KR20220129589A - 치료제 및 치료 방법 - Google Patents

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KR20220129589A
KR20220129589A KR1020227028210A KR20227028210A KR20220129589A KR 20220129589 A KR20220129589 A KR 20220129589A KR 1020227028210 A KR1020227028210 A KR 1020227028210A KR 20227028210 A KR20227028210 A KR 20227028210A KR 20220129589 A KR20220129589 A KR 20220129589A
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hydrate
solvate
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KR1020227028210A
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구왕롱 정
다오홍 저우
쉬엔 장
완이 후
싱귀 리우
동웬 류
야시아 위엔
디네시 투머리
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유니버시티 오브 플로리다 리서치 파운데이션, 아이엔씨.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

본 발명은 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물), 이들의 작용 기전, 및 증식 활성을 조절하는 방법, 및 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물)을 사용하여 질병 및 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

치료제 및 치료 방법
본 발명은 치료제 및 치료 방법에 관한 것이다.
정부 지원 정보
본 발명은 미국국립보건원으로부터 수여된 연구 보조금 번호 CA223371, CA219836 및 CA241191 하에서 정부지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에서 일정 권리를 갖는다.
친-세포사멸 및 항-세포사멸 멤버로 구성되는 B-세포 림프종 2(Bcl-2) 단백질 패밀리는 내인성 세포사멸 경로의 조절을 통하여 세포 운명을 결정짓는 핵심적인 역할을 담당한다. Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w 및 Mcl-1과 같은 항-세포사멸 Bcl-2 패밀리 단백질은 많은 암에서 상향조절되며, 종양 개시, 진행 및 화학적이고 표적화된 치료에 대한 저항과 관련이 있다. 따라서, 이들 항-세포사멸 Bcl-2 단백질은 신규 항암제의 개발을 위한 매력적인 타겟이다 (Lessene 등, Nat Rev Drug Discov 7:989-1000, 2008; Vogler 등, Cell Death Differ 2009; 16:360-367; Delbridge 등, Nat Rev Cancer 16:99-109, 2016). 다양한 BcI-2 소분자 저해제는 이미 보고된 바 있다 (Bajwa 등, Expert Opin Ther Patents 22:37-55, 2012; Vogler, Adv Med. 1-14, 2014; Ashkenazi 등, 16:273-284, 2017). 하기는 신약 개발의 다양한 단계에서 조사된 일부 BcI-2 소분자 저해제들이다: ABT-737 (US20070072860), 나비토클락스(navitoclax) (ABT-263, W02009155386), 베네토클락스(venetoclax) (ABT-199, W02010138588), 오바토클랙스(obatoclax) (GX 15-070, W02004106328), (-)-고시폴(gossypol) (AT-101, W02002097053), 사부토클락스(sabutoclax) (BI-97C1, W02010120943), TW-37 (W02006023778), BM-1252 (APG-1252), 및 A-1155463 (VV02010080503).
선택적인 Bcl-2 저해제인 베네토클락스(venetoclax)는 17-p가 결실(deletion)된 만성 림프구 백혈병(CLL)의 치료를 위해 2016년 FDA로부터 승인받았다. 베네토클락스는 표적 혈소판 독성을 피하기 위해 Bcl-xL보다 Bcl-2에 대해 높은 선택성을 가지도록 디자인되었다(Souers 등, Nat Med 19: 202-208, 2013). 혈소판은 생존을 유지하기 위해 Bcl-xL에 의존하므로, ABT-737(Schoenwaelder 등, Blood 118: 1663-1674, 2011), ABT-263(Tse 등, Cancer Res 68: 3421-3428, 2008; Roberts 등, Bri J Haematol 170:669-678, 2015), BM-1197(Bai 등, PLoS ONE 9:e99404, 2014), A-1155463(Tao 등, ACS Med Chem Lett 5:1088-1093, 2014), 또는 A-1331852으로 치료받은 동물 및/또는 인간에게 이들의 Bcl-xL의 억제로 인해 용량-제한적인 혈소판 감소증이 발견되었다. 그러나 많은 CLL 환자는 베네토클락스에 내성이 있으며(Roberts 등, N Engl J Med 374: 311-322, 2016), 미세 환경 생존 신호에 의한 Bcl-xL의 상향 조절은 내성을 설명하는 주요 구성 요소로 확인되었는데, 베네토클락스 내성 CLL 세포를 죽이는 데에 있어서, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제인 ABT-263이 높은 효능을 보인다는 사실과 일치한다(Oppermann 등, Blood 128: 934-947, 2016). 또한, Bcl-xL은 일반적으로 고형 종양에서 Bcl-2보다 더 자주 과발현된다. 중요한 것은, ABT-263이 일부 고형암 및 혈액암에 대해 단일 제제로 또는 다른 항종양제와 함께 사용하는 전임상 및 임상 연구에서 유망한 결과가 기록되었다는 점이다(Delbridge 등, Nat Rev Cancer 16: 99-109, 2016). 그러므로, 표적 혈소판 독성을 피하면서, Bcl-xL 억제제의 항종양 다용성 및 효능을 유지할 수 있는 화합물을 개발하기 위한 기술이 필요하다.
본 발명은 화합물(예를 들어, 화학식 (I)), 이들의 작용 기전 및 증식 활성을 조절하는 방법, 및 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I))을 사용하여 질병 및 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 다른 측면에서, 상기 질병 또는 장애는 암이다. 또 다른 측면에서, 상기 암은 Bcl-xL 의존성 암이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물(prodrug)에 관한 것이다:
Y-L2-R-L1-Y2 화학식 (I);
상기에서, L1은 독립적으로
Figure pct00001
,
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
, 또는 부재(absent)이며;
R은 선택적으로 치환된 C1-50 알킬렌기 또는 선택적으로 치환된 C1-50 헤테로알킬렌기이며, 여기서:
선택적으로 치환된 알킬렌기 또는 선택적으로 치환된 헤테로알킬렌기의 각 경우의 선택적으로 하나 이상의 백본 탄소 원자는 독립적으로 -C(=O)O-, -OC(=O)-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, 선택적으로 치환된 사이클로알킬렌기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬렌기, 선택적으로 치환된 아릴렌기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌기로 대체되고; 및
선택적으로 치환된 헤테로알킬렌기의 각 경우의 선택적으로 하나 이상의 백본 헤테로원자(heteroatom)는 독립적으로 선택적으로 치환된 사이클로알킬렌기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬렌기, 선택적으로 치환된 아릴렌기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌기로 대체되고;
L2는 독립적으로
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
, 또는
Figure pct00017
이고;
Y는 독립적으로
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
, 또는
Figure pct00031
이며;
Y2는 독립적으로
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
, 또는
Figure pct00043
이고;
R2 각각은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬기, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬기이며;
R3 각각은 수소,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
, 또는
Figure pct00048
이고;
R4 각각은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬기, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬기이며;
R5 각각은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬기, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬기이고; 및
r은 독립적으로 0-10이며, 하한, 상한을 모두 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물에 관한 것이다.
Y-L2-R-L1-Y2 화학식 (I);
상기에서, L1은 독립적으로
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
, 또는 부재(absent)이고;
R은 독립적으로
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
, 또는
Figure pct00070
이며;
L2는 독립적으로
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
, 또는
Figure pct00079
이고;
Y는 독립적으로
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
, 또는
Figure pct00093
이고;
Y2는 독립적으로
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
, 또는
Figure pct00105
이고;
R2 각각은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬기, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬기이며;
R3 각각은
Figure pct00106
,
Figure pct00107
, 또는
Figure pct00108
이고;
R4 각각은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬기, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬기이며;
R5 각각은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬기, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬기이고;
m, n, o, p, 및 r은 각각 독립적으로 0-10이며, 하한, 상한을 모두 포함한다.
일 측면에서, R은
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
, 또는
Figure pct00129
이고; m, n, o, 및 p는 각각 독립적으로 0-10이며, 하한, 상한을 모두 포함한다. 일 측면에서, R은
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
, 또는
Figure pct00136
이고; m, n, o, 및 p는 각각 독립적으로 0-10이며, 하한, 상한을 모두 포함한다. 또 다른 측면에서, R은
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
, 또는
Figure pct00150
이고; m, n, o, 및 p 는 각각 독립적으로 0-10이며, 하한 상한을 모두 포함한다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00151
이다.
또 다른 측면에서, L1은
Figure pct00152
이다.
또 다른 실시예에서, L1은
Figure pct00153
이다. 또 다른 실시예에서, L1은
Figure pct00154
이다.
또 다른 실시예에서, L2는
Figure pct00155
이다. 또 다른 실시예에서, L2는
Figure pct00156
이다. 또 다른 실시예에서, L2는
Figure pct00157
이다. 또 다른 실시예에서, L2는
Figure pct00158
이다. 또 다른 실시예에서, L2는
Figure pct00159
이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00160
이고, L1은
Figure pct00161
이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00162
이고, L2는
Figure pct00163
이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00164
이고, L1은
Figure pct00165
이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00166
이고, L1은
Figure pct00167
이며, L2는
Figure pct00168
이다.
본원에 제시된 임의의 실시예에서, L2는
Figure pct00169
이다.
본원에 제시된 임의의 실시예에서, Y는
Figure pct00170
이다.
본원에 제시된 임의의 실시예에서, R은
Figure pct00171
이다.
일부 실시예에서는, R은
Figure pct00172
이다.
일부 실시예에서는, R은
Figure pct00173
이다.
일부 실시예에서는, R은
Figure pct00174
이다.
일부 실시예에서는, R은
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
, 또는
Figure pct00181
이다. 일부 실시예에서는, R은
Figure pct00182
이다. 일부 실시예에서는, R은
Figure pct00183
이다. 일부 실시예에서는, R은
Figure pct00184
이다. 일부 실시예에서는, R은
Figure pct00185
이다. 일부 실시예에서는, R은
Figure pct00186
이다. 일부 실시예에서는, R은
Figure pct00187
이다. 일부 실시예에서는, R은
Figure pct00188
이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00189
이고, R은
Figure pct00190
이다.
본원에 제시된 임의의 실시예에서, n 은 1-9이며, 하한 상한을 모두 포함한다.
본원에 제시된 임의의 실시예에서, n은 1-6이며, 하한 상한을 모두 포함한다.
본원에 제시된 임의의 실시예에서, L1은
Figure pct00191
이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00192
이고, L1은
Figure pct00193
이다.
본원에 제시된 임의의 실시예에서, Y는
Figure pct00194
이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00195
이고, Y는
Figure pct00196
이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00197
이고, L2는
Figure pct00198
이며, Y는
Figure pct00199
이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00200
이고, L1은
Figure pct00201
이며, Y는
Figure pct00202
이다.
본원에 제시된 임의의 실시예에서, R은
Figure pct00203
이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00204
이고, R은
Figure pct00205
이며, L1은
Figure pct00206
이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00207
이고, R은
Figure pct00208
이며, L2는
Figure pct00209
이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00210
이고, L2는
Figure pct00211
이며, R은
Figure pct00212
이고, Y는
Figure pct00213
이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00214
이고, L1은
Figure pct00215
이며, R은
Figure pct00216
이고, Y는
Figure pct00217
이다.
본원에 제시된 임의의 실시예에서, R은
Figure pct00218
이고, o는 0-9이며, 하한 상한을 모두 포함한다.
본원에 제시된 임의의 실시예에서, R은
Figure pct00219
이고, o는 1-3이며, 하한 상한을 모두 포함한다.
본원에 제시된 임의의 실시예에서, R은
Figure pct00220
이고, n은 0-9이며, 하한 상한을 모두 포함한다.
본원에 제시된 임의의 실시예에서, R은
Figure pct00221
이고, n은 0-6이며, 하한 상한을 모두 포함한다.
본원에 제시된 임의의 실시예에서, R은
Figure pct00222
이고, n은 0-3이며, 하한 상한을 모두 포함한다.
본원에 제시된 임의의 실시예에서, R은
Figure pct00223
이고, n은 2이며, 하한 상한을 모두 포함한다.
본원에 제시된 임의의 실시예에서, Y는
Figure pct00224
이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00225
이고, L1은
Figure pct00226
이며, Y는
Figure pct00227
이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00228
이고, L1은
Figure pct00229
이며, L2는
Figure pct00230
이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00231
이고, L1은
Figure pct00232
이며, L2는
Figure pct00233
이고, Y는
Figure pct00234
이다.
본원에 제시된 임의의 모든 실시예에서, L1은
Figure pct00235
이다.
또 다른 측면에서, L2는
Figure pct00236
이고, L1은
Figure pct00237
이다.
또 다른 측면에서, Y는
Figure pct00238
이고, L1은
Figure pct00239
이다.
또 다른 측면에서, L2는
Figure pct00240
이고, Y는
Figure pct00241
이며, L1은
Figure pct00242
이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00243
또는
Figure pct00244
이고, L1은
Figure pct00245
이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00246
또는
Figure pct00247
이고, L2는
Figure pct00248
이며, L1은
Figure pct00249
이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00250
또는
Figure pct00251
이고, Y는
Figure pct00252
이며, L1은
Figure pct00253
이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00254
또는
Figure pct00255
이고, L2는
Figure pct00256
이며, Y는
Figure pct00257
이고, L1은
Figure pct00258
이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00259
또는
Figure pct00260
이고, R은
Figure pct00261
이며, L1은
Figure pct00262
이다. 또 다른 측면에서, m은 1이다. 또 다른 측면에서, o는 1이다. 또 다른 측면에서, p 는 1이다. 또 다른 측면에서, m은 1이고, o는 1이며, p는 1이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00263
또는
Figure pct00264
이고, L2는
Figure pct00265
이며, R은
Figure pct00266
이고, L1은
Figure pct00267
이다. 또 다른 측면에서, m은 1이다. 또 다른 측면에서, o는 1이다. 또 다른 측면에서, p는 1이다. 또 다른 측면에서, m은 1이고, o는 1이며, p 는 1이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00268
또는
Figure pct00269
이고, Y는
Figure pct00270
이며, R은
Figure pct00271
이고, L1은
Figure pct00272
이다. 또 다른 측면에서, m은 1이다. 또 다른 측면에서, o는 1이다. 또 다른 측면에서, p는 1이다. 또 다른 측면에서, m은 1이고, o는 1이며, p는 1이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00273
또는
Figure pct00274
이고, L2는
Figure pct00275
이며, Y는
Figure pct00276
이고, R은
Figure pct00277
이며, L1은
Figure pct00278
이다. 또 다른 측면에서, m은 1이다. 또 다른 측면에서, o는 1이다. 또 다른 측면에서, p는 1이다. 또 다른 측면에서, m은 1이고, o는 1이며, p는 1이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00279
또는
Figure pct00280
이고, R은
Figure pct00281
이며, L1은
Figure pct00282
이다. 또 다른 측면에서, m은 1이다. 또 다른 측면에서, o는 1이다. 또 다른 측면에서, m은 1이고, o 는 1이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00283
또는
Figure pct00284
이고, L2는
Figure pct00285
이며, R은
Figure pct00286
이고 L1은
Figure pct00287
이다. 또 다른 측면에서, m은 1이다. 또 다른 측면에서, o는 1이다. 또 다른 측면에서, m은 1이고, o는 1이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00288
또는
Figure pct00289
이고, Y는
Figure pct00290
이며, R은
Figure pct00291
이고, L1은
Figure pct00292
이다. 또 다른 측면에서, m은 1이다. 또 다른 측면에서, o는 1이다. 또 다른 측면에서, m은 1이고, o는 1이다.
또 다른 측면에서, Y2는
Figure pct00293
또는
Figure pct00294
이고, L2는
Figure pct00295
이며, Y는
Figure pct00296
이고, R은
Figure pct00297
이며, L1은
Figure pct00298
이다. 또 다른 측면에서, m은 1이다. 또 다른 측면에서, o는 1이다. 또 다른 측면에서, m은 1이고, o는 1이다.
또 다른 측면에서, L2는
Figure pct00299
이고, Y는
Figure pct00300
이다.
또 다른 측면에서, L2는
Figure pct00301
이고, R은
Figure pct00302
이며, Y는
Figure pct00303
이다. 또 다른 측면에서, n은 1-6이며, 하한 상한을 모두 포함한다. 또 다른 측면에서, n은 5이다.
또 다른 측면에서, L2는
Figure pct00304
이고, Y2는
Figure pct00305
또는
Figure pct00306
이다.
또 다른 측면에서, L2는
Figure pct00307
이고, Y2는
Figure pct00308
또는
Figure pct00309
이고, Y는
Figure pct00310
이다.
또 다른 측면에서, L2는
Figure pct00311
이고, R은
Figure pct00312
이며, Y2는
Figure pct00313
또는
Figure pct00314
이고, Y는
Figure pct00315
이다. 또 다른 측면에서, n은 1-6이며, 하한 상한을 모두 포함한다. 또 다른 측면에서, n은 5이다.
또 다른 측면에서, L2는
Figure pct00316
이고, L1은
Figure pct00317
또는
Figure pct00318
이다.
또 다른 측면에서, L2는
Figure pct00319
이고, L1은
Figure pct00320
또는
Figure pct00321
이며, Y2는
Figure pct00322
또는
Figure pct00323
이다.
또 다른 측면에서, L2는
Figure pct00324
이고, Y2는
Figure pct00325
또는
Figure pct00326
이고, L1은
Figure pct00327
또는
Figure pct00328
이며, Y는
Figure pct00329
이다.
또 다른 측면에서, L2는
Figure pct00330
이고, R은
Figure pct00331
이며, Y2는
Figure pct00332
또는
Figure pct00333
이고, L1은
Figure pct00334
또는
Figure pct00335
이고, Y는
Figure pct00336
이다. 또 다른 측면에서, n은 1-6이며, 하한 상한을 모두 포함한다. 또 다른 측면에서, n은 5이다.
또 다른 측면에서, 화합물은:
Figure pct00337
;
Figure pct00338
;
Figure pct00339
, n = 1;
Figure pct00340
, n = 3;
Figure pct00341
, n = 5;
Figure pct00342
, m = 1;
Figure pct00343
, m = 2;
Figure pct00344
, m = 3;
Figure pct00345
, n = 1;
Figure pct00346
, n = 2;
Figure pct00347
, n = 3;
Figure pct00348
, n = 4;
Figure pct00349
, n = 5;
Figure pct00350
, n = 6;
Figure pct00351
, n = 7;
Figure pct00352
, n = 8;
Figure pct00353
, n = 9;
Figure pct00354
;
Figure pct00355
;
Figure pct00356
, n = 0;
Figure pct00357
, n = 1;
Figure pct00358
, n = 2;
Figure pct00359
, n = 3;
Figure pct00360
, n = 4;
Figure pct00361
, n = 6;
Figure pct00362
;
Figure pct00363
;
Figure pct00364
;
Figure pct00365
;
Figure pct00366
;
Figure pct00367
;
Figure pct00368
;
Figure pct00369
;
Figure pct00370
;
Figure pct00371
;
Figure pct00372
;
Figure pct00373
;
Figure pct00374
;
Figure pct00375
;
Figure pct00376
;
Figure pct00377
;
Figure pct00378
; 또는
Figure pct00379
;
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 또 다른 측면에서, 약학적 조성물은 부가적인 제제를 추가로 포함한다. 또 다른 측면에서, 상기 부가적인 제제는 항암제이다. 또 다른 측면에서, 상기 항암제는 알킬화제, 항-대사물질 (anti-metabolite), 항-종양 항생제, 항-세포골격제, 토포아이소머라아제 억제제(topoisomerase inhibitor), 항-호르몬제, 표적 치료제, 광역학 치료제(photodynamic therapeutic agent), 또는 이의 조합이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Bcl-2 단백질을 분해하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 측면에서, 상기 화합물은 체외(in vitro) 투여된다. 또 다른 측면에서, 상기 화합물은 체내(in vivo) 투여된다. 또 다른 측면에서, 상기 방법은 상기 화합물을 대상(subject)에 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상에 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 측면에서, 상기 질병은 암이다. 또 다른 측면에서, 상기 암은 고형 종양이다. 또 다른 측면에서, 상기 암은 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocyctic leukemia)이다. 또 다른 측면에서, 상기 대상은 포유류이다. 또 다른 측면에서, 상기 대상은 인간이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 질병 또는 장애로부터 고통받거나 이에 민감한 대상을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 상기 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 측면에서, 상기 질병은 암이다. 또 다른 측면에서, 상기 암은 고형 종양이다. 또 다른 측면에서, 상기 암은 만성 림프구성 백혈병이다. 또 다른 측면에서, 상기 대상은 포유류이다. 또 다른 측면에서, 상기 대상은 인간이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상에 Bcl-2-의존성(예를 들어, 매개로 하는) 암을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본원에 개시된 화합물 (예를 들어, 화학식(I)), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는데, 상기 화합물의 혈소판 독성은 다른 Bcl-2저해제들보다 낮다. 또 다른 측면에서, 상기 Bcl-2-의존성(예를 들어, 매개로 하는) 암은 만성 림프구성 백혈병이다. 또 다른 측면에서, 상기 다른 Bcl-2- 저해제들은 ABT-737, 나비토클락스(ABT-263), 베네토클락스(ABT-199), 오바토클락스(GX 15-070), (-)-고시폴(AT-101), 사부토클락스(BI-97C1), TW-37, BM-1252(APG-1252), A-1155463, 또는 A-1331852이다. 또 다른 측면에서, 상기 다른 Bcl-2 저해제는 베네토클락스 또는 ABT-263이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Bcl-2-의존성(예를 들어, 매개로 하는) 암을 앓거나 이에 민감한 대상을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식(I)), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서, 상기 화합물의 혈소판 독성은 다른 Bcl-2저해제들보다 낮다. 또 다른 측면에서, 상기 Bcl-2-의존성(예를 들어, 매개로 하는) 암은 만성 림프구성 백혈병이다. 또 다른 측면에서, 상기 다른 Bcl-2 저해제는 Abt-737, 나비토클락스(??-263), 베네토클락스(ABT-199), 오바토클락스(GX15-070), (-)-고시폴(AT-101), 사부토클락스(BI-97C1), TW-37,BM-1252(APG-1252), 또는 A-1155463이다. 또 다른 측면에서, 상기 다른 Bcl-2저해제는 베네토클락스 또는 ABT-263이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상에 Bcl-2-의존성(예를 들어, 매개로 하는) 암을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식(I)), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서, 상기 화합물의 항암 활성(IC50)에 대한 인간 혈소판 독성(IC50)의 비율이 1보다 크도록 한다. 또 다른 측면에서, 상기 Bcl-2-의존성(예를 들어, 매개로 하는) 암은 만성 림프구성 백혈병이다. 또 다른 측면에서, 상기 항암 활성은 MOLT-4 세포에서 측정된다. 또 다른 측면에서, 상기 비율은 2.5보다 크다. 또 다른 측면에서 상기 비율은 5보다 크다. 또 다른 측면에서, 상기 비율은 10보다 크다. 또 다른 측면에서 상기 비율은 20보다 크다. 또 다른 측면에서, 상기 비율은 40보다 크다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 Bcl-2-의존성(예를 들어, 매개로 하는) 암을 앓거나 이에 민감한 대상을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 여기에서, 상기 화합물의 항암 활성(IC50)에 대한 인간 혈소판 독성(IC50)의 비율이 1보다 크도록 한다. 또 다른 측면에서, 상기 Bcl-2-의존성(예를 들어, 매개로 하는) 암은 만성 림프구성 백혈병이다. 또 다른 측면에서, 상기 항암 활성은 MOLT-4 세포에서 측정된다. 또 다른 측면에서, 상기 비율은 2.5보다 크다. 또 다른 측면에서, 상기 비율은 5보다 크다. 또 다른 측면에서, 상기 비율은 10보다 크다. 또 다른 측면에서, 상기 비율은 20보다 크다. 또 다른 측면에서, 상기 비율은 40보다 크다.
본 발명의 화합물은 항-세포사멸 Bcl-2계 단백질의 분해를 촉진할 수 있는 2가 화합물이다. 이들 2가 화합물은 Bcl-2 소분자 저해제 또는 리간드를 E3 리가아제 결합 부분, 예를 들어, 본 히펠-린다우(VHL) E3 리가아제 결합 부분(예를 들어, HIF-1α-유래의 (R)-히드록시프롤린 함유된 VHL E3 리가아제 리간드) 또는 셀레브론(CRBN) E3 리가아제 결합 부분(포말리도미드와 같은 탈리도마이드 유도체)과 결합시킨다. VHL은 전사 인자 HIF-1α의 분해를 담당하는 E3 유비퀴틴 리가아제 컴플렉스 엘론긴(elongin) BC-CUL2-VHL(CRL2VHL로 알려짐)을 포함하는 컬린-2(cullin-2(CUL2))의 일부이다. HIF-1α로부터 유래하는 VHL E3 리가아제 리간드를 함유하는 (R)-히드록시프롤린은 높은 친화력을 가진 것으로 확인되었다. CRBN은 E3 유비퀴틴 리가아제 컴플렉스 CUL4-RBX1-DDB1-CRBN(CRL4CRBN으로 알려짐)을 함유하는 컬린-4(CUL4)의 일부이다. 탈리도마이드 및 이의 유도체, 예를 들어 레날리도마이드(lenalidomide) 및 포말리도마이드(pomalidomide)와 같은 유도체는 상기 CRBN 컴플렉스와 특이적으로 상호작용하며 필수적인 IKAROS 전사 인자의 분해를 유도한다. 탈리도마이드의 비-프탈리미드(non-phthalimide) 유사체인 CC-122는 또한, CRBN E3 리가아제 컴플렉스와 상호작용을 하지만, 림프계 전사 인자 Aiolos의 분해를 유도한다. 2가 화합물(bivalent compound)은 CRBN 또는 VHL E3 리가아제와 같은 E3 유비퀴틴 리가아제에 대한 항-세포사멸 Bcl-2계 단백질을 적극적으로 모아서(recruit) 유비퀴틴 프로테아좀 시스템에 의해 분해할 수 있다.
혈소판은 생존을 위해 Bcl-xL 단백질에 의존한다. 따라서, 혈소판에서 Bcl-xL 단백질의 억제는 혈소판 감소증(thrombocytopenia)을 유발하여 암 치료제로서 Bcl-xL 억제제의 사용을 제한한다. 고형 종양에서 Bcl-xL의 잘 정리된 중요성과 약물 내성에 대한 기여를 감안할 때, Bcl-xL 억제와 관련된 표적 혈소판 독성을 최소화하기 위해 고안된 전략은 암에서 ABT-263, Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제와 같은 약물의 치료 적용을 향상시킬 수 있었다. 본 발명의 화합물은 Bcl-xL의 표적화된 분해를 위해 혈소판에서 최소로 발현되는 CRBN 또는 VHL E3 리가아제와 같은 E3 리가아제를 모으도록 디자인되었다.
따라서, 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식(I))은 대응하는 Bcl-2/Bcl-xL 억제제와 비교하여 감소된 혈소판 독성을 갖는다. 따라서, 본 개시내용은 항-세포사멸 Bcl-2계 단백질을 선택적으로 분해하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
정의
본 발명이 보다 쉽게 이해되도록 하기 위해, 편의상 특정 용어들이 여기에서 먼저 정의된다.
본원에서 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개별적인 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체의 형태일 수 있거나, 라세미 혼합물 및 하나 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 포함한 입체이성질체의 혼합물 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HLPC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는 통상의 기술자에게 잘 알려진 방법들로 혼합물에서 분리될 수 있거나; 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 준비될 수 있다. 예시로는, Jaques 등의, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen 등의, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L.의 Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, S.H.의, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)를 참조하라. 본 발명은 추가적으로 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개별적인 이성질체로서, 및 대안적으로는 다양한 이성질체의 혼합물로서 화합물을 포함한다.
화학식에서, 결합은 단일 결합이고, 점선은 단일 결합 또는 결합이 없음(부재)이며, 결합은 단일 또는 이중 결합이다.
값의 범위 (“범위”)가 나열될 경우, 해당 범위 내의 각 값 및 종속 범위를 포함한다. 범위는 달리 제공되지 않는 한 범위의 양 끝 값을 포함한다. 예를 들어, “C1-6 알킬”은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, 및 C5-6 알킬을 포함한다.
용어 “지방족(aliphatic)”은 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 및 탄소환식 그룹을 지칭한다. 유사하게, 용어 “헤테로지방족(heteroaliphatic)”은 헤테로알킬기, 헤테로알케닐기, 헤테로알키닐기, 및 헤테로사이클릭기를 지칭한다.
기에 붙은 접미사 “엔(ene)”은 다가 (예를 들어, 2가, 3가, 4가, 또는 5가) 부분(moiety)인 기를 지칭한다. 특정 실시예에서, 기에 붙은 접미사 “엔”은 2가 부분인 기를 지칭한다. 예를 들어, 알킬렌은 알킬기의 2가 부분, 알케닐렌은 알케닐기의 2가 부분, 알키닐렌은 알키닐기의 2가 부분, 헤테로알킬렌은 헤테로알킬기의 2가 부분, 헤테로알케닐렌은 헤테로알케닐기의 2가 부분, 헤테로알키닐렌은 헤테로알키닐의 2가 부분, 카보사이클릴렌(carbocyclylene)은 카보사이클릴(carbocyclyl)기의 2가 부분, 헤테로사이클릴렌(heterocyclylene)은 헤테로사이클릴(heterocyclyl)기의 2가 부분, 아릴렌은 아릴기의 2가 부분, 및 헤테로아릴렌은 헤테로아릴기의 2가 부분이다.
용어 “불포화결합(unsaturated bond)”은 이중 또는 삼중 결합을 의미한다.
“불포화(unsaturated)”또는 “부분 불포화(partially unsaturated)”라는 용어는 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 부분을 지칭한다.
“포화(saturated)”또는 “완전 포화(fully saturated)”라는 용어는 이중 또는 삼중 결합을 포함하지 않은 부분, 예를 들어 단일 결합만을 포함한 부분을 지칭한다.
본원에서 사용된 대로, 장애를 “치료하는(treating)”이라는 용어는, 상기 장애 및/또는 상기 장애를 유발시킬 수 있는 질환을 개선, 경감 및/또는 관리하는 것을 포함한다. “치료하는” 및 “치료(treatment)”라는 용어는 질병 및/또는 이에 수반되는 증상을 완화 또는 약화시키는 방법을 지칭한다. 본 발명에 따르면, “치료하는”이라는 용어는 예를 들어, 장애의 유해한 영향을 차단, 억제, 약화, 조절, 효과 역전 및 발생 감소를 포함한다.
본원에서 사용된 대로, “억제하는(inhibiting)”이라는 용어는 진행을 감소시키고 정지시키는 것을 포함한다.
용어 “조절하다(modulate)”는 본 발명의 화합물에 대한 노출에 반응하여 세포의 활성이 증가하거나 감소되는 것을 지칭한다.
“분리된(isolated)”, “정제된(purified)”, 또는 “생물학적으로 순수한(biologically pure)”이라는 용어는 원래 상태에서 발견되는 것과 같이 일반적으로 수반되는 성분이 실질적으로 또는 본질적으로 없는 물질을 지칭한다. 순도 및 균질성은 일반적으로 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 또는 고성능 액체 크로마토그래피와 같은 분석 화학 기술을 사용하여 결정된다. 특히, 실시예에서, 화합물은 85% 이상 순수하고, 보다 바람직하게는 90% 이상 순수하고, 보다 바람직하게는 95% 이상 순수하고, 가장 바람직하게는 99% 이상 순수하다.
용어 “폴리펩티드(polypeptide)”“펩티드(peptide)” 및 “단백질(protein)”은 아미노산 잔기의 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 상기 용어들은 하나 이상의 아미노산 잔기가 해당하는 천연 발생 아미노산에 대응하는 인공 화학적 모방체인 아미노산 중합체뿐만 아니라 천연 발생 아미노산 중합체 ?? 비천연 발생 아미노산 중합체에 적용된다.
“펩티드”는 2개 이상의 아미노산 서열이다. 펩티드는 단백질을 포함하여 긴 아미노산 서열과 짧은 아미노산 서열로 구성될 수 있다.
"아미노산(amino acid)"이라는 용어는 천연 발생 및 합성 아미노산 뿐만 아니라 천연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 지칭한다. 천연 발생 아미노산은 유전 암호에 의해 암호화된 아미노산과 나중에 변형되는 아미노산, 예를 들어 히드록시프롤린(hydroxyproline), γ-카르복시글루타메이트(γ-carboxyglutamate), 및 O-포스포세린(O-phosphoserine)과 같은 것들이다. 아미노산 유사체는 천연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 갖는 화합물, 즉, 수소, 카르복실기, 아미노기, 및 R 기에 결합된 탄소를 갖는 화합물, 예를 들어, 호모세린, 노르류신, 메티오닌 설폭사이드, 메티오닌 메틸 설포늄과 같은 화합물을 지칭한다. 이러한 유사체는 변형된 R 기(예: 노르류신) 또는 변형된 펩티드 백본을 갖지만 천연 발생 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 유지한다. 아미노산 모방체는 아미노산의 일반적인 화학 구조와 구조가 다르지만 천연 발생 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 화합물을 지칭한다.
“단백질(protein)”이라는 용어는 알파-아미노기와 인접한 잔기의 카르복시기 사이의 펩티드 결합에 의해 서로 연결된 일련의 아미노산 잔기를 지칭한다.
아미노산은 일반적으로 알려진 세 글자 기호 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명 위원회(Biochemical Nomenclature Commission)에서 권장하는 한 글자 기호로 본원에서 지칭될 수 있다.
아미노산 서열과 관련하여, 당업자는 코딩된 서열에서 단일 아미노산 또는 적은 비율의 아미노산을 변경, 추가 또는 결실하는 펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질 서열에 대한 개별 치환, 결실 또는 추가가 “보존적으로 변형된 변이체”이며, 상기 변경은 화학적으로 유사한 아미노산으로 아미노산이 치환되는 것임을 인지할 것이다. 기능적으로 유사한 아미노산을 제공하는 보존적 치환 표는 당업계에 잘 알려져 있다.
폴리펩티드 구조와 같은 거대분자 구조는 다양한 수준의 조직화로 설명될 수 있다. 이 조직에 대한 일반적인 논의는 예를 들어, Alberts 등의, Molecular Biology of the Cell (3rd ed., 1994) 및 Cantor와 Schimmel의, Biophysical Chemistry Part I. The Conformation of Biological Macromolecules (1980)를 참조하라. "1차 구조(primary structure)"는 특정 펩티드의 아미노산 서열을 지칭한다. "2차 구조(secondary structure)"는 폴리펩티드 내의 국부적으로 정렬된 3차원 구조를 지칭한다. 이러한 구조는 일반적으로 도메인(domain)으로 알려져 있다. 도메인은 폴리펩티드의 컴팩트 단위를 형성하는 폴리펩티드의 일부이며 일반적으로 길이가 50~350개 아미노산이다. 일반적인 도메인은 β-시트 및 α-나선의 스트레치와 같은 덜 조직화된 섹션으로 구성된다. "3차 구조(tertiary structure)"는 폴리펩티드 단량체의 완전한 3차원 구조를 지칭한다. "4차 구조(quaternary structure)"는 독립적인 3차 단위들의 비공유 결합에 의해 형성된 3차원 구조를 지칭한다. 이방성 용어는 또한 에너지 용어로도 알려진다.
“투여(administration)”또는 “투여하는(administering)”이라는 용어는 의도된 기능을 수행하기 위하여 화합물(들)을 대상(subject)에게 도입하는 경로를 포함한다. 사용될 수 있는 투여 경로의 예는 주사(피하, 정맥내, 비경구, 복강내, 척추강내), 국소, 경구, 흡입, 직장 및 경피를 포함한다.
"유효량(effective amount)"이라는 용어는 원하는 결과를 달성하기 위해 필요한 투여량 및 기간 동안 효과적인 양을 포함한다. 화합물의 유효량은 대상의 질병 상태, 연령, 및 체중, 그리고 대상에서 원하는 반응을 이끌어내는 화합물의 능력과 같은 요인들에 따라 달라질 수 있다. 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 유효량은 또한 엘라스타제(elastase) 억제제 화합물의 임의의 독성 또는 해로운 효과(예를 들어, 부작용)가 치료학적으로 유익한 효과보다 더 작을때의 양이다.
본원에 사용된 "전신 투여(systemic administration)", "전신 투여된(administered systemically)", "말초 투여(peripheral administration)" 및 "말초 투여된(administered peripherally)"이라는 구절은 이 환자의 시스템에 들어가도록 하여, 따라서, 신진 대사 및 기타 유사한 과정을 거치도록 하는 화합물(들), 약물 또는 다른 물질의 투여를 지칭한다.
용어 “치료학적 유효량(therapeutically effective amount)”은 치료되는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병을 예방하거나 어느 정도 완화시키기에 충분하게 투여되는 화합물의 양을 지칭한다.
화합물의 치료학적 유효량(즉, 유효 투여량)은 체중 kg당 약 0.005 ㎍/kg 내지 약 200 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 범위일 수 있다. 다른 실시예들에서, 치료학적 유효량은 약 1.0 pM 내지 약 500 nM의 범위일 수 있다. 당업자는 특정 요인들이 대상을 효과적으로 치료하는데 요구되는 투여량에 영향을 줄 수 있음을 이해할 수 있는데, 상기 요인들은 질병 또는 장애의 중증도, 이전 치료, 대상의 일반적인 건강 및/또는 연령, 현존하는 기타 질병을 포함하며 이에 제한되지는 않는다. 더욱이, 치료적 유효량의 화합물로 대상을 치료하는 것은 단일 치료를 포함할 수 있거나, 바람직하게는 일련의 치료를 포함할 수 있다. 한 예시에서, 대상은 체중 kg당 약 0.005 ㎍/kg 내지 약 200 mg/kg 범위의 화합물로 약 1 내지 10주, 바람직하게는 2 내지 8주, 더 바람직하게는 약 3 내지 7주, 보다 더 바람직하게는 약 4, 5, 또는 6주 동안에 주당 1회 치료된다. 또한, 치료에 사용되는 화합물의 유효 투여량은 특정 치료 과정에 걸쳐 증가하거나 감소할 수 있음이 이해될 것이다.
"키랄(chiral)"이라는 용어는 거울상 파트너와 겹쳐지지 않는 특성을 갖는 분자를 말하며, "아키랄(achiral)"이라는 용어는 거울상 파트너에 겹쳐질 수 있는 분자를 지칭한다.
"부분입체이성질체(diastereomers)"라는 용어는 2개 이상의 비대칭 중심을 갖고 분자가 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 지칭한다.
"거울상 이성질체(enantiomers)"라는 용어는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상인 화합물의 두 입체 이성질체를 지칭한다. 두 거울상 이성질체의 같은 몰수의 혼합물을 "라세미 혼합물(racemic mixture)" 또는 "라세미체(racemate)"라고 한다.
"이성체(isomer)" 또는 "입체이성체(stereoisomer)"라는 용어는 동일한 화학적 구성을 갖지만 공간에서 원자 또는 기의 배열과 관련하여 상이한 화합물을 지칭한다.
용어 "전구약물(prodrug)"은 생체 내(in vivo)에서 대사될 수 있는 부분을 갖는 화합물을 포함한다. 일반적으로 전구약물은 생체 내에서 에스테라제 또는 기타 메커니즘에 의해 활성 약물로 대사된다. 전구약물의 예 및 그의 용도는 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, Berge 등(1977), "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19 참조). 상기 전구약물은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 제자리에서(in situ), 또는 유리산 형태 또는 히드록실의 정제된 화합물을 적절한 에스테르화제와 별도로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 히드록실기는 카르복실산 처리를 통해 에스테르로 전환될 수 있다. 전구약물 부분(moiety)의 예는 치환 및 비치환, 분지 또는 비분지의 저급 알킬 에스테르 부분(예를 들어, 프로피온산 에스테르), 저급 알케닐 에스테르, 디-저급 알킬-아미노 저급 알킬 에스테르(예를 들어, 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급 알킬 에스테르(예를 들어, 아세틸옥시메틸 에스테르), 아실옥시 저급 알킬 에스테르(예를 들어, 피발로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르(페닐 에스테르), 아릴-저급 알킬 에스테르(예를 들어, 벤질 에스테르), 치환된(예를 들어, 메틸, 할로, 또는 메톡시 치환기로) 아릴 및 아릴-저급 알킬 에스테르, 아미드, 저급 알킬 아미드, 디-저급 알킬 아미드, 및 히드록시 아미드를 포함한다. 바람직한 전구약물 부분은 프로피온산 에스테르 및 아실 에스테르이다. 또한, 생체 내에서 다른 기전을 통해 활성 형태로 전환되는 전구약물도 포함된다.
“대상(subject)”이라는 용어는 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 생쥐 및 유사 종류를 포함하나 이에 제한되지 않는 포유 동물과 같은 동물을 지칭한다. 특정 실시예들에서, 상기 대상은 인간이다.
또한, 본 발명의 화합물은 다음 중 하나의 기하 구조를 갖는 올레핀(olefin)을 포함한다: "Z"는 "시스(cis)"(동일한 면) 형태로 지칭되는 것을 의미하는 반면, "E"는 "트랜스(trans)"(반대면) 형태로 지칭되는 것을 의미한다. 키랄 중심의 명명법과 관련하여, "d" 및 "l" 구성이라는 용어는 IUPAC 권장 사항에 정의된 대로이다. 부분입체이성질체, 라세미체, 에피머 및 거울상이성질체라는 용어의 사용과 관련하여, 이들은 제제의 입체화학을 설명하기 위해 일반적인 맥락에서 사용될 것이다.
본원에 사용된 대로 용어, "알킬(alkyl)"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 지칭한다. 용어 "저급 알킬"은 C1-C6 알킬 사슬을 지칭한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, tert-부틸 및 n-펜틸을 포함한다. 알킬기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알케닐(alkenyl)"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 불포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알케닐 기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐(alkynyl)"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 불포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알키닐기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
알케닐 기 및 알키닐 기의 sp2 또는 sp 탄소는 각각 임의로 알케닐 또는 알키닐 기의 부착 지점일 수 있다.
용어 "알콕시(alkoxy)"는 -O-알킬 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 대로, 용어 "할로겐(halogen)", "할(hal)" 또는 "할로(halo)"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
용어 "사이클로알킬(cycloalkyl)"은 하나 이상의 포화 고리를 갖거나 하나 이상의 비방향족 고리를 갖는 탄화수소 3-8원 모노사이클릭 또는 7-14원 바이사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 여기에서 비-방향족 고리는 어느 정도의 불포화를 가질 수 있다. 사이클로알킬기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 일 실시태양에서, 사이클로알킬기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 사이클로알킬기의 대표적인 예는 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로부틸, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐 등을 포함한다.
용어 "아릴(aryl)"은 탄화수소 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 고리 시스템을 의미한다. 아릴기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 일 실시예에서, 아릴기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 모노사이클릭인 경우 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖고, 바이사이클릭인 경우 1-6개의 헤테로원자를 가지며, 트리사이클릭인 경우 1-9개의 헤테로원자를 갖는, 5-8원의 모노사이클릭, 8-12원의 바이사이클릭, 또는 11-14원의 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 상기 헤테로원자는 O, N, 또는 S로부터 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소(달리 표시되지 않는 한, 적절한 수소 원자 포함)이다. 헤테로아릴기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 일 실시예에서, 헤테로아릴기의 각 고리의 0, 1, 2, 3 또는 4개의 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딜, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴 등을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl)"은 모노사이클릭인 경우 1-3개의 헤테로원자, 바이사이클릭인 경우 1-6개의 헤테로원자, 또는 트리사이클릭인 경우, 1-9개의 헤테로원자를 포함하는, 비방향족 3-8원의 모노사이클릭, 7-12원의 바이사이클릭, 또는 10-14원의 트리사이클릭 고리 시스템을 지칭하며, 상기 헤테로원자는 O, N, S, B, P 또는 Si로부터 선택되고, 여기에서 상기 비방향족 고리 시스템은 완전히 포화되어 있다. 헤테로사이클로알킬기는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 일 실시예에서, 헤테로사이클로알킬기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4개의 원자는 치환기에 의해 치환될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클로알킬기는 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 몰폴리닐, 티오몰폴리닐, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로티에닐, 티레닐 등을 포함한다.
용어 "알킬아미노(alkylamino)"는 1개 또는 2개의 알킬기로 추가로 치환된 아미노 치환기를 지칭한다. 용어 "아미노알킬(aminoalkyl)"은 하나 이상의 아미노기로 추가로 치환된 알킬 치환기를 지칭한다. 용어 "히드록시알킬(hydroxyalkyl)" 또는 "히드록실알킬(hydroxylalkyl)"은 하나 이상의 히드록실기로 추가로 치환된 알킬 치환기를 지칭한다. 알킬아미노, 아미노알킬, 메르캅토알킬, 히드록시알킬, 메르캅토알콕시, 설포닐알킬, 설포닐아릴, 알킬카르보닐, 및 알킬카르보닐알킬의 알킬 또는 아릴 부분은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원의 방법에 유용한 산 및 염기는 당업계에 공지되어 있다. 산 촉매는 자연에서 무기(예를 들어, 염산, 황산, 질산, 삼염화알루미늄) 또는 유기(예를 들어, 캄포설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 이테르븀 트리플레이트)일 수 있는 임의의 산성 화학물질이다. 산은 화학 반응을 촉진하기 위해 촉매적 또는 화학량론적 양으로 유용하다. 염기는 자연에서 무기(예를 들어, 중탄산나트륨, 수산화칼륨) 또는 유기(예를 들어, 트리에틸아민, 피리딘)일 수 있는 어떠한 임의의 염기성 화학물질이다. 염기는 화학 반응을 촉진하기 위해 촉매적 또는 화학량론적 양으로 유용하다.
알킬화제(alkylating agent)는 이슈가 되는 작용기(예를 들어, 알코올의 산소 원자, 아미노기의 질소 원자)를 알킬화할 수 있는 임의의 시약이다. 알킬화제는 본원에 인용된 참고문헌을 포함하여 당업계에 공지되어 있고, 알킬 할라이드(예를 들어, 메틸 요오다이드, 벤질 브로마이드 또는 클로라이드), 알킬 설페이트(예를 들어, 메틸 설페이트), 또는 당업계에서 공지된 다른 알킬기-이탈기 조합을 포함한다. 이탈기는 반응(예: 제거 반응, 치환 반응) 동안 분자로부터 분리될 수 있는 임의의 안정한 종(species)이며, 본원에 인용된 참고 문헌을 포함하여 당업계에 공지되어 있으며 할로겐화물(예: I-, Cl-, Br-, F-), 히드록시, 알콕시(예: -OMe, -O-t-Bu), 아실옥시 음이온(예: -OAc, -OC(O)CF3), 설포네이트(예: 메실, 토실), 아세트아미드(예: -NHC(O)Me), 카바메이트(예: N(Me)C(O)Ot-Bu), 포스포네이트(예: -OP(O)(OEt)2), 물 또는 알코올(양성자 조건) 등을 포함한다.
특정 실시예에서, 임의의 기(예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬과 같은) 상의 치환기는 그 기의 임의의 원자에 있을 수 있으며, 여기서 치환될 수 있는 임의의 기(예를 들어, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬)는 각각 수소 원자를 대체하는 하나 이상의 치환기(동일하거나 상이할 수 있음)로 임의로 치환될 수 있다. 적합한 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 니트로, 알콕시, 아릴옥시, 히드록실, 히드록실알킬, 옥소(즉, 카르보닐), 카르복실, 포르밀, 알킬카르보닐, 알킬카르보닐알킬, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴옥시카르보닐, 티오, 메르캅토, 메르캅토알킬, 아릴설포닐, 아미노, 아미노알킬, 디알킬아미노, 알킬카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 알킬카르보닐, 아릴아미노-치환된 아릴, 아릴알킬아미노, 아랄킬아미노카르보닐, 아미도, 알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 이미노, 카르바미도, 카르바밀, 티오우레이도, 티오시아네이토, 설포아미도, 설포닐알킬, 설포닐아릴, 또는 메르캅토알콕시를 포함하고 이에 한정하지 않는다. 일부 실시예에서, 치환기는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 할로알킬, 시아노, 니트로, 알콕시, 히드록실, 히드록실알킬, 옥소 (즉, 카르보닐), 카르복실, 포르밀, 아미노, 아미노알킬, 아미도 (예를 들어, -C(=O)NH2 또는 -NHC(=O))로 구성되는 그룹에서 선택된다.
단독으로 또는 단백질의 Bcl-2계 단백질 멤버를 지칭하는 그룹의 일부로서 본원에 사용된 대로 “Bcl-2”는 다음 Bcl-xL, MCL-1, Bcl-W, BFL-1/A1, Bcl-B, BAX, BAK, 및 BOK를 포함한다.
본 발명의 화합물
본원에 기술된 화합물 (즉, 화학식 (I))은 이의 염, 수화물 및 용매화물을 포함한다. 공정의 중간 화합물이든 최종 화합물이든 본원의 반응식에 기술된 모든 화합물이 포함된다.
본 발명의 화합물은 천연 공급원으로부터 수득되거나 유기 합성 분야에 공지된 수단에 의해 제조 또는 변형될 수 있다. 반응 조건을 최적화하는 방법, 필요하다면 경쟁 부산물을 최소화하는 방법은 당업계에 알려져 있다. 반응 최적화 및 스케일-업은 고속 병렬 합성 장비 및 컴퓨터 제어 마이크로반응기를 유리하게 활용할 수 있다 (예를 들어, Design And Optimization in Organic Synthesis, 2 nd Edition, Carlson R, Ed, 2005; Elsevier Science Science Ltd.;
Figure pct00380
, K 등, Angew. Chem Int. Ed. Engl. 2004 43: 406; 및 그의 참고 문헌). 추가 반응식 및 프로토콜은 SciFinder®(미국 화학회의 CAS 부서) 및 CrossFire Beilstein®(Elsevier MDL)과 같은 상업적으로 이용 가능한 구조 검색 데이터베이스 소프트웨어를 사용하거나, Google®과 같은 인터넷 검색 엔진 또는 미국 특허청 텍스트 데이터베이스와 같은 키워드 데이터베이스를 사용하는 적절한 키워드 검색을 통해 숙련된 기술자가 결정할 수 있다.
본원의 화합물은 또한 결합(예를 들어, 탄소-탄소 결합)을 함유할 수 있으며, 여기서 결합 회전은 특정 결합에 대해 제한되는데, 예를 들어 고리 또는 이중 결합의 존재로 인한 제한이다. 따라서, 모든 시스/트랜스 및 E/Z 이성질체는 본 발명에 명시적으로 포함된다. 본원의 화합물은 또한 다중 호변이성체 형태(multiple tautomeric forms)로 나타낼 수 있으며, 이러한 경우, 본 발명은 단일 호변이성체 형태만 표시할지라도 본원에 기재된 화합물의 모든 호변이성체 형태를 명시적으로 포함한다. 본원에서 이러한 화합물의 모든 이성질체 형태는 본 발명에 명시적으로 포함된다. 본원에 기재된 화합물의 모든 결정 형태 및 다형체는 본 발명에 명시적으로 포함된다. 본원에 기재된 화합물의 모든 수화물 및 용매화물 형태는 본 발명에 명시적으로 포함된다. 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 추출물 및 분획이 구현된다. 이성질체라는 용어는 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 위치 이성질체, 구조 이성질체, 회전 이성질체, 호변 이성질체 등을 포함하는 것으로 의도된다. 하나 이상의 입체 중심을 함유하는 화합물, 예를 들어 키랄 화합물의 경우, 본 발명의 방법은 거울상 이성질체적으로 풍부한 화합물, 라세미체, 또는 부분입체 이성질체의 혼합물로 수행될 수 있다.
바람직한 거울상 이성질체적으로 풍부한 화합물은 거울상 이성질체 과잉률이 50% 이상이고, 보다 바람직하게는 화합물의 거울상 이성질체 과잉률이 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 98%, 또는 99% 이상이다. 바람직한 실시예에서, 본 발명의 키랄 화합물의 단 하나의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 세포 또는 대상에 투여된다.
치료 방법
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함하는, Bcl-2 단백질을 분해하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 상기 화합물은 생체외(in vitro)에 투여된다. 또 다른 측면에서, 상기 화합물은 생체내(in vivo) 투여된다. 또 다른 측면에서, 상기 방법은 화합물을 대상에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식(I)), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 상기 질병은 암이다. 또 다른 측면에서, 상기 암은 고형 종양이다. 또 다른 측면에서, 상기 암은 만성 림프구성 백혈병이다. 또 다른 측면에서, 상기 대상은 포유동물이다. 또 다른 측면에서, 상기 대상은 인간이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함하는, 질병 또는 장애를 앓고 있거나 이에 민감한 대상을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 상기 질병은 암이다. 또 다른 측면에서, 상기 암은 고형 종양이다. 또 다른 측면에서, 상기 암은 만성 림프구성 백혈병이다. 또 다른 측면에서, 상기 대상은 포유동물이다. 또 다른 측면에서, 상기 대상은 인간이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화학식 (I)) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함하며, 혈소판 독성이 다른 Bcl-2 억제제에 비해 감소되도록, 이를 필요로 하는 대상에서 Bcl-2 의존성 (예를 들어, 매개로 하는) 암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 상기 Bcl-2 의존성 (예를 들어, 매개로 하는) 암은 만성 림프구성 백혈병이다. 또 다른 측면에서, 상기 다른 Bcl-2 억제제는 ABT-737, 나비토클락스 (ABT-263), 베네토클락스 (ABT-199), 오바토클락스 (GX 15-070), (-)-고시폴 (AT-101), 사부토클락스 (BI-97C1), TW-37, BM-1252 (APG-1252), A-1155463, 또는 A-1331852이다. 또 다른 측면에서, 상기 다른 Bcl-2 억제제는 베네토클락스 또는 ABT-263이다. Bcl-2 의존성 암은 생존을 위해 Bcl-2에 의존하는 암(또는 암세포)이다. Bcl-2 매개 암은 Bcl-2에 의해 매개되는 암(또는 암세포)이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함하며, 혈소판 독성이 다른 Bcl-xL 특이적 또는 Bcl-2/Bcl-xL 이중 억제제에 비해 감소되도록, Bcl-xL-의존성 암을 앓고 있거나 이에 민감한 대상을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 상기 다른 Bcl-2 억제제는 ABT-737, 나비토클락스 (ABT-263), 베네토클락스 (ABT-199), 오바토클락스 (GX 15-070), (-)-고시폴 (AT-101), 사부토클락스 (BI-97C1), TW-37, BM-1252 (APG-1252), A-1155463, 또는 A-1331852이다. 또 다른 측면에서, 상기 다른 Bcl-2 억제제는 베네토클락스 또는 ABT-263이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함하며, 항암 활성(IC50)에 대한 인간 혈소판 독성(IC50)의 비율이 다른 Bcl-2 억제제들보다 작도록, 이를 필요로 하는 대상에서 Bcl-2-의존성 암을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 상기 다른 Bcl-2 억제제는 베네토클락스 또는 ABT-263이다. 또 다른 측면에서, 상기 항암 활성은 MOLT-4 세포에서 측정된다. 또 다른 측면에서, 상기 비율은 1 보다 크다. 또 다른 측면에서, 상기 비율은 10 보다 크다. 또 다른 측면에서, 상기 비율은 20 보다 크다. 또 다른 측면에서, 상기 비율은 40 보다 크다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본원에 기재된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함하며, 항암 활성(IC50)에 대한 인간 혈소판 독성(IC50)의 비율이 다른 Bcl-2 억제제의 비율보다 작도록, Bcl-xL-의존성 암을 앓고 있거나 이에 민감한 대상을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 측면에서, 상기 다른 Bcl-2 억제제는 베네토클락스 또는 ABT-263이다. 또 다른 측면에서, 상기 항암 활성은 MOLT-4 세포에서 측정된다. 또 다른 측면에서, 상기 비율은 1 보다 크다. 또 다른 측면에서, 상기 비율은 10 보다 크다. 또 다른 측면에서, 상기 비율은 20 보다 크다. 또 다른 측면에서, 상기 비율은 40 보다 크다.
본 개시 내용은 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 조성물을 샘플과 접촉시키는 단계를 포함하는, 샘플에서 하나 이상의 암세포를 선택적으로 사멸시키는 방법을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 개시 내용은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물을 포함하는 조성물을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 하나 이상의 암세포를 선택적으로 사멸시키는 방법을 포함한다.
하나 이상의 암세포를 선택적으로 사멸시킨다는 것은 본 발명의 조성물이 동일한 농도에서 비-암세포를 현저하게 사멸시키지 않는다는 것을 의미한다. 일 실시예에서, 본 발명의 조성물은 유사한 BCL-2 억제제와 비교할 때 감소된 혈소판 독성 및 암세포에서 유지되거나 개선된 독성을 갖는다. 따라서, 비-암세포에서 억제제의 반수 치사량(median lethal dose) 또는 LD50은 암세포에서 억제제의 LD50보다 약 5 내지 약 50배 더 높을 수 있다. 본원에 사용된 대로, 상기 LD50은 세포 샘플에서 세포의 절반을 죽이는데 필요한 억제제의 농도이다. 예를 들어, 비-암세포에서 억제제의 LD50은 암세포에서 억제제의 LD50보다 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10배 더 클 수 있다. 대안적으로, 비-암세포에서 억제제의 LD50은 암세포에서의 LD50보다 약 10배, 약 15배, 약 20배, 약 25배, 약 30배, 약 35배, 약 40배, 약 45배, 또는 약 50배 더 높을 수 있다. 또한, 비-암세포에서 억제제의 LD50은 암세포에서 억제제의 LD50보다 50배 이상 높을 수 있다. 특정 실시예에서, 비-암세포에서 억제제의 LD50은 암세포에서 억제제의 LD50보다 10배 이상 더 높다. 또 다른 특정 실시예에서, 비-암세포에서 억제제의 LD50은 암세포에서 억제제의 LD50보다 10배 이상 더 높다. 또 다른 특정 실시예에서, 비-암세포에서 억제제의 LD50은 암세포에서 억제제의 LD50보다 20배 더 높다.
치료될 수 있는 신생물(neoplasms) 또는 암의 비제한적인 예는 급성 림프모구 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 부신겉질샘암종(adrenocortical carcinoma), AIDS 관련 암(AIDS-related cancers), AIDS 관련 림프종(AIDS-related lymphoma), 항문암(anal cancer), 맹장암(appendix cancer), 성상세포종(소아기 소뇌 또는 대뇌)(astrocytomas (childhood cerebellar or cerebral)), 기저 세포 암종(basal cell carcinoma), 담관암(bile duct cancer), 방광암(bladder cancer), 골암(bone cancer), 뇌줄기신경아교종(brainstem glioma), 뇌종양(소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종/악성 신경교종)(brain tumors (cerebellar astrocytoma, cerebral astrocytoma/malignant glioma), 상의세포종(ependymoma), 수모세포종(medulloblastoma), 천막상 원시 신경외피 종양(supratentorial primitive neuroectodermal tumors), 시각 경로 및 시상하부 신경교종(visual pathway and hypothalamic gliomas), 유방암(breast cancer), 기관지 선종/양성종양(bronchial adenomas/carcinoids), 버킷 림프종(Burkitt lymphoma), 카르시노이드종양(소아, 위장관)(carcinoid tumors (childhood, gastrointestinal)), 원인불명의 원발성 암종(carcinoma of unknown primary), 중추신경계 림프종(원발성)(central nervous system lymphoma (primary)), 소뇌 성상세포종(cerebellar astrocytoma), 대뇌 성상세포종/악성 신경교종(cerebral astrocytoma/malignant glioma), 자궁경부암(cervical cancer), 소아암(childhood cancers), 융모막암(choriocarcinoma), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 만성 골수증식성 질환(chronic myeloproliferative disorders), 결장암(colon cancer), 피부 T세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma), 이형성 작은 원형 세포 종양(desmoplastic small round cell tumor), 자궁내막암(endometrial cancer), 뇌실막종(ependymoma), 식도암(esophageal cancer), 유잉과의 종양에 있는 유잉 육종(Ewing's sarcoma in the Ewing family of tumors), 두개강 외생식 세포 종양(소아기)(extracranial germ cell tumor (childhood)), 생식샘 외생식 세포 종양(extragonadal germ cell tumor), 간외 담관암(extrahepatic bile duct cancer), 안구암(안구 흑색종, 망막모세포종)(eye cancers (intraocular melanoma, retinoblastoma)), 담낭암(gallbladder cancer), 위(위장)암(gastric (stomach) cancer)), 위장관 유암종(gastrointestinal carcinoid tumor), 위장관 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor), 생식 세포 종양(소아 두개강 외, 생식선 외, 난소)(germ cell tumors (childhood extracranial, extragonadal, ovarian)), 임신 영양막 종양(gestational trophoblastic tumor), 교모세포종(glioblastoma), 신경교종(성인, 소아 뇌간, 소아 대뇌 성상세포종, 소아 시각 경로 및 시상하부)(gliomas (adult, childhood brain stem, childhood cerebral astrocytoma, childhood visual pathway and hypothalamic)), 위 유암종(gastric carcinoid), 모발 세포 백혈병(hairy cell leukemia), 두경부암(head and neck cancer), 간세포(간)암(hepatocellular (liver) cancer), 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma), 하인두암(hypopharyngeal cancer), 시상하부 및 시각 경로 신경교종(소아기)(hypothalamic and visual pathway glioma (childhood)), 안구내 흑색종(intraocular melanoma), 섬 세포 암종(islet cell carcinoma), 카포시 육종(Kaposi sarcoma), 신장암(신세포암)(kidney cancer (renal cell cancer)), 후두암(laryngeal cancer), 백혈병(급성 림프모구, 급성 골수성, 만성 림프구성, 만성 골수성, 모발 세포)(leukemias (acute lymphoblastic, acute myeloid, chronic lymphocytic, chronic myelogenous, hairy cell)), 입술 및 구강암(lip and oral cavity cancer), 간암(원발성)(liver cancer (primary)), 폐암(비-소세포, 소세포)(lung cancers (non-small cell, small cell)), 림프종(AIDS 관련, 버킷, 피부 T-세포, 호지킨, 비-호지킨, 원발성 중추신경계)(lymphomas (AIDS-related, Burkitt, cutaneous T-cell, Hodgkin, non-Hodgkin, primary central nervous system)), 거대글로불린혈증(macroglobulinemia (Waldenstrom)), 골/골육종의 악성 섬유성 조직구종(malignant fibrous histiocytoma of bone/osteosarcoma), 수모세포종(소아기)(medulloblastoma (childhood)), 흑색종(melanoma), 안구내 흑색종(intraocular melanoma), 메르켈 세포 암종(Merkel cell carcinoma), 중피종(성인 악성, 소아)(mesotheliomas (adult malignant, childhood)), 잠복 원발을 가진 전이성 편평 경부암(metastatic squamous neck cancer with occult primary), 입 암(mouth cancer), 다발성 내분비 신생물 증후군(소아기)(multiple endocrine neoplasia syndrome (childhood)), 다발성 골수종/형질 세포 신생물(multiple myeloma/plasma cell neoplasm), 균상 식육종(mycosis fungoides), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndromes), 골수이형성/골수증식성 질환(myelodysplastic/myeloproliferative diseases), 골수성 백혈병(만성), (myelogenous leukemia (chronic)), 골수성 백혈병(성인 급성, 소아 급성)myeloid leukemias (adult acute, childhood acute), 다발성 골수종(multiple myeloma), 골수증식성 장애(만성)(myeloproliferative disorders (chronic)), 비강 및 부비동암(nasal cavity and paranasal sinus cancer), 비인두암(nasopharyngeal carcinoma), 신경모세포종(neuroblastoma), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma), 비소세포성 신우 이행세포암(non-small cell renal pelvis transitional cell cancer), 요도암(urethral cancer), 자궁암(자궁내막)(uterine cancer (endometrial)), 자궁 육종(uterine sarcoma), 질암(vaginal cancer), 시각 경로 및 시상 하부 신경교종(소아기)(visual pathway and hypothalamic glioma (childhood)), 외음부암(vulvar cancer), 발덴스트롬 거대글로불린혈증(Waldenstr
Figure pct00381
m macroglobulinemia), 및 빌름스 종양(소아기)(Wilms tumor (childhood))을 포함한다. 특정 실시예에서, 암은 활막 육종(synovial sarcoma), 버킷 림프종(Burkitt lymphoma), 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma), 다발성 골수종(multiple myeloma), 신경모세포종(neuroblastoma), 교모세포종(glioblastoma), 소세포 폐암(small cell lung cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 간세포(간)암( hepatocellular (liver) cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 유방암(breast cancer), 전립선암(prostate cancer), 방광암(bladder cancer), 흑색종(melanoma), 횡문근육종( rhabdomyosarcoma), 골육종/뼈의 악성 섬유성 조직구종(osteosarcoma/malignant fibrous histiocytoma of bone), 융모막암(choriocarcinoma), 신장암(신세포암)(kidney cancer (renal cell cancer)), 갑상선암(thyroid cancer), 및 백혈병(급성 림프모구, 급성 골수성, 만성 림프구성, 및 만성 골수성)(leukemias (acute lymphoblastic, acute myeloid, chronic lymphocytic, and chronic myelogenous))으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
약학적 조성물
일 측면에서, 본 발명은 본원의 임의의 화학식(예를 들어, 화학식 (I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적으로 조성물을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 약학적 조성물을 제공하는데, 여기에서, 본원의 임의의 화학식의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이에 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 담체이다. 또 다른 측면에서, 상기 조성물은 부가적인 제제를 추가로 포함한다. 또 다른 측면에서, 상기 부가적인 제제는 항암제이다. 또 다른 측면에서, 상기 항암제는 알킬화제, 항-대사물질(anti-metabolite), 항종양 항생제, 항-세포골격제, 토포아이소머라아제 억제제, 항호르몬제, 표적 치료제, 광역학 치료제, 또는 이들의 조합이다.
적합한 알킬화제의 비제한적인 예는 알트레타민, 벤조도파, 부설판, 카보플라틴, 카보쿠온, 카르무스틴(BCNU), 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파마이드, 클로로조토신, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진(DTIC), 에스트라무스틴, 포테무스틴, 이포스파마이드, 임프로설판, 리포플라틴, 로무스틴(CCNU), 마포스파마이드, 만노설판, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 염산염, 멜팔란, 메투레도파, 머스틴(메클로레타민), 미토브로니톨, 니무스틴, 노벰비친, 옥살리플라틴, 페네스테린, 피포설판, 프레드니무스틴, 라니무스틴, 사트라플라틴, 세무스틴, 테모졸로마이드, 티오테파, 트레오설판, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아마이드(TEPA), 트리에틸렌티오포스파오르아마이드(thiotepa), 트리메틸올로멜라민, 트로포스파마이드, 우라실 머스타드 및 우레도파를 포함한다.
적합한 항-대사물질에는 이에 제한되지는 않지만, 아미노프테린, 안시타빈, 아자시티딘, 8-아자구아닌, 6-아자우리딘, 카페시타빈, 카모푸르(1-헥실카보모일-5-플루오로우라실), 클라드리빈, 클로파라빈, 시타라빈(시토신 아라비노사이드(Ara-C)), 데시타빈, 데놉테린, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 젬세타빈, 히드록시우레아(히드록시카바마이드), 류코보린(폴린산), 6-메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 나폭시딘, 네라라빈, 오블리메르센, 페메트렉시드, 프테롭테린, 랄티트렉시드, 테고푸르, 티아조푸린, 티아미프린, 티오구아닌(싸이오구아닌), 및 트리메트렉세이트를 포함한다.
적합한 항종양 항생제의 비제한적 예는 아클라시노마이신, 아클라루비신, 악티노마이신, 아드리아마이신, 오로스타틴(예를 들어, 모노메틸 오리스타틴 E), 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리케아미신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에폭소마이신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미트라마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 플리카마이신, 포트피로마이신, 푸로마이신, 켈라마이신, 로도루비신, 스파소마이신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 발루비신, 우베니멕스, 지노스타틴, 및 조루비신을 포함한다.
적합한 항-세포골격제의 비제한적 예는 카바지탁셀, 콜히친, 데메콜신, 도세탁셀, 에포틸론, 익사베필론, 마크로마이신, 오마세탁신 메페숙시네이트, 오르타탁셀, 파클리탁셀(예를 들어, DHA-파클리탁셀), 탁산, 테세탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 및 비노렐빈을 포함한다.
적합한 토포아이소머라제 억제제는 이에 제한하지 않지만, 암사크린, 에토포사이드(VP-16), 이리노테칸, 미톡산트론, RFS 2000, 테니포사이드, 및 토포테칸을 포함한다.
아미노글루테티마이드, 항에스트로겐, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 비칼루타마이드, 피나스테라이드, 플루타마이드, 플루베스트란트, 고세렐린, 4-히드록시타목시펜, 케옥시펜, 류프로리드, LY117018, 미토테인, 닐루타마이드, 오나프리스톤, 랄록시펜, 타목시펜, 토레미펜, 및 트릴로스탄과 같은 적합한 항-호르몬 제제의 비제한적인 예들을 들 수 있다.
표적 치료제의 예들은 이에 제한되지는 않지만, 알렘투주맙, 카르투막소맙, 에드레콜로맙, 에프라투주맙, 젬투주맙, 젬투주맙 오조가마이신, 글렘바투무맙 베도틴, 이브리투모맙 티욱세탄, 레디툭스, 리툭시맙, 토시투모맙, 및 트라스투주맙과 같은 모노클로날 항체를 포함하거나; 베바시주맙, 세툭시맙, 크리조닙, 다사티닙, 엘로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 뮤브리티닙, 닐로티닙, 파니투무맙, 파조파닙, 소라페닙, 수니티닙, 토세라닙, 및 반데타닙과 같은 단백질 키나제 억제제를 포함한다.
안지오스타틴, 베바시주맙, 데닐류킨 디프티톡스, 엔도스타틴, 에베롤리무스, 제니스테인, 인터페론 알파, 인터류킨-2, 인터류킨-12, 파조파닙, 페갑타닙, 라니비주맙, 라파마이신(시롤리무스), 템시롤리무스, 및 탈리도마이드와 같은 혈관신생 억제제; 및 보르타조밉, 에리트로포이에틴, 인터루킨(예를 들어, IL-1, IL-2, IL-3, IL-6), 백혈병 억제 인자, 인터페론, 로미뎁신, 트롬보포이에틴, TNF-α, CD30 리간드, 4-1BB 리간드, 및 Apo-1 리간드와 같은 성장 억제 폴리펩타이드를 들 수 있다.
광역학 치료제의 비제한적인 예는 아미노레불린산, 메틸 아미노레불린산염, 레티노이드(알리트레티논, 타미바로텐, 트레티노인), 및 테모포르핀을 포함한다.
다른 항종양제(antineoplastic agents)는 아나그렐리드, 삼산화비소, 아스파라기나제, 벡사로텐, 브로피리민, 셀레콕시브, 화학적으로 연결된 Fab, 에파프록시랄, 에토글루시드, 페루기놀, 로니다마이드, 마소프로콜, 밀테포신, 미토구아존, 탈라파넬, 트라벡테딘, 및 보리노스타트를 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 유효량의 본원의 임의의 화학식(예를 들어, 화학식 (I), 또는 이에 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물)의 화합물을 단위 투여 형태로 포함하는 키트를, 암을 앓거나 이에 민감한 대상에게 상기 화합물을 투여하기 위한 지침서와 함께 제공한다. 또 다른 측면에서, 상기 암은 고형 종양이다. 또 다른 측면에서, 상기 암은 만성 림프구성 백혈병이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salts)" 또는 "약학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 본원에 기재된 화합물상에서 발견되는 특정 치환기에 따라, 비교적 무독성인 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 산 부가 염은 이러한 화합물의 중성 형태를 순수한 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 중탄산, 인산, 인산일수소, 인산이수소, 황산, 황산일수소, 요오드수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 염뿐만 아니라, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 젖산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 무독성 유기산으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노산(galactunoric acids) 등과 같은 유기산의 염도 포함된다(예를 들어, Berge 등, Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19 (1977) 참조). 본 발명의 어느 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환되도록 하는 염기성 및 산성 작용기를 모두 함유한다. 당업자에게 공지된 다른 약학적으로 허용가능한 담체가 본 발명에 적합하다.
상기 화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 통상적인 방식으로 모 화합물을 분리함으로써 재생될 수 있다. 화합물의 모 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에서 다양한 염 형태와 상이하지만, 그 외에는 염은 본 발명의 목적을 위한 화합물의 모 형태와 동등하다.
염 형태에 더하여, 본 발명은 전구약물 형태인 화합물을 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 전구약물은 생리학적 조건 하에서 쉽게 화학적 변화를 거쳐 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 추가로, 전구약물은 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 전구약물은 적절한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 배치될 때 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 상기 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하며 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려되는 용도에 대해 동등하고 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명은 또한 유효량의 본원에 기재된 화합물, 또는 이에 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 일 실시예에서, 화합물은 약학적으로 허용가능한 제형을 사용하여 대상에 투여되는데, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 제형은 상기 대상에게 투여된 후 적어도 12시간, 24시간, 36시간, 48시간, 1주, 2주, 3주, 또는 4주간 대상에게 화합물의 지속적인 전달을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량 수준 및 투여 시간 경과는 환자에게는 독성(또는 허용할 수 없을 정도의 독성)을 가지지 않으면서 특정 환자, 조성물, 및 투여 방식에 대해 원하는 치료 반응을 달성하는 데 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 다양할 수 있다.
사용시, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물은 정맥내, 근육내, 피하, 또는 뇌실내 주사에 의해 또는 경구 투여 또는 국소 도포에 의해 약학적 담체를 사용하여 이를 필요로 하는 대상에게 약학적 유효량으로 투여된다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 제2의 상이한 치료제와 함께(in conjunction with) 투여될 수 있다. "함께(in conjunction with)"라 함은, 같이, 실질적으로 동시에 또는 순차적으로 투여되는 것을 의미한다. 일 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 급성으로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 약 1일 내지 약 1주 동안과 같은 짧은 치료 과정 동안 투여될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 치료할 상태(condition)에 따라 약 1주 내지 수개월과 같은, 만성 장애를 개선하기 위해 보다 장기간에 걸쳐 투여될 수 있다.
본원에 사용된 "약학적 유효량(pharmaceutically effective amount)"은 정상적인 의학적 판단의 범위 내에서, 치료할 상태를 유의하게 긍정적으로 변경하기에 충분히 높으면서 심각한 부작용을 피하기에 충분히 낮은(합리적인 이익/위험 비율에서) 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물의 약학적 유효량은 달성하고자 하는 특정 목표, 치료되는 환자의 연령 및 신체 상태, 기저 질환의 중증도, 치료 기간, 동시 요법의 성질 및 사용되는 특정 화합물(예를 들어, 아프라톡신)에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 소아 또는 신생아에게 투여되는 본 발명의 화합물의 치료학적 유효량은 정상적인 의학적 판단에 따라 비례적으로 감소될 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물의 유효량은 원하는 효과를 제공할 최소한의 양이 될 것이다.
상기 화합물은 비경구 또는 복강내 투여될 수 있다. 분산액은 또한 예를 들어 글리세롤, 액체 폴리에틸렌글리콜, 및 이들의 혼합물, 및 오일에서 제조될 수 있다.
주사용으로 적합한 약학적 형태는 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에 형태는 무균 상태여야 하고 쉽게 주사할 수 있을 정도로 유동적이어야 한다. 제조 및 보관 조건하에서 안정해야 한다. 담체는 예를 들어 물, DMSO, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적절한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 유지될 수 있다. 많은 경우에 등장화제, 예를 들어 설탕 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 조성물에서의 사용에 의해 이루어질 수 있다.
멸균 주사 용액은 필요에 따라 상기 열거된 다양한 다른 성분과 함께 적절한 용매에 필요한 양의 본 발명의 화합물을 혼입한 후 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산 매질과 위에 열거된 것들로부터 필요한 다른 성분을 포함하는 멸균 비히클에 다양한 멸균된 화합물을 혼입하여 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 사전에 멸균 여과된 용액으로부터 활성 성분과 임의의 추가의 원하는 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다.
경구 치료 투여를 위해, 화합물은 부형제와 혼입되고, 섭취가능한 정제, 구강 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물 또는 제제는 경구 투여 단위 형태가 대상의 장애를 치료하기에 충분한 화합물 농도를 함유하도록 제조된다.
약학적 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예는 유당, 포도당 및 자당과 같은 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 그 유도체; 분말 트라간칸스; 맥아; 젤라틴; 활석; 스테아르산; 마그네슘 스테아레이트; 황산칼슘; 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 테오브로마유와 같은 식물성 기름; 프로필렌글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 및 폴리에틸렌글리콜과 같은 폴리올류; 한천; 알긴산; 발열원 없는 물; 등장 식염수; 및 인산염 완충 용액; 탈지분유; 뿐만 아니라 비타민 C, 에스트로겐 및 에키네시아와 같은 약학적 제형에 사용되는 다른 무독성 상용성 물질을 들 수 있고, 예를 들어 소듐 라우릴 설페이트와 같은 습윤제 및 윤활제 뿐만 아니라 착색제, 향미제, 윤활제, 부형제, 정제화제, 안정제, 항산화제 및 방부제 또한 존재할 수 있다.
본원에서 변형물(variable)의 정의로써 화학 그룹 목록을 기재하는 것은 그 가변물을 임의의 단일 그룹 또는 나열된 그룹의 조합으로 정의하는 것을 포함한다. 본원에서 변형물에 대한 실시예의 기재는 임의의 단일 실시예로서 또는 임의의 다른 실시예 또는 이의 부분과 조합된 실시예를 포함한다. 본원에서 실시예의 기재는 그 실시예를 임의의 단일 실시예로서 또는 임의의 다른 실시예 또는 이의 부분과 조합한 실시예를 포함한다.
실시예
본 발명은 특정 실시예들을 사용하여 지금부터 설명될 것이나, 이에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
화합물 제조
실시예 1 : 2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(((3-(4-((2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)설포닐)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드(분해제#1)의 제조
Figure pct00382
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(((3-아지도프로필)설포닐)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드 ( 3 )의 제조. 화합물 1(40mg, 0.061mmol), 2(20 mg, 0.122mmol), EDC (23.5 mg, 0.122 mmol), DMAP (13.7 mg, 0.122 mmol)의 혼합물을 DCM(5mL)에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공상태에서 농축시키고 잔류물은 EtOAC 및 헥산을 용리제로 사용하는 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 수득하였다(30mg, 수율 61%). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ10.24 (br s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.30 (m, 5H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 2H), 3.45 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.06 (m, 5H), 2.04 - 1.97 (m, 3H), 1.75 - 1.62 (m, 12H) ppm.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(((3-(4-((2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)설포닐)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제#1 )의 제조. 아르곤 하에 tBuOH-THF(2mL, 1:1, v/v) 내의 화합물 3(15 mg, 0.019 mmol), 화합물 4(15 mg, 0.038 mmol)의 혼합물에 0.3mL 물 내의 CuSO4·5H2O(0.93mg, 0.0038mmol) 및 아스코르브산나트륨(0.75mg, 0.0038mmol)을 추가하였다. 혼합물을 55℃에서 2시간동안 교반하고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 건조시켰다.. 조 생성물은 DCM 및 MeOH를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(9.3mg, 수율 42%). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ11.46 (s, 1H), 10.25 (br s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.37 (m, 5H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.22 - 5.01 (m, 2H), 4.95 (dd, J = 12.4, 5.3 Hz, 1H), 4.67 - 4.56 (m, 2H), 4.41 - 4.29 (m, 2H), 3.97 - 3.81 (m, 2H), 3.77 - 3.62 (m, 8H), 3.52 - 3.31 (m, 4H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.93 - 2.72 (m, 3H), 2.38 - 2.30 (m, 2H), 2.16 - 1.97 (m, 7H), 1.72 - 1.62 (m, 12H) ppm.
실시예 2 : 2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-시아노-2-메틸-1H-피롤-3-일)-6-(((3-(4-((2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)설포닐)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드(분해제#2)의 제조
Figure pct00383
화합물 5 및 2를 출발 물질로 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 것과 동일한 합성 경로를 사용하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ11.62 (s, 1H), 11.47 (br s, 1H), 10.18 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.56 - 6.48 (m, 1H), 5.24 - 5.06 (m, 2H), 5.00 - 4.92 (m, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 8H), 3.50 - 3.44 (m, 2H), 3.39 - 3.33 (m, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.94 - 2.73 (m, 3H), 2.38 - 2.29 (m, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 4H), 2.03 (s, 3H), 1.74 - 1.64 (m, 12H) ppm.
실시예 3 : 분해제#3 내지 #8의 제조
Figure pct00384
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)부틸)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #3 )의 제조. DCM(3mL) 내의 화합물 1(20 mg, 0.03 mol), 7a(13.8mg, 0.036 mmol), HATU(12.0mg, 0.032mmol) 및 TEA(27 μL, 0.19 mmol)를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고 추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물은 DCM 및 메탄올을 용리제로 사용하는 실리카 겔 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(20.8 mg, 수율 70%). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ10.97 (br s, 1H), 9.91 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.91 - 7.77 (m, 2H), 7.54 - 7.29 (m, 6H), 7.22 - 6.94 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.26 - 5.07 (m, 2H), 4.98 - 4.81 (m, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 4H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.90 - 2.68 (m, 3H), 2.11 - 2.05 (m, 4H), 2.02 - 1.97 (m, 3H), 1.74 - 1.64 (m, 16H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 985.6 [M+H]+.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)헥실)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #4 )의 제조. 7b 및 1에서 시작하여, 분해제 #3 에 대해 상기에 언급한 방법을 사용하여 18.9mg 분해제 #4 를 얻었다. 수율 62%. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ11.22 (br s, 1H), 10.52 (br s, 1H), 8.00 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 5H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.45 - 3.28 (m, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.87 - 2.74 (m, 3H), 2.18 - 2.13 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.02 - 1.97 (m, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 12H), 1.57 - 1.49 (m, 4H), 1.37 - 1.31 (m, 4H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 1013.5 [M+H]+.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((8-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)옥틸)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #5 )의 제조. 7c 및 1에서 시작하여, 분해제 #3 에 대해 상기에서 언급한 방법을 사용하여 19.1mg 분해제 #5 를 얻었다. 수율 61%. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ11.33 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 4H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 2H), 6.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.98 - 4.83 (m, 2H), 3.99 - 3.79 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.47 - 3.27 (m, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.92 - 2.74 (m, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.02 - 1.97 (m, 3H), 1.75 - 1.63 (m, 12H), 1.61 - 1.49 (m, 4H), 1.37 - 1.33 (m, 2H), 1.26 - 1.17 (m, 6H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 1041.5 [M+H]+.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에틸)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #6 )의 제조. 7d 및 1에서 시작하여, 분해제 #3 에 대해 상기에서 언급한 방법을 사용하여 25.2mg 분해제 #6 을 얻었다. 수율 84%. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ11.52 (br s, 1H), 11.27 (br s, 1H), 8.25 - 8.13 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 5H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 14.7, 8.1 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.60 - 6.48 (m, 1H), 4.94 - 4.79 (m, 2H), 4.72 - 4.60 (m, 1H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.80 - 3.54 (m, 9H), 3.51 - 3.33 (m, 2H), 2.91 - 2.55 (m, 5H), 2.10 (s, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 4H), 1.73 - 1.59 (m, 12H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 1001.6 [M+H]+.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에틸)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #7 )의 제조. 7e 및 1에서 시작하여, 분해제 #3 에 대해 상기에서 언급한 방법을 사용하여 23.1mg 분해제 #7 을 얻었다. 수율 74%. 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ11.50 (br s, 1H), 11.26 (br s, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.39 (m, 5H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.82 (m, 3H), 6.50 - 6.41 (m, 1H), 5.05 - 4.90 (m, 2H), 4.86 (dd, J = 12.6, 5.5 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 3.88 - 3.81 (m, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 4H), 3.68 - 3.51 (m, 8H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.90 - 2.66 (m, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 4H), 2.01 - 1.97 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 12H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 1045.3 [M+H]+.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #8 )의 제조. 7f 및 1에서 시작하여, 분해제 #3 에 대해 상기에서 언급한 방법을 사용하여 18.2mg 분해제 #8 을 얻었다. 수율 56%. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ11.79 - 11.13 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.33 (m, 6H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 7.00 - 6.86 (m, 3H), 6.41 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.13 - 5.01 (m, 2H), 4.94 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 3.77 - 3.36 (m, 18H), 3.00 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.93 - 2.72 (m, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.02 - 1.96 (m, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 12H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 1089.5 [M+H]+.
실시예 4 : 분해제 #9 내지 #17의 제조
Figure pct00385
설폰아미드 합성의 일반적인 절차: 메틸 6-설파모일헥사노에이트(9c)의 제조. 물(10 mL) 내의 화합물 8c(2.0g, 9.6mmol), Na2SO3(1.57g, 12.4mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물은 THF(20mL) 및 DMF(1mL)에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 SOCl2(6mL, 83mmol)를 용액에 적가하였다. 그 후, 70℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고 아세토니트릴(20mL)을 잔류물에 첨가하였다. 결과 현탁액을 0℃에서 수산화암모늄(15mL)에 첨가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물에 부었다. 유기상을 물 × 1, 염수 × 1로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 헥산을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.25g, 수율 63%). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ4.96 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 2.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 2H) ppm.
벤질 4-설파모일부타노에이트( 9a )의 제조. 8a 에서 시작하여, 9c에 대해 상기에서 언급한 방법을 사용하여 화합물 9a를 얻었다. 수율 41%. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ7.43 - 7.33 (m, 5H), 5.16 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 2H) ppm.
메틸 5-설파모일펜타노에이트( 9b )의 제조. 8b에서 시작하여, 9c에 대해 상기에서 언급한 방법을 사용하여 화합물 9b를 얻었다. 수율 64%. 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ4.69 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.23 - 3.10 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H) ppm.
메틸 7-설파모일헵타노에이트( 9d )의 제조. 8d에서 시작하여, 9c에 대해 상기에서 언급한 방법을 사용하여 화합물 9d를 얻었다. 수율 49%. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ4.58 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.44 - 1.35 (m, 2H) ppm.
에틸 8-설파모일옥타노에이트( 9e )의 제조. 8e에서 시작하여, 9c에 대해 상기에서 언급한 방법을 사용하여 화합물 9e를 얻었다. 수율 70%. 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ4.85 (s, 2H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.41 - 1.32 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
메틸 9-설파모일노나노에이트( 9f )의 제조. 8f에서 시작하여, 9c에 대해 상기에서 언급한 방법을 사용하여 화합물 9f를 얻었다. 수율 21%. 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ4.55 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 2.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.40 - 1.29 (m, 6H) ppm.
메틸 10-설파모일데카노에이트( 9g )의 제조. 8g에서 시작하여, 9c에 대해 상기에서 언급한 방법을 사용하여 화합물 9g를 얻었다. 수율 31%. 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ4.53 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.40 - 1.27 (m, 8H) ppm.
메틸 11-설파모일운데카노에이트( 9h )의 제조. 8h에서 시작하여, 9c에 대해 상기에서 언급한 방법을 사용하여 화합물 9h를 얻었다. 수율 34%. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ4.52 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.92 - 1.84 (m, 2H), 1.67 - 1.60 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 10H) ppm.
메틸 12-설파모일도데카노에이트( 9i )의 제조. 8i에서 시작하여, 9c에 대해 상기에서 언급한 방법을 사용하여 화합물 9i를 얻었다. 수율 20%. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ4.56 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 2.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 2H), 1.39 - 1.26 (m, 12H) ppm.
분해제 #9-#17 의 제조를 위한 일반적인 절차:
메틸 6-(N-(3-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피콜리노일)설파모일)헥사노에이트( 10c )의 제조. DCM(5 mL) 내의 9c(22 mg, 0.105 mmol), 1(35 mg, 0.053 mmol), EDC (20.4 mg, 0.106 mmol) 및 DMAP (11.9 mg, 0.106 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 물에 부었다. 유기상을 1N HCl(aq) × 1, 물 × 1, 염수 × 1로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 건조시켰다. 잔류물은 EtOAc 및 헥산을 용리제로 사용하여 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (40 mg, 수율 89%). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ10.08 (br s, 1H), 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 5H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.98 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.48 - 3.44 (m, 2H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.90 - 1.83 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 14H), 1.46 - 1.40 (m, 2H) ppm.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(((6-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-옥소헥실)설포닐)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #11 )의 제조. THF(1 mL), MeOH(1 mL) 및 물(0.3 mL)의 혼합물 내의 화합물 10c(40 mg, 0.047 mmol) 및 LiOH 일수화물 (20mg, 0.48 mmol)을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 pH는 4-5가 될 때까지 1N HCl(aq)로 조정되었다. 용액은 EtOAc로 추출하고 유기상은 물 × 1, 염수 × 1로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과시키고, 증발시켜 건조시켰다. 크루드 산 중간체(crude acid intermediate) (21 mg, 0.028 mmol)을 DCM (3 mL)에 용해시키고 화합물 11 (13 mg, 0.025 mmol), HATU (10 mg, 0.026 mmol) 및 트리메틸아민 (50 μL, 0.36 mmol)과 혼합시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 물에 붓고 이어서 DCM으로 추출하였다. 유기상은 물 × 1, 염수 × 1로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과시키고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물은 DCM 및 메탄올을 용리제로서 사용하는 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (17.8 mg, 수율 30%). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ11.06 (br s, 1H), 10.12 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 6H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.16 - 5.03 (m, 3H), 4.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 2H), 4.12 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.56 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 2H), 2.53 - 2.45 (m, 4H), 2.09 - 1.86 (m, 13H), 1.73 - 1.60 (m, 12H), 1.53 - 1.36 (m, 5H), 1.10 (s, 9H) ppm.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(((4-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-4-옥소부틸)설포닐)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #9 )의 제조. 9a 및 1에서 시작하여, 분해제 #11 에 대해 상기에서 언급한 방법을 사용하여 화합물 분해제 #9 를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ10.86 (br s, 1H), 10.05 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.32 (m, 9H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 5.24 - 5.07 (m, 2H), 4.96 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 2H), 4.11 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 3H), 3.55 (dd, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.22 - 3.06 (m, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 4H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 9H), 1.71 - 1.63 (m, 12H), 1.49 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H) ppm.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(((5-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-5-옥소펜틸)설포닐)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #10 )의 제조. 9b 및 1에서 시작하여, 분해제 #11 에 대해 상기에서 언급한 방법을 사용하여 화합물 분해제 #10 을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ11.17 (br s, 1H), 10.23 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.41 - 7.29 (m, 8H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 - 6.60 (m, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 2H), 4.95 - 4.85 (m, 1H), 4.59 - 4.50 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 3.98 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 4H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.46 - 3.33 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.14 - 1.89 (m, 13H), 1.76 - 1.61 (m, 12H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H) ppm.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-yl)-6-(((7-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-7-옥소헵틸)설포닐)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #12 )의 제조. 9d 및 1에서 시작하여, 분해제 #11 에 대해 상기에서 언급한 방법을 사용하여 화합물 분해제 #12 를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ10.78 (br s, 1H), 10.11 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 9H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17 - 4.99 (m, 3H), 4.62 - 4.52 (m, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.10 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.57 (dd, J = 11.3, 3.5 Hz, 1H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.42 - 3.23 (m, 2H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.49 - 2.42 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 11H), 1.70 - 1.58 (m, 14H), 1.51 - 1.41 (m, 5H), 1.34 - 1.29 (m, 2H), 1.07 (s, 9H) ppm.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(((8-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-8-옥소옥틸)설포닐)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #13 )의 제조. 9e 및 1에서 시작하여, 분해제 #11 에 대해 상기에서 언급한 방법을 사용하여 화합물 분해제 #13 을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ10.76 (br s, 1H), 10.11 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 9H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.14 - 5.08 (m, 1H), 5.01 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.19 - 4.16 (m, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.60 (dd, J = 11.5, 3.4 Hz, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.26 - 3.02 (m, 3H), 2.52 - 2.46 (m, 4H), 2.11 - 1.94 (m, 11H), 1.80 - 1.65 (m, 14H), 1.50 - 1.44 (m, 5H), 1.14 - 1.06 (m, 13H) ppm.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(((9-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-9-옥소노닐)설포닐)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #14 )의 제조. 9f 및 1에서 시작하여, 분해제 #11 에 대해 상기에서 언급한 방법을 사용하여 화합물 분해제 #14 를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ10.89 (br s, 1H), 10.14 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 9H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17 - 5.01 (m, 3H), 4.64 - 4.57 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.60 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 3.51 - 3.19 (m, 3H), 3.06 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.56 - 2.49 (m, 4H), 2.11 - 1.97 (m, 9H), 1.81 - 1.64 (m, 14H), 1.50 - 1.42 (m, 5H), 1.33 - 1.29 (m, 2H), 1.17 - 1.05 (m, 15H) ppm.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(((10-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-10-옥소데실)설포닐)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #15 )의 제조. 9g 및 1에서 시작하여, 분해제 #11 에 대해 상기에서 언급한 방법을 사용하여 화합물 분해제 #15 를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ11.14 (br s, 1H), 10.16 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 3H), 7.43 - 7.32 (m, 9H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.21 - 4.95 (m, 3H), 4.71 - 4.57 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.15 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.60 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.11 - 3.00 (m, 2H), 2.54 - 2.46 (m, 4H), 2.10 - 1.98 (m, 9H), 1.83 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 12H), 1.50 - 1.44 (m, 5H), 1.34 - 1.30 (m, 2H), 1.20 - 1.09 (m, 8H), 1.07 (s, 9H) ppm.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(((11-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-11-옥소운데실)설포닐)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #16 )의 제조. 9h 및 1에서 시작하여, 분해제 #11 에 대해 상기에서 언급한 방법을 사용하여 화합물 분해제 #16 을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ11.14 (br s, 1H), 10.16 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 9H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.12 - 5.05 (m, 1H), 4.95 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.71 - 4.60 (m, 2H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.61 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.57 - 2.48 (m, 4H), 2.12 - 2.03 (m, 6H), 2.03 - 1.97 (m, 3H), 1.85 - 1.79 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 12H), 1.52 - 1.45 (m, 5H), 1.39 - 1.33 (m, 2H), 1.21 - 1.09 (m, 10H), 1.08 (s, 9H) ppm.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(((12-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-12-옥소도데실)설포닐)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #17 )의 제조. 9i 및 1에서 시작하여, 분해제 #11 에 대해 상기에서 언급한 방법을 사용하여 화합물 분해제 #17 을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ11.11 (br s, 1H), 10.16 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 9H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17 - 4.97 (m, 3H), 4.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57 - 4.49 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.63 - 3.40 (m, 4H), 3.11 - 3.01 (m, 2H), 2.57 - 2.47 (m, 4H), 2.14 - 1.99 (m, 9H), 1.85 - 1.81 (m, 2H), 1.73 - 1.61 (m, 12H), 1.53 - 1.46 (m, 5H), 1.39 - 1.34 (m, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 12H), 1.07 (s, 9H) ppm.
실시예 5 : 2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-시아노-2-메틸-1H-피롤-3-일)-6-(((8-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-8-옥소옥틸)설포닐)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드(분해제 #18)의 제조.
Figure pct00386
9e 및 5에서 시작하여, 화합물 #11 에 대해 상기에서 언급한 방법을 사용하여 화합물 분해제 #18 을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ10.16 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 8H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 2H), 5.25 - 4.96 (m, 3H), 4.66 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.48 (m, 1H), 4.14 - 4.11 (m, 1H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.60 (dd, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.38 - 3.30 (m, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.51 - 2.42 (m, 4H), 2.09 - 1.96 (m, 11H), 1.78 - 1.62 (m, 14H), 1.51 - 1.43 (m, 5H), 1.17 - 1.04 (m, 13H) ppm.
실시예 6 : 2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((8-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-8-옥소옥틸)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #19 )의 제조
Figure pct00387
tert-부틸(8-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-8-옥소옥틸)카바메이트( 14 )의 제조. DCM (5 mL) 내의 13(50mg, 0.19 mmol), 11(100 mg, 0.19 mmol), HATU(77 mg, 0.20 mmol) 및 TEA(135 μL, 0.97 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기상은 물 × 1, 염수 × 1로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물은 DCM 및 메탄올을 용리액으로서 사용하는 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (70 mg, 수율 53%). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ8.70 (s, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 4H), 6.17 - 6.04 (m, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 1H), 4.77 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 3H), 4.20 - 4.16 (m, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 4H), 2.27 - 2.20 (m, 2H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 1.49 - 1.41 (m, 14H), 1.35 - 1.29 (m, 6H), 1.07 (s, 9H) ppm.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((8-(((S)-1-((2S,4R)-4-히드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-8-옥소옥틸)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #19 )의 제조. DCM (5 mL) 및 MeOH (1 mL) 내의 화합물 14 (35 mg, 0.05 mmol) 및 HCl 용액(1,4-딕손에서 4N, 1.0 mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물은 DCM (5 mL)에 용해시켰다. 그 후에, 화합물 1 (20 mg, 0.03 mmol), HATU (12 mg, 0.03 mmol) 및 TEA (21 μL, 0.29 mmol)로 처리하고 결과 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 뭇고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 물 × 1, 염수 × 1로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물은 DCM 및 메탄올을 용리제로서 사용하는 실리카 겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (14.2 mg, 수율 39%). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ11.34 (br s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.45 - 7.29 (m, 10H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.25 - 5.12 (m, 2H), 5.08 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.48 - 4.40 (m, 1H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.56 (dd, J = 11.3, 3.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.20 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 9H), 1.72 - 1.59 (m, 12H), 1.49 - 1.41 (m, 7H), 1.19 - 1.01 (m, 15H) ppm.
실시예 7 : 분해제 #20-#25의 제조
Figure pct00388
tert-부틸 (3-(3-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일)피콜린아미도)프로필)카바메이트( 16b )의 제조. DCM(2 mL) 내의 1 (15mg, 0.023 mmol), 15b (6.2 mg, 0.036 mmol), HATU (9.5 mg, 0.025 mmol), 및 TEA (100μL, 0.72 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 물 × 1, 염수 × 1 로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물은 EtOAc 및 헥산을 용리액으로 사용하는 실리카 겔 플래시 컬럼 클로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (10.1mg, 수율 54%). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ8.19 - 8.12 (m, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 4H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.23 - 5.12 (m, 3H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.21 - 3.04 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.76 - 1.62 (m, 14H), 1.41 (s, 9H) ppm.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((3-((S)-3-((2S,4R)-1-((S)-2-(1-시아노시클로프로판-1-카르복스아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미도)-3-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)프로판아미도)프로필)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #21 )의 제조. DCM(2 mL) 내의 화합물 16b (10.1 mg, 0.012 mmol), TFA(200 uL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 크루드 17b를 DCM(3 mL)에 용해시켰다. 그 후, 18 (9.3 mg, 0.016 mmol), HATU (5.2 mg, 0.014 mmol) 및 TEA(50 μL, 0.36 mmol)와 혼합시켰다. 결과 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 물에 붓고 DCM으로 추출시켰다. 유기상을 물 × 1, 염수× 1로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜건조시켰다. 잔류물을 EtOAc, DCM 및 헥산을 용리액으로서 사용하는 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (7.9 mg, 수율 51%). 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ8.66 - 8.58 (m, 2H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 7H), 7.28 - 7.15 (m, 5H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 5.25 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 2H), 3.94 - 3.59 (m, 8H), 3.11 - 3.00 (m, 4H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.57 (dd, J = 13.5, 5.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.18 - 2.13 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.96 - 1.92 (m, 3H), 1.82 - 1.52 (m, 16H), 1.49 - 1.41 (m, 2H), 1.05 (s, 9H) ppm.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((2-((S)-3-((2S,4R)-1-((S)-2-(1-시아노시클로프로판-1-카르복스아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미도)-3-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)프로판아미도)에틸)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #20 )의 제조. 15a 및 1에서 시작하여, 분해제 #21에 대해 상기에서 언급된 방법을 사용하여 화합물 분해제 #20을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ8.56 (s, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 1H), 8.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 5H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.33 - 5.28 (m, 2H), 5.03 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.68 - 4.63 (m, 1H), 4.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.89 - 3.75 (m, 3H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 3.27 (dd, J = 27.4, 14.0 Hz, 2H), 3.16 - 2.98 (m, 2H), 2.92 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 13.5, 4.3 Hz, 1H), 2.24 - 2.17 (m, 5H), 2.01 - 1.93 (m, 6H), 1.71 - 1.62 (m, 14H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.07 (s, 9H) ppm.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((4-((S)-3-((2S,4R)-1-((S)-2-(1-시아노시클로프로판-1-카르복스아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미도)-3-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)프로판아미도)부틸)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #22 )의 제조. 15c 및 1에서 시작하여, 분해제 #21에 대해 상기에서 언급된 방법을 사용하여 화합물 분해제 #22를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ8.46 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 8H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.32 - 5.25 (m, 1H), 5.16 - 5.09 (m, 1H), 4.99 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 4.78 - 4.72 (m, 1H), 4.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 6H), 3.48 - 3.33 (m, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 4H), 2.92 (dd, J = 14.3, 4.8 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 14.3, 5.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.19 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 5H), 1.73 - 1.59 (m, 12H), 1.53 - 1.44 (m, 6H), 1.05 (s, 9H) ppm.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((5-((S)-3-((2S,4R)-1-((S)-2-(1-시아노사이클로프로판-1-카르복스아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미도)-3-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)프로판아미도)펜틸)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #23 )의 제조. 15d 및 1에서 시작하여, 분해제 #21에 대해 상기에서 언급된 방법을 사용하여 화합물 분해제 #23을 얻었다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ8.61 (s, 1H), 8.37 - 8.25 (m, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.46 - 7.30 (m, 5H), 7.27 - 7.19 (m, 5H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.35 - 5.27 (m, 1H), 5.24 - 5.10 (m, 2H), 4.70 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.41 (m, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 3H), 3.73 - 3.63 (m, 3H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 4H), 2.56 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.20 - 2.03 (m, 5H), 1.96 (s, 3H), 1.71 - 1.55 (m, 14H), 1.46 - 1.35 (m, 6H), 1.17 - 1.09 (m, 2H), 0.99 (s, 9H) ppm.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((6-((S)-3-((2S,4R)-1-((S)-2-(1-시아노시클로프로판-1-카르복스아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미도)-3-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)프로판아미도)헥실)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #24 )의 제조. 15e 및 1에서 시작하여, 분해제 #21에 대해 상기에서 언급한 방법을 사용하여 화합물 분해제 #24를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ10.96 (br s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 9H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 5.32 - 5.13 (m, 3H), 4.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.39 (m, 1H), 3.91 - 3.86 (m, 2H), 3.82 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.63 (dd, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 3.34 - 3.15 (m, 3H), 3.10 - 3.03 (m, 3H), 2.67 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.14 - 2.07 (m, 5H), 2.00 - 1.96 (m, 3H), 1.76 - 1.60 (m, 16H), 1.49 - 1.44 (m, 4H), 1.36 - 1.32 (m, 2H), 1.18 - 1.16 (m, 2H), 1.05 (s, 9H) ppm.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((8-((S)-3-((2S,4R)-1-((S)-2-(1-시아노시클로프로판-1-카르복스아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-히드록시피롤리딘-2-카르복스아미도)-3-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)프로판아미도)옥틸)카르바모일)피리딘-2-일)-N-(벤조[d]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #25 )의 제조. 15f 및 1에서 시작하여, 분해제 #21에 대해 상기에서 언급한 방법을 사용하여 화합물 분해제 #25를 얻었다. 1H NMR (600 MHz, 클로로포름-d) δ11.05 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 8H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 6.54 - 6.45 (m, 1H), 5.35 - 5.31 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.63 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 3.91 - 3.87 (m, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 4H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.18 - 3.05 (m, 4H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 3H), 2.21 - 2.15 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.73 - 1.46 (m, 18H), 1.38 - 1.31 (m, 2H), 1.16 - 1.03 (m, 17H) ppm.
실시예 8 : 분해제 #26-#33의 제조
Figure pct00389
화합물 21a-d 제조의 일반적인 방법. DMSO 내의 19(1.2당량), 20(1.0당량), Pd(PPh3)4(0.1당량), CuI(0.2당량), 및 Et3N (4.8당량)의 혼합물을 120℃에서 30분 동안 마이크로파 조사(microwave irradiation) 하에서 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 × 2, 염수 × 1로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시켰다. 크루드 생성물은 EtOAc 및 DCM을 용리제로서 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
tert -부틸(2-(2-(2-((3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)프로프-2-yn-1-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)카바메이트( 21a )의 제조. 일반적인 방법에 따라, 19 및 20a로부터 화합물 21a를 얻었다. 수율 80%. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.18 (s, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.73 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.01 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.91 - 3.86 (m, 2H), 3.79 - 3.75 (m, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 4H), 3.59 - 3.54 (m, 2H), 3.39 - 3.30 (m, 2H), 2.98 - 2.75 (m, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.46 (s, 9H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 566.2 [M+Na]+.
tert -부틸(2-(2-(2-((3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)프로프-2-yn-1-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)카바메이트( 21b )의 제조. 일반적인 방법에 따라, 19 및 20b로부터 화합물 21b를 얻었다. 수율 76%. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.99 (s, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 1H), 5.05 - 4.94 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.75 - 3.71 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 4H), 3.55 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.37 - 3.28 (m, 2H), 2.96 - 2.72 (m, 3H), 2.18 - 2.13 (m, 1H), 1.44 (s, 9H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 566.2 [M+Na]+.
tert -부틸 (2-(2-(2-((3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)프로프-2-yn-1-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)카바메이트( 21c )의 제조. 일반적인 방법에 따라, 19 및 20c로부터 화합물 21c를 얻었다. 수율 85%. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.57 - 4.34 (m, 4H), 3.79 - 3.75 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 2H), 3.67 - 3.63 (m, 4H), 3.56 - 3.52 (m, 2H), 3.34 - 3.28 (m, 2H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.44 (s, 9H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 552.3 [M+Na]+.
tert -부틸 (2-(2-(2-((3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)프로프-2-yn-1-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)카바메이트( 21d )의 제조. 일반적인 방법에 따라, 19 및 20d로부터 화합물 21d를 얻었다. 수율 71%. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 5.21 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.53 - 4.30 (m, 4H), 3.82 - 3.78 (m, 2H), 3.74 - 3.72 (m, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 4H), 3.58 - 3.53 (m, 2H), 3.36 - 3.27 (m, 2H), 2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 1.44 (s, 9H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 552.2 [M+Na]+.
화합물 22a-d 제조의 일반적인 방법. EtOAc-메탄올 (5/1, v/v)에서 21(1.0당량) 및 10% 팔라듐/탄소(10% w/w)의 혼합물을 H2 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 고체는 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켜 건조하여 설계된 화합물을 수득하였다.
tert -부틸 (2-(2-(2-(3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)프로폭시)에톡시)에톡시)에틸)카바메이트( 22a )의 제조. 일반적인 방법에 따라, 21a 에서 화합물 22b를 얻었다. 수율 100%. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.20 - 8.05 (m, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 5.11 - 4.96 (m, 2H), 3.68 - 3.55 (m, 12H), 3.39 - 3.13 (m, 4H), 2.97 - 2.73 (m, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.47 - 1.45 (m, 9H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 570.3 [M+Na]+.
tert -부틸 (2-(2-(2-(3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)프로폭시)에톡시)에톡시)에틸)카바메이트( 22b )의 제조. 일반적인 방법에 따라, 21b에서 화합물 22b를 얻었다. 수율 100%. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 1H), 7.76 - 7.74 (m, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 1H), 5.09 - 4.95 (m, 2H), 3.69 - 3.55 (m, 10H), 3.50 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.40 - 3.29 (m, 2H), 2.97 - 2.73 (m, 5H), 2.19 - 2.14 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.47 - 1.45 (m, 9H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 570.3 [M+Na]+.
tert -부틸 (2-(2-(2-(3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)프로폭시)에톡시)에톡시)에틸)카바메이트( 22c )의 제조. 일반적인 방법에 따라, 21c에서 화합물 22c를 얻었다. 수율 100%. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.68 - 8.46 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 5.29 - 5.23 (m, 1H), 5.19 - 5.09 (m, 1H), 4.52 - 4.29 (m, 2H), 3.66 - 3.30 (m, 14H), 2.96 - 2.58 (m, 4H), 2.45 - 2.17 (m, 2H), 1.98 - 1.64 (m, 2H), 1.45 - 1.41 (m, 9H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 556.3 [M+Na]+.
tert -부틸 (2-(2-(2-(3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)프로폭시)에톡시)에톡시)에틸)카바메이트( 22d )의 제조. 일반적인 방법에 따라, 21d에서 화합물 22d를 얻었다. 수율 100%. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.38 - 8.32 (m, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 5.23 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 5.16 - 5.03 (m, 1H), 4.52 - 4.26 (m, 2H), 3.76 - 3.48 (m, 12H), 3.36 - 3.26 (m, 2H), 2.95 - 2.66 (m, 4H), 2.42 - 2.28 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 1.97 - 1.66 (m, 2H), 1.45 - 1.43 (m, 9H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 556.2 [M+Na]+.
화합물 23a-d 및 24a-d 제조의 일반적인 방법. DCM 내의 21/22 (1.0당량) 및 TFA (30당량)의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 Et2O 로 세척하고 여과를 통해 고체를 수집하여 다음 단계에서 직접 사용되는 표제 화합물을 수득하였다.
4-(3-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)프로프-1-yn-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온( 23a )의 제조. 일반적인 방법에 따라, 21a에서 화합물 23a를 얻었다. 수율 88%. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.54 (s, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 5.02 (dd, J = 12.2, 5.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 8H), 3.70 - 3.68 (m, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 2H), 2.98 - 2.73 (m, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 1H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 444.1 [M+H]+.
5-(3-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)프로프-1-yn-1-일)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온( 23b )의 제조. 일반적인 방법에 따라, 21b에서 화합물 23b를 얻었다. 수율 90%. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.23 (s, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 1H), 4.99 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 4H), 3.76 - 3.72 (m, 4H), 3.70 - 3.67 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 2.98 - 2.72 (m, 3H), 2.21 - 2.13 (m, 1H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 444.2 [M+H]+.
3-(4-(3-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)프로프-1-yn-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온( 23c )의 제조. 일반적인 방법에 따라, 21c에서 화합물 23c를 얻었다. 수율 82%. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.92 (s, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.25 - 5.23 (m, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 4H), 3.77 - 3.66 (m, 10H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 2.95 - 2.79 (m, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.21 - 2.18 (m, 1H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 430.2 [M+H]+.
3-(5-(3-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)프로프-1-yn-1-일)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온( 23d )의 제조. 일반적인 방법에 따라, 21d에서 화합물 23d를 얻었다. 수율 92%. 1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 4H), 3.84 - 3.80 (m, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 8H), 3.17 - 3.10 (m, 2H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 1H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.24 - 2.16 (m, 1H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 430.2 [M+H]+.
4-(3-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)프로필)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온( 24a )의 제조. 일반적인 방법에 따라, 22a로부터 화합물 24a를 얻었다. 수율 92%. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.77 - 3.57 (m, 10H), 3.30 - 3.16 (m, 3H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.97 - 2.73 (m, 3H), 2.22 - 2.17 (m, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 2H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 448.2 [M+H]+.
5-(3-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)프로필)-2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)이소인돌린-1,3-디온( 24b )의 제조. 일반적인 방법에 따라, 22b에서 화합물 24b를 얻었다. 수율 95%. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 5.01 - 4.95 (m, 1H), 3.80 - 3.26 (m, 14H), 2.95 - 2.71 (m, 5H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 1.98 - 1.68 (m, 2H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 448.2 [M+H]+.
3-(4-(3-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)프로필)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온( 24c )의 제조. 일반적인 방법에 따라, 22c에서 화합물 24c를 얻었다. 수율 84%. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 1H), 7.78 - 7.65 (m, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 2H), 5.29 - 5.20 (m, 1H), 4.54 - 4.28 (m, 2H), 3.84 - 3.41 (m, 12H), 3.25 - 3.12 (m, 2H), 2.98 - 2.59 (m, 4H), 2.48 - 2.18 (m, 2H), 1.99 - 1.65 (m, 2H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 434.2 [M+H]+.
3-(5-(3-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)프로필)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온( 24d )의 제조. 일반적인 방법에 따라, 22d에서 화합물 24d을 얻었다. 수율 90%. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.42 - 7.98 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 5.29 - 5.18 (m, 1H), 4.56 - 4.32 (m, 2H), 3.82 - 3.12 (m, 14H), 2.95 - 2.67 (m, 4H), 2.44 - 2.20 (m, 2H), 1.97 - 1.64 (m, 2H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 434.0 [M+H]+.
분해제 #26-#33 제조의 일반적인 방법. DCM 내의 1(1.0당량), 아민 23/24(1.0당량), HATU(1.05당량), 및 Et3N(5.0당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 NH4Cl (aq.) × 1, 염수 × 1로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 크루드 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1 H -피라졸-4-일)-6-((2-(2-(2-((3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)프로프-2-yn-1-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)카르바모일)피리딘-2-일)- N -(벤조[ d ]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #26 )의 제조. 일반적인 방법에 따라, 1및 23a로부터 분해제 #26을 얻었다 (22.1 mg, 수율 89%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.10 - 7.98 (m, 2H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 3H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.80 - 3.62 (m, 6H), 3.59 - 3.45 (m, 8H), 2.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.92 - 2.69 (m, 3H), 2.18 - 2.13 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.00 - 1.94 (m, 3H), 1.70 - 1.57 (m, 12H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 1084.4 [M+H]+.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1 H -피라졸-4-일)-6-((2-(2-(2-((3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)프로프-2-yn-1-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)카르바모일)피리딘-2-일)- N -(벤조[ d ]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #27 )의 제조. 일반적인 방법에 따라, 1및 23b로부터 분해제 #27을 얻었다 (11.5 mg, 수율 46%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.17 - 8.10 (m, 2H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.07 - 4.98 (m, 2H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 3.83 - 3.67 (m, 10H), 3.65 - 3.55 (m, 4H), 3.01 - 2.81 (m, 5H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.00 - 1.97 (m, 3H), 1.70 - 1.61 (m, 12H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 1084.6 [M+H]+.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1 H -피라졸-4-일)-6-((2-(2-(2-((3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)프로프-2-yn-1-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)카르바모일)피리딘-2-일)- N -(벤조[ d ]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #28 )의 제조. 일반적인 방법에 따라, 1 및 23c로부터 분해제 #28을 얻었다 (22.0 mg, 수율 89%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 13.5, 5.2 Hz, 1H), 5.17 - 4.88 (m, 2H), 4.39 - 4.24 (m, 4H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.71 - 3.50 (m, 14H), 3.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 2.00 - 1.95 (m, 3H), 1.70 - 1.60 (m, 12H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 1070.5 [M+H]+.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1 H -피라졸-4-일)-6-((2-(2-(2-((3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)프로프-2-yn-1-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)카르바모일)피리딘-2-일)- N -(벤조[ d ]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #29 )의 제조. 일반적인 방법에 따라, 1 및 23d로부터 분해제 #29를 얻었다 (17.3 mg, 수율 70%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 2H), 7.62 - 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 4H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 13.6, 5.3 Hz, 1H), 5.09 - 4.77 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.24 - 4.02 (m, 3H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 4H), 3.73 - 3.67 (m, 6H), 3.64 - 3.55 (m, 4H), 3.02 - 2.85 (m, 4H), 2.41 - 2.23 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.00 - 1.97 (m, 3H), 1.70 - 1.61 (m, 12H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 1070.4 [M+H]+.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1 H -피라졸-4-일)-6-((2-(2-(2-(3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)프로폭시)에톡시)에톡시)에틸)카르바모일)피리딘-2-일)- N -(벤조[ d ]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #30 )의 제조. 일반적인 방법에 따라, 1 및 24a로부터 분해제 #30을 얻었다 (16.6 mg, 수율 66%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.00 - 6.97 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 3H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 12H), 3.42 - 3.36 (m, 2H), 3.09 - 2.86 (m, 6H), 2.80 - 2.73 (m, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.00 - 1.97 (m, 3H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.71 - 1.62 (m, 12H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 1088.7 [M+H]+.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1 H -피라졸-4-일)-6-((2-(2-(2-(3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-5-일)프로폭시)에톡시)에톡시)에틸)카르바모일)피리딘-2-일)- N -(벤조[ d ]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #31 )의 제조. 일반적인 방법에 따라, 1 및 24b로부터 분해제 #31을 얻었다 (14.2 mg, 수율 57%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.16 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.03 - 6.99 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 12.8, 5.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.72 - 3.54 (m, 14H), 3.51 - 3.45 (m, 2H), 3.00 - 2.76 (m, 7H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.02 - 1.95 (m, 5H), 1.70 - 1.61 (m, 12H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 1088.5 [M+H]+.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1 H -피라졸-4-일)-6-((2-(2-(2-(3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일)프로폭시)에톡시)에톡시)에틸)카르바모일)피리딘-2-일)- N -(벤조[ d ]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드 ( 분해제 #32 )의 제조. 일반적인 방법에 따라, 1 및 24c로부터 분해제 #32를 얻었다 (23.0 mg, 수율 93%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 4H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.81 - 6.76 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 5.18 - 4.91 (m, 2H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 1H), 3.74 - 3.44 (m, 13H), 3.37 - 3.20 (m, 4H), 3.07 - 2.82 (m, 4H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.25 - 2.18 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.99 - 1.96 (m, 3H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 12H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 1074.9 [M+H]+.
2-(5-(1-(아다만탄-1-일메틸)-5-메틸-1 H -피라졸-4-일)-6-((2-(2-(2-(3-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-5-일)프로폭시)에톡시)에톡시)에틸)카르바모일)피리딘-2-일)- N -(벤조[ d ]티아졸-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-8-카르복사미드( 분해제 #33 )의 제조. 일반적인 방법에 따라, 1및 24d로부터 분해제 #33을 얻었다 (11.2 mg, 수율 45%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.19 - 8.13 (m, 2H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 13.5, 5.2 Hz, 1H), 5.06 - 4.83 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 2H), 4.10 - 4.04 (m, 1H), 3.95 - 3.89 (m, 1H), 3.73 - 3.69 (m, 6H), 3.67 - 3.64 (m, 2H), 3.63 - 3.59 (m, 4H), 3.57 - 3.49 (m, 4H), 2.99 - 2.81 (m, 6H), 2.42 - 2.34 (m, 1H), 2.27 - 2.22 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.01 - 1.95 (m, 5H), 1.70 - 1.61 (m, 12H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 1074.6 [M+H]+.
실시예 9 : 분해제 #34-#43의 제조
Figure pct00390
메틸 (1 s ,3 r ,5 R ,7 S )-3-(히드록시메틸)아다만탄-1-카르복실레이트( 26 )의 제조. THF(200 mL) 내의 25(20 g, 89.2 mmol)의 혼합물에 0℃에서 보란 디메틸 설파이드 컴플렉스(10 mL, 105.33 mmol)를 첨가하였다. 결과 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NH4Cl (aq)을 첨가하여 켄치(quench)시키고 물로 희석하였다. 그 후에, 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기층을 물 × 1, 염수 × 1로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 MeOH(150 mL)에 용해시키고 농축 H2SO4(10 mL)를 천천히 용액에 첨가하였다. 결과 혼합물을 2시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 물로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 × 1, 염수 × 1로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시켰다. 크루드 생성물은 EtOAc 및 헥산을 용리액으로서 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (4.75 g, 수율 24%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ3.66 (s, 3H), 3.26 (s, 2H), 2.15 - 2.12 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 4H), 1.71 - 1.62 (m, 4H), 1.53 - 1.47 (m, 4H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 225.1 [M+H]+.
메틸 (1 s ,3 r ,5 R ,7 S )-3-(((메틸설포닐)옥시)메틸)아다만탄-1-카르복실레이트( 27 )의 제조. DCM(100 mL)에서 26(4.75 g, 21.1 mmol) 및 EtN3 (5.75 mL, 41.3 mmol)의 혼합물에 0℃에서 MsCl(1.85 mL, 23.4 mmol)을 첨가하였다. 그 후에, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 × 1, 염수 × 1로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 건조시켰다. 크루드 생성물은 EtOAc 및 헥산을 용리액으로서 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (6.0 g, 수율 93%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ3.83 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.17 - 2.14 (m, 2H), 1.92 - 1.88 (m, 2H), 1.83 - 1.78 (m, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 4H), 1.56 - 1.55 (m, 4H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 344.2 [M+H+ACN]+.
벤질 (1 s ,3 r ,5 R ,7 S )-3-((5-메틸-1 H -피라졸-1-일)메틸)아다만탄-1-카르복실레이트 ( 29a ) 및 벤질 (1 s ,3 r ,5 R ,7 S )-3-((3-메틸-1 H -피라졸-1-일)메틸)아다만탄-1-카르복실레이트( 29b )의 제조. DMSO(9 mL) 내의 27(400 mg, 1.32 mmol), 28(220 mg, 2.68 mmol), t BuOK(280mg, 2.5mmol), 및 KI(22 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 160℃에서 1시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, Na2CO3(421 mg, 3.97 mmol) 및 BnBr(463 μL, 3.90 mmol)을 용액에 첨가하였다. 결과 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후에, 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 × 2, 염수 × 1로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시켰다. 크루드 생성물을 EtOAc 및 헥산을 용리액으로서 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 다음 단계에 직접 사용될 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다 (291 mg, 수율 61%). LC-MS (ESI): m/z 365.1 [M+H]+.
벤질 (1 s ,3 r ,5 R ,7 S )-3-((4-아이오도-5-메틸-1 H -피라졸-1-일)메틸)아다만탄-1-카르복실레이트( 30a ) 및 벤질 (1 s ,3 r ,5 R ,7 S )-3-((4-아이오도-3-메틸-1 H -피라졸-1-일)메틸)아다만탄-1-카르복실레이트( 30b )의 제조. DCM(20mL)에서 29(290 mg, 0.80 mmol) 및 NIS (215 mg, 0.96 mmol)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 그 후에 실온에서 2시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 10% Na2S2O3 (aq) x 1, 염수 x 1로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시켰다. 크루드 생성물은 톨루엔 및 Et2O를 용리제로서 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 30a(80 mg, 수율 20%) 및 30b(18 mg, 수율 5%)을 수득하였다. 화합물 30a의 1H NMR 및 LC-MS 데이터. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.46 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.16 - 2.11 (m, 2H), 1.93 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.80 (m, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.60 - 1.52 (m, 5H). LC-MS (ESI): m/z 491.2 [M+H]+. 화합물 30b의 1H NMR 및 LC-MS 데이터. 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.12 (s, 2H), 1.88 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 4H), 1.50 - 1.44 (m, 4H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 491.1 [M+H]+.
(1 s ,3 r ,5 R ,7 S )-3-((4-아이오도-5-메틸-1 H -피라졸-1-일)메틸)아다만탄-1-카르복실산( 31 )의 제조. THF(2mL), MeOH(2mL) 및 물 (1mL) 내의 30a(330mg, 0.67mmol) 및 LiOH 일수화물(170mg, 4.05mmol)의 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 pH는 1N HCl (aq)을 추가하여 5-6으로 조정하였다. 결과 용액을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 x 1, 염수 x 1로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시켰다. 크루드 생성물은 EtOAc 및 헥산을 용리액으로서 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (265 mg, 수율 99%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.48 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.17 - 2.11 (m, 2H), 1.90 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.78 (m, 2H), 1.75 (s, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 4H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 401.0 [M+H]+.
(1 r ,3 r )-3-((4-(6-(8-(벤조[ d ]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-2-(tert-부톡시카르보닐)피리딘-3-일)-5-메틸-1 H -피라졸-1-일)메틸)아다만탄-1-카르복실산( 33 )의 제조. DMF(1.0 mL), 1,4-디옥산 (0.7 mL), 및 H2O (0.4 mL) 내의 32(40mg, 0.065 mmol), Pd(PPh3)4 (8.0 mg, 0.007 mmol) 및 Cs2CO3(60 mg, 0.185 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 20분 동안 140℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 물 × 2, 염수 × 1로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 건조시켰다. 크루드 생성물은 EtOAc 및 헥산을 용리액으로 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (32 mg, 수율 65%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ7.86 - 7.79 (m, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.03 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.80 - 3.77 (m, 2H), 3.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 5H), 1.88 - 1.80 (m, 4H), 1.76 (s, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 6H), 1.31 (s, 9H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 759.2 [M+H]+.
Figure pct00391
분해제 #34-#43 제조의 일반적인 방법. DCM 내의 33(1.0 당량), 아민 7/34(1.0 당량), HATU(1.05 당량), 및 Et3N (5.0 당량)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 NH4Cl (aq.) × 1, 염수 × 1로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켰다. 크루드 생성물은 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다.
6-(8-(벤조[ d ]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-3-(1-(((1 r ,3 r )-3-((4-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)부틸)카르바모일)아다만탄-1-일)메틸)-5-메틸-1 H -피라졸-4-일)피콜린 산( 분해제 #34 )의 제조. 일반적인 방법 B에 따라, 7a 및 33로부터 분해제 #34를 얻었다 (8.5 mg, 수율 41%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 3H), 7.35 - 7.29 (m, 4H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.71 - 6.64 (m, 1H), 6.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.06 - 5.99 (m, 1H), 5.31 - 5.15 (m, 2H), 4.77 - 4.65 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 4H), 3.39 - 3.19 (m, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.16 - 1.98 (m, 8H), 1.94 - 1.62 (m, 14H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 1029.3 [M+H]+.
6-(8-(벤조[ d ]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-3-(1-(((1 r ,3 r )-3-((6-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)헥실)카르바모일)아다만탄-1-일)메틸)-5-메틸-1 H -피라졸-4-일)피콜린산( 분해제 #35 )의 제조. 일반적인 방법 B에 따라, 7b 및 33으로부터 분해제 #35를 얻었다 (9.1 mg, 수율 43%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.58 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.56 - 6.47 (m, 1H), 6.04 - 5.99 (m, 1H), 5.13 - 5.00 (m, 2H), 4.87 (dd, J = 12.4, 5.4 Hz, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 4H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 3.15 - 2.95 (m, 4H), 2.89 - 2.66 (m, 3H), 2.14 - 1.94 (m, 8H), 1.62 - 1.54 (m, 12H), 1.38 - 1.26 (m, 6H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 1057.5 [M+H]+.
6-(8-(벤조[ d ]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-3-(1-(((1 r ,3 r )-3-((8-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)옥틸)카르바모일)아다만탄-1-일)메틸)-5-메틸-1 H -피라졸-4-일)피콜린산( 분해제 #36 )의 제조. 일반적인 방법 B에 따라, 7c 및 33으로부터 분해제 #36을 얻었다(9.5 mg, 수율 44%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 11.22 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 3H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.07 - 6.98 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55 - 6.47 (m, 1H), 6.11 - 6.05 (m, 1H), 5.13 - 5.00 (m, 2H), 4.93 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.80 (m, 4H), 3.29 - 3.12 (m, 4H), 3.05 - 2.74 (m, 5H), 2.15 - 1.96 (m, 8H), 1.69 - 1.51 (m, 12H), 1.37 - 1.26 (m, 10H). LC-MS (ESI): m/z 1085.5 [M+H]+.
6-(8-(벤조[ d ]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-3-(1-(((1 r ,3 r )-3-((10-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)데실)카르바모일)아다만탄-1-일)메틸)-5-메틸-1 H -피라졸-4-일)피콜린산( 분해제 #37 )의 제조. 일반적인 방법 B에 따라, 7g 및 33으로부터 분해제 #37을 얻었다(5.6 mg, 수율 25%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 11.28 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 3H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 2H), 6.50 - 6.42 (m, 1H), 6.13 - 6.06 (m, 1H), 5.17 - 4.97 (m, 2H), 4.93 (dd, J = 12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 4H), 3.27 - 3.16 (m, 4H), 3.05 - 2.73 (m, 5H), 2.15 - 1.94 (m, 8H), 1.61 - 1.51 (m, 12H), 1.34 - 1.22 (m, 14H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 1113.9 [M+H]+.
6-(8-(벤조[ d ]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-3-(1-(((1 r ,3 r )-3-((12-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)도데실)카르바모일)아다만탄-1-일)메틸)-5-메틸-1 H -피라졸-4-일)피콜린산( 분해제 #38 )의 제조. 일반적인 방법 B에 따라, 7h 및 33으로부터 분해제 #34를 얻었다 (7.8 mg, 수율 34%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.70 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.43 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.24 - 6.15 (m, 1H), 5.25 - 5.07 (m, 2H), 4.95 (dd, J = 12.5, 5.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 4H), 3.31 - 3.20 (m, 4H), 3.08 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.95 - 2.77 (m, 3H), 2.18 - 2.13 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.76 - 1.58 (m, 12H), 1.53 - 1.48 (m, 2H), 1.40 - 1.23 (m, 16H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 1141.7 [M+H]+.
6-(8-(벤조[ d ]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-3-(1-(((1 r ,3 r )-3-((2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에틸)카르바모일)아다만탄-1-일)메틸)-5-메틸-1 H -피라졸-4-일)피콜린산( 분해제 #39 )의 제조. 일반적인 방법 B에 따라, 7d 및 33으로부터 분해제 #39를 얻었다(6.8 mg, 수율 33%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 10.15 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 3H), 7.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 - 6.45 (m, 1H), 6.44 - 6.37 (m, 1H), 5.19 - 5.09 (m, 2H), 4.91 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 4H), 3.70 - 3.64 (m, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 2.86 - 2.67 (m, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 6H), 1.90 - 1.81 (m, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 10H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 1045.7 [M+H]+.
6-(8-(벤조[ d ]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-3-(1-(((1 r ,3 r )-3-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)카르바모일)아다만탄-1-일)메틸)-5-메틸-1 H -피라졸-4-일)피콜린산( 분해제 #40 )의 제조. 일반적인 방법 B에 따라, 7f 및 33으로부터 분해제 #40을 얻었다(2.8 mg, 수율 12%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 11.07 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 - 6.60 (m, 1H), 6.45 - 6.39 (m, 1H), 5.17 - 5.03 (m, 2H), 4.91 (dd, J = 12.3, 5.4 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.65 - 3.51 (m, 12H), 3.44 - 3.38 (m, 4H), 3.09 - 2.99 (m, 2H), 2.91 - 2.71 (m, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 6H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.63 - 1.59 (m, 10H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 1133.9 [M+H]+.
6-(8-(벤조[ d ]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-3-(1-(((1 S ,3 r )-3-((3-((( S )-1-((2 S ,4 R )-4-히드록시-2-((( S )-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-옥소프로필)카르바모일)아다만탄-1-일)메틸)-5-메틸-1 H -피라졸-4-일)피콜린산( 분해제 #41 )의 제조. 일반적인 방법 B에 따라, 34a 및 33으로부터 분해제 #41을 얻었다(8.0 mg, 수율 33%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 10H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 5.14 - 4.98 (m, 3H), 4.79 - 4.69 (m, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 3.93 - 3.08 (m, 10H), 2.52 - 2.46 (m, 4H), 2.27 - 2.07 (m, 8H), 1.58 - 1.32 (m, 15H), 1.00 (s, 9H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 1200.7 [M+H]+.
6-(8-(벤조[ d ]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-3-(1-(((1 S ,3 r )-3-((5-((( S )-1-((2 S ,4 R )-4-히드록시-2-((( S )-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-5-옥소펜틸)카르바모일)아다만탄-1-일)메틸)-5-메틸-1 H -피라졸-4-일)피콜린산( 분해제 #42 )의 제조. 일반적인 방법 B에 따라, 34b 및 33으로부터 분해제 #42를 얻었다(2.2 mg, 수율 9.0%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 10H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 - 6.61 (m, 1H), 6.61 - 6.55 (m, 1H), 5.24 - 5.05 (m, 3H), 4.68 - 4.59 (m, 2H), 4.48 - 4.45 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 1H), 3.95 - 3.74 (m, 5H), 3.22 - 3.08 (m, 4H), 2.54 - 2.49 (m, 4H), 2.19 - 2.02 (m, 8H), 1.68 - 1.33 (m, 19H), 1.03 (s, 9H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 1228.6 [M+H]+.
6-(8-(벤조[ d ]티아졸-2-일카르바모일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1 H )-일)-3-(1-(((1 S ,3 r )-3-((7-((( S )-1-((2 S ,4 R )-4-히드록시-2-((( S )-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-7-옥소헵틸)카르바모일)아다만탄-1-일)메틸)-5-메틸-1 H -피라졸-4-일)피콜린산( 분해제 #43 )의 제조. 일반적인 방법에 따라, 34c 및 33으로부터 분해제 #43을 얻었다(1.0 mg, 수율 4.0%). 1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.71 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 9H), 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.46 - 6.39 (m, 1H), 5.19 - 5.04 (m, 3H), 4.62 - 4.51 (m, 2H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 4.12 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.91 - 3.71 (m, 5H), 3.26 - 3.06 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.37 - 1.88 (m, 8H), 1.70 - 1.46 (m, 19H), 1.19 - 1.12 (m, 4H), 1.04 (s, 9H) ppm. LC-MS (ESI): m/z 1256.6 [M+H]+.
실시예 10 : 세포 생존력 분석
급성 림프모구 백혈병 (MOLT4)으로부터의 암세포를 48시간 동안 실시예 1-9의 화합물의 농도를 증가시키면서 배양하였다. 세포 생존률은 테트라졸륨(tetrazolium) 기반의 MTS 분석으로 측정하였다. 5×104 내지 1×105 현탁 세포 또는 3×103 내지 5×103 부착 세포를 96웰 플레이트에서 48시간 동안 시딩(seeding)하고, 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)으로 계산되었다.
실시예 11 : MOLT4 세포에서의 단백질 분해 분석
MOLT4 세포 및 인간 혈소판은 16시간 동안 시험 화합물의 농도를 증가시키면서 배양될 수 있다. 세포는 수거되어 프로테아제 및 포스파타제 억제제 칵테일이 보충된 RIPA 용해 완충액에서 용해될 수 있다. 동일한 양의 단백질(20 μg /레인)이 미리 준비된 4-20% SDS-PAGE 겔에서 용해될 수 있다. 단백질은 이후 전기영동에 의해 NOVEX PVDF 막으로 옮겨질 수 있다. 막은 차단 완충액(TBS-T 내의 5% 무지방 분유)로 차단될 수 있고, 4℃에서 밤새 1차 항체(최적화된 농도에서)와 함께 배양될 수 있다. TBS-T에서 세척한 후, 막은 적절한 HRP-접합 2차 항체와 함께 실온에서 1시간 동안 배양될 수 있다. 광범위하게 세척한 후, 관심 단백질은 ECL 웨스턴 블롯팅 검출 시약으로 검출될 수 있고 자가방사선촬영 (Pierce Biotech, Rockford, IL, USA)으로 기록될 수 있다. Bcl-xL(Cat #2762), Bcl-2(Cat #2872), Mcl-1(Cat #5453) 및 β-액틴(Cat #4970)에 대한 1차 항체는 셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling technology)에서 구입될 수 있다. 상대적인 밴드 강도는 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 측정될 수 있고 b-액틴으로 정규화될 수 있다. DC50(50% 분해 농도)은 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 사용하여 계산될 수 있다.
Figure pct00392
본 발명의 화합물은 효율적으로 MOLT-4 세포를 사멸시킨다.
표 1은 MOLT-4에서 화학식 (I)의 다양한 화합물에 대한 항증식 효과를 입증한다.
Figure pct00393
조항(Clauses)
1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물:
Y-L2-R-L1-Y2 화학식(I);
상기에서, L1은 독립적으로
Figure pct00394
,
Figure pct00395
,
Figure pct00396
,
Figure pct00397
,
Figure pct00398
,
Figure pct00399
,
Figure pct00400
,
Figure pct00401
, 또는 부재(absent)이고;
R은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-50 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C1-50 헤테로알킬렌이고, 여기서:
선택적으로 치환된 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 헤테로알킬렌의 각 경우의 선택적으로 하나 이상의 백본 탄소 원자는 독립적으로 -C(=O)O-, -OC(=O)-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, 선택적으로 치환된 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 아릴렌, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌으로 대체되고;
선택적으로 치환된 헤테로알킬렌의 각 경우의 선택적으로 하나 이상의 백본 헤테로원자는 독립적으로 선택적으로 치환된 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 아릴렌, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌으로 대체되고;
L2는 독립적으로
Figure pct00402
,
Figure pct00403
,
Figure pct00404
,
Figure pct00405
,
Figure pct00406
,
Figure pct00407
,
Figure pct00408
,
Figure pct00409
, 또는
Figure pct00410
이고;
Y는 독립적으로
Figure pct00411
,
Figure pct00412
,
Figure pct00413
,
Figure pct00414
,
Figure pct00415
,
Figure pct00416
,
Figure pct00417
,
Figure pct00418
,
Figure pct00419
,
Figure pct00420
,
Figure pct00421
,
Figure pct00422
,
Figure pct00423
, 또는
Figure pct00424
이고;
Y2는 독립적으로
Figure pct00425
,
Figure pct00426
,
Figure pct00427
,
Figure pct00428
,
Figure pct00429
,
Figure pct00430
,
Figure pct00431
,
Figure pct00432
,
Figure pct00433
,
Figure pct00434
,
Figure pct00435
, 또는
Figure pct00436
이고;
각 R2는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고;
각 R3는 수소,
Figure pct00437
,
Figure pct00438
,
Figure pct00439
,
Figure pct00440
, 또는
Figure pct00441
이고;
각 R4는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고;
각 R5는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고; 및
r은 0-10이며, 하한, 상한을 모두 포함한다.
2. 조항 제1항에 있어서, 상기 R은
Figure pct00442
,
Figure pct00443
,
Figure pct00444
,
Figure pct00445
,
Figure pct00446
,
Figure pct00447
,
Figure pct00448
,
Figure pct00449
,
Figure pct00450
,
Figure pct00451
,
Figure pct00452
,
Figure pct00453
,
Figure pct00454
,
Figure pct00455
,
Figure pct00456
,
Figure pct00457
,
Figure pct00458
,
Figure pct00459
,
Figure pct00460
,
Figure pct00461
, 또는
Figure pct00462
이고; 및
m, n, o, 및 p는 각각 독립적으로 0-10이며, 하한, 상한을 모두 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
3. 조항 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 Y2는
Figure pct00463
인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
4. 조항 제3항에 있어서, 상기 L1는
Figure pct00464
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
5. 조항 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 L2는
Figure pct00465
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
6. 조항 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y는
Figure pct00466
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
7. 조항 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R은
Figure pct00467
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
8. 조항 제7항에 있어서, 상기 n은 1-9이며, 하한, 상한을 모두 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
9. 조항 제8항에 있어서, 상기 n은 1-6이며, 하한, 상한을 모두 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
10. 조항 제3항에 있어서, 상기 L1은
Figure pct00468
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
11. 조항 제10항에 있어서, 상기 L2는
Figure pct00469
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
12. 조항 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 Y는
Figure pct00470
인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
13. 조항 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R은
Figure pct00471
인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
14. 조항 제13항에 있어서, 상기 o는 0-9이며, 하한, 상한을 모두 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
15. 조항 제14항에 있어서, 상기 o는 1-3이며, 하한, 상한을 모두 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
16. 조항 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R은
Figure pct00472
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
17. 조항 제16항에 있어서, 상기 n은 0-9이며, 하한, 상한을 모두 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
18. 조항 제17항에 있어서, 상기 n은 1-6이며, 하한, 상한을 모두 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
19. 조항 제17항에 있어서, 상기 n은 1-3이며, 하한, 상한을 모두 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
20. 조항 제17항에 있어서, 상기 n은 2인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
21. 조항 제10항에 있어서, 상기 Y는
Figure pct00473
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
22. 조항 제10항 또는 제21항에 있어서, 상기 L2는
Figure pct00474
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
23. 조항 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 R은
Figure pct00475
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
24. 조항 제23항에 있어서, 상기 n은 0-6이며, 하한, 상한을 모두 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
25. 조항 제23항에 있어서, 상기 n은 0-3이며, 하한, 상한을 모두 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
26. 조항 제23항에 있어서, 상기 n은 2인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
27. 조항 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 L1는
Figure pct00476
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
28. 조항 제27항에 있어서, 상기 L2는
Figure pct00477
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
29. 조항 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 Y는
Figure pct00478
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
30. 조항 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y2는
Figure pct00479
또는
Figure pct00480
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
31. 조항 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y2는
Figure pct00481
, 이고, 상기 R은
Figure pct00482
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
32. 조항 제31항에 있어서, 상기 m은 1인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
33. 조항 제31항에 있어서, 상기 o는 1인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
34. 조항 제31항에 있어서, 상기 p는 1인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
35. 조항 제31항에 있어서, 상기 m은 1이고, o는 1이고, p는 1인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
36. 조항 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y2는
Figure pct00483
, 이고, R은
Figure pct00484
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
37. 조항 제36항에 있어서, 상기 m은 1인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
38. 조항 제36항에 있어서, 상기 o는 1인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
39. 조항 제36항에 있어서, 상기 m은 1이고 o는 1인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
40. 조항 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 L2는
Figure pct00485
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
41. 조항 제40항에 있어서, 상기 Y는
Figure pct00486
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
42. 조항 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 R은
Figure pct00487
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
43. 조항 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 n은 1-6이며, 하한, 상한을 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
44. 조항 제43항에 있어서, 상기 n은 5인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
45. 조항 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y2는
Figure pct00488
또는
Figure pct00489
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
46. 조항 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L1는
Figure pct00490
또는
Figure pct00491
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
47. 조항 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L1는
Figure pct00492
인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
48. 조항 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은:
Figure pct00493
;
Figure pct00494
;
Figure pct00495
, n = 1;
Figure pct00496
, n = 3;
Figure pct00497
, n = 5;
Figure pct00498
, m = 1;
Figure pct00499
, m = 2;
Figure pct00500
, m = 3;
Figure pct00501
, n = 1;
Figure pct00502
, n = 2;
Figure pct00503
, n = 3;
Figure pct00504
, n = 4;
Figure pct00505
, n = 5;
Figure pct00506
, n = 6;
Figure pct00507
, n = 7;
Figure pct00508
, n = 8;
Figure pct00509
, n = 9;
Figure pct00510
;
Figure pct00511
;
Figure pct00512
, n = 0;
Figure pct00513
, n = 1;
Figure pct00514
, n = 2;
Figure pct00515
, n = 3;
Figure pct00516
, n = 4;
Figure pct00517
, n = 6;
Figure pct00518
;
Figure pct00519
;
Figure pct00520
;
Figure pct00521
;
Figure pct00522
;
Figure pct00523
;
Figure pct00524
;
Figure pct00525
;
Figure pct00526
;
Figure pct00527
;
Figure pct00528
;
Figure pct00529
;
Figure pct00530
;
Figure pct00531
;
Figure pct00532
;
Figure pct00533
;
Figure pct00534
; 또는
Figure pct00535
;
인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
49. 조항 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
50. 조항 제49항에 있어서, 부가적인 제제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
51. 조항 제50항에 있어서, 상기 부가적인 제제는 항함제인, 약학적 조성물.
52. 조항 제51항에 있어서, 상기 항암제는 알킬화제, 항-대사물질, 항-종양 항생제, 항-세포골격제, 토포아이소머라아제 억제제(topoisomerase inhibitor), 항-호르몬제, 표적 치료제, 광역학 치료제(photodynamic therapeutic agent), 또는 이의 조합인, 약학적 조성물.
53. Bcl-2 단백질을 분해하는 방법에 있어서, 상기 방법은 조항 제1항 내지제48항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
54. 조항 제53항에 있어서, 상기 화합물은 생체외(in vitro) 투여되는, 방법.
55. 조항 제53항에 있어서, 상기 화합물은 생체내(in vivo) 투여되는, 방법.
56. 조항 제53항에 있어서, 상기 화합물을 대상에 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
57. 치료를 필요로 하는 대상에 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 조항 1항 내지 48항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
58. 질병 또는 장애를 앓거나 이에 민감한 대상을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 조항 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
59. 조항 제57항 또는 제58항에 있어서, 상기 질병은 암인, 방법.
60. 조항 제59항에 있어서, 상기 암은 고형 종양인, 방법.
61. 조항 제59항에 있어서, 상기 암은 만성 림프구성 백혈병인, 방법.
62. 조항 제57항 또는 제58항에 있어서, 상기 대상은 포유류인, 방법.
63. 조항 제57항 또는 제58항에 있어서, 상기 대상은 인간인, 방법.
64. 치료를 필요로 하는 대상에 Bcl-2 의존성 (예를 들어, 매개로 하는) 암을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 조항 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 화합물의 혈소판 독성은 다른 Bcl-2 저해제들의 혈소판 독성보다 적은, 방법.
65. Bcl-2 의존성 (예를 들어, 매개로 하는) 암을 앓거나 이에 민감한 대상을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 조항 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 화합물의 혈소판 독성은 다른 Bcl-2 저해제들의 혈소판 독성보다 적은, 방법.
66. 조항 제64항 또는 제65항에 있어서, 상기 Bcl-xL-의존성 (예를 들어, 매개로 하는) 암은 급성 림프모구 백혈병인, 방법.
67. 조항 제64항 또는 제65항에 있어서, 다른 Bcl-2 저해제는 베네토클락스(venetoclax) 또는 ABT-263인, 방법.
68. 치료를 필요로 하는 대상에 Bcl-xL-의존성 (예를 들어, 매개로 하는) 암을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 조항 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 화합물의 항암 활성(IC50)에 대한 인간 혈소판 독성(IC50)의 비율이 1보다 큰, 방법.
69. Bcl-xL-의존성 (예를 들어, 매개로 하는) 암을 앓거나 이에 민감한 대상을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 조항 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 화합물의 항암 활성(IC50)에 대한 인간 혈소판 독성(IC50)의 비율이 1보다 큰, 방법.
70. 조항 제68항 또는 제69항에 있어서, 상기 Bcl-xL-의존성 (예를 들어, 매개로 하는) 암은 급성 림프모구 백혈병인, 방법.
71. 조항 제68항 또는 제69항에 있어서, 상기 항암 활성은 MOLT-4 세포들에서 측정되는, 방법.
72. 조항 제68항 또는 제69항에 있어서, 상기 비율은 2.5보다 큰, 방법.
73. 조항 제68항 또는 제69항에 있어서, 상기 비율은 5보다 큰, 방법.
74. 조항 제68항 또는 제69항에 있어서, 상기 비율은 10보다 큰, 방법.
75. 조항 제68항 또는 제69항에 있어서, 상기 비율은 20보다 큰, 방법.
76. 조항 제68항 또는 제69항에 있어서, 상기 비율은 40보다 큰, 방법.
77. 조항 제1항 내지 제48항의 화합물 또는 조항 제49항 내지 제79항의 방법에 있어서, 상기 R3은
Figure pct00536
,
Figure pct00537
,
Figure pct00538
,
Figure pct00539
, 또는
Figure pct00540
인, 화합물 또는 방법.
참조에 의한 통합
본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고 문헌(문헌 레퍼런스, 발행된 특허, 공개된 특허 출원, 및 동시 계류 중인 특허 출원을 포함)의 내용은 참조로 그 전체가 본원에 명시적으로 통합된다.
등가물
당업자는 본원에 기재된 본 발명의 특정 실시예의 많은 등가물을 인식하거나 또는 일상적인 실험만 이용하여 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 다음 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (76)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물:
    Y-L2-R-L1-Y2 화학식 (I);

    상기에서, L1은 독립적으로
    Figure pct00541
    ,
    Figure pct00542
    ,
    Figure pct00543
    ,
    Figure pct00544
    ,
    Figure pct00545
    ,
    Figure pct00546
    ,
    Figure pct00547
    ,
    Figure pct00548
    , 또는 부재(absent)이고;
    R은 독립적으로 선택적으로 치환된 C1-50 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 C1-50 헤테로알킬렌이고, 여기서:
    선택적으로 치환된 알킬렌 또는 선택적으로 치환된 헤테로알킬렌의 각 경우의 선택적으로 하나 이상의 백본 탄소 원자는 독립적으로 -C(=O)O-, -OC(=O)-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, 선택적으로 치환된 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 아릴렌, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌으로 대체되고; 및
    선택적으로 치환된 헤테로알킬렌의 각 경우의 선택적으로 하나 이상의 백본 헤테로원자는 독립적으로 선택적으로 치환된 사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬렌, 선택적으로 치환된 아릴렌, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴렌으로 대체되고;
    L2는 독립적으로
    Figure pct00549
    ,
    Figure pct00550
    ,
    Figure pct00551
    ,
    Figure pct00552
    Figure pct00553
    ,
    Figure pct00554
    ,
    Figure pct00555
    ,
    Figure pct00556
    ,
    Figure pct00557
    , 또는
    Figure pct00558
    이고;
    Y는 독립적으로
    Figure pct00559
    ,
    Figure pct00560
    ,
    Figure pct00561
    ,
    Figure pct00562
    ,
    Figure pct00563
    ,
    Figure pct00564
    ,
    Figure pct00565
    ,
    Figure pct00566
    ,
    Figure pct00567
    ,
    Figure pct00568
    ,
    Figure pct00569
    ,
    Figure pct00570
    ,
    Figure pct00571
    , 또는
    Figure pct00572
    이고;
    Y2는 독립적으로
    Figure pct00573
    ,
    Figure pct00574
    ,
    Figure pct00575
    ,
    Figure pct00576
    ,
    Figure pct00577
    ,
    Figure pct00578
    ,
    Figure pct00579
    ,
    Figure pct00580
    ,
    Figure pct00581
    ,
    Figure pct00582
    ,
    Figure pct00583
    , 또는
    Figure pct00584
    이고;
    각 R2는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고;
    각 R3는 수소,
    Figure pct00585
    ,
    Figure pct00586
    ,
    Figure pct00587
    ,
    Figure pct00588
    , 또는
    Figure pct00589
    이고;
    각 R4는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고;
    각 R5는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이고;
    r은 0-10이며, 하한, 상한을 모두 포함한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R은
    Figure pct00590
    ,
    Figure pct00591
    ,
    Figure pct00592
    ,
    Figure pct00593
    ,
    Figure pct00594
    ,
    Figure pct00595
    ,
    Figure pct00596
    ,
    Figure pct00597
    ,
    Figure pct00598
    ,
    Figure pct00599
    ,
    Figure pct00600
    ,
    Figure pct00601
    ,
    Figure pct00602
    ,
    Figure pct00603
    ,
    Figure pct00604
    ,
    Figure pct00605
    ,
    Figure pct00606
    ,
    Figure pct00607
    ,
    Figure pct00608
    ,
    Figure pct00609
    , 또는
    Figure pct00610
    이고; 및
    m, n, o, 및 p는 각각 독립적으로 0-10이며, 하한, 상한을 모두 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 Y2는
    Figure pct00611
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 L1는
    Figure pct00612
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 L2는
    Figure pct00613
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y는
    Figure pct00614
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R은
    Figure pct00615
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 n은 1-9이며, 하한, 상한을 모두 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 n은 1-6이며, 하한, 상한을 모두 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  10. 제3항에 있어서, 상기 L1은
    Figure pct00616
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 L2는
    Figure pct00617
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 Y는
    Figure pct00618
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R은
    Figure pct00619
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 o는 0-9이며, 하한, 상한을 모두 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 o는 1-3이며, 하한, 상한을 모두 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  16. 제10항 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R은
    Figure pct00620
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 n은 0-9이며, 하한, 상한을 모두 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 n은 1-6이며, 하한, 상한을 모두 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  19. 제17항에 있어서, 상기 n은 1-3이며, 하한, 상한을 모두 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  20. 제17항에 있어서, 상기 n은 2인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  21. 제10항에 있어서, 상기 Y는
    Figure pct00621
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  22. 제10항 또는 제21항에 있어서, 상기 L2는
    Figure pct00622
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 R은
    Figure pct00623
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 n은 0-6이며, 하한, 상한을 모두 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  25. 제23항에 있어서, 상기 n은 0-3이며, 하한, 상한을 모두 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  26. 제23항에 있어서, 상기 n은 2인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  27. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 L1는
    Figure pct00624
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 L2는
    Figure pct00625
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  29. 제27 항 또는 제28항에 있어서, 상기 Y는
    Figure pct00626
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  30. 제27항 내지 29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y2는
    Figure pct00627
    또는
    Figure pct00628
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y2는
    Figure pct00629
    이고, 상기 R은
    Figure pct00630
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 m은 1인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  33. 제31항에 있어서, 상기 o는 1인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  34. 제31항에 있어서, 상기 p는 1인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  35. 제31항에 있어서, 상기 m은 1이고, o는 1이고, 및 p는 1인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  36. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y2는
    Figure pct00631
    이고, R은
    Figure pct00632
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  37. 제36항에 있어서, 상기 m은 1인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  38. 제36항에 있어서, 상기 o는 1인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  39. 제36항에 있어서, 상기 m은 1이고 o는 1인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  40. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 L2는
    Figure pct00633
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 Y는
    Figure pct00634
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 R은
    Figure pct00635
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  43. 제40항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 n은 1-6이며, 하한, 상한을 포함하는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  44. 제43항에 있어서, 상기 n은 5인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  45. 제40항 내지 44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Y2는
    Figure pct00636
    또는
    Figure pct00637
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L1는
    Figure pct00638
    또는
    Figure pct00639
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  47. 제40항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L1는
    Figure pct00640
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은:
    Figure pct00641
    ;
    Figure pct00642
    ;
    Figure pct00643
    , n = 1;
    Figure pct00644
    , n = 3;
    Figure pct00645
    , n = 5;
    Figure pct00646
    , m = 1;
    Figure pct00647
    , m = 2;
    Figure pct00648
    , m = 3;
    Figure pct00649
    , n = 1;
    Figure pct00650
    , n = 2;
    Figure pct00651
    , n = 3;
    Figure pct00652
    , n = 4;
    Figure pct00653
    , n = 5;
    Figure pct00654
    , n = 6;
    Figure pct00655
    , n = 7;
    Figure pct00656
    , n = 8;
    Figure pct00657
    , n = 9;
    Figure pct00658
    ;
    Figure pct00659
    ;
    Figure pct00660
    , n = 0;
    Figure pct00661
    , n = 1;
    Figure pct00662
    , n = 2;
    Figure pct00663
    , n = 3;
    Figure pct00664
    , n = 4;
    Figure pct00665
    , n = 6;
    Figure pct00666
    ;
    Figure pct00667
    ;
    Figure pct00668
    ;
    Figure pct00669
    ;
    Figure pct00670
    ;
    Figure pct00671
    ;
    Figure pct00672
    ;
    Figure pct00673
    ;
    Figure pct00674
    ;
    Figure pct00675
    ;
    Figure pct00676
    ;
    Figure pct00677
    ;
    Figure pct00678
    ;
    Figure pct00679
    ;
    Figure pct00680
    ;
    Figure pct00681
    ;
    Figure pct00682
    ; 또는
    Figure pct00683
    ;
    인, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물.
  49. 제1항 내지 48항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
  50. 제49항에 있어서, 부가적인 제제를 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  51. 제50항에 있어서, 상기 부가적인 제제는 항함제인, 약학적 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 상기 항암제는 알킬화제, 항-대사물질, 항-종양 항생제, 항-세포골격제, 토포아이소머라아제 억제제(topoisomerase inhibitor), 항-호르몬제, 표적 치료제, 광역학 치료제(photodynamic therapeutic agent), 또는 이의 조합인, 약학적 조성물.
  53. Bcl-2 단백질을 분해하는 방법에 있어서, 상기 방법은 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  54. 제53항에 있어서, 상기 화합물은 생체외(in vitro) 투여되는, 방법.
  55. 제53항에 있어서, 상기 화합물은 생체내(in vivo) 투여되는, 방법.
  56. 제53항에 있어서, 상기 화합물을 대상(subject)에 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  57. 치료를 필요로 하는 대상에 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 제1항 내지 48항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  58. 질병 또는 장애를 앓거나 이에 민감한 대상을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 상기 질병은 암인, 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 암은 고형 종양인, 방법.
  61. 제59항에 있어서, 상기 암은 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocyctic leukemia)인, 방법.
  62. 제57항 또는 58항에 있어서, 상기 대상은 포유류인, 방법.
  63. 제57항 또는 58항에 있어서, 상기 대상은 인간인, 방법.
  64. 치료를 필요로 하는 대상에 Bcl-2 의존성 (예를 들어, 매개로 하는) 암을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 화합물의 혈소판 독성은 다른 Bcl-2 저해제들의 혈소판 독성보다 적은, 방법.
  65. Bcl-2 의존성 (예를 들어, 매개로 하는) 암을 앓거나 이에 민감한 대상을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 전구약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 화합물의 혈소판 독성은 다른 Bcl-2 저해제들의 혈소판 독성보다 적은, 방법.
  66. 제64항 또는 제65항에 있어서, 상기 Bcl-xL-의존성 (예를 들어, 매개로 하는) 암은 급성 림프모구 백혈병(acute lymphoblastic leukemia)인, 방법.
  67. 제64항 또는 제65항에 있어서, 다른 Bcl-2 저해제는 베네토클락스(venetoclax) 또는 ABT-263인, 방법.
  68. 치료를 필요로 하는 대상에 Bcl-xL-의존성 (예를 들어, 매개로 하는) 암을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 화합물의 항암 활성(IC50)에 대한 인간 혈소판 독성(IC50)의 비율이 1보다 큰, 방법.
  69. Bcl-xL-의존성 (예를 들어, 매개로 하는) 암을 앓거나 이에 민감한 대상을 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 화합물의 항암 활성(IC50)에 대한 인간 혈소판 독성(IC50)의 비율이 1보다 큰, 방법.
  70. 제68항 또는 제69항에 있어서, 상기 Bcl-xL-의존성 (예를 들어, 매개로 하는) 암은 급성 림프모구 백혈병인, 방법.
  71. 제68항 또는 제69항에 있어서, 상기 항암 활성은 MOLT-4 세포들에서 측정되는, 방법.
  72. 제68항 또는 제69항에 있어서, 상기 비율은 2.5보다 큰, 방법.
  73. 제68항 또는 제69항에 있어서, 상기 비율은 5보다 큰, 방법.
  74. 제68항 또는 제69항에 있어서, 상기 비율은 10보다 큰, 방법.
  75. 제68항 또는 제69항에 있어서, 상기 비율은 20보다 큰, 방법.
  76. 제68항 또는 제69항에 있어서, 상기 비율은 40보다 큰, 방법.
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