JP2001048895A - 低コレステロール血症剤として有用な糖−置換２−アゼチジノン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 アテローム性動脈硬化症を処置または予防す
るための糖-置換2-アゼチジノンコレステロール低下剤
およびコレステロール生合成インヒビターの組み合わせ
を提供すること 【解決手段】 低コレステロール血症糖-置換2-アゼチ
ジノン、この化合物を投与することによりコレステロー
ルを低下させる方法、これらを含む薬学的組成物、なら
びにアテローム性動脈硬化症を処置または予防するため
の糖-置換2-アゼチジノンコレステロール低下剤および
コレステロール生合成インヒビターの組み合わせが開示
される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】（発明の背景）本発明は、ア
テローム性動脈硬化症の処置および予防において低コレ
ステロール血症剤として有用な糖-置換(sugar-substitu
ted)2-アゼチジノン、ならびにアテローム性動脈硬化症
の処置および予防のための本発明の糖-置換2-アゼチジ
ノンとコレステロール生合成インヒビターとの組み合わ
せに関する。

【０００２】

【従来の技術】アテローム性動脈硬化症による心臓冠疾
患は、西洋では死亡および心臓血管の病的状態の主要な
原因を代表する。アテローム性動脈硬化症による心臓冠
状動脈疾患の危険因子には、高血圧、真性糖尿病（diab
etes mellitus)、家族歴、男性、喫煙および血清コレス
テロールが含まれる。全コレステロールレベルが225-25
0mg/dlを越える場合、危険性の顕著な増加を伴う。

【０００３】コレステリルエステルは、アテローム性動
脈硬化症病巣（lesion）の主要な成分であり、そして動
脈壁細胞におけるコレステロールの主要な貯蔵形態であ
る。コレステリルエステルの形成はまた、食物性コレス
テロールの腸管吸収におけるキーステップでもある。食
餌性コレステロールの制御(regulation)に加えて、ヒト
および動物における全身のコレステロール恒常性の制御
は、コレステロールの生合成、胆汁酸の生合成、および
コレステロール含有血漿リポタンパク質の異化の調節(m
odulation)を含む。肝臓は、コレステロールの生合成お
よび異化を担う主要な器官であり、この理由により、肝
臓は、血漿のコレステロールレベルの決定の主要な決定
因子である。肝臓は、超低密度のリポタンパク質(VLDL)
の合成および分泌の部位であり、VLDLはその後、循環に
おいて低密度リポタンパク質(LDL)に代謝される。LDL
は、血漿中の有力なコレステロール-運搬リポタンパク
質であり、その濃度の増加は、アテローム性動脈硬化症
の増加と相関付けられる。

【０００４】腸管でのコレステロール吸収が何らかの原
因により減少した場合、より少ない量のコレステロール
が肝臓に運搬される。この作用の結果、肝臓のリポタン
パク質(VLDL)の産生は減少し、そして血漿コレステロー
ルの、主としてLDLとしての肝臓のクリアランスが増加
する。従って、腸管のコレステロール吸収阻害の正味の
効果は、血漿中のコレステロールレベルの減少である。

【０００５】いくつかの2-アゼチジノン化合物は、コレ
ステロールを低下させること、および／または哺乳類の
動脈壁のコレステロール含有障害(lesion)の形成を阻害
することに有用であることが報告されている：WO 93/02
048は、2-アゼチジノン化合物を記載し、ここで３-位の
置換基はアリールアルキレン、アリールアルケニレン、
あるいはアルキレン、アルケニレンまたはアルキレン部
分がヘテロ原子、フェニレンまたはシクロアルキレンに
よって割り込まれているアリールアルキレンである；WO
94/17038は、2-アゼチジノン化合物を記載し、ここで
３-位の置換基はアリールアルキルスピロ環基である；W
O 95/08532は、2-アゼチジノン化合物を記載し、ここで
３-位の置換基は、アルキレン部分においてヒドロキシ
基によって置換されているアリールアルキレン基であ
る；PCT/US95/03196（1995年３月22日出願）は、３-位
の置換基が、アルキレン部分においてヒドロキシ基によ
って置換されているアリール（オキソもしくはチオ）ア
ルキレン基である化合物を記載する；そして米国特許出
願番号第08/463,619号（1995年６月５日出願）は、3-位
の置換基が、アルキレン部分においてヒドロキシ基によ
り置換されたアリールアルキレン基である化合物の調製
を記載し、ここでアルキレン基は、-S(Ｏ)₀〜₂-基によ
りアゼチジノン環に付着する。引用した特許出願は、本
明細書中において参考として援用する。

【０００６】また、欧州特許第199,630号および欧州特
許出願第337,549号では、種々の疾患状態（例えば、ア
テローム性動脈硬化症）に関連する組織破壊を引き起こ
す炎症状態の処置に有用であると言われるエラスターゼ
阻害の置換アゼチジノンが開示されている。

【０００７】他の公知の低コレステロール血症剤は、植
物抽出物（例えば、サポゲニン、特にチゴゲニンおよび
ジオスゲニン）を含む。チゴゲニンおよび／またはジオ
スゲニンのグリコシド誘導体は、PCT国際公開公報WO 94
/00480およびWO 95/18143に開示される。

【０００８】コレステロール生合成の3-ヒドロキシ-3-
メチルグルタリルコエンザイムＡレダクターゼ(EC1.1.
1.34)インヒビターによる阻害は、血漿コレステロール
を減少させること（Witzum、Circulation、80、５(198
9)、1101〜1114頁）、およびアテローム性動脈硬化症を
減少させることに有効な方法であることが示されてい
る。HMG CoAレダクターゼインヒビターおよび胆汁酸金
属イオン封鎖剤の組み合わせ治療は、ヒト高脂血症患者
において、いずれの単独治療（monotherapy）よりも、
有効であることが実証されている（Illingworth、Drug
s、36(Suppl.3)(1988)、63〜71頁）。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】上記の従来技術に鑑
み、本発明は、糖-置換2-アゼチジノン、とりわけ、ア
リールもしくは置換アリール基を置換基として1-位に有
し、そしてヒドロキシ置換フェニル基（とりわけ4-ヒド
ロキシフェニル基）を4-位に有するコレステロール低下
2-アゼチジノンのグルコース誘導結合体を提供すること
を目的とする。

【００１０】

【課題を解決するための手段】（発明の要旨）本発明
は、糖-置換2-アゼチジノン、とりわけ、アリールもし
くは置換アリール基を置換基として1-位に有し、そして
ヒドロキシ置換フェニル基（とりわけ4-ヒドロキシフェ
ニル基）を4-位に有するコレステロール低下2-アゼチジ
ノンのグルコース誘導結合体に関する。

【００１１】本発明の化合物は式Ｉで示されるか、また
はその薬学的に受容可能な塩である：

【００１２】

【化７】 ここで：Ｒ²⁶は、ＨまたはＯＧ¹であり；ＧおよびＧ
¹は、独立して以下の群から選択され；

【００１３】

【化８】 ただし、Ｒ²⁶がＨまたはＯＨのとき、ＧはＨではなく；
Ｒ、Ｒ^aおよびＲ^bは、独立して、Ｈ、-ＯＨ、ハロゲ
ノ、-ＮＨ₂、アジド、(Ｃ ₁〜Ｃ₆)アルコキシ(Ｃ₁〜Ｃ₆)
アルコキシ、または-Ｗ-Ｒ³⁰からなる群から選択され；
Ｗは、独立して、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｃ
(Ｏ)-Ｎ(Ｒ³¹)-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ³¹)-および-Ｏ-Ｃ
(Ｓ)-Ｎ(Ｒ³¹)-からなる群から選択され；Ｒ²およびＲ⁶
は、独立して、Ｈ、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、アリール、お
よびアリール(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルからなる群から選択さ
れ；Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ^3aおよびＲ^4aは、独立し
て、Ｈ、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、アリール(Ｃ₁〜Ｃ₆)アル
キル、-Ｃ(Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、および-Ｃ(Ｏ)アリ
ールからなる群から選択され；Ｒ³⁰は、独立して、Ｒ³²
-置換Ｔ、Ｒ³²-置換Ｔ-(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、Ｒ³²-置換
(Ｃ₂〜Ｃ₄)アルケニル、Ｒ³²-置換(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキ
ル、Ｒ³²-置換(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキル、およびＲ³²-
置換(Ｃ₃〜Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルか
らなる群から選択され；Ｒ³¹は、独立して、Ｈおよび
(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；Ｔは、独
立して、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキ
サゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル(iosthiazolyl)、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリ
ル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる
群から選択され；Ｒ³²は、ハロゲノ、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキ
ル、-ＯＨ、フェノキシ、-ＣＦ₃、-ＮＯ ₂、(Ｃ₁〜Ｃ₄)
アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(Ｃ₁〜Ｃ₄)ア
ルキルスルファニル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルスルフィニ
ル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルスルホニル、-Ｎ(ＣＨ₃)₂、-Ｃ
(Ｏ)-ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ((Ｃ₁〜Ｃ₄)
アルキル)₂、-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、-Ｃ(Ｏ)-
(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルか
らなる群から独立して選択される１〜３の置換基から選
択され；あるいはＲ³²は、共有結合であり、そして
Ｒ³¹、それが結合する窒素、およびＲ³²が、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、N-メチル-ピペラジニル、インドリ
ニルもしくはモルホリニル基、または(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルコ
キシカルボニル-置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ-
メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル
基を形成し；Ar¹は、アリールまたはR¹⁰-置換アリール
であり；Ar²は、アリールまたはR¹¹-置換アリールであ
り；Ｑは、結合または、アゼチジノンの環の3-位の炭素
とともに以下のスピロ基を形成し、

【００１４】

【化９】 ；そしてＲ¹は、以下からなる群から選択される、-(Ｃ
Ｈ₂)_q-、ここでｑは２〜６であり、ただし、Ｑがスピロ
環を形成するとき、ｑは０または１であり得るもの；-
(ＣＨ₂)_e-Ｅ-(ＣＨ₂)_r-、ここでＥは-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-、
フェニレン、-ＮＲ^{2 2}-、または-Ｓ(Ｏ)₀〜₂-であり、ｅ
は０〜５であり、そしてｒは０〜５であり、ただし、ｅ
およびｒの和が１〜６であるもの；-(Ｃ₂〜Ｃ₆)アルケ
ニレン-；および-(ＣＨ₂)_f-Ｖ-(ＣＨ₂)_g-、ここでＶ
は、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５で
あり、そしてｇは０〜５であり、ただし、ｆとｇとの和
は、１から６であるもの；Ｒ¹²は、

【００１５】

【化１０】 であり；Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、独立して、-ＣＨ₂-、-ＣＨ
(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)-、-Ｃ(ジ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)-、-
ＣＨ＝ＣＨ-および-Ｃ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)＝ＣＨ-から
なる群から選択され；あるいはＲ¹²は隣接するＲ¹³と一
緒になって、またはＲ¹²は隣接するＲ¹⁴と一緒になっ
て、-ＣＨ＝ＣＨ-または-ＣＨ＝Ｃ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)-
基を形成し；ａおよびｂは、独立して、０、１、２、ま
たは３であり、ただし両方とも０であることはなく；た
だしＲ¹³が-ＣＨ＝ＣＨ-または-Ｃ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)
＝ＣＨ-のとき、ａは１であり；ただしＲ¹⁴が-ＣＨ＝Ｃ
Ｈ-または-Ｃ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)＝ＣＨ-のとき、ｂは
１であり；ただしａが２または３のとき、Ｒ¹³は、同じ
であってもよく、または違ってもよく；そしてただしｂ
が２または３のとき、Ｒ¹⁴は、同じであってもよく、ま
たは違ってもよい；そしてＱが結合であるとき、Ｒ
¹は、以下であってもよい：

【００１６】

【化１１】 Ｍは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、または-Ｓ(Ｏ)₂-であ
り；Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、-ＣＨ₂-、-CH(Ｃ₁〜
Ｃ₆アルキル)-、および-C(ジ-(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル)-か
らなる群より選択され；Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、(Ｃ₁〜Ｃ₆)
アルキル、-ＯＲ¹⁹、-Ｏ(ＣＯ)Ｒ¹⁹、-Ｏ(ＣＯ)Ｏ
Ｒ²¹、-Ｃ(ＣＨ₂)₁〜₅ＯＲ¹⁹、-Ｏ(ＣＯ)ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰、-
ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰、-ＮＲ¹⁹(ＣＯ)Ｒ²⁰、-ＮＲ¹⁹(ＣＯ)Ｏ
Ｒ²¹、-ＮＲ¹⁹(ＣＯ)ＮＲ²⁰Ｒ²⁵、-ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｒ ²¹、-
ＣＯＯＲ¹⁹、-ＣＯＮＲ¹⁹Ｒ²⁰、-ＣＯＲ¹⁹、-ＳＯ₂ＮＲ
¹⁹Ｒ²⁰、Ｓ(Ｏ)₀〜 ₂-Ｒ²¹、-Ｏ(ＣＨ₂)₁〜₁₀-ＣＯＯＲ
¹⁹、-Ｏ(ＣＨ₂)₁〜₁₀ＣＯＮＲ¹⁹Ｒ²⁰、-(Ｃ₁〜Ｃ₆アル
キレン)-ＣＯＯＲ¹⁹、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＯＯＲ¹⁹、-Ｃ
Ｆ₃、-ＣＮ、-ＮＯ₂、およびハロゲンからなる群から独
立して選択される１〜３の置換基からなる群から独立し
て選択され；Ｒ¹⁵およびＲ¹⁷は、-ＯＲ¹⁹、-Ｏ(ＣＯ)Ｒ
¹⁹、-Ｏ(ＣＯ)ＯＲ²¹、および-Ｏ(ＣＯ)ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰から
なる群から独立して選択され；Ｒ¹⁶およびＲ¹⁸は、Ｈ、
(Ｃ ₁〜Ｃ₆)アルキルおよびアリールからなる群から独立
して選択され；あるいはＲ^{1 5}およびＲ¹⁶は、一緒になっ
て＝Ｏであり、またはＲ¹⁷およびＲ¹⁸は、一緒になって
＝Ｏであり；ｄは１、２、または３であり；ｈは０、
１、２、３または４であり；ｓは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して
０〜４であり；ただし、ｓおよびｔのうち少なくとも１
つは１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓ、およびｔの和は
１〜６であり；ただしｐが０でありそしてｔが１のと
き、ｍ、ｓ、およびｎの和は１〜５であり；そしてただ
しｐが０でありそしてｓが１のとき、ｍ、ｔ、およびｎ
の和は１〜５であり；ｖは、０または１であり；ｊおよ
びｋは、独立して１〜５であり、ただし、ｊ、ｋおよび
ｖの和は１〜５であり；そしてＱが結合でありそしてＲ
¹が

【００１７】

【化１２】 であるとき、Ａｒ¹はまた、ピリジル、イソキサゾリ
ル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ま
たはピリダジニルであってもよく；Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、
Ｈ、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、アリール、およびアリール-
置換(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルからなる群から独立して選択さ
れ；Ｒ²¹は、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、アリール、またはＲ
²⁴-置換アリールであり；Ｒ²²は、Ｈ、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アル
キル、アリール(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｒ^{1 9}また
は-ＣＯＯＲ¹⁹であり；Ｒ²³およびＲ²⁴は、独立して、
Ｈ、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルコキシ、-Ｃ
ＯＯＨ、ＮＯ₂、-ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰、-ＯＨ、およびハロゲノ
からなる群から独立して選択される、１〜３の基であ
り；そしてＲ²⁵は、Ｈ、-ＯＨまたは(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルコ
キシである。

【００１８】Ａｒ²は、好ましくはフェニルまたはＲ¹¹-
フェニル、特に（４-Ｒ¹¹）-置換フェニルである。Ｒ¹¹
の好ましい定義は、低級アルコキシ、特にメトキシ、お
よびハロゲノ、特にフルオロである。

【００１９】Ａｒ¹は、好ましくは、フェニルまたはＲ
¹⁰-置換フェニル、特に（４-Ｒ¹⁰）-置換フェニルであ
る。好ましいＲ¹⁰の定義は、ハロゲノ、特にフルオロで
ある。

【００２０】-Ｒ¹-Ｑ-の変数の組み合わせについて、い
くつかの好ましい定義がある：Ｑが結合でありそしてＲ
¹が低級アルキレンであり、好ましくはプロピレンであ
る；Ｑが上記で定義されたようなスピロ基であり、ここ
で好ましくは、Ｒ¹³およびＲ¹⁴がそれぞれエチレンであ
り、そしてＲ¹²が、

【００２１】

【化１３】 であり、そしてＲ¹が-(ＣＨ₂)_qであり、ここでｑは０〜
６である；Ｑが結合であり、Ｒ¹が

【００２２】

【化１４】 であり、ここで変数は、Ｒ¹が-Ｏ-ＣＨ₂-ＣＨ(ＯＨ)-と
なるように選択される；Ｑが結合であり、Ｒ¹が

【００２３】

【化１５】 であり、ここで変数は、Ｒ¹が-ＣＨ(ＯＨ)-(ＣＨ₂)₂-と
なるように選択される；およびＱが結合であり、Ｒ¹が

【００２４】

【化１６】 であり、ここで変数は、Ｒ¹が-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ₂-Ｓ
(Ｏ)₀〜₂-となるように選択される。

【００２５】従って、式Ｉの好ましい化合物は、Ｇおよ
びＧ¹が上記で定義された通りであり、そしてここで残
りの変数が以下の定義を有する化合物である：Ａｒ¹が
フェニルまたはＲ¹⁰-置換フェニルであり、ここでＲ¹⁰
はハロゲノである；Ａｒ²がフェニルまたはＲ¹¹-フェニ
ルであり、ここでＲ¹¹は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシおよびハ
ロゲノからなる群から独立して選択される１〜３の置換
基である；Ｑが結合であり、そしてＲ¹が低級アルキレ
ンである；Ｑが、アゼチジノンの環の3-位の炭素ととも
に以下の基を形成し、

【００２６】

【化１７】 ここで好ましくは、Ｒ¹³およびＲ¹⁴はそれぞれエチレン
でありそしてａおよびｂは、それぞれ１であり、そして
ここでＲ¹²は、

【００２７】

【化１８】 である；Ｑが結合でありそしてＲ¹は、-Ｏ-ＣＨ₂-ＣＨ
(ＯＨ)-である；Ｑが結合でありそしてＲ¹は、-ＣＨ(Ｏ
Ｈ)-(ＣＨ₂)₂-である；あるいはＱが結合でありそして
Ｒ¹は、-ＣＨ(ＯＨ)-ＣＨ₂-Ｓ(Ｏ)₀〜₂-である。

【００２８】以下の式

【００２９】

【化１９】 のＧおよびＧ¹基についての好ましい変数は、以下の通
りである：Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は、独立
して、Ｈ、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、ベンジル、およびアセ
チルからなる群から選択される。

【００３０】以下の式

【００３１】

【化２０】 のＧまたはＧ¹基についての好ましい変数は、以下の通
りである：Ｒ³、Ｒ^3a、Ｒ⁴、およびＲ^4aは、Ｈ、(Ｃ₁〜
Ｃ₆)アルキル、ベンジル、およびアセチルからなる群か
ら選択され；Ｒ、Ｒ^aおよびＲ^bは、独立して、Ｈ、-Ｏ
Ｈ、ハロゲノ、-ＮＨ₂、アジド、(Ｃ ₁〜Ｃ₆)アルコキシ
(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルコキシ、および-Ｗ-Ｒ³⁰からなる群から
選択され、ここでＷは、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-または-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-
ＮＲ³¹-であり、Ｒ³¹はＨでありそしてＲ³⁰は(Ｃ₁〜
Ｃ₆)アルキル、-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルコキシ(Ｃ₁〜Ｃ
₆)アルキル、Ｔ、Ｔ-(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、あるいはＴ
またはＴ-(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル（ここでＴは、１つまた
は２つのハロゲノまたは(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル基により置
換される）である。

【００３２】好ましいＲ³⁰置換基は、2-フルオロフェニ
ル、2,4-ジフルオロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、
2-メチルフェニル、2-チエニルメチル、2-メトキシカル
ボニルエチル、チアゾール-2-イル-メチル、2-フリル、
2-メトキシカルボニルブチルおよびフェニルである。
Ｒ、Ｒ^aおよびＲ^bの好ましい組み合わせは、以下の通り
である：1)Ｒ、Ｒ^aおよびＲ^bは、独立して-ＯＨまたは-
Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｒ³⁰であり、特にここでＲ^aが-ＯＨで
あり、ＲおよびＲ^bが-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｒ³⁰であって、
そしてＲ³⁰が上記に規定(identify)した好ましい置換基
から選択され、あるいはここでＲおよびＲ^aが-ＯＨであ
り、そしてＲ^bが-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｒ³⁰であって、ここ
でＲ³⁰が2-フルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニ
ル、2,6-ジクロロフェニルであるもの；2)Ｒ^aが-ＯＨ、
ハロゲノ、アジドまたは(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルコキシ(Ｃ₁〜Ｃ
₆)アルコキシであり、Ｒ^bがＨ、ハロゲノ、アジドまた
は(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルコキシ(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルコキシであり、
そしてＲが-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｒ ³⁰であるものであって、
特に、Ｒ^aが-ＯＨであり、Ｒ^bがＨであり、そしてＲ³⁰
が2-フルオロフェニルである化合物；3)Ｒ、Ｒ^aおよび
Ｒ^bが独立して、-ＯＨまたは-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｒ³⁰でありそ
してＲ³⁰は、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、Ｔあるいは１つまた
は２つのハロゲノまたは(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル基で置換さ
れたＴであるものであり、特に、Ｒが-ＯＨでありそし
てＲ^aおよびＲ^bが-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｒ³⁰でありここでＲ³⁰が2
-フリルである化合物；および4)Ｒ、Ｒ^aおよびＲ^bが独
立して、-ＯＨまたはハロゲノであるもの。好ましい化
合物のさらなる３つのクラスは、Ｃ^1'アノマー由来のオ
キシがβであり、ここでＣ^2'アノマー由来のオキシがβ
であり、そしてここでＲ基がアルファである。

【００３３】ＧおよびＧ¹は、好ましくは以下から選択
される：

【００３４】

【化２１】 および

【００３５】

【化２２】 ここでＡｃはアセチルであり、Ｐｈはフェニルである。
好ましくは、Ｒ²⁶は、ＨまたはＯＨであり、より好まし
くはＨである。-Ｏ-Ｇ置換基は、好ましくは、それが結
合するフェニル環の４-位にある。

【００３６】本発明はまた、糖-置換2-アゼチジノン、
特に式Ｉのもの、の低コレステロール血症剤としての、
そのような処置を必要とする哺乳動物における使用に関
する。

【００３７】別の局面において、本発明は、糖-置換2-
アゼチジノン、特に式Ｉのものを薬学的に受容可能なキ
ャリア中に含む薬学的組成物に関する。

【００３８】本発明はまた、肝臓コレステロールエステ
ルレベルを減少させる方法、血漿コレステロールレベル
を減少させる方法、およびアテローム性動脈硬化症の処
置または予防方法に関し、このような処置を必要とする
哺乳動物に、本発明の糖-置換2-アゼチジノン（特に式
Ｉのもの）と、コレステロール生合成インヒビターとの
組み合わせの有効量を投与する工程を包含する。すなわ
ち、本発明は、アテローム性動脈硬化症を処置または予
防するために、あるいは血漿コレステロールレベルを減
少させるために、コレステロール生合成インヒビターと
組み合わせて使用するための糖-置換2-アゼチジノンの
使用（および、同様に、糖-置換2-アゼチジノンと組み
合わせて使用するためのコレステロール生合成インヒビ
ターの使用）に関する。

【００３９】さらに別の局面において、本発明は、糖-
置換2-アゼチジノン、コレステロール生合成インヒビタ
ー、および薬学的に受容可能なキャリアの有効量を含む
薬学的組成物に関する。最後の局面において、本発明
は、１つの容器に、薬学的に受容可能なキャリア中の糖
-置換2-アゼチジノンの有効量を含み、そして別の容器
に、薬学的に受容可能なキャリア中のコレステロール生
合成インヒビターの有効量を含むキットに関する。

【００４０】

【発明の実施の形態】（詳細な説明）本明細書で使用さ
れる用語「アルキル」または「低級アルキル」は、１個
〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝状のアルキル鎖を
意味し、そして「アルコキシ」は、同様に、１個〜６個
の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。

【００４１】「アルケニル」は、共役または非共役の１
つまたはそれより多くの２重結合を鎖内に有する直鎖状
または分枝状の炭素鎖を意味する。同様に、「アルキニ
ル」は、１つまたはそれより多くの３重結合を鎖内に有
する直鎖状または分枝状の炭素鎖を意味する。ここでア
ルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖は、他の２つの
基（変数、variables）と一緒になって、そしてそれゆ
えに２価になる場合、アルキレン、アルケニレン、およ
びアルキニレンとの用語が用いられる。

【００４２】「シクロアルキル」は、３個〜６個の炭素
原子の飽和炭素環を意味し、ここで「シクロアルキレ
ン」は、対応する２価の環をいい、ここで、他の基に結
合する点は、すべての位置異性体を含む。

【００４３】「ハロゲノ」は、フッ素、塩素、臭素また
はヨウ素のラジカル(基)をいう。

【００４４】「アリール」は、フェニル、ナフチル、イ
ンデニル、テトラヒドロナフチルまたはインダニルを意
味する。「フェニレン」は、２価のフェニル基を意味
し、オルト、メタ、およびパラ-置換を含む。Ｒ²⁴-ベン
ジルおよびＲ²⁴-ベンジルオキシは、フェニル環上で置
換されるベンジルおよびベンジルオキシラジカル(基)を
いう。

【００４５】ここで、例えば、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰およびＲ
²⁵が、独立して置換基の群より選択されると言われる、
上記の記述は、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰およびＲ²⁵が独立して選択さ
れるが、また変数Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰またはＲ²⁵が１分子中に１
回より多く存在する場合、それらの存在が独立して選択
される（例えば、Ｒ¹⁰が-ＯＲ¹⁹（ここで、Ｒ¹⁹は水素
である）である場合、Ｒ¹¹は-ＯＲ¹⁹（ここで、Ｒ¹⁹は
低級アルキルである）であり得る）ことを意味する。当
業者は、置換基のサイズおよび性質が、存在し得る置換
基の数に影響することを認識する。

【００４６】本発明の化合物は、少なくとも一つの不斉
炭素原子を有し、それゆえ、ジアステレオマーおよび回
転異性体を含むすべての異性体は、本発明の一部である
ことが意図される。本発明は、dおよびl異性体を、両者
の純粋な形態で、および混合物（ラセミ混合物を含む）
で、含む。異性体は、光学的に純粋なまたは光学的に豊
富な出発物質を反応させるか、あるいは式Ｉの化合物の
異性体を分離するかのいずれかにより、通常の技術を用
いて調製され得る。

【００４７】当業者は、式Ｉのいくつかの化合物につい
て、一方の異性体が他方の異性体よりも大きな薬理的活
性を示すことを認識する。

【００４８】アミノ基を有する本発明の化合物は、有機
および無機酸と共に薬学的に受容可能な塩を形成し得
る。塩形成に適切な酸の例としては、塩酸、硫酸、リン
酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル
酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、
マレイン酸、メタンスルホン酸、および当業者に周知の
他の鉱酸およびカルボン酸がある。塩は、遊離塩基体(f
orm)と、塩を生成するに充分量の所望の酸とを接触させ
ることにより調製される。遊離塩基体は、適切な希釈塩
基水溶液（例えば、希釈した重炭酸ナトリウム水溶液）
で塩を処理することにより再生し得る。遊離塩基体は、
特定の物理的性質（例えば、極性溶媒における溶解度）
においてその各塩形態とは若干異なるが、それ以外の点
で、塩は本発明の目的においてその各遊離塩基体と等価
である。

【００４９】本発明の特定の化合物は酸性である（例え
ば、カルボキシル基を有する化合物）。これらの化合物
は、無機および有機塩基と共に薬学的に受容可能な塩を
形成する。このような塩の例としては、ナトリウム、カ
リウム、カルシウム、アルミニウム、金および銀の塩が
ある。さらに、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキ
シアルキルアミン、N-メチルグルカミンなどの薬学的に
受容可能なアミンと共に形成される塩が挙げられる。

【００５０】本発明の組み合わせに使用するためのコレ
ステロール生合成インヒビターは、以下を含む：HMG Co
Aレダクターゼインヒビター（例えば、ロバスタチン、
プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチンおよ
びCI-981）；HMG CoAシンセターゼインヒビター（例え
ば、L-659,699((E,E-11-[3'R-(ヒドロキシ-メチル)-4'-
オキソ-2'R-オキセタニル]-3,5,7R-トリメチル-2,4-ウ
ンデカジエン酸））；スクアレン合成インヒビター（例
えば、スクアレスタチン１）；およびスクアレンエポキ
シダーゼインヒビター（例えば、NB-598((E)-N-エチル-
N-(6,6-ジメチル-2-ヘプテン-4-イニル)-3-[(3,3'-ビチ
オフェン-5-イル)メトキシ]ベンゼン-メタンアミン塩酸
塩））。好ましいHMG CoAレダクターゼインヒビター
は、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンお
よびシンバスタチンである。

【００５１】式Ｉの化合物のコレステロール低下2-アゼ
チジノン部分は、公知の方法により調製され得る。例え
ば、WO 93/02048は、-Ｒ¹-Ｑ-が、アルキレン、アルケ
ニレン、あるいはヘテロ原子、フェニレンまたはシクロ
アルキレンで割り込まれたアルキレンである化合物の調
製を記載する。WO 94/17038は、Ｑが、スピロ環基であ
る化合物を記載する。WO 95/08532は、-Ｒ¹-Ｑ-が、ヒ
ドロキシ-置換アルキレン基である化合物の調製を記載
する。PCT/US95/03196は、-Ｒ¹-Ｑ-が、-Ｏ-または-Ｓ
(Ｏ)₀〜₂-基を介してＡｒ¹部分に結合したヒドロキシ-
置換アルキレンである化合物を記載する。そして米国特
許出願08/463,619(1995年６月５日出願)は、-Ｒ¹-Ｑ-
が、-Ｓ(Ｏ)₀〜₂-基によりアゼチジノン環に結合したヒ
ドロキシ-置換アルキレン基である化合物の調製を記載
する。

【００５２】本発明の化合物は、一般的に、4-(ヒドロ
キシまたはジヒドロキシ)-フェニル-2-アゼチジノンを
糖誘導体と反応させることにより調製される。例えば、
式IIのアゼチジノン（ここでＲ^26AはＨまたはＯＨであ
る）を、式IIIの糖誘導体の等価物の１つと反応させ
る：

【００５３】

【化２３】 ここでＲ³⁰は水素または-ＣＮＨＣＣl₃であり、そして
残りの変数は上記で、式IAの化合物を得るために定義し
た通りであり、ここでＲ^26AはＨまたはＯＨである。Ｒ
²⁶がＯＧ¹であり、ここでＧ¹がＨでなく、そしてＧがＨ
である式IBの化合物を調製するために、式IIAのアゼチ
ジノン（ここでＲ²⁶はＯＨであり、そしてＲ^{2 7}は適切な
ヒドロキシ保護基である）を、式IIIAの糖誘導体と反応
させ（ここでＲ³⁰は上記で定義した通りである）、その
後Ｒ²⁷保護基を除去する：

【００５４】

【化２４】 Ｇ¹およびＧが同じであり、しかしＨではない式ICの化
合物を調製するために、式IICのジヒドロキシ化合物
を、過剰のＧ-ＯＲ³⁰と反応させる：

【００５５】

【化２５】 ＧおよびＧ¹が両方ともＨでなく、そして同じ糖誘導体
ではない式IDの化合物を調製するために、式IAの化合物
（ここでＲ^26AはＯＨである）を、式Ｇ¹-ＯＲ^{3 0}の糖と
反応させることができる。あるいは、式IICの化合物の
フェニルの４位でのヒドロキシ置換基のうちの１つを、
糖誘導体（これは、保護されないヒドロキシ基に結合す
る）との反応の前に、保護し、第１の糖誘導体との反応
後、ヒドロキシ保護基を除去し、そして第２の糖誘導体
を、以前に保護したヒドロキシ基と反応させる。例え
ば：

【００５６】

【化２６】 Ｇ-ＯＲ³⁰およびＧ¹ＯＲ³⁰で定義される糖およびその誘
導体は、当該分野で公知であり、そして公知の方法によ
り容易に調製される。

【００５７】好ましくは、上記の反応は、水素以外の、
Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^3a、Ｒ⁴、Ｒ^4a、Ｒ⁵、およびＲ⁷について
上記で定義されている適切な保護基（好ましくは低級ア
ルキル、アセチルまたはベンジル）（これらの基は、糖
結合体を提供するための反応の後に除去し得る）により
非反応性ヒドロキシ基が保護されている糖誘導体を含
む。2-アゼチジノンの1-および3-位の側鎖が、使用され
る条件下で反応性である置換基を含むとき、当該反応性
基は、適切な保護基により、糖またはその誘導体との反
応の前に保護され、そして保護基はその後除去される。
保護基の性質に依存して、糖部分およびアゼチジノンの
1-および3-位の側鎖の保護基が連続的にまたは同時に除
去され得る。

【００５８】例えば、Ａｒ¹-Ｒ¹-Ｑ-がＡｒ¹-ＣＨ(Ｏ
Ｈ)-(ＣＨ₂)₂-である式Ｉの化合物、すなわち式Iaおよ
びIbの化合物は、以下の反応スキームに従って調製され
得る。ここで式IIaのアゼチジノンは式Ｇ-ＯＣＮＨＣＣ
l₃の糖誘導体と反応する。Ｒ²⁶がＨである化合物および
具体的なＧ-ＯＣＮＨＣＣl₃基について示すスキームが
例示される。しかし、類似の手順が、Ｒ²⁶が-ＯＧ¹であ
る化合物を調製するために使用され得、そして他のＧ-
ＯＣＮＨＣＣl₃基について使用され得る：

【００５９】

【化２７】 第１のステップにおいて、式IIaのアゼチジノンは、カ
ップリング剤（例えば、ＢＦ₃エーテレート）の存在下
で、不活性溶媒（例えば、ＣＨ₂Ｃｌ₂）中で、式IIIaの
糖誘導体と反応する。反応は、-20〜-25℃の温度におい
て、約２時間の時間で行われる。第２のステップにおい
ては、式IVの糖-置換アゼチジノンは、溶媒（例えば、
メタノールおよび水）中において、塩基（例えば、トリ
エチルアミン）により処理されて、アセチルおよびアル
キル保護基を除去して、式Iaの化合物を得るか、あるい
は、式IVの糖-置換アゼチジノンは、溶媒（例えばメタ
ノール）中において、試薬（例えば、ＫＣＮ）により処
理されて、アセチル保護基を除去して、しかしアルキル
保護基を残して、式Ibの化合物を得るか、のいずれかで
ある。式Ibの化合物は、試薬（例えば、ＬｉＯＨ）によ
りさらに還元され得て、式Iaの化合物を得ることができ
る。

【００６０】Ａｒ¹-Ｒ¹-Ｑ-がＡｒ¹-(ＣＨ₂)₃-である式
Ｉの化合物、すなわち式Icの化合物は、以下の反応スキ
ームに従って調製され得る。ここで式IIbのアゼチジノ
ンは式Ｇ-ＯＨの糖誘導体と反応する。Ｒ²⁶が水素であ
る化合物について、そして具体的なＧ-ＯＨ基について
のスキームが例示される。しかし、類似の手順が、Ｒ^{2 6}
が-ＯＧ¹である化合物を調製するために使用され得、そ
して他のＧ-ＯＨ基について使用され得る：

【００６１】

【化２８】

【００６２】

【化２９】 第１のステップにおいて、式IIbのアゼチジノンは、n-
トリブチルホスフィンおよび1,1'-(アゾジカルボニル)
ジピペリジンの存在下で、不活性溶媒（例えば、テトラ
ヒドロフラン）中で、式IIIbの糖誘導体と反応する。得
られる糖-置換アゼチジンは、試薬（例えば、Ｐｄ(Ｏ
Ｈ)₂／Ｃ）により、アルコール性溶媒中で、Ｈ₂ガス下
で還元されて、ベンジル保護基を除去して式Ｉの化合物
を得る。

【００６３】式IIbの出発物質は公知である。式IIaの化
合物は、対応する(3-ヒドロキシ-3Ａｒ¹-プロピル-)-2-
アゼチジノンから、無水酢酸およびジメチルアミノピリ
ジン(DMAP)での処理により、不活性溶媒（例えば、ＣＨ
₂Ｃl₂）中において調製され得、対応するジ-アセチル化
合物を得ることができ、その後、グアニジンでの処理に
より4-ヒドロキシフェニル化合物を得ることができる。
Ａｒ¹-Ｒ¹-Ｑ-が、式Iについて上記で定義される通りで
ある式IIの出発物質は、同様の方法によりまたは他の当
該分野で周知の方法により調製され得る。

【００６４】式IIIbの出発物質は、当該分野において公
知であるか、または周知の方法により調製され得る。式
IIIaの化合物は、式IIIbの対応する化合物を、不活性溶
媒（例えば、ＣＨ₂Ｃｌ₂）中において、Ｃｓ₂ＣＯ₃の存
在下で、トリクロロアセトニトリルで処理することによ
り調製される。

【００６５】上記のプロセスに関与しない反応性基は、
反応後標準的な手順により除去し得る通常の保護基を用
いて反応中保護され得る。以下の表１に、いくつかの代
表的な保護基を示す。

【００６６】

【表１】 本発明者らは、本発明の化合物が血漿脂質レベルおよび
肝臓コレステロールエステルレベルを低下させることを
見出した。本発明の化合物は、コレステロールの腸管吸
収を阻害することおよび動物モデルにおける肝臓でのコ
レステリルエステルの形成を著しく減少させることが見
出されている。このように、本発明の化合物は、コレス
テロールのエステル化および／または腸管吸収を阻害す
る能力の効力による低コレステロール血症剤であり；そ
れゆえ、それらは、哺乳動物、特にヒトのアテローム性
動脈硬化症の処置および予防に有用である。

【００６７】糖-置換されていない2-アゼチジノンコレ
ステロール低下剤に比較して、本発明の化合物は、いく
つかの薬理学的および物理学的な利点を有する。この化
合物は、より遅い速度で吸収され、より低い血漿レベル
およびより高い腸管レベルを与える。以前のテストは、
糖置換基がない2-アゼチジノン化合物の活性のありそう
な部位として、腸を示した。E.J.Sybertzら、「SCH 484
61、a Novel Inhibitor of Cholesterol Absorptio
n、」Athersclerosis Ｘ、F.P.Woodwardら編（Elsevie
r、1995）、311〜315頁；およびB.G.Salisburyら、「Hy
percholesterolemicActivity of a Novel Inhibitor of
Cholesterol Absorption」 Athersclerosis、115（199
5）、45〜63頁を参照のこと。ここで請求の範囲に記載
した化合物（これは、胆汁中に分泌される）は、全身へ
の曝露を最小にしながら、所望の部位への化合物の十分
な送達を提供し、それにより潜在的な毒性の問題を減少
させる。

【００６８】化合物の局面に加えて、本発明はまた、血
漿コレステロールレベルを低下させる方法に関し、この
方法は、式Ｉの本発明の化合物の低コレステロール血症
有効量を、そのような処置を必要とする哺乳動物に投与
する工程を包含する。この化合物は、好ましくは、経口
投与に適切な、薬学的に受容可能なキャリア中で投与さ
れる。

【００６９】本発明はまた、本発明の式Iの化合物およ
び薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関
する。式Ｉの化合物は、任意の通常の経口投薬形態（例
えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤また
は水剤）で投与され得る。処方物および薬学的組成物
は、従来の薬学的に受容可能な賦形剤および添加物なら
びに従来の技術を用いて調製され得る。このような薬学
的に受容可能な賦形剤および添加物は、毒性がなく適合
可能な充填剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸
化剤、滑沢剤、芳香剤、増粘剤、着色剤、乳化剤などを
含む。

【００７０】式Ｉの化合物の１日当たりの低コレステロ
ール血症用量は、１日当たり約0.001から約30mg/kg体
重、好ましくは約0.001から約１mg/kgである。70kgの平
均体重に対しては、従って、用量レベルは、１日当たり
約0.1mgから約100mgの薬物であり、それらは単回または
2-4回の分割投与で与えられる。しかし、正確な用量
は、担当の臨床医により決定され、そして投与される化
合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答に依存
する。

【００７１】本発明の組合わせ（ここで、置換アゼチジ
ノンは、コレステロール生合成インヒビターと組合わせ
て投与される）では、コレステロール生合成インヒビタ
ーの典型的な１日量は、単回または分割投与（通常１日
当たり１回または２回）で投与され、１日当たり0.1か
ら80mg/kg哺乳動物重量である：例えば、HMG CoAレダク
ターゼインヒビターでは、１投与当たり約10mgから約40
mgを、１日当たり１回〜２回与え（１日につき約10mgか
ら80mgの１日量を与える）、そして他のコレステロール
生合成インヒビターでは、１投与当たり約１mgから1000
mgを、１日当たり１回〜２回与える（１日につき約１mg
から約２gの１日量を与える）。投与される組合わせの
任意の成分の正確な用量は、担当の臨床医により決定さ
れ、そして投与される化合物の効力、患者の年齢、体
重、状態および応答に依存する。

【００７２】組合わせの成分を別個に投与する場合、１
日当たり与えられる各成分の投薬の数は、必ずしも同一
でなくてもよく（例えば、ある成分が活性の長い持続期
間を有し得る場合）、そしてそれ故に、より少ない頻度
での投与を必要とし得る。

【００７３】本発明は、活性成分（ここで、当該活性成
分は別個に投与され得る）の組合わせを用いる処置によ
る血漿コレステロールレベルの減少に関し、本発明はま
た、キット形態で別個の薬学的組成物を組合わせること
に関する。すなわち、キットは、２つの分かれたユニッ
トを組合わせることを意図する：コレステロール生合成
インヒビターの薬学的組成物および糖-置換2-アゼチジ
ノン吸収インヒビターの薬学的組成物。キットは、好ま
しくは個々の成分の投与に対する指示を包含する。キッ
ト形態は、別々の成分が異なる投薬形態（例えば、経口
的および非経口的）で投与されなければならないか、ま
たは異なる投薬間隔で投与される場合、特に有利であ
る。

【００７４】以下は、式Ｉの化合物の調製実施例であ
る。一覧された立体化学は、他に記されないかぎり、相
対的立体化学である。用語「シス」および「トランス」
は、β-ラクタムの3-位および4-位での相対的な向きを
意味する。

【００７５】

【実施例】（調製Ａ） 1-(4-フルオロフェニル)-3(R)-[3(S)-アセチルオキシ-3
-(4-フルオロフェニル)-プロピル)]-4(S)-(4-ヒドロキ
シオキシフェニル)-2-アゼチジノン （工程１）：1-(4-フルオロフェニル-3(R)-[3(S)-アセ
チルオキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル)]-4(S)-
(4-アセチルオキシフェニル)-2-アゼチジノン 無水酢酸(1.03mL,10.96mmol)を、1-(4-フルオロフェニ
ル-3(R)-[3(S)-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェニル)プ
ロピル)]-4(S)-(4-ヒドロキシフェニル)-2-アゼチジノ
ン(2.04g,4.98mmol)とジメチルアミノピリジン(DMAP)
(1.46g,11.96mmol)とのテトラヒドロフラン(THF)(15mL)
中の室温の溶液に添加する。TLC(５％CH₃OH/トルエン)
が出発物質の消費を示した後（10分間）、この混合物を
エーテル(Et₂O)で希釈し、１M HClとブラインとで洗浄
し、無水Na₂SO₄上で乾燥し、透明な発泡体2.47g(100％)
に濃縮し、そしてさらに精製をせず使用する。NMR(400M
Hz,CDCl₃):7.33(2H,d,J=8.6Hz),7.27(2H,m),7.21(2H,
m),7.11(2H,d,J=8.5Hz),7.02(2H,t,J=8.6Hz),6.94(2H,
d,J=8.5Hz),5.70(1H,t,J=7Hz),4.60(1H,d,J=2.4Hz),3.0
6(1H,dt,J=7.9,2.4Hz),2.31(3H,s),2.06(3H,s),2.03(1
H,m),1.86(2H,M)。HRMS(FAB): M+H: C₂₈H₂₅NO₅F₂につい
て計算値493.1701; 実測値493.1695。

【００７６】（工程２）：ナトリウムエトキシド(0.338
g,4.97mmol)を、グアナジン塩酸塩(0.499g,5.22mmol)の
CH₃OH(15mL)中の室温の溶液に添加する。10分後、生成
した溶液をCH₃OH(15mL)中で、工程１の生成物(2.45g,4.
97mmol)の溶液にピペットを用いてゆっくりと添加す
る。その反応をTLC(15％EtOAc/トルエン)でモニター
し、そして出発物質の消費をモニターし（約１時間）、
真空（vacuo）において室温でこの混合物を濃縮する。
生成した残渣を酢酸エチル(EtOAc)中に再び溶解し、そ
して自由に流動する粉末を得るのに十分なシリカ上に濃
縮する。15％EtOAc/トルエンを詰めたクロマトグラフィ
ーカラム上に、生成した粉末を入れる。同様の溶媒で溶
出し、ガラスのような表題の化合物1.31g(95％)を得
る。HRMS(FAB):M+H: C₂₆H₂₄NO₄F₂について計算値452.16
73; 実測値452.1661。

【００７７】（調製Ａ２） トランス-(3R,4S)-1-(4-(ベンゾイル)フェニル)-3-(3-
フェニル)プロピル)-4-(4-ヒドロキシ)フェニル-2-アゼ
チジノン （工程１）：4-ニトロベンゾフェノン(20.94g,92.2mmo
l)、エチレングリコール(25.6mL,461mmol)、p-トルエン
スルホン酸(0.87g,4.61mmol)およびトルエン(125mL)の
混合物を一晩、還流し、Dean-Starkトラップにより水を
共沸除去する。この混合物を室温まで放冷し、Et₂Oで希
釈し、１N NaOH、水およびブラインで洗浄し、無水Na₂S
O₄上で乾燥し、そして濃縮することで白色固体24.81g(9
9％)を得る。NMR(400MHz,CDCl₃):8.18(2H,d,J=9.0Hz),
7.12(2H,d,J=9.0Hz),7.50(2H,d,J=8.0Hz,),7.34(3H,m),
4.09(4H,m)。

【００７８】（工程２）：工程１の生成物(24.8g,92mmo
l)をEtOAc(75mL)中に溶解し、エタノール(75mL)で希釈
し、そしてN₂でパージする。ラネーニッケル（約40g）
をエタノールで３回洗浄し、そして反応フラスコに移
す。TLC(30％EtOAc/ヘキサン)が（２時間未満で）出発
物質の消費を示すまで、60psiで、Parr shakerで生成混
合物を水素化する。N₂のブランケットの下、セリットを
通してこの混合物を濾過する。濾過ケーキを50％EtOAc/
エタノールで洗浄し、そして濾液を濃縮することで、固
体21.6g(97％)を得る。NMR(400MHz,CDCl₃):7.50(2H,d,J
=8.0Hz),7.30(5H,m),6.66(2H,d,J=8.6Hz),4.03(4H,m)。

【００７９】（工程３）：工程２の生成物(8.49g,35.2m
mol)と4-(ベンジルオキシ)ベンズアルデヒド(7.47g,35.
2mmol)とを、加熱したイソプロパノール(150ml)中に溶
解する。混合物を加熱し、還流し、そして75mLの容量を
得るまで、イソプロパノールを逃がす。生成した溶液を
ヘキサン(200mL)で希釈し、そして一晩、放置する。生
成した結晶を回収し、ヘキサンで洗浄し、そして真空状
態で乾燥することで白色結晶を14.4g(95％)得る。NMR(4
00MHz,CDCl₃):8.36(1H,s),7.54(4H,m),7.37(8H,m),7.08
(2H,m),5.15(2H,s),4.08(4H,s),MS(Cl)436(M+H,78),358
(39),149(100)。

【００８０】（工程４）：5-フェニルバレリルクロライ
ド(10.7mL,53.1mmol)を、工程３の生成物(15.4g,35.4mm
ol)とn-トリブチルアミン(25.3mL,106.3mmol)とのトル
エン(350mL)中の還流溶液に添加し、そして一晩、還流
する。その混合物を室温で放冷し、１M HClでクエンチ
し、EtOAcで希釈し、１M HCl,NaHCO₃(sat)、水、および
ブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、自由に流動
する粉末が生成するのに十分なシリカゲル上に濃縮す
る。20％EtOAc/ヘキサンをあらかじめ詰めたクロマトグ
ラフィーカラムに、この粉末を入れ、そして同様の溶媒
で溶出することで固体14gを得る。EtOAc／ヘキサンから
再結晶して8.54g(40％)の白色結晶を得る。NMR(400MHz,
CDCl₃):7.30(21H,m),6.94(2H,d,J=8.6Hz),5.03(2H,s),
4.54(1H,d,J=2.4Hz),4.01(4H,s),3.07(1H,s),2.63(2H,
t,J=7.0Hz),1.92(1H,m),1.81(3H,m)。

【００８１】（工程５）：6N HCl(30mL)を、工程４の生
成物(4.4g,7.4mmol)のTHF(120mL)中の溶液に添加する。
７時間後、EtOAcで希釈し、NaHCO₃(sat)とブラインで洗
浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、そして濃縮することで白
色ガラス4.11g(100％)を得る。NMR(400MHz,CDCl₃):7.72
(4H,m),7.55(1H,m),7.40(8H,m),7.27(3H,m),7.18(3H,
m),6.98(2H,d,J=8.8Hz),5.05(2H,s),4.65(1H,d,J=2.44H
z),3.16(1H,m),2.65(2H,t,7.6Hz),1.98(1H,m),1.85(3H,
m)。HRMS(FAB) M+H, C₃₈H₃₄NO₃について計算値552.253
9, 実測値552.2541。

【００８２】（工程６）：３塩化ホウ素-ジメチルスル
フィド(14mL,28.3mmol,CH₂Cl₂中2M)を、工程５の生成物
(1.56g,2.83mmol)のCH₂Cl₂(30mL)中の室温の溶液に添加
する。TLC(20％EtOAc/ヘキサン)が出発物質の消費を示
すとき、NaHCO₃(sat)を添加することで反応をクエンチ
する。この生成混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO₃(sat)と
ブラインとで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、そして自
由に流動する粉末が生成するのに十分なシリカゲル上に
濃縮する。33％EtOAc/ヘキサンをあらかじめ詰めたクロ
マトグラフィーカラム上に、この粉末を入れ、そして同
様の溶媒で溶出することで白色ガラス1.02g(78％)を得
る。NMR(400MHz,CDCl₃):7.73(4H,m),7.56(1H,t,7.6Hz),
7.45(2H,t,J=7.6Hz),7.34(2H,d,J=8.6Hz),7.28(3H,m),
7.2(2H,m),7.16(2H,d,J=7.3Hz),6.85(2H,d,J=8.3Hz),4.
65(1H,d,J=2.4Hz),3.15(1H,m),2.65(2H,t,J=7.6Hz),1.9
8(1H,m),1.85(3H,m)。

【００８３】（工程７）：無水酢酸(0.43mL,4.51mmol)
を、工程６の生成物(1.61g,3.75mmol)とN,N-ジメチルア
ミノピリジン(0.69g,5.64mmol)とのCH₂Cl₂(20mL)中の室
温の溶液に添加する。TLC(30％EtOAc/ヘキサン)が出発
物質の消費を示すとき、EtOAcで希釈し、1M HCl、水、
およびブラインとで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、そ
して自由に流動する粉末が生成するのに十分なシリカゲ
ル上に濃縮する。30％EtOAc/ヘキサンをあらかじめ詰め
たクロマトグラフィーカラム上に、この粉末を入れ、そ
して同様の溶媒で溶出することで白色ガラス1.64g(78
％)を得る。キラルの分離用のHPLC(Chiracel OD カラ
ム、20％EtOH／ヘキサン、65mL/分)は、エナンチオマー
Ａ0.55gとエナンチオマーＢ0.93gとを提供した。NMR(40
0MHz,CDCl₃):7.73(4H,m),7.56(1H,t,J=7.2Hz),7.46(2H,
t,J=7.7Hz),7.32(6H,m),7.19(3H,m),7.12(2H,d,J=8.4H
z),4.70(1H,d,J=2.44Hz),3.17(1H,m),2.67(2H,t,J=7.6H
z),2.31(3H,s),1.97(1H,m),1.86(3H,m)。MS(Cl)504(M+
H,100),224(100)。分析的なHPLC(Chiracel OD カラム、
20％EtOH／ヘキサン、1.0mL/分)では、エナンチオマー
ＡはＲt=16.83分、エナンチオマーＢはＲt=23.83分であ
る。

【００８４】（工程８）：水中(2.5mL)にLiOH(0.098g,
2.35mmol)を溶解し、そして工程７の生成物、エナンチ
オマーＢ(0.91g,1.8mmol)のTHF(7.5mL)中の溶液に添加
する。TLC(30％EtOAc/ヘキサン)が開始物質の消費を示
すまで、一晩、撹拌する。1M HClで反応をクエンチし、
EtOAcで希釈し、1M HCl、水、およびブラインで洗浄
し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、そして自由に流動する粉末
が生成するのに十分なシリカゲル上に濃縮する。30％Et
OAc/ヘキサンをあらかじめ詰めたクロマトグラフィーカ
ラム上に、この粉末を入れ、そして同様の溶媒で溶出す
ることで白色ガラス0.36g(46％)を得る。分析的なHPLC
(Chiracel AS カラム、20％EtOH／ヘキサン、0.5mL/分)
は、Ｒt=26.81分である。NMR(400MHz,CDCl₃):7.77(4H,
m),7.56(1H,t,J=7.6Hz),7.45(2H,t,J=7.6Hz),7.34(2H,
d,J=8.6Hz),7.28(2H,m),7.21(3H,m),7.16(2H,d,J=7Hz),
6.85(2H,d,J=8.4Hz),4.65(1H,d,J=2.4Hz),3.15(1H,m),
2.65(2H,t,J=7.4Hz),1.98(1H,m),1.85(3H,m)。

【００８５】（調製Ｂ） メチル(2,3,4-トリ-O-アセチル-D-グルコピラノシル(py
ransyl))ウロネート 1-(2,2,2,-トリクロロアセトイミ
デート) Cs₂CO₃(0.49g,1.5mmol)を、メチル2,3,4-トリ-O-アセチ
ル-D-グルコピランウロネート(5.0g,15mmol)とトリクロ
ロアセトニトリル(3.75mL,37.4mmol)とのCH₂Cl₂(45mL)
中の室温の溶液に添加し、そして一晩、撹拌する。生成
した褐色の溶液を綿栓を通して濾過し、水でこの濾液を
洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、そして濃縮する。EtOA
c中に残渣を溶解し、そして自由に流動する粉末を得る
のに十分なシリカゲル上に濃縮する。30％EtOAc/ヘキサ
ンを詰めたクロマトグラフィーカラム上に、この生成し
た粉末を入れる。同様の溶媒で溶出し、そして最も純粋
なフラクションのみを採取し、ガラスのようなこの表題
の化合物4.35g(61％)を得る。NMR(400MHz,CDCl₃):8.74
(1H,s),6.65(1H,d,J=3.7Hz),5.64(1H,t,J=9.8Hz),5.27
(1H,t,J=9.5Hz),5.15(1H,dd,J=3.6,10Hz),4.50(1H,d,J=
10.1Hz),3.76(3H,s),2.06(6H,s),2.02(3H,s)。

【００８６】同様の方法で以下を調製する： （調製Ｂ２） 2,3,6-トリ-O-アセチル-4-O-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチ
ル-B-D-グルコピラノシル)-α-D-グルコピラノシル 1-
(2,2,2,-トリクロロアセトイミデート) NMR(400MHz,CDCl₃):8.66(1H,s),6.49(1H,d,J=3.7Hz),5.
53(1H,t,J=10Hz),5.12(3H,m),4.94(1H,t,J=8.2Hz),4.53
(2H,m),4.40(1H,dd,J=4.2,12.6Hz),4.12(2H,m),4.05(1
H,dd,J=2.1,12.5Hz),3.85(1H,t,J=9.4Hz),3.67(1H,m),
2.12(3H,s),2.10(3H,s),2.05(3H,s),2.04(3H,s),2.02(3
H,s),2.01(3H,s),2.00(3H,s)。

【００８７】（調製Ｂ３） 2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-α-D-グルコピラノシル 1-
(2,2,2,-トリクロロアセトイミデート) NMR(400MHz,CDCl₃):8.70(1H,s),6.57(1H,d,J=3.8Hz),5.
57(1H,t,J=9.8Hz),5.19(1H,t,J=9.8Hz),5.14(1H,dd,J=
3.7,10.2Hz),4.29(1H,dd,J=4,12.2Hz),4.22(1H,m),4.13
(1H,m),2.09(3H,s),2.06(3H,s),2.04(3H,s),2.03(3H,
s)。MS(エレクトロスプレー):509(M+NH₄)。

【００８８】（実施例１） 1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-
オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プ
ロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン
酸 （工程１）：2,3,4-トリ-O-アセチル-1-O-[4-[トランス
-(3R,4S)-3-[3-[(S)-アセチルオキシ-3-(4-フルオロフ
ェニル)プロピル-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-4-
アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルコピラヌロン酸メチ
ルエステル 三フッ化ホウ素エーテレート(0.091mL,0.74mmol)を、調
製Ａの生成物(3.33g,7.38mmol)と調製Ｂの生成物(4.24
g,8.86mmol)とのCH₂Cl₂(74mL)中の-25℃の溶液に添加
し、そして-20℃で２時間反応を維持させる。反応物を1
0℃で２時間以上加温する。この混合物を飽和NH₄Clでク
エンチし、EtOAcで希釈し、飽和NH₄Cl、水、およびブラ
インで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、そして自由に流
動する粉末を得るのに十分なシリカゲル上に濃縮する。
40％EtOAc/ヘキサンを詰めたクロマトグラフィーカラム
上に、この生成した粉末を入れる。同様の溶媒で溶出す
ることで発泡体として5.39g(95％)を得る。NMR(400MHz,
CDCl₃):7.26(4H,m),7.21(2H,m),7.01(4H,m),6.93(2H,t,
J=8.4Hz),5.69(1H,t,J=6.7Hz),5.34(2H,m),5.29(1H,m),
5.15(1H,d,J=7.2Hz),4.56(1H,d,J=2.1Hz),4.17(1H,m),
3.73(3H,s),3.02(1H,dt,J=7.6,2.3Hz),2.07(14H,m),1.8
5(2H,m),。HRMS(FAB): M+H: C₃₉H₄₀NO₁₃F₂について計算
値768.2468; 実測値768.2460。

【００８９】（工程２）：工程１の生成物(5.08g,6.98m
mol)を、CH₃OH(127mL)とトリエチルアミン(Et₃N)(127m
L)との混合物に室温で溶解させる。均一な溶液を維持す
るために、水(445mL)は添加用漏斗を用いて10分以上か
けてゆっくりと添加し、次いで生成する透明な黄色の溶
液を一晩、撹拌する。反応の混合物の少しのアリコート
を、1M HClとEtOAcとを含むガラス瓶中でクエンチし、
そしてEtOAc層のTLC(5％酢酸(HOAc)/20％CH₃OH/75％CH₂
Cl₂)で出発物質の消費をモニターする。ロータリーエバ
ポレーターでCH₃OHおよびEt₃Nを除去し、残留溶液を1M
HClを用いて酸性化し、EtOAcで希釈し、そしてEtOAcで
抽出する。抽出液を合わせ、1M HCl、水、およびブライ
ンで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥させ、白色固体3.82g(93
％)に濃縮する。CH₂Cl₂中にこの固体を溶解させ、そし
て自由に流動する粉末を得るのに十分なシリカゲル上に
濃縮する。シリカと15％CH₃OH/CH₂Cl₂とを詰めたクロマ
トグラフィーカラム上に、この生成した粉末を入れる。
5％HOAc/15％CH₃OH/80％CH ₂Cl₂で溶出する。表題の化合
物を含むフラクションを濃縮する。トルエン(３Ｘ)で共
沸させ、次いでCH₃OH(５Ｘ)で共沸させる。この生成し
た固体を真空条件下で60℃に加熱し、残留溶媒を除去
し、そして白色固体2.6g(64％)として表題の化合物を得
る。NMR(400MHz,CD₃OD):7.29(6H,m),7.09(1H,d,J=8.6H
z),6.70(4H,m),4.96(1H,m),4.80(1H,d,J=2.0Hz),4.59(1
H,m),3.97(1H,d,J=9.6Hz),3.59(1H,m),3.49(2H,m),3.09
(1H,m),1.86(4H,m)。HRMS(FAB): M+H:C₃₀H₃₀NO₉F₂につ
いて計算値586.1889; 実測値586.1883。

【００９０】（実施例１Ａ） 1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-ヨードフェニル)-2-オ
キソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プロ
ピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン酸 1-(4-ヨードフェニル-3(R)-[3(S)-アセチルオキシ-3-(4
-フルオロフェニル)-プロピル)]-4(S)-(4-ヒドロキシオ
キシフェニル)-2-アゼチジノンと調製Ｂの生成物とを、
実施例１に記述の手順に従って処理し、表題の化合物を
得る。融点135℃-137℃；FAB MS C₃₀H₂₉FINO₉ NaCl に
ついて計算値m/z＝751.05, 実測値m/z＝751.2。

【００９１】（実施例２） 1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-
オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プ
ロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-3-O-(β-D-グルコ
(gluc)ピラノシル)-β-D-グルコピラノース （工程１）：2,3,6-トリ-O-アセチル-4-O-[2,3,4,6-テ
トラ-O-アセチル-B-D-グルコ-ピラノシル)-1-O-[4-[ト
ランス-(3R,4S)-3-[3(S)-アセチルオキシ-3-(4-フルオ
ロフェニル)-プロピル-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキ
ソ-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルコピラン 実施例１、工程１に記述されている手順に類似の手順を
用いて、調製Ａおよび調製Ｂ２の生成物を結合させるこ
とで、工程１の表題の化合物を得る。NMR(400MHz,CDC
l₃):7.23(6H,m),6.97(6H,m),5.69(1H,t,6.6Hz),5.26(1
H,t,J=9.1Hz),5.11(4H,m),4.95(1H,t,J=8.2Hz),4.54(3
H,m),4.39(1H,dd,J=4.3,12.5Hz),4.06(2H,m),3.87(1H,
t,J=9.5Hz),3.75(1H,m),3.68(1H,m),3.02(1H,dt,J=2.1,
7.6Hz),2.05(26H,m),1.85(2H,m)。HRMS(FAB): M+Na: C
₅₂H₅₇NO₂₁F₂Naについて計算値1092.3289; 実測値1092.3
308。

【００９２】（工程２）：実施例１、工程２に記述の手
順に類似の手順を用いて、上述の工程１の生成物を処理
することで、実施例２の表題の化合物を得る。NMR(400M
Hz,CD₃OD):7.29(6H,m),7.10(2H,d,J=8.7Hz),7.01(4H,
m),4.96(1H,CD₃OD下),4.81(1H,d,J=2.2Hz),4.60(1H,m),
4.43(1H,d,J=7.9Hz),3.88(3H,m),3.62(4H,m),3.51(1H,
d,J=8.9Hz),3.34(2H,m),3.24(1H,t,J=8.8Hz),3.08(1H,
m),1.88(7H,m)。MS(FAB):756(M+Na,70),734(M+,100),71
6(716,20)。

【００９３】（実施例３） 1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-3-[3(S)-ヒドロキシ-3-(4-
フルオロフェニル)プロピル-1-(4-フルオロフェニル)-2
-オキソ-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルコピラノ
ース （工程１）：2,3,4,5-テトラ-O-アセチル-1-O-[4-[トラ
ンス-(3R,4S)-3-[3(S)-アセチルオキシ-3-(4-フルオロ
フェニル)プロピル-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-
4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルコピラン 実施例１、工程１に記述の手順に類似の手順を用いて、
調製Ａの生成物と調製Ｂ３の生成物とを結合させること
で、工程１の表題の化合物を得る。NMR(400MHz,CDCl₃):
7.26(4H,m),7.20(2H,m),7.01(4H,m),6.93(2H,t,J=8.5H
z),5.69(1H,t,J=6.5Hz),5.29(2H,m),5.18(1H,t,J=9.7H
z),5.09(1H,d,J=7.3Hz),4.56(1H,d,J=2.2Hz),4.29(1H,d
d,J=5.2,12.2Hz),4.17(1H,dd,J=2.2Hz,12.2Hz),3.85(1
H,m),3.03(1H,dt,J=2.1,7.5Hz),2.06(17H,m),1.85(2H,
m)。HRMS(FAB): M+Na：C₄₀H₄₁NO₁₃F₂Naについて計算値8
04.2444, 実測値804.2432。

【００９４】（工程２）：実施例１、工程２に記述の手
順に類似の手順を用いて、上述の工程１の生成物を処理
することで、実施例３の表題の化合物を得る。NMR(400M
Hz,CD₃OD):7.29(6H,m),7.11(2H,d,J=8.8Hz),6.98(4H,
m),4.89(1H,CD₃OD下),4.80(1H,d,J=2.2Hz),4.60(1H,m),
3.88(1H,dd,J=2.0,12.0Hz),3.68(1H,dd,J=5.4,12.0Hz),
3.41(3H,m),3.08(1H,m),1.86(4H,m)。MS(FAB):572(M+
H：40),392(100)。

【００９５】（実施例４） 1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-
オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プ
ロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン
酸メチルエステル KCN(0.028g,0.43mmol)を、実施例１、工程１の生成物の
CH₃OH(5mL)中の室温の溶液(0.312g,0.43mmol)に添加
し、そしてこの混合物を一晩、撹拌する。TLC(10％CH₃O
H/CH₂Cl₂)によってモニターし；この混合物を40℃で2.5
時間加熱する。この混合物を室温に冷却し、自由に流動
する粉末を得るのに十分なシリカゲル上に濃縮する。シ
リカと５％CH₃OH/CH₂Cl₂とを詰めたクロマトグラフィー
カラム上に、この生成した粉末を入れる。５％CH₃OH/CH
₂Cl₂で溶出し、そして最も純粋なフラクションを回収
し、表題の化合物0.116gを得る。NMR(400MHz,CDCl₃/CD₃
OD):7.16(6H,m),6.95(4H,m),6.86(2H,t,J=8.6Hz),4.83
(1H,d,J=7.6Hz),4.56(1H,t,J=6.3Hz),4.55(1H,d,J=2.1H
z),3.90(1H,d,J=9.8Hz),3.73(3H,s),3.67(1H,t,J=9.1H
z),3.51(1H,m),3.46(1H,t,J=9.2Hz),3.30(1H,s),2.98(1
H,m),1.80(4H,m)。HRMS(FAB): M+H：C₃₁H₃₂NO₉F₂につい
て計算値600.2045；実測値600.2049。

【００９６】（実施例５） 1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-
オキソ-3-(3-フェニル)プロピル]-4-アゼチジニル]フェ
ニル]-β-D-グルクロン酸メチルエステル （工程１）：2,3,4-トリ-O-アセチル-1-O-[4-[トランス
-(3R,4S)-3-[3-[(S)-アセチルオキシ-3-(4-フルオロフ
ェニル)プロピル-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-4-
アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルコピラヌロン酸メチ
ルエステル THF(３mL)中の1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(d
ipiperdine)(0.18g、0.72mmol) の溶液(０℃)に、トリ
フェニルホスフィン(0.19g、0.72mmol)を添加する。10
分後、(3R,4S)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-メトキ
シフェニル)-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジノン
(0.2g、0.52mmol)を添加し、次いで2,3,4-トリ-O-アセ
チル-D-グルコピラヌロン酸メチル(0.21g、0.62mmol)を
添加する。混合物を一晩室温まで加温する。遊離した粉
末を得るのに十分なシリカ上で混合物を濃縮する。生じ
た粉末をシリカおよび30%EtOAc/ヘキサンで充填したク
ロマトグラフィーカラムにロードする。30〜50%EtOAc/
ヘキサンで溶出し、0.198gの物質を得、これを、20%CH₃
OH/CH₂Cl₂で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに
よりさらに精製し、0.074gの工程１の表題化合物を得
る。NMR(400MHz, CDCl₃): 7.27(4H, m), 7.17(5H, m),
6.98(2H, J=8.5Hz), 6.77(2H, m), 5.30(3H, m),5.13(1
H, d, J=7.3Hz), 4.56(1H, d, J=1.9Hz), 4.17(1H, m),
3.74(3H, s), 3.73(3H, s), 3.04(1H, m), 2.64(2H,
t, J=7.6Hz), 2.05(9H, m), 1.97(1H, m),1.82(3H,
m)。HRMS(FAB):M+Hの計算値:C₃₈H₄₂NO₁₂, 704.2707; 実
測値:704.2696。

【００９７】（工程２）：実施例４と同様の手順を用い
て、工程１の生成物を処理して表題化合物を得る。NMR
(400MHz, CDCl₃): 7.27(4H, m), 7.17(5H, m), 7.04(2
H, J=8.6Hz), 6.75(2H, J=9.1Hz), 4.90(1H, d, J=7.0H
z), 4.55(1H, d, J=1.8Hz), 3.98(1H, d, J=9.7Hz), 3.
88(1H, t, J=8.6Hz), 3.76(8H, m), 3.03(1H, m), 2.63
(2H, t, J=6.7Hz), 1.95(1H, m), 1.81(3H, m)。HRMS(F
AB):M+Hの計算値:C₃₂H₃₆NO₉, 578.2390; 実測値:578.23
79。

【００９８】（実施例６） 1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-(ベンゾイル)フェニ
ル)-2-オキソ-3-(3-フェニル)プロピル]-4-アゼチジニ
ル]フェニル]-β-D-グルクロン酸メチルエステル （工程１）:2,3,4-トリ-O-アセチル-1-O-[4-[トランス-
(3R,4S)-1-(4-(ベンゾイル)フェニル)-2-オキソ-3-(3-
フェニル)プロピル]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-
グルクロン酸メチルエステル 実施例５の工程１と同様の方法で、 (3R,4S)-1-(4-ベン
ゾイルフェニル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(3-フェ
ニルプロピル)-2-アゼチジノンおよび2,3,4-トリ-O-ア
セチル-D-グルコピラヌロン酸メチルを処理し、工程１
の表題化合物を得る。 NMR(400MHz, CDCl₃): 7.73(4H,
m), 7.57(1H, t, J=7.0Hz), 7.46(2H, t,J=8.0Hz), 7.3
0(6H, m), 7.21(1H, d, J=7.1Hz), 7.16(2H, d, J=8.0H
z), 7.01(2H, d, J=8.5Hz), 5.31(3H, m), 5.15(1H, d,
J=7.3Hz), 4.67(1H, d, J=2.2Hz), 4.17(1H, dd, J=2.
7, 6.7Hz), 3.73(3H, s), 3.14(1H, m), 2.66(2H, t, J
=7.4Hz), 2.06(9H, m), 1.98(1H, m), 1.85(3H, m)。HR
MS(FAB):M+Hの計算値:C₄₄H_{4 4}NO₁₂, 778.2864; 実測値:7
78.2849。

【００９９】（工程２）：実施例４と同様の手順を用い
て、工程１の生成物を処理して表題化合物を得る。NMR
(400MHz, CDCl₃): 7.72(2H, 重なっているd, J=8.6, 7.
6Hz),7.56(1H, t, J=7.6Hz), 7.45(2H, t, J=7.7Hz),
7.30(6H, m), 7.20(1H, d, J=7.0Hz), 7.16(2H, d, J=
7.6Hz), 7.08(2H, d, J=8.6Hz), 4.93(1H, d, J=7.0H
z), 4.67(1H, dd, J=2.1Hz), 3.99(1H, d, J=9.8Hz),
3.88(1H, t, J=8.6Hz), 3.81(3H, s), 3.73(2H, m), 3.
14(1H, m), 2.65(2H, t, J=7.6Hz), 1.98(1H, m), 1.84
(3H, m)。HRMS(FAB):M+Hの計算値:C₃₈H₃₈NO₉, 652.254
7; 実測値:652.2528。

【０１００】（実施例７） 1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-
オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-4-アゼチジニル]フェ
ニル]-β-D-グルコピラノース （工程１）: 1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-メトキシ
フェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-4-アゼチ
ジニル]フェニル]-2,3,4,6-テトラ-O-(フェニルメチル)
-β-D-グルコピラノース THF(30mL)中の1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(p
iperdine)(1.47g, 5.81mmol) の溶液(０℃)に、 n-トリ
ブチルホスフィン(1.45mL, 5.81mmol)を添加する。５分
後、(3R,4S)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-メトキシ
-フェニル)-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジノン
(1.5g, 3.87mmol)、次に2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-
グルコピラノース(2.72g, 5.03mmol)を添加する。反応
物は非常に粘調になり、次いで撹拌を容易にするために
さらなるTHF(30mL)を添加する；混合物を一晩室温まで
加温する。セライトに通して混合物をろ過し、ろ過ケー
キをEtOAcで洗浄し、次いで遊離した粉末が得られるよ
うに十分なシリカ上にろ液を濃縮する。生じた粉末をシ
リカおよび５%EtOAc/トルエンで充填したクロマトグラ
フィーカラムにロードする。同じ溶媒で溶出し、3.57g
(約100%)の工程１の表題化合物を粘調なシロップとして
得る。 NMR(400MHz, CDCl₃): 7.16(19H, m),7.19(10H,
m), 7.04(2H, d, J=8.7Hz), 6.76(2H, d, J=9.2Hz), 4.
98(3H, m),4.83(3H, m), 4.55(4H, m), 3.70(9H, m),
3.05(1H, m), 2.65(2H, t, J=7.3Hz), 1.96(1H, m), 1.
83(3H, m)。MS(FAB): 910(M+,55), 568(40), 478(100),
386(55)。

【０１０１】（工程２）:工程１の生成物(0.20g, 0.35m
mol)をCH₃OH(4.5mL)に溶解し、EtOAc(4.5mL)で希釈し
て、窒素でパージする。炭素上の20% Pd(OH)₂(0.35g)を
添加し、生じた混合物を水素でパージし(３×)、次いで
水素バルーン下で一晩撹拌する。混合物をセライトを通
してろ過し、ろ過ケーキをEtOAc、次いでCH₃OHで洗浄す
る。0.161gの透明な気泡(83%粗製）になるまで、ろ液を
濃縮する。気泡を、5% CH₃OH/EtOAcで溶出するシリカク
ロマトグラフィーによってさらに精製し、白い粉末とし
て0.127g(66%)の表題化合物を得る。NMR(400MHz, CD₃O
D): 7.18(11H, m),6.78(2H, d, J=8.9Hz), 4.88(1H, CD
₃ODにより部分的に不明瞭), 4.72(1H, d,J=1.2Hz), 3.8
8(1H, d, J=11.7Hz), 3.70(4H, m), 3.41(4H, m), 3.03
(1H, m),2.60(2H, t, J=7.0Hz), 1.79(4H, m)。HRMS(FA
B):M+Hの計算値:C₃₁H₃₆NO₈, 550.2441; 実測値:500.242
4。

【０１０２】（実施例８） 1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-
オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-4-アゼチジニル]フェ
ニル]-β-D-グルクロン酸 （工程１）: 2,3,4-トリ-O-ベンジル-1-O-[4-[トランス
-(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)
-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチ
ジニル]フェニル]-β-D-グルクロン酸ベンジルエステル 実施例７の工程１に記載したものと同様の手順で、(3R,
4S)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-メトキシ-フェニ
ル)-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジノンおよび2,
3,4-トリ-O-ベンジル-D-グルコピラヌロン酸ベンジルを
使用し、工程１の表題化合物を得る。NMR(400MHz, CDCl
₃): 7.22(29H, m), 7.01(2H, d, J=8.7Hz), 6.77(2H,
d, J=9.1Hz), 5.15(2H, app. d, J=3.8Hz), 5.01(1H,
d, J=7.2Hz), 4.97(1H, d, J=11Hz), 4.90(1H, d, J=11
Hz), 4.80(2H, d, J=11Hz), 4.74(1H, d, J=10.7Hz),
4.56(1H, d, J=2.2Hz), 4.50(1H, d, J=10.7Hz), 4.04
(1H, d, J=9.6Hz), 3.93(1H, t, J=8.6Hz), 3.73(5H,
m), 3.05(1H, m), 2.65(2H, t,J=7.6Hz), 1.96(1H, m),
1.83(3H, m)。HRMS(FAB):M+Hの計算値:C₅₉H₅₈NO₉, 92
4.4112; 実測値:924.4119。

【０１０３】（工程２）:実施例７の工程２と同様の手
順を用いて工程１の生成物を処理し、実施例８の表題化
合物を得る。NMR(400MHz, CD₃OD): 7.31(2H, d, J=8.9H
z),7.21(7H, m), 7.09(2H, d, J=8.7Hz), 7.81(2H, d,
J=8.9Hz), 4.97(1H, dd, J=1.9, 5.5Hz), 4.76(1H, d,
J=2.0Hz), 3.97(1H, d, J=9.7Hz), 3.72(3H, s), 3.60
(1H, m), 3.49(2H, m), 3.08(1H, m), 2.64(2H, t, J=
7.2Hz), 1.83(4H, m)。HRMS(FAB):M+Hの計算値:C₃₁H₃₄N
O₉, 564.2234; 実測値:564.2242。

【０１０４】（実施例９） 1-メチル-6-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-メトキシフ
ェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-4-アゼチジ
ニル]フェニル]-α-D-グルコピラノシド （工程１）：1-メチル-2,3,4-トリ-O-ベンジル-6-O-[4-
[トランス-(3R,4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-
3-(3-フェニルプロピル)-4-アゼチジニル]フェニル]-α
-D-グルコピラノシド 実施例７の工程１に記載したものと同じ手順で、(3R,4
S)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(4-メトキシ-フェニ
ル)-3-(3-フェニルプロピル)-2-アゼチジノンおよびメ
チル2,3,4-トリ-O-ベンジル-D-グルコピラノシドを用
い、工程１の表題化合物を得る。NMR(400MHz, CDCl₃):
7.26(24H, m), 6.85(2H, d, J=8.6Hz), 6.74(2H, d, J=
9Hz), 5.01(1H, d, J=10.7Hz), 4.86(1H, d, J=11.0H
z), 4.85(1H, d, J=10.7Hz), 4.82(1H, d, J=12.1Hz),
4.69(1H, d, J=12.1Hz), 4.63(1H, d, J=3.6Hz), 4.54
(1H, d, J=2.3Hz), 4.51(1H, d, J=11.0Hz), 4.09(2H,
d, J=2.8Hz), 4.03(1H, t, J=9.6Hz), 3.90(1H, d, J=1
0.1), 3.72(3H, s), 3.60(1H, dd,J=3.6, 9.6Hz), 3.38
(3H, s), 3.06(1H, m), 2.64(2H, t, J=7.6Hz), 1.97(1
H,m), 1.83(3H, m)。

【０１０５】（工程２）：実施例７の工程２と同様の手
順を用いて、工程１の生成物を処理し、実施例９の表題
化合物を得る。NMR(400MHz, CDCl₃): 7.22(9H, m), 6.9
4(2H, d, J=8.6Hz), 6.76(2H, d, J=8.9Hz), 4.81(1H,
d, J=3.9Hz), 4.54(1H, d, J=2.2Hz), 4.22(2H, m), 3.
97(1H, m), 3.71(5H, m), 3.56(1H, dd, J=3.9, 9.1H
z), 3.44(3H, s), 3.06(1H, m), 2.64(2H, d, J=7.4H
z), 1.91(1H, m), 1.82(3H, m)。 HRMS(FAB):M+Hの計算
値:C₃₂H₃₈NO₈, 564.2597; 実測値:564.2578。

【０１０６】（実施例10） 1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-(ベンゾイル)フェニ
ル)-2-オキソ-3-(3-フェニル)プロピル]-4-アゼチジニ
ル]フェニル]-β-D-グルクロン酸 THF(2mL)中の実施例６の生成物(0.064g, 0.1mmol)の溶
液(室温)にLiOH(0.6mL,0.6mmol, 1M)を添加する。50分
後、EtOAcで混合液を希釈し、HCl(１M)でクエンチし、H
Cl(１M)およびブラインで洗浄し、無水Na₂SO₄で乾燥さ
せ、そして0.60g(97%)の白い気泡になるまで濃縮する。
NMR(400MHz, CD₃OD): 7.67(4H, m), 7.60(1H, m), 7.4
8(3H, m), 7.36(2H, d, J=8.8Hz), 7.34(2H, d, J=8.8H
z), 7.23(2H, m), 7.14(2H, d, J=7.5Hz), 7.10(2H, d,
J=8.7Hz), 4.97(1H, m), 4.87(1H,d, J=2.2Hz), 3.97
(1H, d, J=9.7Hz), 3.60(1H, m), 3.49(2H, m), 3.17(1
H, m), 2.63(2H, t, J=7.4Hz), 1.89(1H, m), 1.81(3H,
m)。 HRMS(FAB):M+Hの計算値:C₃₇H₃₆NO₉, 638.2390;
実測値:638.2377。

【０１０７】（実施例11） 1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-
オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-ヨードフェニル)プロ
ピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン酸 （工程１）：実施例１に記載した手順に従って、1-(4-
フルオロフェニル)-3(R)-[3(S)-アセチルオキシ-3-(4-
ブロモ-フェニル)プロピル)]-4(S)-(4-ヒドロキシフェ
ニル)-2-アゼチジノンおよび調製Bの生成物と三フッ化
ホウ素エーテル錯体とを縮合する。０℃に冷却したCH₃O
H(２mL)中の、生じたテトラアセテート(250mg, 0.30mmo
l)の溶液に、KCN(10mg, 0.15mmol)を加えて室温で２時
間撹拌し、次いで4.5時間45℃で加熱する。混合物を室
温まで冷却し、そして水(20mL)とEtOAc(30mL)との間に
分配する。 EtOAc層を水およびブラインで洗浄し、乾燥
(Na₂SO ₄)し、そして減圧濃縮する。その残渣(230mg)をS
iO₂に吸収させ、次いでSiO₂(25g)のクロマトグラフに供
し、2% CH₃OH(CH₂Cl₂中)溶液から10% CH₃OH(CH₂Cl₂中)
まで進める溶媒を用いて溶出し、濃縮後、固体として84
mg(43%)のアリールブロマイドを得る。

【０１０８】（工程２）：脱気したDMF(0.4mL)中に溶解
した工程１の生成物(25mg, 0.038mmol)に、ヘキサブチ
ル二スズ(220mg, 38mmol)およびテトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウム(4.4mg, 0.0038mmol)を添加
し、次いで混合物をアルゴン雰囲気下で５時間95℃に加
熱する。反応溶液を冷却し、減圧濃縮して、次いで生じ
た残渣を直接SiO₂に吸着させる。SiO₂(4g)のクロマトグ
ラフに供し、CH₂Cl₂から10% CH₃OH(CH₂Cl₂中)まで進め
る溶媒を用いて溶出させる。上記の所望の画分を再度ク
ロマトグラフに供し、そして濃縮後、ロウのような固体
として7.4mg(22%)の所望のアリールスタンナンを得る。

【０１０９】（工程３）：pH5.8のリン酸塩緩衝液(0.3m
L)を含むCH₃OH(2mL)に溶解した工程２の生成物(11.8mg,
0.0135mmol)に１MのNaI水溶液(14mL, 0.014mmol)を添
加する。この混合物に68のヨードビーズ（登録商標）(i
odobeads)（登録商標）(約37mmol)を添加し、そして生
じる混合物を室温で1.5時間穏やかに振とうする。ヨー
ドビーズをろ過し、次いでEtOHおよび少量のエーテルで
洗浄する。ろ液を濃縮し、次いで残渣をEtOAcと10%Na₂S
O₃水溶液との間に分配し、 EtOAc層を乾燥し(MgSO₄)、
そして減圧濃縮する。残渣をSiO₂に吸着させ、次いでSi
O₂(2g)のクロマトグラフに供し、CH₂Cl₂から6% CH₃OH(C
H₂Cl₂中)まで進める溶媒を用いて溶出させる。この適切
な画分を濃縮し、固体として表題化合物の6.1mg(64%)の
メチルエステルを得る。

【０１１０】（工程４）：水(0.7mL)、トリエチルアミ
ン(0.2mL) およびCH₃OH(0.1mL)のの混合物中の、工程３
の生成物(6.1mg, 8.6mmol)の溶液を、室温で３０分間撹
拌する。この混合物を減圧濃縮し、固体として5mg(83%)
の表題化合物を得る。融点157〜159℃、FAB MS C₃₀H₃₀F
INO₉の計算値 m/z=694.1、実測値 m/z=694.1。

【０１１１】以下の処方物は本発明のいくつかの投薬形
態を例証する。それぞれにおいて、用語「活性化合物」
は式Ｉの化合物を示す。 （実施例Ａ-錠剤）

【０１１２】

【表２】 （製造方法）適切なミキサーで項目番号１および２を10
〜15分間混合する。項目番号３との混合物を造粒する。
必要であれば、粗いふるい(例えば、1/4インチ、0.63c
m)にかけて湿顆粒を製粉する。湿顆粒を乾燥させる。必
要であれば、乾燥した顆粒をふるいにかけ、そして項目
番号４と混合し、10〜15分間混合する。項目番号５を加
えて、1〜3分間混合する。この混合物を適切な錠剤機で
適切なサイズおよび重量に打錠する。

【０１１３】（実施例Ｂ-カプセル）

【０１１４】

【表３】 （製造方法）項目番号１、２および３を適切なブレンダ
ーで10〜15分間混合する。項目番号４を添加し、１〜３
分間混合する。この混合物を、適切なカプセル化機で適
切な二つの部分からなる硬いゼラチンカプセル中に充填
する。

【０１１５】コレステロール生合成インヒビターを含む
代表的な処方は当該分野において周知である。二つの活
性成分を単一の組成物として投与する場合、置換アゼチ
ジノン化合物による上記の投薬形態は当業者の知識を用
いて容易に改変され得ることが意図される。

【０１１６】式Ｉの化合物のインビボの活性は、以下の
手順で決定され得る。 高脂血症ハムスターを用いた高脂血症剤のインビボアッ
セイ ハムスターを６グループに分け、管理したコレステロー
ル食餌(0.5%のコレステロールを含むPurina Chow #500
1)を７日間与える。試験化合物の存在で食餌消費をモニ
ターして、食餌摂取コレステロールの曝露量を決定す
る。食餌の開始とともに１日に一度、動物に試験化合物
が投与される。投与は、コーン油のみ(コントロール群)
またはコーン油中の試験化合物の溶液(または懸濁液)
(0.2mL)の経口強制飼養で行う。瀕死の状態または貧弱
な健康状態の動物はすべて安楽死させる。７日後、動物
をケタミンの筋肉内注射により麻酔にかけ、断首により
屠殺する。血液を、血漿総コレステロールおよび中性脂
肪の分析のために、EDTAを含むVacutainer^TMチューブに
集め、そして遊離およびエステル化されたコレステロー
ルならびに中性脂肪組織の分析のために肝臓を切除す
る。データは、コントロール水準に対する血漿コレステ
ロールおよび肝臓コレステロールのパーセント減少で報
告される。

【０１１７】

【発明の効果】以上に記載した試験手順を用いて、以下
のインビボのデータを式Ｉの化合物について得た。デー
タはコントロールに対するパーセント変換(すなわち、
血漿コレステロールエステルおよび肝臓コレステロール
エステルのパーセント減少)で報告され、したがって、
正のコレステロール低減効果を負の数で示す。式Ｉのラ
セミ化合物あるいは式Ｉの化合物の活性ジアステレオマ
ーまたは活性エナンチオマーについて、３〜10mg/kgの
投薬量で化合物を投与した場合は、肝臓コレステロール
エステルについて０から-98%までの範囲の減少を示す
が、一方0.01〜１mg/kgの投薬量で化合物を投与した場
合は、肝臓コレステロールエステルについて-19から-94
%までの範囲の減少を示す。化合物は、好ましくは0.01
〜１mg/kgの範囲の投薬量で肝臓コレステロールエステ
ルについて-50から-98%までの範囲の減少を示す。

【０１１８】さらに具体的には、本発明によれば、以下
の化合物および組成物が提供される。

【０１１９】（１） 以下の構造式で表される化合物ま
たはその薬学的に受容可能な塩：

【０１２０】

【化３０】 ここで：Ｒ²⁶は、ＨまたはＯＧ¹であり；ＧおよびＧ
¹は、独立して以下からなる群から選択され；

【０１２１】

【化３１】 ただし、Ｒ²⁶がＨまたはＯＨのとき、ＧはＨではなく；
Ｒ、Ｒ^aおよびＲ^bは、独立して、Ｈ、-ＯＨ、ハロゲ
ノ、-ＮＨ₂、アジド、(Ｃ ₁〜Ｃ₆)アルコキシ(Ｃ₁〜Ｃ₆)
アルコキシ、または-Ｗ-Ｒ³⁰からなる群から選択され；
Ｗは、独立して、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｃ
(Ｏ)-Ｎ(Ｒ³¹)-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ³¹)-、および-Ｏ-
Ｃ(Ｓ)-Ｎ(Ｒ³¹)-からなる群から選択され；Ｒ²および
Ｒ⁶は、独立して、Ｈ、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、アリー
ル、およびアリール(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルからなる群から
選択され；Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ^3aおよびＲ^4aは、独
立して、Ｈ、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、アリール(Ｃ₁〜Ｃ₆)
アルキル、-Ｃ(Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、および-Ｃ(Ｏ)
アリールからなる群から選択され；Ｒ³⁰は、独立して、
Ｒ³²-置換Ｔ、Ｒ³²-置換Ｔ-(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、Ｒ³²-
置換(Ｃ₂〜Ｃ₄)アルケニル、Ｒ³²-置換(Ｃ₁〜Ｃ₆)アル
キル、Ｒ³²-置換(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキル、およびＲ
³²-置換(Ｃ₃〜Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル
からなる群から選択され；Ｒ³¹は、独立して、Ｈおよび
(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；Ｔは、独
立して、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキ
サゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
ル(iosthiazolyl)、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリ
ル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる
群から選択され；Ｒ³²は、ハロゲノ、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキ
ル、-ＯＨ、フェノキシ、-ＣＦ₃、-ＮＯ ₂、(Ｃ₁〜Ｃ₄)
アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(Ｃ₁〜Ｃ₄)ア
ルキルスルファニル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルスルフィニ
ル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルスルホニル、-Ｎ(ＣＨ₃)₂、-Ｃ
(Ｏ)-ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ((Ｃ₁〜Ｃ₄)
アルキル)₂、-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、-Ｃ(Ｏ)-
(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルか
らなる群から独立して選択される１〜３の置換基から選
択され；あるいはＲ³²は、共有結合であり、そして
Ｒ³¹、それが結合する窒素、およびＲ³²が、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、N-メチル-ピペラジニル、インドリ
ニルもしくはモルホリニル基、または(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルコ
キシカルボニル置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ-
メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル
基を形成し；Ar¹は、アリールまたはR¹⁰-置換アリール
であり；Ar²は、アリールまたはR¹¹-置換アリールであ
り；Ｑは、結合または、アゼチジノンの環の3-位の炭素
とともに以下のスピロ基を形成し、

【０１２２】

【化３２】 ；そしてＲ¹は、以下からなる群から選択される、-(Ｃ
Ｈ₂)_q-、ここでｑは２〜６であり、ただし、Ｑがスピロ
環を形成するとき、ｑは０または１であり得るもの；-
(ＣＨ₂)_e-Ｅ-(ＣＨ₂)_r-、ここでＥは-Ｏ-、-Ｃ(Ｏ)-、
フェニレン、-ＮＲ^{2 2}-、または-Ｓ(Ｏ)₀〜₂-であり、ｅ
は０〜５であり、ｒは０〜５であり、ただし、ｅおよび
ｒの和が１〜６であるもの；-(Ｃ₂〜Ｃ₆)アルキレン-；
および-(ＣＨ₂)_f-Ｖ-(ＣＨ₂)_g-、ここでＶは、Ｃ₃〜Ｃ₆
シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５であり、そして
ｇは、０〜５であり、ただし、ｆとｇとの和は、１から
６であるもの；Ｒ¹²は、

【０１２３】

【化３３】 であり；Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、独立して、-ＣＨ₂-、-ＣＨ
(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)-、-Ｃ(ジ-(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)-、-
ＣＨ＝ＣＨ-および-Ｃ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)＝ＣＨ-から
なる群から選択され；あるいはＲ¹²は隣接するＲ¹³と一
緒になって、またはＲ¹²は隣接するＲ¹⁴と一緒になっ
て、-ＣＨ＝ＣＨ-または-ＣＨ＝Ｃ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)-
基を形成し；ａおよびｂは、独立して、０、１、２、ま
たは３であり、ただし両方とも０であることはなく；た
だしＲ¹³が-ＣＨ＝ＣＨ-または-Ｃ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)
＝ＣＨ-のとき、ａは１であり；ただしＲ¹⁴が-ＣＨ＝Ｃ
Ｈ-または-Ｃ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)＝ＣＨ-のとき、ｂは
１であり；ただしａが２または３のとき、Ｒ¹³は、同じ
であってもよく、または違ってもよく；そしてただしｂ
が２または３のとき、Ｒ¹⁴は、同じであってもよく、ま
たは違ってもよい；そしてＱが結合であるとき、Ｒ
¹は、以下であってもよい：

【０１２４】

【化３４】 Ｍは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、または-Ｓ(Ｏ)₂-であ
り；Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、-ＣＨ₂-、-ＣＨ(Ｃ₁
〜Ｃ₆アルキル)-、および-Ｃ(ジ-(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル)
からなる群より選択され；Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、(Ｃ₁〜Ｃ
₆)アルキル、-ＯＲ¹⁹、-Ｏ(ＣＯ)Ｒ¹⁹、-Ｏ(ＣＯ)ＯＲ
²¹、-Ｏ(ＣＨ₂)₁〜₅ＯＲ¹⁹、-Ｏ(ＣＯ)ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰、-Ｎ
Ｒ¹⁹Ｒ²⁰、-ＮＲ¹⁹(ＣＯ)Ｒ²⁰、-ＮＲ¹⁹(ＣＯ)ＯＲ²¹、
-ＮＲ¹⁹(ＣＯ)ＮＲ²⁰Ｒ²⁵、-ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｒ ²¹、-ＣＯＯ
Ｒ¹⁹、-ＣＯＮＲ¹⁹Ｒ²⁰、-ＣＯＲ¹⁹、-ＳＯ₂ＮＲ
¹⁹Ｒ²⁰、Ｓ(Ｏ)₀〜 ₂-Ｒ²¹、-Ｏ(ＣＨ₂)₁〜₁₀-ＣＯＯＲ
¹⁹、-Ｏ(ＣＨ₂)₁〜₁₀ＣＯＮＲ¹⁹Ｒ²⁰、-(Ｃ₁〜Ｃ₆アル
キレン)-ＣＯＯＲ¹⁹、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＯＯＲ¹⁹、-Ｃ
Ｆ₃、-ＣＮ、-ＮＯ₂、およびハロゲンからなる群から独
立して選択される１〜３の置換基からなる群より独立し
て選択され；Ｒ¹⁵およびＲ¹⁷は、-ＯＲ¹⁹、-Ｏ(ＣＯ)Ｒ
¹⁹、-Ｏ(ＣＯ)ＯＲ²¹、および-Ｏ(ＣＯ)ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰から
なる群から独立して選択され；Ｒ¹⁶およびＲ¹⁸は、Ｈ、
(Ｃ ₁〜Ｃ₆)アルキルおよびアリールからなる群から独立
して選択され；あるいはＲ^{1 5}およびＲ¹⁶は、一緒になっ
て＝Ｏであり、またはＲ¹⁷およびＲ¹⁸は、一緒になって
＝Ｏであり；ｄは１、２、または３であり；ｈは０、
１、２、３または４であり；ｓは、０または１であり；
ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して
０〜４であり；ただし、ｓおよびｔのうち少なくとも１
つは１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓ、およびｔの和は
１〜６であり；ただしｐが０でありそしてｔが１のと
き、ｍ、ｓ、およびｎの和は１〜５であり；そしてただ
しｐが０でありそしてｓが１のとき、ｍ、ｔ、およびｎ
の和は１〜５であり；ｖは、０または１であり；ｊおよ
びｋは、独立して１〜５であり、ただし、ｊ、ｋおよび
ｖの和は１〜５であり；そしてＱが結合でありそしてＲ
¹が

【０１２５】

【化３５】 であるとき、Ａｒ¹はまた、ピリジル、イソキサゾリ
ル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ま
たはピリダジニルであってもよく；Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、
Ｈ、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、アリール、およびアリール-
置換(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルからなる群から独立して選択さ
れ；Ｒ²¹は、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、アリール、またはＲ
²⁴-置換アリールであり；Ｒ²²は、Ｈ、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アル
キル、アリール(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｒ^{1 9}また
は-ＣＯＯＲ¹⁹であり；Ｒ²³およびＲ²⁴は、独立して、
Ｈ、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルコキシ、-Ｃ
ＯＯＨ、ＮＯ₂、-ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰、-ＯＨ、およびハロゲノ
からなる群から独立して選択される、１〜３の基であ
り；そしてＲ²⁵は、Ｈ、-ＯＨまたは(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルコ
キシである。

【０１２６】（２） 以下からなる群より選択される、
上記項１に記載の化合物：2,3,4-トリ-Ｏ-アセチル-1-
Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-3-[3-[(S)-アセチルオキシ-3
-(4-フルオロフェニル)プロピル-1-(4-フルオロフェニ
ル)-2-オキソ-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルコ
ピラヌロン酸メチルエステル；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、
4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒド
ロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニ
ル]フェニル]-β-Ｄ-グルクロン酸；1-Ｏ-[4-[トランス
-(3R、4S)-1-(4-ヨードフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-
ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチ
ジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルクロン酸；2,3,6-トリ-Ｏ
-アセチル-4-Ｏ-(2,3,4,6-テトラ-Ｏ-アセチル-Ｂ-Ｄ-
グルコピラノシル)-1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-3-[3
(S)-アセチルオキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル-
1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-4-アゼチジニル]フ
ェニル]-β-Ｄ-グルコピラン；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、
4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒド
ロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニ
ル]フェニル]-3-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル(glucpyra
nosyl))-β-Ｄ-グルコピラノース；2,3,4,5-テトラ-Ｏ-
アセチル-1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-3-[3(S)-アセチ
ルオキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル-1-(4-フル
オロフェニル)-2-オキソ-4-アゼチジニル]フェニル]-β
-Ｄ-グルコピラン；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-3-[3
(S)-ヒドロキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル-1-(4
-フルオロフェニル)-2-オキソ-4-アゼチジニル]フェニ
ル]-β-Ｄ-グルコピラノース；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、
4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒド
ロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニ
ル]フェニル]-β-Ｄ-グルクロン酸メチルエステル；1-
Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-
オキソ-3-(3-フェニル)プロピル]-4-アゼチジニル]フェ
ニル]-β-Ｄ-グルクロン酸メチルエステル；1-Ｏ-[4-
[トランス-(3R、4S)-1-(4-(ベンゾイル)フェニル)-2-オ
キソ-3-(3-フェニル)プロピル]-4-アゼチジニル]フェニ
ル]-β-Ｄ-グルクロン酸メチルエステル；1-Ｏ-[4-[ト
ランス-(3R、4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-
(3-フェニル)プロピル)-4-アゼチジニル]フェニル]-β-
Ｄ-グルコピラノース；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-
(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニル)プロピ
ル)-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルクロン酸；1
-メチル-6-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-メトキシフ
ェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-4-アゼチジ
ニル]フェニル]-α-Ｄ-グルコピラノシド；1-Ｏ-[4-[ト
ランス-(3R、4S)-1-(4-(ベンゾイル)フェニル)-2-オキソ
-3-(3-フェニル)プロピル]-4-アゼチジニル]フェニル]-
β-Ｄ-グルクロン酸；および1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4
S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒド
ロキシ-4-ヨードフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]
フェニル]-β-Ｄ-グルクロン酸； （３） アテローム性動脈硬化症を処置または予防する
か、あるいはコレステロールレベルを減少させるための
薬学的組成物であって、上記項１または２のいずれかに
記載の化合物を単独でまたはコレステロール生合成イン
ヒビターと組み合わせて、および薬学的に受容可能なキ
ャリアを含む、薬学的組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 596129215 2000 Ｇａｌｌｏｐｉｎｇ Ｈｉｌｌ Ｒ ｏａｄ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， Ｎｅ ｗ Ｊｅｒｓｅｙ 07033−0530， Ｕ. Ｓ．Ａ (72)発明者 ケビン ビー． アルトン アメリカ合衆国 ニュージャージー 07927， セダー ノールズ， サミット アベニュー 70 (72)発明者 マーガレット バン ヒーク アメリカ合衆国 ニュージャージー 07076， スコッチ プレインズ， ラリ タン ロード 1851 (72)発明者 ハリー アール． デイビス アメリカ合衆国 ニュージャージー 07922， バークレイ ハイツ， リバー ベンド ロード 64 (72)発明者 ウェイン ディー． バッカロ アメリカ合衆国 ペンシルバニア 19067, ヤードレイ， ウェストオーバー ロー ド 1706

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の構造式で表される化合物またはそ
   の薬学的に受容可能な塩： 【化１】 ここで：Ｒ²⁶は、ＨまたはＯＧ¹であり；ＧおよびＧ
   ¹は、独立して以下からなる群から選択され； 【化２】 ただし、Ｒ²⁶がＨまたはＯＨのとき、ＧはＨではなく；
   Ｒ、Ｒ^aおよびＲ^bは、独立して、Ｈ、-ＯＨ、ハロゲ
   ノ、-ＮＨ₂、アジド、(Ｃ ₁〜Ｃ₆)アルコキシ(Ｃ₁〜Ｃ₆)
   アルコキシ、または-Ｗ-Ｒ³⁰からなる群から選択され；
   Ｗは、独立して、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｏ-Ｃ
   (Ｏ)-Ｎ(Ｒ³¹)-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｎ(Ｒ³¹)-、および-Ｏ-
   Ｃ(Ｓ)-Ｎ(Ｒ³¹)-からなる群から選択され；Ｒ²および
   Ｒ⁶は、独立して、Ｈ、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、アリー
   ル、およびアリール(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルからなる群から
   選択され；Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ^3aおよびＲ^4aは、独
   立して、Ｈ、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、アリール(Ｃ₁〜Ｃ₆)
   アルキル、-Ｃ(Ｏ)(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、および-Ｃ(Ｏ)
   アリールからなる群から選択され；Ｒ³⁰は、独立して、
   Ｒ³²-置換Ｔ、Ｒ³²-置換Ｔ-(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、Ｒ³²-
   置換(Ｃ₂〜Ｃ₄)アルケニル、Ｒ³²-置換(Ｃ₁〜Ｃ₆)アル
   キル、Ｒ³²-置換(Ｃ₃〜Ｃ₇)シクロアルキル、およびＲ
   ³²-置換(Ｃ₃〜Ｃ７)シクロアルキル(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル
   からなる群から選択され；Ｒ³¹は、独立して、Ｈおよび
   (Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルからなる群から選択され；Ｔは、独
   立して、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキ
   サゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリ
   ル(iosthiazolyl)、ベンゾチアゾリル、チアジアゾリ
   ル、ピラゾリル、イミダゾリルおよびピリジルからなる
   群から選択され；Ｒ³²は、ハロゲノ、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキ
   ル、-ＯＨ、フェノキシ、-ＣＦ₃、-ＮＯ ₂、(Ｃ₁〜Ｃ₄)
   アルコキシ、メチレンジオキシ、オキソ、(Ｃ₁〜Ｃ₄)ア
   ルキルスルファニル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルスルフィニ
   ル、(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキルスルホニル、-Ｎ(ＣＨ₃)₂、-Ｃ
   (Ｏ)-ＮＨ(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｎ((Ｃ₁〜Ｃ₄)
   アルキル)₂、-Ｃ(Ｏ)-(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルキル、-Ｃ(Ｏ)-
   (Ｃ₁〜Ｃ₄)アルコキシおよびピロリジニルカルボニルか
   らなる群から独立して選択される１〜３の置換基から選
   択され；あるいはＲ³²は、共有結合であり、そして
   Ｒ³¹、それが結合する窒素、およびＲ³²が、ピロリジニ
   ル、ピペリジニル、N-メチル-ピペラジニル、インドリ
   ニルもしくはモルホリニル基、または(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルコ
   キシカルボニル置換ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ-
   メチルピペラジニル、インドリニルまたはモルホリニル
   基を形成し；Ar¹は、アリールまたはR¹⁰-置換アリール
   であり；Ar²は、アリールまたはR¹¹-置換アリールであ
   り；Ｑは、結合または、アゼチジノンの環の3-位の炭素
   とともに以下のスピロ基を形成し、 【化３】 ；そしてＲ¹は、以下からなる群から選択される、 -(ＣＨ₂)_q-、ここでｑは２〜６であり、ただし、Ｑがス
   ピロ環を形成するとき、ｑは０または１であり得るも
   の；-(ＣＨ₂)_e-Ｅ-(ＣＨ₂)_r-、ここでＥは-Ｏ-、-Ｃ
   (Ｏ)-、フェニレン、-ＮＲ^{2 2}-、または-Ｓ(Ｏ)₀〜₂-で
   あり、ｅは０〜５であり、ｒは０〜５であり、ただし、
   ｅおよびｒの和が１〜６であるもの；-(Ｃ₂〜Ｃ₆)アル
   キレン-；および-(ＣＨ₂)_f-Ｖ-(ＣＨ₂)_g-、ここでＶ
   は、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキレンであり、ｆは、１〜５で
   あり、そしてｇは、０〜５であり、ただし、ｆとｇとの
   和は、１から６であるもの；Ｒ¹²は、 【化４】 であり；Ｒ¹³およびＲ¹⁴は、独立して、-ＣＨ₂-、-ＣＨ
   (Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)-、-Ｃ(ジ-(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)-、-
   ＣＨ＝ＣＨ-および-Ｃ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)＝ＣＨ-から
   なる群から選択され；あるいはＲ¹²は隣接するＲ¹³と一
   緒になって、またはＲ¹²は隣接するＲ¹⁴と一緒になっ
   て、-ＣＨ＝ＣＨ-または-ＣＨ＝Ｃ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)-
   基を形成し；ａおよびｂは、独立して、０、１、２、ま
   たは３であり、ただし両方とも０であることはなく；た
   だしＲ¹³が-ＣＨ＝ＣＨ-または-Ｃ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)
   ＝ＣＨ-のとき、ａは１であり；ただしＲ¹⁴が-ＣＨ＝Ｃ
   Ｈ-または-Ｃ(Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル)＝ＣＨ-のとき、ｂは
   １であり；ただしａが２または３のとき、Ｒ¹³は、同じ
   であってもよく、または違ってもよく；そしてただしｂ
   が２または３のとき、Ｒ¹⁴は、同じであってもよく、ま
   たは違ってもよい；そしてＱが結合であるとき、Ｒ
   ¹は、以下であってもよい： 【化５】 Ｍは、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、または-Ｓ(Ｏ)₂-であ
   り；Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、-ＣＨ₂-、-ＣＨ(Ｃ₁
   〜Ｃ₆アルキル)-、および-Ｃ(ジ-(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル)
   からなる群より選択され；Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、(Ｃ₁〜Ｃ
   ₆)アルキル、-ＯＲ¹⁹、-Ｏ(ＣＯ)Ｒ¹⁹、-Ｏ(ＣＯ)ＯＲ
   ²¹、-Ｏ(ＣＨ₂)₁〜₅ＯＲ¹⁹、-Ｏ(ＣＯ)ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰、-Ｎ
   Ｒ¹⁹Ｒ²⁰、-ＮＲ¹⁹(ＣＯ)Ｒ²⁰、-ＮＲ¹⁹(ＣＯ)ＯＲ²¹、
   -ＮＲ¹⁹(ＣＯ)ＮＲ²⁰Ｒ²⁵、-ＮＲ¹⁹ＳＯ₂Ｒ ²¹、-ＣＯＯ
   Ｒ¹⁹、-ＣＯＮＲ¹⁹Ｒ²⁰、-ＣＯＲ¹⁹、-ＳＯ₂ＮＲ
   ¹⁹Ｒ²⁰、Ｓ(Ｏ)₀〜 ₂-Ｒ²¹、-Ｏ(ＣＨ₂)₁〜₁₀-ＣＯＯＲ
   ¹⁹、-Ｏ(ＣＨ₂)₁〜₁₀ＣＯＮＲ¹⁹Ｒ²⁰、-(Ｃ₁〜Ｃ₆アル
   キレン)-ＣＯＯＲ¹⁹、-ＣＨ＝ＣＨ-ＣＯＯＲ¹⁹、-Ｃ
   Ｆ₃、-ＣＮ、-ＮＯ₂、およびハロゲンからなる群から独
   立して選択される１〜３の置換基からなる群より独立し
   て選択され；Ｒ¹⁵およびＲ¹⁷は、-ＯＲ¹⁹、-Ｏ(ＣＯ)Ｒ
   ¹⁹、-Ｏ(ＣＯ)ＯＲ²¹、および-Ｏ(ＣＯ)ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰から
   なる群から独立して選択され；Ｒ¹⁶およびＲ¹⁸は、Ｈ、
   (Ｃ ₁〜Ｃ₆)アルキルおよびアリールからなる群から独立
   して選択され；あるいはＲ^{1 5}およびＲ¹⁶は、一緒になっ
   て＝Ｏであり、またはＲ¹⁷およびＲ¹⁸は、一緒になって
   ＝Ｏであり；ｄは１、２、または３であり；ｈは０、
   １、２、３または４であり；ｓは、０または１であり；
   ｔは、０または１であり；ｍ、ｎおよびｐは、独立して
   ０〜４であり；ただし、ｓおよびｔのうち少なくとも１
   つは１であり、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｓ、およびｔの和は
   １〜６であり；ただしｐが０でありそしてｔが１のと
   き、ｍ、ｓ、およびｎの和は１〜５であり；そしてただ
   しｐが０でありそしてｓが１のとき、ｍ、ｔ、およびｎ
   の和は１〜５であり；ｖは、０または１であり；ｊおよ
   びｋは、独立して１〜５であり、ただし、ｊ、ｋおよび
   ｖの和は１〜５であり；そしてＱが結合でありそしてＲ
   ¹が 【化６】 であるとき、Ａｒ¹はまた、ピリジル、イソキサゾリ
   ル、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピ
   ラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ま
   たはピリダジニルであってもよく；Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は、
   Ｈ、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、アリール、およびアリール-
   置換(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキルからなる群から独立して選択さ
   れ；Ｒ²¹は、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、アリール、またはＲ
   ²⁴-置換アリールであり；Ｒ²²は、Ｈ、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アル
   キル、アリール(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、-Ｃ(Ｏ)Ｒ^{1 9}また
   は-ＣＯＯＲ¹⁹であり；Ｒ²³およびＲ²⁴は、独立して、
   Ｈ、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルキル、(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルコキシ、-Ｃ
   ＯＯＨ、ＮＯ₂、-ＮＲ¹⁹Ｒ²⁰、-ＯＨ、およびハロゲノ
   からなる群から独立して選択される、１〜３の基であ
   り；そしてＲ²⁵は、Ｈ、-ＯＨまたは(Ｃ₁〜Ｃ₆)アルコ
   キシである。
2. 【請求項２】 以下からなる群より選択される、請求項
   １に記載の化合物：2,3,4-トリ-Ｏ-アセチル-1-Ｏ-[4-
   [トランス-(3R、4S)-3-[3-[(S)-アセチルオキシ-3-(4-フ
   ルオロフェニル)プロピル-1-(4-フルオロフェニル)-2-
   オキソ-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルコピラヌ
   ロン酸メチルエステル；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-
   (4-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ
   -4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]フェ
   ニル]-β-Ｄ-グルクロン酸；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4
   S)-1-(4-ヨードフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロ
   キシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]
   フェニル]-β-Ｄ-グルクロン酸；2,3,6-トリ-Ｏ-アセチ
   ル-4-Ｏ-(2,3,4,6-テトラ-Ｏ-アセチル-Ｂ-Ｄ-グルコピ
   ラノシル)-1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-3-[3(S)-アセチ
   ルオキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル-1-(4-フル
   オロフェニル)-2-オキソ-4-アゼチジニル]フェニル]-β
   -Ｄ-グルコピラン；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-
   フルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-
   フルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]フェニ
   ル]-3-Ｏ-(β-Ｄ-グルコピラノシル(glucpyranosyl))-
   β-Ｄ-グルコピラノース；2,3,4,5-テトラ-Ｏ-アセチル
   -1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-3-[3(S)-アセチルオキシ-
   3-(4-フルオロフェニル)プロピル-1-(4-フルオロフェニ
   ル)-2-オキソ-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルコ
   ピラン；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-3-[3(S)-ヒドロキ
   シ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル-1-(4-フルオロフ
   ェニル)-2-オキソ-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グ
   ルコピラノース；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-フ
   ルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-フ
   ルオロフェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]
   -β-Ｄ-グルクロン酸メチルエステル；1-Ｏ-[4-[トラン
   ス-(3R、4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-(3-フ
   ェニル)プロピル]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グ
   ルクロン酸メチルエステル；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4
   S)-1-(4-(ベンゾイル)フェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニ
   ル)プロピル]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルク
   ロン酸メチルエステル；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-
   (4-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニル)プロピ
   ル)-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルコピラノー
   ス；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-メトキシフェニ
   ル)-2-オキソ-3-(3-フェニル)プロピル)-4-アゼチジニ
   ル]フェニル]-β-Ｄ-グルクロン酸；1-メチル-6-Ｏ-[4-
   [トランス-(3R、4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-
   3-(3-フェニルプロピル)-4-アゼチジニル]フェニル]-α
   -Ｄ-グルコピラノシド；1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-
   (4-(ベンゾイル)フェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニル)プ
   ロピル]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-グルクロン
   酸；および1-Ｏ-[4-[トランス-(3R、4S)-1-(4-フルオロ
   フェニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-ヨードフ
   ェニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-Ｄ-
   グルクロン酸。
3. 【請求項３】 以下の化合物またはその薬学的に受容可
   能な塩：1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-フルオロフェ
   ニル)-2-オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェ
   ニル)プロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グル
   クロン酸。
4. 【請求項４】 アテローム性動脈硬化症を処置または予
   防するか、あるいはコレステロールレベルを減少させる
   ための薬学的組成物であって、以下の化合物もしくはそ
   の薬学的に受容可能な塩を単独でまたはコレステロール
   生合成インヒビターと組み合わせて、および薬学的に受
   容可能なキャリアを含む、薬学的組成物：1-O-[4-[トラ
   ンス-(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-
   [(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-ア
   ゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン酸；2,3,4-トリ
   -O-アセチル-1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-3-[3-[(S)-ア
   セチルオキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル-1-(4-
   フルオロフェニル)-2-オキソ-4-アゼチジニル]フェニ
   ル]-β-D-グルコピラヌロン酸メチルエステル；1-O-[4-
   [トランス-(3R,4S)-1-(4-ヨードフェニル)-2-オキソ-3-
   [3-[(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4
   -アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン酸；1-O-[4-
   [トランス-(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-
   3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]
   -4-アゼチジニル]フェニル]-3-O-(β-D-グルコ(gluc)ピ
   ラノシル)-β-D-グルコピラノース；2,3,6-トリ-O-アセ
   チル-4-O-[2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-B-D-グルコピラ
   ノシル)-1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-3-[3(S)-アセチル
   オキシ-3-(4-フルオロフェニル)-プロピル-1-(4-フルオ
   ロフェニル)-2-オキソ-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D
   -グルコピラン；2,3,4,5-テトラ-O-アセチル-1-O-[4-
   [トランス-(3R,4S)-3-[3(S)-アセチルオキシ-3-(4-フル
   オロフェニル)プロピル-1-(4-フルオロフェニル)-2-オ
   キソ-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルコピラン；1
   -O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-
   オキソ-3-[3-[(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プ
   ロピル]]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン
   酸メチルエステル；1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-メ
   トキシフェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニル)プロピル]-4
   -アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン酸メチルエ
   ステル；1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-メトキシフェ
   ニル)-2-オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-4-アゼチジニ
   ル]フェニル]-β-D-グルコピラノース；1-O-[4-[トラン
   ス-(3R,4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-(3-フ
   ェニルプロピル)-4-アゼチジニル]フェニル]-2,3,4,6-
   テトラ-O-(フェニルメチル)-β-D-グルコピラノース；1
   -O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-
   オキソ-3-(3-フェニルプロピル)-4-アゼチジニル]フェ
   ニル]-β-D-グルクロン酸；1-メチル-6-O-[4-[トランス
   -(3R,4S)-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-3-(3-フェ
   ニルプロピル)-4-アゼチジニル]フェニル]-α-D-グルコ
   ピラノシド；または1-O-[4-[トランス-(3R,4S)-1-(4-
   (ベンゾイル)フェニル)-2-オキソ-3-(3-フェニル)プロ
   ピル]-4-アゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン酸。
5. 【請求項５】 アテローム性動脈硬化症を処置または予
   防するか、あるいはコレステロールレベルを減少させる
   ための薬学的組成物であって、以下の化合物もしくはそ
   の薬学的に受容可能な塩を単独でまたはコレステロール
   生合成インヒビターと組み合わせて、および薬学的に受
   容可能なキャリアを含む、薬学的組成物：1-O-[4-[トラ
   ンス-(3R,4S)-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソ-3-[3-
   [(S)-ヒドロキシ-4-フルオロフェニル)プロピル]]-4-ア
   ゼチジニル]フェニル]-β-D-グルクロン酸。