CN116554044A - 一种无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种无氨基保护的2,6‑二异丙基‑4‑羧基苯胺及其合成方法，包括如下步骤：1、将醋酸钯和4,5‑双二苯基膦‑9,9‑二甲基氧杂蒽放入史莱克管；2、排空反应体系中的空气；3、保持史莱克管持续通入氩气，称取2,6‑二异丙基‑4‑碘苯胺溶解于DMF溶剂，缓慢加入到史莱克管，保持搅拌状态，再将甲酸用滴管缓慢加入到史莱克管；4、称取DCC溶于三乙胺，再用滴管缓慢加入史莱克管中，封口并插上充满氩气的气球；5、反应体系升温至80℃搅拌反应；6、反应停止，冷却至室温后将反应液抽滤并用乙酸乙酯洗涤；7、收集所有的有机溶液，将反应液蒸干；8、用柱层析法分离得到最终2,6‑二异丙基‑4‑羧基苯胺产物，使用甲醇和二氯甲烷的混合物作为洗脱剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种非天然氨基酸的合成方法，属于有机化学合成方法学领域，具体来说涉及一种无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺及其合成方法。
背景技术
非天然氨基酸是一类重要的生物活性化合物，在蛋白质设计、多肽修饰、药物发现和材料科学等领域有着广泛应用。由于其结构和功能的多样性，也被广泛用作有机合成中的辅助试剂、配体和中间体等。近年来也出现了很多非天然氨基酸的合成方法，但大多都具有步骤繁琐复杂，制备和纯化困难等缺点。这促使人们去开发更多简单的合成非天然氨基酸的方法。
利用简单方法构建C-C键的偶联反应长久以来都是有机化学研究的热点。1979年，铃木章团队率先报道了钯催化芳基硼酸或硼酸酯与卤代烯烃的交叉偶联反应，由此开创了有机合成领域的新纪元，发展到目前为主，最为常见的著名偶联反应主要有Heck反应、Suzuki反应、Negishi反应和Stille反应等。这些方法在天然产物合成，药物中间体制备和聚合物合成等领域有非常广泛的用途。
现阶段开发更加绿色高效的偶联反应依然是有机化学方法学领域的重要挑战，其中最重要的分支之一为利用偶联反应实现芳基化合物的官能团化。这类反应最大的优势在于反应过程无需额外的保护与脱保护步骤，能够极大的缩短反应路线，节约反应成本和时间。N-杂环卡宾(NHC)是一类重要的有机配体，其在偶联反应、烯烃复分解反应和羰基的亲核加成反应等领域有非常广泛的应用。尤其是近年来功能化N-杂环卡宾(NHC)金属配合物在催化领域展示出了独一无二的特性。因此，针对NHC卡宾合成的方法学研究有重要的经济价值。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术的上述不足，提供一种无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺。
其采用如下的合成路径：
本发明所要解决的另一技术问题在于提供一种能够大幅度提高合成速度的无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺的合成方法，将2,6-二异丙基-4-碘苯胺通过一步转化为2,6-二异丙基-4-羧基苯胺。
其所要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实施。
一种无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺的合成方法，包括如下步骤：
1)、将醋酸钯和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽放入史莱克管中；
2)、排空反应体系中的空气并向史莱克管中通入惰性气体重复2～4次；
3)、保持史莱克管持续通入惰性气体，然后称取2,6-二异丙基-4-碘苯胺溶解于DMF溶剂中，缓慢加入到史莱克管中，保持搅拌状态，再将甲酸用滴管缓慢加入到史莱克管中；
4)、称取DCC(二环己基碳二亚胺)加入到史莱克管中，再用滴管缓慢加入三乙胺到史莱克管中，封口并插上充满氩气的气球；
5)、将反应体系升温至50～100℃(70～90℃最佳)；以转速400～800r/min持续搅拌；
6)、反应停止后待其冷却至室温后用真空泵将反应液抽滤到瓶中，并用乙酸乙酯洗涤2～3次；
7)、收集抽滤下来的所有滤液，用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪蒸干；
8)、得到的固体最后用柱层析法分离得到最终2,6-二异丙基-4-羧基苯胺产物，使用甲醇和二氯甲烷的混合物作为洗脱剂。
作为本技术方案的进一步改进，2,6-二异丙基-4-碘苯胺、醋酸钯和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽的摩尔比为1:(0.01～0.1):(0.01～0.1)。
进一步，步骤3)中，2,6-二异丙基-4-碘苯胺与甲酸的物质的量比为1:(1～7)。
进一步，2,6-二异丙基-4-碘苯胺、DCC和三乙胺的物质的量比为1:(1～5):(1～5)。
进一步，步骤5)中，所需反应时间为10～20小时(14～16小时最佳)。
进一步，步骤8)中，甲醇和二氯甲烷作为洗脱剂的比例为(25～10):1。
进一步，步骤2)中，采用氩气置换法排空反应体系中的空气，整个过程反复操作三次。
进一步，步骤7)中，反应液蒸干时，使用旋转蒸发仪旋干溶剂。
进一步，步骤4)中封口时，包括塞好瓶盖，用封口膜密封好瓶口的步骤。
本发明以钯催化剂实现了卤代芳胺结构到羧基芳胺结构的一步转化。与传统的合成路线相比，反应步骤由三步简化到了一步，并且避免了浓硫酸、叔丁基锂等危险化合物的使用，反应温度也较为温和，可以大幅提高反应的速度和产率。具体来说，本发明公开的无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺的合成方法，用醋酸钯和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽作催化剂，DMF和三乙胺作溶剂能够实现从2,6-二异丙基-4-碘苯胺到2,6-二异丙基-4-羧基苯胺的一步转化，因此与传统合成路线相比较，其具有以下优点：
(1)、无需复杂的氨基保护与脱保护步骤，减少了实验成本,且将反应时间缩短到10～20小时，极大缩短了反应时间；
(2)、反应操作简单，最终产物产率超过50％；
(3)、反应过程中无需使用敏感的金属试剂，极大的增加了实验的安全性。
附图说明
图1为本实施例的产物2,6-二异丙基-4-羧基苯胺化合物合成路线图；
图2为本实施例的产物2,6-二异丙基-4-羧基苯胺1H NMR谱图；
图3为本实施例的产物2,6-二异丙基-4-羧基苯胺13C NMR谱图。
具体实施方式
本发明涉及卤代芳胺通过类Suzuki偶联的方法直接将卤素基团转化为羧基，反应过程中以甲酸作为碳来源。参照图1中给出的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺化合物合成路线图，本发明重点介绍一种未有氨基保护的一步合成2,6-二异丙基-4-羧基苯胺的方法，为合成功能化N-杂环卡宾提供一种新思路。
下面结合具体的实施例和附图对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是本发明实施例，只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1：
1.7mg(0.01mmol)醋酸钯和5.8mg(0.01mmol)4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽加于100ml史莱克管中，抽真空通氮气重复三次。
然后将303mg(1.0mmol)2,6-二异丙基-4-碘苯胺溶于5ml DMF溶剂中，缓慢加入史莱克管中，并持续搅拌，再用移液枪移取38ul(1.0mmol)甲酸，缓慢加入其中。
然后将207mg(1.0mmol)DCC加入到史莱克管中，再滴加150ul(1.0mmol)三乙胺。塞紧瓶盖，用封口膜封住瓶口，并插入充满氩气的气球。将反应体系升至50℃，搅拌10小时。
反应结束后，TLC检测发现有大量反应物剩余，产物点较淡。将反应液冷却至室温，用真空泵抽滤去除固体杂质，并用10ml乙酸乙酯洗涤三次，然后将所得反应液用旋转蒸发仪蒸干。
采用柱层析法分离最终产物，使用甲醇和二氯甲烷体积比为25:1的洗脱剂洗脱去除杂质，最终得到黄色粉末状固体30mg，其结构通过附图2和图3该化合物1H NMR谱和13CNMR谱确证，其产率为13.6％。
实施例2：
50mg(0.3mmol)醋酸钯和174mg(0.3mmol)4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽加于250ml史莱克管中，抽真空通氮气重复三次。
然后将3.03g(10.0mmol)2,6-二异丙基-4-碘苯胺溶于50ml DMF溶剂中，缓慢加入史莱克管中，并持续搅拌，再用量筒移取2.7ml(70.0mmol)甲酸，缓慢加入其中。
然后将4.13g(20.0mmol)DCC加入到史莱克管中，然后滴加3ml(20.0mmol)三乙胺。塞紧瓶盖，用封口膜封住瓶口，并插入充满氩气的气球。
将反应体系升至80℃，搅拌15小时。
反应结束后，TLC检测发现反应物完全反应且无其他明显副产物点。将反应液冷却至室温，用真空泵抽滤去除固体杂质，并用100ml乙酸乙酯洗涤三次，然后将所得反应液用旋转蒸发仪蒸干。
采用柱层析法分离最终产物，使用甲醇和二氯甲烷体积比为25:1的洗脱剂洗脱去除杂质，最终得到黄色粉末状固体1.5g，产率为67％，反应效果较好。
实施例3：
17mg(0.1mmol)醋酸钯和58mg(0.1mmol)4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽加于100ml史莱克管中，抽真空通氮气重复三次。
然后将303mg(1mmol)2,6-二异丙基-4-碘苯胺溶于10ml DMF溶剂中，缓慢加入史莱克管中，并持续搅拌，再用量筒移取264ul(7.0mmol)甲酸，缓慢加入其中。
然后将1.03g(5mmol)DCC加入到搅拌的反应液中，再用滴管加入0.75ml(5mmol)三乙胺。塞紧瓶盖，用封口膜封住瓶口，并插入充满氩气的气球。
将反应体系升至100℃，搅拌20小时。
反应结束后，TLC检测发现反应物完全反应但存在其他副产物点。将反应液冷却至室温，用真空泵抽滤去除固体杂质，并用10ml乙酸乙酯洗涤三次，然后将所得反应液用旋转蒸发仪蒸干。
采用柱层析法分离最终产物，使用甲醇和二氯甲烷体积比为25:1的洗脱剂洗脱去除杂质，得到黄色粉末状固体80mg，产率为36.2％。
实施例4：
对于该反应大量合成的探究。
取500mg(3.0mmol)醋酸钯和1.74g(3.0mmol)4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽加于500ml三颈瓶中，将带有氩气球的三通接在三颈瓶上，用橡皮塞塞紧瓶口，并抽真空通氮气重复三次。
然后将30.3g(0.1mol)2,6-二异丙基-4-碘苯胺溶于200ml DMF溶剂中，缓慢加入史莱克管中，并持续搅拌，再用量筒移取2.64ml(70.0mmol)甲酸，缓慢加入其中。
然后将41.3g(0.2mol)DCC加入到搅拌的反应液中，再加入30ml(0.2mol)三乙胺。塞紧瓶盖，用封口膜封住瓶口，并插入充满氩气的气球。
将反应体系升至80℃，搅拌20小时。
反应结束后，TLC检测发现反应物完全反应，有少量副产物点产生。将反应液冷却至室温，用真空泵抽滤去除固体杂质，并用10ml乙酸乙酯洗涤三次，然后将所得反应液用旋转蒸发仪蒸干。
将所得的粘稠固体用少量乙酸乙酯溶解，再加入冷乙醚析出黄色固体，再用真空泵抽滤，用100ml冷乙醚洗涤固体，得到产物用真空干燥箱烘干，最终得到10g黄色粉末状固体，产率为45.2％。
以上所述为本发明的较佳实施例而已，但本发明不应该局限于该实施例所公开的内容。所以凡是不脱离本发明所公开的原理下完成的等效或修改，都落入本发明保护范围。
Claims (10)
1.一种无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺，其特征在于，采用如下的合成路径：
2.一种无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)、将醋酸钯和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽放入史莱克管中；
2)、排空反应体系中的空气并向史莱克管中通入惰性气体重复2～4次；
3)、保持史莱克管持续通入惰性气体，然后称取2,6-二异丙基-4-碘苯胺溶解于DMF溶剂中，缓慢加入到史莱克管中，保持搅拌状态，再将甲酸用滴管缓慢加入到史莱克管中；
4)、称取DCC(二环己基碳二亚胺)加入到史莱克管中，再用滴管缓慢加入三乙胺到史莱克管中，封口并插上充满氩气的气球；
5)、将反应体系升温至50～100℃；以转速400～800r/min持续搅拌；
6)、反应停止后待其冷却至室温后用真空泵将反应液抽滤到瓶中，并用乙酸乙酯洗涤2～3次；
7)、收集抽滤下来的所有滤液，用无水硫酸钠干燥，并将滤液用旋转蒸发仪蒸干；
8)、得到的固体最后用柱层析法分离得到最终2,6-二异丙基-4-羧基苯胺产物，使用甲醇和二氯甲烷的混合物作为洗脱剂。
3.根据权利要求2所述的无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺的合成方法，其特征在于，2,6-二异丙基-4-碘苯胺、醋酸钯和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽的摩尔比为1:(0.01～0.1):(0.01～0.1)。
4.根据权利要求2所述的无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺的合成方法，其特征在于，步骤3)中，2,6-二异丙基-4-碘苯胺与甲酸的物质的量比为1:(1～7)。
5.根据权利要求2所述的无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺的合成方法，其特征在于，2,6-二异丙基-4-碘苯胺、DCC和三乙胺的物质的量比为1:(1～5):(1～5)。
6.根据权利要求2所述的无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺的合成方法，其特征在于，步骤5)中，所需反应时间为10～20小时。
7.根据权利要求2所述的无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺的合成方法，其特征在于，步骤8)中，甲醇和二氯甲烷作为洗脱剂的比例为(25～10):1。
8.根据权利要求2所述的无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺的合成方法，其特征在于，步骤2)中，采用氩气置换法排空反应体系中的空气，整个过程反复操作三次。
9.根据权利要求2所述的无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺的合成方法，步骤7)中，反应液蒸干时，使用旋转蒸发仪旋干溶剂。
10.根据权利要求1所述的无氨基保护的2,6-二异丙基-4-羧基苯胺的合成方法，步骤4)中封口时，包括塞好瓶盖，用封口膜密封好瓶口的步骤。
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