujúcim spôsobom. Zlúčenina všeobecného vzorca . IV sa uvedie do reakcie s amoniakom NH₃ v roztoku s bezvodým alkoholom (hlavne možno použiť metanol) za účelom odstránenia Ac skupín a ich nahradenia vodíkom.

V alternatívnom vyhotovení je možné reakciu

II + III -> IV v stupni (i) nahradiť reakciou

V + III -> IV v ktorej zlúčenina všeobecného vzorca V predstavuje zodpovedajúcu peracetylovanú halogénpentózu alebo halogénhexózu. Za týchto podmienok je potom stupeň (i) potrebné nahradiť stupňom (i'), konkrétne:

(i') sa do reakcie uvádza peracetylovaná halogénpentóza alebo halogénhexóza pyranozylovej štruktúry všeobecného vzorca V:

PP 0906-2002

31961/T r r

(V) v ktorom:

X znamená atóm halogénu (to znamená fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, pričom vo výhodnom vyhotovení je týmto halogénovým atómom bróm), a

Z znamená atóm vodíka alebo skupinu CH2OAC, vybraná zo skupiny zahrňujúcej:

1-bróm-2,3,4,6-tetraacetyl-D-glukózu, 1-bróm-2,3,4,6-tetraacetyl-D-galaktózu, 1-bróm-2,3,4,6-tetraacetyl-D-manózu,

1-bróm-2,3,4-triacetyl-D-arabinózu,

1-bróm-2,3,4-triacetyl-D-lyxózu, a 1 -bróm-2,3,4-triacetyl-D-ribózu, so 4-(4-hydroxybenzoýl)benzonitrilom všeobecného vzorca III:

(III) za vzniku, po prečistení, zodpovedajúcej ozidovej zlúčeniny všeobecného vzorca IV:

(IV) v ktorom má Z rovnaký význam ako bolo definované vyššie.

PP 0906-2002

31961/T

r. c· r c e ςrc

IC C r ' rr

Vo výhodnom vyhotovení podľa vynálezu sa táto reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca V so zlúčeninou všeobecného vzorca III za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IV vykonáva v bezvodom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, 1,2-dichlóretán alebo acetonitril, v prítomnosti adičného činidla, ako je napríklad trifluórmetánšulfonát striebra alebo oxid striebra,, pri teplote pohybujúcej sa v rozmedzí od -10 do +10 °C, pričom táto reakcia sa vykonáva po dobu 5 až 40 hodín.

Tieto vyššie uvedené reakcie:

II + III -> IV a

V + III -> IV je možné použiť na prípravu všetkých zlúčenín všeobecného vzorca IV podľa predmetného vynálezu.

Ďalšie výhodné znaky a charakteristické vyhotovenia podľa predmetného vynálezu budú jasnejšie z nasledujúcich príkladov a farmakologických testov. Pokladá sa za samozrejmé, že všetky tu uvedené podrobnosti neznamenajú obmedzenie vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Postup podľa vynálezu a charakteristické produkty budú v ďalšom bližšie vysvetlené s pomocou konkrétnych príkladov, ktoré sú len ilustratívne a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu.

Príklad 1 (všeobecný vzorec Ia, Ri = COCH3) [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4-tetra-0-acetyl-a-D-glukopyranozid

Podľa tohto príkladu sa použila suspenzia obsahujúca 12,17 g (31.10'³ mól) 1,2,3,4,6-penta-O-acetyl-beta-D-glukózy a 10,36 g (46.10'³ mól) 4-(4hydroxy-benzoyl)-benzonitrilu v 500 ml dichlórmetánu, pričom do takto

PP 0906-2002

31961/T < r · r r r r ^r C r f f f- r

C r r <

^:. ý' ' ý d pripravenej suspenzie sa postupne pridávalo pri teplote 0 °C a za súčasného miešania 8,5 ml (72,6.10^-3 mól) bezvodého chloridu cíničitého. Po premiešaní tejto zmesi, ktoré sa vykonávalo po dobu 20 hodín pri teplote miestnosti, sa pridalo ďalších 4,25 ml (36,3.10^-3 mól) bezvodého chloridu cíničitého a táto reakčná zmes sa potom opatrne zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom po dobu 24 hodín. Po ochladení sa toto reakčné médium nalialo na ľad. Organická fáza sa oddelila a potom premyla vodou, extrahovala 1 N roztokom hydroxidu sodného, potom sa tento podiel premýval vodou tak dlho, kým premývacie podiely neboli neutrálne a nakoniec sa tento podiel sušil síranom horečnatým. Po skoncentrovaní za žníženého tlaku sa získaný zvyšok prečistil chromatografickou metódou na silikagéli, pričom ako eluačné činidlo sa použila zmes toluénu a etylacetátu (v objemovom pomere 8/2) a týmto spôsobom sa získal požadovaný produkt vo forme amorfnej bielej pevnej látky.

Výťažok: 918 mg (5,3 %).

Teplota topenia: 63 °C.

[a]_D ²⁹= + 83,2° (c = 0,25, DMSO).

Príklad 2 (všeobecný vzorec Ia, Ri = H) [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-a-D-glukopyranozid

Podľa tohto príkladu sa použil roztok obsahujúci 575 mg (1,06.10^-3 mól) zlúčeniny získanej postupom podľa príkladu 1 v 50 ml metanolu, pričom do takto pripraveného roztoku sa pri teplote 0 °C a za súčasného premiešavania· pridalo 5,6 ml nasýteného roztoku amoniaku v metanole. Táto reakčná zmes sa potom následne premiešavala po dobu 6 hodín pri teplote miestnosti, pričom použité rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Takto získaný surový produkt sa prečistil chromatografickou metódou na silikagéli, pričom ako eluačné činidlo sa použila zmes dichlórmetánu a metanolu (v objemovom pomere 9/1) a týmto spôsobom sa získal požadovaný produkt vo forme jemnej bielej pevnej látky.

·' r

PP 0906-2002

31961/T

Výťažok: 137 mg (34 %).

Teplota topenia: 130 °C. [a]_D ²³= + 145° (c = 0,33, DMSO).

Príklad 3 (všeobecný vzorec lc, Ri = COCH3) [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-a-D-manopyranozid

Podľa tohto príkladu sa použil roztok obsahujúci 9,9 g (144.10'³ mól) 4(4-hydroxybenzoyl)benzonitrilu a 26 g (63.10'³ mól) 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-a-Dmanopyranozylbromidu v 300 ml 1,2-dichlóretánu, pričom tento roztok sa pripravil v prítomnosti asi 4 g molekulárneho sita. Táto zmes sa potom ochladila na teplotu -20 °C, načo sa pridalo 34 g (132.10’³ mól) trifluórmetánsulfonátu striebra pri tejto vyššie uvedenej teplote. Takto získaná reakčná zmes sa potom premiešavala po dobu 24 hodín pri teplote 0 °C a potom sa sfiltrovala za účelom odstránenia častíc pevnej látky. Organická fáza sa potom premyla zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom vodou, potom zriedeným roztokom hydroxidu sodného a nakoniec vodou. Po usušení, ktoré sa vykonávalo s pomocou síranu horečnatého, sa získaný roztok skoncentroval za zníženého tlaku, pričom získaný surový produkt sa prečistil chromatografickou metódou na silikageli s použitím zmesi toluénu a etylacetátu ako eluačného činidla, pričom týmto spôsobom sa pripravil požadovaný produkt vo forme svetložltej pevnej látky.

Výťažok: 19 mg (77 %).

Teplota topenia: 60 °C.

[oc]_D ²⁷ = + 64° (c = 0,62, DMSO).

Príklad 4 (všeobecný vzorec lc, R1 = H) [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-a-D-manopyranozid

PP 0906-2002

31961/T «· r

Podľa tohto postupu sa 16,7 g (30.10'³ mól) produktu získaného postupom podľa príkladu 3 rozpustilo v 50 ml metanolu, načo sa pri teplote 0 °C pridalo 100 ml nasýteného roztoku amoniaku v metanole. Táto reakčná zmes sa potom premiešavala po dobu 6 hodín pri teplote v rozmedzí od 0 do 10 °C, načo sa skoncentrovala za zníženého tlaku. Takto získaný surový produkt sa prečistil chromatografickou metódou na silikagéli s použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu ako eluačného činidla (v objemovom pomere 15/1). Frakcia s čistým produktom sa potom kryštalizovala z acetónu a týmto spôsobom sa pripravil požadovaný produkt vo forme jemných svetlobéžových kryštálikov.

Výťažok: 7,9 g (68 %).

Teplota topenia: 145 °C.

[a]_D ²⁷= + 102 ⁰ (c = 0,17, DMSO).

Príklad 5 (všeobecný vzorec Ib, Ri = COCH3) [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4,6-tetra-0-acetyl-a-D-galaktopyranozid

Podľa tohto príkladu sa požadovaný produkt získal vo forme amorfnej pevnej látky, pričom sa pri jeho príprave postupovalo podobným spôsobom ako v príklade 1 a ako východisková látka sa použila 1,2,3,4,6-penta-O.-acetylgalaktóza.

Výťažok: 4 %.

Teplota topenia: 64 - 66 °C.

[a]₀ ²⁹= + 156 ⁰ (c = 0;26, DMSO).

Príklad 6 (všeobecný vzorec Ib, Ri = H) [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-a-D-galaktopyranozid

Podľa tohto príkladu sa požadovaný produkt získal vo forme bielej pevnej látky, pričom sa pri jeho príprave postupovalo podobným spôsobom ako

PP 0906-2002

31961/T e r • r r r f ô r r r r>

• r. c c r r r. r. r. r.

e f c r. o r r - · ( r,

Γ C < r fi _t- _ς- , Γ Γ O v príklade 2 a ako východisková látka sa použila zlúčenina získaná postupom podľa príkladu 5.

Výťažok: 90 %.

Teplota topenia: 240 °C.

[a]_D ²⁹= + 173 ⁰ (c = 0,25, DMSO).

Príklad 7 (všeobecný vzorec Id, Ri = COCH3) [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4-tri-O-acetyl-a-D-arabinopyranozid

Podľa tohto príkladu sa požadovaný produkt získal vo forme žltého oleja, pričom sa pri jeho príprave postupovalo podobným spôsobom ako v príklade 3 a ako východisková látka sa použil 2,3,4-tri-O-acetyl-D-arabinopyranozylbromid.

Výťažok: 15%.

[a]o²⁴= - 10,7° (c = 0,38, CH₂CI₂).

Príklad 8 (všeobecný vzorec Id, R1 = H) [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-a-D-arabinopyranozid

Podľa tohto príkladu sa požadovaný produkt získal vo forme béžovej pevnej látky, pričom sa pri jeho príprave postupovalo podobným spôsobom ako v príklade 4 a ako východisková látka sa použila zlúčenina získaná postupom podľa príkladu 7.

Výťažok: 75 %.

Teplota topenia: 160 °C.

[α]ο²⁶⁼ - 66 ⁰ (c = 0,32, DMSO).

Príklad 9 (všeobecný vzorec Ie, Ri = COCH3)

PP 0906-2002

31961/T r r c e r r.

[4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4-tri-0-acetyl-a-D-lyxopyranozid

Podľa tohto príkladu sa požadovaný produkt získal vo forme oleja, pričom sa pri jeho príprave postupovalo podobným spôsobom ako v príklade 1 a ako východisková látka sa použila 1,2,3,4-tetra-O-acetyl-D-lyxopyranóza. Výťažok: 60 %.

[ct]_D ²⁴= + 40,3 ⁰ (c = 0,67, CH₂CI₂).

Príklad 10 (všeobecný vzorec Ie, Ri = H) [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-ct-D-lyxopyranozid

Podľa tohto príkladu sa požadovaný produkt získal vo forme bielej pevnej látky, pričom sa pri jeho príprave postupovalo podobným spôsobom ako v príklade 2 a ako východisková látka sa použila zlúčenina získaná postupom podľa príkladu 9.

Výťažok: 90 %.

Teplota topenia: 173 °C.

[cx]_D ²⁸ = + 12 5 ⁰ (c = 0,175, DMSO).

Príklad 11 (všeobecný vzorec If, Ri = H) [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-a-D-ribopyranozid

Pri vykonávaní postupu podľa tohto príkladu sa [4-(4kyanobenzoyl)fenyl]-2,3,4-tri-O-acetyl-a-D-ribopyranozid získal vo forme žltej pevnej látky, pričom sa postupovalo analogickým spôsobom ako v príklade 1 a ako východisková látka sa použila 1,2,3,4-tetra-O-acetylribopyranóza. Táto látka sa spracovala roztokom amoniaku v metanole, pričom sa postupovalo rovnakým spôsobom ako v postupe podľa príkladu 2 a týmto hore popísaným spôsobom sa získal požadovaný produkt vo forme bieleho prášku.

Výťažok: 6 %.

PP 0906-2002

31961/T r r

Teplota topenia: 164 °C.

[a]_D ²⁶=+ 77,7° (c = 0,21, DMSO).

Farmakologické testy

Antiateromatózna účinnosť zlúčenín podľa predmetného vynálezu sa vyhodnocovala ako funkcia týchto zlúčenín znižovať úroveň sérového cholesterolu u myší podrobených tučnej diéte. Niekoľko publikácií podľa doterajšieho stavu techniky už demonštrovalo úzky vzťah medzi prebytkom lipidov a významným zvýšením rizika aterómu (pozri publikácia Lancet, 1996, 348, str. 1339 - 1342, Lancet, 1990, 335, str. 1233 - 1235). Táto korelácia umožňuje vykonanie testu, ktorý je rýchlejší ako priame experimenty na )

ateromatóznom pláte, čo vyžaduje zdĺhavú manipuláciu so zvieratami a nákladnú histologickú štúdiu stien aortálneho oblúka.

Použité testy pozostávali z podávania jednotlivej dávky zlúčeniny podľa vynálezu myšiam druhu C57BL/6J, pričom sa použil nasledujúci protokol. Prvý deň (DO) myši hladovali od 9. hodiny dopoludnia do 17. hodiny odpoludnia, pričom krvná vzorka sa odobrala o 14. hodine poobede. O 17. hodine poobede sa podalo stanovené množstvo potravy (tučná diéta obsahujúca 1,25 % cholesterolu a 0,5 % kyseliny cholovej). Druhý deň (D1) sa zvyšok potravy odvážil o 9. hodine doobeda a myši potom hladovali od 9. hodiny doobeda do 14. hodiny poobede. Vzorky krvi sa odobrali o 14. hodine poobede. V prípade ošetrovanej skupiny myší sa zlúčenina podľa vynálezu podávala o 9. hodine doobeda druhý deň (D1) rúrkou vo forme suspenzie v 3 % vodného roztoku živice. Kontrolná skupina dostávala len vodný roztok živice.

Testovaná dávka zlúčenín podľa vynálezu bola 100 mg/kg. Stanovil sa celkový sérový cholesterol, pričom výsledky sa vyjadrili ako percentuálna inhibícia cholesterolémie v porovnaní s kontrolnou skupinou. Získané výsledky sú uvedené v kolónke „účinnosť,, v ďalej uvedenej tabuľke č. I. Ďalej je potrebné poznamenať, že analýza obsahu cholesterolu rôznych skupín sérových lipoproteínov ukázala priaznivý účinok zlúčenín podľa vynálezu na pomer HDL cholesterol/celkový cholesterol.

PP 0906-2002

31961/T r

ť· r © rc n r r r

r. r r r'· r r r e ·'

Rovnako sa zaznamenalo, že zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I podľa predmetného vynálezu nevyvolávajú CAG syntézu.

Zlúčeniny vyššie uvedeného všeobecného vzorca I podľa predmetného vynálezu a ich ester možno podávať vo výhodnom vyhotovení perorálne vo forme tabliet alebo želatínových kapsúl, pričom každá z nich obsahuje 20 až 500 mg zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo niektorý z esterov tejto zlúčeniny ako účinnú zložku v kombinácii s vhodnými excipientmi. Dávky sa zvyčajne pohybujú v rozmedzí od asi 1 do asi 4 jednotiek za deň. Zlúčeniny podľa predmetného vynálezu sa výhodne predpisujú na ateromatózny plát a hlavne na prevenciu alebo liečenie rizika aterómu.

Tabuľka I

Príklad	R	Ri	Účinnosť (%)
1	a-D-Glc	COCH3	-27
2	a-D-Glc	H	-23
3	a-D-Man	COCH3	-10
4	a-D-Man	. H	-38
5	a-D-Gala	COCH3	-32
6	a-D-Gala	H	-35
7	a-D-Ara	COCH3	-25
8	a-D-Ara	H	-29
9	a-D-Lyx	COCH3	-
10	a-D-Lyx	H	-48
11	a-D-Rib	H	-26

PP 0906-2002

31961/T

ΡΡ 106-02.

r e c c r r r r c r ** r r r r <-( c r<~

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. α-D-glykopyranozidová zlúčenina, ktorá je vybraná zo skupiny zlúčenín zahrňujúcej:

   (i) [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-a-D-glykopyranozidové zlúčeniny všeobecného

   vzorca I: ^CN R i 1 (I) 0 v ktorom uvedenou α-D-glykopyranozylovou skupinou R je a-D-

   glukopyranozylová skupina, α-D-galaktopyranozylová skupina, a-Dmanopyranozylová skupina, α-D-arabinopyranozylová skupina, a-Dlyxopyranozylová skupina alebo α-D-ribopyranozylová skupina a, (ii) estery týchto zlúčenín získané esterifikáciou prinajmenšom jednej OHskupiny na každej z glykopyranozylových skupín alkánovou kyselinou obsahujúcou 2 až 4 atómy uhlíka alebo cykloalkánovou kyselinou.
2. 2. [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-a-D-glukopyranozidová zlúčenina a jej peracetylovaný derivát.
3. 3. [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-a-D-galaktopyranozidová zlúčenina a jej peracetylovaný derivát.
4. 4. [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-a-D-manopyranozidová zlúčenina a jej peracetylovaný derivát.
5. 5. [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-a-D-arabinopyranozidová zlúčenina a jej peracetylovaný derivát.
6. 6. [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-a-D-lyxopyranozidová zlúčenina a jej peracetylovaný derivát.

   PP 0906-2002

   31961/T
7. 7. [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-a-D-ribopyranozidová zlúčenina a jej peracetylovaný derivát.
8. 8. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo prinajmenšom jednej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo niektorej z jej esterov podľa nároku 1 v kombinácii s fyziologicky prijateľným excipientom.
9. 9. Použitie produktu zvoleného zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich estery podľa nároku 1 na prípravu antiateromatózneho liečiva na použitie ako terapeutického činidla na potlačenie ateromatózneho plátu.
10. 10. Spôsob prípravy [4-(4-kyanobenzoyl)fenyl]-a-D-glykopyranozidovej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo jej peracetýlovaného derivátu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že tento postup zahrňuje:

    (i) reakciu (a) peracetylovanej pentózy alebo hexózy pyranozylovej štruktúry všeobecného vzorca II:

    v ktorom Z znamená atóm vodíka alebo skupinu CH₂OAc, vybranej zo skupiny zahrňujúcej:

    1.2.3.4.6- pentaacetyl-D-glukózu,

    1.2.3.4.6- pentaacetyl-D-galaktózu,

    1.2.3.4.6- pentaacetyl-D-manózu, .

    1.2.3.4- tetraacetyl-D-arabinózu,

    1.2.3.4- tetraacetyl-D-lyxózu a

    PP 0906-2002

    31961/T

    1,2,3,4-tetraacetyl-D-ribózu, alebo

    (b) peracetylovanej halogénpentózy alebo štruktúry všeobecného vzorca V: halogénhexózy pyranozylovej Zx γ°γ^χ Aco ^0Ac OAc (v)

    v ktorom:

    X znamená atóm halogénu (to znamená fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, pričom vo výhodnom vyhotovení je týmto halogénovým atómom bróm),_; a

    Z je atóm vodíka alebo skupina CH2OAC, vybranej zo skupiny zahrňujúcej:

    1-bróm-2,3,4,6-tetraacetyl-D-glukózu,

    1-bróm-2,3,4,6-tetraacetyl-D-galaktózu,

    1-bróm-2,3,4,6-tetraacetyl-D-manózu,

    1-bróm-2,3,4-triacetyl-D-arabinózu,

    1-bróm-2,3,4-triacetyl-D-lyxózu, a 1-bróm-2,3,4-triacetyl-D-ribózu, so 4-(4-hydroxybenzoyl)benzonitrilom všeobecného vzorca III:

    za vzniku, po zodpovedajúcom prečistení, zodpovedajúcej ozidovej zlúčeniny všeobecného vzorca IV:

    PP 0906-2002

    31961/T (IV) v ktorom Z má rovnaký význam ako bolo uvedené hore, a potom nasleduje:

    (ii) v prípade potreby vykonanie substitučnej reakcie na acetylových skupinách získanej výslednej ozidové zlúčeniny všeobecného vzorca IV za účelom ich nahradenia atómami vodíka, pričom sa získa zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom Ri znamená atóm vodíka.