ES2209186T3 - Derivados de polihidroxialquilpirazinas, su preparacion y medicamentos que los contienen. - Google Patents

Derivados de polihidroxialquilpirazinas, su preparacion y medicamentos que los contienen.

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ES2209186T3
ES2209186T3 ES98939679T ES98939679T ES2209186T3 ES 2209186 T3 ES2209186 T3 ES 2209186T3 ES 98939679 T ES98939679 T ES 98939679T ES 98939679 T ES98939679 T ES 98939679T ES 2209186 T3 ES2209186 T3 ES 2209186T3
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Herve Bouchard
Alain Commercon
Jean-Francois Peyronel
Corinne Terrier
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Abstract

La invención se refiere a medicamentos que contienen, como principio activo, al menos un compuesto de fórmula general (I) o uno de sus estereoisómeros o sus sales con un ácido mineral u orgánico, los nuevos derivados de fórmula (I) sus estereoisómeros, sus sales con ácido orgánico o mineral y su preparación. En la fórmula general (I) Rc{sub,1} representa la cadena (II) -CH{(}OR{sub,4}{CH{(}OR{sub,3}{CH{(}OR{sub,2}{CH{sub,2}OR{sub,1} y cualquier Rc{sub,2} representa un átomo de hidrógeno y cualquier Rc{sub,3} representa la cadena (III) -CH{sub,2}CH {(}OR{sub,6}{CH{(}OR{sub,7}{ CH{sub,2}OR{sub,8} y o Rc{sub,2} representa la cadena (IV) -CH{(}OR{sub,5}{CH{(}OR{sub,6}{CH{(}OR{sub,7}{ CH{sub,2}OR{sub,8} o (III) -CH{sub,2}CH {(}OR{sub,6}{CH{(}OR{sub,7}{CH{sub,2}OR{sub,8} y Rc{sub,3} representa un átomo de hidrógeno y de 1 a 8 de los sustituyentes R{sub,1}, R{sub,2}, R{sub,3}, R{sub,5}, R{sub,6}, R{sub,7}, R{sub,8}, idénticos o diferentes, representan un radical seleccionado independientemente entre los radicales: a) -COR{sub,9}, b) -COOR{sub,10}, c)-CR{sub,11}R{sub,12}OCOR{sub,13}, d) -CR{sub,11}R{sub,12}OR{sub,13}, e) -CONR{sub,14}R{sub,15}, o f) uno o varios pares de sustituyentes R{sub,1}, R{sub,2}, R{sub,3}, R{sub,4}, R{sub,5}, R{sub,6}, R{sub,7}, R{sub,8} consecutivos o separados por uno de los otros sustituyentes R{sub,2}, R{sub,3}, R{sub,6}, R{sub,7} pueden también formar un grupo: -C-{(}O{-; los otros sustituyentes R{sub,1}, R{sub,2}, R{sub,3}, R{sub,4}, R{sub,5}, R{sub,6}, R{sub,7}, R{sub,8} representan hidrógeno.

Description

Derivados de polihidroxialquilpirazinas, su preparación y medicamentos que los contienen.
Medicamentos que contienen como principio activo al menos un compuesto de fórmula general (V),(VI) y (VII) en la que:
1 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (V), (VI) y (VII) comprenden átomos de carbono asimétricos y presentan formas estereoisómeras. Estos estereoisómeros forman también parte de la invención.
Las formas estereoisómeras de los compuestos de fórmula (V), (VI) y (VII) particularmente representativas de la invención son respectivamente los compuestos siguientes de fórmula general (VIII), (IX) y (X):
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
para las cuales R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} se definen como anteriormente.
Los medicamentos según la invención son los que contienen como ingrediente activo al menos uno de los compuestos siguientes:
A - Compuestos de fórmula general:
3
para la que:
(1) al menos uno de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representa un radical elegido entre la lista (L) siguiente, los otros R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno, acetilo, 2,2-imetilpropanoilo, benzoilo, 4-dimetilamino-benzoilo, 4-aminobenzoilo, 4-benciloxiloxibenzoilo, 4-hidroxibenzoilo, 4-metoxibenzoilo, 4-metilbenzoilo, 3-metilbenzoilo, 4-fluorobenzoilo, 3-hidroxibenzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-metoxicarbonibenzoilo, (4-acetil)benzoilo, 4-nitro-benzoilo, 3,5-dicloro-benzoilo, N,N-diisopropilaminometilenbenzoilo, N,N-dietilaminometilenbenzoilo, pentaoilo, (2-acetiloxi)-benzoilo, fenilacetilo, formilo, butanoilo, metoxi-acetilo, metoxicarbonilpropanoilo, carboxipropanoilo, carboxibutanoilo, etoxicarbonilpropenoilo, etoxicarbonilbutanoilo, benciloxicarbonilpropanoilo, benciloxicarbonilbutanoilo, N(fenil)aminocarbonilo, N(bencil)aminocarbonilo, 2-tienilcarbonilo, 1-piperidinilmetilenbenzoilo, N-morfolinilmetilenbenzoilo, N,N-dimetilaminometilenbenzoilo, N-4-metilpiperazinilmetilenbenzoilo, N(hidroxi-2-et-1)ilaminometilenbenzoilo, N-carbamoilmetilaminometilenbenzoilo, N-etilaminometilenbenzoilo, aminometilenbenzoilo, N-(2-hidroxietil)-N-(metil)aminometilenbenzoilo, 2-furanilcarbonilo, fenoxiacetilo, etoxicarbonilo, N-fenilcarbamoilo, N-bencilcarbamoilo, 4-dimetilaminobutanoilo; y más particularmente (L'): acetil, 2,2-dimetilpropanoilo, benzoilo, 4-dimetilamino-benzoilo, 4-benziloxibenzoilo, 4-hidroxibenzoilo, 4-metoxibenzoilo, 4-metilbenzoilo, 3-metilbenzoilo, 4-fluorobenzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-nitrobenzoilo, 3,5-diclorobenzoilo, 4(N,N-diisopropilaminometilen)benzoilo, 4(N,N-dietilaminometilen)benzoilo, 4(1-piperidinilmetilen)benzoilo, 4(N-moforlinilmetilen)benzoilo, 4(N,N-dimetilaminometilen)benzoilo, pentanoilo, (2-acetiloxi)-benzoilo, fenilacetilo, formilo, butanoilo, metoxiacetilo, metoxicarbonilpropanoilo, carboxipropanoilo, carboxibutanoilo, etoxicarbonilpropanoilo, etoxicarbonilbutanoilo, benciloxicarbonilpropanoilo, benciloxicarbonilbutanoilo, N(fenil)aminocarbonilo, N(bencil)aminocarbonilo, 2-tienilcarbonilo;
preferentemente:
(1i):
bien uno de los sustituyentes R_{1} o R_{8} representa un radical elegido entre la lista (L), preferentemente (L'), y los otros R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
(1ii):
bien los 2 sustituyentes R_{1} y R_{8} representan cada uno un radical idéntico elegido entre la lista (L), preferentemente (L'), y los otros R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{7} representan un átomo de hidrógeno;
(1iii):
bien R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada uno un radical idéntico elegido entre la lista (L), preferentemente (L'),
(2) bien R_{1} y R_{2} forman juntos el grupo -CO-, y R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno,
(3) bien R_{7} y R_{8} forman juntos el grupo -CO-, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, y R_{6} representan un átomo de hidrógeno,
(4) bien R_{1} y R_{2} por una parte y R_{7} y R_{8} por otra parte forman dos a dos el grupo -CO- y R_{3}, R_{4} y R_{6} representan átomos de hidrógeno;
(5) o bien R_{1} y R_{2}, R_{3} y R_{4}, R_{7} y R_{8} forman dos a dos el grupo -CO- y R_{6} representa un átomo de hidrógeno.
Como ingrediente activo ventajoso según la invención, se pueden citar principalmente los compuestos para los que
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada uno un radical acetilo, o
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7}, R_{8} representan cada uno un radical benzoilo, o
- R_{1} y R_{4} representan cada uno un radical benzoilo, y los otros R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{7} representan cada uno un átomo de hidrógeno.
\newpage
B - Compuestos de fórmula general:
4
en la que:
(1) al menos uno de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representa un radical elegido entre la lista (L) mencionada anteriormente, y los otros sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
ventajosamente, los radicales de la lista (L) pueden elegirse entre los sustituyentes de la lista (L') mencionada anteriormente;
preferentemente:
(1i):
bien uno de los sustituyentes R_{1} o R_{8} representa un radical elegido entre la lista (L), preferentemente (L'), y los otros R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
(1ii):
bien los 2 sustituyentes R_{1} y R_{8} representan cada uno un radical idéntico elegido entre la lista (L), preferentemente (L'), y los otros R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} representan un átomo de hidrógeno;
(1iii):
bien R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada uno un radical idéntico elegido entre la lista (L), preferentemente (L'),
(2) bien R_{1} y R_{2} forman juntos el grupo -CO-, y R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
(3) bien R_{7} y R_{8} forman juntos el grupo -CO-, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} representan un átomo de hidrógeno;
(4) bien R_{1} y R_{2} por una parte y R_{7} y R_{8} por otra parte forman dos a dos el grupo -CO- y R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} representan átomos de hidrógeno;
(5) bien R_{1} y R_{2}, R_{3} y R_{4} y R_{7} y R_{8} forman dos a dos el grupo -CO- y R_{5}, R_{6} representan un átomo de hidrógeno;
(6) o bien R_{1} y R_{2}, R_{3} y R_{4}, R_{5} y R_{6}, R_{7} y R_{8} forman dos a dos el grupo -CO-
Como ingrediente activo ventajoso según la invención, se pueden citar principalmente los compuestos para los que
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada uno un radical acetilo, o
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada uno un radical benzoilo.
C - Compuestos de fórmula general:
5
en la que:
(1) al menos uno de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representa un radical elegido entre la lista (L) mencionada anteriormente, y los otros sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
ventajosamente, los radicales (L) pueden elegirse entre los sustituyentes de la lista (L') mencionada anteriormente;
(1i):
bien uno de los sustituyentes R_{1} o R_{8} representa un radical elegido entre la lista (L), preferentemente (L'), y los otros R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
(1ii):
bien los 2 sustituyentes R_{1} y R_{8} representan cada uno un radical idéntico elegido entre la lista (L), preferentemente (L'), y los otros R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{7} representan un átomo de hidrógeno;
(1iii):
bien R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada uno un radical idéntico elegido entre la lista (L), preferentemente (L');
(2) bien R_{1} y R_{2} forman juntos el grupo -CO- y R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
(3) bien R_{7} y R_{8} forman juntos el grupo -CO-, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{6} representan un átomo de hidrógeno;
(4) bien R_{1} y R_{2} por una parte y R_{7} y R_{8} por otra parte forman dos a dos el grupo -CO- y R_{3}, R_{4} y R_{6} representan átomos de hidrógeno;
(5) o bien R_{1} y R_{2}, R_{3} y R_{4}, R_{7} y R_{8} forman dos a dos el grupo -CO- y R_{6} representa un átomo de hidrógeno;
ventajosamente, R_{1} y R_{2}, R_{3} y R_{4}, R_{7} y R_{8} forman dos a dos el grupo -CO- y R_{6} representa un átomo de hidrógeno;
también ventajosamente, R_{1} y R_{2}, R_{7} y R_{8} forman dos a dos el grupo -CO- y R_{3}, R_{4}, R_{6} representan un átomo de hidrógeno;
también ventajosamente, o R_{1}, R_{2}, y R_{6} o R_{4} y R_{6} o R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{8} ó R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{6} o R_{1},R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{7} o R_{2} o R_{1}, R_{2} y R_{8}, o R_{1}, R_{2}, R_{6}, R_{7} y R_{8} o R_{6} representan un radical benzoilo y los otros R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{7} o R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
también ventajosamente, R_{2}, R_{6} y R_{7} representan un radical benzoilo y R_{3} y R_{4} forman juntos el radical -CO- y R_{1} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
también ventajosamente, R_{8} representa un radical pentanoil o acetilo y los otros R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{7} representan un átomo de hidrógeno;
también ventajosamente, los 2 sustituyentes R_{1} y R_{8} representan cada uno un radical idéntico elegido entre los radicales acetilo, 2,2-dimetilpropanoilo, benzoilo, 4-dimetilaminobenzoilo, 4-benciloxiloxibenzoilo, 4-hidroxibenzoilo, 4-metoxibenzoilo, 4-metilbenzoilo, 3-metilbenzoilo, 4-fluorbenzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-nitrobenzoilo, 3,5-diclorobenzoilo, 4(N,N-diisopropilaminometilen)benzoilo, 4(N,N-dietilaminometilen)benzoilo, 4(1-piperidinilmetilen)benzoilo, 4(N-morfolinilmetilen)benzoilo, 4(N,N-dimetilaminometilen)benzoilo, pentanoilo, (2-acetiloxi)-benzoilo, fenilacetilo, formilo, butanoilo, metoxiacetilo, metoxicarbonilpropanoilo, carboxipropanoilo, carboxibutanoilo, etoxicarbonilpropenoilo, etoxicarbonilbutanoilo, benciloxicarbonilpropanoilo, benciloxicarbonilbutanoilo, N(fenil)aminocarbonilo, N(bencil)aminocarbonilo, 2-tienilcarbonilo;
y los otros R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{7} representan un átomo de hidrógeno;
también ventajosamente, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada uno un radical idéntico elegido entre los radicales benzoilo, acetilo, 2,2-dimetilpropanoilo, (2-acetiloxi)-benzoilo, metoxiacetilo, pentaoilo, formilo, metoxicarbonilpropanoilo, carboxipropanoilo, etoxicarbonilbutanoilo, carboxibutanoilo, etoxicarbonilpropenoilo, benciloxicarbonilpropanoilo, benciloxibutanoilo;
todavía más preferentemente, los 2 sustituyentes R_{1} y R_{8} representan cada uno un radical benzoilo, y los otros R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{7} representan cada uno un átomo de hidrógeno;
de forma también preferente R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada uno un radical benzoilo.
Según la invención, se prefieren más particularmente los medicamentos que contienen como principio activo al menos un compuesto de fórmula general (X) en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} se definen como en la fórmula general (X).
Los compuestos siguientes son conocidos:
- el derivado 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptaacetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)
(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina ha sido descrito, principalmente en Carbohidr. Res. 77, 213-217 (1979), Prog. Food Nutr. Sci. (1981), 5 (1-6, Maillard React Food), 37-45 y Agr. Biol. Chem. 37 (11), 2571-2578, 1973.
\newpage
- el compuesto 1,1',2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O,O-octaacetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(1'R,
2'S,3'R)(1',2',3',4'-tetrahidroxibutil)]pirazina ha sido descrito por AVALOS et coll., Tetrahedron, 49, 2655-2675 (1993)
- el compuesto 1,1',2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O,O-octabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(1'
R,2'S,3'R)(1',2',3',4'-tetrahidroxibutil)]pirazina es igualmente conocido (M.I.TAHA, J. Chem. Soc. 2468-2472, 1961)
- el compuesto 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptaacetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]6-[(2'S,3'R)
(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina se ha descrito en Agr. Biol. Chem. 37(11), 2571-2578, 1973 y Carbohyd. Res. 23 (11), 111-119, 1972;
- el compuesto 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptaacetil-2-[(1R,2S,3S)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]6-[(2'S,3'S)
(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina ha sido descrito en Carbohidr. Res. 26 (2), 377-384, 1973, y
sin embargo ninguna actividad biológica relativa a estos derivados se ha descubierto hasta el momento.
Otro objetivo de la presente invención se refiere por lo tanto también a los compuestos de fórmula general (I), con excepción de
1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptaacetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-tri-
hidroxibutil)]pirazina,
1,1',2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O,O-octaacetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(1'R,2'S,3'R)(1',2',
3',4'-tetrahidroxibutil)]pirazina,
1,1',2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O,O-octabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(1'R,2'S,3'R)(1',
2',3',4'-tetrahidroxibutil)]pirazina
1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptaacetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]6-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihi-
droxibutil)]pirazina
1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptaacetil-2-[(1R,2S,3S)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]6-[(2'S,3'S)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
Los compuestos de fórmula general (I) particularmente representativos según lainvención son principalmente:
A - Compuestos de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
6
para la que:
(1) al menos uno de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representa un radical elegido entre la lista (L) mencionada anteriormente, y los otros sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno, ventajosamente, los radicales de la lista (L) pueden elegirse entre los sustituyentes de la lista (L'), mencionada anteriormente;
preferentemente:
(1i)
bien uno de los sustituyentes R_{1} o R_{8} representa un radical elegido entre la lista (L), preferentemente (L'), y los otros R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
(1ii)
bien los 2 sustituyentes R_{1} y R_{8} representan cada uno un radical idéntico elegido entre la lista (L), preferentemente (L'), y los otros R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{7} representan un hidrógeno;
(1iii)
bien R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada uno un radical idéntico elegido entre la lista (L), preferentemente (L'),
(2) bien R_{1} y R_{2} forman juntos el grupo -CO-, ciclohexilo o ciclopentilo y R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
(3) bien R_{7} y R_{8} forman juntos el grupo -CO-, ciclohexilo o ciclopentilo y R_{1}, R_{2} R_{3}, R_{4} y R_{6} representan un átomo de hidrógeno;
(4) bien R_{1} y R_{2} por una parte y R_{7} y R_{8} por otra parte forman dos a dos el grupo -CO-, y R_{3}, R_{4} y R_{6} representan átomos de hidrógeno;
(5) o bien R_{1} y R_{2}, R_{3} y R_{4}, R_{7} y R_{8} forman dos a dos el grupo -CO- y R_{6} representa un átomo de hidrógeno;
con excepción de:
1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptaacetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]6-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihi-
droxibutil)]pirazina,
1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptaacetil-2-[(1R,2S,3S)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]6-[(2'S,3'S)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
Los compuestos ventajosos según la invención son principalmente aquellos para los cuales:
- R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada uno un radical benzoilo, o
- R_{1} y R_{8} representan cada uno un radical benzoil, y los otros R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{7} representan cada uno un átomo de hidrógeno.
B - Compuestos de fórmula general:
7
para la que:
(1) al menos uno de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representa un radical entre la lista (L) mencionada anteriormente, y los otros sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
ventajosamente, los radicales de la lista (L) pueden elegirse entre los sustituyentes de la lista (L') mencionada anteriormente;
preferentemente:
(1i):
bien uno de los sustituyentes R_{1} o R_{8} representa un radical elegido entre la lista (L), preferentemente (L'), y los otros R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
(1ii):
bien los 2 sustituyentes R_{1} y R_{8} representan cada uno un radical idéntico elegido entre la lista (L), preferentemente (L'), y los otros R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} representan un átomo de hidrógeno;
(1iii):
bien R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un radical idéntico elegido entre la lista (L), preferentemente (L'),
(2) bien R_{1} y R_{2} forman juntos el grupo -CO-, y R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
(3) bien R_{7} y R_{8} forman juntos el grupo -CO-, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} representan un átomo de hidrógeno;
(4) bien R_{1} y R_{2} por una parte y R_{7} y R_{8} por otra parte forman dos a dos el grupo -CO-, y R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} representan átomos de hidrógeno;
(5) bien R_{1} y R_{2}, R_{3} y R_{4}, R_{7} y R_{8} forman dos a dos el grupo -CO-, y R_{5} y R_{6} representan átomos de hidrógeno;
(6) o bien R_{1} y R_{2}, R_{3} y R_{4}, R_{5}, R_{7} y R_{8} forman dos a dos el grupo -CO-.
con excepción de
1,1',2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O,O-octaacetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(1'R,2'S,3'R)(1',2',
3',4'-tetrahidroxibutil)]pirazina,
1,1',2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O,O-octabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(1'R,2'S,3'R)(1',
2',3',4'-tetrahidroxibutil)]pirazina.
C - Compuestos de fórmula general:
8
para la que:
(1) al menos uno de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representa un radical entre la lista (L) mencionada anteriormente, y los otros sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
ventajosamente, los radicales de la lista (L) pueden elegirse entre los sustituyentes de la lista (L') mencionada anteriormente;
preferentemente:
(1i):
bien uno de los sustituyentes R_{1} o R_{8} representa un radical elegido entre la lista (L), preferentemente (L'), y los otros R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
(1ii):
bien los 2 sustituyentes R_{1} y R_{8} representan cada uno un radical idéntico elegido entre la lista (L), preferentemente (L'), y los otros R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{7} representan un átomo de hidrógeno;
(1iii):
o bien R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada uno un radical idéntico elegido entre la lista (L), preferentemente (L'),
(2) bien R_{1} y R_{2} forman juntos el grupo -CO-, y R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
(3) bien R_{7} y R_{8} forman juntos el grupo -CO-, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{6} representan un átomo de hidrógeno;
(4) bien R_{1} y R_{2} por una parte y R_{7} y R_{8} por otra parte forman dos a dos el grupo -CO-, y R_{3}, R_{4} y R_{6} representan átomos de hidrógeno;
(5) o bien R_{1} y R_{2}, R_{3} y R_{4}, R_{7} y R_{8} forman dos a dos el grupo -CO-, y R_{6} representa un átomo de hidrógeno;
con la excepción de 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptaacetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,
3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina,
ventajosamente, R_{1} y R_{2}, R_{3} y R_{4}, R_{7} y R_{8} forman dos a dos el grupo -CO- y R_{6} representa un átomo de hidrógeno;
también ventajosamente, R_{1} y R_{2}, R_{7} y R_{8} forman dos a dos el grupo -CO- y R_{3}, R_{4} y R_{6} representan un átomo de hidrógeno;
también ventajosamente, o R_{1}, R_{2} y R_{6} o R_{4} y R_{6} o R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{8} o R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{6} o R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{7} o R_{2} o R_{1}, R_{2} y R_{8}, o R_{1}, R_{2}, R_{6}, R_{7} y R_{8} o R_{6} representan un radical benzoilo y los otros R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
también ventajosamente, R_{2}, R_{6} y R_{7} representan un radical benzoilo y R_{3} y R_{4} forman juntos el radical -CO- y R_{1} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
también ventajosamente, R_{8} representa un radical pentanoilo o acetilo y los otros R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{7} representan un átomo de hidrógeno;
igualmente ventajosamente, los 2 sustituyentes R_{1} y R_{8} representan cada uno un radical idéntico elegido entre los radicales acetilo, 2,2-dimetilpropanoilo, benzoilo, 4-dimetilaminobenzoilo, 4-benciloxiloxibenzoilo, 4-hidroxibenzoilo, 4-metoxibenzoilo, 4-metilbenzoilo, 3-metilbenzoilo, 4-fluorobenzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-nitrobenzoilo, 3,5-diclorobenzoilo, 4(N,N-diisopropilaminometilen)benzoilo, 4(N,N-dietilaminometilen)benzoilo, 4(1-piperidinilmetilen)benzoil, 3(N-morfolin-metilen)benzoil, 4(N,N-dimetilaminometilen)benzoilo, pentanoilo, (2-acetiloxi)benzoilo, fenilacetilo, formilo, butanoilo, metoxiacetilo, metoxicarbonilporpanoilo, carboxipropanoilo, carboxibutanoilo, etoxicarbonilpropenoilo, etoxicarbonilbutanoilo, benciloxicarbonilpropanoilo, benciloxicarbonilbutanoilo, N(fenil)aminocarbonilo, N(bencil)aminocarbonilo, 2-tienilcarbonilo;
y los otros R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{7} representan un átomo de hidrógeno;
igualmente ventajosamente, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada uno un radical idéntico elegido entre los radicales benzoilo, 2,2-dimetilpropanoilo, (2-acetiloxi)-benzoilo, metoxiacetilo, pentanoilo, formilo, metoxicarbonilpropanoilo, carboxipropanoilo, etoxicarbonilbutanoilo, carboxibutanoilo, etoxicarbonilpropenoilo, benciloxicarbonilpropanoilo, benciloxibutanoilo;
todavía más preferentemente, los 2 sustituyentes R_{1} y R_{8} representan cada uno un radical benzoilo, y los otros R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{7} representan un átomo de hidrógeno; de forma también preferente, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada uno un radical benzoilo.
Según la invención, se prefiere como compuestos, los compuestos de fórmula (X) en la cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} se definen como en fórmula general (X).
Según la invención, el procedimiento de preparación puede realizarse de la siguiente forma:
Los compuestos de fórmula general (V), (VI) y (VII), pueden obtenerse respectivamente haciendo reaccionar sobre los compuestos de fórmula (XI), resp. (XII), (XIII):
9
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para las que las funciones hidroxilo -OH están eventualmente protegidas por grupos protectores,
- bien un compuesto de fórmula R-X (XIV) en la que R representa preferentemente los grupos -COR_{9}, -COOR_{10}, -CR_{11}R_{12}OCOR_{13}, -CR_{11}R_{12}OR_{3}, -CONR_{14}R_{15} y X representa un átomo de halógeno, preferentemente el cloro o el bromo;
- bien un compuesto de fórmula (R_{9}CO)_{2}O (XV);
- bien un compuesto de fórmula R_{14}N = C = O (XVI);
- bien un compuesto de fórmula CR_{11}R_{12}(OR_{13})_{2} (XVII).
seguido eventualmente de una desprotección total, o seguido eventualmente de una desprotección selectiva y de una o varias funcionalizaciones distintas por medio de uno de los reactivos de fórmula (XIV), (XV), (XVI) y (XVII) idénticos o diferentes del primero, las pudiendo repetirse las etapas de funcionalización y de desprotección varias veces, entendiéndose que los diferentes reactivos de fórmula (XIV), (XV), (XVI) y (XVII) pueden ser idénticos o diferentes en cada funcionalización.
Las reacciones de funcionalización se efectúan sobre uno o varios grupos hidroxilos no protegidos de los compuestos de fórmula (XI), (XII) y (XIII) y consisten en la introducción de uno o varios sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8}, idénticos o diferentes que representan uno o varios de los grupos funcionales de tipo -COR_{9}, -COOR_{10}, -CR_{11}R_{12}OCOR_{13}, -CR_{11}R_{12}OR_{13}, y -(CO)-NR_{14}R_{15}. Estas reacciones pueden efectuarse según cualquiera de los métodos conocidos de funcionalización de funciones hidroxilo y más particularmente y de forma no limitativa, se preferirá operar salvo mención particular en las siguientes condiciones:
- en disolventes polares, apróticos, éteres alifáticos o aromáticos, nitrilos, disolventes halogenados o medios bifásicos; los disolventes preferidos son principalmente la piridina,el tetrahidrofurano (THF), el éter dietílico, el dioxano, el dimetilglicol (glyme), la dimetilformamida (DMF), el dimetilsulfóxido (DMSO).
- en medio básico, en presencia de una base orgánica o inorgánica de tipo amina alifática o aromática y preferentemente trielilamina o piridina, un amiduro, alquil-litio, carbonatos de metales alcalinos, por ejemplo el carbonato de potasio (K_{2}CO_{3}), hidróxidos de metales alcalinos, alcóxidos de metales alcalinos, hidruros de metales alcalinos y más particularmente el hidruro de sodio (NaH) o también el 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU).
- a una temperatura comprendida entre -78ºC y +100ºC.
Se pueden igualmente introducir las funciones
- éster de tipo -COR_{9} (a),
- por acción de un reactivo R_{9}COX,
- por acción de un anhídrido de fórmual (R_{9}CO)_{2}O
Según la invención, se preferirá operar más particularmente por acción de cloruro de acilo en piridina.
- carbonato de tipo -COOR_{10} (b),
por acción de un compuesto de fórmula R_{10}OCOX, seguido eventualmente de una ciclación en medio básico para obtener el carbonato de tipo cíclico (f) correspondiente para el que el grupo -C(O)- une dos átomos de oxígeno próximos.
De interés muy particular son los carbonatos de alquilo obtenidos con el cloroformiato de alquilo correspondiente en presencia de piridina.
- éter
- de tipo -CR_{11}R_{12}OCOR_{13} (c),
por acción de un reactivo de fórmula R_{12}OCOR_{11}R_{12}X o
- de tipo -CR_{11}R_{12}OR_{13} (d),
haciendo reaccionar R_{13}OCR_{11}R_{12}X o por acción de CR_{11}R_{12}(OR_{13})_{2} en medio ácido: un reactivo particularmente utilizado es de tipo clorometilaquiléter y el ácido utilizado puede ser cualquier ácido orgánico o inorgánico, tal como el ácido metanosulfónico, el ácido paratoluenosulfónico (APTS), el ácido camfresulfónico (CSA), el p-toluenosulfonato de piridinio (PST), el ácido sulfúrico (H_{2}SO_{4}) o el ácido clorhídrico (HCl).
- carbamato de tipo -CONR_{14}R_{15} (e),
por acción de R_{14}R_{15}NCOX o R_{14}-N = C = O cuando R_{15} representa un átomo de hidrógeno;
entendiéndose que las cantidades utilizadas de reactivo dependen de la naturaleza y del número de funcionalizaciones deseadas.
Es igualmente posible, según las condiciones operatorias utilizadas, que los grupos funcionales de alcoholes secundarios emigren hacia los alcoholes primarios desprotegidos (transesterificación).
Los reactivos de fórmaula (XIV), (XV), (XIV) y (XVII) son bien disponibles comercialmente o bien pueden sintetizarse por aplicación o adaptación de los procedimientos de preparación conocidos, como por ejemplo los métodos descritos por J. March, Advanced Organic Chemistry, 4ª edición, 1992, J. Wiley (p. 365, 400-401, 405, 437, 1053, 1290, 1294).
La expresión "los grupos protectores de funciones hidroxilos" se refiere a todos los grupos, que, en función de la reacción para la que se utilizan, pueden eliminarse sin afectar al resto de la molécula. En particular, los grupos protectores y su uso en el procedimiento según la invención son de forma no limitativa aquellos descritos por T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley, Interscience publications (1991) y P.J. Kocienski, Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994. Preferentemente, se utilizarán los grupos protectores y sus utilizaciones siguientes:
- los grupos alquilenos, aralquilenos, diarilmetilenos forman con los átomos de carbono y los átomos de oxígeno a los que están unidos un heterociclo que contiene preferentemente 5 a 7 eslabones, de ellos 2 átomos de oxígeno. Las protecciones cíclicas de tipo acetal o cetal cíclicos de fórmula 12 se prefieren más particularmente según la invención y pueden introducirse de la siguiente forma:
13
dónde R_{a} y R_{b} son idénticos o diferentes y representan independientemente bien un átomo de hidrógeno, un radical alquilo eventualmente sustituido, tal como metilo, o etilo, un radical alquiloxi, o bien R_{a} y R_{b} forman con el carbono al que están unidos un ciclo de 4 a 7 átomos de carbono;
R_{c} y R_{d} idénticos o diferentes representan un radical alquiloxi o forman juntos con el carbono al que están unidos un grupo carbonilo, -CO-; de interés más particular son los reactivos tales como acetona, pentan-3-ona o también ciclopentanona, y ciclohexanona; se podrá utilizar eventualmente un agente activante tal como el trialquilortoformiato, y principalmente el trietilortoformiato;
R_{j} representa un radical alquilo, preferentemente metilo;
R_{k} representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo y en particular metilo;
el índice n es igual a 0 ó 1.
Esta reacción se efectúa por catálisis ácida, por ejemplo en presencia de PPTS, en un disolvente convenientemente elegido, tal como las cetonas y la acetona en particular, THF, diclorometano, tolueno, cloroformo, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo del medio utilizado.
Este tipo de protección acetónida puede particularmente utilizarse para formar una protección simultánea de los grupos hidroxilos en posición 1-2, 1-3, 2-3, 2-4, 3-4, 1'-2', 1'-3', 2'-4' y 3'-4'.
- sililos según la reacción:
14
dónde R_{f}, R_{g} y R_{h} idénticos o diferentes son alquilo, arilo e Y representa un átomo de halógeno, en particular el átomo de cloro, o un grupo sulfonato tal como el trifluorometanosulfonato. La reacción de sililación se efectúa a una temperatura comprendida entre -78ºC y 100ºC en medio básico.
Los grupos protectores sililados -SiR_{f}R_{g}R_{h} preferentemente utilizados son los radicales trialquilsililo, alquildifenilsililo o dialquilfenilsililo y preferentemente los radicales tri-metilsililo, terc-butil(difenil)sililo (TBDPS), t-butil(dimetil)sililo (TBDMS) y dimetilfenilsililo.
- éteres obtenidos con un reactivo de fórmula ReZ, dónde Re representa radicales 2-trimetilsililetilo, alquiloximetilo, aralquilos preferentemente el radical bencilo y Z representa un átomo de halógeno, y en particular un átomo de cloro o de bromo. De forma preferente, se utilizará NaH o NaI como base, en DMF. Eventualmente, se podrá operar en presencia de un agente activante tal como un yoduro de metal alcalino, preferentemente NaI o un yoduro de amonio.
Igualmente, otra protección de tipo éter puede efectuarse por grupos heterocíclicos, de los que un ejemplo particularmente representativo es el tetrahidropirano (THP), según la reacción:
15
Esta reacción se efectúa preferentemente en diclorometano en presencia de PPTS.
- carbonatos bien de tipo -OCOR_{i}, dónde R_{i} representa un radical alquilo, arilo, el fenilo por ejemplO,O arialquilo como el bencilo preferentemente, eventualmente sustituido, o bien de tipo cíclico tal como:
16
pudiendo obtenerse estas protecciones según la secuencia
17
dónde n se define como anteriormente;
- por injerto sobre un polímero de los radicales alcoholes terminales según el método descrito por J.Y. Wong y C.C. Leznoff, Can. J. Chem., 51. 2452 (1973).
Las etapas de desprotección se efectúan sobre los grupos hidroxilos eventualmente protegidos de los compuestos de fórmula (XI), (XII) y (XIII) es decir los OH para los que uno o varios sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} idénticos o diferentes, representan grupos protectores idénticos o diferentes de radicales hidroxilos. Estas reacciones pueden efectuarse según los métodos habituales conocidos por el técnico. Principalmente, se podrán utilizar los métodos citados por T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley, Interscience publications (1991) y P.J. Kocienski, Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994. Según los grupos protectores utilizados en los intermedios de fórmula (XI), (XII) y (XIII), se podrán utilizar preferentemente bien las bases orgánicas o minerales, bien los ácidos orgánicos o minerales o sus derivados tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fluorhídrico o también ácido clorhídrico en disolución acuosa u orgánica, en cantidad catalítica, estequiométrica o en exceso, bien en presencia de iones fluoruro F^{-} en forma de fluoruro de tetrabutilamonio, bien la hidrogenación catalítica sobre Pd/C por ejemplo, o bien también la reducción, por NaBH_{4} preferentemente.
Los esquemas de reacción siguientes ilustran los métodos de preparación de los intermedios utilizados según la invención de forma preferente y no limitativa; no dan una idea exhaustiva y no se dan más que a modo de ejemplos.
Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 3
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Esquema 4
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Esquema 5
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Esquema 6
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Esquema 7
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Esquema 8
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Esquema 9
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Esquema 10
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Esquema 11
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Esquema 12
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Esquema 13
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Esquema 14
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Esquema 15
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Esquema 16
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Esquema 17
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Esquema 18
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Esquema 19
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Esquema 20
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Esquema 21
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Esquema 22
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Esquema 23
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Esquema 24
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Esquema 34
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Esquema 36
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Esquema 39
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Esquema 51
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Los esquemas de reacción que utilizan el intermedio 3 pueden establecerse aplicando los mismos esquemas que los descritos anteriormente para por el intermedio 1.
Las mezclas de reacción obtenidas para los diferentes procedimientos descritos anteriormente se tratan siguiendo métodos clásicos físicos (por ejemplo, evaporación, extracción, destilación, cromatografía, cristalización) o químicos (por ejemplo, formación de sales).
Los compuestos de fórmula (I) pueden eventualmente transformarse en sales de adición con un ácido mineral u orgánico por acción de tal ácido en el seno de un disolvente tal como alcohol, cetona, éter o disolvente clorado. Estas sales forman igualmente parte de la invención.
Como ejemplo de sales farmacéuticamente aceptables, se pueden citar las sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos tales como acetatos, propionato, succinato, benzoato, fumarato, maleato, oxalato, metanosulfonato, isetionato, teofilinacetato, salicilato, metileno-bis-b-oxinaftoato, clorhidrato, sulfato, nitrato y fosfato.
Los compuestos de fórmula (I) presentan propiedades farmacológicas interesantes. Son hipoglicemiantes.
La actividad hipoglicemiante de los compuestos de fórmula (I) se ha determinado por la respuesta hiperglicémica a la administración de glucosa por vía oral en ratones normoglicémicos, según el siguiente protocolo:
Ratones Swiss albinos que pesan entre 22 y 26 g se dejan en ayunas durante 2 horas. Al final de este periodo, se mide la glicemia, inmediatamente después, se administra una dosis de glucosa (2 g/kg) por vía oral. Treinta minutos más tarde, se mide la glicemia otra vez. Los ratones que responden con una hiperglicemia superior a 170 mg/dl se seleccionan y se utilizan para detectar la actividad hipoglicemiante de los compuestos según la invención.
Los ratones así elegidos se reparten en grupos de al menos 10 animales. Grupos distintos reciben dosis de 3 a 50 mg/kg de producto en un vehículo tal como el agua o una mezcla de metilcelulosa/tween y agua una vez por día por intubación gástrico. El tratamiento dura 4 días. Al 4º día, después del último tratamiento, los animales reciben una dosis de glucosa (2 g/kg) y se mide la glicemia 20 a 40 minutos más tarde. El porcentaje de inhibición de la respuesta hiperglicémica a la administración de glucosa se calcula con respecto a la respuesta medida en el grupo tratado con el vehículo.
En este ensayo, los compuestos según la invención presentan un porcentaje de inhibición de la glicemia superior o igual a 10%.
Los compuestos de fórmula general (I) según la invención presentan una toxicidad pequeña. Su DL50 es superior a 2.000 mg/kg por vía oral en ratones.
En terapéutica humana, estos productos son útiles en la prevención y el tratamiento de la diabetes y principalmente de la diabetes de tipo II (diabetes NID), diabetes del obeso, diabetes de la cincuentena, diabetes metapletórica, diabetes del anciano y diabetes ligera. Pueden utilizarse como complemento de la insulinoterapia en la diabetes insulinodependiente donde permiten disminuir progresivamente la dosis de insulina, la diabetes inestable, la diabetes insulinorresistente, como complemento de las sulfamidas hipoglicemiantes cuando éstas no determinan una disminución suficiente de la glicemia. Estos productos pueden utilizarse igualmente en las complicaciones de la diabetes, tales como las hiperlipemias, los trastornos del metabolismo lipídico, las dislipemias y, la obesidad. También son útiles en la prevención y el tratamiento de lesiones de arterioesclerosis y sus complicaciones (coronopatías, infarto de miocardio, cardiomiopatías, evolución de estas tres complicaciones hacia la insuficiencia ventricular izquierda, arteriopatías diversas, arteritis de miembros inferiores con claudicación y evolución hacia úlceras y gangrena, insuficiencia vascular cerebral y sus complicaciones e, impotencia sexual de origen vascular), la retinopatía diabética y todas sus manifestaciones (aumento de la permeabilidad capilar, dilatación y todas sus manifestaciones (aumento de la permeabilidad capilar, dilatación y trombosis capilar, microaneurismas, anastomosis arteriovenosa, dilatación venosa, hemorragias puntiformes y maculares, exudados, edemas maculares, manifestaciones de la retinopatía proliferante: neovasos, cicatrices de retinitis proliferante, hemorragias del vítreo y, desprendimiento de retina), catarata diabética, neuropatía diabética en sus diferentes formas (polineuropatías periféricas y sus manifestaciones tales como parestesias, hiperestesias y dolores, mononeuropatías, radiculopatías, neuropatía, autónomas y amiotrofias diabéticas), manifestaciones del pie diabético (úlceras de las extremidades inferiores y del pie), nefropatía diabética en sus dos formas difusa y nodular, ateromatosis (elevación de lipoproteínas HDL que favorecen la eliminación del colesterol a partir de placas de ateroma, disminución de las lipoproteínas LDL, disminución de la relación LDL/HDL, inhibición de la oxidación de LAS LDL, disminución de la adhesividad plaquetaria), hiperlipemias y dislipemias (hipercolesterolemias, hipertrigliceridemias, normalización de las proporciones de ácidos grasos, normalización de la uricemia, normalización de las apoproteínas A y B), catarata, hipertensión arterial y sus consecuencias.
Los medicamentos según la invención están constituidos por un compuesto según la invención o una combinación de estos productos, en estado puro o en forma de una composición en la que está asociado a cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, que puede ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos según la invención pueden emplearse por vía oral, parenteral, rectal o tópica.
Como composiciones sólidas para administración oral, se pueden utilizar comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de gelatina, tabletas) o granulados. En estas composiciones, el principio activo según la invención se mezcla con uno o varios diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, en corriente de argón. Estas composiciones pueden igualmente comprender sustancias diferentes a los diluyentes, por ejemplo uno o varios lubrificantes tales como estearato de magnesio o talco, un colorante, una envoltura (grageas) o un barniz.
Como composiciones líquidas para administración oral, se pueden utilizar disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes tales como el agua, etanol, glicerol, aceites vegetales o aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender sustancias diferentes a los diluyentes, por ejemplo humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o estabilizantes.
Las composiciones estériles para administración parenteral, pueden ser preferentemente disoluciones acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo, se puede emplear agua, propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo oleato de etilo u otros disolventes orgánicos convenientes. Estas composiciones pueden contener igualmente adyuvantes, en particular humectantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización puede hacerse de varias formas, por ejemplo por filtración aseptizante, incorporando a la composición agentes esterilizantes, por irradiación o por calentamiento. Pueden también prepararse en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en el momento de su empleo en agua estéril o cualquier otro medio estéril inyectable.
Las composiciones por administración rectal son los supositorios o las cápsulas rectales que contienen, además del producto activo, excipientes tales como la mantequilla de cacao, glicéridos semisintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones para administración tópica pueden ser por ejemplo cremas, lociones, colirios, colutorios, gotas nasales o aerosoles.
Las dosis dependen del efecto deseado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada; están generalmente comprendidas entre 150 mg y 600 mg por día por vía oral para un adulto con dosis unitarias que van de 50 mg a 200 mg de sustancia activa.
De forma general, el médico determinará la posología apropiada en función de la edad, del peso y de todos los demás factores propios del sujeto que se va a tratar.
Los ejemplos siguientes ilustran composiciones según la invención:
Ejemplo A
Se preparan, según la técnica habitual, cápsulas dosificadas de 50 mg de producto activo con la siguiente composición:
- Producto activo 
\dotl
50 mg
- Celulosa 
\dotl
18 mg
- Lactosa 
\dotl
55 mg
- Sílice coloidal 
\dotl
1 mg
- Carboximetilalmidón sódico 
\dotl
10 mg
- Talco 
\dotl
10 mg
- Estearato de magnesio 
\dotl
1 mg Ejemplo B
Se preparan, según la técnica habitual, comprimidos dosificados de 50 mg de producto activo con la siguiente composición:
- Producto activo 
\dotl
50 mg
- Lactosa 
\dotl
104 mg
- Celulosa 
\dotl
40 mg
- Polividona 
\dotl
10 mg
- Carboximetilalmidón sódico 
\dotl
22 mg
- Talco 
\dotl
10 mg
- Estearato de magnesio 
\dotl
2 mg
- Sílice coloidal 
\dotl
2 mg
- Mezcla de hidroximetilcelulosa, glicerina, óxido de titanio (72-3,5-24,5) c.s.p. 1 comprimido con revestimiento terminado de 245 mg
Ejemplo C
Se prepara una disolución inyectable que contiene 50 mg de producto activo que tiene la composición siguiente:
- Producto activo 
\dotl
50 mg
- Ácido benzoico 
\dotl
80 mg
- Alcohol bencílico 
\dotl
0,06 ml
- Benzoato de sodio 
\dotl
80 mg
- Etanol al 95% 
\dotl
0,4 ml
- Hidróxido de sodio 
\dotl
24 mg
- Propilen glicol 
\dotl
1,6 ml
- Agua 
\dotl
c.s.p. 4 ml
La invención se refiere igualmente a la utilización de compuestos de fórmula general (I) para la preparación de composiciones farmacéuticamente útiles para el tratamiento o la prevención de la diabetes y las complicaciones de la diabetes.
Los ejemplos siguientes ilustran más particularmente y a modo no limitativo el procedimiento de preparación utilizado según la invención:
Ejemplo 1 4,4'-O,O-dibenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A 500 mg de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en suspensión en 2,5 cm^{3} de piridina secada en un tamiz molecular de 4\ring{A} se le añaden, gota a gota, a una temperatura próxima a 20ºC en atmósfera de argón, 0,48 cm^{3} de cloruro de benzoilo. La disolución obtenida después de dos minutos de agitación se agita de nuevo durante 17 horas suplementarias a una temperatura próxima a 20ºC. La piridina se evapora con flujo de aire a una temperatura próxima a 20ºC. El residuo obtenido se recoge con un mínimo de mezcla de diclorometano-metanol (98-2 en volúmenes) y se purifica por cromatografía a presión atmosférica sobre 40 g de gel de sílice 60F254 Merck (0,063-0,200 mm) contenidos en una columna de 2,5 cm diámetro. Se utiliza un gradiente de eluyente constituido por una mezcla de diclorometano-metanol: 97,5-2,5 en volúmenes (500 cm^{3}), 95-5 en volúmenes (500 cm^{3}), 92,5-7,5 en volúmenes (500 cm^{3}) y luego 90-10 en volúmenes (500 cm^{3}) recogiendo fracciones de 10 cm^{3}. Las fracciones que no contienen más que el producto deseado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (aproximadamente 2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 1,02 g de un sólido amarillo que contiene el producto deseado. Éste se solubiliza en una mezcla de diclorometano-metanol. Después de algunos minutos, se forma un sólido blanco que se filtra sobre vidrio sinterizado lavando con diclorometano y luego se seca a presión reducida (10 Pa) a una temperatura próxima de 40ºC.
Se obtienen así 133 mg de 4,4'-O,O-dibenzoil-2-[(1R,2S.3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un sólido blanco.
El producto obtenido posee las siguientes características:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz), (CD_{3})_{2}SO d6, \delta; en ppm); 2,81 (dd, J = 14 y 9 Hz, 1H: 1H del CH_{2} 5\alpha); 3,20 (dd, J = 14 y 3 Hz, 1H: el otro H del CH_{3} 5\alpha); de 3,65 a 3,75 (mt, 1H: CH 5\beta); 3,72 (d ancho, J = 9 Hz, 1H : CH 2\beta); 3,89 (mt, 1H: CH 5\gamma); 4,01 (mt, 1H: CH 2\gamma); de 4,20 a 4,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2} 2\delta; y 1H del CH_{2} 5\delta;); de 4,45 a 4,60 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} 2\delta; y el otro H del CH_{2} 5\delta;); 5,02 (s ancho, 1H: CH 2\alpha); 7,56 (t, J = 7,5 Hz, 4H: H en meta de los 2 benzoiloxi); 7,67 (t, J = 7,5 Hz, 2H: H en para de los 2 benzoiloxi); 8,04 (d, J = 7,5 Hz, 4H:H en orto de los 2 benzoiloxi); 8,47 (s, 1H: = CH en 6); 8,70 (s, 1H: = CH en 3).
La 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina (desoxifructosazina) puede prepararse según el método descrito en la patente JP 53-90.401 o por Jun y al, J.L.Ann. Chem. 644, 122-7, 41961.
Ejemplo 2 4,4'-O,O-diacetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A 500 mg de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en suspensión en 0,5 cm^{3} de piridina secada sobre potasa se le añaden, gota a gota en 10 minutos, a una temperatura próxima a 0ºC, 0,034 cm^{3} de anhídrido acético. La suspensión blanca obtenida se agita 2 horas a una temperatura próxima a 0ºC y, luego el medio de reacción se lleva de nuevo a una temperatura próxima a 20ºC. Se añaden algunos granos de hidrógenocarbonato de magnesio, y la piridina se evapora a una temperatura próxima a 20ºC en flujo de aire. El medio de reacción bruto se recoge con una mezcla de diclorometano-metanol y la parte soluble del medio se purifica por cromatografía sobre placas de gel de sílice 60F254 Merck (2 placas, espesor = 0,5 mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla de acetato de etilo-agua-ácido acético (30-10-12 en volúmenes). La fracción que no contiene más que el producto deseado se extrae con una mezcla de diclorometano-metanol, se filtra sobre vidrio sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima de 40ºC. Se obtienen así 2 mg de 4,4'-O,O-diacetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)] pirazina en forma de una laca incolora.
El producto obtenido posee las siguientes características:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz), (CD_{3})_{2}SO d6 con adición de algunas gotas de CD3COOD d4, \delta; en ppm); 1,91 y 2,02 (2s, 6H: los 2 OCOCH_{3}); 2,75 (dd, J = 14 y 9 Hz, 1H: 1H del CH_{2} 5\alpha); 3,12 (dd, J = 14 y 3 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} 5\alpha); de 3,55 (mt, 10 1H: CH 5\gamma); 3,60 (dd, J = 9 y 1,5 Hz, 1H : CH 2\beta); 3,77 (mt, 1H: CH 5\beta); 3,84 (mt, 1H: CH 2\gamma); de 3,90 a 4,05 (mt, 2H: 1H del CH_{2} 2\delta; y 1H del CH_{2} 5\delta;); de 4,20 a 4,35 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} 2\delta; y el otro H del CH_{2} 5\delta;); 4,95 (s ancho, 1H: CH 2\alpha); 8,43 (s, 1H: = CH en 6); 8,66 (s, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 3 4,4'-O,O-di-(2,2-dimetilpropanoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A 100 mg de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en suspensión en 2 cm^{3} de piridina secada sobre hidróxido de potasio se le añaden, gota a gota a una temperatura próxima a 20ºC en atmósfera de argón, 0,102 cm^{3} de cloruro de pivaloilo. La suspensión de reacción se agita a una temperatura próxima a 20ºC durante 15 minutos. Después de homogeneización del medio, el disolvente se evapora a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC. Se obtiene un aceite amarillo claro que se purifica por cromatografía sobre 2 placas de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 2 mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (90-10 en volúmenes). La fracción que no contiene más que el producto deseado se extrae con una mezcla de diclorometano-metanol (90-10 en volúmenes), se filtra sobre vidrio sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC.
Se obtienen así 67 mg de 4,4'-O,O-di-(2,2-dimetilpropanoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)
(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un polvo blanco.
El producto obtenido posee las siguientes características:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz), (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm); 1,20 (s, 18H : los 2 OCOC(CH_{3})_{3}); 2,78 (dd, J = 14 y 9 Hz, 1H: 1H del CH_{2} 5alpha); 3,14 (dd, J = 14 y 2,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{3} 5\alpha); de 3,50 a 3,65 (mt, 1H: CH 5\gamma); 3,63 (t ancho, J = 9 Hz, 1H: CH 2\beta); 3,81 (mt, 1H: CH 5\beta); 3,88 (mt, 1H: CH 2\gamma); de 3,95 a 4,05 (mt, 2H: 1H del CH_{2} 2\delta y 1H del CH_{2} 5\delta); 4,24 (dd, J = 12 y 3 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} 5\delta); 4,30 (dd, J = 12 y 2 Hz, 1H : el otro H del CH_{2} 2\delta); 4,63 (d, J = 9 Hz, 1H: OH en 2\beta); 4,86 (d, J = 6,5 Hz, 1H: OH en 5\beta); 4,99 (d ancho, J = 6 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,05 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\gamma); 5,10 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 5\gamma); 5,40 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\alpha); 8,44 (s, 1H: = CH en 6); 8,67 (s, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 4 4,4'-O,O-dipentanoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A 200 mg de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en suspensión en 4 cm^{3} de piridina secada sobre hidróxido de potasio se le añaden, gota a gota, a una temperatura próxima a 20ºC en atmósfera de argón, 0,196 cm^{3} de cloruro de pentanoilo. La disolución obtenida se agita a una temperatura próxima a 20ºC durante 21 horas. El disolvente se evapora a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC. El bruto de reacción se purifica por cromatografía sobre 4 placas de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 2 y 1 mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (90-10 en volúmenes). La fracción que no contiene más que el producto deseado se extrae con una mezcla de diclorometano-metanol (90-10 en volúmenes), se filtra sobre vidrio sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC.
Se obtienen así 58 mg de 4,4'-O,O-dipentanoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un polvo blanco.
El producto obtenido posee las siguientes características:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm); 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H: los CH_{3} de las dos cadenas butilo); 1,32 y 1,52 (2mts, 8H: los 2 CH_{2} centrales de las dos cadenas butilo); 2,32 (t, J = 7,5 Hz, 4H: los OCOCH_{2} de las dos cadenas butilo); 2,75 (dd,J = 14 y 9 Hz, 1H: 1H del CH_{2} 5\alpha); 3,12 (dd, J = 14 y 3 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} 5\alpha); de 3,50 a 3,65 (mt, 1H: CH 5\gamma); 3,61 (t ancho, J = 9 Hz, 1H: CH 2\beta); de 3,70 a 3,95 (mt, 2H: CH 2\gamma y CH 5\beta); de 3,95 a 4,10 (mt, 2H: 1H del CH_{2} 2\delta y 1H del CH_{2} 5\delta); de 4,15 a 4,40 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} 2\delta y el otro H del CH_{2} 5\delta); 4,64 (d, J = 9 Hz, 1H: OH en 2\beta); 4,88 (d, J = 6 Hz, 1H: OH 5\beta); 4,96 (d ancho, J = 6 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,06 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\gamma); 5,12 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 5\gamma); 5,42 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\alpha); 8,42 (s,1H: = CH en 6); 8,66 (s, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 5 4,4'-O,O-di-(2-acetoxibenzoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pira-zina
A 500 mg de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en suspensión en 5 cm^{3} de piridina secada sobre hidróxido de potasio se le añaden, a una temperatura próxima a 20ºC en atmósfera de argón, 816 mg de cloruro del cido 2-acetilsalicílico. La disolución obtenida se agita a una temperatura próxima a 20ºC durante 15 minutos. El disolvente se evapora a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC. El bruto de reacción se purifica por cromatografía a presión atmosférica sobre 40 g de gel de sílice 60 Merck (0,040-0,063 mm) contenidos en una columna de 2 cm de diámetro eluyendo con un gradiente de eluyente constituido por una mezcla de diclorometano-metanol: 100-0 y luego 95-5 en volúmenes. La cromatografía es seguida por cromatografía en capa fina. Las fracciones que no contiene más que el producto deseado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC, para dar 462 mg del producto deseado impuro. Este último se purifica por dos cromatografías sobre placas de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 1mm, 20 x 20 cm) eluyendo con un gradiente de eluyente constituido por una mezcla de diclorometano-metanol, una vez 100-0 en volúmenes y luego dos veces 90-10 en volúmenes). La fracción que no contiene más que el producto deseado se extrae con una mezcla de diclorometano-metano (90-10 en volúmenes), se filtra sobre vidrio sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC.
Se obtienen así 108 mg de 4,4'-O,O-di-(2-acetoxibenzoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)
(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un polvo blanco.
El producto obtenido posee las siguientes características:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm); 2,31 (s, 6H: los 2 OCOCH_{3}); 2,80 (dd, J = 13,5 y 9 Hz, 1H del CH_{2} 5\alpha); 3,17 (dd, J = 13,5 y 2,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} 5\alpha); de 3,60 a 3,75 (mt, 1H: CH 5\gamma); 3,70 (t ancho, J = 9 Hz, 1H: CH 2\beta); 3,86 (mt, 1H: CH 5\beta); 3,97 (mt, 1H: CH 2\gamma); de 4,15 a 4,30 (mt, 2H: 1H del CH_{2} 2\delta y 1H del CH_{2} 5\delta); de 4,40 a 4,55 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} 2\delta y el otro H del CH_{2} 5\delta); 4,74 (d, J = 9Hz, 1H: OH en 2\beta); 4,96 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 5\beta); 5,01 (d ancho, J = 6 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5, 23 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\gamma); 5,28 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 5\gamma); 5,46 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\alpha); 7,24 (d ancho, J = 8 Hz, 2H: los 2 H aromáticos en 3); 7,43 ( t ancho, J = 8 Hz, 2H: los 2 H aromáticos en 5); 7,69 (t ancho, J = 8 Hz, 2H: los 2 H aromáticos en 4); 8,04 (mt, 2H: los 2H aromáticos en 6); 8,45 (s, 1H: = CH en 6); 8,69 (s, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 6 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A 110 mg de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en suspensión en 2,5 cm^{3} de piridina secada sobre tamiz molecuar de 4\ring{A} se le añaden, gota a gota, a una temperatura próxima a 20ºC en atmósfera de argón, 0,63 cm^{3} de cloruro de benzoilo. La suspensión blanca de reacción se agita durante 16 horas a una temperatura próxima a 20ºC. El medio se diluye con 2 cm^{3} de una mezcla de diclorometano-metanol (95-5 en volúmenes). Los disolventes se evaporan con flujo de aire a una temperatura próxima a 20ºC. El residuo obtenido se disuelve con 20 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se lava con 5 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida (0,2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 490 mg de un sólido blanco que se purifica por cromatografía a presión atmosférica sobre 40 g de gel de sílice 60F254 Merck (0,063-0,200 mm) contenidos en una columna de 2,5 cm de diámetro. Se utiliza un gradiente de eluyente constituido por una mezcla de diclorometano-metanol: 100-0 en volúmenes (500 cm^{3}) y luego 95-2 en volúmenes (750 cm^{3}) recogiendo fracciones de 12 cm^{3}. Las fracciones que no contiene más que el producto deseado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (aproximadamente 2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC.
Se obtienen así 347 mg de 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptabenzoil-2-[(1R,2S.3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibu-
til)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de merengue blanco. El producto obtenido posee las siguientes características:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm); de 3,30 a 3,45 (mt, 2H: CH_{2} 5\alpha); 4,60 (dd, J = 12 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} 2\delta); 4,66 (dd, J = 12 y 7 Hz, 1H: 1H del CH_{2} 5\delta); 4,83 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} 2\delta y el otro H del CH_{2} 5\delta); 5,76 (mt, 2H: CH 5\gamma); de 5,80 a 5,95 (mt, 2H: CH 2\gamma y CH 5\beta); 6,20 (dd, J = 7 y 4 Hz, 1H: CH 2\beta); 6,48 (d, J = 4 Hz, 1H:CH 2\alpha); de 7,30 a 8,05 (mt, 35H: los H aromáticos de los 7 OCOC_{6}H_{5}); 8,63 (s, 1H: = CH en 6); 8,70 (s, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 7 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptaacetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A 20 mg de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en suspensión en 0,2 cm^{3} de piridina secada sobre tamiz molecuar de 4\ring{A}, se le añaden, gota a gota, a una temperatura próxima a 20ºC en atmósfera de argón, 0,0945 cm^{3} de anhídrido acético. La disolución obtenida después de una hora de agitación, se agita de nuevo durante 17 horas suplementarias a una temperatura próxima a 20ºC. El disolvente se evapora a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo así obtenido se purifica por cromatografía sobre 2 placas de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 0,5 mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (97-3 en volúmenes). La fracción que no contiene más que el producto deseado se extrae con una mezcla de diclorometano-metanol (85-15 en volúmenes), se filtra sobre vidrio sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC.
Se obtienen así 37,8 mg de 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptaacetil-2-[(1R,2S.3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibu-
til)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)] pirazina en forma de un aceite amarillo pálido.
El producto obtenido posee las siguientes características:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,88-1,92-2,03-2,06-2,08 y 2,19 (6 s, respectivamente 3H -3H -3H- 3H- 6H y 3H: los 7 OCOCH_{3}); 3,09 (AB límite, 2H: CH_{2} 5\alpha); de 4,05 a 4,40 ((mt, 4H: CH_{2} 2\delta y CH_{2} 5\delta); de 5,20 a 5,35 y 5,50 (2mts, respectivamente 2H y 1H: CH 2\gamma -CH 5\beta y CH 5\gamma); 5,62 (dd, J = 9 y 2,5 Hz, 1H: CH 2\beta); 6,14 (d, J = 2,5 Hz, 1H: CH 2\alpha); 8,37 (s, 1H: = CH en 6); 8,44 (s, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 8 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptaacetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]6-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A 60 mg de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]6-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en suspensión en 0,6 cm^{3} de piridina secada sobre tamiz molecuar de 4\ring{A}, se le añaden, gota a gota, a una temperatura próxima a 20ºC en atmósfera de argón, 0,285 cm^{3} de anhídrido acético. La suspensión de reacción se agita durante 15 horas a una temperatura próxima a 20ºC. El disolvente del medio de reacción así obtenido se evapora a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El bruto de reacción se purifica por cromatografía sobre 6 placas de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 0,5 mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (97-3 en volúmenes). La fracción que no contiene más que el producto deseado se extrae con una mezcla de diclorometano-metanol (85-15 en volúmenes), se filtra sobre vidrio sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC.
Se obtienen así 117 mg de 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptaacetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]6-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un merengue blanco.
El producto obtenido posee las siguientes características:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,90-1,99-2,05-2,10-2,12 y 2,20 (6 s, respectivamente 3H -3H -3H- 3H- 6H y 3H: los 7 OCOCH_{3}); 3,16 (AB límite, 2H: CH_{2} 6\alpha); de 4,10 a 4,45 ((mt, 4H: CH_{2} 2\delta y CH_{2} 6\delta); de 5,20 a 5,35 y 5,50 (2mts, respectivamente 2H y 1H: CH 2\gamma -CH 6\beta y CH 6\gamma); 5,64 (dd, J = 9 y 3 Hz, 1H: CH 2\beta); 6,10 (d, J = 3 Hz, 1H: CH 2\alpha); 8,38 y 8,41 (2s, 1H cada uno: = CH en 3 y = CH en 5).
La 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]6-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina puede prepararse según el método descrito en la patente JP 53-90.401.
Ejemplo 9 1,1',2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O,O-octaacetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(1'R,2'S,3'R)(1',2',3',4'-tetrahidroxibutil)]pirazina
A 20 mg de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]6-[(1'R,2'S,3'R)(1',2',3',4'-tetrahidroxibutil)]pirazina en suspensión en 0,2 cm^{3} de piridina secada sobre tamiz molecuar de 4\ring{A}, se le añaden, gota a gota, a una temperatura próxima a 20ºC en atmósfera de argón, 0,104 cm^{3} de anhídrido acético. La suspensión de reacción se agita durante 15 horas a una temperatura próxima a 20ºC. El disolvente se evapora a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 44,7 mg de un sólido blanco que se purifica por cromatografía sobre 2 placas de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 0,5 mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (97-3 en volúmenes). La fracción que no contiene más que el producto deseado se extrae con una mezcla de diclorometano-metanol (85-15 en volúmenes), se filtra sobre vidrio sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC.
Se obtienen así 36,1 mg de 1.1',2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O,O-octaacetil-2-[(1R,2S.3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibu-
til)]5-[(1'R,2'S,3'R)(1',2',3',4'-tetrahidroxibutil)] pirazina en forma de un sódido blanco.
El producto obtenido posee las siguientes características:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,90-2,03-2,10 y 2,22 (4 s,respectivamente 6H -6H - 6H y 6H: los 8 OCOCH_{3}); 4,14 (dd, J = 12,5 y 5,5 Hz, 2H: 1H del CH_{2} 2\delta y 1H del CH_{2} 5\delta); 4,29 (dd, J = 12,5 y 3 Hz, 2H: el otro H del CH_{2} 2\delta y el otro H del CH_{2} 5\delta); 5,31 (mt, 2H: CH 2\gamma y CH 5\gamma); 5,67 (dd, J = 9 y 2 Hz, 2H: CH 2\beta y CH 5\beta); 6,17 (d, J = 2 Hz, 2H: CH 2\alpha y CH 5\alpha); 8,47 (s, 2H: = CH en 3 y = CH en 6).
La 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]6-[(1'R,2'S,3'R)(1',2',3',4'-tetrahidroxibutil)]pirazina puede prepararse según el método descrito en la patente JP 53-90.401 o en Jun et al, J.L. Ann. Chem. 644, 122-7, 1961.
Ejemplo 10 1,2,2',3,3'-O,O,O,O,O-pentabencil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina Preparación de 4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3S)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'S)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A 1,19 g de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en suspensión en 30 cm^{3} de piridina secada sobre tamiz molecuar de 4\ring{A}, se le añaden, gota a gota, a una temperatura próxima a 20ºC en atmósfera de argón, 2,30 cm^{3} de cloruro de terc-butildifenilsililo. La suspensión de reacción se agita durante 2 días y medio a una temperatura próxima a 20ºC al cabo de los cuales el medio se solubiliza. El disolvente se evapora a presión reducida (0,2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El aceite resiual se coevapora con 2 veces 20 cm^{3} de tolueno a presión reducida (0,2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtiene así un aceite amarillo que se purifica por cromatografía a presión atmosférica sobre 200 g de gel de sílice 60F254 Merck (0,063-0,200 mm) contenidos en una columna de 4,5 cm de diámetro. Se utiliza un gradiente de eluyente constituido por una mezcla de diclorometano-metanol: 98-2 en volúmenes (1.000 cm^{3}) y luego 95-5 en volumenes (2.000 cm^{3}) recogiendo fracciones de 25 cm^{3}. Las fracciones que no contienen más que el producto deseado se reúnen y concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC.
Se obtienen así 2,568 g de 4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3S)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'S)
(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un merengue blanco.
El producto obtenido posee las siguientes características:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,02 (s, 18H: los 2C(CH_{3})_{3}); 2,78 (dd, J = 14 y 9 Hz, 1H: 1H del CH_{2} 5\alpha); 3,08 (dd, J = 14 y 2,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} 5\alpha); de 3,55 a 4,00 (mt, 8H: CH 2\beta -CH 2\gamma -CH 5\beta -CH 5\gamma -CH_{2}O 2\delta y CH_{2}O 5\delta); 4,39 (d, J = 9 Hz, 1H : OH en 2\beta); 4,69 (d, J = 7 Hz, 1H: OH en 5\beta); de 4,85 a 5,00 (mt, 2H: OH en 2\gamma y OH en 5\gamma); 5,02 (d ancho, J = 6 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,37 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\alpha); de 7,30 a 7,60 y de 7,65 a 7,80 (2 mts, respectivamente 12H y 8H: los H aromáticos de los 4 fenilos); 8,41 (d, J = 1 Hz, 1H: = CH en 6); 8,66 (d, J = 1 Hz, 1H: = CH en 3).
Preparación de: 1,2,2',3,3'-O,O,O,O,O-pentabencil-4,4'-O,O-di(fenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3S)(1,2,3,4-tetra-hidroxibutil)]5-[(2'S,3'S)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A 100 mg de 4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3S)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'S)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en disolución en 0,5 cm^{3} de dimetilformamida se le añaden sucesivamente a una temperatura próxima a 20ºC y en atmósfera de argón, 1,15 cm^{3} de bromuro de bencilo, 5 mg de yoduro de sodio y 61,5 mg de hidruro de sodio (al 50% en el aceite). El medio de reacción se agita durante 3 horas y 10 minutos a una temperatura próxima a 20ºC en atmósfera de argón. La suspensión naranja así obtenida se diluye con 30 cm^{3} de éter etílico, 5 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y 5 cm^{3} de agua destilada. La fase orgánica se lava con 3 veces 5 cm^{3} de una disolución acuosa saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida (0,4 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 1,34 g de un aceite anaranjado que se purifica por cromatografía a presión atmosférica sobre 50 g de gel de sílice 60F254 Merck (0,063-0,200 mm) contenida en una columna de 2,5 cm. Se utiliza un gradiente de eluyente constituido por una mezcla de diclorometano-ciclohexano que va de 0-100 a 100-0 en volúmenes recogiendo fracciones de 10 cm^{3}. Las fracciones que no contienen más que el producto deseado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa aproximadamente) a una temperatura próxima a 40ºC.
Se obtienen así 39,8 mg de 1,2,2',3,3'-O,O,O,O,O-pentabencil-4,4'-O,O-di(fenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3S)
(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'S)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un aceite amarillo.
El producto obtenido posee las siguientes características:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CDCl_{3}, \delta en ppm): 1,08 (s, 18H: los 2 C(CH_{3})_{3}); 3,12 (AB límite, J = 5 Hz, 2H: CH_{2} 5\alpha); de 3,65 a 3,70 (mt, 2H: CH 5\gamma y 1H de un OCH_{2}Ar); de 3,75 a 3,95 (mt, 4H: CH 2\gamma - 1H del CH_{2}O 5\delta y 1H de un OCH_{2}Ar); 4,04 (d ancho, J = 9 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 5\delta); de 4,05 a 4,15 (mt, 3H; CH 2\beta - el otro H del CH_{2}O 2\delta y 1H de un OCH_{2}Ar); 4,19 (mt, 1H: CH 5\beta); de 4,25 a 4,35 (mt, 3H: 3H correspondiente a los OCH_{2}Ar); 4,43 (d, J = 11 Hz, 1H: 1H de un OCH_{2}Ar); 4,50 (d, J = 12 Hz, 1H: 1H de un OCH_{2}Ar); de 4,55 a 4,85 (mt, 3H: 1H de un OCH_{2}Ar y OCH_{2}Ar); 5,03 (d, J = 3 Hz, 1H: CH 2\alpha); de 6,65 a 7,80 (mt, 45 H: H aromáticos de los 9 fenilos); 8,45 (s, 1H: = CH en 6); 8,80 (s, 1H: = CH en 3).
Preparación de: 1,2,2',3,3'-O,O,O,O,O-pentabencil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A 39 mg de 1,2,2',3,3'-O,O,O,O,O-pentabencil-4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3S)(1,2,3,4-tetra-
hidroxibutil)]5-[(2'S,3'S)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en disolución en 0,5 cm^{3} de tetrahidrofurano secado sobre tamiz molecuar de 4\ring{A} se le añaden a una temperatura próxima a 24ºC, 0,127 cm^{3} de disolución 1M de fluoruro de n-tetrabutilamonio en tetrahidrofurano. El medio de reacción se vuelve inmediatamente rojo y se agita a una temperatura próxima a 24ºC durante 40 minutos. La mezcla de reacción se purifica directamente por cromatografía sobre 3 placas de sílice 60F254 Merck (espesor = 0,5 mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (97-3 en volúmenes). La fracción que no contiene más que el producto deseado se extrae con una mezcla de diclorometano-metanol (85-15 en volúmenes), se filtra sobre vidrio sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC.
Se obtienen así 2,9 mg de 1,2,2',3,3'-O,O,O,O,O-pentabencil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,
3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de una laca incolora.
El producto obtenido posee las siguientes características:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,11 (AB límite, 2H: CH_{2} 5\alpha); de 3,50 a 3,75 (mt, 6H: CH 2\gamma -CH 5\gamma -CH_{2}O -1H del otro CH_{2}O y 1H de un OCH_{2}Ar); 3,87 (d ancho, J = 10 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O); 3,93 (dd, J = 8 y 3,5 Hz, 1H: CH 2\beta); 4,13 (mt, 2H: CH 5\beta y 1H de un OCH_{2}Ar); 4,30 a 4,50 (mt, 5H: 5H correspondiente a los OCH_{2}Ar); de 4,60 a 4,75 (mt, 4H: 1H de un OCH_{2}Ar - OCH_{2}Ar y OH en \delta); 4,78 (t, J = 5 Hz, 1H: OH en \delta); 4,89 (d, J = 3,5 Hz, 1H: CH 2\alpha); de 6,95 a 7,45 (mt,25 H: H aromáticos de los 5 fenilos); 8,56 (s, 1H: = CH en 6); 8,64 (s, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 11 4,4'-O,O-dimetoxiacetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S, 3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A una suspensión de 304 mg de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]
pirazina en 8 cm^{3} de piridina anhidra, en atmósfera de argón, a una temperatura próxima a 25ºC, se añaden gota a gota, 0,226 cm^{3} de cloruro de metoxiacetilo. Después de 48 horas a una temperatura próxima a 25ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (0,5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se recoge con 2 cm^{3} de una mezcla de diclormometano-metanol (80-20 en volumenes) y se filtra sobre vidrio sinterizado. El filtrado se purifica por cromatografía preparativa sobre 6 placas de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 1 mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (80-20 en volúmenes). La fracción que no contiene más que el producto deseado se extrae con una mezcla de diclorometano-metanol (80-20 en volúmenes), se filtra sobre vidrio sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida (0,5 kPa) a una temperatura próxima a 35ºC. Se obtienen así 40 mg de 4,4'-O,O-dimetoxiacetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un aceite pardo viscoso. Este lote se reagrupa con otros 4 lotes preparados de manera semejante (respectivamente 40, 70, 45 y 45 mg), se disuelve en una mezcla de diclormetano-metanol (80-20 en volúmenes), se filtra sobre vidrio sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida (0,5 kPa) a una temperatura próxima a 35ºC. Se obtienen así 225 mg de 4,4'-O,O-dimetoxiacetil-2-[(1R,2S,3R) (1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina. Este lote se purifica por cromatografía preparativa sobre 7 placas de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 0,5 mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (90-10 volúmenes). La fracción que no contiene más que el producto deseado se extrae con una mezcla de diclorometano-metanol (80-20 en volúmenes), se filtra sobre vidrio sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida (0,5 kPa) a una temperatura próxima a 20ºC. Se obtienen así 90 mg de 4,4'-O,O-dimetoxiacetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un aceite pardo espeso. Este lote se reagrupa con otro lote (105 mg) preparado de manera semejante, se disuelve en 5 cm^{3} de metanol, se filtra sobre algodón, y luego se concentra a sequedad en corriente de argón a una temperatura próxima a 30ºC. Se obtienen así 170 mg de 4,4'-O,O-dimetoxiacetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un merengue pardo.
El producto obtenido posee las siguientes características:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,76 y 3,14 (2dd, respectivamente J = 14 y 9 Hz y J = 14 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); 3,35 (los 6H correspondientes a los OCH_{3}); de 3,50 a 3,65 (mt, 2H: CH 5\gamma y CH 2\beta); 3,78 (mt, 1H: CH 5\beta); 3,87 (mt, 1H: CH 2\gamma); de 4,05 a 4,15 (mt, 2H: 1H del CH_{2}O 2\delta y 1H del CH_{2}O 5\delta); 4,08 (s, 4H: COCH_{2}O); 4,33 (dd, J = 12 y 3 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 5\delta); 4,08 (s, 4H: COCH_{2}O); 4,33 (dd, J = 12 y 3 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 5\delta); 4,37 (dd, J = 11 y 2 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 2\delta); 4,68 (d, J = 9 Hz, 1H: OH en 2\beta); 4,90 (d, J = 6,5 Hz, 1H: OH en 5\beta); 4,96 (d ancho, J = 6 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,13 (d, J = 5,5 Hz, 1H: OH en 2\gamma); 5,18 (d,J = 5,5 Hz, 1H: OH en 5\gamma); 5,45 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\alpha); 8,43 20 (s ancho, 1H: = CH en 6); 8,67 (s ancho, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 12 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptaformil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A 650 mg de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en suspensión en 20 cm^{3} de piridina secada sobre tamiz molecular de 4\ring{A}, se añaden, en atmósfera de argón, gota a gota en 30 minutos, a una temperatura próxima a 0ºC en atmósfera de argón, una mezcla de 13 cm^{3} de ácido fórmico y 6 cm^{3} de anhídrido acético. La mezcla de reacción se concentra a continuación a sequedad y luego se coevapora con tolueno, a presión reducida (aproximadamente 2,7 kPa), a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 1,1 g de un sólido blanco. Una muestra de 500 mg de este sólido blanco se recoge con 7,5 cm^{3} de diclorometano y algunas gotas de metanol para formar una suspensión. La parte soluble de esta suspensión se purifica por cromatografía preparativa sobre 5 placas de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 1 mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano-acetato de etilo (7-3 en volúmenes). La fracción que no contiene más que el producto deseado se extrae con una mezcla de diclorometano-metanol (90-10 en volúmenes), se filtra sobre vidrio sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 116 mg de 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptaformil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de una laca que cristaliza parcialmente. La parte insoluble de la suspensión anterior se recoge con diclorometano y se purifica por cromatografía preparativa sobre 3 placas de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 1mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano- acetato de etilo (6-4 en volúmenes). La fracción que no contiene más que el producto deseado se extrae con acetato de etilo, se filtra sobre vidrio sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 43 mg de una segunda fracción de 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptaformil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de una laca incolora. Las dos fracciones anteriores de 1,2,2',3,3',4, 4'-O,O,O,O,O,O,O-heptaformil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina se reagrupan con otra fracción de este mismo producto preparado en condiciones idénticas para formar un lote único que representa 232 mg.
El producto obtenido posee las siguientes características:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,22 (dd, J = 15 y 9,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} 5\alpha); de 3,30 a 3,40 (mt: 1H correspondiente al otro H del CH_{2}5\alpha); 4,24 (dd, J = 12 y 6 Hz, 1H: del CH_{2} 2\delta); 4,32 (dd, J = 12 y 7,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} 5\delta); 4,49 (dd, J = 12 y 2,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} 2\delta); 4,53 (dd, J = 12 y 3 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} 5\delta); 5,33 (mt, 1H: CH 2\gamma); 5,40 (mt, 1H: CH 5\gamma); 5,62 (mt, 1H: CH 5 \beta); 5,74 (dd, J = 7 y 4 Hz, 1H: CH 2\beta); 6,18 (d, J = 4 Hz, 1H: CH 2\alpha); 8,10 -8,16 -8,25 -8,28 -8,30 -8,34 y 8,43 (7s, 1H cada uno : los 7 HC = O); 8,63(s ancho, 1H: = CH en 6); 8,66 (s ancho, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 13 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptamonosuccinato de metilo-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A 50 mg de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina, 50 mg de tamiz molecular de 4\ring{A} en polvo y 228 mg de monosuccinato de metilo en suspensión en 1 cm^{3} de N,N-dimetilformamida anhidra, se añaden sucesivamente, a una temperatura próxima a 24ºC, en atmósfera de argón, 368 mg de diciclohexilcarbodiimida y 6 mg de 4-(N,N-dimetilamino)-piridina. Después de 5 horas a una temperatura próxima a 24ºC, la mezcla de reacción se diluye con 30 cm^{3} de acetato de etilo, se lava con 3 veces 8 cm^{3} de agua, 8 cm^{3} de una disolución acuosa saturada en cloruro de sodio, y luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio sinterizado, y se concentra a sequedad a presión reducida (0,5 kPa) a una temperatura próxima a 42ºC. Se obtienen así 608 mg de un sólido rosado que se purifica por cromatografía a presión atmosférica sobre 40 g de gel de sílice 60F254 Merck (0,063-0,200 mm) contenidos en una columna de 2,5 cm de diámetro. Se utiliza un gradiente de elución constituido por una mezcla de diclorometano-metanol 99-1 en volúmenes (0,25 l) y luego 98-2 en volúmenes (0,25 l) recogiendo fracciones de 12 cm^{3}. Las fracciones que no contiene más que el producto deseado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (aproximadamente 2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 116,6 mg de 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptamonosuccinato de metilo-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un aceite incoloro.
El producto obtenido posee las siguientes características:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 2,25 a 2,85 (mt,28H: los 7 COCH_{2}CH_{2}CO); 3,15 (dd, J = 14 y 9 Hz, 1H: 1H del CH_{2} 5\alpha); de 3,20 a 3,35 (mt: 1H correspondiente al otro H del CH_{2} 5\alpha); 3,62 y 3,65 (2s, 21H en total: los 7 COOCH_{3}); 4,16 (dd, J = 12 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2}O 2\delta); 4,25 (dd, J = 12 y 7 Hz, 1H: 1H del CH_{2}O 5\delta); 4,38 (mt, 2H: el otro H del CH_{2}O 2\delta y el otro H del CH_{2}O 5\delta); 5,25 (mt, 2H: CH 2\gamma y CH 5\gamma); 5,47 (mt, 1H: CH 5\beta); 5,59 (dd, J = 8 y 4 Hz, 1H: CH 2\beta); 6,00 (d, J = 4 Hz, 1H: CH 2\alpha); 8,58(s, 2H: = CH en 6 y = CH en 3).
Ejemplo 14 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptamonoglutarato de etilo-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A 500 mg de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R) (2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina, 2g de tamiz molecular de 4\ring{A} en polvo y 2,76 g de monoglutarato de etilo en suspensión en 10 cm^{3} de N,N-dimetilformamida anhidra, se le añaden sucesivamente, a una temperatura próxima a 24ºC, en atmósfera de argón, 3,68 g de diciclohexilcarbodiimida y 60 mg de 4-(N,N-dimetilamino)-piridina. Después de 13 horas a una temperatura próxima a 22ºC, la mezcla de reacción se filtra sobre vidrio sinterizado. El vidrio sinterizado se enjuaga con 60 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con 2 veces 30 cm^{3} de una disolución acuosa saturada en hidrogenocarbonato de sodio, 6 veces 30 cm^{3} de agua y 30 cm^{3} de una disolución acuosa saturada en cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio sinterizado, y se concentra a sequedad a presión reducida (0,6 kPa) a una temperatura próxima a 42ºC. Se obtienen así 2,16 g de un aceite pardo del que se purifica una muestra de 200 mg por cromatografía preparativa sobre 8 placas de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 0,5 mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (97-3 en volúmenes). La fracción que no contiene más que el producto deseado se extrae con una mezcla de diclorometano-metanol (85-15 en volúmenes), se filtra sobre vidrio sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 82,6 mg de 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptamonoglutarato de etilo-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un aceite incoloro.
El producto obtenido posee las siguientes características:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,17 (t, J = 8 Hz, 21H: los 7 CH_{3}); de 1,50 a 1,85 (mt, 14H: los 7 CH_{2} centrales); de 2,10 a 2,60 (mt, 28H: los 14 COCH_{3}); 3,11 (dd, J = 14 y 9 Hz, 1H: 1H del CH_{2} 5\alpha); 3,22 (dd, J = 14 y 3,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} 5\alpha); 4,05 (mt, 14H: los 7 COOCH_{2}); de 4,10 a 4,25 (mt, 2H: 1H del CH_{2} 2\delta y 1H del CH_{2} 5\delta); 4,31 y 4,39 (d ancho y dd, respectivamente J = 12 Hz y J = 12 y 3 Hz, 1H cada uno: el otro H del CH_{2} 2\delta y el otro H del CH_{2} 5\delta); 5,23 (mt, 2H: CH 2\gamma y CH 5\gamma); 5,44 (mt, 1H: CH 5\beta); 5,54 (dd, J = 7 y 4 Hz, 1H: CH 2\beta); 5,98 (d, J = 4 Hz, 1H: CH 2\alpha); 8,53(s ancho, 2H: = CH en 3 y = CH en 6).
Ejemplo 15 1,2-O,O-3,4-,O,O-3',4'-,O,O-tricarbonil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A 1,52 g de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)] 5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en suspensión en 50 cm^{3} de piridina anhidra, a una temperatura próxima a 20ºC, en atmósfera de argón, se añaden 1,567 cm^{3} de cloroformiato de fenilo. Después de 66 horas a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se recoge y se agita con una mezcla de 50 cm^{3} de diclorometano y 25 cm^{3} de agua. Después de decantación, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio sinterizado, y se concentra a sequedad a presión reducida a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 2 g de un aceite pardo espeso. La fase acuosa se filtra sobre vidrio sinterizado, y el residuo sólido, secado al aire, proporciona 54 mg de 1,2-O,O-3,4-,O,O 3',4'-,O,O-tricarbonil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S, 3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 1,2 g de un aceite pardo claro que se purifica por cromatografía a presión atmosférica sobre una altura de 20 cm de gel de sílice 60F254 Merck (0,063-0,040 mm) contenidos en una columna de 1,5 cm de diámetro, utilizando un eluyente constituido por una mezcla de diclorometano-metanol (95-5 en volúmenes) y recogiendo fracciones de 15 cm^{3}. Las fracciones que no contienen más que el producto deseado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (aproximadamente 2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 0,34 g de 1,2-O,O-3,4-,O,O-3',4'-,O,O-tricarbonil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un sólido pastoso amarillo. Las muestras de 54 mg y 0,34 g de 1,2-O,O 3,4-,O,O 3',4'-,O,O-tricarbonil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina anteriores se reúnen, y se disuelven en 10 cm^{3} de dimetilsulfóxido. La disolución obtenida se filtra sobre vidrio sinterizado y se concentra a presión reducida (aproximadamente 0,2 kPa) a una temperatura próxima a 75ºC. El aceite pardo claro obtenido se disuelve en seguida en 4 cm^{3} de metanol. El producto insoluble formado se filtra sobre vidrio sinterizado, se lava con 3 veces 1 cm^{3} de metanol, se seca al aire y luego se seca a presión reducida (1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 0,252 g de 1,2-O,O-3,4-,O,O-3',4'-,O,O-tricarbonil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un polvo pardo.
El producto obtenido posee las siguientes características:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,91 y 3,00 (2dd, respectivamente J = 14 y 9 Hz y J = 14 y 4 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); 4,22 (mt, 1H: CH 5\beta); de 4,40 a 4,55 (mt, 2H: 1H del CH_{2}O 2\delta y 1H del CH_{2}O 5\delta); 4,56 (t, J = 8,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 5\delta); 4,70 (t, J = 8,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 5\delta); 4,82 (mt, 1H: CH 5\gamma); 5,25 a 5,40 (mt, 2H: CH 2\gamma y CH 2\beta); 5,65 (d, J = 5,5 Hz, 1H: OH en 5\beta); 6,12 (d, J = 5 Hz, 1H: CH 2\alpha); 8,71 (d, J = 1 Hz, 1H: = CH en 6); 8,63 (d, J = 1 Hz, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 16 3,4-O,O-3',4'-O,O-bis-carbonil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pira-zina
A 1,52 g de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en suspensión en 50 cm^{3} de piridina anhidra, a una temperatura próxima a 20ºC, en atmósfera de argón, se añaden 2,19 cm^{3} de cloroformiato de fenilo. Después de 72 horas a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El aceite pardo claro obtenido se recoge y se agita con una mezcla de 25 cm^{3} de acetato de etilo y 25 cm^{3} de agua. Después de decantación, la fase orgánica se lava con 2 veces 5 cm^{3} de agua, mientras que la fase acuosa se lava con 5 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases acuosas se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (0,5 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. Se obtienen así 2,74 g de un sólido pastoso amarillo claro. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran sobre vidrio sinterizado y se concentran a sequedad a presión reducida (0,5 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. Se obtienen así 2,86 g de un aceite pardo espeso. El sólido pastoso amarillo claro anterior (2,74 g) se purifica por cromatografía a presión atmosférica sobre una altura de 20 cm de gel de sílice 60F254 Merck (0,063-0,040 mm) contenidos en una columna de 2,5 cm de diámetro, utilizando un eluyente constituido por una mezcla de diclorometano-metanol (95-5 y luego 90-10 en volúmenes) y recogiendo fracciones de 15 cm^{3}. Las fracciones que no contienen más que el producto deseado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (aproximadamente 2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El sólido pastoso blanco obtenido (1,4 g) se recoge con 5 cm^{3} de metanol, se agita algunos minutos, se filtra sobre vidrio sinterizado, se lava con 3 veces 2 cm^{3} de metanol, y se seca al aire. Se obtienen así 0,183 g de un polvo blanco que se reúne con otro lote preparado de forma semejante (70 mg). La mezcla obtenida se disuelve con 4 cm^{3} de dimetilsulfóxido, se filtra sobre vidrio sinterizado y se concentra a presión reducida (0, kPa) a una temperatura próxima a 70ºC. Se obtienen así 0,5 g de un aceite pardo que se disuelve en 1 cm^{3} de metanol. Después de adición gota a gota de 5 cm^{3} de agua, la mezcla se lleva a una temperatura próxima a 4ºC durante 48 horas y luego se filtra sobre vidrio sinterizado. El producto insoluble formado se lava con 2 cm^{3} de agua, se seca al aire y luego se seca a presión reducida (0, kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 188 mg de 3,4-O,O-3',4'-,O,O-bis-carbonil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un polvo pardo.
El producto obtenido posee las siguientes características:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,84 y 2,92 (2dd, respectivamente J = 14 y 9 Hz y J = 14 y 5 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); 4,11(mt, 1H: CH 2\beta); de 4,20 (mt, 1H: CH 5\beta); 4,48 (dd, J = 9 y 6,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2}O 5\delta); de 4,50 a 4,60 (mt, 3H: CH_{2}O 2\delta y el otro H del CH_{2}O 5\delta); 4,78 (s ancho, 1H: CH 2\alpha); 4,80 (mt, 1H: CH 5\gamma); 5,02 (mt, 1H: CH 2\gamma); de 5,40 a 6,00 (3 mts, 1H cada uno: OH en 2\alpha -OH en 2\beta y OH en 5\beta); 8,51 (s, 1H: = CH en 6); 8,68 (s, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 17 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptamonofumarato de etilo-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A 304 mg de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina, 1,51 g de monofumarato de etilo, 2,27 g de diciclohexicarbodiimida y 37 mg de 4-(N,N-dimetilamino)-piridina, se añaden, a una temperatura próxima a 20ºC, en atmósfera de argón, 6 cm^{3} de N,N-dimetilformamida anhidra. Después de 24 horas a una temperatura próxima a 22ºC, la mezcla de reacción se diluye con 10 cm^{3} de agua y 25 cm^{3} de acetato de etilo, se agita y se filtra sobre vidrio sinterizado. El vidrio sinterizado se enjuaga con 5 cm^{3} de acetato de etilo. Después de decantación del filtrado, la fase orgánica se lava con 6 veces 20 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio sinterizado, y se concentra a sequedad a presión reducida a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 2,1 g de un aceite pardo que se purifica por cromatografía a presión atmosférica sobre una altura de 20 cm de gel de sílice 60F254 Merck (0,063-0,040 mm) contenidos en una columna de 1 cm de diámetro, utilizando un eluyente constituido por una mezcla de diclorometano-metanol (99-1 en volúmenes) y recogiendo fracciones de 12 cm^{3}. Las fracciones que no contienen más que el producto deseado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (aproximadamente 2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 1,4 g de una aceite espeso casi incoloro, del que se purifican 1,3 g por cromatografía a presión atmosférica sobre una altura de 30 cm de gel de sílice 60F254 Merck (0,063-0,040 mm) contenidos en una columna de 1,5 cm de diámetro, utilizando un eluyente constituido por una mezcla de diclorometano-metanol (99-1 en volúmenes) y recogiendo fracciones de 12 cm^{3}. Las fracciones que no contienen más que el producto deseado se reúnen y concentran a sequedad a presión reducida (aproximadamente 2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 305 mg de una pasta pardo pálida que se purifica por cromatografía preparativa sobre 10 placas de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 0,5 mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (99-1 en volúmenes). La fracción que no contienen más que el producto deseado se extrae con una mezcla de diclorometano-metanol (90-10 en volumenes, se filtra sobre vidrio sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 205 mg de un aceite incoloro que se recoge con 5 cm^{3} de diclorometano. La disolución obtenida se filtra sobre algodón, y se concentra a sequedad a presión reducida (aproximadamente 2,7 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC. Se obtienen así 203 mg de 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptamonofumarato de etilo-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un aceite incoloro.
El producto obtenido posee las siguientes características:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,27 (mt, 21H: los CH_{3} de los etilos); de 3,20 a 3,40 (mt: los 2H correspondientes a los CH_{2} 5\beta); 4,21 (mt, 14H: los OCH_{2} de los etilos); 4,41 (dd, J = 13 y 5 Hz, 1H: 1H del CH_{2}O 2\delta); 4,48 (dd, J = 12 y 7 Hz, 1H: 1H del CH_{2}O 5\delta); 4,57 (dd, J = 13 y 2 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 2\delta); 4,63 (dd, J = 12 y 3 Hz, el otro H: 1H del CH_{2}O 5\delta); 5,46 (mt, 1H: CH 5\gamma); 5,53 (mt, 1H: CH 2\gamma); 5,65 (mt, 1H: CH 5\gamma); 5,79 (dd, J = 8 y 3,5 Hz, 1H: CH 2\beta); 6,23 (d, J = 3,5 Hz, 1H: CH 2\alpha); de 6,50 a 6,95 (mt, 14H: los CH=CH); 8,61 (s ancho, 1H: = CH en 6); 8,71 (s ancho, 1H:=CH en 3).
Ejemplo 18 1,2,2',-O,O,O-tribenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
Primera vía
Preparación de: 3,4-O,O-3',4'-O,O-bis-pentiliden-2-[(1R,2S,3S)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'S)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A 500 mg de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en suspensión en 12 cm^{3} de dimetilformamida, se añaden sucesivamente, a una temperatura próxima a 20ºC, 2,18 cm^{3} de ciclopentanona y 31 mg de ácido para-toluenosulfónico monohidrato. La disolución obtenida después de 30 minutos de agitación a una temperatura próxima a 20ºC se agita de nuevo durante 2 horas 30 minutos a una temperatura próxima a 20ºC. Se añade a continuación sulfato de magnesio y el medio de reacción se agita durante 16 horas suplementarias a una temperatura próxima a 20ºC. El medio se calienta a continuación a una temperatura próxima a 60ºC durante 4 horas. Se deja que el medio de reacción vuelva a una temperatura próxima a 20ºC y se diluye con una mezcla de 10 cm^{3} de agua destilada y 10 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica, después de decantación, se lava 2 veces con 10 cm^{3} de agua destilada. Las fases acuosas se reúnen y se extraen con una vez 10 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran sobre vidrio sinterizado y luego se concentran a sequedad a presión reducida (0,27 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC. Se obtienen así 224 mg de una laca amarilla que se purifica por cromatografía sobre 4 placas de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 1 mm, 20 x 20 cm) eluyendo con acetato de etilo. La fracción que no contienen más que el producto deseado se extrae con una mezcla de diclorometano-metanol (90-10 en volumenes, se filtra sobre vidrio sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 20ºC.
Se obtienen así 77 mg de 3,4-O,O-3',4'-O,O-bis-ciclopentiliden-2-[(1R,2S,3S)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,
3'S)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un aceite amarillo pálido.
El producto obtenido posee las siguientes características:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,50 a 1,80 (mt,16H: los 4 CH_{2} de los dos ciclopentilos); 2,76 (dd, J = 14 y 9 Hz, 1H: 1H del CH_{2} 5\alpha); 3,03 (dd, J = 14 y 3,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} 5\alpha); 3,62 (t ancho, J = 7 Hz, 1H: CH 2\beta); 3,77 (mt, 1H: CH 5\beta); de 3,70 a 4,00 (2 mts, respectivamente 3H y 2H: CH 5\gamma - CH_{2}O 2\delta y CH_{2}O 5\delta); 4,15 (mt, 1H: CH 2\gamma); 4,78 (d ancho, J = 6 Hz, 1H: CH 2\alpha); 4,82 (d, J = 8 Hz, 1H: OH en 2\beta); 5,04 (d, J = 6,5 Hz, 1H: OH en 5\beta); 5,56 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\alpha); 8,43(s, 1H: = CH en 6); 8,65 (s, 1H: = CH en 3).
Preparación de: 1,2,2'-O,O,O-tribenzoil 3,4-O,O-3',4'-O,O-bis-ciclopentiliden-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidro-xibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A una disolución de 730 mg de 3,4-O,O-3',4'-O,O-bis-ciclopentiliden-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibu-
til)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en 8 cm^{3} de pridina anhidra, en atmósfera de argón, a una temperatura próxima a 23ºC, se añaden gota a gota 0,97 cm^{3} de cloruro de benzoilo. Después de 3 horas a una temperatura próxima a 23ºC, la mezcla de reacción se diluye con 10 cm^{3} de diclorometano y 5 cm^{3} de agua, se agita durante 5 minutos y luego se decanta. La fase orgánica se lava con 5 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre papel y luego se concentra a sequedad y se coevapora con tolueno a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 1,9 g de un aceite amarillo que se purifica por cromatografía a presión atmosférica sobre 200 g de gel de sílice 60F254 Merck (0,063-0,200 mm) contenidos en una columna de 4 cm de diámetro, utilizando un gradiente de elución (diclorometano-metanol 100-0 y luego 98-2 en volúmenes) y recogiendo fracciones de 30 cm^{3}. Las fracciones que no contienen más que el producto deseado se reúnen y concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El merengue obtenido se recoge en éter etílico y se concentra a sequedad a presión reducida (aproximadamente 2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 1,14 g de 1,2,2',-O,O,O-tribenzoil 3,4-O,O-3',4'-O,O-bis-ciclopentiliden-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-etrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un sólido amorfo de color marfil.
El producto obtenido posee las siguientes características:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,40 a 1,70 (mt,16H: los CH_{2} de los ciclopentilos); 3,14 y 3,23 (2 dd, respectivamente J = 14 y 8 Hz y J = 14 y 5 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); 3,89 (dd, J = 9 y 6 Hz, 1H: 1H del CH 5 \delta); de 3,90 a 4,05 ( mt, 3H: CH_{2}O 2\delta y el otro H del CH_{2}O 5\delta); 4,25 (mt, 1H: CH 5\gamma); 4,39 (mt, 1H: CH 2\gamma); 5,48 (mt, 1H: CH 5\beta); 5,82 (t, J = 5 Hz, 1H: CH 2\beta); 6,29 (d, J = 5 Hz, 1H: CH 2\alpha); de 7,35 a 8,05 (mt, 15H: H aromáticos); 8,56 (d, J = 1 Hz, 1H: = CH en 6); 8,63 (d, J = 1 Hz, 1H: = CH en 3).
Preparación de: 1,2,2',-O,O,O-tribenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A una disolución de 500 mg de 1,2,2',-O,O,O-tribenzoil 3,4-O,O-3',4'-O,O-bis-ciclopentiliden-2-[(1R,2S,3R)
(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en 4 cm^{3} de diclorometano, a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden lentamente 0,614 cm^{3} de ácido trifluoroacético (ácido trifluoroacético al 80% en disolución acuosa). Después de 80 minutos a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden a la mezcla de reacción 6 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio limitando el desprendimiento gaseoso. Después de decantación, la fase acuosa se vuelve a extraer con 3 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y luego se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 400 mg de un merengue color marfil. La mitad de este merengue marfil se purifica por cromatografía preparativa sobre 8 placas de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 0,5 mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (95-5 en volúmenes). La fracción que no contiene más que el producto deseado se extrae con una mezcla de diclorometano-metanol (90-10 en volúmenes), se filtra sobre vidiro sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 116 mg de 1,2,2',-O,O,O-tribenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un merengue blanco. El resto del merengue color marfil se purifica según el mismo método y se obtienen 124 mg de 1,2,2',-O,O,O-tribenzoil-2-[(1R,2S, 3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de merengue blanco.
El producto obtenido posee las siguientes características:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,21 (AB límite, 2H: CH_{2} 5\alpha); de 3,30 a 3,55 (mt: 4H correspondiente a los CH_{2} 2\delta y CH_{2}5\delta); 3,74 (mt: 1H: CH 5\gamma); 3,84 (mt: 1H: CH 2\gamma); 4,71 (mt: 2H: OH en 2\delta y OH en 5\delta); 5,16 (d, J = 5,5 Hz, 1H: OH 5\gamma); 5,39 ( mt, 2H: CH 5\beta y OH en \gamma); 5,67 (dd, J = 7 y 4 Hz, 1H: CH 2\beta); 6,43 (d, J = 4 Hz, 1H: CH 2\alpha); de 7,30 a 8,05 (mt, 15H: H aromáticos); 8,45 (d, J = 1 Hz, 1H: = CH 6); 8,53 (d, J = 1 Hz, 1H: = CH en 3).
Segunda vía
La 1,2,2',-O,O,O-tribenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazi-
na puede obtenerse igualmente, en las mismas condiciones que anteriormente (desprotección en un medio diclorometano-ácido trifluoroacético, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 40ºC) a partir del derivado 1,2,2'-O,
O,O-tribenzoil-3,4-O,O-3',4'-O,O-bis-ciclohexiliden-2-[(1R,2S,3S)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'S)(2',3',
4'-trihidroxibutil)]pirazina, que puede ser preparado de la siguiente forma:
Preparación de: 3,4-O,O-3',4'-O,O-bis-ciclohexiliden-2-[(1R,2S,3S)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'S)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
Primer método
A 500 mg de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en suspensión en 12 cm^{3} de dimetilformamida, se añaden sucesivamente a una temperatura próxima a 20ºC, 2,54 cm^{3} de ciclohexanona y 31 mg de ácido para-toluenosulfónico monohidrato. La disolución obtenida después de 15 minutos de agitación a una temperatura próxima a 20ºC se agita de nuevo durante 2 horas 30 minutos a una temperatura próxima a 20ºC. Se añade a continuación sulfato de magnesio y el medio de reacción se agita durante 16 horas suplementarias a una temperatura próxima a 20ºC. El medio se calienta a continuación a una temperatura próxima a 60ºC durante algunos minutos y se vuelve blanco, lechoso. El medio de reacción se deja que vuelva a una temperatura próxima a 20ºC y se diluye con una mezcla de 10 cm^{3} de agua destilada y 10 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica, después de decantación, se lava con 2 veces 10 cm^{3} de agua destilada. Las fases acuosas se reúnen y se extraen con una vez 10 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran sobre vidrio sinterizado y luego se concentran a sequedad a presión reducida (0,27 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC. Se obtienen así 910 mg de un merengue amarillo pálido que se recoge con 10 cm^{3} de éter etílico. Después de 10 minutos de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, el insoluble se filtra sobre vidrio sinterizado, se enjuaga con 5 cm^{3} de éter etílico para dar un producto blanco en forma de copos que se seca a una temperatura próxima a 40ºC a presión reducida (0,27 kPa).
Se obtienen así 417 mg de 3,4-O,O-3',4'-O,O-bis-ciclohexiliden-2-[(1R,2S,3S)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'S)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un sólido blanco.
Segundo método
A 300 mg de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en suspensión en 4 cm^{3} de dimetilformamida, se añaden sucesivamente a una temperatura próxima a 20ºC, 0,153 cm^{3} de ciclohexanona y 0,244 cm^{3} de trietilortoformiato y 0,05 cm^{3} de tetrahidrofurano saturado en ácido clorhídrico (valoración = 10M). La disolución obtenida después de 5 minutos de agitación a una temperatura próxima a 20ºC se agita durante cinco días suplementarios a una temperatura próxima a 20ºC. El medio de reacción se recoge con una mezcla de 10 cm^{3} de agua destilada y 10 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica, después de decantación, se lava con 2 veces 10 cm^{3} de agua destilada. Las fases acuosas se reúnen y extraen con 12 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran sobre vidrio sinterizado y luego se concentran a sequedad a presión reducida (1,33 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC. Se obtienen así 324 mg de una laca incolora que se purifica, después de disolución en un mínimo de diclorometano con una traza de metanol, por cromatografía sobre 6 placas de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 1 mm, 20 x 20 cm) eluyendo con acetato de etilo. La fracción que no contiene más que el producto deseado se extrae con una mezcla de diclorometano-metanol (90-10 en volúmenes), se filtra sobre vidiro sinterizado y se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El sólido blanco así obtenido se recoge con éter etílico y luego se filtra sobre vidrio sinterizado para proporcionar 116 mg de 3,4-O,O-3',4'-O,O-bis-ciclohexiliden-2-[(1R,2S,3S)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'S)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
El producto obtenido posee las siguientes características:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,25 a 1,65 (mf: 20H: los 10 CH_{2} de los dos ciclohexilos); 2,76 (dd, J = 14 y 9 Hz, 1H: 1H del CH_{2} 5\alpha); 3,04 (dd, J = 14 y 3,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} 5\alpha); 3,61 (dt, J = 7 y 1,5 Hz, 1H: CH 2\beta); 3,77 (mt, 1H: CH 5\beta); de 3,80 a 3,95 y de 3,95 a 4,10 (2mts, respectivamente 3H y 2H: CH 5\gamma - CH_{2}O 2\delta y CH_{2}O 5\delta); 4,18 (mt, 1H: CH 2\gamma); 4,80 (mt, 2H: CH 2\alpha y OH en 2\beta); 5,02 (d, J = 7 Hz, 1H: OH en 5\beta); 5,54 (d, J = 6,5 Hz, 1H: OH en 2\alpha); 8,43 (s, 1H: = CH en 6); 8,65 (s, 1H: = CH en 3).
Preparación de: 1,2,2'-O,O,O-tribenzoil 3,4-O,O-3',4'-O,O-bis-ciclohexiliden-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidro-xibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A una disolución de 200 mg de 3,4-O,O-3',4'-O,O-bis-ciclohexiliden-2-[(1R,2S,3R) (1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en 5 cm^{3} de piridina anhidra, en atmósfera de argón, a una temperatura próxima a 23ºC, se añaden gota a gota 0,175 cm^{3} de cloruro de benzoilo. Después de 1,25 horas a una temperatura próxima a 23ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (aproximadamente 2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El sólido blanco quebradizo obtenido se recoge con diclorometano. La suspensión obtenida se filtra sobre vidrio sinterizado, y el filtrado se purifica por depósito sobre cromatografía preparativa (4 placas de gel de sílice 60F254 Merck, espesor = 1 mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla ciclohexano-acetato de etilo (50-50 en volúmenes). Las fracciones que no contienen más que el producto deseado se extraen con acetato de etilo, se filtran sobre vidiro sinterizado y luego se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así:
64 mg de 1,2'-O,O-dibenzoil-3,4-O,O-3',4'-O,O-bis-ciclohexiliden-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un merengue blanco,
y 210 mg de 1,2,2'-O,O,O-tribenzoil-3,4-O,O-3',4'-O,O-bis-ciclohexiliden-2-[(1R, 2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxi-
butil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un merengue blanco.
Los productos obtenidos poseen las características siguientes:
1,2'-O,O-dibenzoil-3,4-O,O-3',4'-O,O-bis-ciclohexiliden-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,20 a 1,60 (mf: 20H: los CH_{2} de los ciclohexilos); 3,18 y 3,25 (2 dd, respectivamente J = 14 y 8 Hz y J = 14 y 5 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); 3,84 (desdoblado, J = 8 y 3 Hz, 1 H: CH 2\beta); 3,91 y 4,01 (2 dd, respectivamente J = 8,5 y 5 Hz y J = 8,5 y 7 Hz, 1H cada uno: CH_{2}O 2\delta); 3,96 (dd, J = 8 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2}O 5\delta); de 4,05 a 4,15 (mt, 2H: CH 2\gamma y el otro H del CH_{2}O 5\delta); 4,35 (mt: 1H: CH 5\gamma); 5,54 (d, J = 8 Hz, 1H: OH en 2\beta); 5,58 (mt: 1H: CH 5\beta); 6,03 (d, J = 3 Hz, 1H: CH 2\alpha); 7,47 y 7,58 (2t, J = 7,5 Hz, 2H cada uno: H aromáticos en meta del C=O); 7,62 y 7,72 (2t, J = 7,5 Hz, 1H cada uno: H aromático en para del C=O); 7,87 y 8,13 (2d, J = 7,5 Hz, 2H cada uno: H aromáticos en orto del C=O); 8,50 (s ancho, 1H: = CH en 6); 8,59 (s ancho, 1H: = CH en 3).
1,2,2'-O,O,O-tribenzoil 3,4-O,O-3',4'-O,O-bis-ciclohexiliden-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S, 3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,20 a 1,60 (mt: 20H: los CH_{2} de los ciclohexilos); 3,14 y 3,23 (2 dd, respectivamente J = 14 y 8 Hz y J = 14 y 5 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); 3,88 (dd, J = 9 y 6 Hz, 1H: 1H del CH_{2}O 5\delta); de 3,95 a 4,10 (mt, 3H: CH_{2}O 2\delta y el otro H del CH_{2}O 5\delta); 4,29 (mt: 1H: CH 5\gamma); 4,43 (mt, 1H: CH 2\gamma); 5,49 (mt, 1H: CH 5\beta); 5,83 (t, J = 5 Hz, 1H: CH 2\beta); 6,31 (d, J = 5 Hz, 1H: CH 2\alpha); de 7,35 a 8,10 (mts, 15H: H aromáticos); 8,56 (s, 1H: = CH en 6); 8,64 (s, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 19 1,2'-O,O-dibenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
La 1,2'-O,O-dibenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina se puede obtener en las mismas condiciones que las utilizadas para la preparación de la 1,2,2'-O,O, O-tribenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)] 5-[(2'S,'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina pero a partir del derivado 1,2'-O, O-dibenzoil 3,4-O,O-3',4'-O,O-bis-ciclohexiliden-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina, preparada tal como se ha descrito en el ejemplo anterior.
Ejemplo 20
20a) 1,2,2',4,4'-O,O,O,O,O-pentabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
20b) 1,2,2',3,4'-O,O,O,O,O-pentabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
20c) 1,2,2',3',4-O,O,O,O,O-pentabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
20d) 1,2,2',3,3'-O,O,O,O,O-pentabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
Preparación de: 1,2,2',3,3'-O,O,O,O,O-pentabenzoil-4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A una disolución de 600 mg de 4,4'-O,O-di(difenil-terc-btuilsilil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en 6 cm^{3} de piridina anhidra, en atmósfera de argón, a una temperatura próxima a 25ºC, se añaden gota a gota 0,892 cm^{3} de cloruro de benzoilo. Después de 20 horas a una temperatura próxima a 25ºC, la mezcla de reacción se diluye con 50 cm^{3} de acetato de etilo, se lava con 2 veces 10 cm^{3} de agua y luego 10 cm^{3} de una disolución acuosa saturada en cloruro de sodio. Después de decantación, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 1,81 g de un aceite amarillo que se purifica por cromatografía a presión atmosférica sobre 100 g de gel de sílice 60F254 Merck (0,063-0,200 mm) contenidos en una columna de 3 cm de diámetro, eluyendo con diclorometano y recogiendo fracciones de 25 cm^{3}. Las fracciones que no contienen más que el producto deseado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (aproximadamente 2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 838 mg de 1,2,2',3,3'-O,O,O,O,O-pentabenzoil-4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un merengue blanco.
El derivado 4,4'-O,O-di(difenil-terc-btuilsilil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina se puede preparar tal como se describe en el ejemplo 10.
Preparación de:
20a) 1,2,2',4,4'-O,O,O,O,O-pentabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
20b) 1,2,2',3,4'-O,O,O,O,O-pentabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
20c) 1,2,2',3',4-O,O,O,O,O-pentabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
20d) 1,2,2',3,3'-O,O,O,O,O-pentabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
A una disolución de 30 mg de 1,2,2',3,3'-O,O,O,O,O-pentabenzoil-4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en 0,5 cm^{3} de diclorometano, en atmósfera de argón, a una temperatura próxima a 29ºC, se añaden lentamente 0,0375 cm^{3} de complejo de ácido fluorhídrico-trietilamina (3HF.Et_{3}N). Después de 5 horas a una temperatura próxima a 29ºC, se añaden lentamente 0,075 cm^{3} de complejo de ácido fluorhídrico-trietilamina suplementarios. Después de 15 horas a una temperatura próxima a 29ºC, la mezcla de reacción bruta se purifica directamente por depósito sobre cromatografía preparativa (2 placas de gel de sílice 60F254 Merck, espesor = 0,5 mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (97-3 en volúmenes). Las fracciones que no contienen más que los productos deseados se extraen con una mezcla de diclorometano-metanol (85-15 en volumen), se filtran sobre vidrio sinterizado y luego se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así:
2,3 mg de 1,2,2',4,4'-O,O,O,O,O-pentabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un sólido blanco,
1,5 mg de 1,2,2',3,4'-O,O,O,O,O-pentabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un sólido blanco,
1,8 mg de 1,2,2',3',4-O,O,O,O,O-pentabenzoil-2-[(1R,2S,3R) (1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un sólido blanco,
y 3,0 mg de 1,2,2',3,3'-O,O,O,O,O-pentabenzoil-2-[(1R, 2S, 3R) (1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un sólido blanco.
Los productos obtenidos poseen las características siguientes:
20a) 1,2,2',4,4'-O,O,O,O,O-pentabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,26 (dd, J = 14 y 8,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} 5\alpha); de 3,30 a 3,40 (mt: 1H correspondiente al otro H del CH_{2} 5\alpha); 4,07 (mt: 1H: CH 5\gamma); de 4,20 a 4,45 (mt, 5H: CH_{2} 2\delta -CH_{2} 5\delta y CH 2\gamma); 5,46 (mt, 1H: CH 5\beta); 5,73 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 5\gamma); 5,76 (dd, J = 8 y 3,5Hz, 1H: CH 2\beta); 5,99 (d, J = 6,5 Hz, 1H: OH en 2\gamma); 6,48 (d, J = 3,5 Hz, 1H: CH 2\alpha); de 7,30 a 8,15 (mt, 55H: H aromáticos); 8,51 (s ancho, 1H: = CH en 6); 8,57 (s ancho, 1H: = CH en 3).
20b) 1,2,2',3,4'-O,O,O,O,O-pentabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 3,20 a 3,40 (mt: 2H correspondiente al CH_{2} 5\alpha); 3,70 (mt: 1H: 1H del CH_{2} 2\delta); 3,86 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} 2\delta); 4,11 (mt, 1H: CH 5\gamma); 4,31 (dd, J = 11,5 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{3} 5\delta); 4,39 (dd, J = 11,5 y 4,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} 5\delta); 5,06 (t, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\delta); 5,40 (mt, 1H: CH 2\gamma); 5,48 (mt, 1H: CH 5\beta); 5,74 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 5\gamma); 6,13 (t, J = 5,5 Hz, 1H: CH 2\beta); 6,47 (d, J = 5,5 Hz, 1H: CH en 2\alpha); de 7,30 a 8,00 (mt, 25H: H aromáticos); 8,60 (s ancho, 1H: = CH en 6); 8,64 (s ancho, 1H: = CH en 3).
20c) 1,2,2',3',4-O,O,O,O,O-pentabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 3,25 a 3,45 (mt: 2H correspondiente al CH_{2} 5\alpha); 3,75 (mt: 1H: 1H del CH_{2} 5\delta); 3,86 (mt, 1H: el otro H del CH_{2} 5\delta); 4,26 (dd, J = 12 y 4 Hz, 1H: 1H del CH_{2} 2\delta); 4,32 (mt, 1H: CH 2\gamma); 4,40 (dd, J = 12 y 3 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} 2\delta); 5,14 (t, J = 6 Hz, 1H: OH en 5\delta); 5,43 (mt, 1H: CH 5\gamma); de 5,70 a 5,80 (mt, 2H: CH 2\beta y CH 5\beta); 5,98 (d, J = 6,5 Hz, 1H: OH en 2\gamma); 6,48 (d, J = 3 Hz, 1H: CH 2\alpha); de 7,30 a 8,15 (mt, 25H: H aromáticos); 8,51 (s ancho, 1H: = CH en 6); 8,61 (s ancho, 1H: = CH en 3).
20d) 1,2,2',3,3'-O,O,O,O,O-pentabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 3,25 a 3,45 (mt: 2H correspondiente al CH_{2} 5\alpha); de 3,65 a 3,80 y de 3,80 a 3,90 (mt, 2H cada uno: CH_{2} 2\delta y CH_{2} 5\delta); 5,16 (t, J = 6 Hz, 2H: OH en 2\delta y OH en 5\delta); 5,40 (mt, 1H: CH 2\gamma); 5,44 (mt, 1H: CH 5\gamma); 5,77 (mt, 1H: CH 5\beta); 6,10 (dd, J = 6,5 y 5 Hz, 1H: CH 2\beta); 6,46 (d, J = 5 Hz, 1H: CH 2\alpha); de 7,30 a 8,00 (mt, 25H: H aromáticos); 8,64 (s, 2H: = CH en 6 y =CH en 3).
Ejemplo 21 1,2-O,O-carbonil-2',3,3'-O,O,O-tribenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina Preparación de: 1,2-O,O-carbonil-4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R, 2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A una disolución límpida de 2 g de 4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en 40 cm^{3} de diclorometano y 6,7 cm^{3} de diisopropiletilamina, en atmósfera de argón, a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden gota a gota 5,5 cm^{3} de cloroformiato de bencilo. Después de 3 horas a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden al medio de reacción 10 cm^{3} de agua. Después de 5 minutos de agitación, y decantación, la fase acuosa se extrae con 5 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran sobre papel y luego se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 6,2 g de un aceite amarillento que se purifica por cromatografía a presión atomosférica sobre 600 g de gel de sílice 60F254 Merck (0,063-0,200 mm) contenidos en una columna de 6 cm de diámetro. Se utiliza un gradiente de elución constituido por una mezcla de diclorometano-metanol (de 100-0 a 98-2 en volúmenes) recogiendo fracciones de 120 cm^{3}. Las fracciones que no contienen más que el producto deseado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (aproximadamente 2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 619 mg de 1,2-O,O-carbonil-4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3R) (1,2,3,4-tetrahidroxibutil)] 5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un merengue pardo.
El producto obtenido posee las características siguientes:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,835 y 1,02 (2s, 9H cada uno: los 2 SiC/CH_{3})_{3}); 2,88 y 3,01 (2 dd, respectivamente J = 14 y 9 Hz y J = 14 y 2,5 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); de 3,55 a 3,75 y 3,81 (respectivamente mt y dd, J = 9 y 4 Hz, 4H y 1H: CH_{2}O 2\delta - CH_{2}O 5\delta y CH 5\gamma); 3,94 (mt, 1H: CH en 5\beta); 4,12 (mt, 1H: CH en 2\gamma); 4,75 (d, J = 7 Hz, 1H: OH en 5\beta); 4,96 (d, J = 5 Hz, 1H: OH en 5\gamma); 5,22 (dd, J = 5 y 3,5 Hz, 1H: CH 2\beta); 5,95 (s ancho, 1H: OH en 2\gamma); 6,01 (d, J = 5 Hz, 1H: CH 2\alpha); de 7,30 a 7,75 (mt, 20H: H aromáticos); 8,55 (s ancho, 1H: = CH en 6); 8,82 (s ancho, 1H: = CH en 3).
El derivado 4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina se puede preparar tal como se describe en el ejemplo 10.
Preparación de: 1,2-O,O-carbonil-2',3,3'-O,O,O-tribenzoil-4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A una disolución límpida de 560 mg de 1,2-O,O-carbonil-4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3R)(1,
2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en 6 cm^{3} de piridina, en atmósfera de argón, a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden lentamente 0,403 cm^{3} de cloruro de benzoilo. Después de 3 horas y 45 minutos a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden lentamente 0,161 cm^{3} de cloruro de benzoilo. Después de 2,5 horas a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden al medio de reacción 10 cm^{3} de diclorometano y 7 cm^{3} de agua. Después de decantación, la fase orgánica se lava con 4 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 1,12 g de un aceite caramelo que se purifica por cromatografía a presión atomosférica sobre 100 g de gel de sílice 60F254 Merck (0,063-0,200 mm) contenidos en una columna de 3,5 cm de diámetro. Se utiliza un gradiente de elución constituido por una mezcla de diclorometano-metanol, recogiendo fracciones de 25 cm^{3}. Las fracciones que no contienen más que el producto deseado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (aproximadamente 2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 0,6 g de 1,2-O,O-carbonil-2',3,3'-O,O,O-tribenzoil-4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R, 2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un merengue crema.
El producto obtenido posee las características siguientes:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,81 y 0,93 (2s, 9H cada uno: los 2 SiC/CH_{2})_{3}); 3,50 (d, J = 6,5 Hz, 2H: CH_{2} 5\alpha); 3,97-4,02 y 4,09 (respectivamente 2dd, J = 12 y 4,5 Hz y AB límite, 1H- 1H y 2H: CH_{2}O 2\delta - y CH_{2}O 5\delta); 5,51 (t, J = 4,5 Hz, 1H: CH en 2\beta); de 5,50 a 5,70 (mt, 2H: CH 2\gamma y CH 5\gamma); 6,01 (mt, 1H: CH 5\beta); 6,30 (d, J = 4,5 Hz, 1H: CH 2\alpha); de 7,15 a 8,01 (mt, 35H: H aromáticos); 8,74 (s ancho, 1H: = CH en 6); 8,76 (s ancho, 1H: = CH en 3).
Preparación de: de 1,2-O,O-carbonil-2',3,3'-O,O,O-tribenzoil-2-[(1R,2S,3R) (1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A una disolución de 600 mg de 1,2-O,O-carbonil-2',3,3'-O,O,O-tribenzoil-4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilisilil)-2-[(1R,2S,3R) (1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en 5 cm^{3} de diclorometano, en atmósfera de argón, a una temperatura próxima a 22ºC, se añaden lentamente 5,55 cm^{3} de complejo de ácido fluorhídrico-trietilamina (3HF.Et_{3}N). Después de 4 horas a una temperatura próxima a 22ºC, se añaden lentamente 25 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de en hidrógenocarbonato de sodio. Después de decantación, la fase orgánica se lava con 7 cm^{3} de agua. Las fases acuosas se reúnen, y se vuelven a extraer con algunos cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran sobre papel y luego se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 600 mg de un merengue amarillo pálido que se purifica por cromatografía preparativa sobre 10 placas de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 1 mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (95-5 en volúmenes). La fracción que no contiene más que el producto deseado se extrae con una mezcla de diclorometano-metanol (90-10 en volúmenes), se filtra sobre vidrio sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtiene así un total de 161 mg de 1,2-O,O-carbonil-2',3,3'-O,O,O-tribenzoil-2-[(1R, 2S, 3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un merengue balnco.
El producto obtenido posee las características siguientes:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,51 (d, J = 6,5 Hz, 2H: CH_{2} 5\alpha); de 3,70 a 3,85 y de 3,85 a 4,00 (2 mts, respectivamente, 3H y 1H: CH_{2}O 2\delta y CH_{2}O 5\delta); 5,20 y 5,26 (mts, 1H cada uno: OH 2\delta y OH 5\delta); 5,30 (d, J = 5 y 3 Hz, 1H: CH en 2\beta); 5,44 (mt, 1H: CH 2\gamma); 5,50 (mt, 1H: CH 5\gamma); 5,90 (mt, 1H: CH 5\beta); 6,30 (d, J = 5 Hz, 1H: CH 2\alpha); de 7,40 a 8,05 (mt, 15H: H aromáticos); 8,76 (s ancho, 1H: = CH en 6); 8,79 (s ancho, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 22 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptamonosuccinoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina Preparación de: 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptamonosuccinato de bencilo-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahi-droxibutil)]5-[(2'S, 3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A 500 mg de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina y 500 mg de tamiz molecular de 4\ring{A}, en polvo en suspensión en 10 cm^{3} de N,N-dimetilformamida anhidra, se añaden sucesivamente, a una temperatura próxima a 26ºC, en atmósfera de argón, 3,59 g de monosuccinato de bencilo, 3,68 g de diciclohexilcarbodiimida y 60 mg de 4-(N,N-dimetilamino)-piridina. Después de 16 horas a una temperatura próxima a 26ºC, la mezcla de reacción se diluye con 60 cm^{3} de acetato de etilo y se filtra sobre vidrio sinterizado. El filtrado se lava con 2 veces 10 cm^{3} de agua, 10 cm^{3} de una disolución acuosa saturada en hidrogenocarbonato de sodio, 3 veces 10 cm^{3} de agua, 10 cm^{3} de una disolución acuosa saturada en cloruro de sodio, y luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre vidrio sinterizado y se concentra a sequedad a presión reducida (0,7 kPa) a una temperatura próxima a 42ºC. Se obtienen así 4,4 g de un aceite marrón que se purifica por cromatografía sobre 250 g de gel de sílice 60F254 Merck (0,063-0,200 mm) contenidos en una columna de 4 cm de diámetro. Se utiliza un gradiente de elución constituido por una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo 80-20 en volúmenes (1 l) y luego 60-40 en volúmenes (2 l) recogiendo fracciones de 50 cm^{3}. Las fracciones que no contienen más que el producto deseado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (aproximadamente 2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 2,6 g de 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptamonosuccinato de bencilo-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un aceite amarillo pálido.
El producto obtenido posee las características siguientes:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 2,55 a 2,80 (28H: los 7 COCH_{2}CH_{2}CO); 3,05 y 3,15 (2 dd, espectivamente J = 14 y 9 Hz, y J = 14 y 4Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); 4,09 (dd, J = 12 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2}O 2\delta); 4,17 (dd, J = 12 y 8 Hz, 1H: 1H del CH_{2}O 5\delta); 4,30 (mt, 2H: el otro H del CH_{2}O 2\delta y el otro H del CH_{2}O 5\delta); 4,53 y 5,07 (2s, 14H en total: los 7 OCH_{2 \alpha}); 5,20 (mt, 2H: CH 2\gamma y CH 5\gamma); 5,44 (mt, 1H: CH 5\beta); 5,58 (dd, J = 8 y 4Hz, 1H: CH 2\beta); 5,99 (d, J = 4 Hz, 1H: CH 2\alpha); 7,33 (mt, 35H: H aromáticos); 8,48 (s ancho, 1H: = CH en 6); 8,55 (s ancho, 1H: = CH en 3).
El monosuccinato de bencilo se puede preparar de la siguiente forma:
A 5 g de anhídrido succínico en 10 cm^{3} de acetato de etilo se añaden sucesivamente, a una temperatura próxima a 20ºC, en atmósfera de argón, 4,65 cm^{3} de alcohol bencílico y 0,1 g de 4-(N,N-dimetilamino)-piridina. La mezcla de reacción se calienta a una temperatura próxima a 60ºC durante 15 horas, luego se vuelve a una temperatura próxima a 20ºC, se diluye con 50 cm^{3} de acetato de etilo y se lava con 2 veces 30 cm^{3} de una disolución acuosa saturada en hidrogenocarbonato de sodio. Las fases acuosas se reúnen, se lavan con 2 veces 20 cm^{3} de acetato de etilo, se enfrían a una temperatura próxima a 0ºC, y luego se acidifican hasta un pH próximo a 2 por adición de una disolución de ácido clorhídrico concentrado (37% mínimo). El insoluble blanco formado se filtra sobre vidrio sinterizado, se seca en flujo de aire, y luego en estufa a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura próxima de 40ºC. Se obtienen así 5,9 g de monosuccinato de bencilo en forma de un polvo blanco.
Preparación de: 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptamonosuccinoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A una disolución de 2,6 g de 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptamonosuccinato de bencilo-2-[(1R,2S,3R)
(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en 52 cm^{3} de dioxano y 20 cm^{3} de agua destilada, se añaden 520 mg de Pd(OH)_{2} sobre carbono (20% de Pd en peso). La suspensión obtenida se agita enérgicamente en atmósfera de hidrógeno (aproximadamente 1 atm) durante 2 horas, a una temperatura próxima a 22ºC, y luego se filtra sobre vidrio sinterizado reforzado con celita. Después de enjuagar el vidrio sinterizado 2 veces con 20 cm^{3} de agua destilada, y luego concentración del filtrado a sequedad a presión reducida (aproximadamente 2,7 kPa) a una temperatura próxima a 42ºC, el residuo obtenido se recoge con 20 cm^{3} de agua destilada. Después de filtración, y concentración del filtrado a sequedad a presión reducida (aproximadamente 2,7 kPa) a una temperatura próxima a 42ºC, se obtienen 1,278 g de 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptamonosuccinoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de una espuma blanca.
El producto obtenido posee las características siguientes:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 2,25 a 2,80 (mt, 28H: los 7 COCH_{2}CH_{2}CO); 3,13 y 3,25 (2 dd, respectivamente J = 14 y 9 Hz, y J = 14 y 4Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); 4,16 (dd, J = 12 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2}O 2\delta); 4,24 (dd, J = 12 y 7 Hz, 1H: 1H del CH_{2}O 5\delta); 4,37 (mt, 2H: el otro H del CH_{2}O 2\delta y el otro H del CH_{2}O 5\delta); 5,23 (mt, 2H: CH 2\gamma y CH 5\gamma); 5,46 (mt, 1H: CH 5\beta); 5,61 (dd, J = 8 y 4Hz, 1H: CH 2\beta); 5,99 (d, J = 4 Hz, 1H: CH 2\alpha); 8,57 y 8,59 (2s, 1H cada uno: = CH en 3 y = CH en 6).
Ejemplo 23 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptamonoglutaroil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
La 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptamonoglutaroil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',
3',4'-trihidroxibutil)]pirazina se puede preparar según el modo de operación tal como se ha descrito en el ejemplo 22 para la preparación de la 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptamonosuccinoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina, a partir de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina, pero utilizando el anhídrido glutárico, y preparando sucesivamente el monoglutarato de bencilo, y luego la
1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptamonoglutarato de bencilo-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,
3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
y finalmente la
1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptamonoglutaroil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',
3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
Ejemplo 24 4,4'-O,O-di(etoxicarbonil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S, 3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A una suspensión de 500 mg de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]
pirazina en 10 cm^{3} de piridina anhidra, a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden gota a gota 0,472 cm^{3} de cloroformiato de etilo. Después de 45 horas a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (aproximadamente 0,5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica por cromatografía preparativa sobre placas de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 2 mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (90-10 en volúmenes). La fracción que no contiene más que el producto deseado se extrae con una mezcla de diclorometano-metanol (80-20 en volúmenes), se filtra sobre vidrio sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida (0,5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 71 mg de 4,4'-O,O-di(etoxicarbonil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un polvo blanco.
El producto obtenido posee las características siguientes:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 6H: CH_{3} etilo); 2,75 y 3,14 (2dd, respectivamente J = 14 y 9 Hz, y J = 14 y 3Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); 3,56 (mt, 1H: CH 5\gamma); 3,60 (t ancho, J = 9 Hz, 1H: CH 2\beta); 3,78 (mt, 1H:CH 5\beta); 3,85 (mt, 1H: CH 2\gamma); de 4,00 a 4,25 (mt, 6H: 1H del CH_{2}O 2\delta 1H del CH_{2}O 5\delta y OCH_{2}etilo); 4,32 (mt, 2H: el otro H del CH_{2}O 2\delta y el otro H del CH_{2}O 5\delta); 4,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H: OH en 2\beta); 4,90 (d, J =6,5 Hz, 1H: OH en 5\beta); 4,95 (d ancho, J = 6 Hz, 1H: CH 2\alpha); 2,18 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\gamma); 5,22(d, J = 6Hz, 1H: OH en 5\gamma); 5,43 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\alpha); 8,42 (s, 1H: = CH en 6); 8,66 (s, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 25 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptapentanoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihi-droxibutil)]pirazina
A una suspensión de 500 mg de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]
pirazina en 6 cm^{3} de piridina anhidra, se añaden gota a gota, a una temperatura próxima a 0ºC, 2,97 cm^{3} de cloruro de n-pentanoilo. Después de 17 horas, a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida a una temperatura próxima a 35ºC. El residuo bruto obtenido se purifica por cromatografía a presión (1,4 bares) sobre un volumen de 100 cm^{3} de gel de sílice 60F254 Merck (0,063-0,040 mm) contenidos en una columna de 2 cm de diámetro, utilizando diclorometano como eluyente. Las fracciones que no contienen más que el producto deseado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (aproximadamente 2,7 kPa) a una temperatura próxima a 35ºC. Se obtienen así 1,832 g de un aceite naranja que se purifica por cromatografía a presión (1,4 bares) sobre un volumen de 200 cm^{3} de gel de sílice 60F254 Merck (0,063-0,040 mm) contenidos en una columna de 3 cm de diámetro, utilizando una mezcla eluyente de acetato de etilo-ciclohexano (20-80 en volúmenes). Las fracciones que no contienen más que el producto deseado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (aproximadamente 2,7 kPa) a una temperatura próxima a 35ºC. Se obtienen así 538 mg de 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptapentanoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un aceite transparente.
El producto obtenido posee las características siguientes:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 0,75 a 0,95 (mt, 21H: los CH_{3} de los pentanoilos); de 1,05 a 1,60 (mt, 28H en total: los CH_{2} centrales de los pentanoilos); de 2,00 a 2,50 (mt, 14H en total: los COCH_{2} de los pentanoilos); 3,11 y 3,21 (2dd, respectivamente J = 14 y 10Hz y J = 14 y 4 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); 4,10 (dd, J = 12 y 5 Hz, 1H: 1H del CH_{2}O 2\delta); 4,20 (dd, J = 12 y 8 Hz, 1H: 1H del CH_{2}O 5\delta); 4,30 (dd, J = 12 y 2,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 2\delta); 4,39 (dd, J = 12 y 3 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 5\delta); 5,23 (mt, 2H: CH 2\gamma y CH 5\gamma); 5,45 (mt, 1H: CH 5\beta); 5,55 (dd, J = 8 y 3 Hz, 1H: CH 2\beta); 5,97 (d, J = 3 Hz, 1H: CH 2\alpha); 8,53 (s, 1H: = CH en 6); 8,54 (s, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 26
a) 4-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
b) 3-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
c) 3,4,4'-O,O,O-tribenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
d) 3,4,2',3',4'-O,O,O,O,O-pentabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
\newpage
Preparación de:
1,2-O,O-2',3'-O,O-di(dimetilacetónido)-4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahi-
droxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
2,3-O,O-2',3'-O,O-di(dimetilacetónido)-4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahi-
droxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
1,3-O,O-2',3'-O,O-di(dimetilacetónido)-4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahi-
droxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
A 3,9 g de 4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en disolución en 190 cm^{3} de N,N-dimetilformamida anhidra, en atmósfera inerte de argón, a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden 47,5 mg de ácido paratoluenosulfónico (monohidrato) y 18,4 cm^{3} de 2,2-dimetoxipropano. La mezcla de reacción se lleva a una temperatura próxima a 60ºC durante 40 horas, se concentra a sequedad a presión reduciada (0,5 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC, y luego se recoge con 100 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica obtenida se lava con 2 veces 25 cm^{3} de una disolución acuosa saturada en hidrogenocarbonato de sodio, 2 veces 50 cm^{3} de agua, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre papel y se concentra a sequedad a presión reducida (0,5 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC. Se obtienen 4,5 g de un aceite espeso marrón que se pone en disolución en 50 cm^{3} de una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (90-10 en volúmenes) y se purifica por cromatografía a presión (aproximadamente 130 bares) sobre 500 g de gel de sílice 60 Merck (0,015-0,040 mm) utilizando un gradiente de elución (ciclohexano-acetato de etilo 90-10 y luego 50-50 en volúmenes) y recogiendo fracciones de 70 cm^{3}. Las fracciones que no contienen más que los productos deseados se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (aproximadamente 1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 1,05 g 1,2-O,O-2',3'-O,O-di(dimetilacetónido)-4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un aceite amarillo claro y 1,53 g de una mezcla que contiene la 2,3-O,O-2',3'-O,O-di(dimetilacetónido)-4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R, 2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina y la 1,3-O,O-2',3'-O,O-di(dimetilacetónido)-4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina. Esta última mezcla se vuelve a purificar por cromatografía a presión (aproximadamente 130 bares) sobre 500 g de gel de sílice 60 Merck (0,015-0,040 mm) utilizando una mezcla eluyente de ciclohexano-acetato de etilo (90-10 en volúmenes) y recogiendo fracciones de 70 cm^{3}. Las fracciones que no contienen más que los productos deseados se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (aproximadamente 1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 187 mg de 2,3-O,O-2',3'-O,O-di(dimetilacetónido)-4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un aceite espeso incoloro y 300 mg de 1,3-O,O-2',3'-O,O-di(dimetilacetónido)4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un aceite espeso incoloro.
Los productos obtenidos poseen las características siguientes:
1,2-O,O-2',3'-O,O-di(dimetilacetónido)4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidro-
xibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina: espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,90 y 1,01 (2s, 9H cada uno: los 2C(CH_{3})_{3}); 1,22- 1,35- 1,44 y 1,46 (4s, 3H cada uno: los 4 CH_{3}); 3,08 (dd, J = 14 y 9 Hz, 1H: 1H del CH_{2} 5\alpha); 3,15 (dd, J = 14 y 3,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} 5\alpha); 3,60 (AB límite, 2H: CH_{2}O 2\delta); 3,71(dd, J = 11 y 5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} 5\delta); de 3,80 a 3,95 (mt, 2H: el otro H del CH_{2} 5\delta y CH 2\gamma); 4,32 (q, J = 5 Hz, 1H: CH 5\gamma); 4,48 (dd, J = 7 y 5 Hz, 1H: CH 2\beta); 4,70 (mt, 1H: CH 5\beta); 5,14 (d, J = 7 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,19 (d, J = 5 Hz, 1H: OH en 2\gamma); de 7,35 a 7,80 (mt, 20 H: H aromáticos de los 4 fenilos); 8,53 (s, 1H: = CH en 6); 8,68 (s, 1H, = CH en 3).
2,3-O,O-2',3'-O,O-di(dimetilacetónido)4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidro-
xibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina: espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz,(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 0,90 y 1,00 (mt, 18H: SiC(CH_{3})_{3}); 1,10 a 1,60 (mt, 12H: C(CH_{3})_{2}) ; 3,09 (mt, 2H: CH_{2} 5\alpha); 3,73 (dd, J = 11 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2}O 5\delta); 3,82 (dd, J = 10 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2}O 2\delta); 3,88 (dd, J = 11 y 5,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 5\delta); 3,99 (dd, J = 10 y 5,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 2\delta); de 4,25ª 4,40 (mt, 2H: CH 2\gamma y CH 5\gamma); 4,58 (dd, J = 7 y 4 Hz, 1H: CH 2\beta); 4,70 (mt, 1H: CH 5\beta); 4,88 (mf, 1H: CH 2\alpha); 5,53 (mf, 1H: OH en 2\alpha); de 7,30 a 7,75 (mt, 20H: H aromáticos); 8,43 (s, 1H: = CH en 6); 8,64 (s, 1H, = CH en 3).
1,3-O,O-2',3'-O,O-di(dimetilacetónido)4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidro-
xibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina:
espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,01 y 1,05 (2s, 9H cada uno: los 2 C(CH_{3})_{3}); 1,24-1,36 y 1,50 (3s, respectivamente 3H-6H y 3H: los 4 CH_{3}); 3,03 (dd, J = 14 y 9 Hz, 1H: 1H del CH_{2} 5\alpha); 3,12 (dd, J = 14 y 3,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} 5\alpha); 3,70 (dd, J = 11 y 5,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2}O 5\delta); de 3,75 a 3,95 (mt, 4H: CH 2\gamma - CH_{2}O 2\delta y el otro H del CH_{2}O 5\delta); 4,03 (mt, 1H: CH 2\beta); 4,32 (mt, 1H: CH 5\gamma); 4,70 (mt, 1H: CH 5\beta); de 4,95 a 5,05 (mt, 2H: CH 2\alpha y OH 2\beta); de 7,35 a 7,55 y de 7,60 a 7,80 (2 mts, respectivamente 12H y 8H: H aromáticos de los 4 fenilos); 8,46 (s, 1H: = CH en 6); 8,53 (s, 1H, = CH en 3).
La preparación del derivado 4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,
3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina se puede preparar tal como ha sido descrito en el ejemplo 10.
Preparación de 1,2-O,O-2',3'-O,O-di(dimetilacetónido)-3-O-benzoil-4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A 0,086 g de 1,2-O,O-2',3'-O,O-di(dimetilacetónido)-4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en disolución en 0,5 cm^{3} de piridina anhidra, en atmósfera inerte de argón, a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden 0,0175 cm^{3} de cloruro de benzoilo. Después de 20 horas a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad en corriente de argón, a una temperatura próxima a 20ºC, y luego se purifica por cromatografía preparativa sobre placas de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 0,5 mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla de ciclohexano-acetato de etilo (75-25 en volúmenes). Las fracciones que no contienen más que los productos deseados se extraen con una mezcla de diclorometano-metanol (80-20 en volúmenes), se filtran sobre vidrio sinterizado y luego se concentran a sequedad a presión reducida (0,5 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC. Se obtienen así 62 mg de 1,2-O,O-2',3'-O,O-di(dimetilacetónido)3-O-benzoil-4, 4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un merengue blanco.
El producto obtenido posee las características siguientes:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,8 y 1,02 (2s, 9H cada uno: los SiC(CH_{3})_{3}); 1,22-1,35-1,39 y 1,47 (4s, 3H cada uno: los C(CH_{3})_{2}); 3,07 (d, J = 7 Hz, 2H: CH_{2} 5\alpha); 3,69 y 3,86 (2dd, respectivamente J = 10 y 5 Hz y J = 11 y 6,5 Hz, 1H cada uno: CH_{2}O 5\delta); 3,90 (AB límite, 2H: CH_{2}O 2\delta); 4,30 (mt, 1H: CH 5\gamma); 4,64 (mt, 1H: CH 5\beta); 4,82 (dd, J = 8 y 7 Hz, 1H: CH 2\beta); 5,18 (d, J = 8 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,49 (mt, 1H: CH 2\gamma); de 7,25 a 7,75 (mt, 25H: H aromáticos); 8,43 (dd, J = 1 Hz, 1H: = CH en 6); 8,62 (d, J = 1 Hz, 1H: = CH en 3).
Preparación de 1,2-O,O-2',3'-O,O-di(dimetilacetónido)3-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A 0,05 g de 1,2-O,O-2',3'-O,O-di(dimetilacetónido)3-O-benzoil-4,4'-O,O-di(difenil-terc-butilsilil)-2-[(1R,2S,
3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en disolución en 0,25 cm^{3}de diclorometano, a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden 0,632 cm^{3} de complejo de ácido fluorhídrico-trietilamina (3HF.Et_{3}N). Después de 20 horas, a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden a la mezcla de reacción 2 cm^{3} de diclorometano y 5 cm^{3} de tampón fosfato. Después de decantación, la fase orgánica se lava 5 veces con 2 cm^{3} de agua, se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra a sequedad a presión reducida (aproximadamente 1 kPa) a una temperatura próxima a 30ºC. Se obtienen 41 mg de un aceite espeso amarillo-pardo que se purifica por cromatografía preparativa sobre 2 placas de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 0,5 mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (80-20 en volúmenes). Las fracciones que no contienen más que los productos deseados se extraen con una mezcla de diclorometano-metanol (80-20 en volúmenes), se filtran sobre vidrio sinterizado y luego se concentran a sequedad a presión reducida (0,5 kPa) a una temperatura próxima a 25ºC. Se obtienen así 16 mg de 1,2-O,O-2',3'-O, O-di(dimetilacetónido) 3-O-benzoil-2-[(1R, 2S, 3R) (1,2,3,4-tetrahidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un merengue blanco.
El producto obtenido posee las características siguientes:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,24 -1,39 y 1,47 (3s, respectivamente 3H-6H y 3H: los 2 C(CH_{3})_{3}); 2, 97 (AB límite, 2H: CH_{2} 5\alpha); 3,57 (AB límite, 2H: CH_{2}O 5\delta);3,61 y 3,71 (respectivamente mt y d ancho, J = 12 Hz, 1H cada uno: CH_{2}O 2\delta); 4,19 (mt, 1H: CH 5\gamma); 4,56 (mt, 1H: CH 5\beta); 4,69 (dd, J = 8 y 6,5 Hz, 1H: CH 2\beta); 4,87 (t ancho, J = 5 Hz, 1H: OH en 5\delta); 4,94 (t ancho, J = 5 Hz, 1H: OH en 2\delta); 5,18 (d, J = 8 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,32 (mt, 1H: CH 2\gamma); 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H: H aromáticos en meta del CO); 7,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H: H aromáticos en para del CO); 7,75 (t, 7,5 Hz, 2H: H aromáticos en orto del CO); 8,49 (s, 1H: = CH en 6); 8,65 (s, 1H: = CH en 3).
Preparación de :
1,2-O,O-(dimetilacetónido)4-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
1,2-O,O-(dimetilacetónido)3-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
A 0,015 g de 1,2-O,O-2',3'-O,O-di(dimetilacetónido)3-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'
S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en disolución en 0,2 cm^{3} de diclorometano, a una temperatura próxima a 20ºC, se le añaden 0,03 cm^{3} de una mezcla de ácido trifluoroacético-agua (80-20 en volúmenes).Después de 1 hora, a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se neutraliza con la adición de 0,45 cm^{3} de una disolución acuosa saturada en hidrogenocarbonato de sodio. Después de decantación, la fase orgánica se purifica por cromatografía preparativa sobre 1 placa de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 0,25 mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (90-10 en volúmenes). Las fracciones que no contienen más que los productos deseados se extraen con una mezcla de diclorometano-metanol (80-20 en volúmenes), se filtran sobre vidrio sinterizado y luego se concentran a sequedad a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 3,5 mg de 1,2-O,O-(dimetilacetónido)-4-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S, 3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina y 5 mg de 1,2-O,O-(dimetilacetónido)-3-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
Los productos obtenidos poseen las características siguientes:
1,2-O,O-(dimetilacetónido)-4-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina: espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 con adición de algunas gotas de CF_{3}COOD, \delta en ppm): 1,44 y 1,47 (2s, 3H cada uno: C(CH_{3})_{2}); 2,77 y 3,10 (2dd, respectivamente, J = 14 y 10 Hz y J = 14 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); de 3,35 a 3,45 (mt, 2H: 1H del CH_{2}O 5\delta y CH 5\gamma); 3,58 (dd, J = 9 y 2,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 5\delta); 3,78 (mt, 1H: CH 5\beta); 4,09 (mt, 1H: CH 2\gamma); 4,23 (dd, J = 11 y 7 Hz, 1H: 1H del CH_{2}O 2\delta); de 4,35 a 4,45 (mt, 2H: el otro H del CH_{2}O 2\delta y CH 2\beta); 5,16 (d, J = 7 Hz, 1H: CH 2\alpha); 7,53 (t, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en meta del CO); 7,67 (t, J = 8 Hz, 1H: H aromático en para del CO); 7,97 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en orto del CO); 8,53 (d, J = 1 Hz, 1H: = CH en 6); 8,67 (d, J = 1 Hz, 1H: = CH en 3).
1,2-O,O-(dimetilacetónido)-3-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina: espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,39 y 1,47 (2s, 3H cada uno: C(CH_{3})_{2}); 2,77 y 3,06 (2dd, respectivamente, J = 14 y 9 Hz y J = 14 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); de 3,30 a 3,40 (mt, los 2H correspondientes a los CH 5\gamma y 1H del CH_{2}O 5\delta); de 3,50 a 3,65 (mt, 2H: 1H del del CH_{2}O 2\delta y el otro H del CH_{2}O 5\delta); 3,70 (d ancho, J = 13 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 2\delta); 3,77 (mt, 1H: CH 5\beta); de 4,30 a 4,95 (3s, 4H correspondientes a los 4 OH); 4,69 (dd, J = 8 y 6,5 Hz, 1H: CH 2\beta); 5,19 (d, J = 8 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,33 (mt, 1H: CH 2\gamma); 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H: H aromáticos en meta del CO); 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 1H: H aromáticos en para del CO); 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 2H: H aromáticos en orto del CO); 8,46 (s ancho, 1H: = CH en 6); 8,62 (s ancho, 1H: =
CH en 3).
Preparación de 4-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pira-zina
A partir de la 1,2-O,O-(dimetilacetónido)-4-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',
3',4'-trihidroxibutil)]pirazina, siguiendo el modo de operación de la preparación de la 1,2-O,O-(dimetilacetónido)-4-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina (puesta en disolución de la 1,2-O,O-(dimetilacetónido)-4-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',
4'-trihidroxibutil)]pirazina en una mezcla de diclorometano-ácido trifluoracético-agua a una temperatura próxima a 20ºC), se obtiene la 4-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)] 5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
Preparación de 3-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pira-zina
A partir de la 1,2-O,O-(dimetilacetónido)-4-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',
3',4'-trihidroxibutil)]pirazina, siguiendo el modo de operación de la preparación de la 1,2-O,O-(dimetilacetónido)-3-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina (puesta en disolución de la 1,2-O,O-(dimetilacetónido)-3-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en una mezcla de diclorometano-ácido trifluoroacético-agua a una temperatura próxima a 20ºC), se obtiene la 3-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
Preparación de 3,4,4'-O,O,O-tribenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
Haciendo reaccionar la 1,2-O,O-(dimetilacetónido)3-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,
3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina, en disolución en piridina anhidra, en atmósfera inerte, a una temperatura próxima a 20ºC, con cloruro de benzoilo (2,5 eq.), se obtiene la 1,2-O,O-(dimetilacetónido)3,4,4'-O,O,O-tribenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina. A partir de la 1,2-O,O-(dimetilacetónido)3,4,4'-O,O,O-tribenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina siguiendo el modo de operación de la preparación de la 1,2-O,O-(dimetilacetónido)3-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina (puesta en disolución de la 1,2-O,O-(dimetilacetónido)3,4,4'-O,O,O-tribenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en una mezcla de diclorometano-ácido trifluoroacético-agua a una temperatura próxima a 20ºC), se obtiene la 3,4,4'-O,O,O-tribenzoil-2-[(1R,2S,3R) (1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
Preparación de 3,4,2',3',4'-O,O,O,O,O-pentabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
Haciendo reaccionar la 1,2-O,O-(dimetilacetónido)3-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R) (1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,
3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina, en disolución en piridina anhidra, en atmósfera inerte, a una temperatura próxima a 20ºC, con cloruro de benzoilo (8,6 eq.), se obtiene la 1,2-O,O-(dimetilacetónido)3,4,2',3',4'-O,O,O,O,O-pentabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina. A partir de la 1,2-O,O-(dimetilacetónido)3,4,2',3',4'-O,O,O,O,O-pentabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,
3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina siguiendo el modo de operación de la preparación de la 1,2-O,O-(dime-
tilacetónido)3-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina (puesta en disolución de la 1,2-O,O-(dimetilacetónido)3,4,2',3',4'-O,O,O,O,O-pentabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en una mezcla de diclorometano-ácido trifluoroacético-agua a una temperatura próxima a 20ºC), se obtiene la 3,4,2',3',4'-O,O,O,O,O-pentabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
La 3,4,2',3',4'-O,O,O,O,O-pentabenzoil-2-[(1R, 2S, 3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina puede igualmente obtenerse según el mismo modo de operación descrito anteriormente a partir de la 1,2-O,O-dimetilacetónido 4-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R) (1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
Ejemplo 27 2'-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S, 3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina Preparación de 1,2-O,O-3,4-O,O-3',4'-O,O-tri(dimetilacetónido)2'-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidro-xibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A una disolución de 1 g de 1,2-O,O-3,4-O,O-3',4'-O,O-tri(dimetilacetónido)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidro-
xibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en 15 cm^{3} de piridina anhidra, a una temperatura próxima a 20ºC, se le añaden gota a gota 0,492 cm^{3} de cloruro de benzoilo. Después de 18 horas a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden 0,272 cm^{3} de cloruro de benzoilo suplementario. Después de 2 horas, a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se filtra, se concentra a presión reducida a una temperatura próxima a 35ºC. Se obtienen así 1,3 g de un residuo bruto que se purifica por cromatografía a presión (1,4 bares) sobre un volumen de 150 cm^{3} gel de sílice 60F254 Merck (0,063-0,040 mm) contenidos en una columna de 3 cm de diámetro, utilizando una mezcla eluyente de acetato de etilo-ciclohexano (20-80 en volúmenes). Las fracciones que no contienen más que el producto deseado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (aproximadamente 2,7 kPa) a una temperatura próxima a 35ºC. Se obtienen así 884 mg de 1,2-O,O 3,4-O,O 3',4'-O,O-tri(dimetilacetónido) 2'-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
El producto obtenido posee las características siguientes:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,86-1,10-1,26-1,29-1,37 y 1,40 (6s, 3H cada uno: los 3 C(CH_{3})_{3}); 3,18 (dd, J = 14 y 9 Hz, 1H: 1H del CH_{2} 5\alpha); de 3,20 a 3,40 (mt, 1H correspondiente al otro H del CH_{2} 5\alpha); 3,78- de 3,95 a 4,05 y 4,11 (respectivamente dd, J = 9 y 4 Hz- mt y dd, J = 7,5 Hz, 1H- 2H y 1H: CH_{2}O 5\delta y CH_{2}O 2\delta); 4,20 y 4,37 (2 mts, respectivamente 2H y 1H: CH 2\beta - CH 5\gamma y CH 2\gamma); 4,95 (d, J = 6,5 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,57 (mt, 1H: CH 5\beta); 7,50 (t, J = 7 Hz, 2H: H aromáticos en meta del CO); 7,64 (t, J = 7,5 Hz, 1H: H aromático en para del CO); 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 2H: H aromáticos en orto del CO); 8,60 (s, 1H: = CH en 6); 8,63 (s, 1H: = CH en 3).
La 1,2-O,O 3,4-O,O 3',4'-O,O-tri(dimetilacetónido)-2-[(1R,2S,3R))(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',
4'-trihidroxibutil)]pirazina puede prepararse de la siguiente forma: a una disolución de 10 g de desoxifrucrosazina en 200 cm^{3} de dimetilformamida con agitación, se añaden 81 cm^{3} de 2,2-dimetoxipropano y luego 0,3 g de ácido para-toluenosulfónico. La mezcla de reacción se agita a una temperatura de aproximadamente 25ºC durante 20 horas, y luego se vuelven a añadir 10 cm^{3} de 2,2-dimetoxipropano y la agitación se prosigue durante 3 horas. La mezcla se calienta entonces a una temperatura de 50ºC durante 21 horas. Después de concentración a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura de 60ºC, el aceite residual se disuelve en 300 cm^{3} de diclorometano y se lava 2 veces con 100 cm^{3} de una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 5% y luego 2 veces con 200 cm^{3} de agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y luego se concentra a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura de 40ºC. El aceite obtenido se cromatografía sobre una columna de sílice (0,020-0,045 mm) eluida con una mezcla acetato de etilo/ciclohexano (1:1 en volúmenes) a una presión de aproximadamente 1,5x10^{5} Pa. Las fracciones que no contienen más que los productos deseados se reúnen y se concentran a presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura de 40ºC. Se obtienen así 5,2 g de 1,2-O,O 3,4-O,O 3',4'-O,O-tri(dimetilacetónido)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S, 3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de sólido blanco, así como 2,4 g del mismo producto impuro. Este último se recristaliza en una mezcla agua/etanol absoluto (5:1 en volúmenes). Se aíslan así 0,6 g de 1,2-O,O 3,4-O,O 3',4'-O,O-tri(dimetilacetónido)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)] 5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de cristales blancos que funden a 74ºC [Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,04-1,20-1,28-1,33 y 1,44 (5s, respectivamente 3H-3H-3H-3H y 6H: los 6 CH_{3}); 2,79 (dd, J = 13 y 9 Hz, 1H: 1H del CH_{2} 5\alpha); 3,06 (dd, J = 13 y 2,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} 5\alpha); 3,79 (mf, 1H: CH 5\beta); de 3,80 a 3,90 (mt, 2H: 1H del CH_{2} 2\delta y 1H del CH_{2} 5\delta); 3,91 (mt, 1H: CH 5\gamma); 4,00 (t, J = 7 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} 5\delta); 4,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} 2\delta); 4,28 (mt, 1H: CH 2\gamma); 4,33 (t, J = 7 Hz, 1H: CH 2\beta); 4,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,07 (d ancho, J = 5 Hz, 1H: OH en 2\beta); 8,54 (s, 1H: = CH en 6); 8,66 (s, 1H: = CH en 3); \alpha_{D}^{20}= +6,7º \pm 1,1 (c = 0,5/diclorometano); (Rf = 0,36; cromatografía en capa fina de gel de sílice; eluyendo con mezcla acetato de etilo/ciclohexano 1:1 en volúmenes)].
La desoxifrucrosazina se puede preparar según el método descrito por K. Sumoto et al. en Chem. Pharm. Bull., 39, 792 (1991).
2'-O-benzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A 50 mg de 1,2-O,O-3,4-O,O-3',4'-O,O-tri(dimetilacetónido)-2'-O-benzoil-2-[(1R, 2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidro-
xibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden sucesivamente una mezcla de 0,67 cm^{3} de ácido trifluoroacético y 0,018 cm^{3} de agua, y luego 1 cm^{3} de diclorometano. Después de 23 horas a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden 0,033 cm^{3} de ácido trifluoroacético suplementario. Después de 3 horas a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida a una temperatura próxima a 35ºC. El residuo bruto obtenido se purifica por cromatografía preparativa sobre 1 placa de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 1mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (90-10 en volúmenes). Las fracciones que no contienen más que los productos deseados se extraen con una mezcla de diclorometano-metanol (80-20 en volúmenes), se filtran sobre vidrio sinterizado y luego se concentran a sequedad a presión reducida a una temperatura próxima a 35ºC. Se obtienen así 13 mg de 2'-O-benzoil-2-[(1R, 2S, 3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
El producto obtenido posee las características siguientes:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en pm):3,25 (AB límite, 2H: CH_{2} 5\alpha); de 3,35 a 3,65 (mt, 6H: CH 2\beta - CH 2\gamma - CH_{2}O 2\delta y CH_{2}O 5\delta); 3,80 (mt, 1H: CH 5\gamma); 4,36 (t, J = 5,5 Hz, 1H: OH en 2\delta); 4,39 (d, J = 8 Hz, 1H: OH en 2\gamma); 4,63 (d, J = 5 Hz, 1H: OH en 2\beta); 4,74 (t, J = 5,5 Hz, 1H: OH en 5\delta); 4,91 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,21 (d, J = 7 Hz, 1H: OH en 5\gamma); 5,30 (d, J = 7 Hz, 1H: OH en 2\alpha); 5,48 (mt, 1H: CH 5\beta); 7,51 (t, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en meta del CO); 7,64 (t, J = 8 Hz, 1H: H aromáticos en para del CO); 7,89 (d, J = 8 Hz, 2H: H aromáticos en orto del CO); 8,47 (d, J = 1 Hz, 1H: = CH en 6); 8,60 (d, J =1 Hz, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 28 4'-O-pentanoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina Preparación de 1,2-O,O 3,4-O,O 3',4'-O,O-tri(dimetilacetónido)2'-O-pentanoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahi-droxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A una disolución de 2 g de 1,2-O,O-3,4-O,O-3',4'-O,O-tri(dimetilacetónido)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidro-
xibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en 30 cm^{3} de piridina anhidra, a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden gota a gota 0,672 cm^{3} de cloruro de pentanoilo. Después de 17 horas a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden 0,28 cm^{3} de cloruro de pentanoilo suplementario. Después de 23 horas a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida a una temperatura próxima a 35ºC. Se obtienen así 3,8 g de un aceite naranja que se purifica por cromatografía a presión (1,4 bares) sobre un volumen de 300 cm^{3} de gel de sílice 60F254 Merck (0,063-0,040 mm) contenidos en una columna de 4 cm de diámetro, utilizando una mezcla eluyente de acetato de etilo-ciclohexano (40-60 en volúmenes). Las fracciones que no contienen más que el producto deseado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida a una temperatura próxima a 35ºC. Se obtienen así 2,107 g de 1,2-O,O 3,4-O,O 3',4'-O,O-tri(dimetilacetónido) 2'-O-pentanoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
El producto obtenido posee las características siguientes:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,80 (t, J = 7,5 Hz, 3H: CH_{3} del pentanoilo); 1,03-120-1,30-1,35-1,42 y 1,45 (6s, 3H cada uno: los 3 C(CH_{3})_{2}); 1,13 y 1,35 (2 mts, 2H cada uno: CH_{2} centrales del pentanoilo); 2,18 (AB límite, 2H: CH_{2}CO del pentanoilo); 3,01 y 3,16 (2dd, respectivamente J = 14 y 9 Hz y J = 14 y 4 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); 3,80 (mt, 2H: 1H del CH_{2}O 5\delta y 1H del CH_{2}O 2\delta); 4,05 (mt, 2H: el otro H del CH_{2}O 2\delta y el otro H del CH_{2}O 5\delta); de 4,15 a 4,35 (mt, 3H: CH 2\beta - CH 2\gamma y CH 5\gamma); 5,00 (d, J = 8 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,29 (mt,1H: CH 5\beta); 8,57 (d, J = 1 Hz, 1H: = CH en 6); 8,67 (d, J = 1 Hz, 1H: = CH en 3).
La preparación de la 1,2-O,O 3,4-O,O 3',4'-O,O-tri(dimetilacetónido)-2-[(1R,2S, 3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina se describe en el ejemplo 27.
Preparación de 4'-O-pentanoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A una disolución de 500 mg de 1,2-O,O-3,4-O,O-3',4'-O,O-tri(dimetilacetónido) 2'-O-pentanoil-2-[(1R,2S,3R)
(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina, a una temperatura próxima a 20ºC, en 5 cm^{3} de diclorometano, se añaden sucesivamente 0,775 cm^{3} de ácido trifluoroacético y 0,194 cm^{3} de agua. Después de aproximadamente 23 horas a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida a una temperatura próxima a 35ºC. El residuo bruto obtenido (864 mg) se purifica por cromatografía preparativa sobre placas de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 1mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (85-15 en volúmenes). La fracción que no contiene más que el producto deseado se extrae con una mezcla de diclorometano-metanol (80-20 en volúmenes), se filtra sobre vidrio sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida a una temperatura próxima a 35ºC. El producto impuro así obtenido se recoge con 3 otras muestras preparadas de forma idéntica (24, 78 y 57 mg), y esta mezcla se purifica por cromatografía preparativa sobre 2 placas de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 1mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (85-15 en volúmenes). La fracción que no contiene más que el producto deseado se extrae con una mezcla de diclorometano-metanol (80-20 en volúmenes), se filtra sobre vidrio sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida a una temperatura próxima a 35ºC. Se obtienen así 45 mg de 4'-O-pentanoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S, 3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
El producto obtenido posee las características siguientes:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,90 (t, J = 7 Hz, 3H: CH_{3} del pentanoilo); 1,32 y 1,55 (2 mts, 2H cada uno: CH_{2} centrales del pentanoilo); 2,34 (t, J = 7,5 Hz, 2H: COCH_{2} del pentanoilo); 2,77 y 3,13 (2dd, respectivamente J = 14 y 10 Hz y J = 14 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); de 3,20 a 3,70 (mt, los 5H correspondiente a los CH 2\beta - CH 2\gamma - CH_{2}O 2\delta y CH 5\gamma); 3,78 (mt, 1H: CH en 5\beta); 4,00 y 4,26 (2dd, J = 11 y 7 Hz y J = 11 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2}O 5\delta); 4,38 (t, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\delta); 4,42 (t, J = 8 Hz, 1H: OH en 2\gamma); 4,65 (d, J = 5 Hz, 1H: OH en 2\beta); 4,86 (d, J = 7 Hz, 1H: OH en 5\beta); 4,97 (d, J = 6,5 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,10 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 5\gamma); 5,31 (d, J = 6,5 Hz, 1H: OH en 2\alpha); 8,42 (s ancho, 1H: = CH en 6); 8,66 (s ancho, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 29 4'-O-acetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina Preparación de 1,2-O,O-3,4-O,O-3',4'-O,O-tri(dimetilacetónido)-2'-O-acetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidro-xibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A una disolución de 0,5 g de 1,2-O,O 3,4-O,O 3',4'-O,O-tri(dimetilacetónido)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidro-
xibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en 10 cm^{3} de piridina anhidra, a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden gota a gota 0,133 cm^{3} de anhídrido acético. Después de 42 horas a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida a una temperatura próxima a 35ºC. El residuo bruto obtenido se purifica por cromatografía a presión (1,4 bares) sobre 30 g de gel de sílice 60F254 Merck (0,063-0,040 mm) contenidos en una columna de 2 cm diámetro, utilizando una mezcla eluyente de acetato de etilo-ciclohexano (50-50 en volúmenes). Las fracciones que no contienen más que el producto deseado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida a una temperatura próxima a 35ºC. Se obtienen así 0,408 g de 1,2-O,O 3,4-O,O 3',4'-O,O-tri(dimetilacetónido)-2'-O-acetil-2-[(1R,2S,3R) (1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un aceite amarillo claro.
El producto obtenido posee las características siguientes:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,00- 1,20- 1,28- 1,35- 1,42 y 1,45 (6s, 3H cada uno: los 6 CH_{3}); 1,90 (s, 3H: CH_{3}CO en 5\beta); 3,00 y 3,15 (2dd, respectivamente J = 14 y 9 Hz y J = 14 y 4 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); 3,80 (mt, 2H : 1H del CH_{2}O 2\delta y 1H del CH_{2}O 5\delta); 4,04 (mt, 2H: el otro H del CH_{2}O 2\delta y el otro H del CH_{2}O 5\delta); de 4,15 a 4,35 (mt, 3H: CH 2\gamma - CH 2\beta y CH 5\gamma); 4,99 (d, J = 7 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,25 (mt, 1H: CH 5\beta); 8,57 (d, J = 1Hz, 1H: = CH en 6); 8,67 (d, J = 1Hz, 1H: = CH en 3).
La preparación de la 1,2-O,O-3,4-O,O-3',4'-O,O-tri(dimetilacetónido)-2-[(1R,2S, 3R)(1,2,3,4-tetrahi-
droxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina está descrita en el ejemplo 27.
Preparación de 4'-O-acetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pira-zina
A 100 mg de 1,2-O,O 3,4-O,O 3',4'-O,O-tri(dimetilacetónido)-2'-O-acetil-2-[(1R, 2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidro-
xibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina a una temperatura próxima a 20ºC, se añade una mezcla de 19,68 cm^{3} de ácido trifluoroacético y 4,9 cm^{3} de agua. Después de aproximadamente 3,5 horas a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida a una temperatura próxima a 35ºC. Se obtienen así 199 mg de un aceite naranja que se purifica por cromatografía preparativa sobre 4 placas de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 1mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (90-10 en volúmenes). La fracción que no contiene más que el producto deseado se extrae con una mezcla de diclorometano-metanol (80-20 en volúmenes), se filtra sobre vidrio sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida a una temperatura próxima a 35ºC. Se obtienen así 18 mg de 4'-O-acetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
El producto obtenido posee las características siguientes:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,04 (s, 3H: CH_{3}CO); 2,76 y 3,13 (2dd, respectivamente J = 14 y 9 Hz y J = 14 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); 3,45 (mt, 1H : 1H del CH_{2}O 2\delta); de 3,50 a 3,75 (mt, 4H: CH 2\beta-CH 2\gamma - el otro H del CH_{2}O 2\delta y CH 5\gamma); 3,78 (mt, 1H: CH 5\beta); 3,99 y 4,25 (2dd, respectivamente J = 11 y 7 Hz y J = 11 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2}O 5\delta); 4,40 (t, J = 5,5 Hz, 1H: OH en 2\delta); 4,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H: OH en 2); 4,68 (d, J = 5 Hz, 1H: OH en 2); 4,89 (d, J = 6,5 Hz, 1H: OH en 5\beta); 4,96 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,15 (d, J = 6,5 Hz, 1H : OH en 5\gamma); 5,34 (d, J = 6,5 Hz, 1H: OH en 2\alpha); 8,42 (s ancho, 1H: = CH en 6); 8,66 (s, 1H: = CH 
\hbox{en
3).}
Ejemplo 30 4,4'-O,O-di(4-metil-benzoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S, 3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A 300 mg de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en suspensión en 7,5 cm^{3} de piridina anhidra se añaden, gota a gota, a una temperatura próxima a 20ºC en atmósfera de argón, 0,326 cm^{3} de cloruro de 4-metil-benzoilo. Después de 15 horas de agitación, a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (0,4 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo bruto así obtenido se purifica por cromatografía a presión atmosférica sobre 40 g de gel de sílice 60F254 Merck ( 0,063-0,200 mm) contenidos en una columna de 3,5 cm de diámetro, eluyendo con un gradiente de elución constituido por una mezcla de diclorometano-metanol ( de 100-0 a 90-10 en volúmenes) recogiendo fracciones de 10 cm^{3}. Las fracciones que no contiene más que el producto deseado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (aproximadamente 0,5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 139 mg de 4,4'-O,O-di(4-metil-benzoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)] 5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un sólido blanco.
El producto obtenido posee las características siguientes:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,41 (s, 6H: ArCH_{3}); 2,82 y 3,21 (2 dd, respectivamente J = 14 y 9,5 Hz y J = 14 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha);de 3,65 a 3,75 (mt, 1H : CH 5\gamma); 3,72 (t ancho, J = 8 Hz, 1H: CH 2\beta); 3,90 (mt, 1H: CH 5\beta); 4,01 (mt, 1H: CH 2\gamma); 4,25 y 4,49 (2dd, respectivamente J = 12 y 6,5 Hz y J = 12 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2}O 5\delta); 4,28 4,52 (2 dd, respectivamente J = 12 y 6,5 Hz y J = 12 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2}O 2\delta); 4,74 (d, J = 8 Hz, 1H: OH en 2\beta); 4,97 (d, J = 7 Hz, 1H: OH en 5\beta); 5,04 (d ancho, J = 6 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,25 (d, J = 6 Hz, 1H : OH en 2\gamma); 5,29 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 5\gamma); 5,46 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\alpha); 7,36 (d, J = 8 Hz, 4H: H aromáticos en meta del CO); 7,94 (mt, 4H: H aromáticos en orto del CO); 8,47 (d, J = 1Hz, 1H: = CH en 6); 8,70 (s ancho, 1H: = CH en 3).
Operando según el modo de operación anterior, pueden obtenerse de una forma similar los compuestos siguientes:
Ejemplo 31 4,4'-O,O-di(4-metoxi-benzoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,82 y 3,20 (respectivamente dd y d ancho, J = 14 y 9 Hz y J = 14 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); de 3,65 a 3,75 (mt, 1H : CH 5\gamma); 3,72 (t ancho, J = 8 Hz, 1H: CH 2\beta); 3,87 (s, 6H: ArOCH_{3}); de 3,80 a 3,95 (mt, 1H: CH 5\beta); 4,00 (mt, 1H: CH 2\gamma); de 4,15 a 4,30 (mt, 1H del CH_{2}O 5\delta y 1H del CH_{2}O 2\delta); 4,47 y 4,50 ( respectivamente dd y d ancho, J = 12 y 3 Hz y J = 12 Hz, el otro H del CH_{2}O 5\delta y el otro del CH_{2}O 2\delta); 4,72 (d, J = 8 Hz, 1H: OH en 2\beta); 4,94 (d, J = 6,5 Hz, 1H: OH en 5\beta); 5,03 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,22 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\gamma); 5,25 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 5\gamma); 5,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H: OH en 2\alpha); 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 4H: H aromáticos en en meta del CO); 8,00 (d ancho, J = 8,5 Hz, 4H: H aromáticos en orto del CO); 8,47 (s ancho, 1H: = CH en 6); 8,70 (s ancho, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 32 4,4'-O,O-di(3-metil-benzoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,40 (s, 6H: ArCH_{3}); 2,83 y 3,20 (2 dd, respectivamente J = 14 y 9 Hz y J = 14 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); de 3,65 a 3,80 (mt, 2H : CH 5\gamma y CH 2\beta); 3,89 (mt, 1H: CH 5\beta); 4,01 (mt, 1H: CH 2\gamma); de 4,20 a 4,30 (mt, 2H: 1H del CH_{2}O 2\delta y 1H del CH_{2}O 2\delta); 4,50 y 4,54 (2dd, J = 12 y 3 Hz, 1H cada uno: respectivamente el otro H del CH_{2}O 5\delta y el otro del CH_{2}O 2\delta); 4,74 (d, J = 8 Hz, 1H: OH en 2\beta); 4,96 (d, J = 7 Hz, 1H: OH en 5\beta); 5,02 (s ancho, 1H: CH 2\alpha); 5,27 (mt, 2H: OH en 2\gamma y OH en 5\gamma); 5,47 (mf, 1H: OH en 2\alpha); 7,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H: H aromáticos en 5); 7,48 (d ancho, J = 7,5 Hz, 2H: H aromáticos en 5); 7,48 (d ancho, J = 7,5 Hz, 2H: H aromáticos en 4); 7,83 (d ancho, J = 7,5 Hz, 2H: H aromáticos en 6); 7,96 (s ancho, 2H: H aromáticos en 2); 8,47 (d, J = 1Hz, 1H: = CH en 6); 8,70 (s ancho, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 33 4,4'-O,O-di(4-fluoro-benzoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,82 y 3,21 (2 dd, respectivamente J = 14 y 9,5 Hz y J = 14 y 3,5 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); de 3,65 a 3,75 (mt, 1H : CH 5\gamma); 3,72 (t ancho, J = 8 Hz, 1H: CH 2\beta); 3,90 (mt, 1H: CH 5\beta); 4,01 (mt, 1H: CH 2\gamma); 4,26 y 4,50 (2dd, respectivamente J = 12 y 6,5 Hz y J = 12 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2}O 5\delta); 4,28 y 4,53 (2dd, respectivamente J = 12 y 6,5 Hz y J = 12 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2}O 2\delta); 4,74 (d, J = 8 Hz, 1H: OH en 2\beta); 4,97 (d, J = 6,5 Hz, 1H: OH en 5\beta); 5,01 (d ancho, J = 6 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,26 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\gamma); 5,30 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 5\gamma); 5,45 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\alpha); 7,38 (t, J = 8,5 Hz, 4H: H aromáticos en orto del F); 8,10 (mt, 4H: H aromáticos en orto del CO); 8,47 (s ancho, 1H: = CH en 6); 8,70 (s ancho, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 34 4,4'-O,O-di-tienoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,81 y 3,19 (2 dd, respectivamente J = 14 y 9,5 Hz y J = 14 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); de 3,65 a 3,75 (mt, 1H : CH 5\gamma); 3,71 (t ancho, J = 8 Hz, 1H: CH 2\beta); 3,87 (mt, 1H: CH 5\beta); 3,98 (mt, 1H: CH 2\gamma); 4,25 y 4,49 (2dd, respectivamente J = 12 y 75 Hz y J = 12 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2}O 5\delta); 4,29 y 4,52 (2dd, respectivamente J = 12 y 7 Hz y J = 12 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2}O 2\delta); 4,75 (d, J = 8 Hz, 1H: OH en 2\beta); 4,97 (d, J = 7 Hz, 1H: OH en 5\beta); 5,01 (d ancho, J = 6 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,25 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\gamma); 5,28 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 5\gamma); 5,47 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\alpha); 7,25 (mt, 2H: H4 del tienilo); 7,87 y 7,97 (2 mts, 2H cada uno: H3 y H5 del tienilo); 8,47 (s, 1H: = CH en 6); 8,71 (s, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 35 4,4'-O,O-di(4-nitro-benzoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,82 y 3,22 (2 dd, respectivamente J = 14 y 9 Hz y J = 14 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); de 3,70 a 3,80 (mt, 1H : CH 5\gamma); 3,74 (t ancho, J = 8 Hz, 1H: CH 2\beta); 3,90 (mt, 1H: CH 5\beta); 4,03 (mt, 1H: CH 2\gamma); 4,35 y 4,56 (2dd, respectivamente J = 12 y 7 Hz y J = 12 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2}O 5\delta); 4,37 y 4,59 (2dd, respectivamente J = 12 y 7 Hz y J = 12 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2}O 2\delta); 4,80 (d, J = 8 Hz, 1H: OH en 2\beta); de 5,00 a 5,10 (mt, 2H: OH en 5\beta y CH 2\alpha); 5,34 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\gamma); 5,38 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 5\gamma); 5,50 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\alpha); 8,28 (mt, 4H: H aromáticos en orto del CO); 8,40 (d, J = 8 Hz, 4H: H aromáticos en orto del NO_{2}); 8,47 (s, 1H: = CH en 6); 8,71 (s, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 36 4,4'-O,O-di(4-cloro-benzoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,80 y 3,20 (2 dd, respectivamente J = 14 y 9,5 Hz y J = 14 y 3,5 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); de 3,65 a 3,75 (mt, 1H : CH 5\gamma); 3,72 (t ancho, J = 8 Hz, 1H: CH 2\beta); 3,89 (mt, 1H: CH 5\beta); 4,00 (mt, 1H: CH 2\gamma); 4,28 y 4,50 (2dd, respectivamente J = 12 y 6 Hz y J = 12 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2}O 5\delta); 4,31 y 4,53 (2dd, respectivamente J = 12 y 6 Hz y J = 12 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2}O 2\delta); 4,76 (d, J = 8 Hz, 1H: OH en 2\beta); 4,99 (d, J = 7 Hz, H: OH en 5\beta); 5,02 (d ancho, J = 6 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,30 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\gamma); 5,32 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 5\gamma); 5,48 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\alpha); 7,63 (d, J = 8 Hz, 4H: H aromáticos en orto del Cl); 8,05 (mt, 4H: H aromáticos en orto del CO); 8,47 (d, J = 1 Hz, 1H: = CH en 6); 8,70 (s ancho, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 37 4,4'-O,O-di(4-N,N-dimetilamino-benzoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,82 y 3,19 (2 dd, respectivamente J = 14 y 9 Hz y J = 14 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); 3,03 (s, 12H: ArN(CH_{3})_{2}); de 3,65 a 3,80 (mt, 1H : CH 5\gamma); 3,71 (t ancho, J = 8 Hz, 1H: CH 2\beta); 3,89 (mt, 1H: CH 5\beta); 3,98 (mt, 1H: CH 2\gamma); de 4,15 a 4,25 (mt, 2H: 1H del CH_{2}O 5\delta y 1H del CH_{2}O 2\delta); de 4,40 a 4,55 (mt, 2H: el otro H del CH_{2}O 5\delta y el otro del CH_{2}O 2\delta); 4,69 (d,J = 8 Hz, 1H: OH en 2\beta); 4,92 (d, J = 6,5 Hz, 1H: OH en 5\beta); 5,03 (d ancho, J = 6 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,17 y 5,21 (2d, J = 6 Hz, 1H cada uno: OH en 2\gamma y OH en 5\gamma); 5,43 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\alpha); 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 4H: H aromáticos en meta del CO); 7,85 (mt, 4H: H aromáticos en orto del CO); 8,47 (s ancho, 1H: = CH en 6); 8,70 (s ancho, 1H: = CH en 3).
El derivado 4,4'-O,O-di(4-amino-benzoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina se puede preparar utilizando un modo de operación similar.
Ejemplo 38 4,4'-O,O-di(4-benciloxi-benzoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pira-zina
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 8,21 y 3,21 (2 dd, respectivamente J = 14 y 9 Hz y J = 14 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); de 3,65 a 3,80 (mt, 1H : CH 5\gamma); 3,71 (t ancho, J = 8 Hz, 1H: CH 2\beta); 3,89 (mt, 1H: CH 5\beta); 4,00 (mt, 1H: CH 2\gamma); 4,22 a 4,51 (2dd, respectivamente J = 12 y 7 Hz y J = 12 y 2,5 Hz, 1H cada uno: CH_{2}O 5\delta); 4,25 y 4,51 (2dd, respectivamente J = 12 y 7 Hz y J = 12 y 2,5 Hz, 1H cada uno: CH_{2}O 2\delta); 4,97 (d, J = 6,5 Hz, 1H: OH en 5\beta); 5,03 (mt, 1H: CH 2\alpha); de 5,20 a 5,35 (mt, 2H: OH en 2\gamma y OH en 5\gamma); 5,22 (s, 4H: ArCH_{3}O); 5,47 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: OH en 2\alpha); 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 4H: H aromáticos en meta del CO); 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H: H aromáticos en para para los bencilos); 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 4H: H aromáticos en meta para los bencilos); 7,50 (d, J = 7,5 Hz, 4H: H aromáticos en orto para los bencilos); 8, 00 (mt, 4H: H aromáticos en orto del CO); 8,47 (d, J = 1 Hz, 1H: = CH en 6); 8,70 (s ancho, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 39 4,4'-O,O-di(3,5-dicloro-benzoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pira-zina
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,81 y 3,22 (2 dd, respectivametne J = 14 y 9 Hz y J = 14 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); de 3,65 a 3,75 (mt, 1H : CH 5\gamma); 3,72 (t ancho, J = 9 Hz, 1H: CH 2\beta); 3,88 (mt, 1H: CH 5\beta); 4,02 (mt, 1H: CH 2\gamma); 4,20 a 4,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2}O 5\delta y 1H del CH_{2}O 2\delta); 4,51 (dd, J = 12 y 3 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 5\delta); 4,53 (dd, J = 12 y 3 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 2\delta); 4,79 (d, J = 9 Hz, 1H: OH en 2\beta); de 5,00 a 5,10 (mt, 2H: OH en 5\beta y CH 2\alpha); 5,38 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\gamma); 5,41 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 5\gamma); 5,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H: OH en 2\alpha); de 8,00 a 8,10 (mt, 6H: H aromáticos) 8,47 (d, J = 1 Hz, 1H: = CH en 6); 8,71 (d, J = 1 Hz, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 40 4,4'-O,O-difenilacetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,77 y 3,14 (2 dd, respectivamente J = 14 y 9 Hz y J = 14 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); de 3,55 a 3,65 (mt, 1H : CH 5\gamma); 3,64 (t ancho, J = 9 Hz, 1H: CH 2\beta); 3,71 (s, 4H: OCOCH_{2 \alpha \tau}); 3,80 (mt, 1H: CH 5\beta); 3,88 (mt, 1H: CH 2\gamma); de 4,20 a 4,15 (mt, 2H: 1H del CH_{2}O 5\delta y 1H del CH_{2}O 2\delta); 4,30 (dd, J = 12 y 3 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 5\delta); 4,34 (dd, J = 12 y 2,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 2\delta); 4,65 (d, J = 9 Hz, 1H: OH en 2\beta); 4,88 (d, J = 7 Hz, 1H: OH en 5\beta); 4,99 (s ancho, 1H: CH 2\alpha); 5,13 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\gamma); 5,16 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 5\gamma); 5,45 (mf, 1H: OH en 2\alpha); de 7,20 a 7,45,10 (mt, 10H: H aromáticos) 8,44 (s ancho, 1H: = CH en 6); 8,68 (s ancho, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 41 4,4'-O,O-di(4-hidroxi-benzoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pira-zina
A una disolución de 158 mg de 4,4'-O,O-di(4-benciloxi-benzoil)-2-[(1R,2S,3R) (1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S, 3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en 5 cm^{3} de metanol, se añaden, a una temperatura próxima a 20ºC, 80 mg de paladio sobre carbón (10% en peso de paladio). La suspensión obtenida se agita en atmósfera de hidrógeno (300 kPa), a una temperatura próxima a 26ºC, durante 3 horas. El medio de reacción se filtra entonces sobre celita. La celita se enjuaga con metanol y luego con una mezcla de metanol-diclorometano (10-90 en volúmenes). El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 89 mg de 4,4'-O,O-di(4-hidroxi-benzoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de una laca amarilla.
El producto obtenido posee las características siguientes:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,82 y 3,20 (respectivamente dd y d ancho, J = 14 y 9 Hz y J = 14 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); de 3,65 a 3,75 (mt, 1H : CH 5\gamma); 3,71 (t ancho, J = 9 Hz, 1H: CH 2\beta); 3,90 (mt, 1H: CH 5\beta); 3,98 (mt, 1H: CH 2\gamma); de 4,15 a 4,25 (mt, 2H: 1H del CH_{2}O 5\delta y 1H del CH_{2}O 2\delta); 4,45 (dd, J = 12 y 3 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 5\delta); 4,49 (d ancho, J = 12 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 2\delta); 4,73 (d, J = 9 Hz, 1H: OH en 2\beta); 4,95 (d, J = 6,5 Hz, 1H: OH en 5\beta); 5,03 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,22 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\gamma); 5,26 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 5\gamma); 5,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H: OH en 2\alpha); 6,88 (d, J = 8,5 Hz, 4H: H aromáticos en meta del CO); 7,90 (d ancho, J = 8,5 Hz, 4H: H aromáticos en orto del CO); 8,47 (s ancho, 1H: = CH en 6); 8,71 (s ancho, 1H: = CH en 3); 10,30 (mf extendido, 2H: ArOH).
Los productos siguientes pueden prepararse también, operando según el mismo modo de operación a partir de la desoxifructosazina, y utilizando los productos de partida correspondientes (ácidos o cloruros de acilo) convenientemente elegidos:
82 
\newpage
R
3-OH
4-COOMe
4-COCH_{3}
Ejemplo 42 4,4'-O,O-di(4-N,N-di-n-propil-aminometilen)-benzoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina 4-(N,N-di-n-propil-aminometilen)-benzoato de metilo
A una suspensión de 2,29 g de 4-(bromometil) benzoato de metilo, y 1,52 g de carbonato de potasio, en 40 cm^{3} de acetonitrilo, a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden 1,37 cm^{3} de N,N-di-n-propilamina. La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante aproximadamente 16 horas, y después de enfriar hasta una temperatura próxima a 20ºC, se filtra sobre vidrio sinterizado. El vidrio sinterizado se enjuaga con 3 veces 30 cm^{3} de acetato de etilo. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida a una temperatura próxima a 40ºC. Después de disolución del residuo en 100 cm^{3} de acetato de etilo, la fase orgánica se lava sucesivamente con 3 veces 100 cm^{3} de agua destilada, 100 cm^{3} de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobres sulfato de magnesio, y se concentra a sequedad a presión reducida (aproximadamente 1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 2,5 g de 4-N,N-di-n-propil-aminometilen)-benzoato de metilo en forma de un aceite amarillo.
Ácido 4-(N,N-di-n-propil-aminometilen)-benzoico (monoclorhidrato)
A una suspensión aceitosa de 2,4 g de 4-N,N-di-n-propil-aminometilen)-benzoato de metilo en 9 cm^{3} de ácido clorhídrico concentrado (36% mínimo), a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden 9 cm^{3} de agua destilada. La mezcla de reacción se lleva a reflujo durante 24 horas, y después se añade negro 3S, y se filtra en caliente sobre vidrio sinterizado. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (aproximadamente 1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El sólido blanco así obtenido se filtra sobre vidrio sinterizado, se enjuaga con 3 veces 10 cm^{3} de acetonitrilo, 10 cm^{3} de óxido de diisopropilo, se seca al aire y luego a presión reducida (aproximadamente 0,2 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. Se obtienen así 1,8 g de ácido 4-(N,N-di-n-propil-aminometilen)-benzoil (monoclorhidrato) en forma de cristales blancos.
Cloruro de 4-(N,N-di-n-propil-aminometilen)-benzoilo (monoclorhidrato)
A una suspensión de 0,748 g de monoclorhidrato del ácido 4-(N,N-di-n-propil-aminometilen)-benzoico en 20 cm^{3} de diclorometano, se añaden sucesivamente, a una temperatura próxima a 20ºC, 0,283 cm^{3} de cloruro de oxalilo y luego una gota de dimetilformamida. El medio de reacción se mantiene con agitación a una temperatura próxima a 20ºC hasta el final del desprendimiento gaseoso, y luego se concentra en seco a presión reducida (aproximadamente 0,5 kPa) a una temperatura próxima a 35ºC. El sólido blanco así obtenido se utiliza tal cual para la preparación de la 4,4'-O,O-di(4-(N,N-di-n-propil-aminometilen)-benzoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
4,4'-O,O-di(4-(N,N-di-n-propil-aminometilen)-benzoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A 304 mg de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en suspensión en 10 cm^{3} de piridina anhidra se añaden, en pequeñas porciones, a una temperatura próxima a 20ºC en atmósfera de argón, 0,00275 moles de cloruro de 4-(N,N-di-n-propil-aminometilen)-benzoilo (en forma de monoclorhidrato). Después de aproximadamente 17 horas de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, el medio de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (aproximadamente 0,5 kPa) a una temperatura próxima a 35ºC. La pasta amarilla obtenida se redisuelve en 30 cm^{3} de agua, se lava con 3 veces 20 cm^{3} de acetato de etilo. La fase acuosa se concentra a sequedad a presión reducida (aproximadamente 0,5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 1,3 g de un merengue amarillo pálido que se purifica por cromatografía a presión (180 kPa) sobre un volumen de 120 cm^{3} de gel de sílice 60F254 Merck (0,063-0,040 mm) contenidos en una columna de 3 cm de diámetro, eluyendo con un gradiente de elución constituido por una mezcla de cloroformo-metanol-amoniaco (12-3-0 y luego 12-3-0,2 en volúmenes) recogiendo fracciones de 20 cm^{3}. Las fracciones que no contienen más que el producto deseado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (aproximadamente 0,5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 280 mg de un sólido que se purifica por cromatografía a presión (180 kPa) sobre un volumen de 90 cm^{3} de gel de sílice 60F254 Merck (0,063-0,040 mm) contenidos en una columna de 3 cm de diámetro, eluyendo con un gradiente de elución constituido por una mezcla de cloroformo-metanol-amoniaco (80-20-0 y luego 80-20-1 en volúmenes). Las fracciones que no contienen más que el producto deseado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (aproximadamente 0,5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 170 mg de 4,4'-O,O-di(4-(N,N-di-n-propil-aminometilen)-benzoil)-2-[(1R,2S,3R) (1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un polvo cristalino blanco.
El producto obtenido posee las características siguientes:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 12H: CH_{3} de los propilos); 1,44 (mt, 8H: CH_{2} central de los propilos); 2,34 (mt, 8H: NCH_{2} de los propilos); 2,82 y 3,20 (2 dd, respectivamente J = 14 y 9,5 Hz y J = 14 Hz y 3Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); 3,60 (s, 4H: ArCH_{3}N); de 3,65 a 3,75 (mt, 1H : CH 5\gamma); 3,71 (t, J = 9 Hz, 1H: CH 2\beta); 3,89 (mt, 1H: CH 5\beta); 3,99 (mt, 1H: CH 2\gamma); de 4,20 a 4,30 (mt, 2H: 1H del CH_{2}O 5\delta y 1H del CH_{2}O 2\delta); 4,48 (dd, J = 12 y 3 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 5\delta); 4,51 (dd, J = 12 y 3 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 2\delta); 4,74 (d, J = 9 Hz, 1H: OH en 2\beta); 4,96 (d, J = 7 Hz, 1H: OH en 5\beta); 5,01 (d ancho, J = 6 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,23 (d, J = 7 Hz, 1H: OH en 2\gamma); 5,27 (d, J = 7 Hz, 1H: OH en 5\gamma); 5,46 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\alpha); 7,48 (d, J = 8 Hz, 4H: H aromáticos en meta del CO); 7,98 (d, J = 8 Hz, 4H: H aromáticos en orto del CO); 8,47 (s ancho, 1H: = CH en 6); 8,70 (s ancho, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 43 Triclorhidrato de (4,4'-O,O-di(4-(N,N-di-n-propil-aminometilen)-benzoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A una disolución de 170 mg de 4,4'-O,O-di(4-(N,N-di-n-propil-aminometilen)-benzoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en 10 cm^{3} de agua, se añaden, a una temperatura próxima a 20ºC, 7,3 cm^{3} de una disolución de ácido clorhídrico acuoso de concentración 0,1N. Después de 30 minutos de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, el medio de reacción se liofiliza a presión reducida. Se obtienen así 182 mg de trilorhidrato de (4,4'-O,O-di(4-(N,N-di-n-propil-aminometilen)-benzoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un polvo blanco.
El producto obtenido posee las características siguientes:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 12H: CH_{3} de los propilos); 1,72 (mt, 8H: CH_{2} central de los propilos); 2,81 (dd, J = 14 y 9,5 Hz, 1H: 1H del CH_{2} 5\alpha); 2,96 (mt, 8H: NCH_{3} los propilos); 3,21 (dd, J = 14 y 3 Hz, 1H: el otro H del CH_{2} 5\alpha); de 3,65 a 3,80 (mt, 2H : CH 5\gamma y CH 2\beta); 3,89 (mt, 1H: CH 5\beta); 4,02 (mt, 1H: CH 2\gamma); de 4,25 a 4,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2}O 5\delta y 1H del CH_{2}O 2\delta); 4,42 (d, J = 5,5 Hz, 4H: ArCH_{2}N); 4,51 (dd, J = 12 y 3 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 5\delta); 4,55 (dd, J = 12 y 3 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 2\delta); 5,03 (s ancho, 1H: CH 2\alpha); 7,78 (d, J = 8 Hz, 4H: H aromáticos en meta del CO); 7,97 (d, J = 8 Hz, 4H: H aromáticos en orto del CO); 8,47 (s ancho, 1H: = CH en 6); 8,70 (s ancho, 1H: = CH en 3); 11,28 (mf, 2H: NH^{+}Cl^{-})..
Operando según el modo de operación de los ejemplos 42 y 43, se pueden obtener los compuestos siguientes de una forma similar:
Ejemplo 44 (4,4'-O,O-di(4-(N,N-dietil-aminometilen)-benzoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 12H: CH_{3} de los etilos); 2,48 (q, J = 7,5 Hz, 8H: NCH_{3} de los etilos); 2,82 y 3,20 (2 dd, respectivamente J = 14 y 9,5 Hz y J = 14 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); 3,62 (s, 4H: ArCH_{2}N); de 3,65 a 3,80 (mt, 1H : CH 5\gamma); 3,72 (t, J = 8,5 Hz, 1H: CH 2\beta); 3,88 (mt, 1H: CH 5\beta); 3,99 (mt, 1H: CH 2\gamma); de 4,20 a 4,35 (mt, 2H: 1H del CH_{2}O 5\delta y 1H del CH_{2}O 2\delta); 4,49 (dd, J = 12 y 3 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 5\delta); 4,53 (dd, J = 12 y 3 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 2\delta); 4,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H: OH en 2\beta); 4,97 (d, J = 7 Hz, 1H: OH en 5\beta); 5,02 (d ancho, J = 6 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,25 (d, J = 7 Hz, 1H: OH en 2\gamma); 5,28 (d, J = 7 Hz, 1H: OH en 5\gamma); 5,47 (d, J = 6 Hz, 1H: OH 2\alpha); 7,48 (d, J = 8 Hz, 4H: H aromáticos en meta del CO); 7,99 (d, J = 8 Hz, 4H: H aromáticos en orto del CO); 8,48 (d, J = 1 Hz, 1H: = CH en 6); 8,72 (s ancho, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 45 Triclorhidrato de (4,4'-O,O-di(4-(N,N-dietil-aminometilen)-benzoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
Espectro de R.M.N. ^{1}H (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 12H: CH_{3} de los etilos); 2,92 y 3,22 (2 dd, respectivamente J = 14 y 9,5 Hz y J = 14 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); 3,11 (mt, 8H: NCH_{2} de los etilos); 3,79 (mt, 1H : CH 5\gamma); 3,83 (d ancho, J = 8,5 Hz, 1H: CH 2\beta); 3,99 (mt, 1H: CH 5\beta); 4,04 (mt, 1H: CH 2\gamma); de 4,30 a 4,45 (mt, 2H: 1H del CH_{2}O 5\delta y 1H del CH_{2}O 2\delta); 4,38 (s, 4H: ArCH_{2}N); 4,55 (dd, J = 12 y 3 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 5\delta); 4,60 (dd, J = 12 y 3 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 2\delta); 5,04 (s ancho, 1H: CH 2\alpha); 7,82 (d, J = 8 Hz, 4H: H aromáticos en meta del CO); 8,09 (d ancho, J = 8 Hz, 4H: H aromáticos en orto del CO); 8,49 (s ancho, 1H: = CH en 6); 8,72 (s ancho, 1H: = CH en 3); 10,70 (mf ensanchado, 2H: NH^{+}Cl^{-})
Ejemplo 46 (4,4'-O,O-di(4-(piperidinometilen)-benzoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,30 a 1,60 (mt, 12H: CH_{2}CH_{2}CH_{2} de piperidilos); 2,34 (mf, 8H: CH_{3}NCH_{3} de los piperidilos); 2,80 y 3,19 (2 dd, respectivamente J = 14 y 9,5 Hz y J = 14 y 3,5 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); 3,52 (mf, 4H: ArCH_{3}N); de 3,65 a 3,75 (mt, 2H 5\gamma: CH 2\beta); 3,85 (mt, 1H: CH 5\beta); 3,98 (mt, 1H: CH 2\gamma); de 4,15 a 4,30 (mt, 2H: 1H del CH_{2}O 5\delta y 1H del CH_{2}O 2\delta); 4,46 (dd, J = 12 y 3 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 5\delta); 4,49 (dd, J = 12 y 2,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 2\delta); 4,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H: OH en 2\beta); 4,96 (d, J = 6,5 Hz, 1H: OH en 5\beta); 5,00 (d, J = 6 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,23 (d, J = 6,5 Hz, 1H: OH en 2\gamma); 5,26 (d, J = 6,5 Hz, 1H: OH en 5\gamma); 5,44 (d, J = 6 Hz, 1H: OH 2\alpha); 7,45 (d ancho, J = 8 Hz, 4H: H aromáticos en meta del CO); 7,97 (d, J = 8 Hz, 4H: H aromáticos en orto del CO); 8,45 (s, 1H: = CH en 6); 8,69 (s, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 47 (4,4'-O,O-di(4-(morfolinometilen)-benzoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,38 (mt, 8H: CH_{2}NCH_{2} de las morfolinas); 2,82 y 3,20 (2 dd, respectivamente J = 14 y 9,5 Hz y J = 14 y 3,5 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); 3,56 (s, 4H: ArCH_{3}N); 3,60 (mt, 8H: CH_{2}OCH_{2} de las morfolinas); de 3,65 a 3,75 (mt, 1H: CH 5\gamma); 3,73 ( t ancho, J = 8,5 Hz, 1H: CH 2\beta); 3,89 (mt, 1H: CH 5\beta); 4,01 (mt, 1H: CH 2\gamma); 4,27 (mt, 2H: 1H del CH_{2}O 5\delta y 1H del CH_{2}O 2\delta); 4,49 (dd, J = 12 y 3 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 5\delta); 4,52 (dd, J = 12 y 2,5 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 2\delta); 4,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H: OH en 2\beta); 4,93 (d, J = 6,5 Hz, 1H: OH en 5\beta); 5,02 (d, J = 6 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,21 (d, J = 6,5 Hz, 1H: OH en 2\gamma); 5,24 (d, J = 6,5 Hz, 1H: OH en 5\gamma); 5,44 (d, J = 6 Hz, 1H: OH 2\alpha); 7,49 (d ancho, J = 8 Hz, 4H: H aromáticos en meta del CO); 8,00 (d ancho, J = 8 Hz, 4H: aromáticos en orto del CO); 8,46 (s ancho, 1H: = CH en 6); 8,70 (s, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 48 (4,4'-O,O-di(4-(N,N-dimetil-aminometilen)-benzoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
Espectro de R.M.N. ^{1}H (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,15 (s, 12H: NCH_{3}); 2,81 y 3,20 (2 dd, respectivamente J = 14 y 9,5 Hz y J = 14 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); 3,48 (s, 4H: ArCH_{3}N); de 3,65 a 3,80 (mt, 1H: CH 5\gamma); 3,71 ( t, J = 8,5 Hz, 1H: CH 2\beta); 3,89 (mt, 1H: CH 5\beta); 4,00 (mt, 1H: CH 2\gamma); 4,27 (mt, 2H: 1H del CH_{2}O 5\delta y 1H del CH_{2}O 2\delta); 4,49 (dd, J = 12 y 3 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 5\delta); 4,52 (dd, J = 12 y 3 Hz, 1H: el otro H del CH_{2}O 2\delta); 4,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H: OH en 2\beta); 4,95 (d, J = 7 Hz, 1H: OH en 5\beta); 5,02 (d ancho, J = 6 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,23 (d, J = 7 Hz, 1H: OH en 2\gamma); 5,26 (d, J = 7 Hz, 1H: OH en 5\gamma); 5,43 (d, J = 6 Hz, 1H: OH 2\alpha); 7,45 (d, J = 8 Hz, 4H: H aromáticos en meta del CO); 7,99 (d ancho, J = 8 Hz, 4H: aromáticos en orto del CO); 8,47 (d, J = 1 Hz, 1H: = CH en 6); 8,70 (s, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 49 (4,4'-O,O-di(N-fenilcarbamoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pira-zina
A una suspensión de 400 mg de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en 10 cm^{3} de piridina anhidra, se añaden, a una temperatura próxima a 20ºC, en atmósfera de argón, 0,36 cm^{3} de isocianato de fenilo. Después de aproximadamente 22 horas de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, se añaden al medio de reacción 10 cm^{3} de una mezcla constituida por metanol-diclorometano (5-95 en volúmens), y luego se purifica por cromatografía a presión (180 kPa) sobre un volumen de 100 cm^{3} de gel de sílice 60F254 Merck (0,063-0,040 mm) contenidos en una columna de 2,5 cm de diámetro, eluyendo con un gradiente de elución constituido por una mezcla de diclorometano-metanol (90-10 en volúmenes) recogiendo fracciones de 20 cm^{3}. Las fracciones que no contienen más que el producto deseado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (aproximadamente 0,5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 280 mg de un sólido que se purifica por cromatografía a presión (180 kPa) sobre un volumen de 90 cm^{3} de gel de sílice 60F254 Merck ( 0,063-0,040 mm) contenidos en una columna de 3 cm de diámetro, eluyendo con un gradiente de elución constituido por una mezcla de cloroformo-metanol-amoniaco (80-20-0 y luego 80-20-1 en volúmenes). Las fracciones que no contienen más que el producto deseado se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (aproximadamente 0,5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 2 fracciones (sólidas) que contienen la 4,4'-O,O-di(N-fenilcarbamoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina. Estos dos sólidos se lavan con agua destilada y luego con acetato de etilo, y finalmente se secan a presión reducida (aproximadamente 1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 47,4 mg y 65,2 mg de 4,4'-O,O-di(N-fenilcarbamoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina en forma de un polvo blanco.
El producto obtenido posee las características siguientes:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,79 y 3,16 (respectivamente dd y d ancho, J = 14 y 9 Hz y J = 14 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); 3,62 (mt, 1H: CH 5\gamma); 3,70 ( t ancho, J = 8 Hz, 1H: CH 2\beta); de 3,80 a 4,00 (mt, 2H: CH 5\beta y CH 2\gamma); de 4,05 a 4,20 (mt, 2H: 1H del CH_{2}O 5\delta y 1H del CH_{2}O 2\delta); de 4,30 a 4,45 (mt, 2H cada uno: el otro H del CH_{2}O 5\delta y el otro del CH_{2}O 2\delta); 4,66 (d, J = 8 Hz, 1H: OH en 2\beta); 4,89 (d, J = 6,5 Hz, 1H: OH en 5\beta); 5,00 (d ancho, J = 5,5 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,08 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\gamma); 5,13 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 5\gamma); 5,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H: OH 2\alpha); 6,98 (t ancho, J = 7,5 Hz, 2H: H aromáticos en para del NHCO); 7,27 (t ancho, 4H: H aromáticos en meta del NHCO); 7,49 (d ancho, J = 7,5 Hz, 4H: H aromáticos en orto del NHCO); 8,46 (s ancho, 1H: = CH en 6); 8,68 (s ancho, 1H: = CH en 3); 9,63 y 9,66 (2 s anchos, 1H cada uno: NHCO).
Ejemplo 50 4,4'-O,O-di(N-bencilcarbamoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pira-zina
A una suspensión de 200 mg de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]
pirazina en 5 cm^{3} de piridina anhidra, se añaden, a una temperatura próxima a 20ºC, en atmósfera de argón, 0,207 cm^{3} de isocianato de bencilo. El medio de reacción se agita durante aproximadamente 1 hora a una temperatura próxima a 50ºC. Después de enfriar el medio de reacción hasta una temperatura próxima a 20ºC, se añaden 5 cm^{3} de una mezcla constituida por metanol-diclorometano (5-95 en volúmens). El insoluble formado se filtra sobre vidrio sinterizado, se lava con agua, con acetato de etilo, y luego se seca a presión reducida (aproximadamente 0,5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 39 mg de 4,4'-O,O-di(N-bencilcarbamoil)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)] 5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina.
El producto obtenido posee las características siguientes:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,80 y 3,13 (2 dd respectivamente, J = 14 y 9,5 Hz y J = 14 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 5\alpha); 3,58 (mt, 1H: CH 5\gamma); 3,67 ( t ancho, J = 8 Hz, 1H: CH 2\beta); de 3,80 a 3,90 (mt, 2H: CH 5\beta y CH 2\gamma); 4,00 a 4,24 (2 dd, respectivamente J = 12 y 7,5 Hz y J = 12 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2}O 5\delta); 4,03 y 4,30 (2 dd, respectivamente J = 12 y 7,5 Hz y J = 12 y 2,5 Hz, 1H cada uno: CH_{2}O 2\delta); 4,22 (d, J = 6 Hz, 4H: NCH_{2}Ar); 4,47 (d, J = 8 Hz, 1H: OH en 2\beta); 4,71 (d, J = 6,5 Hz, 1H: OH en 5\beta); 4,86 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\gamma); 4,90 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 5\gamma); 4,99 (s ancho, 1H: CH 2\alpha); 5,25 (mf, 1H: OH en 2\alpha); de 7,20 a 7,40 (mt, 10 H: H aromáticos); de 7,50 a 7,65 (mt, 2H: los 2 NHCO); 8,44 (d, J = 1 Hz, 1H: = CH en 6); 8,68 (s ancho, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 51 1,1',2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O,O-octabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(1'R,2'S,3'R)(1',2',3',4'-tetrahidroxibutil)]pirazina
A 20 mg de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]6-[(1'R,2'S,3'R)(1',2',3',4'-tetrahidroxibutil)]pirazina en suspensión en 0,5 cm^{3} de anhidra, se añaden, gota a gota a una temperatura próxima a 20ºC en atmósfera de argón, 0,124 cm^{3} de cloruro de benzoilo. La mezcla de reacción se agita durante 6 horas a una temperatura próxima a 20ºC. El disolvente se evapora con flujo de aire a una temperatura próxima a 20ºC durante aproximadamente 16 horas. El residuo obtenido se purifica por cromatografía preparativa sobre 2 placas de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 0,5 mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (98-2 en volúmenes). La fracción que no contiene más que el producto deseado se extrae con una mezcla de diclorometano-metanol (85-15 en volúmenes), se filtra sobre vidrio sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida (0,5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 63,5 mg de 1,1',2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O,O-octabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(1'R,2'S,3'R)(1',2',3',4'-tetrahidroxibutil)]pirazina en forma de un merengue blanco.
El producto obtenido posee las características siguientes:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 4,60 y 4,82 (2 dd respectivamente, J = 12,5 y 5,5 Hz y J = 12,5 y 2 Hz, 2H cada uno: CH_{2}O 5\alpha); 5,86 (mt, 2H: CH \gamma); 6,18 ( dd, J = 7,5 y 4 Hz, 2H: CH 2\beta); 6,50 (d, J = 4 Hz, 2H: CH\alpha); de 7,30 a 8,00 (mt, 40H: H aromáticos); 8,78 (s, 2H: = CHN).
Ejemplo 52 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]6-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A 20 mg de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]6-[(2'S,3'R)(2',3',4'-tetrahidroxibutil)]pirazina en suspensión en 0,5 cm^{3} de piridina anhidra, se añaden, gota a gota a una temperatura próxima a 20ºC en atmósfera de argón, 0,115 cm^{3} de cloruro de benzoilo. La mezcla de reacción se agita durante 6 horas a una temperatura próxima a 20ºC. El disolvente se evapora con flujo de aire a una temperatura próxima a 20ºC durante aproximadamente 16 horas. El residuo obtenido se purifica por cromatografía preparativa sobre 2 placas de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 0,5 mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (98-2 en volúmenes). La fracción que no contiene más que el producto deseado se extrae con una mezcla de diclorometano-metanol (85-15 en volúmenes), se filtra sobre vidrio sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida (0,5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 56,3 mg de 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptabenzoil-2-[(1R,2S,3R) (1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]6-[(2'S,3'R)(2',3',4'-tetrahidroxibutil)]pirazina en forma de un merengue blanco.
El producto obtenido posee las características siguientes:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,41 y 3,51 (2 dd, respectivamente J = 14 y 7,5 Hz y J = 14 y 4,5 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 6\alpha); 4,63 y 4,86 (2 mts, 2H cada uno: CH_{2}O 2\delta y CH_{2}O 6\delta); 5,94 (mt, 2H: CH 6\gamma y CH 2\gamma); 6,02 (mt, 1H: CH 6\beta); 6,40 (dd, J = 7,5 y 4 Hz, 1H: CH 2\beta); 6,47 (d, J = 4 Hz, 1H: CH 2\alpha); de 7,35 a 8,10 (mt, 35H: H aromáticos); 8,52 (s, 1H: = CH en 5); 8,60 (s, 1H: = CH en 3).
Ejemplo 53 4,4'-O,O-dibenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]6-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina
A 20 mg de 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]6-[(2'S,3'R)(2',3',4'-tetrahidroxibutil)]pirazina en suspensión en 0,5 cm^{3} de piridina anhidra, se añaden, gota a gota a una temperatura próxima a 20ºC en atmósfera de argón, 0,0191 cm^{3} de cloruro de benzoilo. La mezcla de reacción se agita durante 22 horas a una temperatura próxima a 20ºC. El disolvente se evapora con flujo de aire a una temperatura próxima a 20ºC durante aproximadamente 72 horas. El residuo obtenido se purifica por cromatografía preparativa sobre 2 placas de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 0,5 mm, 20 x 20 cm) eluyendo con una mezcla de diclorometano-metanol (90-10 en volúmenes). La fracción que no contiene más que el producto deseado se extrae con una mezcla de diclorometano-metanol (85-15 en volúmenes), se filtra sobre vidrio sinterizado y luego se concentra a sequedad a presión reducida (0,5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen así 12 mg de 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]6-[(2'S,3'R)(2',3',4'-tetrahidroxibutil)]pirazina en forma de una laca incolora.
El producto obtenido posee las características siguientes:
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,81 y 3,21 (2 dd, respectivamente J = 14 y 9,5 Hz y J = 14 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 6\alpha); 3,72 (mt, 1H: CH 6\gamma); 3,75 (t ancho, J = 8 Hz, 1H: CH 2\beta); 3,89 (mt, 1H: CH 6\beta); 4,03 (mt, 1H: CH 2\gamma); 4,28 y 4,52 (2 dd, respectivamente J = 12 y 2,5 Hz y J = 12 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2}O 6\delta); 4,30 y 4,56 (2 dd, respectivamente J = 12 y 2,5 Hz y J = 12 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2}O 2\delta); 4,74 (d, J = 8 Hz, 1H: OH en 2\beta); 4,96 (d, J = 7 Hz, 1H: OH en 6\beta); 5,04 (d ancho, J = 6 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,31 (mt, 2H: OH en 2\gamma y OH en 6\gamma); 5,48 (d, J = 6 Hz, 1H: OH en 2\alpha); 7,54 (mt, 4H: H aromáticos en meta del CO); 7,67 (mt, 2H: H aromáticos en para del CO); 8,05 (d, J = 8 Hz, 4H: H aromáticos en orto del CO); 8,41 (s, 1H: = CH en 5); 8,61 (s, 1H: = CH en 3).

Claims (8)

1. Medicamentos que contienen como principio activo al menos un compuesto de fórmula general (V), (VI) y (VII) en la que:
A - (V) es un compuesto de fórmula general
83
en la que:
(1) al menos uno de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representa un radical elegido entre la lista (L) siguiente, representando los otros R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} un átomo de hidrógeno:
(L): acetilo, 2,2-dimetilpropanoilo, benzoilo, 4-dimetilaminobenzoilo, 4-aminobenzoilo, 4-benciloxioxibenzoilo, 4-hidroxibenzoilo, 4-metoxibenzoilo, 4-metilbenzoilo, 3-metilbenzoilo, 4-fluorobenzoilo, 3-hidroxibenzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-metoxicarbonilbenzoilo, (4-acetil)benzoilo, 4-nitrobenzoilo, 3,5-diclorobenzoilo, N,N-diisopropilaminometilenbenzoilo, N,N-dietilaminometilenbenzoilo, pentanoilo, (2-acetiloxi)benzoilo, fenilacetilo, formilo, butanoilo, metoxiacetilo, metoxicarbonilpropanoilo, carboxipropanoilo, carboxibutanoilo, etoxicarbonilpropenoilo, etoxicarbonilbutanoilo, benciloxicarbonilpropanoilo, benciloxicarbonilbutanoilo, N(fenil)aminocarbonilo, N(bencil)aminocarbonilo, 2-tienilcarbonilo, 1-piperidinilmetilenbenzoilo, N-moforlinilmetilenbenzoilo, N,N-dimetilaminometilenbenzoilo, N-4-metilpiperazinilmetilenbenzoilo, N(hidroxi-2-et-1)ilaminometilenbenzoilo, N-carbamoilmetilaminometilenbenzoilo, N-etilaminometilenbenzoilo, aminometilenbenzoilo, N-(2-hidroxietil)-N-(metil)-aminometilenbenzoilo, 2-furanilcarbonilo, fenoxiacetilo, etoxicarbonilo, N-fenilcarbamoilo, N-bencilcarbamoilo y 4-dimetilaminobutanoilo;
(1i):
bien uno de los sustituyentes R_{1} o R_{8} representa un radical elegido entre la lista (L) y los otros R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{7} representan átomo de hidrógeno;
(1ii):
bien los dos sustituyentes R_{1} y R_{8} representan cada uno un radical idéntico elegido entre la lista (L), y los otros R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{7} representan un átomo de hidrógeno;
(1iii):
o bien R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada uno un radical idéntico elegido entre la lista (L);
(2) bien R_{1} y R_{2} forman juntos el grupo -CO-, y R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
(3) bien R_{7} y R_{8} forman juntos el grupo -CO-, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{6} representan un átomo de hidrógeno;
(4) bien R_{1} y R_{2} por una parte y R_{7} y R_{8} por otra parte forman dos a dos el grupo -CO- y R_{3}, R_{4} y R_{6} representan átomos de hidrógeno;
(5) o bien R_{1} y R_{2}, R_{3} y R_{4} y R_{7} y R_{8} forman dos a dos el grupo -CO- y R_{6} representa un átomo de hidrógeno.
B - (VI) es un compuesto de fórmula general
84
en la que:
(1) al menos uno de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representa un radical elegido entre la lista (L) mencionada anteriormente y los otros sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
(1i):
bien uno de los sustituyentes R_{1} o R_{8} representa un radical elegido entre la lista (L), y los otros R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
(1ii):
bien los 2 sustituyentes R_{1} y R_{8} representan cada uno un radical idéntico elegido entre la lista (L), y los otros R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} representan un átomo de hidrógeno;
(1iii):
o bien R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada uno un radical idéntico elegido entre la lista (L);
(2) bien R_{1} y R_{2} forman juntos el grupo -CO-, y R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
(3) bien R_{7} y R_{8} forman juntos el grupo -CO-, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} representan un átomo de hidrógeno;
(4) bien R_{1} y R_{2} por una parte y R_{7} y R_{8} por otra parte forman dos a dos el grupo -CO- y R_{3}, R_{4}, R_{5} y R_{6} representan átomos de hidrógeno;
(5) bien R_{1} y R_{2}, R_{3} y R_{4} y R_{7} y R_{8} forman dos a dos el grupo -CO- y R_{5} y R_{6} representan un átomo de hidrógeno;
(6) o bien R_{1} y R_{2}, R_{3} y R_{4}, R_{5} y R_{6} y R_{7} y R_{8} forman dos a dos el grupo -CO-.
C - (VII) es un compuesto de fórmula general
85
en la que:
(1) al menos uno de los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representa un radical elegido entre la lista (L) mencionada anteriormente, y los otros sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
(1i):
bien uno de los sustituyentes R_{1} o R_{8} representa un radical elegido entre la lista (L), y los otros R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
(1ii):
bien los 2 sustituyentes R_{1} y R_{8} representan cada uno un radical idéntico elegido entre la lista (L), y los otros R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{7} representan un átomo de hidrógeno;
(1iii):
o bien R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada uno un radical idéntico elegido entre la lista (L);
(2) bien R_{1} y R_{2} forman juntos el grupo -CO-, y R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
(3) bien R_{7} y R_{8} forman juntos el grupo -CO-, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{6} representan un átomo de hidrógeno;
(4) bien R_{1} y R_{2} por una parte y R_{7} y R_{8} por otra parte forman dos a dos el grupo -CO- y R_{3}, R_{4} y R_{6} representan átomos de hidrógeno;
(5) o bien R_{1} y R_{2}, R_{3} y R_{4} y R_{7} y R_{8} forman dos a dos el grupo -CO- y R_{6} representa un átomo de hidrógeno.
2. Medicamentos según la reivindicación 1, en los que los sustituyentes de la lista (L) se eligen entre la lista (L') siguiente:
(L'): acetilo, 2,2-dimetilpropanoilo, benzoilo, 4-dimetilaminobenzoilo, 4-benciloxioxibenzoilo, 4-hidroxibenzoilo, 4-metoxibenzoilo, 4-metilbenzoilo, 3-metilbenzoilo, 4-fluorobenzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-nitrobenzoilo, 3,5-diclorobenzoilo, 4(N,N-diisopropilaminometilen)benzoilo, 4(N,N-dietilaminometilen)benzoilo, 4(1-piperidinilmetilen)benzoilo, 4(N-morfolinilmetilen)benzoilo, 4(N,N-dimetilaminometilen)benzoilo, pentanoilo, (2-acetiloxi)benzoilo, fenilacetilo, formilo, butanoilo, metoxiacetilo, metoxicarbonilpropanoilo, carboxipropanoilo, carboxibutanoilo, etoxicarbonilpropenoilo, etoxicarbonilbutanoilo, benciloxicarbonilpropanoilo, benciloxicarbonilbutanoilo, N(fenil)aminocarbonilo, N(bencil)aminocarbonilo y 2-tienilcarbonilo.
3. Medicamentos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que los compuestos de fórmula (V), (VI) y (VII) representan respectivamente los estereoisómeros de fórmula (VIII), (IX) y (X) siguientes:
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87
88
en las que los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} tienen los mismos significados que en las reivindicaciones 1 a 2, o las sales de dichos compuestos con un ácido orgánico o mineral.
4. Medicamentos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en los que los compuestos son los compuestos de fórmula (X) tal como se han definido anteriormente para los que:
- bien R_{1} y R_{2}, R_{3} y R_{4} y R_{7} y R_{8} forman dos a dos el grupo -CO- y R_{6} representa un átomo de hidrógeno;
- bien R_{1} y R_{2}, y R_{7} y R_{8} forman dos a dos el grupo -CO- y R_{3}, R_{4} y R_{6} representan un átomo de hidrógeno;
- bien R_{1}, R_{2} y R_{6} o R_{4} y R_{6} o R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{8} o R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{6} o R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{7} o R_{2}, o R_{1}, R_{2} y R_{8} o R_{1}, R_{2}, R_{6}, R_{7} y R_{8} o R_{6} representan un radical benzoilo y los otros R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
- bien R_{2}, R_{6} y R_{7} representan un radical benzoilo y R_{3} y R_{4} forman juntos el radical -CO- y R_{1} y R_{8} representan un átomo de hidrógeno;
- bien R_{8} representa un radical pentanoilo o acetilo y los otros R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{7} representan un átomo de hidrógeno;
- bien los 2 sustituyentes R_{1} y R_{8} representan cada uno un radical idéntico elegido entre los radicales acetilo, 2,2-dimetilpropanoilo, benzoilo, 4-dimetilaminobenzoilo, 4-benciloxioxibenzoilo, 4-hidroxibenzoilo, 4-metoxibenzoilo, 4-metilbenzoilo, 3-metilbenzoilo, 4-fluorobenzoilo, 4-clorobenzoilo, 4-nitrobenzoilo, 3,5-diclorobenzoilo, 4(N,N-diisopropilaminometilen)benzoilo, 4(N,N-dietilaminometilen)benzoilo, 4(1-piperidinilmetilen)benzoilo, 4(N-morfolinilmetilen)benzoilo, 4(N,N-dimetilaminometilen)benzoilo, pentanoilo, (2-acetiloxi)benzoilo, fenilacetilo, formilo, butanoilo, metoxiacetilo, metoxicarbonilpropanoilo, carboxipropanoilo, carboxibutanoilo, etoxicarbonilpropenoilo, etoxicarbonilbutanoilo, benciloxicarbonilpropanoilo, benciloxicarbonilbutanoilo, N(fenil)aminocarbonilo, N(bencil)aminocarbonilo y 2-tienilcarbonilo;
y los otros R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6} y R_{7} representan un átomo de hidrógeno;
- o bien R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, R_{7} y R_{8} representan cada uno un radical idéntico elegido entre los radicales benzoilo, acetilo, 2,2-dimetilpropanoilo, (2-acetiloxi)-benzoilo, metoxiacetilo, pentanoilo, formilo, metoxicarbonilpropanoilo, carboxipropanoilo, etoxicarbonilbutanoilo, carboxibutanoilo, etoxicarbonilpropenoilo, benciloxicarbonilpropanoilo y benciloxibutanoilo.
5. Compuestos de fórmula (V), (VI), (VII) en las que:
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90
91
en las que los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} tienen los mismos significados que en las reivindicaciones 1 a 4,
con la excepción de:
- 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptaacetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina,
- 1,1',2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O,O-octaacetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(1'R,2'S,3'R)(1',2',
3',4'-tetrahidroxibutil)]pirazina,
- 1,1',2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O,O-octabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(1'R,2'S,3'R)(1',
2',3',4'-tetrahidroxibutil)]pirazina,
- 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptaacetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]6-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina, y
- 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptaacetil-2-[(1R,2S,3S)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]6-[(2'S,3'S)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina,
o sus estereoisómeros o las sales de dichos compuestos con un ácido orgánico o mineral.
6. Compuestos según la reivindicación 5, en los que los que los compuestos de fórmula (V), (VI) y (VII) se eligen entre los estereoisómeros:
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en los que los sustituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} tienen los mismos significados que en las reivindicaciones 1 a 5,
con la excepción de:
- 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptaacetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina,
- 1,1',2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O,O-octaacetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(1'R,2'S,3'R)(1',2',
3',4'-tetrahidroxibutil)]pirazina,
- 1,1',2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O,O-octabenzoil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]5-[(1'R,2'S,3'R)(1',
2',3',4'-tetrahidroxibutil)]pirazina,
- 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptaacetil-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]6-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina, y
- 1,2,2',3,3',4,4'-O,O,O,O,O,O,O-heptaacetil-2-[(1R,2S,3S)(1,2,3,4-tetrahidroxibutil)]6-[(2'S,3'S)(2',3',4'-trihidroxibutil)]pirazina,
o las sales de dichos compuestos con un ácido orgánico o mineral.
7. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (V), (VI) y (VII) según la reivindicación 5, caracterizado porque se hace reaccionar a los compuestos de fórmula (XI), (XII) y (XIII):
95 
\vskip1.000000\baselineskip
96
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en los que las funciones hidroxilo están eventualmente protegidas por grupos protectores,
- bien con un compuesto de fórmula R-X (XIV) en la que R representa preferentemente los grupos -COR_{9},
-COOR_{10}, -CR_{11}R_{12}OCOR_{13}, -CR_{11}R_{12}OR_{3}, -CONR_{14}R_{15} y X representa un átomo de halógeno, preferentemente el cloro o el bromo;
- bien con un compuesto de fórmula (R_{9}CO)_{2}O (XV);
- bien con un compuesto de fórmula R_{14}N = C = O (XVI);
- o con bien un compuesto de fórmula CR_{11}R_{12}(OR_{13})_{2} (XVII);
en los que R_{9}, R_{10}, R_{11},R_{12}, R_{13}, R_{14} y R_{15} se eligen entre la lista (L) de la reivindicación 1, seguido eventualmente de una desprotección total, o seguido eventualmente de una desprotección selectiva y de una o varias otras funcionalizaciones por medio de uno de los reactivos de fórmula (XIV), (XV), (XVI) y (XVII) idénticos o diferentes del primero, pudiendo repetirse las etapas de funcionalización y de desprotección varias veces, entendiéndose que los reactivos de fórmula (XIV), (XV), (XVI) y (XVII) pueden ser idénticos o diferentes en cada funcionalización,
se aísla el producto y se transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico.
8. Utilización de los compuestos de fórmula general (V), (VI) y (VII):
\vskip1.000000\baselineskip
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100 
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en la que:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento o la prevención de la diabetes y de las complicaciones de la diabetes.
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