TW448181B - Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents - Google Patents

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A7 五、發明説明（1 ) 經濟部中央祿準局員工消費合作社印製 本發明係關於在粥樣硬化的治療和預防中，用來作爲低 血膽固醇劑的糖-取代之2_吖丁啶酮，以及组合本發明的 糖-取代之2-吖丁啶酮和膽固醇生物合成抑制劑，以便治 療及預防動脈粥樣硬化。 f西万世界中，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是死亡和心 s疾病的主要原因。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的危險 =子包括高血壓、糖尿病 '家族病史、男性、吸煙者和血 清膽固醇。總膽固醇含量超過225 _，毫克/分升者，將 使風險明顯地昇高。 膽固醇之酯類是動脈粥樣硬化病變的主要成份，亦是 膽固醇在動脈壁細胞中的主要儲存形式。膽固醇之酯類 的形成，在飲食膽固醇的腸道吸收中，也是一個關鍵步 躁。除了調整飲食的膽固醇之外，在人類和動物體内調 整全體膽固醇的體内平衡，涉及膽固醇之生物合成。膽 汁酸之生物合成，以及含有膽固醇之血漿脂蛋白的分解 代謝的調節。肝臟是負責膽固醇生物合成及分解代謝的 王要器官，因此它是血漿贍固醇含量的主要決定因素。 奸臟是極低密度之脂蛋白（VLDL)的合成與分泌之場所， 其在循環中接著被代謝成低密度之脂蛋白（ldl )。l 〇 L在 灰漿中是主要攜帶-膽勇醇的脂蛋白，且在其濃度上的增加 ’與增加動脈粥狀硬化有相互關係。 當藉著任何方式降低腸道中膽固醇的吸收時，較少的膽 固醇被遞送至肝臟。該作用的結果爲減少肝的脂° _____:4- 本紙張尺度適用中国國家標準（CNS ) A4規格（210X297公疫） (請尤閲讀背i之注意事^/--.冩本頁) • 1II 1— - I 11 1 - —I- 裝· A7 4 48 1澤pmi42號專利申請案 中文説明書修正: 五、發明説明（2)歧 (VLDL)的產製，並増加肝臟清除血漿中的膽固醇，大半是 LDL。因此腸道膽固醇吸收之抑制作用的淨效果是降低血 漿中膽固醇的含量。 已經報告了數個2 -吖丁啶酮化合物，可用來降低膽固醇 及/或抑制含有膽固醇之病變在哺乳動物脈壁上形成；w〇 93/02048描述的2 -吖丁啶酮，其中在3_位置處的取代基是 芳奴基、芳晞基或芳炔基，其中該伸烷基、伸烯基或伸垸 基部份被一個雜原子、伸苯基或環伸烷基所中斷；w〇 94/17038描述的2 - p丫 丁喊酮化合物，其中在3 _位置處的取 .代基爲芳烷基螺環基團：WO 95/08532描述的2 - p丫丁喊圉同 化合輪，其中在3 -位置處的取代基爲芳基伸烷基，其在伸 燒基部份被羥基所取代；PCT/TJS95/03 196，1995年3月22 曰提出申請，描述的化合物中，在3 -位置處的取代基爲芳 基（氧代或硫代）伸烷基，其在伸烷基部份被輕基所取代； 以及美國專利序列第0S/463,619號，1995年6月5日提出申 請，描述了化合物的製備，其中在3 -位置處的取代基爲芳 基伸龍基，其在伸烷基部份被經基所取代，且其中該伸燒 基基圑經由-S ( Ο ) 0 _2 -基團而被附接在吖丁啶酮環上。所引 用的專利申請案均合併於此·以作爲參考。 還有歐洲專利1 99,63 0號和歐洲專利申請案第3 37,549號揭 示了彈性蛋白酶抑制性取代的吖丁啶酮，説是可用來治療 因爲組織破壞而引起的炎症狀況，其與各種疾病狀態有 關，例如動脈粥狀硬化。 -5- 本纸張疋度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） (_先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經，濟部中央標準局員工消費合作社印製 448181 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製. 五、發明説明（ 其他已知的低血膽固醇劑包括植物萃取物，像是皂角甞 配基，特別是提果皂笔：配基（tig0gen、in)和薯蕷.包铝配基 (diosgenin)。在 PCT 國際‘出版物评〇94/〇〇48〇和 w〇 95/18143中揭示了提果包苷配基及/或薯蕷皂甞配基的糖 替衍生物。 ' 已經顯示藉著3 -羥基-3 -甲基戍二酿輔酶$還原酶 (EC 1.1.1.34 )抑制劑來抑制膽固_的生物合成，是減少血 漿膽固醇（Witzum, Circulation, 80, 5 (1989),第 1101-1114 頁.) 和降低動脈粥狀硬化的有效方法。已經證實HMG CoA還原 酶抑制劑和膽汁酸螯合劑的混合治療，在人類高脂血症的 患者身上，比任何一者的單一治療更有效（Hlingworth， Dnig‘s，36(附錄3)( 1988)，第 03 - 71 頁）。 發明I述 ' , 本發明係關於糖-取代之2 -吖丁啶酮，尤其是降低膽固 .醇之2 - Β丫 丁啶酮之葡萄糖-衍生的共軛物，具.有在丨_位置 處擔任取代基之荄基或經取代的芳基，並在4 -位置處具有 幾基-取代的苯基.，特別、是4-羥苯基。. 本發明之化合物以式I爲代奉·

-____ - 6 - 本纸張尺度適用令國國家 s)八4酿（210X297公慶） 18 8 4 4 A7 B7 五、發明説明（4 或其藥學上可接受的鹽類，其中 R26爲 Η 或 0G1 ; G和G 1分別選自下列基團. 〇r5 ^〇R4

〇r5 JDR4 "I OR3 C〇2R2

"I OR3 . -CH; Cl-U〇Rc

OR7 >'i〇R5 OFT1· .OR3

OR3i1 R4aQ, I .R 和 OR3 R4〇々,

〇人〇火ch2护 〇-^CH2Ra ·

:其限制條件爲當R 2 6爲H 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 或0 H時，G不可0是Η R、Ra*Rb分別選自Η、-〇Η、鹵素、-ΝΗ- i (C^-Cg)坡乳基（Ci-Cg.)-燒氧基或-"W - R 3 ο ; w分別選自-NH-C(O)-、 -o-c(〇.)_、 _0_c(0)_N(R3I)_、_NH_C(0).N(R31)_ 和·0_c(s)_n(r31 卜： R2和R6分別選自H、（Cl-c6)烷基、'芳基和芳基（(：i_c6 烷基： . R3、R4、r5、r7、R3%R4^ 別選自.H、（CrC6)烷 基、芳基-(C〖-C6)烷基、-C(0)(Ci-C6)烷,基和-c(〇)芳 基； R30分別選自R32-取代的T、R32_取代的T_(CrC6)烷 基、R32·取代的（C2-C4)烯基、R32-取代的-((^-(:“烷 疊氮基

拉衣------'玎------^ * . · (請洗聞讀背名之注意事'寫本買) 、J -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） .4481 81 A7 B7 娌濟部令央標牟扃員工消費合作社印製 且 五、發明説明（ 基、R32-取代的（C3-C7)環坑基和R〗八取代的（C3_C7)¥ 烷^(CrC^)烷基·， . «^分別選自Η和（¢^-0^)¾基； T分別選自苯基、攻喃基' 3塞吩基、tr比哈基、今峻基、 異3号唑基、邊唑基、異p塞也基、笨幷遠吐基、17塞二也基、 比嗅基 '咪也基和(Γ比啶基： * *> R3 2分別選自1 - 3個取代基，其分別選自鹵素、（c 1 - c 4) - · · 炫基、-Ο Η、本·氧基、-CF3、-N〇2.、.（C〖_C4)虎氧基、 亞甲二氧基' 氧代、（Ci-cj烷基硫烷基、（cvcu)烷基 亞磺醯基、（CVCU)烷.基磺醯基、-N(CH3)2、<:(〇)-NH(Ci-C4)烷基、-(CO-NCCCVC^)烷基）2、-C(O)-烷基、烷氧基和吡咯啶基羰基： 或R3 2爲共價鍵，且r31、其所附接之氮原子、及R3 2 —起 形成吡:哈啶基、六氫吡啶基、N -甲基-六氫吡p井基、4哚 啉基或嗎啉基，或是（Ci-C〗）烷氧羰基-取、代的吡咯啶基、 六氫吡啶基、N -甲基六氫吡畊基、”?丨哚啉基或嗎啉基； A r 1爲芳基或R I 〇 -取代的芳基；

Ar2爲芳基或R1/-取代的芳基；. .Q爲.鍵結或與叶丁症銅之3-位置的環碳一起形成螺基團 R1 卜(R13)a

(R14)i~J R1選自包括-(CH2)q- ’其中q爲2-6 ’其限制4件爲當Q 形成螺環時，q也可以是0或1 ; -S - 私紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ----------^------it------0 "i* (請-it閲讀背i之注意事項^本買) 、，})

4 4 8 ί 8 I Α7 Β7 五、發明説明（ 6 經濟部中央標率局員工消費合作杜印製 -(eH2)e-E(CH2)r_，其中 E.爲-0 -、-C(〇) -、伸苯基、 -NR22-或- S(0)〇,2- ’ e爲〇-5且r爲〇·-5，，其限制條件爲e 和r之總和爲1 - 6. : • ( C 2 - C 6)伸稀基_ ;以及 •(CH2)rV-(CH2)g_，其中 V 爲 C3-C6 環伸烷基，f爲 b 5且g爲0 - ’其限·制條样爲f和g之總^^爲卜6 ; 丨R12爲-CH-、-i(Ci_C6烷墓)…卜F，、』(〇H)_、 -C(C6H4-R23) - > -N-i^- + NO-; R13和R14分別選自包括_CH2-、-CH(Cl-C6烷基）_、 ' -c(二-(CrCj烷基）、-CH = CH^ _c(CrC6虎基 ) = CH-:或者R1〗與相舶的R13 一起，或rI2與相鄰的rU 一起形成-C H = C Η -或-C H = C (C丨-C 6垸基）-基團； a和b分別爲0、1、2或3，其限制條件爲兩者不可都是〇 ;其限制條件爲當R13爲-CH = CH -或-<：(〇：「(：尸A ) = CH -時’ a爲1 ;其限制條件爲當r ί 4爲-^ H = c H _或 -C H = C Η ’或-C (C ! C 6 '虎基）=C Η -時，b爲1 ;其限^條件 爲當a爲2或3時，彼等RU可以.相同或不同；且其限制條件 爲當b爲2或3時’.彼等R14可以相同或不同。 .且當Q爲二鍵結時，R 1也可以是

• R 15

R 17

R 15 R1

R 16

R 16 R15 x 厂(?)v-νέ(〇)'· M爲-O-、- S-、-S(O) -或- S(O) -9 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4破格（210X297公釐） 8 4 4 A7 B7 五'發明説明（ 經濟部中夬標準局貝工消費合作社印装 X、Y和Z分別還自- ch2,、-(^(«:厂^烷基-和-C(二-(CrCs)-烷基）； R 1 0和R 1 1分別選自1 - 3個取代基，其分別選自（C I ·C 6) 烷基、-OR19、0(C0)R19、-〇(CO)OR21、CKCHJuOR19、 -〇(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、 -NR19(CO)OR2“ -nr19(co)nr20r25、_nr19so2r21、 -COORb、-CONR19R20 ' -COR19' -S02NR19R2° ' S(0)〇, 2R21' -OCCH^^^-COOR19 ' -O(CH2)1.10CONR19R20 ^ -(Cr c6伸烷基)-COOR19、-CH=CH-COOR19、-CF3、-CN、-N02和 齒素： R 1 5和丨7分別選自包括-O R 1 9、- 〇 (c 0 ) R 1 9、 -〇(CO)OR2i 和-〇(CO)NRi9R20 ; R16 和 R18 分別選自 H ' (<^-(：6)烷基和芳基：或者R15和R16—起爲=〇，或是 R17和 R18 — 起爲=0 : d爲1、2或3 : h 爲〇、1、2、3或4 ; s爲0或1 ; t爲0或1 : m、η和p分別爲〇 - 4 :其限制條件 爲至少一個5和1；爲1，且111、1\、|)、5和1：之總和爲1_6;其 限制條件爲當ρ爲〇且t爲1時，m、s和η的總和爲1 _ 5 ;且 其限制條件爲當ρ爲〇且s爲1時，m、t和π的總和爲丨-5 ; v爲0或1 ; j和k分別爲1 - 5，其限制條件爲j、k和v的總和爲丨_ 5 : * 10 卜紙乐又度朝+ _家標準（( (請先閱讀背扃之注意事項> *·» .裝-- "莴本頁) 訂 4 4 18 1: A7 B7 五、發明説明（8 R15 且當Q爲一鍵結卫'R1爲-Xj - (C)v S(0) 0-2

R 16 經濟部中央搮準局負工消费合作社印製 時，A r 1也可以是3比虎基、異吟a坐基、味喃基、对B各基、 11塞吩基、咪嗅基、0比吐基、1^塞咬基、p比喷基、哺咬基或„答 53井基； R19和R20分別選自Η、（Ci-CJ烷基、芳基和芳基取代 的（Ci_Cg)貌基： R21爲（CrCJ烷基、芳基或R24-取代的芳基；R22爲H、（CVC6)烷基、芳基（Ci-CJ烷基、 -C(0)R19 或-COOR19 ;r23和R24分別爲1-3個基團，其分別選自η、（(^-(：6)燒基、（cKc6)跋氧基、-cooh、-νο2、-NR19R2〇、 -Ο Η和鹵素；且R25爲 Η、-OH 或（〇ν(：6)烷氧基。Ar2最好是笨基或Ri 苯基，尤其是（4_Ri 1)_取代的笨 基。R 1 1之較佳定義爲低碳烷氧基，特別是甲氧基，以及 鹵素，特別是氟。Ar1最好是苯基或Ri〇_取代的苯基，尤其是（4_Rl0)_取 代的苯基》R 1 〇之較佳定義爲鹵素，特別是氟。 關於-R 1 - Q _可變代號之组合’有數個較佳的定義：Q爲一鍵結且R 1爲低碳伸烷基’較佳的是伸丙基； ----------1------ΪΤ------0 »' (請洗閲讀背面，之注意事項^本頁) ---!_r____ ^' ! -11 - 本紙伕尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210XM7公澄） 4 4 a 1 8 A7 B7 i、發明説明（9 ) Q爲如上述足義丨之螺基I圑，其中R i ：*和R 1 4最好各別是伸 乙基’且R12爲- CH -或- C(OH) - ’且R1爲- (cH2)q，其中 q 爲 0 - 6 ; R15 , ! Q爲一鍵结且R爲〜M — Yd - C - zh- 莫.中選擇 !

Rls 可變代號使得R1爲- 0- CH2-CH(0H)-; R17 r'5

! I Q 爲一鍵結且 R1 爲一 Xm _ (c)s - Yn _ (c) Z —

P

I I RU R16 其中選擇可變代號使得R1爲- CH(OH)-(CH2)2 ;及 R15

I 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 Q爲一鍵結且R1爲-X』-(C)V - Y& - s(o)0_:—其中選 I ' ' R丨6 擇可變代號使得R1爲-CH(OH)-CH2-S(O)0-2-。 因此，較佳的式I化合物爲其中G和G 1如同上述定義者， 並在其中保留具有下列定義之可變代號：

Ar1爲苯基或RIQ-取代的苯基，其中R1G爲鹵素： -12- 本纸乐尺度適用t國國家操準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 448181 A7 B7 10 五、發明’説明（

Ar2爲苯基或R 1 1 -苯基，其中r 1 1爲i到3個取代基，分 別選自包括^-(^烷氧基和鹵素； · Q爲一键結而R 1爲低藏伸威基；q與吖丁啶酮之3 _位置 處的環凝一起形成基團 Rf—•(闩13)，其中R13和最 好^各自爲伸乙基，且a和b各自爲1，且其中尺12爲_(]；^_或 -C(OH)-;Q爲一鍵結而Rl爲_0CH2_CH(OH)_;Q爲一 键結而R1爲- CH(OH)-(CH2)2-;或Q爲一鍵結而Rl爲 -CH(OH)-CH2-S(O)0-2-。 .具有下式之G和G1的較佳可變代號： 請 洗. 聞.. 讀 背. 之 注 意 事 ί裝 頁 訂

°^5 OR4 · -OR3 -{Λ'-uOR3 和 C〇2R2 · CH2OR6 -CHa

Π7 •OR5 OR3 OR" 如下： R2、R3、R4、R5、R6和R7分別遠自包括H 烷基、苄基和乙醯基。 具有下式之G和G1的較佳可變代號： OR^a

-13- 本紐尺度適财固啦轉（⑽）格（公瘦 (C!-C6) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 4 4 B 1 8 1 A7 B7 五、發明説明（ 11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 如下： 、Rja、R4和Rh分別選自包括Η、（Ci_C6)垸基、芊 基和乙Si基。 R、Ra*Rb*別選自包括Η'·〇Η、鹵素、_NH2、疊氮 、（Ci_C：6)燒氧基（ci_C6)烷氧基和-W-R30，其中W爲 -O-C(O) -或- 0- C(0)-NR3i_，R31爲 H，且 R30爲（Ci-C6)燒基、烷氧基-(c^-C^)烷基、丁、ΤΑ-C6) 坑基或 T 或T-iCrCW完基 ，其中T被一或 兩個画 素或（C^-Cg)貌基所取代。 較佳的R30取代基爲2-氟苯基、2,4_二氟苯基、2,6_二 氣苯基、2 -甲苯基、2 -喳吩甲基、2 -甲氧羰乙基、嘍唑_ 2 -基-甲基、2 -峡喃基、2 -甲氧羰基丁基和苯基β較佳的r 、Ra與Rb之組合如下：、尺&和Rb分別爲- oh或- 〇-C(0)-NH-RJ〇 ’特別是其中Ra爲.⑽且r和^爲 C ( 0) - N Η - R3 0，而R 3 〇係選自上文認定的較佳取代基，或 其中 R 和 R^-〇H，且 Rb 爲-〇_c(0)-NH-R30，其中 爲2-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氣苯基：2)113爲-OH 、缉素、疊氮或（CVCJ烷氧基（CVCJ烷氧基，Rb爲η 、齒素、疊氮或（C^C：6)烷氧基（Ci-C6)烷氧基，且r爲 _0-C(〇)-NH_R30，特別是其中 Ra 爲 _〇H ' 1^爲^1且 r3〇 爲2-氣笨基的化合物；3)R、Ra和Rb分別爲_〇h或 C(0)-R3〇，且爲（Cl_C6.)烷基、τ，或是被一或兩個 鹵素或（C^-C：6)烷基基團取代的T，特别是其中R爲_〇H且 R_a和Rb爲·〇_(3(0)-Κ30的化合物，其中r3〇爲2_唉喃基 請 〜先· 閱— 讀 背、 *面 之 ΐΐ 裝 頁 訂 14 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) Α4规格（2IOX；m公釐） d4B1B1 A7 B7 五、發明説明（ 12 :以及4 ) R、R a和R b分列爲-Ο Η或鹵素。另外有三種較佳 的化合物，是其中C1’之異頭氧爲/5，-其中C2'之異頭氧爲 /?，且其中R基團爲α的那#。G和G1最好是選自：‘

; OH 、OAc a〇Ac -C Η 2^ )，f 丨 Ο Η τ 〇1η >ΟΗ 〇

3 請 閱―讀背， 之 注意事項

PhCHaO. OCH2Ph PhCH2C^ OOM2Ph

l〇CH2Ph , C02CH2Ph

ίΙ〇0Η2Ρ1τ CH2〇CH2Ph ~ CJ"l2

HOCI i^Pli OCH2Ph 〇CH2Ph

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CH2〇Ac 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-15 - 本纸張尺度適用中國國家標隼（CMS ) A4規格（210X297公釐） 448181 13 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 Α7 Β7 五、發明説明（ "中Ac爲乙醯基而ph爲苯基。較佳的是r26爲η或oh， 更佳的是Η。最好是#_0_G取代基附接在笨環的心位置處 〇 本發明亦關於糖-取代之2_吖丁啶酮的用途，特別是式ι 者在需要這類治療的哺乳動物體内，作爲低血膽固醇劑上 的用途。 在其他的觀點中，本發明係關於在藥學上可接受之载劑 中，含有糖-取代之2_吖丁啶酮，特別是式丨者的醫藥组^ 物。 。 本發明亦關於降低肝臟申膽固醇酯含量的方法，降低血 漿中膽固醇含量的方法，以及治療或預防動脈粥狀硬化的 方法，其包括對需要這類治療的哺乳動物’投予有效量之 本發明的糖-取代2 -吖丁啶酮之組成，特別是式ζ者，以及 膽固醇生物合成抑制劑。也就是說，本發明係關於糖-取代 之2 -吖丁哫酮與膽固醇生物合成抑制劑一起混合使用（同 樣地，膽固醇生物合成抑制劑與糖_取代之2 _吖丁啶酮一 起混合使用上的用途），在治療或預防動脈粥狀硬化或降 低血漿中膽固醇含量上的用途。 在另一個觀點中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包 括有效量的糖-取代2 -吖丁啶酮、膽固醇生物合成抑制劑 和藥學上可接受的載劑。在最後—個觀點中，本發明保關 於一種工具組，在一個容器中包含了在藥學可接受之載劑 中有效含量的糖··取代之2_吖丁啶酮，而在另一個容器中 包含了在藥學可接受之载劑中有效含量的膽固醇生物合成 -16- 本紙琅尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X297公廬）

18 8 ,4 經濟部中夬榇率局員工消費合作杜印製 4 A7 B7 五、發明説明（ 14 抑制劑。 發明説明: 當在本文中使用"燒基”或”低碳燒基〃—詞時，意指具有 1到6個碳原子之直鏈或分支的烷基鏈，而"烷氧基"同樣地 意指具有1到6個碳原子的燒氧基團。 埽基”意指在鏈中具有一或多個共轆或非共輊之雙鍵的 直鏈或分支的碳鏈。同樣地，》炔基Η意指在鏈中具有—或 多個二鍵的直鏈或分支的碳鏈。當烷基、烯基或炔基鏈與 兩個其他的可變代號相遇，並因此而成爲二價的，此時使 用伸烷基、伸烯基和伸炔基一詞。 Μ環烷基意指具有3到6個碳原子之飽和碳環，同時”環 伸’k基意指相對應的二價環，其中其他基團的附接點包括 所有的位置異構物。 卣素意指氟、氯 '溴或破游離根。 ^万基意指苯基、葚基、茚基、四氫萘基或氫茚基。"伸 笨基意指二價的苯基，包括鄰、間和對-取代作用。R 2 4 _ 下基和R -笮氧基意指在笨環上被取代的苄基和苄氧基。 ，在上文的陳述中，例如説R19、R20和Rh係分別選自一 夺取代基，意指分別選出rI9、r20和r25，但是也有再三 出現f刀子中的R19' R20和r25，分別選擇那些事件（例 :R ^ " 〇 R 1 9，其中R 1 9爲氣，則R 1 1可以是-〇 R 1 9 而八中R爲低碳烷基）。熟諳此藝者將承認取代基之大 小和性質’將會影響可出現之取代基的數目。 本發月I化合物具有至少__個不對稱的後原子，因此打 <請洗聞讀背面之注意事項^^本頁) 裝. 訂 線 衣紙張 448181 A7 B7 五、發明説明（15 經濟部中央捸準局員工消費合作社印裝 真將所有的異構物，包括非對映異構物和内旋異構物，當 :本發明的-邵份。本發明包括兩者皆以純形式存在，或 是以混合物形式存在的右旋和左旋㈣物，包括消旋混合 物。可藉著使純旋光性或富含旋光性之起始物質反應，或 藉著分離式！化合物之異構物，而利用傳統技術來製備異構 物。 熟諳此藝者將知曉對於某些式丨之化合物而言，二種異構 物將會比另一種異構物顯示出更強的藥學活性。 本發明之具有胺基基團的化合物，可與有機和無機酸一 起形成藥學上可接受的鹽類。關於鹽形成之適當酸的實例 爲氫氣酸、硫酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、草酸、两二酸、 K揚I韻果酸、反丁烯二酸、域珀酸、抗壞血酸、順丁 烯二酸、.甲烷磺酸及其他此項技藝中已熟知的無機酸和羧 酸。製備鹽類係藉著使自由鹼形式與足量之想要的酸接觸 ，而產生鹽。可藉著以適當之稀釋含水鹼溶液來處理鹽， 諸如碳酸氫鈉稀水溶液，使自由鹼之形式再生。自由鹼之 形式在某些物理特性上與其相對應之鹽形式不同，如在極 性洛劑中的溶解度，但是就本發明之目的而言，鹽在其他 方面與其相對應之自由鹼形式相同。 本發明的某些化合物是酸性的（例如具有羧基基團的那些 化合物）。這些化合物與無機和有機鹼一起形成藥學上可接 受的鹽類。這些鹽類的實例爲.鈉鹽、鉀鹽 '鈣鹽、鋁鹽、 金和銀鹽。亦包括與藥學上可接受之胺一起形成的鹽類， 像是氨、燒胺、羥基烷胺、N -甲基葡糖胺及其類似物。 ----------装— -· (請先閲讀背雨之注意事^~本育)

*1T ^ I n - - n --I ------ • n mu In -18 - 本紙張尺度適财_ 44 8l& l 五、發明説明（ 16 A7 B7 在本發明（混合中使用的膽固醇生物合成 HMGC°A還原酶抑制劑，諸如洛瓦斯特丁 U。她tin)、帕 瓦斯特丁（PraVastalin)、夫路瓦斯特丁嶋叫、西瓦 斯特丁卜贿㈣叫和^如：腦^从合成酶抑制劑， ，如 ^659,699 ((£，匕11_[3，1^(羥基_甲基）_4，_氧代_2 ^ 氧雜環丁烷基（oxetany丨）卜3,5,7R_三甲基·2,4_十—碳二 烯酸）’角鯊缔合成抑制劑，例如角鯊埽抑制因子 1 (squalesmin 1 );以及角鯊烯環氧酶抑制劑，例如ΝΒ_ 598 ((Ε)-Ν-乙基_Ν_(6,6-二甲基_2_庚烯-4_炔基卜％ [(3,3-二苯硫_5_基）甲氧基】苯_甲胺氫氣化物。較佳的 HMG Co A還原酶抑制劑爲洛瓦斯特丁、帕瓦斯特丁、夫路 瓦斯特丁和西瓦斯特丁。 式1化合物之降低膽固醇的2 -吖丁啶酮部份，可藉著已 知之方法來製備，例如W〇 93/〇2〇.48描述化合物之製備， 其中-R 1 - Q -爲伸烷基、伸晞基，或是被雜原子打斷的伸烷 基、伸苯基或環伸烷基：W0 94/17038描述化合物之製備 ’其中Q爲螺環基團：w〇 95/08532描述化合物之製備，其 中-W-Q-爲羥基-取代的伸烷基；PCT/US95/03196描述化 合物’其中爲幾基-取代的仲虎基’其經由_〇_或 s ( 〇 ) 〇 -2 -基團而被附接在A r 1上；以及美國專利序列第 08/463,619號’ 1995年6月5曰提出申請’描述化合物之製 備，其中-RLQ-爲羥基.取代的伸烷基，經由-S(O)0_2-基圑而被附接在吖丁啶酮環上。 通常藉著使4-(幾基-或二經基）-笨基- 2-0 丫丁唉銅與糖 -19- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2似297公釐） I ，走- 閱 讀 背· "面 之 注 意 事 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 44 Β ί 8 ϊ A7 B7 17 五、發明説明（ 衍生物反應來製備本發明之化合物1例如，使式〖i之吖 丁哫酮，其中或〇H，與一當量的式ιη之糖衍生 物反應：

G-OR30 II! R26a

Ar1~R1-Q.

N •〇G * « ΙΛ Ο1 、Ar2 * 其中Rj0爲氫或-CNHCC13，而剩餘的可變代號如同上文之 疋義，獲得式IA之化合物，其中R26A爲〇Ή。欲製備 式ΙΒ之化合物，其中R26爲〇，Gl ’其中Gl不是9且〇爲η ，使式ΙΙΑ之吖丁啶酮，其tR26爲oh且R27爲遮當的羥 基保護基’與式IIIA之糖衍生物反應，其中尺3〇如二上$ 之定義，接著移除R27保護基：

Ar1-R1-Q. HO、 OR27 ΙΙΑ ο 、Αγ2 >· ·Γ G1-OR30- ΙΙΙΑ. —Νν ΙΒ 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裂 要製備式1C之化合物》其中〇和〇ι是相同的，但不是η 使式IIC之二幾基化合物與過量的g-〇r3〇反應' : -20- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 448181 A7 B7 五 、發明説明（18

0H G-OR30 III '

要製備式ID之化合物，其中G*Gi都不是H也不，考相同的 糖衍生物，使式以之化合物，其中R26A^〇H，與式gI. 之檐反應。另外’在與糖衍生物反應之前，先將在式 π c化合物之4 _位置處苯基上的一個羥基取代基加以保謹 ’再進行將糖衍生物與未保護羥基附接之反應，在與第一 個糖衍生物的反應之後，移除羥基-保護基，並使第二個糖 衍·生物與先前保護之禮.基進行反應 3例如

經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 上文定義爲G-OR3.0和GLdR30的糖及其衍生物，曰 項技藝中已知的，或是可藉著已知之方法·而輕易地製備 較佳的是，上述的反應涉及糖衍生物，其中藉著遍4 -21 - 本紙伕尺度適用中國國家標準（C邓）A4規格（加X加公们 4 8

1 8 I A7 B7 19 五、發明説明（ 保護基團來保護未-反應的喪基，如同上述定義除了氫以外 的R2、R3、、R4、R4a、尺3和r7，較佳的是低碳烷 基、乙醯基或芊基，這些基國可以在反應之後移除，以提 供糖共軛物。當2 -吖丁啶酮之1 -和3 -位置處的側鏈具包含 取代基時，其在所使用的條件下是具有反應性的，在與糖 或其衍生物反應之前’先藉著適當的保護基團來年護該反 應基團，隨後再移除保護基團。依據保護基團的性質，可 連續或同時移除在糖部份上和在吖丁啶酮之1-和3 -位置處 之側鏈上的保護基團。 例如可根據下列的反應計劃來製備其中Ar I - R 1 _ q _爲 -的式I化合物，也就是式13和113之 化合物’其中使式Ha之吖丁啶酮與式G-〇CNHCCl3之糖衍 生物反應。以其中R26爲Η，與特定之g-〇cNHCC13基團的 化合物爲例證’來不出該计劃’但是也可以使用類似的程 序來製備其中R26爲，0G1和其他G-〇CNHCCl3基團的化合 物： 請 ，先： 聞 裝 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -22- 衣纸張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇_>< 297公釐） 4 4 8 181. Α7 • Β7 五、發明説明（20

I---------1------訂 -< * (請洗閱讀背％之注':寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在第一個步驟中’使式π a之吖丁啶酮與式n Z a之糖衍生物 ’在諸如B F 3醚合物之類偶聯試劑的存在卞，在諸如 C Η2 C 12之類的惰性溶劑中進行反應。在-2 〇到_ 2 5。〇的溫 度下，大約兩小時的期間中完'成該反應。在第二個步驟中 ，在諸如甲醇和水之類的溶劑中，以諸如三乙胺之類的驗 來處理式IV之糖-取代吖丁啶酮，以便移除乙醯基和烷基 -23- 本纸法尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公瘦） 448,1 8 ί Α7 Β7 五、發明説明（21 保護基，獲得式la之化合物，或者在諸如甲醇之類的溶劑 中，以諸如K C N之類的試劑來處理式Ί V之糖-取代吖丁啶 酮，以便移除乙醯基保護基·•，但是留下烷基保護基，而^ 得式lb之化合物。可藉著諸如LiOH之類的試劑，進一步還 原式I b之化合物，而獲得式I a之化合物。 可根據下列的反應計劃來‘製備其中Arl_ (C Η 2)3 -的式I化合物，也就是式τ c化合.物，其中係使式 lib之吖丁啶酮與式G-ΟΗ之糖衍生物反應。以其中R26爲 氫並帶有特定之G-OH基團的化合物爲展示該計劃，但是 也可以利用類似的程序，來製備其中尺26爲_〇(}1和其他G_ OH基團的化合物： · lib 〇

Ar —{CH2)3v.

OH

PHCI-IkQ. pCH2Ph •OCH^pj^ CH2OCHaph 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製

Ar1-{CH2W

_0C o-

V 24 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（110X297公釐） δ4 4 18 1 A7 B7 五、發明説明 22

V 20% Pd(OH)2/C H2i CH3〇H/E(OAc

經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 在第一個步驟中，使式lib之吖丁啶酮與式Illb之糖衍生物 ’在諸如四氫呋喃之類的惰性溶劑中，在正·三.丁基膦和 i，r-(偶氮二羰基）二六氫吡啶的存在下進行反應。利用諸 如Pd(OH)2 / C之類的試劑’在醇系的溶劑中，在Η 2氣之 下還原所得如糖-取代之吖丁啶酮，以便移除芊基保護基， 而獲得式Γ之化合物。. 式11 b之起始物質是.已知的。或丨丨3之化合物，可由相對 應的（3_-經基-3 Ar 1 —丙基）_ 2 _吖丁啶酮來製備之，係藉著 在諸如C Η 2 C 12之類的惰性溶劑中，利用醋酸酐和二甲基 胺基吡哫（DMAP)來處理之，而.獲得相對應的二-乙醯基化 合物，接著再以胍處理之，獲得4 _羥苯基化合物。可藉著 類似之方法或此項技藝中其他.已熟.知岛方法，來製備其中 Ar-R，Q如同上文對於式丨之定義的式π起始物質。 式Illb之起始物質是此項技藝中已知的，或是藉著已熟 知之方法來製備。式Hla之化合物係藉著在諸如CH2Cl2 (類的惰性溶劑中’在Cs2C〇3的存在下，以三氣乙猜處 理相對應的式Inb化合物來製備之。 可在反應期間内，.利用傳统的保護基團來保護未涉及上 - _ 本μ·張適用中 '25 CNS ) ( 2ΐαχ?9?/^* ---------裝—— I : * f -靖'4閑¾背¾之注意事ΒΓτ寫本頁} 、βτ. I匪J:鏖 448 1 8 t A7 B7 五、發明説明（） 述過程的反應性基團，這些保護基在反應之後可藉著標準 ，程#移除。下列的表1顯示一些典型的保護基： 表1 ' 待保護之基® 待保護之基阁 與保擭基丨5J ' « -COOH —cpo坑基._-〇〇◦节基 co〇丨策基. ^NH 〉NC◦垃^ NC〇·举基， i NC0,苯基 \cH2OdiCH2Si(CH3}3l \ /NC(0)OC(Cy)3i \ \ . /N-芊基vNS|(CH3)3. ㈣丨巧⑶^ -nh2 〇 -N ' ch3 〇 . —〇Η -0CH3, —OCH2OCH3 - 0Si(CH3)3, ~ 0Si-C(CH)3 * * .1 或笨基 ch3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請洗閣讀背}§之注意事寫本頁) 我們已經’發現本發明之化合物減少了血漿.中脂質的含量 ，以及肝臟中膽固醇酯的含量'。已經發現本發明之化合物 在動物模式中抑制腸道吸收膽固醇，並明顯地降‘低肝贜膽 固醇酯的形成。因此，.本發明之化合物憑藉著它們抑制酯 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} A 48 1 8棊85113142號專利申請案 中文説明書修正 五、發明説明(充晷年久曰1 化作用及/或腸道吸收膽固醇的能力，而成爲低血膽固醇 劑；因此它們可用來治療並預防哺乳動物的動脈粥狀硬 化，特別是在人類。 - 與未被糖-取代之2 - 7丫丁虎g同的降低膽固醇劑相比較，本 發明之化合物具有數個藥學上和生理學上的優點。該化合 物以較慢的速率被吸收，達到較低的血漿含量和較高的腸 道含量。先前的試驗指出，腸道係擔任活化缺乏糖取代基 之2 吖丁啶酮化合物的可能位置。參見艮j· Sybertz等人， SCH 48461 ? a Novel Inhibitor of Cholesterol Absorption", Atherscierosis X ’編者 F· P. Woodward 等人（Elsevier， 1995)第 311 - 315 頁；以及 B. G. Salisbury 等人， Hypercholesterolemic Activity of a Novel Inhibitor Cholesterol Absorption", Atherscierosis, 1 15 (1995)，第 4 5 - 6 3頁。本案申請的化合物，在膽汁中被分泌出來，提 供將該化合物有效地遞送至想要的部位，同時將全身性的 暴露減到最少，藉此降低可能的毒性問題。 經，濟部中央標準局員工消費合作社印製 除了化合物方面之外，本發明亦關於降低血漿中.膽固醇 έ f的方法，忒方法包括對需要這類治療的哺乳動物，投 予低血膽固醇之有效含量的，本發明之式〗化合物。該化合物 最好是在適合口服之藥學上可接受的載劑中來投予。 本發明亦關於含有本發明之化合物和藥學上可接受之 载劍的醫藥組合物。式；[化合物可以任何傳統的口服劑量形 式來投予，如膠囊、鍵劑、教劑、藥囊、检劑或溶液。可 利用傳,统的藥學上可接受之賦形劑和添加.物，與傳統的技 -27-

_I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4ii77T0^7i^7 44 8 ^ B i A7 B7 25 五、發明説明（ 術來製備調配物和醫藥組合物，這類藥學上可接受之賦形 劑和添加物包括無_毒性可相容的填料、粘合劑、崩解劑、 緩衝溶液、防腐劑、抗-氧化劑、潤滑劑、香料、增稠劑、 著色劑、乳化劑及其類似物。 式I化合物之降低血膽固醇的每日劑量，約爲〇 . 〇 〖到約 30毫克/每公斤體重每天，較佳的是大約〇 〇〇1到約1毫克 • * /公斤。因此對7 0公斤的平均體重而言’劑量範圍是每天 從約0, I到约1 〇〇毫克的藥物，以單次劑量或分成2 _ 4次之 劑量给予。然而，精確的劑量將由負貴照料的臨床醫師來 決足，並依據所投予之化合物的效力、患者的年齡、體重 、狀況和反應來決定。 關於本發明之組合，其中將經取代之吖丁啶酮與膽固醇 生物合成抑制劑混合投予，膽固醇生物合成抑制劑的典型 每曰劑量爲0.1到8 0毫克/每公斤哺乳動物體重每天，以 單次或分開之劑量投予，通常一天一次或兩次：例如，關 於HMG CoA還原酶抑制劑，一天给予i到2次，每次劑量約 爲1 0到約4 0毫克，提供每天大約〖〇到8 〇毫克的每日總劑 量，而關於其他的膽固醇生物合成抑制劑，一天給予1到2 次’每次劑量約爲1到1 〇〇〇毫克，提供每天大約1毫克到大约 2克的每日總劑量。待投予之組合中任何成份的精確剤量 ，將由負責照料的臨床醫師來決定，並依據所投予之化合 物的效力、患者的年齡、體重.、狀況和反應來決定。 當分別投予組合中的成份時，每日給予之各個成份的劑 量總數可to不一足疋相同的，例如，—種成份可具有較大 -28- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公整） 请 •尤 閲 讀 背 之 注 意 事 t 經濟部中央標隼局員工消费合作社印製 經濟部中央榡準局員工消費合作社印裝 Β1 A7 B7 —一· -— 一 — - - -—，一 五、發明説明（26 ) 鵞 的作用期間’並將會因此而需要以較低的頻率來投予》 因爲本發明係關於藉著以活性成份之组合來處理，降低 血漿中膽固醇的含量，其中該活性成份可以分開投予，本 發明也有關於在工具组形式中混合不同的藥學組合物〇也 就是企圖使工具組中含有兩個分開的單位：膽固醇生物合 成抑制劑之醫藥組合物，和糖-取代之2 - w丫 丁淀酮吸收抑 * * 制劑之醫藥組合物。該工具組最好包括有關於不同成份之 投藥的指示，當不同成份必須以不同的劑量形式來投予時（ 例如口服和非經腸的），或是以不同之劑量間隔來投予時， 該工具组形式是特別有利的。 下列的是製備式I化合物的實例。除非另行提及，所列舉 之立體化學爲相對的立體化學。順和反一詞意指在0 -内醯 胺3 -和4 -位置處的相對方位。

製品A 1-(4 -氟苯基）-3(R)，[3(S) -乙殖氧基- 3- (4 -氟苯某）-丙基 卜4(S )-(4-羥氧基苯基）-2-吖丁啶酮 步驟1 : 1-(4 -氟苯基）-3(R)-[3(S) -乙酿氧基- 3- (4 -氟笨 基）-两基）]-4(S)-(4 -乙1S；乳基苯基）-2-pf 丁咬明 將醋酸纤（1.03毫升，10.96毫莫耳）加至在室溫下、含有 1-(4-氟苯基）-3(R)-[3(S)-羥基-3-(4-氟苯基）_丙基）卜 4(S)-(4-羥苯基）-2 -吖丁啶酮（2.04克，4.98毫莫耳）和二 甲胺基吡啶（DMAP)( 1.46克·’ 11.96毫莫耳）的四氫呋喃 (THF)(15毫升）溶液中。在TLC(5%CH3〇H/曱苯）指示 起始物質（10毫升）耗盡之後，以乙醚（Et20)稀釋該混合物 -29- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公潑〉 (请i閱讀背-1&之注意事^;-~^寫木\^〕 ’裝· 訂 448131 經濟部中央橾準局員工消費合作.杜印製 A 7 B7 五、發明説明（27 ) 、以1 M HC1和鹽水沖洗、覆以無水的Na〗S 04使其脱水， 再濃縮成澄清的泡沫2·47克（100 %)’可直接使用不需再純 化。NMR (400兆赫茲，CDC13) : 7,33 (2Η，d，J=8.6赫兹） 7.27 (2H，m), 7.2 1 (2H，m)，7.11 (2H，d，J=8.5赫茲）7 〇2 (2H，t, J=8.6赫茲），6.94 (2H，d，J=8.5赫茲），5.70 (iH，t J=7 赫茲），4.60 (1H，d，J = 2.4赫茲），3.06 (1H，dt, J = 7.9, 2‘4赫兹） 2.31 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.03 (1H, m), 1.86 (2H, m) 〇 hrms(fab)：關於 m + h之計算値：c28h25no5f2， 493.1701 :實驗値493.1695。 步驟2 ••將乙醇鈉（ 0.338克，4.97毫莫耳）加至在室溫下 、含有鹽酸胍（0.499克，5.22毫莫耳）的CH3〇H(15毫升）溶 液中。在10分鐘之後，藉著吸移管將所得的溶液加至含有 步驟1之產物（2.45克，4.97毫莫耳）的(^301^15毫升）溶 液中。藉著TLC(15% EtOAc /甲苯）監视該反應，直到起 始物質耗盡（約i小時），在室溫的眞空中濃縮該混合物。將 所得的殘餘物再度溶解於醋酸乙酯（EtOAc )中，並在足夠 的妙膠上濃縮’如此而獲得自由流動的粉末。將所得.的粉 末填裝至已經裝有1 5% EtOAc /甲苯的層析管柱中。以相 同的溶劑洗脱’獲得1.3 1克（9 5 %)玻璃狀的標題化合物。 HRMS(FAB):關於 M + H之計算値：C26H24N04F2 452.1673 :實驗値 452.1661。 製品A 2 - 1-(4-(笨甲醯基）苯基）-3-(3-笨基）丙基1-4- (4 -羥基）笨基· 2 -吖丁啶酮 —___ -30- 冬紙張尺度適用中國國家標李（CNS ) A4規格（2iQx297公资> (請洗聞讀背雨之注意事項本頁) .裝. 訂 4 4 8 18 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消费合作杜印製 五、發明説明（28 ) 免^丄：迴流4-硝基二苯酮（20.94克，92,2毫莫耳）' 乙二 醇（25.6毫升，461毫莫耳）、對-甲苯磺酸（0·87克’ 4.61毫 莫耳）和甲笨（125毫升）的混合物過夜，並經由迪安-斯達克 分水器（Dean-Stark trap )以共滞移除水份。將該混合物冷卻 至室溫，以Et20稀釋，以IN NaOH、水5和鹽水沖洗，覆 以無水的Na2S04脱水，並將其濃縮，獲得24.8}克（99%) 的白色固體 3 NMR (400 兆赫茲，CDC13) ·· 8，18 (2H，d， •1=9.0赫茲），7.12 (2H, d，>9.0赫茲），7.50 (2H, d，J=8.0赫茲）， 7.34 (3H, m)，4.90 (4H，m)。 步驟2 :在EtOAc ( 7 5毫升）中溶解步驟I之產物（24.8克， 92毫莫耳），以乙醇（75毫升）稀釋，並以N2吹掃。以乙醇 沖洗阮内鑷（約4 0克）三次，然後移至反應燒瓶中。在6 0磅 /平方英吋下，在帕爾（p a r r)搖動器上氫化所得的混合物 ，直到TLC(30% EtOAc/己烷）顯示起始物質耗盡爲止（<2 小時）。在N 2氣層下通過碎’藻土過濾該混合物。以 5 0%EtOAc/乙醇沖洗濾餅’並濃縮濾液而獲得21.6克 (97%)的固體。NMR (400 兆赫茲，CDC13) : 7.50 (2H, d, J=8.0赫茲），7·30 (5H，m), 6.66 (2H, d, J = 赫茲），4.03 (4H,m)。 步騍3 ：將步驟2的產物（8.49克，35.2毫莫耳）和4_(苄氧基） 苯曱趑（7.47克，35.2毫莫耳）溶解於熱的異丙醇（15〇毫升） 中。加熱該混合物至迴況’並谷許異丙醇逃逸，直到獲得 7 5毫升之體積爲止。以己烷（200毫升）稀釋所得的溶液， 並容許靜置過夜。收集所得的結晶’以己烷沖洗並在眞空 請 诜： 間 背- 面 之 注 意 事 頁 裝 訂 線 -31 - 本紙诙尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（21 〇 X 297公瘦） 44 8 18 1 A7 B7 五、發明説明（29 ) 下脱水，得到14.4克（9 5%)的白色結晶》NMR (400兆赫兹 ，CDC13) ： 8.36 (1H, s), 7.54 (4H, m), 7.37 (8H, m), 7.〇g (2H，m), 5.15 (2H, s)，4.08 (4H, s)。 M S (C 1) 436 (M + H 78)，358(39)，149(100)。 :將5-苯基戊醯氯（10.7毫升，53.1毫莫耳）加至正在 迴流中、含有步驟3之產物（15.4克，35.4毫莫耳）和正-三 * · 丁胺（25.3毫升’ 106,3毫莫耳）的甲苯（350毫升）的溶液中 ’並迴流過夜。將該混合物冷卻至室溫，以1M HC1使其中 止，以EtOAc稀釋，以1M HC卜NaHC03(飽和的）、水和 鹽水沖洗，覆以無水的N a 2 S Ο 4脘水，並在足量的矽膠上 濃縮’如此而得到自由流動的粉末。將該粉末填裝至已經 預先裝入2 0 % EtOAc /己烷的層析管柱中，並以相同的溶 劑洗脱，獲得1 4克的固體。從EtOAc/己烷中再結晶，得 到8.54克（40%)的白色結晶。NMR (400兆赫茲，CDC13 ): 7.30 (21H，m)，6,94 (2H，d，J=8.6赫茲），5 〇3 (2h，s)，4.54 (1H, d，J=2.4赫茲），4,01 (4H, s)，3.07 (1H，s)，2.63 (2H，t, J = 7.0 赫茲），1.92 (IH，m), 1·81 (3H, m)。 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 堂H : *6N HC1(30毫升）加至含有步驟4之產物（4.4克， 7.4毫莫耳）的T HF( 120毫升）溶液中。在7小時之後，以 EtOAc稀釋，以NaHC〇3 (飽和的）和鹽水沖洗，覆以無水的 N a 2 S 04脱水並將其濃縮，得到4.11克（丨〇〇 0/。）的白色玻璃 。NMR(400 兆赫茲，CDC13) : 7.72(4H, m)，7.55(lH，m)， 7.40 (8H，m)，7.27 (3H, m) 7.18 (3H，m)，6·98 (2H，d，拎8·8 赫兹），5.05 (2H，s)，4.65 (1H，d，J=2_44赫茲），3.16 (1H，m)， -32 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 8 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 4 4 A7 —_____ B7____ 五、發明説明（30 ) 2.65 (2H，t，7.6赫 茲 ），1.98 (1H, m), 1.85 (3H，m)。 HRMS(FAB)關於 c38H34N〇3 的計算値：552.2539 ’ 實驗 値552.2541 〇 步驟6 ‘·將三氯-二曱基硫化硼（14毫升，28.3毫莫耳，在 CH2C12*2M)加至在室溫下、含有步驟5之產物（1.56克 ，2.83毫莫耳）的〇^2(：12(30毫升）溶液中。當1'1(：(20% * ·

EtOAc/己烷）顯示起始物質耗盡時，藉著加入NaHC03(飽 和的）使該反應中止。利用EtOAc稀釋所得的混合物，以 NaHC03 (飽和的）的鹽水沖洗，覆以無水的n a2 S 0 4脱水， 並在足量的矽膠上濃縮，如此而得到自由流動的粉末。將 該粉末填裝到已經預先裝入3 3 % Et〇Ac /己烷的層析管柱 中，並以相同的溶劑洗脱，獲得丨.02克（7 8 %)的白色玻璃 。NMR(400 兆赫茲，CDC13): 7.73(4H，m)，7.56(lH, t, 7.6赫茲），7.45 (2H, t, J=7.6赫茲），7.34 (2H, d, J=8.6赫茲）， 7.28 (3H，m)，7.2 (2H, m)，7.16 (2H，d，J=7.3赫茲），6.85 (2H， d，J=8.3赫茲），4.65 (1H，d，J=2.4赫茲），3.15 (iH，m)，2.65 (2H，t，J=7.6赫茲），1.98 (1H，m)，1.85 (3H, m) ° 將醋酸酐（0.43毫升，4.51毫莫耳）加至在室溫下、 含有步驟6之產物（1.61克，3.75毫莫耳）和N,n-二甲胺基峨 淀（0.69克，5.64毫莫耳）的CH2C12(2〇毫升）溶液中。當 TLC (3 0%EtOAc/己燒）顯示起始物質耗盡之時，以 EtOAc稀釋，以1M HCM、水.和鹽水沖洗，覆以無水的 N^SO4脱水，並在足量的矽膠上濃縮，如此而得到自由 流動的粉末a將該粉末塡裝到已預先裝入3 〇 %£t〇Ac /己 __________- 33 - 丨氏張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（][〇1<297^^)---— (請4閲讀背面之注意事項寫本頁) 装.

-1T 線

經濟部中央標举局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（31 ) 燒的層析管柱中，並以相同的溶劑洗脱，獲得1.64克（7 8%) 的白色玻璃。手係製備HPLC (；Chiracel 0D管柱，20% EtOAc/己烷，65毫升/分鐘）提供0.55克的對映體A和 〇.9j 克的對映體 β。NMR (400 兆赫茲，CDC13) : 7.73 (4H, m)，7.56 (1H，t，J=7,2赫茲），7.46 (2H, t，J=7.7赫茲），7.32 (6Ht m)，7·19 (3H，m)，7.12 (2H，d，J=8.4赫茲），4.70 (1H，d， J=2.44赫兹），3.17 (1H，m)，2.67 (2H，t，J=7.6赫茲），2.31 (3H， s)，1.97 (1H，m)，1‘86 (3H，m)。 M S (C1) 504 (M+H，100)， 224 (1 〇〇 )。分析級 HPLC (Chiracel OD 管柱，2 0 %EtOAc/ 己烷’ 1，0毫升/分鐘）：對映體A，Rt=i6.83分鐘，對映 體B，Rt = 23.83 分鐘。 免1_§_._將1^0^(0.098克，2.35毫莫耳）溶解於水（2.：5毫升） 中，並將其加至含有步驟7之產物，對映體b(〇91克，1.8 毫莫耳）的THF(7.5毫升）溶液中。攪拌過夜，直到tlC (3 0%EtOAc /己烷）顯示起始物質耗盡爲止。以1M HC1使 該反應中止，以EtOAc稀釋，以1M HC1、水和鹽水沖洗， 復以無水的N a 2 S Ο 4脱水’並在足量的矽膠上濃縮，如此 而得到自由流動的粉末。將該粉末填裝到已預先裝入 3 0 % EtOAc /己燒的層析管柱中，並以相同的溶劑洗脱， 獲得0.36克（4 6%)的白色玻璃。分析級hplc (Chirace〗 AS ，20% EtOAc/ 己乾，0.5 毫升 / 分鐘），Rt = 26.81 分鐘 3 NMR(400 兆赫兹 » CDClj) ： 7.77 (4H, m), 7.56 (1H, t, J=7_6赫茲），7‘45 (2H，t，J = 7.6赫茲），7.34 (2H，d, J=8.6赫茲）， 7.28 (2H，m)，7,21 (3H，m)，7,16 (2H, d，J = 7赫茲），6,85 (2H， -34 - 本紙張^度適用中國國家標毕·（ CNS〉A4規格（210X297公釐〉 秦-- 二 * (請洗閱讀背货之注意事項^一寫本頁) *τ

'.C經濟部中央榇準局員工消費合作社印裝 4 4 A7 ~---；__B7 ___ 五、發明説明（32 ) d，J=8.4赫茲），4.65 (1H，d，J=2.4赫茲），3.15 (1H，m)，2_65 (2H, t，J=7.4赫茲），1.98 (1H, m)，1.85 (3H，m)。

製品B ，3，4 三-〇 -乙醒碁g比喃葡糖基）糖兹酸甲酯1 - (2,2,2:#氣乙疏亞胺鹼酯、 將Cs2CO3(0.49克，1‘5毫莫耳;)加至在室溫下、含有 2，3,4-三-〇 -乙醯基吡喃葡糖糖遂酸曱酯（5,0克，15毫 莫耳）和三氣乙腈（3.75克’ 37.4毫莫耳）的CH2C丨2(48毫升） 溶液中，並攪拌過夜。經由棉花塞子過濾所得的棕色溶液 1以水沖洗濾液，覆以無水的N a2 S 04脱水並將其濃縮。 將殘餘物溶解於EtOAc中，並在足量的矽膠上濃縮，如此 而得到自由流動的粉末。將所得的粉末填裝到已經裝入 3 0 % EtOAc /己燒的層析管柱中。以相同的溶劑洗脱，並 只取最清澈的溶離份，獲得4.35克（6 1 % )玻璃狀之標題化 合物。NMR (400 兆赫茲，CDC13) : 8.74 (1H, s), 6.65 (1H， d，J=3.7赫茲），5.64 (1H，t，J=9.8赫茲），5·27 (1H, t，J=9.5赫 茲），5.15 (1H, dd，J=3.6、10赫茲），4.50 (1H，d，J=10.1 赫茲）, 3.76 (3H，s)，2‘06 (6H, s)’ 2.02 (3H，s)。 以類似之方式製備： 製品B 2 1-(2.2.2-三氣乙醯亞胺基）2,3,6-三-0-乙醯基-4-0-(2，3,4,6 -四-〇 -乙酿基-B - D- g比喃葡糖基）-a - D - g比喃葡 檐§旨 NMR (400 兆赫茲 ’ CDC13): 8.66 (lH，s)，6.49 (lH，d, -35 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐} {請先閎讀背面之注意事項寫本頁} 裝. 訂 I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8 4 A7 B7 五 '發明説明（ 33 】勺.7赫茲），5.53 (1H，t，J=10赫茲），5.12 (3H，m)，4.94 (1H，t， J=S，2赫茲），4.53 (2H，m)，4.40 (1H，dd, J=4.2、12.6赫茲）， 4.12 (2H，m)，4.05 (1H，dd，J=2.1、12.5赫茲），3.85 (1H, t， J=9.4赫茲），3.67 (1H，m)，2.12 (3H, s)，2,10 (3H，s)，2.05 (3H，s), 2.04 (3H，s)，2.02 (3H，s), 2.01 (3H, s)，2.00 (3H，s) ,-(2,2,2 製品B 3 氣乙醯亞胺酸）2,3,4,6 -四-〇-乙醯基-a - D- 吡喃葡糖酯 NMR(400 兆赫茲，CDC13) : 8.70 (1H，s)，6.57 (1H，d， >3.8赫茲），5.57 (1H，t，J=9.8赫茲），5.19 (1H, t，J=9.8赫茲）， 5,14 (1H，dd，J=3.7、10.2赫茲），4‘2 9 (1H，dd，J=4、12.2赫茲） ,4.22 (1H, m), 4.13 (1H, m), 2.09 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.04 (3H，s)，2.03 (3H，s) » MS(電子噴霧）：509(M+NH4) e 實例1 1-0-丨4-反-(3 11,45)-1-(4-氟苯基）-2-氧代-3-[3-[(S)-羥基-4 -氟苯基1丙基卜4 -吖丁啶基1苯基]-万-D-葡 糖醛酸 步驟 1 : 2,3,4-三-〇-乙醯基-1-〇-[4-反-(311，45)-3-[3-US) -乙醯氧基3-(4-氟苯基）丙基]]-1-(4 -氟笨基）-2-氧代 -4-u 丫丁咬基]苯基]-/? - D-p比喃葡糖越·酸甲g旨 將三氟化硼醚合物（0.091毫·升，0.74毫莫耳）加至在-25 °C下、含有製品A之產物（3.33克，7.38毫莫耳）和製品B之 產物（4.24克，8.86毫莫耳）的〇^2<：12(74毫升）溶液中，並 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格U10X297公釐） ί請'4閲讀背负之注意事項寫本耳〕 •裝 -訂· 線 448181 Α7 Β7 五、發明説明（34 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ，反，維持在_ 2 Ο X：下2小時。容許該反應在2小時内回溫 至1〇SC。以飽和的^^^^丨使該混合物中止，以Et〇Ac稀釋 ，以飽和的、水和鹽水沖洗’覆以無水的Na2SC)4 脱水，並在足量的矽膠上濃縮，如此而得到自由流動的粉 末。將所得的粉末填裝到已預先裝入4〇%Et〇Ac/己烷的 層析官缸中。以相同的溶劑洗脱，獲得5 39克（95%)的泡 本。NMR (400 兆赫茲，CDC13): 7.26 (4H,m)，7.21 (2H, m)’ 7.01 (4H，m), 6,93 (2H，t，J=8‘4赫茲），5.69 (1H，t，J=6.7 赫妓），5.34 (2H，m), 5.29 (1H, m), 5.15 (1H, d，J=7.2赫茲）, 4-56 (1H，d，J=2.1 赫茲），4.17 (1H，m)，3.73 (3H, s), 3.02 (1H, dt，J=7.6、 2.3 赫 茲），2.07 (UH, m)，1.85 (2H, m)。 HRMS(FAB)關於 M + H之計算値：c39h4()N〇i3F2， 768.2468;實驗値 768.2460。 堂ϋ:在室溫下將實例1之產物（5·〇8克，6.98毫莫耳） 溶解於CH3 0Η( 127毫升）和三乙胺（Et3N)( 127毫升）的混 合物中。經由添加漏斗在1 〇分鐘之内慢慢地加入水（445毫 升）’以便爲持均質的溶液，然後攪拌所得的澄清黃色溶液 過夜。在含有1M HC1和EtOAc的小瓶中，使一小等份的反 應混合物中止，並藉著EtO Ac層的T L C ( 5 %醋酸（HOAc ) / 20°/。CH3OH/7 5% CH2Cl2)監視起始物質的耗盡。在旋 轉式汽化器上移除CH3OH和Et3N，以1M HC1酸化殘餘的 溶液，以EtOAc稀釋並以EtOAc萃取。混*合萃取液，以1Μ HC1、水和鹽水沖洗，覆以無水的N a 2 S Ο 4脱水，並濃繪成 3.82克（93%)的白色固體》將該固體溶解於CH2C12中，並 -37- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2ί〇Χ 297公釐〉 — '~ 請 咣 閔 背 之 注 意 事 項 ..^ 寫 本 1 裝 訂 線 8 4Ji 8 4 A7 B7 五、發明説明（ .經濟部中央樣率局員工消費合作社印製 在足量的碎膠上濃縮’如此而得到自由流動的粉末β將所 得的粉末填裝到已預先裝入矽膠和丨5 % CH3 OH / C H 2 C 12 的層析管柱中。以 5% HOAc/15% CH3OH/80%CH2C12 洗 脱3濃縮含有標題化合物的溶離份，首先與甲苯（3 X )共沸 ’然後再與CH3 OH (5 X)共沸。在眞空下加熱所得的固體至 6 0 °C，以便移除任何殘餘的溶劑，獲得2 6克（6 4 %)白色 固體之標題化合物。NMR (400兆赫茲，CD3OD) : 7.29 (6H，m)，7.09 (1H, d，J=8_6赫茲），6.70 (4H，m), 4.96 (1H, m)， 4·80 (1H，d，J=2.0赫茲），4.59 (1H，m)，3.97 (1H，d，J=9.6赫 兹),3-59 (1H, m), 3.49 (2H, m), 3.49 (2H, m), 3.09 (1H, m), 1-86 (4H，m)。 HRMS(FAB)關於 M + H之計算値： C3〇H3〇N09F2，586.1889 ;實驗値 586,1883。 實例1 A 1-0 -『4-[反- (3R,4S)，1-(4 -碘苯基）-2 -氧代-3-『3-Ul)-羥基，4-氟苯基）丙基11-4-吖丁啶基1苯基卜々-D-葡 糖醛酸 根據實例1中描述的程序，處理1-(4-碘苯基）-3(R)-[3(S)_乙醯氧基-3-(4 -氟苯基）丙基]-4(S)-(4-羥氧基苯 基>· 2 -吖丁啶酮和製品B之產物，而獲得標題化合物。熔點 135 - 13 7°C。FAB MS 關於 C30H29FINO9NaCl之計算値 m/z = 75 1.05，實驗値 m/z = 751.2。 實例2 1-0-丨 4-版- (3R,4S)-丨-(4-氟笨基）-2-氧代-3·『3--經基-4 -氣苯基~1丙基]丁咬基1苯基]- -38- 本·紙浪尺度後用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請· 閲 讀 背 :¾ 之 注 意 事 項 ·-<· 寫 本 頁 裝 訂 Ϊ 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 8 4 4 B7 ---—------------------ 五、發明説明（36 ) d -此哺葡糖基）-y? - D -峨喃葡糖· 免遂丄：2,3,6 -三-〇-乙醯基-4-〇-(2,3,4,6 -四-0-乙醯基 B-D-吡喃葡糖基）-1-0-[4-[反-(3R，4S)-3-[3(S)-乙醯 乳基- 3·(4-氟苯基）_丙基]風表基）_ 2 -氣代-4 - B f 丁 唉基]苯基]-々-D - p>b鳴葡糖 利用類似實例1、步驟1中描述的程序，混合製品A和製 •籲 品B 2的產物，獲得步騍1之標題化合物。NMR (400兆赫茲 ，〇0<：13):7.23(6^1，111)，6.97(611，111)，5.69(1^，16.6赫茲） ，5.26 (1H，t，J=9.1 赫茲），5.11 (4H，m)，4.95 (1H，t，J = 8.2赫 茲），4.54(3心111)，4,39(1仏（1(1,】=4,3、12.5赫茲），4.06(2氏 m)，3,87 (1H，t，J=9.5赫茲），3.75 (1H，m)，3.68 (1H，m)，3.02 (1H, dt, J=2.1 ^ 7.6赫茲），2.05 (26H, m)，1.85 (2H，m)。 HRMS(FAB)關於 M + Na之計算値：C52H57N021F2Na， 1092.3289 :實驗値 1092.3308。 步驟2 :利用類似實例1、步驟2中描述的程序，處理上述 步騍1之產物，而獲得實例2之標題化合物° NMR (400兆赫 茲，CD3OD) : 7.29 (6H，m)，7.10 (2H，d, J=8.7赫茲），7.01 (4H，m), 4.96 (1H，在 CD3OD 之下），4.81 (⑴，d，J=2.2赫茲）， 4·60 (1H，m), 4,43 (1H，d，J=7.9赫茲），3.88 (3H, m)，3.62 (4H，m), 3.51 (1，d, J=8.9赫茲），3.34 (2H，m)，3.24 (1H，t， J=8‘S赫茲），3.08 (1H，m)，1.88 (7H，m) e MS(FAB) ·· 756 (M+Na，70)，734 (M十，100)，716 (716, 20) 0 實例3 1-0-[4-[反-(3 11，4$)-3-[3($)-1基-3-(4-氟笨基）丙 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2t〇X29?公瘦） (請洗閲讀背¾之注意事項寫本頁) -裝. 線 gfslfii 8 4 4 I 8 1 A7 B7 基-1-(4 -氟苯基卜2 -氧二H .苯.基]-々二 葡糖 2,3,4,5-四-〇-乙趋基，1-0，[4_[反-(3尺，45)_3_ 五、發明説明（37 步驟 [3(S)_乙醯氧基- 3- (4 -氟苯基）·丙基-1“（4 -氟苯基）-2_氧 代_ 4 -外丁啶基]苯基]-卢-D - P比喃葡糖 利用類似實例1 '步驟丨中描述的程序’混合製· f A和製 品B ：3的,產物，獲得步騍1之標題化合物。NMR (400兆赫兹 f CDC13) : 7.26 (4H, m), 7.20 (2H, m), 7.01 (4H, m), 6.93 (2H，t，J=8,5赫茲），5.69 (lH，t，J=6‘5赫茲），5.29 (2H，m), 5.18 (1H，t, J=9.7赫茲），5.09 (1H，d, J=7.3赫茲），4.56 (1H, d, <1=2.2赫茲），4.29(1札（^，*1=5.2、12.2赫茲），4.17(11^<1(1， J=2.2、12.2赫茲），3.85 (1H，m)，3.03 (1H，dt，J=2.1 ' 7.5赫 茲），2.06 (17H，m)，1.85 (2H，m)。HRMS(FAB)關於 M+Na 之計算値：C40H41N〇13F2Na，804.2444 ;實驗値 804.2432 = 步驟2 ••利用類似實例1、步驟2中描述的程序，處理上述 步驟1之產物，而獲得實例3之標題化合物。NMR (400兆赫 茲，CD3OD) : 7.29 (6H，m)，7.11 (2H，d，J=8_8赫茲），6_98 (4H，m)，4.89 (1H，在 CD3OD 之下），4.80 (1H, d，J = 2.2赫茲）， 4.60 (1H，m), 3.88 (1H，dd，J=2.0、12.0赫茲），3.68 (1H，dd, J=5.4、12.0赫茲），3.41 (3H，m), 3‘08 (1H, m), 1.86 (4H，m) 。MS(FAB) : 572 (M+H，40)，392 (100)。 實例4 -Q- [4 -[—反g)-l-(4 -氟笨基）-2-氧代-3-『3- -40 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（21 Οχ 297公潑） ----------^.------IT------.a -· . ) (請洗閲讀背嘬之注意事項本頁) Μ : 經濟部中央標準局員工消費合作.社印製 448 1b A7 B7 38 五、發明説明（ 1(g) -寒基-4-氟苯基丙基1-4 -吖丁咬基笨基〗_石_n_葫 糖醛酸甲酯 (請洗聞讀背货之注意事項焉本頁) _ \___ 將KCN( 0.028克’ 0.43毫莫耳）加至在室溫下，含有實例 1、步驟1之產物（0.312克，0.43毫莫耳）的CH2CI2(5毫升） 溶液中’並攪拌該混合物過夜。藉著T L C ( 1 0 %CH3 OH / C Η2 C 12 )監視；並加熱該混> 合物至4 〇 °C 2.5小時。將該混 合物冷卻至室溫，在足量的碎勝上濃縮，如此而獲得自由 流動的粉末。將所得的粉末填裝到已經裝入矽膠和5 〇/〇 CH30H/CH2C12的層析管柱中。以5%CH；j〇H/CH2C1, 洗聪，並收集最純的溶離份，獲得ο. π6克的標題化合物， NMR (400兆赫茲，CDC13/CD3OD) : 7.16 (6H，m)，6.95 (4H，m)，6.86 (2H, t, J=8.6赫茲），4.83 (1H，d，J=7.6赫茲）， 4.56 (】H，t，J=6.3赫茲），4.55 (1H，d，J=2.1赫茲），3·90 (m，d, J = 9.8赫茲），3.73 (3H，s)，3.67 (1H，t，·Ι=9.1赫茲），3,51 (jh, tn)，3.46 (1H, t, J=9.2赫茲），3.30 (1H, s), 2.98 (IH, m), 1.80 (4氏111)。幵11!^(?八8)關於]^ + 只之計算値：（：3#32>109?2 ，600.2045 ;實驗値，600.2049 » 實例5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 11_^4，[反-(311，4 5)-1-(4-甲氣笨基）-2-氮技-，、_/」_1 革基）丙基l-4-p丫 丁淀基1笨基-葡糖路盛甲醅 竟薄 1. : 2,3,4 -三-〇-乙酿基-1-0-[4-[反- (3R,4S)-3-[3-[(S) -乙醯氧基-3-(4 -氟苯基）丙基-1-(4 -甲氧苯基μ 2·氧 代-4 - σ丫丁淀基]苯基卜yj _ D - It比喃葡糖路酸甲醋 將三苯膦（0.19克，0.72毫莫耳）加至在0°C下、含有 -41 - t紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公趁） 44818 1 A7 一—___B7 五、發明説明（39 ) 偶氮二羰基）二六氫吡啶（0.18克，0.72毫莫耳）的THF(3毫 升）溶液中。在10分鐘之後，加入（3R，4S)-4-(4 -羥苯基）- 1·(4-甲氧苯基）-3-(3-苯丙基）-2-吖丁啶酮（0.2克，0.52 毫莫耳），接著加入2,3,4 三-0 -乙醯基-D -吡喃葡萄糖醛 酸甲酯（0.21克，0.62毫莫耳）。容許該混合物回溫至室溫 過夜=在足量的矽膠上濃縮該混合物，如此而獲得自由流 * 動的粉末。將所得的粉末塡裝到已經裝入矽膠和3 〇 % EtO Ac /己烷的層析管柱中。以3 〇 - 5 0 % EtOAc /己烷洗 脱’獲得0· 198克的物質，藉著矽膠層析法將其進一步純化 ’以20% CH30H/CH2C12洗脱，提供0.074克的步驟1之 標題化合物。NMR (400 兆赫茲，CDC13) : 7.27 (4H, m)， 7.17 (5H，m)，6.98 (2H，J=8.5 赫兹)，6.77 (2H，m)，5.30 (3H, m)，5.13 (1H, d, J=7.3赫茲），4.56 (1H，d, J=1.9赫茲），4.17 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.73 (3H, s)5 3.04 ( 1H, m), 2.64 (2H, t, 赫兹），2.05(9H, m), 1.97 (1H, m)，1.82 (3H, m)。 HRMS(FAB)關於 M + H 之計算値：c3sh42n〇 1 2 704.2707 ;實驗値 704.2696。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 t-Mr,:利用類似實例4的程序，處理步驟i之產物，而獲 得標題化合物》NMR (400兆赫茲，CDC13) : 7.27 (4U m)， 7.17 (5H，m)，7.04 (2H，J=8.6赫茲），6 75 (2H，J=9」赫茲）， 4.90 (1H，d，J=7_0赫兹），4.55 (1H，d，J=i.8赫茲），3.98 (1H, d，J=9.7赫兹），3.88 (1H，t，J=8.6赫茲），3 76 (8H, m)，3 〇3 (1H，m), 2.6j (2H，t，J-6W^ ?么），i 95 m)，i (3H，m) 。HRMS(FAB):關於 M + H之計算値：c32H36N〇9， -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公疫） 4481 βΐ Α7 Β7 五、發明説明（40 ) 578.2390 ;實驗値 578.2379 ° 實例6 1-0]4-[#彳3尺，4 5)-1二1111_寥甲醯基）苯基）-2-氣代-K3 -苯基）而篡1-4-吖丁咬基J寒基1-召-D-葡糖链酸甲酯 竟:2,3,4 -三-0-乙醯基-υ-Η-[反- (3R，4S)-l-(4-(笨曱醯基）-苯基]-2 -氧代- 3- (3~苯基）丙基]-4-1 丁啶基] 苯基]-- D -葡糖趁酸甲酯 以類似實例5、步骤1之方式，處理（3 R，4 S ) - 1 - (4 -苯甲 醯苯基）-4-(4 -羥苯基）-3-(3-苯丙基）-2-吖丁啶酮和 2,3,4 -三-0 -乙醯基· D -吡喃葡糖醛酸甲酯，.獲得步驟1 之標題化合物。NMR (400兆赫茲’ CDC13) : 7·73 (4H，m)， 7.57 (1H，t，J=7.〇赫茲），7.46 (2H，t, J=8.0赫茲），7.30 (6H, m)，7.21 (1H，d，J=7.1赫茲），7.16 (2H, d, J=8.0赫茲），7.01 (2H，d, J=8,5赫茲），5,3 1 (3Hf m), 5.15 (1H, d, J=7.3赫茲）， 4-67 (1H，d，J=2.2赫兹），4.17 (1H，dd，J=2.7、6.7赫茲），3.73 (3H，s)，3.14 (1H，m)，2.66 (2H，t，J=7.4赫茲），2·06 (9H，m)， 198 (1H，m)，1.85 (3H，m)。HRMS(FAB):關於 M + H之計 算値：C44H44NOl2 , 778.2864 :實驗値 778.2849。 免:利用類似實例4的程序，處理步驟1之產物，而獲 得檁題化合物。NMR (400兆赫茲，CDC13 ) : 7.72 (2H，部份 重疊 d, J=8.6、7.6赫茲），7.56 (1H, t，J = 7.6赫茲），7.45 (2H, t， J=i7‘7赫茲），7.30 (6H，m)，7.20 (1H，d, J = 7.0赫茲），7.16 (2H， d，J=7.6赫茲），7.08 (2H，d，J=8.6赫茲），4.93 (1H，d，J=7‘0赫 兹），4·67 (1H，dd，J=2.1 赫茲），3.99 (1H，J=9.8赫茲），3.88 -43 本紙张尺度適用申國國家標準（CN'S ) Μ規格（210X297公釐 請 閔 讀 I 事 f 經濟部中央標隼局員工消費合作，杜印震 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 8 1 A7 __B7 ~ - -—------- ： 五、發明説明（） (1H，t，J=8.6赫茲），3.81 (3H，s)，3,73 (2H, m), 3.14 (1H，m)， 2,65 (1H, t，J=7.6赫 茲），1.98 (1H，m)，1.84 (3H, m)。 HRMS(FAB)：關於 M + H之計算値：c38H38N09， 652.2547 ;實驗値 652.2528 ° 實例7 [4 ·[展二（3 R，4 s) - 甲氧苯基）-2 -氣代-3 - ( 3 - 苯丙碁）-4 - 丁咬基1笨基1 - /g - D - g比喃葡糖一 步-驟1 :卜〇-[4·[反- (3R，4S)-l-(4 -甲氧苯基）-2-氧代-3-(3-苯丙基）-4-吖丁啶基]笨基卜2,3,4,6_四·〇_(苯甲基) _ /5 _ D _吡喃葡糖

將正-三丁基膦（1.45克，5.81毫莫耳）加至在〇°C下、含 有1，Γ-(偶氮二羰基）二六氫吹枚（1.47克，5.81毫莫耳）的 THF(30毫升）溶液。在5分鐘之後，加入（3R，4S)-4-(4-羥苯基）-1-(4 -甲氧基-苯基）-3-(3 -苯丙基）-2 -吖丁啶酮 (1.5克，3,87毫莫耳），接著加入2,3,4,6-四苄基-D-p比 喃葡糖（2.72克，5.〇3毫莫耳）。該反應變得非常濃稠，故加 入額外的THF(30毫升）使其易於檀拌；容許將該混合物回 溫至室溫過夜。通過碎藻土過;慮該混合物，以EtOAc沖洗 濾餅，並在足量的矽膠上濃縮該濾液，如此而獲得自由流 動的粉末。將所得的粉末填裝到已經裝入矽膠和5 % EtOAc /甲苯的層析管柱中。以相同的溶劑洗脱，獲得 3.57克（約100%)黏稠糖漿狀的步躁1之標題化合物。NMR (400兆赫茲，CDC13): 7.i6(19H，m)，7.l9(10H，m)，7.04 (2H，d，J=8.7赫茲），6.76 (2H，d，J=9.2赫茲），4.98 (3H，m)， -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ί〇Χ297公釐） (請免閲讀背¾之注意事寫本頁} •裝· 8 經濟部中央揉準局舅工消費合作社印製 4 4 42 ί 8 1 Α7 Β7 五、發明説明（ 4.83 (3H，m)，4.55 (4H，m)，3.70 (9H，m), 3.05 (iH, m)，2.65 (2H，t, J=7.3赫茲），1.96 (1H，m), 1.83 (3H，m)。MS(FAB): 910 (M+, 55), 568(40), 478(100), 386(55 ) 〇 步驟2 ：將步驟1之產物（0.2〇克，0.35毫莫耳）溶解於 CH3OH(4.5毫升）中，以EtOAc(4‘5毫升）稀釋，並以氮氣 吹掃。加入20%在碳上之Pd(OH)2(〇.35克），以氫氣（3χ) 吹掃所得的混合物’然後在氫氣球下攪拌過夜。‘通過梦藻 土過濾該混合物’並以EtOAc沖洗遽餅，接著以〔η，oh沖 洗。將濾液濃縮成〇· 161克（8 3 %粗製）的澄清泡沐。藉著妙 勝屠析法進一步純化該泡朱’以5% CH3〇H/EtOAc洗脱 ，獲得0·127克（66%)白色粉末狀的標題化合物。NMR (400 兆赫茲，CDC13) : 7.18(llH，m)，6,78(2H，d;J=s _ 茲），4.88 (1H,被CD3 0D部分遮掩），4.72 (1H, d, J=1.2赫茲）， 3.88(lH，d，J=llW^^^)，3_70(4H，m)，3.41(4H，m)，3.03 (1H，tn)，2.60 (2H，t, J=7.0赫茲），1.79 (4H, m)。HRMS(FAB) .關於M + H之計舁値：C31H36N〇s，550.2441 :實驗値 500.2424 。 實例8 [ 4 -[反-(3 R，4 s )-卜（4 -甲 基）-2 -氧-3 ~ ( 3 _ 苯丙基）-4-吖丁啶基"1苯基葡糖爸 j_ ’· 2,3,4-二-0-节基-1-〇-[4-[反_(3尺，4$)-卜（4-氟 苯基）-2 -氧代- 3- [3-[(S) -經基-4-氟笨基）丙基]]-4-p丫丁 啶基]苯基]-/3-D -葡糖醛酸芊酯 在類似實例7、步驟1描述的程序中，使用（3 R，4 S ) - 4 - -45 - 本紙張尺度適用中國國家操準（CMS ) Α4規格（210 X 297公釐〉 iBa「li ---------^------IT------^---^--,----------- -. * (請It間讀背¾之Μ意事項'寫本頁) 一}1 * 「- 81 , 81 , 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 4 A7 ——___JB7_ 五、發明説明（43 ) (4-¾苯基）-1-(4 -甲氧苯基）-3-(3 -苯丙基）-2 -π丫 丁咬銅 和2，3，4 -三-0 -苄基-D -吡喃葡萄糖醛酸芊酯，獲得步凝1 之標題化合物。NMR (400 兆赫茲，CDCI3 ) : 7.22 (29Η，m), 7.01 (2H, d，J=8.7 赫茲），6.77 (2H, d, J=9.1赫茲），5·15 (2H, 明顯的 d，J=3,8赫茲），5.01 (1Η，d，J=7_2赫茲），4.97 (1Η，d， 赫茲），4.90 (1H，d，J=ll赫茲），4.80 (2H，d，J = ll赫茲）， 4.74 (1H，d，J=10‘7赫茲），4.56 (1H, d，J=2.2赫茲），4.50 (1H， d，J=10.7 赫茲），4.04 (m，d，J=9.6 赫茲），3.93 (1H，t，J=8.6 赫 公么），J(5H，m)，j_05 (1H，m)，2,65 (2H, t, J=7.6赫兹）， 1·96 (1H，m)，1.S3 (3H，m)。HRMS(FAB):關於 M + H之計 算値：C59H58N09 924.41 12 :實驗値 924.4119。 步驟2 :利用類似實例7、步驟2的程序，來處理步驟1之產 物，獲得實例8之標題化合物* NMR (400兆赫茲，CDC13 ) :7.31 (2H，d，J=8.9赫茲），7.21 (7H, m)，7·09 (2H，d，J=8.7 赫茲），7‘81(2^，〇8.9赫茲），4.97(1扎（1(1，1 = 1.9、5.5赫 茲），4.76 (1H, d，J = 2‘0赫茲），3.97 (1H，d，J=9.7赫茲），3.72 (3H,s), 3.60 (1H, m), 3.49 (2H, m), 3.08 (1H, m), 2.64 (2H# t, J=7.2赫茲），1.83 (4H, m)。HRMS(FAB):關於 M + H之計算 値：C3 tH34NO 9 564.2234 ;實驗値 564.2242。 實例9 卜甲基~6-0-『4 -『反- (3R,4S)-l-(4 -曱氧苯基）-2 -氧佐二 3-(3 -笨丙基）-4-吖丁啶基苯基1- a - D-吡喃葡糖站. 步驟 1 : 1-甲基-2,3,4-三-0-苄基-6-0-[4-[反_(3R，4S)-l-(4-甲氧苯基）-2-氧代-3-(3-苯丙基）-4-吖丁啶基]笨基 -46- 本紙乐尺度適用中國國家標隼（€呢）六4规格（210父297公釐） —. 裝 訂 線 二 · . (讀充閲請$之注意事項寫本1Κ) ()

4 -4 a I 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（44 ) 卜β - D -吡喃葡糖苷 在類似實例7、步驟I中描述的程序中，使用（3 R，4 S ) - 4 * (4 -羥笨基）-1-(4 -曱氧苯基）-3-(3 -苯丙基）_2·^ 丫丁啶酮 和甲基2，3，4 -三-〇 -字基-D - p比喃葡糖誓，獲得步踩1之標 題化合物。NMR (400 兆赫茲，CDa3) : 7.26 (24乩 m), 6.85 (2H，d，J=8_6 赫茲），6_74 (2H，d, J=9赫茲），5.01 (lH，d， •1=10.7赫兹），4.86(11-1，（1，】=11，〇赫兹），4,85(1幵<1】=：1〇.7赫 茲），4·82 (1H，d，J=12.1赫茲），4.69 (lH，d, J=12.1赫茲），4‘63 (1H，d，J—j‘6赫敌），4.54 (1H, d，J=2.3赫兹），4.51 (1H，d， J = 11.0赫兹），4.09 (2H, d，J=2.8赫兹），4.03 (ih, t，J=9.6赫兹） ，3.90 (1H，d，J=10.1 赫茲），3.72 (3H，s)，3.60 (1H，dd, J=3.6 、9,6赫茲），3·38 (3H，s), 3.06 (1H, ni)，2.64 (2H，t, J=7.6赫 茲），1.97 (1H，m), 1.83 (3H，m)。 步驟2 :利用類似實例7、步驟2的程序來處理步骤1之產物 ，獲得實例9之標題化合物。NMR (400兆赫茲，CDCI3): 7.22 (9H, m)，6.94 (2H, d，J=8.6赫茲），6.76 (2H，d, J=8.9赫 茲），4.81 (1H，d，J=3.9赫茲），4.54 (1H，d，J=2,2赫茲），4.22 (2H, m), 3.97 (1H, m), 3.71 (5H, m), 3.56 (1H, dd, J=3.9 ' 9」赫茲），3.44 (3H, s), 3.06 (1H, m), 2.64 (2H, d, J=7.4赫茲）, 1.91 (1H, m), 1.82 (3H, m)。HRMS(FAB):關於 M + H之計 算値：C32H38N〇s 564.2597 ;實驗値 564.2578。 f例1 0 1-0-[4-丨反-Π R，4S)- 1-(4-(苯甲醯基）笨基）-2-氣代-3-C3 -茉基）丙基）-心吖丁啶基1苯基-葡糖醛醢 -47- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（ZlOX297公釐） I I I I I , i i i I I —i n n ~"線 二- ) (請先閲讀背¾之注意事項1.1本頁):::: -I I. - \'____ 448 3 8 經濟部中央‘標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（45) 將LiOH (0.6毫升，0.6毫莫耳，1M)加至在室溫下、含有 實例6之產物（0.064克’ 〇.1毫莫耳）的THF(2毫升）溶液中 。在50分鐘之後，以EtOAc稀釋該混合物，以HC1(1M)使 其中止，以H C 1( 1 Μ )和鹽水沖洗，覆以無水的N a2 S 04脱 永，並濃縮成0.60克的白色泡沫（97%)。NMR (400兆赫茲 ’ CD3OD) ： 7.64 (4H, m), 7.60 (1H, m),7.48 (3H, m), 7.36 (2H，d: J=8.8赫茲），7.34 (2H，d，J=8.8赫茲），7.23 (2H, m), 7.14 (2H，d，J=7.5赫茲），7.10 (2H, d, J=8.7赫茲），4.97 (1H， m), 4.87 (1H, d, J=2.2赫茲），3.97 (1H，d，J=9.7赫茲），3.60 (1H，m)，3.49 (2H, m)，3.17 (1H，m), 2.63 (2H，t, J=7.4赫茲）， 1.89 (1H, m)，1.81 (3H, m)。HRMS(FAB):關於 M + H之計 算値：C37H36N09 638.2390 ;實驗値 638.2377。 實例1 1 1-0-【4-[反-(3尺，45)-卜（4-氟苯基）-2-氧代.3-[3-(S)-羥基-4-碘笨基1丙基1-4-吖丁啶基1笨基茴馇 醛酸 步驟1 :根據實例1中描述的程序’利用三氟化硼醚合物來 縮合1-(4-氟苯基）-3(R)-[3(S)-乙醯氧基-3-(4-溴笨基） 丙基]-4(5)-(4.-經苯基）-2-11丫丁喊酮和製品3之產物.。將 所得的含有四乙酸鹽（250毫克，0.30毫莫耳）之ch3 OH( 2 毫升）溶液冷卻至〇aC，加入KCN(10毫克，0.15毫莫耳）， 並在室溫下檀拌2小時，然後加熱至4 5 °C 4 5小時。將該混 合物冷卻至室溫，並使其分配於水（2 0毫升）和EtOAc ( 3 0毫 升）之間。以水和鹽水沖洗EtOAc層，在眞空下脱水 -48- 本纸張尺度適周中國國家標準（CNS > A4規格（2IOX297公釐） n ! ! i i I . 裝 1 ϋ n n I i n n n ^ ' - * ..j (請先閱讀$之注意事項5}'1寫本頁) (} , 'I ' I -. 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 I4 4^4^118 ί Α7 (--〜___ _B7 五、發明説明（46 ) (NadOj)並濃縮。在siO上吸附殘餘物（23〇毫克），並覆 於S 1 〇 2 (2 5克）上進行層析，以在c H 2 C 12中的2 % CH3 0H 進行到CHei2中的10%CH3〇H來洗脱之，在濃縮之後得 到8 4毫克（4 3 %)固體狀的芳基溴a 免將步驟1之產物（25毫克，0.038毫莫耳）溶解於脱 氣的DMF(0.4毫升）中，加入六丁基二錫（hexabutyldiiin) (220毫克，38毫莫耳）和四重三苯膦鈀（4 4毫克，〇 〇〇38毫 莫耳）’並在氬氣下將該混合物加熱至9 5 T ^冷卻該反應 ，在興S中濃縮，並直接在S i 〇 2上吸附所得的殘餘物。覆 於Si〇2(4克）上進行層析，以CH2Cl2進行到在cH/h中 的1 〇%CH3 OH來洗脱之。如上述再度層析想要的溶離份， 並在濃縮之後獲得7.4毫克（2 2 %)蠟樣固體狀的想要之芳基 免隻將步驟2之產物（π.8毫克，〇 〇135毫莫耳）溶解於 含有pH 5.8之磷酸緩衝溶液（〇 3毫升）的CH3〇H(2毫升）中 ，加入在水中的lmNal溶液（14毫升，〇〇14毫莫耳）。在該 混合物中加入6 8個碘珠（iodobeads )(約37毫莫耳），並在室 溫下溫和地振盪所得的混合物15小時。過濾碘珠並以 EtOH和少量的乙醚沖洗。濃縮濾液，並使該殘餘物在 EtOAc^iO%含水的NhSO4之間分配，使Et〇Ac層脱水 (MgS〇4)，並在眞空中濃縮。在5丨〇2上吸附該殘餘物，並 覆以Si〇2(2克）進行層析，以進行至在CH/h中 的6 % CH3 0H洗脱。濃縮適當的溶離份，獲得6· 1毫克 (6 4 %)固體狀之標題化合物的甲醋。 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ ----------^------tl------^ 二' ) (請先閱讀.¾1¾之注意事項寫本頁) - }

44818 ί Α7 Β7 五、發明説明（ 47 步骤4 :在室溫下攪拌在水（〇.7毫升）、三乙胺（〇2毫升）和 CH3〇H(0.1毫升）之混合物中的步驟3之產物（6.1毫克，8.6 毫莫耳）溶液3 0分鐘。在眞空中濃縮該混合物，得到5毫克 (83%)固體狀之標題化合物。熔點157 - 159°C，FAB MS關 於C30H30FINO9 之 *1* 其値1λ/ζ~694.1，實驗値m/z = 694.1 實例A -鍵劍 編號 成份 克/錠劑 毫克/錠: 1 活性成份 100 500 2 乳糖USP 122 113 3 玉米澱粉，食物粗粉， 作成在純水中10 %之漿料 30 40 4 玉米澱粉，食物粗份 45 40 5 硬脂酸鎂 3 7 總計 300 700 經濟，邓中央標準局員工消费合作社印製 製造方法 以適當的混合器混合編號第1項和第2項1〇_15分鐘，使 該混合物與编號第3項一起形成顆粒。如有需要’通過粗 薛（例如W4吋，0.63公分）研磨潮濕的顆粒。將潮濕的顆粒 脱水。如有需要篩選脱水的顆粒，並稃其編號第4項混合 10-15分鐘。加入编號第5項；並混合K3分鐘。將該混合 物壓緊成適當大小，並在適合的錠劑機器上稱重。 -50- 民紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（2丨0X297公瘦） ----------^------#------0 (請先閲讀背每之注意事項1·--寫本頁〕 一一

4 4-8 1 8 I A7 B7 五、發明説明（48 ) 复_例B-膠囊 编號 2 4 成份 活性成份 乳糖USP 玉米澱粉，食物粗份 硬脂酸鎂 總計 聋克/鍵劑 100 106 40 4 250 毫克/鍵劑 500 123 70 7 700 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 製造方法 以適當的摻合器混合編號第1、2和3項1〇_15分鐘。加入 編唬第4項並混合分鐘。在適當的包膠機器上，將該混 合物填裝到兩件式硬明膠膠囊中。 代衣性的賙配物含有此項技藝中已熟知的膽固醇生物合 成抑制劑。企圖以單一組合物之形式來投予兩種活性成份 _時，可利用熟sf此藝者的知識，輕易地修改上文揭示之經 取代之叶丁咬嗣化合物的劑量形式。 可藉著下列程序定出式丨化合物在活體内的活性。 的活體内.全析’係馇用低血脂之倉鼠 將倉鼠分成六隻一組，並供應控制膽固醇之飲食（Purina Chow #5001，含有0.5%膽固醇）七天。監視飲食的消耗， 以便決定在受試化合物的存在下，飲食的膽固醇暴露。给 予動物受試化合物每日一次，.與飲食同時開始。投藥係經 由口胃管灌食0.2毫升單獨的玉米油（對照組），或是在玉米 油中的受試化合物溶液（或懸浮液）。將垂死或生理狀況很 51 - t紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0x297公產 (請冼閲讀背¾之注意事項寫本頁) •裝. 訂 IΓ . --------------------------------—-----------—--- ‘ 經濟部中央榇準局貝工消費合作社印製 ο Α7 Β7 五、發明説明（ 49 差的動物安樂死。在七天之後，以IM注射氣胺酮 (ketamine)將動物麻醉，並藉著斷頭法將其犧牲。將血液 收集至含有ETDA的VacutainerTM管中，以供血讓總膽固醇 和三酸甘油酯分析用，並切下犴臟供自由和酯化之膽固醇 與三酸甘油酯組織分析使用。.以血漿贍固醇和肝臟膽固醇 酯對對照组含量的降低百分比來報告數據。 使用上述的程序，獲得下列關於式I化合物的活體内數坡 。以相對於對照组的百分比變化（也就是在血漿;和在 肝臟膽固醇酯之含量上的降低百分比）來報告數據，因此負 數代表降低-膽固醇的陽性故應、。關於式I之消旋化合物， 或是式I之活性非對映異構體或對映體，以3至i 〇毫克/公 斤之劑量投予該化合物，在肝臟膽固醇酯上顯示出〇-98% 的降低範圍，而以0.01到1毫克/公斤之劑量投予該化合物 時’在叶臟膽固醇酯上顯示出· 1 9到-9 4 %的降低範園。較 佳的疋以〇·〇 1到1耄.兄/公斤之劑量，使化合物在肝臟膽固 醇酯上顯示出-5 0到-9 8 %的降低範園， -52- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

448 1 8 I 9以4;修正 補充 第85113142號專利申請案 中文補充說明書廬4 實例# 劑量(毫克/^7 膽固醇酯改變％ 血清膽固醇改 1-步驟1 3 -96 -53 __- 1-步驟2 3 -95 -58 _- 1A 1 -54 -12 __^ 2-步驟1 6 -15 -43 一 2-步驟2 6 -98 -52 一 3-步驟1 1 -58 -14 一 4 • 1 -92 -49.5 一 5 8 -62 -23 一 6 無數據 7-步驟1 10 -21 -9 — 7-步驟2 10 -86 -29 8 10 -43 >16 9 10 -48 -10 一一 10 3 -45 -9 11 無數據 支持本發明所請化合物之優點的藥理數據可見文獻（Van Heek等人’ Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 283, No. ^ (1997) ’ 157-163 頁）。經糖取代的 SCH - 48461，包括 l-〇-[4-[反_ (3R,4S)-l-(4-甲氧苯基片氧代冬(3—苯丙基丫丁啶基]苯基占_D_葡糖 醛酸，發現相較於未經糖取代之2-吖丁啶基酮（給藥後2.5小時為 11%)，其大部分係留在小腸（給藥後2_5小時為75%)，並且在膽管插 管的大鼠於抑制膽固醇吸收上更具功效。此外，經糖取代的SCHWAS， U\TYPE'iEN\CI〇\ATYPe\B\2759e-1 F.DOatVen 448181 其係為l-0[4-[反-(3R，4S)-l-(4-氟苯基)-2-氧代-3-[3-[(S)-羥基-4-氟笨基)_ 丙基]Η-ρ丫丁读基]苯基]-β-D-葡糖越酸’發現相較於未經糖取代之2_p丫 丁峻基嗣（給藥後2.5小時為13%) ’其大部分係留在小腸（給藥後2 5 小時為53%)，並且在膽管插管的大鼠於抑制膽固醇吸收上更具功效 (相較於在0.003毫克/公斤時> 于<38/。的抑制，其為8〇0/〇的抑制）。 U：STYPE\EN\CJG\ATYPE\D\2759B-IF.DOC\J\cn “2-

Claims (1)

1. 〇4 44 8 ί碡S5mi42號專利申請案 中文申請專利範圍修正本（90年4月） 六、申請專利範圍 1 · 一種如下列結構式表示的化合物

   或其藥學上可接受的鹽類，其中 G分別選自下列基團

   R_2、R3、R3a、r4、R4a、R5、^^和尺？分別選自 Η、 經

   » η (Ci-CJ烷基、苄基及乙醯基； R、1^及1?>分別選自Η、-OH及-W-R3 0，其中W為 係-O-C(O)且 R30 係（CrCJ 烷基； Ar1為笨基或經卣素取代的苯基； Ar2為苯基、竿酿基苯基、Ci-C^燒乳基_取代々革'基 或鹵素-取代的苯基；且 本紙張尺度逋用中囷國家標準（（：灿>八4说格（21〇/297公焱） 六、申請專利範園 R1 為 C^-C^ 伸燒基、-CH(〇H)-(CH2)2-或- ch(〇c(o)ch3)-(ch2)2。 2.根據申請專利範園第1項之化合物，其中g選自包括：

   蛵濟部中央標準局貝X消犛Λ.&ΐί£.ρ-葭 其中 R2、R3、R/、R5、R6*R7 分別選自：H、（Ci _C6 烷基、笮基和乙醯基。 3.根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 2,3,4-三-〇-乙酿基- l- 〇-[4-[反- (3R，4S)_3-[3· [(S)-乙醯氧基-3-(4-氟苯基）丙基-1-(4-氟苯基）·2-氧 代-4-吖丁啶棊]苯基]-彡-D-喊喃葡糖醛酸甲酯； 1-0-[4·[反- (3R，4S)-l-(4 -氟苯基）-2 -氧代-3- [3_ [(S)-羥基-4-氟苯基）丙基]]-4-吖丁啶基]苯基卜沒-D_ 葡糖醛酸； 1-0-[4_[反- (3R，4S)-l-(4碘苯基）-2-氧代_3[3_ [(S)-羥基-4-氟苯基）丙基；J]-4-吖丁啶基]苯基μ卢_D· 葡糖醛酸； 2,3,6-三-0-乙醯基-4-0-(2,3,4,6-四-0-乙醯基_石_ D-吡喃葡糖基）-1-0-[4-[反-(3 R，4S)-3-[3-(S)-乙醯 乳基- 3- (4 -氣*苯基）丙基-1-(4 -氣苯基）-2 -氧代- 4-7丫丁 啶基]苯基]-石-D -哌喃葡糖； -2- 本紙張尺度適用令國國家操準（CNS Μ4規格（210Χ297公釐） 448 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1-〇-[4-[反- (3R，4S)-l-(4 -氟苯基）-2 -氧代 _3-[3- [(S) -羥基-4-氟苯基）丙基]]-4 -吖丁啶基]苯基]_3_〇_ (石-D-哌喃葡糖基）-召-D-哌喃葡糖； 2,3,4,5-四-〇-乙醯基-1-0-[4-[反-(3尺，48)-3-[3-[(S) -乙醯氧基-3-(4 -氟苯基）丙基-1-(4 -氟苯基）-2·氧 代_4-吖丁啶基]苯基]-召-D-哌喃葡糖； 1-〇-[4-[反-(311,48)-3_[3-(8)-羥基-(4-氟苯基）丙 基-1-(4 -氟苯基）-2-氧代-4-吖丁啶基]苯基]-泠-D-哌喃 葡糖； 1-0-[4-[反- (3R,4S)-l-(4 -氣苯基）-2 -私代 _3-[3-[(S)-羥基-4 -氟苯基）丙基]]-4-吖丁啶基]苯基]-召-D-葡糖醛酸甲酯； 1-0-[4-[反-(3R,4S)-l-(4 -甲氧苯基）-2-氧代-3-(3- 苯基）丙基]-4-吖丁啶基]苯基]-/S-D-葡糖越酸甲酯； 1-0-[4-[反-(311，48)-1-(4-(芊醯基）苯基）-2-氧代· 3-(3 -苯基）丙基]-4 -吖丁啶基]苯基]-召-D-葡糖醛酸甲 酯； 卜 0-[4-[反-(3R,4S)-l-(4-甲氧苯基）_2_ 氧代-3-(3-苯丙基）-4-吖丁啶基]苯基]-/S-D-哌喃葡糖； 1-0-[4-[反-(3R，4S)-l-(4 -甲氧苯基）-2-氧代-3-(3-苯丙基）-4 -吖丁啶基]苯基]-yS-D -葡糖醛酸，· 1-甲基-6-0-[4-[反-(3R，4S)-l-(4 -甲氧苯基）-2-氧 代- 3- (3 -苯丙基）-4 -吖丁啶基]苯基]-α-D -哌喃葡糖 苷； -3 - 本紙張尺度適用t國國家標半（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 448181 A8 B8 C8 DS々、申請專利範圍 l-0-[4-[反- (3R，4S)-l-(4-(苯甲醯基）苯基）-2 -氧 代-3-(3-苯基）-丙基]-4-吖丁啶基]苯基]-/3-0-葡糖醛 酸；以及 1-0-[4-[反-(3R，4S)-l'-(4 -氟苯基）-2 -氧代-3-[3-[(S) -羥基-4-碘苯基）丙基]]-4 -吖丁啶基]苯基；I-j3-D- 葡糖醛酸。 4. 一種用於治療或預防動脈粥狀硬化或降低膽固醇含量之 醫藥組合物，其包括根據申請專利範圍第1、2或3項中 任一項之化合物及藥學上可接受之載劑。 5. 根據申請專利範圍第1、2或3項中任一項之化合物，係 用於製造供治療或預防動脈粥狀硬化或降低膽固醇含量 之醫藥品。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) g 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） A7 4 48 1澤pmi42號專利申請案 中文説明書修正: 五、發明説明（2)歧 (VLDL)的產製，並増加肝臟清除血漿中的膽固醇，大半是 LDL。因此腸道膽固醇吸收之抑制作用的淨效果是降低血 漿中膽固醇的含量。 已經報告了數個2 -吖丁啶酮化合物，可用來降低膽固醇 及/或抑制含有膽固醇之病變在哺乳動物脈壁上形成；w〇 93/02048描述的2 -吖丁啶酮，其中在3_位置處的取代基是 芳奴基、芳晞基或芳炔基，其中該伸烷基、伸烯基或伸垸 基部份被一個雜原子、伸苯基或環伸烷基所中斷；w〇 94/17038描述的2 - p丫 丁喊酮化合物，其中在3 _位置處的取 .代基爲芳烷基螺環基團：WO 95/08532描述的2 - p丫丁喊圉同 化合輪，其中在3 -位置處的取代基爲芳基伸烷基，其在伸 燒基部份被羥基所取代；PCT/TJS95/03 196，1995年3月22 曰提出申請，描述的化合物中，在3 -位置處的取代基爲芳 基（氧代或硫代）伸烷基，其在伸烷基部份被輕基所取代； 以及美國專利序列第0S/463,619號，1995年6月5日提出申 請，描述了化合物的製備，其中在3 -位置處的取代基爲芳 基伸龍基，其在伸烷基部份被經基所取代，且其中該伸燒 基基圑經由-S ( Ο ) 0 _2 -基團而被附接在吖丁啶酮環上。所引 用的專利申請案均合併於此·以作爲參考。 還有歐洲專利1 99,63 0號和歐洲專利申請案第3 37,549號揭 示了彈性蛋白酶抑制性取代的吖丁啶酮，説是可用來治療 因爲組織破壞而引起的炎症狀況，其與各種疾病狀態有 關，例如動脈粥狀硬化。 -5- 本纸張疋度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） (_先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經，濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 48 1 8棊85113142號專利申請案 中文説明書修正 五、發明説明(充晷年久曰1 化作用及/或腸道吸收膽固醇的能力，而成爲低血膽固醇 劑；因此它們可用來治療並預防哺乳動物的動脈粥狀硬 化，特別是在人類。 - 與未被糖-取代之2 - 7丫丁虎g同的降低膽固醇劑相比較，本 發明之化合物具有數個藥學上和生理學上的優點。該化合 物以較慢的速率被吸收，達到較低的血漿含量和較高的腸 道含量。先前的試驗指出，腸道係擔任活化缺乏糖取代基 之2 吖丁啶酮化合物的可能位置。參見艮j· Sybertz等人， SCH 48461 ? a Novel Inhibitor of Cholesterol Absorption", Atherscierosis X ’編者 F· P. Woodward 等人（Elsevier， 1995)第 311 - 315 頁；以及 B. G. Salisbury 等人， Hypercholesterolemic Activity of a Novel Inhibitor Cholesterol Absorption", Atherscierosis, 1 15 (1995)，第 4 5 - 6 3頁。本案申請的化合物，在膽汁中被分泌出來，提 供將該化合物有效地遞送至想要的部位，同時將全身性的 暴露減到最少，藉此降低可能的毒性問題。 經，濟部中央標準局員工消費合作社印製 除了化合物方面之外，本發明亦關於降低血漿中.膽固醇 έ f的方法，忒方法包括對需要這類治療的哺乳動物，投 予低血膽固醇之有效含量的，本發明之式〗化合物。該化合物 最好是在適合口服之藥學上可接受的載劑中來投予。 本發明亦關於含有本發明之化合物和藥學上可接受之 载劍的醫藥組合物。式；[化合物可以任何傳統的口服劑量形 式來投予，如膠囊、鍵劑、教劑、藥囊、检劑或溶液。可 利用傳,统的藥學上可接受之賦形劑和添加.物，與傳統的技 -27- _I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（cns ) A4ii77T0^7i^7

   〇4 44 8 ί碡S5mi42號專利申請案 中文申請專利範圍修正本（90年4月） 六、申請專利範圍 1 · 一種如下列結構式表示的化合物

   或其藥學上可接受的鹽類，其中 G分別選自下列基團

   R_2、R3、R3a、r4、R4a、R5、^^和尺？分別選自 Η、 經

   » η (Ci-CJ烷基、苄基及乙醯基； R、1^及1?>分別選自Η、-OH及-W-R3 0，其中W為 係-O-C(O)且 R30 係（CrCJ 烷基； Ar1為笨基或經卣素取代的苯基； Ar2為苯基、竿酿基苯基、Ci-C^燒乳基_取代々革'基 或鹵素-取代的苯基；且 本紙張尺度逋用中囷國家標準（（：灿>八4说格（21〇/297公焱） 448 1 8 I 9以4;修正 補充 第85113142號專利申請案 中文補充說明書廬4 實例# 劑量(毫克/^7 膽固醇酯改變％ 血清膽固醇改 1-步驟1 3 -96 -53 __- 1-步驟2 3 -95 -58 _- 1A 1 -54 -12 __^ 2-步驟1 6 -15 -43 一 2-步驟2 6 -98 -52 一 3-步驟1 1 -58 -14 一 4 • 1 -92 -49.5 一 5 8 -62 -23 一 6 無數據 7-步驟1 10 -21 -9 — 7-步驟2 10 -86 -29 8 10 -43 >16 9 10 -48 -10 一一 10 3 -45 -9 11 無數據 支持本發明所請化合物之優點的藥理數據可見文獻（Van Heek等人’ Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 283, No. ^ (1997) ’ 157-163 頁）。經糖取代的 SCH - 48461，包括 l-〇-[4-[反_ (3R,4S)-l-(4-甲氧苯基片氧代冬(3—苯丙基丫丁啶基]苯基占_D_葡糖 醛酸，發現相較於未經糖取代之2-吖丁啶基酮（給藥後2.5小時為 11%)，其大部分係留在小腸（給藥後2_5小時為75%)，並且在膽管插 管的大鼠於抑制膽固醇吸收上更具功效。此外，經糖取代的SCHWAS， U\TYPE'iEN\CI〇\ATYPe\B\2759e-1 F.DOatVen