KR19990067202A - 콜레스테롤 저하제로 유용한 슈가-치환된 2-아제티디논 - Google Patents

콜레스테롤 저하제로 유용한 슈가-치환된 2-아제티디논 Download PDF

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Abstract

본원에는 콜레스테롤 저하성 슈가-치환된 2-아제티디논, 당해 화합물을 투여하여 콜레스테롤을 저하시키는 방법, 이를 포함하는 약제학적인 조성물, 및 아테롬성 동맥경화증의 치료 및 예방을 위한 슈가-치환된 2-아제티디논 콜레스테롤 저하제와 콜레스테롤 생합성 억제제와의 배합물이 기술되어 있다.

Description

콜레스테롤 저하제로 유용한 슈가-치환된 2-아제티디논
본 발명은 아테롬성 동맥경화증의 치료 및 예방에서 콜레스테롤 저하제로 유용한 슈가-치환된 2-아제티디논, 및 아테롬성 동맥경화증의 치료 및 예방을 위한 콜레스테롤 생합성 억제제와 본 발명의 슈가-치환된 2-아제티디논의 배합물에 관한 것이다.
아테롬성 관상 심장 질환은 서양에서 사망 및 심혈관 이환의 주원인으로 대표된다. 아테롬성 관상 심장 질환의 위험 인자에는 고혈압, 당뇨병, 가족력, 성별, 흡연 및 혈청 콜레스테롤이 포함된다. 총 콜레스테롤 수준이 225 내지 250㎎/㎗을 초과할 경우 위험의 상당한 상승과 관련이 있다.
콜레스테롤 에스테르는 아테롬성 동맥경화성 병소의 주요 성분이고 동맥 벽 세포의 콜레스테롤 주요 저장형이다. 또한 콜레스테릴 에스테르의 형성은 식이 콜레스테롤의 장내 흡수의 중요 단계이다. 식이 콜레스테롤의 조절외에, 사람 및 동물에서 신체의 콜레스테롤 항상성 조절은 콜레스테롤 생합성, 담즙산 생합성 및 콜레스테롤-함유 혈장 지단백질의 이화의 조절과 관련이 있다. 간은 콜레스테롤 생합성 및 이화를 책임지는 주요 기관이기 때문에 혈장 콜레스테롤 수준의 가장 중요한 결정 요소이다. 간은 순환중에 후속적으로 저밀도 지단백질(LDL)로 대사되는 초저밀도 지단백질(VLDL)의 합성 및 분비 부위이다. LDL은 혈장에서 우세한 콜레스테롤-운반 지단백질이고 이의 농도 증가는 아테롬성 동맥경화증의 증가와 상호 관련이 있다.
어떤 수단에 의해서든지 장에서의 콜레스테롤 흡수가 감소될 경우, 콜레스테롤이 보다 적게 간으로 운반된다. 이 작용의 결과로 간 지단백질(VLDL) 생성이 감소되고 대부분 LDL 상태인 혈장 콜레스테롤의 간 청소율이 증가하게 된다. 따라서, 장의 콜레스테롤 흡수 억제의 순효과는 혈장 콜레스테롤 수준이 감소이다.
몇몇 2-아제티디논 화합물이 포유류의 동맥 벽에서 콜레스테롤 저하 및/또는 콜레스테롤-함유 병소의 형성을 억제하는데 유용한 것으로 보고되었다: WO 93/02048에는 3-위치 치환체가 아릴알킬렌; 아릴알케닐렌; 또는 알킬렌, 알케닐렌 또는 알킬렌부가 헤테로 원자, 페닐렌 또는 사이클로알킬렌에 의해 차단된 아릴알킬렌인 2-아제티디논 화합물이 기술되어 있다; WO 94/17038에는 3-위치 치환체가 아릴알킬스피로사이클 그룹인 2-아제티디논 화합물이 기술되어 있다; WO 95/08532에는 3-위치 치환체가 하이드록시 그룹에 의해 아킬렌부에서 치환된 아릴아킬렌 그룹인 2-아제티디논 화합물이 기술되어 있다; 1995년 3월 22일에 출원된 PCT/US 95/03196에는 3-위치 치환체가 하이드록시 그룹에 의해 알킬렌부에서 치환된 아릴(옥소 또는 티오)알킬렌 그룹인 화합물이 기술되어 있다; 1995년 6월 5일에 출원된 미국 특허 제08/463,619호에는 3-위치 치환체가 하이드록시 그룹에 의해 알킬렌부에서 치환된 아릴알킬렌 그룹이고, 알킬렌 그룹은 -S(O)0-2-그룹에 의해 아제티디논 환에 부착된 화합물의 제조에 대하여 기술되어 있다. 인용된 특허 출원은 본원에서 참고문헌으로 인용된다.
또한, 유럽 특허 제199,630호 및 유럽 특허원 제337,549호에는 각종 질환, 즉 아테롬성 동맥경화증과 연관된 조직 파괴를 초래하는 염증 상태의 치료에 유용한, 엘라스타제를 억제하는 치환된 아제티디논이 기술되어 있다.
기타 공지된 콜레스테롤 저하제는 식물 추출물, 예를 들어 사포게닌, 특히 티고게닌 및 디오스게닌을 포함한다. 티오게닌 및/또는 디오스게닌의 글리코시드 유도체는 PCT 국제 공보 WO 94/00480 및 WO 95/18143에 기술되어 있다.
3-하이드록시-3-메틸클루타릴 조효소 A 리덕타제(EC 1.1.1.34) 억제제에 의한 콜레스테롤 생합성 억제는 혈장 콜레스테롤을 감소시키고[참조: Witzum Circulation, 80, 5(1989), p. 1101-1114] 아테롬성 동맥경화증을 감소시키는 효과적인 방법인 것으로 나타났다. HMG CoA 리덕타제 억제제 및 담즙산 격리제의 병행 치료는, 고지질혈증 환자의 경우, 단일 치료시의 각각의 약제보다 훨씬 효과적인 것으로 증명되었다[참조: Illingworth, Drugs, 36 (Suppl. 3) (1988), p. 63-71].
발명의 요약
본 발명은 슈가-치환된 2-아제티디논, 특히 아릴 또는 1-위치에 치환체로서 치환된 아릴 그룹 및 하이드록시-치환된 페닐 그룹, 특히 4-위치에 4-하이드록시페닐 그룹을 갖는 콜레스테롤-저하 2-아제티디논의 글루코오스-유도된 결합체에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 하기의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 대표된다.
상기식에서,
R26은 H 또는 OG1이고,
G 및 G1은 독립적으로 H,
및으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 R26이 H 또는 OH인 경우, G는 H가 아니고,
R, Ra및 Rb는 독립적으로 H, -OH, 할로게노, -NH2, 아지도, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시 및 -W-R30으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
W는 독립적으로 -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R31)-, -NH-C(O)-N(R31)- 및 -O-C(S)-N(R31)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2및 R6은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R3, R4, R5, R7, R3a및 R4a는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬 및 -C(O)아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R30은 독립적으로 R32-치환된-T, R32-치환된 T-(C1-C6)알킬, R32-치환된-(C2-C4)알케닐, R32-치환된-(C1-C6)알킬, R32-치환된-(C3-C7)사이클로알킬 및 R32-치환된-(C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R31은 독립적으로 수소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
T는 독립적으로 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R32는 독립적으로 할로게노, (C1-C4)알킬, -OH, 펜옥시, -CF3, -NO2, (C1-C4)알콕시, 메틸렌디옥시, 옥소, (C1-C4)알킬설파닐, (C1-C4)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, -N(CH3)2, -C(O)-NH(C1-C4)알킬, -C(O)-N((C1-C4)알킬)2, -C(O)-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알콕시 및 피롤리디닐카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로부터 선택되거나, R32는 공유 결합이고, R31, R31이 부착된 질소 및 R32는 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸-피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹, 또는 (C1-C4)알콕시카보닐-치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹을 형성하고,
Ar1은 아릴 또는 R10-치환된 아릴이고,
Ar2는 아릴 또는 R11-치환된 아릴이고,
Q는 결합이거나, 아제티디논의 3-위치의 환 탄소와 함께 스피로 그룹을 형성하고,
R1은 -(CH2)q-(여기서, q는 2 내지 6이고, 단 Q가 스피로 환을 형성할 경우, q는 0 또는 1이다), -(CH2)e-E-(CH2)r-(여기서, E는 -O-, -C(O)-, 페닐렌, -NR22- 또는 -S(O)0-2-이고, e는 0 내지 5이고, r은 0 내지 5이며, 단 e+r은 1 내지 6이다), -(C2-C6)알케닐렌- 및 -(CH2)f-V-(CH2)g-(여기서, V는 C3-C6사이클로알킬렌이고, f는 1 내지 5이고, g는 0 내지 5이며, 단 f+g는 1 내지 6이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R12는이고,
R13및 R14는 독립적으로 -CH2-, -CH(C1-C6알킬)-, -C(디-(C1-C6)알킬), -CH=CH- 및 -C(C1-C6알킬)=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R12는 인접한 R13과 함께 또는 인접한 R14와 함께 -CH=CH- 또는 -CH=C(C1-C6알킬)-그룹을 형성하고,
a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며, 단 둘다 0은 아니고, 단 R13이 -CH=CH- 또는 -C(C1-C6알킬)=CH-일 경우 a는 1이고, 단 R14가 -CH=CH- 또는 -C(C1-C6알킬)=CH-일 경우 b는 1이고, 단 a가 2 또는 3일 경우 R13은 동일하거나 상이할 수 있고, 단 b가 2 또는 3일 경우 R14는 동일하거나 상이할 수 있고,
Q이 결합인 경우, R1은
이고,
M은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고,
X, Y 및 Z는 독립적으로 -CH2-, -CH(C1-C6)알킬- 및 -C(디-(C1-C6)알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R10및 R11은 독립적으로 (C1-C6)알킬, -OR19, -O(CO)R19, -C(CO)OR21, -O(CH2)1-5OR19, -O(CO)NR19R20, -NR19R20, -NR19(CO)R20, -NR19(CO)OR21, -NR19(CO)NR20R25, -NR19SO2R21, -COOR19, -CONR19R20, -COR19, -SO2NR19R20, S(O)0-2R21, -O(CH2)1-10-COOR19, -O(CH2)1-10CONR19R20, -(C1-C6알킬렌)-COOR19, -CH=CH-COOR19, -CF3, -CN, -NO2및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R15및 R17은 독립적으로 -OR19, -O(CO)R19, -O(CO)OR21및 -O(CO)NR19R20으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R16및 R18은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R15및 R16이 함께 =O이거나, R17및 R18이 함께 =O이고,
d는 1, 2 또는 3이고,
h는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
s는 0 또는 1이고, t는 0 또는 1이고, m, n 및 p는 독립적으로 0 내지 4이고, 단 하나 이상의 s 및 t는 1이고, m+n+p+s+t는 1 내지 6이고, 단 p가 0이고 t가 1일 경우, m+s+n은 1 내지 5이고, p가 0이고 s가 1일 경우 m+t+n은 1내지 5이고,
v는 0 또는 1이고,
j 및 k는 독립적으로 1 내지 5이고, 단 j+k+v는 1 내지 5이고,
Q가 결합이고 R1이일 경우, Ar1은 피리딜, 이소옥졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티에틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐이고,
R19및 R20은 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R21은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 R24-치환된 아릴이고,
R22는 H, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)R19또는-COOR19이고,
R23및 R24는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -COOH, -NO2, -NR19R20, -OH 및 할로게노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이고,
R25는 H, -OH 또는 (C1-C6)알콕시이다.
Ar2는 바람직하게는 페닐 또는 R11-페닐, 특히 (4-R11)-치환된 페닐이다. R11의 바람직한 정의는 저급 알콕시, 특히 메톡시이고, 할로게노, 특히 플루오로이다.
Ar1은 바람직하게는 페닐 또는 R10-치환된 페닐, 특히 (4-R10)-치환된 페닐이다. R10의 바람직한 정의는 할로게노, 특히 플루오로이다.
치환체의 -R1-Q-의 조합을 위한 개개의 바람직한 정의는 다음과 같다:
Q는 결합이고 R1은 저급 알킬렌, 바람직하게는 프로필렌이고,
Q는 상기 정의한 바와 같이 스피로 그룹(여기서, R13및 R14는 바람직하게는 각각 에틸렌이고 R12는 또는 )이고, R1은 -(CH2)q(여기서 q는 0 내지 6이다)이고,
Q는 결합이고 R1은(여기서, R1은 -O-CH2-CH(OH)-와 같이 치환체가 선택된다)이고,
Q는 결합이고 R1은(여기서, R1은 -CH(OH)-(CH2)2-와 같이 치환체가 선택된다)이고,
Q는 결합이고 R1은(여기서, R1은 -CH(OH)-CH2-S(O)0-2-와 같이 치환체가 선택된다)이다.
따라서, 화학식 Ⅰ의 바람직한 화합물은 G 및 G1이 상기 정의한 바 중 하나이고 나머지 치환체는 다음의 정의를 갖는다:
Ar1이 페닐 또는 R10-치환된 페닐(여기서, R10은 할로게노이다)이고,
Ar2가 페닐 또는 R11-치환된 페닐(여기서, R11은 (C1-C6)알콕시 및 할로게노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환체이다)이고,
Q가 결합이고 R1이 저급 알킬렌이거나, Q가 아제티딘디논의 3-위치 환 탄소와 함께 그룹(여기서, 바람직하게는 R13및 R14는 각각 에틸렌이고, a 및 b는 각각 1이고, R12는 또는 이다)을 형성하거나,
Q는 결합이고 R1은 -O-CH2-CH(OH)-이거나
Q는 결합이고 R1은 -CH(OH)-(CH2)2이거나
Q는 결합이고 R1은 -CH(OH)-CH2-S(O)0-2이다.
화합물및의 G 및 G1그룹에 대한 바람직한 치환체는 다음과 같다:
R2, R3, R4, R5, R6및 R7이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 벤질 및 아세틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
화합물에 대한 그룹 G 또는 G1의 바람직한 치환체는 다음과 같다:
R3, R3a, R4및 R4a가 H, (C1-C6)알킬, 벤질 및 아세틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R, Ra및 Rb는 독립적으로, H, -OH, 할로게노, -NH2, 아지도, (C1-C6)알콕시 (C1-C6)알콕시 및 -W-R30[여기서, W는 -O-C(O)- 또는 -O-C(O)-NR31이고, R31은 H이고, R30은 (C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C4)알콕시-(C1-C6)알킬, T, T-(C1-C6)알킬; 또는 1 내지 2개의 할로게노 또는 (C1-C6)알킬 그룹에 의해 치환된 T 또는 T-(C1-C6)알킬이다)이다.
바람직한 R30치환체는 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2-메틸페닐, 2-티에닐메틸, 2-메톡시카보닐에틸, 티아졸-2-일-메틸, 2-푸릴, 2-메톡시카보닐부틸 및 페닐이다. R, Ra및 Rb의 바람직한 조합은 다음과 같다: 1) R, Ra및 Rb는 독립적으로 -OH 또는 -O-C(O)-NH-R30이고, 특히 Ra는 -OH이고 R 및 Rb는 -O-C(O)-NH-R30이고 R30은 상기 정의된 바람직한 치환체로부터 선택되고, R 및 Ra는 -OH이고 Rb는 -O-C(O)-NH-R30(여기서, R30은 2-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디클로로페닐이다)이고; 2) Ra는 -OH, 할로게노, 아지도 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시이고, Rb는 H, 할로게노, 아지도 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시이고, R은 -O-C(O)-NH-R30이고, 특히 Ra가 -OH이고, Rb가 H이고 R30이 2-플루오로페닐인 화합물이다; 3) R, Ra및 Rb가 독립적으로 -OH 또는 -O-C(O)-R30이고 R30은 (C1-C6)알킬, T 또는 1 또는 2의 할로게노 또는 (C1-C6)알킬 그룹에 의해 치환된 T, 특히 R이 -OH이고 Ra및 Rb가 -O-C(O)-R30(여기서, R30이 2-푸릴이다)인 화합물이다; 및 4) R, Ra및 Rb가 독립적으로 -OH 또는 할로게노이다.
세 가지의 추가된 바람직한 부류는 C1' 아노머 옥시가 베타이고 C2' 아노머 옥시가 베타이며 R 그룹이 알파인 화합물이다.
G 및 G1은 바람직하게는 하기로부터 선택된다:
및
상기식에서, Ac는 아세틸이고 Ph는 페닐이다.
바람직하게는 R26은 H 또는 OH이고, 보다 바람직하게는 H이다. -O-G 치환체는 바람직하게는 페닐 환의 4-위치에 부착된다.
또한 본 발명은 슈가-치환된 2-아제티디논, 특히 화학식 Ⅰ의 화합물중 하나로 치료가 필요한 포유류에서 콜레스테롤 저하제로서의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약제학적으로 적합한 담체내에 슈가-치환된 아제티디논, 특히 화학식 Ⅰ의 화합물 중 하나를 포함하는 약제학적인 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 간의 콜레스테롤 에스테르 수준을 감소시키는 방법, 혈장 콜레스테롤 수준을 감소시키는 방법, 및 상기 치료가 필요한 포유류에게 본 발명의 슈가-치환된 2-아제티디논, 특히 화학식 Ⅰ의 화합물 중 하나와 콜레스테롤 생합성 억제제의 배합물의 유효량을 투여하는 것을 특징으로하는 아테롬성 동맥경화증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 아테롬성 동맥경화증을 치료 또는 예방하거나 혈장 콜레스테롤 수준을 감소시키기 위해 콜레스테롤 생합성 억제제와 배합하여 사용하기 위한 슈가-치환된 2-아제티디논의 용도 및 유사하게, 슈가-치환된 2-아제티디논과 배합하여 사용하기 위한 콜레스테롤 생합성 억제제의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 슈가-치환된 2-아제티디논 유효량, 콜레스테롤 생합성 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적인 조성물에 관한 것이다. 최종 양태에서, 본 발명은 한 용기에서 약제학적으로 허용되는 담체중에 슈가-치환된 2-아제티디논의 유효량을 함유하고 별개의 용기에서 약제학적으로 허용되는 담체중에 콜레스테롤 생합성 억제제의 유효량을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬" 또는 "저급 알킬"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미하고, "알콕시"는 유사하게 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹을 의미한다.
"알케닐"은 쇄중에 하나 이상의 이중 결합을 갖는 결합된 또는 비-결합된 탄소 직쇄 또는 측쇄를 의미한다. 유사하게 "알키닐"은 쇄중에 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 탄소 직쇄 또는 측쇄를 의미한다. 알킬, 알키닐 또는 알킬닐 쇄가 두 개의 다른 치환체와 결합하여 이가일 경우, 용어 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌이 사용된다.
"사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 6의 포화된 탄소 환을 의미하는 반면 "사이클로알킬렌"은 다른 그룹의 부착점이 모든 위치의 이성질체를 포함하는 상응하는 이가 환을 의미한다.
"할로게노"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼을 의미한다.
"아릴"은 페닐, 나프틸, 인데닐, 테트라하이드로나프닐 또는 인다닐을 의미한다. "페닐렌"은 오르토, 메타 및 파라-치환을 포함하는 이가 페닐 그룹을 의미한다. R24-벤질 및 R24-벤질옥시는 페닐 환상에서 치환된 벤질 및 벤질옥시 라디칼을 의미한다.
상기한 바에서, 예를 들어, R19, R20및 R25가 독립적으로 치환체 그룹으로부터 선택된다는 것은 R19, R20및 R25가 독립적으로 선택되지만 또한 R19, R20또는 R25의 치환체가 한 분자내에 1개 이상 존재하고 이러한 존재가 독립적으로 선택됨을 의미한다[즉, R10이 -OR19(여기서, R19는 수소이다)인 경우 R11은 -OR19(여기서, R19는 저급 알킬이다)일 수 있다]. 당해 기술분야의 숙련가는 존재할 수 있는 치환체 수에 영향을 미치는 치환체의 크기 및 성질을 알고 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖으므로, 부분입체 이성질체 및 회전 이성질체를 포함한 모든 이성질체가 본 발명의 일부로 간주된다. 본 발명은 d 및 l 이성질체의 순수형 및 라세미 혼합물을 포함한 혼합형 모두를 포함한다. 이성질체는 통상적인 기술을 사용하여, 광학적으로 순수한 또는 광학적으로 풍부한 출발 물질 반응시키거나 화학식 Ⅰ의 화합물의 이성질체를 분리시켜 제조할 수 있다.
당해 분야의 전문가는 화학식 Ⅰ의 몇몇 화합물에 대한 한 이성질체가 다른 이성질체보다 높은 약리학적인 활성을 보이는 것을 알고 있을 것이다.
아미노 그룹을 갖는 본 발명의 화합물은 유기 및 무기산과 함께 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 염을 형성하기 위한 적합한 산의 예에는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산 및 본 분야에서 익히 공지된 기타 무기산 및 카복실산이 있다. 자유 염기형과 염을 제조하기에 충분한 양의 목적하는 산을 접촉시켜 상기 염을 제조한다. 희석된 수성 중탄산나트륨과 같은 적합한 희석 염기 수용액으로 염을 처리하여 유리 염기형을 재생할 수 있다. 유리 염기형은 이의 각각의 염 형태와는 특정 물리적 성질, 예를 들어 극성 용매에서의 용해도면에서는 상이하지만, 그밖의 면에서 염은 본 발명의 목적을 위한 이의 각각의 유리 염기형과 동일하다.
본 발명의 특정 화합물은 산성이다(즉, 이들 화합물은 카복실 그룹을 소유한다). 이런 화합물은 무기 및 유기 염기와 함께 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다. 이런 염의 예에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 금 및 은염이 있다. 또한 약제학적으로 허용되는 아민, 예를 들어 암모니아, 알킬 아민, 하이드록시알킬아민, N-메틸글루카민 등과 함께 형성된 염이 포함된다.
본 발명의 배합물에서 사용하기 위한 콜레스테롤 생합성 억제제에는 HMG CoA 리덕타제 억제제, 예를 들어 로바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 심바스타틴 및 Cl-981; HMG CoA 신세타제 억제제, 예를 들어 L-659,699((E,E-11-[3'R-(하이드록시-메틸)-4'-옥소-2'R-옥세타닐]-3,5,7R-트리메틸-2,4-운데카디에노산); 스쿠알렌 합성 억제제, 예를 들어 스쿠알레스타틴 1; 및 스쿠알렌 에폭시다제 억제제, 예를 들어 NB-598((E)-N-에틸-N-(6,6-디메틸-2-헵텐-4-이닐)-3-[(3,3'-비티오펜-5-일)메톡시]벤젠-메탄아민 하이드로클로라이드)가 포함된다. 바람직한 HMG CoA 리덕타제 억제제에는 로바스타틴, 파라바스타틴, 플루바스타틴 및 심바스타틴이 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물중 콜레스테롤을 저하시키는 2-아제티디논 성분은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는데, 예를 들어 WO 93/02048에는 -R1-Q-가 알킬렌, 알케닐렌 또는 헤테로 원자, 페닐렌 또는 사이클로알킬렌에 의해 차단된 알킬렌인 화합물의 제조법이 기술되어 있고, WO 94/17038에는 Q가 스피로사이클 그룹인 화합물의 제조법이 기술되어 있고, WO 95/08532에는 -R1-Q-가 하이드록시-치환된 알킬렌 그룹인 화합물의 제조법이 기술되어 있고, PCT/US95/03196에는 -R1-Q-가 -O- 또는 S(O)0-2그룹을 통해 Ar1잔기에 부착된 하이드록시-치환된 알킬렌인 화합물의 제조법이 기술되어 있고, 1995년 6월 5일에 출원된 U. S. 특허원 제08/463,619호에는 -R1-Q-가 -S(O)0-2그룹에 의해 아제티디논 환에 부착된 하이드록시-치환된 알킬렌 그룹인 화합물의 제조법이 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 4-(하이드록시- 또는 디하이드록시)-페닐-2-아제티디논을 슈가 유도체와 반응시켜서 제조한다. 예를 들어, 화합물 Ⅱ의 아제티디논(여기서, R26A는 H 또는 OH이다)을 화합물 Ⅲ의 슈가 유도체 1당량(여기서, R30은 수소 또는 -CNHCCl3이고 나머지 치환체는 상기 정의한 바와 같다)과 반응시켜서 화합물 ⅠA(여기서, R26A는 H 또는 OH이다)를 수득한다.
화합물 ⅠB(여기서, R26은 OG1이고, G1은 H가 아니고, G는 H이다)를 제조하기 위해, 화합물 ⅡA의 아제티디논(여기서, R26은 OH이고 R27은 적합한 하이드록시 보호 그룹이다)을 화합물 ⅢA의 슈가 유도체(R30은 상기 정의한 바와 같다)와 반응시키고 이어서 R27의 보호 그룹을 제거시킨다.
화합물 ⅠC(여기서 G1및 G는 모두 동일하나 H는 아니다)를 제조하기 위해, 화합물 ⅡC의 디하이드록시 화합물을과량의 G-OR30과 반응시킨다.
화합물 ⅠD(여기서, G1및 G는 모두 H가 아니고 동일한 슈가 유도체도 아니다)를 제조하기 위해, 화합물 ⅠA(여기서, R26A는 OH이다)를 화학식 G1-OR30의 슈가와 반응시킬 수 있다. 선택적으로, 화합물 IIC의 4-위치 페닐상의 하이드록시 치환체 중 하나를 비보호된 하이드록시 그룹에 부착된 슈가 유도체와 반응시키기 전에 보호하고, 제1 슈가 유도체와 반응시킨 후, 하이드록시-보호 그룹을 제거하고 제2슈가 유도체를 미리 보호한 하이드록시 그룹과 반응시킨다. 예는 다음과 같다.
G-OR30및 G1-OR30에 의해 정의된 바와 같은 슈가 및 이의 유도체는 당해 분야에 공지된 것이거나 공지된 방법에 의해 쉽게 제조될 수 있다.
바람직하게는, 상기 반응은, 비-반응 하이드록시 그룹이 수소 이외의 R2, R3, R3a, R4, R4a, R5및 R7에 대해 상기 정의한 바와 같은 적합한 보호 그룹, 바람직하게는 저급 알킬, 아세틸 또는 벤질에 의해 보호되고, 이 그룹은 반응 후 제거되어 슈가 결합체를 제공하는 슈가 유도체를 수반한다. 2-아제티디논의 1- 및 3-위치 측쇄가, 사용된 조건하에서 반응성인 치환체 그룹을 포함할 경우, 이 반응성 그룹은 슈가 또는 이의 유도체와 반응하기 전 적합한 보호 그룹에 의해 보호되고, 보호 그룹은 연속적으로 제거된다. 보호 그룹의 성질에 따라, 슈가 성분 및 아제티디논의 1- 및 3-위치 측쇄상의 보호 그룹은 연속적으로 또는 동시에 제거될 수 있다.
예를 들어, 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, Ar1-R1-Q가 AR1-CH(OH)-(CH2)2-, 즉, 화합물 Ⅰa 및 Ⅰb이다)은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있는데, 여기서 화합물Ⅱa의 아제티디논을 화학식 G-OCNHCCl3의 슈가 유도체와 반응시킨다. 반응식은 R26이 H이고 특정 G-OCNHCCl3그룹이 예시된 화합물을 보여주나 R26이 -OG1이고 다른 G-OCNHCCl3그룹에 대한 화합물을 제조하는데 유사한 공정을 이용할 수 있다.
제1 단계에서, 화합물 Ⅱa의 아제티디논을 CH2Cl과 같은 비활성 용매중에서 BF3에테레이트와 같은 커플링제의 존재하에 화합물 Ⅲa의 슈가 유도체와 반응시킨다. -20 내지 -25℃의 온도에서 약 2시간 동안 반응을 수행한다. 제2양태에서, 화합물 Ⅳ의 슈가-치환된 아제티디논을 메탄올 및 물과 같은 용매중에서 트레에틸아민과 같은 염기로 처리하여 아세틸 및 알킬 보로 그룹을 제거시켜 화합물Ⅰa를 수득하거나, 화합물 Ⅳ의 슈가-치환된 아제티디논을 메탄올과 같은 용매중에서 KCN과 같은 시약으로 처리하여 아세틸 보호 그룹은 제거하고 알킬 보호 그룹은 잔존시켜 화합물 Ⅰb를 수득한다. 화합물 Ⅰb를 LiOH와 같은 시약으로 추가 환원시켜 화합물Ⅰa를 수득할 수 있다.
화학식Ⅰ의 화합물(여기서, Ar1-R1-Q는 AR1-(CH2)3-이다) 즉 화합물 ⅠC은 하기의 반응식에 따라 제조될 수 있는데, 여기서 화합물 Ⅱb의 아제티디논을 화학식 G-OH의 슈가 유도체와 반응시킨다. 반응식은 R26이 수소이고 특정 G-OH 그룹을 갖는 화합물을 보여주지만, R26이 -OG1이고 다른 G-OH 그룹에 대한 화합물을 제조하는데 유사한 공정을 이용할 수 있다.
제1단계에서, 화합물 Ⅱb의 아제티디논을 n-트리부틸포스핀 및 1,1'-(아조디카보닐)디피페라딘의 존재하에서 테트라하이드로푸란과 같은 비활성 용매중에 화합물 Ⅲb의 슈가 유도체와 반응시킨다. 생성된 슈가-치환된 아제티디논을 H2기체하에서 알콜성 용매중에 Pd(OH)2/C와 같은 시약으로 환원시켜 벤질 보호 그룹을 제거하여 화학식 Ⅰ의 화합물을 수득한다.
화합물 Ⅱb의 출발 물질은 공지된 것이다. 화합물 Ⅱa를, CH2Cl2와 같은 비활성 용매중에서 아세트산 무수물 및 디메틸아미노피리딘(DMAP)으로 처리하여 상응하는 디-아세틸 화합물을 수득하고, 이어서 구아니딘으로 처리하여 4-하이드록시페닐 화합물을 수득함으로써 상응하는 (3-하이드록시-3 Ar1-프로필)-2-아제티디논으로부터 제조할 수 있다. 화합물 Ⅱ의 출발 물질(여기서, Ar1-R1-Q는 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같다)을 유사한 방법 또는 당해 분야에서 익히 공지된 다른 방법에 의해 제조할 수 있다.
화합물 IIIb의 출발 물질은 당해 분야에서 공지된 것이거나 익히 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화합물 IIIa는 상응하는 화합물 IIIb를 Cs2CO3의 존재하에서 CH2Cl2와 같은 비활성 용매중에 트리클로로아세토니트릴로 처리하여 제조할 수 있다.
상기 공정과 관련이 없는 반응성 그룹은 반응중 통상적인 보호 그룹으로 보호될 수 있으며, 이는 반응 후 표준 공정에 의해 제거될 수 있다. 하기의 표 1은 몇몇 전형적인 보호 그룹을 나타낸다
본 출원인은 본 발명의 화합물이 혈장 지질 수준 및 간의 콜레스테롤 에스테르 수준을 낮추는 것을 발견하였다. 본 발명의 화합물이 동물 모델에서 콜레스테롤의 장 흡수를 억제하고 간의 콜레스테릴 에스테르 형성을 크게 저하시킨다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 에스테르화 및/또는 콜레스테롤의 장 흡수를 억제시키는 능력을 지닌 콜레스테롤 저하제이다. 따라서, 이는 포유류, 특히 사람에서 아테롬성 동맥경화증을 치료 및 예방하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 슈가-치환되지 않은 2-아제티디논 콜레스테롤 저하제와 비교시, 몇몇 약리학적 및 물리적인 잇점을 갖는다. 본 화합물은 보다 느린 속도로 흡수되고, 보다 낮은 혈청 수준 및 보다 높은 장내 수준을 부여한다. 앞의 시험은 슈가 치환체가 결여된 2-아제티디논 화합물의 활성 부위가 장일 것이라는 것으로 암시한다. 문헌 참조[참조: E. J. Sybertz et al, "SCH 48461,a Novel Inhibitor of Cholesterol Absorption," Athersclerosis X, ed. F.P. Woodward et al(Elsevier, 1995), pp. 311-3115; and B. G. Salisbury et al, "Hypercholesterolemic Activity of a Novel Inhibitor of Cholesterol Absorption," Athersclerosis, 115(1995), pp 45-63]. 담낭에서 분비되는 상기 화합물은 전신 노출을 최소화하면서 목적하는 부위로 화합물을 효과적으로 운반하기 때문에 잠재적인 독성 문제를 감소시킨다.
본 화합물의 양태 외에, 본 발명은 또한 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 콜레스테롤 저하 유효량을 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 혈장 콜레스테롤 수준을 저하시키는 방법에 관한 것이다. 본 화합물은 바람직하게 경구 투여에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체로 투여된다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적인 조성물에 관한 것이다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 어떤 통상적인 경구 복용형, 예를 들어 캡슐, 정제, 산제, 카세제, 현탁제 또는 액제로서 투여될 수 있다. 제형 및 약제학적인 조성물은 통상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 첨가제 및 통상적인 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 이런 약제학적으로 허용되는 부형제 및 첨가제는 비-독성의 혼화성 충전제, 결합제, 붕해제, 완충제, 방부제, 산화방지제, 윤활제, 향미제, 증점제, 착색제, 유화제 등을 포함한다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 1일 콜레스테롤 저하 복용량은 1일당 체중의 약 0.001 내지 약 30㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.001 내지 1㎎/㎏이다. 평균 체중이 70㎏인 경우, 1일당 복용량 수준은 약물 약 0.1 내지 약 100㎎이고, 1회 복용량 또는 2 내지 4의 분할된 복용량으로 투여된다. 그러나 정확한 복용량은 담당 의료진에 의해 결정되고, 투여되는 화합물의 효능, 환자의 연령, 체중, 상태 및 반응에 의존적이다.
치환된 아제티디논이 콜레스테롤 생합성 억제제와 배합되어 투여되는 본 발명의 배합물에 대해, 콜레스테롤 생합성 억제제의 전형적인 1일 복용량은 매일 포유류 체중당 0.1내지 80 ㎎/㎏으로 1회 또는 분할된 복용량으로 투여되는데, 일반적으로 1일 1번 또는 2번 투여된다: 예를 들어, HMG CoA 리덕타제 억제제는 복용량당 약 10 내지 약 40㎎으로 1일 1 내지 2번 투여되고, 1일 총 복용량은 약 10 내지 80㎎이고, 다른 콜레스테롤 생합성 억제제는 복용량당 약 1 내지 1000㎎이 1일 1 내지 2번 투여되고 1일 총 복용량은 약 1㎎ 내지 약 2g이다. 투여되는 배합물의 특정 성분의 정확한 복용량은 담당 의료진에 의해 결정되고 투여되는 화합물의 효능, 환자의 연령, 체중, 상태 및 반응에 의존적이다.
배합물의 성분을 분리해서 투여할 경우, 1일 주어진 각 성분의 복용량 횟수는 동일할 필요가 없고, 즉, 한 성분의 활성이 보다 큰 지속성을 가질 경우 보다 적은 횟수로 투여해야 할 필요가 있다.
본 발명은 활성 성분이 분리되어 투여될 수 있는 활성 성분의 배합물로 처리함으로써 혈장 콜레스테롤 수준을 감소시키는 것에 관한 것이기 때문에, 본 발명은 또한 개개의 약제학적인 조성물을 키트 형태로 배합하는 것에 관한 것이다. 즉, 키트는 두 개의 개개 단위가 배합된 것으로 생각된다: 콜레스테롤 생합성 억제제 약제학적인 조성물 및 슈가-치환된 2-아제티디논 흡수 억제제 약제학적 조성물. 상기 키트는 바람직하게 개개의 성분 투여를 위한 지시서를 포함한다. 키트 형은 개개의 성분을 상이한 복용형(즉, 경구 또는 비경구)으로 투여하거나 상이한 복용 간격으로 투여해야 할 경우에 특히 유리하다.
하기는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 실시예이다. 열거된 입체 화학은 특별한 언급이 없을시 상대적인 입체 화학이다. 용어 시스 및 트랜스는 β-락탐 3- 및 4-위치에서 상대적인 배향을 의미한다.
제조 A
1-(4-플루오로페닐)-3(R)-[3(S)-아세틸옥시-3-(4-플루오로페닐)-프로필)]-4(S)-(4-하이드록시옥시페닐)-2-아제티디논
단계 1:
1-(4-플루오로페닐)-3(R)-[3(S)-아세틸옥시-3-(4-플루오로페닐)-프로필)]-4-(S)-(4-아세틸옥시페닐)-2-아제티디논
아세트산 무수물(1.03㎖, 10.96m㏖)을 테트라하이드로푸란(THF)(15㎖) 중 1-(4-플루오로페닐)-3(R)-[3(S)-하이드록시-3-(4-플루오로페닐)-프로필)]-4(S)-(4-하이드록시페닐)-2-아제티디논(2.04g, 4.98m㏖) 및 디메틸아미노피리딘(DMAP)(1.46g, 11.96m㏖)의 실온의 용액에 첨가한다. TLC(5% CH3OH/톨루엔)로 출발 물질의 소비를 나타낸 후(10분), 혼합물을 에테르(Et2O)로 희석시키고, 1M HCl 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 투명한 발포체 2.47g(100%)으로 농축시켜서 추가 정제없이 이를 사용한다.
NMR (400MHz, CDCl3): 7.33(2H, d, J=8.6㎐), 7.27(2H, m), 7.21(2H, m), 7.11(2H, d, J=8.5㎐), 7.02(2H, t, J=8.6㎐), 6.94(2H, d, J=8.5㎐), 5.70(1H, t, J=7㎐), 4.60(1H, d, J=2.4Hz), 3.06(1H, dt, J=7.9, 2.4㎐), 2.31(3H, s), 2.06(3H, s), 2.03(1H, m), 1.86(2H, m). HRMS (FAB): C28H25NO5F2에 대한 M+H 계산치: 493.1701; 실측치: 493.1695.
단계 2:
나트륨 에톡사이드(0.338g, 4.97m㏖)을 CH3OH(15㎖) 중 실온의 구아나딘 하이드로클로라이드(0.499g, 5.22m㏖) 용액에 첨가한다. 10분 후, 생성된 용액을 피펫에 의해 CH3OH(15㎖) 중 단계 1의 생성물(2.45g, 4.97m㏖) 용액에 서서히 첨가한다. TLC(15% EtOAc/톨루엔)에 의해 반응 및 출발 물질의 소비(약 1시간)를 모니터하고, 진공중에 실온에서 혼합물을 농축시킨다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(EtOAc)에 재용해시키고 충분한 실리카상에서 농축시켜서 자유 유동 분말을 수득한다. 생성된 분말을 15% EtOAc/톨루엔으로 총진된 크로마토그래피 칼럼상에 적하시킨다. 동일한 용매로 용출시켜서 유리질로서 표제 화합물 1.31g(95%)을 수득하였다.
HRMS (FAB): C26H24NO4F2에 대한 M+H 계산치: 452.1673; 실측치: 452.1661
제조 A2
트랜스-(3R, 4S)-1-(4-(벤조일)페닐)-3-(3-페닐)프로필]-4-(4-하이드록시)페닐-2-아제티디논
단계 1:
4-니트로벤조페논(20.94g, 92.2m㏖), 에틸렌 글리콜(25.6ml, 461m㏖), p-톨루엔설폰산(0.87g, 4.61m㏖) 및 톨루엔(125㎖)의 혼합물을 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 통해 물과 함께 공비 제거하면서 밤새 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 Et2O로 희석시키고 1N NaOH, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜서 백색 고체 24.81g(99%)을 수득한다.
NMR (400MHz, CDCl3): 8.18(2H, d, J=9.0㎐), 7.12(2H, d, J=9.0㎐), 7.50(2H, d, J=8.0㎐), 7.34(3H, m), 4.09(4H, m).
단계 2:
단계 1의 생성물(24.8g, 92m㏖)을 EtOAc(75㎖) 중에 용해시키고 에탄올(75㎖)로 희석시키고 N2로 퍼징한다. 에탄올로 라이니 니켈(약 40g)을 세 번 세척하고 이를 반응 플라스크로 옮긴다. TLC(30% EtOAc/헥산)가 출발 물질의 소비를 나타낼 때까지(<2시간) 60psi에서 파르(Parr) 쉐이커상에서 생성된 혼합물을 수소화시킨다. N2블랭킷하에서 셀라이트를 통해 혼합물을 여과시킨다. 50% EtOAc/에탄올로 여과 케이크를 세척하고 여액을 농축시켜서 고체 21.6g(97%)을 수득한다.
NMR (400MHz, CDCl3): 7.50(2H, d, J=8.0㎐), 7.30(5H, m), 6.66(2H, d, J=8,6㎐), 4.03(4H, m).
단계 3:
단계 2의 생성물(8.49g, 35.2m㏖) 및 4-(벤질옥시)벤즈알데히드(7.47g, 35.2m㏖)를 뜨거운 이소프로판올(150㎖)에 용해시킨다. 혼합물을 환류로 가열하고 용적 75㎖가 수득될 때까지 이소프로판올을 제거한다. 생성된 용액을 헥산(200㎖)으로 희석시키고 밤새 정치시킨다. 생성된 결정을 수거하고 헥산으로 세척하고 진공하에서 건조시켜서 백색 결정 14.4g(95%)을 수득하였다.
NMR (400MHz, CDCl3): 8.36(1H, s), 7.54(4H, m), 7.37(8H, m), 7.08(2H, m), 5.15(2H, s), 4.08(4H, s). MS(Cl) 436(M+H, 78), 358(39), 149(100).
단계 4:
5-페닐발레릴 클로라이드(10.7㎖, 53.1m㏖)을 톨루엔(350㎖) 중 단계 3의 생성물(15.4g, 35.4m㏖) 및 n-트리부틸아민(25.3ml, 106.3m㏖)의 환류 용액에 첨가하고 밤새 환류시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1M HCl로 퀀칭시키고 EtOAc로 희석시키고, 1M HCl, NaHCO3(포화), 물 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 충분한 실리카 겔상에서 농축시켜서 자유 유동 분말을 생성한다. 분말을 20% EtOAc/헥산으로 예비 충진된 크로마토그래피 칼럼상에 적하시키고 동일한 용매로 용출시켜서 고체 14g을 수득하였다. EtOAc/헥산으로부터 재결정화하여 백색 결정 8.54g(40%)을 수득하였다.
NMR (400MHz, CDCl3): 7.30(21H, m), 6.94(2H, d, J=8.6㎐), 5.03(2H, s), 4.54(1H, d, J=2.4㎐), 4.01(4H, s), 3.07(1H, s), 2.63(2H, t, J=7.0㎐), 1.92(1H, m), 1.81(3H, m).
단계 5:
6N HCl(30㎖)을 THF(120ml) 중 단계 4의 생성물(4.4g, 7.4m㏖) 용액에 첨가한다. 7시간 후, EtOAc로 희석시키고, NaHCO3(포화) 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜서 백색 유리질 4.11g(100%)을 수득하였다.
NMR (400MHz, CDCl3): 7.72(4H, m), 7.55(1H, m), 7.40(8H, m), 7.27(3H, m), 7.18(3H, m), 6.98(2H, d, J=8.8㎐), 5.05(2H, s), 4.65(1H, d, J=2.44㎐), 3.16(1H, m), 2.65(2H, t, J=7.6㎐), 1.98(1H, m), 1.85(3H, m). HRMS (FAB): C38H34NO3에 대한 M+H 계산치 : 552.2539; 실측치: 552.2541.
단계 6:
CH2Cl2(30ml) 중 단계 5의 생성물(1.56g, 2.83mmol)의 실온의 용액에 삼염화붕소-디메틸설파이드(14ml, 28.3mmol, CH2Cl2중 2M)를 첨가한다. TLC(20% EtOAc/헥산)가 출발 물질의 소비를 나타낼 때, NaHCO3(포화)를 첨가하여 반응을 퀀칭시킨다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3(포화) 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 충분한 실리카 겔상에서 농축시켜서 자유 유동 분말을 생성한다. 33% EtOAc/헥산으로 예비 충진된 크로마토그래피 칼럼상에 분말을 적하시키고 동일한 용매로 용출시켜서 백색 유리질 1.02g(78%)을 수득하였다.
NMR (400MHz, CDCl3): 7.73(4H, m), 7.56(1H, t, J=7.6㎐), 7.45(2H, t, J=7.6㎐), 7.34(2H, d, J=8.6㎐), 7.28(3H, m), 7.2(2H, m), 7.16(2H, d, J=7.3㎐), 6.85(2H, d, J=8.3㎐), 4.65(1H, d, J=2.4㎐), 3.15(1H, m), 2.65(2H, t, J=7.6㎐), 1.98(1H, m), 1.85(3H, m).
단계 7:
CH2Cl2(20㎖) 중 단계 6의 생성물(1.61g, 3.75m㏖) 및 N,N'-디메틸아미노피리딘(0.69g, 5.64m㏖)의 실온의 용액에 아세트산 무수물(0.43ml, 4.51m㏖)을 첨가한다. TLC(30% EtOAc/헥산)가 출발 물질의 소비를 나타낼 때, EtOAc로 희석시키고, 1M HCl, 물 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 충분한 실리카 겔상에서 농축시켜서 자유 유동 분말을 생성한다. 30% EtOAc/헥산으로 예비 충진된 크로마토그래피 칼럼상에 분말을 적하시키고 동일한 용매로 용출시켜서 백색 유리질 1.64g(78%)을 수득하였다. 키랄성 예비 HPLC(키라셀 OD 칼럼, 20% EtOH/헥산, 65ml/분)로 에난티오머 A 0.55g 및 에난티오머 B 0.93g을 수득하였다.
NMR (400MHz, CDCl3): 7.73(4H, m), 7.56(1H, t, J=7.2㎐), 7.46(2H, t, J=7.7㎐), 7.32(6H, m), 7.19(3H, m), 7.12(2H, d, J=8.4㎐), 4.70(1H, d, J=2.44㎐), 3.17(1H, m), 2.67(2H, t, J=7.6㎐), 2.31(3H, s), 1.97(1H, m), 1.86(3H, m). MS(Cl) 504(M+H, 100), 224(100). 분석 HPLC(키라셀 OD, 20% EtOH/헥산, 1.0ml/분) 에난티오머 A, Rt=16.83분, 에난티오머 B, Rt=23.83분.
단계 8:
LiOH(0.098g, 2.35m㏖)을 물(2.5㎖)에 용해시키고, THF(7.5ml)중 단계 7, 에난티오머 B(0.91g, 1.8m㏖)의 생성물 용액에 이를 첨가한다. TLC(30% EtOAc/헥산)가 출발 물질의 소비를 나타낼 때까지 밤새 교반시킨다. 1M HCl로 반응을 퀀칭시키고 EtOAc로 희석시키고 1M HCl, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 충분한 실리카 겔상에서 농축시켜서 자유 유동 분말을 생성한다. 30% EtOAc/헥산으로 예비 충진된 크로마토그래피 칼럼상에 분말을 적하시키고 동일한 용매로 용출시켜서 백색 유리질 0.36g(46%)을 수득하였다.
분석 HPLC(키라셀 AS, 20% EtOH/헥산, 0.5ml/분), Rt=26.81분. NMR (400MHz, CDCl3): 7.77(4H, m), 7.56(1H, t, J=7.6㎐), 7.45(2H, t, J=7.6㎐), 7.34(2H, d, J=8.6㎐), 7.28(2H, m), 7.21(3H, m), 7.16(2H, d, J=7㎐), 6.85(2H, d, J=8.4㎐), 4.65(1H, d, J=2.4㎐), 3.15(1H, m), 2.65(2H, t, J=7.4㎐), 1.98(1H, m), 1.85(3H, m).
제조 B
메틸(2,3,4-트리-O-아세틸-D-글루코피란실)우로네이트 1-(2,2,2,-트리클로로아세트이미데이트)
CH2Cl2(48㎖) 중 2,3,4-트리-O-아세틸-D-글루코피란우로네이트(5.0g, 15m㏖) 및 트리클로로아세토니트릴(3.75ml, 37.4m㏖)의 실온의 용액에 Cs2CO3(0.49g, 1.5m㏖)을 첨가하고 밤새 교반한다. 생성된 갈색 용액을 코튼 플러그를 통해 여과시키고 물로 여액을 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고 충분한 실리카상에서 농축시켜서 자유 유동 분말을 수득한다. 30% EtOAc/헥산으로 충진된 크로마토그래피 칼럼상에 생성된 분말을 적하시킨다. 동일한 용매로 용출시키고 가장 깨끗한 분획을 취하여 유리질로서 표제 화합물 4.35g(61%)을 수득하였다.
NMR (400MHz, CDCl3): 8.74(1H, s), 6.65(1H, d, J=3.7㎐), 5.64(1H, t, J=9.8㎐), 5.27(1H, t, J=9.5㎐), 5.15(1H, dd, J=3.6, 10㎐), 4.50(1H, d, J=10.1㎐), 3.76(3H, s), 2.06(6H, s), 2.02(3H, s).
유사한 방법으로 하기의 화합물을 제조할 수 있다.
제조 B2
2,3,6-트리-O-아세틸-4-O-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-B-D-글루코피라노실)-α-D-글루코피라노실 1-(2,2,2,-트리클로로아세트이미데이트)
NMR (400MHz, CDCl3): 8.66(1H, s), 6.49(1H, d, J=3.7㎐), 5.53(1H, t, J=10㎐), 5.12(3H, m), 4.94(1H, t, J=8.2㎐), 4.53(2H, m), 4.40(1H, dd, J=4.2, 12.6㎐), 4.12(2H, m), 4.05(1H, dd, J=2.1, 12.5㎐), 3.85(1H, t, J=9.4㎐), 3.67(1H, m), 2.12(3H, s), 2.10(3H, s), 2.05(3H, s), 2.04(3H, s), 2.02,(3H, s), 2.01(3H, s), 2.00(3H, s).
제조 B3
2,3,4,6-테트라-O-아세틸-α-D-글루코피라노실 1-(2,2,2,-트리클로로아세트이미데이트)
NMR (400MHz, CDCl3): 8.70(1H, s), 6.57(1H, d, J=3.8㎐), 5.57(1H, t, J=9.8㎐), 5.19(1H, t, J=9.8㎐), 5.14(1H, dd, J=3.7, 10.2㎐), 4.29(1H, dd, J=4, 12.2㎐), 4.22(1H, m), 4.13(1H, m), 2.09(3H, s), 2.06(3H, s), 2.04(3H, s), 2.03(3H, s). MS(전기 분무): 509(M+NH4).
실시예 1
1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-[3-[(S)-하이드록시-4-플루오로페닐)프로필]]-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루쿠론산
단계 1:
2,3,4-트리-O-아세틸-1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-3-[3-[(S)-아세틸옥시-3-(4-플루오로페닐)프로필-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루코피라노산 메틸 에스테르
CH2Cl2(74ml) 중 제조 A의 생성물(3.33g, 7.38m㏖) 및 제조 B(4.24g, 8.86m㏖)의 -25℃ 용액에 삼불화 붕소 에테레이트(0.091㎖, 0.74m㏖)을 첨가하고, 반응물을 -20℃에서 2시간 동안 유지시킨다. 반응물을 10℃로 2시간 동안 가온한다. 포화된 NH4Cl로 혼합물을 퀀칭시키고 EtOAc로 희석시키고, 포화된 NH4Cl, 물 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 충분한 실리카 겔상에서 농축시켜서 자유 유동 분말을 수득한다. 40% EtOAc/헥산으로 충진된 크로마토그래피 칼럼상에 생성된 분말을 적하시킨다. 동일한 용매로 용출시켜서 발포체로서 5.39g(95%)을 수득하였다.
NMR (400MHz, CDCl3): 7.26(4H, m), 7.21(2H, m), 7.01(4H, m), 6.93(2H, t, J=8.4㎐), 5.69(1H, t, J=6.7㎐), 5.34(2H, m), 5.29(1H, m), 5.15(1H, d, J=7.2㎐), 4.56(1H, d, J=2.1㎐), 4.17(1H, m), 3.73(3H, s), 3.02(1H, dt, J=7.6, 2.3㎐), 2.07(14H, m), 1.85(2H, m). HRMS (FAB): C39H40NO13F2에 대한 M+H 계산치: 768.2468; 실측치: 768.2460.
단계 2:
단계 1의 생성물(5.08g, 6.98m㏖)을 실온에서 CH3OH(127㎖) 및 트리에틸아민(Et3N)(127㎖)의 혼합물에 용해시킨다. 균질한 용액을 유지하기 위해 10분에 걸쳐 깔때기를 통해 물(445㎖)을 서서히 첨가한 후, 생성된 담황색 용액을 밤새 교반한다. 1M HCl 및 EtOAc를 함유한 바이알중에서 반응 혼합물의 적은 분취량을 퀀칭시키고 EtOAc 층의 TLC(5% 아세트산(HOAc)/20% CH3OH/75% CH2Cl2)에 의해 출발 물질의 소비를 모니터한다. 회전 증발기상에서 CH3OH 및 Et3N을 제거하고, 잔존하는 용액을 1M HCl로 산성화시키고, EtOAc로 희석시키고 EtOAc로 추출한다. 추출물을 결합하고, 1M HCl, 물 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜서 백색 고체 3.82g(93%)을 수득한다. 고체를 CH2Cl2에 용해시키고, 충분한 실리카겔상에서 농축시켜 자유 유동 분말을 수득한다. 실리카 및 15% CH3OH/CH2Cl2로 충진된 크로마토그래피 칼럼상에 생성된 분말을 적하시킨다. 5% HOAc/15% CH3OH/80% CH2Cl2로 용출시킨다. 표제 화합물을 포함한 분획을 농축시키고, 톨루엔(3X)과 함께 일차로 비등시킨 후 CH3OH와 함께 비등시킨다(5X). 생성된 고체를 진공하에서 60℃로 가열시켜서 잔존하는 용매를 제거하고, 백색 고체로서 표제 화합물 2.6g(64%)을 수득한다.
NMR (400MHz, CD3OD): 7.29(6H, m), 7.09(1H, d, J=8.6㎐), 6.70(4H, m), 4.96(1H, m), 4.80(1H, d, J=2.0㎐), 4.59(1H, m), 3.97(1H, d, J=9.6㎐), 3.59(1H, m), 3.49(2H, m), 3.09(1H, m), 1.86(4H, m). HRMS (FAB): C30H30NO9F2에 대한 M+H 계산치: 586.1889; 실측치: 586.1883.
실시예 1A
1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-1-(4-요오도페닐)-2-옥소-3-[3-[(S)-하이드록시-4-플루오로페닐)프로필]]-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루쿠론산
실시예 1에 기술된 공정에 따라 1-(4-요오도페닐)-3(R)-[3(S)-아세틸옥시-3-(4-플루오로페닐)프로필)]-4(S)-(4-하이드록시옥시페닐)-2-아제티디논 및 제조 B의 생성물을 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
융점 135-137℃; C30H29FINO9에 대한 FAB MS 계산치 NaCl m/z=751.05, 실측치 m/z=751.2.
실시예 2
1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-[3-[(S)-하이드록시-4-플루오로페닐)프로필]]-4-아제티디닐]페닐]-3-O-(베타-D-글루크피라노실)-베타-D-글루코피라노스
단계 1:
2,3,6-트리-O-아세틸-4-O-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-B-D-글루코피라노실)-1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-3-[3(S)-아세틸옥시-3-(4-플루오로페닐)-프로필-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루코피란
실시예 1, 단계 1에 기술된 바와 유사한 공정을 사용하여 제조 A 및 제조 B2의 생성물을 결합시켜 단계 1의 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400MHz, CDCl3): 7.23(6H, m), 6.97(6H, m), 5.69(1H, t, 6.6Hz), 5.26(1H, t, J=9.1㎐), 5.11(4H,m), 4.95(1H, t, J=8.2㎐), 4.54(3H, m), 4.39(1H, dd, J=4.3, 12.5㎐), 4.06(2H, m), 3.87(1H, t, J=9.5㎐), 3.75(1H, m), 3.68(1H, m), 3.02(1H, dt, J=2.1,7.6㎐), 2.05(26H, m), 1.85(2H, m). HRMS (FAB): C52H57NO21F2Na에 대해 M+Na 계산치 : 1092.3289; 실측치 : 1092.3308.
단계 2:
실시예 1, 단계 2에 기술된 바와 유사한 공정을 사용하여 상기 단계 1의 생성물을 처리하여 실시에 2의 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400MHz, CD3OD): 7.29(6H, m), 7.10(2H, d, J=8.7㎐), 7.01(4H, m), 4.96(1H, CD3OD하), 4.81(1H, d, J=2.2㎐), 4.60(1H, m), 4.43(1H, d, J=7.9㎐), 3.88(3H, m), 3.62(4H, m), 3.51(1H, d, J=8.9㎐), 3.34(2H, m), 3.24(1H, t, J=8.8㎐), 3.08(1H, m), 1.88(7H, m). MS (FAB): 756(M+Na, 70), 734(M+, 100), 716(716, 20).
실시예 3
1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-3-[3(S)-하이드록시-3-(4-플루오로페닐)프로필-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루코피라노스
단계 1:
2,3,4,5-테트라-O-아세틸-1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-3-[3(S)-아세틸옥시-3-(4-플루오로페닐)프로필-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루코피란
실시예 1, 단계 1에서 기술된 바와 유사한 공정을 사용하여 제조 A 및 제조 B3의 생성물을 결합시켜서 단계 1의 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400MHz, CDCl3): 7.26(4H, m), 7.20(2H, m), 7.01(4H, m), 6.93(2H, t, J=8.5㎐), 5.69(1H, t, J=6.5㎐), 5.29(2H, m), 5.18(1H, t, J=9.7㎐), 5.09(1H, d, J=7.3㎐), 4.56(1H, d, J=2.2㎐), 4.29(1H, dd, J=5.2, 12.2㎐), 4.17(1H, dd, J=2.2Hz, 12.2㎐), 3.85(1H, m), 3.03(1H, dt, J=2.1, 7.5㎐), 2.06(17H, m), 1.85(2H, m). HRMS (FAB): C40H41NO13F2Na에 대한 M+Na 계산치: 804.2444, 실측치: 804.2432.
단계 2:
실시예 1, 단계 2에 기술된 바와 유사한 공정을 사용하여 상기 단계 1의 생성물을 처리하여 실시예 3의 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400MHz, CD3OD): 7.29(6H, m), 7.11(2H, d, J=8.8㎐), 6.98(4H, m), 4.89(1H, CD3OD하), 4.80(1H, d, J=2.2㎐), 4.60(1H, m), 3.88(1H, dd, J=2.0, 12.0㎐), 3.68(1H, dd, J=5.4, 12.0㎐), 3.41(3H, m), 3.08(1H, m), 1.86(4H, m). MS (FAB): 572(M+H, 40), 392(100).
실시예 4
1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-[3-[(S)-하이드록시-4-플루오로페닐)프로필]]-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루쿠론산 메틸 에스테르
CH3OH(5㎖) 중 실시예 1, 단계 1의 생성물(0.312g, 0.43m㏖)의 실온의 용액에 KCN(0.028g, 0.43m㏖)을 첨가하고 혼합물을 밤새 교반한다. TLC(10% CH3OH/CH2Cl2)에 의해 모니터한다; 혼합물을 40℃로 2.5시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 충분한 실리카상에서 농축시켜 자유 유동 분말을 수득한다. 실리카 및 5% CH3OH/CH2Cl2로 충진된 크로마토그래피 칼럼상에 생성된 분말을 적하시킨다. 5% CH3OH/CH2Cl2로 용출시키고 가장 순수한 분획을 수거하여 표제 화합물 0.116g을 수득한다.
NMR (400MHz, CDCl3/CD3OD): 7.16(6H, m), 6.95(4H, m), 6.86(2H, t, J=8.6㎐), 4.83(1H, d, J=7.6㎐), 4.56(1H, t, J=6.3㎐), 4.55(1H, d, J=2.1㎐), 3.90(1H, d, J=9.8㎐), 3.73(3H, s), 3.67(1H, t, J=9.1㎐), 3.51(1H, m), 3.46(1H, t, J=9.2㎐), 3.30(1H, s), 2.98(1H, m), 1.80(4H, m). HRMS (FAB): C31H32NO9F2에 대한 M+H 계산치: 600.2045; 실측치: 600.2049.
실시예 5
1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3-(3-페닐)프로필]-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루쿠론산 메틸 에스테르
단계 1:
2,3,4-트리-O-아세틸-1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-3-[3-[(S)-아세틸옥시-3-(4-플루오로페닐)프로필-1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루코피라누론산 메틸 아세테르
THF(3㎖) 중 1,1'-(아조디카보닐)디피페라딘(0.18g, 0.72m㏖)의 0℃ 용액에 트리페닐포스핀(0.19g, 0.72m㏖)을 첨가한다. 10분 후, (3R,4S)-4-(4-하이드록시페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-(3-페닐프로필)-2-아제티디논(0.2g, 0.52m㏖)을 첨가하고 이어서 메틸-2,3,4-트리-O-아세틸-D-글루코피라누로네이트(0.21g, 0.62m㏖)를 첨가한다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온한다. 혼합물을 충분한 실리카상에서 농축시켜서 자유 유동 분말을 수득한다. 실리카 및 30% EtOAc/헥산으로 충진된 크로마토그래피 칼럼상에 생성된 분말을 적하시킨다. 30 내지 50% EtOAc/헥산으로 용출시켜서 물질 0.198g을 수득하고, 이를 20% CH3OH/CH2Cl2로 용출시키는 실리카 크로마토그래피에 의해 추가 정제하여 단계 1의 표제 화합물 0.074g을 수득한다.
NMR (400MHz, CDCl3): 7.27(4H, m), 7.17(5H, m), 6.98(2H, J=8.5㎐), 6.77(2H, m), 5.30(3H, m), 5.13(1H, d, J=7.3㎐), 4.56(1H, d, J=1.9㎐), 4.17(1H, m), 3.74(3H, s), 3.73(3H, s), 3.04(1H, m), 2.64(2H, t, J=7.6㎐), 2.05(9H, m), 1.97(1H, m), 1.82(3H, m). HRMS (FAB): C38H42NO12에 대한 M+H 계산치: 704.2707; 실측치: 704.2696.
단계 2:
실시예 4와 유사한 공정을 사용하여 단계 1의 생성물을 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400MHz, CDCl3): 7.27(4H, m), 7.17(5H, m), 7.04(2H, J=8.6㎐), 6.75(2H, J=9.1㎐), 4.90(1H, d, J=7.0㎐), 4.55(1H, d, J=1.8㎐), 3.98(1H, d, J=9.7㎐), 3.88(1H, t, J=8.6㎐), 3.76(8H, m), 3.03(1H, m), 2.63(2H, t, J=6.7㎐), 1.95(1H, m), 1.81(3H, m). HRMS (FAB): C32H36NO9에 대한 M+H 계산치: 578.2390; 실측치: 578.2379.
실시예 6
1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-1-(4-벤조일)페닐)-2-옥소-3-(3-페닐)프로필]-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루쿠론산 메틸 에스테르
단계 1:
2,3,4-트리-O-아세틸-1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-1-(4-(벤조일)페닐)-2-옥소-3-(3-페닐)프로필]-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루쿠론산 메틸 에스테르
실시예 5, 단계 1과 유사한 방법으로 (3R,4S)-1-(4-벤조일페닐)-4-(4-하이드록시페닐)-3-(3-페닐)프로필)-2-아제티디논 및 메틸-2,3,4-트리-O-아세틸-D-글루코피라누로네이트를 처리하여 단계 1의 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400MHz, CDCl3): 7.73(4H, m), 7.57(1H, t, J=7.0㎐), 7.46(2H, t, J=8.0㎐), 7.30(6H, m), 7.21(1H, d, J=7.1㎐), 7.16(2H, d, J=8.0㎐), 7.01(2H, d, J=8.5㎐), 5.31(3H, m), 5.15(1H, d, J=7.3㎐), 4.67(1H, d, J=2.2㎐), 4.17(1H, dd, J=2.7, 6.7㎐), 3.73(3H, s), 3.14(1H, m), 2.66(2H, t, J=7.4㎐), 2.06(9H, m), 1.98(1H, m), 1.85(3H, m). HRMS (FAB): C44H44NO12에 대한 M+H 계산치: 778.2864; 실측치: 778.2849.
단계 2:
실시예 4의 공정과 유사한 공정을 사용하여 단계 1의 생성물을 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400MHz, CDCl3): 7.72(2H, 중첩 d, J=8.6, 7.6㎐), 7.56(1H, t, J=7.6㎐), 7.45(2H, t, J=7.7㎐), 7.30(6H, m), 7.20(1H, d, J=7.0㎐), 7.16(2H, d, J=7.6㎐), 7.08(2H, d, J=8.6㎐), 4.93(1H, d, J=7.0㎐), 4.67(1H, dd, J=2.1㎐), 3.99(1H, d, J=9.8㎐), 3.88(1H, t, J=8.6㎐), 3.81(3H, s), 3.73(2H, m), 3.14(1H, m), 2.65(2H, t, J=7.6㎐), 1.98(1H, m), 1.84(3H, m). HRMS (FAB): C38H38NO9에 대한 M+H 계산치: 652.2547; 실측치: 652.2528.
실시예 7
1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3-(3-페닐프로필)-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루코피라노스
단계 1:
1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3-(3-페닐프로필)-4-아제티디닐]페닐]-2,3,4,6,-테트라-O-(페닐메틸)-베타-D-글루코피라노스
THF(30㎖) 중 1,1'-(아조디카보닐)디피페라딘(1.47g, 5.81m㏖)의 0℃ 용액에 n-트리부틸포스핀(1.45ml, 5.81m㏖)을 첨가한다. 5분 후, (3R,4S)-4-(4-하이드록시페닐)-1-(4-메톡시-페닐)-3-(3-페닐프로필)-2-아제티디논(1.5g, 3.87m㏖)을 첨가하고, 이어서 2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-글루코피라노스(2.72g, 5.03m㏖)를 첨가한다. 반응물은 매우 농후하게 되고, 교반을 촉진하기 위해 THF(30㎖)를 추가로 첨가한다; 혼합물을 실온으로 밤새 가온한다. 셀라이트를 통해 혼합물을 여과시키고, EtOAc로 여과 케이크를 세척하고, 충분한 실리카 상에서 여액을 농축시켜서 자유 유동 분말을 수득한다. 실리카 및 5% EtOAc/톨루엔으로 충진된 크로마토그래피 칼럼상에 생성된 분말을 적하시킨다. 동일한 용매로 용출시켜서 농후한 시럽으로서 단계 1의 표제 화합물 3.57g(약 100%)을 수득한다.
NMR (400MHz, CDCl3): 7.16(19H, m), 7.19(10H, m), 7.04(2H, d, J=8.7㎐), 6.76(2H, d, J=9.2㎐), 4.98(3H, m), 4.83(3H, m), 4.55(4H, m), 3.70(9H, m), 3.05(1H, m), 2.65(2H, t, J=7.3㎐), 1.96(1H, m), 1.83(3H, m). MS (FAB): 910(M+, 55), 568(40), 478(100), 386(55).
단계 2:
단계 1의 생성물(0.20g, 0.35m㏖)을 CH3OH(4.5ml)에 용해시키고 EtOAc(4.5㎖)로 희석시키고 질소로 퍼징한다. 탄소(0.35g)상 20% Pd(OH)2를 첨가하고 생성된 혼합물을 수소(3X)로 퍼징한 후 수소 기구하에서 밤새 교반한다. 셀라이트를 통해 혼합물을 여과하고 EtOAc 및 이어서 CH3OH로 여과 케이크를 세척한다. 여액을 투명한 발포체 1.161g(83% 조)으로 농축시킨다. 5% CH3OH/EtOAc로 용출시키는 실리카 크로마토그래피에 의해 발포체를 추가 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물 0.127g(66%)을 수득한다.
NMR (400MHz, CD3OD): 7.18(11H, m), 6.78(2H, d, J=8.9㎐), 4.88(1H, CD3OD에 의해 부분적으로 불투명), 4.72(1H, d, J=1.2㎐), 3.88(1H, d, J=11.7㎐), 3.70(4H, m), 3.41(4H, m), 3.03(1H, m), 2.60(2H, t, J=7.0㎐), 1.79(4H, m). HRMS (FAB): C31H36NO8에 대한 M+H 계산치: 550.2441; 실측치: 500.2424.
실시예 8
1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3-(3-페닐프로필)-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루쿠론산
단계 1:
2,3,4-트리-O-벤질-1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-[3-[(S)-하이드록시-4-플루오로페닐)프로필]]-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루쿠론산 메틸 에스테르
실시에 7, 단계 1에서 기술한 바와 유사한 공정으로 (3R,4S)-4-(4-하이드록시페닐)-1-(4-메톡시-페닐)-3-(3-페닐프로필)-2-아제티디논 및 벤질 2,3,4-트리-O-벤질-D-글루코피라누로네이트를 사용하여 단계 1의 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400MHz, CDCl3): 7.22(29H, m), 7.01(2H, d, J=8.7㎐), 6.77(2H, d, J=9.1㎐), 5.15(2H, app. d, J=3.8㎐), 5.01(1H, d, J=7.2㎐), 4.97(1H, d, J=11㎐), 4.90(1H, d, J=11㎐), 4.80(2H, d, J=11㎐), 4.74(1H, d, J=10.7㎐), 4.56(1H, d, J=2.2㎐), 4.50(1H, d, J=10.7㎐), 4.04(1H, d, J=9.6㎐), 3.93(1H, t, J=8.6㎐), 3.73(5H, m), 3.05(1H, m), 2.65(2H, t, J=7.6㎐), 1.96(1H, m), 1.83(3H, m). HRMS (FAB): C59H58NO9에 대한 M+H 계산치: 924.4112; 실측치: 924.4119.
단계 2:
실시예 7, 단계 2와 유사한 공정을 사용하여 단계 1의 생성물을 처리하여 실시예 8의 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400MHz, CD3OD): 7.31(2H, d, J=8.9㎐), 7.21(7H, m), 7.09(2H, d, J=8.7㎐), 7.81(2H, d, J=8.9㎐), 4.97(1H, dd, J=1.9, 5.5㎐), 4.76(1H, d, J=2.0㎐), 3.97(1H, d, J=9.7㎐), 3.72(3H, s), 3.60(1H, m), 3.49(2H, m), 3.08(1H, m), 2.64(2H, t, J=7,2㎐), 1.83(4H, m). HRMS (FAB): C31H34NO9에 대한 M+H 계산치: 564.2234; 실측치: 564.2242.
실시예 9
1-메틸-6-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3-(3-페닐프로필)-4-아제티디닐]페닐]-알파-D-글루코피라노시드
단계 1:
1-메틸-2,3,4-트리-O-벤질-6-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3-(3-페닐프로필)-4-아제티디닐]페닐]-알파-D-글루코피라노시드
실시예 7, 단계 1에 기술된 바와 유사한 공정으로 (3R,4S)-4-(4-하이드록시페닐)-1-(4-메톡시-페닐)-3-(3-페닐프로필)-2-아제티디논 및 메틸-2,3,4-트리-O-벤질-D-글루코피라노시드를 사용하여 단계 1의 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400MHz, CDCl3): 7.26(24H, m), 6.85(2H, d, J=8.6㎐), 6.74(2H, d, J=9㎐), 5.01(1H, d, J=10.7㎐), 4.86(1H, d, J=11.0㎐), 4.85(1H, d, J=10.7㎐), 4.82(1H, d, J=12.1㎐), 4.69(1H, d, J=12.1㎐), 4.63(1H, d, J=3.6㎐), 4.54(1H, d, J=2.3㎐), 4.51(1H, d, J=11.0㎐), 4.09(2H, d, J=2.8㎐), 4.03(1H, t, J=9.6㎐), 3.90(1H, d, J=10.1㎐), 3.72(3H, s), 3.60(1H, dd, J=3.6,9.6㎐), 3.38(3H, s), 3.06(1H, m), 2.64(2H, t, J=7.6㎐), 1.97(1H, m), 1.83(3H, m).
단계 2:
실시예 7, 단계 2와 유사한 공정을 사용하여 단계 1의 생성물을 처리하여 실시예 9의 표제 화합물을 수득한다.
NMR (400MHz, CDCl3): 7.22(9H, m), 6.94(2H, d, J=8.6㎐), 6.76(2H, d, J=8.9㎐), 4.81(1H, d, J=3.9㎐), 4.54(1H, d, J=2.2㎐), 4.22(2H, m), 3.97(1H, m), 3.71(5H, m), 3.56(1H, dd, J=3.9, 9.1㎐), 3.44(3H, s), 3.06(1H, m), 2.64(2H, d, J=7.4㎐), 1.91(1H, m), 1.82(3H, m). HRMS (FAB): C32H38NO8에 대한 M+H 계산치: 564.2597; 실측치: 564.2578.
실시예 10
1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-1-(4-벤조일)페닐)-2-옥소-3-(3-페닐)프로필]-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루쿠론산
THF(2㎖) 중 실시예 6의 생성물(0.064g, 0.1m㏖)의 실온의 용액에 LiOH(0.6ml, 0.6m㏖, 1M)을 첨가한다. 50분 후, EtOAc로 혼합물을 희석시키고 HCl(1M)로 퀀칭시키고, HCl(1M) 및 염수로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 백색의 발포체 0.60g(97%)으로 농축시킨다.
NMR (400MHz, CD3OD): 7.67(4H, m), 7.60(1H, m), 7.48(3H, m), 7.36(2H, d, J=8.8㎐), 7.34(2H, d, J=8.8㎐), 7.23(2H, m), 7.14(2H, d, J=7.5㎐), 7.10(2H, d, J=8.7㎐), 4.97(1H, m), 4.87(1H, d, J=2.2㎐), 3.97(1H, d, J=9.7㎐), 3.60(1H, m), 3.49(2H, m), 3.17(1H, m), 2.63(2H, t, J=7.4㎐), 1.89(1H, m), 1.81(3H, m). HRMS (FAB): C37H36NO9에 대한 M+H 계산치: 638.2390; 실측치: 638.2377.
실시예 11
1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-[3-[(S)-하이드록시-4-요오도페닐)프로필]]-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루쿠론산
단계 1:
실시예 1에 기술된 공정에 따라 1-(4-플루오로페닐)-3(R)-[3(S)-아세틸옥시-3-(4-브로모페닐)프로필)]-4-(S)-(4-하이드록시페닐)-2-아제티디논 및 제조 B의 생성물을 삼불화 붕소 에테레이트로 축합시킨다. 0℃로 냉각된 CH3OH(2㎖) 중 생성된 테트라아세테이트(250㎎, 0.30m㏖)의 용액에 KCN(10㎎, 0.15m㏖)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 45℃로 4.5시간 동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(20㎖) 및 EtOAc(30㎖)사이에 분배시킨다. EtOAc 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축시킨다. SiO2상에 잔사(230㎎)를 흡착시키고 SiO2(25g)상에서 크로마토그래피하고, CH2Cl2중 2% CH3OH2에서 CH2Cl2중 10% CH3OH로 용출시키고, 농축시킨 후 고체로서 알릴 브로마이드 84㎎(43%)을 수득한다.
단계 2:
탈기된 DMF(0.4㎖) 중 용해된 단계 1의 생성물(25㎎, 0.038m㏖)에 헥사부틸디틴(220㎎, 38m㏖) 및 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(4.4㎎, 0.0038m㏖)을 첨가하고, 혼합물은 아르곤하에서 95℃로 5시간 동안 가열한다. 반응물을 냉각시키고 진공에서 농축시키고, 생성된 잔사를 직접 SiO2상에 흡착시킨다. SiO2(4g)상에서 크로마토그래피하고, CH2Cl2내지 CH2Cl2중 10% CH3OH로 용출시킨다. 상기한 바와 같이 목적하는 분획을 재크로마토그래피하고, 농축시킨 후 왁스 고체로서 목적하는 아릴 스태난 7.4mg(22%)을 수득한다.
단계 3:
pH 5.8의 포스페이트 완충제(0.3㎖)를 함유한 CH3OH(2㎖) 중 용해된 단계 2의 생성물(11.8㎎, 0.0135m㏖)에 물 중 NaI(14㎖, 0.014m㏖)의 1M 용액을 첨가한다. 상기 혼합물에 68 요오도비드R(~37m㏖)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 부드럽게 진탕시킨다. 요오도비드를 여과시키고 EtOH 및 소량의 에테르로 세척한다. 여액을 농축시키고 잔사를 EtOAc 및 10% 수성 Na2SO4사이에 분배시키고, EtOAc 층을 건조시키고(MgSO4) 진공에서 농축시킨다. 잔사를 SiO2상에 흡착시키고 SiO2(2g)상에서 크로마토그래피하고, CH2Cl2내지 CH2Cl2중 6% CH3OH로 용출시킨다. 적절한 분획을 농축시켜서 표제 화합물의 메틸 에스테르를 고체로서 6.1mg(64%)을 수득한다.
단계 4:
물(0.7㎖), 트리에틸아민(0.2㎖) 및 CH3OH(0.1㎖)의 혼합물 중 단계 3의 생성물(6.1㎏, 8.6m㏖) 용액을 실온에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 진공에서 농축시켜서 고체로서 표제 화합물 5㎎(83%)을 수득한다. 융점 : 157 내지 159℃, CH30H30FIHO의 FAB MS 계산치 m/z = 694.1, 실측치 m/z = 694.1
하기의 제형은 본 발명의 몇몇 복용형을 예시한 것이다. 각각에서, 용어 "활성 화합물"은 화학식 Ⅰ의 화합물을 지시한다.
실시예 A-정제
번호 성분 ㎎/정제 ㎎/정제
1 활성 화합물 100 500
2 락토오즈 USP 122 113
3 옥수수 전분, 식용 등급,
정제수 중의 10% 페이스트 상태 30 40
4 옥수수 전분, 식용 등급 45 40
5 마그네슘 스테아레이트3 7
총 300 700
제조 방법
항목 1 및 2를 적합한 혼합기에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 혼합물을 항목 3과 함께 과립화한다. 필요한 경우 습윤 과립을 굵은 체(즉, 1/4", 0.63cm)를 통해 분쇄시킨다. 습윤 과립을 건조시킨다. 필요한 경우 무수 과립을 체질하고 항목 4와 혼합하고 10 내지 15분 동안 혼합한다. 항목 5를 첨가하고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 적합한 정제 기계상에 혼합물을 적절한 크기 및 중량으로 압축한다.
실시예 B-캡슐제
번호 성분 ㎎/정제 ㎎/정제
1 활성 화합물 100 500
2 락토오즈 USP 106 123
3 옥수수 전분, 식용 등급, 40 70
4 마그네슘 스테아레이트 NF4 7
총 250 700
제조 방법
항목 1,2 및 3을 적합한 블렌더에서 10 내지 15분 동안 혼합한다. 항목 4를 첨가하고 1 내지 3분 동안 혼합한다. 적합한 캡슐화 기계에서 혼합물을 적합한 2-구획 경질 젤라틴 캡슐내로 충전시킨다.
콜레스테롤 생합성 억제제를 포함하는 대표적인 제형은 당해 기술 분야에 익히 공지된 것이다. 두 개의 활성 성분을 단일 조성물로서 투여할 경우, 치환된 아제티디논 화합물에 대한 상기 기술한 복용형은 당해 기술 분야의 숙련가의 지식을 사용하여 쉽게 개질할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물의생체내활성은 하기의 공정에 의해 측정될 수 있다.
고지질혈 햄스터를 이용한 지질혈 저하제의 생체내 분석
햄스터를 6개의 그룹으로 분리하고 7일 동안 조절된 콜레스테롤 먹이(0.5%콜레스테롤을 함유한 Purina Chow #5001)를 준다. 먹이 소비를 모니터하여 시험 화합물의 존재하에서 먹이의 콜레스테롤 노출을 측정한다. 먹이를 주면서 매일 1회 동물에게 시험 화합물을 투여한다. 옥수수유 단독 0.2㎖(대조 그룹) 또는 옥수수유 중 시험 화합물의 용액(또는 현탁액)을 경구 튜브에 의해 투여한다. 빈사 상태 또는 빈약한 물리적 상태에서 모든 동물을 안락사시킨다. 7일 후, 케타민 1M을 주입시켜 동물을 마취시키고 참수시킨다. 혈장 총 콜레스테롤 및 트레글리세라이드 분석을 위해 EDTA를 함유한 바쿠테이너(Vacutainer)TM튜브에 혈액을 수거하고 유리 및 에스테르화된 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 조직 분석을 위해 간을 절개한다. 대조구 수준에 대한 혈장 콜레스테롤 및 간의 콜레스테롤 에스테르의 감소%로서 데이터를 나타낸다.
상기한 시험 공정을 이용하여, 화학식 Ⅰ의 화합물의 다음 생체내 데이터를 수득하였다. 데이터는 대조구에 대한 변화%(혈장 콜레스테롤 및 간의 콜레스테롤 에스테르의 감소%)로서 나타내었고 따라서, 음수는 포지티브 콜레스테롤-저하 효과를 나타낸다. 화학식 Ⅰ의 라세미체 화합물 또는 화학식 Ⅰ의 활성 부분입체 이성질체 또는 에난티오머의 경우 화합물을 3 내지 10㎎/㎏의 복용량으로 투여하면 간의 콜레스테롤 에스테르가 0 내지 -98% 범위로 감소되는 반면, 화합물을 0.01 내지 1㎎/㎏의 복용량으로 투여하면 -19 내지 -94% 범위로 감소됨을 보여준다. 화합물을 0.01 내지 1㎎/㎏의 범위로 복용시, 간의 콜레스테롤 에스테르가 -50 내지 -98%의 범위로 감소됨을 보여주는 것이 바람직하다.

Claims (10)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 Ⅰ
    상기식에서,
    R26은 H 또는 OG1이고,
    G 및 G1은 독립적으로 H,
    및으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 R26이 H 또는 OH인 경우, G는 H가 아니고,
    R, Ra및 Rb는 독립적으로 H, -OH, 할로게노, -NH2, 아지도, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시 및 -W-R30으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    W는 독립적으로 -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R31)-, -NH-C(O)-N(R31)- 및 -O-C(S)-N(R31)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2및 R6은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3, R4, R5, R7, R3a및 R4a는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)(C1-C6)알킬 및 -C(O)아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R30은 독립적으로 R32-치환된-T, R32-치환된 T-(C1-C6)알킬, R32-치환된-(C2-C4)알케닐, R32-치환된-(C1-C6)알킬, R32-치환된-(C3-C7)사이클로알킬 및 R32-치환된-(C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R31은 독립적으로 수소 및 (C1-C4)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    T는 독립적으로 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴 및 피리딜로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R32는 독립적으로 할로게노, (C1-C4)알킬, -OH, 펜옥시, -CF3, -NO2, (C1-C4)알콕시, 메틸렌디옥시, 옥소, (C1-C4)알킬설파닐, (C1-C4)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, -N(CH3)2, -C(O)-NH(C1-C4)알킬, -C(O)-N((C1-C4)알킬)2, -C(O)-(C1-C4)알킬, -C(O)-(C1-C4)알콕시 및 피롤리디닐카보닐로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로부터 선택되거나, R32는 공유 결합이고, R31, R31이 부착된 질소 및 R32는 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸-피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹, 또는 (C1-C4)알콕시카보닐-치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, N-메틸피페라지닐, 인돌리닐 또는 모르폴리닐 그룹을 형성하고,
    Ar1은 아릴 또는 R10-치환된 아릴이고,
    Ar2는 아릴 또는 R11-치환된 아릴이고,
    Q는 결합이거나, 아제티디논의 3-위치의 환 탄소와 함께 스피로 그룹을 형성하고,
    R1은 -(CH2)q-(여기서, q는 2 내지 6이고, 단 Q가 스피로 환을 형성할 경우, q는 0 또는 1이다), -(CH2)e-E-(CH2)r-(여기서, E는 -O-, -C(O)-, 페닐렌, -NR22- 또는 -S(O)0-2-이고, e는 0 내지 5이고, r은 0 내지 5이며, 단 e+r은 1 내지 6이다), -(C2-C6)알케닐렌- 및 -(CH2)f-V-(CH2)g-(여기서, V는 C3-C6사이클로알킬렌이고, f는 1 내지 5이고, g는 0 내지 5이며, 단 f+g는 1 내지 6이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R12는이고,
    R13및 R14는 독립적으로 -CH2-, -CH(C1-C6알킬)-, -C(디-(C1-C6)알킬), -CH=CH- 및 -C(C1-C6알킬)=CH-로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R12는 인접한 R13과 함께 또는 인접한 R14와 함께 -CH=CH- 또는 -CH=C(C1-C6알킬)-그룹을 형성하고,
    a 및 b는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며, 단 둘다 0은 아니고, 단 R13이 -CH=CH- 또는 -C(C1-C6알킬)=CH-일 경우 a는 1이고, 단 R14가 -CH=CH- 또는 -C(C1-C6알킬)=CH-일 경우 b는 1이고, 단 a가 2 또는 3일 경우 R13은 동일하거나 상이할 수 있고, 단 b가 2 또는 3일 경우 R14는 동일하거나 상이할 수 있고,
    Q이 결합인 경우, R1은
    이고,
    M은 -O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이고,
    X, Y 및 Z는 독립적으로 -CH2-, -CH(C1-C6)알킬- 및 -C(디-(C1-C6)알킬)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R10및 R11은 독립적으로 (C1-C6)알킬, -OR19, -O(CO)R19, -C(CO)OR21, -O(CH2)1-5OR19, -O(CO)NR19R20, -NR19R20, -NR19(CO)R20, -NR19(CO)OR21, -NR19(CO)NR20R25, -NR19SO2R21, -COOR19, -CONR19R20, -COR19, -SO2NR19R20, S(O)0-2R21, -O(CH2)1-10-COOR19, -O(CH2)1-10CONR19R20, -(C1-C6알킬렌)-COOR19, -CH=CH-COOR19, -CF3, -CN, -NO2및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R15및 R17은 독립적으로 -OR19, -O(CO)R19, -O(CO)OR21및 -O(CO)NR19R20으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R16및 R18은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R15및 R16이 함께 =O이거나, R17및 R18이 함께 =O이고,
    d는 1, 2 또는 3이고,
    h는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    s는 0 또는 1이고, t는 0 또는 1이고, m, n 및 p는 독립적으로 0 내지 4이고, 단 하나 이상의 s 및 t는 1이고, m+n+p+s+t는 1 내지 6이고, 단 p가 0이고 t가 1일 경우 m+s+n은 1 내지 5이고, p가 0이고 s가 1일 경우 m+t+n은 1내지 5이고,
    v는 0 또는 1이고,
    j 및 k는 독립적으로 1 내지 5이고, 단 j+k+v는 1 내지 5이고,
    Q가 결합이고 R1이일 경우, Ar1은 피리딜, 이소옥졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 티에틸, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐이고,
    R19및 R20은 독립적으로, H, (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴-치환된 (C1-C6)알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R21은 (C1-C6)알킬, 아릴 또는 R24-치환된 아릴이고,
    R22는 H, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)R19또는-COOR19이고,
    R23및 R24는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, -COOH, -NO2, -NR19R20, -OH 및 할로게노로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이고,
    R25는 H, -OH 또는 (C1-C6)알콕시이다.
  2. 제1항에 있어서,
    Ar1이 페닐 또는 할로게노-치환된 페닐이고,
    Ar2가 페닐, 저급 알콕시-치환된 페닐 또는 할로게노-치환된 페닐이고,
    Q가 결합이고 R1이 저급 알킬렌이거나,
    Q가 아제티디논의 3-위치의 환 탄소와 함께 그룹(여기서, R13및 R14는 각각 에틸렌이고, a 및 b는 각각 1이고, R12는 또는 이다)을 형성하거나,
    Q는 결합이고 R1은 -O-CH2-CH(OH)-이거나,
    Q는 결합이고 R1은 -CH(OH)-(CH2)2-이거나,
    Q는 결합이고 R1은 -CH(OH)-CH2-S(O)0-2-인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, G 및 G1이 독립적으로 H,
    및으로 이루어진 그룹에서 선택되고,
    R2, R3, R4, R5, R6및 R7이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 벤질 및 아세틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R3, R3a, R4및 R4a가 H, (C1-C6)알킬, 벤질 및 아세틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R, Ra및 Rb는 독립적으로, H, -OH, 할로게노, -NH2, 아지도, (C1-C6)알콕시 (C1-C6)알콕시 및 -W-R30(여기서, W는 -O(CO)- 또는 -O-C(O)-NR31이고, R31은 H이고, R30은 (C1-C6)알킬, -C(O)-(C1-C4)알콕시-(C1-C6)알킬, T, T-(C1-C6)알킬, 또는 1 내지 2개의 할로게노 또는 (C1-C6)알킬 그룹에 의해 치환된 T 또는 T-(C1-C6)알킬이다)인 화합물
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서,
    R26이 H 또는 OH이고 G가및
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2, R3, R4, R5, R6및 R7이 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, 벤질 및 아세틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    2,3,4-트리-O-아세틸-1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-3-[3-[(S)-아세틸옥시-3-(4-플루오로페닐)프로필-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루코피라누론산 메틸 에스테르;
    1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-[3-[(S)-하이드록시-4-플루오로페닐)프로필]]-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루쿠론산;
    1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-1-(4-요오도페닐)-2-옥소-3-[3-[(S)-하이드록시-4-플루오로페닐)프로필]]-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루쿠론산;
    2,3,6-트리-O-아세틸-4-O-[2,3,4,6-테트라-O-아세틸-B-D-글루코피라노실)-
    1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-3-[3(S)-아세틸옥시-3-(4-플루오로페닐)프로필-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루코피란;
    1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-1-(4-플루오로페닐)2-옥소-3-[3-[(S)-하이드록시-4-플루오로페닐)프로필]]-4-아제티디닐]페닐]-3-O-(베타-D-글루코피라노실)-베타-D-글루코피라노스;
    2,3,4,5-테트라-O-아세틸-1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-3-[3-[(S)-아세틸옥시-3-(4-플루오로페닐)프로필-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루코피란;
    1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-3-[3-[(S)-하이드록시-4-플루오로페닐)프로필-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루코피라노스;
    1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-[3-[(S)-하이드록시-4-플루오로페닐)프로필]]-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루쿠론산 메틸 에스테르;
    1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3-(3-페닐)-프로필]-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루쿠론산 메틸 에스테르;
    1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-1-(4-(벤조일)페닐)-2-옥소-3-(3-페닐)-프로필]-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루쿠론산 메틸 에스테르;
    1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3-(3-페닐프로필)-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루코피라노스;
    1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3-(3-페닐프로필)-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루쿠론산;
    1-메틸-6-O-[4-트랜스-(3R,4S)-1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3-(3-페닐프로필)-4-아제티디닐]페닐]-알파-D-글루코피라노시드;
    1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-1-(4-(벤조일)페닐)-2-옥소-3-(3-페닐)프로필]-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루쿠론산; 및
    1-O-[4-[트랜스-(3R,4S)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-[3-[(S)-하이드록시-4-요오드페닐)프로필]]-4-아제티디닐]페닐]-베타-D-글루쿠론산으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 따른 화합물 단독 또는 콜레스테롤 생합성 억제제와의 배합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 아테롬성 동맥경화증의 치료 및 예방 또는 콜레스테롤 수준 감소를 위한 약제학적인 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 따른 화합물 단독 또는 콜레스테롤 생합성 억제제와의 배합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는, 제6항에 따른 약제학적인 조성물의 제조방법.
  8. 아테롬성 동맥경화증의 치료 및 예방 또는 콜레스테롤 수준의 감소를 위한 단독으로 또는 콜레스테롤 생합성 억제제와 배합된 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 제1용기에는 약제학적으로 허용되는 담체중의 콜레스테롤 생합성 억제제의 유효량을 포함하고, 제2용기에는 약제학적으로 허용되는 담체중의 제1항 내지 제5항중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 포함하는, 아테롬성 동맥경화증의 치료 또는 예방 또는 콜레스테롤 수준의 감소를 위해 배합 사용하기 위한 단일 패키지 약제학적 조성물에 분리된 용기를 포함하는 키트.
  10. 치료가 필요한 포유류에게 제1항 내지 제5항중 어느 한항에 따른 화합물의 유효량을 단독으로 투여하거나, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 콜레스테롤 생합성 억제제와 배합하여 동시에 또는 순서적으로 투여하는 단계를 포함하는, 아테롬성 동맥경화증의 치료 또는 예방 또는 콜레스테롤 수준의 감소 방법.
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