HU226822B1 - Hypocholesterolemic sugar-substituted 2-azetidinones, and pharmaceutical compns. contg. them - Google Patents

Description

A találmány tárgyát az érelmeszesedés kezelésére és megelőzésére használható cukorszubsztituált 2-azetidinonok és egy, az érelmeszesedés kezelésére és megelőzésére használható találmány szerinti cukorszubsztituált 2-azetidinon és egy koleszterinbioszintézis-gátló szer kombinációja képezi.

Az érelmeszesedés-eredetű koronáriás szívbetegség a nyugati világban a halálozás és a szív-érrendszeri halálozás (morbiditás) fő okát képezi. Az érelmeszesedés-eredetű koronáriás szívbetegség kockázati tényezői közé tartozik a magas vérnyomás, a cukorbetegség, a családi előtörténet, a férfi nemhez való tartozás, a dohányzás és a magas szérumkoleszterin-szint. Ha a teljes koleszterinszint a 225-250 mg/100 ml értéket meghaladja, ez jelentősen megnöveli az érelmeszesedés-eredetű koronáriás szívbetegség kockázatát.

Az érelmeszesedéses lerakódások fő összetevőjét a koleszterin-észterek képezik, és ugyancsak a koleszterin-észterek azok, amelyek formájában a koleszterin lerakódik az artériák falának sejtjeiben. Hasonlóképpen, a táplálékkal a szervezetbe jutott koleszterin is koleszterin-észterek formájában szívódik fel a belekben. Ezenkívül, az ételből felvett koleszterin mennyiségét, az emberi és állati teljes test koleszterinszintjének szabályozását (homeosztázisát) a koleszterinbioszintézis szabályozása, az epesavak bioszintézise, és a koleszterintartalmú plazma-lipoproteinek lebomlása határozza meg. A máj az a legfontosabb szerv, amely felelős a koleszterinbioszintézisért és a lebomlásért, éppen ezért elsősorban ez a szerv határozza meg a plazmakoleszterin-szintet. A májban megy végbe a nagyon kis sűrűségű lipoprotein (VLDL) szintézise és kiválasztása, amely azután a kis sűrűségű lipoproteinné (LDL) metabolizálódik a keringésben. A plazmában túlnyomórészt a kis sűrűségű lipoprotein (LDL) szállítja a koleszterint, ezért ennek megnövekedett koncentrációja az érelmeszesedés kockázatának növekedésével jár együtt.

Ha a belekben, bármilyen okból, csökken a koleszterin felszívódása, ez azt jelenti, hogy kevesebb koleszterin jut a májba. Ennek eredményeként csökken a májban a nagyon kis sűrűségű (VLDL) lipoprotein termelődése, és ezzel egyidejűleg megnő a szérumkoleszterin-szint máj által történő csökkentése (clearance), elsősorban azáltal, hogy kis sűrűségű lipoprotein (LDL) keletkezik. Mindezek következtében a bélben történő koleszterinfelvétel gátlása a plazmakoleszterinszint csökkenését eredményezi.

Leírták, hogy 2-azetidinonvegyületek felhasználhatók a koleszterinszint csökkentésére, és/vagy a koleszterintartalmú lerakódások gátlására emlősök artériás érfalában. így például a WO 93/02048 számú szabadalmi irat olyan 2-azetidinonvegyületeket ismertet, amelyekben a gyűrű 3-as helyzete aril-alkilén-, aril-alkenilén- vagy aril-alkilén-csoporttal szubsztituált, és amelyekben az alkilén-, alkenilén- vagy alkilénláncot egy heteroatom, fenilén- vagy cikloalkiléncsoport szakítja meg; a WO 94/17038 számú szabadalmi irat olyan

2-azetidinonvegyületeket ismertet, amelyekben a 3-as gyűrűpozíciót egy aril-alkil-spirocikiusos csoport helyettesíti; a WO 95/08532 számú szabadalmi irat olyan 2-azetidinonvegyületeket ismertet, amelyekben a gyűrű 3-as pozíciójában az alkilénrészben hidroxicsoporttal szubsztituált aril-alkilén-csoport a szubsztituens; a PCT/US95/03196 számú szabadalmi irat olyan vegyületeket ismertet, amelyekben a gyűrű 3-as pozíciójában egy, az alkilénrészben hidroxicsoporttal szubsztituált aril-(oxo vagy tio)-alkilén-csoport a szubsztituens; végül az US Serial No. 08/463,619 számú szabadalmi iratban olyan vegyületek szintézisét írják le, amelyekben a gyűrű 3-as pozíciója egy, az alkilénrészben hidroxicsoporttal szubsztituált aril-alkilén-csoportot hordoz, és amelyekben az alkiléncsoport egy -S(O)₀_₂ általános képletű csoporton keresztül kapcsolódik az azetidinongyűrűhöz. A fenti szabadalmi iratokra mint referenciákra hivatkozunk.

Meg kell még említeni az EP 199,630 és az EP-A 337,549 számú szabadalmi iratokat, amelyek elasztázinhibitor hatású szubsztituált azetidinonokat írnak le, amelyek felhasználhatók különböző megbetegedésekkel, például az érelmeszesedéssel kapcsolatos és szövetkárosodást (szövetlebomlást) eredményező gyulladásos állapotok kezelésére.

Egyéb ismert koleszterinszint-csökkentő növényi extraktumokat, például szapogenineket, különösen a tigogenint és a dioszgenint lehet megemlíteni. A tiogenin és/vagy a dioszgenin glikozidszármazékait ismertetik a WO 94/00480 és a WO 95/18143 számú szabadalmi iratok.

A 3-hidroxi-3-metil-glutaril koenzim A reduktáz (EC 1.1.1.34) inhibitorok hatékonyan gátolják a koleszterin bioszintézisét, csökkentik a plazmakoleszterin-szintet [Witzum; Circulation, 80), 1101-1114 (1989)], és csökkentik az érelmeszesedés veszélyét is. Egy HMG CoA reduktáz gátlóval és egy epesav-eltávolítóval végzett kombinációs terápia bármilyen más hatóanyaggal végzett monoterápiánál hatékonyabbnak bizonyult magas lipidszintben szenvedő humán páciensek esetében [IIlingworth; Drugs, 36, (Suppl. 3) 63-71 (1988)].

A találmány tárgyát cukorszubsztituált 2-azetidinonok, különösen koleszterincsökkentő, glükózt tartalmazó 2-azetidinonkonjugátumok képezik, amelyek az 1-es pozícióban aril- vagy szubsztituált arilcsoportot hordoznak, a 4-es pozícióban pedig hidroxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal, különösen 4-hidroxi-fenilcsoporttal szubsztituáltak.

A találmány tárgyát az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik képezik amely képletben

R²⁶ jelentése hidrogénatom vagy egy -OG¹ általános képletű csoport;

G és G¹ jelentése a hidrogénatom és az (a), (b), (c) és (d) általános képletű csoportok közül, egymástól függetlenül kiválasztott csoport; azzal a feltétellel, hogy ha R²⁶ jelentése hidrogénatom vagy -OG¹ általános képletű csoport, amelyben G¹ jelentése hidrogénatom, akkor

G jelentése csak hidrogénatomtól eltérő lehet;

R, R^a és R^b jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, hidroxicsoport, halogénatom, amino2

HU 226 822 Β1 vagy azidocsoport, illetve (1-6 szénatomos)-alkoxi(1-6 szénatomos)-alkoxi-csoport vagy -W-R³⁰ általános képletű csoport;

W jelentése egy, az -NH-C(O)-, -O-C(O)képletű, illetve az -NH-C(O)-N(R³¹)-, -O-C(O)-N(R³¹)- és -O-C(S)-N(R³¹)- általános képletű csoportok közül függetlenül kiválasztható csoport;

R² és R⁶ jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy aril(1-6 szénatomosj-alkil-csoport;

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a és R^4a jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril(1-6 szénatomosj-alkil-, 1-6 szénatomos alkilkarbonil- és aril-karbonil-csoport;

R³⁰ jelentése az R³²-szubsztituált-T-, R³²-szubsztituált-T-(1—6 szénatomosj-alkil-, R³²-szubsztituált-(2-4 szénatomosj-alkenil-, R³²-szubsztituált-(1—6 szénatomosj-alkil-, R³²-szubsztituált(3-7 szénatomosj-cikloalkil- vagy R³²-szubsztituált-(3—7 szénatomos)-cikloalkil-(1-6 szénatomosj-alkil- általános képletű csoportok közül függetlenül kiválasztott csoport;

R³¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

T jelentése fenil-, furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, benztiazolil-, tiadiazolil-, pirazolil-, imidazolil-vagy piridilcsoport;

R³² jelentése 1-3, az alábbiak közül kiválasztott szubsztituens: halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-, fenoxi-, trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, dioxi-metilén-, oxo-, 1-4 szénatomos alkil-szulfanil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1-4 szénatomos alkilszulfonil-, dimetil-amino-, N-(1-4 szénatomosjalkil-karbamoil-, N,N-di(1-4 szénatomosj-alkilkarbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- és pirrolidinilkarbonil-csoport; vagy R³² jelentése kovalens kötés, és az R³¹ a hozzá kapcsolódó nitrogénatommal és R³²-vel együtt egy pirrolidinil-, piperidinii-, Ν-metil-piperazinil-, indolinil- vagy morfolinilcsoportot, vagy egy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-szubsztituált pirrolidinil-, piperidinii-, Ν-metil-piperazinil-, indolinil- vagy morfolinilcsoportot képeznek:

Ar¹ jelentése aril- vagy R¹ °-szubsztituált arilcsoport;

Ar² jelentése aril- vagy R¹¹ -szubsztituált arilcsoport;

Q jelentése kémiai kötés, vagy az azetidinongyűrű

3-as helyzetű szénatomjával egy (e) általános képletű spirocsoportot képez; és

R¹ jelentése -(CH₂)_q- általános képletű csoport, amelyben q értéke 2-től 6-ig terjedő egész szám; ha azonban Q egy spirogyűrűt képez, akkor q értéke 0 vagy 1 is lehet;

-(CH₂)_e-E-(CH₂)_r- általános képletű csoport, amelyben E jelentése oxigénatom, karbonil- vagy feniléncsoport vagy -NR²²- vagy -S(O)₀_₂ általános képletű csoport, és e értéke O-tól 5-ig terjedő egész szám, és r értéke is O-tól 5-ig terjedő egész szám, azzal a feltétellel, hogy e és r értékének összege 1-től 6-ig terjedhet;

2-6 szénatomos alkiléncsoport; és -(CH₂)_rV-(CH₂)_g- általános képletű csoport, amelyben V jelentése 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, f értéke 1-től 5-ig terjedő egész szám, és g értéke O-tól 5-ig terjedő egész szám, azzal a feltétellel, hogy f és g értékének összege 1-től 6-ig terjedhet;

R¹² jelentése >CH-, >C(1-6 szénatomos alkil)-, >CF- >C(OH)-, >C(C₆H₄-R²³)-, >N- vagy >⁺NO^_- csoport;

R¹³ és R¹⁴ jelentése, egymástól függetlenül, metilén-, -CH-(1-6 szénatomos alkil)-, —C-di(1—6 szénatomosj-alkil-, vinilén- és -C(1-6 szénatomos alkil)=CH-csoport; vagy

R¹² egy szomszédos R¹³-mal, vagy R¹² egy szomszédos R¹⁴-gyel együtt egy vinilén- vagy egy -CH=C(1-6 szénatomos alkilj-csoportot jelentenek;

a és b értéke, egymástól függetlenül 0, 1,2 vagy 3, azzal a feltétellel, hogy legalább egyikük értéke O-tól eltérő; továbbá azzal a feltétellel, hogy ha R¹³ jelentése vinilén- vagy -C(1-6 szénatomos al ki I)—C H-csoport, akkor a értéke 1; és azzal a feltétellel, hogy ha R¹⁴ jelentése vinilén- vagy egy -CH=C(1-6 szénatomos alkil)-csoport, akkor b értéke 1; és azzal a feltétellel, hogy ha a értéke 2 vagy 3, akkor az R¹³-csoportok azonosak vagy különbözőek lehetnek; és azzal a feltétellel, hogy ha b értéke 2 vagy 3, akkor az R¹⁴csoportok azonosak vagy különbözőek lehetnek; és ha

Q jelentése kötés, akkor R¹ jelentheti az (f), (g) vagy (h) általános képletű csoportokat is;

M jelentése oxigén- vagy kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport;

X, Y és Z jelentése, egymástól függetlenül, metilén, -CH(1-6 szénatomos alkil)- és —C-di(1 —6 szénatomos alkilj-csoport;

R¹⁰ és R¹¹ jelentése egymástól függetlenül 1-3, az alábbiak közül kiválasztott szubsztituens: 1-6 szénatomos alkilcsoport, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹, -O(CH₂)₁_₅OR¹⁹, -O(CO)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹(CO)R²⁰, -NR¹⁹(CO)OR²¹, -NR¹⁹(CO)NR²⁰R²⁵,

-NR¹⁹SO2R²¹, -COOR¹⁹, -CONR¹⁹R²⁰, -COR¹⁹, -SO2NR¹⁹R²⁰, -S(O)₀_₂R²¹,

-O(CH₂)₁_₁₀COOR¹⁹,-O(CH₂)₁__1qCONR¹⁹R²⁰, -(1-6 szénatomos alkilén)-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹ általános képletű csoportok, továbbá trifluor-metil-, ciano- vagy nitrocsoport, illetve halogénatom;

R¹⁵ és R¹⁷ jelentése egymástól függetlenül OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹ és -O(CO)NR¹⁹R²⁰ általános képletű csoport;

R¹⁶ és R¹⁸ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- és arilcsoport; vagy

R¹⁵és R¹⁶ jelentése együttesen -0, vagy R¹⁷ és R¹⁸ jelentése együttesen =0;

HU 226 822 Β1 d értéke 1,2 vagy 3; h értéke 0, 1,2, 3 vagy 4; s értéke 0 vagy 1; t értéke 0 vagy 1;

n és p értéke egymástól függetlenül 0-tól 4-ig terjedő egész szám; azzal a feltétellel, hogy s és t közül legalább az egyik értéke 1, továbbá m, n, p, s és t értékeinek összege 1-től 6-ig terjedő egész szám; azzal a feltétellel, hogy ha p értéke 0, és t értéke 1, akkor m, s és az n értékének összege 1-től 5-ig terjedő egész szám;

v értéke 0 vagy 1;

j és k értéke, egymástól függetlenül, 1-től 5-ig terjedő egész szám, azzal a feltétellel, hogy j, k és v értékének összege 1-től 5-ig terjedő egész szám; és ha Q jelentése egy kötés és R¹ jelentése (h) általános képletű csoport, akkor Ar¹ jelentése piridil-, izoxazolil-, furil-, pirrolil-, tienil-, imidazolil-, pirazolil-, tiazolil-, pirazinil-, pirimidinil- vagy piridazinilcsoport is lehet;

R¹⁹és R²⁰ jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy arilszubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R²¹ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy R²⁴szubsztituált arilcsoport;

R²² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-(1—6 szénatomos)-alkil-, -C(O)R¹⁹ vagy -COOR¹⁹ általános képletű csoport;

R²³ és R²⁴ jelentése egymástól függetlenül 1-3, az alábbiak közül kiválasztott szubsztituens: hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, karboxi-, nitro-, hidroxi- vagy -NR¹⁹R²⁰ általános képletű csoport, illetve halogénatom; és

R²⁵ jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;

Árjelentése előnyösen fenil- vagy R¹¹-fenil-, különösen (4-R¹¹)-szubsztituált fenil- általános képletű csoport, ahol R¹¹ jelentése előnyösen kis szénatomszámú alkoxi-, különösen metoxicsoport, illetve halogénatom, különösen fluoratom.

Ar¹ jelentése előnyösen fenil- vagy R¹⁰-szubsztituált fenilcsoport, különösen (4-R¹⁰)-szubsztituált feniláltalános képletű csoport, ahol R¹⁰ jelentése előnyösen halogénatom, különösen fluoratom.

Néhány előnyös meghatározás az -R¹-Q- általános képletű csoport esetében a következő kombinációk valamelyike:

Q jelentése egy kötés, és R¹ jelentése kis szénatomszámú alkilén-, előnyösen propiléncsoport;

Q jelentése egy fentebb meghatározott spirocsoport, amelyben R¹³ és R¹⁴ jelentése előnyösen egyaránt etiléncsoport, és R¹² jelentése >CH- vagy >C(OH)- csoport, és R¹ jelentése —(CH₂)_q— általános képletű csoport, amelyben a q értéke O-tól 6-ig terjedő egész szám;

Q jelentése egy kötés, és R¹ jelentése (f) általános képletű csoport, amelyben a szubsztituensek és a betűk olyan kombinációját választjuk, hogy R¹ a -O-CH₂-CH(OH)- képletű csoportot jelentse;

Q jelentése egy kötés, és R¹ jelentése (g) általános képletű csoport, amelyben a szubsztituensek és a betűk jelentését úgy választjuk meg, hogy R¹ a -CH(OH)-(CH₂)₂- képletű csoportot jelentse;

Q jelentése egy kötés, és R¹ jelentése (h) általános képletű csoport, amelyben a szubsztituensek és a betűk olyan kombinációját választjuk, hogy R¹ a -CH(OH)-CH₂-S(O)₀_₂- általános képletű csoportot jelentse.

Előnyös az (I) általános képletű vegyületek közül az olyan vegyület, amelyben G és G¹ jelentése azonos a fentebb megadottakkal, és amelyben a többi variáció meghatározása a következő:

Ar¹ fenil-vagy R¹⁰-szubsztituált fenilcsoport, amelyben R¹⁰ jelentése halogénatom;

Ar² fenil-vagy R¹¹-szubsztituált fenilcsoport, amelyben R¹¹ jelentése 1-3, egymástól függetlenül kiválasztott 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;

Q egy kötés, és R¹ kis szénatomszámú alkiléncsoport; a Q szubsztituens az azetidinongyűrű 3-as helyzetű szénatomjával (e) általános képletű csoportot képez, amelyben R¹³ és R¹⁴ mindegyike előnyösen etiléncsoport, és a és b értéke egyaránt 1, és amelyben R¹² jelentése egy >CH- vagy >C(OH)- csoport; továbbá Q egy kötést jelent, és R¹ jelentése -O-CH2-CH(OH)csoport; és Q egy kötést jelent, és R¹ jelentése -CH(OH)-(CH2)₂-csoport; vagy Q jelentése egy kötés, és R¹ jelentése a -CH(OH)-CH₂-S(O)₀_₂- általános képletű csoport.

Előnyös változatok a G és G¹ csoportok esetében az (a), (b) és (c) általános képletű csoportok, amelyekben

R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, benzilés acetilcsoport.

Előnyös változat a G és G¹ csoportok jelentésére a (d) általános képletű csoport, amely képletben

R³, R^3a, R⁴ és R^4a jelentése hidrogénatom,

1- 6 szénatomos alkil-, benzil- és acetilcsoport;

R, R^a és R^b jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom, hidroxicsoport, halogénatom, amino-, azido-, (1-6 szénatomos)-alkoxi-(1-6 szénatomos)-alkoxi- és -W-R³⁰ általános képletű csoport, amely képletben W jelentése -O-C(O)- vagy -O-C(O)-NR³¹ általános képletű csoport, amelyben R³¹ jelentése hidrogénatom, és R³⁰ jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy -C(O)-(1-4 szénatomos)-alkoxi-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, illetve T, T-(1—6 szénatomos)-alkil-, vagy T, vagy T-(1—6 szénatomos)-alkil-csoport, amely általános képletű csoportokban T egy vagy két halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált.

Előnyös R³⁰ szubsztituensek a következők: 2-fluorfenil-, 2,4-difluor-fenil-, 2,6-diklór-fenil-, 2-metil-fenil-,

2- tienil-metil-, 2-(metoxi-karbonil)-etil-, (tiazol-2-il)-metil-, 2-furil-, 2-(metoxi-karbonil)-butil- és fenilcsoport. Előnyös R, R^a és R^b kombinációk a következők:

1. R, R^a és R^b jelentése, egymástól függetlenül, hidroxicsoport vagy egy -O-C(O)-NH-R³⁰ általános képletű csoport, különösen előnyös, ha R^a jelentése

HU 226 822 Β1 hidroxicsoport, és R és R^b jelentése egyaránt -O-C(O)-NH-R³⁰ általános képletű csoport, és R³⁰ jelentése megegyezik a fentebb megadott előnyös szubsztituensekkel, vagy az a kombináció, amelyben R és R^a jelentése egyaránt hidroxicsoport, és R^b jelentése egy -O-C(O)-NH-R³⁰ általános képletű csoport, amelyben R³⁰ jelentése 2-fluor-fenil-, 2,4-difluor-fenilvagy 2,6-diklór-fenil-csoport;

2. R^a jelentése hidroxicsoport, halogénatom, azidovagy (1-6 szénatomos)-alkoxi-(1-6 szénatomos)-alkoxi-csoport, R^b jelentése hidrogénatom, halogénatom, azido- vagy (1-6 szénatomos alkoxi-(1—6 szénatomos)-alkoxi-csoport, és R jelentése -O-C(O)-NH-R³⁰ általános képletű csoport, amelyek közül különösen előnyös, ha R^a jelentése hidroxicsoport, R^b jelentése hidrogénatom, és R³⁰ jelentése 2-fluor-fenil-csoport;

3. R, R^a és R^b jelentése, egymástól függetlenül, hidroxicsoport vagy -O-C(O)-R³⁰ általános képletű csoport, amelyben R³⁰ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, T, vagy egy vagy két halogénatommal vagy

1- 6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált T általános képletű csoport, különösen pedig azok a vegyületek, amelyekben R jelentése hidroxicsoport, és R^a és R^b jelentése egyaránt -O-C(O)-R³⁰ általános képletű csoport, amelyben R³⁰ jelentése 2-furilcsoport;

4. R, R^a és R^b jelentése, egymástól függetlenül, hidroxicsoport vagy halogénatom.

Az előnyös vegyületek három további csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben a C¹ anomer oxigénatom béta-térállású, amelyekben a C²' anomer oxigénatom béta-térállású, és azok, amelyekben az R csoport alfa-térállású.

G és G¹ jelentése előnyösen az (i), (j), (k), (I), (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s), (t) és az (u) képletű csoportok valamelyike, amely képletekben Ac jelentése acetilcsoport, és Ph jelentése fenilcsoport. R²⁶ jelentése hidrogénatom vagy -OG¹ általános képletű csoport, amelyben G¹ jelentése hidrogénatom, előnyösen hidrogénatom. Az -O-G szubsztituens előnyösen a fenilgyűrű

4-es pozíciójához kapcsolódik.

A találmány tárgyát képezi egy cukorszubsztituált

2- azetidinon, különösen egy (I) általános képletű vegyület koleszterinszint-csökkentő hatóanyagként egy ilyen kezelést igénylő emlősben való alkalmazása is.

A találmány további tárgyát képezi egy cukorszubsztituált 2-azetidinont, különösen egy (I) általános képletűt, gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmény.

Ugyancsak a találmány tárgyát képezi egy cukorszubsztituált 2-azetidinon egy koleszterinbioszintézist gátló anyaggal kombinációban történő alkalmazása (és hasonlóképpen, egy koleszterinbioszintézist gátló anyag egy cukorszubsztituált 2-azetidinonnal kombinációban történő alkalmazása) érelmeszesedés kezelésére vagy megelőzésére vagy a plazma koleszterinszintjének csökkentésére.

Még egy további szempont szerint, a találmány tárgyát képezi egy olyan gyógyszerkészítmény is, amely egy cukorszubsztituált 2-azetidinon hatékony mennyiségét, egy koleszterinbioszintézist gátló anyagot és egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz. Végül pedig a találmány tárgyát képezi egy olyan készlet, amelyben egy kis tartályban egy cukorszubsztituált 2-azetidinon hatékony mennyisége és egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag, egy másik kis tartályban pedig egy koleszterinbioszintézist gátló anyag hatékony mennyisége és egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag együttese található.

A leírásban használt „alkil” vagy „kis szénatomszámú alkil” kifejezések jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, és az „alkoxi” kifejezés hasonlóképpen 1-6 szénatomos alkoxicsoportokra vonatkozik.

Az „alkenil” kifejezés egyenes vagy elágazó szénláncot jelent, egy vagy több, konjugált vagy nem konjugált kettős kötésekkel. Hasonlóképpen, az „alkinil” kifejezés is egyenes vagy elágazó szénláncú, a szénláncban egy vagy több hármas kötést tartalmazó csoportot jelent. Ha egy alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport két másik, változó egységhez kapcsolódik, ezért két vegyértékkel kötődik azokhoz, akkor azokra az alkilén, alkenilén vagy alkinilén kifejezést alkalmazzuk.

A „cikloalkil” kifejezés 3-6 szénatomos, telített karbociklust jelent, míg a „cikloalkilén” kifejezés a megfelelő, két vegyértékkel kapcsolódó gyűrűt jelenti, és amely magában foglalja a többi csoport kapcsolódási pontjában fellépő valamennyi helyzeti izomert is.

A „halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomokat jelent.

Az „aril” kifejezés jelentése fenil-, naftil-, indenil-, tetrahidronaftil- vagy indanilcsoport. A „fenilén” kifejezés két vegyértékű fenilcsoportot jelent, beleértve az orto-, méta- és a paraszubsztitúciót egyaránt. Az R²⁴benzil- és R²⁴-benzil-oxi- megnevezés olyan benzil- és benzil-oxi-csoportokra vonatkozik, amelyek a fenilgyűrűn szubsztituáltak.

Az a fenti kijelentés, amelyben azt mondjuk, hogy például az R¹⁹, R²⁰ és R²⁵ szubsztituenseket egymástól függetlenül választjuk ki a szubsztituensek egy meghatározott csoportjából, azt jelenti, hogy az R¹⁹, R²⁰ és R²⁵ kiválasztása egymástól függetlenül történik, azonban a fenti kifejezés azt is jelenti, hogy ha az R¹⁹, R²⁰ és R²⁵ variábilisán, egynél többször fordulnak elő egy molekulában, a variációkat is egymástól függetlenül választjuk ki (azaz, ha például R¹⁰ jelentése -OR¹⁹ általános képletű csoport, amelyben R¹⁹ jelentése hidrogénatom, az R¹¹ jelentése is lehet egy -OR általános képletű csoport, amelyben azonban az R¹⁹ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport). Ennélfogva, a szakmában járatosak számára érthető, hogy a szubsztituens(ek) mérete és jellege meghatározza azoknak a szubsztituenseknek a számát, amelyek jelen lehetnek egy molekulában.

A találmány szerinti vegyületekben legalább egy aszimmetrikus szénatom fordul elő, ezért valamennyi izomert, ideértve a diasztereomereket és a rotációs izomereket is, a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintünk. A találmány oltalmi körébe tartoznak a d- és az l-izomerek, tiszta formában és keverékként, ideértve a racém keverékeket is. Az izomereket a szokásos eljá5

HU 226 822 Β1 rási technikákkal lehet előállítani, egyrészt úgy, hogy optikailag tiszta vagy optikailag dúsított kiindulási anyagokat használunk, másrészt pedig úgy, hogy az (I) általános képletű vegyületek izomerjeit egymástól elválasztjuk.

A szakmában járatosak számára nyilvánvaló, hogy néhány (I) általános képletű vegyület esetében az egyik izomer farmakológiai hatékonysága felülmúlja a másik izomer farmakológiai hatékonyságát.

Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben aminocsoport van, szerves vagy szervetlen savakkal gyógyászatilag elfogadható sókat képezhetnek. Erre a sóképzésre alkalmas savak például a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalicilsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbinsav, maleinsav, metánszulfonsav és egyéb ásványi vagy karbonsavak, amelyek a szakmában jól ismertek. A só előállítása céljából a szabad bázist a kívánt sav megfelelő mennyiségével reagáltatjuk. A szabad bázis formájú vegyületet regenerálhatjuk, ha a sót egy megfelelő bázis hígított oldatával kezeljük, ilyen bázis például a híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat. A szabad bázis különböző fizikai tulajdonságai tekintetében különbözik a sójától; ilyen fizikai tulajdonság például a poláris oldószerekben való oldhatóság, egyéb tekintetben azonban a sók ugyanúgy alkalmasak a találmány szerinti célokra, mint a szabad bázis formájú vegyületek.

Egyes találmány szerinti vegyületek (például amelyekben karboxicsoport fordul elő) savas jellegűek. Ezek a vegyületek szervetlen és szerves bázisokkal gyógyászatilag elfogadható sókat képezhetnek. Ilyen sók például a nátrium-, kálium-, kalcium-, alumínium-, arany- és ezüstsók. Ugyancsak ebbe a körbe tartoznak a gyógyászatilag elfogadható aminokkal, például az ammóniával, alkil-aminokkal, hidroxi-alkil-aminokkal, N-metil-glükaminnal és más hasonlókkal alkotott sók is.

A találmány szerinti kombinációkban alkalmazható koleszterinbioszintézist gátló vegyületek közé tartoznak a HMG CoA reduktáz gátlók, például a lovasztatin, pravasztatin, fluvasztatin, szimvasztatin és a Cl—981 jelű vegyület; a HMG CoA szintetáz gátlók, például az L-659,699 jelű vegyület {(E,E)-11-[3’R(hidroxi-metil)-4’-oxo-2’R-oxetanil]-3,5,7R-trimetil-2,4undekadiénsav}; a szkvalénszintézis-inhibitorok, például a squalestatin 1; és a szkvalén-epoxidáz-inhibitorok, például az NM—598 jelű vegyület {(E)-N-etil-N-(6,6dimetil-2-heptén-4-inil)-3-[(3,3’-bitiofén-5-il)-metoxi]fenil-metil-amin-hidroklorid}. Előnyös HMG CoA reduktáz inhibitorok a lovasztatin, pravasztatin, fluvasztatin és a szimvasztatin.

A koleszterincsökkentő hatású (I) általános képletű vegyületek 2-azetidinon molekularészét ismert eljárásokkal lehet előállítani; lásd például a WO 93/02048 számú szabadalmi iratot, amely olyan vegyületek előállítását írja le, amelyekben az -R¹-Qmolekularész jelentése egy heteroatommal, fenilénvagy cikloalkiléncsoporttal megszakított alkilén-, alkenilén- vagy alkiléncsoport; a WO 94/17038 számú szabadalmi iratban ismertetett vegyületekben a Q jelentése egy spirociklusos csoport; a WO 95/08532 számú szabadalmi irat olyan vegyületek előállítását írja le, amelyekben az -R¹-Q- csoport jelentése hidroxiszubsztituált alkiléncsoport; a PCT/US95/03196 számú szabadalmi irat olyan vegyületeket ismertet, amelyekben az -R¹-Q- molekularész jelentése egy hidroxiszubsztituált alkiléncsoport, amely az A¹ molekularészhez egy oxigénatomon vagy egy -S(O)0_2- általános képletű csoporton keresztül kapcsolódik; és az U. S. Serial No. 08/463,619 számú szabadalmi iratban olyan vegyületek előállítását írják le, amelyekben az -R¹-Qmolekularész egy hidroxiszubsztituált alkiléncsoport, amely egy -S(O)0_₂- általános képletű csoporton keresztül kapcsolódik az azetidinongyűrűhöz.

A találmány szerinti vegyületeket általában véve úgy állítjuk elő, hogy egy 4-(hidroxi- vagy dihidroxi)-fenil-2-azetidinont egy cukorszármazékkal reagáltatunk. Például egy (II) általános képletű azetidinont, amelyben R^26A jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport, egy ekvivalens (III) általános képletű cukorszármazékkal reagáltatunk, amelyben R³⁰ jelentése hidrogénatom vagy -CNHCCI₃ képletű csoport, és a fentebb meghatározott variációk szerint előállíthatjuk az (IA) általános képletű vegyületet, amelyben az R^26A jelentése hidrogénatom vagy hidroxicsoport. A reakciót az [A] reakcióvázlat szemlélteti.

Amennyiben egy olyan (IB) általános képletű vegyület - amely képletben R²⁶ jelentése egy -OG¹ általános képletű csoport, amelyben G¹ jelentése hidrogénatomtól eltérő, és G jelentése hidrogénatom - előállítása a cél, akkor egy (HA) általános képletű azetidinont - amely képletben R²⁶ jelentése hidroxicsoport, és R²⁷ jelentése egy megfelelő hidroxi-védőcsoport - egy (INA) általános képletű cukorszármazékkal - amely képletben R³⁰ jelentése azonos a fentebb megadottakkal - reagáltatunk, majd az R²⁷ védőcsoportot eltávolítjuk. A reakciót a [B] reakcióvázlat szemlélteti.

Egy (IC) általános képletű vegyület - amely képletben G¹ és G jelentése megegyező, de hidrogénatomtól eltérő - előállítása céljából egy (IIC) általános képletű dihidroxivegyületet reagáltatunk egy G-OR³⁰ általános képletű vegyület fölöslegével. A reakciót a [C] reakcióvázlat szemlélteti.

Egy (ID) általános vegyület - amely képletben G és G¹ jelentése megegyező, de hidrogénatomtól eltérő, és a vegyület nem ugyanannak a cukornak a származéka - előállítása céljából egy (IA) általános képletű vegyületet - amely képletben R^26A jelentése hidroxicsoport - reagáltathatunk egy G¹-OR³⁰ általános képletű cukorral. Alternatív módon úgy is eljárhatunk, hogy a (IIC) általános képletű vegyület egyik, a fenilgyűrű 4-es helyzetében lévő hidroxicsoportját a reakció előtt megvédjük, a cukorszármazékot hozzákapcsoljuk a szabadon maradt hidroxicsoporthoz, majd az első cukorszármazékkal végrehajtott reakció után a hidroxivédőcsoportot eltávolítjuk, és az előzőleg védett, most már szabad hidroxicsoportot reagáltatjuk a második cukorszármazékkal. A reakció menetét a [D] reakcióvázlat mutatja be.

HU 226 822 Β1

A G-OR³⁰ és G¹-OR³⁰ általános képletű cukrok és azok származékai önmagukban ismertek, és ismert eljárásokkal könnyen előállíthatók.

Előnyösen, a fentebb leírt reakciókban olyan cukorszármazékokat használunk, amelyekben a nem reagáló hidroxicsoportokat megfelelő védőcsoportokkal védjük meg, amely védőcsoportok a fentebb meghatározott R², R³, R^3a, R⁴, R^4a, R⁵ és R⁷ csoportok, amelyek jelentése hidrogénatomtól különböző, előnyösen kis szénatomszámú alkil-, acetil- vagy benzilcsoport, és amely csoportokat a reakció után el lehet távolítani, és így hozzájuthatunk a megfelelő cukorkonjugátumhoz. Ha a 2-azetidinonok 1-es és 3-as pozíciójában lévő oldalláncokon olyan szubsztituensek vannak, amelyek az alkalmazott reakciókörülmények között reaktívak, ezeket a csoportokat a cukorral vagy annak származékával végrehajtott reakciót megelőzően megfelelő védőcsoportokkal megvédjük, majd a reakció végrehajtása után ezeket a védőcsoportokat eltávolítjuk. A védőcsoportok természetétől függően a cukorrészen lévő védőcsoportokat, és az azetidinonon 1-es és 3-as pozíciójának oldalláncain lévőket lépésenként vagy egyszerre lehet eltávolítani.

Például azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az Ar¹-R¹-Q- molekularész Ar¹-CH(OH)-(CH2)2- általános képletű csoportnak felel meg, azaz az (la) és (Ib) általános képletű vegyületeket az [E] reakcióvázlatban feltüntetett módon állíthatjuk elő. Eszerint egy (Ha) általános képletű azetidinont egy G-OCNHCCI3 általános képletű cukorszármazékkal reagáltatunk. A reakcióvázlat annak a vegyületnek az előállítását mutatja, amelyben R²⁶ jelentése hidrogénatom, és egy specifikus G-OCNHCCI3 cukorszármazék az egyik reagens, azonban hasonló eljárást lehet használni azoknak a vegyületeknek az előállítására is, amelyekben R²⁶ jelentése egy-OG¹ általános képletű csoport, és a másik reagens egy másik G-OCNHCCI₃ általános képletű vegyület. A reakció első lépésében egy (Ha) általános képletű azetidinont reagáltatunk a (Illa) képletű cukorszármazékkal kapcsolóágens, például bór(lll)-fluorid-dietil-éterát (1:1) jelenlétében, inért oldószerben, például metilén-dikloridban. A reakciót -20 °C és -25 °C közötti hőmérsékleten végezzük; a reakcióidő mintegy 2 óra. A második lépésben a (IV) általános képletű vegyületet vagy bázissal, például trietil-aminnal kezeljük oldószerben, például metanolban vagy vízben, és ekkor az acetil- és az alkil-védőcsoportokat egyszerre eltávolítva megkapjuk az (la) általános képletű vegyületet, vagy pedig a (IV) általános képletű vegyületet kálium-cianiddal reagáltatjuk oldószerben, például metanolban, ekkor az acetilvédőcsoportok lehasadnak, az alkil-védőcsoportok azonban érintetlenek maradnak; ekkor a keletkező termék egy (Ib) általános képletű vegyület. Ezt az (Ib) általános képletű vegyületet azután tovább redukáljuk, például lítium-hidroxiddal, és ekkor kapjuk meg az (la) általános képletű vegyületet.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az Ar¹-R¹-Q- molekularész jelentése az Ar¹-(CH2)3- általános képletű csoport, azaz az (le) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (llb) általános képletű azetidinont egy G-OH általános képletű cukorszármazékkal reagáltatjuk. A reakció menetét az [F] reakcióvázlat mutatja. A reakcióvázlatban az a vegyület szerepel, amelyben az R²⁶ jelentése hidrogénatom, és az egy specifikus G-OH általános képletű vegyülettel lép reakcióba, azonban hasonló eljárást lehet alkalmazni abban az esetben is, amikor R²⁶ jelentése az -OG¹ általános képletű csoport, és a másik reakciópartner egyéb G-OH általános képletű cukorszármazék. A reakció első lépésében a (llb) általános képletű azetidinont egy (lllb) képletű cukorszármazékkal reagáltatjuk inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, tributil-foszfin és 1,1 ’-(azodikarbonil)-dipiperidin jelenlétében. A kapott cukorszubsztituált azetidinont azután aktív szénre lecsapott palládium(ll)-hidroxid Pd(OH)2/C jelenlétében, alkoholos oldószerben hidrogénezve eltávolítjuk a benzilcsoportokat, ekkor megkapjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületet.

A (llb) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek. A (Ila) általános képletű vegyületeket úgy lehet előállítani, hogy a megfelelő (3-hidroxi-3-Ar-propil)-2azetidinont ecetsavanhidriddel reagáltatjuk inért oldószerben, például metilén-dikloridban, 4-(dimetil-amino)piridin (DMAP) jelenlétében, majd a kapott diacetilvegyületet guanidinnel reagáltatva megkapjuk a 4-hidroxi-fenil-vegyületet. Azokat a (II) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyekben az Ar¹-R¹-Q- molekularész jelentése megegyezik az (I) általános képletű vegyületekre megadottakkal, hasonló vagy más, önmagukban ismert eljárásokkal lehet előállítani.

A (lllb) általános képletű kiindulási vegyületeket önmagában ismert módon vagy jól ismert eljárásokkal lehet előállítani. A (Illa) általános képletű vegyületeket a megfelelő (lllb) általános képletű vegyületekből állítjuk elő úgy, hogy az utóbbiakat triklór-acetonitriIlel kezeljük inért oldószerben, például metilén-dikloridban, cézium(l)-karbonát jelenlétében.

A fenti reakciókban részt nem vevő reaktív csoportokat a reakciók során a szokásos védőcsoportokkal lehet megvédeni, amelyeket azután a reakció elvégzése után standard eljárásokkal lehet eltávolítani. Néhány jellegzetes védőcsoport látható az 1. táblázatban.

1. táblázat

A védendő csoport	A védendő csoport és a védőcsoport
-COOH	-COO-alkil, -COO-benzil, -COO-fenil
^NH	NCO-alkil, ^NCO-benzil, ^NCO-fenil

HU 226 822 Β1

1. táblázat (folytatás)

A védendő csoport

A védendő csoport és a védőcsoport

NCH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃, NC(O)OC(CH₃)₃ ch₃

I

N-benzil, ^NSi(CH₃)₃, ^NSi-C(CH)₃

-nh₂

-OH

-OCH₃, -OCH₂OCH₃, -OSi(CH₃)₃, -OSi-C(CH)₃ ch₃ vagy -OCH₂-fenil

Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek csökkentik a plazma lipidszintjét és a májeredetű ko- 25 leszterin-észter-szintet. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek gátolják a koleszterin bélből történő felszívódását, és szignifikánsan csökkentik állatkísérletekben a májban a koleszterin-észter képződését. Ezért a találmány szerinti vegyületek hipokoleszteriné- 30 miás vegyületeknek tekinthetők annak alapján, hogy a koleszterin észteresedését és/vagy bélből történő felszívódását gátolni képesek; ezért ezek a vegyületek alkalmazhatók emlősökben, különösen emberekben, az érelmeszesedés kezelésére és megelőzésére. 35

A koleszterinszint-csökkentő hatású, nem cukorszubsztituált 2-azetidinonokkal szemben a találmány szerinti vegyületeknek több farmakológiai és fizikai előnyös tulajdonságuk van. A vegyületek lassabban szívódnak fel, alacsonyabb plazmaszintet adnak, ugyan- 40 akkor a bélben a szintjük magasabb. Az előzetes vizsgálatok szerint a nem cukorszubsztituált 2-azetidinonvegyületek elsősorban a bélben fejtik ki hatásukat. Lásd: E. J. Sybertz et al., „SCH 48461, a Növel Inhibitor of Cholesterol Absorption”, Atherosclerosis X, szer- 45 kesztő: F. P. Woodward és munkatársai (Elsevier, 1995), 311-315; és B. G. Salisbury et al., „Hypercholesteremic Activity of a Növel Inhibitor of Cholesterol Absorption”, Athersclerosis, 115, 45-63 (1995). Azok a vegyületek, amelyek az epével választódnak ki, haté- 50 konyán szállítják a vegyületet a kívánt helyre, ezáltal minimális mértékű szisztémás érintettséget okoznak, miáltal csökkennek a lehetséges toxikológiai problémák.

A vegyület szempontján túl, a találmány tárgyát ké- 55 pezi eljárás a plazma koleszterinszintjének csökkentésére is, amely eljárás lényege, hogy egy ilyen kezelést igénylő emlősnek egy találmány szerinti (I) általános képletű vegyület hipokoleszterinémiásan hatékony mennyiségét adjuk. A vegyületet előnyösen egy orális 60 alkalmazásra megfelelő, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagban adjuk.

A találmány tárgyát képezi egy gyógyszerkészítmény is, amely egy találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz. Az (I) általános képletű vegyületeket bármelyik szokásos orális adagolási formában adhatjuk, azaz kapszulákként, tablettákként, porokként, ostyakapszulákként, továbbá szuszpenziók vagy oldatok formájában. A gyógyszerformákat és a gyógyszerkészítményeket a szokásos, gyógyászatilag elfogadható kötő- és adalék anyagok felhasználásával és a szokásos technikai eljárásokkal lehet előállítani. Ilyen gyógyászatilag elfogadható kötő- és adalék anyagok közé tartoznak a nem toxikus, kompatibilis töltő-, kötő-, és a tabletták szétesését elősegítő anyagok, a pufferek, konzerválószerek, antioxidánsok, a csúsztató-, ízesítő-, tömörítő- és színezőágensek, az emulgeálószerek és más hasonlók.

Egy (I) általános képletű vegyület hipokoleszterinémiás napi dózisa mintegy 0,001 és mintegy 30 mg/testtömeg-kg közötti érték naponta, előnyösen a dózis mintegy 0,001 és mintegy 1 mg/testtömeg-kg közötti érték. Egy átlagos, 70 kg testtömeg esetében ezért a gyógyszer adagja mintegy 0,1 és mintegy 100 mg közé eső érték naponta, amelyet egyszer, illetve 2-4 alkalommal lehet a páciensnek beadni. A tényleges dózist az illetékes klinikus állapítja meg, és az függ az alkalmazott vegyület hatékonyságától, az életkortól, a testtömegtől, a fizikai állapottól és a páciensnek a gyógyszerrel szemben mutatott reakciójától.

A találmány szerinti kombinációk esetében, amelyekben a szubsztituált azetidinont egy koleszterinbioszintézis-inhibitorral együtt alkalmazzuk, a koleszterinbioszintézis-inhibitor jellemző napi dózisa 0,1 és 80 mg/testtömeg-kg emlősöknél, amelyet egy vagy több részre osztva adhatunk, rendszerint naponta egy

HU 226 822 Β1 vagy két alkalommal. Például a HMG CoA reduktáz inhibitorokat mintegy 10 mg és 40 mg közé eső dózisban adjuk naponta egyszer vagy kétszer, és a teljes dózis mintegy 10 mg és 80 mg közötti érték naponta, és egyéb koleszterinbioszintézis-inhibitorok esetében dózisonként 1 mg és 1000 mg közötti mennyiséget adunk naponta egy vagy két alkalommal, és a teljes napi adag mintegy 1 mg és mintegy 2 g közötti érték. A tényleges dózist az alkalmazott kombináció bármelyik komponensének esetében az illetékes klinikus határozza meg, és az az alkalmazott vegyület hatékonyságától, továbbá a páciens életkorától, testtömegétől, fizikai kondíciójától és a gyógyszerrel szemben mutatott válaszreakciójától függ.

Ha egy kombináció komponenseit egymástól elkülönítve adjuk, a dózisok számának nem kell naponta feltétlenül azonosnak lenni, például ha az egyik komponens hatásidőtartama nagyobb, azt kevésbé gyakran kell adagolni.

Mivel a plazma koleszterinszintjének az aktív komponensnek olyan kombinációjával történő kezelése is a találmány tárgyát képezi, amikor az aktív komponenseket egymástól elkülönítve is adhatjuk, ezért a találmány tárgyát képezi a külön gyógyszerkészítmények kombinációja is készlet formájában. A készlet (kit) azt jelenti, hogy két külön egységet kombinálunk: egy koleszterinbioszintézis-gátló gyógyszerkészítményt és egy cukorszubsztituált 2-azetidinon-felszívódást gátló gyógyszerkészítményt. A készlet (kit) előnyösen utasításokat is tartalmaz a külön lévő komponensek adagolására vonatkozóan. A készlet (kit) formájában történő felhasználás különösen akkor előnyös, ha a külön komponenseket különböző adagolási formákban kell alkalmazni (például orálisan az egyiket, parenterálisan a másikat), illetve akkor, ha az alkalmazás eltérő adagolási időközökben történik.

A következő példák bemutatják az (I) általános képletű vegyületek előállítását. A megadott sztereokémiái jelölések, ha másként nem jelezzük, mindig relatív sztereokémiaiak. A cisz és transz meghatározás a β-laktám-gyűrű 3- és 4-pozíciójának viszonylagos helyzetére utal.

A szintézis

1-(4-Fluor-fenil)-3(R)-3(S)-acetoxi-3-(4-fluor-fenil)propil-4(S)-(4-hidroxi-fenil)-2-azetidinon

1. lépés

1-(4-Fluor-fenil)-3(R)-3(S)-acetoxi-3-(4-fluor-fenil)propil-4(S)-(4-acetoxi-fenil)-2-azetidinon

1,03 ml (10,96 mmol) ecetsavanhidridet adunk szobahőmérsékleten 2,04 g (4,98 mmol) 1-(4-fluor-fenil)3(R)-3(S)-hid-roxi-3-(4-fluor-fenil)-propil-4(S)-(4-hidroxi-fenil)-2-azetidinon és 1,46 g (11,96 mmol) 4-(dimetilamino)-piridin 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiával követjük (kifejlesztőelegy: 5% metanolt tartalmazó toluol). Mintegy 10 perc eltelte után a kiindulási anyag foltja eltűnik; ekkor az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, 1 M vizes sósavoldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A termék színtelen hab formájában marad vissza. Kitermelés 2,47 g, az elméleti érték 100%-a. További tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.

¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI₃): 7,33 (2H, d, J=8,6 Hz), 727 (2H, m), 7,21 (2H, m), 7,11 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,02 (2H, t, J=8,6 Hz), 6,94 (2H, d, J=8,5 Hz), 5,70 (1H, t, J=7 Hz), 4,60 (1H, d, J=2,4 Hz), 3,06 (1H, dt, J=7,9, 2,4 Hz), 2,31 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,03 (1H, m), 1,86 (2H, m).

Tömegspektrum (HRMS) (FAB): a C₂8H25NO₅F₂ összegképletre számított M+H érték 493,1701; talált érték: 493,1695.

2. lépés

0,338 g (4,97 mmol) nátrium-etilátot adunk 0,499 g (5,22 mmol) guanidin-hidroklorid 15 ml metanollal készített oldatához. 10 perc eltelte után a kapott oldatot pipettából lassan hozzáadjuk az 1. lépés termékének (2,45 g; 4,97 mmol) 15 ml metanollal készített oldatához. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiával követjük (kifejlesztőelegy: 15% etil-acetátot tartalmazó toluol). Mintegy 1 órás reakcióidő eltelte után a kiindulási vegyület átalakul; ekkor az elegyből az oldószert csökkentett nyomáson, szobahőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, és az oldathoz annyi szilikagélt adunk, hogy az oldószer ledesztillálása után könnyen mozgó port kapjunk. Ezt a port 15% etil-acetátot tartalmazó toluollal kromatográfiás oszlopba töltjük, majd az oszlopot ugyanezzel az oldószerkeverékkel eluáljuk. Kitermelés 1,31 g (az elméleti érték 95%-a) cím szerinti vegyület, amely üvegszerű maradékot képez. Tömegspektrum (HRMS) (FAB): a C₂₆H₂₄NO₄F₂ összegképletre számított M+H érték 452,1673; talált érték: 452,1661.

A2 szintézis transz-(3R,4S)-1-(4-Benzoil-fenil)-3-(3-fenil-propil)4-(4-hidroxi-fenil)-2-azetidinon

1. lépés

20,94 g (92,2 mmol) 4-nitro-benzofenon, 25,6 ml (461 mmol) etilénglikol, 0,87 g (4,61 mmol) p-toluolszulfonsav és 125 ml toluol elegyét éjjelen át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, közben pedig a képződő vizet Dean-Stark-feltét segítségével eltávolítjuk. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, dietil-éterrel hígítjuk, 1 M nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk.

Kitermelés 24,81 g, az elméleti érték 99%-a. A termék fehér szilárd anyag.

¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI₃): 8,18 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,12 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,34 (3H, m), 4,09 (4H, m).

2. lépés

Az 1. lépés termékét (24,8 g; 92 mmol) feloldjuk ml etil-acetátban, az oldatot 75 ml etanollal hígítjuk, majd nitrogéngázzal átöblítjük. Mintegy 40 g etanollal háromszor mosott Raney-nikkel-katalizátort adunk be a

HU 226 822 Β1 reakcióedénybe, és az elegyet Parr-rázóautoklávban 413,667 kPa (60 psi) nyomáson hidrogénezzük, amíg a kiindulási vegyület elreagál (a reakciót vékonyrétegkromatográfiával követjük, kifejlesztőelegy: 30% etilacetátot tartalmazó hexán). Mintegy 2 órai reakcióidő eltelte után az elegyet celitrétegen át leszűrjük nitrogéngáz alatt. A szűrőlepényt 50% etil-acetátot tartalmazó etanollal mossuk, majd a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk.

Kitermelés 21,6 g, az elméleti érték 97%-a. A termék szilárd anyag.

¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI₃): 7,50 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,30 (5H, m), 6,66 (2H, d, J=8,6 Hz), 4,03 (4H, m).

3. lépés

A 2. lépés termékéből 8,49 g (35,2 mmoi) mennyiséget és 7,47 g (35,2 mmoi) 4-(benzil-oxi)-benzaldehidet feloldunk 150 ml forró izopropil-alkoholban. Az elegyet forrásig hevítjük, és annyi izopropil-alkoholt desztillálunk le, hogy a reakcióelegy végső térfogata 75 ml legyen. A kapott oldatot 200 ml hexánnal hígítjuk, majd éjjelen át állni hagyjuk. A keletkező kristályokat szűrjük, hexánnal mossuk, majd csökkentett nyomáson megszárítjuk. Kitermelés 14,4 g, az elméleti érték 95%-a. A termék fehér, kristályos anyag.

¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI₃): 8,36 (1H, s),

7,54 (4H, m), 7,37 (8H, m), 7,08 (2H, m), 5,15 (2H, s), 4,08 (4H, s).

Tömegspektrum MS (Cl): 436 (M+H, 78), 358 (39), 149 (100).

4. lépés

10,7 ml (53,1 mmoi) 5-fenil-valeril-kloridot adunk a

3. lépés termékének (15,4 g, 35,4 mmoi) és 25,3 ml (106,3 mmoi) tributil-amin 350 ml toluollal készített, forrásban lévő oldatához, és az elegyet éjjelen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, 1 M vizes sósavoldattal, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk. A szárítószer kiszűrése után az oldathoz annyi szilikagélt adunk, hogy az oldószer ledesztillálása után könnyen mozgó port kapjunk. Ezt a port 20% etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatográfiás oszlopba töltjük, majd az oszlopot ugyanezzel az oldószereleggyel eluáljuk.

Kitermelés 14 g szilárd anyag. Etil-acetát/hexán elegyből átkristályosítva a termék fehér, kristályos anyag.

Kitermelés 8,54 g, az elméleti érték 40%-a. ¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI₃): 7,30 (21H, m),

6,94 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,03 (2H, s), 4,54 (1H, d, J=2,4 Hz), 4,01 (4H, s), 3,07 (1H, s), 2,63 (2H, t, J=7,0 Hz), 1,92 (1H, m), 1,81 (3H, m).

5. lépés

A 4. lépés termékének 4,4 g-ját (7,4 mmoi) feloldjuk

120 ml tetrahidrofuránban, és az oldathoz hozzáadunk 30 ml 6 M vizes sósavoldatot. 7 órai reakcióidő eltelte után az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, az oldatot telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. Fehér üvegszerű terméket kapunk. ¹H-NMRspektrum (400 MHz, CDCI₃): 7,72 (4H, m), 7,55 (1H, m), 7,40 (8H, m), 7,27 (3H, m), 7,18 (3H, m), 6,98 (2H, d, J=8,8 Hz), 5,05 (2H, s), 4,65 (1H, d, J=2,44 Hz), 3,16 (1H, m), 2,65 (2H, t, J=7,6 Hz), 1,98 (1H, m), 1,85 (3H,m).

Tömegspektrum (HRMS) (FAB) a C₃₈H₃₄NO₃ összegképletre számított M+H érték: 552,2539; talált érték: 552,2541.

6. lépés

Az 5. lépés termékének 1,56 g-nyi (2,83 mmoi) mennyiségének 30 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 14 ml (28,3 mmoi) 2 M metilén-dikloridos bór(lll)-klorid-dimetil-szulfid (1:1) oldatát adjuk szobahőmérsékleten. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiával követjük; kifejlesztőelegy: 20% etil-acetátot tartalmazó hexán. Amint a kiindulási vegyület elfogy, a reakciót telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával leállítjuk. A kapott elegyet etilacetáttal hígítjuk, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldathoz annyi szilikagélt adunk, hogy az oldószer ledesztillálása után könnyen mozgó port kapjunk. Ezt a port 33% etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatográfiás oszlopba töltjük, és az oszlopot ugyanezzel az oldószerkeverékkel eluáljuk. A termék fehér, üvegszerű.

Kitermelés 1,02 g, az elméleti érték 78%-a. ¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI₃): 7,73 (4H, m),

7,56 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,45 (2H, t, J=7,6 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,28 (3H, m), 7,2 (2H, m), 7,16 (2H, d, J=7,3 Hz), 6,85 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,65 (1H, d, J=2,4 Hz), 3,15 (1H, m), 2,65 (2H, t, J=7,6 Hz), 1,98 (1H,m), 1,85 (3H, m).

7. lépés

A 6. lépés termékének 1,61 g-nyi (3,75 mmoi) mennyiségét 0,69 g (5,64 mmoi) 4-(dimetil-amino)-piridinnel együtt feloldjuk 20 ml metilén-dikloridban, majd szobahőmérsékleten 0,43 ml (4,51 mmoi) ecetsavanhidridet adunk az oldathoz. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiával követjük; kifejlesztőelegy 30% etil-acetátot tartalmazó hexán. Amint a kiindulási anyag elfogy, a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, 1 M vizes sósavoldattal, vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldathoz annyi szilikagélt adunk, hogy az oldószer ledesztillálása után könnyen mozgó port kapjunk. Ezt a port 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatográfiás oszlopba töltjük, majd az oszlopot ugyanezzel az oldószerkeverékkel eluáljuk. A termék fehér, üvegszerű anyag.

Kitermelés 1,64 g, az elméleti érték 78%-a. A terméket királis preparatív HPLC oszlopon (Chiracel OD osz10

HU 226 822 Β1 lop; eluens: 20% etil-acetátot tartalmazó hexán; 65 ml/perc) kromatografálva 0,55 g A enantiomert és 0,93 g B enantiomert kapunk.

¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI₃): 7,73 (4H, m),

7,56 (1H, t, J=7,2 Hz), 7,46 (2H, t, J=7,7 Hz), 7,32 (6H, m), 7,19 (3H, m), 7,12 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,70 (1H, d, J=2,44 Hz), 3,17 (1H, m), 2,67 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,31 (3H, s), 1,97 (1H, m), 1,86 (3H,m).

Tömegspektrum MS (Cl): 504 (M+H, 100), 224 (100). Analitikai HPLC-vel (Chiracel OD; eluens: 20% etilacetátot tartalmazó hexán; 1,0 ml/perc) meghatározott retenciós idők:

A enantiomer: 16,83 perc;

B enantiomer: 23,83 perc.

8. lépés

A 7. lépésben előállított B enantiomer 0,91 g (1,8 mmol) mennyiségét feloldjuk 7,5 ml tetrahidrofuránban, és az oldathoz hozzáadjuk 0,098 g (2,35 mmol) lítium-hidroxid 2,5 ml vízzel készített oldatát. Éjjelen át keverjük addig, amíg a vékonyréteg-kromatogramm (kifejlesztőelegy: 30% etil-acetátot tartalmazó hexán) azt mutatja, hogy a kiindulási vegyület teljesen átalakult. Ekkor a reakciót 1 M vizes sósavoldat hozzáadásával leállítjuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, 1 M vizes sósavoldattal, vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldathoz annyi szilikagélt adunk, hogy az oldószer ledesztillálása után könnyen mozgó port kapjunk. Ezt a port 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal együtt kromatográfiás oszlopba töltjük, és az oszlopot ugyanezzel az oldószerkeverékkel eluáljuk. A termék fehér, üvegszerű anyag.

Kitermelés 0,36 g, az elméleti érték 46%-a.

Analitikai HPLC-vel (Chiracel AS; eluens: 20% etil-acetát tartalmú hexán; 0,5 ml/perc) meghatározva a retenciós idő: 26,81 perc.

¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI₃): 7,77 (4H, m),

7,56 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,45 (2H, t, J=7,6 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,28 (2H, m), 7,21 (3H, m), 7,16 (2H, d, J=7 Hz), 6,85 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,65 (1H, d, J=2,4 Hz), 3,15 (1H, m), 2,65 (2H, t, J=7,4 Hz), 1,98 (1H,m), 1,85 (3H,m).

β szintézis

Metil-[2,3,4-tri(O-acetil)-D-glükopiranozil]-uronát1-(2,2,2-triklór-acetil)-imidát

5,0 g (15 mmol) metil-[2,3,4-tri(O-acetil)-D-glükopiranozilj-uronát és 3,75 ml (37,4 mmol) triklór-acetonitril 48 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 0,49 g (1,5 mmol) cézium(l)-karbonátot adunk, és az elegyet éjjelen át keverjük. A kapott barna oldatot egy vattadugón keresztül szűrjük, a szűrletet vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk etil-acetátban, és ehhez az oldathoz annyi szilikagélt adunk, hogy az oldószer ledesztillálása után könnyen mozgó port kapjunk. Ezt a port 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatográfiás oszlopba töltjük, majd az oszlopot ugyanezzel az oldószerkeverékkel eluáljuk. Csupán a legtisztább frakciókat egyesítve, és az oldószert ledesztillálva a cím szerinti vegyületet üvegszerű anyag formájában kapjuk meg. Kitermelés 4,35 g, az elméleti érték 61%-a.

¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI₃): 8,74 (1H, s),

6,65 (1H, d, J=3,7 Hz), 5,64 (1H, t, J=9,8 Hz), 5,27 (1H, t, J=9,5 Hz), 5,15 (1H, dd, J=3,6, 10 Hz), 4,50 (1H, d, J=10,1 Hz), 3,76 (3H, s), 2,06 (6H, s), 2,02 (3H, s).

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:

B2 szintézis

2.3.6- Tri(O-aceti/)-4-O-[(2,3,4,6-tetra(O-acetil)-$-Dglükopiranozil]-a-D-glükopiranozil-1-(2,2,2-triklóracetimidát) ¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI₃): 8,66 (1H, s),

6,49 (1H, d, J=3,7 Hz), 5,53 (1H, t, J=10 Hz), 5,12 (3H, m), 4,94 (1H, t, J=8,2 Hz), 4,53 (2H, m), 4,40 (1H, dd, J=4,2, 12,6 Hz), 4,12 (2H, m), 4,05 (1H, dd, J=2,1, 12,5 Hz), 3,85 (1H, t, J=9,4 Hz), 3,67 (1H, m), 2,12 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,00 (3H, s).

B3 szintézis

2.3.4.6- Tetra(0-acetil)-o.-D-glükopiranozil-1-(2,2,2triklór-acetimidát) ¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI₃): 8,70 (1H, s),

6,57 (1H, d, J=3,8 Hz), 5,57 (1H, t, J=9,8 Hz), 5,19 (1H, t, J=9,8 Hz), 5,14 (1H, dd, J=3,7, 10,2 Hz),

4,29 (1H, dd, J=4,12,2 Hz), 4,22 (1H, m), 4,13 (1H, m), 2,09 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,03 (3H, s).

Tömegspektrum (elektrospray): 509 (M+NH₄).

1. példa

1-O-[4-{transz-(3R,4S)-1-(4-Fluor-fenil)-2-oxo-3[3-(S)-hidroxi-3-(4-fluor-fenil)-propil]-4-azetidinil}fenil]-fi-D-glükuronsav

1. lépés

Metil-2,3,4-tri-( O-acetil)-1 -0-[4-{transz-(3R, 4S)-3[3-(S)-acetoxi-3-(4-fluor-fenil)-propil]-1-(4-fluorfenil)-2-oxo-4-azetidinil}-fenil]-fi-D-glükopiranouronát

Az A szintézis termékének 3,33 g (7,38 mmol)-ját és a B szintézis termékének 4,24 g (8,86 mmol)-ját feloldjuk 74 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz -25 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,091 ml (0,74 mmol) bór(11l)-fluorid-dietil-éter (1:1) reagenst, és a reakcióelegyet -20 °C hőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül. Ezután 2 óra alatt engedjük a reakcióelegyet 10 °C hőmérsékletre felmelegedni, majd telített ammónium-klorid-oldattal a reakciót leállítjuk, az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, a kapott oldatot telített vizes ammónium-kloridoldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldathoz annyi szilikagélt adunk, hogy az oldó11

HU 226 822 Β1 szer ledesztillálása után könnyen mozgó por keletkezzen. Ezt a port 40% etil-acetátot tartalmazó hexánnal kromatográfiás oszlopba töltjük, majd az oszlopot ugyanezzel az oldószerkeverékkel eluáljuk. A terméket hab formájában nyerjük.

Kitermelés 5,39 g, az elméleti érték 95%-a. ¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI₃): 7,26 (4H, m),

7,21 (2H, m), 7,01 (4H, m), 6,93 (2H, t, J=8,4 Hz), 5,69 (1H, t, J=6,7 Hz), 5,34 (2H, m), 5,29 (1H, m), 5,15 (1H, d, J=7,2 Hz), 4,56 (1H, d, J=2,1 Hz), 4,17 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,02 (1H, dt, J=7,6, 2,3 Hz), 2,07 (14H, m), 1,85 (2H, m).

Tömegspektrum (HRMS) (FAB): a C₃₉H₄₀NO₁₃F₂ összegképletre számított M+H érték: 768,2468; talált érték: 768,2460.

2. lépés

Az 1. lépés termékéből 5,08 g (6,98 mmol) mennyiséget feloldunk szobahőmérsékleten 127 ml metanol és 127 ml trietil-amin elegyében. Az oldathoz adagolótölcsérből 10 perc leforgása alatt lassan hozzáadunk 445 ml vizet olyan ütemben, hogy az elegy végig homogén maradjon, majd a kapott tiszta, sárga színű oldatot éjjelen át keverjük. Ekkor a reakcióelegy egy kis aliquot részéhez 1 M vizes sósavoldatot és etil-acetátot adunk, majd az etil-acetátos fázist vékonyréteg-kromatográfiával (kifejlesztöelegy: 5% ecetsav/20% metanol/75% metilén-diklorid) ellenőrizzük, hogy a kiindulási vegyület teljesen elreagált-e. Ezután a metanolt és a trietil-amint rotációs bepárlóban (rotavapor) ledesztilláljuk, a visszamaradó oldatot 1 M vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, etil-acetáttal hígítjuk, végül etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 1 M vizes sósavoldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva a terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk meg. Kitermelés 3,82 g, az elméleti érték 93%-a. Ezt a szilárd anyagot feloldjuk metilén-dikloridban, és az oldathoz annyi szilikagélt adunk, hogy az oldószer ledesztillálása után könnyen mozgó por keletkezzék. Ezt a port 15% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal együtt szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopra töltjük, majd az oszlopot 5% ecetsav/15% metanol 80% metilén-diklorid összetételű eleggyel eluáljuk. A cím szerinti frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékról háromszor toluolt, majd ötször metanolt desztillálunk le. A maradék szilárd anyagot csökkentett nyomáson 60 °C hőmérsékleten tartjuk, hogy a maradék oldószert abból eltávolítsuk. A cím szerinti vegyület fehér, szilárd anyag.

Kitermelés 2,6 g, az elméleti érték 64%-a. ¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CD₃OD): 7,29 (6H, m),

7,09 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,70 (4H, m), 4,96 (1H, m),

4,80 (1H, d, J=2,0 Hz), 4,59 (1H, m), 3,97 (1H, d,

J=9,6 Hz), 3,59 (1H, m), 3,49 (2H, m), 3,09 (1H, m),

1,86 (4H,m).

Tömegspektrum (HRMS) (FAB): a C₃₀H₃₀NO₉F₂ összegképletre számított M+H érték: 586,1889; talált érték: 586,1883.

1A példa

1-O-[4-{transz-(3R,4S)-1-4-Jód-fenil)-2-oxo-3[3-(S)-hidroxi-3-(4-fluor-fenil)-propil]-4-azetidinil}fenil]-f)-D-glükuronsav

1-(4-Jód-fenil)-3(R)-3(S)-acetoxi-3-(4-fluor-fenil)propil-4(S)-(4-hidroxi-fenil)-2-azetidinont és a B szintézis termékét az 1. példában leírt eljárás szerint reagáltatva kapjuk meg a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont: 135-137 °C.

Tömegspektrum (FAB-MS): a C₃₀H₂₉FJNO₉ NaCI összegképletre számított m/z=751,05; a talált érték m/z=751,2.

2. példa

1-O-[4-{transz-(3R,4S)-1-(4-Fluor-fenil)-2-oxo-3[3(S)-hidroxi-3-(4-fluor-fenil)-propil]-4-azetidinil}fenil]-3-O(fi-D-glükopiranozil)-fi-D-glükopiranóz

1. lépés

2,3,6-tri(O-Acetil)-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-fi-Dglükopiranozil)-1-O-[4-{transz-(3R,4S)-3-[3(S)acetoxi-3-(4-fluor-fenil)-propil]-1-(4-fluor-fenil)-2oxo-4-azetidinil}-fenil]-fi-D-glükopiran

Az 1. példa 1. lépésében leírt eljárást alkalmazva reagáltatjuk az A szintézis termékét a B2 szintézis termékével; ekkor megkapjuk az 1. lépés cím szerinti vegyületét.

¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI₃): 7,23 (6H, m), 6,97 (6H, m), 5,69 (1H, t, J=6,6 Hz), 5,26 (1H, t, J=9,1 Hz), 5,11 (4H, m), 4,95 (1H, t, J=8,2 Hz), 4,54 (3H, m), 4,39 (1H, dd, J=4,3, 12,5 Hz), 4,06 (2H, m), 3,87 (1H, t, J=9,5 Hz), 3,75 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,02 (1H, dt, J=2,1, 7,6 Hz), 2,05 (26H, m), 1,85 (2H, m).

Tömegspektrum (HRMS) (FAB): a C₅₂H₅₇NO₂₁F₂Na összegképletre számított M+Na érték: 1092,3289; talált érték: 1092,3308.

2. lépés

Az 1. példa 2. lépésében alkalmazott eljáráshoz hasonló módon végzett reakcióval állítjuk elő a fenti 1. lépés termékéből a 2. példa cím szerinti vegyületét. ¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CD₃OD): 7,29 (6H, m),

7,10 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,01 (4H, m), 4,96 (1H, a

CD₃OD jele alatt), 4,81 (1H, d, J=2,2 Hz), 4,60 (1H, m), 4,43 (1H, d, J=7,9 Hz), 3,88 (3H, m), 3,62 (4H, m), 3,51 (1H, d, J=8,9 Hz), 3,34 (2H, m), 3,24 (1H, t, J=8,8 Hz), 3,08 (1H, m), 1,88 (7H, m).

Tömegspektrum (FAB): 756 (M+Na, 70), 734 (M+,

100),716(716,20).

3. példa

1-O-[4-{transz-(3R,4S)-3-[3(S)-Hidroxi-3-(4-fluorfenil)-propil]-1-(4-fluor-fenil)-2-oxo-4-azetidinil}fenil]-fi-D-glükopiranóz

1. lépés

2,3,4,5-tetra-O-Acetil-1 -0-[4-{transz-(3R,4S) -3[3(S)-acetoxi-3-(4-fluor-fenil)-propil]-1-(4-fluorfenil)-2-oxo-azetidinil}-fenil]-fi-D-glükopiran

Az 1. példa 1. lépésében leírtakhoz hasonló eljárással reagáltatjuk az A szintézis termékét a B3 szintézis

HU 226 822 Β1 termékével; ekkor megkapjuk az 1. lépés cím szerinti vegyületét.

¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI₃): 7,26 (4H, m), 7,20 (2H, m), 7,01 (4H, m), 6,93 (2H, t, J=8,5 Hz), 5,69 (1H, t, J=6,5 Hz), 5,29 (2H, m), 5,18 (1H, t, J=9,7 Hz), 5,09 (1H, d, J=7,3 Hz), 4,56 (1H, d, J=2,2 Hz), 4,29 (1H, dd, J=5,2, 12,2 Hz),

4,17 (1H, dd, J=2,2 Hz, 12,2 Hz), 3,85 (1H, m), 3,03 (1H, dt, J=2,1, 7,5 Hz), 2,06 (17H, m), 1,85 (2H, m).

Tömegspektrum (HRMS) (FAB): a C₄₀H₄₁NO₁₃F₂Na összegképletre számított M+Na érték: 804,2444; talált érték: 804,2432.

2. lépés

Az 1. példa 2. lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk a fenti 1. lépés termékét; ekkor megkapjuk a 3. példa cím szerinti vegyületét.

¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CD₃OD): 7,29 (6H, m),

7,11 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,98 (4H, m), 4,89 (1H, a

CD₃OD jele alatt), 4,80 (1H, d, J=2,2 Hz), 4,60 (1H, m), 3,88 (1H, dd, J=2,2, 12,0 Hz), 3,68 (1H, dd, J=5,4, 12,0 Hz), 3,41 (3H, m), 3,08 (1H, m), 1,86 (4H, m).

Tömegspektrum (FAB): 572 (M+H, 40), 392 (100).

4. példa

Metil-1 -0-[4-{transz-(3R,4S)-1 -(4-tiuor-fenil)-2-oxo3-[3(S)-hidroxi-3-(4-fluor-fenil)-propil]-4-azetidinil}fenil]-$-D-glükuronát

Az 1. példa 1. lépése termékének 0,312 g (0,43 mmol) mennyiségét feloldjuk 5 ml metanolban, hozzáadunk 0,028 g (0,43 mmol) kálium-cianidot, és az elegyet éjjelen át keverjük. A reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiával (kifejlesztőelegy: 10% metanolt tartalmazó metilén-diklorid). Másnap a reakcióelegyet 2,5 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és annyi szilikagélt adunk hozzá, hogy az oldószer ledesztillálása után könnyen mozgó port nyerjünk. Ezt a port 5% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopra töltjük, majd az oszlopot ugyanezzel az oldószerkeverékkel eluáljuk. A legtisztább frakciókat összegyűjtve 0,116 g cím szerinti terméket kapunk.

¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI₃/CD₃OD): 7,16 (6H, m), 6,95 (4H, m), 6,86 (2H, t, J=8,6 Hz), 4,83 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,56 (1H, t, J=6,3 Hz), 4,55 (1H, d, J=2,1 Hz), 3,90 (1H, d, J=9,8 Hz), 3,73 (3H, s), 3,67 (1H, t, J=9,1 Hz), 3,51 (1H, m), 3,46 (1H, t, J=9,2 Hz), 3,30 (1H, s), 2,98 (1H, m), 1,80 (4H, m).

Tömegspektrum (HRMS) (FAB): a C₃₁H₃₂NO₉F₂ összegképletre számított M+H érték: 600,2045; talált érték: 600,2049.

5. példa

Metil-1 -0-{4-[transz-(3R,4S)-1 -(4-metoxi-fenil)-2oxo-3-(3-fenil-propil)-4-azetidinil]-fenil}-$-Dglükuronát

1. lépés

Metil-2,3,4-tri-O-acetil-1-O-[4-{transz-(3R,4S)-3[3(S)-acetoxi-3-(4-fluor-fenil)-propil]-1-(4-metoxifenil)-2-oxo-4-azetidinil}-$-D-glükopiranuronát 0,19 g (0,72 mmol) trifenil-foszfint adunk 0 °C hőmérsékleten 0,18 g (0,72 mmol) 1,T-(azodikarbonil)-dipiperidin 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. 10 perc eltelte után hozzáadunk 0,2 g (0,52 mmol) (3R,4S)-4-(4-hidroxi-fenil)-1-(3-metoxi-fenil)-3-(3-fenilpropil)-2-azetidinont, majd pedig 0,21 g (0,62 mmol) metil-2,3,4-tri-O-acetil-D-glükopiranurátot. A reakcióelegyet éjjelen át engedjük szobahőmérsékletre felmelegedni. Az elegyhez annyi szilikagélt adunk, hogy az oldószer ledesztillálása után könnyen mozgó port kapjunk. Ezt a port 30% etil-acetátot tartalmazó hexánnal egy szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopra visszük, majd az oszlopot 30-50% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk; ekkor 0,198 g terméket nyerünk, amelyet szilikagélen ismételt kromatográfiával (eluens: 20% metanolt tartalmazó metilén-diklorid) tisztítunk. Az

1. lépés cím szerinti termékének mennyisége 0,074 g. ¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI₃): 7,27 (4H, m)

7,17 (5H, m), 6,98 (2H, J=8,5 Hz), 6,77 (2H, m),

5,30 (3H, m), 5,13 (1H, d, J=7,3 Hz), 4,56 (1H, d,

J=1,9 Hz), 4,17 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,73 (3H, s),

3,04 (1H, m), 2,64 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,05 (9H, m),

1,97 (1H,m), 1,82 (3H, m).

Tömegspektrum (HRMS) (FAB): a C₃₈H₄₂NO₁₂ összegképletre számított M+H érték: 704,2707; talált érték: 704,2696.

2. lépés

Az 1. lépés termékéből a 4. példában leírt eljáráshoz hasonló módon kapjuk meg a cím szerinti vegyületet.

¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI₃): 7,27 (4H, m)

7,17 (5H, m), 7,04 (2H, J=8,6 Hz), 6,75 (2H,

J=9,1 Hz), 4,90 (1H, d, J=7,0 Hz), 4,55 (1H, d,

J=1,8 Hz), 3,98 (1H, d, J=9,7 Hz), 3,88 (1H, t,

J=8,6 Hz), 3,76 (8H, m), 3,03 (1H, m), 2,63 (2H, t,

J=6,7 Hz), 1,95 (1H,m), 1,81 (3H, m). Tömegspektrum (HRMS) (FAB): a C₃₂H₃₆NOg összegképletre számított M+H érték: 578,2390; talált érték: 578,2379.

6. példa

Metil-1 -0-{4-[transz-(3R,4S)-1 -(4-benzoil-fenil)-2oxo-3-(3-fenil-propil)-4-azetidinil]-fenil}-$-Dglükuronát

1. lépés

Metil-2,3,4-tri-O-acetil-1-O-{4-[transz-(3R,4S)-1(4-benzoil-fenil)-2-oxo-3-(3-fenil-propil)-4azetidinil]-fenil}-$-D-glükuronát

Az 5. példa 1. lépésében leírtakhoz hasonlóan reagáltatjuk a (3R,4S)-1-(4-benzoil-fenil)-4-(4-hidroxi-fenil)-3-(3-fenil-propil)-2-azetidinont és a metil-2,3,4-triO-acetil-D-glükopiranurátot; ekkor megkapjuk az 1. lépés címe szerinti vegyületet.

¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI₃): 7,73 (4H, m),

7,57 (1H, t, J=7,0 Hz), 7,46 (2H, t, J=8,0 Hz), 7,30

HU 226 822 Β1 (6H, m), 7,21 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 5,31 (3H, m), 5,15 (1H, d, J=7,3 Hz), 4,67 (1H, d, J=2,2 Hz), 4,17 (1H, dd, J=2,7, 6,7 Hz), 3,73 (3H, s), 3,14 (1H, m), 2,66 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,06. (9H, m), 1,98 (1H, m), 1,85 (3H, m).

Tömegspektrum (HRMS) (FAB): A C44H44NCÁ2 összegképletre számított M+H érték: 778,2864; talált érték: 778,2849.

2. lépés

A 4. példában leírtakkal hasonló módon kezelve az 1. lépés termékét megkapjuk a cím szerinti vegyületet.

¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI₃): 7,72 (2H, átlapolt d, J=8,6, 7,6 Hz), 7,56 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,45 (2H, t, J=7,7 Hz), 7,30 (6H, m), 7,20 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,16 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,08 (2H, d, J=8,6 Hz), 4,93 (1H, d, J=7,0 Hz), 4,67 (1H, dd, J=2,1 Hz), 3,99 (1H, d, J=9,8 Hz), 3,88 (1H, t, J=8,6 Hz), 3,81 (3H, s), 3,73 (2H, m), 3,14 (1H, m), 2,65 (2H, t, J=7,6 Hz), 1,98 (1H, m), 1,84 (3H, m).

Tömegspektrum (HRMS) (FAB): a C₃₈H₃₈NO₉ összegképletre számított M+H érték: 652,2547; talált érték: 652,2528.

7. példa

1-O-{4-[transz-(3R,4S)-1-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-3(3-fenil-propil)-4-azetidinil]-fenil}-$-D-glükopiranóz

1. lépés

-0-{4-[transz-(3R,4S)-1 -(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-3(3-fenil-propil)-4-azetidinil]-fenil}-2,3,4,6-tetra-Obenzil-fi-D-glükopiranóz

1,47 g (5,81 mmol) 1,1’-(azodikarbonil)-dipiperidin ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 1,45 ml (5,81 mmol) tributil-foszfint adunk. 5 perc eltelte után 1,5 g (3,87 mmol) (3R,4S)-4-(4-hidroxi-fenil)-1-(4-metoxi-fenil)-3-(3-fenil-propil)-2-azetidinont, majd 2,72 g (5,03 mmol) 2,3,4,6-tetra-O-benzil-Dglükopiranózt adunk az elegyhez. A reakcióelegy igen sűrű lesz, ezért a keverhetőség biztosítására 30 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk. Az elegyet éjjelen át engedjük felmelegedni szobahőmérsékletre, majd celitrétegen át leszűrjük, és a szűrőlepényt etil-acetáttal mossuk. A szűrlethez annyi szilikagélt adunk, hogy könnyen mozgó port kapjunk az oldószer ledesztillálása után. Ezt a port 5% etil-acetátot tartalmazó toluollal felvisszük egy szilikagéllel töltött kromatográfiás oszlopra, majd az oszlopot ugyanezzel az oldószerkeverékkel eluáljuk. Az 1. lépés cím szerinti termékének kitermelése 3,57 g, ez az elméleti érték mintegy 100%-a. A termék sűrű szirup.

¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI₃): 7,16 (19H, m), 7,19 (10H, m), 7,04 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,76 (2H, d, J=9,2 Hz), 4,98 (3H, m), 4,83 (3H, m), 4,55 (4H, m), 3,70 (9H, m), 3,05 (1H, m), 2,65 (2H, t, J=7,3 Hz), 1,96 (1H,m), 1,83 (3H, m).

Tömegspektrum (MS-FAB): 910 (M+, 55), 568 (40), 478 (100), 386 (55).

2. lépés

Az 1. lépés termékéből 0,20 g (0,35 mmol) mennyiséget feloldunk 4,5 ml metanolban, az oldatot 4,5 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd nitrogéngázzal átöblítjük. Az oldathoz 0,35 g palládium(ll)-hidroxid/aktív szén katalizátort adunk, hidrogéngázzal átöblítjük (háromszor), majd egy ballon hidrogéngáz alatt éjjelen át keverjük. Az elegyet celitrétegen át leszűrjük, a szűrőlepényt etilacetáttal majd metanollal mossuk. A szűrletből az oldószert ledesztillálva világos habot kapunk, ez a nyerstermék; kitermelése 0,161 g, az elméleti érték 83%-a. A habot szilikagélen kromatografálva (eluens: 5% metanolt tartalmazó etil-acetát) tisztítjuk; a cím szerinti vegyület fehér por.

Kitermelés 0,127 g, az elméleti érték 66%-a. ¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CD₃OD): 7,18 (11H, m),

6,78 (2H, d, J=8,9, Hz), 4,88 (1H, részben a

CD3OD jele rejti), 4,72 (1H, d, J=1,2 Hz), 3,88 (1H, d, J=11,7 Hz), 3,70 (4H, m), 3,41 (4H, m), 3,03 (1H, m), 2,60 (2H, t, J=7,0 Hz), 1,79 (4H, m).

Tömegspektrum (HRMS) (FAB): a C₃₁H₃₆NO₈ összegképletre számított M+H érték: 550,2441; talált érték: 500,2424.

8. példa

1-0-{4-[transz-(3R,4S)-1-(4-Metoxi-fenil)-2-oxo-3(3-fenil-propil)-4-azetidinil]-fenil}-fi-D-glükuronsav

1. lépés

Benzil-2,3,4-tri-O-benzil-1 -O-[4-{transz(3R,4S)-1-(4-fluor-fenil)-2-oxo-3-[3(S)-hidroxi-3(4-fluor-fenil)-propil]-4-azetidinil}-fenil]-f)-Dglükuronát (3 R,4S)-4-(4-Hidroxi-feni l)-1 -(4-metoxi-fenil )-3(3-fenil-propil)-2-azetidinonból és benzil-2,3,4-tri-Obenzil-D-glükopiranuronátból kiindulva a 7. példa 1. lépésében leírtakhoz hasonló eljárással állítjuk elő az 1. lépés cím szerinti vegyületét.

¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI₃): 7,22 (29H, m), 7,01 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,77 (2H, d, J=9,1 Hz), 5,15 (2H, látszólagos d, J=3,8 Hz), 5,01 (1H, d, J=7,2 Hz), 4,97 (1H, d, J=11 Hz), 4,90 (1H, d, J=11 Hz), 4,80 (2H, d, J=11 Hz), 4,74 (1H, d, J=10,7 Hz), 4,56 (1H, d, J=2,2 Hz), 4,50 (1H, d, J=10,7 Hz), 4,04 (1H, d, J=9,6 Hz), 3,93 (1H, t, J=8,6 Hz), 3,73 (5H, m), 3,05 (1H, m), 2,65 (2H, t, J=7,6 Hz), 1,96 (1H,m), 1,83 (3H, m).

Tömegspektrum (HRMS) (FAB): a C₅₉H₅₈NO₉ összegképletre számított M+H érték: 924,4112; talált érték: 924,4119.

2. lépés

A 7. példa 2. lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan alakítjuk át a fenti 1. lépés termékét a 8. példa cím szerinti termékévé.

¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CD₃OD): 7,31 (2H, d,

J=8,9 Hz), 7,21 (7H, m), 7,09 (2H, d, J=8,7 Hz),

7,81 (2H, d, J=8,9 Hz), 4,97 (1H, dd, J=1,9, 5,5 Hz),

4,76 (1H, d, J=2,0 Hz), 3,97 (1H, d, J=9,7 Hz), 3,72 (3H, s), 3,60 (1H, m), 3,49 (2H, m), 3,08 (1H, m),

2,64 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,83 (4H, m).

HU 226 822 Β1

Tömegspektrum (HRMS) (FAB): A C₃₁H₃₄NO₉ összegképletre számított M+H érték: 564,2234; talált érték: 564,2242.

9. példa

1-Metil-6-O-{4-[transz-(3R,4S)-1-(4-metoxi-fenil)-2oxo-3-(3-fenil-propil)-4-azetidinil]-fenil}-a-Dglükopiranozid

1. lépés

-Metil-2,3,4-tri-O-benzil-6-O-{4-[transz-(3R, 4S)-1(4-metoxi-fenil)-2-oxo-3-(3-fenil-propil)-4-azetidinil]fenil}-a-D-glükopiranozid

A 7. példa 1. lépésében ismertetett eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk a (3R,4S)-4-(4-hidroxi-fenil)-1 (4-metoxi-fenil)-3-(3-fenil-propil)-2-azetidinont és a metil-2,3,4-tri-O-benzil-D-glükopiranozidot, ekkor megkapjuk az 1. lépés cím szerinti vegyületét.

¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI₃): 7,26 (24H, m),

6,85 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,74 (2H, d, J=9 Hz), 5,01 (1H, d, J=10,7 Hz), 4,86 (1H, d, J=11,0 Hz), 4,85 (1H, d, J=10,7 Hz), 4,82 (1H, d, J=12,1 Hz), 4,69 (1H, d, J=12,1 Hz), 4,63 (1H, d, J=3,6 Hz), 4,54 (1H, d, J=2,3 Hz), 4,51 (1H, d, J=11,0 Hz), 4,09 (2H, d, J=2,8 Hz), 4,03 (1H, t, J=9,6 Hz), 3,90 (1H, d, J=10,1 Hz), 3,72 (3H, s), 3,60 (1H, dd, J=3,6, 9,6 Hz), 3,38 (3H, s), 2,64 (2H, t, J=7,6 Hz), 1,97 (1H,m), 1,83 (3H,m).

2. lépés

A 7. példa 2. lépésében leírt eljáráshoz hasonlóan kezelve az 1. lépés termékét megkapjuk a 9. példa szerinti vegyületét.

¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCI₃): 7,22 (9H, m),

6,94 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,76 (2H, d, J=8,9 Hz), 4,81 (1H, d, J=3,9 Hz), 4,54 (1H, d, J=2,2 Hz), 4,22 (2H, m), 3,97 (1H, m), 3,71 (5H, m), 3,56 (1H, dd, J=3,9, 9,1 Hz), 3,44 (3H, s), 3,06 (1H, m), 2,64 (2H, d, J=7,4 Hz), 1,91 (1H, m), 1,82 (3H, m).

Tömegspektrum (HRMS) (FAB): a C32H₃₈NO₈ összegképletre számított M+H érték: 564,2597; talált érték: 564,2578.

10. példa

1- O-{4-[transz-(3R,4S)-1-(4-Benzoil-fenil)2- oxo-3-(3-fenil-propil)-4-azetidinil]-fenil}-p-Dglükuronsav

A 6. példa termékéből 0,064 g (0,1 mmol) mennyiségűt feloldunk 2 ml tetrahidrofuránban, majd szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,6 ml (0,6 mmol) 1 M lítiumhidroxid-oldatot. 50 perc eltelte után az elegyet etilacetáttal hígítjuk, a reakciót 1 M vizes sósavoldat hozzáadásával leállítjuk, az elegyet 1 M vizes sósavoldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a termék fehér habként marad vissza. Kitermelés 0,6 g, az elméleti érték 97%-a. ¹H-NMR-spektrum (400 MHz, CD₃OD): 7,67 (4H, m),

7,60 (1H, m), 7,48 (3H, m), 7,36 (2H, d, J=8,8 Hz),

7,34 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,23 (2H, m), 7,14 (2H, d,

J=7,5 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,7 Hz), 4,97 (1H, m),

4,87 (1H, d, J=2,2 Hz), 3,97 (1H, d, J=9,7 Hz), 3,60 (1H, m), 3,49 (2H, m), 3,17 (1H, m), 2,63 (2H, t,

J=7,4 Hz), 1,89 (1H,m), 1,81 (3H, m). Tömegspektrum (HRMS) (FAB): a C₃₇H₃gNOg összegképletre számított M+H érték: 638,2390; talált érték: 638,2377.

11. példa

1-O-[4-{transz-(3R,4S)-1-(4-Fluor-fenil)-2-oxo-3[3(S)-hidroxi-3-(4-jód-fenil)-propil]-4-azetidinil}fenil]-f)-D-glükuronsav

1. lépés

Az 1. példában leírt eljárás szerint kondenzáltatjuk az 1-(4-fluor-fenil)-3(R)-[3(S)-acetoxi-3-(4-bróm-fenil)propil]-4(S)-(4-hidroxi-fenil)-2-azetidinont a B szintézis termékével bór(lll)-fluorid/dietil-éter (1:1) jelenlétében. A kapott tetraacetátot (250 mg, 0,30 mmol) feloldjuk 2 ml metanolban, az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, hozzáadunk 10 mg (0,15 mmol) kálium-cianidot, majd az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül, 45 °C hőmérsékleten pedig 4,5 órán keresztül keverjük. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd 20 ml víz és 30 ml etil-acetát között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A 230 mg tömegű maradékot szilikagélre adszorbeáltatjuk, majd 25 g szilikagélen kromatografáljuk; az eluálást 2% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal kezdjük, és az eluens metanoltartalmát 10%-ig növelve fejezzük be a folyamatot. Az oldószer ledesztillálása után az aril-bromidot szilárd anyagként kapjuk meg. Kitermelés 84 mg, az elméleti érték 43%-a.

2. lépés

Az 1. lépésben kapott termékből 25 mg (0,038 mmol) mennyiséget feloldunk 0,4 ml gázmentesített Ν,Ν-dimetil-formamidban, majd hozzáadunk 220 mg (38 mmol) hexabutil-diont és 4,4 mg (0,0038 mmol) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládiumot, és az elegyet argongáz-atmoszférában 95 °C hőmérsékletre felmelegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott maradékot közvetlenül szilikagélre adszorbeáltatjuk. A kromatografálást 4 g szilikagélen végezzük; az elúciót metilén-dikloriddal kezdjük, majd fokozatosan metanolt adva hozzá 10% metanolt tartalmazó metiléndikloriddal fejezzük be a műveletet. A kívánt frakciókat újrakromatografálva, és az oldószert ledesztillálva a kívánt aril-sztannán-vegyületet viasz jellegű szilárd anyagként kapjuk meg.

Kitermelés 7,4 mg, az elméleti érték 22%-a.

3. lépés

A 2. lépés termékéből 11,8 mg (0,0135 mmol) mennyiséget feloldunk 2 ml metilén-dikloridban, amely 5,8 pH-jú foszfátpuffert (0,3 ml) tartalmaz, majd hozzáadunk 14 ml (0,014 mmol) 1 M nátrium-jodid vizes oldatot. Az elegyhez mintegy 37 mmol iodobeads® reagenst adunk, majd a keveréket 1,5 órán keresztül szo15

HU 226 822 Β1 bahőmérsékleten rázatjuk. Az iodobeadst kiszűrjük, etanollal majd dietil-éterrel mossuk. A szűrietből az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig etil-acetát és 10%-os vizes nátrium(l)-szulfit-oldat között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélre adszorbeáltatjuk, majd 2 g szilikagélen kromatografáljuk. Az elúciót metiléndikloriddal kezdjük, és fokozatosan metanolt adva hozzá 6% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal fejezzük be a műveletet. A megfelelő frakciókból az oldószer ledesztillálása után szilárd anyagként kapjuk meg a cím szerinti vegyület metil-észterét.

Kitermelés 6,1 mg, az elméleti érték 64%-a.

4. lépés

A 3. lépés termékét (6,1 mg; 8,6 mmol) feloldjuk

0,7 ml víz, 0,2 ml trietil-amin és 0,1 ml metanol elegyében, és az oldatot szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk csökkentett nyomáson, ekkor a cím szerinti vegyület szilárd anyagként marad vissza.

Kitermelés 5 mg, az elméleti érték 83%-a.

Olvadáspont: 157-159 °C.

Tömegspektrum (FAB-MS): a C₃₀H₃₀FJNO9 összegképletre számított m/z=694,1; a talált m/z=694,1.

A következő készítmények szemléltetik a találmány adagolási formáit. Ezekben az „aktív vegyület” („hatóanyag”) kifejezés egy (I) általános képletű vegyületet jelent.

A. példa - Tabletták

Sorszám	Alkotórész	mg/tab- letta	mg/tab- letta
1.	Hatóanyag	100	500
2.	Laktóz USP minőségű	122	113
3.	Kukoricakeményítő, étkezési minőségű, tisztított vízzel készített 10%-os paszta formájában	30	40
4.	Kukoricakeményítő, étkezési minőségű	45	40
5.	Magnézium-sztearát	3	7
	Összesen	300	700

A gyártási eljárás

Az 1. és a 2. alkotórészt megfelelő keverőben 10-15 percig keverjük. A keveréket a 3. alkotórésszel együtt granuláljuk. A nedves granulátumot megöröljük egy durva szitán (például 1/4”, 0,63) cm keresztül, ha ez szükséges. A nedves granulátumokat megszárítjuk, ha szükséges, átszitáljuk, majd összekeverjük a 4. alkotórésszel és a keverést 10-15 percig végezzük. A keveréket azután tablettázógéppel a megfelelő méretű és tömegű tablettákká préseljük.

6. példa - Kapszulák

Sorszám	Alkotórész	mg/tab- letta	mg/tab- letta
1.	Hatóanyag	100	500
2.	Laktóz USP minőségű	106	123
3.	Kukoricakeményítő, étkezési minőségű	40	70
4.	Magnézium-sztearát NF	4	7
	Összesen	250	700

A gyártási eljárás

Az 1., 2. és 3. alkotórészeket megfelelő keverőkészülékben 10-15 percig keverjük. Hozzáadjuk a 4. alkotórészt, és a keverést még 1-3 percen át folytatjuk. A keveréket megfelelő kapszulázógépen a megfelelő kétrészes keményzselatin-kapszulákba töltjük.

A koleszterinbioszintézis-inhibitorok jellegzetes készítményei önmagukban ismertek. Abban az esetben, ha a két hatóanyagot egy készítmény formájában kívánjuk adni, a szubsztituált azetidinonvegyületekre fentebb megadott adagolási formákat a szakmában járatosak ismeretei alapján könnyen lehet módosítani.

Az (I) általános képletű vegyületek in vivő hatékonyságát a következő eljárással határozhatjuk meg.

Hipolipidémiás hatású ágensek in vivő vizsgálata hiperlipidémiás hörcsögben A hörcsögöket hatos csoportokba osztjuk, és hét napon keresztül ellenőrzött koleszterines diétán (Purina Chow 5001, amely 5% koleszterint tartalmaz) tartjuk azokat. Az étrendi fogyasztást ellenőrizzük, hogy meg tudjuk határozni a táplálékban lévő koleszterinterhelést a vizsgálandó vegyület jelenlétében. Az állatoknak naponta egyszer adjuk a vizsgálandó vegyületet a diéta kezdetétől fogva. Az adagolás gyomorszondán keresztül történik orális adás esetén; a kontrollcsoport 0,2 ml kukoricaolajat kap, a többi állat pedig a vizsgálandó vegyület oldatát (vagy szuszpenzióját) kukoricaolajjal elkészítve. A haldokló vagy gyönge fizikai állapotú állatokat fájdalommentesen megöljük. Hét nap eltelte után az állatokat ketamin intramuszkuláris injekcióval érzéstelenítjük, majd dekapituláljuk azokat. A vért EDTA-t tartalmazó Vacutainer™ csövekbe gyűjtjük a plazma összes koleszterin és triglicerid meghatározása céljából, a májmetszetekből pedig szöveti analízist végzünk, hogy a szabad és az észteresített koleszterint és a triglicerideket meghatározzuk. Az adatokat a kontroliszintekhez képest mutatkozó plazmakoleszterin-szint és májkoleszterin-észter-szint százalékos csökkenésében adjuk meg.

A fent leírt eljárással az (I) általános képletű vegyületekre a következő in vivő adatokat nyerjük. Az adatok százalékos változást jelentenek (azaz a plazmakoleszterin-szint és a májkoleszterin-észterek szintjének százalékban kifejezett csökkenését) a kontrollcsoporthoz

HU 226 822 Β1 képest, ezért a negatív számok pozitív koleszterinszint csökkentő hatást jeleznek. Az (I) általános képletű racém vegyületeket vagy az (I) általános képletű aktív diasztereomer vagy enantiomer vegyületeket

3-10 mg/testtömeg-kg dózisban adva O-tól —98%-ig terjedően csökkent a májkoleszterin-észterek szintje, míg ha a vegyületeket 0,01-tői 1 mg/testtömeg-kg-ig terjedő dózisban adjuk, a májkoleszterin-észterek szintje —19%-tól —94%-ig terjedően csökken. A vegyületek előnyösen -50% és -98% közötti mértékben csökkentik a májkoleszterin-észterek szintjét, ha a dózis 0,01-től 1 mg/testtömeg-kg közötti nagyságú.

Claims (10)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Egy (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója - amely képletben R²⁶ jelentése hidrogénatom vagy egy -OG¹ általános képletű csoport;

   G és G¹ jelentése a hidrogénatom és (a), (b), (c), (d) általános képletű csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott csoport; azzal a feltétellel, hogy ha R²⁶ jelentése hidrogénatom vagy-OG¹ általános képletű csoport, amelyben G¹ jelentése hidrogénatom, akkor G jelentése csak hidrogénatomtól eltérő lehet;

   R, R^aés R^b jelentése a hidrogénatom, hidroxicsoport, halogénatom, amino-, azido-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1—6 szénatomos alkoxi)-csoport vagy -W-R³⁰ általános képletű csoport közül egymástól függetlenül kiválasztott csoport;

   W jelentése az -NH-C(O)-, -O-C(O)-,

   -O-C(O)-N(R³¹)-, -NH-C(O)N(R³¹)- és az -O-C(S)-N(R³¹)- képletű általános képletű csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott csoport;

   R² és R⁶ jelentése a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril- és aril-(1 -6 szénatomos alkil)-csoport közül egymástól függetlenül kiválasztott csoport;

   R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3aés R^4a jelentése a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-(1—6 szénatomos alkil)-, (1-6 szénatomos alkil)-karbonil- és aril-karbonilcsoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott csoport;

   R³⁰ jelentése az R³²-szubsztituált-T-, R³²-szubsztituált-T-(1—6 szénatomos alkil)-, R³²-szubsztituált(2-4 szénatomos alkenil)-, R³²-szubsztituált(1-6 szénatomos alkil)-, R³²-szubsztituált(3-7 szénatomos cikloalkil)- és az R³²-szubsztituált-(3—7 szénatomos cikloalkil)-(1 -6 szénatomos alkil)- általános képletű csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott csoport;

   R³¹ jelentése a hidrogénatom és az 1-4 szénatomos alkilcsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott csoport;

   T jelentése fenil-, furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, benztiazolil-, tiadiazolil-, pirazolil-, imidazolil- és piridilcsoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott csoport;

   R³² jelentése a halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-, fenoxi-, trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, dioxi-metilén-, oxo-, 1-4 szénatomos alkil-szulfanil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfinil-,

   1- 4 szénatomos alkil-szulfonil-, dimetil-amino-, N-(1-4 szénatomos alkil)-karbamoil-, N,Ndi(1-4 szénatomos)-alkil-karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- és pirrolidinil-karbonil-csoport közül egymástól függetlenül kiválasztott 1-3 szubsztituens; vagy R³² egy kovalens kötés és az R³¹ azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódik és R³²-vel együtt egy pirrolidinil-, piperidinil-, Ν-metil-piperazinil-, indolinil- vagy morfolinilcsoportot, vagy egy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-szubsztituált pirrolidinil-, piperidinil-, Ν-metil-piperazinil-, indolinil- vagy morfolinilcsoportot képeznek;

   Ar¹ jelentése aril- vagy R¹⁰-szubsztituált aril- általános képletű csoport;

   Ar² jelentése aril- vagy R¹¹-szubsztituált aril- általános képletű csoport;

   Q jelentése egy kötés, vagy az azetidinongyűrű 3-as pozíciójú szénatomjával az (e) általános képletű spirocsoportot képezi; és

   R¹ jelentése az alábbi csoportok közül kiválasztott csoport:

   -(CH₂)_q—, amely általános képletű csoportban, q értéke 2-től 6-ig terjedő érték, azzal a feltétellel, hogy ha Q egy spirogyűrűt képez, akkor q értéke 0 vagy 1 is lehet;

   -(CH₂)_e-E-(CH₂)_r-, amely általános képletben E jelentése oxigénatom, karbonil- vagy feniléncsoport, vagy -NR²²- vagy -S(O)₀_₂ általános képletű csoport; e értéke O-tól 5-ig terjedő egész szám és r értéke is O-tól 5-ig terjedő egész szám, azzal a feltétellel, hogy e és r értékének összege 1-től 6-ig terjedhet;
2. 2- 6 szénatomos alkiléncsoport; és -(CH₂)f-V-(CH₂)_g- általános képletű csoport, amely képletben V jelentése 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, f értéke 1-től 5-ig terjedő egész szám és g értéke O-tól 5-ig terjedő egész szám, azzal a feltétellel, hogy f és g értékének összege 1-től 6-ig terjedhet;

   R¹² jelentése az alábbi csoportok valamelyike:

   >CH-, >C(1-6 szénatomos alkil)-, >CF-, >C(OH)-, >C(C₆H₄R²³)-, >N-vagy >⁺NO^--;

   R¹³ és R¹⁴ jelentése a metilén-, -CH-(1-6 szénatomos alkil)-, —C-di(1—6 szénatomos)-alkil-, -CH=CH- és -C-(1-6 szénatomos alkil)=CH-csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott csoport; vagy R¹² egy szomszédos R¹³ csoporttal, vagy R¹² egy szomszédos R¹⁴ csoporttal együtt egy -CH=CHvagy egy -CH=C(1-6 szénatomos alkil)-csoportot képez;

   a és b értéke, egymástól függetlenül 0,1,2 vagy 3, azzal a feltétellel, hogy legalább egyikük értéke O-tól különböző; azzal a feltétellel, hogy ha R¹³ jelentése -CH-CH-csoport vagy -C-(1-6 szénatomos alkil)=CH-csoport, akkor az a értéke 1; és azzal a fel17

   HU 226 822 Β1 tétellel, hogy ha R¹⁴ jelentése -CH=CH-csoport vagy-C-(1-6 szénatomos alkil)=CH-csoport, akkor a b értéke 1; azzal a feltétellel, hogy ha a értéke 2 vagy 3, az R¹³ csoportok azonosak vagy különbözőek lehetnek; és azzal a feltétellel, hogy ha b értéke 2 vagy 3, akkor az R¹⁴ csoportok azonosak vagy különbözőek lehetnek; és ha

   Q jelentése egy kötés, akkor R¹ az (f), (g) vagy (h) általános képletű csoportokat is jelentheti;

   M jelentése oxigén- vagy kénatom, szulfinil- vagy szulfonilcsoport;

   X, Y és Z egymástól függetlenül jelenti az alábbi csoportok valamelyikét: metilén, -CH-(1-6 szénatomos)-alkil- és -C-di(1 -6 szénatomos)-alkil-csoport;

   R¹⁰ és R¹¹ jelentése az 1-6 szénatomos alkil-, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹, -O(CH₂)₁_₅OR¹⁹, -O(CO)NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹(CO)R²⁰, -NR¹⁹(CO)OR²¹, -NR¹⁹(CO)NR²⁹R²⁵,

   -NR¹⁹SO2R²¹, -COOR¹⁹, -CONR¹⁹R²⁰, -COR¹⁹, -SO2NR¹⁹R²⁰, -S(O)0_2R²¹, -O(CH2)₁_₁₀COOR¹⁹, -O(CH₂)₁_₁₀CONR¹⁹R²⁰, -(1-6 szénatomos alkilén)-COOR¹⁹, -CH=CH-COOR¹⁹ általános képletű, illetve trifluor-metil-, ciano- vagy nitrocsoport és halogénatom közül egymástól függetlenül kiválasztott 1-3 szubsztituens;

   R¹⁵ és R¹⁷ jelentése az -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹,

   -O(CO)OR²¹ és -O(CO)NR¹⁹R²⁰ általános képletű csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott csoport;

   R¹⁶ és R¹⁸ jelentése a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- és arilcsoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott csoport; vagy R¹⁵ és R¹⁶ együtt =0 csoportot jelent, vagy R¹⁷ és R¹⁸ együtt =0 csoportot jelent;

   d értéke 1,2 vagy 3;

   h értéke 0, 1,2, 3 vagy 4;

   s értéke 0 vagy 1;

   t értéke 0 vagy 1, m, n és p értéke egymástól függetlenül, O-tól 4-ig terjedő egész szám; azzal a feltétellel, hogy s és t közül legalább az egyik értéke 1, és az m, n, p, s és t értékek összege 1-től 6-ig terjedő egész szám; azzal a feltétellel, hogy ha p értéke 0, és t értéke 1, akkor m, s és n értékek összege 1-től 5-ig terjedő egész szám; és azzal a feltétellel, hogy ha p értéke 0, és s értéke 1, akkor az m, t és n értékek összege 1-től 5-ig terjedő egész szám;

   v értéke 0 vagy 1;

   j és k értéke, egymástól függetlenül, 1-től 5-ig terjedő egész szám, azzal a feltétellel, hogy a j, k és v értékek összege 1-től 5-ig terjedő egész szám; és ha

   Q jelentése egy kötés és R¹ jelentése (h) általános képletű csoport, akkor Ar¹ jelentése piridil-, izoxazolil-, furil-, pirrolil-, tienil-, imidazolil-, pirazolil-, tiazolil-, pirazinil-, pirimidinil- vagy piridazinilcsoport is lehet;

   R¹⁹ és R²⁰ jelentése a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-, és arilszubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott csoport;

   R²¹ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy R²⁴szubsztituált arilcsoport;

   R²² jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, aril-(1—6 szénatomos)-alkil- vagy -C(O)R¹⁹ vagy -COOR¹⁹ általános képletű csoport;

   R²³ és R²⁴ jelentése a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, karboxi- vagy nitrocsoport, az -NR¹⁹R²⁰ általános képletű csoport, hidroxicsoport vagy halogénatom közül, egymástól függetlenül kiválasztott 1-3 számú csoport; és

   R²⁵ jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport.

   2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben

   Ar¹ jelentése fenil- vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;

   Ar² jelentése fenil-, kis szénatomszámú alkoxicsoporttal szubsztituált fenil- vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;

   Q jelentése egy kötés, és R¹ jelentése kis szénatomszámú alkiléncsoport;

   Q az azetidinongyűrű 3-as helyzetű szénatomjával egy (e) általános képletű csoportot képez, amely képletben R¹³ és R¹⁴ mindegyike etiléncsoport, és a és b értéke egyaránt 1, és amely képletben R¹² jelentése >CH- vagy >C(OH)-csoport;

   Q jelentése egy kötés, és R¹ jelentése -O-CH₂-CH(OH)-csoport;

   Q jelentése egy kötés, és R¹ jelentése -CH(OH)-(CH₂)₂-csoport; vagy

   Q jelentése egy kötés, és R¹ jelentése

   -CH(OH)-CH₂-S(O)₀_₂ általános képletű csoport.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont bármelyike szerinti vegyület, amelyben G és G¹ jelentése a hidrogénatom, (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoportok közül egymástól függetlenül kiválasztott csoport, és amely általános képletekben

   R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése a hidrogénatom,

   1-6 szénatomos alkil-, benzil- és acetilcsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott csoport;

   R³, R^3a, R⁴ és R^4a jelentése a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, benzil- és acetilcsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott csoport; és

   R, R^a és R^b jelentése a hidrogénatom, hidroxicsoport, halogénatom, amino-, azido-, (1-6 szénatomos alkoxi)-(1—6 szénatomos alkoxi)- és -W-R³⁰ általános képletű csoport közül egymástól függetlenül kiválasztott csoport, amely utóbbi, képletben W jelentése -O-C(O)- vagy -O-C(O)-NR³¹- általános képletű csoport, amely képletben R³¹ jelentése hidrogénatom, és R³⁰ jelentése 1-6 szénatomos alkil-, -C(O)-(1-4 szénatomos alkoxi)-(1—6 szénatomos alkil)-, T, T-(1 —6 szénatomos alkil)-csoport, vagy T-, vagy T-(1 —6 szénatomos alkil)-csoport, amelyben a T egy vagy két halogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben

   R²⁶ jelentése hidrogénatom vagy OG¹ általános képletű csoport, amelyben G¹ jelentése hidrogénatom, és

   HU 226 822 Β1

   G jelentése a hidrogénatom és az (a), (b) és (c) általános képletű csoportok közül kiválasztott csoport, amelyek képletében R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ és R⁷ jelentése a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, benzilés acetilcsoport közül egymástól függetlenül kiválasztott csoport.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület az alábbi vegyületekből álló csoportból kiválasztva:

   metil-2,3,4-tri-O-acetil-1-O-[4-{transz-(3R,4S)-3[3(S)-acetoxi-3-(4-fluor-fenil)-propil]-1 -(4-fluor-fenil)-2oxo-4-azetidinil}-fenil]-p-D-glükopiranurát;

   1-O-[4-{transz-(3R,4S)-1-(4-fluor-fenil)-2-oxo-3[3(S)-hidroxi-3-(4-fluor-fenil)-propil]-4-azetidinil}-feniljβ-D-glükuronsav;

   1-O-[4-{transz-(3R,4S)-1-(4-jód-fenil)-2-oxo-3[3(S)-hidroxi-3-(4-fluor-fenil)-propil]-4-azetidinil}-feniljβ-D-glükuronsav;

   2,3,6-tri-O-acetil-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetil^-Dglükopiranozil)-1-O-[4-{transz-(3R,4S)-3-[3(S)-acetoxi3-(4-fl uor-feni I )-p ropi lj-1 -(4-fluor-fenil)-2-oxo-4azetidinil}-fenil]^-D-glükopirán;

   1-O-[4-{transz-(3R,4S)-1-(4-fluor-fenil)-2-oxo-3[3(S)-hidroxi-3-(4-fluor-fenil)-propil]-4-azetidinil}-fenilj3-O-^-D-glükopiranozil)^-D-glükopiranóz;

   2,3,4,5-tetra-O-acetil-1-O-[4-{transz-(3R,4S)-3[3(S)-acetoxi-3-(4-fluor-fenil)-propil]-1-(4-fluor-fenil)-2oxo-4-azetidinil}-fenil]^-D-glükopirán;

   1-O-[4-{transz-(3R,4S)-3-[3(S)-hidroxi-3-(4-fluorfenil)-propil]-1-(4-fluor-fenil)-2-oxo-4-azetidinil}-fenil]^Dglükopiranóz;

   meti I-1 -0-[4-{transz-(3R,4S)-1 -(4-fluor-fenil)-2-oxo3-[3(S)-hidroxi-3-(4-fl uor-fenil )-propi l]-4-azetidi nil}fenil]^-D-glükuronát;

   metil-1-O-{4-[transz-(3R,4S)-1-(4-metoxi-fenil)-2oxo-3-(3-fe η i I-p rop i I )-4-a zeti d i η i I ]-fe η i I }-β-Dglüku rónát;

   metil-1 -0-{4-[transz-(3R,4S)-1 -(4-benzoil-fenil)-2oxo-3-(3-fenil-propil)-4-azetidinil]-fenil}^-D-glükuronát;

   1-O-{4-[transz-(3R,4S)-1-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-3(3-fenil-propil)-4-azetidinil]-fenil}^j-D-glükopiranóz;

   1-O-{4-[transz-(3R,4S)-1-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-3(3-fenil-propil)-4-azetidinil]-fenil}^-D-glükuronsav;

   1 -metil-6-O-{4-[transz-(3R,4S)-1 -(4-metoxi-fenil)-2oxo-3-(3-f e η i I - prop i I )-4-a ze ti d i η i I ]-fe η i I }-a-Dglükopiranozid;

   1-O-{4-[transz-(3R,4S)-1-(4-benzoil-fenil)-2-oxo-3(3-fenil-propil)-4-azetidinil]-fenil}^-D-glükuronsav; és

   1-O-[4-{transz-(3R,4S)-1-(4-fluor-fenil)-2-oxo-3[3(S)-hidroxi-3-(4-jód-fenil)-propil]-4-azetidinil}-fenil]^D-glükuronsav.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti 1-0-[4-{transz-(3R,4S)1-(4-fluor-fenil)-2-oxo-3-[3(S)-hidroxi-3-(4-fluor-fenil)propil]-4-azetidinil}-fenil]^-D-glükuronsav.
7. 7. Gyógyszerkészítmény érelmeszesedés kezelésére vagy megelőzésére, vagy a koleszterinszint csökkentésére, amely egy, 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet egyedül, vagy egy koleszterinbioszintézis-inhibitorral kombináltan és egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaz.
8. 8. Eljárás egy 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet egyedül vagy egy koleszterinbioszintézis-inhibitorral kombinálva egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal összekeverünk.
9. 9. Egy 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása egyedül vagy egy koleszterinbioszintézisinhibitorral kombináltan az érelmeszesedés kezelésére vagy megelőzésére, vagy a koleszterinszint csökkentésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
10. 10. Készlet, amely külön tartályokban egyetlen csomagban érelmeszesedés kezelésére vagy megelőzésére vagy koleszterinszint csökkentésére kombinációban felhasználható hatóanyagokat tartalmaz, és amelyben az egyik tartályban egy koleszterinbioszintézis-inhibitor hatékony mennyisége egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt található, és egy másik tartályban egy 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület hatékony mennyisége egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal együtt található.