PL184698B1

PL184698B1 - Podstawione cukrami pochodne 2-azetydynonu, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie

Info

Publication number: PL184698B1
Application number: PL96327987A
Authority: PL
Inventors: Nathan P. Yumibe; Kevin B. Alton; Heek Margaret Van; Harry R. Davis; Wayne D. Vaccaro
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 1995-10-31
Filing date: 1996-10-29
Publication date: 2002-12-31
Also published as: ES2175141T3; KR19990067202A; CN1205707A; NO981950L; BR9611401A; PL327987A1; DE69621952T2; HK1012507A1; CZ293957B6; JP3385031B2; MY114803A; BR9612998B1; ID16177A; TW448181B; BR9611401B1; AR004701A1; DK0877750T3; CY2353B1; PT877750E; NO311692B1

Abstract

1 . Podstawione cukrami pochodne 2-azetydynonu przedstawione wzorem strukturalnym I ( I ) lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole, gdzie G oznacza (wzór) R2 i R6 sa niezaleznie wybrane z grupy zawierajacej H, (C1 -C6)alkil lub benzyl; R3, R3 a, R4, R4a, R5 , i R sa niezaleznie wybrane z grupy zawierajacej H, (C1 -C6)alkil, benzyl i acetyl; R, Ra i Rb sa niezaleznie wybrane z grupy zawierajacej H, -OH i -W-R3 0 ; gdzie W oznacza -O-C(O)- a R3 0 oznacza (C2-C6)alkil lub acetyloksyl; Ar1 oznacza fenyl lub chlorowco podstawiony fenyl; Ar2 oznacza fenyl, benzoilofenyl, (C1 -C6)alkoksyfenyl lub chlorowco podstawiony fenyl; a R1 oznacza (C1 -C6 )alkilen, -CH(OH)-(CH2)2-, lub -CH(OC(O)CH3 )-(CH2 )2-. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są podstawione cukrami pochodne 2-azetydynonu użyteczne jako środki hioocholesterolemiczne w leczeniu lub zapobieganiu miażdżycy tętnic, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie do wytwarzania medykamentów do leczenia lub zapobiegania miażdżycy tętnic lub redukcji poziomu cholesterolu. Przedstawione związki można stosować w kombinacji z inhibitorami biosyntezy cholesterolu użytecznymi w leczeniu lub zapobieganiu miażdżycy tętnic.

Miażdżyca tętnic wieńcowych serca jest główną przyczyną śmierci i sercowonaczyniowych stanów chorobowych w zachodnim świecie. Czynnikami ryzyka dla miażdżycy tętnic wieńcowych serca są nadciśnienie, cukrzyca, skłonność dziedziczna, płeć męska, palenie papierosów i obecność cholesterolu w surowicy krwi. Całkowity poziom cholesterolu we krwi przekraczający poziom 225-250 mg/dl jest związany ze znaczącym wzrostem ryzyka.

Estry cholesterolu są głównym składnikiem uszkodzeń miażdżycowych i główną formą magazynowania cholesterolu w ściankach komórek tętnic. Tworzenie się estrów cholesterolu jest także kluczowym etapem w absorbcji jelitowej cholesterolu z pożywienia. Poza regulacją cholesterolu z pożywienia, regulacja homeostazy cholesterolu w całym ciele ludzkim lub zwierzęcym zawiera modulację biosyntezy cholesterolu, biosyntezę kwasów żółciowych i katabolizm zawierających cholesterol lipoprotein plazmowych. Wątroba jest głównym organem odpowiedzialnym za biosyntezę i katabolizm cholesterolu, i z tej przyczyny jest pierwszym wyznacznikiem poziomu cholesterolu z plazmie. Wątroba jest miejscem syntezy i wydzielania lipooroteie o bardzo małej gęstości -VLDL), które są następnie metabolizowane do lipoprotein o małej gęstości -LDL) w krwiobiegu. LDL są przeważającymi przenoszącymi cholesterol lioooro[eieami w plazmie i zwiększenie ich stężenia jest związane ze zwiększeniem miażdżycy tętnic.

Kiedy absorbcja cholesterolu w jelitach jest zmniejszona z jakiejkolwiek przyczyny, to mniej cholesterolu jest dostarczane do wątroby. Konsekwencją tego jest spadek produkcji lipoproteie wątrobowych -VLDL) i wzrost wątrobowego oczyszczania cholesterolu zawartego w plazmie, głównie jako LDL. W konsekwencji efektem zahamowania abkorbcji cholesterolu w jelitach jest spadek poziomu cholesterolu w plazmie.

Kilka związków 2-azetydneonu zostało opisanych jako użyteczne w obniżaniu poziomu cholesterolu i/lub in.hibitowaniu organicznych zmian chorobowych zawierających cholesterol w ściankach tętnic ssaków: WO 93/02048 opisuje związki 2-azetndnnonu, w których podstawnikiem w pozycji 3 jest arnlalkilee, arylalkennlee lub arplalkilen, gdzie część alkilenowa, alkenylenowa lub alkilenowa jest przerywana przez heteroatom, fenylen lub ορΟ^^ί^; WO 94/17038 opisuje związki 2-azetndyeonu, w których podstawnikiem w pozycji 3 jest grupa arnloalOilosoirocykliczna; WO 95/08532 opisuje związki 2-azetydynoeu, w których podstawnikiem w pozycji 3 jest grupa arylalkilenowa podstawiona w części alkilenowej przez grupę hydroksy; PCT/US95/03196, zgłoszone 22 marca 1995, opisuje związki, gdzie podstawnik w pozycji 3 jest grupą arnlo-okso lub tio)alkileeową podstawioną w części alkilenowej przez grupę hydroksylową; i zgłoszenie U.S.A. seria Nr 08/463619, zgłoszone 5 czerwca 1995, opisuje otrzymywanie związków, gdzie podstawnik w pozycji 3 jest grupą arplalkile184 698 nową podstawioną w części alkilenowej przez grupę hydroksylowa, i gdzie grupa alkilenowa jest przyłączona do pierścienia azetydynonu przez grupę -S(O)o-2-· Cytowane zgłoszenia patentowe są włączone do opisu jako odnośniki literaturowe.

Zgłoszenia patentowe EP-199630 i EP-337549 ujawniają hamujące elastazę podstawione azetydynony opisane jako użyteczne w leczeniu stanów zapalnych wywołujących zniszczenie tkanek, co jest związane z różnymi stanami chorobowymi, na przykład miażdżycą tętnic.

Inne znane środki hipocholesterolemiczne są zawarte w ekstraktach z roślin, np. sapogeniny, szczególnie tigogenina i diosgenina. Glikozydowe pochodne tiogeniny i/lub diosgeniny ujawniono w międzynarodowych publikacjach WO 94/00480 i WO 95/18143·

Inhibitowanie biosyntezy cholesterolu przez inhibitor reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (EC 1.1.1.34) przedstawiono jako skuteczną drogę do zredukowania poziomu cholesterolu w plazmie (Witzum, Circulation, 80, 5 (1989), str. 1101-1114) i zmniejszenia arteriosklerozy. Kombinowana terapia za pomocą inhibitora reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG CoA) i odczynnika maskującego kwas żółciowy okazała się bardziej efektywna dla ludzkich hiperlipidemicznych pacjentów niż jakakolwiek terapia pojedynczym środkiem (Mingworth, Drugs, 36 (Suppl. 3) (1988), str. 63-71).

Wynalazek dotyczy podstawionych cukrami 2-azetydynonów, zwłaszcza zmniejszających poziom cholesterolu koniugatów 2-azetydynonów z pochodnymi glukozy, posiadającymi grupę arylową lub podstawioną grupę arylową jako podstawnik w pozycji 1 i hydroksypodstawiony fenyl w pozycji 4, zwłaszcza 4-hydroksyfenyl.

Przedmiotem wynalazku są podstawione cukrami pochodne 2-azetydynonu przedstawione wzorem strukturalnym I

(I) lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole, gdzie G oznacza

O

184 698

R2 i R⁶ sąniezależnie wybrane z grupy zawierającej H, (Ci-Cejalkil lub benzyl;

R3, R3a, R4, R4a, r5 i r/ są niezależnie wybrane z grupy zawierającej H, (Ci-Cć)alkil, benzyl i acetyl;

R, Ra i Rb są niezależnie wybrane z grupy zawierającej H, -OH i -W-R3^o; gdzie W oznacza -O-C(O)- a R3o oznacza (C₂-C6)alkil lub acetyloksyl;

a? oznacza fenyl lub chlorowce podstawiony fenyl;

Ar² oznacza fenyl, benzoilofenyl, (Ci-Cfjjalkoksyfenyl lub chlorowco podstawiony fenyl; a

Ri oznacza (Ci-C6):alkilen, -CH(oH)-(Ch₂)2-, lub

-CH(OC(O)CH3)-(CH₂)₂-.

Korzystne związki według wynalazku są wybrane z grupy obejmującej:

ester metylowy kwasu Z^A-tri-O-acetylo-l-O-^-itrans-^RAS^-^-KShacetyloksyG-(4-fluorofenylo)propyl-1 -(4-fl uorof cny! o)-2-o k so-4-ai>etty dly nyl ₀ f fenylo] - β - □-ρΕΑορίππηκοnowego;

kwas 1-(O-[4-[trgπs-(3R.4S)-1-(4-j((aofeπy\o)-2-oks((A[3-[(3)-hydr()k8y-4-ίluoIΌfenylo) propylo]]-4-gyetyaynylo]fenylo]-β-D-glukuronowy;

2,3\6)-tri-O)-gcety4o-4-(ó-(2,3.4.6)-tetrα-C)-gcetylo-B-D-glukopiranozylo)-1-O-[4-[trgπs(3R,4S)-3-[3(S)-αcdtyloksy-3-(4-fluorofenylo)propylo-1-(4-fluorofdnylo)-2-okso-4-ayetyaynylo]fenylo)---D-glukopiran;

1-O-[4-[trgπs-(3R,4S)-1-(4-fluorofenylo)-2-okso-3-[3-[(S)-hyaroksy-4-fluorofenylo)pro · pylo]]-4-gyetydynylo]fdnylo)-3-O-(β-D-glUkopirαπozylo)-β-D-glukopirgπoeα;

2,3,4,5-tetra-O-acetyl-1-O-[4-[trgπs-(3R,4S)-3-[3(S)-gcetyloksy-3-(4-fluorofenylo)propylo-1-(4-fluorofenylo)-2-okso-4-gyetyaynylo]fenylo]-β-D-glukopirgn;

1-0- [4- [trans-(3R,4S)-3-[3 (S)-hydro k sy- 3 -(4-fluorofenylo)propylo-1 -^-fluio no fe n y lo)-2 -okso-4-geetydynylo]fenylo]-β-D-glukopirgπoza;

ester metylowy kwasu 1-O-[4-[trans-(3R,^S)^1-(4-fluorofenylo)-2-okso-3-[3-[(S)-hydroksy-4-fluorofenylo) paopylo]]-S-aeetydynylo]fdnylo]-β-D-glukuronowdgo;

ester metylowy kwasu 1-O-[4-[trgns-(3R,4S)-1-(4-metoksyfenylo)-2-okso-3-(3-fenylo)propylo]-4-azetyaynylo]fenylo]-β-D-glukuronokdgo;

ester metylowy kwasu 1-O-[4-[traπs-(3R,4S)-1-(4-(beneoilo)fenylo)-2-okso-3-(3-feπylo)propylo]-4-gyetyaynylo]feπylo]-β-D-glukuronowego;

-O- [4- [trans-(3 R.4S)-1 -(4-metoksyfeπylo)-2-okso-3-(3-fenylopropylo)-4-geetyaynylo] fenylo] - β -D-glukopirgnozg;

kwas 11<O[ [-[traam-f? R,4S)-1 l-3-metykłyff nylo-)f-oksso-3 - -3 - kny Igo popy lo-)4-aa.etyayπylo]fenylo]-β-D-glukuroπoky;

1-metylO[6-O[[4-[trαn--(3R,4S)-1-(4[metok-yfenylo)-2[Ok-o-3[(3-feπyloprppylo)-4[αeetydynylo] fenylo] -α-D-glukopiranozya;

kwas 1-0-[4-[tagns-(3R,4S)-1l(4l(beneoilp)fenylo)-2-okso-3-(3-fenylo)propylo]-4-aze[ tydynylojfenykoj-e-D-glukutOnowy; i kwas 11-0 [3-[(rataπ-13 [R4S)) - l[3-[fko-opf nyllp)f-okko-3 - - 33 - [(h-h-aΌpły-f-jjdoff nylo)propylo]] -4laeetydynylo| fenylo] - β [D-glukuronoky.

Szczególnie korzystnym związkiem jest kwas 1-O-[4-[tran--(3]R4S)-1-(4-fluorofeπylo)-2[ -okso-3-[3(S)-hyaroksy-3-(4[fluoaofenylo)propylo]]-4[gzetydyπylo]fenylo]-β[D-glukuronoky.

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub zapobiegania miażdżycy tętnic, lub do redukcji poziomu cholesterolu, zawierająca substancję czynną oaaz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzująca się tym, że jako substancję czynną zawiera wyżej określoną podstawioną cukrem pochodną 2[αeetyaynoπu o wzorze strukturalnym I.

Szczególnie korzystne kompozycje według wynalazku zawierają jako substancje czynne wyżej wymienione korzystne związki o wzorze I.

Przedmiotem wynalazku jest także ea-tosowaπid wyżej określonej podstawionej cukrem pochodnej 2-azetyaynoπu do kytkarzgπiα leków do leczenia lub zapobiegania miażdżycy tętnic lub redukcji poziomu cholesterolu.

W tym aspekcie wynalazku także szczególnie korzystne są związki wymienione powyżej jako związki korzystne.

184 698

Podstawione cukrem 2-azetydynony o wzorze I mają zastosowanie jako środki hipocholesterolemiczne dla ssaków potrzebujących takiego leczenia.

Wynalazek ma zastosowanie w sposobie obniżania poziomu wątrobowych estrów cholesterolu i sposobie leczenia lub zapobiegania arteriosklerozie, polegających na podawaniu ssakowi potrzebującemu takiego leczenia skutecznej dawki kompozycji podstawionych cukrem 2-azetydynonów według wynalazku o wzorze I, i inhibitora biosyntezy cholesterolu. Tak więc, podstawione cukrem 2-azetydynony według wynalazku mogą być użyte łącznie wraz z inhibitorem biosyntezy cholesterolu (I), i podobnie inhibitor biosyntezy cholesterolu może być łącznie użyty wraz z podstawionymi cukrem 2-azetydynonami, do leczenia albo zapobiegania miażdżycy tętnic lub do redukcji poziomu cholesterolu w plazmie.

Związki według wynalazku mogą być zastosowane w kompozycji farmaceutycznej zawierającej skuteczną ilość podstawionego cukrem 2-azetydynonu, inhibitor biosyntezy cholesterolu i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. W tym aspekcie, zastosowanie obejmuje zestaw zawierający w jednym pojemniku skuteczną ilość podstawionego cukrem 2-azetydynonu w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, i w osobnym pojemniku efektywną ilość inhibitora biosyntezy cholesterolu w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku.

W niniejszym opisie określenia „alkil” albo „niższy alkil” oznaczają prosty albo rozgałęziony łańcuch alkilowy o 1-6 atomach węgla, a „alkoksyl” podobnie odnosi się do grupy alkoksylowej o 1 -6 atomach węgla.

„Alkenyl” oznacza prosty albo rozgałęziony łańcuch o jednym albo więcej skoniugowanych albo nieskoniugowanych podwójnych wiązań w łańcuchu. Podobnie „alkinyl” oznacza prosty albo rozgałęziony łańcuch o jednym albo więcej, potrójnych wiązań w łańcuchu. Kiedy łańcuch alkilowy, alkenylowy albo alkinylowy przyłączony jest do dwóch innych podstawników i jest w tej sytuacji dwuwartościowy, to używane są terminy alkilen, alkenylen i alkinylene.

„Cykloalkil” oznacza nasycony pierścień węglowy o 3-6 atomach węgla, podczas gdy „cykloalkilen” odnosi się do odpowiedniego dwuwartościowego pierścienia, gdzie miejsca przyłączenia do innych grup wyznaczają wszystkie izomery pozycyjne.

„Halogeno” lub „chlorowco” odnosi się do podstawnika będącego fluorem, chlorem, bromem albo jodem.

Specjalista zauważy że rozmiar i natura zastosowanego(-ych) podstawnika(-ów) wpłynie na liczbę podstawników, które mogą być obecne.

Związki według wynalazku mają co najmniej jeden asymetryczny atom węgla i w związku z tym wszystkie izomery, włączając diastereoizomery i izomery rotacyjne są objęte wynalazkiem. Wynalazek obejmuje izomery d i l w obu czystych formach i w mieszaninach, włączając w to mieszaniny racemiczne. Izomery mogą być otrzymane konwencjonalnymi technikami, zarówno drogą reakcji optycznie czystego lub optycznie wzbogaconego materiału wyjściowego, jak i poprzez rozdział izomerów związku o wzorze I.

Fachowcy zdają sobie sprawę z tego, że dla niektórych związków o wzorze I jeden z izomerów będzie miał lepszą aktywność farmaceutyczną niż pozostałe izomery.

Związki według wynalazku posiadające grupę aminową mogą tworzyć farmaceutycznie akceptowalne sole z kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Przykładami kwasów odpowiednich do tworzenia takich soli są kwasy chlorowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, cytrynowy, szczawiowy, malonowy, salicylowy, jabłkowy, fumarowy, bursztynowy, askorbinowy, metanosulfonowy i inne kwasy mineralne i karboksylowe dobrze znane specjalistom w tej dziedzinie. Taka sól jest otrzymywana przez kontaktowanie wolnej zasady z potrzebną ilością odpowiedniego kwasu. Z takiej soli można z powrotem otrzymać wolną zasadę przez potraktowanie soli odpowiednim rozcieńczonym wodnym roztworem zasady, jak rozcieńczony wodny roztwór kwaśnego węglanu sodu. Postać wolnej zasady różni się nieznacznie od odpowiadającej jej soli pewnymi fizycznymi właściwościami, takimi jak rozpuszczalność w polarnych rozpuszczalnikach, ale dla celów niniejszego wynalazku sól jest równoważna swojej wolnej zasadzie.

Pewne związki według wynalazku mają charakter kwasowy (to znaczy te związki, które mają grupę karboksylową). Te związki tworzą farmaceutycznie akceptowalne sole z nieorganicznymi i organicznymi zasadami. Przykładami takich soli są sole sodu, potasu, wapnia, gli10

184 698 nu i srebra. Dotyczy to także soli tworzonych z farmaceutycznie akceptowalnymi aminami takimi jak amoniak, aminy alkili, hydroksyalkilaminy, N-metyloglukamina i tym podobne.

Inhibitor biosyntezy cholesterolu odpowiedni do użycia w kombinacji ze związkiem według wynalazku jest inhibitorem reduktazy HMG CoA takim jak lowastatyna, prawastatyna, fluwastatyna, simwastatyna i CI-981; inhibitorem syntetazy HMG CoA, na przykład L-659,699 (kwas (E,E-1 1-[3'R-(hydroksymetylo)-4'-okso-2'R-oksetanylo]-3,5,7R-trimetylo-2,4-undekadienowy); inhibitorem syntezy skwalenu, na przykład skwalestatyna 1; i inhibitorem epoksydazy skwalenu, na przykład, NB-598 (chlorowodorek (E)-N-etylo-N-(6,6-dimetylo-2-hepten-4-ynylo)-3-[(3,3'-bitiofen-5-ylo)metoksy]benzenometanoamina). Korzystnymi inhibitorami reduktazy hMg CoA są lowastatyna, prawastatyna, fluwastatyna i simwastatyna.

Obniżające poziom cholesterolu 2-azetydynony o wzorze I można otrzymać znanymi metodami, na przykład publikacja WO 93/02048 opisuje otrzymywanie związków, gdzie -Rijest alkilenem przerywanym przez heteroatom; WO 95/08532 opisuje otrzymywanie związków gdzie -Ri- jest hydroksy podstawioną grupą alkilenową.

Związki według wynalazku są ogólnie otrzymywane w reakcji 4-(hydroksy- lub dihydroksy)-fenylo-2-azetydynonu z pochodną cukrową. Na przykład, azetydynon o wzorze II, poddaje się reakcji z jednym równoważnikiem pochodnej cukrowej o wzorze III:

gdzie R³o stanowi wodór lub -CNHCCl₃ a pozostałe podstawniki są zdefiniowane jak powyżej, otrzymując związek o wzorze I.

Cukry i ich pochodne zdefiniowane jako G-OR³0 są znane w stanie techniki lub są łatwe do otrzymania znanymi metodami.

Korzystnie, reakcje opisane powyżej dotyczą pochodnych cukrowych, w których nie reagujące grupy hydroksylowe są zabezpieczone przez odpowiednie grupy zabezpieczające jak zdefiniowano powyżej dla r2, r3, R3a, r4, R4a, r5 j r7 innych niż wodór, korzystnie niższy alkil, acetyloksyl lub benzyl, które to grupy mogą być usunięte po reakcji otrzymywania koniugatu cukrowego. Kiedy pozycje 1- i 3- 2-azetydynonu są podstawione grupą (łańcuchem bocznym), która jest reaktywna w warunkach reakcji, ta grupa reaktywna jest zabezpieczona grupą zabezpieczającą przed reakcją z cukrem lub pochodną cukrową, a następnie grupa zabezpieczająca jest usuwana. Zależnie od natury tej grupy zabezpieczającej, grupa ta w części cukrowej i grupa zabezpieczająca grupę na łańcuchu bocznym w pozycjach 1 i 3 azetydynonu mogą być usuwane kolejno albo jednocześnie.

Na przykład, związek o wzorze I gdzie A?-R1- stanowi A?-CH(OH)-(CH2)2, to jest związek o wzorze Ia i Ib może być otrzymany zgodnie z następującym schematem reakcyjnym, gdzie azetydynon o wzorze IIa reaguje z pochodną cukrową o wzorze G-OCNHCCl₃. Schemat pokazany jest dla związku, w którym specyficzną grupę G-OCNHCCl₃ zilustrowano konkretnym G, ale podobną procedurę można zastosować do otrzymywania związków z innymi grupami G-OCNHCCty

184 698

W pierwszym etapie, azetydynon o wzorze Ha reaguje z pochodną cukrową o wzorze IIIa w obecności środka sprzęgającego takiego jak BF;*Et.?O w obojętnym rozpuszczalniku takim jak CH2Cl2. Reakcja jest prowadzona w temperaturze od -20 do -25°C przez okres około 2 godzin. W drugim etapie albo podstawiony cukrem azetydynon o wzorze IV jest traktowany zasadą taką jak trietyloamina w rozpuszczalniku takim jak metanol i woda, aby usunąć grupy zabezpieczające grupy acetylową i alkilową i otrzymać związek o wzorze Ia, albo podstawiony cukrem azetydynon o wzorze IV jest traktowany reagentem takim jak KCN w rozpuszczalniku takim jak metanol aby usunąć acetylową grupę zabezpieczającą, ale pozostawić alkilową grupę zabezpieczającą aby otrzymać związek o wzorze Ib. Związek o wzorze Ib może być dalej redukowany reagentem takim jak LiOH, aby otrzymać związek o wzorze Ia.

Związek o wzorze I, gdzie Ar’-R’- stanowi Ar-(CH2)3-, to jest związek o wzorze Ic, może być otrzymany zgodnie z następującym schematem, gdzie azetydynon o wzorze IIb reaguje z pochodną cukrową o wzorze G-OH. Schemat jest pokazany dla związku z konkretną grupą G w pochodnej G-OH, ale podobnej procedury można użyć do otrzymywania związków z innymi grupami G-OH:

184 698

n-Bu₃P, THF

W pierwszym etapie aze[pdpeoe o wzorze Ilb reaguje z pochodną cukrową o wzorze IIIb w obojętnpm rozpuszczalniku takim jak THF w obecności n-tributyłofosfinp i 1,1'--azodikarboaylo)dipioetpdnny. Powstały podstawionp cukrem azetydynon jest redukowany reagentem takim jak Pd-OH)2/C w rozpuszczalniku alkoholowym w atmosferze gazowego H2 w celu usunięcia benzylowej grupy zabezpieczającej i otrzymania związku o wzorze I.

Substraty o wzorze ilb są zaaae. Związki o wzorze Ila można otrzymać z odpowiedniego (3-hpdto0s\^?-3·^lAr--propylo)-2laze[ndneoeu przez traktowanie bezwodnikiem octowym i dimetplaminopirydyną -DMAP) w obojętnym rozpuszczalniku takim jak CH2O2, abp otrzymać odpowiedni związek diacetylowp, a następnie traktowanie guanidyną aby otrzymać związek 4shndroksyfeanlown. Materiały wyjściowe o wzorze II gdzie Αγ'-Ρ¹- jest zdefiniowane powyżej dla wzoru I mogą bpć otrzymane podobnymi metodami albo innymi dobrze znanymi w stanie techniki.

Substraty o wzorze IIIb są znane w stanie techniki lub można je otrzymać dobrze znanymi metodami. Związki o wzorze IIIa można otrzymać przez traktowanie odpowiedniego związku o wzorze IIIb [richloroacetonitrplem w obojętnym rozpuszczalniku takim jak CH2O2 w obecności CS2CO3.

Reaktywne grupy, których nie dotyczą te procesy mogą być zabezpieczone podczas tych procesów za pomocą konwencjonalnych grup zabezpieczających, które mogą być usunięte w standardowych procedurach po procesie właściwym. Następująca tabela - pokazuje kilka typowych grup zabezpieczających.

184 698

Tabela 1

grupa zabezpieczana	grupa zabezpieczona
-COOH	-COOalkil, -COObenzyl; -COOfenyl
= NH	^NCOalkil, ^NCObenzyl, >NCOfenyl; >NCH2OCH2CH2Si(CH3)3,>NC(O)OC(CH3)3, >N-benzyl, >Nsi(CH3)3, >Nsi(CH3)2-C(CH3)3,
-NH2	-Λ) 0
-OH	-OCH3, -OCH₂OCH₃, -OSi(CH3)3, -OSi(CH3)2-C(CH3)3, lub -OCH2fenyl

Nieoczekiwanie okazało się, że związki według wynalazku obniżają poziom lipidów w plazmie i poziom estrów cholesterolu w wątrobie. Odkryto, że związki według wynalazku inhibitują jelitową absorbcję cholesterolu i znacząco redukują tworzenie się estrów cholesterolu w wątrobie w modelach zwierzęcych. A więc, związki według wynalazku są środkami hipocholesterolemicznymi ze względu na swą zdolność hamowania estryfikacji i/lub jelitowej absorbcji cholesterolu; są one użyteczne w leczeniu i zapobieganiu arteriosklerozie (miażdżycy tętnic) u ssaków, w szczególności u człowieka.

W porównaniu z środkami obniżającymi poziom cholesterolu będącymi 2-azetydynonami niepodstawionymi cukrami, związki według wynalazku mają kilka farmakologicznych i fizycznych zalet. Związki są absorbowane z mniejszą szybkością, dają niższe poziomy w plazmie i wyższe poziomy jelitowe. Poprzednie testy wskazywały na jelita jako na miejsce lepszej aktywności związków 2-azetydynonu pozbawionych podstawnika cukrowego. Patrz E. J. Sybertz i inni, „SCH 48461, a Novel Inhibitor of Cholesterol Absorption,” Athersclerosis X, wyd. F.P. Woodward i inni (Elsevier, 1995), strony 311-315; i B.G. Salisbury i inni, „Hypercholesterolemic Activity of a Novel Inhibitor of Cholesterol Absorption, Athersclerosis, 115 (1995), strony 45-63. Zastrzegane związki, które są wydzielane w żółci, są źródłem efektywnego zaopatrzenia w związki właściwych miejsc przy jednoczesnej minimalnej ekspozycji systemowej, a więc ewentualne problemy z toksycznością są zminimalizowane.

Związki według wynalazku mają zastosowanie w metodzie obniżania poziomu cholesterolu w plazmie, która to metoda obejmuje podawanie ssakowi potrzebującymu takiego traktowania hipocholesterolemicznie efektywnej dawki związku o wzorze I. Związek korzystnie podawany jest w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku odpowiednim do podawania doustnego.

Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera związek o wzorze I według wynalazku i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Związki o wzorze I mogą być podawane w jakiejkolwiek konwencjonalnej doustnej postaci dawkowania takiej jak kapsułki, tabletki, proszek, saszetki, zawiesiny lub roztwory. Preparaty i kompozycje farmaceutyczne mogą być sporządzane przy użyciu jakikolwiek konwencjonalnych farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek i dodatków przy użyciu konwencjonalnych sposobów sporządzania. Takimi farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami i dodatkami są nietoksyczne kompatybilne wypełniacze, substancje wiążące, substancje rozsadzające, bufory, konserwanty, antyoksydanty, substancje smarujące i zapachowe, środki zagęszczające i koloryzujące, emulgatory i tym podobne.

184 698

Dzienna dawka hipocholesterolemiczna związku o wzorze I wynosi około 0,001 do około 30 mg/kg masy ciała dziennie, korzystnie od około 0,001 do około 1 mg/kg. W związku z tym dla średniej wagi ciała 70 kg, dawkowania wynosi od około 0,1 do około 100 mg leku dziennie, podane w jednej porcji lub w 2-4 dawkach podzielonych. Dokładną dawkę wyznacza opiekujący się lekarz klinicysta i jest ona zależna od mocy podawanego związku, wieku pacjenta, jego wagi, stanu ogólnego i reakcji na podawany lek.

Dla kombinacji gdy podstawiony azetydynon według wynalazku jest podawany razem z inhibitorem biosyntezy cholesterolu, typowa dzienna dawka wynosi 0,1 do 80 mg/kg wagi ssaka dziennie, w dawce pojedynczej lub podzielonej, zwykle raz lub dwa razy dziennie: na przykład, dla inhibitora reduktazy HMG CoA, podaje się od około 10 do około 40 mg na dawkę, 1 do 2 razy dziennie, co daje całkowitą dzienną dawkę od około 10 do 80 mg na dzień, a dla innych inhibitorów biosyntezy cholesterolu, podaje się około 1 do 1000 mg na dawkę raz lub dwa razy dziennie, co daje całkowitą dzienną dawkę od około 1 mg do około 2 g na dzień.

Dokładną dawkę któregokolwiek składnika kombinacji wyznacza opiekujący się lekarz klinicysta i jest ona zależna od mocy podawanego związku, wieku pacjenta, jego wagi, stanu ogólnego pacjenta i jego reakcji na podawany lek.

Gdy składniki kombinacji są podawane oddzielnie, to liczba dziennych dawek każdego składnika może nie być taka sama, na przykład kiedy jeden ze składników ma dłuższy czas trwania aktywności i dzięki temu możliwe jest jego rzadsze podawanie.

Związki według wynalazku do podawania w kombinacji aktywnych składników, gdy aktywne składniki mogą być podawane oddzielnie, mogą być formułowane w postaci oddzielnych kompozycji farmaceutycznych połączonych w formie zestawu. Zestaw obejmuje dwie oddzielne jednostki: kompozycję farmaceutyczną zawierającą inhibitor biosyntezy cholesterolu i kompozycję farmaceutyczną zawierającą podstawiony cukrem 2-azetydynon stanowiący inhibitor absorbcji. Zestaw korzystnie zawiera instrukcję podawania oddzielnych składników. Forma zestawu ma szczególną przewagę kiedy poszczególne składniki muszą być podawane w różnych formach dawkowania (np. doustnie i pozajelitowe) lub gdy są podawane w różnych odstępach dawkowania.

Przykłady otrzymywania związków o wzorze I są następujące (poniżej). Wskazane oznaczenia stereochemiczne są względne, chyba że wskazano inaczej. Terminy cis i trans odnoszą się do orientacji względnych dla pozycji 3- i 4- w β-laktamie.

PRZYKŁAD PRZYGOTOWAWCZY A

1-(4-Fluorofenylo)-3(R)-[3(S)-acetyloksv)-3-(4-fluorofenylo)propylo)1-4(S)-(4-hydroksylofenylo)-2-azetydynon

Etap 1: 1-(4-Fluorofenyl-3 (R)- [3 (S)-acetyloksy-3 -(4-fluorofenyl)-propyl)] -4(S)-(4-acety loksyfenyl)-2-azetydynone. Dodano bezwodnik kwasu octowego (1,03 ml, 10,96 mmol) do roztworu o temperaturze pokojowej zawierającego 1-(4-fluorofenylo-3(R)-[3(S)-hydroksy-3-(4-fluorofenylo)propylo)]-4(S)-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon (2,04 g, 4,98 mmol) i dimetylaminopirydynę (dMaP) (1,46 g, 11,96 mmol) w tetrahydrofuranie (THF) (15 ml). Po tym, gdy analiza TLC (5% CHsOH/toluen) wskazała zużycie substratu (10 min), to rozcieńczono mieszaninę eterem, przemyto 1M HCl i solanką, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, zatężono do przejrzystej pianki 2,47 g (100%) i użyto bez dalszego oczyszczania.

NMR (400 MHz, CDCls): 7,33 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,27 (2H, m), 7,21 (2H, m), 7,11 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,02 (2H, t, J=8,6 Hz), 6,94 (2H, d, J=8,5 Hz), 5,70 (1H, t, J=7 Hz), 4,60 (1H, d, J=2,4 Hz), 3,06 (1H, dt, J=7,9, 2,4 Hz), 2,31 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,03 (1H, m), 1,86 (2H, m).

HRMS (FAB): dla M+H: C2₈H2₅NO5₅F2, obliczono 493,1701; znaleziono 493,1695.

Etap 2: Dodano etanolanu sodowego (0,338 g, 4,97 mmol) do roztworu o temperaturze pokojowej zawierającego chlorowodorek guanidyny (0,499 g, 5,22 mmol) w CH3OH (15 ml). Po 10 min powoli dodano otrzymany roztwór przez pipetę do roztworu produktu z Etapu 1 (2,45 g, 4,97 mmol) w metanolu (15 ml). Monitorowano reakcję analizą TLC (15% EtOAc/toluen), i po przereagowaniu materiału początkowego (około 11 godz.) zatężono mieszaninę w temperaturze pokojowej pod próżnią. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono ponownie w octanie etylu (EtOAc) i zatężono na dostatecznej ilości krzemionki, aby otrzymać sypki

184 698 proszek. Załadowano otrzymany proszek na upakowaną kolumnę chromatograficzną z 15% EtOAc/w toluenie, Wymyto tym samym rozpuszczalnikiem, otrzymując 1,31 g (95%) związku tytułowego w postaci szklistej.

HRMS (FAB): dlaM+H: C₂6H₂4NO4F₂, obliczono 452,1673; znaleziono 452,1661.

PRZYKŁAD PRZYGO TOWAWCZY A2

Trrns-((R,4S'l-1-4-benzoilo)fennlo)-(-(3)fennlo)propylo^4)(4)hyyroksylo)fefnlO)2)rzethdnnon

Etap 1: Ogrzewano przez noc w temperaturze wrzenia mieszaninę 4-ni[tobefzofenonu (20,94 g, 92,2 mmol), glikolu etylenowego (25,6 ml, 461 mmol), kwasu p-toluenosulfonowego (0,87 g, 4,61 mmol) i toluenu (125 ml), usuwając wodę azeotropowo przez pułapkę DeanaStarka. Ochłodzono mieszaninę do temperatury pokojowej, rozcieńczono Et20, przemyto 1N NaOH, wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym NajSOą, i zatężono, otrzymując 24,81 g (99%) białego ciała stałego.

NMR (400 MHz, CDCb): 8,18 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,12 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,34 (3H, m), 4,09 (4H, m).

Etap 2: Rozpuszczono produkt z etapu 1 (24,8 g, 92 mmol) w EtOAc (75 ml), rozcieńczono etanolem (75 ml) i przepłukano N₂. Trzykrotnie przemyto nikiel Raney^ (~40 g) etanolem i przeniesiono do kolby reakcyjnej. Otrzymaną mieszaninę wodorowano w wytrząsarce ParrY przy 60 psi dopóki analiza TLC (30% EtOAc/heksan) nie wskazała zaniku materiału początkowego (< 2 godz.). Ptzefiltrowrfo mieszaninę przez celit pod osłoną N₂. Przemyto osad 50% EtOAc w etanolu i zatężono filtrat, otrzymując 21,6 g (97%) ciała stałego.

NMR (400 MHz, CDCl₃): 7,50 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,30 (5H, m), 6,66 (2H, d, J=8,6 Hz), 4,03 (4H, m).

Etap 3: Rozpuszczono produkt z etapu 2 (8,49 g, 35,2 mmol) i 4-(benznloksy)befzrl) dehyd (7,47 g, 35,2 mmol) w gorącym izoptopafolu (150 ml). Ogrzewano w temperaturze wrzenia, pozwalając izopropanolowi odparowywać dopóki objętość nie osiągnęła 75 ml. Rozcieńczono otrzymany roztwór heksanem (200 ml) i pozostawiono na noc. Zebrano otrzymane kryształy, przemyto heksanem i wysuszono pod próżnią otrzymując 14,4 g (95%) białych kryształów.

NMR (400 MHz, CDCl₃): 8,36 (1H, s), 7,54 (4H, m), 7,37 (8H, m), 7,08 (2H, m), 5,15 (2H, s), 4,08 (4H, s), MS (Cl) 436 (M+H, 78), 358 (39), 149 (100).

Etap 4: Dodano chlorek 5-fenylowaletnlu (10,7 ml, 53,1 mmol) do wrzącego roztworu produktu z etapu 3 (15,4 g, 35,4 mmol) i f-tributylamifn (25,3 ml, 106,3 mmol) w toluenie (350 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Ochłodzono mieszaninę do temperatury pokojowej, wygaszono reakcję 1M HCl, rozcieńczono EtOAc, przemyto 1M HCl, NaHCO₃ (nasyc.), 'wodąi solanką, wysuszono nad bezwodnym Na₂SO₃, i zatężono na wystarczającej do otrzymania sypkiego proszku ilości silikażelu. Załadowano proszek na kolumnę chromatograficzną z 20% EtOAc/heksanem i wymyto tym samym rozpuszczalnikiem, otrzymując 14 g ciała stałego. Re0oystalizowano z EtOAc/heksanu otrzymując 8,54 g (40%) biatych 0tnsz[ałów.

NMR (400 MHz, CDCb): 7,30 (21H, m), 6,94 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,03 (2H, s), 4,54 (1H, d, J=2,4 Hz), 4,01 (4H, s), 3,07 (1H, s), 2,63 (2H, t, J=7,0 Hz), 1,92 (1H, m), 1,81 (3H, m).

Etap 5: Dodano 6N HCl (30 ml) do roztworu produktu z etapu 4 (4,4 g, 7,4 mmol) w THF (120 ml). Po 7 godzinach rozcieńczono EtOAc, przemyto NaHCO₃ (nasyc.) i solanką, wysuszono nad bezwodnym Na₂SO4, i zatężono, otrzymując 4,11 g (100%) białej substancji szklistej.

NMR (400 MHz, CDCb): 7,72 (4H, m), 7,55 (1H, m), 7,40 (8H, m), 7,27 (3H, m), 7,18 (3H, m), 6,98 (2H, d, J=8,8 Hz), 5,05 (2H, s), 4,65 (1H, d, J=2,44 Hz), 3,16 (1H, m), 2,65 (2H, t, 7,6 Hz), 1,98 (1H, m), 1,85 (3H, m).

HRMS(FAB) dla M+H, C₃₈H₃4NO₃: obliczono 552,2539; znaleziono 552,2541.

Etap 6: Dodano kompleks trójchlorek boru siarczek dimetylown (14 ml, 28,3 mmol, 2M w CH₂Cl₂) do roztworu o temperaturze pokojowej zawierającego produkt z etapu 5 (1,56 g,

184 698

2,83 mmol) w CH₂Cl₂ -30 ml). Kiedy TLC -20% EtOAc/heksane) wykazała całkowite przereagowanie substratu, wygaszono reakcję przez dodanie NaHCO3 -nasyc.). Rozcieńczono otrzymaną mieszaninę EtOAc, przemyto NaHCO3 -nasyc.) i solanką, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, i zatężono na wystarczającej do otrzymania sypkiego proszku ilości silikażelu. Załadowano otrzymany proszek na upakowaną kolumnę chromatograficzną z 33% EtOAc/heksan i wymyto tym samym rozpuszczalnikiem otrzymując 1,02 g -78%) białej szklistej masy.

NMR -400 MHz, CDCL): 7,73 -4H, m), 7,56 --H, t, 7,6 Hz), 7,45 -2H, t, J=7,6 Hz), 7,34 -2H, d, J=8,6 Hz), 7,28 -3H, m), 7,2 -2H, m), 7,16 -2H, d, J=7,3 Hz), 6,85 -2H, d, J=8,3 Hz), 4,65 -1H, d, J=2,4 Hz), 3,15 --H, m), 2,65 -2H, t, J=7,6 Hz), 1,98 --H, m), 1,85 -3H, m).

Etap 7: Dodano bezwodnika octowego -0,43 ml, 4,5 - mmol) do roztworu o temperaturze pokojowej zawierającego produkt z etapu 6 -1,61 g, 3,75 mmol) i N,Ndimetploamieiopirpdpnę -0,69 g, 5,64 mmol) w CH₂Cl₂ -20 ml). Kiedy TLC -30% EtOAc/heksan) wskaźiła zanik materiału początkowego, rozcieńczono mieszaninę EtOAc, przemyto -M HCl, wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym Na₂SO4 zatężono na wystarczającej do otrzymania sypkiego proszku ilości silikażelu. Załadowano otrzymany proszek na upakowaną kolumnę chromato- graficzną z 30% EtOAc/w heksanie i wymyto tym samym rozpuszczalnikiem, otrzymując 1,64 g -78%) białej szklistej masy.

Chiralna oreorrr[ywaa HPLC: -Kolumna Chiracel OD, 20% EtOl i/heksan, 65 ml/min) prowadziła do otrzymania 0,55 g enracjomeru A i 0,93 g enancjomeru B.

NMR -400 MHz, CDCl·,): 7,73 -4H, m), 7,56 -1H, t, J=7,2 Hz), 7,46 -2H, t, J=7,7 Hz), 7,32 -6H, m), 7,19 -3H, m), 7,12 -2H, d, J=8,4 Hz), 4,70 --H, d, J=2,44 Hz), 3,17 --H, m), 2,67 -2H, t, J=7,6 Hz), 2,31 -3H, s), 1,97 --H, m), 1,86 -3H, m).

MS -Cl) 504 -M+H, -00), 224 -100).

Analit. HPLC -Chiracel Od, 20% EtOH/ heksan, 1,0 ml/min) Enancjomer A, Rt=16,83. min, Enancjomer B, Rt=23,83 min.

Etap 8: Rozpuszczono LiOH -0,098 g, 2,35 mmol) w wodzie -2,5 ml) i dodano do roztworu produktu z etapu 7, enancjomeru B -0,91 g, 1,8 mmola) w THF -7,5 ml). Mieszano przez noc dopóki TLC -30% ETOAc/heksan) nie wykazała na orzereagowanie materiału wyjściowego. Wygaszono reakcję 1M HCl, rozcieńczono ETOAc, przemyto -M HCl, wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym Na₂SO4 i zatężono na wystarczającej do otrzymania sypkiego proszku ilości silikażelu. Załadowano otrzymany proszek na upakowaną kolumnę chromatograficzną z 30% EtOAc/w heksanie i wymyto tym samym rozpuszczalnikiem, otrzymując 0,36 g -46%) białej szklistej masy.

Analiza HPLC: -Chiracel AS, 20% EtOH/heksan, 0,5 ml/min), Rt=26,81 min.

NMR -400 MHz, CDCl© 7,77 -4H, m), 7,56 --H, t, J=7,6 Hz), 7,45 -2H, t, J=7,6 Hz), 7,34 -2H, d, J=8,6 Hz), 7,28 -2H, m), 7,21 -3H, m), 7,16 -2H, d, J=7 Hz), 6,85 -2H, d, J=8,4 Hz), 4,65 --H, d, J=2,4 Hz), 3,15 -1H, m), 2,65 -2H, t, J=7,4 Hz), 1,98 --H, m), 1,85 -3H, m).

PRZYKŁAD PRZYGOTOWAWCZY B

Trójchloroacetimid (2,3,4-tri-O-acet.ρlo-D-^luOooiraeozρlo)utoeiaeu metylu

Dodano CS2CO3 -0,49 g, 1,5 mmol) do roztworu o temperaturze pokojowej zawierającego 2,3,4-[ri-O-ace[ρlo-D-glukooiranouroeiae metylu -5,0 g, -5 mmol) i trójchloroacetonitryl -3,75 ml, 37,4 mmol) w CH₂Cl₂ -48 ml) i mieszano przez noc. Przefiltrowano otrzymany brązowy roztwór przez warstwę bawełny, przemyto filtrat wodą, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4 i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc i zatężono na wystarczającej ilości krzemionki, tak że otrzymano sypki proszek. Załadowano otrzymany proszek na upakowaną kolumnę chromatograficzną z 30% EtOAc/w heksanie. Wymyto tym samym rozpuszczalnikiem i pobierano tylko najczyściejsze frakcje aby otrzymać 4,35 g -61%) związku tytułowego w postaci szklistej masy.

NMR -400 MHz, CDCl© 8,74 -1H, s), 6,65 -1H, d, J=3,7 Hz), 5,64 -1H, t, J=9,8 Hz), 5,27 -1H, t, J=9,5 Hz), 5,15 -1H, dd, J=3,6, 10 Hz), 4,50 -1H, d, J=10,1 Hz), 3,76 -3H, s), 2,06 -6H, s), 2,02 -3H, s).

W podobny sposób otrzymano:

184 698

PRZYKŁAD PRZYGOTOWAWCZY B2

1-(2,2,2-TróichloroacetimiO) 2,3,6ltri-O-acetnlO)4)O-(2,3,4,6)tetra-O·-acetyl-B-D-glukopiraaoznlo)α-D-glukopiraaoznlu

NMR (400 MHz, CDCl-): 8,66 (1H, s), 6,49(1H, d, J=3,7 Hz), 5,53 (1H, t, J=10 Hz), 5,12 (3H, m), 4,94 (1H, t, J=8,2 Hz), 4,53 (2H, m), 4,40 (1H, dd, J=4,2,12,6 Hz), 4,12 (2H, m), 4,05 (1H, dd, J=2,l, 12,5 Hz), 3,85 (1H, t, J=9,4 Hz), 3,67 (1H, m), 2,12 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,00 (3H, s).

PRZYKŁAD PRZYGOTOWAWCZY B3

1-(2,2,2-TróichloroacetimiO) 2,3,4,6-tetra-O-acetnlo-α-D-glukopiraaoznlu

NMR (400 MHz, CDCŁ): 8,70 (1H, s), 6,57 (1H, d, J=3,8 Hz), 5,57 (1H, t, J=9,8 Hz), 5,19 (1H, t, J=9,8 Hz), 5,14 (1H, dd, J=3,7, 10,2 Hz), 4,29 (1H, dd, J=4, 12,2 Hz), 4,22 (1H, m), 4,13 (1H, m), 2,09 (3H, s), 2,06 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,03 (3H, s).

MS (Elektrospraj): 509 (M+NH4).

Przykład 1

Kwas 1-O-[4-r ^^-(3 R^S)-1 l-4-fluorofeaylo)-2lOkso-3- |3-[( S)-hydroksy-4)fluorofel anlo)propnlo]] -4lazety0nnnlo] 4eaylo]-β-D-glu0uronown

Część 1: ester metylowy kwasu 2,3,4-tri-O-acetnlo---O-[4-[traas-(3R,4S))3l[3-[(S)ace[yloksyl3--4-fluorofeanlo)ptopnlo----4-fluorofenylo))2-oksOl4lazetydynylo]fenylo])βlD-glukuronowego

Dodano BF₃*E[2O (0,091 ml, 0,74 mmol) do roztworu o temperaturze -25°C zawierającego produkt z Przykładu Przygotowawczego A (3,33 g, 7,38 mmol) i produkt z Przykładu Przygotowawczego B (4,24 g, 8,86 mmol) w CH2Cl2 (74 ml) i utrzymywano reakcję w -20°C przez 2 godziny. Pozwolono mieszaninie podgrzać się do -10°C w ciągu 2 godzin. Wygaszono reakcję nasyconym NH4O, rozcieńczono EtOAc, przemyto nasyconym NH4O, wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, i zatężono na odpowiedniej ilości krzemionki, tak że otrzymano sypki puder. Załadowano otrzymany proszek na upakowaną kolumnę chromatograficzną z 40% EtOAc/w heksanie, wymyto tym samym rozpuszczalnikiem, otrzymując 5,39 g (95%) pianki.

NMR (400 MHz, CDCb): 7,26 (4H, m), 7,21 (2H, m), 7,01 (4H, m), 6,93 (2H, t, J=8,4 Hz), 5,69 (1H, t, J= 6,7 Hz), 5,34 (2H, m), 5,29 (1H, m), 5,15 (1H, d, J=7,2 Hz), 4,56 (1H, d, J=2,1 Hz), 4,17 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,02 (1H, dt, J=7,6,2,3 Hz), 2,07 (14H, m), 1,85 (2H, m).

HRMS (FAB): dla M+H: C₃9H40NO1₃F2, obliczono 768,2468; znaleziono 768,2460.

Część 2: Rozpuszczono produkt z części 1 (5,08 g, 6,98 mmol) w mieszaninie metanolu (127 ml) i trietylaminy (Et3N) (127 ml) w temperaturze pokojowej. Powoli dodawano wodę (445 ml) przez dodatkową rurkę w ciągu 10 min, aby utrzymać homogeniczaość roztworu, a następnie mieszano powstały przejrzysty żółty roztwór przez noc. Wygaszono małą próbkę roztworu reakcyjnego w naczynku zawierającym 1M HCl i EtOAc i monitorowano zużycie materiału początkowego metodą TLC (5% HOAc/20% CH3OH/75% CH2G2) w warstwie EtOAc. Usunięto CH₃OH i Et₃N w wyparce rotacyjnej, zakwaszono pozostały roztwór 1M HCl, rozcieńczono EtOAc i ekstrahowano z EtOAc. Połączono ekstrakty, przemyto 1M HCl, wodą i solanką, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, i zatężono do białego ciała stałego 3,82 g (93%). Rozpuszczono masę w CH2G2, i zatężono na odpowiedniej ilości krzemionki, tak że otrzymano sypki puder. Załadowano otrzymany proszek na upakowaną kolumnę chromatograficzną z 15% CH3OH/w CH2G2. Wymyto 5% HOAc/15% CH₃OH /80% CH2CL Zatężono frakcje zawierające związek tytułowy, najpierw metodą azeotropową z toluenem (3X), a następnie z CH3OH (5X). Podgrzano otrzymane ciało stałe do 60°C pod próżnią, aby usunąć resztkowy rozpuszczalnik i otrzymano związek tytułowy jako białe ciało stałe 2,6 g (64%).

NMR (400 MHz, CD3OD): 7,29 (6H, m), 7,09 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,70 (4H, m), 4,96 (1H, m), 4,80 (1H, d, J=2,0 Hz), 4,59 (1H, m), 3,97 (1H, d, J=9,6 Hz), 3,59 (1H, m), 3,49 (2H, m), 3,09 (1H, m), 1,86 (4H, m).

HRMS (FAB): dla M+H: C₃₀H₃oNO9F2, obliczono 586,1889; znaleziono 586,1883.

184 698

Przykład 1A

Kwas 1 -O)[4-[toaes-(3R,4S)-1 )(4-j(ldofennΊo')-2-okso-3) [3-[(S)-hndroksy-4f fluorofenyło)propnlo]1 )4-azetndynsiul fenylol -β)D-glukuroeown

Potraktowano -)(4-judufenylo))3(R))[3(S)-acetyloksn-3)(4)fluorofenyło)prupnlu)]-4(S)) -(4-hydroksyoksn0eenło)-2)azetydyeon i produkt z Przykładu Przygotowawczego B zgodnie z procedurą opisaną w Przykładzie 1 i otrzymano związek tytułowy.

Temperatura topnienia (Tt) 135-137 °C;

FAB MS dla C30H29FINO9 NaCl obliczono m/z = 751,05; znaleziono m/z = 751,2.

Przykład 2

-O-[4-[ Trans-pRUS)-1 -(4-fłuorufeeylo))2-ukso-3)[3-[( S)-hydroksn)4-fluorofeeylu)) propylu^1-4-azetndvnylo^Oenylu1-3-O)(β-D-glukopiranoznlo)β-D-glukopiraeoza

Część 1: 2,3,6-Tri-O-acetnlu-4)O-(2,3,4,6-tetra)O)acetylu-β-D-glukopiraeozylu)-1)O- [4- [trans-(3R,45)-3 - [3 (S)-acetyloksy-3 -(4-fluoro0eenlo)propnlo-1 -(4-fluuro0enylo)-2-uksu-4-azetndynylo]fenylo]-β)D-glukopirae

Używając procedury podobnej do tej opisanej w przykładzie 1, część 1, połączono produkty z przykładów przygotowawczych A i B2 i otrzymano związek tytułowy części 1.

NMR (400 MHz, CDCla): 7,23 (6H, m), 6,97 (6H, m), 5,69 (1H, t, 6,6 Hz), 5,26 (1H, t, J=9,1 Hz), 5,11 (4H, m), 4,95 (1H, t, J=8,2 Hz), 4,54 (3H, m), 4,39 (1H, dd, J=4,3, 12,5 Hz), 4,06 (2H, m), 3,87 (1H, t, J=9,5 Hz), 3,75 (1H, m), 3,68 (1H, m), 3,02 (1H, dt, J=2,1, 7,6 Hz), 2,05 (26H, m), 1,85 (2H, m).

HRMS (FAB): dlaM+Na: C₅2H57NO21F2Na, obliczono 1092,3289; znaleziono 1092,3308.

Część 2: Używając procedury podobnej do tej opisanej w przykładzie 1, część 2, potraktowano odpowiednio produkt z części 1, i otrzymano związek tytułowy Przykładu 2.

NMR (400 MHz, CD3OD: 7,29 (6H, m), 7,10 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,01 (4H, m), 4,96 (1H, pod CD3OD), 4,81 (1H, d, J=2,2 Hz), 4,60 (1H, m), 4,43 (1H, d, J=7,9 Hz), 3,88 (3H, m), 3,62 (4H, m), 3,51 (1H, d, J=8,9 Hz), 3,34 (2H, m), 3,24 (1H, t, J=8,8 Hz), 3,08 (1H, m), 1,88 (7H, m).

MS (FAB): 756 (M+Na, 70), 734 (M+, 100), 716 (716, 20).

Przykład 3 l·-O)[4^-(4)OUoou^fenłU))= )2-okso-4-azetydnnnlo^feenłul-β-D)glukupiraeoza

Część 1: 2,3,4,5-Tetra-O-acetylo-1-O-[4-[traes-(3R,4S)-3-[3(S)-acetnłoksn-3)(4-fluurufennlu)propylu-ł-(4-fluorofennlo)-2-ukso-4-azetndnenłu]feeylo]-β)D-glukupiran

Używając procedury podobnej do tej opisanej w przykładzie 1, część 1, połączono produkty z przykładów przygotowawczych A i B3 i utrznmaeu związek tytułowy części 1.

NMR (400 MHz, CDCft): 7,26 (4H, m), 7,20 (2H, m), 7,01 (4H, m), 6,93 (2H, t, J=8,5 Hz), 5,69 (1H, t, J=6,5 Hz), 5,29 (2H, m), 5,18 (1H, t, J=9,7 Hz), 5,09 (1H, d, J=7,3 Hz), 4,56 (1H, d, J=2,2 Hz), 4,29 (1H, dd, J=5,2, 12,2 Hz), 4,17 (1H, dd, J=2,2 Hz, 12,2 Hz), 3,85 (1H, m), 3,03 (1H, dt, J=2,1, 7,5 Hz), 2,06 (17H, m), 1,85 (2H, m).

HRMS (FAB): dlaM+Na: C^NO^Na, obliczono 804,2444; znaleziono 804,2432.

Część 2: Używając procedury podobnej do tej opisanej w przykładzie 1, część 2, potraktowano odpowiednio produkt z części 1, i otrzymano związek tytułowy przykładu 3.

NMR (400 MHz, CD3OD): 7,29 (6H, m), 7,11 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,98 (4H, m), 4,89 (1H, pod CD3OD), 4,80 (1H, d, J=2,2 Hz), 4,60 (1H, m), 3,88 (1H, dd, J=2,0, 12,0 Hz), 3,68 (1H, dd, J=5,4, 12,0 Hz), 3,41 (3H, m), 3,08 (1H, m), 1,86 (4H, m).

MS (FAB): 572 (M+H, 40), 392 (100).

Przykład 4

Ester metylowy kwasu --O-[4-[traes-((R,4S))-)(4-fluorofeeyłu)-2-okso-3-[3)[(S))hndroksn-4-fluurufenyłu)propnlu)])4-azetndyenło10eenłu1-β)D)glukuroeowego

Dodano KCN (0,028 g, 0,43 mmol) do roztworu o temperaturze pokojowej zawierającego produkt z przykładu 1. Część 1, (0,312 g, 0,43 mmol) w CH3OH (5 ml) i mieszano me184 698 dium reakcyjne przez noc. Monitorowano metodą TLC (10% CH3OH / CH2CI); podgrzewano mieszaninę do 40°C przez 2,5 godziny. Ochłodzono mieszaninę do temperatury pokojowej, i zatężono na odpowiedniej ilości krzemionki, tak że otrzymano sypki puder. Załadowano otrzymany proszek na upakowaną krzemionką kolumnę chromatograficzną z 5% CH3OH/CH2Cl2. Wymyto 5% CH^0H/CH2Cl2, zebrano najczystsze frakcje, i otrzymano 0,116 g związku tytułowego.

NMR (400 MHz, CDCfi CD3OD): 7,16 (6H, m), 6,95 (4H, m), 6,86 (2H, t, J=8,6 Hz), 4,83 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,56 (1H, t, J=6,3 Hz), 4,55 (1H, d, J=2,1 Hz), 3,90 (1H, d, J=9,8 Hz), 3,73 (3H, s), 3,67 (1H, t, J=9,1 Hz), 3,51 (1H, m), 3,46 (1H, t, J=9,2 Hz), 3,30 (1H, s), 2,98 (1H, m), 1,80 (4H, m).

HRMS (FAB): dla M+H: C31H32NO9F2, obliczono 600,2045; znaleziono 600,2049.

Przykład 5

Ester metylowy kwasu 1-O-[4-rtrans-(3R,4S)-1-(4-metoksyfenylo)-2-okso-3-(3fynylo)propylo]-4-azetydynylo]fynylo]-β-D-glukuronowygo

Część 1: Ester metylowy kwasu 2,3,4-tri-O-acetylo-1-O-[4-[Trans-(3R,4S)-3-[3-[(S)acytyloksy-3-(4-fluorofenylo)propylo-1-(4-metoksyfenylo)-2-okso-4-azetydynylo)fynylo]-β-D-glukopiranuronowego

Dodano trójfenylfosfmę (0,19 g, 0,72 mmol) do roztworu o temperaturze 0°C zawierającego 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (0,18 g, 0,72 mmol) w THF (3 ml). Po 10 minutach, dodano (3R,4S)-4-(4-hydroksyfenylo)-1 -(4-metoksyfenyło)-3-(3-fenylopropylo)-2-azetydynon (0,2 g, 0,52 mmol), a następnie 2,3,4-tri-O-acetylo-D-glukopiranuronian metylu (0,21 g, 0,62 mmol). Pozwolono mieszaninie ogrzać się przez noc do temperatury pokojowej. Zatężono na odpowiedniej ilości krzemionki, tak że otrzymano sypki puder. Załadowano otrzymany proszek na upakowaną krzemionką kolumnę chromatograficzną z 30% EtAc/heksan. Wymyto 30-50% EtOAc/heksanem i otrzymano 0,198 g materiału, który dalej oczyszczano metodą chromatografii na silikażelu, wymywając 20% CH3OH/CH2CI2. Otrzymano 0,074 g związku tytułowego Części 1.

NMR (400 MHz, CDCfi): 7,27 (4H, m), 7,17 (5H, m), 6,98 (2H, J=8,5 Hz), 6,77 (2H, m), 5,30 (3H, m), 5,13 (1H, d, J=7,3 Hz), 4,56 (1H, d, J=1,9 Hz), 4,17 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,04 (1H, m), 2,64 (2H, t, J=7,6 Hz), 2,05 (9H, m), 1,97 (1H, m), 1,82 (3H, m).

HRMS (FAB): dla M+H: C38H42NO12 obliczono 704,2707; znaleziono 704,2696.

Część 2: Używając procedury podobnej do tej opisanej w przykładzie 4, potraktowano odpowiednio produkt z części 1, i otrzymano związek tytułowy.

NMR (400 MHz, CDCl₃): 7,27 (4H, m), 7,17 (5H, m), 7,04 (2H, J=8,6 Hz), 6,75 (2H, J=9,1 Hz), 4,90 (1H, d, J=7,0 Hz), 4,55 (1H, d, J=1,8 Hz), 3,98 (1H, d, J=9,7 Hz), 3,88 (1H, t, J=8,6 Hz), 3,76 (SH, m), 3,03 (1H, m), 2,63 (2H, t, J=6,7 Hz), 1,95 (1H, m), 1,81 (3H, m).

HRMS (FAB): dla M+H: C32H36NO9, obliczono 578,2390; znaleziono 578,2379.

Przykład 6

Ester metylowy kwasu 1-O-[4-[trans-(3R,4S')-1-(4-(bynzoilo)fynylo)-2-okso-3-(3-feny loforopyloM-azetydynylolfenylol-e-D-glukuronowego

Część 1: Ester metylowy kwasu 2,3,4-tri-O-acetyło-1-O-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-(benzoilo)fenylo)-2-okso-3-(3-fenylo)propyl)-4-azetydynylo]fenylo]-e-D-glukuronowego

W sposób podobny jak w przykładzie 5, część 1, potraktowano (3R,4S)-1-(4-benzoilofenydo)-4-(4-hyairoksyfenydo)-3-(3-fenydopropyio)-2-azetydynon i 2,3,4-tri-O-acetyl-D-glukopiranuronian metylu i otrzymano związek tytułowy części 1.

NMR (400 MHz, CDCl₃): 7,73 (4H, m), 7,57 (1H, t, J=7,0 Hz), 7,46 (2H, t, J=8,0 Hz), 7,30 (6H, m), 7,21 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,16 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,01 (2H, d, J=8,5 Hz), 5,31 (3H, m), 5,15 (1H, d, J=7,3 Hz), 4,67 (1H, d, J=2,2 Hz), 4,17 (1H, dd, J=2,7, 6,7 Hz), 3,73 (3H, s), 3,14 (1H, m), 2,66 (2H, t, J=7,4 Hz), 2,06 (9H, m), 1,98 (1H, m), 1,85 (3H, m).

HRMS (FAB): dla M+H: C44H44NO12, obliczono 778,2864; znaleziono 778,2849.

184 698

NMR (400 MHz, CDCh): 7,72 (2H, rozmyty d, J=8,6, 7,6 Hz), 7,56 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,45 (2H, t, J=7,7 Hz), 7,30 (6H, m), 7,20 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,16 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,08 (2H, d, J=8,6 Hz), 4,93 (1H, d, J=7,0 Hz), 4,67 (1H, dd, J=2,1 Hz), 3,99 (1H, d, J=9,8 Hz), 3,88 (1H, t, J=8,6 Hz), 3,81 (3H, s), 3,73 (2H, m), 3,14 (1H, m), 2,65 (2H, t, J=7,6 Hz), 1,98 (1H, m), 1,84 (3H, m).

HRMS (FAB): dla M+H: C3₈H₃₈NO9, obliczono 652,2547; znaleziono 652,2528.

Przykład 7

1-O- [4- [Trans-( 3 R,4S)- 1 -(4-metoksvfenvlo)-2-okso-3 -(3 -feiwlopropvloh4-azetvd vn ylo 1 fenylol-β -D- glukopiranoza

Część 1: 1 -O-[4-[Trans-(3R,4S)-1-(4-metoksyfenylo)-2-okso-3-(3-fenylpropylo)-4azetydynylo)fenylo)-2,3,4,6,-tetra-O-(fenylometylo)-e-D-glukopiranoza

Dodano n-tributylofosfinę (1,45 ml, 5,81 mmol) do roztworu o temperaturze 0°C zawierającego 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydyny (1,47 g, 5,81 mmol) w THF (30 ml). Po 5 minutach dodano (3R,45)-4-(4-hydroksyfenylo)-1-(4-metoksyfenylo)-3-(3-fenylopropylo)-2-azetydynon (1,5 g, 3,87 mmol), a następnie 2,3,4,6-tetra-O-benzylo-D-glukopiranozę (2,72 g, 5,03 mmol). Medium reakcyjne było bardzo gęste, więc aby ułatwić mieszanie dodano jeszcze porcję THF (30 ml). Mieszaninie pozwolono się ogrzać przez noc do temperatury pokojowej. Przefiltrowano mieszaninę przez celit, osad filtracyjny przemyto EtOAc, i zatężono filtrat na odpowiedniej ilości krzemionki, tak że otrzymano sypki puder. Załadowano otrzymany proszek na upakowaną krzemionką kolumnę chromatograficzną z 5% EtOAc/toluenie, wymyto tym samym rozpuszczalnikiem i otrzymano związek tytułowy części 1 w ilości 3,57 g (-100%) w postaci gęstego syropu.

NMR (400 MHz, CDCh): 7,16 (19H, m), 7,19 (10H, m), 7,04 (2H, d, J=8,7 H^), 6,77 (2H, d, J=9,2 Hz), 4,98 (3H, m), 4,83 (3H, m), 4,55 (4H, m), 3,70 (9H, m),3,05 (1H, m), 2,65 (2H, t, J=7,3 Hz), 1,96 (1H, m), 1,83 (3H, m).

MS (FAB): 910 (M+, 55), 568 (40), 478 (100), 386 (55).

Część 2: Rozpuszczono produkt z części 1 (0,20 g, 0,35 mmol) w CH3OH (4,5 ml), rozcieńczono EtOAc (4,5 ml) i oczyszczono przepuszczając azot. Dodano 20% Pd(OH)2 na węglu (0,35 g), nasycono otrzymaną mieszaninę wodorem (3X) i mieszano przez noc w osłonie wodoru. Przefiltrowano mieszaninę przez celit, osad filtracyjny przemyto EtOAc, a następnie CH3OH. Zatężono filtrat do przejrzystej pianki 0,161 g (83% surowego produktu). Piankę dalej oczyszczano przez chromatografię na silikażelu, wymywając 5% CH3OH /EtOAc i otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku, 0,127 g (66%).

NMR (400 MHz, CD3OD): 7,18 (11H, m), 6,78 (2H, d, J=8,9 Hz), 4,88 (1H, częściowo zakryte przez CD3OD), 4,72 (1H, d, J=1,2 Hz) 3,88 (1H, d, J811,7 Hz), 3,70 (4H, m), 3,41 (4H, m), 3,03 (1H, m), 2,60 (2H, t, J=7,0 Hz), 1,79 (4H, m).

HRMS (FAB): dla M+H: 031^6^6, obliczono 550,2441; znaleziono 500,2424.

Przykład 8

Kwas 1-O-[4-['trans-(3R,4S)-(-(4-metoksyfenylo)-2-okso-3-(3-fcnvlopropylo)-4-azctydy nylolfenylol-β-D-glukuronowy

Część 1: Ester benzylowy kwasu 2,3,4-tri-O-Benzylo-1-O-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4fluorofenyl)-2-okso-3 - [3 - [(S)-hydroksy-4-fluorofenylo)propylol ] -4-azetydynylo] fenylo] - β -Dglukuronowego

Używając (3R,4S)-4-(4-hydroksyfeny^^)-1-(4-metoksyfenylo)-3-(3-fenylopropylo)-2-azetydynonu i estru benzylowego kwasu 1 2,3,4-tri-O-bcnzyi-D-glukopiranouronowego w procedurze podobnej do tej opisanej w przykładzie 7, część 1, otrzymano związek tytułowy części 1.

NMR (400 MHz, CDCh): 7,22 (29H, m), 7,01 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,77 (2H, d, 1=9,1 Hz), 5,15 (2H, d, J=3,8 Hz), 5,01 (1H, d, J=7,2 Hz), 4,97 (1H, d, J=11 Hz), 4,90 (1H, d, J=11 Hz), 4,80 (2H, d, J=n Hz), 4,74 (1H, d, .Μ0,7 Hz), 4,56 (1H, d, J=2,2 Hz), 4,50 (1H, d,

184 698

J=10,7 Hz), 4,04 (1H, d, J=9,6 Hz), 3,93 (1H, t, J=8,6 Hz), 3,73 (5H, mm 3 ,05 51H, nO 2,65 (2H, t, J=7,6 Hz), 1,96 (1H, m), 1,83 (3H, m).

HRMS (FAB): dla M+H: C59H58NO9 obliczono 924,4112; znaleziono 924,4119.

Część 2: Używając procedury podobnej do tej opisanej w przykładzie 7, część 2, potraktowano odpowiednio produkt z części 1, i otrzymano związek tytułowy przykładu 8.

NMR (400 MHz, CD3OD): 7,31 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,21 (7H, m0 7,79 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,81 (2H, d, J=8.9 Hz), 4,97 (1H, dd, J=1,9, 5,5 Hz), 4,76 (1H, d, J=2,0 Hz), 3,97 (1H, d, J=9,7 Hz), 3,72 (3H, s), 3,60 (1H, m), 3,49 (2H, m), 3,08 (1H, m), 2,64 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,83 34H,m).

HRMS (FAB): dla M+H: ColHosN09 obliczono 564. 2234; znaleziono 564,2242.

Przykład 9

1-Metylpl6-O-[4l[TrαπS[(3R,4S)-1-(4-mdtoksyfenylo)-2[Ok-o-3-(3-fenyloprppylo)-4aeetydynylo] fenylo] -α-D- glukopirgπoeva

Część 1: 1-Mdtylo-2,3,4-tri-O-Bdnyylo-6lOl[4l[Tran--(3R,4S)-1l(4-mdtpk-yfenylo--2ok-Ol3l(3[fdnylopropylo)-4-azdtyaynylo)fenylo)[α-D-glukopirαnoeyd

Używając (3R,4S)-4-(S[hydrok5yfenylo)-1-(4-mdtoksy[fenylo)-3-(3-fdπylopaopylo)-2azetydynon i 2,3,4-trilO[bdnyylo-D-glukopiraπoeydu metylowego w procedurze podobnej do tej z przykładu 7, część 1, otrzymano związek tytułowy części 1.

NMR (400 MHz, CDO3): 7,26 (24H, m), 6,85 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,74 (2H, d, J=9 Hz), 5,01 (1H, d, J=10,7 Hz), 4,86 (1H, d, J=11,0 Hz), 4,85 (1H, d, J=10,7 Hz), 4,82 (1H, d J=12,1 Hz), 4,69 (1H, d, J=12,1 Hz), 4,63 (1H, d, J=3,6 Hz), 4,54 (1H, d, J=2,3 Hz), 4,51 (1H, d, J=11,0 Hz), 4,09 (2H, d, J=2,8 Hz), 4,03 (1H, t, J=9,6 Hz), 3,90 (1H, d, J=10,1 Hz), 3,72 (3H, s), 3,60 (1H, dd, J=3,6, 9,6 Hz), 3,38 (3H, s), 3,06 (1H, m), 2,64 (2H, t, J=7,6 Hz), 1,97 (1H, m), 1,83 (3H,m).

Część 2: Używając procedury podobnej do tej opisanej w przykładzie 7, część 2, potraktowano odpowiednio produkt z części 1, i otrzymano związek tytułowy przykładu 9.

NMR (400 MHz, CDCE): 7,22 (9H, m), 6,94 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,76 (2H, d, J=8,9 Hz), 4,81 (1H, d, J=3,9 Hz), 4,54 (1H, d, J=2,2 Hz), 4,22 (2H, m), 3,97 (1H, m), 3,71 (5H, m), 3,56 (1H, dd, J=3,9, 9,1 Hz), 3,44 (3H, s), 3,06 (1H, m), 2,64 (2H, d, J=7,4 Hz), 1,91 (1H, m), 1,82 (3H, m).

HRMS (FAB): dla M+H: C3₂H3₈NO₈obliczono 564,2597; znaleziono 564,2578.

Przykład 10

Kwas M0-(4-|trαπ--33R4S)-1-34l(bd^neo-ilo-ίdπAylo--2l--ksOl3-33lfdnvlo)pr((pylo]-4<atedtydynylojfenylo] - β lD[glukuronowy

Dodano LiOH (0,6 ml, 0,6 mmol, 1M) do roztworu o temperaturze pokojowej zawierającego produkt z przykładu 6 (0,064 g, 0,1 mmol) w THF (2 ml). Po 50 min. rozcieńczono mieszaninę EtOAc, wygaszono HCl (1M), przemyto HCl (1M) i solanką, wysuszono nad bezwodnym Na₂SO4 i zatężono do białej pianki, 0,60 g (97%).

NMR (400 MHz, CTUOD): 7,67 (4H, m), 7,60 (1H, m), 7,48 (3H, m), 7,36 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,23 (2H, m), 7,14 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,10 (2H, d, J=8,7 Hz), 4,97 (1H, m), 4,87 (1H, d, J=2,2 Hz), 3,97 (1H, d, J=9,7 Hz), 3,60 (1H, m), 3,49 (2H, m), 3,17 (1H, m), 2,63 (2H, t, J=7,4 Hz), 1,89 (1H, m), 1,81 (3H, m).

HRMS (FAB): dla M+H: ^7^^9 obliczono 638,2390; znaleziono 638,2377.

Przykład 11

Kwas 1-Ol[4-[trαns-('3R,4S)-1-(4-fluoapfenylo)l2-okso-3-[3-[('S)-hydrok-y-4ljoaofeny[ lo)propylo1 ] -4-αeetydynylo1 fenylo] -β-Dlglukuronowy

Część 1: Skondensowano 1-(4-fluorofenylp)l3(R--[3(3-[acetyloksy-3l(4-bromofeπy[ lo)propylo-]-S(S--(4[hyaroksyfenylo--2-azetydyπon i produkt z przykładu paeygotρwawcedgo B z kompleksem BF3*Et2O zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1. Do roztworu pyreymanego tetraoctanu (250 mg, 0,30 mmol) w CH3OH (2 ml) ochłodzonego do 0°C dodano

184 698

KCN -10 mg, 0,15 mmol) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie ogrzewano w temperaturze 45°C przez 4,5 godziny. Ochłodzono mieszaninę do temperatury pokojowej i podzielono pomiędzy wodę -20 ml) i EtOAc -30 ml). Przemyto warstwę EtOAc wodą i kolreOą, wysuszono -Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Zaadsorbowano pozostałość -230 mg) na SiO₂ i chromatografowano na SiO₂ -25 g), wymywając gradientem stężeń od 2% CH3OH w CH3O2 do 10% CH3OH w CH2CE i otrzymano, po zatężeniu 84 mg -43%) bromku arylowego w postaci ciała stałego.

Część 2: Do produktu z części 1 -25 mg, 0,038 mmol), rozpuszczalnego w odgazowanym DMF -0,4 ml), dodano heksabutylodicyny -220 mg, 38 mmol) i tetrakis trifenplfokfinopallad -4,4 mg, 0,0038 mmol) i ogrzewano mieszaninę do 95°C w atmosferze argonu przez 5 godzin. Ochłodzono mieszaninę, zatężono pod próżnią a zardkorbowaao otrzymaną pozostałość bezpośrednio na SiO2. Chromatografowano na SiO2 -4 g), wymyto CH2CE przy gradiencie stężeń do 10% CH3OH w CH.2Cl2. Ponownie chromatografowano żądane frakcje w warunkach jak powyżej i po zatężeniu otrzymano 7,4 mg -22%) pożądanego cynowodoru w postaci woskowego ciała stałego.

Część 3: Do produktu z części 2 -11,8 mg, 0,0135 mmol) rozpuszczonego w CH3OH -2 ml) zawierającym bufor fosforanowy o pH 5,8 -0,3 ml), dodano -M roztwór NaI w wodzie -14 ml, 0,014 mmol). Do tej mieszaniny dodano 68 pastylek jodobeads® -~37 mmol) i delikatnie potrząsano przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Odfiltrowano pastylki jodobćads® i przemyto etanolem i małą ilością eteru. Zatężono filtrat i podzielono pozostałość między EtOAc i -0% roztwór wodny Na2SO3, wysuszono warstwę EtOAc -MgSO4) i zatężono pod próżnią. Zardsorbowrao pozostałość -230 mg) na SiO2 i chromatografowano na SiO2 -2 g), wymywając CH2Ch przy gradiencie stężeń CH3OH w CJECh do 10% CH3 OH w CH2O2. Po zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano 6,1 mg -64%) estru metylowego związku tytułowego w postaci ciała stałego.

Część 4: Mieszano roztwór produktu z części 3 -6,- mg, 8,6 mmol) w mieszaninie wody -0,7 ml), trietyloaminy -0,2 ml) i CH3OH -0,1 ml) w temperaturze pokojowej przez 30 min. Zatężono mieszaninę pod próżnią, otrzymując 5 mg -83%) związku tytułowego w postaci ciała stałego.

T.top. 157-159°C,

FAB MS dla C30H30FINO9 obliczono m/z = 694,1, znaleziono m/z = 694,1.

Poniższe formulacje przedstawiają przykładowe postacie dawkowania związków według wynalazku. W każdej z nich określenie „związek aktywny” oznacza związek o wzorze I według wynalazku.

Przykład A - Tabletki

Nr	Składnik mg/tabletkę	mg/tabletkę
-	Związek aktywny	100	500
2	Ιζ^οζη USP	122	111
3	Skrobaa kukirydzżana, cz^tk;^05^t;i spożywczej, jako 10% pasta w oczyszczonej wodzie	30	40
4	S^kr^t^lim kukutydzżana, czystości spożywczej	45	40
5	stearyairan magnezu	3	7
Łącznie		300	700

Sposób wytwarzania

Zmieszano pozycje o numerach - i 2 w odpowiednim mikserze w ciągu 10-15 minut. Zgranulowano mieszaninę ze składnikiem nr 3. Jeżeli jest to niezbędne, mielono wilgotne granule na zgrubnych sitach -np. 1/4, 0,63 cm). Wysuszono wilgotne granulki. Przesiano wysuszone granule, jeśli było to niezbędne, i zmieszano ze składnikiem nr 4 i miksowano przez -0-15 minut. Dodano składnik nr 5 i mieszano przez 1-3 minuty. Mieszankę sprasowano do właściwego 'rozmiaru/wagi na odpowiedniej tabletkarce.

184 698

Przykład B - Kapsułki

Nr	Składnik	mg/kapsułkę	mg/kapsułkę
1	Związek aktywny	100	500
2	Laktoza USP	106	123
3	Skrobia kukurydziana, czystości spożywczej	40	70
4	stearynian magnezu NF	4	7
Łącznie		250	700

Sposób wytwarzania

Zmieszano składniki o numerach 1, 2 i 3 w odpowiednim mieszalnik w ciągu 10-15 minut. Dodano składnik nr 4 i mieszano w ciągu 1 -3 minut. Mieszanką wypełniano dwuczęściowe twarde kapsułki żelatynowe w maszynie kapsułkującej.

Reprezentatywne preparaty zawierające inhibitor biosyntezy cholesterolu są dobrze znane w stanie techniki. Należy wziąć pod uwagę, że jeżeli dwa aktywne składniki są podawane jako pojedyncza kompozycja, to postać dawkowana opisana powyżej dla podstawionych związków azetyyyfonu może być łatwo zmodyfikowana przez specjalistę w tej dziedzinie.

Aktywność in vivo związków o wzorze I można wyznaczyć w następujący sposób:

Testy biologiczne in vivo środków hipolipidemiczfych prowadzone na hiperiipidemicznych chomikach

Chomiki podzielono na grupy po 6 sztuk i przez 7 dni podawano im dietę o kontrolowanej ilości cholesterolu (Purina Chow #5001 zawierająca 0,5% cholesterolu). Pobór pożywienia był notowany w celu wyznaczenia ilości spożytego cholesterolu w obecności testowanych związków. Zwierzętom podawano testowane związki raz dziennie przed pierwszą dawką pożywienia. Dawki podawano doustnie przez zgłębnik jako 0,2 ml samego oleju kukurydzianego (grupa kontrolna) lub roztworu (lub zawiesiny) testowanego związku w oleju kukurydzianym. Wszystkie zwierzęta umierające lub w złej kondycji fizycznej były eliminowane. Po 7 dniach zwierzęta usypiano przez wstrzyknięcie domięśniowo keta-miny i uśmiercano przez odcięcie głowy. Krew zebrano do rurek Vacutaieet™ zawierających EDTA, aby oznaczyć całkowity cholesterol oraz poziom trój glicerydów w plazmie. Wycinano wątrobę, aby wyznaczyć poziom wolnego i zestrnfiOowanego cholesterolu oraz trój glicerydów w jej tkance. Dane przedstawiono jako procent redukcji cholesterolu w plazmie i wątrobie w porównaniu do poziomu kontrolnego.

Używając procedury opisanej powyżej, otrzymano następujące dane dla badań in vivo dla związków o wzorze I. Dane przedstawiono jako procentowe zmiany (to jest procent redukcji poziomu cholesterolu w plazmie i estrów cholesterolu w wątrobie) w stosunku do poziomu 0oftrolfogo, a więc liczby ujemne wskazują na dodatni efekt obniżania cholesterolu. Związki tacemiczfe o wzorze I lub aktywne diastereoizomefy lub eerfcjomery związków o wzorze I, przy podawaniu w dawkach od 3 do 10 mg/kg dają wyniki w zakresie od 0 do -98% redukcji, podczas gdy związki podawane w dawkach od 0,01 do 1 mg/kg dają wyniki w zakresie -19 do -94% redukcji estrów cholesterolu w wątrobie. Korzystne związki mają zakres od -50 do -98%) redukcji estrów cholesterolu w wątrobie przy dawkowaniu od 0,01 do 1 mg/kg.

184 698

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Podstawione cukrami pochodne 2-azetydynonu przedstawione wzorem strukturalnym I (I) lub ich farmaceutycznie akceptowalne sole, gdzie G oznacza '^x^O'^’^CH2^Ra
2 · 6

R i R są niezależnie wybrane z grupy zawierającej H, (C1 -Cejalkil lub benzyl;

R³, R^3a, R⁴, R^4a, R⁵, i R⁷ są niezależnie wybrane z grupy zawierającej H, (C1-C_b)alkil, benzyl i acetyl;

R, R^a i R^b sąniezależnie wybrane z grupy zawierającej H, -OH i -W-R3⁰; gdzie W oznacza -O-C(O)- a r30 oznacza (C₂-C6)alkil lub acetyloksyl;

A? oznacza fenyl lub chlorowco podstawiony fenyl;

Ar² oznacza fenyl, benzoilofenyl, (Ci-C₆);aakoksyfenyl lub chlorowco podstawiony fenyl; a

Ri oznacza (Ci-C₆)alkilen, -CH(OH)-(CH2)2-, lub

-CH(OC(O)CH3)-(CH2)2-.

2. Związek według ^ał^tg.a wybianyz grapy gbejmującej: ester metylowy kwasu 2,3,u-tri-O-acetylo-1-O-[4-[trans-(3R,4S)-3-[3-[(S)-acetyloksy-3-(4-fluorofenylo)propyl-1-(4-fluorofenylo)-2-()kso-4-azetydynylo]fenyl()] - β-D-glukopiranuronowego;

kwas 1-O-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-jodofenylo)-2-okso-3-[3-[(S)-hyaroksy-4-fluorofenylo) propylo]]-4-gyetydynylo]fenylo]-β-D-glukurono'ky;

2,3.6-tri-O-gcetylo-4-O-(2,3A6-tetrg-C)-gcetylo-B-D-glukopiranozylo)-1-O-|4-|trgns-(3R,4S)-3-[3(S)-acetyloksy-3-(4-fluorofenylo)propylo-1-(4-fluorofenylo)-2-okso-4-azetydynylo]fenylo)- β-D-glukopiran;

184 698

1 -O- [4-[trms-(3R,4S)-1 -(4-fluorofenylo)-2-okso-3 -[3-[(S)4iydroksy-4-nuoroiemylo)-propylo]]-4-azetydynylo]fenylo)-3-O-(e-D-glukopiranozylo)-e-D-glukopiranoza;

2,3,4,5-tetra-O-acetyl-1-O-[4-[trans-(3R,4S)-3-[3(S)-acetyloksy-3-(4-fluorof'enylo)propylo-1-(4-fluorofenylo)-2-okso-4-azetydynylo]fenylo]-e-D-glukopiran;

1 -O- [4[ [tr<nsS((3R,4S)-3 - [3 (S)-hydroksy-3-(-fnuorofeny k/pproyydo- l-(f-fluofofenolo )-2-okso-4-azetydynylo]fenylo]-P-D-glukopiranoza;

ester metylowy kwasu 1)0-[4-[tranS)(3R,4S)-1-(4-fluorofenylo)-2)O0so-3-[3-[(S)-hyyrO) Osn-4-fluorofoeylo)propy-o]]-4)azo[yyyfn-^<r]feenlθ]-β)D)gluOuoonowogo;

ester metylowy kwasu 1-O-[4-[tranS)(3R,4S)-1-(4)metoksnfennlo))2)Okso-3-(3-fefylo)) propylo]-4-azetydynylo]fenylo]-β)D-gluOuoonowego;

ester metylowy kwasu 1-O-[4--trans-(3R,4S)-1-(4-(befzoi-o)fenylo)-2-okso-3-(3-fenylo) propylo]-4)azetydynylo]fenylo]-β)D)glu0uronowego;

1)O-[4-[trans-(3R,4S)-1)(4-meto0syfennlo)-2-oksO)3-(3-fenylopropnlo))4)azetyyynylo]Oonnlo]-β)D)gluOopiranoza;

kwas 1 -O-[4-[trafS-(3R,4S)-1 )(4-metoksyfenyło)-2-okso-3-(3-fenylopIΌpylo)-4-azetyyy fylo]feeylo]) β -D-glukuronowy;

1 -metylo-ó-O- [4- [trans-ty R,4S)-1 -(4-metoksyfenylo)-2-okso-3 -(3f fenylopropyło)-4-aze[ydynnlo] fefnlo])α)D-gluOopiranoznd;

kwas 1)0--4-[[tafs-(3R,4S)-1-(4-(benzoilo)fenylo)-2)OksO)3)(3-fenylo)propnlo]-4-aze) [ydynylo]fefylo]-β-D-gluOuronown; i kwas 1-O--4) [trans-ty R,4S)-1 (-4ffluorf0enyło)-2-oksO(3·-(3· [(S)-nddrokso-0-rddoeeyylo) propylo]] -4-rze[nyhfιylof fenyło] - β-D-głukuronowty.
3. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 1-O-[4-[tranS)(3R,4S)-1-(4-f-uorofenylo)-2-oOso-3-[3(S))hydtoksn-3-(4-fluorofefyίo)ptopylo]]-4-azetydnnylo]fenylo]-β-D-g-uOuronowy.
4. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub zapobiegania miażdżycy tętnic, lub do redukcji poziomu cholesterolu, zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera podstawioną cukrem pochodną 2-azetydynonu przedstawioną wzorem strukturalnym I (I) lub jej farmaceutycznie akceptowalną sól, gdzie G oznacza

R⁴O/,/V/

-^O^CttyR³

184 698

R² i R⁶ są niezależnie wybrane z grupy zawierającej H, (Cj-Cejalkil lub benzyl;

R³, R^3a, R⁴, R^4a, R⁵ i R7 są niezależnie wybrane z grupy zawierającej H, (Ci-C6)alkil, benzyl i acetyl;

R, R^a i R^b saniezależnie wybrane z grupy zawierającej H, -OH i -W-R3⁰; gdzie W oznacza -O-C(O)- a r30 oznacza (C2-C6)alkil lub acetyloksyl;

Ar¹ oznacza . fenyl lub chlorowco podstawiony fenyl;

Ar² oznacza fenyl, benzoilofenyl, (Ci-C'6)aakoksyfenyl łub chlorowco podstawiony fenyl; a

Ri oznacza (Ci-C₆)alkilen, -CH(OH)-(CH₂)₂-, lub

-CH(OC(O)CH3)-(CH2)2-.
5. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek wybrany z grupy obejmującej:

ester metylowy kwasu 2,3,4-tri-O-aacetylo-1-O-[4-|trans-(3R,4S)-3-[3-['(S)-aacetyłoksy-3-(4-fluorofenylo)propyl-1-(4-fluorofenylo)-2-okso-4-azetydynylo]fenylo]-e-D-glukopiranuronowego;

kwas 1-O-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-jodofenylo)-2-okso-3-[3-[(S)-hydroksy-4-fluorofenyło) propylo]]-4-azetyelynyk)] feny lo ] - β-D-glukurono wy;

2,3,6-tri-O-acetyło-4-0-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-B-D-glukopiranozylo)-1-O-[4-[trans(3R,4S)-3-[3(S)-acetyłoksy-3-(4-fllk)rofenyło)propy]o-1-(4-fluotΌfenyk))-2-()kso-4-az.etydynyl o] fenylo)- β -D-glukopiran;

1-O-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-fluorofenylo)-2-okso-3-[3-[(S)-hydroksy-4-fluorofenylo)propylo]]-4-azetydynylo]fenylo)-3-O-(β-D-głukopiranozyło)-β-D-glukopiranoza;

2,3,4,5-tetra-O-acetyl-1-O-[4-[trans-(3R,4S)-3-[3(S)-acetyloksy-3-(4-fluorofenylo)propy ło-1-(4-fluorofenylo)-2-okso-4-azetydynylo]fenylo]-β-D-głukopiran;

1 -O- [4-|trans-(.3 R,4S)-3-[3(S)-hydroksy33 (44ffluoroeenylo)propylo- -(44-fluorofenylo) 2-okso-4-azetydynylo]fenylo]-e-D-glukopiranoza;

ester metylowy kwasu 1-O-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4)fluorufenyłu)-2-uksu-3)[3)[(S)-hndruksy-4-fłuorofennło)propnlu] ]-4/70®^ nyloj fen ν!ο] - β -D-glukurono wego;

ester metylowy kwasu 1-O-[4-[tranS)(3R,4S)-1-(4-metoksyfenylu)-2-ukso-3-(3)feny) ^propylo] )4-azetndynyło]feeylo] - β -D-glukuronowego;

ester metylowy kwasu 1-0)[4-[traes-(3R,4S)-1-(4)(beezuiło)0enylo)-2-uksO)3)(3-0eny) łu)propyłu])4-azetndneyło]fenylo]-β-D-glukuoonowego;

1-O-[4)[trans-(3R,4S)-1)(4-metoksy0ennlu)-2-oksO)3)(3-0enylopropylo))4-azetndynnlo]fenyłu]-β-D-głukopiranoza;

kwas 1-O-[4-[traes-(3R,4S)-1-(4-metoksyOenyło)-2-uksU)3)(3-fenylopropnlo)-4-azetydy enlu]Oeenlo]-β)D-glukuronuwn;

1)metylO)6-O-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-metoksnOeeyłu)-2-ukso-3-(3-feenloprupyłu)-4)aze) tndyeyło]fenylo] -a-D-glukopiranozyd;

kwas 1 -O-[4- trrams-(3R,4S)- --44-bbenuoilo)feyylo)-2-okro-3-(0 ^^10^^^10] -4-azyty dnnylo]feeylo]-β-D-glukuroeowy; i kwas 1)O)[4-[trans-(3R,4S)-1-(4-fluurofenylo)-2-okso-3-[3-[(S))hydroksy-4)juduOenylo) propylo] ] ^-azetydynylo] fenyio] - β - D-gł ukurono wy;
6. Kompozycja według zastrz. 4, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera kwas 1 -O- [Ujiaan-Rj R,4 S)- )-44-fluorofenylo)-2-okro-3 - [3 (S--nydroksy-3-(0ffluoJΌeenulo)prupnlo]])4-azetndnenło]feeyło]-β-D-glukuroeown.
7. Zastosowanie podstawionej cukrem pochodnej 2-azetydneoeu przedstawionej wzorem strukturalnym I

Ar¹-R¹ (I)

184 698 lub jej farmaceutycznie akceptowalnej soli, gdzie G oznacza

R iR sąniezależnie wybrane z grupy zawierającej H, (CrCgjalkil lub benzyl;

R-, R^3a, R4 R^4a, R⁵, i R⁷ są niezależnie wybrane z grupy zawierającej H, (Ci-C₍,)alkil. benzyl i acetyl;

R, R^a i R^b są niezależnie wybrane z grupy zawierającej H, -OH i -W-R ; gdzie W oznacza -O-C(O)- a R³⁰ oznacza (C2-C6)alkil lub acetyloksyl;

Ar¹ oznacza fenyl lub chlorowco podstawiony fenyl;

Ar² oznacza fenyl, benzoilofenyl, (CrCójałkoksyfenyl lub chlorowco podstawiony fenyl; a

R1 oznacza (C1 -Cejalkilen, -CH(OH) - (CH2)2-, lub

-CH(OC(O)CH₃)-(CH2)2-, do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania miażdżycy tętnic lub redukcji poziomu cholesterolu.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, związku wybranego z grupy obejmującej:

ester metylowy kwasu 2,3,4-tri-O-acetylo-1-O-[4-[trans-(3R,4S)-3-[3-[(S)-acetyloksy-3(4-fluorofenylo)propyl-1-(4-fluorofenylo)-2-okso-4-azetydynylo]fenylo]-e-D-glukopiranuronowego;

kwas 1 -O-[4[[taans-33 R,4S)- 1-44-j odofenylo)-2-okso-3 -[3([(S)-hydroksy-4--fluofofenolo ) propylo]] ^-azetydynylof ^Ł^nylio]^ β-D-glukur on owy;

2,3,6ltrilOlacetnlOl4l0--2,3,4,6)tetta-O-acetylo-B-D-glukopiranozylo)---O-[4-[trans(3R,4S)l3l[3(S)-acetylokkn-3-(4lf[uorofennlo)propylo-1--4-flforofeanlo)-2-oOsOl4-azetydyaylo]4ennlo)lβ-Dlglukopiran;

1-O-[4-[[rans--3R,4S)-1-(4-fluorofennlo)-2-okso-3-[3-[(S)-hydroksy-4-4uorofenylojpro pnlo]]-4-azetndynnlo]feaylo)-3)O--βlD-glfkopiraaoznlo)lβ-Dlglukopiraaoza;

2,3,4,5-tetra-Olacetyl---Ol[4-[trans--3R,4S)-3-[3(S)lacetyloksy-3-(4-4.udrofeayld)propy ld----4-fluordfennlo)-2-okso-4-aze[ydnnnlo]feaylo]-β-D-glukopiraa;

1-O-[4-[traak--3R,4S))3l[3(S)-hydroksy-3-(4-4luorofenylo)propylo-1--4-fludtofennlo)2)Okso-4-azetndnaylo]fennίo]-β-D-glukopiraaoza;

ester metylowy kwasu 1-O-[4-[traak-(3R,4S)-1--4-fluotofenyld)-2-okso-3)[3-[-S)-hndto0sn-4-flforofeanlo)propnlo]]-4-aze[ydyaylo]4eaylo]-β-D)glukfronowegd;

ester metylowy kwasu 1-O-[4)[traas-(3R,4S)----4-metoksnfenyίo)-2-okso-3-(3l4eaylo)propnlo] l4-azetndnnnlo]4ennlo]-βlD-glukuronowego;

ester metylowy kwasu 1-O-[4-[trans-(3R,4S)-1-(4--beazoilo)fenylo)-2)Okko-3--3-4enylo)ptopnlo]-4-azetydyaylo]fennlo]-β-D-glukutdnowego;

1lO-[4-[ttans--3R,4S)-1-(4-metokkyfennld)-2-okso-3-(3-feanloptopnld)-4-azetndnanlo]fenylo]-β-D-glukopit·aaoza;

kwas --O-[4-[taar^s--3R,4S)-1-[4meeloks4eau^ldo)-S-(Ajo-3-(14eίenylopr(ylolsl·4-aznto^;ds' nylo]feanlo]-βlD-glukutoaowy;

184 698

1 -metylo-6-O- [4-[trans-(3 R,4S)- l-(4-metoksy feny lo)-2-okso-3-(3 -fenylopropylo)-4-ze:etydynylo]fenylo]-a-D-glukopiranozyd;

Owrk 1-O--4--ttrnk--3R,4S)-1s-4s-benzoilo)fenylo)-2-okko-3s-3-fenylo)ptopnlo]-4srzetpdpnylo]fenylo]-e-D-glukuronowp;

i kwas 1 -O-[4- βΓ^^-βΕ^)- S-[4-Uuosofenylo)-4-kkso-3- 33 -[(S)-nddrkksy-4--odofenylo ) propylo]]-4-rzetydynnlo]feanlo]-β-D-glukuronown.
9. Zastosowanie według zastrz. 7, związku którym jest kwas --Os-4--trank--3R,4S)----4sfluotofennlo)-2-okko-3--3-S)-hydtokky-3s-4sfluorofennlo)ptopylo]]-4-rzetndynyIo]fenylo]s sβsDsglukuronowy.