SK283552B6 - 2-Azetidinóny substituované cukrovými zvyškami, farmaceutický prípravok, kombinovaný farmaceutický prípravok a ich použitie - Google Patents

Abstract

Sú opísané hypocholesterolemické 2-azetidinóny substituované cukrovými zvyškami všeobecného vzorca (I), farmaceutický prípravok a kombinovaný farmaceutický prípravok, ktorý ich obsahuje. Uvedené 2-azetidinóny samotné alebo v kombinácii s inhibítorom biosyntézy cholesterolu a farmaceuticky prijateľným nosičom sa používajú na prevenciu alebo liečenie zníženia hladiny cholesterolu a aterosklerózy.ŕ

Description

Predkladaný vynález sa týka 2-azetidinónov substituovaných cukrovými zvyškami ako hypocholesterolemík pri liečení a prevencii aterosklerózy a spolu s inhibítorom biosyntézy cholesterolu ako súčasť farmaceutického prípravku alebo kombinovaného farmaceutického prípravku na použitie pri liečení a prevencii aterosklerózy.

Doterajší stav techniky

Aterosklerotické koronárne choroby srdca predstavujú hlavnú príčinu smrti a úmrtnosti na kardiovaskulárne choroby v západnom svete. Medzi rizikové faktory aterosklerotického koronárneho ochorenia srdca patrí hypertenzia, diabetes mellitus, rodinná anamnéza, mužské pohlavie, fajčenie a cholesterol v sére. Celkové zvýšenie hladiny cholesterolu v sére na 225 až 250 mg/dl predstavuje už významné riziko.

Estery cholesterolu sú hlavnou zložkou aterosklerotických lézií a hlavnou formou ukladania cholesterolu v bunkách stien ciev. Tvorba esterov cholesterolu je aj kľúčovým krokom intestinálnej absorbcie cholesterolu pochádzajúceho z potravy. Okrem regulácie cholesterolu pochádzajúceho z potravy regulácia homeostázy obsahuje všetok cholesterol v ľudskom aj živočíšnom tele i moduláciu biosyntézy cholesterolu, biosyntézy žlčových kyselín a katabolizmus plazmatických lipoproteínov obsahujúcich cholesterol. Pečeň, ako hlavný orgán zodpovedný za biosyntézu a katabolizmus cholesterolu, primáme určuje plazmatické hladiny cholesterolu. Pečeň je miestom syntézy a sekrécie lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL), ktoré sú ďalej v obehu metabolizované na lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL). V plazme sú LDL prevládajúce lipoproteíny s obsahom cholesterolu a preto zvýšenie ich koncentrácie koreluje so zvýšenou aterosklerózou.

Akékoľvek zníženie intestálnej absorpcie cholesterolu vedie k nižšiemu prísunu cholesterolu do pečene. Nasleduje zníženie tvorby pečeňového lipoproteínu (VLDL) a zníženie plazmatického cholesterolu, predovšetkým vo forme LDL. Priamy účinok inhibície intestinálnej absorpcie cholesterolu je zníženie plazmatických hladín cholesterolu.

Je známe, že niektoré zlúčeniny 2-azctidinónov znižujú hladiny cholesterolu a/alebo inhibujú tvorbu lézií štruktúr obsahujúcich cholesterol v stenách ciev u cicavcov: WO 93/02048 opisuje 2-azetidínonové zlúčeniny substituované v polohe 3 arylalkylénom, arylalkenylénom alebo arylalkylénom, kde alkylén, alkenylén alebo časť alkylénu je prerušená heteroatómom, fenylom alebo cykloalkylénom; WO 94/17038 opisuje 2-azetidinónové zlúčeniny substituované v polohe 3 arylalkylspirocyklickou skupinou; WO 95/08532 opisuje 2-azetidinónové zlúčeniny substituované v polohe 3 arylalkylénovou skupinou, ktorej alkenylová časť obsahuje hydroxylovú skupinu; PCT/US95/03196, podaná 22.3.1995 opisuje zlúčeniny substituované v polohe 3 aryl (oxo alebo tio) alkylénovou skupinou, ktorej alkylenová časť obsahuje hydroxylovú skupinu; a U. S. Seriál No. 08/463 619, podaná 5.6.1995, opisuje prípravu zlúčenín substituovaných v polohe 3 arylalkylénovou skupinou, ktorej alkenylová časť obsahuje hydroxylovú skupinu a kde je alkenylová skupina pripojená k azetidinónovému kruhu skupinou -S(O)₀.₂-. Citované patentové prihlášky sú uvedené v literárnych odkazoch.

Ďalej európsky patent 199 630 a európska patentová prihláška 337 549 uvádzajú, že inhibítory elastázy, substituované azetidinónmi sa používajú pri liečení zápalových stavov poškodzujúcich tkanivá a sprevádzajúcich rôzne ochorenia, napr. aterosklerózu.

Inými známymi hypocholesterolemikami sú rastlinné extrakty, ako sapogeníny, predovšetkým tigogenín a diosgenín. Glykozidické deriváty tigogenínu a/alebo diosgenínu sú opísané v PCT medzinárodnej publikácii WO 94/00480 a WO 95/18143.

Zistilo sa, že inhibícia biosyntézy cholesterolu 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzým A reduktázou (ECC 1.1.1.34) predstavujú účinnú cestu znižovania plazmatickej hladiny cholesterolu (Witzum, Circulation 80, 5 (1989), str. 1101-1114) a zmiernenie aterosklerózy. Potvrdilo sa, že kombinovaná terapia HMG CoA reduktázovým inhibítorom s odstraňovaním žlčových kyselín je oveľa účinnejšou liečbou hyperlipídemických pacientov ako liečba len jednou z uvedených látok (Illingworth, Drugs 36, (Suppl. 3) (1988), str. 63-71).

Podstata vynálezu

Predkladaný vynález sa týka 2-azetidinónov substituovaných cukrovými zvyškami, predovšetkým konjugátov 2-azetidinónov znižujúcich hladinu cholesterolu s cukrami odvodenými od glukózy, ktoré nesú arylovú skupinu v polohe 1 a fenylovú skupinu substituovanú hydroxylom, hlavne 4-hydroxyfenylovú skupinu, v polohu 4.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu sú látky všeobecného vzorca (I) alebo ich farmaceutický prijateľné soli,

kde

R²⁶ je H alebo OG¹;

G a G¹ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej

za predpokladu, že keď R²⁶ je

H alebo OH, potom G je iné ako H;

R, R^a a R“ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej

H, -OH, halogén, -NH₂, azid, (C_rC₆ alkoxy)-(C,-C₆ alkoxy) alebo -W-R³⁰;

W je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej -NH-C(O)-, -O-C(O)-, -O-C(O)-N(R³¹)-, -NH-C(O)-N(R³¹) a -O-C(S)-N(R³¹)-;

R² a R⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, C|-C₆ alkyl, aryl a aryl(C|-C₆ alkyl);

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, C_rC₆ alkyl, aryl(Ci-C₆ alkyl), -C(O) (C]-C₆ alkyl) a -C(O)aryl;

R³⁰ je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej R³²-substituované-T, R³²-substituované-T-(CrC6 alkyl), R³²-substituovaný-(CrC_ó alkyl), R³²-substituovaný-(C₃-C₇ cyk loalkyl) a R³² -substituovaný-(C₃-C₇ cykloalkyl) (C,-C₆ alkyl);

R³¹ je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, C_rC₄ alkyl;

tiazolyl, benzotiazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl;

R³² je nezávisle vybrané z jedného až troch substituentov nezávisle pochádzajúcich zo skupiny obsahujúcej halogén, C_rC₄ alkyl, -OH, fenoxy, -CF₃, -NO₂, C_rC₄ alkoxy, metyléndioxy, oxo, C|-C₄ alkylsulfanyl, C|-C₄ alkylsulfinyl, C,-C₄ alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂, -C(O)-NH(C_rC₄ alkyl), -C(O)-N(C,-C₄ alkyl)₂, -C(O)-(C_rC₄ alkyl), -C(O)-(C_rC₄ alkoxy) a pyrolidinylkarbonyl;

Ar¹ je aryl alebo R¹⁰-substituovaný aryl;

Ar² je aryl alebo R¹'-substituovaný aryl;

Q je väzba alebo s atómom C₃-azetidinónového kruhu

A*-(R^,3)_a tvorí spiroskupinu (^R,4)b—' ; a

R¹ je vybrané zo skupiny obsahujúcej

-(CH₂)q, kde q je 2 až 6 a v prípade, že Q je súčasťou spiro kruhu je q 0 alebo 1;

-(CH₂)_e-E-(CH₂)_r, kde E je -0-, -C(0), fenylén, -NR²² alebo -S(O)₀.₂-, e je O až 5 za podmienky, že súčet e a r je 1 až 6;

-C₂-C₆ alkylén a

-(CH₂)_rV-(CH₂)_g-, kde V je C₃-C₆ cykloalkylén, f je 1 až 5 za podmienky, že súčet f a g je 1 až 6;

R¹² predstavuje ' ¹ III ||

-CH-, -C(C,-C_e alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R²³)-, -N-. -*N0’;

R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej -CHr, -CH(CrC6 alkyl)-, -C(di (C,-C6 alkyl))-, -CH=CHa -C(CrC6 alkyl)=CH-, alebo R^l2spolu so susediacou R¹³, alebo R¹² spolu so susediacou R¹⁴ tvoria skupiny -C=CHalebo -C=C(Ci-C6 alkyl)-;

a aj b sú nezávisle O, 1, 2 alebo 3 za podmienky, že nie sú súčasne 0;

za podmienky, že keď R¹³ je -CH=CH- alebo C(C]-C₆ alkyl)=CH-, a je 1;

za podmienky, že keď R¹⁴ je -CH=CH- alebo C(C]-C₆ alkyl)=CH-, b je 1;

za podmienky, že keď a je 2 alebo 3, sú substituenty R¹³ rovnaké alebo odlišné; a za podmienky, že keď b je 2 alebo 3, sú substituenty R¹⁴ rovnaké alebo odlišné;

a keď Q je väzba, R¹ môže tiež predstavovať:

r15 R¹⁷ rIS _r«

-Μ-Υ_ά-0-Ζ„-, -x_m.(C),-Y_n-(C),-2_p- -V(?)_V’Y|.-S(O)_M-;

R^1e R’» rIB ·** r16

M je -O-, -S-, -S(0)- alebo -S(O)₂-;

X, Y a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej -CH_r, -CH(Cj-C₆ alkyl)-, -C(di (C_rC₆ alkyl))-,

R¹⁰ a R¹¹ sú nezávisle vybrané zo skupiny jedného až troch substituentov nezávisle pochádzajúcich zo skupiny obsahujúcej C,-C6 alkyl, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹, -O(CH2),.₅OR¹⁹, -O(CO)NR^I9R²⁰, -NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹(CO)R²⁰, -NR^I9(CO)OR²¹, -NR'⁹(CO)NR²⁰R²⁵, nr¹⁹so2r²¹, -coor¹⁹, -CONR'⁹R²⁰, -COR¹⁹, -SO2NR¹⁹R²⁰, -S(0)o.2R²¹, -O(CH2)i. .10-COOR¹⁹, -O(CH2)1.10-CONR¹⁹R²⁰, -(C,-Cs alkylén)-COOR'⁹, -CH=CH-COOR¹⁹, -CF₃, -CN, -N0₂ a halogén;

R¹⁵ a R¹⁷ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹ a-O(CO)NR^l9R²⁰;

R¹⁶ a R¹⁸ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, Cj-C₆ alkyl a aryl; alebo

R¹⁵ a R¹⁶ spolu tvoria =0, alebo R¹⁷ a R¹⁸ spolu tvoria =O;

d je 1, 2 alebo 3;

h je O, 1, 2, 3 alebo 4;

s je O alebo 1; t je O alebo 1; m, n a p sú nezávisle O až za podmienky, že najmenej jeden z indexov s alebo t je 1 a súčet m, n, p, s a t je 1 až 6, za podmienky, že keď p je O a t je 1, je súčet m, s a n 1 až 5; a za podmienky, žc keď p je O a s je 1, je súčet m, t an 1 až 5;

v je O alebo 1;

j a k sú nezávisle 1 až 5, za podmienky, že súčet j, k a v je 1 až 5;

r“

I a keď Q je väzba a R1 je r“ Ar¹ je možné vybrať zo skupín pyridyl, izoxazolyl, furanyl, pyrolyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo pyridazinyl;

R¹⁹ a R²⁰ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, C_rC₆ alkyl a aryl-substituovaný C_rC₆ alkyl;

R²¹ je C_rC₆ alkyl, aryl alebo Ŕ²⁴-substituovaný aryl;

R²² je H, C,-C₆ alkyl, aryl-(C_rC₆ alkyl), -C(O)R¹⁹ alebo-COOR¹⁹;

R²³ a R²⁴ sú nezávisle 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, C_rC₆ alkyl, C)-C₆ alkoxy, COOH, N0₂, -NR¹⁹R²⁰, -OH a halogén;

R²⁵ je H, -OH alebo C_rC6 alkoxy.

Ar² je výhodne fenyl alebo R¹'-substituovaný fenyl, hlavne (4-R)-substituovaný fenyl. R je výhodne nižší alkoxy, hlavne metoxy a halogén, hlavne fluór.

Ar' je výhodne fenyl alebo R'°-substituovaný fenyl, hlavne (4-R^l0)-substituovaný fenyl. R¹⁰ je výhodne halogén, hlavne fluór.

Pre skupinu -R'-Q- platia niektoré výhodné kombinácie: Q je väzba a R¹ je nižší alkylén, výhodne propylén;

Q je spiro skupina definovaná vyššie, kde R¹³ a R¹⁴ sú I I výhodne etylén, R¹² je výhodne -CH- alebo -^c (OH) a R¹ je -(CH₂)_q, kde q je O až 6;

R¹⁵

I

-M-Y_d-C-Z_h-,

I

Q je väzba a R¹ je R^le kde premenné sú zvolené tak, že R' je -O-CH₂-CH(OH)-;

R¹’R

II

R¹ je -X„-(CI,- Y„-(C)t-Zp-,

II

Q je väzba a R¹ je r¹· r“ kde premenné sú zvolené tak, že R¹ je -O-CH(OH)-(CH₂)₂-; a R¹⁵

I

R¹ je -Xj-CC),- Y₄-S (O)o-í-,

I

Q je väzba a R¹ je r“ kde premenné sú zvolené tak, že R¹ je -O-CH(OH)-CH₂-S(O)₀.₂.

Výhodná je zlúčenina všeobecného vzorca (I), je teda látka, v ktorej pre G a G¹ platia uvedené definície a pre zvyšné premenné platí:

Ar' je fenyl alebo R¹⁰-substituovaný fenyl, kde R¹⁰ je halogén;

Ar² je fenyl alebo R¹'-substituovaný fenyl, kde R¹¹ je 1 až 3 substituenty nezávisle zvolené zo skupiny obsahujúcej C_rC₆ alkoxy a halogén;

Q je väzba a R¹ je nižší alkylén; Q s atómom C₃-azetidinónového kruhu tvoria spiroskupinu

R¹?-(R¹³). (R^,4)b~I kde obidve skupiny R¹³ a R¹⁴ sú etylén, a i b sú 2 a kde R¹² I I je -ch- alebo -C (OH);

Q je väzba a R¹ je -0-CH2-CH(OH)-; Q je väzba a R¹ je -O-CH(OH)-(CH2)₂; alebo Q je väzba a R¹ je -O-CH(OH)-CH₂-S(O)o.₂-.

Výhodne premenné substituenty pre skupinu G a G¹ nasledujúcich všeobecných vzorcov

sú R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ a R⁷ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, C_rC₆ alkyl, benzyl a acetyl.

Výhodne premenené substituenty pre skupiny G a G¹ všeobecného vzorca

sú:

R³, R^3a, R⁴, R^4a, sú vybrané zo skupiny obsahujúcej H, C,-C₆ alkyl, benzyl a acetyl.

R, R^a, R^b sú vybrané zo skupiny obsahujúcej H, -OH, halogén, NH2, azid (CrC6 alkoxy)-( CrC6 alkoxy) a -W-R³⁰, kde W je -O-C(O)- alebo -O-C(O)NR³¹, R³¹ je H a R³⁰ je CrC₆ alkyl, -C(O)-(C_rC₆ alkoxy)-(C,-C₆ alkyl), T, T-(C_rC₆ alkyl) alebo T, alebo T-(C_rC₆ alkyl), kde T je substituovaný jedným alebo dvoma halogénovými atómami alebo skupinou C_rC₆ alkyl.

Výhodnými substituentmi pre R³⁰ sú 2-fluórfenyl, 2,4-difluórfenyl, 2,6-dichlórfenyl, 2-metylfenyl, 2-tienylmetyl, 2-metoxykarbonyletyl, tiazol-2-yl-metyl, 2-furyl, 2-metoxykarbonylbutyl a fenyl. Výhodné kombinácie skupín R a R^a, R^b sú: 1. R, R^a a R^D sú nezávisle -OH alebo -O-C(O)-NH-R³⁰, hlavne kde R^a je -OH a R a R^b sú -O-C(O)-NH-R³⁰ a R³⁰ je volené z výhodných substituentov uvedených skôr, alebo kde R a R^a sú -OH a R^b je -O-C(O)-NH-R³⁰, kde R ³⁰ je 2-fluórfenyl, 2,4-difluórfenyl, 2,6-dichlórfenyl: 2. R^a je -OH, halogén, azid alebo (CrC(, alkoxy)-(CrCt alkoxy), R^b je H, halogén, azid alebo (CrC₆ alkoxy)-(C_rC₆ alkoxy), a R je -O-C(O)-NH-R³⁰, predovšetkým zlúčeniny, kde R^aje -OH, R^bje H a R³⁰ je 2-fluórfenyl; 3. R, R^a, R^bsú nezávisle -OH alebo -O-C(O)-R³⁰, a R³⁰ je C,-C₆ alkyl, T alebo T substituované jedným alebo dvoma halogénovými atómmi alebo skupinami Cj-C₆ alkyl, T alebo T substituované jedným alebo dvoma halogénovými atómami alebo skupinami C|-C₆ alkyl, hlavne zlúčeniny, kde R je -OH a R^a a R^b sú -O-C(O)-R³⁰, kde R³⁰ je furyl; a 4. R, R^a, R^b sú nezávisle -OH alebo halogén. Tri ďalšie triedy výhodných zlúčenín sú tie, kde C¹ anomérny kyslík je v konfigurácii beta, kde C² anomérny kyslík je beta a skupina R je alfa.

G a G¹ sú výhodne zvolené z nasledujúcich skupín:

•OH

CH2OH )· »tOH , -CH₂

θ .OCH₃ -CH₂-< Y'lOCH₂Ph , ~.íľľľoCH₂Ph OCH₂Ph *

COgCHjPh

PhCHžQ- ^OCH_gPh PhCHgO, OCH₂Ph —(^A-ľOC^Ph , -/^XnOCH₂Ph COgCHgPh *CH₂OCH₂Ph

OH •>IOH

COgCHa

CH₂OAc t

q-^CH₂OH

CH?OH

CrlgOAc

CH₂OH kde Ac je acetyl a Ph je fenyl, výhodne R²⁶ je H alebo -OH, výhodnejšie H. Substituent -O-G je výhodne v polohe 4-fenylového kruhu, ku ktorému je pripojený.

Predkladaný vynález sa tiež týka použitia 2-azetidinónu substituovaného cukrovým zvyškom, hlavne azetidinónu všeobecného vzorca (1) ako hypocholesterolemika pri liečení cicavcov.

Predkladaný vynález sa ďalej týka farmaceutického prípravku obsahujúceho 2-azetidinón substituovaný cukrovým zvyškom, hlavne azetidinón všeobecného vzorca (l), a farmaceutický prijateľný nosič.

Predkladaný vynález sa ďalej týka spôsobu zníženia hladiny esteru cholesterolu v pečení, spôsobu zníženia hladiny cholesterolu v plazme a spôsobu liečenia alebo prevencie aterosklerózy, ktorý je založený na podaní účinného množstva kombinácie predkladaného 2-azetidinónu substituovaného cukrovým zvyškom, hlavne zlúčeniny všeobecného vzorca (I), a inhibítora biosyntézy cholesterolu. Predkladaný vynález sa týka použitia 2-azetidinónu substituovaného cukrovým zvyškom v kombinácii s inhibítorom biosyntézy cholesterolu (a analogicky použitia inhibítora biosyntézy cholesterolu v kombinácii s 2-azetidinónom substituovaným cukrovým zvyškom) pri liečení a prevencii aterosklerózy alebo na zníženie plazmatických hladín cholesterolu.

Predkladaný vynález sa ďalej týka farmaceutického prípravku obsahujúceho účinné množstvo 2-azetidinónu substituovaného cukrovým zvyškom, účinné množstvo inhibítora biosyntézy cholesterolu a farmaceutický prijateľný nosič.

Nakoniec vynález obsahuje kit obsahujúci oddelené balenie účinného množstva 2-azetidinónu substituovaného cukrovým zvyškom vo farmaceutický prijateľnom nosiči a oddelené balenie účinného množstva inhibítora biosyntézy cholesterolu vo farmaceutický prijateľnom nosiči.

Podrobný opis vynálezu

Výraz „alkyl“ alebo „nižší alkyl“ predstavuje priame alebo rozvetvené C_rC₆ alkylové reťazce, výraz „alkoxy“ sa analogicky týka C_rC₆ alkoxylových skupín.

Výraz „alkenyľ‘ predstavuje priame alebo rozvetvené uhlíkaté reťazce obsahujúce jednu a viac dvojných väzieb, konjugovaných alebo nekonjugovaných.

Podobne výraz „alkinyl“ predstavuje priame alebo rozvetvené uhlíkaté reťazce obsahujúce jednu a viac trojných väzieb. Keď sa alkylový a alkenylový alebo alkinylový reťazec viaže na ďalšie dve premenné skupiny a je teda dvojväzbový, je použité označenie alkylén, alkenylén alebo alkinyl én.

Výraz „cykloalkyl“ predstavuje nasýtený C₃-C₆ kruh, výraz „cykloalkylén“ znamená príslušný dvojväzbový C₃-C₆ kruh, obsahujúci všetky prípadné polohové izoméry.

Výraz „halogén“ predstavuje fluór, chlór, bróm alebo jód.

Výraz „aryl“ znamená fenyl, naftyl, indenyl, tetrahydronaftyl alebo indanyl. „Fenyl“ je dvoj väzbová fenylová skupina obsahujúca orto-, metá- aj para- substitúciu. R²⁴-benzyl a R²⁴-benzyloxy sú benzylové a benzyloxy radikály substituované na fenylovom kruhu.

Tvrdenie, vyskytujúce sa v uvedených definíciách, napr. R¹⁵, R²⁰ a R²⁵ sú nezávisle zvolené zo skupiny substituentov znamená, že R¹⁹, R²⁰ a R^2S sú zvolené nezávisle, ale tiež, že kde sa premenné R¹⁹, R²⁰ a R²⁵ v molekule vyskytujú viac ako jedenkrát, môžu zakaždým predstavovať inú skupinu (napr. keď je R¹⁰ skupinou -OR¹⁹, kde R¹⁹ je H, môže R¹¹ byť skupina -OR¹⁹, kde R¹⁹ je nižší alkyl). Odborník v odbore vie, že veľkosť a povaha substituenta (ov) ovplyvňuje možné celkové množstvo substituentov.

Vzhľadom na to, že predkladané zlúčeniny majú najmenej jeden asymetrický atóm uhlíka, zahrnuje predkladaný vynález všetky izoméry, vrátane diastereomérov a rotačných izomérov. Vynález zahrŕňa d- a 1- izoméry v čistej forme, v zmesi aj v racemickej zmesi. Izoméry je možné pripraviť konvenčnými postupmi, reakciou opticky čistých alebo obohatených východiskových látok, alebo separáciou izomérov zlúčenín všeobecného vzorca (I).

Odborník v odbore určite pozná, že niektoré izoméry zlúčenín všeobecného vzorca (I) budú mať väčšiu farmakologickú účinnosť ako iné.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) predkladaného vynálezu obsahujúce aminoskupinu môžu tvoriť farmaceutický prijateľné soli s niektorými organickými a anorganickými kyselinami. Vhodné kyseliny sú napríklad chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťaveľová, malónová, salicylová, jablčná, fumarová, jantárová, askorbová, maleínová, metansulfónová a ďalšie minerálne a karboxylové kyseliny známe v odbore techniky. Soli je možné pripraviť priamou reakciou bázy s dostatočným množstvom kyseliny. Voľnú bázu je možné regenerovať zo soli zriedeným roztokom vhodnej bázy', ako je napr. hydrouhličitan sodný. Voľná báza sa môže od soli líšiť niektorými fyzikálnymi vlastnosťami, napríklad rozpustnosťou v polárnych rozpúšťadlách, ale na účely predkladaného vynálezu sú soľ aj voľná báza ekvivalentné.

Niektoré predkladané zlúčeniny sú kyslé (napr. zlúčeniny obsahujúce karboxylovú skupinu). Tieto zlúčeniny tvoria farmaceutický prijateľné soli s niektorými organickými a anorganickými bázami. Príkladom takýchto solí sú soli sodné, draselné, vápenaté, hlinité, zlatnaté a strieborné. Vynález zahrnuje aj soli s farmaceutický prijateľnými amínmi ako sú amoniak, alkylamíny, hydroxylalkylamíny, N-metylglukamín a pod.

Ako inhibítory biosyntézy cholesterolu použiteľné v kombinácii so zlúčeninami predkladaného vynálezu sú vhodné inhibítory HMG CoA reduktázy, ako sú lovastatín, pravastatín, fluvastatín, simvastatín a Cl-981; inhibítory HMG CoA syntetázy ako sú 1-659,699 ((E,E-ll[3’R-(hy droxymetyl)-4’-oxo-2’R-oxctanyl]-3,5,7R-trimetyl-2,4-undekan diénová kyselina); inhibítory syntézy skvalénu, napr. skvalestatín 1; a inhibítory skvalen epoxidázy, napr. NB-598 ((E)-N-etyl-(6,6-dimetyl-2-hepten-4-inyl)-3-[(3,3‘-bitiofén-5-yl) metoxyjbenzén-metanamin hydrochlorid). Východné sú inhibítory HMG CoA reduktázy lovastatín, pravastatín, fluvastatín, simvastatín.

Niektoré časti 2-azetidinónových zlúčenín všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť známymi postupmi. Napríklad WO 93/02048 opisuje prípravu zlúčenín, kde -R’-Qje alkylén, alkenylén alebo alkylén prerušený heteroató-. mom, fenylén alebo cykloalkylén; WO 94/17038 opisuje prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde Q je spirocyklická skupina; Wo 95/08532 opisuje prípravu zlúčenín, kde -R’-Q- je hydroxy-substituovaný alkylén; PCT/US95/03196 opisuje zlúčeniny, kde -R’-Q- je hydroxy-substituovaný alkylén pripojený k Ar¹ skupine cez -Oalebo -S(O)₀.₂ mostík; a U.S. Seriál č 08/463 619, podaná 5.6.1995 opisuje prípravu zlúčenín, kde -R’-Q- je hydroxy-substituovaný alkylén pripojený k azetidinonóvemu kruhu —S(O)₀.2 mostíkom.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu sa všeobecne pripravujú reakciou 4-(hydroxy alebo dihydroxy)-fenyl-2-azetidinónu s derivátom cukru. Napríklad azetidinón všeobecného vzorca (II), kde R^26A je H alebo OH, sa nechá reagovať s jedným ekvivalentom derivátu cukru všeobecného vzorca (III):

kde R³⁰ je H alebo -CNHCC1₃ a zvyšné premenné majú vyššie uvedený význam, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IA), kde R^26A je H alebo OH. Pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (IB), kde R²⁶ je OG¹, kde G¹ nie je H a G je H, sa nechá reagovať azetidinón všeobecného vzorca (IIA), kde R²⁶ je OH a R²⁷ je vhodná ochranná skupina hydroxylu, s derivátom cukru všeobecného vzorca (IIIA), kde R³⁰ má definovaný význam a potom sa odstránia ochranné skupiny R²⁷:

Pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (IC), kde G aj G¹ sú rovnaké, ale nie H, sa nechá reagovať dihydroxy zlúčenina všeobecného vzorca (IIC) s nadbytkom G-OR³⁰:

Pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (ID), kde G aj G¹ nie sú H, ani rovnaký cukrový derivát, sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IA), kde R^26A je OH s cukrom všeobecného vzorca G’-OR³⁰. Podobne je možné jednu z hydroxylových skupín v polohe 4-fenylu zlúčeniny všeobecného vzorca (IIC) ochrániť pred reakciou druhej hydroxylovej skupiny s cukrovým derivátom. Po reakcii sa ochranná skupina odštiepi a uskutoční sa reakcia pôvodne chráneného hydroxylu s druhým cukrovým derivátom. Napríklad:

Cukry a ich deriváty všeobecného vzorca G'-OR³⁰ sú v oblasti techniky známe a ľahko dostupné známymi postupmi.

Pre uvedené postupy je výhodné, keď sú nereagujúce hydroxylové skupiny cukrovej zložky ochránené vhodnými ochrannými skupinami. Keď skupiny R², R³, R^3a, R⁴, R^4a, R⁵ a R⁷ nepredstavujú H, sú výhodne nižší alkyl, acetyl a benzyl. Tieto ochranné skupiny sa po vytvorení konjugátu odštepujú. Keď postranný reťazec 2-azetidinónu v polohách 1- a 3- majú na substituentoch skupiny, ktoré sú v podmienkach syntézy reaktívne, je vhodné tieto skupiny tiež pred zamýšľanou reakciou s cukrovou zložkou ochrániť vhodnou ochrannou skupinou a po uskutočnení reakcie ich znovu odstrániť. Podľa povahy ochranných skupín je možné ochranné skupiny z cukrovej časti molekuly aj z 1 - a 3- postranných reťazcov azetidinónu odštepovať postupne alebo naraz.

Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Ar¹-R'-Q-je Ar¹-Ch(OH)-(CH₂)₂-, t. j. zlúčeniny všeobecného vzorca (la) a (Ib), je možné pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy: azetidinón všeobecného vzorca (Ha) sa nechá reagovať s cukrovým derivátom všeobecného vzorca G-OCNHCCI3. Schéma uvádza reakčný postup pre zlúčeniny, kde R²⁶ je H a skupina G-OCNHCCI3 je uvedená konkrétne, ale analogická schéma platí všeobecne pre zlúčeniny, kde R²⁶ je OG¹ a pre iné skupiny G-OCNHCCI3.

V prvom kroku sa nechá reagovať azetidinón všeobecného vzorca (11a) s cukrovým derivátom štruktúrneho vzorca (Hla) v prítomnosti kondenzačného činidla, napr. BF₃ eterátu v inertnom rozpúšťadle, ako je CH₂C1₂. Reakcia sa uskutočňuje pri teplote -20 až -25 °C, 2h. V druhom kroku sa buď na azetidinón štruktúrneho vzorca (IV) substituova ný cukrom pôsobí bázou, napr. trietylamínom v metanole alebo vo vode k odstráneniu acetylových a alkylových ochranných skupín, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (la), alebo sa azetidinón štruktúrneho vzorca (IV) substituovaný cukrom nechá reagovať s činidlom ako je KCN v rozpúšťadle ako je metanol, na odstránenie len acetylových ochranných skupín, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (Ib). Zlúčeninu všeobecného vzorca (Ib) je možné ďalej redukovať činidlom ako je LiOH za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (la).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Ar’-R’-Q- je Ar*-(CH₂)₃-, t. j. zlúčeniny všeobecného vzorca (Ic), je možné pripraviť podľa nasledujúcej reakčnej schémy. Azetidinón všeobecného vzorca (Ilb) sa nechá reagovať s cukrovým derivátom všeobecného vzorca G-OH. Schéma uvádza reakčný postup pre zlúčeniny, kde R²⁶ je H a pre konkrétnu skupinu G-OH, ale analogická schéma platí všeobecne pre zlúčeniny, kde R²⁶ je -OG¹ a pre iné skupiny G-OH.

V prvom kroku sa nechá azetidinón všeobecného vzorca (Ilb) reagovať s cukrovým derivátom štruktúrneho vzorca (Illb) v inertnom rozpúšťadle ako je tetrahydroíúrán v prítomnosti n-tributylfosfínu a 1,1’-(azodikarbonyl)dipiperidínu. Vzniknutý azetidinón substituovaný cukrom sa potom redukuje činidlom, ako je Pd(OH)₂/C v alkoholovom rozpúšťadle, v plynnom H₂ na odstránenie benzylových ochranných skupín, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Východiskové látky všeobecného vzorca (Ilb) sú známe. Zlúčeniny všeobecného vzorca (Ha) je možné pripraviť z príslušného (3-hydroxy-3-Ar'-propyl)-2-azetidinónu reakciou s acetanhydridom a dimetylaminopyridínom (DMAP) v inertnom rozpúšťadle ako je CH₂C1₂, za vzniku príslušnej di-acetyl zlúčeniny a nasledujúcou reakciou s quanidínom za vzniku 4-hydroxyfenylovej zlúčeniny. Východiskové látky všeobecného vzorca (II), kde Ar’-R'-Q- má význam uvedený pri vzorci (I), je možné pripraviť analogickým postupom alebo postupmi známymi v oblasti techniky.

Východisková látka vzorca (Illb) je v oblasti techniky známa, rovnako ako aj postupy jej prípravy. Zlúčeniny vzorca (Hla) sa pripravujú pôsobením trichlóracetonitrilu na zlúčeniny (Illb) v inertnom rozpúšťadle ako je CH₂C1₂ v prítomnosti CS2CO3.

Reaktívne skupiny, ktoré sa nezúčastňujú reakcií uvedeného postupu, je možné ochrániť v priebehu reakcií bež nými ochrannými skupinami, ktoré je možné po syntéze odstrániť štandardnými postupmi. V tabuľke 1 sú uvedené niektoré typické ochranné skupiny:

Tabulka 1
Reaktívna skupina	Reaktívna skupina chránená ochrannou skupinou
-COOH	-COOalkyl, -COObenzyl, -COOtenyl
>NH	>NCOalkyl; >NCObenzyl; >NCOfenyl
	>NCH2OCH2CH2Si (CH3)3; >NC(O)OC(CH3) 3;
	CHj I
	>N-benzyl; >NSi(CH3)3; >NSi-C(CH3)3 1
	0 CB,
-nh2	Λ-
	0 ch3 I
-OH	-och3, -OCH2OCHj, -OSi (CH3) 3; OSi-C(CH3)3 1
	CHj
	alebo fenyl

Bolo zistené, že zlúčeniny predkladaného vynálezu znižujú plazmatické a pečeňové hladiny cholesterolu. Inhibujú intestinálnu absorpciu cholesterolu a významne znižujú tvorbu cholesteryl esterov v pečeni zvieracích modelov. Zlúčeniny predkladaného vynálezu sú teda hypocholesterolemickými činidlami pre svoju schopnosť inhibovať esterifikáciu a/alebo intestinálnu absorpciu cholesterolu; sú preto použiteľné pri liečení a prevencii aterosklerózy u cicavcov, hlavne u ľudí.

Oproti 2-azetidinónovým hypocholesterolemickým látkam, ktoré nie sú substituované cukrom, majú predkladané deriváty niektoré farmakologicky a fyzikálne výhodné vlastnosti. Predkladané deriváty sú absorbované nižšou rýchlosťou, majú nižšie plazmatické hladiny a vyššie intestinálne hladiny. Testy naznačili, že pravdepodobným miestom účinku 2-azetidinónových zlúčenín nesubstituovaných cukrom sú vnútornosti. Pozri Sybertz, E.J. a spol.; „SCH 48461, a Novel Inhibítor of Cholesterol Absorption“, Atherosclerosis X, ed. Woodward, F. P. a spol. (Elsevier, 1995), str. 311 - 315; a Salisbury, B. G. a spol. „Hypocholesterolemic Activity of a Novel Inhibítor of Cholesterol Absorption“, Atherosclerosis, 115 (1995), str. 45 - 63. Predkladané nárokované zlúčeniny sú vylučované žlčou, čo predstavuje dostatočný spôsob dodávania do požadovaného miesta účinku pri minimálnom zaťažení organizmu a teda s menším rizikom toxicity.

Predkladaný vynález sa okrem účinných zlúčenín zaoberá tiež spôsobom znižovania plazmatických hladín cholesterolu, čo predstavuje podávanie účinných dávok predkladaných hypocholesterolemických zlúčenín všeobecného vzorca (I) pacientom. Zlúčenina je výhodne podávaná vo farmaceutický prijateľnom nosiči vhodnom pre perorálnu cestu.

Predkladaný vynález sa tiež zaoberá farmaceutickými prípravkami obsahujúcimi predkladanú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a farmaceutický prijateľný nosič. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné podávať v ľubovoľných perorálnych dávkových formách ako sú kapsuly, tablety, prášky, tobolky, suspenzie alebo roztoky. Liečivé a farmaceutické prípravky sú pripravované bežnými postupmi pri použití farmaceutický prijateľných excipientov a aditív. Medzi farmaceutický prijateľné excipienty a aditíva patria netoxické kompatibilné plnivá, spojivá, dezintegranty, pufre, konzervačné látky, lubrikanty, aromatické látky, zahusťovače, farbivá, emulgátory a pod.

Denná hypocholesterolemická dávka zlúčeniny všeobecného vzorca (I) predstavuje 0,001 až 30 mg/kg telesnej hmotnosti a deň, výhodne 0,001 až 1 mg/kg telesnej hmotnosti a deň. Pre pacienta s priemernou telesnou hmotnosťou 70 kg, je potom denná dávka 0,1 až 100 mg účinnej látky na deň vo forme jednej dávky alebo rozdelená na 2 až 4 čiastočné dávky. Presné dávkovanie však určuje ošetrujúci lekár podľa účinnosti zvoleného liečiva, veku, hmotnosti, celkovom stave a citlivosti pacienta.

Pri kombinovanom podávaní predkladaných substituovaných azetidinónov s inhibítormi biosyntézy cholesterolu je typická denná dávka inhibítora biosyntézy cholesterolu 0,1 až 80 mg/kg telesnej hmotnosti, podávaná jednorazovo alebo v niekoľkých čiastkových dávkach, zvyčajne jeden až dvakrát denne: napríklad HMG CoA reduktázový inhibítor jc podávaný jeden až dvakrát denne v množstve 10 až 40 mg na dávku, celková denná dávka je potom 10 až 80 mg, iný inhibítor biosyntézy cholesterolu je podávaný jeden až dvakrát denne v množstve 1 až 1000 mg na dávku, celková denná dávka je potom 1 mg až 2 g. Presné dávkovanie obidvoch kombinovaných zložiek však určuje ošetrujúci lekár podľa účinnosti zvoleného liečiva, veku, hmotnosti, celkovom stave a citlivosti pacienta.

Keď sú jednotlivé zložky kombinácie podávané oddelene, množstvo denných dávok nemusí byť rovnaké, napr. zložka s dlhodobou účinnosťou môže byť podávaná menej často.

Pretože sa predkladaný vynález zaoberá znížením plazmatickej hladiny cholesterolu liečbou založenou na podávaní kombinácie účinných zložiek, ktoré môžu byť podávané aj oddelene, predkladaný vynález zahŕňa aj kombináciu jednotlivých farmaceutických prípravkov vo forme kitu. Kit znamená, že sú kombinované jednotlivé zložky: farmaceutický prípravok obsahujúci inhibítor biosyntézy cholesterolu a farmaceutický prípravok obsahujúci inhibítor absorbcie 2-azetidinón substituovaný cukrom. Kit ďalej výhodne obsahuje návod na podávanie jednotlivých zložiek. Forma kitu je veľmi výhodná v prípadoch, keď sa jednotlivé prípravky podávajú v rôznych dávkových formách (napr. perorálne a parcntcrálnc) alebo v rôznych časových intervaloch.

Nasledujú príklady príprav zlúčenín všeobecného vzorca (I). Uvedené streochemické údaje sú relatívne, keď nie je uvedené inak. Označenia cis a trans sa týka vzájomnej orientácie polôh 3- a 4-[}-laktamu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava A l-(4-Fluórfenyl-3(R)-[3(S)-acetyIoxy-3-(4-fluórfenyl)-propyl]-4(S)-(4-hydroxyoxyfenyl)-2-azetidinón

Krok 1:

l-(4-Fluórfenyl-3(R)-[3(S)-acetyloxy-3-(4-fluórfenyl)-propyl]-4(S)-(4-acetoxyoxyfenyl)-2-azetidinón

Acetanhydrid (1,03 ml; 10,96 mmol) bol pridaný pri laboratórnej teplote k roztoku l-(4-fluórfenyl-3(R)-[3(S)-hydroxy-3-(4-fluórfenyl)-propyl]-4(S)-(4-hydroxyoxyfenyl)-2-azetidinónu (2,04 g; 4,98 mmol) a dimetylaminopyridínu (DMAP) (1,46 g; 11,96 mmol) v tetrahydrofuráne (THF) (15 ml). Po zreagovaní všetkého východiskového materiálu podľa TLC (5 % CH₃OH/toluén) (10 min.), bola reakčná zmes zriedená dietyléterom (Et₂O), premytá 1 M HC1 a soľným roztokom. Organická časť bola sušená bezvodým Na₂SO₄, odparená za vzniku produktu vo forme pevnej peny s výťažkom 2,47 g (100 %). Produkt bol použitý bez purifikácie do ďalšej reakcie.

NMR (400 mHz, CDC1₃) 7,33 (2H, d, J 8,6 Hz); 7,27 (2H,m); 7,21 (2H, m); 7,11 (2H, d, >8,5 Hz); 7,02 (2H, t, >8,6 Hz); 6,94 (2H, d, J=8,5 Hz); 5,70 (1H, t, J=7 Hz); 4,60 (1H, d, J=2,4 Hz); 3,06 (1H, dt, J=7,9; 2,4 Hz); 2,31 (3H, s); 2,06 (3H, s); 2,03 (1H, m); 1,86 (2H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre M+H C₂8H₂5NO₅F₂, 493,1701; nájdené 493,1695.

Krok 2:

Etoxid sodný (0,338 g; 4,97 mmol) bol pridaný pri laboratórnej teplote k roztoku quanidín hydrochloridu (0,499 g; 5,22 mmol) v CH₃OH (15 ml). Po 10 minútach bol vzniknutý roztok opatrne pridaný pipetou k roztoku produktu z kroku 1 (2,45 g; 4,97 mmol) v CH₃OH (15 ml). Reakcia bola kontrolovaná TLC (15 % EtOAc/toluén) a po zreagovaní východiskového materiálu (1 h) bola reakčná zmes zahustená pri laboratórnej teplote vo vákuu. Zvyšok bol rozpustený v etylacetáte (EtOAc) a skoncentrovaný dostatočným množstvom silikagélu tak, aby vznikol sypký prášok. Pripravený silikagélový prášok bol nanesený na stĺpec silikagélu pripravený v zmesi 15 % EtOAc/toluén. Elučným roztokom bola už uvedená zmes. Získal sa 1,31 (95 %) výťažku titulnej zlúčeniny vo forme skla. HRMS (FAB) vypočítané pre M+H C₂6H₂₄NO₄F₂, 452,1673; nájdené 452,1661.

Príprava A2 Trans-(3R,4S)-l-[4-(benzoyl)fenyl)-3-(3-fenyl)propyl]-4-(4-hydroxy)fenyl-2-azetidinón

Krok L

Zmes 4-nitrobenzofenónu (20,94 g; 92,2 mmol), etylénglykolu (25,6 ml; 461 mmol), kyseliny p-toluénsulfónovej (0,87 g; 4,61 mmol) a toluénu (125 ml) bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom cez noc za azeotropického odoberania vody Dean-Starkovým uzáverom. Reakčná zmes bola ochladená na laboratórnu teplotu, zriedená Et-O, organická fáza bola premytá 1 M NaOH, vodou a soľným roztokom, sušená bezvodým Na₂SO₄ a zahustená s výťažkom 24,81 g (99 %) bielej pevnej látky.

NMR (400 MHz, CDC1₃) 8,18 (2H, d, >9,0 Hz); 7,12 (2H, d, >9,0 Hz); 7,50 (2H, d, >8,0 Hz); 7,34 (3H, m); 4,09 (4H, m).

Krok 2:

Produkt kroku 1 (24,8 g; 92 mmol) bol rozpustený v etylacetáte (75 ml), zriedený etanolom (75 ml) a roztok bol prebublaný N₂. Raney Nikel (40 g) bol trikrát premytý etanolom a prenesený do reakčnej nádoby. Výsledná zmes bola hydrogenovaná v Parrovej trepačke pri 60 psi do vymiznutia východiskového materiálu podľa TLC (30 % EtOAc/hexan) (2 h). Zmes bola prefiltrovaná cez celit pod vrstvou N₂. Pevné zložky boli premyté 50 % EtOAc/etanolom a filtrát bol zahustený za získania výťažku 21,6 g (97 %) pevnej látky.

NMR (400 MHz, CDC1₃) 7,50 (2H, d, >8,0 Hz); 7,30 (5H, m); 6,22 (2H, d, >8,6 Hz); 4,03 (4H, m).

Krok 3:

Produkt kroku 2 (8,49 g; 35,2 mmol) a 4-(benzyloxy)benzaldehyd (7,47 g; 35,2 mmol) boli rozpustené v teplom izopropanole (150 ml). Zmes bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom a zahustená na objem 75 ml.

Vzniknutý roztok bol zriedený hexánom (200 ml) a nechal sa stáť cez noc. Vzniknuté kryštály boli odfiltrované, premyté hexanom a sušené vo vákuu s výťažkom 14,4 g (95 %) bielych kryštálov.

NMR (400 MHz, CDC1₃) 8,36 (1H, s); 7,54 (4H, m); 7,37 (8H, m); 7,08 (2H, m); 5,15 (2H, s); 4,08 (4H, s). MS(C1) 436 (M+H 78), 358(39), 149(100).

Krok 4:

5-Fenylvaleryl chlorid (10,7 ml; 53,1 mmol) bol pridaný k vriacemu roztoku pod spätným chladičom produktu kroku 3 (15,4 g; 35,4 mmol) a tributylamínu (25,3 ml; 106,3 mmol) v toluéne (350 ml). Reakčná zmes bola zahrievaná k varu pod spätným chladičom cez noc. Zmes bola ochladená na laboratórnu teplotu, zriedená 1 M HC1 a extrahovaná etylacetátom. Organická fáza bola premytá vodou a soľným roztokom, sušená bezvodým Na₂SO₄ a skoncentrovaná dostatočným množstvom silikagélu tak, aby vznikol sypký prášok. Pripravený silikagélový prášok bol nanesený na chromatografický stĺpec pripravený v zmesi 20 % EtOAc/hexán. Tá istá zmes bola použitá ako eluent za získania výťažku 14 g pevnej látky. Produkt bol prekryštalizovaný zo zmesi EtOAc/hexán s výťažkom 8,54 (40 %) produktu vo forme bielych kryštálov.

NMR (400 MHz, CDC1₃) 7,30 (21H, m); 6,94 (2H, d, >2,4 Hz); 4,01 (4H, s); 3,07 (1H, s); 2,36 (2H, t, >7,0 Hz); 1,92 (1H, m); 1,81 (3H,m).

Krok 5:

M HC1 (30 ml) bola pridaná k roztoku produktu kroku 4 (4,4 g; 7,4 mmol) v THF (120 ml). Po 7 h bola reakčná zmes zriedená EtOAc, organická fáza bola premytá NaHCO₃ a soľným roztokom, sušená bezvodým Na₂SO₄ a zahustená s výťažkom 4,11 g (100 %) vo forme bieleho skla.

NMR (400 MHz, CDC1₃) 7,72 (4H, m); 7,55 (1H, m); 7,40 (8H, m); 7,27 (3H, m); 7,187 (3H, m); 6,98 (2H, d, >8,8 Hz); 5,05 (2H, s); 4,65 (1H, d, >2,44 Hz); 3,16 (1H, m); 2,65 (2H, t, >7,6 Hz); 1,98 (1H, m); 1,85 (3H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre M+H C₃₈H₃₄NO₃, 552,2539; nájdené 552,2541.

Krok 6:

Chlorid boritý-dimetylsulfid (14 ml; 28,3 mmol; 2M v CH₂C1₂) bol pridaný pri laboratórnej teplote k roztoku produktu kroku 5 (4,56 g; 2,83 mmol) v CH₂C1₂ (30 ml). Po zreagovaní celého východiskového materiálu podľa TLC (20 % EtOAac/hexán) bola reakčná zmes zriedená nasýteným NaHCO₃ a extrahovaná etylacetátom. Organická fáza bola premytá vodou a soľným roztokom, sušená bezvodým Na₂SO₄ a skoncentrovaná dostatočným množstvom silikagélu tak, aby vznikol sypký prášok. Pripravený silikagélový prášok bol nanesený na chromatografícký stĺpec pripravený v zmesi 33 % EtOAc/hexán. Tá istá zmes bola použitá ako eluent za získania výťažku 1,02 g (78 %) látky vo forme bieleho skla.

NMR (400 MHz, CDC1₃) 7,73 (4H,m); 7,56 (1H, t, >7,6 Hz); 7,45 (2H, t, >7,6 Hz); 6,85 (2H, d, >8,3 Hz); 4,65 (1H, d, >2,4 Hz); 3,15 (1H, m); 2,65 (2H, t, >7,6 Hz); 1,98 (1H, m); 1,85 (3H,m).

Krok 7:

Acetanhydrid (0,43 ml; 4,51 mmol) bol pridaný pri laboratórnej teplote k roztoku produktu kroku 6 (1,61 g; 3,75 mmol) aN,N’-dimetylaminopyridínu (0,69 g; 5,64 mmol) v CH₂C1₂ (20 ml). Po zreagovaní celého východiskového materiálu podľa TLC (30 % EtOAac/hexán) bola reakčná zmes zriedená EtOAc. Organická časť bola premytá 1 M

HC1, vodou, soľným roztokom, sušená bezvodým Na₂SO₄ a skoncentrovaná dostatočným množstvom silikagélu tak, aby vznikol sypký prášok. Pripravený silikagélový prášok bol nanesený na chromatografický stĺpec pripravený v zmesi 30 % EtOAc/hexán. Tá istá zmes bola použitá ako eluent za získania výťažku 1,64 g (78 %) látky vo forme bieleho skla. Rozdelením produktu pomocou chirálnej preparatívnej HPLC (Chiracel OD stĺpec, 20 % EtOAc/hexán, 65 ml/min.) vzniklo 0,55 g enantioméru A a 0,93 g enantioméru B.

NMR (400 MHz, CDC1₃) 7,73 (4H, m); 7,56 (1H, t, >7,2 Hz); 7,46 (2H, t, >7,7 Hz); 7,32 (6H, m); 7,19 (3H, m); 7,12(2H, d, >8,4 Hz); 4,70 (1H, d, >2,44 Hz); 3,17 (1H, m); 2,67 (2H, t, >7,6 Hz); 2,31 (3H, s); 1,97 (1H, m);

1,86 (3H, m). MS(C1) 504 (M+H, 100), 224 (100). Analytická HPLC (Chiracel OD stĺpec, 20 % EtOAc/hexán, 1 ml/min.), enatiomér A, Rt=16,83 min., enantiomér B, Rt=23,83 min.

Krok 8:

LiOH (0,098 g; 2,35 mmol) bol rozpustený vo vode (2,5 ml) a pridaný k roztoku produktu 7, enantiomér B (0,91 g; 1,8 mmol) v THF (7,5 ml). Zmes bola miešaná cez noc až do zreagovania východiskového materiálu podľa TLC (30 % EtOAc/hexán). Reakčná zmes bola zriedená 1 M HC1, EtOAc, organická časť bola premytá 1 M HC1, vodou, soľným roztokom, sušená bezvodým Na₂SO₄ a skoncentrovaná dostatočným množstvom silikagélu tak, aby vznikol sypký prášok. Pripravený silikagélový prášok bol nanesený na chromatografický stĺpec pripravený v zmesi 30 % EtOAc/hexán. Tá istá zmes bola použitá ako eluent za získania výťažku 0,36 g (46 %) látky vo forme bieleho skla. Analytická HPLC (Chiracel OD, 20 % EtOH/hexán, 0,5 ml/min.), R_t=26,81 min.

NMR (400 MHz, CDC1₃) 7,77 (4H, m); 7,56 (1H, t, >7,6 Hz); 7,45 (2H, t, >7,6 Hz); 7,34 (2H, d, >8,6 Hz); 7,28 (2H, m); 7,21 (3H, m); 7,16 (2H, d, >7 Hz); 6,85 (2H, d, >8,4 Hz); 4,65 (1H, d, >2,4 Hz); 3,15 (1H, m); 2,65 (2H, t, >7,4 Hz); 1,98 (1H, m); 1,85 (3H, m).

Príprava B

Metyl (2,3,4-tri-0-acetyl-D-glukopyranozyl)uronát 1-(2,2,2-trichlóracetamidát)

Cs₂CO₃ (0,49 g; 1,5 mmol) bol pridaný pri laboratórnej teplote k roztoku metyl 2,3,4-tri-O-acetyl-D-glukopyranuronátu (5,0 g; 15 mmol) a trichlóracetonitrilu (3,75 ml; 37,4 mmol) v CH₂C1₂ (48 ml) a zmes bola miešaná cez noc, vzniknutý hnedý roztok bol prefiltrovaný cez bavlnený materiál, filtrát bol premytý vodou, sušený bezvodým Na₂SO₄ a zahustený. Zvyšok bol rozpustený v EtOAc a zahustený dostatočným množstvom silikagélu tak, aby vznikol sypký prášok. Pripravený silikagélový prášok bol nanesený na chromatografický stĺpec pripravený v zmesi 30 % EtOAc/hexán. Tá istá zmes bola použitá ako eluent a boli odobraté len najčistejšie frakcie s výťažkom 4,35 g (61 %) látky vo forme skla.

NMR (400 MHz, CDC1₃) 8,74 (1H, s); 6,65 (1H, d, >3,7 Hz); 5,64 (1H, t, >9,8 Hz); 5,27 (1H, t, >9,5 Hz); 5,15 (1H, dd, >3,6; 10 Hz); 4,50 (1H, d, >10,1 Hz); 3,76 (3H, s); 2,06 (6H, s); 2,02 (3H, s).

Analogicky boli pripravené

Príprava B2

2,3,6-Tri-0-acetyl-4-0-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-B-D-glukopyranozyl)-a-D-glukopyranozyl 1 -(2,2,2-trichlóracetamidát)

NMR (400 MHz, CDC1₃) 8,66 (1H, s); 6,49 (1H, d, >3,7 Hz); 5,53 (1H, t, >10 Hz) ; 5,12 (3H, m); 4,94 (1H, t, J=8,2 Hz); 4,53 (2H, m); 4,40 (1H, dd, >4,2; 12,6 Hz);

4.12 (2H, m); 4,05 (1H, dd, >2,1; 12,5 Hz); 3,85 (1H, d, >9,4 Hz); 3,67 (1H, m); 2,12 (3H, s); 2,10 (3H, s); 2,05 (3H, s); 2,04 (3H, s); 2,02 (3H, s); 2,01 (3H, s); 2,00 (3H, s).

Príprava B3

2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-a-D-glukopyranozyl 1 -(2,2,2-trichlóracctimidát)

NMR (400 MHz, CDC1₃) 8,70 (1H, s); 6,57 (1H, d, >3,8 Hz); 5,57 (1H, t, >9,8 Hz); 5,19 (1H, t, >9,8 Hz); 5,14 (1H, dd, >3,7; 10,2 Hz); 4,29 (lH,dd, >4; 12,2 Hz);

4.13 (1H, m); 2,09 (3H, s); 2,06 (3H, s); 2,04 (3H, s); 2,03 (3H, s). MS (Elektrospray) : 509 (M+NH₄).

Príklad 1

-O-[4-Trans-(3R,4S)-1 -(4-fluórfenyl)-2-oxo-3-[3-[(S)-hydroxy-4-fluórfenyl)propyl]]-4-azetidinyl]fenyl]-p-D-glukurónová kyselina

Krok 1:

Metylester 2,3,4-tri-O-acetyl-l-O-[4-[trans-(3R,4S-3-[3-[(S)-acetyloxy-3-(4-fluórfenyl)propyl-1 -(4-fluórfenyl)-2-oxo-4-azetidinyl]fenyl-3-D-glukurónovej kyseliny

BF₃.eterát (0,091 ml; 0,74 mmol) bol pridaný pri -25 °C k roztoku zlúčeniny z prípravy A (3,33 g; 7,38 mmol) a zlúčeniny z prípravy B (4,24 g; 8,86 mmol) v CH₂C1₂ (74 ml) a reakčná zmes bola udržiavaná pri teplote -20 °C

h. V priebehu ďalších 2 h teplota vystúpila na 10 °C. Reakčná zmes bola zriedená nasýteným NH₄C1, EtOAc, organická časť bola premytá nasýteným NH₄C1, vodou a soľným roztokom, sušená bezvodým Na₂SO₄ a skoncentrovaná dostatočným množstvom silikagélu tak, aby vznikol sypký prášok. Pripravený silikagélový prášok bol nanesený na chromatografický stĺpec pripravený v zmesi 40 % EtOAc/hexán. Tá istá zmes bola použitá ako eluent za získania výťažku 5,39 g (95 %) látky vo forme peny.

NMR (400 MHz, CDC1₃) 7,26 (4H, m); 7,21 (2H, m); 7,01 (4H, m); 6,93 (2H, t, >8,4 Hz); 5,69 (1H, t, >6,7 Hz); 5,34 (2H, m); 5,29 (1H, m); 5,15 (1H, d, >7,2 Hz); 4,56 (1H, d, >2,1 Hz); 4,17 (1H, m); 3,73 (3H, s); 3,02 (1H, dt, >7,6; 2,3 Hz); 2,07 (14H, m); 1,85 (2H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre M+H C₃9H₄₀NO|₃F₂, 768,2468; nájdené 768,2460.

Krok 2:

Produkt kroku 1 (5,08 g; 6,98 mmol) bol rozpustený v zmesi CH₃OH (127 ml) a trietylamínu (Et₃N) (127 ml) pri laboratórnej teplote. V priebehu 10 ml bola pomaly prikvapkaná voda (445 ml), a aby vznikajúci roztok zostával homogénny, svetložltý roztok bol miešaný cez noc. Alikvót reakčnej zmesi v skúmavke bol zriedený M HC1 a EtOAc a v organickej vrstve bolo monitorované vymiznutie východiskového materiálu podľa TLC (5 % kyselina octová (HOAc)/20 % CH₃OH/75 % CH₂C1₂). CH₃OH a Et₃N boli odstránené v rotačnej vákuovej odparovačke, zvyšný roztok bol okyslený 1 M HC1, zriedený EtOAc a extrahovaný EtOAc. Organické extrakty boli spojené, premyté 1 M HC1, vodou a soľným roztokom, sušené bezvodým Na₂SO₄ a odparené za vzniku bielej pevnej látky s výťažkom 3,82 g (93 %). Odparok bol rozpustený v CH₂C1₂ a skoncentrovaný dostatočným množstvom silikagélu tak, aby vznikol sypký prášok. Pripravený silikagélový prášok bol nanesený na chromatografický stĺpec pripravený v zmesi 15 % CH₃OH/CH₂C1₂. Ako elučné činidlo bola použitá zmes (5 % HOAc/20 % CHjOH/75 % CH₂C1₂). Frakcie obsahu júce titulnú zlúčeninu boli spojené, kodestilované toluénom (3 x) a CH₃OH (5 x). Výsledná pevná látka bola sušená vo vákuu pri 60 °C k odstráneniu zvyšných rozpúšťadiel s výťažkom 2,6 g (64 %) titulnej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.

MR (400 MHz, CDCI3) 7,29 (6H, m); 7,09 (1H, d, >8,6 Hz); 6,70 (4H, m); 4,96 (1H, m); 4,80 (1H, d, J=2,0 Hz); 4,59 (1H, m); 3,97 (1H, d, J=9, 6 Hz); 3,59 (1H, m), 3,49 (2H, m); 3,09 (1H, m); 1,86 (4H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre M+H C3₀H₃₀NO₉F₂, 586,1889; nájdené 586,1883.

Príklad 1A l-0-[4-[Trans-(3R,4S)-l-(4-jódfenyl)-2-oxo-3-[3-[(S)-hydroxy-4-fluórfenyl)propyl]] -4-azetidinylfenyl] -B-D-glukurónová kyselina l-(4-Jódfenyl)-3(R)-[3(S)-acetyloxy-3-(4-fluórfenyl)propyl)]-4(S)-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinón a produkt prípravy B sa nechali reagovať podľa postupu príkladu 1 za vzniku titulnej zlúčeniny. Teplota topenia 135 - 137 °C; MS (FAB) vypočítané pre C30H29FINO9 NaCl m/z = 751,05; nájdené m/z = 751,2.

Príklad 2

-O-[4-[Trans-(3R,4S)-1 -(4-fluórfenyl)-2-oxo-3-[3-[(S)-hydroxy-4-fluórfenyl)propyl]]-4-azetidinyl]fenyl]-3-0-(B-D-glukopyranozyl)-B-D-glukopyranóza

Krok 1:

2,3,6-Tri-O-acetyl-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-B-D-glukopyranozyl)-1 -0-[4-[trans-(3R,4S)-3-[3(S)-acetyloxy-3(4-fluórfenyl)propyl-l-(4-fluórfenyl)-2-oxo-4-azetidinyl]fenyl]-B-D-glukopyran

Rovnako ako v príklade 1, krok 1 sa nechala reagovať zlúčenina z prípravy A a zlúčenina z prípravy B2 za vzniku titulnej zlúčeniny kroku 1.

NMR (400 MHz, CDC1₃) 7,23 (6H, m); 6,97 (6H, m); 5,69 (1H, t, >6,6 Hz); 5,26 (1H, t, >9,1 Hz); 5,11 (4H, m); 4,95 (1H, t, J=8,2 Hz); 4,54 (3H, m), 4,39 (1H, dd, >4,3; 12,5 Hz); 4,06 (2H, m); 3,87 (1H, t, >9,5 Hz); 3,75 (1H, m); 3,68 (1H, m); 3,02 (1H, dt, >2,1; 7,6 Hz); 2,05 (26H, m); 1,85 (2H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre M+Na C₅₂H₅₇NO₂₁F₂Na, 1092,3289; nájdené 1092,3308.

Krok 2:

Rovnakým postupom ako v príklade 1, krok 2 sa nechal reagovať produkt kroku 1 za vzniku titulnej zlúčeniny príkladu 2.

NMR (400 MHz, CD₃OD 7,29 (6H, m); 7,10 (2H, d, >8,7 Hz); 7,01 (4H, m); 4,96 (1H, pod CD₃OD); 4,81 (1H, d, >2,2 Hz); 4,60 (1H, m), 4,43 (1H, d, >7,9 Hz); 3,88 (3H, m); 3,62 (4H, m); 3,51 (1H, d, >8,9 Hz); 3,34 (2H, m); 3,24 (1H, t, >8,8 Hz); 3,08 (1H, m); 1,88 (7H, m). MS (FAB): 756 (M+Na, 70); 734 (M+, 100), 716 (716,20).

Príklad 3 l-O-[4-[Trans-(3R,4S)-3-[3(S)-hydroxy-3-(4-fluórfenyl)propyl-1 -(4-fluórfenyl)-2-oxo-4-azetidinyl]fenyl]-B-D-glukopyranóza

Krok 1:

2,3,4,5-Tetra-O-acetyl-1 -O-[4-[trans-(3R,4S)-3-[3(S)-acetyloxy-3-(4-fluórfenyl)propyl-l-(4-fluórfenyl)-2-oxo-4-azetidinyl]fcnyl]-B-D-glukopyran

Rovnako ako v príklade 1, krok 1 sa nechala reagovať zlúčenina z prípravy A a zlúčenina z prípravy B3 za vzniku titulnej zlúčeniny kroku 1.

NMR (400 MHz, CDClj) 7,26 (4H, m); 7,20 (2H, m); 7,01 (4H, m); 6,93 (2H, t, >8,5 Hz); 5,69 (1H, t, >6, 5 Hz); 5,29 (2H, m), 5,18 (1H, t, >9,7 Hz); 5,09 (1H, d, >7,3 Hz); 4,56 (1H, d, >2,2 Hz); 4,29 (1H, dd, >5,2; 12,2 Hz); 4,17 (1H, dd, >2,2, 12,2 Hz); 3,85 (1H, m); 3,03 (1H, dt, >2,1; 7,5 Hz); 2,06 (17H, m), 1,85 (2H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre M+Na C₄₀H₄₁NO₁₃F₂Na, 804,2444; nájdené 804,2432.

Krok 2:

Rovnakým postupom ako v príklade 1, krok 2 sa nechal reagovať produkt kroku 1 za vzniku titulnej zlúčeniny príkladu 3.

NMR (400 MHz, CD₃OD) 7,29 (6H, m); 7,11 (2H, d, >8,8 Hz); 6,98 (4H, m); 4,89 (1H, pod CD₃OD) ; 4,80 (1H, d >2,2 Hz); 4,60 (1H, m); 3,88 (1H, dd, >2,0; 12,0 Hz); 3,68 (1H, dd, >5,4; 12,0 Hz); 3,41 (3H, m); 3,08 (1H, m); 1,86 (4H, m). MS (FAB) 572 (M+H, 40); 392 (100).

Príklad 4

Metylester l-O-[4-[trans-(3R,4S)-l-(4-fluórfenyl)-2-oxo-3-[3 -[(S)-hydroxy-4-fluórfenyl)propyl]] -4-azatidinyl] fenyl] -B-D-glukurónovej kyseliny

KCN (0,028 g; 0,43 mmol) bol pridaný pri laboratórnej teplote k roztoku produktu príkladu 1, krok 1 (0,312 g; 0,43 mmol) v CH₃OH (5 ml) a zmes bola miešaná cez noc. Priebeh reakcie bol sledovaný pomocou TLC (10 % CH₃OH/CH₂C1₂); reakčná zmes bola zahrievaná pri 40 °C 2,5 h. Reakčná zmes bola ochladená na laboratórnu teplotu a skoncentrovaná dostatočným množstvom silikagélu tak, aby vznikol sypký prášok. Pripravený silikagélový prášok bol nanesený na chromatografický stĺpec pripravený v zmesi 5 % CH₃OH/CH₂C1₂. Ako elučné činidlo bola použitá zmes 5 % CII₃OH/CH₂C1₂. Najčistejšie frakcie boli spojené s výťažkom 0,116 g titulnej zlúčeniny.

NMR (400 MHz, CD₃OD) 7,16 (6H, m);' 6,96 (4H, m);

6,86 (2H, t, >8,6 Hz); 4,83 (1H, d, >7,6 Hz); 4,56 (1H, t >6,3 Hz); 4,55 (1H, d, >2,1 Hz); 3,90 (1H, d, >9, 8 Hz); 3,73 (3H, s); 3,67 (1H, t, >9,1 Hz); 3,51 (1H, m); 3,46 (1H, t, >9,2 Hz); 3,30 (1H, s); 2,98 (1H, m); 1,80 (4H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre M+H C₃|H₃₂NO₉F₂, 600,2045; nájdené 600,2049.

Príklad 5

Metylester 1 -O-[4-[trans-(3R,4S)-1 -(4-metoxyfenyl)-2-oxo-3-(3-fenyl)propyl]-4-azatidinyl]fenyl]-B-D-glukurónovej kyseliny

Krok 1:

Metylester 2,3,4-tri-O-acetyl-1 -O-[4-[trans-(3 R,4S)-3-[3-[(S)-acetyloxy-3-(4-fluórfenyl)propyl-l-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-4-azetidinyl]fenyl]-B-D-glukopyranurónovej kyseliny

Trifenylfosfln (0,19 g; 0,72 mmol) bol pridaný pri 0 °C do roztoku l,r-(azodikarbonyl) dipiperidínu (0,18 g; 0,72 mmol) v THF (3 ml). Po 10 minútach bol pridaný (3R,4S)-4-(4-hydroxyfenyl)-1 -(4-metoxyfenyl)-3-(3-fenylpropyl)-2-azetidinón (0,2 g; 0,52 mmol) a potom 2,3,4-tri-O-acetyl-D-glukopyranuronát (0,21 g; 0,62 mmol). Teplota reakčnej zmesi v noci vystúpila na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes bola zahustená a skoncentrovaná dostatočným množstvom silikagélu tak, aby vznikol sypký prášok. Pripravený silikagélový prášok bol nanesený na chromatografický stĺpec pripravený v zmesi 30 % EtOAc/hexán. Ako elučné činidlo bola použitá zmes 30 - 50 % EtOAc/hexán s výťažkom 0,198 g materiálu, ktorý bol ďalej chromatografovaný na silikagéli elučnou zmesou 20 % CH₃OH/CH₂C1₂ s výťažkom 0,074 g titulnej zlúčeniny kroku 1.

NMR (400 MHz, CDClj) 7,27 (4H, m); 7,17 (5H, m); 6,98 (2H, >8,5 Hz); 6,77 (2H, m); 5,30 (3H, m); 5,13 (IH, d, >7,3 Hz); 4,56 (IH, d, >1,9 Hz); 4,17 (IH, m); 3,74 (3H, s); 3,73 (3H, s); 3,04 (IH, m); 2,64 (IH, t, J=7,6 Hz); 2,05 (9H, m); 1,97 (IH, m); 1,82 (3H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre M+H C₃₈H4₂NO₁₂, 704,2707: nájdené 704,2696.

Krok 2:

Produkt kroku 1 sa nechal reagovať podľa postupu príkladu 4 za vzniku titulnej zlúčeniny.

NMR (400 MHz, CDC1₃) 7,27 (4H, m); 7,17 (5H, m); 7,04 (2H, >8,6 Hz); 6,75 (2H, >9, 1 Hz); 4,90 (IH, d, J=7,0 Hz); 4,55 (IH, d, >1,8 Hz); 3,98 (IH, d, >9,7 Hz); 3,88 (IH, t, >8,6 Hz); 3,76 (8H, m); 3,03 (IH, m); 2,63 (2H, t, >6,7 Hz); 1,95 (IH, m); 1,81 (3H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre M+H C₃₂H_V.NO<;, 578,2390; nájdené 578,2379.

Príklad 6

Metylester 1 -O-[4-[trans-(3R,4S)-l-(4-benzoyl)fenyl)-2-oxo-3-(3-fenyl)propyl]-4-azetidinyl]fenyl]-B-D-glukurónovej kyseliny

Krok 1:

Metylester 2,3,4-tri-O-acetyl-l-O-[4-[trans-(3R,4S)-l-(4-(benzoyl)fenyl)-2-oxo-3-(3-fenyl)propyl]-4-azetidinyl]fenylj-B-D-glukurónovej kyseliny

Rovnakým postupom ako v príklade 5, krok 1 sa nechal reagovať (3 R,4 S)-1 -(4-benzoylfenyl)-4-(4-hydroxyfenyl)-3-(fenylpropyl)-2-azetidinón a metyl-2,3,4-tri-O-acetyl-D-glukopyranuronát za vzniku titulnej zlúčeniny kroku 1.

NMR (400 MHz, CDC1₃) 7,73 (4H, m); 7,57 (IH, t, >7,0 Hz); 7,46 (2H, t J=8,0 Hz); 7,30 (6H, m); 7,21 (IH, d, >7,1 Hz); 7,16 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,01 (2H, d, >8,5 Hz); 5,31 (3H, m); 5,15 (IH, d, J=7,3 Hz); 4,67 (IH, d, >2,2 Hz); 4,17 (IH, dd, >2,7; 6,7 Hz); 3,73 (3H, s); 3,14 (IH, m); 2,66 (2H, t, >7,4 Hz); 2,06 (9H, m); 1,98 (IH, m); 1,85 (3H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre M+H C₄₄H₄₄NO₁₂, 778,2864; nájdené 778,2849.

Krok 2:

Rovnakým postupom ako v príklade 4 sa nechal reagovať produkt kroku 1 za vzniku titulnej zlúčeniny.

NMR (400 MHz, CDClj) 7,72 (2H, prekrývajúce sa d, >8,6; 7,6 Hz); 7,56 (IH, t, >7,6 Hz); 7,45 (2H, t, J=7,7 Hz); 7,30 (6H, m); 7,20 (IH, d, J=7,0 Hz); 7,16 (2H, d, >7,6 Hz); 7,08 (2H, d, >8,6 Hz); 4,93 (IH, d, >7,0 Hz); 4,67 (IH, dd, >2,1 Hz): 3,99 (IH, d, >9,8 Hz); 3,88 (IH, t, >8,6 Hz); 3,81 (3H, s); 3,73 (2H, m); 3,14 (IH, m); 2,65 (2H, t, >7,6 Hz); 1,98 (IH, m); 1,84 (3H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre M+H C₃₈H₃₈NO₉. 652,2547; nájdené 652,2528.

Príklad 7 l-O-[4-[Trans-(3R,4S)-l-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-3-(3-fenyl)propyl]-4-azetidinyl]fenyl]-B-D-glukopyranóza

Krok 1:

l-O-[4-[Trans-(3R,4S)-l-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-3-(3-fenylpropyl)-4-azetidinyl]fenyl]-2,3,4,6-tetra-O-(fenylmetyl)-B-D-glukopyranóza

N-tributylfosfín (1,45 ml; 5,81 mmol) bol pridaný pri 0 °C do roztoku l,l‘-(azodikarbonyl)dipiperidínu (1,47 g; 5,81 mmol) v THF (30 ml). Po 5 minútach bol pridaný (3R,4S)-4-(4-hydroxyfenyl)-1 -(4-metoxyfenyl)-3-(3-fenylpropyl)-2-azetidinón (1,5 g; 3,87 mmol) a potom 2,3,4,6-tetra-O-benzyl-D-glukopyranóza (2,72 g; 5,03 mmol). Reakčná zmes zhustla a na uľahčenie miešania bol pridaný ešte THF (30 ml); teplota reakčnej zmesi cez noc vystúpila na laboratórnu teplotu. Reakčná zmes bola preflltrovaná cez celit, filtračný koláč bol premytý EtOAc a filtrát bol skoncentrovaný dostatočným množstvom silikagélu tak, aby vznikol sypký prášok. Pripravený silikagélový prášok bol nanesený na chromatografický stĺpec pripravený v zmesi 5 % EtOAc/toluén. Ako elučné činidlo bola použitá rovnaká elučná zmes s výťažkom 3,57 g (100 %) titulnej zlúčeniny kroku 1, vo forme hustého sirupu.

NMR (400 MHz, CDClj) 7,16 (19H, m); 7,19 (10H, m); 7,04 (2H, d, >8,7 Hz); 6,76 (2H, d, >9,2 Hz); 4,98 (3H, m); 4,83 (3H, m); 4,55 (4H, m); 3,70 (9H, m); 3,05 (IH, m); 2,65 (2H, t, >7,3 Hz); 1,96 (IH, m); 1,83 (IH, m). MS (FAB) 910 (M+,55), 568 (40), 478 (100), 386 (55).

Krok 2:

Produkt kroku 1 (0,20 g; 0,35 mmol) bol rozpustený v CH₃OH (4,5 ml), roztok bol zriedený EtOAc (4,5 ml) a bol prebublávaný dusíkom. Do zmesi bol pridaný Pd(OH)₂/C (0,35 g), vzniknutá zmes bola prebublávaná H₂ (3 x) a miešaná cez noc v atmosfére H₂. Zmes bola preflltrovaná cez celit, filtračný koláč bol premytý EtOAc a filtrát bol odparený do čírej peny (0,161 g, 83 % surový produkt) . Surový produkt bol chromatografický prečistený na silikagéli v elučnej sústave 5 % CH₃OH/EtOAc s výťažkom 0,127 g (66 %) titulnej zlúčeniny vo forme bieleho prášku.

NMR (400 MHz, CD₃OD) 7,18 (11 H, m); 6,78 (2H, d, >8,9 Hz); 4,88 (IH, čiastočne prekrytý CD₃OD); 4,72 (IH, d, >1,2 Hz); 3,88 (IH, d, >11,7 Hz); 3,70 (4H, m); 3,41 (4H, m); 3,03 (IH, m); 2,60 (2H, t, >7,0 Hz); 1,79 (4H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre M+H C₃₁H₃₆NO₈, 550,2441; nájdené 500,2424.

Príklad 8

-O-[4-[Trans-(3R,4S)-1 -(4-metoxyfenyl)-2-oxo-3-(3-fenylpropyl)-4-azetidinyl]fenyl]-B-D-glukurónová kyselina

Krok 1:

Rovnakým spôsobom ako v príklade 7, krok 1 sa nechal reagovať (3R,4S)-4-(4-hydroxyfenyl)-l-(4-metoxyfenyl)-3-(3-fenylpropyl)-2-azetidinón a benzyl 2,3,4-tri-O-benzyl-D-glykopyranuronát za vzniku titulnej zlúčeniny kroku 1.

NMR (400 MHz, CDClj) 7,22 (29H, m); 7,01 (2H, d, >8,7 Hz); 6,77 (2H, d, >9,2 Hz); 5,15 (2H, app.d, >3,8 Hz); 5,01 (IH, d, >7,2 Hz); 4,97 (IH, d, >11 Hz); 4,80 (2H, d, >11 Hz); 4,74 (IH, d, >10,7 Hz); 4,56 (IH, d, >2,2 Hz); 4,50 (IH, d, >10,7 Hz); 4,04 (IH, d, >9, 6 Hz); 3,93 (IH, t, >8,6 Hz); 3,73 (5H, m); 3,05 (IH, m); 2,65 (2H, t >7,6 Hz); 1,96 (IH, m); 1,83 (3H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre M+H C₅₉H_5gNO₉, 924,4112; nájdené 924,4119.

Krok 2:

Rovnakým spôsobom ako v príklade 7, krok 2 sa nechal reagovať produkt kroku 1 za vzniku titulnej zlúčeniny príkladu 8.

NMR (400 MHz, CD₃OD) 7,31 (2H, d, >8,9 Hz); 7,21 (7H, m); 7,09 (2H, d, >8,7 Hz); 7,81 (2H, d, >8,9 Hz); 4,97 (IH, dd, >1,9; 5,5 Hz); 4,76 (IH, d >2,0 Hz); 3,97 (IH, d, >9,7 Hz); 3,72 (3H, s); 3,60 (IH, m); 3,49 (2H, m); 3,08 (IH, m); 2,64 (2H, t, >7,2 Hz); 1,83 (4H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre M+H C₃|H₃₄NO₉, 564,2234; nájdené 564,2242.

Príklad 9 Metyl-6-0-[4-[trans-(3R,4S)-l-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-3-(3-fenylpropyl)-4-azetidinyl]fenyl]-a-D-glukopyranozid

Krok 1: l-Metyl-2,3,4-0-benzyl-6-0-[4-[trans-(3R,4S)-l-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-3-(3-fenylpropyl)-4-azetidinyl]fenyl]-a-D-glukopyranozid

Rovnakým postupom ako v príklade 7, krok 1 sa nechal reagovať (3R,4S)-4-(4-hydroxyfenyl)-l-(4-metoxyfenyl)-3-(3-fenylpropyl)-2-azetidinón ametyl 2,3,4-tri-O-benzyl-D-glukopyranozid za vzniku titulnej zlúčeniny kroku 1.

NMR (400 MHz, CDClj) 7,26 (24H, m); 6,85 (2H, d, J=8,6 Hz); 6,74 (2H, d, J=9 Hz); 5,01 (2H, d, J=10,7 Hz);

4,86 (1H, d, J=11,0 Hz); 4,85 (1H, d, J=10,7 Hz); 4,84 (1H, d, J=12,l Hz); 4,69 (1H, d, J=12,l Hz); 4,63 (1H, d, J=3,6 Hz); 4,54 (1H, d, J=2,3 Hz); 4,51 (1H, d, J=11,0 Hz); 4,09 (1H, d, J=2,8 Hz); 4,03 (1H, t, J=9, 6 Hz); 3,90 (1H, t, >10,1 Hz); 3,72 (3H, s); 3,60 (1H, dd, J=3, 6; 9,6 Hz); 3,38 (3H, s); 3,06 (1H, m); 2,64 (2H, t, >7,6 Hz); 1,97 (1H, m); 1,83 (3H, m).

Krok 2:

Rovnakým spôsobom ako v príklade 7, krok 2 sa nechal reagovať produkt kroku 1 za vzniku titulnej zlúčeniny príkladu 9.

NMR (400 MHz, CDClj) 7,22 (9H, m); 6,94 (2H, d, >8,6 Hz); 6,76 (2H, d, J=8,9 Hz); 4,81 (1H, d, J=3, 9 Hz); 4,54 (1H, d, >2,2 Hz); 4,22 (2H, m); 3,97 (1H, m); 3,71 (5H, m); 3,56 (1H, dd, J=3,9; 9,1 Hz); 3,44 (3H, s); 3,06 (1H, m); 2,64 (2H, d, >7,4 Hz); 1,91 (1H, m); 1,82 (3H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre M+H C₃₂H₃₈NO₈, 564,2597; nájdené 564,2578.

Príklad 10 l-O-[4-[Trans-(3R,4S)-l-(4-benzoyl)fenyl)-2-oxo-3-(3-fenyl)-propyl]-4-azetidinyl]fenyl]-b-D-glukurónová kyselina

LiOH (0,6 ml; 0,6 mmol; 1 M) bol pridaný pri laboratórnej teplote k produktu príkladu 6 (0,064 g; 0,1 mmol) v THF (2 ml). Po 50 minútach bola reakčná zmes zriedená EtOAc, rozložená HC1 (1 M), organická fáza bola premytá HC1 (1 M), soľným roztokom, sušená Na₂SO₄ a zahustená do bielej peny 0,60 g (97 %).

NMR (400 MHz, CD₃OD) 7,67 (4H, m); 7,60 (1H, m); 7,48 (3H, m); 7,36 (2H, d, >8,8 Hz); 7,34 (2H, d, >8,8 Hz); 7,23 (2H, m); 7,14 (2H, d, J=7,5 Hz); 7,10 (2H, d, >8,7 Hz); 4,97 (1H, m); 4,87 (1H, d, J=2,2 Hz); 3,97 (1H, d, >9,7 Hz); 3,60 (1H, m); 3,42 (2H, m); 3,17 (1H, m); 2,63 (2H, t, >7,4 Hz); 1,89 (1H, m); 1,81 (3H, m). HRMS (FAB) vypočítané pre M+H C₃₇H₃₆NO₉, 638,2390; nájdené 638,2377.

Príklad 11 l-O-[4-[Trans-(3R,4S)-l-(4-fluórfenyl)-2-oxo-3-[3-[(S)-hydroxy-4-j ódfeny ljpropyl]] -4-azetidinyl] fenyl] -B-D-glukurónová kyselina

Krok 1:

-(4-Fluórfeny l)-3 (R)- [3-(S)-acety loxy-3 -(4-brómfeny 1)-propyl)]-4(S)-hydroxyfenyl)-2-azetidinón sa nechal kondenzovať s produktom prípravy B a BF₃.eterátom podľa postupu príkladu 1. K roztoku vzniknutého tetraacetátu (250 mg; 0,30 mmol) v CH₃OH (2 ml) pri 0 °C bol pridaný KCN (10 mg; 0,15 mmol) a zmes bola miešaná pri labora tórnej teplote 2 h, potom pri 45 °C 4,5 h. Reakčná zmes bola ochladená a rozdelená medzi vodu (20 ml) a EtOAc (30 ml). EtOAc vrstva bola premytá vodou a soľným roztokom, sušená (Na₂SO₄) a zahustená vo vákuu. Zvyšok bol naadsorbovaný na silikagél a chromatograficky delený na silikagéli gradientovou elučnou zmesou 2 - 10 % CH3OH v CH₂CI₂, s výťažkom 84 mg (43 %) arylbromidu ako pevnej látky.

Krok 2:

K roztoku produktu 2 (25 mg; 0,038 mmol) v degazovanom DMF (0,4 ml) bol pridaný hexabutyldicín (220 mg; 38 mmol) a tetrakis trifenylfosfln paládium (4,4 mg; 0,0038 mmol) a zmes bola zahrievaná na 95 °C pod argónom 5 hodín. Reakčná zmes bola ochladená, zahustená vo vákuu, zvyšok bol naadsorbovaný na silikagél a chromatograficky delený na silikagéli (4 g) gradientovou elučnou zmesou 0 - 10 % CH₃OH v CH₂C1₂. Frakcie s produktom boli ešte raz chromatografované rovnakým postupom a zahustené s výťažkom 7,4 mg (22 %) očakávaného aryl stannanu ako voskovitej pevnej látky.

Krok 3:

K roztoku produktu 2 (11,8 mg; 0,0135 mmol) v CH5OH (2 ml) obsahujúcom fosfátový pufer pH 5,8 (0,3 ml) bol pridaný 1 M roztok Nal vo vode (14 μΐ; 0,014 mmol). K zmesi boli pridané 68 iodobeads^R (37 mmol) a zmes bola jemne pretrepávaná 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Iodobeads boli odfiltrované, premyté EtOH a malým množstvom éteru. Filtrát bol zahustený a zvyšok bol rozdelený medzi EtOAc a 10 % vodný Na₂SO₃, EtOAc vrstva bola sušená (MgSO₄) a odparená vo vákuu. Zvyšok bol naadsorbovaný na silikagél a chromatograficky delený na silikagéli (2 g) gradientovou elučnou zmesou 0 - 6 % CH₃OH v CH₂C1₂. Frakcie s produktom boli odparené s výťažkom 6,1 mg (64 %) metylesteru titulnej zlúčeniny ako pevnej bielej látky.

Krok 4:

Roztok produktu kroku 3 (6,1 mg; 8,6 mmol) v zmesi vody (0,7 ml), trietylamínu (0,2 ml) a CH₃OH (0,1 ml) bol miešaný pri laboratórnej teplote 30 minút. Zmes bola odparená vo vákuu s výťažkom 5 mg (83 %) titulnej zlúčeniny ako pevnej bielej látky. Teplota topenia 157 - 159 °C. MS (FAB) vypočítané pre C₃₀H₃₉FINO₉, m/z = 694,1; nájdené m/z = 694,1.

Nasledujúce príklady opisujú niektoré dávkové formy predkladaného vynálezu. Vo všetkých príkladoch znamená výraz „účinná zlúčenina“ zlúčeninu všeobecného vzorca (I).

Príklad A

Tablety

	Č.	zloženie	mg/tableta	mg/tableta
	1	účinná látka	100	500
	2	laktóza USP	122	113
	3	obilný škrob’	30	40
	4	obilný škrob**	45	40
	5	Mg stearát	3	7
		spolu	300	700

potravinárska čistota, 10 % pasta v čistej vode ** potravinárska čistota

Postup prípravy

Zložky č. 1 a č. 2 boli miešané vo vhodnom mixéri 10 - 15 minút. Zmes bola granulovaná so zložkou č. 3. Vlhké granuly je možné, keď je to žiaduce, prelisovať cez hrubé sito (napr. 0,63 cm). Potom boli vlhké granuly sušené. Su ché granuly je možné, keď je to žiaduce, opäť preosiať. Ďalej boli granuly miešané so zložkou č. 5 1 - 3 minúty. Výsledná zmes bola komprimovaná vo vhodnom tabletovacom zariadení na tablety príslušnej veľkosti a hmotnosti.

Príklad B

Kapsule

Č.	zloženie	mg/kapsula	mg/kapsula
1	účinná látka	100	500
2	laktčza USP	106	123
3	obilný škrob*	40	70
4	Mg stearát NF	4	7
	spolu	250	700

potravinárska čistota

Postup prípravy

Zložky č. 1 a č. 2 boli miešané vo vhodnom miešadle 10-15 minút. K zmesi bola pridaná zložka č. 4 a zmes bola mixovaná 1 - 3 minúty. Zmes bola rozplnená do tvrdých želatínových kapsúl vo vhodnom zariadení.

Prípravky obsahujúce inhibítor biosyntézy cholesterolu sú v oblasti techniky známe. Je možné predpokladať, že na základe vedomostí z doterajšieho stavu techniky je možné modifikovať opísanú prípravu dávkovej formy obsahujúcej substituované azetidinónové zlúčeniny na prípravu prípravku obsahujúceho dve účinné zložky.

Účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) in vivo bola stanovená nasledujúcim postupom.

Test účinnosti hypolipidemických zlúčenín in vivo na modeli hyperlipidemického škrečka

Škrečky boli rozdelené do skupín po 6 zvierat a boli kŕmené kontrolovanou cholesterolovou diétou (Purina Chow č. 5001 obsahujúcou 0,5 % cholesterolu) počas 7 dní. Príjem potravy bol zaznamenávaný a bola stanovená expozícia cholesterolu v prítomnosti testovaných zlúčenín. Zvieratá dostávali testovanú zlúčeninu jeden raz za deň od započatia kontrolovanej diéty. V perorálnych dávkach boli podávané: 0,2 ml samotného obilného oleja (kontrolná skupina) alebo roztok (suspenzia) testovanej zlúčeniny v obilnom oleji. Všetky umierajúce zvieratá alebo zvieratá v zlom fyzickom stave boli usmrtené. Po 7 dňoch boli zvieratá uspané i. m. injekciou ketamínu a usmrtené dekapitáciou. Ich krv bola odobratá do skúmaviek Vacutainer™ s obsahom EDTA na analýzu celkového množstva cholesterolu a triacylglycerolov v plazme, ďalej bola vybratá pečeň na analýzu voľného a esterifikovaného cholesterolu a triacylglycerolov v tkanive. Výsledky boli vyjadrené ako percentuálne zníženie plazmatickej hladiny cholesterolu a pečeňovej hladiny esterov cholesterolu oproti kontrolným hladinám.

Výsledky uvedeného testu in vivo pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Výsledky boli vyjadrené ako percentuálna zmena (percentuálne zníženie plazmatickej hladiny cholesterolu a pečeňovej hladiny esterov cholesterolu) oproti kontrole, preto záporné hodnoty znamenajú pozitívny účinok zlúčeniny, teda znižujúcu hladinu cholesterolu. Pri racemických zlúčeninách všeobecného vzorca (I) alebo účinných diastereomérov alebo enantiomérov zlúčenín všeobecného vzorca (I) majú dávky 3 až 10 mg/kg zníženie pečeňovej hladiny esterov cholesterolu v rozsahu 0 až -98 %, kým dávky 0,01 až 1 mg/kg majú zníženie pečeňovej hladiny esterov cholesterolu v rozsahu -19 až -94 %. Zlúčeniny výhodne majú zníženie pečeňovej hladiny esterov cholesterolu v rozsahu -50 až -98 % pri dávkach 0,01 až 1 mg/kg.

Priemyselná využiteľnosť

Práca opisuje farmaceutické prípravky s hypocholesterolemickými účinkami, využiteľné pri liečení a prevencii aterosklerózy. Farmaceutické prípravky obsahujú ako účinnú zložku predkladané 2-azetidíny substituované cukrovými zvyškami a prípadne ako druhú účinnú zložku obsahujú inhibítor biosyntézy cholesterolu.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

1. 2-Azetidinóny substituované cukrovými zvyškami všeobecného vzorca (I) (i;

alebo ich farmaceutický prijateľná soľ, kde R²⁶ je H alebo OG¹;

G a G¹ sú nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej za predpokladu, že keď R²⁶ je H alebo OH, potom G je iné ako H;

R, R^a a R^b sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, -OH, halogén, -NH₂, azid, (C|-C₆ alkoxy)-(C!-C₆ alkoxy) alebo -W-R³⁰;

W je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej -NH-C(O)-, -O-QO)-, -O-CjOJ-NÍR³¹)-, -NH-C(O>N(R^3I> a-O-C(S)N(R³¹); R² a R⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, C,-C₆ alkyl, aryl a aryl(C_rC₆ alkyl);

R³, R⁴, R⁵, R⁷, R^3a a R^4a sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, C_rC₆ alkyl, aryl(C|-C₆ alkyl), -C(O)(Ci-C₆ alkyl) a -C(O)aryl;

R³⁰ je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej R³²-substituované-T, R³²-substituované-T-(C!-C6 alkyl), R³²-substituovaný-(C2-C₄ alkenyl), R^-substituovaný-tCrC,, alkyl), R³²-substituovaný-(C3-C7 cykloalkyl) a R³²-substituovaný-(C3-C₇ cykloalkyl) (C_rC₆ alkyl);

R³¹ je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, C|-C₄ alkyl;

T je nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej fenyl, túryl, tienyl, pyrolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, benzotiazolyl, tiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl a pyridyl;

R³² je nezávisle vybrané z jedného až troch substituentov nezávisle pochádzajúcich zo skupiny obsahujúcej halogén, C_rC₄ alkyl, -OH, fenoxy, -CF₃, -NO₂, C_rC₄ alkoxy, metyléndioxy, oxo, C_rC₄ alkylsulfanyl, C_rC₄ alkylsulfinyl, C_rC₄ alkylsulfonyl, -N(CH₃)₂, -C(O)-NH(C_rC₄ alkyl), -C(O)-N(C_rC₄ alkyl)₂, -C(O)-(C,-C₄ alkyl), -C(O)-(C_rC₄ alkoxy) a pyrolidinylkarbonyl;

Ar¹ je aryl alebo R^w-substituovaný aryl;

Ar² je aryl alebo R¹'-substituovaný aryl;

Q je väzba alebo s atómom uhlíka v polohe 3 azetidinónového kruhu

R’*-(R^,3)_a tvorí spiroskupinu(^R'⁴>i> ' ; a

R¹ je vybrané zo skupiny obsahujúcej

-(CH₂)_q, kde q je 2 až 6 a v prípade, že Q je súčasťou spiro kruhu je q 0 alebo 1;

-(CH₂)_e-E-(CH₂)_r, kde E je -0-, -C(0)-, fenylén, -NR²² alebo -S(O)₀.₂-, e je O až 5 za podmienky, že súčet e a r je 1 až 6;

-C₂-C₆ alkéndiy 1; a

- (CH₂)_rV-(CH₂)_e-, kde V je C₃-C₆ cykloalkylén, f je 1 až 5 za podmienky, že súčet f a g je 1 až 6;

R¹² predstavuje

-CH-, -C(C,-C_e alkyl)-, -CF-, -C(OH)-, -C(C₆H₄-R²³)-, -N-, -♦NO’;

R¹³ a R¹⁴ sú nezávisle vybrané zo skupiny zahrnujúcej -CH2-, -CH(C|-CS alkyl)-, -C(di(CrC6 alkyl))-, -CH=CH- a -C(CrC6 alkyl)=CH-; alebo R¹² spolu so susediacou R¹³ alebo R¹² spolu so susediacou R¹⁴ tvoria skupiny -C=CH- alebo -C=C(CrC₆ alkyl)-;

a aj b sú nezávisle O, 1, 2 alebo 3 za podmienky, že nie sú súčasne 0;

za podmienky, že keď R¹³ je -CH=CH- alebo C(C_rC₆ alkyl)=CH-, a je 1;

za podmienky, že keď R¹⁴ je -CH=CH- alebo C(C_rC₆ alkyl)~CH-, b je 1;

za podmienky, že keď a je 2 alebo 3 sú substituenty R¹³ rovnaké alebo odlišné; a za podmienky, že keď b je 2 alebo 3, sú substituenty R¹⁴ rovnaké alebo odlišné;

a keď Q jc väzba, R¹ predstavuje

R'^s R¹⁷ R'⁵ R¹⁵

-Μ-Υ,-ό-4- , -X_m-(C),-Y„-(ά,-Ζρ- -Χρώ,-Υ,,-είΟ^-;

R^,s R'® pie ppe

M je -0-, -S-, -S(0)- alebo -S(0)₂-;

X, Y a Z sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej -CH₂-, -CH(C_rC₆ alkyl)-, -C(di(C,-C₆ alkyl))-,

R¹⁰ a R¹¹ sú nezávisle vybrané zo skupiny jedného až troch substituentov nezávisle pochádzajúcich zo skupiny obsahujúcej CrC6 alkyl, -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹, -O(CH:),-_;OR¹⁹, -O(CO)NR^I9R²⁰, -NR¹⁹R²⁰, -NR¹⁹(CO)R²⁰, -NRⁱ⁹(CO)OR²¹, -NR’⁹(CO)NR²⁰R²⁵, NR¹⁹SO2R²¹, -COOR¹⁹, -CONR^I9R²⁰, -COR¹⁹, -SO2NR¹⁹R²⁰, -S(0)o.2R²¹, -O(CH2),. -io-COOR¹⁹, -O (CH2)i.10-CONR¹⁹R²⁰, -(C|-C6 alkylén)-C00R¹⁹, -CH=CH-C00R¹⁹, -CF₃, -CN, -N0₂ a halogén;

R¹⁵ a R¹⁷ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej -OR¹⁹, -O(CO)R¹⁹, -O(CO)OR²¹ a -O(CO) NR^,9R²⁰;

R¹⁶ a R¹⁸ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, C_rC₆ alkyl a aryl; alebo

R¹⁵ a R¹⁶ spolu tvoria =0 alebo R¹⁷ a R¹⁸ spolu tvoria =0;

d je 1,2 alebo 3;

h je 0,1, 2, 3 alebo 4;

s je O alebo 1; t je O alebo 1; m, n a p sú nezávisle O až 4 za podmienky, že najmenej jeden z indexov s alebo t je 1 a súčet m, n, p, s a t je 1 až 6, za podmienky, že keď p je O a t je 1, je súčet m, s a n 1 až 5; a za podmienky, že keď p je O a s je 1, je súčet m, t an 1 až 5;

v je O alebo 1;

j a k sú nezávisle 1 až 5, za podmienky, že súčet j, k a v je 1 až 5;

R¹⁵

I

Xj-(C),-Y_t-S (C) C2-, a keď Q je väzba a R1 je R¹⁶ Ar' je možné vybrať zo skupín pyridyl, izoxazolyl, furanyl, pyrolyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo pyridazinyl;

R¹⁹ a R²⁰ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, C_rC₆ alkyl a aryl-substituovaný C_rC₆ alkyl;

R²¹ je C_rC₆ alkyl, aryl alebo R²⁴-substituovaný aryl;

R²² je H, C,-C₆ alkyl, aryl-(C_rC₆ alkyl), -C(O)R¹⁹ alebo -COOR¹⁹;

R²³ a R²⁴ sú nezávisle 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, C_rC₆ alkyl, C,-C₆ alkoxy, -COOH, N0₂, -NR^I9R²⁰, -OH a halogén;

R²⁵ je H, -OH alebo C,-C₆ alkoxy.

2. 2-Azetidinóny podľa nároku 1, kde

Ar¹ je fenyl alebo fenyl substituovaný halogénom;

Ar² je fenyl alebo fenyl substituovaný C_rC₆-alkoxylom, fenyl substituovaný halogénom;

Q je väzba a R¹ je nižší alkylén;

Q s atómom C₃-azetidinónového kruhu tvorí spiroskupinu (^RM;b—J , kde každé (R¹³)a a (R^I4)b sú etylén a každé a a b sú 2, a kde R¹² je výhodne -CH- alebo -C (0H);

Q je’väzba a R¹ je -O(CH₂)-CH(OH)-;

Q je väzba a R¹ je -O-CH(OH)-(CH₂)₂-; alebo

Q je väzba a R¹ je -0-CH(OH)-(CH₂)-S(0)o-₂-.

3. 2-Azetidinóny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 alebo 2, kde

G a G¹ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, kde

R² a R⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, C_rC₆ alkyl, benzyl;

R³, R^3a, R⁴, R^4a, R⁵, R⁶ a R⁷ sú vybrané zo skupiny obsahujúcej H, C_rC₆ alkyl, benzyl a

R, R^a, R^b sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, -OH, halogén, -NH2, azid, (CrC6 alkoxy)-(C,-C6 alkoxy), acetyl a -W-R³⁰, kde W je -O-C(O)- alebo -O-C(O)-NR³¹, R³¹ je H a R³⁰ je (C2-C₆)alkyl, -C(O)-(C_rC₄)alkoxy)-(C_rC₆)alkyl), T, T-(C!-C₆)alkyl, kde T je substituovaný jedným alebo dvomi atómami halogénu alebo (C_rC₆)alkylom.

4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde R²⁶ je H alebo OH a G je vybrané zo skupiny obsahujúcej a

R² a R⁶ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H,

C_rC₆ alkyl alebo benzyl;

R³, R⁴, R⁵, R⁷ sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej H, CjC₆ alkyl, benzyl a acetyl.

5. Zlúčenina podľa nároku 1 vybraná zo skupiny obsahujúcej:

metylester 2,3,4-tri-O-acctyl-l-O-[4-[trans-(3R,4S)-3-[3- [(S)-acetyloxy-3 -(4-fluórfeny ljpropy 1 -1 -(4-fluórfenyl)-2-oxo-4-azetidinyl]fenyl]-B-D-glukopyranurónovej kyseliny;

l-0-[4-[trans-(3R,4S)-l-(4-fluórfenyl)-2-oxo-3-[3-[(S)-hydroxy-4-fluórfenyl)propyl]]-4-azetidinyl]fenyl]-B-D-glukurónová kyseliny;

l-O-[4-[trans-(3R,4S)-l-(4-jódfenyl)-2-oxo-3-[3-[(S)-hydroxy-4-fluórfenyl)propyl]]-4-azetidinyl]fenyl]-B-D-glukurónová kyseliny;

2,3,6-tri-O-acetyl-4-O-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-B-D-glukopyranozyl)-l-O-[4-[trans-(3R,4S)-3-[3[(S)-acetyloxy-3-(4-fluórfenyl)propy 1-1 -(4-fluórfenyl)-2-oxo-4-azetidinyl]-fenyl]-B-D-glukopvran;

1 -O-[4-[trans-(3R,4S)-1 -(4-fluórfenyl)-2-oxo-3 - [3 - [(S)-hydroxy-4-fluórfenyl)propyl]]-4-azetidinyl]fenyl]-3-O-(B-D-glukopyranozyl)-(B-D-glukopyranóza;

2,3,4,5-tetra-O-acetyl-l-O-[4-[trans-(3R,4S)-3-[3(S)-acetyloxy-3-(4-fluórfenyl)propyl-1 -(4-fluórfenyl)-2-oxo-4-azetidinyl]-fenyl]-B-D-glukopyran;

l-O-[4-[trans-(3R,4S)-3-[3-[(S)-hydroxy-3-(4-fluórfenyl)propyl-l-(4-fluórfenyl)-2-oxo-4-azetidinyl]fenyl]-B-D-glukopyránoza;

metylester l-O-[4-[trans-(3R,4S)-l-(4-fluórfenyl)-2-oxo-3-[3-[(S)-hydroxy-4-fluórfenyl)propyl]]-4-azetidinyl]fe-nyl]-BD-glukopyranurónovej kyseliny;

metylester l-O-[4-[trans-(3R,4S)-l-(4-metoxyfenyl)-2-oxo-3-(3-fenyl)propyl]-4-azetidinyl]fenyl]-B-D-glukopyranurónovej kyseliny;

metylester 1 -O-[4-[trans-(3R,4S)-1 -(4-(benzoyl)fenyl)-2-oxo-3-(3-fenyl)propyl]-4-azetidinyl]fenyl]-B-D-glukopyranurónovej kyseliny;

1 -O-[4-[trans-(3 R,4Sj-1 -(4-metoxyfenyl)-2-oxo-3-(3 -fenyl)propyl]-4-azetidinyl] fenyl]-B-D-glukopyranóza ;

1 -O-[4-[trans-(3R,4S)-1 -(4-metoxyfenyl)-2-oxo-3-(3-fenyl)propyl]-4-azetidinyl]fenyl]-B-D-glukurónová kyselina;

1 -metyl-6-O-[4-[trans-(3Ä,4S)-1 -(4-metoxyfenyl)-2-oxo-3-(3-fenylpropyl)-4-azetidinyl]fenyl]-a-D-glukopyranozid;

l-0-[4-[trans-(3R,4S)-l-(4-(benzoyl)fenyl)-2-oxo-3-(3-fenyl)propyl]-4-azetidinyl]fenyl]-B-D-glukurónová kyselina a l-0-[4-[trans-(3Ä,4S)-l-(4-fluórfenyl)-2-oxo-3-[3-[(S)-hydroxy-4-jódfenyl)propyl]]-4-azetidinyl]fenyl]-B-D-glukurónová kyselina.

6. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 samotnú alebo v kombinácii s inhibítorom biosyntézy cholesterolu a farmaceutický prijateľný nosič.

7. Kombinovaný farmaceutický prípravok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že v jednom balení v oddelených obaloch obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 vo farmaceutický prijateľnom nosiči a inhibítor biosyntézy cholesterolu vo farmaceutický prijateľnom nosiči.

8. Použitie 2-azetidinónovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 samotnej alebo v kombinácii s inhibítorom biosyntézy cholesterolu na prípravu liečiva na liečenie a prevenciu aterosklerózy alebo na zníženie hladín cholesterolu.