JP7440940B2 - Ｐｌｋ１の選択的分解誘導化合物 - Google Patents

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Description

本願発明は、ＰＬＫ１の選択的分解誘導化合物、その製造方法、並びにその用途に関する。
ＰＬＫ１（Ｐｏｌｏ－ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅ １）は、セリン／スレオニンキナーゼであって、細胞成長及び分裂中にＧ２／Ｍ期への移行に関与するとして知られている。ＰＬＫ１は、Ｓ ｐｈａｓｅからＧ２／Ｍ期にかけてパルス状で発現し、活性化し、有糸分裂が終了すると、急速に分解される。
ＰＬＫ１は、大腸癌、肺癌、膀胱癌、悪性黒色腫などの様々な癌腫で過剰発現する様相を呈しており、ＰＬＫ１が過剰発現している癌細胞は、様々な種類の抗がん剤に対して抵抗性を示す傾向がある。このように、数々の癌腫において、ＰＬＫ１依存性が明らかになったので、ボラセルチブ（ｖｏｌａｓｅｒｔｉｂ；ＢＩ６７２７としても知られている）などのＰＬＫ１阻害剤化合物を開発する試みがなされてきた。
しかし、従来のＰＬＫ１阻害剤は、臨床的に安全性が確保された濃度ではＰＬＫ１活性を十分に阻害することができず、癌細胞の細胞周期が一時的に遅れたとしても、結局のところ一部のがん細胞は細胞周期が再開され、十分な臨床的効果が得られない可能性があるという問題がある（文献［Ｇｈｅｇｈｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ、２０１７］等）。実際、べーリンガーインゲルハイム、ＧＳＫ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）等の多数の製薬会社が低分子化合物ベースのＰＬＫ１阻害剤の開発を試みたが、ほとんどは臨床試験の段階で失敗したり中断したりして、今日に至るまで商用化されたＰＬＫ１阻害剤は皆無の状態である。このことは、がん細胞のＰＬＫ１活性を抑制することによって抗癌効果を引き出すことを目的とした新薬の開発において、低分子化合物阻害剤のようにＰＬＫ１の活性部位に結合して酵素活性を阻害する方法の薬理学的メカニズムが、十分に効果的でないことを示している。
近来、体内で標的タンパク質のタンパク質分解（ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ）を誘導することができる低分子化合物ベースのプラットフォーム技術としてＰＲＯＴＡＣ（Ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃｈｉｍｅｒａ）が提案されている。ＰＲＯＴＡＣとは、疾患関連の標的タンパク質に結合するリガンド分子とＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分が化学リンカーによって結合されている二官能性化合物である。理論的には、ＰＲＯＴＡＣ化合物は、疾患関連の標的タンパク質をＥ３ユビキチンリガーゼの近くに位置させることで、標的タンパク質の分解を誘導することができる。
ＰＬＫ１を標的タンパク質とするＰＲＯＴＡＣ化合物の場合、中国特許出願公開第１０６５４３１８５ Ａ号において、ボラセルチブ誘導体化合物とＥ３ユビキチンリガーゼＣＲＢＮ結合部分が化学リンカーによって結合されている二官能性化合物が一部開示されている。しかし、前記先行文献には、ＰＲＯＴＡＣ化合物のいくつかの限られた形態の合成例が記載されてあるだけであり、一般的に標的タンパク質部分、Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分などの選択によってＰＲＯＴＡＣの標的分解活性及び選択性は、著しく変化し得る（文献［Ｂｕｒｓｌｅｍ ａｎｄ Ｃｒｅｗｓ、２０１７］等）。
また、前記文献に記載されたＰＲＯＴＡＣ化合物は、ＰＬＫ１とＢＲＤ４を同時に分解し、ＰＬＫ１以外の他のＰＬＫファミリータンパク質やＢＲＤ４などの様々なタンパク質分解も同様に分解することに発明の特徴がある化合物であり、医薬品開発時、オフターゲ
ット効果（ｏｆｆ－ｔａｒｇｅｔ ｅｆｆｅｃｔ）による副作用を引き起こす可能性がある。特にＢＲＤ４活性の強力な阻害は、薬理学的効果と共に血液毒性や胃腸毒性などのオンターゲット毒性（ｏｎ ｔａｒｇｅｔ ｔｏｘｉｃｉｔｙ）が必然的に伴うということがすでに広く知られていることを鑑みると、前記文献に記載されたＰＲＯＴＡＣ化合物がＢＲＤ４を効果的に分解すればするほど、臨床的副作用が大きくなると予想される（文献［Ｂｏｌｄｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ、２０１４］等）。
さらに、前記文献の発明者によって公開された文献［Ｍｕ ｅｔ ａｌ．ＢＢＲＣ、２０１９］によれば、前記ＰＬＫ１とＢＲＤ４を同時に分解するＰＲＯＴＡＣ化合物は、細胞レベルでのＢＲＤ４分解能がＰＬＫ１分解能よりもはるかに強く、細胞周期がほぼＧ１期に止まるなど、従来のＰＬＫ１阻害剤が薬理学的効果を発揮する方法とは無関係に、実際にはＢＲＤ４阻害剤としてのみ作用することを確認することができる。
したがって、効果的にＰＬＫ１の分解を誘導しながらも、ＰＬＫ１に対する選択的分解活性を備え、副作用を最小限に抑えたＰＬＫ１の選択的分解誘導化合物に対する未充足ニーズがある。
本願発明の目的は、ＰＬＫ１の選択的分解誘導化合物を提供するものである。
本願発明のもう一つの目的は、ＰＬＫ１の選択的分解誘導化合物の製造方法を提供するものである。
本願発明のもう一つの目的は、ＰＬＫ１の選択的分解誘導化合物の用途を提供するものである。
ＰＬＫ１の選択的分解誘導化合物
本願発明は、ＰＬＫ１（Ｐｏｌｏ－ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅ １）の選択的分解を誘導する新規化合物を提供する。具体的には、本願発明は、ＰＬＫ１結合部分及びＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分が化学リンカーによって結合されている二官能性化合物を提供する。
本願発明の一態様では、以下の式Ｉで表される化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
［式Ｉ］
前記式Ｉにおいて、
ＵＬＭは、ＣＲＢＮまたはＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、
ＰＴＭは、以下の式ＩＩで表されるＰＬＫ１結合部分であり、
［式ＩＩ］

｛前記式ＩＩにおいて、
Ｒ１は、水素、Ｃ１－５アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒ１Ａは、水素またはＣ１－３アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルまたは－ＯＲ２Ａであり、
Ｒ２Ａは、１つ以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されることができるＣ１－４アルキルまたはＣ３－６シクロアルキルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、－ＮＯ２ 、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－４アルキルまたは－ＯＣ１－４アルキルであり、
Ｒ４は、単結合、

からなる群から選択され、
Ｒ５は、水素またはＣ１－４アルキルである。｝
リンカーは、ＵＬＭとＰＴＭを化学的に結合する基である。
式ＩＩにおいて、

はリンカーにＰＴＭを結合する共有結合を示す。
（１）Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分(ＵＬＭ)
本願発明の一実施例によれば、ＵＬＭは、ＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
本願発明において、ＣＲＢＮは、セレブロン（Ｃｅｒｅｂｌｏｎ）Ｅ３ユビキチンリガーゼを意味する。ＣＲＢＮは、ＤＤＢ１、Ｃｕｌ４Ａ、ＲＯＣ１と共にＥ３ユビキチンリガーゼ複合体を構成し、ここでＣＲＢＮは、前記複合体の基質認識サブユニットである。ＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合することができる化合物は、当該技術分野において一部公知されている。例えば、サリドマイド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）がＣＲＢＮ
Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合するという事実が知られてから（文献［Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．、２０１０］）、レナリドミドやポマリドミドを含む多数の免疫調節性イミド薬（ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｉｍｉｄｅ ｄｒｕｇ；ＩＭｉＤ）がＣＲＢＮ結合能を有することが報告された（文献［Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎ ａｎｄ Ｂｒｉａｎ．２０１９］、文献［Ａｋｕｆｆｏ ｅｔ ａｌ．２０１８］）、文献［Ｂｕｒｓｌｅｍ ｅｔ ａｌ．２０１８］等）。
一実施例において、本願発明のＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分は、以下の式Ａ－１で表される化合物である。
［式Ａ－１］

ここで、

は、

からなる群から選択された環であり；
Ｘ１は、単結合、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＣ－、－ＣＯ－、－ＣＯＯ－、－ＮＨＣＯ－または－ＣＯＮＨ－であり；
Ｘ２は、－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃ１－４アルキル）－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）－、－Ｏ－、－ＣＯ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＮＨ－ＣＨ２－、－ＮＨ－ＣＨ（Ｃ１－４アルキル）－、－Ｎ＝ＣＨ－、－Ｎ ＝Ｃ（Ｃ１－４アルキル）－または－Ｎ＝Ｎ－であり；
Ｘ３は、水素またはＣ１－４アルキルであり；
Ｘ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、ＣＮ、ＮＨ２ 、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＨ、ＣＯＯＨまたはＣＦ３である。
一実施例において、式Ａ－１は、以下の式Ａ－２で表される。
［式Ａ－２］

ここで、
Ｘ２は、－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃ１－ ４アルキル）－、－ＣＯ－または－Ｎ＝Ｎ－であり；
Ｘ３は、水素またはＣ１ －３アルキルである。
一実施例において、Ｘ３は水素である。
本願発明の一実施例において、前記式Ａ－２は、次の部分からなる群から選択されることができる。
本願発明に係るＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼリガンドの一例は、以下の通りである（文献［Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎ ａｎｄ Ｂｒｉａｎ．２０１９］及び文献［Ａｋｕｆｆｏ ｅｔ ａｌ．２０１８］）。
本願発明に係るＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分のもう一つの例は、以下の通りである（文献［Ｂｕｒｓｌｅｍ ｅｔ ａｌ．２０１８］）。

具体的な実施例において、本願発明のＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分は、次の通りである。
本願発明の一実施例によれば、ＵＬＭはＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
本願発明において、ＶＨＬは、フォンヒッペル・リンダウ腫瘍抑制因子（ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ）を意味する。ＶＨＬは、Ｅｌｏｎｇｉｎ Ｂ、Ｅｌｏｎｇｉｎ Ｃ、ＣＵＬ２及びＲｂｘ１と共にＶＣＢ Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体を構成し、ここでＶＨＬは、前記複合体の基質認識サブユニットである。ＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合することができる化合物は、当該技術分
野において一部公知されている。例えば、Ａｌａ－Ｌｅｕ－Ａｌａ－（Ｈｙ）Ｐｒｏ－Ｔｙｒ－Ｉｌｅ－Ｐｒｏヘプタペプチド（文献［Ｓｃｈｎｅｅｋｌｏｔｈ ｅｔ ａｌ．、２００４］）、Ｌｅｕ－Ａｌａ－（Ｈｙ）Ｐｒｏ－Ｔｙｒ－Ｉｌｅペンタペプチド（文献［Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ－Ｇｏｎｚａｌｅｚ ｅｔ ａｌ．、２００８］）のようなペプチドが知られてから、これを改良した低分子ＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合化合物が報告されている（文献［Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ ．Ａｍ ．Ｃｈｅｍ ．Ｓｏｃ．２０１２］、文献［Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．Ａｎｇ．Ｃｈｅｍ ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１２］、文献［Ｇａｌｄｅａｎｏ ｅｔ ａｌ．、２０１４］、文献［Ｓｏａｒｅｓ ｅｔ ａｌ．２０１７］等）。
一実施例において、ＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分は、以下の式Ｂ－１で表される化合物である。
［式Ｂ－１］

ここで、
ｎは、１～３の整数であり；

は、五員環～六員環シクロアルキル、フェニル、五員環～六員環ヘテロシクロアルキルまたは五員環～六員環ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、Ｎ、ＯまたはＳ原子を１～３個含み；
Ｙ１は、水素またはＣ１－４アルキルであり；
Ｙ２はＣ１－４アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１－４アルキル）、－（Ｃ０－２アルキル）－ＣＯＨ、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり；
Ｙ３は、水素、

または

であり、
Ｙ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、－Ｏ（Ｃ１－４アルキル）、Ｃ３－６シクロアルキルまたは四員環～六員環ヘテロシクロアルキルであり［ここで、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＨＣＯＨ、－ＮＨＣＯＣＨ３、－ＣＯＨまたは－ＣＯＣＨ３で任意に置換されることができる。］；
Ｙ５は、水素またはＣ１－４アルキルである。
本願発明の一実施例において、ＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分は、以下の式Ｂ－２－１及びＢ－２－２からなる群から選択される化合物である。
［式Ｂ－２－１］
［式Ｂ－２－２］
ここで、

は、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、及びテトラヒドロフランからなる群から選択された五員環ヘテロアリール環であり；
Ｙ１は、水素またはＣ１－３アルキルであり；
Ｙ４は、水素またはハロゲンで置換することができるＣ１－４アルキルまたはＣ３－５シクロアルキルである。
一実施例において、前記式Ｂ－２－１で表されるＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼは、
次の群から選択される。
一実施例において、前記式Ｂ－２－２で表されるＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼは、次の群から選択される。
本願発明に係るＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼリガンドのもう一つの一例は、以下の通りである（文献［Ｇａｌｄｅａｎｏ ｅｔ ａｌ．（２０１４）］ 。

本願発明に係るＶＨＬ Ｅ３ユビキチンリガーゼリガンドのもう一つの一例は、以下の通りである（文献［ Ｓｏａｒｅｓ ｅｔ ａｌ．２０１７ ］）。
本願発明において、ＵＬＭは、ＰＲＯＴＡＣの二機能性を発揮するのに必要な位置に結合されたリンカーを有する。本願発明において、式Ａ－１、Ａ－２、Ｂ－１、Ｂ－２－１及びＢ－２－２において表された

を介してリンカーが共有結合によって結合されることができる。

が示されていない場合、Ｅ３ユビキチンリガーゼリガンド結合化合物の部分内の１つの水素が単結合で置換されてリンカーに連結され得る。
（２）標的タンパク質リガンド（ＰＴＭ）
本願発明の式Ｉで表される化合物において、標的タンパク質リガンド機能を実行する部分であるＰＴＭは、上述の式ＩＩで表されるＰＬＫ１（Ｐｏｌｏ－ｌｉｋｅ ｋｉｎａｓｅ １）結合部分である。
本願発明の式Ｉにおける化合物部分を構成する式ＩＩは、単独でピリミドジアゼピノン誘導体であり、ＰＬＫ１の活性部位に結合することができる（文献［Ｎｉｅ、Ｚｈｅ、ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｌｅｔｔｅｒｓ ２３．１２（２０１３）：３６６２－３６６６．］及び国際特許公開ＷＯ２００９／０４２７１１号等）。
一実施例において、式ＩＩは、以下の式ＩＩＩで表される化合物である。
［式ＩＩＩ］

ここで、
Ｒ１は、Ｃ１－５アルキルまたはＣ３－７シクロアルキルであり、
Ｒ２は、水素または－ＯＲ２Ａであり、
Ｒ２Ａは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、ＣＦ３または（Ｃ１－３アルキレン）－ＯＨであり、
Ｒ３は、水素またはハロゲンである。
一実施例において、ＰＴＭ部分は、化合物１～１７５に含まれているＰＴＭ部分である。
（３）リンカー（Ｌｉｎｋｅｒ）
本願発明の一実施例よれば、式Ｉで定義されるリンカーは、次の式Ｌで表される。
［式Ｌ］

ここで、

はそれぞれ独立して、結合であり、

ＬＵＬＭ 、ＬＰＴＭ及びＬＩＮＴは、それぞれ独立して、ヌル（ｎｕｌｌ）、単結合、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＣＯ－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨＣＨ－、－ＣＣ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ－、－ＳＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－及び

からなる群から選択され、１以上のＣ１－６アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、ニトロ、シアノ、またはハロアルキルで任意に置換されること
ができ、｛ここで、

は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。｝、
ｐは、１～３０の整数である。
一実施例において、ｐは１以上、５以上、１０以上、１５以上、２０以上、または２５以上の整数であり、２５以下、２０以下、１５以下、１０以下または５以下の整数である。
本願発明において、ＬＵＬＭは、

であってもよい。
｛ここで、ＬＵ１は、単結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＣ－、－ＮＨ－、－ＮＣＨ３－、－ＣＯ－、－ＮＨＣＯ－及び－Ｏ－からなる群から選択され、
ＬＵ２は、単結合、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－Ｏ－、－ＣＯ－及び－ＣＯＮＨ－からなる群から選択され、

は、ヌル（ｎｕｌｌ）または三員環～十員環シクロアルキル、四員環～十員環ヘテロシクロアルキル、六員環～十員環アリールまたは五員環～十員環ヘテロアリールからなる群から選択される。｝
具体的な実施例において、

は、－ＣＨ２－、－ＣＣ－、－ＮＨ－、－ ＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯ－ＣＨ２－Ｏ－、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＯＮＨ－、－Ｏ－、－ＯＣＨ２－ＣＯＮＨ－、
である。
本願発明において、ＬＰＴＭは

であってもよい。
｛ここで、ＬＰ１は、単結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＨ－、－Ｎ（Ｃ１－４アルキル）－、－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｃ１－４アルキル）－、－ＣＨ２ＮＨ－、及び－ＣＨ２ＣＨ２－からなる群から選択され、
ＬＰ２は、単結合、－ＣＯ－、－ＣＯＣＨ２－、－ＮＨＣＯ－、－ＮＨＣＯＣＨ２－、－ＨＥＴ－及び－ＨＥＴ－ＣＨ２－からなる群から選択され、ここで、ＨＥＴは、Ｎ、ＳまたはＯ原子を１個以上有する五員環～六員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、

は、ヌル（ｎｕｌｌ）、アミン基で置換されたＣ１－８アルキル；または三員環～十員環シクロアルキル、四員環～十員環ヘテロシクロアルキル、六員環～十員環アリール、及び五員環～十員環ヘテロアリールからなる群から選択された環である。｝
具体的な実施例において、

は、

からなる群から選択され、例えば、

である。
もう一つの実施例において、

は

である
｛ここで、Ｘ１は、ＣＨまたはＮであり、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して水素、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である｝。
もう一つの実施例において、

は、

からなる群から選択され、例えば、

である。
本願発明において、

は、

であってもよい。
｛ここで、

は、ヌル（ｎｕｌｌ）；または三員環～十員環シクロアルキル、四員環～十員環ヘテロシクロアルキル、六員環～十員環アリール、及び五員環～十員環ヘテロアリールからなる群から選択された環であり、
ＬＩＮＴ１及びＬＩＮＴ２は、それぞれ独立して－ＣＨ２－、－ＮＨ－、－ＮＣＨ３－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－ＣＯ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ－、－ＳＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＯＯ－、－ＣＯＮＨ－及び－ＮＨＣＯ－からなる群から選択され、
ｑ及びｒは、それぞれ独立して１～１０の整数である。｝
一実施例において、リンカーは、化合物１～１７５からなる群から選択される化合物に含まれるリンカーである。
本願発明の具体的な実施例によれば、式Ｉで表される化合物は、次の化合物１～１７５からなる群から選択された１種以上の化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩である。
本願発明において薬学的に許容可能な塩とは、比較的毒性がなく、無害であり、患者に対して有効作用を有し、この塩によって引き起こされる副作用が、式Ｉで表される化合物の有益な効果を低下させない濃度の任意の有機酸または無機酸付加塩を意味する。例えば、薬学的に許容可能な塩は、無機酸としては、塩酸、リン酸、硫酸、または硝酸などであることができ、有機酸としては、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、炭素、バニリン酸またはヨウ化水素酸であることができるが、これらに限定されない。
＜ＰＬＫ１の選択的分解誘導化合物の製造方法＞
本願発明において、上述の式Ｉで表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩は、有機化学の技術分野において公知された合成方法または通常の技術者に自明な変形及び修飾技術により、以下の反応式１～３のような反応により製造されることができる。
［反応式１］
［反応式２］
［反応式３］
前記反応式１～３において、ＰＴＭ、リンカー及びＵＬＭは、前記で定義された基またはその反応誘導体であり、ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ２ａ、ＲＧ２ｂ、ＲＧ３、ＲＧ３ａ、ＲＧ３ｂ及びＲＧ４は、有機合成の分野において共有結合を形成することにより式Ｉで表されるＰＲＯＴＡＣ化合物の中間体と共に結合することができる適切な反応基を含む部分である。前記共有結合の形成は、特定の反応基によりアミド形成、エステル形成、カルバメート形成、尿素形成、エーテル形成、アミン形成、及び多様な炭素－炭素単結合、二重結合形成、クリックケミストリー（Ｃｌｉｃｋ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）などの合成反応によって形成されることができ、これに限定されない。
前記反応式における各段階の変形は、１つまたは複数の合成段階を含むことができる。生成物の分離及び精製は、有機化学の分野における通常の技術者に公知された標準的な手順によって達成されることができる。
一実施例において、本願発明の化合物は、例えば、１つまたは複数の合成段階の反応式１を介して調製することができる。
反応式１の一例として、ＵＬＭが式Ａ－１である場合、本願発明の化合物は、以下の反応式１－Ａを介して調製することができる（例えば、実施例４０を参照）。
［反応式１－Ａ］
反応式１の一例として、ＵＬＭが式Ｂ－１である場合、本願発明の化合物は、以下の反応式１－Ｂを介して調製することができる。
［反応式１－Ｂ］
もう一つの一実施例において、本願発明の化合物は、例えば、１つまたは複数の合成段階の反応式２を介して調製することができる。
反応式２の一例として、ＵＬＭが式Ａ－１である場合、本願発明の化合物は、以下の反応式２－Ａを介して調製することができる（実施例１～３９、４１～６０、６３～７９、９０～１２２、１２４～１５８、１６２～１７５を参照）。
［反応式２－Ａ］
反応式２の一例として、ＵＬＭが式Ｂ－１である場合、本願発明の化合物は、以下の反応式２－Ｂを介して調製することができる（例えば、実施例８０～８９を参照）。
［反応式２－Ｂ］
もう一つ一実施例において、本願発明の化合物は、例えば、１つまたは複数の合成段階の反応式３を介して調製することができる。
反応式３の一例として、ＵＬＭが式Ａ－１である場合、本願発明の化合物は、以下の反応式３－Ａを介して調製することができる（例えば、実施例６１、６２、１２３、１５９、１６０、１６１を参照）。
［反応式３－Ａ］
反応式３の一例として、ＵＬＭが式Ｂ－１である場合、本願発明の化合物は、以下の反応式３－Ｂを介して調製することができる。
［反応式３Ｂ］
前記反応式において、ＲＧ１、ＲＧ２、及びＲＧ２ａは、それぞれ独立してＬＰＴＭまたはその反応前駆体であり、ＲＧ３、ＲＧ４及びＲＧ３ａは、それぞれ独立してＬＵＬＭまたはその反応前駆体であり、標的化合物の構造及びリンカーの位置によって前記の部分を適宜選択することができる。
前記反応式において、ＰＴＭ及びＵＬＭとして提示された反応物は、有機化学の分野において公知の文献と本願発明の実施例の記載等を参考にして、通常の技術者が容易に合成することができる。
本願発明は、式Ｉで表される反応中間体であるＰＴＭ－Ｌｉｎｋｅｒ－ＲＧ３又はＰＴＭ－Ｌｉｎｋｅｒ１－ＲＧ２ｂ形態の化合物を含む。
＜ＰＬＫ１の選択的分解誘導化合物の用途＞
本願発明の一実施例は、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含むＰＬＫ１の分解誘導用組成物である。式Ｉは、前記で定義された通りである。
本願発明の実施例において、本願発明の化合物は、ＰＬＫ１の分解を効果的に誘導することが確認された（表２）。具体的には、本願発明の化合物は、先行技術である中国特許出願公開第１０６５４３１８５ Ａ号に開示された化合物に比べてＰＬＫ１の分解活性が著しく優れていることを確認した（図１及び図２）。さらに、本願発明の化合物は、ＰＬＫ１以外の標的タンパク質であるＢＲＤ４に対する分解能を有さないので、中国特許出願公開第１０６５４３１８５ Ａ号に開示された化合物で表されるオフターゲット（ｏｆｆ－ｔａｒｇｅｔ）分解による副作用も同様に最小限に抑えられることが確認された（図２）。
本願発明のＰＬＫ１の分解誘導ＰＲＯＴＡＣ化合物は、その作用機序からすると、標的タンパク質であるＰＬＫ１を根本的に分解することができるので、ＰＬＫ１の単純な活性を阻害する従来のＰＬＫ１低分子阻害剤と比べても優れたＰＬＫ１阻害効果を達成する。
したがって、本願発明の式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物は、ＰＬＫ１の選択的分解に有用に用いられることができる。
本願発明の一実施例は、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含むＰＬＫ１関連疾患の予防または治療用薬学的組成物である。式Ｉは、前記にて定義された通りである。
本願発明において、ＰＬＫ１関連疾患とは、ＰＬＫ１の分解誘導または活性阻害から治療、軽減、遅延、阻害又は予防することができる任意の疾患または病態を意味する。一実施例において、ＰＬＫ１関連疾患は、癌（悪性腫瘍）、良性腫瘍、神経疾患、またはその他の過剰な細胞分裂により引き起こされる遺伝的または非遺伝的疾患であることができる。
前記癌は、ＰＬＫ１活性の阻害により予防または治療効果を示すことができるすべての癌を含み、固形癌または血液癌であることができる。例えば、前記癌は扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺線がん、肺扁平上皮癌、腹膜癌、皮膚癌、皮膚または眼内黒色腫、直腸癌、肛門筋癌、食道がん、小腸がん、内分泌癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、肝細胞癌、胃腸癌、胃癌、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓がん、膀胱がん、肝腫瘍、乳癌、結腸癌、大腸癌、子宮内膜または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺がん、頭頸部癌、脳癌、骨肉腫などからなる群から選択される１種以上であることがあるが、これらに限定されるものではない。前記癌は、原発性癌だけでなく、転移性癌も含まれる。
前記良性腫瘍は、ＰＬＫ１活性阻害により予防効果または治療効果を示すことができるすべての良性腫瘍、いわゆる癌の前段階の良性腫瘍を含み、固形腫瘍または血液腫瘍であってもよい。例えば、前記腫瘍はバレット食道、結腸腺腫とポリープ、乳腺繊維腺腫と嚢胞、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症（ＭＧＵＳ）、モノクローナルリンパ球増加症などからなる群から選択された１種以上であることができるが、これらに限定されるものではない。
前記神経疾患は、ＰＬＫ１の活性の阻害により予防または治療効果を発揮することができるすべての神経疾患を含み、特に中枢神経系疾患、退行性神経疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、ハンチント病、老人性認知症、てんかん、ルー・ゲーリック、脳卒中、及び脳または脊髄損傷による神経損傷と軸索変性関連疾患の中から選ばれた１種以上であることができるが、これらに限定されるものでない。
本願発明の薬学的組成物は、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩に加えて、同一または類似の薬効を示す有効成分を１種以上をさらに含むことができる。
本願発明の一実施例は、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩をヒトを含む哺乳類に投与することでＰＬＫ１タンパク質を分解する方法である。
本願発明のもう一つの実施例は、式Ｉで表される化合物またはその薬学的に許容可能な
塩を、ｉｎ ｖｉｔｒｏでサンプルに投与することによりＰＬＫ１タンパク質を分解する方法である。前記サンプルは、ヒトを含む哺乳動物の細胞、細胞培養物、体液または組織であることができるが、これらに限定されるものではない。
本願発明の化合物は、ＰＬＫ１分解を誘導する効果を示す。したがって、本願発明の化合物は、ＰＬＫ１関連疾患の予防または治療に有効に用いられることができる。
本願発明に係る二機能性化合物によるＰＬＫ１タンパク質分解能を測定したウエスタンブロッティング結果を示す。 本願発明に係る二機能性化合物の選択的ＰＬＫ１タンパク質分解能及び他の標的に対するオフターゲット（ｏｆｆ－ｔａｒｇｅｔ）分解ウエスタンブロッティング結果を示す。
特に断りがない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び科学用語は、本開示が属する技術分野における通常の技術者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。説明において使用される用語は、特定の実施例を説明するためのものであり、本開示を制限しようとする意図ではない。
本願発明は、次の表に示された化合物１～１７５の合成方法を提供する。











































化合物１～１７５を、以下の方法により精製し、構造を分析した。
分析機器
ＬＣＭＳ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０
ＮＭＲ：ＢＲＵＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥIII／４００ＭＨｚ
ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＢとＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣ、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ、Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＬＣ
ＬＣＭＳ分析方法
ＬＣＭＳデータは、エレクトロスプレーイオン化（ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）装置が備えられたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０で記録した。水中の０．０３７５％ＴＦＡ（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）を移動相として用いた。カラムとしては、Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８（２．１＊３０）ｍｍ、５ｕｍを用いた。
ＨＰＬＣ分析方法
ＨＰＬＣ分析には、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＢ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＬＣ、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＬＣ、またはＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ ＬＣを用いており、水中の０．０３７５％ＴＦＡ（溶媒Ａ）とアセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ（溶媒Ｂ）または水中の０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（溶媒Ａ）とアセトニトリル（溶媒Ｂ）を移動相として用いた。カラムは、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（２．１＊５０）ｍｍ、５ｕｍまたはＫｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ ＬＣカラム（４．６＊５０）ｍｍ、５ｕｍまたはＥｃｌｉｐｓｅ ｐｌｕｓ Ｃ１８（４．６＊１５０）ｍｍ、３．５ｕｍまたはＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８（４．６＊１５０）ｍｍ、３．５μｍを用いた。
ＮＭＲ分析の方法
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥIII４００ＭＨｚ／５ｍｍ
Ｐｒｏｂｅ（ＢＢＯ）で記録した。
実施例１：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（３）の合成
ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（４ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）と２－（２－アミノエトキシ）エタノール（２．１０ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ、２ｍＬ）との溶液にＴＥＡ（４．４０ｇ、４３．４４ｍｍｏｌ、６．０５ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは所望の質量を有する主ピークを示した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾過液を真空中で濃縮し、表題化合物（３．５ｇ、９．６９ｍｍｏｌ、６６．８９％収率）を緑色の油状物として得、次の段階で直接用いた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６２．１．
段階２：２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホン酸（４）の合成
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（３．５ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）とＴｏｓＣｌ（２．２２ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）との溶液にＴＥＡ（２．９４ｇ、２９．０６ｍｍｏｌ、４．０４ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量を有する一つのピーク（５５％）を確認した。反応物を真空下で濃縮した。残渣を逆相ＭＰＬＣ（ＦＡ、ＭｅＣＮ／水）によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物を（１ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、２０．０３％収率）黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５１６．１．
段階３：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（６）の合成
ジオキサン（１５ｍＬ）中の２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホン酸（１ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（５８２．７３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（７５２．０９ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ、１．０１ｍＬ）とＮａＩ（２９．０８ｍｇ、１９３．９７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳで５０％の物質が残っていることを確認し、反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量を有する一つの主要なピークを確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、ＥＡ／メタノール＝１００％～８％）によって精製し、溶離液を真空下で濃縮し、表題化合物（６００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、５６．３３％収率、９９％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５４４．２．
段階４：４－（（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（７）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（６００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１６．２２ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で３時間攪拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費され、所望の質量を有する一つの主要なピーク（７４％）を確認した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（８１０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝４４４．２．
段階５：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ
－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物１）の合成
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（１７４．５５ｍｇ、３７５．０３μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（３５６．５０ｍｇ、９３７．５９μｍｏｌ）とＤＩＥＡ（４０３．９２ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、５４４．３７μＬ）を加え、混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで前記混合物に４－（（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、粗製 、ＨＣｌ塩）を加え、生成された混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応物が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つの主要なピーク（８５％）を確認した。反応混合物を濾過し、濾過物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８１５０＊４０ｍｍ＊ １５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％－５２％、１０分）によって精製した。溶離液を凍結乾燥し、表題化合物（２３７．５ｍｇ、２２４．５２μｍｏｌ、３５．９２％収率、９５％純度、ＴＦＡ塩）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝８９１．６．
１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０９－１１．０８（ｍ、１Ｈ）、９．５３－９．３６（ｍ、１Ｈ）、８．３４－８．２２（ｍ、２Ｈ）、８．２２－８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５－７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１０－７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ１＝１２．８Ｈｚ、Ｊ２＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｔ、Ｊ ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５－４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．９５－３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．７１－３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．５７－３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．３２－３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．２０－３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．９４－２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５８－２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．１６－１．８３（ｍ、６Ｈ）、１．８２－１．４７（ｍ、８Ｈ）。
実施例２：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１２６．５ｍｇ、１３３．９５ ｕｍｏｌ、３１．１７％収率、９９％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ ）＋ ＝９３５．５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝９．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．５６－７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８－６．７９（ｍ、１Ｈ）、６．４８－６．４５（ｍ、１Ｈ）、５．０１－４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．８７（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０４－３．８７（ｍ、７Ｈ）、３．７７－３．６９（ｍ、６Ｈ）、３．４９－３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．４０－３２５（ｍ、２Ｈ）、３．０９－３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９３－２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．３０－２．０２（ｍ、６Ｈ）、１．８５－１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．７０－１．５６（ｍ、６Ｈ）。
実施例３：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１１２．５ｍｇ、１１３．７６ ｕｍｏｌ、２６．４７％収率、９９％純度）を黄色の固形物として合成した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝９７９．４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１１（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１－７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝２１．８、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７５－３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９－３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５５－３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．５２－３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４９－３．４６（ｍ、６Ｈ）、３．３１－３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．９４－２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．６６－２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７－２．００（ｍ、３Ｈ）、２．００－１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８１－１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．６７－１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．５６－１．４６（ｍ、２Ｈ）。
実施例４：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（９７．２ｍｇ、９５．０１ｕｍｏｌ、２７．６４％収率、１００％純度）を黄色の固形物として合成した。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０２３．５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５５－７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６－６．７７（ｍ、２Ｈ）、６．５１－６．４０（ｍ、１Ｈ）、５．０２－４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．３４－４．０９（ｍ、１Ｈ）、３．９８－３．８５（ｍ、５Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８－３．５９（ｍ、１７Ｈ）、３．５３－３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．３７－３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．１２－３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．９０－２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．２６（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８－２．０１（ｍ、５Ｈ）、１．７９－１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．６５－１．５０（ｍ、２Ｈ）。
実施例５：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（１７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキサヘプタデシル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（３６．５ｍｇ、３１．８１μｍｏｌ、１３．７７％収率、９３％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０６７．９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８
．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９０－７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６２－７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２３－７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０－４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．８８－４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７５－３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６５－３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５６－３．４８（ｍ、１８Ｈ）、３．４７－３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３３－３．２１（ｍ、３Ｈ）、２．８８－２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．６２－２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４８－２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．１０－１．９２（ｍ、６Ｈ）、１．８１－１．６８（ｍ、５Ｈ）、１．６７－１．４７（ｍ、５Ｈ）。
実施例６：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミドの合成
段階１：４－フルオロ－２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２）の合成
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（５ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ）とＭｅＩ（３．０８ｇ、２１．７２ｍｍｏｌ、１．３５ｍＬ）との混合物に炭酸カリウム（２．７５ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）を加え、生成された混合物を２５℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が消費されたことと、質量を有する一つの主要なピーク（８９％）を確認した。酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。水相を酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～１／１）によって精製し、表題化合物（２．５ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、４７．１１％収率、９９％純度）を白色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝２９１．１
段階２：４－（（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３）の合成
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４－フルオロ－２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の溶液に２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エタノール（５１０．４６ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８８４．４３ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ）を加え、生成された混合物を９０℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳによって反応物が完全に消費されたことと、３７％の所望の質量が検出されたことを確認した。混合物を別のバッチ（１ｇスケール）と合わせた。合わせた混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素 、ＰＥ／酢酸エチル～５０％～１００％）によって精製して、表題化合物（１．４５ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、９７．５４％収率、９７％純度）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２０．１
段階３：２－（２－（２－（（２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホン酸（４）の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－（（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．４５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）とＴｏｓＣｌ（３．３０ｇ、１７．２９ｍｍｏｌ）との溶液にＰｙ（２．１９ｇ、２７．６６ｍｍｏｌ、２．２３ｍＬ）を加え、生成された混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量を有する一つのピーク（３０％）を確認した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（８０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素 、ＰＥ／酢酸エチル、５０％～１００％）によって精製して、表題化合物（１．６４ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、８０．２２％収率、９７％純度）を緑色の油状物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋ ＝５７４．１
段階４：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２－（２－（（２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（６）の合成
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－（２－（２－（（２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホン酸（１．６４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（１．１５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）との溶液にＤＩＰＥＡ（１．１１ｇ、８．５８ｍｍｏｌ、１．４９ｍＬ）とＮａＩ（４２．８６ｍｇ、２８５．９１μｍｏｌ）を加え、生成された混合物を８０℃で１６時間
撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量を有する一つの主要なピークを確認した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、酢酸エチル（１００％）～ＤＣＭ／メタノール（１０％））によって精製し、表題化合物（１．４６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、８３．１７％収率、９８％純度）を緑色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０２．３
段階５：４－（（２－（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（７）の合成
ジオキサン（１０ｍＬ）にｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２－（２－（（２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１．４６ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を溶解させ、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量を有する一つの主要なピークを確認した。混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（１．４ｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を褐色の油状物として得た。Ｍｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０２．１
段階６：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド（化合物６）の合成
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（３００ｍｇ、６４４．５７μｍｏｌ、ｉｎ ＤＭＦ（６ｍＬ）の溶液にＨＡＴＵ（３６７．６３ｍｇ、９６６．８６μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２４９．９２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、３３６．８２μＬ）を加え、１０分間撹拌した後、４－（（２－（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４１６．１６ｍｇ、７７３．４９μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を添加た。生成された混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量を有する一つの主要なピークを確認した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。ろ液を真空下で濃縮した。残渣をＭｅＣＮで希釈し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８１５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、１０分）によって精製し、２つのバッチを生成し、溶離液を凍結乾燥し、２つの表題化合物のバッチを黄色の固形物として得た（第１バッチ：１０８ｍｇ、１１０．１６μｍｏｌ、１７．０９％収率、９６．８％純度、第２バッチ：７２ｍｇ、７５．８７μｍｏｌ、１１．７７％収率、ＦＡ塩、１００％純度）。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９４９．２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５８－７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝
８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝７．７、１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１－４．８２（ｍ、２Ｈ）、４．１５－４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０２－３．８８（ｍ、５Ｈ）、３．７８－３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．７１－３．６５（ｍ、４Ｈ）、３．５０（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．２５－３．１５（ｍ、５Ｈ）、３．０２－２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８８－２．７６（ｍ、４Ｈ）、２．５５－２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．１９－２．０５（ｍ、５Ｈ）、１．８７－１．７２（ｍ、６Ｈ）、１．６９－１．５６（ｍ、２Ｈ）。
実施例７：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ－Ｎ－（１－（１４－（（２－（１－メチル－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミドの合成

前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、２つの表題化合物のバッチを黄色の固形物として得て、凍結乾燥した（第１バッチ：１０３ｍｇ、９２．３６μｍｏｌ、１４．３３％収率、９３％純度、第２バッチ：９９ｍｇ、９５．４６μｍｏｌ、１４．
８１％収率、１００％純度）。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０３７．４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．３７（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８７－７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．５１－７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄｄ、Ｊ＝１４．７、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．００－４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．２９－４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．００－３．８７（ｍ、７Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６７－３．５３（ｍ、１４Ｈ）、３．４６（ｑ、Ｊ ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．１８－３．１２（ｍ、２Ｈ）、３．００－２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．８２－２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．２８－２．１６（ｍ、４Ｈ）、２．１６－２．０４（ｍ、３Ｈ）、１．８４－１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．６７－１．５１（ｍ、２Ｈ）。
実施例８：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（２３４．１ｍｇ、２４４．０３μｍｏｌ、３７．７４％収率、９６％純度、ＦＡ塩）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８７５．７．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１０（ｓ、１Ｈ）、８．３６－８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．１０－７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ１＝８．３Ｈｚ、Ｊ２＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３－７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ１＝１２．８Ｈｚ、Ｊ２＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６－
４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６－３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．２３－３．０２（ｍ、６Ｈ）、２．９０－２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７８－２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６９－２.４１（ｍ、４Ｈ）、２．０６－１．８８
（ｍ、５Ｈ）、１．８６－１．３９（ｍ、１３Ｈ）。
実施例９：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成

前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（２２４．８ｍｇ、２３０．１３μｍｏｌ、４２．８４％収率、９１％純度、ＦＡ塩）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８８９．３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０９（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝３．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．１２－４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８１－３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．９３－２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．６３－２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．３４－２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．０７－１．９１（ｍ、５Ｈ）、１．８３－１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６６－１．４３（ｍ、１０Ｈ）、１．４０－１．２９（ｍ、２Ｈ） 。
実施例１０：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキシル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成

前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（２３．２ｍｇ、２３．８９μｍｏｌ、２８．１３％収率、９３％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９０３．７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝９．２１－８．７９（ｍ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．５５－７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４－６．８１（ｍ、２Ｈ）、６．２０（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７－４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．８９－４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．４０－４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．６３－３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４－２．６８（ｍ、８Ｈ）、２．１６－２．１１（ｍ、５Ｈ）、１．８８－１．７２（ｍ、７Ｈ）、１．７１－１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５１－１．４０（ｍ、４Ｈ）。
実施例１１：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘプチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：２－（７－ヒドロキシヘプチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２）の合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７－ブロモヘプタン－ １－オール（５ｇ、２５．６３ｍｍｏｌ）とカリウム１，３－ジオキソイソインドリン－ ２－イド（７．１２ｇ、３８．４４ｍｍｏｌ）との混合物を８５℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳによって反応物を示さないことを確認し、所望の質量６４％を検出した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬｘ５）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（二酸化ケイ素 、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）によって精製し、表題化合物（６．４ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ、９５．５６％収率）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６２．０．
段階２：７－アミノヘプタン－１－オール（３）の合成
ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中の２－（７－ヒドロキシヘプチル）イソインドリン－１，３
－ジオン（６．４ｇ、２４．４９ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（１４．４２ｇ、２４４．９１ｍｍｏｌ、１４．００ｍＬ、８５％純度 ｉｎ Ｈ２Ｏ）を加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール ＝１０：１）は、出発物質が完全に消費されたことを示し、大抵の極性を有する一つの主要な新規なスポットが検出された。反応混合物を真空濃縮し、ほとんどの溶媒を除去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾過物を真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液０～１４％メタノール／酢酸エチル勾配＠１００ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（１．３ｇ、９．９１ｍｍｏｌ、４０．４５％収率）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝３．４３－３．３０（ｍ、４Ｈ）、１．５４－１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．３７－１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．３０－１．１８（ｍ、６Ｈ）。
段階３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（７－ヒドロキシヘプチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（４）の合成
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（２．３ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、７－アミノヘプタン－ １－オール（１．２０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２．５３ｇ、２４．９８ｍｍｏｌ、３．４８ｍＬ）との混合物を８５℃で１６時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳによって反応物が完全に消費されたことを確認し、所望の質量６１％を検出した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（４００ｍＬｘ５）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液５０～６５％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠８０ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（１．７４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、５３．９４％収率）を緑色の油状物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８８．２．
段階４：７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘプチル４－メチルベンゼンスルホン酸（５）の合成
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（７－ヒドロキシヘプチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（１．７４ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（１．８２ｇ、１７．９６ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ）とＴｏｓＣｌ（１．７１ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が残っていることを確認し、所望の質量６９％を検出した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液５０～７０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠１００ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（１．６４ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、６７．４２％収率）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４２．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０９（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ
）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２－３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４－２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６８－２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．０７－１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．６０－１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．３２－１．１９（ｍ、６Ｈ）。
段階５：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘプチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（６）の合成
ジオキサン（２０ｍＬ）中の７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘプチル４－メチルベンゼンスルホン酸（１．６４ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４ －イルカルバメート（９０９．６６ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（９７８．３６ｍｇ、７．５７ｍｍｏｌ、１．３２ｍＬ）との溶液にＮａＩ（４５．３９ｍｇ、３０２．８０μｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことを確認し、所望の質量９６％を検出した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液６０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠１００ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（１．２１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、７０．１４％収率）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７０．６．
段階６：４－（（７－（４－アミノピペリジン－１－イル）ヘプチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（７）の合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘプチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１．２１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことを確認した。反応混合物を真空濃縮し、表題化合物（１．５２ｇ、ＨＣｌ塩、粗製）を黄色の固形物として得た、これを次の段階で直接用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７０．４．
段階７：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（７－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘプチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物１１）の合成
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（２５２．９３ｍｇ、５４３．４４μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（５６３．５４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（７６６．２１ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１５分間撹拌した。この混合物に４－（（７－（４－アミノピペリジン－１－イル）ヘプチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、９８８．０７μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を加え、生成された混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって微量の反応物が残っていることを確認し、所望の質量６８％を検出した。反応混合物を濾過し、濾過物を分取ＨＰＬＣ（
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ ％：２６％－５６％、１０分）によって精製した後、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％～５７％、１０分）によって精製した。溶離液を凍結乾燥し、表題化合物（１８１．６ｍｇ、１６９．０９μｍｏｌ、１７．１１％収率、９６％純度、ＴＦＡ塩）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９１７．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１１（ｓ、１Ｈ）、９．４７－９．３４（ｍ、１Ｈ）、８．４３－８．０８（ｍ、４Ｈ）、７．５９（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９－７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、Ｊ ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６－４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０－３．２７（ｍ、５Ｈ）、３．１２－２．９７（ｍ、４Ｈ）、２．９３－２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６２－２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．２３－１．８４（ｍ、６Ｈ）、１．８４－１．４８（ｍ、１２Ｈ）、１ ４６－１．２１（ｍ、６Ｈ）。
実施例１２：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１９１．９ｍｇ、１７６．７７μｍｏｌ、２２．９８％収率、９０％純度、ＦＡ塩）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９３１．８．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、
８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．０９－８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１－７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６－４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．９６－３．８３（ｍ、５Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１－２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．７１－２．５５（ｍ、５Ｈ）、２．０４－１．８７（ｍ、５Ｈ）、１．８０－１．４５（ｍ、１３Ｈ）、１．３０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、８Ｈ）。
実施例１３：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（９－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ノニル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（３１２．６ｍｇ、２８３．３６μｍｏｌ、３０．２７％収率、９６％純度、ＴＦＡ塩）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９４５．６．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１０（ｓ、１Ｈ）、９．５６－９．２４（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１９－８．２７（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．６６－７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２６－７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１３－７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．０６－７．００（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ１＝１２．８Ｈｚ、Ｊ２＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２－４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．２１－４．０２（ｍ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７－３．２７（ｍ、５Ｈ）、３．０９
－２．９９（ｍ、３Ｈ）、２．９４－２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６３－２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．２９－１．８７（ｍ、６Ｈ）、１．８６－１．５０（ｍ、１２Ｈ）、１．３９－１．２２（ｍ、１０Ｈ）。
実施例１４：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（１０－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）デシル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１４４．２ｍｇ、１２４．９７μｍｏｌ、１９．５７％収率、９３％純度、ＴＦＡ塩）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９５９．７．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０９（ｓ、１Ｈ）、９．３９－９．０８（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２９－８．１７（ｍ、２Ｈ）、
８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．６２－７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２５－７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１２－７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．０５－７．００（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ１＝１２．７Ｈｚ、Ｊ２＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３－４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．３１－２．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１３－２．９５（ｍ、４Ｈ）、２．９３－２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６２－２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．１７－１．８５（ｍ、６Ｈ）、１．８４－１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６６－１．５４（ｍ、８Ｈ）、１．３６－１．２５（ｍ、１２Ｈ）。
実施例１５ ：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－
５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（１１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ディヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル）アミノ）ウンデシル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（２１５．１ｍｇ、２１０．００μｍｏｌ、３９．３５％収率、９５％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９７３．３．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０９（ｓ、１Ｈ）、 ８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３ （ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ１＝７．４Ｈｚ、Ｊ２＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、 ７．５７（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、 Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１ （ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ１＝１２．５Ｈｚ、Ｊ２＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７８－３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．３０－３
．２４（ｍ、３Ｈ）、２．９４ －２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４ －２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４－ １．９０（ｍ、５Ｈ）、１．８２－１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．６６－１．５０（ｍ、８Ｈ）、１．４９－１．１３（ｍ、１８Ｈ）。
実施例１６：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（１３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）トリデシル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成

前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１４２．５ｍｇ、１４２．３４μｍｏｌ、１７．８７％収率）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１００１．４．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０９（ｓ、１Ｈ）、８．３４－８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ１＝７．７Ｈｚ、Ｊ２＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ１＝１２．９Ｈｚ、Ｊ２＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９－４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７６－３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．３１－３．２６（ｍ、３Ｈ）、２．９４－２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８４－２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．８５－２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５－１．９０（ｍ、５Ｈ）、１．８１－１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６６－１．４９（ｍ、８Ｈ）、１．４３－１．１７（ｍ、２２Ｈ）。
実施例１７：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）テトラデシル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（８０．７ｍｇ、７５．５２μｍｏｌ、２２．８２％収率、９５％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０１５．５．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．３７（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝７．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７－４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．１３－４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９９－３．８７（ｍ、５Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．３１－３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．００－２．６８（ｍ、５Ｈ）
、２．４８－２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．２６－２．０４（ｍ、７Ｈ）、１．８６－１．６９（ｍ、６Ｈ）、１．５３－１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４５－１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．３６－１．２２（ｍ、２２Ｈ）。
実施例１８：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（３－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロポキシ）プロピル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（５８．７ｍｇ、
５８．１３μｍｏｌ、８５．９７％収率、９１％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９１９．７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．３９（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．５７－７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４－６．８２（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．００－４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．９０－４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．４５－４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４－３．４６（ｍ、６Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．０９－３．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９２－２．７２（ｍ、６Ｈ）、２．１９－２．１２（ｍ、８Ｈ）、２．０１－１．９２（ｍ、３Ｈ）、１．８４－１．７５（ｍ、５Ｈ）、１．６７－１．５４（ｍ、３Ｈ）。
実施例１９：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（４－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロポキシ）ブチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（３７．２ｍｇ、３５．８８μｍｏｌ、６．６８％収率、９０％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９３３．４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．３９（ｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．５５－７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６
．８２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２－６．６５（ｍ、１Ｈ）、４．９８－４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．９０－４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．３３－４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９６－３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．６３－３．４３（ｍ、６Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．０３－２．５６（ｍ、８Ｈ）、２．１７－２．０７（ｍ、６Ｈ）、１．９７－１．８６（ｍ、６Ｈ）、１．７５－１．５２（ｍ、８Ｈ）
実施例２０：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（３－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブトキシ）プロピル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：エチル３－（４－（ベンジルオキシ）ブトキシ）プロパン酸（３）の合成
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の４－ベンジルオキシブタン－１－オール（８．０ｇ、４４．３８ｍｍｏｌ、７．７７ｍＬ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８．９２ｇ、８８．７７ｍｍｏｌ
）、エチルプロプ－２－エノエート（４４．４４ｇ、４４３．８５ｍｍｏｌ、４８．２５ｍＬ）の溶液を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件、ＭｅＣＮ／水）によって精製し、表題化合物（９．０４ｇ、粗製）を無色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８１．０
段階２：３－（４－（ベンジルオキシ）ブトキシ）プロパン－１－オール（４）の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル３－（４－ベンジルオキシブトキシ）プロパン酸（９．０４ｇ、３２．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＬＡＨ（１．４７ｇ、３８．６９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）によって反応が完了したことを確認した。混合物を水（１．５ｍＬ）、１．５ｍＬの１５％水酸化ナトリウム水溶液と水（４．５ｍＬ）で順次クエンチした。混合物を２５℃で３０分間攪拌し、混合物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮し、表題化合物（８．４１ｇ、粗製）を無色の油状物として得た。
段階３：３－（４－（ベンジルオキシ）ブトキシ）プロピル４－メチルベンゼンスルホン酸（５）の合成
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３－（４－ベンジルオキシブトキシ）プロパン－１－オール（８．４１ｇ、３５．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（４．２８ｇ、４２．３５ｍｍｏｌ、５．８９ｍＬ）、続いてＴｏｓＣｌ（８．０７ｇ、４２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬｘ１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） シリカフラッシュカラム、溶離液１０～３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠６０ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（６．８ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ、４９．０９％収率）を無色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９３．０
段階４：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（４－（ベンジルオキシ）ブトキシ）プロピル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（６）の合成
ジオキサン（２０ｍＬ）中の３－（４－ベンジルオキシブトキシ）プロピル４－メチルベンゼンスルホン酸（３．４ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（２．６０ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）との溶液にＮａＩ（１２９．８４ｍｇ、８６６．２２μｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２．２４ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ、３．０２ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳによって所望の質量が検出されたことを確認した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～酢酸エチル／メタノール ＝１０／１）によって精製し、表題化合物（３．０５ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、８３．７２％収率）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１．２
段階５：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（４－ヒドロキシブトキシ）プロピル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（７）の合成
酢酸エチル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（４－（ベンジルオキシ）ブトキシ）プロピル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（２．４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０％純度）とＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４００ｍｇ、１０％純度）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合
物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で、６０℃で２４時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール ＝１０／１）で反応物が残っていることと、所望の生成物が検出されたことを確認した。混合物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮し、表題化合物（１．９ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、７９．１７％収率）を無色の油状物として得た。
段階６：４－（３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ブチル４－メチルベンゼンスルホン酸（８）の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（４－ヒドロキシブトキシ）プロピル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１．６９ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（１．５５ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ、２．１４ｍＬ）とＴｏｓＣｌ（１．４６ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量が検出されたことを確認した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、２５ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） シリカフラッシュカラム、溶離液３０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠８０ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（１．２３ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、４０．８４％収率、８２．３％純度）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５．３．
段階７：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ブトキシ）プロピル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（９）の合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４－（３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロポキシ）ブチル４－メチルベンゼンスルホン酸（１．２３ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）と（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カリウム（９４０．１５ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を塩水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、２５ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標） シリカフラッシュカラム、溶離液３０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠８０ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（６００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、５１．３４％収率、９９．８％純度）を無色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６０．２．
段階８：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（４－アミノブトキシ）プロピル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１０）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（４－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）ブトキシ）プロピル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（０．７８ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）とＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（９９９．５６ｍｇ、１６．９７ｍｍｏｌ、９７０．４５μＬ、８５％純度）を５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を７５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）によって反応が完了したことを確認した。加熱を停止し、濾過により不溶性の固形物を除去し、濾過物を濃縮し、表題化合物（０．５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、８９．４１％収率）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ＝３．５１－３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．４０－３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１－２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．１７－２．０６（ｍ、２Ｈ）、１．９０－１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．８２－１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６５－１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．４８－１．４０（ｍ、１１Ｈ）。
段階９：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブトキシ）プロピル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１１）の合成
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（４－アミノブトキシ）プロピル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（４４０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）と２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）との溶液にＴＥＡ（４３９．６０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、６０４．６８μＬ）を加え、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）によって反応が完了したことを確認した。混合物に水（３０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）によって精製し、表題化合物（１６０ｍｇ、２６４．９９ μｍｏｌ、１８．３０％収率、９７％純度）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８６．２
段階１０：４－（（４－（３－（４－アミノピペリジン－１－イル）プロポキシ）ブチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１２）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブトキシ）プロピル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１６０ｍｇ、２７３．１８μｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物を濃縮して表題化合物（１４０ｍｇ、２６８．１８μｍｏｌ、９８．１７％収率、ＨＣｌ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８６．５．
段階１１：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（３－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブトキシ）プロピル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物２０）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（（４－（３－（４－アミノピペリジン－１－イル）プロポキシ）ブチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１４０ｍｇ、２６８．１８μｍｏｌ、ＨＣｌ）と４－［（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－８Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ］－２－フルオロ－５－メトキシ－安息香酸（１２４．８２ｍｇ、２６８．１８μｍｏｌ）との溶液にＨＡＴＵ（２０３．９４ｍｇ、５３６．３６μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１０３．９８ｍｇ、８０４．５４μｍｏｌ、１４０．１４μＬ）を加え、生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認し、混合物に水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ μＬｔｒａ１５０＊５０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％～５３％、１０分）によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物（１４．８ｍｇ、１５．５５μｍｏｌ、５．８０％収率、９８％純度、ＦＡ）を黄色の固
形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９３３．３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１０（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０８－７．９９（ｍ、２Ｈ）、７．６５－７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１－６．５４（ｍ、１Ｈ）、５．１２－５．００（ｍ、１Ｈ）、４．８９－４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５－４．８３（ｍ、５Ｈ）、３．４２－３．４１（ｍ、８Ｈ）、３．１８－３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．９５－２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７０－２．５６（ｍ、５Ｈ）、１．９７－１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８９－１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．７６－１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．７１－１．５５（ｍ、１２Ｈ）。
実施例２１：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（３－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）プロポキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１９９．８ｍｇ、２００．０１μｍｏｌ、４６．５５％収率、９５％純度）を黄色の固形物 として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９４９．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１０（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６－８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．６１－７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．２５－７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６－６．６５（ｍ、１Ｈ）、５．１３－５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．８１－４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．１３－４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．１２－３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．６９－３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．６０－３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５３－３．４６（ｍ、８Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２７－３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．１５－３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．７８－２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．５８－２．５０（ｍ、２Ｈ）、２ ０５－１．９４（ｍ、５Ｈ）、１．８７－１．７３（ｍ、６Ｈ）、１．６７－１．５６（ｍ、４Ｈ）。
実施例２２：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（（８－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）オクチル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１７２．４ｍｇ、１６４．０９μｍｏｌ、５５．１４％収率、９７％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０１９．３．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝９．０９（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ
、Ｊ＝１５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ） 、７．８７（ｓ、１Ｈ） 、７．４９－７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２－６．８７（ｍ、２Ｈ）、６．５４－６．５１（ｍ、１Ｈ）、４．９７－４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．８９－４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．３４－４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．９４－３．９１（ｍ、５Ｈ）、３．７８－３．７７（ｍ、３Ｈ）、３．７０－３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．４９－３．４１（ｍ、１１Ｈ）、３．１９－３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．８１－２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．３１－２．２５（ｍ、２Ｈ）、２．１９－２．０７（ｍ、５Ｈ）、１．７８－１．７１（ｍ、６Ｈ）、１．６２－１．４９（ｍ、６Ｈ）、１．４２－４．３３（ｍ、２Ｈ）、１．３２－１．２１（ｍ、６Ｈ）。
実施例２３：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（４－（３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロポキシ）ブチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成

前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（６．３ｍｇ、５．８０μｍｏｌ、８．８５％収率、９４％純度、ＦＡ塩）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０２１．８．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９ ４－７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６２－７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｔ、Ｊ＝５、６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１－５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．８７－４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８３－３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９－３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．５１－３．４０（ｍ、１３Ｈ）、２．９ ５－２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．６３－２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．３７－２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．１２－１．９６（ｍ、４Ｈ）、１．８７－１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７５－１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６４－１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．５０－１．４２（ｍ、２Ｈ）。
実施例２４：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（３－（３－（３－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）プロポキシ）プロポキシ）プロピル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成

前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１３４．７ｍｇ、１２０．０５μｍｏｌ、３５．２１％収率、９１％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０２１．７．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４１（ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．５６－７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９－７．０４（ｍ、２Ｈ）、５．０８－５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．９４－４．９２（ｍ、１Ｈ） 、４．６２－４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．２４－４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．０７－３．９８（ｍ、５Ｈ）、３．７０－３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．５７－３．４８（ｍ、１４Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、３．２６－３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．１５－３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７６－２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．７０－２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．２１－２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１１－２．１８（ｍ、３Ｈ）、２．０３－１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．８０－１．７５（ｍ、４Ｈ）、１．６９－１．６２（ｍ、４Ｈ）。
実施例２５：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１３－テトラオキサペンタデカン－１５－イル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（２１．３ｍｇ、１７．２１μｍｏｌ、１１．４４％収率、９３％純度、ＴＦＡ）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０３７．５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．３６－８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７－７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．０８－７．０３（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９－４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．７７－３．７０（ｍ、６Ｈ）、３．６７－３．６３（ｍ、６Ｈ）、３．６０－３．５６（ｍ、６Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．３７－３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２１－３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９３－２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７８－２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．３２－２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１５－２．０７（ｍ、４Ｈ）、１．９３－１．８３（ｍ、５Ｈ）、１．７７－１．７０（ｍ、４Ｈ）。
実施例２６：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（２－クロロエトキシ）エトキシ）酢酸（３）の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－（２－クロロエトキシ）エタノール（１０ｇ、８０．２８ｍｍｏｌ、８．４７ｍＬ）とｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（３１．３２ｇ、１６０．５６ｍｍｏｌ、２３．７３ｍＬ）との混合物に、ＴＢＡＢ（２５．８８ｇ、８０．２８ｍｍｏｌ）とｔ－ＢｕＯＫ（９．０１ｇ、８０．２８ｍｍｏｌ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって２－（２－クロロエトキシ）エタノールが残っていることと、３つの新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素 、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）によって精製し、表題化合物（３ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ、１５．６６％収率）を黄色の油状物として得た。
段階２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（２－（４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）酢酸（４）の合成
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（２－クロロエトキシ）エトキシ）酢酸（１．５ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）とベンジルピペリジン－４－イルカルバメート（１．７７ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）との混合物に、炭酸カリウム（２．６１ｇ、１８．８５ｍｍｏｌ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって６４％のｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（２－クロロエトキシ）エトキシ）酢酸が残っっていることと、所望の質量を有する１４％のピークが検出されたことを確認した。ＮａＩ（１８８．３８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、前記反応混合物に２０℃で加え、生成された混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって５１％のｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（２－クロロエトキシ）エトキシ）酢酸が残っていることと、３６％の所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をジオキサン（２０ｍＬ）で２０℃で希釈し、生成された混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって４６％のｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（２－クロロエトキシ）エトキシ）酢酸が残っていることと、３８％の所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～０／１）によって精製し、表題化合物（８６０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、２８．２２％収率、９０％純度）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７．２
段階３：２－（２－（２－（４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）酢酸（５）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（２－（２－（４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）酢酸（７５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（６８０ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１．２
段階４：ベンジル（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（６）の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（２－（２－（４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）酢酸（６５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）と４－アミノ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５６０．２３ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）との混合物にＴ３Ｐ（６．５２ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ、６．１０ｍＬ、５０％純度酢酸エチル溶液）とＰｙ（１．３５ｇ、１７．０９ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を塩水（１５ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％－４７％、１０分）によって精製した後、凍結乾燥し、表題化合物（９１０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、８２．１１％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３６．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．７９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４－７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４－７．２６（ｍ、５Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５－３．８３（ｍ、３Ｈ）、３．７５－３．５４（ｍ、３Ｈ）、３．５０－３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２９－３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．９４－２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．２４－１．９１（ｍ、４Ｈ）、１．８６－１．５６（ｍ、２Ｈ）
段階５：２－（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アセトアミド（７）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジル（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（８１０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０％純度）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって７２％の出発物質が残っていることと、所望の質量を有する１８％のピークが検出されたことを確認した。Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ、１２７．４３μｍｏｌ、１０％純度）を前記反応混合物にＮ２下で加えた。反応混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、表題化合物（５６３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、８１．９３％収率、９３％純度）を黄色の固形物として得た。Ｍ Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０２．１
段階６：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物２６）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，
４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（１２０ｍｇ、２５７．８３μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（９８．０３ｍｇ、２５７．８３μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（９９．９７ｍｇ、７７３．４９μｍｏｌ、１３４．７３μＬ）を加えた。混合物を２０℃で１０分間攪拌し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アセトアミド（１６８．１０ｍｇ、粗製）の溶液を２０℃で滴下した。生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を水（１０ｍＬｘ３）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８
７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３４％～５４％、７分）に精製した後、凍結乾燥し、表題化合物（１０５．３ｍｇ、９５．１０μｍｏｌ、３６．８８％収率、９６％純度、ＴＦＡ）を白色の固体物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９４９．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．８５－８．７４（ｍ、１Ｈ）、８．３８－８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．２３－８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．８３－７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６２－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９－４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．２６－４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０－３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．７３－３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．５０－３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．３９－３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２５－３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．９６－２．６９（ｍ、３Ｈ） 、２．２６－２．０３（ｍ、６Ｈ）、１．９３－１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．７６－１．６６（ｍ、４Ｈ）
実施例２７：１４－（４－（４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド）ピペリジン－１－イル）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカンアミドの合成

前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（２２．６ｍｇ、２０．７０μｍｏｌ、９．６４％収率、９５％純度）を白色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０３７．３
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．３６（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９４－７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．６ 、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８－４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｓ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８０－３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．７２－３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．５８－３．３５（ｍ、１２Ｈ）、２．９５－２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．６９－２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４－１．９９（ｍ、３Ｈ）、１．９７－１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７９－１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．６９－１．４４（ｍ、７Ｈ） 。
実施例２８：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（（８－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）オクチル）オキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１４．１ｍｇ、１２．１５μｍｏｌ、６．３０％収率、８９％純度）を白色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０３３．４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１７（ｓ、１Ｈ）、１０．
３５（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８９－７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８－５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．８６－４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．１４－４．０８（ｍ、５Ｈ）、３．９１（ｓ、４Ｈ）、３．７６－３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６１－３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．４６－３．４３（ｍ、１Ｈ）、２．８８－２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．６３－２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．１５－２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０５－１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．７６－１．７３（ｍ、５Ｈ）、１．６５－１．６１（ｍ、１０Ｈ）、１．４７－１．３９（ｍ、５Ｈ）、１.２８－１.１９（ｍ、９Ｈ）。
実施例２９：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）アセトアミド）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）酢酸（３）の合成
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（５ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ酢酸（２．３７ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ）との溶液にＤＩＰＥＡ（４．６８ｇ、３６．２０ｍｍｏｌ、６．３１ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって５１％の所望の質量が検出されたことを確認した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を塩水（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０００メッシュシリカゲル、溶離液石油
エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）によって精製し、表題化合物（４．４ｇ、粗製）を緑色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ－５６＋Ｈ）＋＝３３２．０
段階２：２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）酢酸（４）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）酢酸（４ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４０ｍＬ）を加え、生成された混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量を有する一つのピーク（７％）を確認した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０：１、４０ｍＬ）で固化し、２０分間撹拌した。次いで懸濁液を濾過した。濾過されたケーキを収集し、真空下で乾燥し、表題化合物（３．３ｇ、粗製）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２．０
段階３：２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）アセトアミド（５）の合成
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）酢酸（３．１５ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）と２－（２－アミノエトキシ）エタノール（１．４０ｇ、１３．３１ｍｍｏｌ、１．３３ｍＬ）との混合物にＨＯＢｔ（１．５４ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．１９ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２．８９ｇ、２８．５３ｍｍｏｌ、３．９７ｍＬ）を加え、生成された混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量を有する一つのピーク（８３％）を確認した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）によって精製し、 表題化合物（１．７９ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、４４．９９％収率、１００％純度）を緑色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９．２
段階４：２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）アセトアミド）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホン酸（６）の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）アセトアミド（１．６９ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．６３ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ、２．２５ｍＬ）との溶液にＴｏｓＣｌ（３．０８ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。溶液を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと所望の質量を有する一つのピーク（１５％）を確認した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０００メッシュシリカゲル、溶離液石油エーテル／酢酸エチル＝３：１～０：１）によって精製し、表題化合物（１．７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、６６．１５％収率、９０％純度）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７３．１
段階５：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）アセトアミド）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（８）の合成
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン
－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）アセトアミド）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホン酸（７８７．００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメート（７８７．００ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）との溶液にＤＩＰＥＡ（１．０２ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ）とＮａＩ（１９６．３４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量を有する一つのピーク（７２％）を確認した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０００メッシュシリカゲル、ｅｌｕｔｅｄ ｗｉｔｈ 石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～０：１；酢酸エチル：メタノール＝１０：１）によって精製し、表題化合物（０．８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、４９．８２％収率、９８％純度）を緑色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０１．２
段階６：Ｎ－（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）－２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）アセトアミド（９）の合成
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）アセトアミド）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１．２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量を有する一つのピーク（４１％）を確認した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＨＣｌ条件）によって精製し、表題化合物（５００ｍｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０１．３
段階７：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）アセトアミド）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物２９）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（１５０ｍｇ、３２２．２９μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１３４．８０ｍｇ、３５４．５１μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（８３．３１ｍｇ、６４４．５７μｍｏｌ、１１２．２７μＬ）を加えた。混合物を２５℃で１０分間攪拌し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ－（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）－２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）アセトアミド（２２４．９９ｍｇ、４１８．９７μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、ＤＩＰＥＡ（８３．３１ｍｇ、６４４．５７μｍｏｌ、１１２．２７μＬ）の溶液を加え、生成された混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が残っていることを確認した。さらにＨＡＴＵ（１１０．２９ｍｇ、２９０．０６μｍｏｌ）を加え、生成された混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと所望の質量を有する一つの主要なピークを確認した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１９％－４９％、１０分）によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物（９４．１ｍｇ、８２．４１μｍｏｌ、２５．５７％収率、９５％純度、ＴＦＡ塩）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９４８．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．３６（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．６４－７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４０－７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１７－７．１０（ｍ、１Ｈ）、６．９７－６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝７．０、１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１－４．０３（ｍ、４Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．８４－３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６９－３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．５４－３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．３１－３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．２２－３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．６５－２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．２９－１．８４（ｍ、８Ｈ）、１．８４－１．６４（ｍ、６Ｈ）。
実施例３０：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－２－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデカン－１４－イル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（９９．４ｍｇ、８３．８４μｍｏｌ、２６．０１％収率、９７％純度、ＴＦＡ塩）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０３６．８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．３０（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３
（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．９９－３．９５（ｍ、５Ｈ）、３．８５－３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．６８－３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．５０－３．４２（ｍ、３Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２５－３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９３－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７９－２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．３５－１．８６（ｍ、８Ｈ）、１．８４－１．６３（ｍ、６Ｈ）。
実施例３１：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）アセチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（３５．３ｍｇ、３６．８０μｍｏｌ、８３．２５％収率、９４．３３０％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９０５．４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝９．９１－９．２２（ｍ、１Ｈ）
、８．４４－８．３１（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２－７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５－６．８５（ｍ、１Ｈ）、６．８１－６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．５８－６．４８（ｍ、１Ｈ）、４．９８－４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．６０－４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．４５－４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．１９－４．０８（ｍ、１Ｈ）、４．０６－３．８７（ｍ、６Ｈ）、３．８２－３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６０－３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．３６－３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．９９－２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．２６－２．０３（ｍ、５Ｈ）、１．８５－１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．６１－１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５３－１．３４（ｍ、２Ｈ）。
実施例３２：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（３－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（８２．１ｍｇ、８６．６６μｍｏｌ、３３．６１％収率、９７％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ ）＋＝９１８．８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．２９－１０．７９（ｍ、１Ｈ）、８．３２－８．２２（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝３．１、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２－７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４－４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３－３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８９－３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３－３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３－２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７７－２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６３－２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．０６－１．９４（ｍ、３Ｈ）、１．８７－１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７１－１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６７－１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．４９－１．３４（ｍ、２Ｈ）
実施例３３：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）アセチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（２０．５ｍｇ、２１．３９μｍｏｌ、１１．０６％収率、９９％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９４９．４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．２０－１０．９６（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄｄ、Ｊ＝３．２、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２３－７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０－４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１９－４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．１２－３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８３－３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６６－３．５５（ｍ、６Ｈ）、３．５１－３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．１７－３．００（ｍ、１Ｈ）、２．９３－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．８０－２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６４－２．５１（ｍ、５Ｈ）、２．０９－１．８９（ｍ、３Ｈ）、１．８８－１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７６－１．５４（ｍ、６Ｈ）、１．５４－１．２９（ｍ、２Ｈ）。
実施例３４：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカノイル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（７５．６ｍｇ、６９．９８μｍｏｌ、３２．５７％収率、９６％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０３７．４．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０９（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ１＝３．０、Ｊ２＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ１＝７．２、Ｊ２＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４－６．５４（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ１＝５．３、Ｊ２＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ
）、４．１３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０－３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３－３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５８－３．５０（ｍ、１２Ｈ）、３．４６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３－２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．８０－２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６２－２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．０６－１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．８９－１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７７－１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６８－１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．５５－１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４４－１．３３（ｍ、１Ｈ）。
実施例３５：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１７０． ２ｍｇ、１６３．１９μｍｏｌ、４９．１１％収率、９１％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９４８．３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１０（ｓ、１Ｈ）、８．３１
（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝３．４、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２－７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２１－７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９－５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．８７－４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８０－３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６４－３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５３
－３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．３１－３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．９６－２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．８１－２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６１－２．５３（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｔ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６－１．９２（ｍ、３Ｈ）、１．８３－１．５０（ｍ、１１Ｈ）。
実施例３６：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－２－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデシル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（５３．８ｍｇ、５０．８９μｍｏｌ、１５．７９％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０３６．６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６ ）δ１１．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝３．５、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０－７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０－５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．８７－４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８０－３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６５－３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５８－３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．５３－３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．４７－３．４０（ｍ、４Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．２８－３．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９３－２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．８２－２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６２－２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．１７（
ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６－１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．８５－１．５８（ｍ、１０Ｈ）。
実施例３７：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－４－オキソブチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：ベンジル４－ブロモブタノアート（２）の合成
シクロヘキサン（５０ｍＬ）中の４－ブロモブタノアート（５ｇ、２９．９４ｍｍｏｌ）とフェニルメタノール（４．２１ｇ、３８．９２ｍｍｏｌ、４．０５ｍＬ）との混合物にＴｓＯＨ（２５７．７９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を一度に２０℃で加え、生成された
混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと所望の質量を有するピークが検出されていないことを確認した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって出発物質が完全に消費されたことと、２つの新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）によって精製し、表題化合物（６．５ｇ、２５．２８ｍｍｏｌ、８４．４３％収率）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．４６－７．３２（ｍ、５Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８－２．２５（ｍ、２Ｈ）。
段階２：ベンジル４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）ブタノアート（３）の合成
ジオキサン（６０ｍＬ）中のベンジル４－ブロモブタノアート（６．５ｇ、２５．２８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（７．５９ｇ、３７．９２ｍｍｏｌ）との混合物にＮａＩ（３７８．９３ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（９．８０ｇ、７５．８４ｍｍｏｌ、１３．２１ｍＬ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が消費されたことと所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１～ジクロロメタン：メタノール＝１／０～１０／１）によって精製し、表題化合物（６．８ｇ、１６．２６ｍｍｏｌ、６４．３０％収率、９０％純度）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７．４
段階３：４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）ブタン酸（４）の合成
メタノール （４０ｍＬ）中のベンジル４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）ブタノアート（３．４ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（３４０ｍｇ、１０％純度）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物をメタノール （４０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、表題化合物（２．７ｇ、粗製）を白色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８７．２
段階４：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－４－オキソブチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（６）の合成
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４－アミノ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）と４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）ブタン酸（２．０４ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）との混合物にＴ３Ｐ（２０．９６ｇ、３２．９４ｍｍｏｌ、１９．５９ｍＬ、５０％純度酢酸エチル溶液）とＰｙ（４．３４ｇ、５４．９０ｍｍｏｌ、４．４３ｍＬ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって４－アミノ－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオンが完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを
確認した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を塩水（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１～ジクロロメタン／メタノール＝１／０～１０／１）によって精製し、表題化合物（８２５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、２７．１９％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４２．２
段階５：４－（４－アミノピペリジン－１－イル）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ブタンアミド（７）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－４－オキソブチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（８２５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）との混合物にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって出発物質が完全に消費されたことと、一つの新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（７３０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）をオフホワイトの固形物として得た。
段階６：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－４－オキソブチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物３７）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（２００ｍｇ、４２９．７１μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１７９．７３ｍｇ、４７２．６９μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１１１．０８ｍｇ、８５９．４３μｍｏｌ、１４９．７０μＬ）を加えた。混合物を２０℃で１０分間攪拌し、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（４－アミノピペリジン－１－イル）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ブタンアミド（２４６．６２ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１１１．０８ｍｇ、８５９．４３μｍｏｌ、１４９．７０μＬ）を加え、生成された混合物を２０℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％～４７％、１０分）によって精製した後、凍結乾燥し、表題化合物（１１６．９ｍｇ、１２４．９４μｍｏｌ、２９．０７％収率、９５％純度）を白色の個体物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８８８．７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１６（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０－８．２５（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９１－７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．７
Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９－５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．８９－４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１３－４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８１－３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．９４－２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．６９－２．５４（ｍ、３Ｈ）、２．３８－２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．０９－１．９３（ｍ、５Ｈ）、１．８１－１．４６（ｍ、１２Ｈ）
実施例３８：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－８－オキソオクチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（２３０．９ｍｇ、２３９．４５μｍｏｌ、４６．４４％収率、９８％純度）を淡黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９４５．６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６９－８．６３（ｍ、１Ｈ） 、８．３５－８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３－７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ
、１Ｈ）、５．２０－５．１２（ｍ、１Ｈ）、５．０７－５．００（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、３．７２－３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．２３－３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．９６－２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８３－２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２－２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．９４－１．７１（ｍ、１２Ｈ）、１．５５－１．４２（ｍ、６Ｈ）
実施例３９：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブタノイル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成

前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（２０２．８ｍｇ、２２１．３１μｍｏｌ、５１．５０％収率、９７％純度）を黄色の個体物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８８９．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ ）δ＝８．３９（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８－４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０７－４．００（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．５２－３．４１（ｍ、２Ｈ）、
３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．２５－３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．８９－２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．７８－２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５－１．９２（ｍ、８Ｈ）、１．８７－１．６２（ｍ、７Ｈ）、１．５８－１．４４（ｍ、２Ｈ）
実施例４０：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：４－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）安息香酸エチル（３）の合成
ＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中の４－ヒドロキシ安息香酸エチル（３ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）とベンジル（２－ブロモエチル）カルバメート（４．１９ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）との溶液に炭酸カリウム（４．９９ｇ、３６．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で４時間加熱した。ＬＣＭＳによって所望の質量を有する一つのピーク（６９％）を確認した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を水酸化ナトリウム（１００ｍＬ、３Ｍ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（５ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ、８０．６６％収率）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４４．１
段階２：ベンジル（２－（４－（ヒドロキシメチル）フェノキシ）エチル）カルバメート（４）の合成
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）安息香酸エチル（５ｇ、１４．５６ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＡｌＨ４（７１８．４７ｍｇ、１８．９３ｍｍｏｌ）を０℃で部分的に加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって一つの主要ピークを確認した。反応混合物を水（０．８ｍＬ）、水酸化ナトリウム（０．８ｍＬ、１５％溶液）と水（２．４ｍＬ）にクエンチした。懸濁液をＴＨＦ（１２０ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、ＰＥ／酢酸エチル＝３０％～５０％）によって精製し、表題化合物（２．２ｇ、７．１５ｍｍｏｌ、４９．１４％収率、９８％純度）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ－ＯＨ＋Ｈ）＋＝２８４．１
段階３：ベンジル（２－（４－（クロロメチル）フェノキシ）エチル）カルバメート（５）の合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のベンジル（２－（４－（ヒドロキシメチル）フェノキシ）エチル）カルバメート（１．５ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の混合物にＳＯＣｌ２（７１０．６５ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ、４３３．３３μＬ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって７５％の出発物質が残ったことと、所望の質量を有する一つのピーク（２１％）を確認した。さらにＳＯＣｌ２（７１０．６５ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ、４３３．３３μＬ）を加え、生成された混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって７０％の出発物質が残っていることを確認した。さらにＳＯＣｌ２（７１０．６５ｍｇ、５．９７ｍｍｏｌ、４３３．３３μＬ）を加え、生成された混合物を２０℃で１６時間撹拌し続けた。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって出発物質が完全に消費されたことと、一つの新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（１．６ｇ、粗製）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３４２．３
段階４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［［４－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］カルバメート（６）の合成
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のベンジル（２－（４－（クロロメチル）フェノキシ）エチル）カルバメート（１．６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（１．２０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）との混合物に炭酸カリウム（２．０７ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有す
る一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～０／１）によって精製し、表題化合物（２．３ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、９４．１０％収率、９９％純度）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８４．４
段階５：ベンジル（２－（４－（（４－アミノピペリジン－１－イル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート（７）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［［４－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル］－４－ピペリジル］カルバメート（１ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の混合物にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（８９０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８４．２
段階６：ベンジル（２－（４－（（４－（４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド）ピペリジン－１－イル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート（９）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（０．５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（４４９．３２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２７７．６９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、３７４．２４μＬ）を加え、混合物を２０℃で１０分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中のベンジル（２－（４－（（４－アミノピペリジン－１－イル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート（５４１．３７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の溶液とＤＩＰＥＡ（２７７．６９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、３７４．２４μＬ）を加え、生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を塩水（２０ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１～ジクロロメタン／メタノール＝１／０～１０／１）によって精製し、表題化合物（６１２ｍｇ、７１４．４６μｍｏｌ、６６．５１％収率、９７％純度）を白色の油状物）として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８３１．１
段階７：Ｎ－（１－（４－（２－アミノエトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（１０）の合成
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のベンジル（２－（４－（（４－（４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド）ピペリジン－１－イル）メチル）フェノキシ）エチル）カルバメート（６１２ｍｇ、７３６．５６μｍｏｌ）の混合物に一度にＴＭＳＩ（２２１．０７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１５０．３９μＬ）を２０℃で加え、生成された混合物を２
０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物にＴＥＡ（２２３．５９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、３０７．５６μＬ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空状態で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物（３９３ｍｇ、５４７．１２μｍｏｌ、７４．２８％収率、９７％純度）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６９７．２
段階８：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物４０）の合成
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（１５０ｍｇ、５４３．０５μｍｏｌ）とＮ－（１－（４－（２－アミノエトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（３７８．３７ｍｇ、５４３．０５μｍｏｌ）との混合物にＴＥＡ（１６４．８５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、２２６．７５μＬ）を一度に加え、生成された混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を水（１２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１２ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を塩水（１２ ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～４８％、１０分）によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物（３０ｍｇ、２９．５９μｍｏｌ、５．４５％収率、９４％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９５３．３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ ）δ＝８．４１（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．０７（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝５．５、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７－４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．７９－３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．１２－３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．８９－２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．５４－２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．２２－１．９６（ｍ、６Ｈ）、１．９０－１．６４（ｍ、９Ｈ）。
実施例４１：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（４－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１１２．４ｍｇ、９２．４４μｍｏｌ、２０．８０％収率、９５％純度、ＴＦＡ塩）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０４２．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ ）δ＝８．３２（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４－８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ１＝８．５Ｈｚ、Ｊ２＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．１４－７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．０７－６．９７（ｍ、３Ｈ）、５．０７－４．９９（ｍ、２Ｈ）、４．３３－４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．２２－４．０５（ｍ、５Ｈ）、４．０３－３．９７（ｍ、３Ｈ）、３．９３－３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７８－３．６８（ｍ、６Ｈ）、３．６２－３．４６（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．２０－３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９１－２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７５－２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．３４－２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１９－２．００（ｍ、４Ｈ）、１．９２－１．６７（ｍ、８Ｈ）。
実施例４２：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：２－（４－ビニルフェニル）酢酸エチル（２）の合成
水（２０ｍＬ）とジオキサン（１００ｍＬ）中の２－（４－ブロモフェニル）酢酸エチ
ル（１０ｇ、４１．１４ｍｍｏｌ）とカリウム；トリフルオロ（ビニル）ホウ酸（６．６１ｇ、４９．３６ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（１７．０６ｇ、１２３．４１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を一度に２０℃でＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｎ２で数回パージし、生成された混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって２－（４－ブロモフェニル）酢酸エチルが完全に消費されたことと、２つの新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１００／１）によって精製し、２－（４－ビニルフェニル）酢酸エチル（５．３ｇ、２５．９１ｍｍｏｌ、６２．９９％収率、９３％純度）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９１．５
段階２：２－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）酢酸エチル（３）の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－（４－ビニルフェニル）酢酸エチル（２．３ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）の混合物にＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、１．８１ｍＬ）を０℃でＮ２下で滴下し、生成された混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって出発物質が完全に消費されたことと、一つの主要な新規なスポットが検出されたことを確認した。次いで水（８．２８ｇ、４５９．６１ｍｍｏｌ、８．２８ｍＬ）、水酸化ナトリウム（３Ｍ、４．６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ２（９．７７ｇ、８６．１７ｍｍｏｌ、８．２８ｍＬ、３０％純度）を０℃でこの反応に順次加え、生成された混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって出発物質が完全に消費されたことと、４つの新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）によって精製し、表題化合物（１．２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、４０．０３％収率、８４％純度）を白色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０９．２
段階３：２－（４－（２－（トシルオキシ）エチル）フェニル）酢酸エチル（４）の合成
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の２－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）酢酸エチル（１．２ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、８４％純度）の混合物にＴＥＡ（１．４７ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ、２．０２ｍＬ）とＴｏｓＣｌ（１．３８ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって２－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）酢酸エチルが完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって２－（４－（２－ヒドロキシエチル）フェニル）酢酸エチルが完全に消費されたことと、３つの新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）によって精製し、表題化合物（１．７ｇ、４．６０ｍｍｏｌ、９４．９７％収率、９８％純度）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋ＮＨ４）＋＝３８０．２
段階４：２－（４－（２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）酢酸エチル（５）の合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－（４－（２－（トシルオキシ）エチル）フェニル）酢酸エチル（１．７ｇ、４．６９ ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメート（１．８８ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＩ（１４０．６１ｍｇ、９３８．０９μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．８２ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ、２．４５ｍＬ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって２－（４－（２－（トシルオキシ）エチル）フェニル）酢酸エチルが残っていることと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）によって２－（４－（２－（トシルオキシ）エチル）フェニル）酢酸エチルが残っていることと、４つの新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～１／３）によって精製し、表題化合物（１．３６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、６９．７９％収率、９４％純度）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９１．４
段階５：２－（４－（２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）酢酸（６）の合成
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）とＴＨＦ（６ｍＬ）中の２－（４－（２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）酢酸エチル（６００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）との混合物に水酸化ナトリウム（２Ｍ、１．５４ｍＬ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。ＨＣｌ（１２Ｎ）を反応混合物に０℃で加え、ｐＨを７に調整した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（７１０ｍｇ、粗製）を白色の固形物として得た。ＭＳ（ＭＨ）＋＝３６１．０
段階６：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（７）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－アミノ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）と２－（４－（２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）酢酸（６８９．７９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）との混合物にＴ３Ｐ（２．７９ｇ、８．７８ｍｍｏｌ、溶液中の５０％純度酢酸エチル、２．６１ｍＬ）とＰｙ（１．１６ｇ、１４．６４ｍｍｏｌ、１．１８ｍＬ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によってすべての出発物質が完全に消費されたことと、一つの主要な新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を塩水（１５ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１～ジクロロメタン／メタノール＝１／０～１０／１）によって精製し、表題化合物（６１８ｍｇ、９３０．４７μｍｏｌ、６３．５６％収率、９３％純度）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１８．２
段階７：２－（４－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリ
ン－４－イル）アセトアミド（８）の合成
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（６１５ｍｇ、９９５．６４μｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４ Ｍ、９ｍＬ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（５５６ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８．２
段階８：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）フェネチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物４２）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（２５０ｍｇ、５３７．１４μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（２２４．６６ｍｇ、５９０．８６μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１３８．８４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１８７．１２μＬ）を加えた。混合物を２０℃で１０分間攪拌し、ＤＭＦ（３ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１３８．８４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１８７．１２μＬ、２ｅｑ）中の２－（４－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エチル）フェニル）－Ｎ－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アセトアミド（３５７．１２ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）の溶液を加えた。生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を塩水（１５ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１０分）によって精製した後、凍結乾燥し、表題化合物（１３２．９ｍｇ、１３０．８４μｍｏｌ、２４．３６％収率、９５％純度）をオフホワイトの固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ ＋Ｈ ）＋＝９６５．２
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．３３－１０．９６（ｍ、１Ｈ）、９．７９（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝３．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．２３－７．１６（ｍ、３Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５－４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８５－３．６８（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．９４－２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．７６－２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．１１－１．９３（ｍ、５Ｈ）、１．８５－１．４８（ｍ、１１Ｈ）
実施例４３：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（３－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（２）の合成
ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中の１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（１０ｇ、
７９．２９ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（３５ｇ、２５３．２５ｍｍｏｌ）及び３－ブロモプロキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（２５．７８ｇ、１０１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量を有する一つの主要なピークを確認した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１－０：１）によって精製し、表題化合物（８．２ｇ、２７．２０ｍｍｏｌ、３４．３０％収率、９９％純度）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９９．１
段階２：１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（３）の合成
ジオキサン（２０ｍＬ）中の１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（６．５ｇ、２１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、８６．６７ｍＬ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量を有する一つの主要なピークを確認した。反応混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物（４．０ｇ、粗製）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８５．２
段階３：１－（３－（トシルオキシ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（４）の合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（４ｇ、２１．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（１８．１８ｇ、１７９．６１ｍｍｏｌ、２５ｍＬ）とＴｏｓＣｌ（１３．３３ｇ、６９．９４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量で２６％のピークを確認した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。次いで水（４０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（８０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水１８０ｍｌ（６０ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～０：１ ）によって精製し、表題化合物（４．５ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ、６１．２４％収率）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３９．２
段階４：１－（３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（５）の合成
ジオキサン（４０ｍＬ）中の１－（３－（トシルオキシ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（２ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＩ（４００．００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．９７ｇ、２２．９６ｍｍｏｌ、４．００ｍＬ）とｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（２．００ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量で５６％のピークを確認した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、２５分、カラム温度：３０℃）によって精製して、次いで凍結乾燥し、表題化合物（１．５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、６９．２５％収率）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．１．
段階５：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（６）の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１－（３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボン酸メチル（１．５ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＡｌＨ４（３００ｍｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を－２０℃で加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって質量［Ｍ＋Ｌｉ］を有する主要なピークが検出されたことを確認した。反応混合物を水（２ｍＬ）及び水酸化ナトリウム溶液（１５％、３ｍＬ）に０℃でクエンチした後、硫酸ナトリウム（２５ｇ）を加え、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（１．３ｇ、粗製）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｌｉ）＋＝３４５．１．
段階６：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（４－（アジドメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（７）の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（４－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１．３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＰＰＡ（２．５４ｇ、９．２３ｍｍｏｌ、２ｍＬ）とＤＢＵ（２．０２ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量で３２％のピークを確認した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、酢酸エチル：メタノール＝１：０－３：１）によって精製し、表題化合物（８５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、６０．８８％収率）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６４．１
段階７：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（４－（アミノメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（８）の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（４－（アジドメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（６８０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１ ｅｑ ）の溶液にＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０％純度）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間Ｈ２雰囲気（１５Ｐｓｉ）下で撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量で４０％のピークを確認した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（６００ｍｇ、粗製）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３８．３
段階８：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（９）の合成
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（４－（アミノメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（７２７．００ｍｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１ｍＬ）と２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（４００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を１００℃で１６時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量で３３％のピークを確認した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、ＤＣＭ／メタノール ＝３０／１～１０／１）によって精製し、表題化合物（４００ｍｇ、
６７３．７７μｍｏｌ、３７．９０％収率）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９４．５
段階９：４－（（（１－（３－（４－アミノピペリジン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１０）の合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（４００ｍｇ、６７３．７７μｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量で６３％のピークを確認した。反応混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物（３５０ｍｇ、粗製、２ＨＣｌ）を淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４．４
段階１０：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（３－（４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物４３）の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（２００ｍｇ、４２９．７１μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４４５．２０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、６００μＬ）と４－（（（１－（３－（４－アミノピペリジン－１－イル）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、５２９．５９μｍｏｌ、２ＨＣｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量で３９％のピークを確認した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％～６２％、９分、カラム温度：３０℃）によって精製し、次いで凍結乾燥し、表題化合物（８４．７ｍｇ、８３．７１μｍｏｌ、１９．４８％収率、９３％純度）を淡黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋ Ｈ）＋＝９４１．７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝３．１、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１－７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．２３－７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６－４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．４０－４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７－３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８０－３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．９
５－２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．８１－２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．６２－２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．２２－２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．０６－１．８７（ｍ、６Ｈ）、１．８３－１．７２（ｍ、５Ｈ）、１．６４－１．４７（ｍ、６Ｈ）
実施例４４：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：４－（（２－（２－アジドエトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２）の合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホン酸（２ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＮ３（４５０ｍｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量で主要なピークを確認した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬｘ３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物（１．４０ｇ、粗製）を淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８７．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１５（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５－５．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７４－３．６６（ｍ、４Ｈ）、３．５５（ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９－３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．９９－２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．６９－２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．１２－２．０４（ｍ、１Ｈ）。
段階２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（４）の合成
メタノール （２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（プロフ－２－イン－１－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（９００ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の溶液にＣｕＳＯ４（７５０ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ、７２１．１５μＬ）、Ｌ－アスコルビル酸ナトリウム（１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）と４－（（２－（２－アジドエトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．２ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量で９０％のピークを確認した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～６２％、１４分、カラム温度：３０℃）によって精製し、次いで凍結乾燥し、表題化合物（１．５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、６３．５９％収率）を淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２５．５
段階３：４－（（２－（２－（４－（（４－アミノピペリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５）の合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（５００ｍｇ、８００．４０μｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量で８２％のピークを確認した。反応混合物を濃縮し、残渣を得て、表題化合物（４５０ｍｇ、粗製、２ＨＣｌ）を淡黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２５．４
段階４：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物４４）の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル
－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（２００ｍｇ、４２９．７１μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４４５．２０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、６００μＬ）と４－（（２－（２－（４－（（４－アミノピペリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３５０ｍｇ、５８５．７８μｍｏｌ、２ＨＣｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量で４６％のピークを確認した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水９０ｍＬ（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～５２％、７分、カラム温度：３０℃）によって精製し、次いで凍結乾燥し、表題化合物（１０１．３ｍｇ、０．０８８６ｍｍｏｌ、２０．６２％収率、９５％純度、ＴＦＡ）を淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９７２．７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１２（ｓ、１Ｈ）、９．９５－９．７２（ｍ、１Ｈ）、８．３５－８．０８（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７－７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、５．１１－５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．８８－４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．６２（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４－４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．１３－４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９４－３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８９－３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．６８－３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５１－３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．１２－２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．６８－２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．１６－１．８３（ｍ、６Ｈ）、１．７８－１．５３（ｍ、８Ｈ）。
実施例４５：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（（１－（２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（７５．３ｍｇ、６６．７７μｍｏｌ、１５．５４％収率、９４％純度、ＴＦＡ）を淡黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０６０．８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１０（ｓ、１Ｈ）、９．９１－９．７１（ｍ、１Ｈ）、８．３２－８．０９（ｍ、５Ｈ）、７．６２－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．１６－７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９－４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．６２－４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．４８－４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４－３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．９１－３．８９（ｍ、３Ｈ）、３．８６－３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．６４－３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５６－３．４４（ｍ、１２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．１４－２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．６７－２．５
３（ｍ、２Ｈ）、２．１１－１．９１（ｍ、６Ｈ）、１．７８－１．５５（ｍ、８Ｈ）。
実施例４６：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（（１－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－４－オキソブチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（４２．５ｍｇ、３６．８５μｍｏｌ、８．５８％収率、９４％純度、ＴＦＡ）を白色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９７０．２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１５（ｓ、１Ｈ）、９．９３－９．６７（ｍ、２Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８－８．１７（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３－７．１５（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５－４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４６－４．３
９（ｍ、２Ｈ）、４．１３－４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２－３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．３０－３．０３（ｍ、４Ｈ）、２．６５－２．５３（ｍ、４Ｈ）、２．２２－２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．１０－２．００（ｍ、２Ｈ）、２．００－１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８０－１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６６－１．５６（ｍ、４Ｈ）
実施例４７：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）アセトアミド）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（７．５ｍｇ、７
．４６μｍｏｌ、３．１９％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９８５．３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．４５－８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．１３－７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．５８－７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．２６－７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５－７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７－６．７４（ｍ、１Ｈ）、５．０２－４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．６３－４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．４１－５．３６（ｍ、１Ｈ）、４．３４－４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．１３－４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．００－３．８６（ｍ、６Ｈ）、３．８５－３．７１（ｍ、３Ｈ）、３．４４－３．４１（ｍ、３Ｈ）、２．９１－２．７１（ｍ、３Ｈ）、２．２８－２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．２４－２．０７（ｍ、３Ｈ）、１．８０－１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．６８－１．５９（ｍ、７Ｈ）。
実施例４８：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（（（１Ｒ、２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）メチル）シクロプロピル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：（１Ｒ、２Ｓ）－２－カルバモイルシクロプロパンカルボン酸（２）の合成
ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中の３－オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，４－ジオン（５ｇ、４４．６１ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で１６時間１００ｍＬ密封されたチューブで攪拌した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）によって出発物質が完全に消費されたことと、一つの新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（６．２ｇ、粗製）をオフホワイトの固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６ ）δ＝８．３７（ｂｒ ｓ、１Ｈ） 、６．８２－６．３８（ｍ、２Ｈ）、１．７１－１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．５９－１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．２０－１．１０（ｍ、１Ｈ）、１．１０－１．００（ｍ、１Ｈ）
段階２：ベンジル（（（１Ｓ、２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）カルバメート（３）の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（１Ｒ、２Ｓ）－２－カルバモイルシクロプロパンカルボン酸（６．２ｇ、４８．０２ｍｍｏｌ）の混合物にＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、４８．０２ｍＬ）を２０℃でＮ２下で滴下し、生成された混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でクエンチングし、６０℃で４時間撹拌した。水酸化ナトリウム（２Ｍ、７２．０３ｍＬ）とＣｂｚＣｌ（１２．２９ｇ、７２．０３ｍｍｏｌ、１０．２４ｍＬ）を前記反応混合物に２０℃で加え、６０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量でピークが検出されたことを確認した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ｍｅｔｈｏｄ：ＦＡ）に精製した後、凍結乾燥し、表題化合物（５．４ｇ、２２．４９ｍｍｏｌ、４６．８４％収率、９８％純度）を白色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２５８．４
段階３：（（１Ｒ、２Ｓ）－２－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）シクロプロピル）メチル４－メチルベンゼンスルホン酸（４）の合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のベンジル（（（１Ｓ、２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）カルバメート（２．７ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）の混合物にＴＥＡ
（３．４８ｇ、３４．４３ｍｍｏｌ、４．７９ｍＬ）とＴｏｓＣｌ（３．２８ｇ、１７．２１ｍｍｏｌ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～０／１）によって精製し、表題化合物（２．４ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、５３．７０％収率）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４１２．１
段階４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）シクロプロピル］メチル］－４－ピペリジル］カルバメート（５）の合成
ジオキサン（３０ｍＬ）中の（（１Ｒ、２Ｓ）－２－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）シクロプロピル）メチル４－メチルベンゼンスルホン酸とｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメート（１．６０ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）との混合物にＤＩＰＥＡ（２．３９ｇ、１８．４９ｍｍｏｌ、３．２２ｍＬ）とＮａＩ（１８４．７４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって（（１Ｒ、２Ｓ）－２－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）シクロプロピル）メチル４－メチルベンゼンスルホン酸が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１）によって精製し、表題化合物（１．４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、５１．１５％収率、９４％純度）を白色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１８．３
段階５：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（（１Ｒ、２Ｓ）－２－（アミノメチル）シクロプ
ロピル）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（６）の合成
メタノール （１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）シクロプロピル］メチル］－４－ピペリジル］カルバメート（１．４０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０．２ｇ、１０％純度）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物をメタノール
（６０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、表題化合物（９２０ｍｇ、粗製）を白色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８４．３
段階６：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（（１Ｒ、２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）メチル）シクロプロピル）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（８）の合成
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（０．８ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル（１－（（（１Ｒ、２Ｓ）－２－（アミノメチル）シクロプロピル）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（９０２．９０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）との混合物にＴＥＡ（８７９．２０ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ、１．２１ｍＬ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオンが完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を塩水（１５ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／４）によって精製し、表題化合物（８５０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、５３．８４％収率、９９％純度）を緑色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４０．２
段階７：４－（（（（１Ｓ、２Ｒ）－２－（（４－アミノピペリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（９）の合成
ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（（（１Ｒ、２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）メチル）シクロプロピル）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（８５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の混合物にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、８ｍＬ、２０．３２ｅｑ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（７６０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を緑色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４０．３
段階８：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（（（１Ｒ、２Ｓ）－２－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）メチル）シクロプロピル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物４８）の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル
－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（２００ｍｇ、４２９．７１μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１６３．３９ｍｇ、４２９．７１μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１１１．０８ｍｇ、８５９．４３μｍｏｌ、１４９．７０μＬ）を加えた。混合物を２０℃で１０分間攪拌し、ＤＭＦ（４ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（１１１．０８ｍｇ、８５９．４３μｍｏｌ、１４９．７０μＬ）中の４－（（（（１Ｓ、２Ｒ）－２－（（４－アミノピペリジン－１－イル）メチル）シクロプロピル）メチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２２６．６３ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）の溶液を２０℃で滴下した。生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を水（１２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１２ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８
１５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～４０％、１０分）によって精製し、分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３４％～５４％、７分）によって精製した後、凍結乾燥し、表題化合物（１０４ｍｇ、１００．７９μｍｏｌ、２３．４５％収率、９７％純度、ＴＦＡ）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８８７．２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．３３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．６４－７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３８－７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１６－７．０８（ｍ、２Ｈ）、５．１２－５．０６（ｍ、１Ｈ）、５．０４－４．９１（ｍ、２Ｈ）、４．２５－４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０－３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．２９－３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．９４－２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７９－２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．３８－２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．１７－２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．９９－１．６７（ｍ、８Ｈ）、１．６４－１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．３６－１．２６（ｍ、１Ｈ）、１．１７－１．１１（ｍ、１Ｈ）、０．５９－０．５１（ｍ、１Ｈ）
実施例４９：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）ホルムアミド（２）の合成
ギ酸エチル（３２．２４ｇ、４３５．１５ｍｍｏｌ、３５．００ｍＬ）中の２－（２－アミノエトキシ）エタノール（７ｇ、６６．５８ｍｍｏｌ、６．６７ｍＬ）の溶液を９０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物をパイロット（０．５ｇスケール）と合わせて濃縮し、表題化合物（８ｇ、６０．０８ｍｍｏｌ、９０．２４％収率）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１３４．１
段階２：２－（２－（メチルアミノ）エトキシ）エタノール（３）の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬＡＨ（２．５７ｇ、６７．６０ｍｍｏｌ）の混合物にＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）ホルムアミド（６ｇ、４５．０６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、生成された混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）で反応が完了したことを確認した。混合物を水（２．５ｍＬ）、水中２．５ｍＬの１５％水酸化ナトリウム、及び水（７．５ｍＬ）の順にクエンチングした。混合物を２５℃で３０分間攪拌し、混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、表題化合物（９．７ｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。
段階３：ベンジル（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）（メチル）カルバメート（４）の合成
ＴＨＦ（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の２－（２－（メチルアミノ）エトキシ）エタノール（９．７ｇ、８１．４０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２２．５０ｇ、１６２．８０ｍｍｏｌ）との混合物にＣｂｚＣｌ（２０．８３ｇ、１２２．１０ｍｍｏｌ、１７．３６ｍＬ）を加え、生成された混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物をパイロット（１．３ ｇスケール）と合わせて、水（１００ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって精製し、表題化合物（７．６ｇ、３０．００ｍｍｏｌ、３６．８６％収率）を黄色の油状物として得た。
段階４：２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホン酸（５）の合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のベンジル（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）（メチル）カルバメート（７．６ｇ、３０．００ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（９．１１ｇ、９０．０１ｍｍｏｌ、１２．５３ｍＬ）との混合物にＴｏｓＣｌ（８．５８ｇ、４５．０１ｍｍｏｌ）を加え、生成された混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって精製し、表題化合物（７．６ｇ、１４．９２ｍｍｏｌ、４９．７３％収率、８０％純度）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０８．１
段階５：ベンジル（２－（２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメート（６）の合成
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホン酸（４ｇ、７．８５ｍｍｏｌ、８０％純度）とｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（２．３６ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）との混合物にＮａＩ（１１７．７１ｍｇ、７８５．３１μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．０３ｇ、１５．７１ｍｍｏｌ、２．７４ｍＬ）を加え、生成された混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（１．８ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、５１．５７％収率、９８％純度）を黄色
の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３６．１
段階６：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２－（メチルアミノ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（７）の合成
メタノール （２０ｍＬ）中のベンジル（２－（２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）（メチル）カルバメート（１．８ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０．２ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、１０％純度）を加え、生成された混合物を２０℃で１２時間Ｈ２（１５ ｐｓｉ）下で撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物を濾過し、濃縮し、表題化合物（１．２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、９６．３３％収率）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０２．２
段階７：ｔ ｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［２－［２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル－メチル－アミノ］エトキシ］エチル］－４－ピペリジル］カルバメート（９）の合成
ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２－（メチルアミノ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）とベンジル（２－ブロモエチル）カルバメート（１．０３ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）との溶液にＮａＩ（４９．７３ｍｇ、３３１．７６μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（８５７．５５ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ）を加え、生成された混合物を８０℃で１２時間撹拌た。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物をパイロット（０．２ｇスケール）と合わせて濃縮した。残渣を逆相カラム（ｍｅｔｈｏｄ：ＦＡ、ＭｅＣＮ／水）によって精製し、表題化合物（０．９ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、５３．２８％収率、９４％純度）を赤色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７９．４
段階８：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２－（（２－アミノエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１０）の合成
メタノール （１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［２－［２－［２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル－メチル－アミノ］エトキシ］エチル］ －４－ピペリジル］カルバメート（０．９ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０．１ｇ、１０％純度）を加え、生成された混合物を２０℃で１２時間Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物を濾過し、濃縮し、表題化合物（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、７７．１９％収率）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５．２
段階９：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２－（（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１１）の合成
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（０．３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２－（（２－アミノエチル）（メチル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（３４０ｍｇ、９８６．９６μｍｏｌ）との溶液にＴＥＡ（３２９．７０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、４５３．５１μＬ）を加え、生成された混合物を６０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）によって反応が完了したことを確認した。混合物をパイロット（５０ｍｇスケール）と合わせて、水
（３０ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）によって精製し、表題化合物（０．１２ｇ、１９３．７７μｍｏｌ、１７．８４％収率、９７％純度）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０１．３
段階１０：４－（（２－（（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１２）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２－（（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１２０ｍｇ、１９９．７７μｍｏｌ）の混合物にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を加え、生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物を濃縮し、表題化合物（１１０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色の油状物として得た。
段階１１：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物４９）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（（２－（（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）（メチル）アミノ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１１０ｍｇ、２０４．８２μｍｏｌ、ＨＣｌ）と４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（９５．３３ｍｇ、２０４．８２μｍｏｌ）との溶液にＨＡＴＵ（１５５．７６ｍｇ、４０９．６５μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１０５．８９ｍｇ、８１９．２９μｍｏｌ、１４２．７１μＬ）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物に水（２０ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００Ｃ１８ μＬｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５０％、１０分）によって精製し、溶離液を凍結乾燥した。固体をＤＭＦに溶解させ、ＤＩＰＥＡで混合物のｐＨを８に調整し、生成された混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％～７６％、８分）、次いで分取ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝６／１）で再精製し、表題化合物（１０．７ｍｇ、１０．６１μｍｏｌ、１５．０３％収率、９４％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９４８．３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝ １１．０９（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８６－７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．５８－７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ
＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５－６．７１（ｍ、１Ｈ）、５．０７－５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８４－４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．１１－４．０３（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７３－３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．５２－３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．９１－２．８０（ｍ、３Ｈ）、２．６５－２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．５８－２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．４５－２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．０１－１．９８（ｍ、６Ｈ）、１．７７－１．７２（ｍ、５Ｈ）、１．７０－１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．４９－１．４１（ｍ、３Ｈ）。
実施例５０：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（６９ｍｇ、６９．３７μｍｏｌ、１８．１８％収率、９４％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９３５．４．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．２９（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１
Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７－６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８－６．６０（ｍ、１Ｈ）、５．３３－５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．８８－４．７２（ｍ、２Ｈ）、４．０４－３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８７－３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２－３．５３（ｍ、６Ｈ）、３．３７－３．３０（ｍ、５Ｈ）、２．９１－２．６１（ｍ、５Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７－２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．０８－１．９５（ｍ、５Ｈ）、１．７７－１．６３（ｍ、５Ｈ）、１．５５－１．４７（ｍ、３Ｈ）。
実施例５１：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（４５．６ｍｇ、３６．８９μｍｏｌ、９．０３％収率、９２％純度、ＴＦＡ塩）を褐色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０２３．３．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．２９（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３－８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．５５－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ
、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５－５．００（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．０１－３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．８３－３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．７４－３．６２（ｍ、１６Ｈ）、３．５３－３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．４４－３．３５（ｍ、７Ｈ）、３．１９－３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．９２－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７５－２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．３５－２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．１８－２．０２（ｍ、４Ｈ）、１．９８－１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．７８－１．６７（ｍ、４Ｈ）。
実施例５２及び５３：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（１５（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イン－１－イル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド及び４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（１５（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデシル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：４－ヨードイソベンゾフラン－１，３－ジオン（２）の合成
Ａｃ２Ｏ（１００ｍＬ）中の３－ヨードフタル酸（２５ｇ、８５．６１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を石油エーテル（４０ｍＬｘ５）で洗浄し、真空下で乾燥し、表題化合物（２２．４ｇ、粗製）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２９６．２
段階２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヨードイソインドリン－１，３－ジオン（３）の合成
酢酸（１００ｍＬ）中の４－ヨードイソベンゾフラン－１，３－ジオン（１０ｇ、３６．４９ｍｍｏｌ）の溶液に３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（６．６１ｇ、４０．１４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、ＮａＯＡｃ（３．５９ｇ、４３．７９ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル）によって反応が完了したことを確認した。反応混合物を濾過し、ケーキを水（１００ｍＬｘ３）で洗浄し、真空下で乾燥し、表題化合物（１３ｇ、粗製）を黒色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．２（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、７．５８（ｄ 、Ｊ＝７．６、１Ｈ）、５．１８－５．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９６－２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６３－２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．０９－２．０５（ｍ、１Ｈ）。
段階３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（１－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イン－１５－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４）の合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヨードイソインドリン－１，３－ジオン（２ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）と２－［２－ ［２－（２－プロプ－２－イノキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エタノール（１．８１ｇ、７．
８１ｍｍｏｌ）との混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８０．９７ｍｇ、５２０．６７μｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９８．３２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（５．２７ｇ、５２．０７ｍｍｏｌ、７．２５ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で０．５時間マイクロ波、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、７８．６４％収率）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８９．１
段階４：１５－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イン－１－イル４－メチルベンゼンスルホン酸（５）の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（１－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イン－１５－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．２４ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ、１．７１ｍＬ）との混合物にＴｏｓＣｌ（１．１７ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル）に精製し、表題化合物（１．８ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、６０．８８％収率、８９％純度）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４３．１
段階５：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（１５（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イン－１－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（６）の合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中の１５－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イン－１－イル４－メチルベンゼンスルホン酸（１ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（４６７．４５ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）との溶液にＮａＩ（２３．３２ｍｇ、１５５．６０μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４０２．２１ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、５４２．０６μＬ）を加え、生成された混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）によって反応が完了したことを確認した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール＝１０／１）によって精製し、表題化合物（０．９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、８２．７８％収率、９６％純度）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７１．２
段階６：４－（１－（４－アミノピペリジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イン－１５－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（７）の合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（１５－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イン－１－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（０．９ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、生成された混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（０．８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、９８．２１％収率、ＨＣｌ）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７１．２
段階７：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（１５－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イン－１－イル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物５２）の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（３００ｍｇ、６４４．５７μｍｏｌ）、４－（１－（４－アミノピペリジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデカ－１４－イン－１５－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３９１．３２ｍｇ、６４４．５７μｍｏｌ、ＨＣｌ）とＨＡＴＵ（４９０．１７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）との溶液にＤＩＰＥＡ（２４９．９１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、３３６．８１μＬ）を加え、生成された混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物に水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８１５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％～５７％、１０分）によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物（２２９．４ｍｇ、２１８．５７μｍｏｌ、３３．９１％収率、９７％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０１８．６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１５（ｓ、１Ｈ）、９．３８－９．０９（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２８－８．０８（ｍ、３Ｈ）、７．９４－７．８３（ｍ、３Ｈ）、７．２６－７．１４（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５－４．４７（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４－３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９４－３．８９（ｍ、３Ｈ）、３．８０－３．７０（ｍ、４Ｈ）、３．６４－３．５３（ｍ、１２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．９５－２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６５－２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．１０－２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．８７－１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．５７－１．４７（ｍ、４Ｈ）。
段階８：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（１５－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサペンタデシル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物５３）の合成
酢酸エチル（５ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（１５（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）－３，６，９，１
２－テトラオキサペンタデカ－１４－イン－１－イル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（７０ｍｇ、６８．７６μｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％純度）を加え、生成された混合物を２５℃で１２時間Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物をパイロット（５０ｍｇスケール）と合わせて、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１９％～４９％、分）によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物（２３ｍｇ、２１．６０μｍｏｌ、３１．４２％収率、９６％純度 、ＦＡ塩）を白色の固体物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０２２．７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６ ）δ＝１１．１２（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝３．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０－７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．７２－７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８－５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８７－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７９－３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５３－３．４８（ｍ、１８Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．１０－３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９５－２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．６５－２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．４８－２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．１１－２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９９－１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８９－１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．８０－１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．６１－１．５２（ｍ、４Ｈ）。
実施例５４：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（３６．２ｍｇ、３６．３５μｍｏｌ、６．２９％収率、９８％純度、ＦＡ塩）を白色の固体物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９３０．３.
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８６－７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１ ５－５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．９８－４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．６６－５．４７（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、４．０８－３．９９（ｍ、５Ｈ）、３．９７－３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．９１－３．７４（ｍ、５Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．２ ５－３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．０７－２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．９４
－２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．８１－２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．１８－２．０９（ｍ、４Ｈ）、１．９０－１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．７６－１．６５（ｍ、４Ｈ）。
実施例５５：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）プロポキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１１８．１ｍｇ、１２１．３９μｍｏｌ、４２．３３％収率、９６％純度）を白色の固体物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９３４．７.
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１３（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．９０－７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．８１－７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．７２－７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６－５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．８７－４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７６－３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．５４－３．４５（ｍ、６Ｈ）、３．４２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７－２．７７（ｍ、３Ｈ）、２．６７－２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．４５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６－１．９３（ｍ、４Ｈ）、１．８９－１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．７９－１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６７－１．５０（ｍ、６Ｈ）。
実施例５６：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）アセトアミド（２）の合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）酢酸（６．９５ｇ、２０．９３ｍｍｏｌ）と２－（２－アミノエトキシ）エタノール（２．０ｇ、１９．０２ｍｍｏｌ、１．９０ｍＬ）との溶液にＥＤＣＩ（５．４７ｇ、２８．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．８６ｇ、２８．５３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１１．５５ｇ、１１４．１４ｍｍｏｌ、１５．８９ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件、ＭｅＣＮ、水）によって精製し、表題化合物（５．６ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ、７０．１９％収率）を灰色の固体物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２０．０
段階２：２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）エトキシ）４－メチルベンゼンスルホン酸エチル（３）の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）アセトアミド（２．５ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（７２３．８４ｍｇ、７．１５ｍｍｏｌ、９９５．６５μＬ）とＴｏｓＣｌ（１．３６ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物を濾過し、濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、溶離液２０～６０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠６０ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（２．０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、８０．００％収率）を灰色の固体物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７４．０
段階３：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（４）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中の２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）エトキシ）４－メチルベンゼンスルホン酸エチル（３５０ｍｇ、６１０．２１μｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（１８３．３２ｍｇ、９１５．３２μｍｏｌ）との溶液にＮａＩ（９．１５ｍｇ、６１．０２μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（７８．８７ｍｇ、６１０．２１μｍｏｌ、１０６．２９μＬ）を加え、生成された混合物を６０℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液３０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠６０ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（１６６ｍｇ、２７５．９１μｍｏｌ、４５．２２％収率）を白色の固体物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０２．２
段階４：Ｎ－（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）－２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド（５）の合成
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－ ４－イル）オキシ）アセトアミド）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１６６ｍｇ、２７５．９１μｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）を加え、生成された混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥＡ／メタノール ＝１０：１）によって反応が完了したことを確認した。混合物を濃縮し、表題化合物（１５０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を白色の固体物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０２．２
段階５：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ
－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物５６）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ－（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）－２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド（１５０ｍｇ、２７８．８１μｍｏｌ、ＨＣｌ）と４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（１２９．７７ｍｇ、２７８．８１μｍｏｌ）との溶液にＨＡＴＵ（２１２．０３ｍｇ、５５７．６３μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１０８．１０ｍｇ、８３６．４４μｍｏｌ、１４５．６９μＬ）を加え、生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物に水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ μＬｔｒａ１５０＊５０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％～４８％、１０分）によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物（１１４ｍｇ、１１８．９３μｍｏｌ、４２．６６％収率、９９％純度、ＦＡ）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９４９．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１３（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝７．５、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、５．１８－５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．８９－４．７７（ｍ、３Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、４Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３－３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．２９－３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．９６－２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６５－２．５２（ｍ、５Ｈ）、２．１３－１．９３（ｍ、５Ｈ）、１．８２－１．５５（ｍ、７Ｈ）。
実施例５７：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）－２－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデカン－１４－イル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド（２）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）酢酸（１．８９ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）と２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エタノール（１ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）との溶液にＥＤＣＩ（１．４９ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．０５ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（３．１４ｇ、３１．０５ｍｍｏｌ、４．３２ｍＬ）を加え、生成された混合物２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物を逆相カラム（０．１％ＦＡ条件、ＭｅＣＮ／水）によ
って精製し、表題化合物（１．６３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、６１．４５％収率、９９％純度）を白色の固体物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０８．１
段階２：１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）－２－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデカン－１４－イル４－メチルベンゼンスルホン酸（３）の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（２－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アセトアミド（１．６３ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＴｏｓＣｌ（１．２２ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（９７５．０２ｍｇ、９．６４ｍｍｏｌ、１．３４ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で４０時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質の一部が残っていることを確認した。反応物にＴｏｓＣｌ（１．２２ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（９７５．０２ｍｇ、９．６４ｍｍｏｌ、１．３４ｍＬ）を加え、生成された混合物を２５℃で４０時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、酢酸エチル／メタノール ＝１／０～１０／１）によって精製し、表題化合物（１．５６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ、６３．８６％収率、８７％純度）を白色の固体物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６２．１
段階３：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）－２－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデカン－１４－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（４）の合成
ジオキサン（１５ｍＬ）中の１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）－２－オキソ－６， ９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデカン－１４－イル４－メチルベンゼンスルホン酸（１．５６ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（７０８．２８ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）との溶液にＮａＩ（３５．３４ｍｇ、２３５．７７μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３０４．７１ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、４１０．６６μＬ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、酢酸エチル／メタノール ＝１／０～１０／１）によって精製し、表題化合物（１．１５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、６６．４７％収率、９４％純度）を赤色の固体物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６９０．３
段階４：Ｎ－（２－（２－（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）－２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド（５）の合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）－２－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデカン－１４－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１．１５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０．０３ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（１．１ｇ、粗製、ＨＣｌ）を白色の固体物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９０．２
段階５：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）－２－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデカン－１４－イル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物５７）の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ－（２－（２－（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）－２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド（２５０ｍｇ、３９９．３０μｍｏｌ、ＨＣｌ）と４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（１８５．８４ｍｇ、３９９．３０μｍｏｌ）との溶液にＨＡＴＵ（３０３．６５ｍｇ、７９８．６０μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１５４．８２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、２０８．６５μＬ）を加え、生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物に水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ μＬｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％－４８％、１０分）によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物（１７０．３ｍｇ、１６２．５７μｍｏｌ、４０．７１％収率、９９％純度、ＦＡ）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０３７．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１３（ｓ、１Ｈ）、９．５３－９．０３（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７－５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．８８－４．７６（ｍ、３Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２－３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．６１－３．５２（ｍ、９Ｈ）、３．５０－３．４６（ｍ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．２１－３．００（ｍ、４Ｈ）、２．９７－２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．７１－２．５３（ｍ、５Ｈ）、２．１３－１．９０（ｍ、５Ｈ）、１．７８－１．５７（ｍ、７Ｈ）。
実施例５８：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）－２－オキソ－６，９，１２，１５，１８，２１，２４－ヘプタオキサ－３－アザヘキサコサン－２６－イル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（４３．２ｍｇ、３１．２５μｍｏｌ、９．７０％収率、９６％純度、ＴＦＡ）を白色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１２１３．７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１１（ｓ、１Ｈ）、９．５２－９．２９（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２８－８．２４（ｍ、１Ｈ）、８．２３－８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５－７．１６（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６－４．７８（ｍ
、３Ｈ）、４．１３－４．０５（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７７－３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６１－３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３－３．４７（ｍ、２２Ｈ）、３．４７－３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９－３．２５（ｍ、２Ｈ）、３．２１－３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９４－２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６４－２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．０７－２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．９９－１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．８６－１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．６８－１．５７（ｍ、４Ｈ）。
実施例５９：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（５－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）ペンチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：ベンジル（５－ヒドロキシペンチル）カルバメート（２）の合成
ＴＨＦ（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）中の５－アミノペンタン－１－オール（１０ｇ、９６．９３ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（２４．４３ｇ、２９０．８０ｍｍｏｌ、
１１．３１ｍＬ）との溶液にＣｂｚＣｌ（２１．５０ｇ、１２６．０２ｍｍｏｌ、１７．９１ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量を有する一つのピーク（６０％）を確認した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、表題化合物（２２ｇ、粗製）を無色の油状物として得た。
段階２：５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンチル４－メチルベンゼンスルホン酸（３）の合成
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のベンジル（５－ヒドロキシペンチル）カルバメート（１０ｇ、４２．１４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（８．５３ｇ、８４．２８ｍｍｏｌ、１１．７３ｍＬ）とＴｏｓＣｌ（１０．４４ｇ、５４．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量を有する一つのピーク（７２％）を確認した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、ＰＥ／酢酸エチル＝１０／１～３／１）によって精製し、表題化合物（７．８ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ、４１．６１％収率、８８％純度）を無色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９２．１
段階３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［５－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル］－４－ピペリジル］カルバメート（５）の合成
ジオキサン（６０ｍＬ）中の５－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ペンチル４－メチルベンゼンスルホン酸（５ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（３．３３ｇ、１６．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４．９５ｇ、３８．３２ｍｍｏｌ、６．６７ｍＬ）とＮａＩ（１９１．４５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳによって出発物質が残っていることを確認した。さらに３ ｇの反応物を加え、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＦＡ）に精製し、表題化合物（５ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ、９３．３１％収率）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２０．２
段階４：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－アミノペンチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（６）の合成
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［５－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンチル］－４－ピペリジル］カルバメート（５ｇ、１１．９２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％純度）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を２０℃で１６時間Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／メタノール ＝１０／１）によって出発物質が消費されたことを確認した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、表題化合物（３．４ｇ、粗製）を無色の油状物 として得た。
段階５：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）ペンチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（８）の合成
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）酢酸（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ
）とｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－アミノメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（５１５．４２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）との溶液にＨＡＴＵ（６８６．６１ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（５８３．４６ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、７８６．３４μＬ）を加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量を有する一つの主要なピークを確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物（１ｇ、粗製）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６００．２
段階６：Ｎ－（５－（４－アミノピペリジン－１－イル）ペンチル）－２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド（９）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（５－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）ペンチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４１６．８９μＬ）に溶解させて反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量を有する一つの主要なピークを確認した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（１ｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５００．４
段階７：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（５－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）ペンチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物５９）の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（２５０ｍｇ、５３７．１４μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（２０４．２４ｍｇ、５３７．１４μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１３８．８４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１８７．１２μＬ）を加えた。混合物を２０℃で１０分間攪拌し、ＤＭＦ（４ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１３８．８４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１８７．１２μＬ）中のＮ－（５－（４－アミノピペリジン－１－イル）ペンチル）－２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド（５７５．８４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の溶液を加え、生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を塩水（１５ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～４８％、１０分）によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物（８２．２ｍｇ、７８．１２μｍｏｌ、１４．５４％収率、９０％純度、ＦＡ塩）を白色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９４６．７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４１（ｄ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、１
Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝７．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｓ、２Ｈ）、４．１８－４．００（ｍ、３Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．５２－３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．３９－３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．０３－２．６７（ｍ、７Ｈ）、２．２３－２．０６（ｍ、５Ｈ）、１．９１－１．６３（ｍ、１２Ｈ）、１．４９－１．３９（ｍ、２Ｈ）。
実施例６０：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（３－（（７－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）ヘプチル）アミノ）－３－オキソプロピル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：ベンジル３－ブロモプロパノアート（２）の合成
ヘキサン（１００ｍＬ）中の３－ブロモプロパン酸（５ｇ、３２．６９ｍｍｏｌ、３．３８ｍＬ）とフェニルメタノール（４．５９ｇ、４２．４９ｍｍｏｌ、４．４２ｍＬ）との混合物にＴｓＯＨ（２８１．４２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって出発物質が完全に消費されたことと、２つの新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１）によって精製し、表題化合物（７．８ｇ、３２．０９ｍｍｏｌ、９８．１７％収率）を白色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．４４－７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）
段階２：ベンジル３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）ブロモプロパノアート（３）の合成
ジオキサン（８０ｍＬ）中のベンジル３－ブロモプロパノアート（７．８ｇ、３２．０９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメート（７．７１ｇ、３８．５０ｍｍｏｌ）との混合物にＤＩＰＥＡ（１２．４４ｇ、９６．２６ｍｍｏｌ、１６．７７ｍＬ）、ＮａＩ（９６１．９０ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／２）によって精製し、表題化合物（９．３ｇ、２５．６６ｍｍｏｌ、７９．９７％収率）をオレンジ色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３．４
段階３：３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパン酸（ＩＮＴ１）の合成
メタノール （１００ｍＬ）中のベンジル３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）ブロモプロパノアート（９．３ｇ、２５．６６ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１ｇ、１０％純度）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、表題化合物（６．７ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ、９５．８８％収率）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７３．２
段階４：ベンジル（７－アミノヘプチル）カルバメート（ＩＮＴ２）の合成
ＤＣＭ（３９６ｍＬ）中のヘプタン－１，７－ジアミン（９ｇ、６９．１１ｍｍｏｌ）の溶液にメタノール （３９６ｍＬ）を５℃で加えた後、メタノール （３９６ｍＬ）中のＣｂｚＣｌ（１０．６１ｇ、６２．２０ｍｍｏｌ、８．８４ｍＬ）の溶液を５℃で滴下し、生成された混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ｍｅｔｈｏｄ：０．１％ＦＡ、ＭｅＣＮ／水）によって精製し、表題化合物（４．１ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ、２１．７７％収率、９７％純度）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６５．４
段階５：ベンジル（７－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）ヘプチル）カルバメート（６）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１
，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）酢酸（１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、ベンジル（７－アミノヘプチル）カルバメート（１．０３ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８６５．４３ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６１０．０１ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９１３．６３ｍｇ、９．０３ｍｍｏｌ、１．２６ｍＬ）の混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を塩水（２０ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～０／１）によって精製し、表題化合物（１．７ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、８８．８４％収率、９１％純度）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７９．２
段階６：Ｎ－（７－アミノヘプチル）－２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド（７）の合成
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のベンジル（７－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）ヘプチル）カルバメート（１．７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳＩ（１．７６ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ）を２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。ＴＥＡ（８９１．９０ｍｇ、８．８１ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ）を反応混合物に２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ； 移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６％～３６％、１０分）によって精製した後、凍結乾燥し、表題化合物（９２０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、７０．４５％収率）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４５．２
段階７：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（（７－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）ヘプチル）アミノ）－３－オキソプロピル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（８）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）プロパン酸（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）とＮ－（７－アミノヘプチル）－２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド（８１６．０４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）との溶液にＥＤＣＩ（５２７．９３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３７２．１２ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（５５７．３３ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ、７６６．６２μＬ）を２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を水（１５ｍ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を塩水（１５ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１～ジクロロメタン／メタノール＝１／０～１０／１）によって精製し、表題化合物（１．１ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、７８．０２％収率、９１％純度）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６９９．２
段階８：３－（４－アミノピペリジン－１－イル）－Ｎ－（７－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）ヘプチル）プロパンアミド（９）の合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（３－（（７－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）ヘプチル）アミノ）－３－オキソプロピル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１．１ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の混合物にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（１ｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９９．２
段階９：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（３－（（７－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）ヘプチル）アミノ）－３－オキソプロピル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物６０）の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（２００ｍｇ、４２９．７１μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１７９．７３ｍｇ、４７２．６９μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１１１．０８ｍｇ、８５９．４３μｍｏｌ、１４９．７０μＬ）を加えた。混合物を２０℃で１０分間攪拌し、ＤＭＦ（４ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（１１１．０８ｍｇ、８５９．４３μｍｏｌ、１４９．７０μＬ）中の３－（４－アミノピペリジン－１－イル）－Ｎ－（７－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）ヘプチル）プロパンアミド（３２７．５２ｍｇ、粗製 、ＨＣｌ）の溶液を加え、生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を水（１２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１２ｍＬｘ３）を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３４％～５４％、７分）に精製した後、凍結乾燥し、表題化合物（４８．５ｍｇ、４０．９７μｍｏｌ、９．５３％収率、９８％純度、ＴＦＡ）を白色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０４６．７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．３４（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．８５－７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．４ Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２－４．９４（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、４．２５－４．１４（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．７９－３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５６－３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４６－３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．２４－３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．９６－２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｓ、１Ｈ）、２．７６－２．７０（ｍ、３Ｈ）、２．３８－２．２１（ｍ、２Ｈ）
、２．１９－２．０４（ｍ、４Ｈ）、１．９９－１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．８５－１．７８（ｍ、２Ｈ）、 １．７６－１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．６２－１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．４４－１．２８（ｍ、６Ｈ）。
実施例６１：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（３－（（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）メチル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：ベンジル３－（ヒドロキシメチル）ベンジルカルバメート（２）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）中の（３－（アミノメチル）フェニル）メタノール（１ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸ナトリウム（１．５５ｇ、１４．５８ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。次いでＣｂｚＣｌ（１．３７ｇ、８．０２ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ）を２０℃で滴下し、生成された混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって（３－（アミノメチル）フェニル）メタノールが完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素 、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）によって精製し、表題化合物（１．７ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、８０．８０％収率、９４％純度）を白色の固体物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２９４．３
段階２：ベンジル３－（クロロメチル）ベンジルカルバメート（３）の合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のベンジル３－（ヒドロキシメチル）ベンジルカルバメート（１．７ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の混合物にＳＯＣｌ２（１．１２ｇ、９．４０ｍｍｏｌ、６８１．８１μＬ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって出発物質が完全に消費されたことと、一つの新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（１．６ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、８８．１３％収率）を白色の固形物として得た。
段階３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］－４－ピペリジル］カルバメート（４）の合成
ＡＣＮ（２０ｍＬ）中のベンジル３－（クロロメチル）ベンジルカルバメート（１．６ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（１．４４ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）との混合物に炭酸カリウム（２．２９ｇ、１６．５７ｍｍｏｌ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／４）によって精製し、表題化合物（２．４ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、９５．８２％収率）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４．３
段階４：ベンジル３－（（４－アミノピペリジン－１－イル）メチル）ベンジルカルバメート（５）の合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）フェニル］メチル］－４－ピペリジル］カルバメート（２．４ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の混合物にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（２．１ｇ、粗製、ＨＣｌ）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５４．４
段階５：ベンジル３－（（４－（４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－
５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド）ピペリジン－１－イル）メチル）ベンジルカルバメート（６）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（０．７ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（６２９．０５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３８８．７６ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、５２３．９４μＬ）を加えた。反応混合物を２０℃で１０分間攪拌し、ＤＭＦ（５ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（３８８．７６ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、５２３．９４μＬ）中のベンジル３－（（４－アミノピペリジン－１－イル）メチル）ベンジルカルバメート（８２１．０１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）との溶液に加えた。生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を塩水（２０ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／２）によって精製し、表題化合物（３６２ｍｇ、４２４．８９μｍｏｌ、２８．２５％収率、９４％純度）を白色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８０１．４
段階６：Ｎ－（１－（３－（アミノメチル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（７）の合成
ＡＣＮ（２ｍＬ）中のベンジル３－（（４－（４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド）ピペリジン－１－イル）メチル）ベンジルカルバメート（３６０ｍｇ、４４９．５１μｍｏｌ）の混合物に一度にＴＭＳＩ（１７９．８９ｍｇ、８９９．０３μｍｏｌ、１２２．３７μＬ）を２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が残っていると、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。ＴＭＳＩ（８９．９４ｍｇ、４４９．５１μｍｏｌ、６１．１９μＬ）を反応混合物に２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量が検出されたことを確認した。ＴＥＡ（１３６．４６ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１８７．７０μＬ）を反応混合物に２０℃で加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（３３０ｍｇ、粗製）をオレンジ色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６７．３
段階７：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（３－（（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）メチル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物６１）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）酢酸（１５０ｍｇ、４５１．４５μｍ
ｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１８８．８２ｍｇ、４９６．５９μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１７５．０４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２３５．９０μＬ）を加えた。混合物を２０℃で１０分間攪拌し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ－（１－（３－（アミノメチル）ベンジル）ピペリジン－４－イル）－４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ） －２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（３１６．０５ｍｇ、４７４．０２μｍｏｌ）の溶液を加え、生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を水（１２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１２ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８
７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～５２％、７分）に精製した後、凍結乾燥し、２つのバッチの生成物を５９％と４２％の純度で得た。これらを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％～７６％、１０分）で再精製し、溶離液を合わせて凍結乾燥し、ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣで７５％純度の生成物を得た。これを分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～５２％、７分）に再精製した後、凍結乾燥し、表題化合物（９．５ｍｇ、９．５９μｍｏｌ、２．１２％収率、９９％純度 、ＴＦＡ）を白色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９８１．２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．３３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８５－７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１－７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８－４．９３（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｓ、２Ｈ）、４．４４－４．３２（ｓ、２Ｈ）、４．２８－４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３－２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７８－２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７－２．０３（ｍ、４Ｈ）、１．９１－１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．７７－１．６４（ｍ、４Ｈ）。
実施例６２：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（（５－（（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）メチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成

段階１：２－（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２）の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（５－ブロモ－３－ピリジル）メタノール（７ｇ、３７．２３ｍｍｏｌ）、フタルイミド（５．４８ｇ、３７．２３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１４．６５ｇ、５５．８４ｍｍｏｌ）の混合物にＤＥＡＤ（９．７３ｇ、５５．８４ｍｍｏｌ、１０．１５ｍＬ）を０℃でＮ２下で滴下し、生成された混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を塩水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～４／１）によって精製し、表題化合物（８．２ｇ、２５．８６ｍｍｏｌ、６９．４６％収率）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１７．０
段階２：（５－ブロモピリジン－３－イル）メタンアミン（３）の合成
ＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の２－（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（８．２ｇ、２５．８６ｍｍｏｌ）の混合物にヒドラジン水和物（１５．２３ｇ、２５８．５６ｍｍｏｌ、１４．７８ｍＬ、８５％純度）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を８０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によって出発物質が完全に消費されたことと、一つの新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物をＥｔＯＨ（１６０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１６０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、表題化合物（７．２ｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。
段階３：ベンジル（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル）カルバメート（４）の合成
ＴＨＦ（７０ｍＬ）及び水（３５ｍＬ）中の（５－ブロモピリジン－３－イル）メタンアミン（７．２ｇ、３８．５０ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（１０．６４ｇ、７６
．９９ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。次いでＣｂｚＣｌ（７．２２ｇ、４２．３４ｍｍｏｌ、６．０２ｍＬ）を２０℃で滴下し、生成された混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（７０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）によって精製し、表題化合物（４．４ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ、３２．０３％収率、９０％純度）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２１．０
段階４：メチル５－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ニコチネート（５）の合成
メタノール （５０ｍＬ）中のベンジル（（５－ブロモピリジン－３－イル）メチル）カルバメート（４．４ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０１．２２ｍｇ、６８５．００μｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．１６ｇ、４１．１０ｍｍｏｌ、５．７２ｍＬ、３ｅｑ）を加えた。懸濁液を真空下で脱気し、ＣＯに数回パージした。混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）下で８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物をメタノール （２００ｍＬ）によって希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）によって精製し、表題化合物（３．４２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、７１．４９％収率、８６％純度）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０１．１
段階５：ベンジル（（５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル）カルバメート（６）の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（５５４．３２ｍｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル５－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ニコチネート（３．４ｇ、９．７４ｍｍｏｌ、８６％純度）の溶液を０℃で滴下し、生成された混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）によって出発物質が完全に消費されたことと、一つの新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物を水（１ｍＬ）、水酸化ナトリウム（１５％ａｑ、１ｍＬ）と水（３ｍＬ）にクエンチングした。反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、表題化合物（３ｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７３．３
段階６：ベンジル（（５－（クロロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）カルバメート（７）の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のベンジル（（５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）メチル）カルバメート（２．８ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）の混合物にＳＯＣｌ２（１．４７ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ、８９５．１３μＬ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（３ｇ、粗製）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９１．３
段階７：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［［５－（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）－３－ピリジル］メチル］－４－ピペリジル］カルバメート（８）の合成
ＡＣＮ（３０ｍＬ）中のベンジル（（５－（クロロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）カルバメート（２．７ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメート（２．２３ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（３．８５ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を６０℃で４時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１）によって精製し、表題化合物（３．７ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、８０．６４％収率、９２％純度）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．４
段階８：ベンジル（（５－（（４－アミノピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）メチル）カルバメート（９）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［［５－（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）－３－ピリジル］メチル］－４－ピペリジル］カルバメート（１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（９１０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）をオレンジ色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５．３
段階９：ベンジル（（５－（（４－（４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド）ピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）メチル）カルバメート（１１）の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（５２５．２４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（４７２．０１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２９１．７１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、３９３．１４μＬ）を加えた。混合物を２０℃で１０分間攪拌し、ＤＭＦ（４ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（２９１．７１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、３９３．１４μＬ）中のベンジル（（５－（（４－アミノピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）メチル）カルバメート（４００．００ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）の溶液を加え、生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を水（１２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１２ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を塩水（１２ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～０／１～ジクロロメタン／メタノール＝１／０～１０／１）によって精製し、表題化合物（４２６ｍｇ、５３１．２７μｍｏｌ、４７．０８％収率）をオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ ）＋＝８０２．１
段階１０：Ｎ－（１－（（５－（アミノメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－ ５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（１２）の合成
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中のベンジル（（５－（（４－（４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド）ピペリジン－１－イル）メチル）ピリジン－３－イル）メチル）カルバメート（４２６ｍｇ、５３１．２７μｍｏｌ）の混合物にＴＭＳＩ（１５９．４５ｍｇ、７９６．９０μｍｏｌ、１０８．４７μＬ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。ＴＥＡ（１６１．２８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、２２１．８４μＬ）を反応混合物に２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：７％～３７％、１０分）によって精製した後、凍結乾燥し、表題化合物（２１２ｍｇ、３０７．９７μｍｏｌ、５７．９７％収率、９７％純度）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ ＋Ｈ）＋＝６６８．２
段階１１：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（（５－（（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）メチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物６２）の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）酢酸（１００ｍｇ、３００．９７μｍｏｌ）とＮ－（１－（（５－（アミノメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（２１１．０１ｍｇ、３１６．０１μｍｏｌ）の混合物にＴ３Ｐ（１．１５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ、５０％純度酢酸エチル溶液）とＰｙ（２３８．０６ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、２４２．９２μＬ ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を水（１２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１２ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を塩水（１２ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～４８％、１０分）によって精製した後、凍結乾燥し、ＬＣＭＳ及びＨＰＬＣによって８９％の純度で生成物Ａ（２４ｍｇ）を得て、生成物Ｂ（７２ｍｇ）を得た。生成物Ａは、分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％～４８％、７分）で再精製した。生成物Ｂは、分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５０％、７分）で再精製した。２つのバッチの溶離液を合わせ、凍結乾燥し、表題化合物（６４．４ｍｇ、６４．２７μｍｏｌ、２１．３５％収率、９８％純度、ＴＦＡ塩）を白色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ ＋Ｈ ）＋＝９８１．７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．７１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ
）、８．６４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８６－７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５－４．９０（ｍ、２Ｈ）、４．８１－４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｓ、２Ｈ）、４．２５－４．０４（ｍ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．６９－３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．２６－３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．９３－２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．８０－２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．３１－２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．１７－２．０６（ｍ、３Ｈ）、１．９８－１．６６（ｍ、８Ｈ）。
実施例６３：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（７－（３－（（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）メチル）フェニル）ヘプチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：ベンジル３－ブロモベンジルカルバメート（２）の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（３－ブロモフェニル）メタンアミン（５ｇ、２６．８７ｍｍｏｌ）の溶液に水（２５ｍＬ）中の炭酸カリウム（７．４３ｇ、５３．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、次いでＣｂｚＣｌ（５．５０ｇ、３２．２５ｍｍｏｌ、４．５８ｍＬ）を２５℃
で滴下し、生成された混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって出発物質が完全に消費されたことと、２つの新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）によって精製し、表題化合物（６．８ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ、７６．６６％収率、９７％純度）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２０．０
段階２：ベンジル３－（７－ヒドロキシヘプト－１－イン－１－イル）ベンジルカルバメート（４）の合成
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のベンジル３－ブロモベンジルカルバメート（６ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ）とヘプト－６－イン－１－オール（３．１５ｇ、２８．１１ｍｍｏｌ）との混合物にＣｕＩ（７１３．７８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．６９ｇ、５６．２２ｍｍｏｌ、７．８２ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０８ｇ、９３６．９７μｍｏｌ）を一度に２０℃でＮ２下で加え、生成された混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって出発物質が完全に消費されたことと、３つの新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物を水（１２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を塩水（１２０ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）によって精製し、表題化合物（６．８ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ、８５．７０％収率、８３％純度）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝３７４．４
段階３：７－（３－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ヘプト－６－イン－１－イル４－メチルベンゼンスルホナート（５）の合成
ＤＣＭ（７０ｍＬ）中のベンジル３－（７－ヒドロキシヘプト－１－イン－１－イル）ベンジルカルバメート（６．８ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ、８３％純度）の混合物にＴＥＡ（４．８８ｇ、４８．１８ｍｍｏｌ、６．７１ｍＬ）とＴｏｓＣｌ（４．５９ｇ、２４．０９ｍｍｏｌ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量が検出されたことを確認した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって出発物質が完全に消費されたことと、一つの主新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１ ～２／１）によって精製し、表題化合物（６．２ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ、７４．８３％収率、９８％純度）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０６．４
段階４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［７－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）フェニル］ヘプト－６－イニル］－４－ピペリジル］カルバメート（６）の合成
ジオキサン（４０ｍＬ）中の７－（３－（（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）フェニル）ヘプト－６－イン－１－イル４－メチルベンゼンスルホナート（３．１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（２．４６ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）との混合物にＮａＩ（９１．９０ｍｇ、６１３．１０μ
ｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．３８ｇ、１８．３９ｍｍｏｌ、３．２０ｍＬ）を一度に２０℃でＮ２下で加え、生成された混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）によって出発物質が完全に消費されたことと、３つの新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／２）によって精製し、表題化合物（２．４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、７３．３５％収率）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３４．３
段階５：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ヘプチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（７）の合成
メタノール （２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［７－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）フェニル］ヘプト－６－イニル］－４－ピペリジル］カルバメート（２．４ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１ｇ、１０％純度）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物をメタノール （８０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、表題化合物（１．３ｇ、粗製）を白色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０４．５
段階６：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（７－（３－（（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）メチル）フェニル）ヘプチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（９）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）酢酸（８００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル（１－（７－（３－（アミノメチル）フェニル）ヘプチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１．１７ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（９１５．４９ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（９３３．５４ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ、１．２６ｍＬ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル：酢酸エチル＝１：３）によって出発物質が完全に消費されたことと、４つの新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を塩水（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～０／１）によって精製し、表題化合物（１．１７ｇ、１．６３ｍｍｏｌ、６７．６９％収率）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７１８．２
段階７：Ｎ－（３－（７－（４－アミノピペリジン－１－イル）ヘプチル）ベンジル）－２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド（１０）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（７－（３－（（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）メチル）フェニル）ヘプチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１．１７ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の混合物にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによっ
て出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（１．５ｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１８．２
段階８：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（７－（３－（（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）メチル）フェニル）ヘプチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物６３）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（２５０ｍｇ、５３７．１４μｍｏｌ）とＮ－（３－（７－（４－アミノピペリジン－１－イル）ヘプチル）ベンジル）－２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド（４２１．６８ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）との混合物にＨＡＴＵ（２２４．６６ｍｇ、５９０．８６μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２０８．２７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、２８０．６８μＬ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で２時間撹拌た。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物をトルエン（１５ｍＬ）で希釈し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～６０％、１０分）によって精製した後、凍結乾燥し、５９％純度の産物（１９２ｍｇ）を得た。生成物Ａを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ
Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３１％～５７％、１３分）で再精製した後、凍結乾燥し、表題化合物（８１．２ｍｇ、７２．４２μｍｏｌ、６９．２５％収率、９５％純度）を白色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０６５．４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６ ）δ＝１１．１１（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝７．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７－７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．１２－７．０１（ｍ、３Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．４ 、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、４．８５－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４－４．０３（ｍ、２Ｈ）、４．０２－３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．００－２．８１（ｍ、４Ｈ）、２．６９－２．５１（ｍ、７Ｈ）、２．０９－１．８８（ｍ、５Ｈ）、１ ８４－１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．６７－１．４８（ｍ、８Ｈ）、１．３５－１．２１（ｍ、６Ｈ）。
実施例６４：４－（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（７－（５－（（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）メチル）ピリジン－３－イル）ヘプチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオ
ロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１６１．２ｍｇ、１３７．５９μｍｏｌ、３２．０２％収率、９１％純度）を白色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０６５．６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４－８．２８（ｍ、３Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝３．５、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．４、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３－７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、４．８６－４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．９７－２．７９（ｍ、４Ｈ）、２．５８－２．５４（ｍ、３Ｈ）、２．２８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６－１．９４（ｍ、５Ｈ）、１．８３－１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．６６－１．５０（ｍ、８Ｈ）、１．４６－１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．３２－１．２０（ｍ、６Ｈ）。
実施例６５：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：ベンジル４－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３）の合成
ＤＣＥ（８０ｍＬ）中のベンジル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ）の溶液にｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（４．５０ｇ、２２．４７ｍｍｏｌ）とＨＯＡｃ（１．２１ｇ、２０．２２ｍｍｏｌ、１．１６ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６．００ｇ、７５．４９ｍｍｏｌ）を混合物に２０℃で加え、混合物を２０℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が消費されたことと、所望の質量を有する主要なピークを確認した。反応混合物に水（１００ｍＬ）を０℃で加え、飽和炭酸ナトリウム溶液で０℃でｐＨを９に調整した。水相を酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出した後、合わせた有機層を塩水（２５０ｍＬｘ２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を得た。粗生成物を石油エーテル：酢酸エチル＝５：１（
１２０ｍＬ）で２０℃で３０分間固形化した後、濾過した。ケーキを減圧下で乾燥して、表題化合物（８ｇ、１８．５４ｍｍｏｌ、９１．６８％収率）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２．３
段階２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（４）の合成
メタノール （１００ｍＬ）中のベンジル４－（（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（０．４ｇ、１０％純度）とＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．４ｇ、２０％純度）を加え、混合物を２０℃で１６時間Ｈ２雰囲気（１５Ｐｓｉ）下で攪拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が消費されたことと、所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（２．６ｇ、粗製）を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９８．３
段階３：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（５）の合成
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（８００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（１．１６ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ、１．６０ｍＬ）とｔｅｒｔ－ブチル（１－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１．０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が消費されたことと、所望の質量を有する一つの主要なピークを確認した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（４０ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ；１０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液０～１０％メタノール：酢酸エチル勾配、５０ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（１．５ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、９３．５５％収率）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５４．５
段階４：４－（４－（（４－アミノピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（６）の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１．５ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１６時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が消費されたことと、所望の質量を有する一つの主要なピークを確認した。反応混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物（１．４ｇ、粗製、２ＨＣｌ）を淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４．５
段階５：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）
ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物６５）の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（１５０ｍｇ、３２２．２９μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（２４５．０９ｍｇ、６４４．５８μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２２２．６０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、３００μＬ）と４－（４－（（４－アミノピペリジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、３７９．９０μｍｏｌ、２ＨＣｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が消費されたことと、所望の質量を有する一つの主要なピークを確認した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水９０ｍＬ（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ
炭酸水素アンモニウム）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％～８１％、９分；カラム温度：３０℃）によって精製し、次いで凍結乾燥し、表題化合物（１２３．３ｍｇ、１２７．２８μｍｏｌ、３９．４９％収率、９３％純度）を淡黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋ Ｈ）＋＝９０１．６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１０（ｓ、１Ｈ）、８．３５－８．２２（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９５－７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８－４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８３－３．６７（ｍ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．９３－２．７５（ｍ、５Ｈ）、２．６３－２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．２５－２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．０８－１．９５（ｍ、５Ｈ）、１．８４－１．５６（ｍ、１３Ｈ）、１．３７－１．２５（ｍ、２Ｈ）。
実施例６６：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－クロロエチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（２）の合成
アセトン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（１０ｇ、４９．９３ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２－クロロエタン（１０．７４ｇ、７４．９０ｍｍｏｌ、６．２１ｍＬ）及び炭酸カリウム（２０．７０ｇ、１４９．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応物が完全に消費されたことと、１００％の所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液２０～５１％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠１００ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（２ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１５．２４％収率）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝６．７５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２６－３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５－１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１－１．２９（ｍ、１１Ｈ）。
段階２：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（４）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（ピペラ
ジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、５２７．９７μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の溶液にＤＩＥＡ（２０４．７１ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２７５．８９μＬ）とｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－クロロエチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１９４．２３ｍｇ、７３９．１６μｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって１５％の反応物が残っていることと、６６％の所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（８０ｍＬｘ５）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、溶離液０～１８％メタノール／酢酸エチル勾配＠６０ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（１１０ｍｇ、１９３．４４μｍｏｌ、３６．６４％収率）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６９．６．
段階３：４－（４－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１１０ｍｇ、１９３．４４μｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ ｉｎ ｄｉｏｘａｎｅ、１０ｍＬ）を加え、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応物が完全に消費されたことと、所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（１６０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６９．２．
段階４：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物６６）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（９０ｍｇ、１９３．３７μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１１０．２９ｍｇ、２９０．０６μｍｏｌ）とＤＩＥＡ（９９．９７ｍｇ、７７３．４９μｍｏｌ、１３４．７３μＬ）を加え、混合物を１５℃で１５分間攪拌した後、４－（４－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エチル）ピペラジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１５６．２５ｍｇ、３０９．３９μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を加え、生成された混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応物が完全に消費されたことと、９１％の所望の質量が検出されたことを確認した。混合物にＣＨ３ＣＯＯＨを加え、ｐＨを＜７に調整した。生成された混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、８分）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～３８％、１０分）によって精製し、表題化合物（３２．４ｍｇ、３２．５４μｍｏｌ、１６．８３％収率、９２％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９１６．３．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０９（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｂｒ ｄｄ、Ｊ１＝３．３、Ｊ２＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ１＝７．３、Ｊ２＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０－７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ１＝５．５、Ｊ２＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８０－３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．３１－３．２３（ｍ、４Ｈ）、２．９６－２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．６５－２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．５７－２．５１（ｍ、９Ｈ）、２．０９－１．９１（ｍ、５Ｈ）、１．８５－１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６８－１．４８（ｍ、６Ｈ）。
実施例６７：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１２９．２ｍｇ、１３０．５０μｍｏｌ、４０．４９％収率、９１％純度）を淡黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋ Ｈ）＋＝９０１．５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３１－８．２２（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝３．４、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４－７．１８（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７－４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．１２－３．９８（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７８－３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．９９－２．７９（ｍ、５Ｈ）、２．６３－２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．１５－２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０３－１．９３（ｍ、５Ｈ）、１．８１－１．５５（ｍ、１３Ｈ）、１．１８－１．０９（ｍ、２Ｈ）。
実施例６８：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（７９．１ｍｇ、８４．６３μｍｏｌ、３９．３９％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９１７．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０９（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝７．８、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１－４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８０－３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５０－３．３７（ｍ、４Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．９７－２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．６５－２．５１（ｍ、６Ｈ）、２．４７－２．４４（ｍ、４Ｈ）、２．０８－１．９２（ｍ、５Ｈ）、１．８３－１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６６－１．４９（ｍ、６Ｈ）。
実施例６９：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（７８．３ｍｇ、８３．７８μｍｏｌ、２５．９９％収率、９８％純度）を淡黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９１６．６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ ｄ６）δ１１．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３４－８．２３（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．３、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７－４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２－３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０－３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．３２ －３．３０（ｍ、５Ｈ）、２．９６－２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．６４－２．５２（ｍ、６Ｈ）、２．０６－１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．８６－１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７５－１．５０（ｍ、８Ｈ）。
実施例７０：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（８１．８ｍｇ、８６．２０μｍｏｌ、３３．４３％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９３０．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０８（ｓ、１Ｈ）、８．３１－８．２２（ｍ、２Ｈ）、８．０７－７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄｄ、Ｊ＝７．２ 、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９－７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４－５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８７－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．３５－４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１２－４．０１（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．１９－３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９５－２．６８（ｍ、３Ｈ）、２．６５－２．５３（ｍ、１０Ｈ）、２．０４－１．８１（ｍ、５Ｈ）、１．７２－１．５０（ｍ、７Ｈ）、１．４６－１．３２（ｍ、１Ｈ）。
実施例７１：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（３－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（６２．２ｍｇ、６４．５７μｍｏｌ、２５．０５％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９４３．９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０８（ｓ、１Ｈ）、８．３４－８．２３（ｍ、２Ｈ）、８．０６－７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．７３－７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．３６－４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．１１－４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２７－３．０６（ｍ、５Ｈ）、２．８９－２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７８－２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６９－２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．６５－２．５１（ｍ、１０Ｈ）、２．０７－１．７８（ｍ、６Ｈ）、１．７６－１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６８－１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．５３－１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．４２－１．３２（ｍ、１Ｈ）。
実施例７２：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－カルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（３９．９ｍｇ、４２．６９μｍｏｌ、１３．２５％収率、９８％純度）を淡黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９１６．６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３２－８．２４（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝３．０、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、Ｊ＝２．０、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２－３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３－３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．３２－３．２９（ｍ、３Ｈ）、２．９７－２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．６５－２．５１（ｍ、６Ｈ）、２．０４－１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．８３（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．７６－１．５２（ｍ、８Ｈ）。
実施例７３：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）アセチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（５１．８ｍｇ、５４．５９μｍｏｌ、２５．４１％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９３０．７．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）
、８．４５－８．１６（ｍ、２Ｈ）、８．１３－７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄｄ、Ｊ１＝１．９、Ｊ２＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ１＝５．４、Ｊ２＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｂｒｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）
、４．１６－３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．５２－３．３５（ｍ、８Ｈ）、３．２０－３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９４－２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．８１－２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６３－２．５３（ｍ、６Ｈ）、２．１０－１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．９１－１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．７１－１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６７－１．４７（ｍ、５Ｈ）、１．４６－１．３０（ｍ、１Ｈ）。
実施例７４：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（３－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（２９．８ｍｇ、３０．９４μｍｏｌ、２８．８０％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９４４．８．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０７（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｂｒ ｄｄ、Ｊ１＝２．７、Ｊ２＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３１－７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ１＝５．４、Ｊ２＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｂｒ ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４－３．９９（ｍ、３Ｈ）、３．９８－３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．４８－３．３８（ｍ、７Ｈ）、３．１５（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３－２．５４（ｍ、１０Ｈ）、２．０９－１．９２（ｍ、３Ｈ）、１．９１－１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８－１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．５３－１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．４３－１．２９（ｍ、１Ｈ）。
実施例７５：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エ
トキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（２）の合成
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホナート（４．０ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ピペリジル）カルバメート（３．９５ｇ、１９．７１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＩ（１９７．００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．７０ｇ、１３．１４ｍｍ
ｏｌ、２．２９ｍＬ）を加え、生成された混合物を６０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬｘ１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、 減圧下で濃縮し、表題化合物（５．５５ｇ、粗製）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３．４
段階２：２－（２－（２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホナート（３）の合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（５．５５ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（５．０７ｇ、５０．０９ｍｍｏｌ、６．９７ｍＬ）、次いでＴｏｓＣｌ（６．３７ｇ、３３．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物の真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、酢酸エチル／メタノール ＝１０／１）によって精製し、表題化合物（４．２７ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、５２．５６％収率）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８７．２
段階３：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（４）の合成
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－（２－（２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホナート（４．２７ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）と３－（４－アミノ－１－オキソ－イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２．７３ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）との溶液にＤＩＥＡ（１．１３ｇ、８．７７ｍｍｏｌ、１．５３ｍＬ）を加え、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬｘ３）で抽出した、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件 、ＭｅＣＮ／水）によって精製し、表題化合物（２００ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、３．６８％収率、ＦＡ）を褐色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７４．３
段階４：３－（４－（（２－（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５）の合成
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ、３４８．６３μｍｏｌ）の混合物にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を加え、生成された混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物を濃縮し、表題化合物（１７８ｍｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７４．２
段階５：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペ
リジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物７５）の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（１６０ｍｇ、３４３．７７μｍｏｌ）、３－（４－（（２－（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１７５．３３ｍｇ、３４３．７７μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）とＨＡＴＵ（２６１．４２ｍｇ、６８７．５４μｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（１３３．２９ ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１７９．６４μＬ）を加え、生成された混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物に水（５０ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～４８％、１０分）によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物（４４．３ｍｇ、４４．７３μｍｏｌ、１３．０１％収率、９３％純度）を黒褐色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９２１．７．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０２（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝７．８、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１－４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７－４．０２（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８２－３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６２－３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５８－３．５１（ｍ、７Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．００－２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．６６－２．５４（ｍ、３Ｈ）、２．３８－２．１６（ｍ、３Ｈ）、２．０８－１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．８７－１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７６－１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６８－１．５３（ｍ、６Ｈ）。
実施例７６：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（４１．３ｍｇ、３４．２０μｍｏｌ、６．２０％収率、９３％純度、ＴＦＡ塩）を薄褐色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１００９．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．３０－８．１３（ｍ、２Ｈ） 、７．４２－７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．１３－７．００（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１－５．１０（ｍ、１Ｈ）、５．０５－４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．３８－４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．２１－４．０５（ｍ、３Ｈ）、４．０１－３．９４（ｍ、３Ｈ）、３．８５－３．５４（ｍ、１８Ｈ）、３．４８－３．３５（ｍ、６Ｈ）、３．２８－３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１２－３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．９８－２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．８３－２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５－２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．３３－２．１４（ｍ、３Ｈ）、２．１３－２．００（ｍ、３Ｈ）、１．９８－１．６５（ｍ、８Ｈ）。
実施例７７：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１７．７ｍｇ、１８．１４μｍｏｌ、８．４４％収率、９４％純度）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９１７．８．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ） 、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝３．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８ （ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５６（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５
．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９－４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．２７－４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．１１－４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７９－３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．３３－３．２９（ｍ、３Ｈ）、３．１５－３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．９８－２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５－２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．３５－２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８－１．８９（ｍ、５Ｈ）、１．９０－１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．６８－１．４８（ｍ、８Ｈ）、１．４５－１．２２（ｍ、１０Ｈ）。
実施例７８：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（１４－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：３－（５－（（１４－ヒドロキシ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）アミノ）－４－オキソベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２）の合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－（５－フルオロ－４－オキソベンゾ［ｄ］ ［１，２，３］トリアジン－３（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．１０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、１．５１ｍＬ）との溶液に２－［２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エタノール（９４４．９７ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、生成された混合物を１１０℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量を有する主要なピークを確認した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃａ
Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、溶離液０～１５％酢酸エチル／メタノール＠３０ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（１．６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、８４．１８％収率、９４％純度）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４．２
段階２～５：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］ ［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（１４－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］ ［１，２，３］トリアジン－５－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物７８）の合成
段階１以降は、前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、黄色の固形物として、４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（１４－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］ ［１，２，３］トリアジン－５－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（２５．８ｍｇ、２４．２１μｍｏｌ、１１．２７％収率、９６％純度）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０２３．３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９６－７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７－４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６６：（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．５９－３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．５０－３．４６（ｍ、７Ｈ）、３．４６－３．４４（ｍ、３Ｈ）、３．３４－３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．０１－２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１－２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９－２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０５－１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．８２－１．４２（ｍ、１１Ｈ）。
実施例７９：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（８－（（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン－５
－イル）アミノ）オクチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（４９．１ｍｇ、５１．６８μｍｏｌ、２４．０５％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９３１．８.
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１８（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２７－８．１６（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ１＝７．８Ｈｚ、Ｊ２＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ１＝８．３Ｈｚ、Ｊ２＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ
、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｄｄ、Ｊ１＝１１．９Ｈｚ、Ｊ２＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０－４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７８－３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２５－３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９９－２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０－２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．２８－２．１８（ｍ、３Ｈ）、２．０１－１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．８２－１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６６－１．４４（ｍ、８Ｈ）、１．４３－１．２３（ｍ、１０Ｈ）。
実施例８０：（２Ｓ、４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（２－（２－（４－（４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミドの合成
段階１：２－（２－（２－（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸エチル（２）の合成
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホナート（５００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）とＲｈ（ＯＡｃ）２（４２ｍｇ、１９０．０５μｍｏｌ）の溶液に２－ジアゾ酢酸エチル（３２７．００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、３００μＬ）を加え、混合物を２０℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量が検出されたことと、出発物質が残っていることを確認した。さらに２－ジアゾ酢酸エチル（２１８．００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、２００μＬ）を加え、混合物を３０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって出発物質が消費されたことと、新規なスポットが検出されたことを確認した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、溶離液１０～３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠５０ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（４６０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、６９．１４％収率）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７．３
段階２：２－（２－（２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）酢酸エチル（３）の合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－（２－（２－（トシルオキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸エチル（４６０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（２４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＩ（３９．８７ｍｇ、２６６．００μｍｏｌ）と炭酸カリウム（５５１．４４ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量が検出されたことを確認した。混合物を濾過し、濾過されたケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液２０～９０％メタノール／酢酸エチル勾配＠５０ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（３７０ｍｇ、９３８．６６μｍｏｌ、７０．５８％収率、９５％純度）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５．５．
段階３：２－（２－（２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）酢酸（４）の合成
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－（２－（２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）酢酸エチル（３７０ｍｇ、９８８．０６μｍｏｌ）の溶液に水（１．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４９．７６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を４０℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量が検出されたことを確認した。混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物（３５０ｍｇ、粗製）を黄色の固形物として得た。
段階４：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２－（２－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ、４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（５）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（２－（２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）酢酸（３００ｍｇ、８５１．４２μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（６４７．４７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２２２．６０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、３００．００μＬ）を加え、混合物を２０℃で１５分間撹拌した。次いでＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｓ、４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－
５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（３６０ｍｇ、７７０．８４μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）とＤＩＰＥＡ（２２２．６０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、３００．００μＬ）の溶液を加え、混合物を２０℃で１４時間攪拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が残っていることと、所望の質量が微量検出されたことを確認した。さらにＨＡＴＵ（６４７．４７ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量が検出されたことを確認した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液５０～１００％酢酸エチル／石油エーテル～０～５０％メタノール／酢酸エチル勾配＠５０ｍＬ／分）によって精製した後、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２６％～５６％、分）で再精製し、表題化合物（８０ｍｇ、１００．１４μｍｏｌ、１１．７６％収率、９５％純度）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７５９．８.
段階５：（２Ｓ、４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（６）の合成
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２－（２－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ、４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、１０５．４１μｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。処理後ＬＣＭＳによって所望の質量が検出されたことを確認した。反応物を減圧下で濃縮し、表題化合物（７０ｍｇ、ＨＣｌ塩）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５９．７.
段階６：（２Ｓ、４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（２－（２－（４－（４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物８０）の合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（４５ｍｇ、９６．６９μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（５５ｍｇ、１４４．６５μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２２．２６ｍｇ、１７２．２３μｍｏｌ、３０μＬ）を加えた後、２０℃で１５分間撹拌した。次いでＤＭＦ（１ｍＬ）中の（２Ｓ、４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（７０ｍｇ、９５．６６μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の溶液を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量が検出されたことを確認した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬｘ２）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ； 移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％～７３％、１０分）によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物（２３．８ｍｇ、２０．４４μｍｏｌ、２１．３７％収率、９５％純度）を白色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１１０６．６．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．６２－８．５７（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８８－７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．４５－７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７－５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．８６－４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７－４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．３９－４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．２９－４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、３．９４－３．８９（ｓ、４Ｈ）、３．７１－３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６４－３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．５８－３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、２．８６－２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．５３－２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．０９－１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．７９－１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．６５－１．４９（ｍ、６Ｈ）、０．９５（ｓ、９ Ｈ）。
実施例８１：（２Ｓ、４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１４－（４－（４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド）ピペリジン－１－イル）－４－オキソ－６，９，１２－トリオキサ－３－アザテトラデカノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（５１．９ｍｇ、４１．０６μｍｏｌ、２７．４１％収率、９１％純度）を白色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１１５０．７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．５９
（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．４４－７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５－４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７－４．３２（ｍ、３Ｈ）、４．２８－４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６９－３．４３（ｍ、１５Ｈ）、２．８２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．１０－１．８５（ｍ、７Ｈ）、１．８２－１．４４（ｍ、１２Ｈ）、０．９６－０．９１（ｍ、９Ｈ）。
実施例８２：（２Ｓ、４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１７－（４－（４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド）ピペリジン－１－イル）－４－オキソ－６，９，１２，１５－テトラオキサ－３－アザヘプタデカノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１４．１ｍｇ、１１．３３μｍｏｌ、４．４０％収率、９６％純度）を白色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１１９４．６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝３．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．３６（ｍ、５Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．８２（ｂｒ ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７－４．３２（ｍ、３Ｈ）、４．２６（ｍ、
１Ｈ）、４．０７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．６６－３．５７（ｍ、６Ｈ）、３．５６－３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．５０－３．４５（ｍ、６Ｈ）、３．３３（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．１１－１．９９（ｍ、４Ｈ）、１．９８－１．８６（ｍ、３Ｈ）、１．８２－１．６７（ｍ、５Ｈ）、１．６７－１．４８（ｍ、７Ｈ）、０．９７－０．９１（ｓ、９Ｈ）。
実施例８３：（２Ｓ、４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２０－（４－（４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド）ピペリジン－１－イル）－４－オキソ－６，９，１２，１５，１８－ペンタオキサ－３－アザイコサノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミドの合成

前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（３１．７ｍｇ、２５．３４μｍｏｌ、９．８３％収率、９９％純度）を白色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１２３８．９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝３．３、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３－７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６－５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．８４－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．５７－４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．４７－４．３３（ｍ、３Ｈ）、４．２８－４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７１－３．５１（ｍ、１３Ｈ）、３．５０－３．４６（ｍ、１０Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．８５－２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．０８－１．９１（ｍ、６Ｈ）、１．７６－１．５２（ｍ、１０Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）。
実施例８４：（２Ｓ、４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（（８－（４－（４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド）ピペリジン－１－イル）オクチル）オキシ）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミドの合成
段階１：２－（（８－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）オクチル）オキシ）酢酸エチル（２）の合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（８－ヒドロキシオクチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（５．５ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）とＲｈ（ＯＡｃ）２（３７．００ｍｇ、１６７．４３μｍｏｌ）との溶液にＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－ジアゾ酢酸エチル（２．４８ｇ、２１．７７ｍｍｏｌ、２．２８ｍＬ）の溶液を０℃で滴下した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質のほとんどが残っていることを確認した。反応混合物に、別の部分のＲｈ（ＯＡｃ）２（１８５．０１ｍｇ、８３７．１７μｍｏｌ）を２５℃で加えた。生成された混合物を４０℃で６時間撹拌した。Ｌ
ＣＭＳによって７６％の所望の質量を確認した。混合物溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０００メッシュシリカゲル、溶離液石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）によって精製し、２－（（８－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）オクチル）オキシ）酢酸エチル（４．５ｇ、粗製）を黄色の油状物として得て、次の段階で直接用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５．２
段階２：２－（（８－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）オクチル）オキシ）酢酸（３）の合成
ＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中の２－（（８－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）オクチル）オキシ）酢酸エチル（４．５ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（５１９．８９ｍｇ、２１．７１ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことが確認した。反応溶液を濃縮して有機相を除去した。残留水性溶液を酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で洗浄した。１Ｍ ＨＣｌ水溶液溶液を加え、懸濁液のｐＨを６に調整した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬｘ４）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ条件、ＭｅＣＮ／水）によって精製し、表題化合物（１．８ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、４２．９０％収率、１００％純度）を白色の固形物として得て、次の段階で直接用いた。ＭＳ（Ｍ－Ｈ）＋＝３８５．４
段階３：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（８－（２－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ、４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）オクチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（５）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（（８－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）オクチル）オキシ）酢酸（３００ｍｇ、７７６．１５μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（４４２．６７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３００．９３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、４０５．５６μＬ）を加えた。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。混合物に（２Ｓ、４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（２８９．９８ｍｇ、６２０．９２μｍｏｌ、０．８ｅｑ、ＨＣｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量で６３％のピークを確認した。溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠１００ｍＬ／ｍｉｎ；溶離液０～５０％酢酸エチル／メタノール勾配＠１００ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（０．５ｇ、粗製）を褐色の油状物として得て、次の段階に直接用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７９９．４
段階４：（２Ｓ、４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（（８－（４－アミノピペリジン－１－イル）オクチル）オキシ）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（６）の合成
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（８－（２－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ、４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－２－オキソエトキシ）オクチル）ピペリジン－４－イル）カルバメ
ート（０．５ｇ、６２５．７３μｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ、６３．９３ｅｑ）を２５℃で加えた。生成された混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つの主要なピークを確認した。混合物溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物（３８０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を褐色の固形物として得て、次の段階に直接用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６９９．４
段階５：（２Ｓ、４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（（８－（４－（４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド）ピペリジン－１－イル）オクチル）オキシ）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物８４）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（７０ｍｇ、１５０．４０μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（８５．７８ｍｇ、２２５．６０μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（５８．３１ｍｇ、４５１．２０μｍｏｌ、７８．５９μＬ）を加えた。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。混合物に（２Ｓ、４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－（（８－（４－アミノピペリジン－１－イル）オクチル）オキシ）アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１１０．６１ｍｇ、１５０．４０μｍｏｌ、ＨＣｌ）を加えた。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量を有する一つの主要なピークを確認した。混合物溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５８％～８８％、１０分）によって精製し、凍結乾燥し、表題化合物（２２．９ｍｇ、１９．１８μｍｏｌ、１２．７５％収率、９６％純度）を白色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１１４６．４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４－８．１７（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝３．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４－７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９－５．０７（ｍ、１Ｈ）、４．８８－４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８－４．３２（ｍ、３Ｈ）、４．３０－４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４－３．８７（ｍ、５Ｈ）、３．７７－３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．５０－３．４５（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６－２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１－２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．００－１．８０（ｍ、５Ｈ）、１．８２－１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．６６－１．４３（ｍ、９Ｈ）、１．４０－１．３１（ｍ、４Ｈ）、１．３０－１．１５（ｍ、７Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）。
実施例８５：（２Ｓ、４Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（２－（４－（４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）－４－
（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）－１－（（Ｓ）－２－（１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミドの合成
段階１：２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホナート（３
）の合成
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２，２´－オキシジエタノール（２０ｇ、１８８．４７ｍｍｏｌ、１７．８６ｍＬ）の溶液にＴｏｓＣｌ（３５．９３ｇ、１８８．４７ｍｍｏｌ）、ＫＩ（６．２６ｇ、３７．６９ｍｍｏｌ）と酸化銀（６５．５１ｇ、 ２８２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量が検出されたことを確認した。混合物を濾過し、濾過されたケーキを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液０～１００％酢酸エチル／石油エーテル～０～５０％メタノール／酢酸エチル勾配＠８０ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（２７．１ｇ、１０４．１１ｍｍｏｌ、５５．２４％収率）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６１．１．
段階２：（２Ｓ、４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１－フルオロシクロプロパンカルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｓ、４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１－フルオロシクロプロパンカルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（５００ｍｇ、９３８．７４μｍｏｌ）と２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホナート（２９３ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）との溶液にＮａＩ（７０．３５ｍｇ、４６９．３７μｍｏｌ）と炭酸カリウム（３８９．２３ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量が検出されたことを確認した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液５０～１００％酢酸エチル／石油エーテル～０～２０％メタノール／酢酸エチル勾配＠５０ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（４６０ｍｇ、７４１．０６μｍｏｌ、７８．９４％収率）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２１．４．
段階３：２－（２－（２－（（（２Ｓ、４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１－フルオロシクロプロパンカルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド）メチル）－５－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェノキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホナート（５）の合成
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（２Ｓ、４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１－フルオロシクロプロパンカルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ）－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（５１０ｍｇ、８２１．６１μｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（５０１．６３ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ、６９０μＬ）とＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴｏｓＣｌ（４６９．９１ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を２０℃で１４時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で所望のスポットが検出されたことを確認した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液２０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠５０ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（０．３ｇ、３８７．１４μｍｏｌ、４７．１２％収率）を白色の固形物として
得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７７５．６．
段階４：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２－（２－（（（２Ｓ、４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１－フルオロシクロプロパンカルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド）メチル）－５－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（６）の合成
ジオキサン（６ｍＬ）中の２－（２－（２－（（（２Ｓ、４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１－フルオロシクロプロパンカルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド）メチル）－５－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェノキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホナート（３００ｍｇ、３８７．１４μｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（７４ｍｇ、３６９．４９μｍｏｌ）の溶液にＮａＩ（５．８０ｍｇ、３８．７１μｍｏｌ）と炭酸カリウム（１６０．５１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量が検出されたことを確認した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（５ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液０～１００％メタノール／酢酸エチル勾配＠５０ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（２８０ｍｇ、３４８．７０μｍｏｌ、９０．０７％収率）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８０３．８．
段階５：（２Ｓ、４Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）－１－（（Ｓ）－２－（１－フルオロシクロプロパンカルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド（７）の合成
ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２－（２－（（（２Ｓ、４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１－フルオロシクロプロパンカルボキサミド） －３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド）メチル）－５－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェノキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（２８０ｍｇ、３４８．７０μｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。処理後ＬＣＭＳによって所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物（２６０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０３．７．
段階６：（２Ｓ、４Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（２－（４－（４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）－１－（（Ｓ）－２－（１－フルオロシクロプロパンカルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド（８）の合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（６０ｍｇ、１２８．９１μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（７４ｍｇ、１９４．６２μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３７．１０ｍｇ、２８７．０６μｍｏｌ、５０μＬ）を加え、混合物を２０℃で１５分間撹拌した。次いでＤＭＦ（１ｍＬ）中の（２Ｓ、４Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（２
－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）－４－（４－メチルアゾール－５－イル）ベンジル）－１－（（Ｓ）－２－（１－フルオロシクロプロパンカルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド（１２０ｍｇ、１３７．００μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）とＤＩＰＥＡ（４４．５２ｍｇ、３４４．４７μｍｏｌ、６０μＬ）の溶液を加え、混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量が検出されたことを確認した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬｘ２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４９％～７９％、１０分）によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物（３２．０ｍｇ、２６．４３μｍｏｌ、２０．５０％収率、９５％純度）を白色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１１５０．５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８５－７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７－５．１４（ｍ、１Ｈ）、４．８５－４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｂｒ ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６－４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．２３－４．１６（ｍ、３Ｈ）、４．０７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３－３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６３－３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．３３－３．３３（ｍ、３Ｈ）、２．８９－２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．５３－２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．１１－２．０２（ｍ、４Ｈ）、２．００－１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．７６－１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．６４－１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．５５－１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４０－１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．２４－１．１９（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）。
実施例８６：（２Ｓ、４Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（２－（２－（４－（４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）－１－（（Ｓ）－２－（１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（４９．５ｍｇ、３７．７２μｍｏｌ、２９．２６％収率、９１％純度）を白色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１１９３．６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝３．２、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝２．８、９．０
Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１－４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９－４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．２５－４．１５（ｍ、３Ｈ）、４．０７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８４－３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．７７－３．５６（ｍ、６Ｈ）、３．５６－３．４１（ｍ、６Ｈ）、２．９２－２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．４２－２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．０７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．９５（ｂｒｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．８１－１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．６７－１．４５（ｍ、７Ｈ）、１．４３－１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝３．６、８．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）。
実施例８７：（２Ｓ、４Ｒ）－Ｎ－（２－（２－（２－（２－（２－（４－（４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）－１－（（Ｓ）－２－（１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１５．５ｍｇ、１１．２６μｍｏｌ、６．５５％収率、９０％純度）を白色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１２３８．７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９３－７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４－７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９－６．９２（ｍ、１Ｈ）
、５．１９（ｓ、１Ｈ）、４．９０－４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．６５－４．４３（ｍ、２Ｈ）、４．４２－４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．２５－４．１２（ｍ、３Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４－３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５－３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６５－３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．５９－３．５３（ｍ、３Ｈ）、３．５３－３．４５（ｍ、７Ｈ）、２．８２（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７－２．４１（ｍ、５Ｈ）、２．１２－１．９９（ｍ、３Ｈ）、１．９８－１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．８０－１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．６６－１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．５６－１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．４２－１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．２５－１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．２２－１．１９（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）。
実施例８８：（２Ｓ、４Ｒ）－Ｎ－（２－（（１４－（４－（４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド）ピペリジン－１－イル）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）オキシ）－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）－１－（（Ｓ）－２－（１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１６ｍｇ、１１．７３μｍｏｌ、１０．６５％収率、９４％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１２８３．２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．５０－８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８８－７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－ ７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５－７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．９８－６．９４（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９－４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．２４－４．１５（ｍ、３Ｈ）、４．０７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１３．
９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８２－３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．７５－３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６５－３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．５７－３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．５２－３．４６（ｍ、１１Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．８６－２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．４７－２．４４（ｍ、５Ｈ）、２．１１－１．８９（ｍ、８Ｈ）、１．８１－１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．６７－１．４７（ｍ、５Ｈ）、１．４２－１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．２６－１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｓ、９ Ｈ）。
実施例８９：（２Ｓ、４Ｒ）－Ｎ－（２－（（８－（４－（４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド）ピペリジン－１－イル）オクチル）オキシ）－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）－１－（（Ｓ）－２－（１－フルオロシクロプロパン－１－カルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミドの合成
段階１：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（８－（２－（（（２Ｓ、４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１－フルオロシクロプロパンカルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド）メチル）－５－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェノキシ）オクチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（２）の合成
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の（２Ｓ、４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１－フルオロシクロプロパンカルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（０．５ｇ、９３８．７４μｍｏｌ）と８（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）オクチル４－メチルベンゼンスルホナート（５８９．０４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）との溶液に炭酸カリウム（２５９．４８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、及びＮａＩ（７０．３６ｍｇ、４６９．３７μｍｏｌ）を加え、生成された混合物を６０℃で１６時間加熱した。ＬＣＭＳによって３３％の反応物が残っていることを確認した。さらに８（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）オクチル４－メチルベンゼンスルホナート（５４３．７４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加え、生成された混合物を６０℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つの主要なピークを確認した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠５０ｍＬ／分；溶離液０～２０％メタノール／酢酸エチル＠１００ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（０．６ｇ、粗製）を黄色の油状物として得て、次の段階に直接用いた。ＭＳＭ＋Ｈ）＋＝８４３．７
段階２：（２Ｓ、４Ｒ）－Ｎ－（２－（（８－（４－アミノピペリジン－１－イル）オクチル）オキシ）－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル） －１－（（Ｓ）－２－（１－フルオロシクロプロパンカルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド（３）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（８－（２－（（（２Ｓ、４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１－フルオロシクロプロパンカルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド）メチル）－５－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェノキシ）オクチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（０．６ｇ、７１１．６６μｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１；Ｒｆ＝０）によって出発物質が完全に消費されたことと、新規なスポットが形成されたことを確認した。反応混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物（０．９ｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を黄色の固形物として得て、次の段階に直接用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７４３．７
段階３：（２Ｓ、４Ｒ）－Ｎ－（２－（（８－（４－（４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド）ピペリジン－１－イル）オクチル）オキシ）－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）－１－（（Ｓ）－２－（１－フルオロシクロプロパンカルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド（化合物８９）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル
－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（６０ｍｇ、１２８．９１μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１２２．５４ｍｇ、３２２．２７μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３３．３２ｍｇ、２５７．８２μｍｏｌ、４４．９１μＬ）を加え、混合物を２０℃で１０分間撹拌した。次いでＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ、４Ｒ）－Ｎ－（２－（（８－（４－アミノピペリジン－１－イル）オクチル）オキシ）－４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）－１－（（Ｓ）－２－（１－フルオロシクロプロパンカルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド（１２０．５７ｍｇ、１５４．６９μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の溶液とＤＩＰＥＡ（３３．３２ｍｇ、２５７．８２μｍｏｌ、４４．９１μＬ）を加え、生成された混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つの主要なピークを確認した。混合物溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６２％～９２％、１０分）によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物（５８．４ｍｇ、４７．１０μｍｏｌ、３６．５３％収率、９６％純度）を白色固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１１９０．９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．９７（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３－８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝３．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄ、Ｊ＝２．８、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３－６．９０（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．８９－４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０－４．１４（ｍ、３Ｈ）、４．１３－３．９９（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７９－３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６８－３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３－２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４－ ２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．０１－１．８８（ｍ、５Ｈ）、１．８４－１．４９（ｍ、１３Ｈ）、１．４８－１．１８（ｍ、１５Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）。
実施例９０：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－５－エトキシ－２－フルオロベンズアミドの合成
段階１：５－エトキシ－２－フルオロ－４－ニトロ安息香酸（２）の合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエタノール（４９９．０２ｍｇ、１０．８３ｍｍｏｌ、６３３．２７μＬ）の溶液にＮａＨ（７８７．７１ｍｇ、１９．６９ｍｍｏｌ、６０％純度鉱油）を０℃で加え、混合物を０℃で１５分間攪拌した。前記混合物にＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，５－ジフルオロ－４－ニトロ安息香酸（２ｇ、９．８５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃でゆっくりと加え、生成された混合物を１５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）によって出発物質が完全に消費されたことと、低極性の一つの主要な新規スポットが検出されたことを確認した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＨＣＬ溶液（１Ｍ）でｐＨを５に調整した。生成された混合物を酢酸エチル（８０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬｘ２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。表題化合物（２．４ｇ、９．７４ｍｍｏｌ、９８．９１％収率、９３％純度）を灰色の固形物として得て、次の段階に直接用いた。
段階２：メチル５－エトキシ－２－フルオロ－４－ニトロベンゾエート（３）の合成
トルエン（３０ｍＬ）中の５－エトキシ－２－フルオロ－４－ニトロ安息香酸（２．４
ｇ、９．７４ｍｍｏｌ、９３％純度）の溶液にトルエン（６ｍＬ）とメタノール （６ｍＬ）中のＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、７．３０ｍＬ）の溶液をゆっくりと加え、混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）によって微量の出発物質が残っていることと、低極性の一つの主要な新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物に水（８０ｍＬ）を加えてクエンチし、次いで酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１５０ｍＬｘ２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液１２～５０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠６５ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（１．１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、４６．４４％収率）を褐色の固形物として得た。
段階３：メチル４－アミノ－５－エトキシ－２－フルオロニトロベンゾエート（４）の合成
メタノール （２０ｍＬ）中のメチル５－エトキシ－２－フルオロ－４－ニトロベンゾエート（１．１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（６００ｍｇ、１０％純度）をＮ２雰囲気下で加え、混合物を脱気し、Ｈ２で３回パージし、混合物を１５℃で１６時間Ｈ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。ＬＣＭＳによって反応物は完全に消費されたことと、８０％の所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、表題化合物（９４０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、７７．９８％収率、８０％純度）を褐色の固形物として得て、次の段階に直接用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１４．２．
段階４：メチル４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－５－エトキシ－２－フルオロニトロベンゾエート（５）の合成
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の２－クロロ－９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－８，９－ジヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－６（７Ｈ）－オン（３００ｍｇ、９４７．１７μｍｏｌ）、メチル４－アミノ－５－エトキシ－２－フルオロニトロベンゾエート（３７８．６４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、８０％純度）とＴｓＯＨ（３２６．２１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって１３％の反応物が残っていることと、３９％の所望の質量が検出されたことを確認した。前記混合物にメチル４－アミノ－５－エトキシ－２－フルオロ－ベンゾエート（１２６．２１ｍｇ、４７３．５９μｍｏｌ、８０％純度）、次いでＴｓＯＨ（１６３．１０ｍｇ、９４７．１７μｍｏｌ）を加え、生成された混合物を１００℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応物が完全に消費されたことと、３７％の所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム）－ＡＣＮ］；Ｂ％：６０％～９０％、１０分）によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物（８０ｍｇ、１６２．１１μｍｏｌ、１７．１２％収率）を褐色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９４．３．
段階５：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－５－エトキシ－２－フルオロ安息香酸（６）の合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びメタノール （２ｍＬ）中のメチル４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ
－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－５－エトキシ－２－フルオロベンゾエート（８０ｍｇ、１６２．１１μｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム（Ｈ２Ｏ中の２Ｍ 、２ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応物が完全に消費されたことと、９０％の所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物にＨＣｌ溶液（１Ｍ）を加えてクエンチし、ｐＨを５に調整した。生成された混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（３１０ｍｇ、６４６．５７μｍｏｌ、３９８．８４％収率）を褐色の固形物として得て、次の段階に直接用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８０．１．
段階６：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－５－エトキシ－２－フルオロベンズアミド（化合物９０）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（（２－（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（６５ｍｇ、１１５．９７μｍｏｌ、２ＨＣｌ塩）、４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－５－エトキシ－２－フルオロ安息香酸（２３３．５４ｍｇ、４８７．０９μｍｏｌ）とＨＡＴＵ（６６．１５ｍｇ、１７３．９６μｍｏｌ）との溶液にＤＩＥＡ（８９．９３ｍｇ、６９５．８５μｍｏｌ、１２１．２０μＬ）を加え、混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって１７％の反応物が残っていることと、３３％の所望の質量が検出されたことを確認した。前記混合物に４－［２－［２－［２－（４－アミノ－１－ピペリジル）エトキシ］エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（１３．００ｍｇ、２３．１９μｍｏｌ、２ＨＣｌ塩）を加え、生成された混合物を１５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、別のバッチ（２０ｍｇ）と合わせた。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３６％～６９％、１０分）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～４８％、１０分）によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物（２９．２ｍｇ、２９．５４μｍｏｌ、２５．４７％収率、９６％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９４９．６．
１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．３５（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６４－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６－６．６０（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、５．０３－４．６９（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５－３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．７０－３．５９（ｍ、６Ｈ）、３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．０６－２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．８３－２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．６６－２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．３０－２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．２０－２．０７（ｍ、３Ｈ）、２．０７－２．００（ｍ、２Ｈ）、１．９２－１．７４（ｍ、５Ｈ）、１．６９－１．５５（ｍ、４Ｈ）、１.５４－
１．４５（ｍ、３Ｈ）。
実施例９１：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－イソプロポキシベンズアミドの合成
段階１～５は、前記反応式に基づいて行われる。
段階６：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－イソプロポキシベンズアミド（化合物９１）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，
４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－イソプロポキシ安息香酸（３０６．９３ｍｇ、６２１．９８μｍｏｌ）、４－（（２－（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（８３ｍｇ、１４８．０９μｍｏｌ、２ＨＣｌ塩）とＨＡＴＵ（８４．４６ｍｇ、２２２．１４μｍｏｌ）との溶液にＤＩＥＡ（９５．７０ｍｇ、７４０．４５μｍｏｌ、１２８．９７μＬ）を加え、混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応物が完全に消費されたことと、８２％の所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５３％～８３％、１０分）によって精製し、表題化合物（３８．４ｍｇ、３８．２８μｍｏｌ、２５．８５％収率、９６％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９６３．６．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．３５（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ１＝８．３Ｈｚ、Ｊ２＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄｄ、Ｊ＝７．６、１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８－４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．７３－４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．１１－３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８－３．６１（ｍ、８Ｈ）、３．４８－３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．０４－２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．９０－２．８３（ｍ、１Ｈ） 、２．８４－２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．７７－２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６９－２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９－２．０９（ｍ、３Ｈ）、２．０６－２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８８－１．６９（ｍ、９Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例９２：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロベンズアミドの合成
段階１～５は、前記反応式に基づいて行われる。
段階６：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロポキシ－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロベンズアミド（化合物９２）の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－５－シクロプロポキシ－２－フルオロ安息香酸（１８０ｍｇ、３６６．２５μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１８１．０４ｍｇ、４７６．１３μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２３６．６８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、３１８．９７μＬ）を加え、２０分間攪拌した後、４－（（２－（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３
－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２１１．１１ｍｇ、４０２．８８μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を加え、生成された混合物を１５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量を有する一つのピーク（７８％）を確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～４８％、１０分）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、８分）によって精製し、表題化合物（６０ｍｇ、６０．５６μｍｏｌ、１６．５４％収率、９５％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９６１．６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ＝８．４１－８．３３（ｍ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５－４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．０８－３．８７（ｍ、４Ｈ）、３．７６－３．６３（ｍ、８Ｈ）、３．５３－３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７８－２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．６８－２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．３７－２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．１５－２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．９４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５－１．６３（ｍ、８Ｈ）、０．９４－０．８８（ｍ、２Ｈ）、０．８７－０．７９（ｍ、２Ｈ）。
実施例９３：５－シクロブトキシ－４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロベンズアミドの合成
段階１～５は、前記反応式に基づいて行われる。
段階６：５－シクロブトキシ－４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロベンズアミド（化合物９３）の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－シクロブトキシ－４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ安息香酸（２６８．００ｍｇ、５３０．１８μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（２６２．０７ｍｇ、６８９．２３μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３４２．６０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、４６１．７３μＬ）を加え、２０分間攪拌した後、４－（（２－（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３０５．６０ｍｇ、５８３．２０μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を加え、生成された混合物を１５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所
望の質量を有する一つのピーク（８７％）を確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、１０分）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４２％～ ７２％、８分）によって精製し、表題化合物（６９．１ｍｇ、６９．４５μｍｏｌ、１３．１０％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９７５．５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４０（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝７．１、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９－４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６－３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２－３．６１（ｍ、６Ｈ）、３．５７－３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．００（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３－２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．８０－２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．６６－２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．３３－２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．１８－２．０７（ｍ、３Ｈ）、２．００－１．５２（ｍ、１３Ｈ）。
実施例９４：５－（ｓｅｃ－ブトキシ）－４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－ ６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロベンズアミドの合成
段階１～５は、前記反応式に基づいて行われる。
段階６：５－（ｓｅｃ－ブトキシ）－４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロベンズアミド（化合物９４）の合成
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５－（ｓｅｃ－ブトキシ）－４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ安息香酸（１８０ｍｇ、３５４．６８μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１７５．３２ｍｇ、４６１．０８μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２２９．１９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、３０８．８８μＬ）を加え、２０分間攪拌した後、４－（（２－（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２０４．４４ｍｇ、３９０．１４μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を加え、生成された混合物を１５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量を有する一つのピーク（６７％）を確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希
釈し、酢酸エチル（４０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、１０分）によって精製し、９２％純度の生成物１７２．５ｍｇを得た。塩基性イオン交換樹脂で処理し、凍結乾燥し、表題化合物（１３４．９ｍｇ、１２５．６４μｍｏｌ、３５．４２％収率、９１％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９７７．６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４１（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝７．１、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９－７．０４（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９－４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．５７－４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９－３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３－３．６３（ｍ、６Ｈ）、３．５８－３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４－２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．８０－２．６５（ｍ、４Ｈ）、２．４３－２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１８－２．０７（ｍ、３Ｈ）、１．９７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１－１．６２（ｍ、１０Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例９５ ：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－５－（シクロペンチルオキシ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロベンズアミドの合成
段階１～５は、前記反応式に基づいて行われる。
段階６：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－５－（シクロペンチルオキシ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロベンズアミド（化合物９５）の合成
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－５－（シクロペンチルオキシ）－２－フルオロ安息香酸（１０８．００ｍｇ、２０７．８９μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１０２．７６ｍｇ、２７０．２５μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１３４．３４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１８１．０５μＬ）を加え、２０分間攪拌した後、４－（（２－（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソ
ピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１１９．８３ｍｇ、２２８．６７μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を加え、生成された混合物を１５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量を有する一つのピーク（８４％）を確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％、１０分）によって精製した。生成物を塩基性イオン交換樹脂で処理し、凍結乾燥し、表題化合物（６４．７ｍｇ、５９．５３μｍｏｌ、２８．６４％収率、９１％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９９０．４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４０（ｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２－４．９３（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１－３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．７９－３．６４（ｍ、８Ｈ）、３．５９－３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．１８－３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．９４－２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．８１－２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．５５－２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．１７－１．６４（ｍ、２１Ｈ）。
実施例９６：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－３－メトキシベンズアミドの合成
段階１：メチル４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンゾエート（３）の合成
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のメチル４－アミノ－３－メトキシベンゾエート（５１４．８５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、２－クロロ－９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－８，９－ジヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－６（７Ｈ）－オン（３００ｍｇ、９４７．１７μｍｏｌ）とＴｏｓＯＨ（１４８．０１ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって３９％のメチル４－アミノ－３－メトキシベンゾエートが残っていることと、５５％の所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、生成された混合物に炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ｐＨを８に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液０～２０％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠６５ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１８５．３２％収率、８１％純度）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６２．３．
段階２：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ安息香酸（４）の合成
ＴＨＦ（８ｍＬ）とメタノール （８ｍＬ）中のメチル４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－３－メトキシベンゾエート（９００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、７９％純度）との溶液に水酸化ナトリウム（２Ｍ ｉｎ Ｈ２Ｏ、８ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、６３％の所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物をＨＣｌ溶液（１Ｍ）で酸性化し、ｐＨを５に調整した後、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬｘ２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物（１６０ｍｇ、３１８．２６μｍｏｌ、２０．６６％収率、８９％純度）を白色の固形物として得た。
段階３：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－３－メトキシベンズアミド（化合物９６）の合成
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－３－メトキシ安息香酸（３８３．１９ｍｇ、８５６．４２μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（３０５．２９ｍｇ、８０２．９０μｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２７６．７２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、３７２．９３μＬ）を加え、混合物を１５℃で１５分間攪拌した後、４－（（２－（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、５３５．２７μｍｏｌ、２ＨＣｌ）を加えた。生成された混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応物が完全に消費されたことと、６８％の所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を分取ＨＰＬＰ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％～６３％、９分）、次いで分取りＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、１０分）で２回精製し、凍結乾燥し、表題化合物（７１ｍｇ、７５．８８μｍｏｌ、１４．１８％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９１７．５．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８－４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．０５－３．９６（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０－３．６３（ｍ、６Ｈ）、３．５０－３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．
０９－２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．９０－２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．７４－２．６０（ｍ、３Ｈ）、２．３１－２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．１６－２．０７（ｍ、３Ｈ）、２．０６－２．００（ｍ、２Ｈ）、１．８８－１．５０（ｍ、９Ｈ）。
実施例９７：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドの合成
段階１～５は、前記反応式に基づいて行われる。
段階６：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ
－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド（化合物９７）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（（２－（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２００ｍｇ、３５６．８４μｍｏｌ、２ＨＣｌ塩 ）、４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－（２－ヒドロキシロキシーエトキシ）安息香酸（２１０．４７ｍｇ、３５６．８４μｍｏｌ、８４％純度）とＨＡＴＵ（２０３．５２ｍｇ、５３５．２７μｍｏｌ）との溶液にＤＩＥＡ（１６１．４２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２１７．５５μＬ）を加え、混合物を１５℃で３時間攪拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、６８％の所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％～５８％、８分）で２回、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１０分）によって精製し、凍結乾燥し、表題化合物（４０．７ｍｇ、４０．４９μｍｏｌ、１１．３５％収率、９６％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９６５．７．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．３０（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２－７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７－６．６１（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．００－４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６－３．９６（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３－３．７１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９－３．６０（ｍ、６Ｈ）、３．５０－３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．９８－２．８４（ｍ、３Ｈ）、２．８３－２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１－１．９７（ｍ、９Ｈ）、１．８３－１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．６２－１．５９（ｍ、４Ｈ）。
実施例９８：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－３－（２－ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（５７．５ｍｇ、５９．５０μｍｏｌ、１１．１２％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９４７．７.
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．３５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４－４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１－３．９２（ｍ、３Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６３（ｄｔ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、５．１Ｈｚ、６Ｈ）、３．４７（ｑ 、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９－２．５１（ｍ、６Ｈ）、２．１７（ｔ
、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１－２．０１（ｍ、３Ｈ）、２．００－１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．７８－１．５２（ｍ、８Ｈ）。
実施例９９：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの合成
段階１：５－フルオロ－２－（トリフルオロメトキシ）アニリン（２）の合成
メタノール （２０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（０．２ｇ、１０％純度）の懸濁液に４－フルオロ－２－ニトロ－１－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を加え、生成された混合物を２０℃で１２時間Ｈ２下（１５ｐｓｉ）で撹拌した。ＬＣＭＳによって反応物が消費されたことと、１００％の所望の質量を確認した。混合物を濾過し、濃縮し、表題化合物（１．４ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、８０．７６％収率）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９５．９
段階２：４－ブロモ－５－フルオロ－２－（トリフルオロメトキシ）アニリン（３）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－フルオロ－２－（トリフルオロメトキシ）アニリン（０．８ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（８７５．７２ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を加え、生成された混合物を２５℃で１２時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝５／１）によって出発物質のほとんどが消費されたことと、新規なスポットが形成されたことを確認した。混合物に水（５０ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をゲルシリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０／１）によって精製し、表題化合物（１．４ｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７４．１
段階３：４－アミノ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）安息香酸（４）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－（トリフルオロメトキシ）アニリン（１ｇ、粗製）の溶液にＤＣＣ（１．５１ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、１．４８ｍＬ）、ＨＣＯＯＨ（１．２３ｇ、２５．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ２（８１．９３ｍｇ、３６４．９５μｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２１１．１７ｍｇ、３６４．９５μｍｏｌ）、ＴＥＡ（７３８．５８ｍｇ、７．３０ｍｍｏｌ、１．０２ｍＬ）を加え、生成された混合物を８０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳによって反応物が消費されたことと、所望の質量が検出されたことを確認した。混合物に飽和炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を除去し、ｃｏｎ.ＨＣｌで水
層のｐＨを４に調整した後、 酢酸エチル（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物（５４０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、６１．８８％収率）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４０．１
段階４：メチル４－アミノ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（７）の合成
ＤＣＭ（３ｍＬ）及びメタノール （３ｍＬ）中の４－アミノ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）安息香酸（２００ｍｇ、８３６．３９μｍｏｌ）の溶液にＴＭＳＣＨＮ２（２Ｍ、１．２ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって出発物質が消費されたことと、新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物（２００ｍｇ、粗製）を淡黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５３．８
段階５：メチル４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（８）の合成
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－クロロ－９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－５，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－６－オン（３４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（１．２ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．０２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１００ｍｇ、４４５．４１μｍｏｌ）とメチル４－アミノ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（２９８．９２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１６時間Ｎ２雰囲気下で撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量で１７％のピークが検出されたことを確認した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１－２：１）によって精製し、表題化合物（３００ｍｇ、５６２．４１μｍｏｌ、５２．３９％収率）を白色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３４．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４４（ｓ、１Ｈ）、８．４１－８．３０（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１．３、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、１．９８－１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．７４－１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６６－１．４７（ｍ、４Ｈ）。
段階６：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）安息香酸（９）の合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）とメタノール （５ｍＬ）中のメチル４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（２００ｍｇ、３７４．９４μｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５７．３４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量を有する主要なピーク［Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ］が検出されたことを確認した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣に水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル３０ｍＬ（１０ｍＬｘ３）で抽出し、ＨＣｌ（１Ｍ）によって水相を０℃でゆっくりとｐＨを７に調整した後、凍結乾燥し、表題化合物（１９０ｍｇ、粗製）を淡黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋Ｈ２Ｏ）＋＝５３８．４．
段階７：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキ
シ）ベンズアミド（化合物９９）の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）安息香酸（８０ｍｇ、１５４．０３μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１５１．７１ｍｇ、３９９．００μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５０．０９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２０２．２８μＬ）と４－（（２－（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１１０ｍｇ、１９６．２６μｍｏｌ、２ＨＣｌ）を２０℃で加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量で６０％のピークが検出されたことを確認した。反応混合物に水（１５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ μＬｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～５５％、１０分、カラム温度：３０℃）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８
μＬｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～５５％、１０分、カラム温度：３０℃）によって精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ μＬｔｒａ １５０＊５０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５０％、１０分、カラム温度：３０℃）で再精製し、凍結乾燥し、表題化合物（２９．０ ｍｇ、１２．２８μｍｏｌ、７．９７％収率、９２％純度、ＦＡ）を淡黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９８９．５．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１－７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９－５．００（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９－４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６４－３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５８－３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．５３－３．４６（ｍ、８Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．９１－２．７８（ｍ、３Ｈ）、２．４３－２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．０９－１．９９（ｍ、３Ｈ）、１．９５－１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．７９－１．６３（ｍ、５Ｈ）、１．６２－１．４４（ｍ、６Ｈ）。
実施例１００：４－（（７，７－ジフルオロ－９－イソプロピル－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成

段階１：Ｎ－ベンジルプロパン－２－アミン（２）の合成
ＭｅＣＮ（１０００ｍＬ）中のクロロメチルベンゼン（５５．００ｇ、４３４．５０ｍｍｏｌ、５０ｍＬ）とプロパン－２－アミン（１２８．４２ｇ、２．１７ ｍｏｌ、１８
６．６５ｍＬ）との溶液に、炭酸カリウム（１８０．１６ｇ、１．３０ｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって反応が完了したことを確認し、反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、表題化合物（５６．５ｇ、３７８．６０ｍｍｏｌ、８７．１４％収率）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．４４－７．１９（ｍ、５Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．８０－２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、１Ｈ）、１．０３－０．９８（ｍ、６Ｈ）。
段階２：Ｎ－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）メチル）－Ｎ－ベンジルプロパン－２－アミン（３）の合成
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中のＮ－ベンジルプロパン－２－アミン（３６．７２ｇ、２４６．０６ｍｍｏｌ、４０．５３ｍＬ）の溶液にベンゾトリアゾール－１－イルメタノール（３６．７ｇ、２４６．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣによって反応が完了したことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、表題化合物（７７ｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。
段階３：エチル３－（ベンジル（イソプロピル）アミノ）－２，２－ジフルオロプロパノエート（４）の合成
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＺｎ（２３．３２ｇ、３５６．６８ｍｍｏｌ）の懸濁液にＴＭＳＣｌ（２９．０６ｇ、２６７．５１ｍｍｏｌ、３３．９５ｍＬ）を滴下した。２０分間攪拌した後、２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－酢酸エチル（５４．３０ｇ、２６７．５１ｍｍｏｌ、３４．３７ｍＬ）を０℃でゆっくりと加え、混合物を０℃で２０分間攪拌し、－１０℃で冷却した。ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のＮ－（ベンゾトリアゾール－１－イルメチル）－Ｎ－ベンジル－プロパン－２－アミン（５０ｇ、１７８．３４ｍｍｏｌ）を－１０℃で加えた。２０分間２５℃まで温めてから２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、表題化合物（１００ｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８６．２
段階４：エチル２，２－ジフルオロ－３－（イソプロピルアミノ）プロパノエート（５）の合成
ＥｔＯＨ（７００ｍＬ）中のエチル３－（ベンジル（イソプロピル）アミノ）－２，２－ジフルオロプロパノエート（１００ｇ、３５０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｇ、１０％純度）とＨＣｌ（１２Ｍ、１４．６０ｍＬ）を加え、生成された混合物を２０℃で１２時間Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、表題化合物（６８ｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。
段階５：エチル３－（（２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－イル）（イソプロピル）アミノ）－２，２－ジフルオロプロパノエート（６）の合成
アセトン（５００ｍＬ）中のエチル２，２－ジフルオロ－３－（イソプロピルアミノ）プロパノエート（６８ｇ、３４８．３５ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（５７．８０ｇ、４１８．２２ｍｍｏｌ）及び２，４－ジクロロ－５－ニトロ－ピリミジン（３３．７９
ｇ、１７４．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって反応が完了したことを確認した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）によって精製し、表題化合物（１１ｇ、２４．３３ｍｍｏｌ、６．９８％収率、７８％純度）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５３．１
段階６：２－クロロ－７，７－ジフルオロ－９－イソプロピル－８，９－ジヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－６（７Ｈ）－オン（７）の合成
酢酸（１００ｍＬ）中のエチル３－（（２－クロロ－５－ニトロピリミジン－４－イル）（イソプロピル）アミノ）－２，２－ジフルオロプロパノエート（１０ｇ、２８．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（９．５０ｇ、１７０．１１ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１２Ｍ、１４．１８ｍＬ）を加え、混合物を８５℃で５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物をパイロット（２ｇスケール）と合わせて、濾過し、濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液３００ｍＬ）で希釈し、生成された混合物を酢酸エチル（３００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５００ｍＬｘ２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）によって精製し、表題化合物（５．１ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ、６３．７２％収率、９８％純度）を灰色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７７．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、４．９３－４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．０５－３．９５（ｍ、２Ｈ）、１．１９－１．１７（ｍ、６Ｈ）。
段階７：２－クロロ－７，７－ジフルオロ－９－イソプロピル－５－メチル－８，９－ジヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－６（７Ｈ） －オン（８）の合成
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－クロロ－７，７－ジフルオロ－９－イソプロピル－８，９－ジヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－６ （７Ｈ）－オン（５．１ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５．１０ｇ、３６．８７ｍｍｏｌ）の混合物にＭｅＩ（２．８８ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ、１．２６ｍＬ）を加え、生成された混合物を２０℃で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物に水（２００ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物（４．５ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ、８１．４６％収率、９７％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９１．１
段階８：メチル４－（（７，７－ジフルオロ－９－イソプロピル－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンゾエート（９）の合成
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－クロロ－７，７－ジフルオロ－９－イソプロピル－５－メチル－８，９－ジヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－６（７Ｈ）－オン（１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）とメチル４－アミノ－２－フルオロ－５－メ
トキシ－ベンゾエート（１．０３ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＴｓＯＨ（１．７８ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物に水（１００ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～２／１）によって精製し、表題化合物（１．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、９４．２５％収率、９８％純度）を白色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５４．２
段階９：４－（（７，７－ジフルオロ－９－イソプロピル－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（１０）の合成
ＴＨＦ（６ｍＬ）とメタノール （６ｍＬ）中のメチル４－（（７，７－ジフルオロ－９－イソプロピル－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンゾエート（１．５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム（２Ｍ、６．００ｍＬ、ｉｎ 水）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。有機溶媒を濃縮と１ ＭＨＣｌで残渣のｐＨを６に調整した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを収集し、表題化合物（５９０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、４０．５９％収率、１００％純度）を白色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４０．１
段階１０：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（１２）の合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスフホナート（６００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－イルカルバメート（４２９．４８ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（４１５．７３ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、５６０．２８μＬ）とＮａＩ（１６．０７ｍｇ、１０７．２２μｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣ（酢酸エチル／メタノール ＝１０／１）によって反応が完了したことを確認した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、酢酸エチル～酢酸エチル／メタノール ＝１０／１）によって精製し、表題化合物（５９０ｍｇ、９７３．８６μｍｏｌ、９０．８３％収率、９７％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８８．３
段階１１：４－（（２－（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１３）の合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）
アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）カルバメート（５９０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（０．７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１４３．０１％収率）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８８．２
段階１２：４－（（７，７－ジフルオロ－９－イソプロピル－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物１００）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（（２－（２－（２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．２ｇ、３８１．６７μｍｏｌ、ＨＣｌ）と４－（（７，７－ジフルオロ－９－イソプロピル－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（１６７．７０ｍｇ、３８１．６７μｍｏｌ）との溶液にＨＡＴＵ（２９０．２５ｍｇ、７６３．３５μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１４７．９９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１９９．４４μＬ）を加え、生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物に水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０
ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～４８％、７分）によって精製し、溶離液を凍結乾燥した。固体を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮し、表題化合物（８６．４ｍｇ、９０．３０μｍｏｌ、７４．６２％収率、９５％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９０９．５．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１ ４ （ｓ、１Ｈ）、８．３１－８．２５（ｍ、２Ｈ）、８．０２ （ｓ、１Ｈ）、７．９５－７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．６３－７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．２１－７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４－５．０７（ｍ、１Ｈ）、５．０１－４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８２－３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６６－３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６０－３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５７－３．５０（ｍ、６Ｈ）、３．０２－２．８５（ｍ、３Ｈ）、２．７０－２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．５２－２．４５（ｍ、３Ｈ）、２．１４－２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．８４－１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．６７－１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例１０１：４－（（７，７－ジフルオロ－９－イソプロピル－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１
２－テトラオキサテトラデシル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１６．５ｍｇ、１６．２２μｍｏｌ、７．１３％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９９７．７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９－７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２－７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７－６．５５（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６－４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７６－３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．６４－３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５９－ ３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．５３－３．４３（ｍ、１２Ｈ）、３．３１－３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．９７－２．７７（ｍ、３Ｈ）、２．６２－ ２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．４８－２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．１４－１．８９（ｍ、３Ｈ）、１．８６－１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６２－１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）。
実施例１０２：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジア
ゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブタノイル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミドの合成
段階１～５は、前記反応式に基づいて行われる。
段階６：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブタノイル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド（化合物１０２）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）安息香酸（１３０ｍｇ、３１１．４５μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１３０．２６ｍｇ、３４２．５９μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（８０．５０ｍｇ、６２２．８９μｍｏｌ、１０８．５０μＬ）を加えた。混合物を２０℃で１０分間
攪拌し、反応混合物にＤＭＦ（２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（８０．５０ｍｇ、６２２．８９μｍｏｌ、１０８．５０μＬ）中の４－（（４－（４－アミノピペリジン－１－イル）－４－オキソブチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１６３．７４ｍｇ、３４２．５９μｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液を滴下した。生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を水（１２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１２ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を塩水（１２ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ μＬｔｒａ１５０＊５０ｍｍ＊３ｕｍ； 移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～６２％、１０分）によって精製し、次いで凍結乾燥し、表題化合物（１８５．８ｍｇ、２１４．３３μｍｏｌ、６８．８２％収率、９７％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８４０．９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０９（ｓ、１Ｈ）、９．６７（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１－７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝７．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３－４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８－４．００（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４－２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７３－２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．６２－２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．４５－２．４０（ｍ、３Ｈ）、２．０７－１．９６（ｍ、３Ｈ）、１．８８－１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．７５－１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６７－１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．４７－１．３５（ｍ、２Ｈ）
実施例１０３：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（１ｒ、４ｒ）－４－（４－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（３）の合成
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（８ｇ、２８．９６ｍｍｏｌ）の混合物にＴＥＡ（８．７９ｇ、８６．８９ｍｍｏｌ、１２．０９ｍＬ）と２－（２－アミノエトキシ）エタノール（３．９６ｇ、３７．６５ｍｍｏｌ、３．７７ｍＬ）を２０℃で一度に加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって反応が完了したことを確認した。反応混合物を水（３００ｍＬ）及び酢酸エチル（６００ｍＬ）に分割した。有機相を分離し
、塩水（１００ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）によって精製し、表題化合物（１０．４ｇ、２７．９２ｍｍｏｌ、９６．３９％収率、９７％純度）を緑色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６２．１
段階２：２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホナート（４）の合成
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（１０．４ｇ、２８．７８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（４．３７ｇ、４３．１７ｍｍｏｌ、６．０１ｍＬ）とＴｏｓＣｌ（６．５８ｇ、３４．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１／３）によって精製し、表題化合物（４．６５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、２９．７７％収率、９５％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１６．１
段階３：ベンジル４－（（１ｒ、４ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６）の合成
ＡＣＮ（２００ｍＬ）中のベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（５ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ、４．３９ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－オキソシクロヘキシル）カルバメート（５．８１ｇ、２７．２４ｍｍｏｌ、５．８１ｍＬ）、酢酸（２．０４ｇ、３４．０５ｍｍｏｌ、１．９５ｍＬ）の混合物にＮａＢＨ（ＯＡｃ３（１９．２４ｇ、９０．８０ｍｍｏｌ）を２０℃でＮ２下でゆっくりと加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（水溶液）で希釈し、ｐＨ＞１０に調整し、酢酸エチル（２００ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～１／１）によって精製し、表題化合物（９．１ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ、８３．５３％収率、８７％純度）を白色の固形物として得た。２．０ｇのベンジル４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレートを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．０５％水酸化アンモニウムｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～６５％、２０分）によって精製し、表題化合物（４１２ｍｇ、９８６．７３μｍｏｌ、２０．６０％収率）を白色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１８．４
段階４：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ、４ｒ）－４－（ピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）カルバメート（７）の合成
酢酸エチル（３０ｍＬ）中のベンジル４－（（１ｒ、４ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキシル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、４７９．００μｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％純度）をＮ２雰囲
気下で加え、生成された混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって反応が完了したことを確認した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、表題化合物（１２０ｍｇ、粗製）を白色の固形物として得た。
段階５：ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ、４ｒ）－４－（４－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）カルバメート（８）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中の２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホナート（１６７．９１ｍｇ、３２５．７１μｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ、４ｒ）－４－（ピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）カルバメート（１２０ｍｇ、４２３．４２μｍｏｌ）との溶液にＤＩＰＥＡ （１２６．２９ｍｇ、９７７．１２μｍｏｌ、１７０．２０μＬ）とＮａＩ（４．８８ｍｇ、３２．５７μｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。反応混合物をパイロット反応水（０．２ｇスケール）に合わせ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）によって精製し、表題化合物（６２０ｍｇ、粗製）を白色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２７．４
段階６：４－（（２－（２－（４－（（１ｒ、４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（９）の合成
ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｒ、４ｒ）－４－（４－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）カルバメート（６２０ｍｇ、９８９．２４μｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１２ｍＬ、４８．５２ｅｑ）を加え、混合物を２０℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（５２０ｍｇ、９８７．４２μｍｏｌ、９９．８２％収率、１００％純度、ＨＣｌ）を白色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７．２
段階７：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（１ｒ、４ｒ）－４－（４－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物１０３）の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－（（２－（２－（４－（（１ｒ、４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）ピペラジン－１－イル）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．２ｇ、３５５．１８μｍｏｌ、ＨＣｌ）と４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジ
アゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（１６５．３１ｍｇ、３５５．１８μｍｏｌ）の混合物にＨＡＴＵ（２７０．１０ｍｇ、７１０．３７μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１３７．７２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１８５．６０μＬ）を加え、生成された混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物に水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ μＬｔｒａ１５０＊５０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５０％、１０分）によって精製し、溶離液を凍結乾燥して、表題化合物（１５１．３ｍｇ、１５２．２３μｍｏｌ、４２．８６％収率、９８％純度、ＦＡ塩）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９７４．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１２（ｓ、１Ｈ）、９．３４－８．８５（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝７．３、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２－７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、５．１５－５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．９１－４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７９－３．３４（ｍ、１４Ｈ）、３．２１－２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．６６－２．５２（ｍ、５Ｈ）、２．４４－２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．１４－１．９１（ｍ、６Ｈ）、１．８１－１．４９（ｍ、８Ｈ）、１ ４７－１．１９（ｍ、３Ｈ）。
実施例１０４：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１～２は、前記反応式に基づいて行われる。
段階３：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－ ３イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物１０４）の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の４－（（２－（２－（２－（３－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２３０ｍｇ、４７１．７５μｍｏｌ）と４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（２１９．５６ｍｇ、４７１．７５μｍｏｌ）の懸濁液にＨＡＴＵ（３５８．７５ｍｇ、９４３．５０μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１８２．９１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２４６．５１μＬ）を加え、生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した、混合物に水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ μＬｔｒａ１５０＊５０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％～５３％、１０分）によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物（１５６ｍｇ、１６１．８５μｍｏｌ、３４．３１％収率、９７％純度、ＦＡ）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ （Ｍ＋Ｈ）＋＝９３５．３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ ＯＤ）δ＝８．３７－８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８－７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２－６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．１２－５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．９６－４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．４１－４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９５－３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．８１－３．６８（ｍ、７Ｈ）、３．５３－３．４２（ｍ、６Ｈ）、３．４１－３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．０９－２．８３（ｍ、３Ｈ）、２．７９－２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．１９－２．０１（ｍ、５Ｈ）、１．９８－１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８６－１．６７（ｍ、７Ｈ）。
実施例１０５：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（５６．８ｍｇ、６１．８４μｍｏｌ、１９．７９％収率、９７％純度、ＦＡ）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８９１．３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ＝８．３９（ｄｄ、Ｊ＝３．６、１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．５７－７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８－５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．９９－４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．３７－４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９２－３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．８４－３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．７４－３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．６１－３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．５１－３．３７（ｍ、６Ｈ）、３．１６－２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．９０－２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７８－２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．１６－２．０２（ｍ、５Ｈ）、１．９８－１．６４（ｍ、８Ｈ）。
実施例１０６：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１～２は、前記反応式に基づいて行われる。
段階３：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物１０６）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（（２－（２－（３－アミノピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１６６．０９ｍｇ、３８６．７４μｍｏｌ、ＨＣｌ）と４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（１８０ｍｇ、３８６．７４μｍｏｌ）の懸濁液にＨＡＴＵ（２９４．１０ｍｇ、７７３．４９μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１４９．９５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２０２．０９μＬ）を加え、生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物に水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ μＬｔｒａ１５０＊５０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～５５％、１０分）によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物（９７．８ｍｇ、１０９．３０μｍｏｌ、２８．２６％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８７７．０．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４ ２－８．３４（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１－７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝３．２、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝６．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４－４．９３（ｍ、４Ｈ）、４．６６－４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．９０－３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．５８－３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．１３－２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．８８－２．６６（ｍ、４Ｈ）、２．５１－２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．１５－２．０５（ｍ、３Ｈ）、１．９７－１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．８６－１．６７（ｍ、５Ｈ）
実施例１０７：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（４０．９ｍｇ、３９．９７μｍｏｌ、１２．４０％収率、９０％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９２１．６．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．３４（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ１＝７．２Ｈｚ、Ｊ２＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ１＝８．３Ｈｚ、Ｊ２＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５５－６．４６（ｍ、１Ｈ）、４．９２－４．８２（ｍ、２Ｈ）、４．７４－４．６２（ｍ、１Ｈ）、３．９７－３．９２（ｍ、４Ｈ）、３．９３－３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９－３．６２（ｍ、６Ｈ）、３．４８－３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．０２－２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．８８－２．７９（ｍ、３Ｈ）、２．７７－２．６７（ｍ、３Ｈ）、２．４９－２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．１５－２．０８（ｍ、３Ｈ）、１．７１－１．５２（ｍ、７Ｈ）。
実施例１０８：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（６１．４ｍｇ、５７．８１μｍｏｌ、１７．２９％収率、９５％純度、ＦＡ）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１００９．３．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ＝８．３５－８．２４（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６－７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．０８－６．９４（ｍ、２Ｈ）、５．０８－４．９０（ｍ、３Ｈ）、４．７４－４．５６（ｍ、１Ｈ）、４．１５－４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．０７－３．９４（ｍ、４Ｈ）、３．８９－３．７６（ｍ、３Ｈ）、３．７２－３．５９（ｍ、１３Ｈ）、３．５５－３．３６（ｍ、８Ｈ）、３．２７－３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．９２－２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７８－２．３９（ｍ、３Ｈ）、２．２６－２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１５－２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．８８－１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７４－１
．５１（ｍ、４Ｈ）。
実施例１０９：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンチル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（４１．５ｍｇ、４５．５４μｍｏｌ、１０．５６％収率、９６％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８７５．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．４２（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．５７－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４４－７．３３（ｍ、１Ｈ）、７．０８－７．０３（ｍ、２Ｈ）、５．０６－５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．９５－４．９２（ｍ、２Ｈ）、４．７０－４．６０（ｍ、３Ｈ）、４．１１－３．９５（ｍ、５Ｈ）、３．８０－３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．４０－３．３７（ｍ、５Ｈ）、３．
２６－３．２４（ｍ、２Ｈ）、２．８５－２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．７１－２．５０（ｍ、３Ｈ）、２．３２－２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．１１－２．０８（ｍ、３Ｈ）、１．７８－１．７１（ｍ、１０Ｈ）、１．６０－１．５０（ｍ、２Ｈ）。
実施例１１０：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロポキシ）エチル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（６７．９ｍｇ、７０．８８μｍｏｌ、３４．０２％収率、９３％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８９１．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１０（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５－８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９－４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．８９－４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３７－４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．５７－３．４５（ｍ、４Ｈ）、３．４７－３．３９（ｍ、８Ｈ）、２．９４－２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．７１－２．５５（ｍ、５Ｈ）、２．１９－ ２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０５－１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．８５－１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７５－１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．６９－１．５２（ｍ、３Ｈ）。
実施例１１１：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（３－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロポキシ）プロピル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（９８．４ｍｇ、１０６．５６μｍｏｌ、１７．５５％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９０５．７．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０９（ｓ、１Ｈ）、８．３６－８．１６（ｍ、２Ｈ）、８．１１－７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ１＝７．３Ｈｚ、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ１＝１２．９Ｈｚ、Ｊ２＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０－４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．４３－４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．
０７（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．５１－３．３５（ｍ、９Ｈ）、２．９４－２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｄｄ、Ｊ１＝９．１Ｈｚ、Ｊ２＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５－２．５３（ｍ、３Ｈ）、２．４８－２．３７（ｍ、５Ｈ）、２．１８－２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０５－１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．８５－１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．７３－１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．６６－１．５６（ｍ、４Ｈ）。
実施例１１２ ：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）アセトアミド）エトキシ）エチル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）
アセトアミド（３）の合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）酢酸（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、２－（２－アミノエトキシ）エタノール（２１４．４２ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、２０４．２１μＬ）、ＥＤＣＩ（３９０．９７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２７５．５８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（４１２．７５ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、５６７．７４μＬ）の混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって４％の反応物が残っていることと７９％の所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液０～９％メタノール／酢酸エチル勾配＠６０ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（４００ｍｇ、粗製）を緑色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９．１．
段階２：２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）アセトアミド）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホナート（４）の合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル）アセトアミド（４００ｍｇ、９５６．０２μｍｏｌ）の溶液にＴｏｓＣｌ（３２８．０７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２９０．２２ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、３９９．２０μＬ）を加え、混合物を１５℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳによって１５％の反応物が残っていることと、３５％の所望の質量が検出されたことを確認した。さらにＴｏｓＣｌ（２７３．３９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１９３．４８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、２６６．１３μＬ）を加え、生成された混合物を１５℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳによって８％の反応物が残っていることと、３８％の所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液２５～８５％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠１００ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（４１０ｍｇ、７１６．０５μｍｏｌ、７４．９０％収率、Ｎ／Ａ純度）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７３．０．
段階３：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ）－１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）アセトアミド）エトキシ）エチル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（６）の合成
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）アセトアミド）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホナート（４１０ｍｇ、７１６．０５μｍｏｌ）、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルピロリジン－３－イルカルバメート（２６６．７３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１０．７３ｍｇ、７１．６０μｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２７７．６３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、３７４．１７μＬ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応物は完全に消費されたことと、８３％の所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（８０ｍＬｘ５）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減
圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液０～５％メタノール／酢酸エチル勾配＠６０ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（１６０ｍｇ、２７２．７４μｍｏｌ、３８．０９％収率）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８７．２．
段階４：Ｎ－（２－（２－（（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）－２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）アセトアミド（７）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ）－１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）アセトアミド）エトキシ）エチル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（１６０ｍｇ、２７２．７４μｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、混合物を１５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応物が完全に消費されたことと、１００％の所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（２２０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色の固形物として得て、次の段階に直接用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８７．２．
段階５：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）アセトアミド）エトキシ）エチル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物１１２）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（１２０ｍｇ、２５７．８３μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１４７．０５ｍｇ、３８６．７４μｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１３３．２９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１７９．６４μＬ）を加え、生成された混合物を１５℃で１５分間攪拌した後、Ｎ－（２－（２－（（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）－２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）アセトアミド（２１５．７４ｍｇ、４１２．５３μｍｏｌ 、ＨＣｌ塩）を加え、生成された混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応物が完全に消費されたことと、７９％の所望の質量が検出されたことを確認した。混合物にＣＨ３ＣＯＯＨを加え、ｐＨを＜７に調整した。生成された混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３７％～６７％、１０分）で精製し、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～５５％、１３分）によって精製して、表題化合物（５８．２ｍｇ、６０．４５μｍｏｌ、２３．４４％収率、９７％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９３４．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０９（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、Ｊ＝５．５
Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９－７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ１＝７．５、Ｊ２＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ１＝５．４、Ｊ２＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９－４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．３９－４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１－３．７８（ｍ、５Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５－３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．３０－３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．９５－２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｄｄ、Ｊ１＝７．３、Ｊ２＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９－２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５９－２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．４５－２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１７－２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０７－１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．７８－１．５２（ｍ、７Ｈ）。
実施例１１３：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（３－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）アセトアミド）プロパノイル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（４０．８ｍｇ、４３．３８μｍｏｌ、１３．６１％収率、９７．６％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９１８．２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０９（ｓ、１Ｈ）、８．３４－８．２０（ｍ、３Ｈ）、８．１６－８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６３－７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．２５－７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１１－７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９－６．８２（ｍ、１Ｈ）、５．１１－５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．８７－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．５２－４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、５Ｈ）、３．７５－３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．３３－３．２１（ｍ、５Ｈ）、２．９４－２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６３－２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４５－２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２６－１．８４（ｍ、６Ｈ）、１．７２ （ｄ、Ｊ＝０．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．５１－１．６８（ｍ、４Ｈ）
実施例１１４：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（３－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）プロパノイル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（７１ｍｇ、７６．８９μｍｏｌ、２２．３７％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９０５．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２８－８．１９（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６２－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２２－７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝６．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２－６．５４（ｍ、１Ｈ）、５．１０－５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．８７－４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．５３－４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、３Ｈ）、３．７２－３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．６４－３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．５４－３．３６（ｍ、６Ｈ）、３．３４－３．３ ２（ｍ、３Ｈ）、３．２７－３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．９６－２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６２－２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．１０－１．８６（ｍ、５Ｈ）、１．７４－１．５７（ｍ、６Ｈ）
。
実施例１１５：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）アセチル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（５３．２ｍｇ、５５．２０μｍｏｌ、２１．４１％収率、９７％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９３５．５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３５－８．１７（ｍ、３Ｈ）、８．０３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６２－７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２５－７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．０６－６．９７（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝５．１、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９－４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．５５－４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．１６－４．００（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．７５－３．５
６（ｍ、７Ｈ）、３．５５－３．３６（ｍ、５Ｈ）、２．９６－２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６５－ ２．５１（ｍ、５Ｈ）、２．１９－１．８６（ｍ、５Ｈ）、１．７８－１．５２（ｍ、６Ｈ）。
実施例１１６：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデカノイル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（７０．７ｍｇ、６７．０４μｍｏｌ、３１．２０％収率、９７％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１０２３．４．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０９（ｓ、１Ｈ）、８．３５－８．１８（ｍ、３Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．６２－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ１＝３．７、Ｊ２＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ１＝１．８、Ｊ２＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｂｒ ｄｄ、Ｊ１＝５．３、Ｊ２＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）
、４．８８－４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．１３－４．０４（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７５－３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７－３．５０（ｍ、１２Ｈ）、３．４９－３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．３４（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、２．９１－２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．５９－ ２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．２１－２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．０８－１．８８（ｍ、５Ｈ）、１．７８－１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６８－１．５５（ｍ、４Ｈ）。
実施例１１７：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタノイル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（７６ｍｇ、７９．５２μｍｏｌ、１９．００％収率、９３％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８８９．３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０８（ｓ、１Ｈ）、８．３３－８．２１（ｍ、３Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６４－７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝３．３、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝２．６、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２－６．５０（ｍ、１Ｈ）、５．１３－４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．８９－４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．５６－４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８７－３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．６４－３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５２－３
．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３８－３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２９－３．２３（ｍ、５Ｈ）、２．９４－２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６２－２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３５－２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．１８－１．８９（ｍ、５Ｈ）、１．７６－１．５６（ｍ、１０Ｈ）。
実施例１１８：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキサノイル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１４３．１ｍｇ、１５２．１５μｍｏｌ、３７．４３％収率、９６％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９０３．６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１０（ｓ、１Ｈ）、８．３５－８．２０（ｍ、３Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６１－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝７．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８－６．５０（ｍ、１Ｈ）、５．１０－４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．８９－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．５２－４．３２（ｍ、０Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．８０－３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５３－３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、３．２９－３．２８（ｍ、１Ｈ）、２．９６－２．８２（ｍ、
０Ｈ）、２．７１－２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．２９－２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．１１－１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．７８－１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６７－１．４９（ｍ、８Ｈ）、１．４１－１．３０（ｍ、２Ｈ）。
実施例１１９：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキサノイル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（６４ｍｇ、６８．７６μｍｏｌ、２６．６７％収率、９７％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９０３．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０９（ｓ、１Ｈ）、８．３２－８．２０（ｍ、３Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６３－７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝５．８、８．６Ｈｚ、１
Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝４．４、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｑ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８－５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．８６－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．５２－４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７９－３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．３１－３．２２（ｍ、３Ｈ）、２．９４－２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６３－２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．３０－１．７７（ｍ、８Ｈ）、１．７６－１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６５－１．５０（ｍ、８Ｈ）、１．４３－１．３１（ｍ、２Ｈ）。
実施例１２０：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｒ）－１－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキサノイル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成

前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（３９．１ｍｇ、４０．７１μｍｏｌ、１２．６３％収率、９４％純度）を淡黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９０３．７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３１－８．２３（ｍ、３Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６１－７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝５．８、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝４．４、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８－６．５０（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．５２－４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７７－３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．４９－３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．９３－２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６５－２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．２９－１．９１（ｍ、８Ｈ）、１．８０－１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６９－１．５４（ｍ、８Ｈ）、１．４２－１．３３（ｍ、２Ｈ）。
実施例１２１：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（２－（（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１～４は、前記反応式に基づいて行われる。
段階５：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（２－（（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物１２１）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－［（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－８Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ］－２－フルオロ－５－メトキシ－安息香酸（１７７．９９ｍｇ、３８２．４２μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（２９０．８２ｍｇ、７６４．８５μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１９７．７０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、２６６．４４μＬ）を加え、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次に２－（（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－Ｎ－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－
４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）アセトアミド（２００ｍｇ、３８２．４２μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）を加え、生成された混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量を有する一つのピーク（５５％ ）を確認した。混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％～６８％、１０分）と分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ 炭酸水素アンモニウム）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、１０分）によって精製し、表題化合物（１５．８ｍｇ、１５．７２μｍｏｌ、３６．７０％収率、９２．９２０％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９３４．３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１７－１０．９６（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８－７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２－６．５０（ｍ、１Ｈ）、５．０９－４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．８５－４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．５２－４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．１２－４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６１－３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５０－３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．１２－２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．９４－２．６８（ｍ、４Ｈ）、２．４７－２．４３（ｍ、５Ｈ）、２．２２－２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．０４－１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．７１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．６５－１．５４（ｍ、４Ｈ）。
実施例１２２：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（２－（（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロピル）アミノ）－２－オキソエチル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（４８ｍｇ、５２．５７μｍｏｌ、２７．８３％収率、９９％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９０４．９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９－８．２２（ｍ、２Ｈ）、８．１３－８．００（ｍ、２Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝.９、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．３、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０
２（ｄｄ、Ｊ＝３．９、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９－６．７１（ｍ、１Ｈ）、５．１５－５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．９１－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．５５－４．４４（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、３．３９－３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．３４－３．２６（ｍ、３Ｈ）、３．２５－３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．１０－３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．００－２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．８８－２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６９－２．６２（ｍ、３Ｈ）、２．３０－２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．１０－１．９９（ｍ、３Ｈ）、１．８３－１．６２（ｍ、１０Ｈ）。
実施例１２３：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキ
ソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）アゼチジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（２）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（３００ｍｇ、６４４．５７μｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル３－アミノアゼチジン－１－カルボキシレート（１１１．０１ｍｇ、６４４．５７μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（４９０．１７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３３３．２２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、４４９．０８μＬ）を加え、生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって７６％の所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ （登録商標） シリカフラッシュカラム、溶離液３０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠６０ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（３６０ｍｇ、５８０．９９μｍｏｌ、９０．１４％収率）を無色の油状物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２０．５
段階２：Ｎ－（アゼチジン－３－イル）－４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４
，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（３）の合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド）アゼチジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、２９０．４９μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加え、生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量を有する一つのピーク（９７％）を確認し、混合物を濃縮した。残渣をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、塩基性樹脂（２００ｍｇ）を加え、懸濁液を１時間２０℃で攪拌した上、濾過した。濾液を次の段階に直接用いた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２０．３
段階３：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）アゼチジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物１２３）の合成
ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ－（アゼチジン－３－イル）－４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（１５０ｍｇ、２８８．７３μｍｏｌ）と２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホナート（１６１．５７ｍｇ、２８８．７３μｍｏｌ）との溶液にＮａＩ（４．３３ｍｇ、２８．８７μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１１１．９５ｍｇ、８６６．１９μｍｏｌ、１５０．８７μＬ）を加え、生成された混合物を６０℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって反応物のほとんどが消費されたことと、新規なスポットが形成されたことを確認した。混合物に水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、分）によって精製し、表題化合物（７．８ｍｇ、７．８１μｍｏｌ、３．５４％収率、９０．８％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９０７．２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．２３－１０．９６（ｍ、１Ｈ）、８．４１－８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．３２－８．２３（ｍ、２Ｈ）、８．１３－７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．６０－７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２１－７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６－６．５６（ｍ、１Ｈ）、５．０８－５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．８７－４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．４５－４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．１１－４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．６６－３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．５７－３．４６（ｍ、１０Ｈ）、３．３８－３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．３４－３．３３（ｍ、３Ｈ）、３．０２－２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．９２－２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．０９－１．８３（ｍ、４Ｈ）、１．７４－１．５７（ｍ、６Ｈ
）。
実施例１２４：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピロリジン－２－イル）メチル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エチル］ピロリジン－２－イル］メチル］カルバメート（３）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中の２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホナート（４００ｍｇ、７７５．８９μｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル（ピロリジン－２－イルメチル）カルバメート（１５５．３９ｍｇ、７７５．８９μｍｏｌ）との溶液にＮａＩ（１１．６３ｍｇ、７７．５９μｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２００．５６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２７０．２９μＬ）を加え、混合物を８０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳによって所望の質量が検出されたことを確認した。混合物の真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ （登録商標） シリカフラッシュカラム、溶離液３０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠６０ｍＬ／分）によって精製て、表題化合物（３３７ｍｇ、６０７．５３μｍｏｌ、７８．３０％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４４．２
段階２：４－（（２－（２－（２－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４）の合成
ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピロリジン－２－イル）メチル）カルバメート（３３７ｍｇ、６１９．９３μｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を加え、混合物を２５℃で３０分間攪拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量が検出されたことを確認した。混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（４５０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を黄色の固形物として得た。
Ｍｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４４．１
段階３：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピロリジン－２－イル）メチル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物１２４）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（（２－（２－（２－（アミノメチル）ピロリジン－１－イル）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－ ３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１５０ｍｇ、３１２．５３μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）と４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（１２１．２２ｍｇ、２６０．４４μｍｏｌ）との溶液にＨＡＴＵ（１９８．０５ｍｇ、５２０．８８μｍｏｌ）とＤＩＥＡ（１００．９８ｍｇ、７８１．３２μｍｏｌ、１３６．０９μＬ）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊４０ ｍｍ＊１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、１０分）によって精製し、表題化合物（１２８．４ｍｇ、１３８．９３μｍｏｌ、５３．３５％収率、９６．４％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８９１．３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０９（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６－８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５－７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０２－６．９８（ｍ、１Ｈ）、６．６４－６．５６（ｍ、１Ｈ）、５．０６－５．００（ｍ、１Ｈ）、４．８４－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．８１－３．６１（ｍ、６Ｈ）、３．５８－３．４７（ｍ、６Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．９５－２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝１８．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６－１．９２（ｍ、５Ｈ）、１．７４－１．７２（ｍ、４Ｈ）、１．６７－１．５９（ｍ、４Ｈ）。
実施例１２５ ：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペリジン－３－イル）メチル）カルバメート（２）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中の２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホナート（４００ｍｇ、７７５．８９μｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル（ピペリジン－３－イルメチル）カルバメート（３３２．５５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＩ（１１．６３ｍｇ、７７．５９μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２００．５６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２７０．２９μＬ）を加え、混合物を８０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳによって所望の質量が検出されたことを確認した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ （登録商標） シリカフラッシュカラム、溶離液１０～２０％酢酸エチル／メタノール 勾配＠６０ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（６１３ｍｇ、粗製）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５８．２
段階２：４－（（２－（２－（３－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３）の合成
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペリジン－３－イル）メチル）カルバメート（６１３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）とＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）の溶液を２５℃で１２時間撹拌た。ＬＣＭＳによって所望の質量が検出されたことを確認した。混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（５４０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８．１
段階３：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペリジン－３－イル）メチル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物１２５）（４）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（（２－（２－（３－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－ ３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１５０ｍｇ、３０３．６５μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）と４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（１１７．７７ｍｇ、２５３．０５μｍｏｌ）との溶液にＨＡＴＵ（１９２．４３ｍｇ、５０６．０９μｍｏｌ）とＤＩＥＡ（９８．１１ｍｇ、７５９．１４μｍｏｌ、１３２．２２μＬ）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量が検出されたことを確認した。混合物の真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２７％～５１％、１２分）によって精製し、表題化合物（８２．６ｍｇ、８８．５４μｍｏｌ、３４．９９％収率、９７％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９０５．３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０９（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７－８．０９（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２－４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．８６－４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１３－４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８０－３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０－３．３５（ｍ、１２Ｈ）、２．９８－２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．６３－２．５４（ｍ、３Ｈ）、２．０８－１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．８５－１．４８（ｍ、９Ｈ）。
実施例１２６：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－
オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペリジン－２－イル）メチル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：ｔｅｒｔ－ブチル（（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペリジン－２－イル）メチル）カルバメート（２）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中の２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホナート（４００ｍｇ、７７５．８９μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（ピペリジン－２－イルメチル）カルバメート（１６６．２８ｍｇ、７７５．８９μｍｏｌ）の溶液にＮａＩ（１１．６３ｍｇ、７７．５９μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２００．５６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、２７０．２９μＬ）を加え、混合物を８０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳによって反応物が残っていることを確認し、さらにｔｅｒｔ－ブチル（ピペリジン－２－イルメチル）カルバメート（３３２．５６ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、生成された混合物を８０℃で１２時間加熱した。ＬＣＭＳによって所望の質量が検出されたことを確認した。混合物の真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ （登録商標） シリカフラッシュカラム、溶離液酢酸エチル／メタノール ＝１０：１の勾配＠６０ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（２６８ｍｇ、４７８．６８μｍｏｌ、６１．６９％収率、９９．６％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５８．１
段階２：４－（（２－（２－（２－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３）の合成
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペリジン－２－イル）メチル）カルバメート（２６８ｍｇ、４８０．６０μｍｏｌ）とＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）の溶液を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量が検出されたことを確認した。混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（２３５ｍｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５８．２
段階３：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（１－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）ピペリジン－２－イル）メチル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物１２６）（４）の合成
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４－（（２－（２－（２－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－ ３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１５０ｍｇ、３０３．６５μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）と４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（１１７．７７ｍｇ、２５３．０５μｍｏｌ）との溶液にＨＡＴＵ（１９２．４３ｍｇ、５０６．０９μｍｏｌ）とＤＩＥＡ（９８．１１ｍｇ、７５９．１４μｍｏｌ、１３２．２３μＬ）を加え、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量が検出されたことを確認した。混合物の真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ μＬｔｒａ１５０＊５０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５０％、１０分）によって精製し、溶離液を凍結乾燥した。残渣を水（３ｍＬ）に希釈した後、炭酸水素ナトリウム（２ｍＬ）で塩基化し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（９０．９ｍｇ、９８．３４μｍｏｌ、９０．８１％収率、９７．９％純度）を黄色の固形物として得た。
Ｍｓ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９０５．４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．２１－１１．０１（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２４－８．１３（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５２－７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８－７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．０１－６．８９（ｍ、１Ｈ）、６．６３－６．４８（ｍ、１Ｈ）、５．０７－４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．８４－４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１２－４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．６１－３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．５４－３．４８（ｍ、 ２Ｈ）、３．３０－３．５０（ｍ、４Ｈ）、２．９６－２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．３１－２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．０５－
１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．７５－１．４３（ｍ、１１Ｈ）、１．４０－１．１８（ｍ、５Ｈ）。
実施例１２７：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）エトキシ）エチル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１０．１ｍｇ、１０．０６μｍｏｌ、６．５４％収率、９３．１％純度）を白色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９３５．３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１３（ｓ、１Ｈ）、９．７４－９．４５（ｍ、１Ｈ）、８．３２－８．２５（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５３－７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．４３－７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５－５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．８８－４．７６（ｍ、３Ｈ）、４．６７－４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５０－３．３０（ｍ、３Ｈ）、２．９５－２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．６５－２．５３（ｍ、１０Ｈ）、２．１４－１．８９（ｍ、５Ｈ）、１．７７－１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．６８－１．５８（ｍ、４Ｈ）。
実施例１２８：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（３－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）－３－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１３．２ｍｇ、１３．６９μｍｏｌ、９．４２％収率、９６％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９２６．４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．４８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．４、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３－４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．９４－３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．５５（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．２６－３．１８（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、２．９７－２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．８４－２．７７（ｍ、３Ｈ）、２．２６－１．９７（ｍ、６Ｈ）、１．８７－１．３０（ｍ、１０Ｈ）。
実施例１２９：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（３－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパノイル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１６．８ｍｇ、１７．０６μｍｏｌ、１１．８７％収率、９７％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８９６．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝９．４５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．７７－７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．７０－７．６４（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝７．３、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝７．８、１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．
０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９－４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、３．２１（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３－２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．７２（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、２．６４－２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．２７－１．９５（ｍ、６Ｈ）、１．８０－１．３９（ｍ、１０Ｈ）。
実施例１３０：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）アセチル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（２２．８ｍｇ、２３．９０μｍｏｌ、１１．１２％収率、９６％純度）を淡黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９１６．６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３２－８．２３（ｍ、３Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．３７－７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１－５．０８（ｍ、１Ｈ）、４．８６－４．７８（ｍｚ、１Ｈ）、４．５３－４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．８５－３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５７－３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．２８－３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．２１－３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．９３－２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７０－２．５９（ｍ、６Ｈ）、２．２３－２．０
３（ｍ、２Ｈ）、２．０２－１．８２（ｍ、４Ｈ）、１．７９－１．５４（ｍ、７Ｈ）。
実施例１３１：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（３－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパノイル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（７０．４ｍｇ、６９．６５μｍｏｌ、２１．６１％収率、９２％純度）を淡黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９３０．６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３２－８．２２（ｍ、３Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．３７－７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６－５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．８７－４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．５４－４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．８３－３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５５－３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．２９－３．２７（ｍ、４Ｈ）、２．９４－２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６４－２．５６（ｍ、８Ｈ）、２．２５－２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．０３－１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．７８－１．４１（ｍ、７Ｈ）。
実施例１３２：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジア
ゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｒ）－１－（３－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパノイル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（９４．１ｍｇ、９５．４２μｍｏｌ、３３．０２％収率、９４．３％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９３０．２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０８（ｓ、１Ｈ）、８．３１－８．２２（ｍ、３Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７２－７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．３７－７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３－５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．８６－４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．５５－４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．５３－３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９４－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６５－２．５５（ｍ、８Ｈ）、２．６９－２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．５０－２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．２５－２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０４－１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．７６－１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６６－１．５７（ｍ、４Ｈ）。
実施例１３３：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｒ）－１－（４－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズ
アミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（３７．２ｍｇ、３７．４４μｍｏｌ、１１．６２％収率、９５％純度）を淡黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９４４．８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３４－８．２３（ｍ、３Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７４－７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３８－７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．５２－４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８３－３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．５２－３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、２．９２－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６５－２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．４０－２．２５（ｍ、５Ｈ）、２．２１－２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．０８－１．８２（ｍ、５Ｈ）、１．８１－１．５４（ｍ、９Ｈ）。
実施例１３４：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－
オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｒ）－１－（５－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ペンタノイル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１３．２ｍｇ、１３．５０μｍｏｌ、５．９１％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９５８．４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０７（ｓ、１Ｈ）、８．３０－８．２１（ｍ、３Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８１－７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４８－７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２２－７．１７（ｍ、１Ｈ）、５．０１－５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．８７－４．７（ｍ、１Ｈ）、４．３６－４．５１ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．８－３．７（ｍ、１Ｈ）、３．６７－３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．５５－３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．４５－３．３３（ｍ、１２Ｈ）、２．９５－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６８－２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．３７－２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１３－１．８８（ｍ、５Ｈ）、１．７４－１．４８（ｍ、１０Ｈ）。
実施例１３５：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジア
ゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（２－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）アセチル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（５８．０ｍｇ、６１．４２μｍｏｌ、１９．０６％収率、９７％純度）を淡黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９１６．６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３２－８．１９（ｍ、３Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６－７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．３８－７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２８－７．１３（ｍ、２Ｈ）、５．０９－５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．８７－４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．５４－４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５－３．８７（ｍ、３Ｈ）、３．８５－３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６０－３．４３（ｍ、４Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．２４－３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９４－２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６６－２．５４（ｍ、７Ｈ）、２．２３－１．７５（ｍ、６Ｈ）、１．７４－１．５４（ｍ、６Ｈ）。
実施例１３６：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジア
ゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（３－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）プロパノイル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（７７．２ｍｇ、８２．１９μｍｏｌ、２５．４５％収率、９９％純度）を淡黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９３０．７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８（ｓ、１Ｈ）、８．３２－８．２０（ｍ、３Ｈ）、８．０５－８．００（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５－７．１９（ｍ、３Ｈ）、５．１１－５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．８６－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、３Ｈ）、３．８２－３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．５４－３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４１－３．３７（ｍ、３Ｈ）、２．９４－２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６５－２．５２（ｍ、８Ｈ）、２．４９－２．３９（ｍ、４Ｈ）、２．２２－２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．０２－１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．８１－１．５３（ｍ、７Ｈ）
実施例１３７：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジア
ゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｒ）－１－（３－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）プロパノイル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（２１．５ｍｇ、２０．８６μｍｏｌ、２９．５３％収率、９０．２４％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９３０．４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０７（ｓ、１Ｈ）、８．３２－８．１８（ｍ、３Ｈ）、８．１１－７．９５（ｍ、１Ｈ）、７．７３－７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．３７－７．１５（ｍ、３Ｈ）、５．１１－５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．８９－４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５２－４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．１４－４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．９４－３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．８３－３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６７－３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．４６－３．３５（ｍ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．９３－２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６４－２．５３（ｍ、１１Ｈ）、２．２４－１．９２（ｍ、５Ｈ）、１．７６－１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６６－１．５２（ｍ、４Ｈ）。
実施例１３８：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｒ）－１－（４－（４－（２－（２，６－ジオ
キソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）ブタノイル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（５１．０ｍｇ、５２．９５μｍｏｌ、１６．４３％収率、９８％純度）を淡黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９４４．７
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８（ｓ、１Ｈ）、８．３３－８．２３（ｍ、３Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６－７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．２６－７．１８（ｍ、２Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３－４．３９（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３－３．９１（ｍ、３Ｈ）、３．８２－３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．５２－３．４５（ｍ、５Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．９４－２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７１－２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．３９－２．２３（ｍ、５Ｈ）、２．２１－１．８９（ｍ、６Ｈ）、１．７９－１．５８（ｍ、９Ｈ）。
実施例１３９：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｒ）－１－（５－（４－（２－（２，６－ジオ
キソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）ペンタノイル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１３．２ｍｇ、１３．５０μｍｏｌ、５．９１％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９５８．４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０７（ｓ、１Ｈ）、８．３６－８．１９（ｍ、３Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０－７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３８－７．１４（ｍ、３Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝３３．７、７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．８２－３．４５（ｍ、３Ｈ）、３．４６－３．３５（ｍ、６Ｈ）、２．９５－２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６９－２．５３（ｍ、４Ｈ）、２．４７－２．４１（ｍ、３Ｈ）、２．３８－２．２１（ｍ、５Ｈ）、２．２０－１．８６（ｍ、５Ｈ）、１．７９－１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６７－１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．５７－１．４２（ｍ、４Ｈ）。
実施例１４０：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（４－（４－（２－（２，６－ジオ
キソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタノイル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（９４．１ｍｇ、９５．２８μｍｏｌ、３６．９６％収率、９７％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９５８．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０９（ｓ、１Ｈ）、８．３４－８．２３（ｍ、３Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．７６－７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４２－７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝３．２、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７－４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．５４－４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８９－３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７１－３．５１（ｍ、６Ｈ）、３．５１－３．４０（ｍ、３Ｈ）、３．３３（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．２７－３．２４（ｍ、３Ｈ）、２．９３－２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６３－２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．
５９－２．５３（ｍ、２Ｈ）、 ２．５２－２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．１４－１．８７（ｍ、５Ｈ）、１．７７－１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６８－１．５７（ｍ、４Ｈ）
実施例１４１：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（４－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタノイル）ピロリジン－３－イル）－３－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（２０．９ｍｇ、２１．１２μｍｏｌ、１３．５９％収率、９５％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９４０．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４８－８．３５（ｍ、１Ｈ）、８．３３－８．２３（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６－７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１６．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８－４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝６．９、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７－３．５８（ｍ、５Ｈ）、３．５８－３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３７－３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３４－３．３７（ｍ、５Ｈ）、３．２２－３．２８（ｍ、２Ｈ）、２．９５－２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６５－２．５２（ｍ、６Ｈ）、２．２７－２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０７－１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．７８－１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６６－１．５２（ｍ、４Ｈ）。
実施例１４２：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（４－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタノイル）ピロリジン－３－イル）ベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（３２．２ｍｇ、３２．３８μｍｏｌ、６５．４７％収率、９１．５％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９１０．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０８（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８－８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．３３（ｍ、２Ｈ）、５．１３－５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．８４－４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．５３－４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８－３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７３－３．３９（ｍ、８Ｈ）、３．３３（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．２９（ｓ、１Ｈ）、３．２６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３－２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７９－２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．５６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７－２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．１３－１．８６（ｍ、６Ｈ）、１．７６－１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６５－１．５６（ｍ、４Ｈ）。
実施例１４３：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（５－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）－５－オキソペンタノイル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（６３．３ｍｇ、６３．８２μｍｏｌ、２４．７５％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９７２．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３５－８．２３（ｍ、３Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７５－７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４１－７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６－４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．５３－４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．１２－４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．６９－３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．５９－３．４２（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２５－３．１７（ｍ、３Ｈ）、２．９２－２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６２－２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４２－２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２－１．８７（ｍ、６Ｈ）、１．７９－１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６６－１．５４（ｍ、４Ｈ）。
実施例１４４：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（４－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタノイル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（３１．９ｍｇ、３０．６４μｍｏｌ、１２．９６％収率、９２％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９５８．３．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０３（ｓ、１Ｈ）、８．３７－８．１９（ｍ、３Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０－７．１５（ｍ、２Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２－４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝３７．６、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８５－３．５０（ｍ、８Ｈ）、３．５０－３．３５（ｍ、５Ｈ）、３．２９－３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．９４－２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７０－２．５３（ｍ、６Ｈ）、２．２６－２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．０５－１．８７（ｍ、Ｊ＝７．０、６．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．８０－１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６８－１．５３（ｍ、４Ｈ）。
実施例１４５：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（４－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタノイル）ピロリジン－３－イル）－３－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（２４．９ｍｇ、
２５．１７μｍｏｌ、１４．０８％収率、９７％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９４０．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．３５－１０．６５（ｍ、１Ｈ）、８．５０－８．３５（ｍ、１Ｈ）、８．３４－８．２３（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９－７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９－７．１９（ｍ、１Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４－４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５７－４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．８８－３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．７１－３．５８（ｍ、５Ｈ）、３．５８－３．４９（ｍ、３Ｈ）、３．４８－３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４３－３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３６－３．３２（ｍ、３Ｈ）、２．９３－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６５－２．５３（ｍ、６Ｈ）、２．２７－２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０６－１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．７７－１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．６６－１．５３（ｍ、４Ｈ）。
実施例１４６：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（４－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタノイル）ピロリジン－３－イル）ベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１５．４ｍｇ、１６．４２μｍｏｌ、８．５７％収率、９４％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９１１．０．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０－８．２９（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５－４．７
３（ｍ、１Ｈ）、４．５４－４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５－３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．６３－３．５２（ｍ、５Ｈ）、３．５１－３．４１（ｍ、３Ｈ）、３．４１－３．３３（ｍ、３Ｈ）、３．３０－３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．９５－２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．６４－２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．５６－２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．２４－２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０４－１．９１（ｍ、４Ｈ）、１．７６－１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６５－１．５４（ｍ、４Ｈ）。
実施例１４７：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（５－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）－５－オキソペンタノイル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（４５．３ｍｇ、４５．６７μｍｏｌ、２１．２６％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９７２．８．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、
８．３６－８．２０（ｍ、３Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、Ｊ１＝３．２、Ｊ２＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２８－７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ１＝１．６、Ｊ２＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｄｄ、Ｊ１＝５．４、Ｊ２＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０－４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５４－４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７６－３．５５（ｍ、６Ｈ）、３．５４－３．３８（ｍ、９Ｈ）、２．９４－２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７０－２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４４－２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．３４－２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．１９－２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．０５－１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．８０－１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６８－１．５４（ｍ、４Ｈ）。
実施例１４８：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（４－（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－オキソブタノイル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２）の合成
ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（１．６ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザ－２－アゾニアスピロ［３．３］ヘプタンオキサレート（３．１０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２．２５ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ、３．０３ｍＬ）の混合物を８０℃で４０時間撹拌した。ＬＣＭＳによって３０％の反応物が残っていることと、５１％の所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬｘ５）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液３３～４５％酢酸エチル／石油エーテル勾配
＠６０ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（１．３６ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、５１．６６％収率）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．１．
段階２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３）の合成
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、６６０．１０μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（３．３１ｇ、２９．０４ｍｍｏｌ、２．１５ｍＬ）を０℃で加え、混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことが確認された。混合物にＴＥＡを０℃で加え、ｐＨを＞７に調節し、生成された混合物を、次の段階に直接用いた。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５５．１．
段階３：ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ）－１－（４－（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－オキソブタノイル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（４）の合成
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（２、６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）イソインドリン－１，３ －ジオン（２３０ｍｇ、６４９．０６μｍｏｌ）、（Ｓ）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－４－オキソブタン酸（２２３．０１ｍｇ、７７８．８７μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２４８．８５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１７５．４１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（２６２．７１ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、３６１．３６μＬ）を加え、生成された混合物を１５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応物が完全に消費されたことと、７５％の所望の質量が検出されたことを確認した。混合物にＣＨ３ＣＯＯＨを０℃で加え、ｐＨを＜７に調整し、溶媒のほとんどをＮ２で吹き飛ばした。残渣をＤＭＦに希釈し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、１０分）によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、 表題化合物（２００ｍｇ、３２１．２０μｍｏｌ、４９．４９％収率）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２３．２．
段階４：４－（６－（４－（（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－４－オキソブタノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５）の合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ）－１－（４－（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－オキソブタノイル）ピロリジン－３－イル）カルバメート（２００ｍｇ、３２１．２０μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．６１ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ）を０℃で加え、混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、８９％の所望の質
量が検出されたことを確認した。混合物にＴＥＡを０℃で加え、ｐＨを＞７に調整し、溶媒のほとんどをＮ２で吹き飛ばした。残渣をＤＭＦに希釈し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１１％～４１％、１０分）によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物（１１０ｍｇ、２１０．５１μｍｏｌ、６５．５４％収率）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２３．０．
段階５：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（４－（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－オキソブタノイル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物１４８）の合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（８５ｍｇ、１８２．６３μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（８３．３３ｍｇ、２１９．１５μｍｏｌ）とＤＩＥＡ（５９．０１ｍｇ、４５６．５７μｍｏｌ、７９．５３μＬ）を加え、混合物を１５℃で１５分間攪拌した後、混合物に４－（６－（４－（（Ｓ）－３－アミノピロリジン－１－イル）－４－オキソブタノイル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１０４．９８ｍｇ、２００．８９μｍｏｌ）を加えた。生成された混合物を１５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応物が完全に消費されたことと、７８％の所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、１０分）によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物（７１．８ｍｇ、７２．５４μｍｏｌ、３９．７２％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９７０．４．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．２１－１０．７５（ｍ、１Ｈ）、８．３２－８．２４（ｍ、３Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝２．５、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１－４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５４－４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、５Ｈ）、４．１４－３．９８（ｍ、４Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．４７－３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．３１（ｍ、３Ｈ）、３．３１－３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．９６－２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６４－２．５１（ｍ、３Ｈ）、２．４８－２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．３０－２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．２１－２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０６－１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６８－１．５２（ｍ、４Ｈ）。
実施例１４９：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（５－（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）－２，６－
ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－５－オキソペンタノイル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（４７．１ｍｇ、４７．３９μｍｏｌ、３６．７６％収率、９９％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９８４．０．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３８－８．１４（ｍ、３Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄｄ、Ｊ＝２．６、７．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝１．０、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝１．３、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄｄ、Ｊ＝４．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２－４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．２６－４．３７（ｍ、４Ｈ）、４．２７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４－３．９８（ｍ
、４Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４－３．５２（ｍ、１Ｈ）、３．５１－３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．３４－３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２６－３．３２（ｍ、２Ｈ）、２．９３－２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６３－２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．２ １－２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．２０－２．０４（ｍ、３Ｈ）、２．０３－１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．６７－１．７８（ｍ、４Ｈ）、１．６６－１．５３（ｍ、４Ｈ）。
実施例１５０：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）アセチル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（４０．６ｍｇ、４２．７６μｍｏｌ、２４．２３％収率、９７％純度）を黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９２１．５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３２－８．２４（ｍ、４Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．３１－７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２２－７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．９７－６．９１（ｍ、１Ｈ）、６．８３－６．７７（ｍ、１Ｈ）、５．６４－５．５７（ｍ、１Ｈ）、５．１６－５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．８６－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２７－４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１７－４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．１１－４．０３（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．７５－３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６５－３．５４（ｍ、６Ｈ）、３．５３－３．４１（ｍ、４Ｈ）、３．３３－３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．９９－２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．６１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１－２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１９－２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０８－１．８５（ｍ、５Ｈ）、１．７８－１．５４（ｍ、６Ｈ）。
実施例１５１：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）カルバメート（３）の合成
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（１ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の混合物にＴＥＡ（１．１０ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、１．５１ｍＬ）とｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－アミノエトキシ）エチル）カルバメート（８８７．４１ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を８０℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を塩水（２０ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）によって精製し、表題化合物（６８７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、４０．３９％収率、９８％純度）を緑色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ－１００＋Ｈ）＋＝３６１．３
段階２：４－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（４）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）カルバメート（６８０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（５９０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１．３
段階３：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物１５１）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（１５０ｍｇ、３２２．２９μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１３４．８０ｍｇ、３５４．５１μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（８３．３１ｍｇ、６４４．５７μｍｏｌ、１１２．２７μＬ）を加えた。混合物を２０℃で１０分間攪拌し、ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（８３．３１ｍｇ、６４４．５７μｍｏｌ、１１２．２７μＬ）中の４－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１６６．２６ ｍｇ、４１８．９７μｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液を滴下し、生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４６％～６６％、７分）に精製した後、凍結乾燥し、表題化合物（９５．９ｍｇ、１０１．９６μｍｏｌ、３１．６４％収率、９８％純度、ＴＦＡ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８０８．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．２２－８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝７．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６－４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．９８－４．９２（ｍ、１ Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝１２． ８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．７９－３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．７４－３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６５－３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５４－３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、２．７８－２．５０（ｍ、３Ｈ）、２．０８－１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．８５－１．６６（ｍ、６Ｈ）。
実施例１５２：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジア
ゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１６７．６ｍｇ、１９０．８５μｍｏｌ、４４．４１％収率、９７％純度）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８５２．６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ＝８．２３（ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３９－７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９８（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４－４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．７７－３．７０（ｍ、８Ｈ）、３．６４－３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４２－３．３９（ｍ、５Ｈ）、２．８９－２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７５－２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．１３－２．０３（ｍ、３Ｈ）、１．８６－１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７４－１．６１（ｍ、４Ｈ）。
実施例１５３：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（８０．８ｍｇ、８８．３９μｍｏｌ、２１．４３％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８９６．７.
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１０（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８８－７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ１＝８．３Ｈｚ、Ｊ２＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ１＝１２．９Ｈｚ、Ｊ２＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８－４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６５－３．４８（ｍ、１２Ｈ）、３．４８－３．３９（ｍ、７Ｈ）、２．９３－２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６２－２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．０６－１．８６（ｍ、３Ｈ）、１．７８－１．５１（ｍ、６Ｈ）。
実施例１５４：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクチル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１２２．３ｍｇ、１４１．３６μｍｏｌ、６１．７６％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８４８．６．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．０８（ｓ、１Ｈ）、８．３４－８．１８（ｍ、２Ｈ）、８．０７－７．９５（ｍ、２Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８．６、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ＝１２．９、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．２９－３．１６（ｍ、６Ｈ）、２．９５－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６２－２．５２（ｍ、３Ｈ）、２．０８－１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．７７－１．４６（ｍ、１０Ｈ）、１．４１－１．２６（ｍ、８Ｈ）。
実施例１５５：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロポキシ）エチル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（５０．４ｍｇ、５７．６５μｍｏｌ、２６．８３％収率、９４％純度）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８２２．６．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０８（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ１＝７．２、Ｊ２＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄｄ、Ｊ１＝５．４、Ｊ２＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８－４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．５９－３．５１（ｍ、４Ｈ）、３．５０－３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４２－３．３３（ｍ、５Ｈ）、２．９３－２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６０－２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．０５－１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．８２（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５－１．５０（ｍ、６Ｈ）。
実施例１５６：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（３－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）プロポキシ）エチル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（２７．６ｍｇ、２７．８９μｍｏｌ、１２．９８％収率、９９％純度、ＴＦＡ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８６６．３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５－７．３９（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．０１（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８－４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．６５－３．５９（ｍ、１０Ｈ）、３．４５－３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．８９－２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７６－２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．１５－２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．９０－１．８１（ｍ、４Ｈ）、１．７７－１．６８（ｍ
、４Ｈ）。
実施例１５７：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－（３－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）プロポキシ）プロピル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（７４．７ｍｇ、７２．１５μｍｏｌ、１６．７９％収率、９６％純度、ＴＦＡ）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８８０．０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ＝８．２１－８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．５２－７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．０４－６．９６（ｍ、２Ｈ）、５．０２（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝５．６、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９－４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．６５－３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．６１－３．５５（ｍ、６Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４－３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、２．８９－２．６３（ｍ、３Ｈ）、２．１３－２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．８９－１．６６（ｍ、１０Ｈ）。
実施例１５８：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－８－オキソオクチル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（６６．７ｍｇ、６４．９３μｍｏｌ、１５．１１％収率、９５％純度）を淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝８６２．６．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５－８．１４（ｍ、２Ｈ）、７．７９－７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７－５．０９（ｍ、１Ｈ）、５．０５－４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．４３－３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．９１－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７８－２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５－２．０３（ｍ、３Ｈ）、１．８４－１．６０（ｍ、１０Ｈ）、１．５２－１．３８（ｍ、６Ｈ）。
実施例１５９：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロパノイル）－
２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（２）の合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（１００ｍｇ、２１４．８６μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（５４．７３ｍｇ、２５７．８３μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６１．７８ｍｇ、３２２．２９μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４３．５５ｍｇ、３２２．２９μｍｏｌ）とＴＥＡ（６５．２２ｍｇ、６４４．５７μｍｏｌ、８９．７２μＬ）の混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応物が完全に消費されたことと、８
７％の所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を別のバッチ（３０ｍｇスケール）と合わせ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液２５～４１％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠６０ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（１９０ｍｇ、２８８．０１μｍｏｌ、１３４．０５％収率）を褐色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６０．６．
段階２：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ－Ｎ－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ベンズアミド（３）の合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１６０ｍｇ、２４２．５４μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．２３ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ、８００μＬ）を０℃で加え、混合物を１５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、９３％の所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物にＴＥＡを加え、ｐＨを＞７に調整し、生成された混合物を、次の段階に直接用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６０．５．
段階３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロパノエート（５）の合成
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノプロパノエート（２０５．０１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（４２１．１１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、５６７．５３μＬ）の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって微量の出発物質が残っていることと、５０％の所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を別のバッチ（３０ｍｇスケール）と合わせ、合わせた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬｘ５）で抽出した。合わせた有機層を塩水（８０ｍＬｘ５）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、溶離液１８～４５％酢酸エチル／石油エーテル勾配＠１００ｍＬ／分）によって精製し、表題化合物（２４０ｍｇ、５９７．８９μｍｏｌ、５５．０５％収率）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０２．４．
段階４：３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロパン酸（６）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ） プロパノエート（２４０ｍｇ、５９７．８９μｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳによって微量の出発物質が残っていることと、８４％の所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（１７０ｍｇ、粗製）を黄色の固形物として得て、次の段階に直接用いた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５．９．
段階５：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロパノイル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物１５９）の合成
前記段階２における、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合物に３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）プロパン酸（１００ｍｇ、２８９．６０μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８３．２７ｍｇ、４３４．４０μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５８．７０ｍｇ、４３４．４０μｍｏｌ）とＴＥＡ（１４６．５２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２０１．５４μＬ）を加え、生成された混合物を１５℃で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳによって４４％の所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮し、溶媒のほとんどを除去し、残渣にＣＨ３ＣＯＯＨを加え、ｐＨを＜７に調整した。生成された混合物をＤＭＦで希釈し、混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４１％～７１％、１０分）、次いで分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４３％～７３％、１０分）によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物（２８．９ｍｇ、３０．９６μｍｏｌ、１０．６９％収率、９５％純度）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８８７．７．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１１－１１．０３（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６３－７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝３．１、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄｄ、Ｊ＝１．９、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９－６．６８（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．３２－４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）、４．１３－４．０２（ｍ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、４Ｈ）、３．７９（ｓ、１Ｈ）、３．５１（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３４－３．３３（ｍ、３Ｈ）、２．９４－２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６３－２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．４８－２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８－２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．０６－１．９１（ｍ、３Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６８－１．５５（ｍ、４Ｈ）。
実施例１６０：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブタノイル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（７５．４ｍｇ、８２．０２μｍｏｌ、２２．６７％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９０１．０．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０４－１１．００（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２７－８．２３（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９－６．５６（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄｄ、Ｊ＝２．９、５．３、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．２０－３．９８（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．９５－２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６３－２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、２Ｈ）、２．３０－２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６－２．００（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．８２－１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．６８－１．５５（ｍ、４Ｈ）。
実施例１６１：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ペンタノイル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（３８．３ｍｇ、４１．０２μｍｏｌ、３０．６３％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９１５．１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１１－１１．００（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．６２－７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝３．１、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５７（ｑ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０－５．００（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｓ、１Ｈ）、４．１３－３．９９（ｍ、３Ｈ）、３．９４－３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．７７（ｓ、１Ｈ）、３．３３（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．９６－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６３－２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｂｒ ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０－１．９１（ｍ、５Ｈ）、１．７９－１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６８－１．５０（ｍ、８Ｈ）。
実施例１６２：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（５－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）ペンチル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（３）の合成
酢酸（３００ｍＬ）中の３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（１６．５５ｇ、１００．５４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）と４－ヒドロキシイソベンゾフラン－１，３－ジオン（１５ｇ、９１．４０ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＡｃ（２７．８１ｇ、２８３．３４ｍｍｏｌ）を加え、生成された混合物を１２０℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物をパイロット（１０ｇスケール）と合わせ、濾過した。ケーキを水（３００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、表題化合物（３６．５９ｇ、粗製）を黒色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７５．１
段階２：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセテート（５）の合成
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（１０ｇ、３６．４７ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（７．５６ｇ、５４．７０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（７．１１ｇ、３６．４７ｍｍｏｌ、５．３９ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で２時間撹
拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物に水（４５０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（４５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）によって精製し、表題化合物（１２ｇ、３０．９０ｍｍｏｌ、８４．７３％収率）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９．１
段階３：２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）酢酸（６）の合成
ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセテート（１２ｇ、３０．９０ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５０ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（１０．２７ｇ、粗製）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３３．１
段階４：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）ペンチル）カルバメート（８）の合成
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）酢酸（１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－アミノメチル）カルバメート（６０８．８３ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、６２６．３７μＬ）の溶液にＴ３Ｐ（１１．４９ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ、１０．７４ｍＬ、５０％純度）とＰｙ（２．３８ｇ、３０．１０ｍｍｏｌ、２．４３ｍＬ）を２０℃で加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。反応混合物に水（８０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を塩水（３０ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～０／１）によって精製し、表題化合物（１．３３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、８２．９９％収率、９７％純度）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７．２
段階５：Ｎ－（５－アミノペンチル）－２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド（９）の合成
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）ペンチル）カルバメート（１．３３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（１．２９ｇ、ＨＣｌ）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７．１
段階６：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（５－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド）ペンチル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物１６２）の合成
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ－（５－アミノペンチル）－２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）アセトアミド（０．２ｇ、４４１．６１μｍｏｌ、ＨＣｌ）と４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（２０５．５４ｍｇ、４４１．６１μｍｏｌ）との溶液にＨＡＴＵ（３３５．８３ｍｇ、８８３．２２μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１７１．２３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２３０．７６μＬ）を加え、生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物に水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４１％～７１％、１０分）によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、固体を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５＊３０ｍｍ＊３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～６０％、７分）で再精製した。溶離液を凍結乾燥し、表題化合物（９４．８ｍｇ、９４．０４μｍｏｌ、２１．２９％収率、９７％純度、ＴＦＡ）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８６４．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１３（ｓ、１Ｈ）、８．３４－８．２６（ｍ、２Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６－７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８－５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４－３．９０（ｍ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．２８－３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．２０－３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．９７－２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６６－２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．０９－１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．７５－１．４６（ｍ、１０Ｈ）、１．３８－１．２５（ｍ、２Ｈ）。
実施例１６３：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（３１．１ｍｇ、３５．０５μｍｏｌ、４．０５％収率、９６％純度）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８５２．３．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．３１－１０．７３（ｍ、１Ｈ）、８．３３－８．１４（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄｄ、Ｊ１＝１２．９Ｈｚ、Ｊ２＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０－４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６７－３．４８（ｍ、８Ｈ）、３．４７－３．３２（ｍ、７Ｈ）、２．９４－２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６１－２．５３（ｍ、１Ｈ）、２．４９－２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．０４－１．８６（ｍ、３Ｈ）、１．７９－１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．６６－１．５４（ｍ、４Ｈ）。
実施例１６４：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）ヘキシル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
段階１：２－（ヘキサ－５－イン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２Ａ）の合成
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６－クロロヘキサ－１－イン（５ｇ、４２．８９ｍｍｏｌ、５．２０ｍＬ）の混合物にカリウム１，３－ジオキソイソインドリン－２－イデ（１５．８９ｇ、８５．７７ｍｍｏｌ）を２０℃で加え、生成された混合物を８５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって６－クロロヘキサ－１－インが完全に消費されたことと、２つの新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を塩水（１００ｍＬｘ３）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝８／１～２／１）によって精製し、表題化合物（８．３ｇ、３５．４３ｍｍｏｌ、８２．６１％収率、９７％純度）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２８．４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．８７－７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７５－７．６７（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９－２．２１（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｔ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．８７－１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６３－１．５２（ｍ、２Ｈ）
段階２：ヘキサ－５－イン－１－アミン（３Ａ）の合成
ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中の２－（ヘキサ－５－イン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（８．３ｇ、３６．５２ｍｍｏｌ）の混合物にヒドラジン水和物（２１．５１ｇ、３６５．２０ｍｍｏｌ、２０．８８ｍＬ、８５％純度）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を８０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって出発物質が完全に消費されたことと、一つの新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、表題化合物（４．７ｇ、粗製）を無色の油状物として得た。
段階３：ｔｅｒｔ－ブチルヘキサ－５－イン－１－イルカルバメート（４Ａ）の合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）中のヘキサ－５－イン－１－アミン（４．７ｇ、４８．３７ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸水素ナトリウム（８．１３ｇ、９６．７５ｍｍｏｌ、３．７６ｍＬ）、次いで（Ｂｏｃ）２ Ｏ（１３．７２ｇ、６２．８９ｍｍｏｌ、１４．４５ｍＬ）を０℃で滴下し、生成された混合物を２０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）によってヘキサ－５－イン－１－アミンが完全に消費されたことと、２つの新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）によって精製し、表題化合物（１．８ｇ、９．１２ｍｍｏｌ、１８．８６％収率）を無色の油状物として得た。
段階４：メチル３－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾエート（２）の合成
クロロホルム（１００ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－２－メチル－ベンゾエート（１０ｇ、４３．６５ｍｍｏｌ）の混合物にＮＢＳ（８．５５ｇ、４８．０２ｍｍｏｌ）とＢＰＯ（５２８．７２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を８５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって所望の質量のピークが検出されなかったことを確認した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって３ブロモ－２－メチル－ベンゾエートが少し残っていることと、一つの新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）にクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝１／１～２００／１）によって精製し、表題化合物（９．４ｇ、３０．５２ｍｍｏｌ、６９．９２％収率）をオレンジ色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．８６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、
５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）。
段階５：３－（４－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３）の合成
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中のメチル３－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾエート（９．４ｇ、３０．５２ｍｍｏｌ）と３－アミノピペリジン－２，６－ジオン； ハイドロクロライド（６．０３ｇ、３６．６３ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（１９．７２ｇ、１５２．６１ｍｍｏｌ、２６．５８ｍＬ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を９０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によってメチル３－ブロモ－２－（ブロモメチル）ベンゾエートが完全に消費されたことと、一つの新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物をＡＣＮ（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過されたケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬｘ４）で洗浄した。濾過されたケーキを真空下で乾燥し、表題化合物（７．６ｇ、２３．５２ｍｍｏｌ、７７．０５％収率）を紫色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝０．６、７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９－７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．５４－７．４８（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．０、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６－４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．３０－４．２２（ｍ、１Ｈ）、２．９８－２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６５－２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．４９－２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０６－１．９７（ｍ、１Ｈ）。
段階６：ｔｅｒｔ－ブチル（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）ヘキサ－５－イン－１－イル）カルバメート（４）の合成
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３－（４－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチルヘキサ－５－イン－１－イルカルバメート（１．４７ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）の混合物にＣｕＩ（２３５．７５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６．２６ｇ、６１．８９ｍｍｏｌ、８．６１ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１７．２１ｍｇ、３０９．４６μｍｏｌ）を一度に２０℃でＮ２下で加え、生成された混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって１５％の３－（４－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンが残っていることと、所望の質量で８０％のピークが検出されたことを確認した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）によって３－（４－ブロモ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンが残っていることと、３つの新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を塩水（６０ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（二酸化ケイ素、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／２）によって精製し、逆相ＨＰＬＣ（ｍｅｔｈｏｄ：ＦＡ、ＭｅＣＮ／水）で再精製した後、凍結乾燥し、表題化合物（８１９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、２６．８０％収率、８９％純度）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ－１００＋Ｈ）＋＝３４０．４
段階７：ｔｅｒｔ－ブチル（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）ヘキシル）カルバメート（５）の合成
酢酸エチル（８ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）ヘキサ－５
－イン－１－イル）カルバメート（８１０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、８９％純度）の溶液にＰｄ／Ｃ（０．４ｍｇ、１６４．０３μｍｏｌ、１０％純度）をＮ２下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物をＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（４４９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、６１．７２％収率）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ－１００＋Ｈ）＋＝３４４．３
段階８：３－（４－（６－アミノヘキシル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６）の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）ヘキシル）カルバメート（４４９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の混合物にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を一度に２０℃で加え、生成された混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（二酸化ケイ素、石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）によって出発物質が完全に消費されたことと、一つの新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物（３９８ｍｇ、粗製、ＨＣｌ）を白色の固形物として得た。
段階９：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）ヘキシル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミド（化合物１６４）の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（１５０ｍｇ、３２２．２９μｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（１２２．５４ｍｇ、３２２．２９μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（８３．３１ｍｇ、６４４．５７μｍｏｌ、１１２．２７μＬ）を加えた。混合物を２０℃で２０分間攪拌し、ＤＭＦ（２ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（８３．３１ｍｇ、６４４．５７μｍｏｌ、１１２．２７μＬ）中の３－（４－（６－アミノヘキシル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１８３．６５ｍｇ、４８３．４３μｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液を加えた。生成された混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を塩水（１５ｍＬｘ３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１１分）によって精製した後、凍結乾燥し、表題化合物（１０４ｍｇ、１３０．１９μｍｏｌ、４０．４０％収率、９９％純度）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７９１．６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１０．９８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３２－８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７－７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．５９－７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４８－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．５０－４．４２（ｍ、１Ｈ）、４．３５－４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０
（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２７－３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．９７－２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．６７－２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．４６－２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．０５－１．９０（ｍ、３Ｈ）、１．７４－１．４８（ｍ、１０Ｈ）、１．４２－１．３２（ｍ、４Ｈ）。
実施例１６５：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（５－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）ペンチル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（３７．１ｍｇ、４６．８０μｍｏｌ、５５．５９％収率、９８％純度）を淡黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７７７．６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ ）δ８．４２（ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．６７－７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５１－７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２－４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１－３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．４２－３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．０９－２．８３（ｍ、２Ｈ）、２．７８－２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．５５－２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．２６－２．０７（ｍ、３Ｈ）、１．８７－１．６７（ｍ、１０Ｈ）、１．５５－１．４６（ｍ、２Ｈ）。
実施例１６６：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（７－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）ヘプチル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（６７．９ｍｇ、７７．６１μｍｏｌ、５９．４３％収率、９２％純度）を淡黄色の固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８０５．６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．９８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７－８．００（ｍ、２Ｈ）、７．５９－７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４７－７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６－４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．４９－４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．３４－４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）
、３．３７－３．３６（ｍ、３Ｈ）、３．２６－３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．９７－２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．６７－２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．４８－２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．０５－１．９３（ｍ、３Ｈ）、１．７３－１．５０（ｍ、１０Ｈ）、１．３７－１．２９（ｍ、６Ｈ）。
実施例１６７：４－（（７，７－ジフルオロ－９－イソプロピル－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（６５．０ｍｇ、７７．９３μｍｏｌ、１７．１８％収率、９９％純度）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８２６．６．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０９（ｓ、１Ｈ）、８．３６－８．１３（ｍ、２Ｈ）、８．０８－７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄｄ、Ｊ１＝８．４Ｈｚ、Ｊ２＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ１＝１２．９、Ｊ２＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４－４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｔ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．６６－３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．６０－３．５１（ｍ、６Ｈ）、３．４９－３．３８（ｍ、７Ｈ）、２．９４－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６３－２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．０７－１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例１６８：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）－３－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（３８．６ｍｇ、４５．３７μｍｏｌ、１２．６９％収率、９８％純度）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８３４．６．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０６（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５－８．２１（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６２－７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ１＝１２．８Ｈｚ、Ｊ２＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５－４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．６４－３．５０（ｍ、８Ｈ）、３．４５－３．３９（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．９４－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６３－２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．０６－１．８５（ｍ、３Ｈ）、１．７８－１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６５－１．４９（ｍ、４Ｈ）。
実施例１６９：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－（３－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）プロポキシ）プロピル）－３－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（２９．７ｍｇ、３３．４３μｍｏｌ、１８．６９％収率、９７％純度）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８６２．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９－８．２３（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６０－７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．５１－７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２－４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．６０－３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５－３．３８（ｍ、６Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．３０－３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．９４－２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６２－２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５７－２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．０６－１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９８－１．８９（ｍ
、２Ｈ）、１．７９－１．６８（ｍ、６Ｈ）、１．６５－１．５５（ｍ、４Ｈ）。
実施例１７０：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－（３－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）プロポキシ）プロピル）ベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（２０．７ｍｇ、２３．６４μｍｏｌ、１２．３３％収率、９５％純度）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ ）＋＝８３２．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０７（ｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０－７．７３（ｍ、４Ｈ）、７．６０－７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８－４．００（ｍ、２Ｈ）、３．５９－３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．５０－３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．４６－３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．４３－３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２９－３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．９０－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６４－２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．５６－２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．０８－１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．９６－１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．７８－１．６８（ｍ、６Ｈ）、１．６８－１．５０（ｍ、４Ｈ）。
実施例１７１：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（３－（３－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）プロポキシ）プロピル）－３－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（２６ｍｇ、２９．７４μｍｏｌ、１６．６４％収率、９７％純度）を白色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８４８．１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．９４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７－７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、Ｊ＝１．７、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．８３（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄｄ、Ｊ＝５．３、１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７－４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１－３．５１（ｍ、８Ｈ）、３．４３－３．３１（ｍ、５Ｈ）、２．９２－２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．３４－２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．２１－２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．１０－２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、４Ｈ）、１．７８－１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７２－１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．６２－１．５５（ｍ、２Ｈ）。
実施例１７２：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－
オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（２３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２，１５，１８，２１－ヘプタオキサトリコシル）ピペリジン－４－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（２６．４ｍｇ、２１．０２μｍｏｌ、１２．２３％収率、９２％純度）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１１５５．４．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．３５－１０．８３（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄｄ、Ｊ＝３．５、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄｄ、Ｊ＝５．４、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．７５－３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６３－３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．５８
－３．５１（ｍ、６Ｈ）、３．５１－３．４８（ｍ、１９Ｈ）、３．４８－３．４４（ｍ、４Ｈ）、２．９０－２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．６３－２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．４７－２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．０９－２．００（ｍ、３Ｈ）、１．９９－１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．８１－１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．６６－１．５０（ｍ、６Ｈ）。
実施例１７３：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（５－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ピペラジン－１－イル）ペンタノイル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１１９．３ｍｇ、１１９．８０μｍｏｌ、３３．２９％収率、９６．２％純度）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９５８．３．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ＝８．９２－８．９１（ｍ、１Ｈ）、８．４１－８．３４（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８０－７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６４－７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２－７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０３－６．９１（ｍ、１Ｈ）、５．００－４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．９１－４．８４（ｍ、１Ｈ）、４．６４－４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．０２－３．８９（ｍ、６Ｈ）、３．８４－３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６７－３．３６（ｍ、４Ｈ）、３．３５－３．２０（ｍ、８Ｈ）、２．７４－２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．６０－２．４９（ｍ、３Ｈ）、２．４１－２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．３１－２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．０７－２．００（ｍ、４Ｈ）、１．８１－１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６９－１．５７（ｍ、６Ｈ）、１．５６－１．４９（ｍ、２Ｈ）。
実施例１７４：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（３－（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）プロパノイル）ピロリジン－３－イル）－３－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（４４．２ｍｇ、４７．９８μｍｏｌ、２１．４７％収率、９９％純度）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９１２．３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．１１－１１．０３（ｍ、１Ｈ）、８．４１（ｄｄ、Ｊ＝６．５、１９．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１－８．２１（ｍ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝１．８、５．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄｄ、Ｊ＝１．９、１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．１８（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｄｄｄ、Ｊ＝２．９、５．３、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２－４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．５６－４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．８２（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９－３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．６１－３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．４４－３．３３（ｍ、７Ｈ）、２．９３－２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、８Ｈ）、２．４７－２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．２４－２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０５－１．８８（ｍ、４Ｈ）、１．８１－１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６５－１．５３（ｍ、４Ｈ）。
実施例１７５：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（３Ｓ）－１－（４－（６－（２－（２，６－ジオ
キソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ブタノイル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－５－メトキシベンズアミドの合成
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物（１７．５ｍｇ、１７．３９μｍｏｌ、１６．１９％収率、９５％純度）を黄色の固形物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝９５６．３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１１．０５－１１．０３（ｍ、１Ｈ）、８．３０－８．２３（ｍ、３Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．５８－７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３－７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８－４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．８７－４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．５１－４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．２６－４．２１（ｍ、３Ｈ）、４．０７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２－３．９０（ｍ、２
Ｈ）、３．７９－３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６２－３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５２－３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．３８－３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．３３－３．３２（ｍ、３Ｈ）、３．２７－３．２０（ｍ、４Ｈ）、２．９２－２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．６１－２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４７－２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．３６－２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．２６－２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．０３－１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．７６－１．５６（ｍ、６Ｈ）、１．５３－１．４３（ｍ、２Ｈ）。
比較例１．ＣＮ１０６５４３１８５Ａに開示された例示的な化合物例
比較例２．ＣＮ１０６５４３１８５Ａに開示された化合物例
比較例３．４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（フェニルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド
段階１～１１は、前記反応式に記載された通りである。
段階１２：４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５－ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ－Ｎ－（１－（２－（２－（２－（フェニルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－イル）ベンズアミド（比較化合物３）の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（（９－シクロペンチル－７，７－ジフルオロ－５－メチル－６－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリミド［４，５ －ｂ］［１，４］ジアゼピン－２－イル）アミノ）－２－フルオロ－５－メトキシ安息香酸（２００ｍｇ、４２９．７１μｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３２６．７８ｍｇ、８５９．４３μｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１６６．６１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、２２４．５５μＬ）を加え、混合物を２５℃で１０分間攪拌した。１－（２－（２－（２－（フェニルアミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）ピペリジン－４－アミン（１８４．００ｍｇ、４８３．７６μｍｏｌ、２ＨＣｌ塩）を加え、生成された混合物を２５℃で１時間攪拌した。ＬＣＭＳによって反応が完了したことを確認した。混合物に水（２０ｍＬ）を入れ、酢酸エチル（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４５％～７５％、１１．５分）によって精製し、表題化合物（１０６．２ｍｇ、１３９．２９μｍｏｌ、３２．４１％収率、９９％純度）をオフホワイトの固形物として得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７５５．５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝８．３７（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２－７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．７５－６．５６（ｍ、５Ｈ）、４．８６（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８－３．５８（ｍ、６Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．６４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．２９（ｂｒ
ｓ、２Ｈ）、２．１７－２．０２（ｍ、４Ｈ）、１．８４－１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．６５－１．５２（ｂｒ ｓ、４Ｈ）。
＜実験例＞
１．ＨｅＬａ細胞株の培養
ＨｅＬａ細胞株を韓国細胞株銀行から購入した。培養細胞の継代（Ｐａｓｓａｇｅ）をＰ１１５～Ｐ１２５に維持した。
セルカウントのためにサーモフィッシャーサイエンティフィック社のセルカウンター（ｃＵＬＭ ｃｏｕｎｔｅｒ）（Ｃａｔａｌｏｇ＃ＡＭＱＡＸ１０００）と０．４％トリパンブルー（Ｔｒｙｐａｎ ｂｌｕｅ）溶液を用いた。
細胞培養のために、ＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１９５－６５；ロット番号２０８５３１８）、ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１６０００－０４４；ロット番号２０９７５９３）、ペニシリン／ストレプトマイシン（ＰＳ）（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１５１４０－１２２；ロット番号２０５８８５５）、１００ｍｍ２の細胞培養皿（ＳＰＬ、カタログ番号２０１００）、１５０ｍｍ２の細胞培養皿（ＳＰＬ、カタログ番号２０１５０）、１２ウェル培養プレート（ＳＰＬ、カタログ番号３００１２）、ＰＢＳ ｐＨ７．４（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１００１０－０２３；ロット番号２０８５０８０）、ＴｒｙｐＬＥ ＴＭ Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１２６０５－０１０；ロット番号２０７０６３８）、カウンティング・チャンバー（血球計算盤）（Ｈｉｒｓｃｈｍａｎｎ、カタログ番号８１００２０４）、及び０．４％トリパンブルー溶液（ＤＹＮＥＢＩＯ、カタログ番号ＣＢＴ３７１０；ロット番号２０１９０７２３）を用いた。
２．本願発明の化合物の処理
１２ウェルプレート（ＳＰＬ社）の各ウェル毎に２×１０５個の細胞を播種し、細胞を
培地で総量２ｍＬにして培養した。
実施例の化合物は、ＤＭＳＯに完全に溶解させて実験に用い、チミジン（ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ）は、ＤＷに完全溶解させて実験に用いた。チミジンブロックのために、チミジン（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ カタログ番号Ｔ９２５０－５Ｇ）２ｍＭ処理後、２４時間インキュベーションした。
放出（ｒｅｌｅａｓｅ）と化学的処理のために、培地を吸引した後、１×ＰＢＳで３回洗浄した。完全培地（ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｍｅｄｉａ）を加え、ＣＯ２インキュベーターで４時間インキュベーションした。それぞれの化合物を最高濃度３ｕＭから最低濃度まで１０ｐｏｉｎｔで３倍に希釈した後、再び６時間インキュベーションした。
３．ウエスタンブロッティング
ＳＤＳ－ＰＡＧＥ及びウエスタンブロッティングの場合、１Ｘ ＲＩＰＡ溶解バッファー（Ｒｏｃｋｌａｎｄ、カタログ番号ＭＢ－０３０－００５０；ロット番号３９７５１）、１００Ｘプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｑｕａｒｔｅｔｔ、カタログ番号ＰＰＩ１０１５；ロット番号ＰＣＯ５００３８４２４）、Ｐｉｅｒｃｅ（商標） プロテインアッセイＢＣＡキット（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号２３２２５；ロット番号ＵＣ２７６８７６）、アルブミンスタンダード（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号２３２０９；ロット番号ＵＢ２６９５６１）、４～１５％Ｍｉｎｉ－ＰＲＯＴＥＡＮ ＴＧＸ染色フリーゲル（Ｂｉｏ－ｒａｄ、カタログ番号４５６８０８５；ロット番号Ｌ００７０４１Ｂ）、１０Ｘ Ｔｒｉｓ／Ｇｌｙｃｉｎｅ／ＳＤＳバッファー（Ｂｉｏ－ｒａｄ、カタログ番号１６１０７３２；ロット番号１０００００４４３７５Ｂ）；１０Ｘ ＴＢＳ（Ｂｉｏ－ｒａｄ、カタログ番号１７０６４３５；ロット番号１ ００００４５１４０Ｂ）、１０％Ｔｗｅｅｎ ２０溶液（カタログ番号１６１０７８１；ロット番号Ｌ００４１５２Ｂ）、Ｃｏｌｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｔａｎｄａｒｄ ｂｒｏａｄ
ｒａｎｇｅ（ＮＥＢ、カタログ番号Ｐ７７１９Ｓ；ロット番号１００４０３４９）、４Ｘ Ｌａｅｍｍｌｉサンプルバッファー（Ｂｉｏ－ｒａｄ、カタログ番号１６１０７４７；ロット番号Ｌ００４１３３Ｂ）、β－メルカプトエタノール（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｍ３１４８；ロット番号６０－４－２）、ＳｕｐｅｒＢｌｏｃｋ （商標） Ｔ２０（ＴＢＳ）ブロッキングバッファー（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号３７５３６；ロット番号ＵＣ２８２５７８）、１Ｍアジ化ナトリウム溶液（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号０８５９１－１ｍＬ－Ｆ；ロット番号ＢＣＢＶ４９８９）、α－Ｒａｂｂｉｔ ｐＡｂ ｔｏ Ｍｓ ＩｇＧ（ａｂｃａｍ、カタログ番号ａｂ９７０４６；ロット番号ＧＲ３２５２１１５－１）、α －Ｇｏａｔ ｐＡｂ
ｔｏ Ｒｂ ＩｇＧ（ＣＳＴ、カタログ番号７０７４Ｓ；ロット番号２８）、α －ＧＡＰＤＨ（ａｂｃａｍ、カタログ番号ａｂ８２４５；ロット番号ＧＲ３２７５５４２－２）、α－ ＰＬＫ１（ＣＳＴ、カタログ番号２０８Ｇ４）、α－ＢＲＤ４（ＣＳＴ、カタログ番号１３４４０Ｓ）、ＥＣＬ （商標） Ｐｒｉｍｅウェスタンブロッティング試薬（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号ＲＰＮ２２３２；ロット番号１７００１６５５）、Ｐｏｎｃｅａｕ Ｓ溶液（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｐ７１７０；ロット番号ＳＬＢＶ４１１２）、Ｄｉｆｃｏ （商標） Ｓｋｉｍ ｍｉｌｋ（ＢＤ、カタログ番号２３２１００；ロット番号８３４６７９５）、ｉＢｌｏｔ （登録商標）
２ ＮＣ Ｒｅｇｕｌａｒ ｓｔａｃｋｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カタログ番号ＩＢ２３００１；ロット番号２ＮＲ１１０６１９－０２）を用いた。
細胞を回収するため、最初にトリプシンを用いて細胞をプレートから分離した後、培地及びＰＢＳで洗浄した。具体的には、培地を吸引除去した後、１ｍＬのＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳを吸引除去した。０．５ｍＬのＴｒｙｐＬＥ（商標） Ｅｘｐｒｅｓｓを３７℃ 、７分間処理して細胞を分離させた後、０．５ｍＬの完全培地を加えて１ｍＬの細胞培養
液を回収した。その後、１ｍＬの細胞を収集液を８，０００ｒｐｍで１２０秒間遠心分離し、上澄み液を除去した。０．２ｍＬのＰＢＳで洗浄した後、ＰＢＳを除去した。
細胞溶解（ｌｙｓｉｓ）のために溶解バッファー（ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ）を加え、細胞破砕片（ｄｅｂｒｉｓ）を除去し、細胞溶解物（ｌｙｓａｔｅ）を得た。具体的には、細胞にプロテアーゼ阻害剤を含む７０μＬの１Ｘ ＲＩＰＡバッファーを処理し、氷上で３０分間インキュベーションした。その後、細胞を４℃、１５，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、細胞溶解物を得た。
次に、ＢＣＡアッセイを用いて標準曲線を取得し、曲線の式を代入することにより溶解物中のタンパク質の質量を定量化した。混合物には２０μＬの標準溶液またはサンプル溶液、２００μＬのＢＣＡまたはブラッドフォード溶液を用いて、３７℃で３０分間インキュベーションし、５６２ｎｍの吸光度で測定した。サンプルは、各ウェル当り１５μｇになるように、４Ｘサンプルバッファーを添加してサンプルを用意した。
４～１５％Ｍｉｎｉ－ＰＲＯＴＥＡＮ ＴＧＸ染色フリーゲル（１５ ｗＵＬＭ ）によって１２０Ｖで１００分のランニングタイムを設定し、ＳＤＳ－ＰＡＧＥを行った。ｉＢｌｏｔ（登録商標） ２ ＮＣ Ｍｉｎｉ ｓｔａｃｋｓにドライブロッティングシステムのＰ０モードで転写した。Ｐｏｎｃｅａｕ Ｓ溶液を用いて染色した後、ブロッキングバッファー（Ｔｈｅｒｍｏ）で１時間ブロッキングした。０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含む１Ｘ ＴＢＳで洗浄した後、１次抗体として１Ｘ ＴＢＳ－Ｔ内抗－ ＰＬＫ１（ＣＳＴ）抗体（１：５００）、抗ＢＲＤ４（ＣＵＬＭ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）抗体（１：１０００）または抗－ＧＡＰＤＨ（ａｂｃａｍ）抗体（１：１０，０００）と一緒に４℃で１６時間反応させた。０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を含む１Ｘ ＴＢＳで１０分間、３回洗浄した後、二次抗体として１Ｘ ＴＢＳ－Ｔ内抗－マウス抗体（ａｂｃａｍ）（１：１０，０００）、または抗－ウサギ抗体（ＣＳＴ）（１：５，０００）と一緒に室温で１時間反応させた。次に、０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０を含む１Ｘ ＴＢＳで１０分間、３回洗浄した後、ＥＣＬワーキング溶液（１：１）で生成物を検出した。
結果を分析するために、イメージアナライザー（ＧＥ）を用いて最終的ブロットデータを得た。各サンプルのＧＡＰＤＨとＰＬＫ１の比率は、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔ ＴＬ（ｖｅｒ．８．２．０）プログラムを用いて計算した。計算されたそれぞれの値をＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ９プログラムの各セルに入力し、グラフを自動に計算した（Ａ：Ｄｍａｘが８０％以上；Ｂ：Ｄｍａｘが８０％未満であり、６０％以上；Ｃ：６０％未満）。もし、Ｄｍａｘの評価がＡまたはＢであれば、Ｄ Ｃ５０の値も測定した（評価Ａ：ＤＣ５０が５０ｎＭ以下、Ｂ：５００ｎＭ以下；Ｃ：５００ｎＭ超）。
４．本願発明の化合物のＰＬＫ１分解能の確認
上述した実験の結果、本願発明の実施例における化合物のＤｍａｘとＤＣ５０の数値は、下記の表のように測定した。


特に、本願発明の化合物２～４は、アニリン基リンカーによって結合された比較化合物３並びに中国公開特許第１０６５４３１８５ Ａ号におけるＰＬＫ ＰＲＯＴＡＣ（比較化合物１、２）と比較してＰＬＫ１分解能が著しく優れていることを確認した（図１）。
５．本願発明の化合物の選択的分解能を確認
本願発明の化合物２～４は（タンパク質標的部分がＢＩ系列のＰＬＫ１阻害剤分子である）比較化合物１と２に比べＰＬＫ１分解能に優れている点に加えて、ＰＬＫ１以外の標的タンパク質であるＢｒｄ４に対する分解能を示さないので、標的タンパク質に対する選択的分解能も優れているという点が確認された（図２）。これは、本願発明の化合物が選択的ＰＬＫ１分解能に優れていることを証明する。
本出願の全般に亘って引用したあらゆる参考文献、特許、出願中の特許出願、及び公開された特許の内容は、本明細書に明示的に参照として組み入れられる。
当業者は、通常の実験を逸脱することなく本明細書に記述された開示内容の特定の実施様態と多くの等価物を認識したり、確認することができるであろう。これらの等価物は、下記の請求の範囲に含むことを意図している。本明細書にて説明された詳細な説明及び実施例は、単純に例示的な目的のために例として提供されるものであり、本開示を制限するものとみなされないものとする。このような観点から、様々な修正や変更が当業者に提供されるものであり、本出願の思想と範囲内に含まれ、添付された特許請求の範囲内で考慮される。例えば、成分の相対的な量は、所望の効果を最適化するために変更されることができ、追加の成分が添加されることがある／ない、又は説明された成分のうち一つ以上を類似の成分に置き換えることができる。本開示のシステム、方法、及びプロセスに関連するさらなる有利な特徴及び機能は、添付された特許請求の範囲から明らかであろう。また、当業者は、単純に日常的な実験を用いて本明細書に記述された開示内容の特定の実施様態に対する多くの等価物を認識したり、確認することができるであろう。これらの等価物は、以下の請求の範囲を含むように意図している。

Claims (5)

  1. 化合物１～１７５からなる群から選択される化合物、その立体異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩。










































  2. ＰＬＫ１タンパク質の分解を誘導する二官能性である、請求項１に記載の化合物、その立体異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
  3. ＰＬＫ１タンパク質の選択的分解を誘導する、請求項２に記載の化合物、その立体異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
  4. 請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を含む、ＰＬＫ１関連疾患の予防または治療用組成物。
  5. ＰＬＫ１関連疾患は、癌、良性腫瘍、神経疾患からなる群から選択された１種以上である、請求項４に記載の組成物。
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