KR20230130752A - 단백질분해 조절제 및 연관된 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 커스틴 래트 육종 단백질(표적 단백질)의 조절제로서 유용성을 발견한 이작용성 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은, 일단부 상에 각각의 E3 유비퀴틴 리가제에 결합하는 폰 히펠 린다우, 세레블론, 세포자멸 단백질의 저해제 또는 마우스 이중 극미 동족체 2 리간드를 함유하고, 타단부에 표적 단백질에 결합하는 잔기를 함유하는 이작용성 화합물에 관한 것으로서, 표적 단백질은 유비퀴틴 리가제에 근접하여 위치되어 표적 단백질의 분해(및 저해)를 일으킨다. 본 개시내용은 표적 단백질의 분해/저해와 연관된 광범위한 약리학적 활성도를 나타낸다. 표적 단백질의 응집, 축적 및/또는 과활성화로부터 기인하는 질환 또는 장애는 본 개시내용의 화합물 및 조성물로 치료 또는 예방된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 개시내용은 미국 가출원 제62/652,676호(출원일: 2018년 4월 4일, 발명의 명칭: MODULATORS OF PROTEOLYSIS AND ASSOCIATED METHODS OF USE)에 대한 우선권을 주장하고, 이의 내용은 모든 목적을 위하여 이의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
참조에 의한 포함
미국 특허 출원 일련번호 15/230,354(출원일: 2016년 8월 5일, 출원 공개 제2017/0065719호), 및 미국 특허 출원 15/206,497(출원일: 2016년 7월 11일, 미국 특허 출원 공개 제2017/0008904호); 및 미국 특허 출원 15/209,648(출원일: 2016년 7월 13일, 미국 특허 출원 공개 제2017/0037004호); 및 미국 특허 출원 일련번호 15/730,728(출원일: 2017년 10월 11일, 미국 특허 출원 공개 제2018/0099940호); 및 미국 특허 출원 일련번호 14/686,640(출원일: 2015년 4월 14일, 미국 특허 출원 공개 제2015/0291562호); 및 미국 특허 출원 일련번호 14/792,414(출원일: 2015년 7월 6일, 미국 특허 출원 공개 제2016/0058872호; 및 미국 특허 출원 일련번호 14/371,956(출원일: 2014년 7월 11일, 미국 특허 출원 공개 제2014/0356322호); 및 미국 특허 출원 일련번호 15/074,820(출원일: 2016년 3월 18일, 미국 특허 출원 공개 제2016/0272639호); 및 미국 가특허 출원 일련번호 15/885,671(출원일: 2018년 1월 31일, 미국 특허 출원 공개 제2018/0215731 A1호); 및 국제 특허 출원 제PCT/US2016/023258호(출원일: 2016년 3월 18일, 국제 특허 출원 공개 제WO2016/149668호)는 이들의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다. 또한, 본 명세서에 인용된 모든 참고 문헌은 이들의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 편입된다.
본 발명의 분야
본 설명은 표적 단백질 결합 모이어티 및 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티를 포함하는 이작용성 화합물, 및 관련된 사용 방법을 제공한다. 이작용성 화합물은 특히 본 개시내용에 따른 이작용성 화합물에 의해 분해되고/분해되거나 그렇지 않을 경우 저해되는 커스틴 ras 육종 단백질(Kirsten ras sarcoma protein)(KRas 또는 KRAS), 예컨대, 돌연변이체 또는 기능획득(gain-of-function) KRas에 관하여 표적화 유비퀴틴화의 조절제로서 유용하다.
대부분의 소분자 약물은 치밀하고 명확한 포켓 내에서 효소 또는 수용체를 결합시킨다. 반면, 단백질-단백질 상호작용은 큰 접촉면 및 얕은 홈 또는 이와 관련된 평면형 계면으로 인해 소분자를 사용하여 표적화하기에는 매우 어렵다. E3 유비퀴틴 리가제(수백 개가 인간에서 알려져 있음)는 유비퀴틴화에 대한 기질 특이성을 부여하며, 특정 단백질 기질에 대한 특이성으로 인해 일반적인 프로테아좀 저해제보다 더 매력적인 치료용 표적이다. E3 리가제의 리간드의 개발은, 부분적으로 단백질-단백질 상호작용을 파괴해야만 한다는 사실 때문에, 어려운 것으로 입증되었다. 그러나, 최근의 개발은 이들 리가제에 결합하는 특정 리간드를 제공하였다. 예를 들어, 최초의 소분자 E3 리가제 저해제인 뉴틀린(nutlin)의 발견 이후, E3 리가제를 표적으로 하는 추가적인 화합물이 보고되었지만, 그 분야는 아직 미개발 상태로 남아있다. 예를 들어, 최초의 소분자 E3 리가제 마우스 이중 극미 2 동족체(mouse double minute 2 homolog: MDM2) 저해제인 뉴틀린(Nutlins)의 발견 이후, MDM2(즉, 인간 이중 극미 2 또는 HDM2) E3 리가제를 표적으로 하는 추가적인 화합물이 보고되었다(J. Di, et al. Current Cancer Drug Targets (2011), 11(8), 987-994).
흥미로운 치료적 잠재력을 갖는 하나의 E3 리가제는 E3 리가제 복합체 VCB의 기질 인식 소단위인 폰 히펠 린도우(von Hippel-Lindau: VHL) 종양 저해제이며, 이는 또한 엘론긴(eleongin) B 및 C, Cul2 및 Rbx1로 구성된다. VHL의 1차 기질은, 전구혈관형성 성장 인자 VEGF 및 적혈구와 같은 유전자를 상향 조절하여, 저산소 수준에 반응하여 사이토카인 에리스로포이에틴(cytokine erythropoietin)을 유도하는 전사 인자인, 저산소증 유도성 인자 1α(HIF-1α)이다. E3 리가제의 기질 인식 소단위에 대한 폰 히펠 라도우(VHL)의 제1 소분자 리간드가 생성되었고, 그 화합물이 VHL의 주요 기질인 전사 인자 HIF-1α의 결합 모드를 모방한다는 것을 확인하는 결정 구조를 얻었다.
세레블론(cereblon)은 인체 내에서 CRBN 유전자에 의해 암호화되는 단백질이다. CRBN 오쏘로그는 식물로부터 인체 내로 고도로 보존되며, 이는 CRBN 오쏘로그의 생리학적 중요성을 강조한다. 세레블론은 손상된 DNA 결합 단백질 1(DDB1), 쿨린(Cullin)-4A(CUL4A), 및 쿨린 1의 조절체(ROC1)와 함께 E3 유비퀴틴 리가제 복합체를 형성한다. 이 복합체는 다수의 다른 단백질을 유비퀴틴화한다. 완전히 규명되지 않은 기전을 통해, 표적 단백질의 세레블론 유비퀴틴화는 섬유아세포 성장 인자 8(FGF8) 및 섬유아세포 성장 인자 10(FGF10)의 수준을 증가시킨다. FGF8은 결국 사지 및 청각적 소포 형성과 같은 다수의 발달 과정을 조절한다. 최종적인 결과는 이 유비퀴틴 리가제 복합체가 배아에서의 사지 성장에 중요하다는 것이다. 세레블론의 부재 시, DDB1은 DNA 손상 결합 단백질로서 기능하는 DDB2와 복합체를 형성한다.
세포자멸(apotosis) 단백질 저해제(IAP)는 세포자멸, 즉, 세포의 사망을 억제하는 데 관여하는 단백질 계통이다. 인간 IAP 계통은 8개의 구성원을 포함하고, 다수의 다른 생물체는 IAP 동족체를 포함한다. IAP는 기질을 인식하고 이들의 유비퀴틴화를 촉진하는 E3 리가제 특이적 도메인 및 바큘로바이러스 IAP 반복(BIR) 도메인을 함유한다. IAP는 유비퀴틴화를 촉진시키고 카스파제에 직접 결합하고 이를 저해할 수 있다. 카스파제는 세포자멸을 수행하는 프로테아제(예컨대, 카스파제-3, 카스파제-7 및 카스파제-9)이다. 이와 같이, 카스파제의 결합을 통해서, IAP는 세포자멸을 저해한다. 그러나, 세포자멸유도(pro-apoptotic) 자극은 미토콘드리아 단백질 DIABLO(카스파제의 제2 미토콘드리아-유래 활성제 또는 SMAC로도 알려짐) 및 HTRA2(Omi로도 알려짐)의 방출을 야기할 수 있다. DIABLO와 HTRA2의 결합은 IAP 활성을 차단하는 것으로 보인다.
SMAC는 XIAP, c-IAP1, c-IAP2, NIL-IAP, 브루스(Bruce) 및 서바이빈(survivin)을 포함하는 본질적으로 모두 공지된 IAP와 상호 작용한다. 성숙한 SMAC의 처음 4개의 아미노산(AVPI)은 IAP의 일부에 결합하며, 이는 IAP의 항-세포자멸 효과를 차단하는 데 필수적인 것으로 여겨진다.
미국 특허 출원 공개 제2015-0291562호 및 제2014-0356322호(본 명세서에 참조에 의해 편입됨)에 기술된 것과 같은 이작용성 화합물은, 분해를 위해 내인성 단백질을 E3 유비퀴틴 리가제에 동원하는 기능을 한다. 특히, 간행물은 다양한 폴리펩타이드 및 다른 단백질의 표적화된 유비퀴틴화의 조절제로서의 유용성을 발견하고, 이어서 이작용성 화합물에 의해 분해 및/또는 다르게는 저해되는, 이작용성 또는 단백질분해 표적화 키메라(PROTAC) 화합물을 기술한다.
커스틴 래트 육종(Kirsten rat sarcoma: KRAS) 유전자는, 작은 GTPase 신호 전달 단백질인 KRas를 암호화하는 종양유전자이다. Ras 단백질은 원형질 막과 회합되고, 세포외 신호를 세포내 반응으로 전달하는 스위치로서 역할함으로써, 예컨대, 세포 분열을 조절한다. KRas 유전자의 많은 활성화 또는 기능획득 돌연변이는 알려져 있고, 실제로, KRas는 암에서 가장 빈번하게 돌연변이된 유전자이다. 기능획득 KRas 돌연변이는, 예컨대, 췌장암(>80%), 결장암(대략 40 내지 50%), 폐암(대략 30 내지 50%), 비소세포 폐암, 담도 악성종양, 자궁내막암, 자궁경부암, 방광암, 간암, 골수성 백혈병 및 유방암을 비롯한 모든 인간 암의 대략 30%에서 발견된다. 이들 활성화 돌연변이는 활성 상태와 비활성 상태 간을 전환시키는 KRas의 능력을 손상시킨다. 돌연변이 KRas의 주된 역할은 다양한 암의 개시, 유지, 진행 및 전이에서 확립되어 있고, 돌연변이는 빈번하게 나쁜 예후 및 예컨대, 상피성장인자 수용체를 표적으로 하는 요법을 비롯한 화학요법 및 생물학적 요법과 상관 관계가 있다. 그러나, 암에서의 이의 주된 역할과 높은 유병률에도 불구하고, 이러한 종양유전자를 직접 표적으로 하는 효과적인 치료법이 없기 때문에 "신규치료제 발굴 불가"(undruggable)인 것으로 여겨지고 있다.
따라서, 당해 기술분야에서는 KRas의 과발현, 응집 및/또는 과활성화(예컨대, 활성 KRas의 응집), 예컨대, 기능획득 KRas 돌연변이(즉, 기능획득 돌연변이를 가진 KRas)와 연관된 질환에 대한 효과적인 치료에 대해 지속적인 필요성이 존재한다. 그러나, 비특이적 효과 및 돌연변이 KRas를 표적화하고 조절하는 능력 부재는 효과적인 치료제의 개발에 장애로 남아 있다. 이와 같이, KRas를 표적으로 하고, VHL, 세레블론, MDM2 및 IAP의 기질 특이성을 활용하거나 또는 강화시키는 소분자 치료제는 매우 유용할 것이다.
본 개시내용은 분해를 위해 E3 유비퀴틴 리가제에 내인성 단백질을 동원시키는 기능을 갖는 이작용성 화합물, 및 이를 사용하는 방법을 기술한다. 특히, 본 개시내용은 다양한 폴리펩타이드 및 다른 단백질의 표적화된 유비퀴틴화의 조절제로서의 유용성을 발견하고, 이어서 본 명세서에 기재된 바와 같은 이작용성 화합물에 의해 분해 및/또는 다르게는 저해되는, 이작용성 또는 단백질분해 표적화 키메라(PROTAC) 화합물을 제공한다. 본 명세서에서 제공되는 화합물의 이점은, 사실상 모든 단백질 부류 또는 계열로부터 표적화된 폴리펩타이드의 분해/저해에 부합하는 광범위한 약리학적 활성이 가능하다는 것이다. 또한, 이러한 설명은 암, 예컨대, 췌장암, 결장암, 결장직장암, 폐암, 비소세포 폐암, 담도 악성종양, 자궁내막암, 자궁경부암, 방광암, 간암, 골수성 백혈병 및 유방암의 질환 상태의 치료 또는 개선을 위하여 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 사용하는 방법을 제공한다
이와 같이, 일 양상에 있어서, 본 개시내용은, 표적 단백질/폴리펩타이드(예컨대, 커스틴 래트 육종 단백질(KRas 또는 KRAS) 및/또는 돌연변이 KRas, 예컨대, KRasG12C)가 유비퀴틴 리가제에 근접하여 위치되어 그 단백질의 분해(및 저해)에 영향을 미치도록, E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티(즉, E3 유비퀴틴 리가제에 대한 리간드 또는 "ULM"기), 및 표적 단백질에 결합하는 모이어티(즉, 단백질/폴리펩타이드 표적화 리간드 또는 "PTM"기)를 포함하는 이작용성 또는 PROTAC 화합물을 제공한다. 바람직한 실시형태에 있어서, ULM(유비퀴틴화 리가제 조절제)은 폰 히펠 린다우 E3 유비퀴틴 리가제(VHL) 결합 모이어티(VLM), 또는 세레블론 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티(CLM), 또는 마우스 이중 극미 2 동족체(MDM2) E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티(MLM), 또는 IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티(즉, "ILM")일 수 있다. 예를 들어, 이작용성 화합물의 구조는 다음과 같이 묘사될 수 있다:
PTM 및 ULM 모이어티(예컨대, VLM, CLM, MLM 또는 ILM)의 각각의 위치뿐만 아니라 본 명세서에 예시된 바와 같은 이들의 수는 단지 예로서 제공될 뿐, 어떠한 형태로도 화합물을 제한하려는 것은 아니다. 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 본 명세서에 기재된 바와 같은 이작용성 화합물은 각각의 기능성 모이어티의 수 및 위치가 목적하는 대로 변경될 수 있도록 합성될 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 이작용성 화합물은 화학적 링커("L")를 더 포함한다. 이 예에서, 이작용성 화합물의 구조는 다음과 같이 묘사될 수 있다:
여기서 PTM은 단백질/폴리펩타이드 표적화 모이어티이고, L은 링커, 예컨대, PTM을 ULM에 커플링시키는 결합 또는 화학적 기이고, ULM은 IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티(ILM), 또는 폰 히펠 린다우 E3 유비퀴틴 리가제(VHL) 결합 모이어티(VLM), 또는 세레블론 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티(CLM), 또는 마우스 이중 극미 2 동족체(MDM2) E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티(MLM)이다.
예를 들어, 이작용성 화합물의 구조는 다음과 같이 묘사될 수 있다:
여기서 PTM은 단백질/폴리펩타이드 표적화 모이어티이고; "L"은 PTM과 VLM, CLM, MLM, ILM, 또는 이들의 조합 중 적어도 하나를 커플링시키는 링커(예컨대, 결합 또는 화학적 링커기)이고; VLM은 VHL E3 리가제에 결합하는 폰 히펠 린다우 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이고; CLM은 세레블론에 결합하는 세레블론 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이고; MLM은 MDM2에 결합하는 MDM2 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이고; 그리고 ILM은 IAP에 결합하는 IAP 결합 모이어티이다.
소정의 바람직한 실시형태에 있어서, ILM은 AVPI 테트라펩타이드 단편이다. 이와 같이, 소정의 추가의 실시형태에 있어서, 이작용성 화합물의 ILM은 아미노산인 알라닌(A), 발린(V), 프롤린(P) 및 아이소류신(I) 또는 이들의 비천연 모방체를 각각 포함한다. 추가의 실시형태에 있어서, AVPI 테트라펩타이드 단편의 아미노산은 아마이드 결합(즉, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-)을 통해서 서로 연결된다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 다수의 독립적으로 선택된 ULM, 다수의 PTM, 다수의 화학적 링커 또는 이들의 조합을 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, ILM은 본 명세서에 기재된 것과 같은 화학적 모이어티를 포함한다.
추가의 실시형태에 있어서, VLM은 하이드록시프롤린 또는 이의 유도체일 수 있다. 또한, 다른 상정되는 VLM은 미국 특허 출원 공개 제2014/03022523호에 포함되며, 전술한 바와 같이, 그 전체가 본 명세서에 편입된다.
일 실시형태에 있어서, CLM은 이미드, 티오이미드, 아마이드 또는 티오아마이드로부터 유래된 화학적 기를 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 화학적 기는 프탈이미도기, 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 소정의 실시형태에 있어서, CLM은 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 이들의 유사체, 이들의 등배전자체, 또는 이들의 유도체이다. 다른 상정되는 CLM은, 그 전문이 본 명세서에 편입되는 미국 특허출원공보 제2015/0291562호에 기술되어 있다.
소정의 실시형태에 있어서, MLM은 뉴틀린 또는 이의 유도체일 수 있다. 또한, 다른 상정되는 MLM은 미국 특허 출원 제15/206,497호(출원일: 2016년 7월 11일, 미국 특허 출원 공개 제2017/0008904호(위에서 논의된 바와 같이 이의 전문이 본 명세서에 편입됨)에 포함된다. 소정의 추가의 실시형태에 있어서, 이작용성 화합물의 MLM은 치환된 이미다졸린, 치환된 스피로-인돌리논, 치환된 피롤리딘, 치환된 피페리디논, 치환된 몰폴리논, 치환된 피롤로피리미딘, 치환된 이미다졸로피리딘, 치환된 티아졸로이미다졸린, 치환된 피롤로피롤리디논 및 치환된 아이소퀴놀리논과 같은 화학적 모이어티를 포함한다.
추가의 실시형태에 있어서, MLM은 시스- 또는 트랜스-입체배좌로서 위치된 인접한 비스-아릴 치환과 함께 전술한 코어 구조를 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, "L"은 결합이다. 추가의 실시형태에 있어서, 링커 "L"은 1 내지 20의 범위의 선형 비-수소 원자 수를 갖는 링커이다. 링커 "L"은 에터, 아마이드, 알칸, 알켄, 알킨, 케톤, 하이드록실, 카복실산, 티오에터, 설폭사이드 및 설폰과 같은 작용기를 함유할 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 링커는 방향족, 헤테로방향족, 환식, 이환식 및 삼환식 모이어티를 함유할 수 있다. Cl, F, Br 및 I와 같은 할로겐을 가진 치환기가 링커에 포함될 수 있다. 플루오린 치환의 경우에, 단일 또는 다수의 플루오린이 포함될 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, VLM은 트랜스-3-히드록시프롤린의 유도체이고, 여기서 트랜스-3-하이드록시프롤린의 질소와 카복실산은 둘 다 아미드로 작용화된다.
소정의 실시형태에 있어서, CLM은 피페리딘-2,6-다이온의 유도체이고, 여기서 피페리딘-2,6-다이온은 3번-위치에서 치환될 수 있고, 3-치환은 C-N 결합 또는 C-C 결합으로서의 연결과 함께 이환식 헤테로-방향족일 수 있다. CLM의 예는 포말리도마이드, 레날리도마이드 및 탈리도마이드 및 이들의 유도체일 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
추가의 양상에 있어서, 본 발명의 기재는 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 염 형태, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 치료용 조성물을 제공한다. 치료용 조성물은 환자 또는 대상체, 예를 들어, 동물, 예컨대, 인간에서 단백질 분해 및/또는 저해를 조절하고, 분해된/저해된 단백질을 통해 조절되는 질환 성태 또는 병태를 치료 또는 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료용 조성물은 질환, 예컨대, 암(예컨대, 췌장암, 결장암, 결장직장암, 폐암, 또는 비소세포 폐암)의 치료 또는 개선을 위한 관심 단백질의 분해를 유발하는데 사용될 수 있다. 또 다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 세포 내 표적 단백질을 유비퀴틴화/분해시키는 방법을 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 방법은, 여기서 달리 기재된 바와 같은 링커 모이어티를 통해서 연결된 ILM 및 PTM, PTM 및 VLM, 또는 PTM 및 CLM, 또는 PTM 및 MLM을 포함하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 이작용성 화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 VLM/ILM/CLM/MLM은 분해를 위해 PTM에 결합하는 표적 단백질에 링커를 통해서 PTM에 커플링된다. 유사하게, PTM은 링커를 통해서 VLM 또는 CLM 또는 MLM 또는 ILM에 커플링되어 분해를 위해 단백질 또는 폴리펩타이드를 표적화할 수 있다. 표적 단백질의 분해는 표적 단백질이 E3 유비퀴틴 리가제에 근접하여 위치될 때 발생할 것이고, 이에 따라 표적 단백질의 영향의 분해/저해 및 단백질 수준의 제어를 야기한다. 본 발명에 의해 제공되는 단백질 수준의 제어는 환자의 세포 내에서의 해당 단백질의 수준을 낮춤으로써 표적 단백질을 통해서 조절되는 질환 상태 또는 병태의 치료를 제공한다.
또 다른 양상에 있어서, 본 발명의 기재는 대상체 또는 환자, 예컨대, 인간과 같은 동물에서 질환, 장애 또는 이의 증상을 치료 또는 개선하기 위한 방법을 제공하되, 해당 방법은 유효량, 예컨대, 치료적 유효량의, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 염 형태, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 조성물은 대상체의 질환 또는 장애 또는 이의 증상을 치료 또는 개선시키는 데 효과적이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명의 기재는 본 개시내용에 따른 화합물을 이용하는 생물학적 시스템에서 관심 단백질의 분해의 효과를 식별하는 방법을 제공한다.
선행하는 일반적인 유용성 분야는 단지 예시로서 부여되며, 본 개시내용 및 첨부된 청구범위를 제한하는 것은 아니다. 본 개시내용의 조성물, 방법 및 공정과 관련된 추가적인 목적 및 이점은 본 개시내용의 청구범위, 상세한 설명 및 실시예에 비추어 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 본 개시내용의 각종 양상 및 실시형태는 다수의 조합으로 사용될 수 있고, 이들은 모두 본 발명의 기재에 의해 명백히 상정된다. 이들 추가의 양상 및 실시형태는 본 개시내용의 범위 내에서 명백히 포함된다. 본 개시내용의 배경을 밝히기 위해, 그리고 특별한 경우, 실시를 나타내는 추가적인 세부 사항을 제공하기 위해 본 명세서에서 사용된 간행물 및 다른 자료들은 참조에 의해 편입된다.
본 명세서에 포함되고 본 명세서의 일부를 형성하는 첨부 도면은 본 발명의 여러 실시형태를 예시하고, 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다. 도면은 본 개시내용의 실시형태를 예시하기 위한 목적으로만 사용되며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 개시내용의 추가적인 목적, 특징 및 이점은 본 개시내용의 예시적인 실시형태를 도시하는 첨부 도면과 관련하여 취해진 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다:
도 1a 및 도 1b. PROTAC 기능에 대한 일반 원칙의 예시. (a) 예시적인 PROTAC는 단백질 표적화 모이어티(PTM; 어두운 음영 직사각형), 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티(ULM; 밝은 음영 삼각형), 및 선택적으로 PTM을 ULM에 커플링 또는 테더링시키는 링커 모이어티(L; 검정색 라인)를 포함한다. (b) 본 명세서에 기재된 바와 같은 PROTAC의 가능적 사용을 예시한다. 간략하면, ULM은 특정 E3 유비퀴틴 리가제를 인식하고 이에 결합하며, PTM은 표적 단백질을 결합시키고 동원하여 이를 E3 유비퀴틴 리가제에 근접하게 한다. 전형적으로, E3 유비퀴틴 리가제는 E2 유비퀴틴-접합 단백질과 복합체화되고, 단독으로 또는 E2 단백질을 통해 아이소펩타이드 결합을 통한 표적 단백질 상의 라이신에 대한 유비퀴틴의 부착(어두운 원)을 촉매한다. 이어서 폴리-유비퀴틴화 단백질(맨 오른쪽)은 세포의 프로테오좀 기전에 의한 분해를 위하여 표적화된다.
도 2a 및 도 2b. 도 2a는 강력한 분해제인 예시적인 화합물 399를 도시하는 웨스턴 블롯이다. 도 2b는 덜 강력한 분해제인 예시적인 화합물 432을 도시하는 웨스턴 블롯이다. 두 화합물은, 겔 이동에 의해 도시된 바와 같이, KRasG12C를 공유적으로 변형시킨다.
도 1a 및 도 1b. PROTAC 기능에 대한 일반 원칙의 예시. (a) 예시적인 PROTAC는 단백질 표적화 모이어티(PTM; 어두운 음영 직사각형), 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티(ULM; 밝은 음영 삼각형), 및 선택적으로 PTM을 ULM에 커플링 또는 테더링시키는 링커 모이어티(L; 검정색 라인)를 포함한다. (b) 본 명세서에 기재된 바와 같은 PROTAC의 가능적 사용을 예시한다. 간략하면, ULM은 특정 E3 유비퀴틴 리가제를 인식하고 이에 결합하며, PTM은 표적 단백질을 결합시키고 동원하여 이를 E3 유비퀴틴 리가제에 근접하게 한다. 전형적으로, E3 유비퀴틴 리가제는 E2 유비퀴틴-접합 단백질과 복합체화되고, 단독으로 또는 E2 단백질을 통해 아이소펩타이드 결합을 통한 표적 단백질 상의 라이신에 대한 유비퀴틴의 부착(어두운 원)을 촉매한다. 이어서 폴리-유비퀴틴화 단백질(맨 오른쪽)은 세포의 프로테오좀 기전에 의한 분해를 위하여 표적화된다.
도 2a 및 도 2b. 도 2a는 강력한 분해제인 예시적인 화합물 399를 도시하는 웨스턴 블롯이다. 도 2b는 덜 강력한 분해제인 예시적인 화합물 432을 도시하는 웨스턴 블롯이다. 두 화합물은, 겔 이동에 의해 도시된 바와 같이, KRasG12C를 공유적으로 변형시킨다.
이하는 본 개시내용을 실시함에 있어서 당업자에게 도움을 주기 위해 제공되는 상세한 설명이다. 당업자라면 본 개시내용의 사상 또는 범위를 벗어나는 일 없이 본 명세서에 기재된 실시형태에 변형과 변경을 가할 수 있다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 도면 및 다른 인용문헌은 이들의 전체가 참조에 의해 명백히 편입된다.
본 명세서에서는, 일단 E3 유비퀴틴 리가제 단백질(예컨대, 세포자멸 단백질 저해제(IAP), 폰 히펠 린도우 E3 유비퀴틴 리가제(VHL), 세레브론 E3 유비퀴틴 리가제, 또는 마우스 이중 극미 2 동족체(MDM2) E3 유비퀴틴 리가제) 및 표적 단백질이 E3 유비퀴틴 리가제 단백질 및 표적 단백질을 결합시키는 이작용성 또는 키메라 구조체에 의해 인접하여 위치되면 이러한 유비퀴틴 리가제 단백질이 표적 단백질을 유비퀴틴화한다는 놀랍고도 예기치 못한 발견과 관련된 조성물과 방법이 기재된다. 따라서, 본 개시내용은 단백질 표적 결합 모이어티("PTM")에 커플링된 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티("ULM")를 포함하는 화합물 및 조성물을 제공하며, 이는 프로테아좀(도 1a 참조)에 의한 표적 단백질의 분해로 이어지는 선택된 표적 단백질의 유비퀴틴화를 야기한다. 본 개시내용은 또한 조성물의 라이브러리 및 이의 사용을 제공한다.
소정의 양상에 있어서, 본 개시내용은 리간드, 예를 들어, IAP, VHL, MDM2 또는 세레블론과 같은 유비퀴틴 리가제에 결합할 수 있는 소분자 리간드(즉, 2,000, 1,000, 500 또는 200달톤 미만의 분자량을 가짐)를 포함하는 화합물을 제공한다. 화합물은 또한 표적 단백질의 분해(및/또는 저해)를 위해 표적 단백질이 유비퀴틴 리가제에 근접되어 위치되도록, 표적 단백질에 결합할 수 있는 모이어티를 포함한다. 소분자는, 전술한 것 외에, 펩티틸이 아닌, 즉, 일반적으로 펩타이드로 간주되지 않는, 예컨대, 4, 3 또는 2개 미만의 아미노산을 포함하는 분자인 것을 의미할 수도 있다. 본 발명의 설명에 따르면, PTM, ULM 또는 PROTAC 분자는 소분자일 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명에 속하는 당업자에 의해 널리 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에서 사용된 용어는 특정 실시형태를 설명하기 위한 것이고, 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥상 명백하게 달리 기술되지 않는 한(예컨대, 다수의 탄소 원자를 함유하는 기의 경우에, 그러한 범위 내에 속하는 각각의 탄소 원자의 수가 제공됨), 그 범위의 상한치와 하한치 사이에 하한치의 단위의 10분의 1까지 각각의 그 사이의 값, 그리고 명시된 범위에서 임의의 다른 명시되거나 그 사이에 있는 값은 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이러한 더 작은 범위의 상한치 및 하한치는 독립적으로 더 작은 범위 내에 포함될 수 있고, 또한 명시된 범위 내의 임의의 구체적으로 배제된 제한치에 종속되어 본 발명의 범위 내에 포함된다. 명시된 범위가 제한치 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우, 포함된 제한치 중 어느 하나 또는 둘 다를 배제하는 범위 또한 본 개시내용에 포함된다.
이하의 용어는 본 개시내용을 설명하기 위해 사용된다. 용어가 본 명세서에서 구체적으로 정의되지 않은 경우, 해당 용어는 본 개시내용을 설명함에 있어서 그 용어를 그의 용도와 관련하여 적용하고, 그 용어는 당업자에 의해 당업계에서 인식되는 의미로 부여된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같은 단수 형태는, 문맥상 달리 명시하지 않는 한, 그 단수형의 문법상 대상의 하나 또는 하나 초과(예컨대, 적어도 하나)를 지칭하는 데 사용된다. 예로서, "일 요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 바와 같은 "및/또는"이라는 어구는, 결합되는 요소들의 "하나 또는 둘 다", 즉, 일부 경우에 결합하여 존재하고 다른 경우에는 분리되어 존재하는 요소들을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "및/또는"과 함께 열거된 다수의 요소는 동일한 방식, 즉, 결합되는 요소들의 "하나 이상의"로 해석되어야 한다. 구체적으로 식별되는 요소들과 관련되든 관련되지 않든, "및/또는" 어구에 의해 구체적으로 식별되는 요소들 이외의 다른 요소들도 선택적으로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적인 예로서, "포함하는"과 같은 제약을 뒤지 않는 언어와 함께 사용될 경우, "A 및/또는 B"에 대한 언급은, 일 실시형태에서는, A 단독(선택적으로 B 이외의 요소를 포함함); 다른 실시형태에서는 B 단독(선택적으로 이외의 요소를 포함함); 또 다른 실시형태에서는 A와 B 둘 다(선택적으로 다른 요소를 포함함) 등을 지칭할 수 있다.
본 명세서 및 청구범위에 있어서 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "또는"은 위에서 정의한 바와 같은 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록 내의 항목들을 분리할 경우, "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적인 것, 즉, 적어도 하나를 포함하지만, 둘 이상의 개수 또는 요소의 항목, 그리고 선택적으로, 열거되지 않은 추가적인 항목들을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 반대로, "단지 하나" 또는 "정확히 하나"와 같이 명확하게 표시되거나, 또는 청구항에서 사용되는 경우에서만, "~(으)로 이루어지는(이루어진)"은, 하나의 숫자 또는 요소들의 항목 중 정확히 하나의 요소만을 포함하는 것을 의미한다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "또는"은, 예컨대, "~ 중 어느 하나의", "~ 중 하나의", "단지 하나의" 또는 "정확히 하나의"와 같은 배타적인 다른 용어에 선행하는 경우, 배타적 대안(즉, "하나 또는 다른 하나, 그러나 둘 다는 아닌")을 나타내는 것으로만 해석되어야 한다.
전술한 명세서뿐만 아니라, 청구항에서, "포함하는"(comprising), "포함하는"(including), "보유하는", "가지는", "함유하는", "포괄하는", "갖는", "~로 이루어진" 등과 같은 모든 이행 어구는 제약을 도지 않는 것, 즉, 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "로 이루어진" 및 "로 본질적으로 이루어진"이라는 이행 어구만이, 미국 특허국 매뉴얼의 특허 심사 절차, 섹션 제2111.03항에 명시된 바와 같이, 각각 폐쇄형 또는 반폐쇄형 이행 어구이다.
본 명세서 및 청구범위에 있어서 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 하나 이상의 요소의 항목에 관하여 "적어도 하나의"라는 어구는, 요소들의 항목 내의 임의의 요소 또는 그 이상의 요소들로부터 선택되는 적어도 하나의 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 하지만, 요소들의 항목 내에서 구체적으로 나열된 적어도 하나의 각 요소 및 모든 요소를 반드시 포함할 필요는 없으며, 요소들의 항목 내에서의 요소들의 임의의 조합을 배제하는 것은 아니라는 것이 이해되어야 한다. 이러한 정의는, 구체적으로 식별된 요소들이 관련되든 관련되지 않든, "적어도 하나"라는 문구가 언급된 요소들의 목록 내에서 구체적으로 식별되는 요소 이외의 요소가 또한 선택적으로 존재할 수 있게 한다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나"(또는 이와 동등하게, "A 또는 B 중 적어도 하나", 또는 이와 동등하게 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는, 일 실시형태에서, 둘 이상을 포함하는 적어도 하나의 A, 그러나 B는 존재하지 않음 (및 B 이외의 요소를 선택적으로 포함); 다른 실시형태에서, 둘 이상을 포함하는 적어도 하나의 B, 그러나 A는 존재하지 않음 (및 이외의 요소를 선택적으로 포함); 또 다른 실시형태에서, 둘 이상을 포함하는 적어도 하나의 A, 그리고 둘 이상을 포함하는 적어도 하나의 B (및 다른 요소를 선택적으로 포함) 등을 지칭할 수 있다.
또한, 하나 초과의 단계 또는 행위를 포함하는 본 명세서에서 설명된 소정의 방법에서, 단계 또는 행위의 순서는, 문맥에서 달리 명시되지 않는 한, 방법의 단계 또는 행위가 언급되는 순서로 반드시 한정되지는 않는다는 점을 이해해야 한다.
치료제가 환자에 어느 정도, 바람직하게는 효과적인 양으로 동시에 존재하는 한, 용어 "공동 투여" 및 "공동 투여하는 단계" 또는 "병용 요법"은 동시 투여(동시에 2가지 이상의 치료제의 투여) 및 시간차를 둔 투여(추가의 치료제 또는 제제의 투여와 상이한 시간에 한 번에 하나 이상의 치료제의 투여) 모두를 지칭한다. 소정의 바람직한 양상에서, 본 명세서에서 기재된 하나 이상의 본 발명의 화합물은 특히 항암제, 예컨대, 상피성장인자 수용체를 표적으로 하는 화학요법제 또는 생물학적 요법제(예컨대, 상피성장인자 수용체 저해제, 예컨대, 게피티닙, 에를로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 세툭시맙, 반데타닙, 네시투마맙, 오시메르티닙 또는 이들의 조합)를 비롯한 적어도 하나의 추가적인 생리활성제와 조합하여 공동 투여된다. 특히 바람직한 양상에서, 화합물의 공동 투여는 항암 활성도를 포함하는 상승작용적 활성도 및/또는 요법을 초래한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "화합물"은, 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 개시된 임의의 특정 화학적 화합물을 지칭하며, 이의 호변이성질체, 위치이성질체, 기하학적 이성질체, 및 적용 가능한 경우, 광학 이성질체(거울상 이성질체) 및 다른 입체이성질체(부분입체이성질체)를 포함하는 입체이성질체 뿐만 아니라, 문맥에서 적용 가능한 경우, 전구약물 및/또는 이의 중수소화된 형태를 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 염 및 유도체를 포함한다. 고려되는 중수소화된 소분자는 약물 분자에 함유된 하나 이상의 수소 원자가 중수소로 치환된 것들이다.
문맥에서의 사용에 있어서, 용어 "화합물"은 일반적으로 단일 화합물을 지칭하지만, 개시된 화합물의 다른 화합물, 예를 들어, 입체이성질체, 위치이성질체 및/또는 광학 이성질체(라세미 혼합물 포함)뿐만 아니라, 특정한 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질성으로 농축된 혼합물을 또한 포함할 수 있다. 전술한 용어는 또한 문맥에서 활성 부위로의 화합물의 투여 및 전달을 용이하게 하도록 변형된 화합물의 전구약물 형태를 지칭한다. 본 화합물을 설명함에 있어서, 본 화합물에 연관된 다수의 치환체 및 변수들이 특히 기술됨을 유의한다. 본 명세서에 기재된 분자는 일반적으로 본 명세서에서 후술되는 바와 같은 안정적인 화합물인 것으로 당업자에 의해 이해된다. 결합이 도시되는 경우, 이중 결합 및 단일 결합 둘 다는 도시된 화합물의 문맥 및 원자가 상호 작용의 잘 알려진 규칙 내에서 표현되거나 이해된다.
용어 "유비퀴틴 리가제"는 분해를 위해 기질 단백질을 표적화하여, 특정 기질 단백질로의 유비퀴틴의 전달을 촉진시키는 단백질 계통을 지칭한다. 예를 들어, E3 유비퀴틴 리가제 단백질인 IAP는, 그 단독으로 또는 E2 유비퀴틴 접합 효소와 조합하여 유비퀴틴이 표적 단백질 상의 라이신에 부착되도록 하고, 이어서 프로테아좀에 의한 분해를 위해 특정 단백질 기질을 표적화한다. 따라서, E3 유비퀴틴 리가제는, 그 단독으로 또는 E2 유비퀴틴 접합 효소와 복합되어 유비퀴틴을 표적화된 단백질로 전달하는 역할을 한다. 일반적으로, 유비퀴틴 리가제는 제2 유비퀴틴이 제1 유비퀴틴에 부착되도록; 제3 유비퀴틴이 제2 유비퀴틴에 부착되도록, 이러한 방식으로 계속 부착되도록 하는 폴리유비퀴틴화에 관여한다. 폴리유비퀴틴화는 프로테아좀에 의한 분해를 위해 단백질을 마킹한다. 그러나, 단지 하나의 유비퀴틴만이 유비퀴틴 리가제에 의해 기질 분자에 첨가되는, 모노유비퀴틴화에 한정되는 일부 유비퀴틴화 사례가 있다. 모노유비퀴틴화 단백질은 분해를 위한 프로테아좀에 대해 표적화되지 않지만, 그 대신, 예를 들어 유비퀴틴을 결합할 수 있는 도메인을 가진 다른 단백질과의 결합을 통해, 그 세포 위치 또는 기능에 있어서 변경될 수 있다. 더욱 복잡한 문제인 유비퀴틴 상의 상이한 라이신은 E3에 의해 표적화되어 사슬을 만들 수 있다. 가장 일반적인 라이신은 유비퀴틴 사슬 상의 Lys48이다. 이는 프로테아좀에 의해 인식되는, 폴리유비퀴틴을 만드는 데 사용되는 라이신이다.
용어 "환자" 또는 "대상체"는 본 개시내용에 따른 조성물로, 예방적 처치를 포함한 치료가 제공되는 동물, 바람직하게는 인간 또는 가축을 기술하기 위해 명세서 전반에서 이용된다. 인간 환자와 같은 특정한 동물에 특이적인 감염증, 병태 또는 질환 상태의 치료의 경우, 용어 환자는 가축, 예를 들어, 개 또는 고양이 또는 경작용 동물, 예를 들어, 말, 소, 양 등을 포함하는 특정 동물을 지칭한다. 일반적으로, 본 개시내용에서, 용어 "환자"는, 용어의 이용의 문맥으로부터 달리 기술하지 않거나 암시되지 않는 한 인간 환자를 지칭한다.
용어 "유효한"은, 의도된 용도의 문맥 내에서 이용될 경우, 의도된 결과를 달성하는 화합물, 조성물 또는 성분의 양을 기술하는데 이용된다. 용어 유효한은 본 출원에서 달리 기술되거나 또는 이용되는 모든 다른 유효량 또는 효과적인 농도 용어들을 포함한다.
화합물 및 조성물
일 양상에서, 본 명세서의 기재는 IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티("ILM"), 세레블론 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티("CLM"), 폰 히펠-린도우 E3 유비퀴틴 리가제(VHL) 결합 모이어티(VLM), 및/또는 마우스 이중 극미 2 동족체(MDM2) E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티(MLM)인 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티("ULM")를 포함하는 화합물을 제공한다. 예시적인 실시형태에 있어서, ULM은 다음의 구조에 따른 화학적 링커(L)를 통해 표적 단백질 결합 모이어티(PTM)에 커플링된다:
여기서 L은 결합 또는 화학적 링커기이고, ULM은 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이고, PTM은 표적 단백질 결합 모이어티이다. 본 명세서에 예시된 화합물에서의 모이어티의 수 및/또는 상대적 위치는 단지 예로서 제공된다. 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 각각의 작용성 모이어티의 임의의 목적하는 수 및/또는 상대적인 위치로 합성될 수 있다.
용어 ULM, ILM, VLM, MLM, 및 CLM은, 문맥에서 달리 표시하지 않는 한, 포괄적인 의미로 사용된다. 예를 들어, 용어 ULM은 IAP(즉, ILM), MDM2(즉, MLM), 세레블론(즉, CLM) 및 VHL(즉, VLM)에 결합하는 것들을 포함하는 모든 ULM을 포함한다. 또한, 용어 ILM은 모든 가능한 IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티를 포함하며, 용어 MLM은 모든 가능한 MDM2 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티를 포함하며, 용어 VLM은 모든 가능한 VHL 결합 모이어티를 포함하며, 용어 CLM은 모든 세레블론 결합 모이어티를 포함한다.
다른 양상에 있어서, 본 개시내용은 표적 단백질의 분해를 유도함으로써 단백질 활성도를 조절하는 데 유용한 이작용성 또는 다작용성 화합물(예컨대, PROTAC)을 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 화합물은 표적 단백질에 결합하는 모이어티(즉, 단백질 표적화 모이어티 또는 "PTM")에 커플링, 예컨대, 공유, 직접 결합 또는 간접 결합된 ILM 또는 VLM 또는 CLM 또는 MLM을 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, ILM/VLM/CLM/MLM 및 PTM은 화학적 링커(L)를 통해 연결 또는 커플링된다. ILM은 IAP E3 유비퀴틴 리가제에 결합하고, VLM은 VHL에 결합하고, CLM은 세레블론 E3 유비퀴틴 리가제에 결합하고, MLM은 MDM2 E3 유비퀴틴 리가제에 결합하고, PTM은 표적 단백질을 인식하고, 각각의 모이어티의 그의 표적과의 상호 작용은 표적 단백질을 유비퀴틴 리가제 단백질에 근접하여 위치시킴으로써 표적 단백질의 분해를 용이하게 한다. 예시적인 이작용성 화합물은 다음과 같이 표현될 수 있다:
소정의 실시형태에 있어서, 이작용성 화합물은 화학적 링커("L")를 더 포함한다. 예를 들어, 이작용성 화합물은 은 다음과 같이 표현될 수 있다:
여기서, PTM은 단백질/폴리펩타이드 표적화 모이어티이고, L은 화학적 링커이고, ILM은 IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이고, CLM은 세레블론 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이고, VLM은 VHL 결합 모이어티이고, MLM은 MDM2 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이다.
소정의 실시형태에 있어서, ULM(예컨대, ILM, CLM, VLM 또는 MLM)은 약 200μM 미만의 IC50으로 E3 유비퀴틴 리가제(예컨대, IAP E3 유비퀴틴 리가제, 세레블론 E3 유비퀴틴 리가제, VHL, 또는 MDM2 E3 유비퀴틴 리가제)에 결합하거나 활성을 나타낸다. IC50은 당 기술분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 형광 편광 검정법에 따라 결정될 수 있다.
소정의 추가의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 이작용성 화합물은 약 100, 50, 10, 1, 0.5, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 0.001mM 미만, 또는 약 100, 50, 10, 1, 0.5, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 0.001μM 미만, 또는 약 100, 50, 10, 1, 0.5, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 0.001nM 미만, 또는 약 100, 50, 10, 1, 0.5, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 0.001pM 미만의 IC50을 갖는 활성을 입증한다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 다수의 PTM(동일하거나 상이한 단백질 표적을 표적화함), 다수의 ULM, 하나 이상의 ULM(즉, 다중/상이한 E3 유비퀴틴 리가제, 예를 들어 VHL, IAP, 세레블론 및/또는 MDM2에 특정적으로 결합하는 모이어티) 또는 이들의 조합을 포함한다. 본 명세서에 기재된 임의의 양태 또는 실시형태에서, PTM 및 ULM(예컨대, ILM, VLM, CLM 및/또는 MLM)은 직접적으로 또는 하나 이상의 화학적 링커 또는 이들의 조합을 통해 커플링될 수 있다. 추가의 실시형태에 있어서, 화합물이 다수의 ULM을 갖는 경우, ULM은 동일한 E3 유비퀴틴 리가제에 대한 것일 수 있거나 각각의 ULM은 상이한 E3 유비퀴틴 리가제에 특정적으로 결합할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 화합물이 다수의 PTM을 갖는 경우, PTM은 동일한 표적 단백질에 결합할 수 있거나 각각의 PTM은 상이한 표적 단백질에 특이적으로 결합할 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 다수의 ULM을 포함하는 경우, ULM들은 동일하다. 추가의 실시형태에서, 화합물은 복수의 ULM(예컨대, ULM, ULM' 등), ULM에 직접적으로 또는 화학적 링커(L)를 통해 또는 둘 다에 의해 ULM에 커플링된 적어도 하나의 PTM을 포함한다. 소정의 추가의 실시형태에서, 복수의 ULM을 포함하는 화합물은 다수의 PTM을 더 포함한다. 또 다른 실시형태에서, PTM은 동일하거나 선택적으로 상이하다. 또 다른 실시형태에서, PTM이 상이한 경우, 각각의 PTM은 동일한 단백질 표적에 결합하거나 상이한 단백질 표적에 특이적으로 결합할 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 화합물은 복수의 ULM 및/또는 복수의 ULM'을 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 적어도 2개의 상이한 ULM, 복수의 ULM, 및/또는 복수의 ULM'을 포함하는 화합물은 ULM 또는 ULM'에 직접적으로 또는 화학적 링커를 통해서 또는 둘 다에 의해 커플링된 적어도 하나의 PTM을 더 포함한다. 본 명세서에 기재된 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 적어도 2개의 상이한 ULM을 포함하는 화합물은 다수의 PTM을 더 포함할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, PTM은 동일하거나 선택적으로 상이하다. 또 다른 실시형태에서, PTM이 상이한 경우, 각각의 PTM은 동일한 단백질 표적에 결합하거나 상이한 단백질 표적에 특이적으로 결합할 수 있다. 또 다른 실시형태에서, PTM 자체는 ILM, 예컨대 ILM, VLM, CLM, MLM, ILM', VLM', CLM' 및/또는 MLM'과 같은 ULM(또는 ULM')이다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명의 기재는, 약제학적으로 허용 가능한 그의 염 형태, 예컨대, 산성 및 염기성 염 형태를 비롯하여, 그의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 다형체를 포함하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 제공한다.
예시적인 ILM
AVPI 테트라펩타이드 단편
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 알라닌-발린-프롤린-아이소류신(AVPI) 테트라펩타이드 단편 또는 이의 비천연 모방체를 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, ILM은 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)로 표시된 화학 구조로 이루어진 군으로부터 선택된다:
여기서,
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)에 대한 R1은 H 또는 알킬로부터 선택되고;
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)에 대한 R2는 H, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)에 대한 R3은 H, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)에 대한 R5 및 R6은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 더 바람직하게는, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)에 대해 함께 취해진 R5와 R6은 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하되, 이는 1 내지 2개의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 추가로 선택적으로 접합되고, 이어서 이들 각각은 또 다른 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 추가로 접합될 수 있고;
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)에 대해 함께 취해진 R3과 R5는 1 내지 2개의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 추가로 선택적으로 접합되는 5 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고;
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)에 대한 R7은 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴-C(O)-R4, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C(O)-R4, 헤테로아릴-R4, 헤테로아릴-나프탈렌, 헤테로아릴알킬, 또는 -C(O)NH-R4로부터 선택되되, 이들 각각은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 사이아노, (헤테로)사이클로알킬, 아릴, (헤테로)아릴, -C(O)NH-R4, 또는 C(O)-R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 더욱 선택적으로 치환되고; 그리고
R4는, 전술한 바와 같이 1 내지 3개의 치환기로 추가로 선택적으로 치환되는, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴(예컨대, 이환식 아릴), 아릴알킬, 헤테로아릴(예컨대, 이환식 헤테로아릴), 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
위에서 나타낸 바와 같이, 화학식 (II)의 P1, P2, P3 및 P4는 각각 AVPI 테트라펩타이드 단편 또는 이의 비천연 모방체의 A, V, P 및 I와 상관 관계가 있다. 마찬가지로, 화학식 (I) 및 (III) 내지 (V)의 각각은 AVPI 테트라펩타이드 단편 또는 이의 비천연 모방체의 A, V, P 및 I와 상관 관계가 있다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 WO 공개 제2008/014236호에 기재된 IAP 길항제의 유도체 또는 이의 비천연 모방체인 화학식 (VI)의 구조를 가질 수 있다:
여기서
화학식 (VI) 중 R1은 독립적으로 H, 비치환 또는 치환된, C1-C4-알킬, C1-C4-알켄일, C1-C4-알킨일 또는 C3-C1O-사이클로알킬로부터 선택되고;
화학식 (VI) 중 R2는, 독립적으로 H, 비치환 또는 치환된, C1-C4-알킬, C1-C4-알켄일, C1-C4-알킨일 또는 C3-C1O-사이클로알킬로부터 선택되고;
화학식 (VI) 중 R3은, 독립적으로 H, -CF3, -C2H5, C1-C4-알킬, C1-C4-알켄일, C1-C4-알킨일, -CH2-Z로부터 선택되거나 또는 임의의 R2와 R3은 함께 헤테로환식 고리를 형성하고;
화학식 (VI) 중 각각의 Z는, 독립적으로 H, -OH, F, Cl, -CH3, -CF3, -CH2Cl, -CH2F 또는 -CH2OH로부터 선택되고;
화학식 (VI) 중 R4는, 독립적으로 C1-C16 직선형 또는 분지형 알킬, C1-C16-알켄일, C1-C16-알킨일, C3-C10-사이클로알킬, -(CH2)0-6-Z1, -(CH2)0-6-아릴 및 -(CH2)0-6-het로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 페닐은 비치환되거나 또는 치환되고;
화학식 (VI) 중 R5는, 독립적으로 H, C1-10-알킬, 아릴, 페닐, C3-7-사이클로알킬, -(CH2)1-6-C3-7-사이클로알킬, -C1-10-알킬-아릴, -(CH2)0-6-C3-7-사이클로알킬-(CH2)0-6-페닐, -(CH2)0-4-CH[(CH2)1-4-페닐]2, 인단일, -C(O)-C1-10-알킬, -C(O)-(CH2)1-6-C3-7-사이클로알킬, -C(O)-(CH2)0-6-페닐, -(CH2)0-6-C(O)-페닐, -(CH2)0-6-het, -C(O)-(CH2)1-6-het로부터 선택되거나, 또는 R5는 아미노산의 잔기로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 페닐 및 아릴 치환체는 비치환되거나 또는 치환되고;
화학식 (VI) 중 Z1은, 독립적으로 -N(R10)-C(O)-C1-10-알킬, -N(R1O)-C(O)-(CH2)0-6-C3-7-사이클로알킬, -N(R10)-C(O)-(CH2)0-6-페닐, -N(R10)-C(O)(CH2)1-6-het, -C(O)-N(R11)(R12), -C(O)-O-C1-10-알킬, -C(O)-O-(CH2)1-6-C3-7-사이클로알킬, -C(O)-O-(CH2)0-6-페닐, -C(O)-O-(CH2)1-6-het, -O-C(O)-C1-10-알킬, -O-C(O)-(CH2)1-6-C3-7-사이클로알킬, -O-C(O)-(CH2)0-6-페닐, -O-C(O)-(CH2)1-6-het로부터 선택되되, 여기서 알킬, 사이클로알킬 및 페닐은 비치환 또는 치환되고;
화학식 (VI) 중 het는, 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5-7원 헤테로환식 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 5-7원 헤테로환식 고리를 포함하는 8-12원 융합 고리계로부터 선택되되, 여기서 헤테로환식 고리 또는 융합 고리계는 탄소 또는 질소 원자 상에 치환 또는 비치환되며;
화학식 (VI) 중 R10은 H, -CH3, -CF3, -CH2OH 또는 -CH2Cl로부터 선택되고;
화학식 (VI) 중 R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-4-알킬, C3-7-사이클로알킬, -(CH2)1-6-C3-7-사이클로알킬, (CH2)0-6-페닐로부터 선택되거나(여기서 알킬, 사이클로알킬 및 페닐은 비치환되거나 치환됨); 또는 R11과 R12는 질소와 함께 het를 형성하고,
화학식 (VI) 중 U는, 독립적으로, 하기 화학식 (VII)에 나타낸 바와 같다:
여기서
화학식 (VII) 중 각각의 n은 독립적으로 0 내지 5로부터 선택되고;
화학식 (VII) 중 X는 -CH기 및 N으로부터 선택되고;
화학식 (VII) 중 Ra 및 Rb는 독립적으로 O, S 또는 N 원자 또는 C0-8-알킬의 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 알킬 사슬 내 탄소 원자 중 1개 이상은 O, S 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자로 선택적으로 대체되고, 각각의 알킬은, 독립적으로, 비치환되거나 또는 치환되고;
화학식 (VII) 중 Rd는 Re-Q-(Rf)p(Rg)q 및 Ar1-D-Ar2의 군으로부터 선택되고;
화학식 (VII) 중 Rc는 H의 군으로부터 선택되거나, 임의의 Rc와 Rd는 함께 사이클로알킬 또는 het를 형성하고; 여기서 Rc 및 Rd가 사이클로알킬 또는 het을 형성할 경우, R5는 C 또는 N 원자에서 형성된 고리에 부착되고;
화학식 (VII) 중 p 및 q는 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되고;
화학식 (VII) 중 Re는 C1-8-알킬 및 알킬리덴기로부터 선택되고, 각각의 Re는 비치환되거나 또는 치환되고;
Q는 N, O, S, S(O) 및 S(O)2기로부터 선택되고;
화학식 (VII) 중 Ar1 및 Ar2는 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴 및 het의 군으로부터 선택되고;
화학식 (VII) 중 Rf 및 Rg는 독립적으로 H, -C1-10-알킬, C1-10-알킬아릴, -OH, -O-C1-10-알킬, -(CH2)0-6-C3-7-사이클로알킬, -O-(CH2)0-6-아릴, 페닐, 아릴, 페닐 -페닐, -(CH2)1-6-het, -O-(CH2)1-6-het, -OR13, -C(0)-R13, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -S-R13, -S(O)-R13, -S(O)2-R13, -S(O)2- NR13R14, -NR13-S(O)2-R14, -S-Ct-10-알킬, 아릴-C1-4-알킬 또는 het-C1-4-알킬(여기서 알킬, 사이클로알킬, het 및 아릴은 비치환되거나 또는 치환됨), -SO2-C1-2-알킬, -SO2-C1-2-알킬페닐, -O-C1-4-알킬로부터 선택되거나, 또는 임의의 Rg와 Rf는 함께 het 또는 아릴로부터 선택된 고리를 형성하고;
화학식 (VII) 중 D는 -CO-, -C(O)-C1-7-알킬렌 또는 아릴렌, -CF2-, -O-, -S(O)r(여기서 r은 0 내지 2임), 1,3-다이옥살란 또는 C1-7-알킬-OH의 군으로부터 선택되고; 여기서 알킬, 알킬렌 또는 아릴렌은 비치환되거나 또는 1개 이상의 할로겐, OH, -O-C1-6-알킬, -S-C1-6-알킬 또는 -CF3로 치환되고; 또는 각각의 D는 독립적으로 N(Rh)로부터 선택되고;
Rh는 H, 비치환 또는 치환된 C1 -7-알킬, 아릴, 비치환 또는 치환된 -O-(C1-7-사이클로알킬), -C(O)-C1-10-알킬, -C(O)-C0-10-알킬-아릴, -C-O-C01-10-알킬, -C-O-C0-10-알킬-아릴, -SO2-C1-10-알킬 또는 -SO2-(C0-10-알킬아릴)의 군으로부터 선택되고;
화학식 (VII) 중 R6, R7, R8 및 R9는, 독립적으로, H, -C1-10-알킬, -C1-10-알콕시, 아릴-C1-10-알콕시, -OH, -O-C1-10-알킬, -(CH2)0-6-C3-7-사이클로알킬, -O-(CH2)0-6-아릴, 페닐, -(CH2)1-6-het, -O-(CH2)1-6-het, -OR13, -C(O)-R13, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -S-R13, -S(O)-R13, -S(O)2- R13, -S(O)2-NR13R14 또는 -NR13-S(O)2-R14의 군으로부터 선택되되; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 아릴은 비치환되거나 또는 치환되고; 임의의 R6, R7, R8 및 R9는 선택적으로 함께 고리계를 형성하고;
화학식 (VII) 중 R13 및 R14는 독립적으로 H, C1-10-알킬, -(CH2)0-6-C3-7-사이클로알킬, -(CH2)0-6-(CH)0-1-(아릴)1-2, -C(O)-C1-10-알킬, -C(O)-(CH2)1-6-C3-7-사이클로알킬, -C(O)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, -C(O)-NH-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)0.6-het, -C(S)-C1-10-알킬, -C(S)-(CH2)1-6-C3-7-사이클로알킬, -C(S)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, -C(S)-NH-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-아릴 또는 -C(S)-(CH2)1-6-het의 군으로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬 및 아릴은 비치환되거나 또는 치환되거나; 또는 임의의 R13과 R14는 질소 원자와 함께 het를 형성하고;
화학식 (VII) 중 R13 및 R14의 알킬 치환체는 비치환되거나 또는 치환되고, 치환된 경우, C1-10-알킬, 할로겐, OH, -O-C1-6-알킬, -S-C1-6-알킬 및 -CF3로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되고; R13 및 R14 중 치환된 페닐 또는 아릴은 할로겐, 하이드록실. C1-4-알킬, C1-4-알콕시, 나이트로, -CN, -O-C(O)-C1-4-알킬 및 -C(O)-O-C1-4-아릴; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된다.
소정의 실시형태에 있어서, 화합물은 적어도 1개의 추가의 독립적으로 선택된 링커기에 의해 화학식 (VI)의 ILM에 부착된 제2 ILM 또는 이의 비천연 모방체를 더 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 제2 ILM은 화학식 (VI)의 유도체 또는 이의 비천연 모방체이다. 소정의 실시형태에 있어서, 적어도 1개의 추가의 독립적으로 선택된 링커기는 ILM 및 제2 ILM를 화학적으로 연결하는 2개의 추가의 독립적으로 선택된 링커기를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 화학식 (VI)의 ILM 및 화학식 (VI)의 제2 ILM, 또는 이의 비천연 모방체는 화학식 (VI)의 ILM에 대한 적어도 1개의 추가의 링커기, 또는 이의 비천연 모방체는 R4 및 R5로부터 선택된 기를 화학적으로 연결한다. 예를 들어, 화학식 (VI)의 ILM 및 화학식 (VI)의 제2 ILM, 또는 이의 비천연 모방체는 하기에 나타낸 바와 같이 연결될 수 있다:
소정의 실시형태에 있어서, ILM, 적어도 1개의 추가의 독립적으로 선택된 링커기 L, 및 제2 ILM은, WO 공개 제2008/014236호에 기재된 IAP 길항제의 유도체인 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는다:
.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 문헌[Ndubaku, C., et al. Antagonism of c-IAP and XIAP proteins is required for efficient induction of cell death by small-molecule IAP antagonists, ACS Chem. Biol., 557-566, 4 (7) (2009)]에 기재된 IAP 리간드에 기초한 화학식 (VIII)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다.
여기에서 화학식 (VIII) 중 A1 및 A2 각각은 독립적으로 선택적으로 치환된 단환식, 접합된 고리, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
화학식 (VIII) 중 A1 및 A2의 각각은 독립적으로 선택적으로 치환된 단환식, 접합된 고리, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 그리고
화학식 (VIII) 중 R은 H 또는 Me로부터 선택된다.
특정 실시형태에 있어서, 링커기 L은 화학식 (VIII)의 A1에 부착된다. 다른 실시형태에 있어서, 링커기 L은 화학식 (VIII)의 A2에 부착된다.
특정 실시형태에 있어서, ILM은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 문헌[Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010)]에서 상호 참조된 화학 종으로부터 유래된 화학식 (IX)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
여기서 R1은 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터, 가장 바람직하게는, 아이소프로필, tert-부틸, 사이클로헥실 및 테트라하이드로피란일로부터 선택되고, 화학식 (IX) 중 R2는 -OPh 또는 H로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 문헌[Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010)]에서 상호 참조된 화학 종으로부터 유래된 화학식 (X)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
여기서,
화학식 (X) 중 R1은 H, -CH2OH, --CH2CH2OH, --CH2NH2, --CH2CH2NH2로부터 선택되고;
화학식 (X) 중 X는 S 또는 CH2로부터 선택되고;
화학식 (X) 중 R2는
로부터 선택되고;
화학식 (X) 중 R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 Me로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 문헌[Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010)]에서 상호 참조된 화학 종으로부터 유래된 화학식 (XI)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
여기서 화학식 (XI) 중 R1은 H 또는 Me로부터 선택되고, 화학식 (XI) 중 R2는 H 또는 하기로부터 선택된다:
.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 문헌[Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010)]에서 상호 참조된 화학 종으로부터 유래된 화학식 (XII)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
여기서 화학식 (XII) 중 R1은 로부터 선택되고; 그리고
화학식 (XII) 중 R2는 로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
및
.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 문헌[Flygare, J.A., et al. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent review, Expert Opin. Ther. Pat., 20 (2), 251-67 (2010)]에 요약된 IAP 리간드에 기초한 화학식 (XIII)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
여기서,
화학식 (XIII) 중 Z는 존재하지 않거나 또는 O이고;
화학식 (XIII) 중 R1은 로부터 선택되고;
중 R10은 H, 알킬 또는 아릴로부터 선택되고;
X는 CH2 및 O로부터 선택되고; 그리고
은 질소-함유 헤테로아릴이다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 문헌[Flygare, J.A., et al. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent review, Expert Opin. Ther. Pat., 20 (2), 251-67 (2010)]에 요약된 IAP 리간드에 기초한 화학식 (XIV)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
여기서,
화학식 (XIV) 중 Z는 존재하지 않거나 또는 O이고;
화학식 (XIV) 중 R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 Me로부터 선택되고;
화학식 (XIV) 중 R1은 로부터 선택되고;
중 R10은 H, 알킬 또는 아릴로부터 선택되고;
중 X는 CH2 및 O로부터 선택되고; 그리고
중 는 질소-함유 헤테로아릴이다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은, 미국 특허 공개 제2008/0269140호 및 미국 특허 제7,244,851호에 개시된 리간드의 유도체인, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
및 .
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 WO 공개 제2008/128171호에 기재된 IAP 리간드의 유도체인 화학식 (XV)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
여기서,
화학식 (XV) 중 Z는 존재하지 않거나 또는 O이고;
화학식 (XV) 중 R1은 로부터 선택되고;
중 R10은 H, 알킬 또는 아릴로부터 선택되고;
중 X는 CH2 및 O로부터 선택되고;
중 는 질소-함유 헤테로아릴; 그리고
화학식 (XV) 중 R2는 H, 알킬 또는 아실로부터 선택되고;
특정 실시형태에 있어서, ILM은 하기 구조를 갖는다:
.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 WO 공개 제2006/069063호에 기재된 IAP 리간드에 기초한 화학식 (XVI)의 구조 또는 이의 비천연 모방체이다:
여기서,
화학식 (XVI) 중 R2는 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터; 더 바람직하게는, 아이소프로필, tert-부틸, 사이클로헥실 및 테트라하이드로피란일로부터, 가장 바람직하게는 사이클로헥실로부터 선택되고;
화학식 (XVI) 중 은 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로아릴; 더 바람직하게는, 5-원 질소-함유 헤테로아릴, 가장 바람직하게는 티아졸이고; 그리고
화학식 (XVI) 중 Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 문헌[Cohen, F. et al., Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(7), 2229-33 (2010)]에 기재된 IAP 리간드에 기초한 화학식 (XVII)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
여기서,
화학식 (XVII) 중 R1은 할로겐(예컨대, 플루오린), 사이아노, 의 군으로부터 선택되고;
화학식 (XVII) 중 X는 O 또는 CH2기로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 문헌[Cohen, F. et al., Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(7), 2229-33 (2010)]에 기재된 IAP 리간드에 기초한 화학식 (XVIII)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
여기서, 화학식 (XVIII) 중 R은 (가변적인 치환 위치에서) 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 문헌[Cohen, F. et al., Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(7), 2229-33 (2010)]에 기재된 IAP 리간드에 기초한 화학식 (XIX)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
여기서 은 6-원 질소 헤테로아릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, 조성물의 ILM은 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정의 실시형태에 있어서, 조성물의 ILM은
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 WO 공개 제2007/101347호에 기재된 IAP 리간드에 기초한 화학식 (XX)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
여기서, 화학식 (XX) 중 X는 CH2, O, NH 또는 S로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 미국 특허 제7,345,081호 및 미국 특허 제7,419,975호에 기재된 IAP 리간드에 기초한 화학식 (XXI)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
여기서,
화학식 (XXI) 중 R2는 로부터 선택되고;
화학식 (XXI) 중 R5는 및 로부터 선택되고;
화학식 (XXI) 중 W는 CH 또는 N으로부터 선택되고; 그리고
및 중 R6은 독립적으로 단환식 또는 이환식 접합된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, 화합물의 ILM은
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정의 실시형태에 있어서, 화합물의 ILM은, WO 공개 제2009/060292호, 미국 특허 제7,517,906호, WO 공개 제2008/134679호, WO 공개 제2007/130626호 및 WO 공개 제2008/128121호에 기재된, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 WO 공개 제2015/006524호 및 문헌[Perez HL, Discovery of potent heterodimeric antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with sustained antitumor activity. J. Med. Chem. 58(3), 1556-62 (2015)]에 기재된 IAP 리간드로부터 유래된 화학식 (XXII) 또는 (XXIII)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
여기서,
화학식 (XXII) 또는 (XXIII) 중 R1은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이고;
화학식 (XXII) 또는 (XXIII) 중 R2는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴이고;
또는 대안적으로, 화학식 (XXII) 또는 (XXIII) 중 R1 및 R2는 독립적으로 선택적으로 치환된 티오알킬이되, 여기서 티오알킬의 S 원자에 부착된 치환체는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 분지된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, -(CH2)vCOR20, -CH2CHR21COR22 또는 -CH2R23이고;
여기서,
v는 1 내지 3의 정수이고;
-(CH2)vCOR20 및 -CH2R23 중 R20 및 R22는 독립적으로 OH, NR24R25 또는 OR26으로부터 선택되고;
-CH2CHR21COR2 중 R21은 NR24R25기로부터 선택되고;
-CH2R23 중 R23은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 여기서 선택적 치환체는 알킬 및 할로겐을 포함하고;
NR24R25 i 중 R24는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고;
NR24R25 중 R25는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 분지된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, -CH2(OCH2CH2O)mCH3, 또는 폴리아민 사슬, 예컨대, 스페르민(spermine) 또는 스페르미딘(spermidine)으로부터 선택되고;
OR26 중 R26은 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되되, 여기서 선택적 치환체는 OH, 할로겐 또는 NH2이고; 그리고
m은 1 내지 8의 정수이고;
화학식 (XXII) 또는 (XXIII) 중 R3 및 R4는 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴알콕시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 여기서 치환체는 알킬, 할로겐 또는 OH이고;
화학식 (XXII) 또는 (XXIII) 중 R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬로부터 선택되고; 그리고
X는 결합 또는 화학적 링커기로부터 선택된다.
소정의 실시형태에 있어서, X는 결합이거나 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
여기서 "*"는 PTM, L 또는 ULM, 예컨대, ILM의 부착점이다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 WO 공개 제2015/006524호 및 문헌[Perez HL, Discovery of potent heterodimeric antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with sustained antitumor activity. J. Med. Chem. 58(3), 1556-62 (2015)]에 기재된 IAP 리간드로부터 유래된 화학식 (XXIV) 또는 (XXVI)의 구조 또는 이의 비천연 모방체, 및 하기에 표시된 바와 같은 링커기 L에 대한 화학적 링커, 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 가질 수 있다:
여기서,
화학식 (XXIV), (XXV) 또는 (XXVI) 중 R1은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되고;
화학식 (XXIV), (XXV) 또는 (XXVI) 중 R2는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되고;
또는 대안적으로,
화학식 (XXIV), (XXV) 또는 (XXVI) 중 R1 및 R2는 독립적으로 선택적으로 치환된 티오알킬로부터 선택되되, 여기서 티오알킬의 S 원자에 부착된 치환체는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 분지된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, -(CH2)vCOR20, -CH2CHR21COR22 또는 -CH2R23이고,
여기서,
v는 1 내지 3의 정수이고;
-(CH2)vCOR20 및 -CH2R23 중 R20 및 R22는 독립적으로 OH, NR24R25 또는 OR26으로부터 선택되고;
-CH2CHR21COR2 중 R21은 NR24R25기로부터 선택되고;
-CH2R23 중 R23은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 여기서 선택적 치환체는 알킬 및 할로겐을 포함하고;
NR24R25 중 R24는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고;
NR24R25 중 R25은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 분지된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, -CH2(OCH2CH2O)mCH3, 또는 폴리아민 사슬, 예컨대, 스페르민 또는 스페르미딘로부터 선택되고;
OR26 중 R26은 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되되, 여기서 선택적 치환체는 OH, 할로겐 또는 NH2이고; 그리고
m은 1 내지 8의 정수이고;
화학식 (XXIV), (XXV) 또는 (XXVI) 중 R3 및 R4는 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴알콕시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 여기서 치환체는 알킬, 할로겐 또는 OH이고;
화학식 (XXIV), (XXV) 또는 (XXVI) 중 R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬이다.
특정 실시형태에 있어서, 화학식 (XXII) 내지 (XXVI)에 따른 ILM:
R7 및 R8은 H 또는 Me로부터 선택되고;
R5 및 R6은 를 포함하는 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 를 포함하는 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 WO 공개 제2014/055461호 및 문헌[Kim, KS, Discovery of tetrahydroisoquinoline-based bivalent heterodimeric IAP antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 24(21), 5022-9 (2014)]에 기재된 IAP 리간드로부터 유래된 화학식 (XXVII) 또는 (XXVII)의 구조 또는 이의 비천연 모방체 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 가질 수 있다:
및
여기서,
R35은 알킬, 할로겐, 알콕시, 사이아노 및 할로알콕시로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체이고;
화학식 (XXVII) 및 (XXVIII) 중 R1은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되고;
화학식 (XXVII) 및 (XXVIII) 중 R2는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되거나;
또는 대안적으로,
화학식 (XXVII) 및 (XXVIII) 중 R1 및 R2는 독립적으로 선택적으로 치환된 티오알킬 -CR60R61SR70으로부터 선택되되, 여기서 R60 및 R61은 H 또는 메틸 및 R70은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 분지된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, -(CH2)vCOR20, -CH2CHR21COR22 또는 -CH2R23로부터 선택되고,
여기서,
v는 1 내지 3의 정수이고;
-(CH2)vCOR20 및 -CH2CHR21COR22 중 R20 및 R22는 독립적으로 OH, NR24R25 또는 OR26으로부터 선택되고;
-CH2CHR21COR22 중 R21은 NR24R25로부터 선택되고;
-CH2R23 중 R23은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 여기서 선택적 치환체는 알킬 및 할로겐을 포함하고;
NR24R25 중 R24는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고;
NR24R25 중 R25는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 분지된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, -CH2CH2(OCH2CH2)mCH3, 또는 폴리아민 사슬 -[CH2CH2(CH2)dNH]yCH2CH2(CH2)vNH2, 예컨대, 스페르민 또는 스페르미딘으로부터 선택되고;
d=0-2, y=1-3, v=0-2;
OR26 중 R26은 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되되, 여기서 선택적 치환체는 OH, 할로겐 또는 NH2이고; 그리고
m은 1 내지 8의 정수이고,
화학식 (XXVII) 및 (XXVIII) 중 R3 및 R4는 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴알콕시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 여기서 치환체는 알킬, 할로겐 또는 OH이고;
화학식 (XXVII) 및 (XXVIII) 중 R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
화학식 (XXVII) 및 (XXVIII) 중 R31은,
로 이루어진 군으로부터 선택된 선택적으로 더 치환된, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
화학식 (XXVII) 및 (XXVIII) 중 X는 -(CR81R82)m-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴, 로부터 선택되고;
화학식 (XXVII) 중 Z는 C=O, -O-, -NR, -CONH-, -NHCO-로부터 선택되거나, 또는 존재하지 않을 수 있고;
-(CR81R82)m- 중 R81 및 R82는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R81과 R82는 함께 취해져서 탄소환식 고리를 형성할 수 있고;
중 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬로부터 선택되고;
중 R12, R13, R14, R15 및 R16은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 선택적으로 치환된 알킬 또는 OR17로부터 선택되고;
R17은 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
-(CR21R22)m- 및 중 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
중 o 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
중 q 및 t는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
중 r은 0 또는 1이다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 WO 공개 제2014/055461호 및 문헌[Kim, KS, Discovery of tetrahydroisoquinoline-based bivalent heterodimeric IAP antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 24(21), 5022-9 (2014)]에 기재된 IAP 리간드로부터 유래된 화학식 (XXIX), (XXX), (XXXI) 또는 (XXXII)의 구조 또는 이의 비천연 모방체, 및 하기에 표시된 바와 같은 링커기 L에 대한 화학적 링커를 가질 수 있다:
여기서,
화학식 (XXIX) 내지 (XXXII) 중 R2는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되거나;
또는 대안적으로;
화학식 (XXVII) 및 (XXVIII) 중 R1 및 R2는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 티오알킬 -CR60R61SR70으로부터 선택되되, 여기서 R60 및 R61은 H 또는 메틸로부터 선택되고, R70은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 분지된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, -(CH2)vCOR20, -CH2CHR21COR22 또는 -CH2R23으로부터 선택되고;
여기서,
v는 1 내지 3의 정수이고;
-(CH2)vCOR20 및 -CH2CHR21COR22 중 R20 및 R22는 독립적으로 OH, NR24R25 또는 OR26으로부터 선택되고;
-CH2CHR21COR22 중 R21은 NR24R25로부터 선택되고;
-CH2R23 중 R23은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 여기서 선택적 치환체는 알킬 및 할로겐을 포함하고;
NR24R25 중 R24는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고;
NR24R25 중 R25는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 분지된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, -CH2CH2(OCH2CH2)mCH3, 또는 폴리아민 사슬 -[CH2CH2(CH2)dNH]yCH2CH2(CH2)vrNH2, such as 스페르민 또는 스페르미딘로부터 선택되고,
d=0-2, y=1-3, v=0-2;
OR26 중 R26은 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되되, 여기서 선택적 치환체는 OH, 할로겐 또는 NH2이고; 그리고
m은 1 내지 8의 정수이고;
화학식 (XXIX) 내지 (XXXII) 중 R6 및 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬로부터 선택되고; 그리고
화학식 (XXIX) 내지 (XXXII) 중 R31은, 선택적으로 더 치환된, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정의 실시형태에 있어서, 화합물 중의 ILM은
이다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 WO 공개 제2014/074658호 및 WO 공개 제2013/071035호에 기재된 IAP 리간드로부터 유래된 화학식 (XXXIII)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
여기서,
화학식 (XXXIII) 중 R2는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되고;
화학식 (XXXIII) 중 R6 및 R8는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
화학식 (XXXIII) 중 R32는 (C1-C4 알킬렌)-R33으로부터 선택되되, 여기서 R33은 수소, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬(선택적으로 추가로 치환됨)로부터 선택되고;
화학식 (XXXIII) 중 X는 하기로부터 선택된다:
화학식 (XXXIII) 중 Z 및 Z'은 독립적으로 하기로부터 선택된다:
, 여기서 각각의 는 화합물에 대한 부착점을 나타내고, Z 및 Z'은 둘 다 임의의 주어진 화합물에서 일 수 없고;
화학식 (XXXIII) 중 Y는
로부터 선택되되, 여기서 화학식 (XXXIII) 중 Z 및 Z'은 동일하고, Z는 이고, 각각의 는 화합물에 대한 부착점을 나타내고, X는
로부터 선택되고,
화학식 (XXXIII) 중 Y는 독립적으로 하기로부터 선택된다:
여기서,
은 화합물의 -C=O 부분에 대한 부착점을 나타내고;
는 화합물의 -NH 부분에 대한 부착점을 나타내고;
은 Z에 대한 제1 부착점을 나타내고;
는 Z에 대한 제2 부착점을 나타내고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이고;
p는 0 내지 4의 정수이고; 그리고
A는 -C(O)R3이고;
-C(O)R3 중 R3은 OH, NHCN, NHSO2R10, NHOR11 또는 N(R12)(R13)로부터 선택되고;
NHSO2R10 및 NHOR11 중 R10 및 F11은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 -C1-C4 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
N(R12)(R13) 중 R12 및 R13은 독립적으로 수소, -C1-C4 알킬, -(C1-C4) 알킬렌)-NH-(C1-C4 알킬) 및 -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C4 하이드록시알킬)로부터 선택되거나, 또는 R12와 R13은 이들이 공통으로 결합되는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 포화 헤테로사이클릴을 형성하되, 포화 헤테로환은 메틸로 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 WO 공개 제2014/047024호에 기재된 IAP 리간드로부터 유래되는 화학식 (XXXIV) 또는 (XXXV)의 구조 또는 이의 비천연 모방체 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 가질 수 있다:
여기서
화학식 (XXXIV) 또는 (XXXV) 중 X는 존재하지 않거나 또는 -(CR10R11)m-, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 로부터 선택된 기이고;
화학식 (XXXIV) 또는 (XXXV) 중 Y 및 Z는 독립적으로 C=0, -0-, -NR9-, -CONH-, -NHCO-로부터 선택되거나 또는 존재하지 않을 수 있고;
화학식 (XXXIV) 또는 (XXXV) 중 R1 및 R2는 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되거나, 또는
화학식 (XXXIV) 또는 (XXXV) 중 R1 및 R2는 독립적으로 선택적으로 치환된 티오알킬로부터 선택되되, 여기서 티오알킬의 S 원자에 부착된 치환체는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 분지된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, -(CH2)vCOR20, -CH2CHR21COR22 또는 -CH2R23이되, 여기서
v는 1 내지 3의 정수이고;
-(CH2)vCOR20 및 -CH2CHR21COR22 중 R20 및 R22는 독립적으로 OH, NR24R25 또는 OR26로부터 선택되고;
-CH2CHR21COR22 중 R21은 NR24R25로부터 선택되고;
-CH2R23 중 R23은 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 여기서 선택적 치환체는 알킬 및 할로겐을 포함하고;
NR24R25 중 R24는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고;
NR24R25 중 R25는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 분지된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, -CH2(OCH2CH20)mCH3, 또는 폴리아민 사슬로부터 선택되고;
R26은 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되되, 여기서 선택적 치환체는 OH, 할로겐 또는 NH2이고;
-(CR10R11)m- 중 m은 1 내지 8의 정수이고;
화학식 (XXXIV) 또는 (XXXV) 중 R3 및 R4는 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴알콕시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 여기서 치환체는 알킬, 할로겐 또는 OH이고;
화학식 (XXXIV) 또는 (XXXV) 중 R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
-(CR10R11)m- 중 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고;
중 R12 및 R13은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되거나, 또는 R12와 R13은 함께 취해져서 탄소환식 고리를 형성할 수 있고;
중 R14, R15, R16, R17 및 R18은 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬 또는 OR19로부터 선택되고;
OR19 중 R19는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
-(CR10R11)m- 중 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
-(CR10R11)m- 중 o 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
-(CR10R11)m- 중 q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; r은 0 또는 1이고;
-(CR10R11)m- 중 t는 1, 2 또는 3이다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 WO 공개 제2014/025759호에 기재된 IAP 리간드로부터 유래되는 화학식 (XXXVI)의 구조 또는 이의 비천연 모방체 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 가질 수 있다:
여기서,
화학식 (XXXVI) 중 A는 로부터 선택되되, 여기서 점선은 선택적 이중 결합을 나타내고;
화학식 (XXXVI) 중 X는 -(CR21R22)m-, 로부터 선택되고;
화학식 (XXXVI) 중 Y 및 Z는 독립적으로 -0-, -NR6-으로부터 선택되거나 또는 존재하지 않고;
화학식 (XXXVI) 중 V는 -N- 또는 -CH-로부터 선택되고;
화학식 (XXXVI) 중 W는 -CH- 또는 -N-으로부터 선택되고;
화학식 (XXXVI) 중 R1은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되고;
화학식 (XXXVI) 중 R3 및 R4는 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
화학식 (XXIV), (XXV) 또는 (XXVI) 중 R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 바람직하게는 메틸로부터 선택되고;
중 R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되거나, 또는 R9와 R10은 함께 취해져서 고리를 형성할 수 있고;
중 R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬 또는 OR15로부터 선택되고;
OR15 중 R15는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
-(CR21R22)m- 및 중 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
중 o 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3로부터 선택되고;
중 q는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
중 r은 0 또는 1로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 WO 공개 제2014/011712호에 기재된 IAP 리간드로부터 유래되는 화학식 (XXXVII) 또는 (XXXVIII)의 구조 또는 이의 비천연 모방체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 가질 수 있다:
여기서,
화학식 (XXXVII) 및 (XXXVIII) 중 X는 -(CR16R17)m-, 이거나 또는 존재하지 않으며;
화학식 (XXXVII) 및 (XXXVIII) 중 Y 및 Z는 독립적으로 -0-, C=0, NR6으로부터 선택되거나 또는 존재하지 않고;
화학식 (XXXVII) 및 (XXXVIII) 중 R1 및 R2는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알킬아릴 또는 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되고;
화학식 (XXXVII) 및 (XXXVIII) 중 R3 및 R4는 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴로부터 선택되고;
화학식 (XXXVII) 및 (XXXVIII) 중 R5 및 R6은 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
화학식 (XXXVII) 및 (XXXVIII) 중 R7 및 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 바람직하게는 메틸로부터 선택되고;
중 R9 및 R10은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되거나, 또는 R9와 R10은 합쳐져서 고리를 형성할 수 있고;
중 R11 내지 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬로 또는 OR15로부터 선택되고;
OR15 중 R15는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
-(CR16R17)m- 중 R16 및 R17은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되고;
화학식 (XXXVII) 및 (XXXVIII) 중 R50 및 R51은 독립적으로 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되거나, 또는 R50과 R51은 함께 취해져서 고리를 형성하고;
-(CR16R17)m- 및 중 m 및 n은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
중 o 및 p는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고;
중 q는 0 내지 4의 정수이고; 그리고
중 r은 0 내지 1의 정수이다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 (XXXVII) 또는 (XXXVIII) 중 ILM의 R1 및 R2는 t-부틸이고, 화학식 (XXXVII) 또는 (XXXVIII) 중 ILM의 R3 및 R4는 테트라하이드로나프탈렌이다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 WO 공개 제2013/071039호에 기재된 IAP 리간드로부터 유래되는 화학식 (XXXIX) 또는 (XL)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
여기서,
화학식 (XXXIX) 및 (XL) 중 R43 및 R44는 독립적으로 수소, 더욱 선택적으로 치환된, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬로부터 선택되고, 그리고
화학식 (XXXIX) 및 (XL) 중 R6 및 R8은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬로부터 선택된다.
화학식 (XXXIX) 및 (XL) 중 각각의 X는 독립적으로
으로부터 선택되고;
화학식 (XXXIX) 및 (XL)의 각각의 Z는 로부터 선택되되, 각각의 은 화합물에 대한 부착점을 나타내고; 그리고
각각의 Y는 하기로부터 선택된다:
여기서,
은 화합물의 -C=O 부분에 대한 부착점을 나타내고;
는 화합물의 아미노 부분에 대한 부착점을 나타내고;
은 Z에 대한 제1 부착점을 나타내고;
는 Z에 대한 제2 부착점을 나타내고; 그리고
A는 -C(O)R3 또는 , 또는 이들 중 어느 하나의 호변이성질체 형태로부터 선택되되, 여기서,
-C(O)R3 중 R3은 OH, NHCN, NHS02R10, NHOR11 또는 N(R12)(R13)으로부터 선택되고;
NHS02R10 및 NHOR11 중 R10 및 R11은 독립적으로 -C1-C4 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬(이들 중 임의의 것은 선택적으로 치환됨) 및 수소로부터 선택되고;
N(R12)(R13) 중 R12 및 R13의 각각은 독립적으로 수소, -C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬렌)-NH-(C1-C4 알킬), 벤질, -(C1-C4 알킬렌)-C(O)OH, -(C1-C4 알킬렌)-C(O)CH3, -CH(벤질)-COOH, -C1-C4 알콕시, 및 -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C4 하이드록시알킬)로부터 선택되고; 또는 N(R12)(R13) 중 R12와 R13은 이들이 공통으로 결합되는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 포화된 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 포화된 헤테로환은 메틸로 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 WO 공개 제2013/071039호에 기재된 IAP 리간드로부터 유래되는 화학식 (XLI)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
식 중,
화학식 (XLI) 중 W1은 O, S, N-RA, 또는 C(R8a)(R8b)로부터 선택되고;
화학식 (XLI) 중 W2는 O, S, N-RA, 또는 C(R8c)(R8d)로부터 선택되되; 단 W1과 W2는 둘 다 O, 또는 둘 다 S가 아니며;
화학식 (XLI) 중 R1은 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C3-C6사이클로알킬), 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되고;
X1이 O, N-RA, S, S(O) 또는 S(O)2로부터 선택되는 경우, X2는 C(R2aR2b)로부터 선택되거나;
또는:
화학식 (XLI) 중 X1은 CR2cR2d로부터 선택되고 X2는 CR2aR2b이고 R2c와 R2a는 함께 결합을 형성하거나;
또는:
화학식 (XLI) 중 X1 및 X2는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고, 접합된 치환 또는 비치환 포화 또는 부분 포화 3-10원 사이클로알킬 고리, 접합된 치환 또는 비치환 포화 또는 부분 포화 3-10원 헤테로사이클로알킬 고리, 접합된 치환 또는 비치환 5-10원 아릴 고리, 또는 접합된 치환 또는 비치환 5-10원 헤테로아릴 고리의 구성원이거나;
또는:
화학식 (XLI) 중 X1은 CH2이고 X2는 C=0, C=C(RC)2 또는 C=NRC로부터 선택되되; 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 H, -CN, -OH, 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C3-C6사이클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C3-C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C2-C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되고;
N-RA 중 RA는 H, C1-C6알킬, -C(=O)C1-C2알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되고;
CR2cR2d 및 CR2aR2b 중 R2a, R2b, R2c, R2d는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C6사이클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C3- C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C2-C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 아릴), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴) 및 -C(=O)RB로부터 선택되고;
-C(=O)RB 중 RB는 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C3-C6사이클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C3- C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C2-C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 아릴), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴) 또는 -NRDRE로부터 선택되고;
NRDRE 중 RD 및 RE는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C3-C6사이클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C3-C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C2-C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되고;
화학식 (XLI) 중 m은 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
화학식 (XLI) 중 -U-는 -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHS(=O)2-, -S(=O)2NH-, -NHC(=O)NH-, -NH(C=O)O-, -O(C=O)NH- 또는 -NHS(=O)2NH-로부터 선택되고;
화학식 (XLI) 중 R3은 C1-C3알킬 또는 C1-C3플루오로알킬로부터 선택되고;
화학식 (XLI) 중 R4는 -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 또는 -OR5로부터 선택되고;
-NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 및 -OR5 중 각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3헤테로알킬 및 -C1-C3알킬-(C3-C5사이클로알킬)로부터 선택되거나;
또는:
화학식 (XLI) 중 R3 및 R5는 이들이 부착되는 원자들과 함께 치환 또는 비치환 5-7원 고리를 형성하거나;
또는:
화학식 (XLI) 중 R3은 U의 질소 원자에 결합되어 치환 또는 비치환 5-7원 고리를 형성하고;
화학식 (XLI) 중 R6은 -NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2NHR7, -(C1-C3알킬)-NHC(=O)R7, -(C1-C3알킬)-C(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2R7, -(C1-C3알킬)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3알킬)-NHC(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2NHR7, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되고;
-NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2NHR7, -(C1-C3알킬)-NHC(=O)R7, -(C1-C3알킬)-C(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2R7, -(C1-C3알킬)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3알킬)-NHC(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2NHR7 중 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환 C2- C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C3-C10사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로사이클로알킬, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 아릴), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴), -(CH2)p-CH(치환 또는 비치환 아릴)2, -(CH2)p-CH(치환 또는 비치환 헤테로아릴)2, -(CH2)P-CH(치환 또는 비치환 아릴)(치환 또는 비치환 헤테로아릴), -(치환 또는 비치환 아릴)-(치환 또는 비치환 아릴), -(치환 또는 비치환 아릴)-(치환 또는 비치환 헤테로아릴), -(치환 또는 비치환 헤테로아릴)-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -(치환 또는 비치환 헤테로아릴)-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되고;
R7 중 p는 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
C(R8a)(R8b) 및 C(R8c)(R8d) 중 R8a, R8b, R8c 및 R8d는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6헤테로알킬, 및 치환 또는 비치환 아릴로부터 선택되거나;
또는:
R8a 및 R8d는 위에서 정의된 바와 같고 R8b와 R8c는 함께 결합을 형성하거나;
또는:
R8a 및 R8d는 위에서 정의된 바와 같고 R8b 및 R8c는 이들이 부착되는 원자들과 함께 치환 또는 비치환의 융합된 5-7원 포화 또는 부분 포화 탄소환식 고리 또는 S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로환식 고리, 치환 또는 비치환의 융합된 5-10원 아릴 고리, 또는 S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환의 융합된 5-10원 헤테로아릴 고리를 형성하거나;
또는:
R8c 및 R8d는 위에서 정의된 바와 같고 R8a 및 R8b는 이들이 부착되는 원자들과 함께 치환 또는 비치환의 포화 또는 부분 포화 3-7원 스피로환 또는 S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로스피로환을 형성하고;
또는:
R8a 및 R8b는 위에서 정의된 바와 같고 R8c 및 R8d는 이들이 부착되는 원자들과 함께 치환 또는 비치환의 포화 또는 부분 포화 3-7원 스피로환 또는 S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로스피로환을 형성하고;
여기서 각각의 치환된 알킬, 헤테로알킬, 접합된 고리, 스피로환, 헤테로스피로환, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R9로 치환되고; 그리고
R8a, R8b, R8c 및 R8d 중 각각의 R9는 독립적으로 할로겐, -OH, -SH, (C=O), CN, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시, -NH2, -NH(C1- C4알킬), -NH(C1-C4알킬)2, -C(=O)OH, -C(=0)NH2, -C(=O)C1-C3알킬, -S(=O)2CH3, -NH(C1-C4알킬)-OH, -NH(C1-C4알킬)-O-(C-C4알킬), -O(C1-C4알킬)-NH2; -O(C1-C4알킬)-NH-(C1-C4알킬), 및 -O(C1-C4알킬)-N-(C1-C4알킬)2로부터 선택되거나, 또는 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자들과 함께 할로겐, -OH, 또는 C1-C3알킬으로 치환되거나 또는 비치환된 메틸렌 다이옥시 또는 에틸렌 다이옥시 고리를 형성한다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 WO 공개 제2013/071039호에 기재된 IAP 리간드로부터 유래되는 화학식 (XLII)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
여기서,
화학식 (XLII) 중 W1은 O, S, N-RA 또는 C(R8a)(R8b)이되;
화학식 (XLII) 중 W2는 O, S, N-RA 또는 C(R8c)(R8d)이되; 단, W1과 W2는 둘 다 O, 또는 둘 다 S가 아니고;
화학식 (XLII) 중 R1은 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C3-C6사이클로알킬), 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 아릴) 또는 -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되고;
화학식 (XLII) 중 X1이 N-RA인 경우, X2는 C=O 또는 CR2cR2d이고 X3은 CR2aR2b이거나;
또는:
화학식 (XLII) 중 X1이 S, S(O) 또는 S(O)2로부터 선택되는 경우, X2는 CR2cR2d이고 X3은 CR2aR2b이거나;
또는:
화학식 (XLII) 중 X1이 O인 경우, X2는 CR2cR2d 및 N-RA이고 X3은 CR2aR2b이거나;
또는:
화학식 (XLII) 중 X1이 CH3인 경우, X2는 O, N-RA, S, S(O) 또는 S(O)2로부터 선택되고, X3은 CR2aR2b이고;
화학식 (XLII) 중 X1이 CR2eR2f이고 X2가 CR2cR2d인 경우, R2e와 R2c는 함께 결합을 형성하고, 화학식 (VLII) 중 X3은 CR2aR2b이거나;
또는:
화학식 (XLII) 중 X1 및 X3은 둘 다 CH2이고, 화학식 (XLII) 중 X2는 C=0, C=C(RC)2 또는 C=NRC이고; 여기서 각각의 RC는 독립적으로 H, -CN, -OH, 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C3-C6사이클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C3-C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C2- C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되고;
또는:
화학식 (XLII) 중 X1 및 X2는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고, 접합된 치환 또는 비치환 포화 또는 부분 포화 3-10원 사이클로알킬 고리, 접합된 치환 또는 비치환 포화 또는 부분 포화 3-10원 헤테로사이클로알킬 고리, 접합된 치환 또는 비치환 5-10원 아릴 고리, 또는 접합된 치환 또는 비치환 5-10원 헤테로아릴 고리의 구성원이고, X3은 CR2aR2b이거나;
또는:
화학식 (XLII) 중 X2 및 X3은 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고, 접합된 치환 또는 비치환 포화 또는 부분 포화 3-10원 사이클로알킬 고리, 접합된 치환 또는 비치환 포화 또는 부분 포화 3-10원 헤테로사이클로알킬 고리, 접합된 치환 또는 비치환 5-10원 아릴 고리, 또는 접합된 치환 또는 비치환 5-10원 헤테로아릴 고리의 구성원이고, 화학식 (VLII) 중 X1은 CR2eR2f이고;
N-RA 중 RA는 H, C1-C6알킬, -C(=O)C1-C2알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되고;
CR2cR2d, CR2aR2b 및 CR2eR2f 중 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e 및 R2f는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C6사이클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C3- C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C2-C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 아릴), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴) 및 -C(=O)RB로부터 선택되고;
-C(=O)RB 중 RB는 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C3-C6사이클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C3- C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C2-C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 아릴), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴), 또는 -NRDRE로부터 선택되고;
NRDRE 중 RD 및 RE는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C3-C6사이클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C3-C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C2- C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되고;
화학식 (XLII) 중 m은 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
화학식 (XLII) 중 -U-는 -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHS(=O)2-, -S(=O)2NH-, -NHC(=O)NH-, -NH(C=O)O-, -O(C=O)NH-, 또는 -NHS(=O)2NH-로부터 선택되고;
화학식 (XLII) 중 R3은 C1-C3알킬, 또는 C1-C3플루오로알킬로부터 선택되고;
화학식 (XLII) 중 R4는 -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 또는 -OR5로부터 선택되고;
-NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 및 -OR5 중 각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3헤테로알킬 및 -C1-C3알킬-(C3-C5사이클로알킬)로부터 선택되거나;
또는:
화학식 (XLII) 중 R3 및 R5는 이들이 부착되는 원자들과 함께 치환 또는 비치환 5-7원 고리를 형성하거나;
또는:
화학식 (XLII) 중 R3은 U 중의 질소 원자와 결합되어 치환 또는 비치환 5-7원 고리를 형성하고;
화학식 (XLII) 중 R6은 -NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2NHR7, -(C1-C3알킬)-NHC(=O)R7, -(C1-C3알킬)-C(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2R7, -(C1-C3알킬)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3알킬)-NHC(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2NHR7, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되고;
-NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2NHR7, -(C1-C3알킬)-NHC(=O)R7, -(C1-C3알킬)-C(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2R7, -(C1-C3알킬)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3알킬)-NHC(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2NHR7 중 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환 C2- C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C3-C10사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로사이클로알킬, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 아릴), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴), -(CH2)p-CH(치환 또는 비치환 아릴)2, -(CH2)p-CH(치환 또는 비치환 헤테로아릴)2, -(CH2)P-CH(치환 또는 비치환 아릴)(치환 또는 비치환 헤테로아릴), -(치환 또는 비치환 아릴)-(치환 또는 비치환 아릴), -(치환 또는 비치환 아릴)-(치환 또는 비치환 헤테로아릴), -(치환 또는 비치환 헤테로아릴)-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -(치환 또는 비치환 헤테로아릴)-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되고;
R7 중 p는 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
C(R8a)(R8b) 및 C(R8c)(R8d) 중 R8a, R8b, R8c 및 R8d는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6헤테로알킬, 및 치환 또는 비치환 아릴로부터 선택되거나;
또는:
R8a 및 R8d는 위에서 정의된 바와 같고 R8b와 R8c는 함께 결합을 형성하고;
또는:
R8a 및 R8d는 위에서 정의된 바와 같고 R8b 및 R8c는 이들이 부착되는 원자들과 함께 치환 또는 비치환의 융합된 5-7원 포화 또는 부분 포화 탄소환식 고리 또는 S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로환식 고리, 치환 또는 비치환의 융합된 5-10원 아릴 고리, 또는 S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환의 융합된 5-10원 헤테로아릴 고리를 형성하거나;
또는:
R8c 및 R8d는 위에서 정의된 바와 같고 R8a 및 R8b는 이들이 부착되는 원자들과 함께 치환 또는 비치환의 포화 또는 부분 포화 3-7원 스피로환 또는 S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로스피로환을 형성하거나;
또는:
R8a 및 R8b는 위에서 정의된 바와 같고 R8c 및 R8d는 이들이 부착되는 원자들과 함께 치환 또는 비치환의 포화 또는 부분 포화 3-7원 스피로환 또는 S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로스피로환을 형성하되;
여기서 각각의 치환된 알킬, 헤테로알킬, 접합된 고리, 스피로환, 헤테로스피로환, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R9로 치환되고; 그리고
R8a, R8b, R8c 및 R8d 중 각각의 R9는 독립적으로 할로겐, -OH, -SH, (C=O), CN, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시, -NH2, -NH(C1- C4알킬), -NH(C1-C4알킬)2, -C(=O)OH, -C(=0)NH2, -C(=O)C1-C3알킬, -S(=O)2CH3, -NH(C1-C4알킬)-OH, -NH(C1-C4알킬)-O-(C-C4알킬), -O(C1-C4알킬)-NH2; -O(C1-C4알킬)-NH-(C1-C4알킬), 및 -O(C1-C4알킬)-N-(C1-C4알킬)2로부터 선택되거나, 또는 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자들과 함께 할로겐, -OH 또는 C1-C3알킬로 치환되거나 또는 비치환된 메틸렌 다이옥시 또는 에틸렌 다이옥시 고리를 형성한다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 WO 공개 번호 2013/071039에 기재된 IAP 리간드로부터 유래된 화학식 (XLIII)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
여기서,
화학식 (XLIII) 중 W1은 O, S, N-RA 또는 C(R8a)(R8b)로부터 선택되고;
화학식 (XLIII) 중 W2는 O, S, N-RA 또는 C(R8c)(R8d)로부터 선택되되; 단 W1과 W2는 둘 다 O, 또는 둘 다 S가 아니고;
화학식 (XLIII) 중 R1은 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C3-C6사이클로알킬), 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되고;
화학식 (XLIII) 중 X1이 N-RA, S, S(O) 또는 S(O)2로부터 선택되는 경우, 화학식 (XLIII) 중 X2는 CR2cR2d이고, 화학식 (XLIII) 중 X3은 CR2aR2b이거나;
또는:
화학식 (XLIII) 중 X1이 O인 경우, 화학식 (XLIII) 중 X2는 O, N-RA, S, S(O) 또는 S(O)2로부터 선택되고, 화학식 (XLIII) 중 X3은 CR2aR2b이거나;
또는:
화학식 (XLIII) 중 X1이 CR2eR2f이고 화학식 (XLIII) 중 X2가 CR2cR2d 인 경우, R2e와 R2c는 함께 결합을 형성하고 화학식 (XLIII) 중 X3은 CR2aR2b이거나;
또는:
화학식 (XLIII) 중 X1 및 X2는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고, 접합된 치환 또는 비치환 포화 또는 부분 포화 3-10원 사이클로알킬 고리, 접합된 치환 또는 비치환 포화 또는 부분 포화 3-10원 헤테로사이클로알킬 고리, 접합된 치환 또는 비치환 5-10원 아릴 고리, 또는 접합된 치환 또는 비치환 5-10원 헤테로아릴 고리의 구성원이고, 화학식 (XLIII) 중 X3은 CR2aR2b이거나;
또는:
화학식 (XLIII) 중 X2 및 X3은 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고, 접합된 치환 또는 비치환 포화 또는 부분 포화 3-10원 사이클로알킬 고리, 접합된 치환 또는 비치환 포화 또는 부분 포화 3-10원 헤테로사이클로알킬 고리, 접합된 치환 또는 비치환 5-10원 아릴 고리, 또는 접합된 치환 또는 비치환 5-10원 헤테로아릴 고리의 구성원이고, 화학식 (VLII) 중 X1은 CR2eR2f이고;
N-RA 중 RA는 H, C1-C6알킬, -C(=O)C1-C2알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고;
CR2cR2d, CR2aR2b 및 CR2eR2f 중 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e 및 R2f는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C6사이클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C3- C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C2-C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 아릴), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴) 및 -C(=O)RB로부터 선택되고;
-C(=O)RB 중 RB는 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C3-C6사이클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C3- C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C2-C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 아릴), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴) 또는 -NRDRE이고;
NRDRE 중 RD 및 RE는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C3-C6사이클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C3-C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C2- C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 아릴) 또는 -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되고;
화학식 (XLIII) 중 m은 0, 1 또는 2이고;
화학식 (XLIII) 중 -U-는 -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHS(=O)2-, -S(=O)2NH-, -NHC(=O)NH-, -NH(C=O)O-, -O(C=O)NH- 또는 -NHS(=O)2NH-이고;
화학식 (XLIII) 중 R3은 C1-C3알킬 또는 C1-C3플루오로알킬이고;
화학식 (XLIII) 중 R4는 -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 또는 -OR5이고;
-NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 및 -OR5 중 각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3헤테로알킬 및 -C1-C3알킬-(C3-C5사이클로알킬)로부터 선택되거나;
또는:
화학식 (XLIII) 중 R3 및 R5는 이들이 부착되는 원자들과 함께 치환 또는 비치환 5-7원 고리를 형성하고;
또는:
화학식 (XLIII) 중 R3은 U 중의 질소 원자와 결합되어 치환 또는 비치환 5-7원 고리를 형성하고;
화학식 (XLIII) 중 R6은 -NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2NHR7, -(C1-C3알킬)-NHC(=O)R7, -(C1-C3알킬)-C(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2R7, -(C1-C3알킬)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3알킬)-NHC(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2NHR7, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되고;
-NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2NHR7, -(C1-C3알킬)-NHC(=O)R7, -(C1-C3알킬)-C(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2R7, -(C1-C3알킬)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3알킬)-NHC(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2NHR7 중 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환 C2- C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C3-C10사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로사이클로알킬, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 아릴), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴), -(CH2)p-CH(치환 또는 비치환 아릴)2, -(CH2)p-CH(치환 또는 비치환 헤테로아릴)2, -(CH2)P-CH(치환 또는 비치환 아릴)(치환 또는 비치환 헤테로아릴), -(치환 또는 비치환 아릴)-(치환 또는 비치환 아릴), -(치환 또는 비치환 아릴)-(치환 또는 비치환 헤테로아릴), -(치환 또는 비치환 헤테로아릴)-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -(치환 또는 비치환 헤테로아릴)-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되고;
R7 중 p는 0, 1 또는 2이고;
C(R8a)(R8b) 및 C(R8c)(R8d) 중 R8a, R8b, R8c 및 R8d는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6헤테로알킬, 및 치환 또는 비치환 아릴로부터 선택되거나;
또는:
R8a 및 R8d는 위에서 정의된 바와 같고 R8b 및 R8c는 함께 결합을 형성하거나;
또는:
R8a 및 R8d는 위에서 정의된 바와 같고 R8b 및 R8c는 이들이 부착되는 원자들과 함께 치환 또는 비치환의 융합된 5-7원 포화 또는 부분 포화 탄소환식 고리 또는 S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로환식 고리, 치환 또는 비치환의 융합된 5-10원 아릴 고리, 또는 S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환의 융합된 5-10원 헤테로아릴 고리를 형성하거나;
또는:
R8c 및 R8d는 위에서 정의된 바와 같고 R8a 및 R8b는 이들이 부착되는 원자들과 함께 치환 또는 비치환 포화 또는 부분 포화 3-7원 스피로환 또는 S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로스피로환을 형성하거나;
또는:
R8a 및 R8b는 위에서 정의된 바와 같고 R8c 및 R8d는 이들이 부착되는 원자들과 함께 치환 또는 비치환의 포화 또는 부분 포화 3-7원 스피로환 또는 S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로스피로환을 형성하거나;
여기서 각각의 치환된 알킬, 헤테로알킬, 접합된 고리, 스피로환, 헤테로스피로환, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R9로 치환되고; 그리고
R8a, R8b, R8c 및 R8d 중 각각의 R9는 독립적으로 할로겐, -OH, -SH, (C=O), CN, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시, -NH2, -NH(C1- C4알킬), -NH(C1-C4알킬)2, -C(=O)OH, -C(=0)NH2, -C(=O)C1-C3알킬, -S(=O)2CH3, -NH(C1-C4알킬)-OH, -NH(C1-C4알킬)-O-(C-C4알킬), -O(C1-C4알킬)-NH2; -O(C1-C4알킬)-NH-(C1-C4알킬), 및 -O(C1-C4알킬)-N-(C1-C4알킬)2로부터 선택되거나, 또는 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자들과 함께 할로겐, -OH, 또는 C1-C3알킬로 치환되거나 또는 비치환된 메틸렌 다이옥시 또는 에틸렌 다이옥시 고리를 형성한다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 WO 공개 제2013/071039호에 기재된 IAP 리간드로부터 유래된 화학식 (XLIV)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
여기서,
화학식 (XLIV) 중 W1은 O, S, N-RA 또는 C(R8a)(R8b)로부터 선택되고;
화학식 (XLIV) 중 W2는 O, S, N-RA 또는 C(R8c)(R8d)로부터 선택되되; 단, W1과 W2는 둘 다 O, 또는 둘 다 S가 아니고;
화학식 (XLIV) 중 W3은 O, S, N-RA, 또는 C(R8e)(R8f)로부터 선택되되, 단 W1, W2 및 W3을 포함하는 고리는 2개의 인접한 산소 원자 또는 황 원자를 포함하지 않고;
화학식 (XLIV) 중 R1은 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C3-C6사이클로알킬), 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되고;
화학식 (XLIV) 중 X1이 O인 경우, 화학식 (XLIV) 중 X2는 CR2cR2d 및 N-RA로부터 선택되고, 화학식 (XLIV) 중 X3은 CR2aR2b이거나;
또는:
화학식 (XLIV) 중 X1이 CH2인 경우, 화학식 (XLIV) 중 X2는 O, N-RA, S, S(O) 또는 S(O)2로부터 선택되고; 화학식 (XLIV) 중 X3은 CR2aR2b이거나;
또는:
화학식 (XLIV) 중 X1이 CR2eR2f이고 화학식 (XLIV) 중 X2가 CR2cR2d인 경우, R2e와 R2c는 함께 결합을 형성하고, 화학식 (VLIV) 중 X3은 CR2aR2b이거나;
또는:
화학식 (XLIV) 중 X1 및 X3은 둘 다 CH2이고, 화학식 (XLII) 중 X2는 C=0, C=C(RC)2 또는 C=NRC이되; 여기서 각각의 RC는 독립적으로 H, -CN, -OH, 알콕시, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C3-C6사이클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C3-C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C2- C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되거나;
또는:
화학식 (XLIV) 중 X1 및 X2는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고, 접합된 치환 또는 비치환 포화 또는 부분 포화 3-10원 사이클로알킬 고리, 접합된 치환 또는 비치환 포화 또는 부분 포화 3-10원 헤테로사이클로알킬 고리, 접합된 치환 또는 비치환 5-10원 아릴 고리, 또는 접합된 치환 또는 비치환 5-10원 헤테로아릴 고리의 구성원이고, 화학식 (XLIV) 중 X3은 CR2aR2b이거나;
또는:
화학식 (XLIV) 중 X2 및 X3은 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고, 접합된 치환 또는 비치환 포화 또는 부분 포화 3-10원 사이클로알킬 고리, 접합된 치환 또는 비치환 포화 또는 부분 포화 3-10원 헤테로사이클로알킬 고리, 접합된 치환 또는 비치환 5-10원 아릴 고리, 또는 접합된 치환 또는 비치환 5-10원 헤테로아릴 고리의 구성원이고, 화학식 (VLIV) 중 X1은 CR2eR2f이고;
N-RA 중 RA는 H, C1-C6알킬, -C(=O)C1-C2알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되고;
CR2cR2d, CR2aR2b 및 CR2eR2f 중 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e 및 R2f는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C6사이클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C3- C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C2-C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 아릴), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴) 및 -C(=O)RB로부터 선택되고;
-C(=O)RB 중 RB는 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C3-C6사이클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C3- C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C2-C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 아릴), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴), 또는 -NRDRE로부터 선택되고;
NRDRE 중 RD 및 RE는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 C3-C6사이클로알킬, 치환 또는 비치환 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C3-C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C2- C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되고;
화학식 (XLIV) 중 m은 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
화학식 (XLIV) 중 -U-는 -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHS(=O)2-, -S(=O)2NH-, -NHC(=O)NH-, -NH(C=O)O-, -O(C=O)NH- 또는 -NHS(=O)2NH-로부터 선택되고;
화학식 (XLIV) 중 R3은 C1-C3알킬, 또는 C1-C3플루오로알킬로부터 선택되고;
화학식 (XLIV) 중 R4는 -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 또는 -OR5로부터 선택되고;
-NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 및 -OR5 중 각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3헤테로알킬 및 -C1-C3알킬-(C3-C5사이클로알킬)로부터 선택되거나;
또는:
화학식 (XLIV) 중 R3 및 R5는 이들이 부착되는 원자들과 함께 치환 또는 비치환 5-7원 고리를 형성하고;
또는:
화학식 (XLIII) 중 R3은 U 중의 질소 원자와 결합되어 치환 또는 비치환 5-7원 고리를 형성하고;
화학식 (XLIII) 중 R6은 -NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2NHR7, -(C1-C3알킬)-NHC(=O)R7, -(C1-C3알킬)-C(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2R7, -(C1-C3알킬)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3알킬)-NHC(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2NHR7, 치환 또는 비치환 C2-C10헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴로부터 선택되고;
-NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2NHR7, -(C1-C3알킬)-NHC(=O)R7, -(C1-C3알킬)-C(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2R7, -(C1-C3알킬)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3알킬)-NHC(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2NHR7 중 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, 치환 또는 비치환 C3-C10사이클로알킬, 치환 또는 비치환 C2- C10헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C3-C10사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 C2-C10헤테로사이클로알킬, -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 아릴), -C1-C6알킬-(치환 또는 비치환 헤테로아릴), -(CH2)p-CH(치환 또는 비치환 아릴)2, -(CH2)p-CH(치환 또는 비치환 헤테로아릴)2, -(CH2)P-CH(치환 또는 비치환 아릴)(치환 또는 비치환 헤테로아릴), -(치환 또는 비치환 아릴)-(치환 또는 비치환 아릴), -(치환 또는 비치환 아릴)-(치환 또는 비치환 헤테로아릴), -(치환 또는 비치환 헤테로아릴)-(치환 또는 비치환 아릴), 또는 -(치환 또는 비치환 헤테로아릴)-(치환 또는 비치환 헤테로아릴)로부터 선택되고;
R7 중 p는 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
C(R8a)(R8b), C(R8c)(R8d) 및 C(R8e)(R8f) 중 R8a, R8b, R8c, R8d, R8e 및 R8f는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6헤테로알킬, 및 치환 또는 비치환 아릴로부터 선택되거나;
또는:
C(R8a)(R8b), C(R8c)(R8d) 및 C(R8e)(R8f) 중 R8a, R8d, R8e 및 R8f는 위에서 정의된 바와 같고 R8b 및 R8c는 함께 결합을 형성하거나;
또는:
C(R8a)(R8b), C(R8c)(R8d) 및 C(R8e)(R8f) 중 R8a, R8b, R8d 및 R8f는 위에서 정의된 바와 같고 R8c와 R8e는 함께 결합을 형성하거나;
또는:
C(R8a)(R8b), C(R8c)(R8d) 및 C(R8e)(R8f) 중 R8a, R8d, R8e 및 R8f는 위에서 정의된 바와 같고 R8b 및 R8c는 이들이 부착되는 원자들과 함께 치환 또는 비치환의 융합된 5-7원 포화 또는 부분 포화 탄소환식 고리 또는 S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로환식 고리, 치환 또는 비치환의 융합된 5-10원 아릴 고리, 또는 S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환의 융합된 5-10원 헤테로아릴 고리를 형성하거나;
또는:
C(R8a)(R8b), C(R8c)(R8d) 및 C(R8e)(R8f) 중 R8a, R8b, R8d 및 R8f는 위에서 정의된 바와 같고 R8c 및 R8e는 이들이 부착되는 원자들과 함께 치환 또는 비치환의 융합된 5-7원 포화 또는 부분 포화 탄소환식 고리 또는 S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로환식 고리, 치환 또는 비치환의 융합된 5-10원 아릴 고리, 또는 S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환 또는 비치환의 융합된 5-10원 헤테로아릴 고리를 형성하거나;
또는:
C(R8c)(R8d) 및 C(R8e)(R8f) 중 R8c, R8d, R8e 및 R8f는 위에서 정의된 바와 같고 R8a 및 R8b는 이들이 부착되는 원자들과 함께 치환 또는 비치환 포화 또는 부분 포화 3-7원 스피로환 또는 S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로스피로환을 형성하거나;
또는:
C(R8a)(R8b) 및 C(R8e)(R8f) 중 R8a, R8b, R8e 및 R8f는 위에서 정의된 바와 같고 R8c 및 R8d는 이들이 부착되는 원자들과 함께 치환 또는 비치환 포화 또는 부분 포화 3-7원 스피로환 또는 S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로스피로환을 형성하거나;
또는:
C(R8a)(R8b) 및 C(R8c)(R8d) 중 R8a, R8b, R8c 및 R8d는 위에서 정의된 바와 같고 R8e 및 R8f는 이들이 부착되는 원자들과 함께 치환 또는 비치환 포화 또는 부분 포화 3-7원 스피로환 또는 S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로스피로환을 형성하거나;
또는:
각각의 치환된 알킬, 헤테로알킬, 접합된 고리, 스피로환, 헤테로스피로환, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R9로 치환되고; 그리고
R8a, R8b, R8c, R8d, R8e 및 R8f 중 각각의 R9는 독립적으로 할로겐, -OH, -SH, (C=O), CN, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시, -NH2, -NH(C1- C4알킬), -NH(C1-C4알킬)2, -C(=O)OH, -C(=0)NH2, -C(=O)C1-C3알킬, -S(=O)2CH3, -NH(C1-C4알킬)-OH, -NH(C1-C4알킬)-O-(C-C4알킬), -O(C1-C4알킬)-NH2; -O(C1-C4알킬)-NH-(C1-C4알킬), 및 -O(C1-C4알킬)-N-(C1-C4알킬)2로부터 선택되거나, 또는 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자들과 함께 할로겐, -OH, 또는 C1-C3알킬로 치환되거나 또는 비치환된 메틸렌 다이옥시 또는 에틸렌 다이옥시 고리를 형성한다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 문헌[Vamos, M., et al., Expedient synthesis of highly potent antagonists of inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) with unique selectivity for ML-IAP, ACS Chem. Biol., 8(4), 725-32 (2013)]에 기재된 IAP 리간드로부터 유래된 화학식 (XLV), (XLVI) 또는 (XLVII)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
여기서,
화학식 (XLV) 중 R2, R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 ME로부터 선택되고;
화학식 (XLV) 중 X는 독립적으로 O 또는 S로부터 선택되고; 그리고
화학식 (XLV) 중 R1은
로부터 선택된다
특정 실시형태에 있어서, ILM은 화학식 (XLVIII)에 따른 구조를 갖는다:
여기서, 화학식 (XLVIII) 중 R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 ME로부터 선택되고;
는 하기로부터 선택된 5-원 헤테로환이다:
.
특정 실시형태에 있어서, 화학식 (XLVIII) 중 는 이다.
특정 실시형태에 있어서, ILM은 이하에 나타낸 바와 같이 링커기 L에 부착된 구조를 갖는다:
.
특정 실시형태에 있어서, ILM은 화학식 (XLIX), (L) 또는 (LI)에 따른 구조를 갖는다:
여기서,
화학식 (XLIX), (L) 또는 (LI) 중 R3은 독립적으로 H 또는 ME로부터 선택되고;
는 로부터 선택된 5-원 헤테로환이고; 그리고
화학식 (XLIX), (L) 또는 (LI) 중 L은, 로부터 선택된다.
특정 실시형태에 있어서, 화학식 (XLIX), (L), 또는 (LI) 중 L
.
특정 실시형태에 있어서, ILM은 하기 화학식 (LII)에 따른 구조를 갖는다:
.
특정 실시형태에 있어서, 화학식 (LII)에 따른 ILM은 하기에 나타낸 바와 같이로 표시된 영역에서 링커기 L에 화학적으로 연결된다:
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 문헌[Hennessy, EJ, et al., Discovery of aminopiperidine-based Smac mimetics as IAP antagonists, Bioorg. Med. Chem. Lett., 22(4), 1960-4 (2012)]에 기재된 화학식 (LIII) 또는 (LIV)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
여기서,
화학식 (LIII) 및 (LIV) 중 R1은 로부터 선택되고;
화학식 (LIII) 및 (LIV) 중 R2는 H 또는 Me로부터 선택되고;
화학식 (LIII) 및 (LIV) 중 R3은
로부터 선택되고;
X는 H, 할로겐, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 나이트로 또는 트라이플루오로메틸로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 화학식 (LV) 또는 (LVI)에 나타낸 바와 같은 링커에 화학적으로 결합되고 이러한 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 문헌[Cohen, F, et al., Orally bioavailable antagonists of inhibitor of apoptosis proteins based on an azabicyclooctane scaffold, J. Med. Chem., 52(6), 1723-30 (2009)]에 기재된 화학식 (LVII)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
여기서,
화학식 (LVII) 중 R1은
로부터 선택되고;
중 X는 H, 플루오로, 메틸 또는 메톡시로부터 선택된다.
특정 실시형태에 있어서, ILM은 하기 구조로 나타낸다:
.
특정 실시형태에 있어서, ILM은, ILM과 링커기 L 사이의 화학적 연결이 표시되는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
및
.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 문헌[Asano, M, et al., Design, sterioselective synthesis, and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins (IAP) antagonists, Bioorg. Med. Chem., 21(18): 5725-37 (2013)]에 기재된 IAP 리간드에 기초한 하기 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
.
특정 실시형태에 있어서, ILM은, ILM과 링커기 L 사이의 화학적 연결이 표시되는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 문헌[Asano, M, et al., Design, sterioselective synthesis, and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins (IAP) antagonists, Bioorg. Med. Chem., 21(18): 5725-37 (2013)]에 기재된 IAP 리간드에 기초한 하기 화학식 (LVIII)의 구조 또는 이의 비천연 모방체로 이루어진 군으로부터 선택된다:
여기서 화학식 (LVIII) 중 X는 H, 할로겐 또는 사이아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 화학식 (LIX) 또는 (LX)에 나타낸 바와 같이 링커기 L에 화학적으로 결합되는 하기 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
여기서 화학식 (LIX) 및 (LX) 중 X는 H, 할로겐 또는 사이아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이고; 화학식 (LIX) 및 (LX) 중 L은 본 명세서에 기재된 바와 같은 링커기이다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 문헌[Ardecky, RJ, et al., Design, sysnthesis and evaluation of inhibitor of apoptosis (IAP) antagonists that are highly selective for the BIR2 domain of XIAP, Bioorg. Med. Chem., 23(14): 4253-7 (2013)]에 기재된 IAP 리간드에 기초한 하기 화학식 (LXI)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
여기서,
화학식 (LXI) 중 천연 또는 비천연 아미노산이고; 그리고
화학식 (LXI) 중 R2는 선택된다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 화학식 (LXII) 또는 (LLXIII)에 나타낸 바와 같이 링커기 L에 화학적으로 결합되는 하기 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
화학식 (LXI) 중 는 천연 또는 비천연 아미노산이고; 그리고
화학식 (LXI) 중 L은 본 명세서에 기재된 바와 같은 링커기이다.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 문헌[Wang, J, et al., Discovery of novel second mitochondrial-derived activator of caspase mimetics as selective inhibitor or apoptosis protein inhibitors, J. Pharmacol. Exp. Ther., 349(2): 319-29 (2014)]에 기재된 IAP 리간드에 기초한 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, ILM은 문헌[Hird, AW, et al., Structure-based design and synthesis of tricyclic IAP (Inhibitors of Apoptosis Proteins) inhibitors, Bioorg. Med. Chem. Lett., 24(7): 1820-4 (2014)]에 기재된 IAP 리간드에 기초한 화학식 (LXIX)에 따른 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
여기서 화학식 LIX 중 R은 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
중 R1은 H 또는 Me로부터 선택되고;
중 R2는 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고;
중 X는 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 나이트로 및 트라이플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체이고;
중 Z는 O 또는 NH이고;
중 HET는 모노- 또는 접합된 이환식 헤테로아릴이고; 그리고
화학식 (LIX) 중 ---는 선택적 이중 결합이다.
특정 실시형태에 있어서, 화합물 중 ILM은 하기로 표시되는 바와 같은 화학 구조를 갖는다:
.
특정 실시형태에 있어서, 화합물 중 ILM은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 구조를 갖는다:
용어 "독립적으로"는, 본 명세서에서, 독립적으로 적용되는 변수가 용도에 따라 독립적으로 달라지는 것을 나타내는 데 사용된다.
용어 "알킬"은, 그의 문맥 내에서, 선형, 분지쇄 또는 환식 완전 포화 탄화수소 라디칼 또는 알킬기, 바람직하게는 C1-C10, 더 바람직하게는 C1-C6, 대안적으로 C1-C3 알킬기(이는 선택적으로 치환될 수 있음)를 의미한다. 알킬기의 예는, 특히, 메틸, 에틸, n-부틸, sec-부틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 아이소프로필, 2-메틸-프로필, 사이클로프로필, 사이클로-프로필-메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실에틸 및 사이클로헥실이다. 소정의 실시형태에 있어서, 알킬기는 할로겐기(At, Br, Cl, F 또는 I)로 말단-캐핑된다. 소정의 바람직한 실시형태에 있어서, 본 개시내용에 따른 화합물은 데할로게나제 효소에 공유 결합하는데 사용될 수 있다. 이들 화합물은 일반적으로 그의 말단에 할로겐 치환체(흔히 염소 또는 브롬)를 갖는 알킬기 내에서 종결되는 곁사슬(흔히 폴리에틸렌 글리콜기를 통해 연결됨)을 함유하며, 이는 이러한 모이어티를 함유하는 화합물의 단백질에 대한 공유 결합을 야기한다.
용어 "알켄일"은 적어도 1개의 C=C 결합을 함유하는 선형, 분지쇄 또는 환식 C2-C10(바람직하게는 C2-C6) 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "알킨일"은 적어도 1개의 C≡C 결합을 함유하는 선형, 분지쇄 또는 환식 C2-C10(바람직하게는 C2-C6) 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "알킬렌"은, 사용될 경우, 선택적으로 치환될 수 있는 -(CH2)n-기(n은 일반적으로 0 내지 6인 정수임)를 지칭한다. 알킬렌기는, 치환될 경우, 바람직하게는 1개 이상의 메틸렌기 상에서 C1-C6 알킬기(사이클로프로필기 또는 t-부틸기 포함)로 치환되지만, 본 명세서에서 달리 개시된 바와 같은 1개 이상의 할로기, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로기, 또는 1 또는 2개의 하이드록실기, O-(C1-C6 알킬) 기 또는 아미노산 곁사슬로 또한 치환될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 알킬렌기는 우레탄 또는 알콕시기(또는 다른 기)로 치환될 수 있는데, 이는 단일 할로겐기, 바람직하게는 염소기로 치환된 알킬 사슬로 (바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 사슬의 원위 말단 상에서 배타적이지 않게) 치환된 (1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 6개, 흔히 1 내지 4개의 에틸렌 글리콜 단위의) 폴리에틸렌 글리콜 사슬로 더 치환된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 알킬렌(흔히, 메틸렌)기는,
천연 또는 비천연 아미노산의 곁사슬 기, 예를 들어, 알라닌, β-알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 시스틴, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 페닐알라닌, 히스티딘, 아이소류신, 라이신, 류신, 메티오닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 및 티로신과 같은 아미노산 곁사슬 기로 치환될 수 있다.
용어 "비치환된"은 수소 원자만으로 치환된 것을 의미한다. C0를 포함하는 탄소 원자의 범위는, 탄소가 존재하지 않고 H로 대체되는 것을 의미한다. 따라서 C0-C6인 탄소 원자의 범위는 1, 2, 3, 4, 5 및 6의 탄소 원자를 포함하고, C0의 경우, H가 탄소를 대신한다.
용어 "치환된" 또는 "선택적으로 치환된"은, 문맥 내에서 분자상의 어느 곳인가 탄소(또는 질소) 위치에서의 1개 이상의 치환체(본 개시내용에 따른 화합물의 모이어티 상에 독립적으로 최대 5개의 치환체, 바람직하게는 최대 3개의 치환체, 종종 1개 또는 2개의 치환체, 그리고 그들 자체가 추가로 치환될 수 있는 치환체를 포함할 수 있음)를 독립적으로(즉, 1개 초과의 치환체가 존재하는 경우, 각각의 치환체는 다른 치환체와 독립적임) 의미하며, 치환체로서, 하이드록실, 티올, 카복실, 사이아노(C≡N), 나이트로(NO2), 할로겐(바람직하게는, 특히 알킬기, 특히 트라이플루오로메틸과 같은 메틸기 상의 1, 2 또는 3개의 할로겐), 알킬기(바람직하게는, C1-C10, 더 바람직하게는, C1-C6), 아릴(특히 페닐 및 치환된 페닐, 예를 들어, 벤질 또는 벤조일), 알콕시기(바람직하게는, 페닐 및 치환된 페닐을 포함하는 C1-C6 알킬 또는 아릴), 티오에터(C1-C6 알킬 또는 아릴), 아실(바람직하게는, C1-C6 아실), 알킬렌 에스터를 포함하는 (바람직하게는 C1-C6 알킬 또는 아릴기로 치환된 에스터 작용기보다는 알킬렌기 상에서 부착이 이루어지는) 에스터 또는 티오에스터(바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴), 바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴, 할로겐(바람직하게는, F 또는 Cl), 아민(알킬기가 1개 또는 2개의 하이드록실기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬 아민 또는 C1-C6 디알킬 아민을 더 포함하는 5- 또는 6-원 고리형 알킬렌 아민을 포함함) 또는 선택적으로 치환된 -N(C0-C6 알킬)C(O)(O-C1-C6 알킬)기(이는 단일 할로겐, 바람직하게는 염소 치환체를 함유하는 알킬기가 추가로 결합되는 폴리에틸렌 글리콜 사슬로 선택적으로 치환될 수 있음), 하이드라진, 바람직하게는 1 또는 2개의 C1-C6 알킬기로 치환된 아미도(1 또는 2개의 C1-C6 알킬기로 선택적으로 치환된 카복스아마이드를 포함함), 알칸올(바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴), 또는 알칸산(바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴)을 포함한다. 본 개시내용에 따른 치환기는, 예를 들어 -SiR1R2R3기를 포함하며, 여기서, 각각의 R1 및 R2는 본 명세서에서 달리 기재된 바와 같고, R3은 H 또는 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 이러한 문맥에서 R1, R2, R3은 C1-C3 알킬기(아이소프로필기 또는 t-부틸기를 포함함)이다. 전술한 각각의 기는 치환된 모이어티에 직접적으로 연결될 수 있거나, 대안적으로, 치환체는, 선택적으로 치환된 -(CH2)m- 또는 대안으로 선택적으로 치환된 -(OCH)2)m-, -(OCH2CH2)m- 또는 -(CH2CH2O)m-기를 통해, 치환된 모이어티(바람직하게는, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티의 경우)에 연결될 수 있고, 이는 전술한 치환체 중 임의의 1개 이상으로 치환될 수 있다. 알킬렌기 -(CH2)m- 또는 -(CH2)n-기, 또는 에틸렌 글리콜 사슬과 같은 다른 사슬은, 위에서 나타낸 바와 같이, 사슬 상의 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 알킬렌기 상의 바람직한 치환체는 할로겐 또는 C1-C6(바람직하게는 C1-C3)알킬기를 포함하고, 이는 1개 또는 2개의 하이드록실기, 1개 또는 2개의 에터기(O-C1-C6기), 최대 3개의 할로기(바람직하게는 F), 또는 본 명세서에서 달리 기재된 바와 같은 아미노산의 곁사슬 및 선택적으로 치환된 아마이드(바람직하게는 전술한 바와 같이 치환된 카복스아마이드) 또는 우레탄기(종종, 1 또는 2개의 C0-C6 알킬 치환체를 갖고, 이러한 기(들)는 더 치환될 수 있음)로 선택적으로 치환될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 알킬렌기(종종 단일 메틸렌기)는 1 또는 2개의 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 C1-C4 알킬기, 가장 흔히 메틸 또는 O-메틸기 또는 본 명세서에서 달리 기재된 바와 같은 아미노산의 곁사슬로 치환된다. 본 개시내용에서, 분자의 모이어티는 최대 5개의 치환체, 바람직하게는 최대 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 가장 흔히, 본 개시내용에서 치환되는 모이어티는 1 또는 2개의 치환체로 치환된다.
용어 "치환된"(각 치환체는 임의의 다른 치환체와 독립됨)은 또한, 사용되는 문맥 내에서 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 아미도, 카복스아미도, 설폰아마이드를 포함하는 설폰, 케토, 카복시, C1-C6 에스터(옥시에스터 또는 카보닐에스터), C1-C6 케토, 우레탄 -O-C(O)-NR1R2 또는 -N(R1)-C(O)-O-R1, 나이트로, 사이아노 및 아민(특히 1 또는 2개 하이드록실기로 선택적으로 치환될 수 있는, C1-C6알킬렌-NR1R2, 모노- 또는 다이-C1-C6알킬 치환된 아민을 포함함)을 의미한다. 이들 기의 각각은, 달리 지시되지 않는 한, 문맥 내에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 소정의 실시형태에 있어서, 바람직한 치환체는, 치환체의 사용의 맥락에 따라, 예를 들어 -NH-, -NHC(O)-, -O-, =O, -(CH2)m-(여기에서, m 및 n은 문맥상, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임), -S-, -S(O)-, SO2- 또는 -NH-C(O)-NH-, -(CH2)nOH, -(CH2)nSH, -(CH2)nCOOH, C1-C6 알킬, -(CH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(O)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(O)O-(C1-C6 알킬), -(CH2)nNHC(O)-R1, -(CH2)nC(O)-NR1R2, -(OCH2)nOH, -(CH2O)nCOOH, C1-C6 알킬, -(OCH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), -(OCH2)nNHC(O)-R1, -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -S(O)2-RS, -S(O)-RS(RS는 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)m-NR1R2기임), NO2, CN 또는 할로겐(F, Cl, Br, I, 바람직하게는 F 또는 Cl)을 포함한다. R1 및 R2는 각각, 문맥 내에서, H 또는 C1-C6 알킬기(1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로겐기, 바람직하게는 플루오린으로 선택적으로 치환될 수 있음)이다. 용어 "치환된"은 또한, 정의된 화합물 및 이용된 치환체의 화학적 문맥 내에서, 본 명세서에서 달리 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기 또는 선택적으로 치환된 헤테로고리기를 의미한다. 알킬렌기는, 비록 다수의 다른 기가 치환체로서 이용될 수 있지만, 바람직하게는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬기(결과적으로 카이럴 중심을 제공하는 메틸, 에틸 또는 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이 바람직함), 본 명세서에서 달리 기재된 바와 같은 아미노산 기의 곁사슬, 전술한 바와 같은 아미도기, 또는 우레탄기 O-C(O)-NR1R2기(여기서, R1 및 R2는 본 명세서에서 달리 기재된 바와 같음)로 본 명세서에서 달리 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 다양하게 선택적으로 치환된 모이어티는 3개 이상의 치환체, 바람직하게는 3개 이하의 치환체 및 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다. 화합물 내 분자의 특정 위치에서 치환이 필요하지만 (주로, 원자가 때문에), 어떠한 치환도 표시되지 않는 예에서, 그 치환체는, 치환의 문맥에서 달리 제시되지 않는 한, H인 것으로 해석되거나 또는 이해되는 것에 유의한다.
용어 "아릴" 또는 "방향족"은, 문맥 내에서, 단일 고리(예컨대, 벤젠, 페닐, 벤질) 또는 축합 고리(예컨대, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 등)를 갖는 치환되거나(본 명세서에서 달리 기재된 바와 같이) 치환되지 않은 일가 방향족 라디칼을 지칭하고, 고리(들) 상에서 임의의 이용 가능한 안정된 위치에서 또는 제시된 화학 구조식 내에서 달리 지시된 바와 같이, 본 개시내용에 따른 화합물에 결합될 수 있다. 아릴기의 다른 예는, 문맥 내에서, 특히, 이미다졸, 퓨릴, 피롤, 퓨란일, 티엔, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 트라이아졸, 옥사졸 또는 접합된 고리계. 예컨대, 인돌, 퀴놀린, 인돌리진, 아자인돌리진, 벤조푸라잔, 등과 같이 고리(단환식) 내에 1개 이상의 질소, 산소, 또는 황 원자를 갖는 헤테로고리 방향족 고리계, "헤테로아릴"기를 포함할 수 있고, 이는 전술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 언급될 수 있는 헤테로아릴기 중에는, 특히, 질소-함유 헤테로아릴기, 예컨대, 피롤, 피리딘, 피리돈, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸, 트라이아진, 테트라졸, 인돌, 아이소인돌, 인돌리진, 아자인돌리진, 퓨린, 인다졸, 퀴놀린, 다이하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 아이소퀴놀린, 다이하이드로아이소퀴놀린, 테트라하이드로아이소퀴놀린, 퀴놀리진, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테린, 이미다조피리딘, 이미다조트라이아진, 피라지노피리다진, 아크리딘, 페난트리딘, 카바졸, 카바졸린, 피리미딘, 페난트롤린, 페나센, 옥사다이아졸, 벤즈이미다졸, 피롤로피리딘, 피롤로피리미딘 및 피리도피리미딘; 황-함유 방향족 헤테로환, 예컨대, 티오펜 및 벤조티오펜; 산소-함유 방향족 헤테로환, 예컨대, 퓨란, 피란, 사이클로펜타피란, 벤조퓨란 및 아이소벤조퓨란; 및 질소, 황 및 산소 중에서 선택된 2개 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 헤테로환, 예컨대, 티아졸, 티아다이아졸, 아이소티아졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조티아다이아졸, 페노티아진, 아이소옥사졸, 푸라잔, 페녹사진, 피라졸옥사졸, 이미다조티아졸, 티에노퓨란, 퓨로피롤, 피리독사진, 퓨로피리딘, 퓨로피리미딘, 티에노피리미딘 및 옥사졸을 포함하고, 이들은 모두 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "치환된 아릴"은 적어도 1개의 방향족 고리 또는 다수의 축합 고리(이러한 고리 중 적어도 하나는 방향족임)로 구성된 방향족 탄소환식 기를 지칭하며, 이때 고리(들)는 1개 이상의 치환체로 치환된다. 예를 들어, 아릴기는, -(CH2)nOH, -(CH2)n-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)알킬, -(CH2)n-C(O)(C0-C6) 알킬, -(CH2)n-C(O)O(C0-C6)알킬, -(CH2)n-OC(O)(C0-C6)알킬, 아민, 모노- 또는 다이-(C1-C6 알킬) 아민(아민 상의 알킬기는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로(바람직하게는 F, Cl)기, OH, COOH, C1-C6 알킬, 바람직하게는 CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2 또는 CN기(이들 각각은 페닐 고리의 오쏘-, 메타- 및/또는 파라-, 바람직하게는 파라-에서 치환될 수 있음)로 선택적으로 치환됨), 선택적으로 치환된 페닐기(페닐기 자체는 바람직하게는 링커기를 통해 ULM기를 포함하는 PTM기에 연결/부착됨), 및/또는 적어도 하나의 F, Cl, OH, COOH, CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2 또는 CN기(페닐 고리의 오쏘-, 메타- 및/또는 파라-위치, 바람직하게는 파라-위치에), 선택적으로 치환될 수 있는 나프틸기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 메틸 치환된 아이소옥사졸을 포함하는 선택적으로 치환된 아이소옥사졸, 메틸 치환된 옥사졸을 포함하는 선택적으로 치환된 옥사졸, 메틸 치환된 티아졸을 포함하는 선택적으로 치환된 티아졸, 메틸 치환된 아이소티아졸을 포함하는 선택적으로 치환된 아이소티아졸, 메틸 치환된 피롤메틸 치환된 아이소티아졸을 포함하는 선택적으로 치환된 피롤, 메틸이미다졸을 포함하는 선택적으로 치환된 이미다졸, 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸 또는 메톡시벤질이미다졸, 선택적으로 치환된 옥시미다졸 또는 메틸옥시미다졸, 메틸다이아졸기을 포함하는 선택적으로 치환된 다이아졸기, 메틸 치환된 트라이아졸기를 포함하는 선택적으로 치환된 트라이아졸기, 할로-(바람직하게는, F) 또는 메틸 치환된 피리딘기 또는 옥사피리딘기(여기서 피리딘기는 산소에 의해 페닐기에 연결됨)를 포함하는 선택적으로 치환된 피리딘기, 선택적으로 치환된 퓨란, 선택적으로 치환된 벤조퓨란, 선택적으로 치환된 다이하이드로벤조퓨란, 선택적으로 치환된 인돌, 인돌리진 또는 아자인돌리진(2, 3 또는 4-아자인돌리진), 선택적으로 치환된 퀴놀린, 및 이들의 조합으로부터 선택된 치환체(들)를 포함할 수 있다.
"카복실"은, R이 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴인 --C(O)OR기이지만, 이들 포괄적인 치환체는 본 명세서에서 정의된 상응하는 기의 정의와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤트아릴"은, 선택적으로 치환된 퀴놀린(약물작용발생단(pharmacophore)에 부착되거나 퀴놀린 고리 내의 임의의 탄소 원자 상에 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 인돌(다이하이드로인돌을 포함함), 선택적으로 치환된 인돌리진, 선택적으로 치환된 아자인돌리진(2, 3 또는 4-아자인돌리진) 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸, 벤조다이아졸, 벤즈옥소퓨란, 선택적으로 치환된 이미다졸, 선택적으로 치환된 아이소옥사졸, 선택적으로 치환된 옥사졸(바람직하게는 메틸 치환됨), 선택적으로 치환된 다이아졸, 선택적으로 치환된 트라이아졸, 테트라졸, 선택적으로 치환된 벤조퓨란, 선택적으로 치환된 티오펜, 선택적으로 치환된 티아졸(바람직하게는 메틸 및/또는 티올 치환됨), 선택적으로 치환된 아이소티아졸, 선택적으로 치환된 트라이아졸(바람직하게는 메틸기로 치환된 1,2,3-트라이아졸, 트라이아이소프로필실릴기, 선택적으로 치환된 -(CH2)m-O-C1-C6 알킬기 또는 선택적으로 치환된 -(CH2)m-C(O)-O-C1-C6 알킬기), 선택적으로 치환된 피리딘(2-, 3 또는 4-피리딘) 또는 하기 화학 구조에 따른 기를 의미할 수 있지만 이들로 제한되지 않는다:
여기서,
Sc는 CHRSS, NRURE 또는 O이고;
RHET는 H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨(예컨대, CF3)), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이고;
RSS는 H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 F 또는 Cl), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨), 선택적으로 치환된 O-(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 -C(O)(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨)이고;
RURE는 H, C1-C6 알킬(바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(O)(C1-C6 알킬)(이들 기의 각각은 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로겐, 바람직하게는 플루오린기로 선택적으로 치환됨), 또는 선택적으로 치환된 헤테로환, 예를 들어, 각각 선택적으로 치환된, 피페리딘, 몰폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진이고;
YC는 N 또는 C-RYC이되, 여기서 RYC는 H, OH, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨(예컨대, CF3)), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이다.
용어 "아르알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은, 둘 다 아릴을, 또는 각각 헤테로아릴뿐만 아니라 상기 정의에 따른 알킬 및/또는 헤테로알킬 및/또는 탄소환식 및/또는 헤테로사이클로알킬 고리계를 포함하는 기를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "아릴알킬"은 위에서 정의된 알킬기에 부착된 위에서 정의된 바와 같은 아릴기를 지칭한다. 아릴알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자인 알킬기를 통해 모 모이어티(parent moiety)에 부착된다. 아릴알킬기 내의 아릴기는 위에서 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "헤테로환"은 적어도 1개의 헤테로원자, 예컨대, N, O 또는 S를 함유하고, 방향족(헤테로아릴) 또는 비-방향족일 수 있는 환식 기를 지칭한다. 따라서, 헤테로아릴 모이어티는 사용되는 문맥에 따라 헤테로환의 정의 하에 포함된다. 예시적인 헤테로아릴기는 본 명세서의 위에서 기술되어 있다.
예시적인 헤테로환식은, 특히 아제티딘일, 벤즈이미다졸릴, 1,4- 벤조다이옥산일, 1,3-벤조다이옥솔릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티엔일, 다이하이드로이미다졸릴, 다이하이드로피란일, 다이하이드로퓨란일, 다이옥산일, 다이옥솔란일, 에틸렌유레아, 1,3-다이옥솔란, 1,3-다이옥산, 1,4-다이옥산, 퓨릴, 호모피페리딘일, 이미다졸릴, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 인돌린일, 인돌릴, 아이소퀴놀린일, 아이소티아졸리딘일, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸리딘일, 아이소옥사졸릴, 몰폴린일, 나프티리딘일, 옥사졸리딘일, 옥사졸릴, 피리돈, 2-피롤리돈, 피리딘, 피페라진일, N-메틸피페라진일, 피페리딘일, 프탈이미드, 석신이미드, 피라진일, 피라졸린일, 피리딜, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 피롤릴, 퀴놀린일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퀴놀린, 티아졸리딘일, 티아졸릴, 티엔일, 테트라하이드로티오펜, 옥산, 옥세탄일, 옥사티올란일, 티안을 포함한다.
헤테로환식 기는 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 치환된 사이클로알켄일, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 사이아노, 할로겐, 하이드록실, 케토, 티오케토, 카복시, 카복시알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로환식, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 나이트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, 옥소(=O) 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 헤테로환식기는 단일 고리 또는 다수의 축합 고리를 가질 수 있다. 질소 헤테로환 및 헤테로아릴의 예는, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 아이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 아이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테린, 카바졸, 카볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 아이소티아졸, 페나진, 아이소옥사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 몰폴리노, 피페리딘일, 테트라하이드로퓨란일 등뿐만 아니라, N-알콕시-질소 함유 헤테로환을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 용어 "헤테로환식"은 또한 임의의 헤테로환식 고리가 벤젠 고리 또는 사이클로헥산 고리 또는 다른 헤테로환식 고리(예컨대, 인돌릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등)에 접합되는 이환식기를 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 단환식 또는 다환식 알킬기 또는 사이클로알칸으로부터 유래된 1가 기, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 고리 내에 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 포화 단환식 탄화수소기를 의미할 수 있지만, 여하튼 이들로 제한되지 않는다. 용어 "치환된 사이클로알킬"은 단환식 또는 다환식 알킬기 및 1개 이상의 치환체, 예를 들어, 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 카빌옥시, 카빌머캅토, 아릴, 나이트로, 머캅토 또는 설포로 치환된 것을 의미할 수 있지만 여하튼 이들로 제한되지 않는 반면, 이들 포괄적인 치환체기는 이 범례에 정의된 바와 같은 상응하는 기의 정의와 동일한 의미를 갖는다.
"헤테로사이클로알킬"은, 환식 구조 중의 적어도 하나의 고리 탄소가 N, O, S 또는 P로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체되는 단환식 또는 다환식 알킬기를 지칭한다. "치환된 헤테로사이클로알킬"은 단환식 또는 다환식 알킬기를 지칭하며, 이때 환식 구조의 적어도 1개의 고리 탄소 원자는 N, O, S 또는 P로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, 이러한 기는 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 카빌옥시, 카빌머캅토, 아릴, 나이트로, 머캅토 또는 설포로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체를 함유하는 한편, 이들 포괄적인 치환체기는 이 범례에서 정의된 바와 같은 대응하는 기의 정의와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "하이드로카빌"은 탄소 및 수소를 함유하고 완전 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있고 아릴기, 알킬기, 알켄일기 및 알킨일기를 포함하는 화합물을 의미한다.
용어 "독립적으로"는, 독립적으로 적용되는 변수가 용도에 따라 독립적으로 달라지는 것을 나타내기 위하여 본 명세서에서 사용된다.
용어 "저급 알킬"은 메틸, 에틸 또는 프로필을 지칭한다.
용어 "저급 알콕시"는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시를 지칭한다.
본 명세서에 기재된 실시형태 중 어느 하나에 있어서, W, X, Y, Z, G, G', R, R', R", Q1-Q4, A 및 Rn은 독립적으로 링커 및/또는 1개 이상의 PTM, ULM, ILM 또는 ILM'기에 부착되는 링커에 공유 결합될 수 있다.
예시적인 MLM
소정의 추가의 실시형태에 있어서, 이작용성 화합물 중 MLM은 화학적 모이어티, 예컨대, 치환된 이미다졸린, 치환된 스피로-인돌리논, 치환된 피롤리딘, 치환된 피페리디논, 치환된 몰폴리논, 치환된 피롤로피리미딘, 치환된 이미다졸로피리딘, 치환된 티아졸로이미다졸린, 치환된 피롤로피롤리디논, 및 치환된 아이소퀴놀리논을 포함한다.
추가의 실시형태에 있어서, MLM은 시스- 또는 트랜스-입체배좌로서 위치된 인접한 비스-아릴 치환과 함께 위에서 언급된 코어 구조를 포함한다.
더욱 추가의 실시형태에 있어서, MLM은 RG7112, RG7388, SAR405838, AMG-232, AM-7209, DS-5272, MK-8242, 및 NVP-CGM-097, 및 이들의 유사체 또는 유도체에서와 같은 구조적 특징의 일부를 포함한다.
소정의 바람직한 실시형태에 있어서, MLM은 화학식 (A-1)로 표시되는 치환된 이미다졸린, 또는 화학식 (A-2)로 표시되는 티아졸로이미다졸린, 또는 화학식 (A-3)으로 표시되는 스피로 인돌리논, 또는 화학식 (A-4)로 표시되는 피롤리딘, 또는 화학식 (A-5)로 표시되는 피페리디논/몰폴린, 또는 화학식 (A-6)으로 표시되는 아이소퀴놀리논, 또는 화학식 (A-7)로 표시되는 피롤로피리미딘/이미다졸로피리딘, 또는 화학식 (A-8)로 표시되는 피롤로피롤리디논/이미다졸로피롤리디논의 유도체이다.
상기 화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8)에서,
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 X는 탄소, 산소, 황, 설폭사이드, 설폰 및 N-Ra로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra는 독립적으로 H, 또는 탄소수 1 내지 6개를 갖는 알킬기이고;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 Y 및 Z는 독립적으로 탄소 또는 질소이고;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 A, A' 및 A"은 독립적으로 C, N, O 또는 S로부터 선택되고, 또한 접합된 이환식 고리, 또는 6,5- 및 5,5-접합된 방향족 이환식 기를 형성하는 1 또는 2개의 원자일 수 있고;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 R1, R2는 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴기, 황 또는 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는, 단환식 또는 이환식일 수 있거나, 또는
할로겐, -CN, C1 내지 C6 알킬기, C3 내지 C6 사이클로알킬, -OH, 1 내지 6개의 탄소를 갖는 알콕시, 1 내지 6개의 탄소를 갖는, 플루오린 치환된 알콕시, 1 내지 6개의 탄소를 갖는 설폭사이드, 1 내지 6개의 탄소를 갖는 설폰, 2 내지 6개의 탄소를 갖는 케톤, 2 내지 6개의 탄소를 갖는 아마이드, 및 2 내지 6개의 탄소를 갖는 다이알킬 아민으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있으며;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 R3, R4는 독립적으로 H, 메틸 및 C1 내지 C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 R5는 아릴 또는 헤테로아릴기, 황 또는 질소로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 단환식 또는 이환식일 수 있거나, 또는
할로겐, -CN, C1 내지 C6 알킬기, C3 내지 C6 사이클로알킬, -OH, 1 내지 6개의 탄소를 갖는 알콕시, 1 내지 6개의 탄소를 갖는, 플루오린 치환된 알콕시, 1 내지 6개의 탄소를 갖는 설폭사이드, 1 내지 6개의 탄소를 갖는 설폰, 2 내지 6개의 탄소를 갖는 케톤, 2 내지 6개의 탄소를 갖는 아마이드, 2 내지 6개의 탄소를 갖는 다이알킬 아민, 알킬 에터(C2 내지 C6), 알킬 케톤(C3 내지 C6), 몰폴린일, 알킬 에스터 (C3 내지 C6), 알킬 사이아나이드(C3 내지 C6)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환되고;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 R6은 H 또는 -C(=O)Rb이되, 여기서
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 Rb는 알킬, 사이클로알킬, 모노-, 다이- 또는 트라이-치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 4-몰폴린일, 1-(3-옥소피페라진일), 1-피페리딘일, 4-N-Rc-몰폴린일, 4-Rc-1-피페리딘일 및 3-Rc-1-피페리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 Rc는 알킬, 플루오린 치환된 알킬, 사이아노 알킬, 하이드록실-치환된 알킬, 사이클로알킬, 알콕시알킬, 아마이드 알킬, 알킬 설폰, 알킬 설폭사이드, 알킬 아마이드, 아릴, 헤테로아릴, 모노-, 비스- 및 트라이-치환된 아릴 또는 헤테로아릴, CH2CH2Rd 및 CH2CH2CH2Rd로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 Rd는 알콕시, 알킬 설폰, 알킬 설폭사이드, N-치환된 카복스아마이드, -NHC(O)-알킬, -NH-SO2-알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 R7은 H, C1 내지 C6 알킬, 환식 알킬, 플루오린 치환된 알킬, 사이아노 치환된 알킬, 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 아릴, 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴 또는 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 R8은 -Re-C(O)-Rf, -Re-알콕시, -Re-아릴, -Re-헤테로아릴, 및 -Re-C(O)-Rf-C(O)-Rg로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서,
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 Re는 1 내지 6개의 탄소를 가진 알킬렌, 또는 결합이고;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 Rf는 치환된 4- 내지 7-원 헤테로환이고;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 Rg는 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 및 4- 내지 7-원 헤테로환으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 R9는 화학식 (A-3)에서의 접합된 이환식 방향족 고리 상의 모노-, 비스- 또는 트라이-치환체로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 치환체는 독립적으로 할로겐, 알켄, 알킨, 알킬(Cl 또는 F로 치환 또는 비치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 R10은 아릴 또는 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되되, 헤테로아릴기는 황 또는 질소와 같은 1 또는 2개의 헤테로원자를 하유할 수 있고, 아릴 또는 헤테로아릴기는 단환식 또는 이환식일 수 있고, 아릴 또는 헤테로아릴기는 할로겐, F, Cl, -CN, 알켄, 알킨, C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 사이클로알킬, -OH, 1 내지 6개의 탄소를 갖는 알콕시, 1 내지 6개의 탄소를 갖는, 플루오린 치환된 알콕시, 1 내지 6개의 탄소를 갖는 설폭사이드, 1 내지 6개의 탄소를 갖는 설폰, 2 내지 6개의 탄소를 갖는 케톤을 포함하는 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있고;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 R11은 -C(O)-N(Rh)(Ri)이되, 여기서 Rh 및 Ri는, 하기:
H; 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1 내지 C6 알킬; 알콕시 치환된 알킬; 모노- 및 다이-하이드록시 치환된 알킬(예컨대, C3 내지 C6), 설폰 치환된 알킬; 선택적으로 치환된 아릴; 선택적으로 치환된 헤테로아릴; 모노-, 비스- 또는 트라이-치환된 아릴 또는 헤테로아릴; 페닐-4-카복실산; 치환된 페닐-4-카복실산, 알킬 카복실산; 선택적으로 치환된 헤테로아릴 카복실산; 알킬 카복실산; 플루오린 치환된 알킬 카복실산; 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 3-하이드록시사이클로부탄, 4-하이드록시사이클로헥산, 아릴 치환된 사이클로알킬; 헤테로아릴 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Rh와 Ri는 함께 취해져서 고리를 형성하고;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 R12 및 R13은 독립적으로 H, 저급 알킬(C1 내지 C6), 저급 알켄일(C2 내지 C6), 저급 알킨일(C2 내지 C6), 사이클로알킬(4, 5 및 6-원 고리), 치환된 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 치환된 사이클로알켄일, 5- 및 6-원 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, R12와 R13은 연결되어 고리 상에 치환을 갖거나 또는 갖지 않는 5- 및 6-원 고리를 형성할 수 있고;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 R14는 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로환, 치환된 헤테로환, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알켄일 및 치환된 사이클로알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 R15는 CN이고;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 R16은 1개 또는 다수의 수소가 플루오린으로 대체된 C1-6 알킬, C1-6 사이클로알킬, C2-6 알켄일, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬, 1개의 CH2가 S(=O), -S, 또는 -S(=O)2로 대체된 알킬 또는 사이클로알킬, 말단 CH3가 S(=O)2N(알킬)(알킬), -C(=O)N(알킬)(알킬), -N(알킬)S(=O)2(알킬), -C(=O)2(알킬), -O(알킬), C1-6 알킬로 대체된 알킬 또는 사이클로알킬, 또는 수소가 하이드록실기, 선택적으로 -(C=0)-기를 함유하는 3 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬, 또는 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴기로 대체된 알킬-사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴기는 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기는 할로겐, C1-6 알킬기, 하이드록실화된 C1-6 알킬, 티오에터, 에터, 설폰, 설폭사이드, 플루오린 치환된 에터 또는 사이아노기를 함유하는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있고;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 R17은 (CH2)nC(O)NRkRl,군으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 Rk 및 Rl은 독립적으로 H, C1-6 알킬, 하이드록실화된 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 알킬, 1개 또는 다수의 수소가 플루오린으로 대체된 C1-6 알킬, 1개의 탄소가 S(O), S(O)(O)로 대체된 C1-6 알킬, 1개 또는 다수의 수소가 플루오린으로 대체된 C1-6 알콕시알킬, 수소가 사이아노기로 대체된 C1-6 알킬, 5 및 6원 아릴 또는 헤테로아릴, 1 내지 6개의 탄소를 함유하는 알킬기를 갖는 알킬 아릴, 및 1 내지 6개의 탄소를 함유하는 알킬 헤테로아릴로부터 선택되고, 아릴 또는 헤테로아릴기는 더 치환될 수 있고;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 R18는 치환된 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 사이클로알킬이며, 치환체는 바람직하게는 -N(C1-4 알킬)(사이클로알킬), -N(C1-4 알킬)알킬-사이클로알킬, 및 -N(C1-4 알킬)[(알킬)-(헤테로환-치환된)-사이클로알킬]로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 R19는 아릴, 헤테로아릴, 이환식 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 아릴 또는 헤테로아릴기는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 사이클로알킬, CF3, F, CN, 알킨, 알킬 설폰으로 치환될 수 있고, 할로겐 치환은 모노-, 비스- 또는 트라이-치환될 수 있고;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 R20 및 R21은 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, 하이드록실화된 C1-6 알콕시, 및 플루오린 치환된 C1-6 알콕시로부터 선택되되, 여기서 R20 및 R21은, 추가로 치환될 수 있는 5, 6 및 7-원 환식 또는 헤테로환식 고리를 형성하도록 추가로 연결될 수 있고;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 R22는 H, C1-6 알킬, C1-6 사이클로알킬, 카복실산, 카복실산 에스터, 아마이드, 리버스(reverse amide) 아마이드, 설폰아마이드, 리버스 설폰아마이드, N-아실 유레아, 질소-함유 5-원 헤테로환으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 5-원 헤테로환은 C1-6 알킬, 알콕시, 플루오린-치환된 알킬, CN 및 알킬설폰으로 추가로 치환될 수 있고;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 R23은 아릴, 헤테로아릴, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-알킬, -O-알킬-사이클로알킬, -NH-알킬, -NH-알킬-사이클로알킬, -N(H)-아릴, -N(H)-헤테로아릴, -N(알킬)-아릴, -N(알킬)-헤테로아릴로부터 선택되되, 아릴 또는 헤테로아릴기는 할로겐, C1-6 알킬, 하이드록실화된 C1-6 알킬, 사이클로알킬, 플루오린-치환된 C1-6 알킬, CN, 알콕시, 알킬 설폰, 아마이드 및 설폰아마이드로 치환될 수 있고;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 R24는 -CH2-(C1-6 알킬), -CH2-사이클로알킬, -CH2-아릴, CH2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 할로겐, 알콕시, 하이드록실화 알킬, 사이아노-치환된 알킬, 사이클로알킬 및 치환된 사이클로알킬로 치환될 수 있고;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 R25는 C1-6 알킬, C1-6 알킬-사이클로알킬, 알콕시-치환된 알킬, 하이드록실화 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 5, 6 및 7-원 질소-함유 포화 헤테로환, 5,6-접합된 및 6,6-접합된 질소-함유 포화 헤테로환으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 포화 헤테로환은 C1-6 알킬, 플루오린-치환된 C1-6 알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴기로 치환될 수 있고;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 R26은 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 알킬 또는 사이클로알킬은 -OH, 알콕시, 플루오린-치환된 알콕시, 플루오린-치환된 알킬, -NH2, -NH-알킬, NH-C(O)알킬, -NH-S(O)2-알킬, 및 -S(O)2-알킬로 치환될 수 있고;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 R27은 아릴, 헤테로아릴, 이환식 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴기는 C1-6 알킬, 알콕시, NH2, NH-알킬, 할로겐 또는 -CN으로 치환될 수 있고, 치환체는 독립적으로 모노-, 비스- 및 트라이-치환일 수 있으며;
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 R28는 아릴, 5 및 6-원 헤테로아릴, 이환식 헤테로아릴, 사이클로알킬, 포화 헤테로환, 예컨대, 피페리딘, 피페리디논, 테트라하이드로피란, N-아실-피페리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 사이클로알킬, 포화 헤테로환, 아릴 또는 헤테로아릴은 -OH, 알콕시, 모노-, 비스- 또는 트라이-치환체(할로겐, -CN, 알킬 설폰, 및 플루오린 치환된 알킬기를 포함함)로 추가로 치환될 수 있으며; 그리고
화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 R1"은 H, 알킬, 아릴 치환된 알킬, 알콕시 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴-치환된 사이클로알킬 및 알콕시 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 (A-1) 내지 화학식 (A-8) 중 Rf 및 Rg에서의 헤테로환은 치환된 피롤리딘, 치환된 피페리딘, 치환된 피페리진이다.
보다 구체적으로, MLM의 비제한적인 예는 하기에 도시된 것들뿐만 아니라, 하기의 분자에 도시된 상이한 특징부 중 1개 이상의 조합으로부터 발생하는 '하이브리드' 분자를 포함한다.
화학식 A-1 내지 A-8 중 MLM을 사용해서, 다음의 PROTAC는 분해를 위하여 특정 단백질을 표적화하기 위하여 제조될 수 있으며, 여기서 "L"은 연결부(즉, 링커기)이고, "PTM"은 표적 단백질에 결합하는 리간드이다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명의 기재는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 포함하는 이작용성 분자를 제공한다:
식 중, X, Ra, Y, Z, A, A', A", R1, R2, R3, R4, R5, R6, Rb, Rc, Rd, R7, Re, Rf, Rg, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, Rk, Rl, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28 및 R1"은 화학식 (A-1) 내지 (A-8)에 관하여 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명의 기재는 다음의 구조를 갖는 이작용성 또는 키메라 분자를 제공한다: PTM-L-MLM, 여기서 PTM은 L에 의해 MLM에 커플링된 단백질 표적 결합 모이어티이고, L은 결합(즉, 존재하지 않음) 또는 화학적 링커이다. 소정의 실시형태에 있어서, MLM은 A-1-1, A-1-2, A-1-3 및 A-1-4로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는다:
여기서,
화학식 A-1-1 내지 A-1-4(즉, A-1-1, A-1-2, A-1-3 및 A-1-4) 중 R1' 및 R2'은 독립적으로 F, Cl, Br, I, 아세틸렌, CN, CF3 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3'은 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CH2OCH3 및 -OCH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 A-1-1 내지 A-1-4 중 R4'은 H, 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3, -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -사이클로프로필, -CN, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)2CH2OCH2CH3, -C(CH3)2CH2OCH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OCH2CH3, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2C(O)CH3, -C(CH3)2C(O)NHCH3, -C(CH3)2C(O)N(CH3)2, -SCH3, -SCH2CH3, -S(O)2CH3, -S(O2)CH2CH3, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, 피롤리딘일 및 4-몰폴린일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 A-1-1 내지 A-1-4 중 R5'은 할로겐, -사이클로프로필, -S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH3, 1-피롤리딘일, -NH2, -N(CH3)2 및 -NHC(CH3)3로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
화학식 A-1-1 내지 A-1-4 중 R6'은 이하에 제시된 구조로부터 선택되고, 여기서 링커 연결점은 "*"로 표시된다.
링커 부착점으로서의 R6' 이외에, R4'은 또한 링커 부착 위치로서 제공될 수 있다. R4'가 링커 연결 부위인 경우, 링커는 위에서 나타낸 R4'기의 말단 원자에 연결될 것이다.
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 A-1-1 내지 A-1-4의 링커 연결 위치는 R4' 또는 R6' 또는 둘 다 중 적어도 하나이다.
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 A-1-1 내지 A-1-4 중 R6'은 독립적으로 H,
로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 "*"는 링커의 부착점을 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 A-4-1 내지 A-4-6 중 링커는 R1', R2', R3', R4', R5', R6', 또는 이들의 조합 중 적어도 하나에 부착된다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명의 기재는 구조: PTM-L-MLM를 갖는 이작용성 또는 키메라 분자를 제공하되, 여기서 PTM은 L에 의해 MLM에 커플링된 단백질 표적 결합 모이어티이고, L은 결합(즉, 존재하지 않음) 또는 화학적 링커이다. 소정의 실시형태에 있어서, MLM은 A-4-1, A-4-2, A-4-3, A-4-4, A-4-5 및 A-4-6으로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는다:
여기서,
화학식 A-4-1 내지 A-4-6(즉, A-4-1, A-4-2, A-4-3, A-4-4, A-4-5 및 A-4-6) 중 R7'은 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3, 4개)의 할로겐이고;
화학식 A-4-1 내지 A-4-6 중 R8'은 H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, 에틸닐, 사이클로프로필, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 비닐, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, -OH, 다른 C1-6 알킬, 다른 C1-6 알켄일, 및 C1-6 알킨일(모노-, 다이- 또는 트라이-치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개의 기)이고;
화학식 A-4-1 내지 A-4-6 중 R9'는 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알켄일, 및 치환된 사이클로알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 A-4-1 내지 A-4-6 중 Z는 H, -OCH3, -OCH2CH3 및 할로겐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 A-4-1 내지 A-4-6 중 R10' 및 R11'은 각각 독립적으로 H, (CH2)n-R', (CH2)n-NR'R", (CH2)n-NR'COR", (CH2)n-NR'SO2R", (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR', (CH)n-CONR'R", (CH2)n-OR', (CH2)n-SR', (CH2)n-SOR', (CH2)n-CH(OH)-R', (CH2)n-COR', (CH2)n-SO2R', (CH2)n-SONR'R", (CH2)n-SO2NR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR", (CH2CH2O)m(CH2)n-NR'SO2R", (CH2CH2O)m(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m(CH2)n-COOR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R', (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)nR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R", 아릴-(CH2)n-COOH 및 헤테로아릴-알킬-CO-알킬-NR'R"m으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 알킬은 OR', 및 헤테로아릴-(CH2)n-헤테로환으로 치환될 수 있으며, 여기서 헤테로환은 선택적으로 알킬, 하이드록실, COOR' 및 COR'으로 치환될 수 있고; R' 및 R"은 H, 알킬, 할로겐으로 치환된 알킬, 하이드록실, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, 옥소, 카복시, 사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
m, n 및 p는 독립적으로 0 내지 6이고;
화학식 A-4-1 내지 A-4-6 중 R12'은 -O-(알킬), -O-(알킬)-알콕시, -C(O)-(알킬), -C(OH)-알킬-알콕시, -C(O)-NH-(알킬), -C(O)-N-(알킬)2, -S(O)-(알킬), S(O)2-(알킬), -C(O)-(환식 아민), 및 -O-아릴-(알킬), -O-아릴-(알콕시)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 A-4-1 내지 A-4-6 중 R1"은 H, 알킬, 아릴 치환된 알킬, 알콕시 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴-치환된 사이클로알킬 및 알콕시 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 양상 또는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 알킬, 알콕시 등은 저급 알킬 또는 저급 알콕시일 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 A-4-1 내지 A-4-6의 링커 연결 위치는 Z, R8', R9', R10', R11", R12" 또는 R1" 중 적어도 하나이다.
A-1-1 내지 A-1-4, A-4-1 내지 A-4-6에서 제시된 바와 같은 키메라 분자를 설계하는데 사용되는 방법은 화학식 A-2, A-3, A-5, A-6, A-7 및 A-8을 이용하여 MLM에 적용할 수 있으며, 여기서 MLM 내의 용매 노출 영역은 PROTAC를 구축하도록 표적 단백질 리간드 "PTM"에 부착될 링커 "L"에 연결될 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, MLM은 하기로부터 선택된다:
및
예시적인 MDM2 결합 모이어티는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:
1. 이하에 기재된 바와 같은 화합물인 뉴틀린-3, 뉴틀린-2 및 뉴틀린-1(유도체화됨)를 비롯하여 (또는 부가적으로) 문헌[Vassilev, et al., In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCE vol:303, pag:844-848 (2004), 및 Schneekloth, et al., Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5904-5908]에서 확인된 HDM2/MDM2 저해제뿐만 아니라 이들의 유도체 및 유사체:
(링커기 L 또는 -(L-MLM)기가, 예를 들어, 메톡시기에서 또는 하이드록실기로서 부착된 경우 유도체화됨);
(링커기 L 또는 -(L-MLM)기가, 예를 들어, 메톡시기에서 또는 하이드록실기로서 부착된 경우 유도체화됨);
(링커기 L 또는 -(L-MLM)기가, 예를 들어, 메톡시기에서 또는 하이드록실기로서 부착된 경우 유도체화됨); 및
2. 트랜스-4-아이오도-4'-보라닐-칼콘
(링커기 L 또는 링커기 L 또는 -(L-MLM)기가, 예를 들어, 하이드록시기를 통해서 부착된 경우 유도체화됨).
예시적인 CLM
네오-이미드 화합물
일 양상에 있어서, 본 발명의 기재는 세레블론을 결합 및/또는 저해하는데 유용한 화합물을 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 화합물은 하기 화학 구조로 이루어진 군으로부터 선택된다:
여기서,
화학식 (a) 내지 (f) 중 W는 독립적으로 CH2, CHR, C=O, SO2, NH 및 N-알킬의 군으로부터 선택되고;
화학식 (a) 내지 (f) 중 X는 독립적으로 O, S 및 H2의 군으로부터 선택되고
화학식 (a) 내지 (f) 중 Y는 독립적으로 CH2, -C=CR', NH, N-알킬, N-아릴, N-헤트아릴, N-사이클로알킬, N-헤테로사이클릴, O 및 S의 군으로부터 선택되고;
화학식 (a) 내지 (f) 중 Z는 독립적으로, X와 Z가 둘 다 H2일 수 없다는 점을 제외하고, O 및 S 또는 H2의 군으로부터 선택되고;
화학식 (a) 내지 (f) 중 G 및 G'은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, OH, R'OCOOR, R'OCONRR", R'으로 선택적으로 치환된 CH2-헤테로사이클릴, 및 R'으로 선택적으로 치환된 벤질의 군으로부터 선택되고;
화학식 (a) 내지 (f) 중 Q1 내지 Q4는 R', N 또는 N-옥사이드로부터 독립적으로 선택된 기로 치환된 탄소 C를 나타내고;
화학식 (a) 내지 (f) 중 A는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, Cl 및 F의 군으로부터 선택되고;
화학식 (a) 내지 (f) 중 R은 -CONR'R", -OR', -NR'R", -SR', -SO2R', -SO2NR'R", -CR'R"-, -CR'NR'R"-, (-CR'O)n'R", -아릴, -헤트아릴, -선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, -사이클로알킬, -헤테로사이클릴, -P(O)(OR')R", -P(O)R'R", -OP(O)(OR')R", -OP(O)R'R", -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR'SO2NR'R", -NR'CONR'R", -CONR'COR", -NR'C(=N-CN)NR'R", -C(=N-CN)NR'R", -NR'C(=N-CN)R", -NR'C(=C-NO2)NR'R", -SO2NR'COR", -NO2, -CO2R', -C(C=N-OR')R", -CR'=CR'R", -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R", -SF5 및 -OCF3를 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며;
화학식 (a) 내지 (f) 중 R' 및 R"은 독립적으로 결합, H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환식, -C(=O)R, 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
화학식 (a) 내지 (f) 중 n'은 1 내지 10의 정수(예컨대, 1-4, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10)이고;
화학식 (a) 내지 (f) 중 는 입체특이적((R) 또는 (S)) 또는 비-입체특이적일 수 있는 결합을 나타내고; 그리고
화학식 (a) 내지 (f) 중 Rn은 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 작용기 또는 원자, 예를 들어, O, OH, N, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -알킬-아릴(예컨대, C1-C6 알킬, C4-C7 아릴, 또는 이들의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 -알킬-아릴), 아릴(예컨대, C5-C7 아릴), 아민, 아마이드 또는 카복시를 포함한다.
예시적인 CLM
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, CLM은 하기의 군으로부터 선택된 화학 구조를 포함한다:
여기서,
화학식 (a) 내지 (f) 중 W는 독립적으로 CH2, CHR, C=O, SO2, NH 및 N-알킬의 군으로부터 선택되고;
화학식 (a) 내지 (f) 중 X는 독립적으로 O, S 및 H2의 군으로부터 선택되고;
화학식 (a) 내지 (f) 중 Y는 독립적으로 CH2, -C=CR', NH, N-알킬, N-아릴, N-헤트아릴, N-사이클로알킬, N-헤테로사이클릴, O 및 S의 군으로부터 선택되고;
화학식 (a) 내지 (f) 중 Z는, 독립적으로 X와 Z가 둘 다 H2일 수 없다는 점을 제외하고 O 및 S 또는 H2의 군으로부터 선택되고;
화학식 (a) 내지 (f) 중 G 및 G'은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, OH, R'OCOOR, R'OCONRR", R'으로 선택적으로 치환된 CH2-헤테로사이클릴, 및 R'으로 선택적으로 치환된 벤질의 군으로부터 선택되고;
화학식 (a) 내지 (f) 중 Q1 내지 Q4는 R', N 또는 N-옥사이드로부터 독립적으로 선택된 기로 치환된 탄소 C를 나타내고;
화학식 (a) 내지 (f) 중 A는 독립적으로 H, 알킬(선형, 분지형, 선택적으로 치환된), 사이클로알킬, Cl 및 F의 군으로부터 선택되고;
화학식 (a) 내지 (f) 중 R은 -CONR'R", -OR', -NR'R", -SR', -SO2R', -SO2NR'R", -CR'R"-, -CR'NR'R"-, (-CR'O)n'R", -아릴, -헤트아릴, -알킬, -사이클로알킬, -헤테로사이클릴, -P(O)(OR')R", -P(O)R'R", -OP(O)(OR')R", -OP(O)R'R", -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR'SO2NR'R", -NR'CONR'R", -CONR'COR", -NR'C(=N-CN)NR'R", -C(=N-CN)NR'R", -NR'C(=N-CN)R", -NR'C(=C-NO2)NR'R", -SO2NR'COR", -NO2, -CO2R', -C(C=N-OR')R", -CR'=CR'R", -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R", -SF5 및 -OCF3를 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며;
화학식 (a) 내지 (f) 중 R' 및 R"은 독립적으로 결합, H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환식, -C(=O)R, 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
화학식 (a) 내지 (f) 중 n은 1 내지 10의 정수(예컨대, 1-4, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10)이고;
화학식 (a) 내지 (f) 중 는 입체특이적((R) 또는 (S)) 또는 비-입체특이적일 수 있는 결합을 나타내고; 그리고
화학식 (a) 내지 (f) 중 Rn은 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 작용기 또는 원자, 예를 들어, O, OH, N, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -알킬-아릴(예컨대, C1-C6 알킬, C4-C7 아릴, 또는 이들의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 -알킬-아릴), 아릴(예컨대, C5-C7 아릴), 아민, 아마이드 또는 카복시를 포함하고, 선택적으로, 이들 중 하나는 PTM, 화학적 링커기 (L), ULM, CLM(또는 CLM') 또는 이들의 조합에 공유 결합하도록 변형된다.
본 명세서에 기재된 소정의 실시형태에 있어서, CLM 또는 ULM은 하기의 기로부터 선택된 화학 구조를 포함한다:
여기서
화학식 (g) 중 W는 독립적으로 CH2, C=O, NH 및 N-알킬의 군으로부터 선택되고;
화학식 (g) 중 R은 H, 메틸, 또는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬(예컨대, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬)로부터 선택되고;
화학식 (g) 중 는 입체특이적((R) 또는 (S)) 또는 비-입체특이적일 수 있는 결합을 나타내고; 그리고
화학식 (g) 중 Rn은 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 작용기 또는 원자, 예를 들어, O, OH, N, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -알킬-아릴(예컨대, C1-C6 알킬, C4-C7 아릴, 또는 이들의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 -알킬-아릴), 아릴(예컨대, C5-C7 아릴), 아민, 아마이드 또는 카복시를 포함하고, 선택적으로, 이들 중 하나는 PTM, 화학적 링커기 (L), ULM, CLM(또는 CLM') 또는 이들의 조합에 공유 결합하도록 변형된다.
본 명세서에 기재된 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (a) 내지 (g) 중 W, X, Y, Z, G, G', R, R', R", Q1-Q4, A 및 Rn은 독립적으로 링커 및/또는 1개 이상의 PTM, ULM, CLM 또는 CLM'기에 부착되는 링커에 공유 결합될 수 있다.
본 명세서에 기재된 양상 또는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, Rn은 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 작용기 또는 원자, 예를 들어, O, OH, N, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -알킬-아릴(예컨대, C1-C6 알킬, C4-C7 아릴, 또는 이들의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 -알킬-아릴), 아릴(예컨대, C5-C7 아릴), 아민, 아마이드 또는 카복시를 포함하고, 선택적으로, 이들 중 하나는 PTM, 화학적 링커기 (L), ULM, CLM(또는 CLM') 또는 이들의 조합에 공유 결합하도록 변형된다.
본 명세서에 기재된 양상 또는 실시형태 중 임의의 것에 있어서, Rn은 1 내지 4개의 작용기 또는 원자, 예를 들어, O, OH, N, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 아민, 아마이드 또는 카복시를 포함하고, 선택적으로, 이들 중 하나는 PTM, 화학적 링커기 (L), ULM, CLM(또는 CLM') 또는 이들의 조합에 공유 결합하도록 변형된다.
보다 구체적으로, CLM의 비제한적인 예는 하기에 도시된 것들뿐만 아니라, 하기의 분자에 도시된 상이한 특징부 중 1개 이상의 조합으로부터 발생하는 "하이브리드" 분자를 포함한다:
.
본 명세서에 기재된 화합물 중 임의의 것에 있어서, CLM은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 구조를 포함한다:
여기서,
W는 독립적으로 CH2, CHR, C=O, SO2, NH 및 N-알킬로부터 선택되고;
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5는 각각 독립적으로 R', N 또는 N-옥사이드로부터 독립적으로 선택된 기로 치환된 탄소 C 또는 N을 나타내고;
R1은 존재하지 않거나, H, OH, CN, C1-C3 알킬, C=O로부터 선택되고;
R2는 존재하지 않거나, H, OH, CN, C1-C3 알킬, CHF2, CF3, CHO, C(=O)NH2의 군으로부터 선택되고;
R3은 H, 알킬(예컨대, C1-C6 또는 C1-C3 알킬), 치환된 알킬(예컨대, 치환된 C1-C6 또는 C1-C3 알킬), 알콕시(예컨대, C1-C6 또는 C1-C3 알콕실), 치환된 알콕시(예컨대, 치환된 C1-C6 또는 C1-C3 알콕실)로부터 선택되고;
R4는 H, 알킬, 치환된 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C(=O)R', CN, OH, CF3이고;
X는 C, CH, C=O 또는 N이고;
X1은 C=O, N, CH 또는 CH2이고;
R'은 H, 할로겐, 아민, 알킬(예컨대, C1-C3 알킬), 치환된 알킬(예컨대, 치환된 C1-C3 알킬), 알콕시(예컨대, C1-C3 알콕실), 치환된 알콕시(예컨대, 치환된 C1-C3 알콕실), NR2R3, C(=O)OR2, 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
n은 0 내지 4이고;
은 단일 또는 이중 결합이고; 그리고
CLM은 PTM, 화학적 링커기 (L), ULM, CLM(또는 CLM') 또는 이들의 조합에 공유 결합된다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, CLM 또는 CLM'은 R기(예컨대, R, R1, R2, R3, R4 또는 R'), W, X, 또는 Q기(예컨대, Q1, Q2, Q3, Q4 또는 Q5)를 통해서 PTM, 화학적 링커기 (L), ULM, CLM, CLM', 또는 이들의 조합에 공유 결합된다.
본 명세서에 기재된 실시형태 중 어느 하나에 있어서, CLM 또는 CLM'은 W, X, R, R1, R2, R3, R4, R5, R', Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5를 통해서 PTM, 화학적 링커기 (L), ULM, CLM, CLM', 또는 이들의 조합에 공유 결합된다.
본 명세서에 기재된 실시형태 중 어느 하나에 있어서, W, X, R1, R2, R3, R4, R', Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5는 독립적으로 링커 및/또는 1개 이상의 PTM, ULM, ULM', CLM 또는 CLM' 기에 부착된 링커에 공유 결합될 수 있다.
보다 구체적으로, CLM의 비제한적인 예는 하기에 도시된 것들뿐만 아니라, 하기의 분자에 도시된 상이한 특징부 중 1개 이상의 조합으로부터 발생하는 "하이브리드" 분자를 포함한다:
여기서,
W는 독립적으로 CH2, CHR, C=O, SO2, NH 및 N-알킬의 군으로부터 선택되고;
R1은 존재하지 않거나, H, CH, CN, C1-C3 알킬의 군으로부터 선택되고;
R2는 H 또는 C1-C3 알킬이고;
R3은 H, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시로부터 선택되고;
R4는 메틸 또는 에틸이고;
R5는 H 또는 할로이고;
R6은 H 또는 할로이고;
CLM 중 R은 H이고;
R'은 H, 또는 PTM, PTM', 화학적 링커기 (L), ULM, CLM, CLM'에 대한 부착점이고,
Q1 및 Q2는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬로부터 독립적으로 선택된 기로 치환된 C 또는 N이고;
은 단일 또는 이중 결합이고; 그리고
Rn은 작용기 또는 원자를 포함한다.
본 명세서에 기재된 실시형태 중 어느 하나에 있어서, W, R1, R2, Q1, Q2, Q3, Q4 및 Rn은 독립적으로 링커 및/또는 1개 이상의 PTM, ULM, ULM', CLM 또는 CLM'기가 부착된 링커에 공유 결합될 수 있다
본 명세서에 기재된 실시형태 중 어느 하나에 있어서, R1, R2, Q1, Q2, Q3, Q4 및 Rn은 독립적으로 링커 및/또는 1개 이상의 PTM, ULM, ULM', CLM 또는 CLM'기가 부착된 링커에 공유 결합될 수 있다.
본 명세서에 기재된 실시형태 중 어느 하나에 있어서, Q1, Q2, Q3, Q4 및 Rn은 독립적으로 링커 및/또는 1개 이상의 PTM, ULM, ULM', CLM 또는 CLM'기가 부착된 링커에 공유 결합될 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, Rn은 링커기 (L), PTM, ULM, CLM과 동일한 화학 구조를 갖는 제2 CLM, CLM', 제2 링커, 또는 이들의 임의의 다수 또는 조합에 공유 연결되도록 변형된다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, CLM은 하기로부터 선택된다:
여기서 R'은 할로겐이고 R1은 본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 기재된 바와 같다.
소정의 경우에, "CLM"은 세레블론 E3 리가제에 결합하는 이미드일 수 있다. 이들 이미드 및 링커 부착점은 하기 구조일 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다:
.
예시적인 VLM
본 명세서에 기재된 화합물의 소정의 실시형태에 있어서, ULM은 VLM이고 하기 기 ULM-a로부터 선택된 화학 구조를 포함한다:
식 중,
적어도 하나의 PTM, 또 다른 ULM 또는 VLM 또는 MLM 또는 ILM 또는 (ULM-aULM' 또는 VLM' 또는 CLM' 또는 ILM' 또는 MLM'), 또는 적어도 하나의 PTM, ULM' 또는 VLM' 또는 CLM' 또는 ILM' 또는 MLM'을 링커의 타단부에 커플링시키는 화학적 링커 모이어티의 부착부를 나타내고;
화학식 ULM-a 중 X1, X2는 각각 독립적으로 결합, O, NRY3, CRY3RY4, C=O, C=S, SO 및 SO2의 군으로부터 선택되고;
화학식 ULM-a 중 RY3, RY4는, 각각 독립적으로, H, 1개 이상의 할로로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬, 선택적으로 치환된(예컨대, 0 내지 3개의 RP기로 선택적으로 치환된) C1-6 알콕실의 군으로부터 선택되고;
화학식 ULM-a 중 RP는, 각각 독립적으로 H, 할로, -OH, C1-3 알킬, C=O의 기로부터 각각 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기이고;
화학식 ULM-a 중 W3은 선택적으로 치환된 T, 선택적으로 치환된 -T-N(R1aR1b)X3, 선택적으로 치환된 -T-N(R1aR1b), 선택적으로 치환된 -T-아릴, 선택적으로 치환된 -T-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 T-바이헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -T-헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -T-바이헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -NR1-T-아릴, 선택적으로 치환된 -NR1-T-헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 -NR1-T-헤테로환의 군으로부터 선택되고;
화학식 ULM-a 중 X3은 C=O, R1, R1a, R1b이고;
R1, R1a, R1b의 각각은 독립적으로 H, 1개 이상의 할로 또는 -OH기로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, RY3C=O, RY3C=S, RY3SO, RY3SO2, N(RY3RY4)C=O, N(RY3RY4)C=S, N(RY3RY4)SO 및 N(RY3RY4)SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 ULM-a 중 T는 선택적으로 치환된 알킬, -(CH2)n-기의 군으로부터 선택되고, 메틸렌기의 각각은 할로겐, 메틸, 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, C(O) NR1R1a, 또는 NR1R1a, 또는 -OH기 또는 선택적으로 치환된 아미노산 곁사슬의 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 R1과 R1a는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
화학식 ULM-a 중 W4는 선택적으로 치환된 -NR1-T-아릴이되, 여기서 아릴기는 선택적으로 치환된 5-6원 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -NR1-T-헤테로아릴기 또는 선택적으로 치환된 -NR1-T-헤테로환으로 선택적으로 치환될 수 있고, -NR1은 X2에 공유 결합되고 R1은 H 또는 CH3, 바람직하게는 H이고; 그리고
n은 0 내지 6이고, 종종 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0 또는 1이다.
본 명세서에 기재된 실시형태 중 어느 하나에 있어서, T는 선택적으로 치환된 알킬, -(CH2)n-기의 군으로부터 선택되되, 여기서 메틸렌기의 각각은 할로겐, 메틸, 선택적으로 치환된 알콕시, 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, C(O) NR1R1a 또는 NR1R1a 또는 -OH기 또는 선택적으로 치환된 아미노산 곁사슬의 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 R1과 R1a는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로환을 형성하고; 그리고 n은 0 내지 6이고, 종종 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0 또는 1이다.
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 ULM-a 중 W4는
이되, 여기서 W5는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴(예컨대, 1개 이상[예컨대, 1, 2, 3, 4, 또는 5개]의 할로, CN, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시, 또는 선택적으로 치환된 할로알콕시로 선택적으로 치환됨)이고, R14a, R14b는 각각 독립적으로 H, 할로알킬, 또는 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택된다.
실시형태 중 어느 하나에 있어서, 화학식 ULM-a 중 W5는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴의 군으로부터 선택되고(예컨대, W5는 1개 이상[예컨대, 1, 2, 3, 4, 또는 5개]의 할로, CN, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시, 또는 선택적으로 치환된 할로알콕시로 선택적으로 치환되고), 그리고
화학식 ULM-a 중 R15는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, N R14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14a SO2R14b, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 할로알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로헤테로알킬의 군으로부터 선택되고;
추가의 실시형태에 있어서, 본 개시내용에서 사용하기 위한 W4 치환체는 또한 구체적으로 본 명세서에 개시된 식별된 화합물에서 발견되는 W4 치환체를 포함한다(그리고 개시된 특정 화합물로 제한되지 않는다). 이들 W4 치환체의 각각은 또한 본 명세서에 개시된 임의의 수의 W3 치환체와 함께 사용될 수 있다.
소정의 추가의 실시형태에 있어서, ULM-a는 피롤리딘 모이어티 내 0 내지 3개의 RP기로 선택적으로 치환된다. 각각의 RP는 독립적으로 H, 할로, -OH, C1-3알킬, C=O이다.
본 명세서에 기재된 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 화학식 ULM-a 중 W3, W4는 독립적으로 1개 이상의 PTM기에 부착된 링커에 공유 결합될 수 있다.
파선은 적어도 하나의 PTM, 또 다른 ULM(ULM') 또는 적어도 하나의 PTM 또는 ULM' 또는 둘 다를 ULM에 커플링시키는 화학적 링커 모이어티의 부착부위를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, ULM은 VHL이고 하기 구조로 표시된다:
식 중,
화학식 ULM-b 중 W3은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 의 군으로부터 선택되고;
화학식 ULM-b 중 R9 및 R10은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 할로알킬이거나, 또는 R9, R10, 및 이들이 부착되는 탄소 원자는 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
화학식 ULM-b 중 R11은 선택적으로 치환된 헤테로환식, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 의 군으로부터 선택되고;
화학식 ULM-b 중 R12는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬의 군으로부터 선택되고;
화학식 ULM-b 중 R13은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬카보닐, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬카보닐, 선택적으로 치환된 아르알킬카보닐, 선택적으로 치환된 아릴카보닐, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클릴)카보닐, 또는 선택적으로 치환된 아르알킬의 군으로부터 선택되고;
화학식 ULM-b 중 R14a, R14b는, 각각 독립적으로 H, 할로알킬, 또는 선택적으로 치환된 알킬의 군으로부터 선택되고;
화학식 ULM-b 중 W5는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴의 군으로부터 선택되고(예컨대, W5는 1개 이상[예컨대, 1, 2, 3, 4, 또는 5개]의 할로, CN, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시, 또는 선택적으로 치환된 할로알콕시로 선택적으로 치환되고),
화학식 ULM-b 중 R15는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, N R14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14a SO2R14b, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 할로알콕시; 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 사이클로헤테로알킬(각각 선택적으로 치환됨)의 군으로부터 선택되고;
화학식 ULM-b 중 각각의 R16은 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시, 또는 선택적으로 치환된 할로알콕시의 군으로부터 선택되고;
화학식 ULM-b 중 o는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
화학식 ULM-b 중 R18은 독립적으로 H, 할로, 선택적으로 치환된 알콕시, 사이아노, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 또는 링커의 군으로부터 선택되고; 그리고
화학식 ULM-b 중 p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 파선은 적어도 하나의 PTM, 또 다른 ULM(ULM') 또는 적어도 하나의 PTM 또는 ULM' 또는 둘 다를 ULM에 커플링시키는 화학적 링커 모이어티의 부착부위를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 ULM-b 중 R15는 이되, 여기서 R17은 H, 할로, 선택적으로 치환된 C3-6사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C1-6알킬, 선택적으로 치환된 C1-6알켄일, 및 C1-6할로알킬이고; 그리고 Xa는 S 또는 O이다.
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 ULM-b 중 R17은 메틸, 에틸, 아이소프로필 및 사이클로프로필의 군으로부터 선택된다.
소정의 추가의 실시형태에 있어서, 화학식 ULM-b 중 R15는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
.
소정의 실시형태에 있어서, 화학식 ULM-b 중 R11은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
.
.
소정의 실시형태에 있어서, ULM은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 구조를 갖는다:
식 중,
화학식 ULM-c, ULM-d 및 ULM-e 중 R1은 H, 에틸, 아이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실; 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 할로알킬이고;
화학식 ULM-c, ULM-d 및 ULM-e 중 R14a는 H, 할로알킬, 선택적으로 치환된 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 하이드록시메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 사이클로프로필이고;
화학식 ULM-c, ULM-d 및 ULM-e 중 R15는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴; 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 선택적으로 치환된 할로알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 ULM-c, ULM-d 및 ULM-e 중 X는 C, CH2 또는 C=O이고;
화학식 ULM-c, ULM-d 및 ULM-e 중 R3은 존재하지 않거나 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고; 그리고
파선은 적어도 하나의 PTM, 또 다른 ULM(ULM') 또는 적어도 하나의 PTM 또는 ULM' 또는 둘 다를 ULM에 커플링시키는 화학적 링커 모이어티의 부착부위를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, ULM은 하기 화학 구조에 따른 기를 포함한다:
여기서,
화학식 ULM-f 중 R14a는 H, 할로알킬, 선택적으로 치환된 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 하이드록시메틸, 에틸, 아이소프로필, 또는 사이클로프로필이고;
화학식 ULM-f 중 R9는 H이고;
화학식 ULM-f 중 R10은 H, 에틸, 아이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
화학식 ULM-f 중 R11은
; 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
화학식 ULM-f 중 p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
화학식 ULM-f 중 각각의 R18는 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알콕시, 사이아노, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 또는 링커이고;
화학식 ULM-f 중 R12는 H, C=O이고;
화학식 ULM-f 중 R13은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬카보닐, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬카보닐, 선택적으로 치환된 아르알킬카보닐, 선택적으로 치환된 아릴카보닐, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클릴)카보닐, 또는 선택적으로 치환된 아르알킬이고,
화학식 ULM-f 중 R15는 H, 할로겐, Cl, CN, OH, NO2, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴;
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
화학식 ULM-f 중 파선은 적어도 하나의 PTM, 또 다른 ULM(ULM') 또는 적어도 하나의 PTM 또는 ULM' 또는 둘 다를 ULM에 커플링시키는 화학적 링커 모이어티의 부착부위를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, ULM은 하기 구조로부터 선택된다:
여기서 n은 0 또는 1이다.
소정의 실시형태에 있어서, ULM은 하기 구조로부터 선택된다:
여기서, ULM-a1 내지 ULM-a15, ULM-b1 내지 ULM-b12, ULM-c1 내지 ULM-c15 및 ULM-d1 내지 ULM-d9 중 페닐 고리는 플루오린, 저급 알킬 및 알콕시기로 선택적으로 치환되되, 여기서 파선은 적어도 하나의 PTM, 또 다른 ULM(ULM') 또는 적어도 하나의 PTM 또는 ULM' 또는 둘 다를 ULM-a에 커플링시키는 화학적 링커 모이어티의 부착부위를 나타낸다.
일 실시형태에 있어서, ULM-a1 내지 ULM-a15, ULM-b1 내지 ULM-b12, ULM-c1 내지 ULM-c15 및 ULM-d1 내지 ULM-d9 중 페닐 고리는 전구약물의 일부가 되게 하도록 에스터로서 작용화될 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, ULM-a1 내지 ULM-a15, ULM-b1 내지 ULM-b12, ULM-c1 내지 ULM-c15 및 ULM-d1 내지 ULM-d9의 피롤리딘 고리 상의 하이드록실기는 각각 에스터-연결된 전구약물 모이어티를 포함한다.
본 명세서에서 기재된 양상 또는 실시형태 중 임의의 것에 있어서, ULM 및 존재할 경우, ULM'은, 각각 독립적으로 하기 화학 구조에 따른 기 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
여기서,
ULM-g 중 R1'은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬기, 선택적으로 치환된 -(CH2)nOH, 선택적으로 치환된 -(CH2)nSH, 선택적으로 치환된 (CH2)n-O-(C1-C6)알킬기, 에폭사이드 모이어티 WCOCW를 함유하는 선택적으로 치환된 (CH2)n-WCOCW-(C0-C6)알킬기(여기서 각각의 W는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬기임), 선택적으로 치환된 -(CH2)nCOOH, 선택적으로 치환된 -(CH2)nC(O)-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2)nNHC(O)-R1, 선택적으로 치환된 -(CH2)nC(O)-NR1R2, 선택적으로 치환된 -(CH2)nOC(O)-NR1R2, -(CH2O)nH, 선택적으로 치환된 -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2)nC(O)-O-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2O)nCOOH, 선택적으로 치환된 -(OCH2)nO-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(OCH2)nNHC(O)-R1, 선택적으로 치환된 -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -(CH2CH2O)nH, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCOOH, 선택적으로 치환된 -(OCH2CH2)nO-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(OCH2CH2)nNHC(O)-R1, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2, 선택적으로 치환된 -SO2RS, 선택적으로 치환된 S(O)RS, NO2, CN 또는 할로겐(F, Cl, Br, I, 바람직하게는 F 또는 Cl)이고;
ULM-g 중 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H이거나, 또는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로겐기(바람직하게는 플루오린)로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기이고;
ULM-g 중 RS는 C1-C6 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로환기 또는 -(CH2)mNR1R2기이고;
ULM-g 중 X 및 X'은 각각 독립적으로 C=O, C=S, -S(O), S(O)2이고(바람직하게는 X 및 X'은 둘 다 C=O이고);
ULM-g 중 R2'은 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w알킬기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-헤테로환, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-알킬, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w- NR1NR2N, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n -아릴-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-헤테로환, 선택적으로 치환된 -XR2'-알킬기; 선택적으로 치환된 -XR2'-아릴기; 선택적으로 치환된 -XR2'-헤테로아릴기; 선택적으로 치환된 -XR2'-헤테로환기이고; 선택적으로 치환되고;
ULM-g 중 R3'은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(O)u(NR1)v(SO2)w-알킬, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로환, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-알킬, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w- NR1NR2N, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로환, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-알킬, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로환; -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-알킬기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-아릴기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-헤테로아릴기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-헤테로환기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-알킬기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-아릴기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-헤테로아릴기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-헤테로환기, 선택적으로 치환된 -XR3'- 알킬기; 선택적으로 치환된 -XR3'-아릴기; 선택적으로 치환된 -XR3'-헤테로아릴기; 선택적으로 치환된 -XR3'-헤테로환기이고;
ULM-g 중 R1N 및 R2N은 각각 독립적으로 H, 1 또는 2개의 하이드록실기 및 최대 3개의 할로겐기로 선택적으로 치환되는 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴 또는 -(CH2)n-헤테로환기이고;
ULM-g 중 V는 O, S 또는 NR1이고;
ULM-g 중 R1은 상기와 같고;
ULM-g 중 R1 및 R1'은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬기이고;
ULM-g 중 XR2' 및 XR3'은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-, -(CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(시스 또는 트랜스), -(CH2)n-CH≡CH-, -(CH2CH2O)n- 또는 C3-C6 사이클로알킬기이되, Xv는 H, 할로 또는 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬기이고;
ULM-g 중 각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
ULM-g 중 각각의 m'은 독립적으로 0 또는 1이고;
ULM-g 중 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
ULM-g 중 각각의 n'은 독립적으로 0 또는 1이고;
ULM-g 중 각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고;
ULM-g 중 각각의 v는 독립적으로 0 또는 1이고;
ULM-g 중 각각의 w는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
ULM-g 중 R1', R2', R3', X 및 X'의 임의의 하나 이상은 PTM이 ULM'이 아닌 경우 링커기를 통해서 PTM기에 공유 결합되도록 선택적으로 변형되거나, 또는 PTM이 ULM'인 경우, ULM 및 ULM'의 각각의 R1', R2', R3', X 및 X' 중 임의의 하나 이상은 서로 직접적으로 또는 링커기를 통해서 공유 결합되도록 선택적으로 변형되거나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체이다.
본 명세서에 기재된 양상 또는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, ULM 및 존재할 경우, ULM'은 각각 독립적으로 하기 화학 구조에 따른 기, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 또는 다형체이다:
여기서,
ULM-h 중 R1', R2' 및 R3'의 각각은 상기와 동일하고, X는 C=O, C=S, -S(O)기 또는 S(O)2 기, 더 바람직하게는 C=O기이고, 그리고
ULM-h 중 R1', R2' 및 R3'의 임의의 하나 이상은, PTM이 ULM'이 아닌 경우 PTM기에 추가로 공유 결합되는 링커기에 결합되도록 선택적으로 변형되거나, 또는 PTM이 ULM'인 경우, ULM 및 ULM'의 각각의 R1', R2', R3의 임의의 하나 이상은 서로 직접적으로 또는 링커기를 통해서 공유 결합되도록 선택적으로 변형된다.
본 명세서에 기재된 양상 또는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, ULM, 및 존재할 경우, ULM'은, 각각 독립적으로 하기 화학 구조에 따르거나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 또는 다형체이다:
여기서,
ULM-I 중 R1', R2' 및 R3'의 임의의 하나 이상은 PTM이 ULM'이 아닌 경우 PTM기에 추가로 공유 결합되는 링커기에 결합되도록 선택적으로 변형되거나, 또는 PTM이 ULM'인 경우, ULM 및 ULM'의 각각의 R1', R2', R3'의 임의의 하나 이상은 서로 직접적으로 또는 링커기를 통해서 공유 결합되도록 선택적으로 변형된다.
본 개시내용의 추가의 바람직한 양상에 있어서, ULM-g 내지 ULM-i 중 R1'은 바람직하게는 하이드록실기, 또는 하이드록실 또는 카복실기로 대사될 수 있는 기이므로, 그 화합물은 활성 화합물의 전구약물 형태를 나타낸다. 예시적인 바람직한 R1'기는, 예를 들어, -(CH2)nOH, (CH2)n-O-(C1-C6)알킬기, -(CH2)nCOOH, -(CH2O)nH, 선택적으로 치환된 -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 알킬), 또는 선택적으로 치환된 -(CH2)nC(O)-O-(C1-C6 알킬)를 포함하되, 여기서 n은 0 또는 1이다. R1'이 카복실산기, 하이드록실기 또는 아민기이거나 또는 이를 함유할 경우, 하이드록실기, 카복실산기 또는 아민(이들의 각각은 선택적으로 치환될 수 있음)은, PTM기(ULM'기를 포함)이 결합되는 공유 결합을 제공하도록 추가로 화학적으로 변형될 수 있으며;
존재할 경우, ULM-g 및 ULM-h 중 X 및 X'은 바람직하게는 C=O, C=S, -S(O)기 또는 S(O)2 기, 더 바람직하게는 C=O기이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 R2'은 바람직하게는 선택적으로 치환된 -NR1-T-아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 NH-T-아릴 또는 선택적으로 치환된 N(CH3)-T-아릴), 선택적으로 치환된 -NR1-T-헤테로아릴기(예컨대, 선택적으로 치환된 NH-T-헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 N(CH3)-T-헤테로아릴), 또는 선택적으로 치환된 -NR1-T- 헤테로사이클릴(예컨대, 선택적으로 치환된 NH-T-헤테로사이클릴 또는 선택적으로 치환된 N(CH3)-T-헤테로사이클릴)이되, 여기서 R1은 H 또는 CH3이고, 바람직하게는 H 및 T는 선택적으로 치환된 -(CH2)n-기이고, 메틸렌기의 각각은, 바람직하게는 할로겐, 달리 본 명세서에 기재된 바와 같은 아미노산 곁사슬 또는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 1 또는 2개의 메틸기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고, 이들은 선택적으로 치환될 수 있으며; n은 0 내지 6, 종종 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0 또는 1이다. 대안적으로, T는 또한 -(CH2O)n-기, -(OCH2)n-기, -(CH2CH2O)n-기, -(OCH2CH2)n-기일 수 있고, 이들 기는 모두 선택적으로 치환된다.
ULM-g 내지 ULM-i 중 R2'에 대한 바람직한 아릴기는, 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기(여기서 페닐 또는 나프틸기는 링커기를 이용해서 PTM(ULM'기를 포함)에 연결되고/되거나 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl), 아민, 모노알킬- 또는 다이알킬 아민(바람직하게는, 다이메틸아민), F, Cl, OH, COOH, C1-C6 알킬, 바람직하게는 CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, 또는 CN기로 선택적으로 치환됨(이들의 각각은 페닐 고리의 오쏘-, 메타- 및/또는 파라- 위치, 바람직하게는 파라-위치에 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 페닐기(페닐기 자체는 링커기를 이용해서 ULM'을 포함하는 PTM기에 선택적으로 연결됨), 및/또는 F, Cl, OH, COOH, CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, 또는 CN기 중 적어도 하나로 선택적으로 치환됨(페닐 고리의 오쏘-, 메타- 및/또는 파라- 위치, 바람직하게는 파라-에서), 선택적으로 치환될 수 있는 나프틸기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 메틸 치환된 아이소옥사졸을 포함하는 선택적으로 치환된 아이소옥사졸, 메틸 치환된 옥사졸을 포함하는 선택적으로 치환된 옥사졸, 메틸 치환된 티아졸을 포함하는 선택적으로 치환된 티아졸, 메틸 치환된 아이소티아졸을 포함하는 선택적으로 치환된 아이소티아졸, 메틸 치환된 피롤을 포함하는 선택적으로 치환된 피롤, 메틸이미다졸을 포함하는 선택적으로 치환된 이미다졸, 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸 또는 메톡시벤질이미다졸, 선택적으로 치환된 옥시미다졸 또는 메틸옥시미다졸, 메틸다이아졸기를 포함하는 선택적으로 치환된 다이아졸기, 메틸 치환된 트라이아졸기를 포함하는 선택적으로 치환된 트라이아졸기, 할로-(바람직하게는, F) 또는 메틸 치환된 피리딘기 또는 옥사피리딘기(피리딘기는 산소에 의해 페닐기에 연결됨)를 포함하는 선택적으로 치환된 피리딘기, 선택적으로 치환된 퓨란, 선택적으로 치환된 벤조퓨란, 선택적으로 치환된 다이하이드로벤조퓨란, 선택적으로 치환된 인돌, 인돌리진 또는 아자인돌리진(2, 3 또는 4-아자인돌리진), 선택적으로 치환된 퀴놀린, 하기 화학 구조에 따른 선택적으로 치환된 기를 포함하고:
여기서,
ULM-g 내지 ULM-i 중 Sc는 CHRSS, NRURE 또는 O이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RHET는 H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨(예컨대, CF3)), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RSS는 H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 F 또는 Cl), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨), 선택적으로 치환된 O-(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 -C(O)(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨)이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RURE는 H, C1-C6 알킬(바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(O)(C1-C6 알킬)이고, 이들 기의 각각은 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로겐, 바람직하게는 플루오린기, 또는 선택적으로 치환된 페닐기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로환, 바람직하게는 예를 들어 피페리딘, 몰폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란으로 선택적으로 치환되고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RPRO는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴(페닐 또는 나프틸), 옥사졸, 아이소옥사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 이미다졸, 다이아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 퓨란, 다이하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티엔, 다이하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰폴린, 퀴놀린(각각 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 벤조퓨란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 또는 헤테로환식기이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RPRO1 및 RPRO2는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬기이거나 또는 함께 케토기를 형성하고; 그리고
ULM-g 내지 ULM-i 중 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6(바람직하게는 0 또는 1)이고, 또는 선택적으로 치환된 헤테로환, 바람직하게는 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티엔, 피페리딘, 피페라진 또는 몰폴린(치횐된 경우 이들이 각각은, 바람직하게는 메틸 또는 할로(F, Br, Cl)로 치환되고, 이들 기의 각각은 링커를 통해서 PTM기(ULM'기를 포함)에 선택적으로 부착될 수 있다.
소정의 바람직한 양상에 있어서, ULM-g 내지 ULM-i 중 은 기이고,
ULM-g 내지 ULM-i 중 RPRO 및 n은 상기와 같다.
ULM-g 내지 ULM-i 중 R2'에 대한 바람직한 헤테로아릴기는 선택적으로 치환된 퀴놀린(퀴놀린 고리 내 임의의 탄소 원자 상에 치환될 수 있거나 또는 약물작용발생단에 부착될 수 있음), 선택적으로 치환된 인돌, 선택적으로 치환된 인돌리진, 선택적으로 치환된 아자인돌리진, 선택적으로 치환된 벤조퓨란을 포함하는 선택적으로 치환된 벤조퓨란, 선택적으로 치환된 아이소옥사졸, 선택적으로 치환된 티아졸, 선택적으로 치환된 아이소티아졸, 선택적으로 치환된 티오펜, 선택적으로 치환된 피리딘(2-, 3 또는 4-피리딘), 선택적으로 치환된 이미다졸, 선택적으로 치환된 피롤, 선택적으로 치환된 다이아졸, 선택적으로 치환된 트라이아졸, 테트라졸, 선택적으로 치환된 옥시미다졸, 또는 하기 화학 구조에 따른 기를 포함하고:
여기서,
ULM-g 내지 ULM-i 중 Sc는 CHRSS, NRURE 또는 O이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RHET는 H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨(예컨대, CF3)), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기서 ULM-g 내지 ULM-i 중 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RSS는 H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 F 또는 Cl), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨), 선택적으로 치환된 O-(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 -C(O)(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨)이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RURE는 H, C1-C6 알킬(바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(O)(C1-C6 알킬)(이들 기의 각각은 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로겐, 바람직하게는 플루오린기로 선택적으로 치환됨), 또는 선택적으로 치환된 헤테로환, 예를 들어 피페리딘, 몰폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며, 그리고
ULM-g 내지 ULM-i 중 YC는 N 또는 C-RYC이되, 여기서 RYC는 H, OH, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨(예컨대, CF3)), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이고, 이들 기의 각각은 링커를 통해서 PTM기(ULM'기를 포함)에 선택적으로 연결될 수 있다.
ULM-g 내지 ULM-i 중 R2'에 대한 바람직한 헤테로환식기는 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티엔, 테트라하이드로퀴놀린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 몰폴린, 옥산 또는 티안을 포함하고, 이들 각각은 선택적으로 치환된, 또는 하기 화학 구조에 따른 기일 수 있다:
,
바람직하게는,
여기서,
ULM-g 내지 ULM-i 중 RPRO는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴기이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RPRO1 및 RPRO2는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬기이거나 또는 함께 케토기를 형성하고, 그리고
ULM-g 내지 ULM-i 중 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6(종종 0 또는 1)이고, 이들 기의 각각은 링커를 통해서 PTM기(ULM'기를 포함)에 선택적으로 연결될 수 있다.
ULM-g 내지 ULM-i 중 바람직한 R2' 치환체는 또한 구체적으로 (본 명세서 및 본 명세서에 첨부된 도면에 개시된 특정 화합물을 포함하는) 본 명세서에 개시된 식별된 화합물에서 발견되는 R2' 치환체를 (개시된 특정 화합물에 대한 제한 없이) 포함한다. 이들 각각의 R2' 치환체는 본 명세서에 또한 개시된 임의의 수의 R3' 치환체와 함께 사용될 수 있다.
ULM-g 내지 ULM-i 중 R3'은 바람직하게는 선택적으로 치환된 -T-아릴, 선택적으로 치환된-T-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -T-헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된-NR1-T-아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 NH-T-아릴, 선택적으로 치환된 N(CH3)-T-아릴, 또는 선택적으로 치환된 N(C1-C3 알킬)-T-아릴), 선택적으로 치환된 -NR1-T-헤테로아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 NH-T-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 N(CH3)-T-헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 N(C1-C3 알킬)-T-헤테로아릴), 또는 선택적으로 치환된-NR1-T-헤테로사이클릴(예컨대, 선택적으로 치환된 NH-T-헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 N(CH3)-T-헤테로사이클릴, 또는 선택적으로 치환된 N(C1-C3 알킬)-T-헤테로사이클릴)이되, 여기서 R1은 H 또는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 H 또는 CH3이고, T는 선택적으로 치환된 -(CH2)n-기이되, 메틸렌기의 각각은, 바람직하게는 할로겐, C1-C3 알킬기 또는 본 명세서에서 달리 기재된 바와 같은 아미노산의 곁사슬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체(선택적으로 치환될 수 있음), 바람직하게는 선택적으로 치환될 수 있는 메틸로 선택적으로 치환될 수 있고; n은 0 내지 6, 종종 0, 1, 2 또는 3 바람직하게는 0 또는 1이다. 대안적으로, T는 또한 -(CH2O)n-기, -(OCH2)n-기, -(CH2CH2O)n-기, -(OCH2CH2)n-기일 수 있고, 이들 기의 각각은 선택적으로 치환된다.
ULM-g 내지 ULM-i 중 R3'에 대한 바람직한 아릴기는, 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기(여기서 페닐 또는 나프틸기는 링커기를 통해서 PTM기(ULM'기를 포함)에 선택적으로 연결되고/되거나 할로겐(바람직하게는 F 또는 Cl), 아민, 모노알킬- 또는 다이알킬 아민(바람직하게는, 다이메틸아민), 아미도기(바람직하게는 -(CH2)m-NR1C(O)R2기(여기서 m, R1 및 R2는 상기와 같음), 할로(종종 F 또는 Cl), OH, CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2,,CN 또는 S(O)2RS기로 선택적으로 치환됨(RS는 C1-C6 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로환기 또는 -(CH2)mNR1R2기임)(이들 각각은 페닐 고리의 오쏘-, 메타- 및/또는 파라- 위치, 바람직하게는 파라- 위치에 치환될 수 있음), 또는 아릴(바람직하게는 페닐), 헤테로아릴 또는 헤테로환을 포함한다. 바람직하게는 상기 치환체인 페닐기는 선택적으로 치환된 페닐기(즉, 치환체 페닐기 자체는 F, Cl, OH, SH, COOH, CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, CN 중 적어도 하나 또는 PTM기(ULM'기를 포함)에 부착된 링커기로 치환됨(여기서 치환은 페닐 고리의 오쏘-, 메타- 및/또는 파라- 위치, 바람직하게는 파라- 위치에서 일어남), 위에서 기재된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있는 나프틸기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴(바람직하게는 메틸 치환된 아이소옥사졸을 포함하는 선택적으로 치환된 아이소옥사졸), 메틸 치환된 옥사졸을 포함하는 선택적으로 치환된 옥사졸, 메틸 치환된 티아졸을 포함하는 선택적으로 치환된 티아졸, 메틸 치환된 피롤을 포함하는 선택적으로 치환된 피롤, 메틸이미다졸, 벤질이미다졸 또는 메톡시벤질이미다졸을 포함하는 선택적으로 치환된 이미다졸, 옥시미다졸 또는 메틸옥시미다졸, 메틸다이아졸기를 포함하는 선택적으로 치환된 다이아졸기, 메틸 치환된 트라이아졸기를 포함하는 선택적으로 치환된 트라이아졸기, 할로-(바람직하게는, F) 또는 메틸 치환된 피리딘기 또는 옥사피리딘기를 포함하는 피리딘기(여기서 피리딘기는 산소에 의해 페닐기에 연결됨) 또는 선택적으로 치환된 헤테로환 (테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 피롤리딘, 피페리딘, 몰폴린, 피페라진, 테트라하이드로퀴놀린, 옥산 또는 티안을 포함한다. 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로환식 기의 각각은 링커를 통해서 PTM기(ULM'기를 포함)에 선택적으로 연결될 수 있다.
ULM-g 내지 ULM-i 중 R3'에 대한 바람직한 헤테로아릴기는 선택적으로 치환된 퀴놀린(퀴놀린 고리 내 임의의 탄소 원자 상에 치환될 수 있거나 또는 약물작용발생단에 부착될 수 있음), 선택적으로 치환된 인돌(다이하이드로인돌을 포함), 선택적으로 치환된 인돌리진, 선택적으로 치환된 아자인돌리진(2, 3 또는 4-아자인돌리진) 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸, 벤조다이아졸, 벤즈옥소퓨란, 선택적으로 치환된 이미다졸, 선택적으로 치환된 아이소옥사졸, 선택적으로 치환된 옥사졸(바람직하게는 메틸 치환), 선택적으로 치환된 다이아졸, 선택적으로 치환된 트라이아졸, 테트라졸, 선택적으로 치환된 벤조퓨란, 선택적으로 치환된 티오펜, 선택적으로 치환된 티아졸(바람직하게는 메틸 및/또는 티올 치환), 선택적으로 치환된 아이소티아졸, 선택적으로 치환된 트라이아졸(바람직하게는 메틸기로 치환된 1,2,3-트라이아졸, 트라이아이소프로필실릴기, 선택적으로 치환된 -(CH2)m-O-C1-C6 알킬기 또는 선택적으로 치환된 -(CH2)m-C(O)-O-C1-C6 알킬기), 선택적으로 치환된 피리딘(2-, 3 또는 4-피리딘) 또는 하기 화학 구조에 따른 기를 포함한다:
여기서,
ULM-g 내지 ULM-i 중 Sc는 CHRSS, NRURE 또는 O이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RHET는 H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨(예컨대, CF3)), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RSS는 H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 F 또는 Cl), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨), 선택적으로 치환된 O-(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 -C(O)(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨)이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RURE는 H, C1-C6 알킬(바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(O)(C1-C6 알킬)(이들 기의 각각은 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로겐, 바람직하게는 플루오린기로 선택적으로 치환됨), 또는 선택적으로 치환된 헤테로환, 예를 들어 피페리딘, 몰폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며, 그리고
ULM-g 내지 ULM-i 중 YC는 N 또는 C-RYC이되, 여기서 RYC는 H, OH, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨(예컨대, CF3)), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이다. 상기 헤테로아릴기의 각각은 링커를 통해서 PTM기(ULM'기를 포함)에 선택적으로 연결/부착될 수 있다.
ULM-g 내지 ULM-i 중 R3'에 대한 바람직한 헤테로환기는 테트라하이드로퀴놀린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 몰폴린, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 옥산 및 티안(이들 기의 각각은 선택적으로 치환될 수 있음) 또는 하기 화학 구조에 따른 기를 포함한다:
,
바람직하게는, 기
여기서,
ULM-g 내지 ULM-i 중 RPRO는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴(페닐 또는 나프틸), 옥사졸, 아이소옥사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 이미다졸, 다이아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 퓨란, 다이하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티엔, 다이하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰폴린, 퀴놀린(각각 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 벤조퓨란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 또는 헤테로환식기이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RPRO1 및 RPRO2는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬기이거나 또는 함께 케토기를 형성하고, 그리고
ULM-g 내지 ULM-i 중 각각의 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6(바람직하게는 0 또는 1)이고, 상기 헤테로환기의 각각은 링커를 통해서 PTM기(ULM'기를 포함)에 선택적으로 연결/부착될 수 있다.
ULM-g 내지 ULM-i 중 바람직한 R3' 치환체는 또한 (본 명세서 및 본 명세서에 첨부된 도면에 개시된 특정 화합물을 포함하는) 본 명세서에 기재된 식별된 화합물에서 발견되는 R3' 치환체를 (개시된 특정 화합물에 대한 제한 없이) 포함한다. 이들 각각의 R3' 치환체는 본 명세서에 개시된 임의의 수의 R2' 치환체와 함께 사용될 수 있다.
소정의 대안적인 바람직한 실시형태에 있어서, ULM-g 내지 ULM-i 중 R2'은 선택적으로 치환된 -NR1-XR2'-알킬기, -NR1-XR2'-아릴기; 선택적으로 치환된 -NR1- XR2'-HET, 선택적으로 치환된 -NR1-XR2'-아릴-HET 또는 선택적으로 치환된 -NR1- XR2'-HET-아릴이며,
여기서,
ULM-g 내지 ULM-i 중 R1은 H 또는 C1-C3 알킬기(바람직하게는 H)이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 XR2'은 선택적으로 치환된 -CH2)n-, -CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(시스 또는 트랜스), -(CH2)n-CH≡CH-, -(CH2CH2O)n- 또는 C3-C6 사이클로알킬기이고; 그리고
ULM-g 내지 ULM-i 중 Xv는 H, 할로 또는 C1-C3 알킬기(1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로겐 기로 선택적으로 치환됨)이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 알킬은 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬(바람직하게는 C1-C6 알킬)기이고(소정의 바람직한 실시형태에 있어서, 알킬기는 할로기, 흔히 Cl 또는 Br로 말단-캐핑됨);
ULM-g 내지 ULM-i 중 아릴은 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸기(바람직하게는, 페닐기)이고; 그리고
ULM-g 내지 ULM-i 중 HET는 선택적으로 치환된 옥사졸, 아이소옥사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 이미다졸, 다이아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 퓨란, 다이하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티엔, 다이하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰폴린, 벤조퓨란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진, 퀴놀린(치환된 경우, 각각은 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨) 또는 하기 화학 구조에 따른 기:
이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 Sc는 CHRSS, NRURE 또는 O이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RHET는 H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨(예컨대, CF3)), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RSS는 H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 F 또는 Cl), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨), 선택적으로 치환된 O-(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 -C(O)(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨)이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RURE는 H, C1-C6 알킬(바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(O)(C1-C6 알킬)(이들 기의 각각은 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로겐, 바람직하게는 플루오린기로 선택적으로 치환됨), 또는 선택적으로 치환된 헤테로환, 예를 들어 피페리딘, 몰폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며;
ULM-g 내지 ULM-i 중 YC는 N 또는 C-RYC이되, 여기서 RYC는 H, OH, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨(예컨대, CF3)), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RPRO는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴(페닐 또는 나프틸), 옥사졸, 아이소옥사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 이미다졸, 다이아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 퓨란, 다이하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티엔, 다이하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰폴린, 퀴놀린(각각 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 벤조퓨란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 또는 헤테로환식기이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RPRO1 및 RPRO2는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬기이거나 또는 함께 케토기를 형성하고, 그리고
ULM-g 내지 ULM-i 중 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6(바람직하게는 0 또는 1)이다.
상기 기는 각각 링커기를 통해서 PTM기(ULM'기를 포함)에 선택적으로 연결/부착될 수 있다.
본 개시내용의 소정의 대안적인 바람직한 실시형태에 있어서, ULM-g 내지 ULM-i 중 R3'은 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-RS3'기, 선택적으로 치환된-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-RS3'기, 선택적으로 치환된 -XR3'-알킬기, 선택적으로 치환된 -XR3'-아릴기; 선택적으로 치환된 -XR3'-HET기, 선택적으로 치환된 -XR3'-아릴-HET기 또는 선택적으로 치환된 -XR3'-HET-아릴기이고,
여기서,
RS3'은 선택적으로 치환된 알킬기(C1-C10, 바람직하게는 C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 아릴기 또는 HET기이고;
R1'은 H 또는 C1-C3 알킬기(바람직하게는 H)이고;
V는 O, S 또는 NR1'이고;
XR3'은 -(CH2)n-, -(CH2CH2O)n-, -CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(시스 또는 트랜스), -CH2)n-CH≡CH- 또는 C3-C6 사이클로알킬기이고, 모두 선택적으로 치환되며;
Xv는 H, 할로, 또는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로겐 기로 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬기이고;
알킬은 선택적으로 치환된 C1-C10 알킬(바람직하게는 C1-C6 알킬)기이고(소정의 바람직한 실시형태에 있어서, 알킬기는 할로기, 흔히 Cl 또는 Br로 말단 캐핑됨);
아릴은 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸기(바람직하게는, 페닐기)이고; 그리고
HET는 선택적으로 치환된 옥사졸, 아이소옥사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 이미다졸, 다이아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 퓨란, 다이하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티엔, 다이하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰폴린, 벤조퓨란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진, 퀴놀린(치환된 경우, 각각은 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 또는 하기 화학 구조에 따른 기:
이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 Sc는 CHRSS, NRURE 또는 O이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RHET는 H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨(예컨대, CF3)), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RSS는 H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 F 또는 Cl), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨), 선택적으로 치환된 O-(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 -C(O)(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨)이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RURE는 H, C1-C6 알킬(바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(O)(C0-C6 알킬)(이들 기의 각각은 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로겐, 바람직하게는 플루오린기로 치환됨), 또는 선택적으로 치환된 헤테로환, 예를 들어 피페리딘, 몰폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며;
ULM-g 내지 ULM-i 중 YC는 N 또는 C-RYC이되, 여기서 RYC는 H, OH, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨(예컨대, CF3)), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RPRO는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴(페닐 또는 나프틸), 옥사졸, 아이소옥사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 이미다졸, 다이아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 퓨란, 다이하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티엔, 다이하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰폴린, 퀴놀린(각각 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 벤조퓨란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 또는 헤테로환식기이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RPRO1 및 RPRO2는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬기이거나 또는 함께 케토기를 형성하고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6(바람직하게는 0 또는 1)이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 각각의 m'은 0 또는 1이고; 그리고
ULM-g 내지 ULM-i 중 각각의 n'은 0 또는 1이고;
바람직하게는 알킬, 아릴 또는 Het기 상의 상기 화합물의 각각은 링커를 통해서 PTM기(ULM'기를 포함)에 선택적으로 연결/부착된다.
대안적인 실시형태에 있어서, ULM-g 내지 ULM-i 중 R3'은 -(CH2)n-아릴, -(CH2CH2O)n-아릴, -(CH2)n-HET 또는 -(CH2CH2O)n-HET이고,
여기서,
ULM-g 내지 ULM-i 중 상기 아릴은 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고, 여기서 상기 치환체(들)는 -(CH2)nOH, C1-C6 알킬로부터 선택되고, 그 자체는 CN, 할로(최대 3개의 할로기), OH, -(CH2)nO(C1-C6)알킬, 아민, 모노- 또는 다이-(C1-C6 알킬) 아민으로 추가로 선택적으로 치환되고, 아민 상의 알킬기는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로(바람직하게는 F, Cl)기로 선택적으로 치환되거나, 또는
ULM-g 내지 ULM-i 중 상기 아릴기는 -(CH2)nOH, -(CH2)n-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)알킬, -(CH2)n-C(O)(C0-C6) 알킬, -(CH2)n-C(O)O(C0-C6)알킬, -(CH2)n-OC(O)(C0-C6)알킬, 아민, 모노- 또는 다이-(C1-C6 알킬) 아민으로 치환되고, 여기서 아민 상의 알킬기는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로(바람직하게는 F, Cl)기, CN, NO2, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(V)m'-CH2)n-(V)m'-(C1-C6)알킬기, -(V)m'-(CH2CH2O)n-RPEG기로 선택적으로 치환되되, V는 O, S 또는 NR1'이고, R1'은 H 또는 C1-C3 알킬기(바람직하게는 H)이고, RPEG는 H 또는 선택적으로 치환된(카복실기로 선택적으로 치환된 것을 포함) C1-C6 알킬기이거나, 또는
ULM-g 내지 ULM-i 중 상기 아릴기는 옥사졸, 아이소옥사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 이미다졸, 다이아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 퓨란, 다이하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티엔, 다이하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰폴린, 퀴놀린, 벤조퓨란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로환, 헤테로아릴(치환된 경우, 각각 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 또는 하기 화학 구조에 따른 기로 선택적으로 치환되고:
ULM-g 내지 ULM-i 중 Sc는 CHRSS, NRURE 또는 O이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RHET는 H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨(예컨대, CF3)), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RSS는 H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 F 또는 Cl), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨), 선택적으로 치환된 O-(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 -C(O)(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨)이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RURE는 H, C1-C6 알킬(바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(O)(C0-C6 알킬)(이들 기의 각각은 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로겐, 바람직하게는 플루오린기로 치환됨), 또는 선택적으로 치환된 헤테로환, 예를 들어 피페리딘, 몰폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며;
ULM-g 내지 ULM-i 중 YC는 N 또는 C-RYC이되, 여기서 RYC는 H, OH, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨(예컨대, CF3)), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RPRO는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴(페닐 또는 나프틸), 옥사졸, 아이소옥사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 이미다졸, 다이아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 퓨란, 다이하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티엔, 다이하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰폴린, 퀴놀린(각각 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 벤조퓨란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 또는 헤테로환식기이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RPRO1 및 RPRO2는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬기이거나 또는 함께 케토기를 형성하고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RHET는 바람직하게는 옥사졸, 아이소옥사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 이미다졸, 다이아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 퓨란, 다이하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란, 티엔, 다이하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰폴린, 퀴놀린(각각 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 벤조퓨란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진, 또는 하기 화학 구조에 따른 기:
이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 Sc는 CHRSS, NRURE 또는 O이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RHET는 H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨(예컨대, CF3)), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RSS는 H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 F 또는 Cl), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨), 선택적으로 치환된 O-(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 -C(O)(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨)이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RURE는 H, C1-C6 알킬(바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(O)(C0-C6 알킬)(이들 기의 각각은 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로겐, 바람직하게는 플루오린기로 치환됨), 또는 선택적으로 치환된 헤테로환, 예를 들어 피페리딘, 몰폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진이고, 이들 각각은 선택적으로 치환되며;
ULM-g 내지 ULM-i 중 YC는 N 또는 C-RYC이되, 여기서 RYC는 H, OH, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨(예컨대, CF3)), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RPRO는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로환식 기이고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 RPRO1 및 RPRO2는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬기이거나 또는 함께 케토기를 형성하고;
ULM-g 내지 ULM-i 중 각각의 m'은 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
ULM-g 내지 ULM-i 중 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6(바람직하게는 0 또는 1)이고,
바람직하게는 상기 아릴 또는 HET기 상의 상기 화합물의 각각은 링커를 통해서 PTM기(ULM'기를 포함)에 선택적으로 연결/부착된다.
더욱 추가의 실시형태에 있어서, 바람직한 화합물은 하기 화학 구조에 따른 것들, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체를 포함한다:
여기서,
ULM-i 중 R1'은 OH 또는 환자 또는 대상체에서 OH로 대사되는 기이고;
ULM-i 중 R2'은 -NH-CH2-아릴-HET(바람직하게는, 메틸 치환된 티아졸에 직접 연결된 페닐)이고;
ULM-i 중 R3'은 -CHRCR3'-NH-C(O)-R3P1기 또는 -CHRCR3'-R3P2기이고;
ULM-i 중 RCR3'은 C1-C4 알킬기, 바람직하게는 메틸, 아이소프로필 또는 tert-부틸이고;
ULM-i 중 R3P1은 C1-C3 알킬(바람직하게는 메틸), 선택적으로 치환된 옥세탄기 (바람직하게는 메틸 치환됨, -(CH2)nOCH3 기(여기서 n은 1 또는 2(바람직하게는 2)임), 또는 기(에틸 에터기가 바람직하게는 페닐 모이어티 상의 메타-치환됨), 몰폴리노기(2- 또는 3-위치에서 카보닐에 연결됨)이고;
ULM-i 중 R3P2는 기이고;
ULM-i 중 아릴은 페닐이고;
ULM-i 중 HET는 선택적으로 치환된 티아졸 또는 아이소티아졸이고; 그리고
ULM-i 중 RHET는 H 또는 할로기(바람직하게는 H)이고;
상기 화합물의 각각은 선택적으로 링커기를 통해서 PTM기(ULM'기를 포함)에 연결된다.
소정의 양상에 있어서, 이작용성 화합물은 유비퀴틴 E3 리가제 결합 모이어티(ULM), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체를 포함하되, ULM은 하기 화학 구조에 따른 기이다:
여기서,
ULM-j 중 각각의 R5 및 R6은 독립적으로 OH, SH, 또는 선택적으로 치환된 알킬이거나, 또는 R5, R6, 및 이들이 부착되는 탄소 원자는 카보닐을 형성하고;
ULM-j 중 R7은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
ULM-j 중 E는 결합, C=O, 또는 C=S이고;
ULM-j 중 G는 결합, 선택적으로 치환된 알킬, -COOH 또는 C=J이고;
ULM-j 중 J는 O 또는 N-R8이고;
ULM-j 중 R8는 H, CN, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 알콕시이고;
ULM-j 중 M은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로환식 또는 이고;
ULM-j 중 각각의 R9 및 R10은 독립적으로 H; 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 티오알킬, 다이설파이드 연결된 ULM, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 할로알킬이거나; 또는 R9, R10, 및 이들이 부착되는 탄소 원자는 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
ULM-j 중 R11은 선택적으로 치환된 헤테로환식, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 이고;
ULM-j 중 R12는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고;
ULM-j 중 R13은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬카보닐, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬카보닐, 선택적으로 치환된 아르알킬카보닐, 선택적으로 치환된 아릴카보닐, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클릴)카보닐, 또는 선택적으로 치환된 아르알킬; 선택적으로 치환된 (옥소알킬)카바메이트이고,
ULM-j 중 각각의 R14는 독립적으로 H, 할로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알킬 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬이고;
ULM-j 중 R15는 H, CN, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고;
ULM-j 중 각각의 R16은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, CN, 또는 선택적으로 치환된 할로알콕시이고;
ULM-j 중 각각의 R25는 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이거나; 또는 두 R25기는 함께 취해져서 옥소 또는 선택적으로 치환된 사이클로알킬기를 형성할 수 있고;
ULM-j 중 R23은 H 또는 OH이고;
ULM-j 중 Z1, Z2, Z3 및 Z4는 독립적으로 C 또는 N이고; 그리고
ULM-j 중 o는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
소정의 실시형태에 있어서, ULM-j 중 G는 C=J이고, J는 O이고, R7은 H이고, 각각의 R14는 H이고, o는 0이다.
소정의 실시형태에 있어서, ULM-j 중 G는 C=J이고, J는 O이고, R7은 H이고, 각각의 R14는 H이고, R15는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, o는 0이다. 다른 경우에, E는 C=O이고 M은 이다.
소정의 실시형태에 있어서, ULM-j 중 E는 C=O이고, R11은 선택적으로 치환된 헤테로환식 또는 이고, M은 이다.
소정의 실시형태에 있어서, ULM-j 중 E는 C=O이고, M은 이고, R11은 또는 이고, 각각의 R18는 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알콕시, 사이아노, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 또는 할로알콕시이고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
소정의 실시형태에 있어서, ULM 및 존재할 경우, ULM'은 각각 독립적으로 하기 화학 구조에 따른 기이다:
여기서,
ULM-k 중의 G는 C=J이고, J는 O이고;
ULM-k 중 R7은 H이고;
ULM-k 중 각각의 R14는 H이고;
ULM-k 중 o는 0이고;
ULM-k 중 R15는 이고; 그리고
ULM-k 중 R17은 H, 할로, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알켄일 및 할로알킬이다.
다른 경우에, ULM-k 중 R17은 알킬(예컨대, 메틸) 또는 사이클로알킬(예컨대, 사이클로프로필)이다.
다른 실시형태에 있어서, ULM 및 존재할 경우, ULM'은 각각 독립적으로 하기 화학 구조에 따른 기이다:
여기서,
ULM-k 중의 G는 C=J이고, J는 O이고;
ULM-k 중 R7은 H이고;
ULM-k 중 각각의 R14는 H이고;
ULM-k 중 o는 0이고; 그리고
ULM-k 중 R15는
로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 ULM-k 중 R30은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이다.
다른 실시형태에 있어서, ULM 및 존재할 경우, ULM'은 각각 독립적으로 하기 화학 구조에 따른 기이다:
여기서,
ULM-k 중 E는 C=O이고;
ULM-k 중 M은 이고; 그리고
ULM-k 중 R11은
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 하기 화학 구조의 화합물:
식 중, ULM-k 중 E는 C=O이고;
ULM-k 중 R11은 이고;
ULM-k 중 M은 이고;
ULM-k 중 q는 1 또는 2이고;
ULM-k 중 R20은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 이고;
of ULM-k 중 R21은 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고
of ULM-k 중 R22는 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 또는 할로알킬이다.
본 명세서에 기재된 임의의 실시형태에 있어서, ULM-j 또는 ULM-k 중 R11은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
.
소정의 실시형태에 있어서, ULM-j 또는 ULM-k 중 R11은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
.
소정의 실시형태에 있어서, ULM(또는 존재할 경우 ULM')은 하기 화학 구조에 따른 기이다:
여기서,
ULM-l 중 X는 O 또는 S이고;
ULM-l 중 Y는 H, 메틸 또는 에틸이고;
ULM-l 중 R17은 H, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸 또는 사이클로프로필;
ULM-l 중 M은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 이고;
ULM-l 중 R9는 H이고;
ULM-l 중 R10은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 티오알킬 또는 사이클로알킬이고;
ULM-l 중 R11은 선택적으로 치환된 헤테로방향족, 선택적으로 치환된 헤테로환식, 선택적으로 치환된 아릴 또는 이고;
ULM-l 중 R12는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬이고; 그리고
ULM-l 중 R13은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬카보닐, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬카보닐, 선택적으로 치환된 아르알킬카보닐, 선택적으로 치환된 아릴카보닐, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클릴)카보닐, 또는 선택적으로 치환된 아르알킬; 선택적으로 치환된 (옥소알킬)카바메이트이다.
몇몇 실시형태에 있어서, ULM 및 존재할 경우, ULM'은 각각 독립적으로 하기 화학 구조에 따른 기이다:
여기서,
ULM-m 중 Y는 H, 메틸 또는 에틸이고;
ULM-m 중 R9는 H이고;
R10은 아이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고;
ULM-m 중 R11은 선택적으로 치환된 아마이드, 선택적으로 치환된 아이소인돌리논, 선택적으로 치환된 아이소옥사졸, 선택적으로 치환된 헤테로환이다.
본 개시내용의 다른 바람직한 실시형태에 있어서, ULM 및 존재할 경우, ULM'은 각각 독립적으로 하기 화학 구조에 따른 기이다:
여기서,
ULM-n 중 R17은 메틸, 에틸, 또는 사이클로프로필이고; 그리고
ULM-n 중 R9, R10 및 R11은 위에서 정의된 바와 같다. 다른 경우에, R9는 H이고; 그리고
ULM-n 중 R10은 H, 알킬 또는 사이클로알킬(바람직하게는, 아이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)이다.
본 명세서에 기재된 양상 또는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 ULM(또는 존재할 경우, ULM')은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 또는 다형체 일 수 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 양상 또는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 ULM(또는 존재할 경우, ULM')은 결합을 통해서 직접 또는 화학적 링커에 의해 PTM에 커플링될 수 있다.
본 개시내용의 소정의 양상에 있어서, ULM 모이어티는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
여기서 VLM은, 선택적으로 임의의 적절한 작용기, 예컨대, 아민, 에스터, 에터, 알킬 또는 알콕시를 통해서, 예컨대, 아릴, 헤테로아릴, 페닐, 또는 인돌기의 페닐을 비롯한, 임의의 적절한 위치에서 본 명세서에 기재된 바와 같은, 링커를 통해서 PTM에 연결될 수 있다.
예시적인 링커
소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은 화학적 링커(L)를 통해 하나 이상의 ULM(예컨대, CLM, VLM, MLM, ILM, 또는 이들의 조합 중 적어도 하나)에 화학적으로 연결되거나 커플링된 하나 이상의 PTM을 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 링커기 L은 하나 이상의 공유 결합된 구조 단위(예컨대, -AL 1...(AL)q- 또는 -(AL)q-)를 포함하는 기이며, 여기서 AL 1은 PTM에 결합되는 기이고, (AL)q는 ULM에 결합되는 기이다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 링커기 L은 화학식 -(AL)q-로 표시되는 결합 또는 화학적 링커기이며, 여기서 AL은 화학적 모이어티이고, q는 1 내지 100의 정수이고, AL은 PTM 및 ULM에 공유 결합되고, PTM의 단백질 표적에의 그리고 ULM의 E3 유비퀴틴 리가제에의 충분한 결합을 제공하여, 표적 단백질 유비퀴틴화를 야기시킨다.
소정의 실시형태에 있어서, 링커기 L은 -(AL)q-이고, 여기서,
(AL)q는 적어도 하나의 ULM(예컨대, CLM 또는 VLM), PTM 모이어티, 또는 이들의 조합에 연결되는 기이고;
링커 중 q는 1 이상의 정수이고;
각각의 AL은 독립적으로 결합, CRL1RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C≡C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2기로 선택적으로 치환된 C3-11사이클로알킬, 0 내지 9개의 RL1 및/또는 RL2기로 선택적으로 치환된 C5-13 스피로사이클로알킬, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2기로 선택적으로 치환된 C3-11헤테로사이클릴, 0-8 RL1 및/또는 RL2기로 선택적으로 치환된 C5-13 스피로헤테로사이클로알킬, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2기로 선택적으로 치환된 아릴, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, RL1 또는 RL2는, 각각 독립적으로 다른 기에 선택적으로 연결되어 0 내지 4개의 RL5기로 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및/또는 헤테로사이클릴 모이어티를 형성하고; 그리고
RL1, RL2, RL3, RL4 및 RL5는, 각각 독립적으로, H, 할로, C1-8알킬, OC1-8알킬, SC1-8알킬, NHC1-8알킬, N(C1-8알킬)2, C3-11사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-11헤테로사이클릴, OC1-8사이클로알킬, SC1-8사이클로알킬, NHC1-8사이클로알킬, N(C1-8사이클로알킬)2, N(C1-8사이클로알킬)(C1-8알킬), OH, NH2, SH, SO2C1-8알킬, P(O)(OC1-8알킬)(C1-8알킬), P(O)(OC1-8알킬)2, CC-C1-8알킬, CCH, CH=CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)=CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)=C(C1-8알킬)2, Si(OH)3, Si(C1-8알킬)3, Si(OH)(C1-8알킬)2, COC1-8알킬, CO2H, 할로겐, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8알킬, SO2N(C1-8알킬)2, SONHC1-8알킬, SON(C1-8알킬)2, CONHC1-8알킬, CON(C1-8알킬)2, N(C1-8알킬)CONH(C1-8알킬), N(C1-8알킬)CON(C1-8알킬)2, NHCONH(C1-8알킬), NHCON(C1-8알킬)2, NHCONH2, N(C1-8알킬)SO2NH(C1-8알킬), N(C1-8알킬) SO2N(C1-8알킬)2, NH SO2NH(C1-8알킬), NH SO2N(C1-8알킬)2, NH SO2NH2이다.
소정의 실시형태에 있어서, 링커 중 q는 0 이상의 정수이다. 소정의 실시형태에 있어서, q는 1 이상의 정수이다.
소정의 실시형태에 있어서, 예컨대, 링커 중 q가 2 초과인 경우, (AL)q는 ULM에 연결되는 기이고, AL 1 및 (AL)q는 링커(L)의 구조 단위를 통해 연결된다.
소정의 실시형태에 있어서, 예컨대, 링커 중 q가 2인 경우, (AL)q는 AL 1에 그리고 ULM에 연결되는 기이다.
소정의 실시형태에 있어서, 예컨대, 링커 중 q가 1인 경우, 링커기 L의 구조가 -AL 1-이고, AL 1은 ULM 모이어티 및 PTM 모이어티에 연결되는 기이다.
소정의 실시형태에 있어서, 링커(L)의 단위 AL은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 일반적인 구조로 표시되는 기를 포함한다:
-NR(CH2)n-(저급 알킬)-, -NR(CH2)n-(저급 알콕실)-, -NR(CH2)n-(저급 알콕실)-OCH2-, -NR(CH2)n-(저급 알콕실)-(저급 알킬)-OCH2-, -NR(CH2)n-(사이클로알킬)-(저급 알킬)-OCH2-, -NR(CH2)n-(헤테로 사이클로알킬)-, -NR(CH2CH2O)n-(저급 알킬)-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(헤테로 사이클로알킬)-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-아릴-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(헤테로아릴)-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(사이클로 알킬)-O-(헤테로아릴)-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(사이클로 알킬)-O-아릴-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(저급 알킬)-NH-아릴-O-CH2-, -NR(CH2CH2O)n-(저급 알킬)-O-아릴-CH2, -NR(CH2CH2O)n-사이클로알킬-O-아릴-, -NR(CH2CH2O)n-사이클로알킬-O-(헤테로아릴)l-, -NR(CH2CH2)n-(사이클로알킬)-O-(헤테로사이클릴)-CH2, -NR(CH2CH2)n-(헤테로사이클릴)-(헤테로사이클릴)-CH2, -N(R1R2)-(헤테로사이클릴)-CH2; 여기서
링커 중 n은 0 내지 10일 수 있고;
링커 중 R은 H, 저급 알킬일 수 있고;
링커 중 R1 및 R2는 연결하는 N을 갖는 고리를 형성할 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 링커(L)의 단위 AL은 하기로부터 선택된 기를 포함한다:
및 C1-C6 알킬,
여기서,
헤테로사이클로알킬 중의 *N은 PTM과 공유되고; 그리고
각각의 m, n, o, p, q, r 및 s는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20으로부터 선택된다.
소정의 실시형태에 있어서, 링커(L)의 단위 AL은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 일반적인 구조로 표시되는 기를 포함한다:
및
; 여기서
링커 중 m, n, o, p, q 및 R은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20이고;
숫자가 0인 경우, N-O 또는 O-O 결합이 없고;
링커 중 R은 H, 메틸 및 에틸이고;
링커 중 X는 H 및 F임;
여기서 링커 중 m은 2, 3, 4, 5일 수 있다:
여기서 링커 중 각각의 n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6일 수 있다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 링커(L)의 단위 AL은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
여기서 각각의 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6으로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 링커(L)의 단위 AL은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
, 여기서 각각의 m, n, o, p, q, r 및 s는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20이다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 링커(L)의 단위 AL은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
.
추가의 실시형태에 있어서, 링커(L)는 이하에 도시된 구조로부터 선택된 구조를 포함하지만 이들로 제한되지 않으며, 여기서 파선은 PTM 또는 ULM 모이어티에 대한 부착점을 나타낸다:
여기서,
WL1 및 WL2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, RQ로 선택적으로 치환된(각각의 RQ는 독립적으로 H, 할로, OH, CN, CF3임), 0 내지 4개의 헤테로원자를 가진 4-8원 고리, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시이거나, 또는 2개의 RQ기는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4-8 원 고리계를 형성하고;
YL1은 각각 독립적으로 결합, 선택적으로 1개 이상의 C 원자가 O로 대체된, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬; 또는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시이고;
n 및 m은 독립적으로 0 내지 10이고; 그리고
은 PTM 또는 ULM 모이어티에 대한 부착점을 나타낸다.
추가의 실시형태에 있어서, 링커(L)는 이하에 도시된 구조로부터 선택된 구조를 포함하지만 이들로 제한되지 않으며, 여기서 파선은 PTM 또는 ULM 모이어티에 대한 부착점을 나타낸다:
여기서,
WL1 및 WL2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 아릴, 헤테로아릴, 환식, 헤테로환식, 선택적으로 1개 이상의 C 원자가 O 또는 N으로 대체된 C1-6 알킬, 선택적으로 1개 이상의 C 원자가 O로 대체된 C1-6 알켄, 선택적으로 1개 이상의 C 원자가 O로 대체된 C1-6 알킨, 각각 RQ로 선택적으로 치환된, 이환식, 바이아릴, 바이헤테로아릴 또는 바이헤테로환식(각각의 RQ는 독립적으로 H, 할로, OH, CN, CF3, 하이드록실, 나이트로, C≡CH, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일임), 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 OC1-3알킬(예컨대, 1개 이상의 -F로 선택적으로 치환됨), OH, NH2, NRY1RY2, CN이거나, 또는 2개의 RQ가, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4-8 원 고리계를 형성하고;
YL1은 각각 독립적으로 결합, NRYL1, O, S, NRYL2, CRYL1RYL2, C=O, C=S, SO, SO2, 선택적으로 1개 이상의 C 원자가 O로 대체된 C1-C6 알킬(선형, 분지형, 선택적으로 치환됨); 0 내지 4개의 헤테로원자를 가진, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, 3-6원 지환식 또는 방향족 고리이고;
QL은 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 선택적으로 브리지되고, 0 내지 6개의 RQ로 선택적으로 치환된 3-6원 지환식 또는 방향족 고리이고, 각각의 RQ는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬(예컨대, 1개 이상의 할로 또는 C1-6 알콕실로 선택적으로 치환되거나, 또는 2개의 RQ기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-8 원 고리계를 형성하고;
RYL1, RYL2는 각각 독립적으로 H, OH, 선택적으로 치환된(예컨대, 1개 이상의 할로 또는 C1-6 알콕실로 선택적으로 치환된) 선형 또는 분지형 C1-6 알킬이거나, 또는 R1, R2는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-8 원 고리계를 형성하고;
n 및 m은 독립적으로 0 내지 10이고; 그리고
은 PTM 또는 ULM 모이어티에 대한 부착점을 나타낸다.
추가의 실시형태에 있어서, 링커기는 1 내지 약 100개의 에틸렌 글리콜 단위(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50개 등의 에틸렌 글리콜 단위), 약 1 내지 약 50개의 에틸렌 글리콜 단위, 1 내지 약 25개의 에틸렌 글리콜 단위, 약 1 내지 10개의 에틸렌 글리콜 단위, 1 내지 약 8 에틸렌 글리콜 단위, 1 내지 6개의 에틸렌 글리콜 단위, 2 내지 4개의 에틸렌 글리콜 단위를 갖는 선택적으로 치환된 (폴리)에틸렌글리콜, 또는 선택적으로 치환된, O, N, S, P 또는 Si 원자가 사이에 배치된 선택적으로 치환된 알킬기이다. 소정의 실시형태에 있어서, 링커는 아릴, 페닐, 벤질, 알킬, 알킬렌, 또는 헤테로환기로 치환된다. 소정의 실시형태에 있어서, 링커는 비대칭 또는 대칭일 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물의 실시형태 중 임의의 것에 있어서, 링커기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 모이어티일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 링커는 약 1 내지 약 12개의 에틸렌 글리콜 단위, 1 내지 약 10개의 에틸렌 글리콜 단위, 약 2 약 6개의 에틸렌 글리콜 단위, 약 2 내지 5개의 에틸렌 글리콜 단위, 약 2 내지 4개의 에틸렌 글리콜 단위의 크기의 범위의 치환 또는 비치환 폴리에틸렌 글리콜기이다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 링커(L)는 선택적으로 치환된 C1-C50 알킬(예컨대, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26, C27, C28, C29, C30, C31, C32, C33, C34, C35, C36, C37, C38, C39, C40, C41, C42, C43, C44, C45, C46, C47, C48, C49, 또는 C50 알킬)을 포함하되, 각각의 탄소는 원자가를 완성시키도록 적절한 수의 수소, 치환체 또는 둘 다를 갖는 N, S, P, 또는 Si 원자로부터 선택된 헤테로원자로 선택적으로 치환되고, 단 헤테로원자-헤테로원자 결합이 없다(예컨대, 헤테로원자가 공유 결합되거나 또는 인접하게 위치되지 않는다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 링커(L)는 선택적으로 치환된 약 1 내지 약 50(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50) 알킬렌 글리콜 단위를 포함하되, 여기서 탄소 또는 산소는 원자가를 완성시키도록 적절한 수의 수소를 갖는 N, S, P, 또는 Si 원자로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 링커(L)는 하기로부터 선택된 화학 구조를 갖는다:
여기서 탄소 또는 산소는 원자가를 완성시키도록 적절한 수의 수소를 갖는 N, S, P, 또는 Si 원자로부터 선택된 헤테로원자로 치환될 수 있고, m, n, o, p, q, r 및 s는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20으로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은, 표적 단백질 또는 폴리펩타이드(예컨대, 커스틴 래트 육종 단백질(KRas 또는 KRAS) 및/또는 기능획득 KRas 돌연변이체)에 결합하고, 유비퀴틴 리가제에 의해 유비퀴틴화되고 ULM기에 또는 링커 모이어티 L를 통해서 직접 화학적으로 연결된 위에서 기재된 바와 같은 PTM기를 포함하는 화합물이거나, 또는 PTM은 대안적으로 또한 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 ULM'기이고, 이는 위에서 정의된 바와 같은 ULM기와 동일 또는 상이할 수 있고, 링커 모이어티를 통해서 또는 직접 ULM기에 직접 연결되고; L은 존재 또는 부재할 수 있고 ULM을 PTM에 화학적으로(공유적으로) 결합되는 위에서 기재된 바와 같은 링커 모이어티, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체이다.
소정의 실시형태에 있어서, 링커기 L은 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 공유 결합된 구조 단위를 포함하는 기이다:
X는 O, N, S, S(O) 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 1 내지 5의 정수이고; RL1은 수소 또는 알킬이고, 은 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 사이아노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 단환식 또는 이환식 아릴 또는 헤테로아릴이고; 은 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 사이아노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 단환식 또는 이환식 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고; 페닐 고리 단편은 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 링커기 L은 위에서 기재된 바와 같이 최대 10개의 공유 결합된 구조 단위를 포함한다.
ULM기 및 PTM기는 링커의 화학에 적절하고 안정적인 임의의 기를 통해 링커기에 공유 결합될 수 있지만, 본 개시내용의 바람직한 양상에서는, 링커는 바람직하게는 아마이드, 에스터, 티오에스터, 케토기, 카바메이트(우레탄), 탄소 또는 에터를 통해(이들 각각의 기는 분해될 표적 단백질 상의 유비퀴틴 리가제 및 PTM기 상의 ULM기의 최대 결합을 제공하기 위해 ULM기 및 PTM기 상의 임의의 위치에 삽입될 수 있음) ULM기 및 PTM기에 독립적으로 공유 결합된다. (PTM기가 ULM기인 소정의 양상에서, 분해를 위한 표적 단백질은 유비퀴틴 리가제 자체일 수 있음에 유의한다.) 소정의 바람직한 양상에 있어서, 링커는 ULM 및/또는 PTM기 상의 선택적으로 치환된 알킬, 알킬렌, 알켄 또는 알킨, 아릴기 또는 헤테로환식기에 연결될 수 있다.
예시적인 PTM
본 개시내용의 바람직한 양상에 있어서, PTM기는 표적 단백질에 결합하는 기이다. PTM기의 표적은 종류가 다양하며, 서열의 적어도 일부가 세포에서 발견되고 PTM기에 결합할 수 있도록 세포 내에서 발현되는 단백질로부터 선택된다. 용어 "단백질"은 본 개시내용에 따른 PTM기에 결합할 수 있는 충분한 길이의 올리고펩타이드 및 폴리펩타이드 서열을 포함한다. 본 명세서에 달리 기재된 바와 같이, 진핵 시스템, 또는 바이러스, 박테리아 또는 진균을 포함하는 미생물 시스템에서의 임의의 단백질은 본 개시내용에 따른 화합물에 의해 매개되는 유비퀴틴화를 위한 표적이다. 바람직하게는, 표적 단백질은 진핵 단백질이다.
본 개시내용에 따른 PTM기는, 예를 들어, 특이적으로 단백질에 결합하는 (표적 단백질에 결합하는) 임의의 모이어티를 포함하며, 특히 소분자 표적 단백질 모이어티의 이하의 비제한적인 예를 포함한다: KRas 저해제, Hsp90 저해제, 키나제 저해제, HDM2 & MDM2 저해제, 화합물 표적화 인간 BET 브로모도메인-함유 단백질, HDAC 저해제, 인간 라이신 메틸트랜스퍼라제 저해제, 혈관형성 저해제, 핵 호르몬 수용체 화합물, 면역억제성 화합물, 및 아릴 탄화수소 수용체(AHR)를 표적화하는 화합물. 이하에 기재된 조성물은 소분자 표적 단백질 결합 모이어티의 구성원의 일부를 예시한다. 이러한 소분자 표적 단백질 결합 모이어티는 또한 이들 조성물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 용매화물 및 다형체뿐만 아니라, 관심 단백질을 표적화할 수 있는 기타 소분자, 예컨대, KRas 및/또는 돌연변이 KRas, 예를 들어, 기능획득 KRas 돌연변이체(들), 예컨대, KRasG12C를 포함한다. 이들 결합 모이어티는 유비퀴틴화 및 분해를 위한 유비퀴틴 리가제에 근접하여 (단백질 표적 모이어티가 결합된) 표적 단백질을 제시하기 위해 바람직하게는 링커를 통해 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티, KRas 및/또는 기능획득 KRas 돌연변이체(들)에 연결되어 있다.
본 개시내용은 단백질이 조절되지 않는 임의의 질환 상태 및/또는 병태를 포함하는 다수의 질환 상태 및/또는 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있으며, 이때 환자는 단백질의 분해 및/또는 저해를 통해 유익을 받을 것이다.
추가의 양상에 있어서, 본 발명의 기재는 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 염 형태, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 첨가제 또는 부형제, 및 선택적으로 추가의 생체활성제를 포함하는 치료용 조성물을 제공한다. 치료용 조성물은 환자 또는 대상체, 예를 들어, 인간과 같은 동물에서 단백질 분해를 조절하고, 분해된 단백질을 통해서 조절되는 질환 상태 또는 병태를 치료 또는 개선하는데 사용될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료용 조성물은 질환, 예컨대, 암(예컨대, 췌장암, 결장암, 폐암, 비소세포 폐암, 또는 이들의 조합을 포함)의 치료 또는 개선을 위하여 관심 단백질의 분해를 유도시키는데 사용될 수 있다. 소정의 추가의 실시형태에 있어서, 질환은 췌장암, 결장암, 결장직장암, 폐암, 비소세포 폐암, 담도 악성종양, 자궁내막암, 자궁경부암, 방광암, 간암, 골수성 백혈병, 유방암, 또는 이들의 조합이거나 또는 이들을 포함한다.
대안적인 양상에 있어서, 본 개시내용은 이를 통해 질환 상태 또는 병태가 조절되는 단백질 또는 폴리펩타이드를 분해시킴으로써 이를 필요로 하는 대상체의 질환 상태를 치료 또는 질환 또는 병태의 증상을 개선시키는 방법에 관한 것으로서, 해당 방법은 유효량, 예컨대, 치료적 유효량의, 위에서 기재된 바와 같은 적어도 1종의 화합물을, 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체, 첨가제 또는 부형제, 및 선택적으로 추가의 생체활성제와 조합하여 상기 환자 또는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 조성물은 대상체의 질환 또는 장애 또는 증상을 치료 또는 개선시키기에 효과적이다. 본 개시내용에 따른 방법은 유효량의 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 화합물의 투여에 의해, 암(예컨대, 췌장암, 결장암, 결장직장암, 폐암, 비소세포 폐암, 담도 악성종양, 자궁내막암, 자궁경부암, 방광암, 간암, 골수성 백혈병, 유방암, 또는 이들의 조합을 포함)을 포함하는 다수의 질환 상태 또는 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다. 질환 상태 또는 병태는 미생물 제제 또는 바이러스, 박테리아, 진균류, 원생 동물 또는 다른 미생물과 같은 다른 외인성 제제에 의해 야기되는 질환일 수 있거나, 또는 질환 상태 및/또는 질환으로 이어지는 단백질의 과발현에 의해 야기되는 질환 상태일 수 있다.
다른 양상에 있어서, 본 발명의 기재는 본 개시내용에 따른 화합물을 사용하는 생물학적 시스템에서 관심 단백질의 분해의 효과를 식별하는 방법을 제공한다.
용어 "표적 단백질"은 본 개시내용에 따른 화합물에 대한 결합 및 유비퀴틴 리가제에 의한 분해에 대한 표적이 되는, 단백질 또는 폴리펩타이드를 아래에서 설명하는 데 사용된다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, PTM은 KRas 단백질 표적화 모이어티를 포함하는 소분자이다. 이러한 소분자 표적 단백질 결합 모이어티는 또한 이들 조성물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 용매화물 및 다형체뿐만 아니라, 관심 단백질을 표적화할 수 있는 기타 소분자를 포함한다. 이들 결합 모이어티는 적어도 하나의 링커기 L을 통해서 적어도 하나의 ULM기(예컨대, VLM, CLM, ILM 및/또는 MLM)에 결합된다.
단백질 표적 모이어티에 결합될 수 있고 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티가 결합되는 리가제에 의해 분해될 수 있는 표적 단백질은, 임의의 단백질 또는 펩타이드뿐만 아니라, 이의 단편, 이의 유사체 및/또는 이의 상동체를 포함한다. 표적 단백질은 구조, 조절, 호르몬, 효소, 유전자, 면역, 수축, 저장, 운송 및 신호 전달을 포함하는 임의의 생물학적 기능 또는 활성을 갖는 단백질 및 펩타이드를 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, PTM은 KRas 단백질 결합 모이어티이다.
이들 각종 단백질 표적, 예컨대, KRas 단백질은, 그 단백질에 결합하는 화합물 모이어티를 식별하는 스크리닝에 사용할 수 있고, 본 개시내용에 따른 화합물 내로의 잔기의 혼입에 의해, 단백질의 활성 수준은 치료 최종 결과를 위해 바뀔 수 있다.
용어 "단백질 표적 모이어티" 또는 PTM은 유비퀴틴 리가제에 의한 단백질 또는 폴리펩타이드의 분해가 일어날 수 있도록 표적 단백질 또는 다른 관심 단백질이나 폴리펩타이드에 결합하고 그 단백질 또는 폴리펩타이드를 유비퀴틴 리가제에 근접하게 배치시키거나 존재하게 하는 소분자를 설명하는 데 사용된다. 소분자 표적 단백질 결합 모이어티의 비제한적인 예는, 특히 KRas 저해제, Hsp90 저해제, 키나제 저해제, MDM2 저해제, 화합물 표적화 인간 BET 브로모도메인-함유 단백질, HDAC 저해제, 인간 라이신 메틸트랜스퍼라제 저해제, 혈관형성 저해제, 면역억제성 화합물, 및 아릴 탄화수소 수용체(AHR)를 표적화하는 화합물을 포함한다. 이하게 기재된 조성물은 소분자 표적 단백질의 구성원의 일부를 예시한다. 본 개시내용에 따른 예시적인 단백질 표적 모이어티는, KRas 저해제, 할로알칸 할로게나제 저해제, Hsp90 저해제, 키나제 저해제, MDM2 저해제, 화합물 표적화 인간 BET 브로모도메인-함유 단백질, HDAC 저해제, 인간 라이신 메틸트랜스퍼라제 저해제, 혈관형성 저해제, 면역억제성 화합물, 및 아릴 탄화수소 수용체(AHR)를 표적화하는 화합물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 조성물은 이들 유형의 소분자 표적 단백질 결합 모이어티의 구성원의 일부를 예시한다. 이러한 소분자 표적 단백질 결합 모이어티는 또한 이들 조성물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 용매화물 및 다형체뿐만 아니라, 관심 단백질을 표적화할 수 있는 기타 소분자를 포함한다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, PTM은 KRas 단백질 결합/표적화 모이어티, 예컨대, KRas 단백질 결합/표적화 모이어티를 포함하는 소분자이다. 본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, PTM은 돌연변이 KRas, 예컨대, 기능획득 돌연변이 KRas(예컨대, KRasG12C)에 결합한다. 본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, PTM은 하기로 표시되는 화학 구조를 갖는다:
여기서,
는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
XPTM은 C 또는 N이고;
WPTM은 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬 선택적으로 치환된 아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 C5-C7 아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 C5-C7 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RPTM1A는 NRPTM9RPTM10, ORPTM9RPTM10, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 O-(C3-C6 사이클로알킬), 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 -O-C1-4 알킬-C3-6사이클로알킬, 선택적으로 치환된 O-(C3-C6 헤테로알킬), 선택적으로 치환된 O-C1-4 알킬-C3-6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 O-C1-4 알킬-C3-6 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 C5-C7 아릴), 선택적으로 치환된 O-아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 O-(C5-C7 아릴)), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 C5-C7 헤테로아릴), 선택적으로 치환된 O-헤테로아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 O-(C5-C7 헤테로아릴)), 선택적으로 치환된 (예컨대, 적어도 하나의 알킬로 선택적으로 치환됨, 예컨대, * 탄소가 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 (예컨대, 적어도 하나의 알킬로 선택적으로 치환됨, 예컨대, * 탄소가 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 (예컨대, 적어도 하나의 알킬로 선택적으로 치환됨, 예컨대, * 탄소가 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 (예컨대, 적어도 하나의 알킬로 선택적으로 치환됨, 예컨대, * 탄소가 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 (예컨대, 적어도 하나의 알킬로 선택적으로 치환됨, 예컨대, * 탄소가 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 (예컨대, 적어도 하나의 알킬로 선택적으로 치환됨, 예컨대, * 탄소가 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 (예컨대, 적어도 하나의 알킬로 선택적으로 치환되고, 예컨대, * 탄소가 알킬로 선택적으로 치환될 수 있고, N*은 링커(L) 내 헤테로사이클로알킬(예컨대, C4-C8 헤테로사이클로알킬) 중 N 원자임)이고;
RPTM1B는 NRPTM9RPTM10, ORPTM9RPTM10, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 O-알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 O-(C3-C6 사이클로알킬), 선택적으로 치환된 -O-C1-4 알킬-C3-6사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 O-(C3-C6 헤테로알킬), 선택적으로 치환된 O-C1-4 알킬-C3-6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 C5-C7 아릴), 선택적으로 치환된 O-아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 O-(C5-C7 아릴)), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 C5-C7 헤테로아릴), 선택적으로 치환된 O-헤테로아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 O(C5-C7 헤테로아릴)), 선택적으로 치환된 (예컨대, 적어도 하나의 알킬로 선택적으로 치환됨, 예컨대, * 탄소가 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 이고;
RPTM9 및 RPTM10은 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 지방족 아민, 선택적으로 치환된 지방족 아마이드이고;
RPTM2는 H, (C=O)RPTM2', 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬이고;
RPTM2'은 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 선택적으로 치환된 알켄, -N (RPTM8)2 또는 -C(OH)2이고;
RPTM3은, OH, H, 할로겐으로 각각 독립적으로 치환된, 알킬, 알콕시, 페닐, 또는 나프탈렌이고;
RPTM4A는 OH, H, 할로겐, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이고;
RPTM4B는 OH, H, 할로겐, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이고;
RPTM5는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 바이아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 바이헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로헤테로알킬, 할로겐, H, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬(예컨대, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬), OH 및 알콕시로부터 선택되고;
RPTM8은 H 또는 알킬(예컨대, C1 알킬, C2 알킬, C3 알킬, 또는 C4 알킬)이고;
t는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6(예컨대, 0, 1, 2, 3)이고; 그리고
는 링커, ULM, ULM', CLM, CLM', VLM, VLM', ILM, ILM', MLM, MLM', 또는 이들의 조합 중 적어도 하나의 부착 부위를 나타낸다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, PTM은 하기로 표시된 화학 구조를 갖는다:
여기서,
XPTM1은 NH 또는 O이고;
RPTM6은 아릴, 헤테로아릴,
이되, 여기서 N*는 링커(L)의 헤테로사이클로알킬(예컨대, C4-C8 헤테로사이클로알킬) 중 N 원자이고;
RPTM7은 H, 아릴, O-아릴, 헤테로아릴, O-헤테로아릴,
이고;
t는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6(예컨대, 1, 2 또는 3)이고;
RPTM9는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 지방족 아민, 선택적으로 치환된 지방족 아마이드, 또는 선택적으로 치환된 (예컨대, 적어도 하나의 알킬로 선택적으로 치환됨, 예컨대, * 탄소가 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음)이고;
는 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있고; 그리고
는 링커, ULM, ULM', CLM, CLM', VLM, VLM', ILM, ILM', MLM, MLM', 또는 이들의 조합 중 적어도 하나의 부착 부위를 나타낸다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, PTM은 하기로부터 선택된다:
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, PTM은, (i) 표 4, 표 6, 표 8, 표 10 및 표 12의 화합물로부터 선택된 PTM; 또는 (ii) 표 1의 PTM이다.
치료용 조성물
약제학적 유효량의 담체, 첨가제 또는 부형제와 함께, 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 1종의 이작용성 화합물과 본 명세서에서 달리 기재된 화합물 중 1종 이상(모두 유효량으로)의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물은, 본 개시내용의 추가의 양상을 나타낸다.
본 개시내용은, 적용 가능한 경우, 약제학적으로 허용 가능한 염, 특히 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 산 또는 염기 부가염을 포함하는 조성물을 포함한다. 본 양상에 따라 유용한 전술한 염기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염을 제조하기 위해 사용되는 산은, 비독성 산 부가염, 즉, 약물학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예를 들어, 다수의 다른 것들 중에서, 염산, 브로민화수소산, 요오드화수소산, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 아세트산염, 락트산염, 시트르산염, 산 시트르산염, 타르트산염, 바이타르트산염, 석신산염, 말레산염, 푸마르산염, 글루코산염, 당산염, 벤조산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 파모산염[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3 나프토에이트)]염을 형성하는 것들이다.
약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 또한 본 개시내용에 따른 화합물 또는 유도체의 약제학적으로 허용 가능한 염 형태를 제조하는 데 사용될 수 있다. 본질적으로 산성인 본 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염기염을 제조하기 위한 시약으로서 사용될 수 있는 화학적 염기는 이러한 화합물과 비-독성 염기염을 형성하는 것들이다. 이러한 비-독성 염기염은, 특히, 그러한 약물학적으로 허용 가능한 양이온, 예를 들어, 알칼리 금속 양이온(예컨대, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온(예컨대, 칼슘, 아연 및 마그네슘)으로부터 유래된 것들, 암모늄 또는 수용성 아민 부가염(예컨대, N-메틸글루카민-(메글루민)), 및 저급 알칸올암모늄 및 약제학적으로 허용 가능한 유기 아민의 다른 염기 염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물은, 본 개시내용에 따르면, 경구, 비경구 또는 국소 경로에 의해 단일 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있다. 활성 화합물의 투여는 연속적(정맥내 점적주입) 내지 하루 수 회의 경구 투여(예컨대, Q.I.D.)의 범위일 수 있고, 다른 투여 경로 중에서도, 경구, 국소, 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(침투 증강 작용제를 포함할 수 있음), 협측, 설하 및 좌약 투여를 포함할 수 있다. 장 코팅 경구 정제는 또한 경구 투여 경로로부터 화합물의 생체이용률을 증강시키기 위해 이용될 수 있다. 가장 효과적인 투여 형태는 선택된 특정 제제의 약물동력학 및 환자의 질환의 중증도에 따라 달라질 것이다. 비강내, 기관내 또는 폐 투여를 위해 스프레이, 미스트 또는 에어로졸로서, 본 개시내용에 따른 화합물의 투여가 또한 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 또한, 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체, 첨가제 또는 부형제와 조합되어, 본 명세서에 기재된 바와 같은 유효량의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용에 따른 화합물은 즉시 방출, 중간 방출 또는 서방형 또는 조절 방출 형태로 투여될 수 있다. 서방형 또는 조절 방출 형태는 바람직하게는 경구 투여되지만, 좌제 및 경피 또는 다른 국소 형태로도 투여된다. 리포좀 형태의 근육내 주사는 또한 주사 부위에서 화합물의 방출을 조절하거나 유지하기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 종래의 방식으로 제형화될 수 있고, 또한 조절-방출 제형으로 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체는, 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어, 인간 혈청 알부민, 완충액 물질, 예컨대, 인산염, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화된 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분적인 글리세라이드 혼합물, 예를 들어, 프롤라민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 협측, 질, 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내로 투여된다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 조성물의 멸균 주사 가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산액 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당 기술분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 조제물은 또한 비독성 비경구 수용 가능 희석제 또는 용매, 예를 들어, 1,3-부탄다이올 중의 용액으로서 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁매질로서 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 다이-글리세라이드를 포함하는 임의의 무미건조한 고정유가 사용될 수도 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산이 주사 가능한 물질의 제조에 유용하고, 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연 약제학적으로 허용 가능한 오일, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태의 주사 가능한 물질의 제조에 또한 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한, 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 Ph. Helv 또는 유사한 알코올을 함유할 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 경구 허용 가능한 투여형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 용도를 위한 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위하여, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 용도로 요구되는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 필요한 경우, 특정 감미료, 풍미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 제제를 적합한 비-자극 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 이는 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고, 이에 따라, 약물을 방출시키기 위해 직장에서 용융될 것이다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 또한 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형이 이들 부위 또는 장기 각각에 대해 용이하게 제조된다. 하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제제(상기 참조)에서 또는 적합한 관장 제제에서 달성될 수 있다. 국소적으로 허용 가능한 경피 패치가 또한 이용될 수 있다.
국소 적용을 위하여, 약제학적 조성물은 1종 이상의 담체에서 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 개시내용의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 무기질 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 소정의 바람직한 양상에 있어서, 화합물은 환자 체내의 스텐트에서 발생하는 폐색의 가능성을 저해하거나 감소시키기 위해, 환자 체내로 외과적으로 이식되는 스텐트 위에 코팅될 수 있다.
대안적으로, 약제학적 조성물은 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적절한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 무기질 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스터 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
안과 이용을 위해, 약제학적 조성물은 등장성, pH 조정된 무균 식염수에서 미세화된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는, 보존제, 예를 들어, 벤질알코늄 염화물을 포함하거나 또는 포함하지 않는 등장성, pH 조정된 무균 식염수에서 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과 이용을 위해, 약제학적 조성물은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형의 분야에서 공지된 기술에 따라 제조되고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증대시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산제를 이용하여, 식염수에서 용액으로서 제조될 수 있다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물 내의 화합물의 양은, 치료되는 숙주 및 질환, 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 조성물은 약 0.05 밀리그램 내지 약 750 밀리그램 이상, 더 바람직하게는 약 1 밀리그램 내지 약 600 밀리그램, 보다 더 바람직하게는 약 10 밀리그램 내지 약 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하도록, 단독으로 또는 본 개시내용에 따른 적어도 하나의 다른 화합물과 조합하여 제형화되어야 한다.
또한 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 치료하는 의사의 재량, 및 치료되는 특정 질병 또는 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 좌우된다는 것이 또한 이해되어야 한다.
본 명세서에 기재된 방법에 따른 화합물을 사용하는 치료를 필요로 하는 환자 또는 대상체는, 본 명세서에서 달리 명시되지 않는 한, 단독으로 또는 다른 공지된 치료제와 조합하여, 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제에서 유효량의 본 개시내용에 따른 화합물(이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 포함함)을 환자(대상체)에게 투여함으로써 치료될 수 있다.
이들 화합물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어, 액체, 크림, 겔 또는 고체 형태로, 또는 에어로졸 형태로 경구, 비경구, 정맥내, 피부내, 피하, 경피를 포함한 국소를 통해 투여될 수 있다.
활성 화합물은 치료될 환자에게 심각한 독성 영향을 주지 않으면서 환자에게 목적하는 징후에 대한 치료적 유효량을 전달하기에 충분한 양으로 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제에 포함된다. 본 명세서에서 언급된 모든 조건에 대한 활성 화합물의 바람직한 투여량은, 수용자/환자의 체중에 대해 하루 약 10 ng/㎏ 내지 300 ㎎/㎏, 바람직하게는 하루 0.1 내지 100 ㎎/㎏, 보다 일반적으로는 0.5 내지 약 25 ㎎/㎏이다. 전형적인 국소 투여량은 적절한 담체 내에서 0.01 내지 5% wt/wt의 범위일 것이다.
화합물은 단위 투여 형태당 1㎎g 미만, 1㎎ 내지 3000㎎, 바람직하게는 5 내지 500㎎의 활성 성분을 포함하지만 이들로 제한되지 않는, 임의의 적합한 단위 투여량 형태로 편리하게 투여된다. 약 25 내지 250㎎의 경구 투여가 종종 편리하다.
활성 성분은 바람직하게는 활성 화합물의 최대 혈장 농도를 약 0.00001 내지 30 mM, 바람직하게는 약 0.1 내지 30μM로 달성하도록 투여된다. 이는, 예를 들어, 선택적으로 식염수 또는 수성 매질 내의 활성 성분의 용액 또는 제형의 정맥 주사, 또는 활성 성분의 볼루스로서의 투여에 의해 달성될 수 있다. 경구 투여는 또한 활성제의 유효 혈장 농도를 생성하는 데 적합하다.
약물 조성물 내의 활성 화합물의 농도는 약물의 흡수, 분포, 불활성화, 및 배설률 및 당업자에게 공지된 다른 인자에 따라 달라질 것이다. 투여량은 또한 완화될 증상의 중증도에 따라 달라질 것이라는 점에 유의해야 한다. 임의의 특정 대상체에 대해, 특정 투여 요법은 조성물을 투여하거나 조성물의 투여를 감독하는 개인의 개별적인 요구 및 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 하고, 본 명세서에 제시된 농도 범위는 단지 예시적인 것이며 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하고자 하는 것이 아니라는 것이 추가적으로 이해되어야 한다. 활성 성분은 한 번에 투여되거나, 다양한 시간 간격으로 투여되는 다수의 더욱 작은 용량으로 나누어질 수 있다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함할 것이다. 이들은 젤라틴 캡슐에 봉입되거나 정제 내로 압축될 수 있다. 경구 치료제 투여를 목적으로, 활성 화합물 또는 이의 전구약물 유도체는 부형제와 혼입될 수 있고, 정제, 트로키제 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 약제학적으로 상용 가능한 결합제 및/또는 보조제 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다.
정제, 환제, 캡슐, 트로키제 등은 다음 성분, 또는 유사한 특성의 화합물 중 어느 하나를 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대, 미정질 셀룰로스, 검 트래거캔스 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대, 전분 또는 락토스; 분산제, 예컨대, 알긴산, 프리모겔, 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘 또는 스테로테스(Sterotes); 활택제, 예컨대, 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예를 들어, 수크로스 또는 사카린; 또는 풍미제, 예를 들어, 박하, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지향. 투여 단위 형태가 캡슐일 경우, 이것은, 전술한 유형의 물질에 더하여, 액체 담체, 예를 들어, 지방유를 함유할 수 있다. 또한, 투여 단위 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 다른 물질, 예를 들어, 당, 셸락, 또는 장용제의 코팅을 함유할 수 있다.
활성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 껌 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은, 활성 화합물에 더하여, 감미제로서의 수크로스, 특정 보존제, 염료 및 착색제와 향미제를 함유할 수 있다.
활성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 목적하는 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 물질, 또는 특히, 목적하는 작용에 영향을 주는 물질, 예컨대, 항암제, 예를 들어, 상피성장인자 수용체 저해제, EPO 및 다베포이에틴 알파와 혼합될 수 있다. 본 개시내용의 소정의 바람직한 양상에서, 본 개시내용에 따른 하나 이상의 화합물은, 본 명세서에서 달리 기술되는 바와 같은 항생제를 비롯한, 항암제 또는 치유 제제와 같은 다른 생물활성 제제와 함께 투여된다.
비경구, 피부내, 피하 또는 국소 적용을 위해 사용되는 용액 또는 현탁액은 다음의 성분을 포함할 수 있다: 무균 희석제, 예컨대, 주사용수, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예를 들어, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대, 아스코르브산 또는 아황산수소 나트륨; 킬레이트화제, 예를 들어, 에틸렌다이아민테트라아세트산; 완충액, 예를 들어, 아세트산염, 구연산염 또는 인산염, 그리고 긴장성의 조정을 위한 작용제, 예를 들어, 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제조물은 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰풀, 일회용 주입기 또는 다수의 투여 바이알에서 동봉될 수 있다.
정맥 내 투여되는 경우, 바람직한 담체는 생리식염수 또는 인산욤 완충 식염수(PBS)이다.
일 실시형태에 있어서, 활성 화합물은 신체에서의 화합물의 급속한 제거로부터 보호하는 담체, 예컨대, 이식물 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함한 제어된 방출 제형으로 제조된다. 생물분해성, 생체적합성인 중합체, 예를 들어, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오쏘에스터, 및 폴리락트산이 이용될 수 있다. 이러한 제형의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다.
리포솜 현탁액이 또한 약학제적으로 허용 가능한 담체일 수 있다. 이들은, 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호(본 명세서에서 전문이 참조에 의해 편입됨)에서 설명된 바와 같이, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포솜 제형은 적절한 지질(들)(예컨대, 스테아로일 포스파티딜 에탄올아민, 스테아로일 포스파티딜 콜린, 아라카도일 포스파티딜 콜린 및 콜레스테롤)을 무기 용매에 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 이는 이후에 증발되어 건조된 지질의 박막을 용기의 표면 상에 남긴다. 이어서, 활성 화합물의 수용액은 용기 내로 도입된다. 그 후, 지질 물질을 용기의 측면으로부터 유리시키고 지질 응집체를 분산시키기 위해 용기를 손으로 빙빙 돌리고, 이에 의해 리포솜 현탁액이 형성된다.
치료 방법
추가의 양상에 있어서, 본 발명의 기재는 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 염 형태, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 치료용 조성물을 제공한다. 치료용 조성물은 환자 또는 대상체, 예를 들어, 인간과 같은 동물에서 단백질 분해를 조절하고, 분해된 단백질을 통해 조절되는 질환 또는 질환 상태를 치료 또는 개선시키기 위해 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 등은 본 화합물이 결합하는 단백질을 통해 조절되는 임의의 질환 상태 또는 병태의 치료를 포함하여, 본 화합물이 투여될 수 있는 환자에 대한 이점을 제공하는 임의의 행위를 지칭한다. 본 개시내용에 따른 화합물을 이용해서 치료될 수 있는 암(예컨대, 췌장암, 결장암, 결장직장암, 폐암, 비소세포 폐암, 담도 악성종양, 자궁내막암, 자궁경부암, 방광암, 간암, 골수성 백혈병, 유방암, 또는 이들의 조합 중 적어도 하나)을 비롯한 질호나 상태 또는 병태는 위에서 제시되어 있다.
본 명세서의 기재는, 질환, 예컨대, 암(예컨대, 췌장암, 결장암, 결장직장암, 폐암, 비소세포 폐암, 담도 악성종양, 자궁내막암, 자궁경부암, 방광암, 간암, 골수성 백혈병, 또는 유방암)의 치료 또는 개선을 위한 관심 단백질의 분해를 수행하기 위한 본 명세서에 기재된 바와 같은 치료용 조성물을 제공한다. 소정의 추가의 실시형태에 있어서, 질환은 다발성 골수종이다. 이와 같이, 다른 양상에 있어서, 본 발명의 기재는 세포 내 표적 단백질을 유비퀴틴화/분해시키는 방법을 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 방법은, 예컨대, 바람직하게는 본 명세서에서 달리 기재된 바와 같은 링커 모이어티를 통해 연결된 ULM 및 PTM을 포함하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 이작용성 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 이때 ULM은 PTM에 결합되고, ULM은 유비퀴틴 경로 단백질(예컨대, 유비퀴틴 리가제, 예컨대, 세레블론, VHL, IAP 및/또는 MDM2를 포함하는 E3 유비퀴틴 리가제)을 인식하고, PTM은 표적 단백질을 인식하여, 표적 단백질이 유비퀴틴 리가제에 근접하여 위치된 경우 표적 단백질의 분해가 일어나서, 표적 단백질의 분해/그 효과의 저해 및 단백질 수준의 제어를 야기시킨다. 본 개시내용에 의해 제공된 단백질 수준의 제어는 세포, 예컨대, 환자의 세포 내에서의 해당 단백질의 수준을 낮춤으로써 표적 단백질을 통해 조절되는 질환 상태 또는 병태의 치료를 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 방법은, 선택적으로, 선택적으로, 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 애주번트, 또 다른 생체활성제 또는 이들의 조합을 포함물을 포함하여, 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
추가의 실시형태에 있어서, 본 발명의 기재는 대상체 또는 환자, 예컨대, 인간과 같은 동물에서 질환, 장애 또는 증상을 치료하거나 개선시키기 위한 방법을 제공하되, 해당 방법은 유효량, 예컨대, 치료적 유효량의, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 염 형태, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 애주번트, 또 다른 생체활성제 또는 이들의 조합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 조성물은 대상체의 질환 또는 장애 또는 증상을 치료하거나 개선시키는 데 효과적이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명의 기재는 본 개시내용에 따른 화합물을 사용하는 생물학적 시스템에서 관심 단백질의 분해의 효과를 식별하는 방법을 제공한다.
다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은, 단백질의 분해가 환자의 체내에서 치료 효과를 내는, 단백질을 통해 조절되는 질환 상태 또는 병태의 치료를 필요로 하는 환자의 치료 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 유효량의 본 개시내용에 따른 화합물을 선택적으로 다른 생체활성제와 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 질환 상태 또는 병태는 미생물 제제 또는 예컨대, 바이러스, 박테리아, 진균류, 원생 동물 또는 다른 미생물과 같은 다른 외인성 제제에 의해 야기되는 질환이거나, 질환 상태 및/또는 병태로 이어지는 단백질의 과발현에 의해 야기되는 질환일 수 있다.
용어 "질환 상태 또는 병태"는 단백질 조절이상(즉, 환자 체내에서 발현되는 단백질의 양이 상승함)가 발생하고, 환자 체내에서의 하나 이상의 단백질 분해가 이를 필요로 하는 환자에게 유익한 치료 또는 증상의 완화를 제공할 수 있는 임의의 질환 상태 또는 병태를 설명하는 데 사용된다. 특정 경우에, 질환 상태 또는 병태는 치유될 수 있다.
본 개시내용에 따른 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 질환 상태 또는 병태는, 예를 들어 천식, 다발성 경화증과 같은 자가 면역 질환, 각종 암, 섬모병증, 구개열, 당뇨병, 심장병, 고혈압, 염증성 장질환, 정신 지체, 기분 장애, 비만, 굴절 이상, 불임증, 엔젤만 증후군, 카나반병, 체강 질병, 샤르코-마리-투스병, 낭포성 섬유증, 듀센 근이영양증, 혈색소 침착증, 혈우병, 클라인펠터 증후군, 신경 섬유종증, 페닐케톤뇨증, 다낭성 신장 질환, (PKD1) 또는 4(PKD2) 프라더 윌리 증후군, 겸상적혈구병, 테이-삭스병, 터너 증후군을 포함한다.
용어 "신생물" 또는 "암"은 암 또는 악성 신생물, 즉, 종종 정상적인 조직보다 급속히 세포 증식에 의해 성장하고 새로운 성장을 시작하게 하는 자극이 중단된 후에도 계속해서 성장하는 비정상적인 조직의 형성 및 성장을 초래하는 병리학적 과정을 지칭하기 위해 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된다. 본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 췌장암, 결장암, 결장직장암, 폐암, 비소세포 폐암, 담도 악성종양, 자궁내막암, 자궁경부암, 방광암, 간암, 골수성 백혈병, 또는 유방암으로부터 선택된 암 또는 신생물(예컨대, 췌장암, 결장암, 폐암 또는 비소세포 폐암으로부터 선택된 암 또는 신생물)이다. 악성 신생물은 정상 조직과의 구조적 조직 및 기능적 협응이 부분적으로 또는 완전한 결여를 보이고, 대부분 주변 조직을 침범하고, 여러 부위로 전이되고, 적절한 치료를 받지 않으면 제거를 시도한 후 재발하고 환자의 사망을 유발할 수도 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 신생물은 모든 암성 질환 상태를 기술하기 위해 사용되고 악성 혈행성, 복수성(ascitic) 및 고형 종양과 관련된 병리적 과정을 포함하거나 포괄한다. 본 화합물들에 의해 단독으로 또는 적어도 하나의 추가적인 항암제와 병행하여 치료될 수 있는 예시적인 암은, 편평-세포 암종, 기저세포 암종, 선암종, 간세포 암종 및 신장세포 암종, 방광, 장, 유방, 경부, 대장, 식도, 뇌, 신장, 간, 폐, 인후, 난소, 췌장, 전립선, 위장의 암; 백혈병; 양성 및 악성 림프종, 특히 버킷 림프종 및 비 호지킨 림프종; 양성 및 악성 흑색종; 골수 증식성 질환; 유잉 육종, 혈관 육종, 카포시 육종, 지방 육종, 근육 육종, 말초 신경 상피종, 활액 육종, 신경아 교종, 성상 세포종, 희소 돌기 교종, 상직근종, 신경 교종, 신경 아세포종, 신경절 교종, 신경아 교종, 수질 모세포종, 송과선 종양, 수막종, 수막 육종, 신경 섬유종, 및 신경초종을 포함하는 육종; 장암, 유방암, 전립선암, 비소세포 폐암, 담도 악성종양, 자궁내막암, 골수성 백혈병, 자궁경부암, 자궁암, 폐암, 난소암, 고환암, 갑상선암, 성상 세포종, 식도암, 췌장암, 위암, 간암, 결장암, 흑색종; 암육종, 호지킨병, 윌름 종양 및 기형 종양을 포함한다. 본 개시내용에 따른 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 추가의 암은, 예를 들어, T-계통 급성 림프구성 백혈병(T-ALL), T-계통 림프구성 림프종(T-LL), 말초 T-세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병, Pre-B ALL, Pre-B 림프종, 대형 B-세포 림프종, 버킷 림프종, B-세포 ALL, 필라델피아 염색체 양성 ALL, 필라델피아 염색체 양성 CML을 포함한다.
용어 "생체활성제"는 본 개시내용에 따른 화합물 이외의, 본 화합물이 사용되는 의도된 요법, 저해 및/또는 방지/예방을 수행하는 데 도움이 되는 생물학적 활성을 가진 제제로서 본 개시내용의 화합물과 조합되어 사용되는 제제를 설명하는 데 사용된다. 본 명세서에서 사용하기에 바람직한 생체활성제는 본 화합물이 사용되거나 투여되는 것과 유사한 약리학적 활성을 갖는 제제, 예를 들어, 항암제, 항바이러스제, 특히 항-HIV제 및 항-HCV제, 항균제, 항진균제 등을 포함한다.
용어 "추가의 항암제"는 암을 치료하기 위해 본 개시내용에 따른 화합물과 조합될 수 있는, 항암제를 설명하는 데에 사용된다. 이들 제제는, 예를 들어, 에버롤리무스, 트라벡테딘, 아브락산, TLK 286, AV-299, DN-101, 파조파닙, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244(ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, 엔자스타우린, 반데타닙, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, FLT-3 저해제, VEGFR 저해제, EGFR TK 저해제, 오로라 키나제 저해제, PIK-1 조절제, Bcl-2 저해제, HDAC 저해제, c-MET 저해제, PARP 저해제, Cdk 저해제, EGFR TK 저해제, IGFR-TK 저해제, 항-HGF 항체, PI3 키나제 저해제, AKT 저해제, mTORC1/2 저해제, JAK/STAT 저해제, 체크포인트-1 또는 2 저해제, 초점 접착 키나제 저해제, Map 키나제 키나제(mek) 저해제, VEGF 트랩 항체, 페메트렉시드(pemetrexed), 엘로티닙(erlotinib), 다사타닙, 닐로티닙(nilotinib), 데카타닙, 파니투무맙, 암루비신, 오레고보맙, Lep-etu, 놀라트렉시드(nolatrexed), azd2171, 바타불린, 오파투무맙, 자놀리무맙, 에도테카린, 테트란드린, 루비테칸, 테스밀리펜, 오브리머젠, 티실리무맙, 이필리무맙, 고시폴, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, 시렌지티드(cilengitide), 지마테칸, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1 KRX-0402, 루칸톤, LY317615, 뉴라디압, 비테스판, Rta 744, Sdx 102, 타람파넬(talampanel), 아트라센탄, Xr 311, 로미뎁신, ADS-100380, 수니티닙, 5-플루오로우라실, 보리노스타트, 에토포시드(etoposide), 겜시타빈, 독소루비신, 리포소말 독소루비신, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘, 빈크리스틴, 테모졸로마이드, ZK-304709, 셀리시클립; PD0325901, AZD-6244, 카페시타빈, L-글루탐산, N-[4-[2-(2-아미도-4,7-다이하이드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-, 다이나트륨염, 칠수화물, 캄프토테신, PEG-표지된 이리노테칸, 타목시펜, 토레미펜 시트레이트, 아나스트라졸, 엑스메스탄(exemestane), 레트로졸, DES(다이에틸스틸베스트롤), 에스트라디올, 에스트로겐, 접합된 에스트로겐, 베바시주맙, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(메틸설포닐피페라딘메틸)-인돌릴-퀴놀론, 바탈라닙, AG-013736, AVE-0005, 고세레린 아세테이트, 류프롤리드 아세테이트, 트립토레린 파모에이트(triptorelin pamoate), 메드록시프로게스테론 아세테이트, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 랄록시펜, 비카루타마이드, 플루타마이드, 닐루타마이드, 메게스트롤 아세테이트, CP-724714; TAK-165, HKI-272, 엘로티닙, 라파타닙, 카네르티닙, ABX-EGF 항체, 에르비툭스, EKB-569, PKI-166, GW-572016, 이오나파르닙(Ionafarnib), BMS-214662, 티피파르닙(tipifarnib); 아미포스틴, NVP-LAQ824, 수베로일 아날라이드 하이드록삼산, 발프로산, 트라이코스타틴 A, FK-228, SU11248, 소라페닙, KRN951, 아미노글루테티미드, 아른사크린(arnsacrine), 아나글레리드(anagrelide), L-아스파라기나제, 바클리우스 칼멧-게렝(Bacillus Calmette-Guerin: BCG) 백신, 아드리아마이신, 블레오마이신, 부세렐린, 부설판, 카보플라틴, 카무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 사이프로테론, 사이타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디에틸스틸베스트롤, 에피루비신, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 플루타마이드, 글리벡, 겜시타빈, 하이드록시우레아, 이다루비신, 이포스파마이드, 이마티닙, 류프롤라이드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 6-머캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타마이드, 옥트레오타이드, 옥살리플라틴, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카바진, 랄티트렉시드(raltitrexed), 리툭시맙, 스트렙토조신, 테니포시드(teniposide), 테스토스테론, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 트레티노인, 빈데신, 13-시스-레티노산, 페닐알라닌 머스타드, 우라실 머스타드, 에스트라머스틴, 알트레타민, 플록수리딘, 5-데옥시우리딘, 시토신 아라비노사이드, 6-머캅토푸린, 데옥시코포마이신, 칼시트리올, 발루비신, 미트라마이신(mithramycin), 빈블라스틴, 비노렐빈, 토포테칸, 라족신, 마리마스타트, COL-3, 네오바스타트, BMS-275291, 스쿠알라민, 엔도스타틴, SU5416, SU6668, EMD121974, 인터류킨-12, IM862, 안지오스타틴, 비탁신, 드롤록시펜, 이독시펜, 스피로놀락톤(spironolactone), 피나스테라이드(finasteride), 시미티딘, 트라스투주맙, 데니루킨 디프티톡스, 게페티닙, 보르테지밉, 파크리탁셀, 크레모포-프리 파크리탁셀(cremophor-free paclitaxel), 도세탁셀, 에피틸론 B, BMS-247550, BMS-310705, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 피펜독시펜, ERA-923, 아르족시펜, 풀베스트란트, 아콜비펜, 라소폭시펜(lasofoxifene), 이독시펜, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, 토포테칸, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, 라파마이신, 40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신, 템시롤리무스, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, 보르트만닌(wortmannin), ZM336372, L-779,450, PEG-필그라스팀, 다베포에틴, 에스트로포이에틴, 과립구 집락 자극 인자, 졸렌드로네이트, 프레드니손, 세툭시맙, 과립구 대식세포 집락 자극 인자, 히스트렐린(histrelin), 페길화 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2a, 페길화 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b, 아자시티딘, PEG-L-아스파라기나제, 레날리도마이드, 겜투주맙, 하이드로코르티손, 인터루킨-11, 덱스라족산, 알렘투주맙, 올-트랜스레틴산, 케토코나졸, 인터루킨-2, 메게스트록, 면역 글로불린, 질소 머스타드, 메틸프레드니솔론, 이브리투모맙 티욱세탄, 안드로겐, 데시타빈, 헥사메틸멜라닌, 벡사로텐, 토시투모맙, 삼산화비소, 코르티손, 에디트로네이트, 미토탄, 사이클로스포린, 리소말 다우노루비신, 에드비나-아스파라기나제, 스트론튬 89, 카소피탄트, 네투피탄트, NK-1 수용체 길항제, 팔로노세트론(palonosetron), 아프레피탄트, 디펜히드라민, 하이드록시진, 메토클로프라마이드, 로라제팜, 알프라졸람, 할로페리돌, 드로페리돌, 드로나비놀, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프로클로르페라진, 그라니세트론, 온단세트론, 돌라세트론, 트로피세트론, 페그필글라스팀, 에리트로포이에틴, 에포에틴 알파, 다베포이에틴 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 생체활성제 또는 추가의 항암제는 상피성장인자 수용체(예컨대, 상피성장인자 수용체 저해제, 예컨대, 게피티닙, 에를로티닙, 네라티닙, 라파티닙, 세툭시맙, 반데타닙, 네시누마맙, 오시머티닙, 또는 이들의 조합물)를 표적화하는 화학요법 또는 생물학적 요법이다.
용어 "항-HIV제" 또는 "추가의 항-HIV제"는, 예를 들어, 뉴클레오사이드 역전사 효소 저해제(NRTI), 다른 비뉴클레레오타이드 역전사 효소 저해제(즉, 본 본 개시내용의 대표적인 것이 아닌 것들), 프로테아제 저해제, 융합 저해제를 포함하고, 이들의 예시적인 화합물은, 예를 들어, 특히, 3TC(라미부딘(Lamivudine)), AZT(지도부딘(Zidovudine)), (-)-FTC, ddI(디다노신(Didanosine)), ddC(잘시타빈(zalcitabine)), 아바카비어(abacavir)(ABC), 테노포비어(tenofovir)(PMPA), D-D4FC(리베르세트(Reverset)), D4T(스타부딘(Stavudine)), 라시비어(Racivir), L-FddC, L-FD4C, NVP(네비라핀), DLV(델라비르딘), EFV(에파비렌즈), SQVM(사퀴나비어 메실레이트), RTV(리토나비어(Ritonavir)), IDV(인디나비어(Indinavir)), SQV(사퀴나비어(Saquinavir)), NFV(넬피나비어(Nelfinavir)), APV(암프레나비어(Amprenavir)), LPV(로피나비어(Lopinavir)), 융합 저해제, 예컨대, T-20, 퓨세온(fuseon) 및 이들의 혼합물뿐만 아니라, 현재 임상 시험 또는 개발 중에 있는 항-HIV 화합물을 포함한다.
본 개시내용에 따른 화합물과 공동 투여로 사용될 수 있는 기타 항-HIV제는, 예를 들어, 기타 NNRTI(즉, 본 개시내용에 따른 NNRTI 이외의 것)을 포함하며, 이는, 특히 네비라핀(nevirapine)(BI-R6-587), 델라비르딘(delavirdine)(U-90152S/T), 에파비렌즈(efavirenz)(DMP-266), UC-781(N-[4-클로로-3-(3-메틸-2-부텐일옥시)페닐]-2메틸3-퓨란카보티아마이드), 에트라비린(etravirine)(TMC125), 트로피르딘(Trovirdine)(Ly300046.HCl), MKC-442(에미비린(emivirine), 코악티논(coactinon)), HI-236, HI-240, HI-280, HI-281, 릴피비린(rilpivirine)(TMC-278), MSC-127, HBY 097, DMP266, 바이칼린(Baicalin)(TJN-151) ADAM-II(메틸 3',3'-다이클로로-4',4"-다이메톡시-5',5"-비스(메톡시카보닐)-6,6-다이페닐헥사노에이트), 메틸 3-브로모-5-(1-5-브로모-4-메톡시-3-(메톡시카보닐)페닐)헵트-1-엔일)-2-메톡시벤조에이트(알켄일다이아릴메탄 유사체, 아담(Adam) 유사체), (5-클로로-3-(페닐설피닐)-2'-인돌카복스아마이드), AAP-BHAP(U-104489 또는 PNU-104489), 카프라비린(Capravirine)(AG-1549, S-1153), 아테비르딘(atevirdine)(U-87201E), 아우린 트라이카복실산(SD-095345), 1-[(6-사이아노-2-인돌릴)카보닐]-4-[3-(아이소프로필아미노)-2-피리딘일]피페라진, 1-[5-[[N-(메틸)메틸설포닐아미노]-2-인돌릴카보닐-4-[3-(아이소프로필아미노)-2-피리딘일]피페라진, 1-[3-(에틸아미노)-2-[피리딘일]-4-[(5-하이드록시-2-인돌릴)카보닐]피페라진, 1-[(6-폼일-2-인돌릴)카보닐]-4-[3-(아이소프로필아미노)-2-피리딘일]피페라진, 1-[[5-(메틸설포닐옥시)-2-인돌릴)카보닐]-4-[3-(아이소프로필아미노)-2-피리딘일]피페라진, U88204E, 비스(2-나이트로페닐)설폰(NSC 633001), 칼라놀라이드 A(Calanolide A)(NSC675451), 칼라놀라이드 B, 6-벤질-5-메틸-2-(사이클로헥실옥시)피리미딘-4-온(DABO-546), DPC 961, E-EBU, E-EBU-dm, E-EPSeU, E-EPU, 포스카네트(Foscarnet)(포스카비어(Foscavir)), HEPT(1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(페닐티오)티민), HEPT-M(1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(3-메틸페닐)티오)티민), HEPT-S(1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(페닐티오)-2-티오티민), 이노필럼 P(Inophyllum P), L-737,126, 미켈라민 A(Michellamine A)(NSC650898), 미켈라민 B(NSC649324), 미켈라민 F, 6-(3,5-다이메틸벤질)-1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-5-아이소프로필우라실, 6-(3,5-다이메틸벤질)-1-(에톡시메틸)-5-아이소프로필우라실, NPPS, E-BPTU(NSC 648400), 올리프라즈(Oltipraz)(4-메틸-5-(피라진일)-3H-1,2-다이티올-3-티온), N-{2-(2-클로로-6-플루오로페네틸]-N'-(2-티아졸릴)티오유레아(PETT Cl, F 유도체), N-{2-(2,6-다이플루오로페네틸]-N'-[2-(5-브로모피리딜)]티오유레아(PETT 유도체), N-{2-(2,6-다이플루오로페네틸]-N'-[2-(5-메틸피리딜)]티오유레아(PETT 피리딜 유도체), N-[2-(3-플루오로퓨란일)에틸]-N'-[2-(5-클로로피리딜)]티오유레아, N-[2-(2-플루오로-6-에톡시페네틸)]-N'-[2-(5-브로모피리딜)]티오유레아, N-(2-페네틸)-N'-(2-티아졸릴)티오유레아(LY-73497), L-697,639, L-697,593, L-697,661, 3-[2-(4,7-다이플루오로벤즈옥사졸-2-일)에틸}-5-에틸-6-메틸(피리딘-2(1H)-티온(2-피리디논 유도체), 3-[[(2-메톡시-5,6-다이메틸-3-피리딜)메틸]아민]-5-에틸-6-메틸(피리딘-2(1H)-티온, R82150, R82913, R87232, R88703, R89439(로비리데(Loviride)), R90385, S-2720, 수라민(Suramin) 나트륨, TBZ(티아졸로벤즈이미다졸, NSC 625487), 티아졸로아이소인돌-5-온, (+)(R)-9b-(3,5-다이메틸페닐-2,3-다이하이드로티아졸로[2,3-a]아이소인돌-5(9bH)-온, 피비라핀(Tivirapine)(R86183), UC-38 및 UC-84로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 본 명세서 전반에 걸쳐, 적용 가능한 경우, 화합물의 용해 및 생체이용률을 촉진시키기 위하여, 환자의 위장관의 위장액 내에서의 화합물의 용해도를 증가시키기 위해 제공되는 1종 이상의 본 명세서에 기재된 화합물의 염 형태를 설명하는 데 사용된다. 약제학적으로 허용 가능한 염은, 적용 가능한 경우, 약제학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유래된 것을 포함한다. 적합한 염은 약제학 분야에 잘 알려진 다수의 다른 산 및 염기 중에서 칼륨 및 나트륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 및 암모늄염으로부터 유래된 것을 포함한다. 나트륨 및 칼륨 염은 본 개시내용에 따른 인산염의 중화염으로서 특히 바람직하다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 유도체"는, 본 명세서 전반에 걸쳐, 환자에게 투여 시, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 활성 대사물질을 직접적으로 또는 간접적으로 제공하는 임의의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 형태(예컨대, 에스터, 아마이드 및 다른 전구약물군)를 설명하는 데 사용된다.
일반적인 합성 접근법
본 명세서에 기재된 바와 같은 이작용성 분자의 합성 실현 및 최적화는 단계식 또는 모듈식으로 접근될 수 있다. 예를 들어, 표적 분자에 결합하는 화합물의 식별은 적합한 리간드가 즉시 이용 가능하지 않은 경우, 고속 대량 또는 중간 처리량 스크리닝 캠페인을 포함할 수 있다. 초기 리간드가 적합한 시험관내 및 약리학적 및/또는 ADMET 검정법으로부터의 데이터에 의해 식별된 바와 같은 차선의 양상을 개선하기 위한 반복 설계 및 최적화 주기를 필요로 하는 것은 드문 일이 아니다. 최적화/SAR 캠페인의 일부는 치환에 내성이 있는 리간드의 위치를 탐색하는 것이며, 이는 본 명세서에서 전술한 링커 화학 물질을 부착하는 적절한 위치일 수 있다. 결정 구조 또는 NMR 구조 데이터가 입수 가능한 경우, 이는 이러한 합성 노력을 집중하는데 사용될 수 있다.
매우 유사한 방식으로, E3 리가제, 즉, ULM/ILM/VLM/CLM/ILM에 대한 리간드를 식별하고 최적화시킬 수 있다.
당면한 PTM 및 ULM(예컨대, ILM, VLM, CLM 및/또는 ILM)을 사용하여, 당업자라면 링커 모이어티의 유무에 상관없이 이들의 조합에 대해 공지된 합성 방법을 사용할 수 있다. 링커 모이어티는 다양한 조성, 길이 및 유연성으로 합성될 수 있고, PTM 및 ULM기가 링커의 원위 단부에 순차적으로 부착될 수 있도록 작용화될 수 있다. 따라서, 이작용성 분자의 라이브러리는 시험관내 및 생체내 약리학적 및 ADMET/PK 연구에서 실현되고 프로파일링될 수 있다. PTM 및 ULM기와 같이, 최종 이작용성 분자는 원하는 특성을 갖는 분자를 식별하기 위해 반복 설계 및 최적화 주기를 거칠 수 있다.
몇몇 경우에, 목적하는 물질의 제조를 용이하게 하기 위하여 보호기 전략 및/또는 작용기 상호 전환(functional group interconversion: FGI)이 필요할 수 있다. 이러한 화학 공정은 합성 유기 화학자에 잘 알려져 있고, 이들 중 다수는 문헌["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene (Wiley), 및 "Organic Synthesis: The Disconnection Approach" Stuart Warren and Paul Wyatt (Wiley)]과 같은 교과서에서 발견할 수 있다.
약어:
DIEA 또는 DIPEA: 다이아이소프로필에틸아민
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드
DMSO: 다이메틸 설폭사이드
EDCI: 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드
HOBt: 하이드록시벤조트라이아졸
중간체의 예시적인 합성.
본 발명의 화합물의 합성에 이용될 수 있는 예시적인 중간체 합성은 반응식 A 내지 I에 기재되어 있다.
반응식 A.
상업적으로 입수 가능하거나 또는 당업자에게 공지된 표준 반응 수법을 이용해서 용이하게 제조되는 화학식 I의 화합물은, 친핵성 방향족 치환 반응에 적합한 조건 하에, 예컨대, 적합한 용매, 예컨대, N,N-다이메틸피롤리돈 중 적합한 염기, 예컨대, 다이아이소프로필에틸아민을 이용하여, 화학식 II의 화합물과 반응할 수 있다. 여기서, Y는 선택적으로 치환되거나 또는 4- 내지 8-원 헤테로환식 고리로 고리화될 수 있는 1차 또는 2차 아민이거나, 또는 카복실레이트이고; PG는 H, 또는 Y가 1차 또는 2차 아민인 경우 t-부톡시카보닐 또는 Y가 카복실레이트인 t-부틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 적합한 선택적 보호기이고; L은 선택적 링커이고; Nu는 적합한 친핵성 기, 예컨대, O 또는 선택적으로 치환되거나 또는 4- 내지 8-원 헤테로환식 고리로 고리화될 수 있는 1차 또는 2차 아민이고; X는 적합한 이탈기, 예컨대, 플루오라이드 또는 클로라이드이고; Z는 CH2 또는 C=O이다. III이 선택적 보호기 PG를 함유하는 경우, PG는, 적합한 조건, 예컨대, PG-Y가 t-부톡시카보닐아미노인 경우 1,4-다이옥산 중 염산, 또는 PG-Y가 t-부틸-카복실레이트인 경우 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산 하에 제거되어, 화학식 IV의 화합물을 제공할 수 있다. PG가 H인 경우, III 및 IV가 동일한 구조인 것이 이해된다.
반응식 B.
대안적으로, 상업적으로 입수 가능하거나 또는 당업자에게 공지된 표준 반응 수법을 이용해서 용이하게 제조되는 화학식 V의 화합물은, 화학식 VI의 화합물과 반응하여 화학식 VII의 화합물을 제조할 수 있다. 여기서 PG, Y 및 L은 반응식 A에 정의된 바와 같고; Z는 CH2이고, Nu는 O이다. LG는, 반응 조건이 친핵성 치환에 대한 것인 경우에, 예컨대, 적합한 염기, 예컨대, 탄산칼륨 및 적합한 용매, 예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드를 이용하여, 적합한 이탈기, 예컨대, 토실레이트, 브로마이드 또는 아이오다이드일 수 있다. 대안적으로, LG는, 반응 조건이 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)에 대한 것, 예컨대, 트라이페닐포스핀 및 다이아이소프로필아조다이카복실레이트인 경우에 H일 수 있다. 이어서, 화학식 VII의 화합물은, 필요한 경우, 이미드 고리 폐쇄 및 PG의 부수적인 제거에 적합한 조건, 예컨대, 80℃에서 아세토나이트릴 중 p-톨루엔설폰산 또는 벤젠설폰산을 이용해서 화학식 IV의 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 C.
대안적으로, 화학식 V의 화합물은 화학식 VIII의 화합물을 생성할 수 있다. 여기서 Z는 C=O이고, 모든 다른 기는 반응식 B에 정의된 바와 같다. LG는, 적합한 이탈기, 예컨대, 반응 조건이 친핵성 치환에 대한 것, 예컨대, 적합한 염기, 예컨대, 탄산칼륨 및 적합한 용매, 예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드를 이용하는 것인 경우에, 토실레이트일 수 있다. 이어서, 화학식 III의 화합물은 반응식 A에 기재된 바와 같은 조건을 이용해서 화학식 IV의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 IV의 화합물은, 예컨대, 당업자에게 공지된 수법을 이용해서, 링커 L 중 작용기 조작을 통해서 화학식 IV의 추가의 화합물로 더욱 전환될 수 있다. 예를 들어, L이 알켄을 함유하는 경우, 이러한 알켄은, 수소화 조건, 예컨대, H2, 메탄올 중 탄소 상 팔라듐 하에 환원되어, 대응하는 알칸을 제공할 수 있다.
반응식 D.
화학식 VIII의 화합물은, 아마이드 형성 조건, 예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드 중 하이드록시벤조트라이아졸, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 및 다이아이소프로필에틸아민 또는 다이클로로메탄 중 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸아민 또는 트라이에틸아민 하에 화학식 IX의 화합물과 반응하여 화학식 X의 화합물을 생성할 수 있다. 여기서 Z는 선택적 치환체, 예컨대, H, 메틸 또는 하이드록시메틸이고, Y는 선택적으로 치환되거나 또는 4- 내지 8-원 헤테로환식 고리로 고리화될 수 있는 1차 또는 2차 아민이거나, 또는 카복실레이트이고; PG는 Y가 1차 또는 2차 아민인 경우 t-부톡시카보닐 또는 Y가 카복실레이트인 경우 메틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 적합한 선택적 보호기이고; L은 선택적 링커이다. 이어서, 화학식 X의 화합물은, 적합한 조건, 예컨대, PG-Y가 t-부톡시카보닐아미노인 경우 1,4-다이옥산 중 염산 또는 다이클로로메탄, 또는 PG-Y가 메틸 카복실레이트인 경우 테트라하이드로퓨란 및/또는 메탄올 또는 1,4-다이옥산 중 염산과 혼합된 수중 수산화나트륨 또는 수산화리튬 하에 PG의 제거에 의해 화학식 XI의 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 E.
화학식 XII의 화합물은 화학식 V의 화합물과 반응하여 화학식 XIII의 화합물을 제조할 수 있으며, 여기서 LG는 적합한 이탈기, 예컨대, 토실레이트, 브로마이드 또는 아이오다이드일 수 있고; L은 선택적 링커이고; Y는, 선택적으로 치환되거나 또는 4- 내지 8-원 헤테로환식 고리로 고리화될 수 있는 1차 또는 2차 아민이이거나, 또는 카복실레이트이고; PG는 H 또는 Y가 1차 또는 2차 아민인 경우 t-부톡시카보닐 또는 Y가 카복실레이트인 경우 t-부틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 적합한 선택적 보호기이고; 또는 대안적으로 PG-Y는 함께 LG와 동일 또는 상이할 수 있는 적합한 이탈기인 LG'이다. 화학식 XIII의 화합물의 제조를 위한 반응 조건은, 친핵성 치환에 대한 것, 예컨대, 80℃와 같은 온도에서 적합한 염기, 예컨대, 탄산칼륨 및 적합한 용매, 예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드를 이용하는 것이다. PG는, 적합한 조건, 예컨대, PG-Y가 t-부톡시카보닐아미노인 경우, 1,4-다이옥산 중 염산, 또는 PG-Y가 t-부틸-카복실레이트인 경우 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산 하에 제거될 수 있거나; 또는 대안적으로 PG-Y가 함께 LG'인 경우에, 이들은 친핵체, 예컨대, XIV 중 Y가 2차 아민으로 되는 경우 에탄올 중 1차 아민으로 처리되어, 화학식 XIV의 화합물을 제공할 수 있다. PG가 H인 경우, XIII 및 XIV가 동일한 구조인 것이 이해된다. 필요한 경우, 임의의 화합물 XIII 또는 XIV의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은, 분취 고성능 액체 크로마토그래피 또는 분취 초임계 유체 크로마토그래피를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 당업자에게 공지된 수법을 이용해서, 이들의 구성 요소 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 분할될 수 있다.
반응식 F.
화학식 XV의 화합물은 화합물 V(당업자에게 공지된 표준 반응 수법을 이용해서 용이하게 제조됨)과 반응하여, 친핵성 치환 조건 하에, 예컨대, 적합한 용매, 예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드 중 적합한 염기, 예컨대, 탄산칼륨을 이용해서 화학식 XVI의 화합물을 제조할 수 있다. 여기서, 화합물 V 중 PG, Y, L 및 LG는 반응식 B에 정의된 바와 같고; PG'은 적합한 에스터 보호기, 예컨대, 메틸, 에틸, 또는 t-부틸을 나타낸다. 화학식 XVI의 화합물은, PG'의 제거에 적합한 시약, 예컨대, 메탄올 중 수산화나트륨 또는 수산화리튬 및 PG'이 메틸 또는 에틸인 경우 물 또는 PG'가 t-부틸인 경우 트라이플루오로아세트산에 의한 처리에 의해 화학식 XVIII의 화합물로 전환될 수 있다. 화합물 XVII는, Z가 선택적 치환체, 예컨대, H, 메틸, 또는 하이드록시메틸이고 R이 선택적 치환체인 화학식 XVIII의 화합물과 반응하여, 아마이드 형성 조건, 예컨대, 1-하이드록시벤조트라이아졸, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드, 다이아이소프로필에틸아민, N,N-다이메틸폼아마이드 하에 화학식 XIX의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 XIX의 화합물은, 적합한 조건, 예컨대, PG-Y가 t-부톡시카보닐아미노인 경우 1,4-다이옥산 중 염산, 또는 PG-Y가 t-부틸-카복실레이트인 경우 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산 하에 PG의 제거에 의해 화학식 XX의 화합물로 전환될 수 있고; 또는 대안적으로 PG-Y가 함께 LG와 동일 또는 상이할 수 있는 적합한 이탈기인 경우, 이들은, XX 중 Y가 2차 아민인 경우에 친핵체, 예컨대, 에탄올 중 1차 아민으로 처리될 수 있다. PG가 H인 경우, XIX 및 XX가 동일한 구조인 것이 이해된다. 필요한 경우, 임의의 화합물 XVI, XVII, XIX 또는 XX의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은, 분취 고성능 액체 크로마토그래피 또는 분취 초임계 유체 크로마토그래피를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 당업자에게 공지된 수법을 이용해서, 이들의 구성 요소 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 분할될 수 있다.
반응식 G.
화학식 XXI의 화합물은 아마이드 커플링에 적합한 조건, 예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드 중 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸아민 하에 화학식 I의 화합물과 반응하여, 화학식 XXII의 화합물을 제공할 수 있다. 여기서, Y는 선택적으로 치환되거나 또는 4- 내지 8-원 헤테로환식 고리로 고리화될 수 있는 1차 또는 2차 아민이고; PG는, H 또는 t-부톡시카보닐를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 적합한 선택적 보호기이고; L은 선택적 링커이고; Nu는 선택적으로 치환되거나 또는 4- 내지 8-원 헤테로환식 고리로 고리화될 수 있는 1차 또는 2차 아민이다. XXII가 선택적 보호기 PG를 함유하는 경우, PG는 적합한 조건, 예컨대, PG-Y가 t-부톡시카보닐아미노인 경우 1,4-다이옥산 중 염산 하에 제거되어, 화학식 XXIII의 화합물을 제공할 수 있다. PG가 H인 경우, XXII 및 XXIII이 동일한 구조인 것이 이해된다.
반응식 H.
화학식 XXIV의 화합물은 화학식 V의 화합물과 반응하여 화학식 XXV의 화합물을 제조할 수 있다. 여기서 LG는 적합한 이탈기, 예컨대, 토실레이트, 브로마이드 또는 아이오다이드일 수 있고; L은 선택적 링커이고; Y는 선택적으로 치환되거나 또는 4- 내지 8-원 헤테로환식 고리로 고리화될 수 있는 1차 또는 2차 아민이고, PG는 H 또는 벤질옥시카보닐 또는 2-(트라이메틸실릴)에톡시카보닐을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 적합한 선택적 보호기이거나; 또는 대안적으로 PG-Y는 함께 LG와 동일 또는 상이할 수 있는 적합한 이탈기인 LG'이고; IAP는 하기 중 하나이다:
반응 조건은 친핵성 치환, 예컨대, 70 내지 80℃와 같은 온도에서 적합한 염기, 예컨대, 탄산칼륨 및 적합한 용매, 예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드 또는 아세토나이트릴을 이용하는 것이다. PG는, 적합한 조건, 예컨대, PG-Y가 벤질옥시카보닐아미노인 경우 수소, 탄소 상 팔라듐, 또는 PG-Y가 2-(트라이메틸실릴)에톡시카보닐아미노인 경우 테트라하이드로퓨란 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 하에 제거되어 화학식 XXVI의 화합물을 제거할 수 있거나; 또는 대안적으로 PG-Y가 함께 LG'인 경우 이들은, XXVI 중 Y가 2차 아민인 경우에, 60℃에서 친핵체, 예컨대, 에탄올 중 1차 아민으로 처리될 수 있다. PG가 H인 경우, XXV 및 XXVI가 동일한 구조인 것이 이해된다
반응식 I.
대안적으로, 반응식 H에 정의된 바와 같은 화학식 XXIV의 화합물은, PG가 적합한 보호기, 예컨대, 테트라하이드로피란일이고, Y가 O이고, L이 선택적 링커이고, LG가 적합한 이탈기, 예컨대, 토실레이트, 브로마이드 또는 아이오다이드인 화학식 V의 상이한 화합물과, 친핵성 치환, 예컨대, 70℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중 탄산칼륨 및 요오드화칼륨이 조건 하에 반응하여 화학식 XXVII의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 XXVII의 화합물은, 예컨대, 메탄올 중 피리디늄 p-톨루엔설포네이트로 탈보호되어, 화합물 XXVIII을 제공할 수 있다. 화학식 XXVIII의 화합물은, 예컨대, 다이클로로메탄 중 p-톨루엔설포닐 클로라이드, 트라이에틸아민, N,N-다이메틸아미노피리딘에 의한 처리에 의해 화학식 XXIX의 화합물로 전환될 수 있다. 마지막으로, 화학식 XXIX의 화합물은 친핵체, 예컨대, 60℃에서 에탄올 중 1차 아민으로 처리되고, 반응식 H에 기재된 바와 같은 화학식 XXVI의 화합물로 전환될 수 있다.
일반적인
합성 반응식:
본 발명의 화합물은 반응식 1 내지 19에 나타낸 바와 같이 합성되어, 반응식 A 내지 I에 기재된 중간체 구조를 사용할 수 있다.
반응식 1.
화학식 XXX의 화합물은, 아마이드 커플링 조건, 예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드 중 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸아민 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중 1-하이드록시벤조트라이아졸 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드, 다이아이소프로필에틸아민 하에 화학식 IV의 화합물과 반응하여 화학식 XXXI의 화합물을 제공할 수 있다.
여기서, 는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고; 각각의 X는 독립적으로 CH 또는 N이고; R1은 1개 이상의 독립적인 알킬, 알콕시, 페닐, 또는 나프탈렌이고, 이들 각각은 독립적으로 OH, H, 및/또는 할로겐으로 치환될 수 있고; R2는 선택적으로 치환된 알킬 아마이드, 알켄일 아마이드, 유레아, 또는 적합한 보호기, 예컨대, t-부톡시카보닐이고; R3은 선택적 치환체이고; L'는 선택적 링커이고; W는 카복실산이고; Y는 선택적으로 치환되거나 또는 4- 내지 8-원 헤테로환식 고리로 고리화될 수 있는 1차 또는 2차 아민이고; L, Nu 및 Z는 반응식 A, B 또는 C 중 하나에 정의된 바와 같다.
R2가 보호기인 경우에, 보호기는 R2가 t-부톡시카보닐인 경우 적합한 조건, 예컨대, 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 제거될 수 있다. 이어서, R2가 H인 이 화합물은 아마이드 커플링을 위한 조건 하에 화학식 XXXI의 상이한 화합물로 전환될 수 있다. 아마이드 형성을 위한 대표적인 조건은, 아크릴로일 클로라이드, 2,6-루티딘, 다이클로로메탄, -78℃; 또는 카복실산, 예컨대, 2,2-다이하이드록시아세트산, 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸아민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
반응식 2.
화학식 XXX의 화합물은 또한 아마이드 커플링 조건, 예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드 중 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 트라이에틸아민 하에 화학식 IV의 화합물과 반응하여 화학식 XXXII의 화합물을 형성할 수 있다.
여기서, R2는 H이고; L'-W는 함께 H이거나 또는 선택적 치환을 형성하고; , X, R1, R3은 반응식 1에 정의된 바와 같고; Y는 카복실산이고; L, Nu 및 Z는 반응식 A, B 또는 C 중 하나에 정의된 바와 같다.
반응식 3.
화학식 XXX의 화합물은 또한 아마이드 커플링 조건, 예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드 중 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸아민 하에 화학식 XI의 화합물과 반응하여 화학식 XXXIII의 화합물을 제공할 수 있다.
여기서, , X, R1, R2, R3, L' 및 W는 반응식 1에 정의된 바와 같고; Y는 선택적으로 치환되거나 또는 4- 내지 8-원 헤테로환식 고리로 고리화될 수 있는 1차 또는 2차 아민이고; L 및 Z는 반응식 D에 정의된 바와 같다.
R2가 보호기인 경우에, 보호기는, R2가 t-부톡시카보닐인 경우, 적합한 조건, 예컨대, 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 제거될 수 있다. 이어서, R2가 H인 이 화합물은 아마이드 커플링을 위한 조건 하에 화학식 XXXIII의 상이한 화합물로 전환될 수 있다. 아마이드 형성을 위한 대표적인 조건은, 아크릴로일 클로라이드, 2,6-루티딘, 다이클로로메탄, -78℃; 또는 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중 카복실산, 예컨대, 2,2-다이하이드록시아세트산, 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸아민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
반응식 4.
화학식 XXX의 화합물은 또한 아마이드 커플링 조건, 예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드 중 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 트라이에틸아민 하에 화학식 XI의 화합물과 반응하여 화학식 XXXIV의 화합물을 형성할 수 있다.
여기서, R2는 H이고; L'-W는 함께 H이거나 또는 선택적 치환을 형성하고; , X, R1, R3은 반응식 1에 정의된 바와 같고; Y는 카복실산이고; L 및 Z는 반응식 D에 정의된 바와 같다.
반응식 5.
화학식 XXX의 화합물은 또한 아마이드 커플링 조건, 예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드 중 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸아민 하에 화학식 XXVI의 화합물과 반응하여 화학식 XXXV의 화합물을 제공할 수 있다.
여기서, , X, R1, R2, R3, L' 및 W는 반응식 1에 정의된 바와 같고; Y는 선택적으로 치환되거나 또는 4- 내지 8-원 헤테로환식 고리로 고리화될 수 있는 1차 또는 2차 아민이고; L 및 IAP는 반응식 H 또는 I 중 하나에 정의된 바와 같다.
IAP의 구조에 함유된 t-부톡시카보닐기는 적합한 조건, 예를 들어 1,4-다이옥산 중 염산 또는 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산 하에 제거되어, IAP의 구조가 하기 중 한쪽인 화학식 XXXV의 상이한 화합물을 제공할 수 있다:
반응식 6.
화학식 XXX의 화합물은 또한 아마이드 커플링 조건, 예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드 중 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸아민 하에 화학식 XXIII의 화합물과 반응하여 화학식 XXXVI의 화합물을 제공할 수 있다.
여기서, , X, R1, R2, R3, L' 및 W는 반응식 1에 정의된 바와 같고; Y는 선택적으로 치환되거나 또는 4- 내지 8-원 헤테로환식 고리로 고리화될 수 있는 1차 또는 2차 아민이고; L 및 Nu는 반응식 G에 정의된 바와 같다.
R2가 보호기인 경우에, 보호기는, R2가 t-부톡시카보닐인 경우, 적합한 조건, 예컨대, 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 제거될 수 있다. 이어서, R2가 H인 이 화합물은 아마이드 커플링을 위한 조건 하에 화학식 XXXVI의 상이한 화합물로 전환될 수 있다. 아마이드 형성을 위한 대표적인 조건은, 아크릴로일 클로라이드, 2,6-루티딘, 다이클로로메탄, -78℃; 또는 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중 카복실산, 예컨대, 2,2-다이하이드록시아세트산, 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸아민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
반응식 7.
화학식 XXX의 화합물은 또한 아마이드 커플링 조건, 예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드 중 하이드록시벤졸트라이아졸, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드, 및 다이아이소프로필에틸아민 하에 화학식 XIV의 화합물과 반응하여 화학식 XXXVII의 화합물을 제공할 수 있다.
여기서, , X, R1, R2, R3, L' 및 W는 반응식 1에 정의된 바와 같고; Y는 선택적으로 치환되거나 또는 4- 내지 8-원 헤테로환식 고리로 고리화될 수 있는 1차 또는 2차 아민이고; L은 반응식 E에 정의된 바와 같다.
R2가 보호기인 경우에, 보호기는, R2가 t-부톡시카보닐인 경우, 적합한 조건, 예컨대, 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 제거될 수 있다. 이어서, R2가 H인 이 화합물은 아마이드 커플링을 위한 조건 하에 화학식 XXXVII의 상이한 화합물로 전환될 수 있다. 아마이드 형성을 위한 대표적인 조건은, 아크릴로일 클로라이드, 2,6-루티딘, 다이클로로메탄, -78℃; 또는 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중 카복실산, 예컨대, 2,2-다이하이드록시아세트산, 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸아민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 필요한 경우, 임의의 화합물 XXXVII의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은, 분취 고성능 액체 크로마토그래피 또는 분취 초임계 유체 크로마토그래피를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 당업자에게 공지된 수법을 이용해서, 이들의 구성 요소 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 분할될 수 있다.
반응식 8.
화학식 XXX의 화합물은 또한 아마이드 커플링 조건, 예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드 중 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 트라이에틸아민 하에 화학식 I의 화합물과 반응하여 화학식 XXXIV의 화합물을 제공할 수 있다.
여기서, R2는 H이고; L'-W는 함께 H이거나 또는 선택적 치환을 형성하고; , X, R1, R3은 반응식 1에 정의된 바와 같고; Nu-H는 1차 또는 2차 아민이고; L은 선택적 링커이고; Y는 카복실레이트이고, PG는 메틸 또는 에틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 적합한 카복실산 보호기이다. 이어서, 화학식 XXXVIII의 화합물은 PG의 제거에 적합한 조건, 예를 들어, PG가 메틸 또는 에틸인 경우 수중 수산화리튬 및 메탄올 및/또는 테트라하이드로퓨란의 혼합물 하에 화학식 XXXIX의 화합물로 전환될 수 있다. 마지막으로, 화학식 XXXIX의 화합물은, 아마이드 형성에 적합한 조건, 예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드 중 하이드록시벤졸트라이아졸, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드, 및 다이아이소프로필에틸아민 하에 화학식 VIII의 화합물과 반응하여, 화학식 XXXIV의 화합물을 제공할 수 있다. 여기서 Z는 반응식 D에서 정의된 바와 같다.
반응식 9.
화학식 XXX의 화합물은 또한 아마이드 커플링 조건, 예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드 중 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸아민 하에 화학식 XX의 화합물과 반응하여, 화학식 XXXVIII의 화합물을 제공할 수 있다.
여기서, , X, R1, R2, R3, L' 및 W는 반응식 1에 정의된 바와 같고; Y는 선택적으로 치환되거나 또는 4- 내지 8-원 헤테로환식 고리로 고리화될 수 있는 1차 또는 2차 아민이고; L, Z 및 R은 반응식 F에 정의된 바와 같다.
R2가 보호기인 경우에, 보호기는, R2가 t-부톡시카보닐인 경우, 적합한 조건, 예컨대, 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 제거될 수 있다. 이어서, R2가 H인 이 화합물은 아마이드 커플링을 위한 조건 하에 화학식 XXXVIII의 상이한 화합물로 전환될 수 있다. 아마이드 형성을 위한 대표적인 조건은, 아크릴로일 클로라이드, 2,6-루티딘, 다이클로로메탄, -78℃; 또는 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중 카복실산, 예컨대, 2,2-다이하이드록시아세트산, 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸아민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 필요한 경우, 임의의 화합물 XXXVIII의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은, 분취 고성능 액체 크로마토그래피 또는 분취 초임계 유체 크로마토그래피를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 당업자에게 공지된 수법을 이용해서, 이들의 구성 요소 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 분할될 수 있다.
반응식 10.
화학식 XXX의 화합물은 또한 친핵성 방향족 치환 반응을 위한 조건, 예컨대, 마이크로파 가열과 함께 115℃에서 아이소프로판올 중 다이아이소프로필에틸아민 하에 화학식 XI의 화합물과 반응하여, 화학식 XXXIX의 화합물을 제공할 수 있다.
여기서, , X, R1, R2 및 R3은 반응식 1에 정의된 바와 같고; L'은 존재하지 않고; W는 적합한 이탈기, 예컨대, 플루오라이드 또는 클로라이드이고; Y는 선택적으로 치환되거나 또는 4- 내지 8-원 헤테로환식 고리로 고리화될 수 있는 1차 또는 2차 아민이고; L 및 Z는 반응식 D에 정의된 바와 같다. R1이 아릴 또는 헤테로아릴 클로라이드, 브로마이드 또는 아이오다이드인 경우, 화학식 XXXIX의 화합물은, 60℃에서 아릴 보론산 또는 에스터와, 촉매 (2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트, 수중 인산칼륨 및 테트라하이드로퓨란과의 반응에 의해 스즈키 커플링 조건(Suzuki coupling condition) 하에 화학식 XXXIX의 상이한 화합물로 더욱 전환될 수 있다. R2가 보호기인 경우에, 보호기는, R2가 t-부톡시카보닐인 경우, 적합한 조건, 예컨대, 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 제거될 수 있다. 이어서, R2가 H인 이 화합물은 아마이드 커플링을 위한 조건 하에 화학식 XXXIX의 상이한 화합물로 전환될 수 있다. 아마이드 형성을 위한 대표적인 조건은, 아크릴로일 클로라이드, 2,6-루티딘, 다이클로로메탄, -78℃; 또는 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중 카복실산, 예컨대, 2,2-다이하이드록시아세트산, 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸아민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
반응식 11.
화학식 XXX의 화합물은 또한 친핵성 방향족 치환 반응을 위한 조건, 예컨대, 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중 수소화나트륨 하에 화학식 XL의 화합물과 반응하여, 화학식 XLI의 화합물을 제공할 수 있다.
여기서, , X, R1, R2 및 R3은 반응식 1에 정의된 바와 같고; L'은 존재하지 않고; W는 적합한 이탈기, 예컨대, 플루오라이드 또는 클로라이드이고; L"은 링커이고; Y'은 CH2OH 또는 말단의 적절하게 보호된 (예컨대, t-부톡시카보닐) 1차 또는 2차 아민 중 하나이고, 이는 선택적으로 치환되거나 또는 4- 내지 8-원 헤테로환식 고리로 고리화될 수 있다.
Y'이 CH2OH인 XLI의 경우에, 이것은 산화 조건, 예를 들어 스완(Swern) 또는 데스-마틴(Dess-Martin) 산화 하에 이의 대응하는 알데하이드로 전환되어, Y"이 CHO인 화합물 XLII을 제공할 수 있다. Y'이 말단의 적절하게 보호된 1차 또는 2차 아민인 XLI인 경우에, 이것은 적합한 조건, 예를 들어 보호기가 t-부톡시카보닐인 경우 실온에서 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산을 이용해서 대응하는 탈보호된 아민으로 전환되어, 그의 보호기가 없이 Y"가 Y'의 아민인 화합물 XLII을 제공할 수 있다. 이어서, 화학식 XLII의 화합물은, 환원성 아민화 조건, 예를 들어, 다이클로로메탄 중 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 트라이에틸아민 또는 다이클로로메탄 및 메탄올 중 나트륨 사이아노보로하이드라이드, 나트륨 아세테이트 및 아세트산 하에 화학식 XI의 화합물로 처리되어 화학식 XLIII의 화합물을 제공할 수 있다. 여기서, L 및 Z는 반응식 D에 정의된 바와 같다. XLII 중 Y"이 CHO인 경우에, XI 중 Y는 선택적으로 치환되거나 또는 4- 내지 8-원 헤테로환식 고리로 고리화될 수 있는 1차 또는 2차 아민이고; XLIII 중 Y"은 CH2가 된다. XLII 중 Y"이 선택적으로 치환되거나 또는 4- 내지 8-원 헤테로환식 고리로 고리화될 수 있는 1차 또는 2차 아민인 경우, XI 중 Y는 CHO이고; XLIII 중 Y는 CH2가 된다.
R2가 보호기인 경우에, 보호기는 R2가 t-부톡시카보닐인 경우 적합한 조건, 예컨대, 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 제거될 수 있다. 이어서, R2가 H인 이 화합물은 아마이드 커플링을 위한 조건 하에 화학식 XLIII의 상이한 화합물로 전환될 수 있다. 아마이드 형성을 위한 대표적인 조건은, 아크릴로일 클로라이드, 2,6-루티딘, 다이클로로메탄, -78℃; 또는 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중 카복실산, 예컨대, 2,2-다이하이드록시아세트산, 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸아민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
반응식 12.
화학식 XXX의 화합물은 환원성 아민화 조건, 예를 들어, 다이클로로메탄 중 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 트라이에틸아민 또는 다이클로로메탄 및 메탄올 중 나트륨 사이아노보로하이드라이드, 나트륨 아세테이트 및 아세트산 하에 화학식 IV의 화합물과 반응하여, 화학식 XXXI의 화합물을 제공할 수 있다.
여기서, , R1, R2, R3 및 L'은 반응식 1에 정의된 바와 같고; W는 CHO이고; Y는 선택적으로 치환되거나 또는 4- 내지 8-원 헤테로환식 고리로 고리화될 수 있는 1차 또는 2차 아민이고; Nu, L 및 Z는 반응식 A, B 또는 C 중 하나에 정의된 바와 같다.
R2가 보호기인 경우에, 보호기는, R2가 t-부톡시카보닐인 경우, 적합한 조건, 예컨대, 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 제거될 수 있다. 이어서, R2가 H인 이 화합물은 아마이드 커플링을 위한 조건 하에 화학식 XLIV의 상이한 화합물로 전환될 수 있다. 아마이드 형성을 위한 대표적인 조건은 아크릴로일 클로라이드, 2,6-루티딘, 다이클로로메탄, -78℃; 또는 카복실산, 예컨대, 2,2-다이하이드록시아세트산, 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸아민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
반응식 13.
화학식 XXX의 화합물은 또한 환원성 아민화 조건, 예를 들어 다이클로로메탄 중 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 트라이에틸아민 또는 다이클로로메탄 및 메탄올 중 나트륨 사이아노보로하이드라이드, 나트륨 아세테이트 및 아세트산 하에 화학식 XIV의 화합물과 반응하여, 화학식 XLV의 화합물을 제공할 수 있다.
여기서, , X, R1, R2, R3 및 L'은 반응식 1에 정의된 바와 같고; W는 CHO이고; Y는 선택적으로 치환되거나 또는 4- 내지 8-원 헤테로환식 고리로 고리화될 수 있는 1차 또는 2차 아민이고; L은 반응식 E에 정의된 바와 같다.
R2가 보호기인 경우에, 보호기는, R2가 t-부톡시카보닐인 경우, 적합한 조건, 예컨대, 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 제거될 수 있다. 이어서, R2가 H인 이 화합물은 아마이드 커플링을 위한 조건 하에 화학식 XLV의 상이한 화합물로 전환될 수 있다. 아마이드 형성을 위한 대표적인 조건은, 아크릴로일 클로라이드, 2,6-루티딘, 다이클로로메탄, -78℃; 또는 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중 카복실산, 예컨대, 2,2-다이하이드록시아세트산, 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸아민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 필요한 경우, 임의의 화합물 XLV의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은, 분취 고성능 액체 크로마토그래피 또는 분취 초임계 유체 크로마토그래피를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 당업자에게 공지된 수법을 이용해서, 이들의 구성 요소 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 분할될 수 있다.
반응식 14.
화학식 XXX의 화합물은 또한 환원성 아민화 조건, 예를 들어 다이클로로메탄 중 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 트라이에틸아민, 또는 다이클로로메탄 및 메탄올 중 나트륨 사이아노보로하이드라이드, 나트륨 아세테이트 및 아세트산 하에 화학식 XXVI의 화합물과 반응하여, 화학식 XLVI의 화합물을 제공할 수 있다.
여기서, , X, R1, R2, R3 및 L'은 반응식 1에 정의된 바와 같고; W는 CHO이고; Y는 선택적으로 치환되거나 또는 4- 내지 8-원 헤테로환식 고리로 고리화될 수 있는 1차 또는 2차 아민이고; L 및 IAP는 반응식 H 또는 I 중 하나에 정의된 바와 같다.
이어서, IAP의 구조에 함유된 t-부톡시카보닐기는, 적합한 조건, 예를 들어, 다이클로로메탄 중 1,4-다이옥산 중 염산 또는 트라이플루오로아세트산 하에 제거되어, IAP의 구조가 하기 중 어느 한쪽인 화학식 XLVI의 상이한 화합물을 제공할 수 있다:
반응식 15.
화학식 XXX의 화합물은 또한 환원성 아민화 조건, 예를 들어, 다이클로로메탄 중 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 트라이에틸아민, 또는 다이클로로메탄 및 메탄올 중 나트륨 사이아노보로하이드라이드, 나트륨 아세테이트 및 아세트산 하에 화학식 XXIII의 화합물과 반응하여, 화학식 XLVII의 화합물을 제공할 수 있다.
여기서, , X, R1, R2, R3 및 L'은 반응식 1에 정의된 바와 같고; W는 CHO이고; Y는 선택적으로 치환되거나 또는 4- 내지 8-원 헤테로환식 고리로 고리화될 수 있는 1차 또는 2차 아민이고; L 및 Nu는 반응식 G에 정의된 바와 같다.
R2가 보호기인 경우에, 보호기는, R2가 t-부톡시카보닐인 경우, 적합한 조건, 예컨대, 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 제거될 수 있다. 이어서, R2가 H인 이 화합물은 아마이드 커플링을 위한 조건 하에 화학식 XXXVII의 상이한 화합물로 전환될 수 있다. 아마이드 형성을 위한 대표적인 조건은, 아크릴로일 클로라이드, 2,6-루티딘, 다이클로로메탄, -78℃; 또는 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중 카복실산, 예컨대, 2,2-다이하이드록시아세트산, 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸아민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
반응식 16.
화학식 XLVIII의 화합물은 화학식 V의 화합물과 반응하여 화학식 XLIX의 화합물을 제조할 수 있다. 여기서 LG는 적합한 이탈기, 예컨대, 토실레이트, 브로마이드 또는 아이오다이드일 수 있고; L은 선택적 링커이고; Y는 선택적으로 치환되거나 또는 4- 내지 8-원 헤테로환식 고리로 고리화될 수 있는 1차 또는 2차 아민이고; PG는 t-부톡시카보닐을 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는 적합한 보호기이고; PG'은 2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 적합한 보호기이다. PG 및 PG'은 이어서 적합한 조건, 예컨대, 1,4-다이옥산 중 염산을 이용해서 동시에 제거되어, 화학식 L의 화합물을 제공할 수 있다. A 화합물 of 화학식 L의 화합물은, 이어서 환원성 아민화 조건, 예를 들어, 다이클로로메탄 중 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 트라이에틸아민 또는 다이클로로메탄 및 메탄올 중 나트륨 사이아노보로하이드라이드, 나트륨 아세테이트, 및 아세트산 하에 화학식 XXX의 화합물과 반응하여, 화학식 LI의 화합물을 제공할 수 있다.
여기서, , X, R1, R2, R3 및 L'은 반응식 1에 정의된 바와 같고; W는 CHO이다. R2가 보호기인 경우에, 보호기는, R2가 t-부톡시카보닐인 경우, 적합한 조건, 예컨대, 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 제거될 수 있다. 이어서, R2가 H인 이 화합물은 아마이드 커플링을 위한 조건 하에 화학식 LI의 상이한 화합물로 전환될 수 있다. 아마이드 형성을 위한 대표적인 조건은, 아크릴로일 클로라이드, 2,6-루티딘, 다이클로로메탄, -78℃; 또는 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중 카복실산, 예컨대, 2,2-다이하이드록시아세트산, 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸아민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
반응식 17.
화학식 XXX의 화합물은 또한 친핵성 방향족 치환 반응을 위한 조건, 예컨대, 20 내지 50℃에서 테트라하이드로퓨란 중 수소화나트륨 하에 화학식 LII의 화합물과 반응하여, 화학식 LIII의 화합물을 제공할 수 있다. 여기서, X 및 R3은 반응식 1에 정의된 바와 같고; 는 선택적으로 치환된 지방족 환식 아민이고; R1은 중의 아민기 상의 적합한 보호기, 예를 들어 t-부톡시카보닐이고; R2는 적합한 보호기, 예를 들어 벤질옥시카보닐이고; L'은 존재하지 않고; W는 적합한 이탈기, 예컨대, 플루오라이드 또는 클로라이드이고; L"는 링커이고; PG가 적합한 알코올 보호기, 예를 들어 테트라하이드로피란일이다. 화학식 LIII의 화합물은 소정의 보호기의 제거에 적합한 조건, 예를 들어, R1이 t-부톡시카보닐이고 PG가 테트라하이드로피란일인 경우다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산 하에 화학식 LIV의 화합물로 전환될 수 있고; 이 경우에, LIV의 R1은 H가 된다. 화학식 LIV의 이러한 화합물은 당업자에게 공지된 조건을 이용해서 일반적인 화학식 LIV의 상이한 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, R1이 H인 화합물 LIV를 취하고 이것을 하르트비크-부흐발트 아민화(Hartwig-Buchwald amination)에 적합한 조건, 예컨대, 90℃에서 (2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이아이소프로폭시-1,1'-페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트 및 1,4-다이옥산 중 탄산세슘 하에 아릴 할라이드로 처리함으로써, R1이 예컨대, 독립적으로 OH, CN, 알킬, 및/또는 할로겐으로 다수 치환될 수 있는, 페닐, 나프탈렌, 또는 헤테로아릴인 화학식 LIV의 화합물이 얻어진다. 화합물 LIV의 상이한 화합물 LIV로의 추가의 전환은, 예를 들어, R2기의 동질성을 변화시킴으로써 유도될 수 있다. 예를 들어, R2가 벤질옥시카보닐인 경우에, 이것을, 예컨대, H2, 메탄올 중 탄소 상 팔라듐로 처리하여 R2가 H인 화합물 LIV을 제공할 수 있다. R2가 H인 화학식 LIV의 이 화합물은, 예컨대, 다이클로로메탄 중 다이-t-부틸다이카보네이트 및 트라이에틸아민에 의한 처리에 의해 R2가 t-부톡시카보닐인 화학식 LIV의 다른 화합물로 전환될 수 있거나; 또는 예컨대, 테트라하이드로퓨란 중 아이소사이아나토트라이메틸실란 및 트라이에틸아민으로의 처리에 의해 R2가 C(O)NH2인 화학식 LIV의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 LIV의 적절하게 치환된 화합물은, 시약, 예컨대, 에틸 다이아조아세테이트 및 촉매, 예컨대, 다이클로로메탄 중 아세트산로듐(II)에 의한 처리에 의해 PG가 적합한 보호기, 예컨대, 에틸인 화학식 LV의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 LV의 화합물은 에스터 가수분해에 적합한 조건, 예컨대, 수중 수산화리튬 및 테트라하이드로퓨란을 이용해서 화학식 LVI의 화합물로 전환될 수 있다. 마지막으로, 화학식 LVI의 화합물은 아민 커플링을 위한 적합한 조건, 예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드 중 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 염산염, 1-하이드록시벤조트라이아졸, 및 다이아이소프로필에틸아민 하에 화학식 VIII의 화합물과 반응하여 화학식 LVII의 화합물을 제공할 수 있다. 여기서 Z는 선택적 치환체, 예컨대, H, 메틸, 또는 하이드록시메틸이다.
R2가 보호기인 경우에, 보호기는 적합한 조건, 예컨대, R2가 t-부톡시카보닐인 경우 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산 하에 제거될 수 있다. 이어서, R2가 H인 이 화합물은 아마이드 커플링을 위한 조건 하에 화학식 LVII의 상이한 화합물로 전환될 수 있다. 아마이드 형성을 위한 대표적인 조건은, 아크릴로일 클로라이드, 2,6-루티딘, 다이클로로메탄, -78℃; 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중 실온에서, 카복실산, 예컨대, 2,2-다이하이드록시아세트산, 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸아민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 대안적으로 이어서, R2가 H인 이 화합물은 유레아 형성을 위한 조건 하에 화학식 LVII의 상이한 화합물로 전환될 수 있다. 아마이드 형성을 위한 대표적인 조건은 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중 아이소사이아나토트라이메틸실란 및 트라이에틸아민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
반응식 18.
대안적으로, 화학식 LIV의 화합물은 적합한 시약, 예컨대, 다이클로로메탄 중 p-톨루엔설포닐 클로라이드, 트라이에틸아민 및 N,N-다이메틸아미노피리딘에 의한 처리에 의해 화학식 LVIII의 화합물로 전환될 수 있다.
여기서 , R1, R2, R3 및 L"은 반응식 17 중 LIV에 대해서 정의된 바와 같고; LG는 예컨대, p-톨루엔설포네이트이다. 이어서 화학식 LVIII의 화합물은 친핵성 치환을 위한 적합한 조건, 예컨대, 50℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중 탄산칼륨 하에 화학식 VIII의 화합물과 반응하여 화학식 LIX의 화합물을 제공할 수 있다. 여기서 Z는 C=O이다.
R2가 보호기인 경우에, 보호기는 R2가 t-부톡시카보닐인 경우 적합한 조건, 예컨대, 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 제거될 수 있다. 이어서, R2가 H인 이 화합물은 아마이드 커플링을 위한 조건 하에 화학식 LIX의 상이한 화합물로 전환될 수 있다. 아마이드 형성을 위한 대표적인 조건은, 아크릴로일 클로라이드, 2,6-루티딘, 다이클로로메탄, -78℃; 또는 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중 카복실산, 예컨대, 2,2-다이하이드록시아세트산, 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸아민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 대안적으로 이어서, R2가 H인 이 화합물은 유레아 형성을 위한 조건 하에 화학식 LIX의 상이한 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유레아 형성을 위한 대표적인 조건은 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중 아이소사이아나토트라이메틸실란 및 트라이에틸아민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
반응식 19.
대안적으로, 화학식 LVIII의 화합물은, 알킬화 반응을 위한 적합한 조건, 예를 들어, 80℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중 탄산칼륨 하에 화학식 XII의 화합물에 의한 처리에 의해 화학식 LX의 화합물로 전환될 수 있다.
여기서 , R1, R2, R3 및 L"은 반응식 17 중 LIV에 대해서 정의된 바와 같다.
R2가 보호기인 경우에, 보호기는, R2가 t-부톡시카보닐인 경우, 적합한 조건, 예컨대, 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 제거될 수 있다. 이어서, R2가 H인 이 화합물은 아마이드 커플링을 위한 조건 하에 화학식 LX의 상이한 화합물로 전환될 수 있다. 아마이드 형성을 위한 대표적인 조건은, 아크릴로일 클로라이드, 2,6-루티딘, 다이클로로메탄, -78℃; 또는 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중 카복실산, 예컨대, 2,2-다이하이드록시아세트산, 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸아민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 대안적으로, 이어서 R2가 H인 이 화합물은 유레아 형성을 위한 조건 하에 화학식 LX의 상이한 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유레아 형성을 위한 대표적인 조건은 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중 아이소사이아나토트라이메틸실란 및 트라이에틸아민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
반응식 20.
대안적으로, 화학식 LVIII의 화합물은 80℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중 암모니아 등가물, 예컨대, 프탈이미드 칼륨염으로 처리하고 나서, 예컨대, 70℃에서 에탄올 중 하이드라진 수화물로 처리함으로써 화학식 LXI의 화합물로 전환될 수 있다.
여기서 , R1, R2, R3 및 L"은 반응식 17 중 LIV에 대해서 정의된 바와 같다.
이어서, 화학식 LXI의 화합물은, 친핵성 방향족 치환에 적합한 조건, 예컨대, 90℃에서 다이메틸설폭사이드 중 다이아이소프로필에틸아민 하에 화학식 II의 화합물과 반응하여 화학식 LXII의 화합물을 제공할 수 있다. 여기서 Z는 C=O이다.
R2가 보호기인 경우에, 보호기는, R2가 t-부톡시카보닐인 경우, 적합한 조건, 예컨대, 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산으로 제거될 수 있다. 이어서, R2가 H인 이 화합물은 아마이드 커플링을 위한 조건 하에 화학식 LXII의 상이한 화합물로 전환될 수 있다. 아마이드 형성을 위한 대표적인 조건은, 아크릴로일 클로라이드, 2,6-루티딘, 다이클로로메탄, -78℃; 또는 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중 카복실산, 예컨대, 2,2-다이하이드록시아세트산, 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸아민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 대안적으로, 이어서, R2가 H인 이 화합물은 유레아 형성을 위한 조건 하에 화학식 LXII의 상이한 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유레아 형성을 위한 대표적인 조건은 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중 아이소사이아나토트라이메틸실란 및 트라이에틸아민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
반응식 21.
대안적으로, 화학식 LVIII의 화합물은, 친핵성 치환을 위한 적합한 조건, 예컨대, 탄산칼륨in 80℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중 탄산칼륨 하에 화학식 VI의 화합물과 반응하여 화학식 LXIII의 화합물을 제조할 수 있다.
여기서 , R1, R2, R3 및 L"은 반응식 17 중 LIV에 대해서 정의된 바와 같고, Z는 CH2이다.
이어서, 화학식 LXIII의 화합물은, R2가 t-부톡시카보닐인 경우에, 시약, 예컨대, 환류 하에 아세토나이트릴 중 벤젠설폰산으로 처리되어 이미드 고리 폐쇄 및 R2의 부수적인 제거를 행할 수 있다. LVIII에서 R2가 t-부톡시카보닐인 경우에, 따라서 R2는 LXIV 중 H로 된다. 이어서, R2가 H인 이 화합물 LXIV은 아마이드 커플링을 위한 조건 하에 상이한 화학식 LXIV의 화합물로 전환될 수 있다. 아마이드 형성을 위한 대표적인 조건은, 아크릴로일 클로라이드, 2,6-루티딘, 다이클로로메탄, -78℃; 또는 카복실산, 예컨대, 2,2-다이하이드록시아세트산, 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸아민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 대안적으로 이어서, R2가 H인 이 화합물은 유레아 형성을 위한 조건 하에 화학식 LXI의 상이한 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 유레아 형성을 위한 대표적인 조건은 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중 아이소사이아나토트라이메틸실란 및 트라이에틸아민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
반응식 22.
대안적으로, 화학식 LVIII의 화합물은, 알킬화 반응을 위한 적합한 조건, 예를 들어, 80℃에서 아세토나이트릴 중 탄산칼륨 하에 화학식 XXIV의 화합물에 의한 처리에 의해 화학식 LXV의 화합물로 전환될 수 있다.
여기서 , R1, R2, R3 및 L"은 반응식 17 중 LIV에 대해서 정의된 바와 같다:
R2가 보호기인 경우, 보호기는, 적합한 조건, 예컨대, R2가 벤질옥시카보닐인 경우 H2, 메탄올 중 탄소 상 팔라듐으로 제거될 수 있다. 이어서, R2가 H인 이 화합물은 아마이드 커플링을 위한 조건 하에 화학식 LXVI의 상이한 화합물로 전환될 수 있다. 아마이드 형성을 위한 대표적인 조건은, 아크릴로일 클로라이드, 2,6-루티딘, 다이클로로메탄, -78℃; 또는 카복실산, 예컨대, 2,2-다이하이드록시아세트산, 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸아민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
화학식 LXV의 화합물은 이어서 다이클로로메탄 중 t-부톡시카보닐 보호기, 예를 들어 트라이플루오로아세트산의 제거에 적합한 시약에 의한 처리에 의해 화학식 LXVI의 화합물로 전환될 수 있다. 여기서 IAP'은 하기 중 하나이다:
반응식 23.
화학식 LXI의 화합물은 대안적으로 아마이드 커플링 조건, 예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드 중 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 염산염, 1-하이드록시벤조트라이아졸, 및 다이아이소프로필에틸아민 하에 화학식 XXI의 화합물과 반응하여 화학식 LXVII의 화합물을 제공할 수 있다.
여기서 , R1, R2, R3 및 L"은 반응식 17 중 LIV에 대해서 정의된 바와 같다.
R2가 보호기인 경우, 보호기는, 적합한 조건, 예컨대, R2가 벤질옥시카보닐인 경우 H2, 메탄올 중 탄소 상 팔라듐으로 제거될 수 있다. 이어서, R2가 H인 이 화합물은 아마이드 커플링을 위한 조건 하에 화학식 LXVII의 상이한 화합물로 전환될 수 있다. 아마이드 형성을 위한 대표적인 조건은 아크릴로일 클로라이드, 2,6-루티딘, 다이클로로메탄, -78℃; 또는 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 중 카복실산, 예컨대, 2,2-다이하이드록시아세트산, 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸아민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
반응식 24.
대안적으로, 화학식 LVIII의 화합물은, 알킬화 반응을 위한 적합한 조건, 예를 들어, 80℃에서 아세토나이트릴 중 탄산칼륨 하에 화학식 XLVIII의 화합물에 의한 처리에 의해 화학식 LXVIII의 화합물로 전환될 수 있다.
여기서 , R1, R2, R3 및 L"은 반응식 17에서 LIV에 대해서 정의된 바와 같고; PG'은 반응식 16에 정의된 바와 같다. R2가 보호기인 경우, 보호기는 적합한 조건, 예컨대, 1,4-다이옥산 중 염화수소로 제거될 수 있고; PG'이 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸인 경우, PG'는 이들 조건 하에 H로 된다. 이어서, PG' 및 R2가 H인 이 화합물은 아마이드 커플링을 위한 조건 하에 화학식 LXVIII의 상이한 화합물로 전환될 수 있다. 아마이드 형성을 위한 대표적인 조건은, 아크릴로일 클로라이드, 2,6-루티딘, 다이클로로메탄, -78℃; 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 중 실온에서, 카복실산, 예컨대, 2,2-다이하이드록시아세트산, 및 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸아민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일반적인 합성 반응식 1.
화학식 I의 화합물(상업적으로 입수 가능하거나 또는 당업자에게 공지된 표준 반응 수법을 이용해서 용이하게 제조됨)은 아마이드 형성 조건, 예컨대, 적합한 염기, 예컨대, DIEA 및 적합한 용매, 예컨대, DMF와 함께 HOBt, EDCI 하에 화합물 II와 반응하여 화학식 III의 화합물을 생성할 수 있다. PG는 적합한 보호기, 예컨대, tert-부톡시카보닐이고, R은 H 또는 선택적 치환체, 예컨대, 메틸이고, Z는 선택적 치환체, 예컨대, H, 메틸, 또는 하이드록시메틸이다. 화학식 III의 화합물은, 보호기의 제거를 위한 적합한 조건, 예컨대, PG가 tert-부톡시카보닐인 경우 다이클로로메탄 중 1,4-다이옥산 중 염화수소를 이용해서 화학식 IV의 화합물로 전환될 수 있다. 이어서, 화학식 IV의 화합물은 아마이드 커플링 조건, 예컨대, I 및 II의 III으로의 전환에 대한 것과 유사한 조건 하에 화학식 V의 화합물과 반응하여, 화학식 VI의 화합물을 생성할 수 있다. 이어서, 화합물 VI은 적합한 보호기 제거 조건, 예컨대, 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산 하에 화합물 VII로 전환될 수 있다. 화합물 VII은 아마이드 형성 조건, 예컨대, 아크릴로일 클로라이드, 2,6-루티딘, 다이클로로메탄 하에 화학식 VIII의 화합물로 전환될 수 있다.
일반적인
합성 반응식 2.
화학식 IX의 화합물은 화학식 X의 화합물과 반응하여 화학식 XI의 화합물을 제공할 수 있으며, 여기서 X는 적합한 이탈기, 예컨대, 플루오린 또는 염소이고, PG는 적합한 보호기, 예컨대, tert-부톡시카보닐이고, R이 H 또는 선택적 치환체, 예컨대, 메틸이고, 반응 조건은 친핵성 방향족 치환에 대한 것, 예컨대, DIEA, DMSO, 80℃이다. 화학식 XI의 화합물은 보호기의 제거를 위한 적합한 조건, 예컨대, PG가 tert-부톡시카보닐인 경우 다이클로로메탄 중 1,4-다이옥산 중 염화수소를 이용해서 화학식 XII의 화합물로 전환될 수 있다. 이어서, 화학식 XI의 화합물은 아마이드 커플링 조건, 예컨대, 적합한 염기, 예컨대, DIEA 및 적합한 용매, 예컨대, DMF와 함께 HOBt, EDCI 하에 화학식 V의 화합물과 반응하여 화학식 XIII의 화합물을 생성할 수 있다. 이어서, 화합물 XIII은 적합한 보호기 제거 조건, 예컨대, 다이클로로메탄 중 트라이플루오로아세트산 하에 화합물 XIV로 전환될 수 있다. 화합물 XIV은, 아마이드 형성 조건, 예컨대, 아크릴로일 클로라이드, 2,6-루티딘, 다이클로로메탄 하에 화학식 XV의 화합물로 전환될 수 있다.
2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-5-하이드록시아이소인돌린-1,3-다이온의 예시적인 합성
단계 1: 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-5-하이드록시아이소인돌린-1,3-다이온의 제조
아세트산(45㎖) 중 3-아미노피페리딘-2,6-다이온(4.1g, 24.7 m㏖, 1.50 eq, HCl염)의 용액에 아세트산나트륨(4.1g, 49.4 m㏖, 3.00 eq)을 주입하고, 이어서, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 4-하이드록시프탈산(3.0g, 16.5 m㏖, 1.00 eq)을 첨가하고, 120℃까지 가열시키고, 추가로 11시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 이어서, 물(20㎖)에 붓고, 이어서 여과시켰다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올=50:1 내지 10:1)에 의해 정제시켜 2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-5-하이드록시-아이소인돌린-1,3-다이온(3.9g, 14.3 m㏖, 86% 수율)을 무색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 275 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 11.19 - 10.94 (m, 2H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.08 (m, 2H), 5.08 (dd, J=5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.34 (br s, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.08 - 1.98 (m, 1H).
(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 염산염의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 (S)-(1-(4-브로모페닐)에틸)카바메이트의 제조
250-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 다이클로로메탄(100㎖) 중 (1S)-1-(4-브로모페닐)에탄-1-아민(10.0g, 49.98 m㏖, 1.00 당량), 트라이에틸아민(10.0g, 99.01 m㏖, 2.00 당량), 다이-tert-부틸 다이카보네이트(13.0g, 59.63 m㏖, 1.20 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)를 이용하는 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 이것에 의해 15.0g의 tert-부틸 N-[(1S)-1-(4-브로모페닐)에틸]카바메이트를 백색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 (S)-(1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바메이트의 제조
질소의 불활성 분위기로 퍼지시키고 유지된 250-㎖ 둥근바닥 플라스크에, N,N-다이메틸아세트아마이드(100㎖) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-(4-브로모페닐)에틸]카바메이트(15.0g, 49.97 m㏖, 1.00 당량)의 용액, 4-메틸-1,3-티아졸(9.9g, 99.84 m㏖, 2.00 당량), 아세트산나트륨(9.8g, 99.86 m㏖, 2.00 당량), 아세트산팔라듐(II)(112.5㎎, 0.50 m㏖, 0.01 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 120℃에서 교반하고, 이 반응 혼합물을 물(500㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시켰다(quenched). 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(200㎖×3)로 추출하고, 유기층을 합하여, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)를 이용하는 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 이것에 의해 7.5g(47%)의 tert-부틸 N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바메이트를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 319.13 [M+Na] +.
단계 3: (S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에탄-1-아민 염산염의 제조
100-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 메탄올(20㎖) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바메이트(7.5g, 23.55 m㏖, 1.00 당량)의 용액을 넣고, 염화수소(기체)를 실온에서 버블링시켰다. 얻어진 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이것에 의해 4.4g(86%)의 (1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에탄-1-아민을 백색 고체로서 얻었다.
단계 4: tert-부틸 (2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
100-㎖ 둥근바닥 플라스크에, N,N-다이메틸폼아마이드(20㎖) 중 (2S,4R)-1-[(tert-부톡시)카보닐]-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(4.7g, 20.32 m㏖, 1.00 당량), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(7.8g, 60.35 m㏖, 3.00 당량), o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(11.5g, 30.26 m㏖, 1.50 당량), (1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에탄-1-아민(4.4g, 20.15 m㏖, 1.00 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하고, 유기층을 합하여 감압하에 오븐에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 이것에 의해 5.0g(57%)의 tert-부틸 (2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 432.15 [M+1] +.
단계 5: (2S,4R)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 염산염의 제조
500-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 메탄올(200㎖) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(5.0g, 11.59 m㏖, 1.00 당량)의 용액을 넣고, 이어서 이 반응 혼합물에 염화수소(기체)를 2시간 동안 실온에서 버블링시켰다. 얻어진 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이것에 의해 3.2g(83%)의 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드를 적색 고체로서 얻었다.
단계 6: tert-부틸 ((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트의 제조
25-㎖ 둥근바닥 플라스크에, N,N-다이메틸폼아마이드(30㎖) 중 (2S)-2-[(tert-부톡시)카보닐]아미노-3,3-다이메틸부탄산(2.0g, 8.65 m㏖, 0.99 당량), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(3.4g, 3.00 당량), o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(5.0g, 1.50 당량), (2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드 염산염(3.2g, 8.70 m㏖, 1.00 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(60㎖×3)로 추출하고, 물(100㎖×2)로 세척하였다. 유기층을 합하여 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)를 이용하는 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 이것에 의해 4.0g(84%)의 tert-부틸 N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-일]-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트를 황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 545.30 [M+1] +.
단계 7: (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 염산염의 제조
100-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 메탄올(30㎖) 중 tert-부틸 N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-일]-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트(4.0g, 7.34 m㏖, 1.00 당량)의 용액을 넣고, 이어서 이 반응 혼합물에 염화수소(기체)를 2시간 동안 실온에서 버블링시켰다. 얻어진 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이것에 의해 3.5g의 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-다이메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드 염산염을 황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 445.05 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (s, 1 H), 8.57-8.55 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.01 (b, 3 H), 7.46-7.43 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.39-7.37 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 4.98-4.90 (m, 1 H), 4.57-4.51 (m, 1 H), 4.34 (b, 1 H), 3.94-3.92 (m, 1 H), 3.69-3.66 (m, 1 H), 3.53-3.49 (m, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.10-2.07 (m, 1 H), 1.83-1.81 (m, 1 H), 1.40-1.30 (m, 3 H), 1.03 (s, 9 H).
3-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)프로판산의 예시적인
합성
단계 1: 2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조산의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(180㎖) 중 2-아미노-4-브로모-3-플루오로벤조산(9.0g, 38.5 m㏖)의 용액에 N-클로로석신이미드(6.2g, 46.2 m㏖)를 첨가하고, 70℃에서 하룻밤 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 반응 혼합물을 물(100㎖)에 부었다. 석출물을 여과를 통해서 수집하고, 여과 케이크를 물로 세척하고, 진공중 건조시켜 2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조산(9.0g, 87%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 268.0 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.90 (br, 2H), 7.69 (d, J=2.0 Hz, 1H).
단계 2: 7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온의 제조
2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조산(2.0g, 7.5 m㏖)과 유레아(2.2g, 37.3 m㏖)의 혼합물을 실온에서 균질하게 혼합하고, 240℃에서 2시간 동안 교반하였다. 100℃까지 냉각 후, 여기에 물(30㎖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 석출물을 여과를 통해서 수집하고, 여과 케이크를 비등수로 3회 세척하고, 진공중 건조시켜 7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온(2.1g, 95%)을 황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 293.6 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.82 (d, J=1.6 Hz, 1H), 11.65 (br, 2H).
단계 3: 7-브로모-2,4,6-트라이클로로-8-플루오로퀴나졸린의 제조
옥시염화인(7.5㎖) 중 7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-2,4(1H,3H)-다이온(500㎎, 1.7 m㏖)의 현탁액에 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(550㎎, 4.3 m㏖)을 첨가하고, 하룻밤 환류시켰다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 2% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 7-브로모-2,4,6-트라이클로로-8-플루오로퀴나졸린(400㎎, 71%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J=2.0 Hz, 1H).
단계 4: tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-다이클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
1,4-다이옥산(6㎖) 중 7-브로모-2,4,6-트라이클로로-8-플루오로퀴나졸린(400㎎, 1.2 m㏖) 및 트라이에틸아민(364㎎, 3.6 m㏖)의 용액에 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(236㎎, 1.27 m㏖)를 실온에서 첨가하고, 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(15㎖)로 반응 중지시키고, 다이클로로메탄(10㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 3%-30% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-다이클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(520㎎, 90%)를 황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 479.0/481.0 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 9H), 3.69-3.62 (m, 4H), 3.94-3.85 (m, 4H), 7.77 (d, J=2.0 Hz, 1H).
단계 5: tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-2-((3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
아이소프로판올(3㎖) 중 tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-다이클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일) 피페라진-1-카복실레이트(100㎎, 0.2 m㏖)의 용액에 에틸 3-아미노프로파노에이트 염산염(91.8㎎, 0.6 m㏖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(78㎎, 0.6 m㏖)을 첨가하고, 20시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)와 물(10㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 수성층을 에틸 아세테이트(15㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10%-50% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-2-((3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-8-플루오로퀴나졸린-4-일) 피페라진-1-카복실레이트(95㎎, 81%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 2.60-2.70 (m, 2H), 3.55-3.70 (m, 8H), 3.84-3.75 (m, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 5.67 (br, 1H), 7.57 (d, J=2.0 Hz, 1H).
단계 6: tert-부틸 4-(6-클로로-2-((3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-8-플루오로-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
1,4-다이옥산(16.5㎖) 및 물(4㎖) 중 tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-2-((3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(820㎎, 1.46 m㏖)의 용액에 2-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(550㎎, 1.75 m㏖), 탄산나트륨(387㎎, 3.65 m㏖) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 다이클로라이드(110㎎, 0.15 m㏖)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하고; 이 혼합물을 질소로 3회 탈기시켰다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖)와 물(20㎖) 간에 분배시키고; 유기층을 수집하고 수성층을 에틸 아세테이트(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(40㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10-33% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-(6-클로로-2-((3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-8-플루오로-7-(3-(메톡시 메톡시)나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(940㎎, 78%)를 백색 발포물로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 668.4 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H), 2.67 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.62-3.75 (m, 8H), 3.79-3.83 (m, 2H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 5.38-5.29 (m, 2H), 5.57-5.65 (m, 1H), 7.19 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.52 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H).
단계 7: 에틸 3-((6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)프로파노에이트 염산염의 제조
에탄올(10㎖) 중 tert-부틸 4-(6-클로로-2-((3-에톡시-3-옥소프로필)아미노)-8-플루오로-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(940㎎, 1.4 m㏖)의 용액에 다이옥산 중 염화수소(10㎖, 4M)를 실온에서 첨가하고, 하룻밤 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 에틸 3-((6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(피페라진-1-일) 퀴나졸린-2-일)아미노)프로파노에이트 염산염(1.4 m㏖)을 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 524.4 [M+1] +.
단계 8: 에틸 3-((7-(3-아세톡시나프탈렌-1-일)-4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-2-일)아미노)프로파노에이트의 제조
다이클로로메탄(30㎖) 중 에틸 3-((6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)프로파노에이트 염산염(1.4 m㏖)의 현탁액에 트라이에틸아민(850㎎, 8.4 m㏖) 및 아세틸 클로라이드(328㎎, 4.2 m㏖)를 실온에서 첨가하고, 1시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 칼럼(다이클로로메탄 중 2% 메탄올로 용리)에 의해 정제시켜 에틸 3-((7-(3-아세톡시나프탈렌-1-일)-4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-2-일)아미노)프로파노에이트(735㎎, 2개 단계 수율 86%)를 담황색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 608.7 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.67 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.66-3.88 (m, 10H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 5.64 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.66 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.2 Hz, 1H).
단계 9: 3-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)프로판산의 제조
테트라하이드로퓨란(6㎖)-물(2㎖) 중 에틸 3-((7-(3-아세톡시나프탈렌-1-일)-4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-2-일)아미노)프로파노에이트(735㎎, 1.2 m㏖)의 용액에 수산화리튬 일수화물(241㎎, 6.0 m㏖)을 실온에서 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물 용액을 실온까지 냉각시키고, pH 3 내지 4까지 묽은 염산(3N)으로 산성화시키고, 다이클로로메탄(10㎖×2)으로 추출하였다. 유기층을 합하여, 염수(10㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)프로판산을 백색 고체로서 제공하였다(470㎎, 78%). LC/MS (ESI) m/z: 538.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.07 (s, 3H), 2.55-2.65 (m, 2H), 3.45-3.85 (m, 8H), 4.19-3.88 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.17-7.35 (m, 3H), 7.53-7.38 (m, 1H), 7.70-8.10 (m, 2H), 10.22-9.94 (m, 1H), 12.33 (br, 1H).
3-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)프로판산의 예시적인 합성
단계 1: 에틸 3-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)프로파노에이트의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 에틸 3-((6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)프로파노에이트 염산염(630㎎, 1.12 m㏖) 및 트라이에틸아민(341㎎, 3.36 m㏖)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(166㎎, 1.68 m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 0℃에서 반응 중지시키고, 다이클로로메탄(20㎖)으로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 2-5% 메탄올로 용리)에 의해 정제시켜 에틸 3-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)프로파노에이트(425㎎, 66%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 3-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)프로판산의 제조
테트라하이드로퓨란(4㎖)-물(1㎖)-메탄올(1㎖) 중 에틸3-((4-(4-카바모일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)프로파노에이트에틸 3-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)프로파노에이트(425㎎, 0.75 m㏖) 및 수산화리튬 일수화물(63㎎, 1.5 m㏖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 묽은 염산(1N)으로 pH 6 내지 7로 산성화시키고, 다이클로로메탄(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3-((4-(4-카바모일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)프로판산(400㎎, 99%)을 연황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 550.1 [M+1] +.
2,2,5-트라이메틸-4-옥소-3,8,11-트라이옥사-5-아자트라이데칸-13-일 4-메틸벤젠설포네이트의 예시적인 합성
단계 1: 2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
다이클로로메탄(50㎖) 중 2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에탄올(5.00g, 33.29 m㏖, 1.00 eq) 및 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(1.59g, 8.32 m㏖, 0.25 eq)의 혼합물에 트라이에틸아민(1.68g, 16.65 m㏖, 2.3㎖, 0.5 eq)을 25℃에서 질소 하에 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 염수(30㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=1/1 내지 0:1)에 의해 정제시켜 2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(1.72g, 5.65 m㏖, 17% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 327.0 [M+23] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.22 - 4.15 (m, 2H), 3.79 - 3.67 (m, 4H), 3.67 - 3.56 (m, 6H), 2.46 (s, 3H).
단계 2: 2-(2-(2-(메틸아미노)에톡시)에톡시)에탄-1-올의 제조
메탄아민(41.27g, 398.65 m㏖, 50㎖, 에탄올 중 30%, 24.27 eq)을 2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(5g, 16.43 m㏖, 1 eq)에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 진공 중 농축시켰다. 2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에탄올(2.68g, 16.43 m㏖)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 (2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트의 제조
다이클로로메탄(20㎖) 중 2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에탄올(2.68g, 16.43 m㏖, 1 eq) 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트(4.30g, 19.70 m㏖, 4.5㎖, 1.2 eq)의 용액에 트라이에틸아민(3.32g, 32.84 m㏖, 4.5㎖, 2 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 수상을 에틸 아세테이트(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/3)에 의해 정제시켜 tert-부틸 N-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(3.2g, 12.15 m㏖, 74% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.70 - 3.80 (m, 2H), 3.54 - 3.70 (m, 8H), 3.41 (br s, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
단계 4: 2,2,5-트라이메틸-4-옥소-3,8,11-트라이옥사-5-아자트라이데칸-13-일 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 tert-부틸 N-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(600㎎, 2.28 m㏖, 1 eq) 및 트라이에틸아민(461㎎, 4.56 m㏖, 0.6㎖, 2 eq)의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(651㎎, 3.42 m㏖, 1.5 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시켰다. 수상을 에틸 아세테이트(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=10/1 내지 3/1)에 의해 정제시켜 2-[2-[2-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]에톡시]에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(750㎎, 1.80 m㏖, 79% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 440.1 [M+23] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 3.70 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.61 - 3.51 (m, 6H), 3.38 (br s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로아이소인돌린-1,3-다이온의 예시적인 합성
단계 1: 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로아이소인돌린-1,3-다이온의 제조
아세트산(150㎖) 중 3-아미노피페리딘-2,6-다이온(10.90g, 66.22 m㏖, 1.1 eq, 염산염) 및 4-플루오로아이소벤조퓨란-1,3-다이온(10g, 60.20 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 아세트산나트륨(18.32g, 186.63 m㏖, 3.1 eq)을 100℃에서 질소 하에 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 55℃에서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(100㎖) 및 물(30㎖)와 혼화(triturated)시키고, 케이크를 감압 하에 수집하고, 고진 하에 건조시켰다. 화합물 2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-아이소인돌린-1,3-다이온(8.9g, 32.22 m㏖, 53% 수율)을 흑색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.15 (br s, 1H), 7.95 (dt, J=4.6, 7.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 5.17 (dd, J=5.3, 12.9 Hz, 1H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 1H).
(S)-3-((4-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)프로판산의 예시적인 합성
단계 1: 3-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀의 제조
다이클로로메탄(100㎖) 중 (2-플루오로-6-메톡시-페닐)보론산(10g, 58.84 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 삼브로민화붕소(44g, 176.52 m㏖, 3.0 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수(100㎖)로 0℃에서 희석시키고, 에틸 아세테이트(200㎖×3)로 추출하고, 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 농축시켰다. 테트라하이드로퓨란(100㎖) 중 잔사를 2,3-다이메틸부탄-2,3-다이올(13.91g, 117.68 m㏖, 2 eq)에 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터)에 의해 정제시켰다. 3-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란 -2-일)페놀(6g, 25.20 m㏖, 42% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.57 (t, J=8.8 Hz, 1H), 1.40 (s, 12H).
단계 2: tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((3-메톡시-3-옥소프로필)아미노)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
아이소프로판올(600㎖) 중 메틸 3-아미노프로파노에이트(16.57g, 118.71 m㏖, 3 eq, 염산염) 및 tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-다이클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(19g, 39.57 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(25.57g, 197.85 m㏖, 34.46㎖, 5 eq)을 20℃에서 질소 하에 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 감압 하에 45℃에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=10/1, 3/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸4-[7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-[(3-메톡시-3-옥소-프로필)아미노]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(10.6g, 19.38 m㏖, 49% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.75 (s, 1H), 7.65 - 7.32 (m, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 10H), 3.34 (s, 3H), 2.66 (br d, J=9.2 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-2-((3-메톡시-3-옥소프로필)아미노)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
톨루엔(140㎖) 중 tert-부틸 4-[7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-[(3-메톡시-3-옥소-프로필)아미노]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(6.8g, 12.44 m㏖, 1 eq) 및 3-플루오로-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(7.43g, 31.21 m㏖, 2.51 eq)의 용액에 [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로-팔라듐;다이사이클로헥실-[2-(2,6-다이메톡시페닐)페닐]포스판(448㎎, 0.62 m㏖, 0.05 eq) 및 인산칼륨(1.5M, 24.87㎖, 3 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소를 3회 주입하고, 이어서 75℃에서 30시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(80㎖) 및 물(100㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 분리시켰다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-2-[(3-메톡시-3-옥소-프로필)아미노]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(4.2g, 6.90 m㏖, 55% 수율, 95% 순도)를 황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 578.2 [M+1] +.
단계 4: tert-부틸 (S)-4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-2-((3-메톡시-3-옥소프로필)아미노)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트 및 tert-부틸 (R)-4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-2-((3-메톡시-3-옥소프로필)아미노)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-2-[(3-메톡시-3-옥소-프로필)아미노]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(5g, 8.65 m㏖, 1 eq)를 SFC에 의해 분리시켰다. tert-부틸 (S)-4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-2-((3-메톡시-3-옥소프로필)아미노)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(2.38g, 3.85 m㏖, 89% 수율, 93% 순도)를 황색 고체로서 얻었다. tert-부틸 (R)-4-(6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-2-((3-메톡시-3-옥소프로필)아미노)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(2.5g, 4.15 m㏖, 96% 수율, 96% 순도)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 5: tert-부틸 (S)-3-((4-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)프로판산의 제조
테트라하이드로퓨란(12㎖)과 메탄올(12㎖)의 혼합물 중 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-2-[(3-메톡시-3-옥소-프로필)아미노]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(2.38g, 3.83 m㏖, 1 eq)의 용액에 물(12㎖) 및 수산화리튬 일수화물(450㎎, 10.73 m㏖, 2.80 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수층의 pH를 1N 염산의 첨가에 의해 6으로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(70㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 진공하에 농축시켜 (S)-3-((4-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)프로판산(2.02g, 3.58 m㏖, 93% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
(R)-3-((4-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)프로판산의 예시적인 합성
단계 1: (R)-3-((4-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)프로판산의 제조
테트라하이드로퓨란(12㎖)과 메탄올(12㎖)의 혼합물 중 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-2-[(3-메톡시-3-옥소-프로필)아미노]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(2.5g, 4.15 m㏖, 1 eq)의 용액에 물(12㎖) 및 수산화리튬 일수화물(488㎎, 11.63 m㏖, 2.80 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물의 pH를 1N 염산의 첨가에 의해 6으로 조절하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(80㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 진공하에 농축시켜 (R)-3-((4-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)프로판산(2.24g, 3.97 m㏖, 95% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
(S)-3-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)프로판산의 예시적인 합성
단계 1: (S)-3-((6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)프로판산의 제조
다이옥산(10㎖) 중 (S)-3-((4-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)프로판산(1.0g, 1.77 m㏖, 1 eq)의 용액에 염화수소/다이옥산(4M, 30.00㎖, 67.68 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 생성물인 (S)-3-((6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)프로판산(0.88g, 1.76 m㏖, 99% 수율, 염산염)을 백색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 464.0 [M+1] +.
단계 2: (S)-3-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)프로판산의 제조
테트라하이드로퓨란(20㎖) 및 포화 중탄산나트륨 용액(20㎖) 중 (S)-3-((6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)프로판산(0.88g, 1.76 m㏖, 1 eq, 염산염)의 용액에 아크릴로일 클로라이드(159㎎, 1.76 m㏖, 143.24 uL, 9.98e-1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 (S)-3-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)프로판산(0.52g, 1.00 m㏖, 57% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.77 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 6.86 - 6.66 (m, 3H), 6.26 (dd, J=2.0, 16.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J=2.0, 10.8 Hz, 1H), 3.88 (br s, 8H), 3.74 (br t, J=6.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J=6.4 Hz, 2H).
(S)-3-((4-(4-카바모일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)프로판산의 예시적인 합성
단계 1: 메틸 (S)-3-((6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)프로파노에이트 염산염의 제조
메탄올(5㎖) 중 3-[[4-(4-tert-부톡시카보닐피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)퀴나졸린-2-일]아미노]프로판산(1.5g, 2.66 m㏖, 1 eq)의 용액에 메탄올 중 염산(4M, 10㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 화합물 메틸 3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노에이트(1.35g, 염산염)을 황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 478.2 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.63 (brs, 1H), 9.92 (brs, 2H), 8.77 - 8.43 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.38 (q, J=8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.87 - 6.72 (m, 1H), 4.42 - 4.15 (m, 4H), 3.86 - 3.51 (m, 5H), 3.36 - 3.26 (m, 4H), 2.71 - 2.55 (m, 2H).
단계 2: 메틸 (S)-3-((4-(4-카바모일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)프로파노에이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 및 테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 메틸 3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노에이트(1.35g, 2.62 m㏖, 1 eq, 염산염) 및 트라이에틸아민(266㎎, 2.62 m㏖, 1 eq)의 용액에 아이소사이아나토(트라이메틸)실란(302㎎, 2.62 m㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 화합물 메틸 3-[[4-(4-카바모일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노에이트(1.37g)를 황색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 521.2 [M+1] +.
단계 3: (S)-3-((4-(4-카바모일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)프로판산의 제조
테트라하이드로퓨란(10㎖) 및 물(3㎖) 중 메틸 3-[[4-(4-카바모일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노에이트(1.37g, 2.63 m㏖, 1 eq)의 용액에 수산화리튬 일수화물(276㎎, 6.57 m㏖, 2.5 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 물(10㎖)로 희석시키고, 염산(1M)으로 pH=3으로 산성화시켰으며, 염산을 첨가하는 동안 일부 석출물이 형성되었다. 얻어진 혼합물을 여과시키고, 여과 케이크를 감압하에 건조상태로 증발시켜 화합물 3-[[4-(4-카바모일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)퀴나졸린-2-일]아미노]프로판산(1.2g, 2.37 m㏖, 90% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 507.2 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.41 (brs, 1H), 10.57 - 10.08 (m, 1H), 8.19 - 7.94 (m, 1H), 7.93 - 7.64 (m, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 1H), 6.98 - 6.73 (m, 2H), 6.11 (brs, 2H), 4.19 - 3.91 (m, 2H), 3.77 - 3.46 (m, 4H), 3.43 - 3.36 (m, 4H), 2.58 (t, J=6.4 Hz, 2H).
4-(6-클로로-8-플루오로-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올 염산염의 예시적인 합성
단계 1: 7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온의 제조
에탄올(30㎖) 중 2-아미노-4-브로모-5-클로로-3-플루오로벤조산(1.5g, 5.58 m㏖) 및 폼이미드아마이드 아세테이트(2.3g, 22.35 m㏖)의 혼합물을 24시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물(20㎖)과 에틸 아세테이트(20㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온(1.2g, 77%)을 연황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 7-브로모-4,6-다이클로로-8-플루오로퀴나졸린의 제조
이염화황(sulfurous dichloride)(16㎖) 중 7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4(3H)-온(1.2g, 4.3 m㏖)의 용액에 N,N-다이메틸폼아마이드(1㎖)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 16시간 동안 환류하에 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)에 용해시켰다. 유기층을 빙수(20㎖)에 붓고, 중탄산나트륨의 수용액(1N, 10㎖) 및 염수(10㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 7-브로모-4,6-다이클로로-8-플루오로퀴나졸린(1.07g, 83%)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
1,4-다이옥산(11㎖) 중 7-브로모-4,6-다이클로로-8-플루오로퀴나졸린(1.07g, 3.61 m㏖), tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(674㎎, 3.61 m㏖) 및 트라이에틸아민(1.1g, 10.85 m㏖)의 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(15㎖)와 물(20㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 20-25% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(1g, 62%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.50 (s, 9H), 3.65, 3.80 (2개의 일중항, 8H), 7.79 (s, 1H), 8.77 (s, 1H).
단계 4: tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
다이옥산(8㎖)-물(2㎖) 중 tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(1g, 2.24 m㏖), 2-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(705㎎, 2.24 m㏖) 및 탄산칼륨(624㎎, 4.48 m㏖)의 현탁액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(520㎎, 0.45 m㏖)을 실온에서 질소 분위기하에 첨가하고; 이 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 재충전시켰다. 얻어진 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물(10㎖)과 에틸 아세테이트(10㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 18-33% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 tert-부틸4-(6-클로로-8-플루오로-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(420㎎, 34%)를 연황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 553.20 [M+1] +.
단계 5: 4-(6-클로로-8-플루오로-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올 염산염의 제조
메탄올(2㎖) 중 tert-부틸4-(6-클로로-8-플루오로-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(200㎎, 0.36 m㏖)의 용액에 다이옥산 염산 용액(2㎖)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 고체를 에틸 아세테이트(5㎖)로 세척하였다. 고체를 수집하고 건조시켜 4-(6-클로로-8-플루오로-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올 염산염(190㎎)을 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 409.10 [M+1] +.
(2S,4R)-1-((S)-15-(tert-부틸)-13-옥소-5,8,11-트라이옥사-2,14-다이아자헥사데칸-16-오일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 2,2,5-트라이메틸-4-옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5-아자헥사데칸-16-오에이트의 제조
다이클로로메탄(12㎖) 중 tert-부틸 (2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트(600㎎, 2.28 m㏖), 테트라부틸 암모늄 클로라이드(635㎎, 2.38 m㏖), tert-부틸 2-브로모아세테이트(445㎎, 2.28 m㏖) 및 수산화나트륨(12㎖, 수중 35%)의 용액에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 유기상을 수집하여, 수성층을 다이클로로메탄(10㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산 중 10-20% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 tert-부틸 2,2,5-트라이메틸-4-옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5-아자헥사데칸-16-오에이트(300㎎, 35%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.45, 1.47 (2개의 일중항, 18H), 2.91 (s, 3H), 3.32-3.46 (m, 2H), 3.58-3.73 (m, 10H), 4.02 (s, 2H).
단계 2: 2,2,5-트라이메틸-4-옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5-아자헥사데칸-16-오익산의 제조
테트라하이드로퓨란(1㎖)-물(0.5㎖)-메탄올(0.5㎖) 중 tert-부틸 2,2,5-트라이메틸-4-옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5-아자헥사데칸-16-오에이트(100㎎, 0.26 m㏖) 및 수산화리튬 일수화물(23㎎, 0.53 m㏖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 pH 4 내지 5가 될 때까지 수성 염산(1N)으로 산성화시키고, 다이클로로메탄(10㎖)으로 추출하였다. 유기층을 염수(5㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 2,2,5-트라이메틸-4-옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5-아자헥사데칸-16-오익산(77㎎, 90%)을 무색 오일로서 제공하였다.
단계 3: tert-부틸 ((S)-13-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-14,14-다이메틸-11-옥소-3,6,9-트라이옥사-12-아자펜타데실)(메틸)카바메이트의 제조
건조 N,N-다이메틸폼아마이드(2㎖) 중 2,2,5-트라이메틸-4-옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5-아자헥사데칸-16-오익산(77㎎, 0.24 m㏖), (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 염산염(115㎎, 0.24 m㏖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(124㎎, 0.96 m㏖)의 용액에 HATU(2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)(182㎎, 0.48 m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)와 물(20㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리)에 의해 정제시켜 tert-부틸 ((S)-13-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-14,14-다이메틸-11-옥소-3,6,9-트라이옥사-12-아자펜타데실)(메틸)카바메이트(140㎎, 78%)를 담황색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 748.40 [M+1] +.
단계 4: (2S,4R)-1-((S)-15-(tert-부틸)-13-옥소-5,8,11-트라이옥사-2,14-다이아자헥사데칸-16-오일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(1㎖) 중 tert-부틸 ((S)-13-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-14,14-다이메틸-11-옥소-3,6,9-트라이옥사-12-아자펜타데실)(메틸)카바메이트(70㎎, 0.093 m㏖)의 용액에 2,2,2-트라이플루오로아세트산(0.5㎖)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 (2S,4R)-1-((S)-15-(tert-부틸)-13-옥소-5,8,11-트라이옥사-2,14-다이아자헥사데칸-16-오일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(70㎎)를 담황색 오일로서 제공하였다.
(2S,4R)-1-((S)-18-(tert-부틸)-16-옥소-5,8,11,14-테트라옥사-2,17-다이아자노나데칸-19-오일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 예시적인 합성
단계 1: 2-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
다이클로로메탄(50㎖) 중 2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에탄올(5g, 25.74 m㏖, 4.4㎖, 1 eq) 및 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(1.23g, 6.44 m㏖, 0.25 eq)의 혼합물에 트라이에틸아민(1.30g, 12.87 m㏖, 1.8㎖, 0.5 eq)을 25℃에서 질소 하에 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 염수(30㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=1/1 내지 0/1)에 의해 정제시켜 2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(1.98g, 5.68 m㏖, 22% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 371.0 [M+23] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.2 Hz, 2H), 4.21 - 4.11 (m, 2H), 3.75 - 3.61 (m, 14H), 2.47 (s, 3H).
단계 2: 5,8,11-트라이옥사-2-아자트라이데칸-13-올의 제조
메탄아민(16.21g, 172.21 m㏖, 33% 순도, 10 eq) 중 2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(6g, 17.22 m㏖, 1 eq)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜, 잔사를 제공하였다. 2-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에톡시]에탄올(4.6g)을 연황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J=7.9 Hz, 2H), 3.84 - 3.71 (m, 4H), 3.69 - 3.60 (m, 10H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 2.82 - 2.63 (m, 3H).
단계 3: tert-부틸 (2-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트의 제조
다이클로로메탄(30㎖) 중 2-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에톡시]에탄올(3.86g, 18.62 m㏖, 1 eq)의 용액에 다이-tert-부틸 다이카보네이트(4.88g, 22.35 m㏖, 5.13㎖, 1.2 eq)를 0℃에서 첨가하고, 이어서 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 트라이에틸아민(3.77g, 37.25 m㏖, 5.18㎖, 2 eq)을 첨가하고, 이어서, 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜, 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=5/1 내지 1/3)에 의해 정제시켜 tert-부틸 N-[2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(5.74g)를 연황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.75 - 3.47 (m, 14H), 3.38 (br s, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
단계 4: 에틸 2,2,5-트라이메틸-4-옥소-3,8,11,14,17-펜타옥사-5-아자노나데칸-19-오에이트의 제조
다이클로로메탄(20㎖) 중 tert-부틸 N-[2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(1g, 3.25 m㏖, 1 eq) 및 다이아세톡시로듐(143㎎, 0.32 m㏖, 0.1 eq)의 혼합물에 에틸 2-다이아조아세테이트(2.47g, 19.50 m㏖, 2.27㎖, 90% 순도, 6 eq)를 -5 내지 0℃에서 3부분으로 적가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 10℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 아세트산(0.4㎖)을 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄(30㎖×3)으로 추출하고, 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=20/1 내지 1/3)에 의해 정제시켰다. 에틸 2-[2-[2-[2-[2-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세테이트(600㎎, 1.52 m㏖, 46% 수율)를 녹색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.21 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.75 - 3.67 (m, 4H), 3.66 (s, 4H), 3.64 - 3.51 (m, 6H), 3.39 (br s, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.50 - 1.39 (m, 9H), 1.31 - 1.26 (m, 3H).
단계 5: 2,2,5-트라이메틸-4-옥소-3,8,11,14,17-펜타옥사-5-아자노나데칸-19-오익산의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖), 물(5㎖) 및 메탄올(5㎖) 중 에틸 2-[2-[2-[2-[2-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세테이트(600㎎, 1.52 m㏖, 1 eq)의 용액에 수산화리튬 일수화물(365㎎, 15.25 m㏖, 10 eq)을 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 15℃에서 4시간 동안 교반하였다. pH 3.0 내지 4.0이 될 때까지 이 혼합물에 1M 염화수소 수용액을 첨가하고, 이어서 다이클로로메탄(30㎖×3)으로 추출하고, 이어서 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 2-[2-[2-[2-[2-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세트산(473㎎, 1.29 m㏖, 84% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.16 (s, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.73 - 3.57 (m, 12H), 3.41 (br s, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
단계 6: tert-부틸 ((S)-16-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-17,17-다이메틸-14-옥소-3,6,9,12-테트라옥사-15-아자옥타데실)(메틸)카바메이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(5㎖) 중 2-[2-[2-[2-[2-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세트산(250㎎, 0.68 m㏖, 1 eq), (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(304㎎, 0.68 m㏖, 1 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(265㎎, 2.05 m㏖, 0.36㎖, 3 eq)의 용액에 하이드록시벤조트라이아졸(111㎎, 0.82 u㏖, 1.2 eq) 및 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민;염산염(157㎎, 0.82 m㏖, 1.2 eq)을 0℃에서 순차 첨가하고, 이어서 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(30㎖)에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄/메탄올=10/1)에 의해 정제시켰다. tert-부틸 N-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(405㎎, 0.51 m㏖, 74% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.43 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.2 Hz, 3H), 5.12 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.91 (q, J=6.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.44 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.28 (br s, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 15H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.80 (br d, J=4.4 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.77 (ddd, J=4.5, 8.5, 12.9 Hz, 1H), 1.43 - 1.35 (m, 12H), 0.94 (s, 9H).
단계 7: tert-부틸 (2S,4R)-1-((S)-18-(tert-부틸)-16-옥소-5,8,11,14-테트라옥사-2,17-다이아자노나데칸-19-오일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(4㎖) 중 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(120㎎, 0.15 m㏖, 1 eq)의 용액에 염산/다이옥산(4M, 4㎖, 105.60 eq)을 첨가하고, 이어서 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜, (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[[2-[2-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(120㎎, 염산염)를 무색 오일로서 얻었다.
(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아마이드 염산염의 예시적인 합성
단계 1: 4-(4-메틸티아졸-5-일)벤조나이트릴의 제조
질소의 불활성 분위기로 퍼지시키고 유지된 1-ℓ둥근바닥 플라스크에, DMA(250㎖) 중 4-브로모벤조나이트릴(20g, 109.88 m㏖, 1.00 당량)의 용액, 4-메틸-1,3-티아졸(21.88g, 220.67 m㏖, 2.00 당량), Pd(OAc)2(743㎎, 3.31 m㏖, 0.03 당량) 및 KOAc(21.66g, 220.71 m㏖, 2.00 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 150℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 물/얼음욕을 이용해서 냉각시키고 1ℓ의 물로 희석시켰다. 얻어진 용액을 3×300㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 3×300㎖의 물 및 1×300㎖의 염수로 세척하고, 이어서 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:100-1:5)를 이용하는 콤비-플래시 상에서 정제시켰다. 이것에 의해 20g(91%)의 4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤조나이트릴을 베이지색 고체로서 얻었다.
단계 2: (4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)메탄아민의 제조
질소의 불활성 분위기로 퍼지시키고 유지된 3-ℓ 3-구 둥근바닥 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(1000㎖) 중 4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)벤조나이트릴(35g, 174.77 m㏖, 1.00 당량)을 넣었다. 이것에 이어서 LiAlH4(20g, 526.32 m㏖, 3.00 당량)를 0℃에서 10분 내에 나누어서 첨가하였다. 얻어진 용액을 오일욕 중에서 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물/얼음욕에서 0℃로 냉각시키고, 이어서 20㎖의 물, 20㎖의 NaOH(15%) 및 60㎖의 물의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 얻어진 용액을 200㎖의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 이것에 의해 20g(56%)의 [4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메탄아민을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 (2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
50-㎖ 둥근바닥 플라스크에, N,N-다이메틸폼아마이드(30㎖) 중 (2S,4R)-1-[(tert-부톡시)카보닐]-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산(2.7g, 11.68 m㏖, 1.20 당량), DIEA(2.52g, 19.50 m㏖, 1.20 당량), HATU(4.47g, 11.76 m㏖, 1.20 당량), [4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메탄아민(2g, 9.79 m㏖, 1.00 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 25℃에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 20㎖의 물의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 3×20㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(20:1)을 이용하는 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 이것에 의해 1g(24%)의 tert-부틸 (2S,4R)-4-하이드록시-2-([[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다.
단계 4: (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아마이드 염산염의 제조
1000-㎖ 둥근바닥 플라스크에, tert-부틸 (2S,4R)-4-하이드록시-2-([[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트(45g, 107.78 m㏖, 1.00 당량), 다이옥산(300㎖) 중 염화수소(13.44ℓ)의 용액을 넣었다. 얻어진 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이것에 의해 37.3g(98%)의 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드 염산염을 황색 고체로서 얻었다.
단계 5: tert-부틸 ((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트의 제조
1000-㎖ 둥근바닥 플라스크에, N,N-다이메틸폼아마이드(500㎖) 중 (2S)-2-[[(tert-부톡시)카보닐]아미노]-3,3-다이메틸부탄산(15.73g, 68.01 m㏖, 1.20 당량), DIEA(29.2g, 225.94 m㏖, 4.00 당량), HATU(25.9g, 68.12 m㏖, 1.20 당량) 및 (2S,4R)-2-아미노-5-클로로-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]펜탄아마이드(20g, 56.52 m㏖, 1.00 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 16시간 20℃에서 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 200㎖의 물의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 3×100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(2:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 이것에 의해 15.2g(51%)의 tert-부틸 N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-([[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트를 황색 고체로서 얻었다.
단계 6: (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아마이드 염산염의 제조
500-㎖ 둥근바닥 플라스크에, 다이옥산(20㎖) 중 tert-부틸 N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-([[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트(12g, 22.61 m㏖, 1.00 당량) 및 다이옥산(80㎖) 중 염화수소(3.584ℓ)의 용액을 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이것에 의해 5.1g(48%)의 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-다이메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드 염산염을 황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 431 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.84-9.82 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 4H), 4.71-4.41 (m, 4H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.60-2.58 (s, 3H), 2.35-2.07 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 9H).
1-(4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-2-((4-클로로-2-하이드록시-5-(1-메틸사이클로프로필)페닐)아미노)에탄-1-온 염산염의 예시적인 합성
단계 1: N-(4-클로로-2-메톡시-5-(1-메틸사이클로프로필)페닐)아세트아마이드의 제조
N-(4-클로로-2-메톡시-5-(1-메틸사이클로프로필)페닐)아세트아마이드는 미국 특허 출원 공개 제2014/288045 A1호(이의 전체 내용은 참조에 의해 본 명세서에 편입됨)에 개요된 절차에 따라서 제조하였다.
단계 2: N-(4-클로로-2-하이드록시-5-(1-메틸사이클로프로필)페닐)아세트아마이드의 제조
EtSH(20㎖) 중 N-(4-클로로-2-메톡시-5-(1-메틸사이클로프로필)페닐)아세트아마이드(2.0g, 7.88 m㏖, 1.0 당량)의 용액에 AlCl3(10.5g, 78.8 m㏖, 1.0 eq)를 20℃에서 첨가하였다. 20시간 동안 교반 후, 이 혼합물을 빙수로 반응 중지시켰다. pH를 aq. NaHCO3로 대략 9로 조절하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 PE:EtOAc(1:1)를 이용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 목적하는 생성물 N-(4-클로로-2-하이드록시-5-(1-메틸사이클로프로필)페닐)아세트아마이드(1.2g, 수율: 63.6%)를 황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 241.1 [M+1] +.
단계 3: 2-아미노-5-클로로-4-(1-메틸사이클로프로필)페놀의 제조
EtOH/con.HCl(27.5㎖, 10/1, v/v) 중 N-(4-클로로-2-하이드록시-5-(1-메틸사이클로프로필)페닐)아세트아마이드(0.4g, 2.51 m㏖, 1.0 당량)의 용액을 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각 후, 이 혼합물을 진공 중 제거하여 목적하는 생성물인 2-아미노-5-클로로-4-(1-메틸사이클로프로필)페놀(0.4g, 수율 100%)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 198.1 [M+1] +.
단계 4: 에틸 (4-클로로-2-하이드록시-5-(1-메틸사이클로프로필)페닐)글리시네이트의 제조
MeOH(20㎖) 중 2-아미노-5-클로로-4-(1-메틸사이클로프로필)페놀(0.4g, 2.0 m㏖, 1.0 당량)의 용액에 AcOH(3 점적) 및 에틸 글리옥살레이트(306㎎, 3.0 m㏖, 톨루엔 중 50%)를 20℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, NaBH3CN(378㎎, 6.0 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 50℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 에틸 아세테이트 및 수용액에 부었다. 유기상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 PE:EtOAc(10:1)를 이용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 에틸 (4-클로로-2-하이드록시-5-(1-메틸사이클로프로필)페닐)글리시네이트(0.4g, 수율: 70.5%)를 황색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 284.1 [M+1] +.
단계 5: (4-클로로-2-하이드록시-5-(1-메틸사이클로프로필)페닐)글리신의 제조
THF/H2O(16 Ml, 3/1, v/v) 중 에틸 (4-클로로-2-하이드록시-5-(1-메틸사이클로프로필)페닐)글리시네이트(0.4g, 1.48 m㏖, 1.0 당량)의 용액에 LiOH(620㎎, 14.8 m㏖)를 25℃에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반 후, 1M HCl로 pH를 대략 2로 조절하였다. 이 혼합물을 EtOAc에 취하였다. 유기상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 (4-클로로-2-하이드록시-5-(1-메틸사이클로프로필)페닐)글리신(0.18g)을 갈색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 6.66 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.38 (q, J=6.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.72 (dd, J=6.8 Hz, 3H).
단계 6: 벤질 4-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
MeOH(200㎖) 중 벤질 피페라진-1-카복실레이트(10g, 45.4 m㏖) 및 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(8.5g, 49.6 m㏖)의 용액에 AcOH(3㎖)를 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반 후, 이 혼합물에 NaBH3CN(8.5g, 136.2 m㏖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 aq. NaHCO3로 반응 중지시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 PE:EtOAc(5:1)를 이용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 벤질 4-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(12.6g, 수율: 75%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38-7.30 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.17-4.09 (m, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H), 3.59-3.52 (m, 4H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.30 (s, 4H), 1.43 (s, 9H).
단계 7: tert-부틸 3-(피페라진-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
메탄올(50㎖) 중 벤질 4-(1-(tert-부톡시카보닐)아제티딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(1.7g, 4.53 m㏖)의 용액에 Pd/C(0.5g, 10%)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 H2 하에 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 감압 하에 증발시켜 tert-부틸 3-(피페라진-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(950㎎, 수율: 87%)를 무색 오일로서 제공하였다.
단계 8: tert-부틸 3-(4-((4-클로로-2-하이드록시-5-(1-메틸사이클로프로필)페닐)글리실)피페라진-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
tert-부틸 3-(피페라진-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(250㎎, 1.03 m㏖)의 용액에 DIEA(530㎎, 4.1 m㏖), (4-클로로-2-하이드록시-5-(1-메틸사이클로프로필)페닐)글리신(290㎎, 1.13 m㏖) 및 PyBOP(1.07g, 2.06 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 반응 중지시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 DCM:MeOH(50:1~20:1)를 이용하는 실리카겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-부틸 3-(4-((4-클로로-2-하이드록시-5-(1-메틸사이클로프로필)페닐)글리실)피페라진-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(210㎎, 수율: 43%)를 갈색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 479.2 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.84-6.79 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.96-3.88 (m, 4H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.48 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.11-3.08 (m, 1H), 2.36 (d, J=4.0 Hz, 4H), 1.93 (s, 2H), 1.82-1.73 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.26-1.23 (m. 2H).
단계 9: 1-(4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-2-((4-클로로-2-하이드록시-5-(1-메틸사이클로프로필)페닐)아미노)에탄-1-온 염산염의 제조
다이옥산(2㎖) 및 HCl(다이옥산 중 6M, 1㎖) 중 tert-부틸 3-(4-((4-클로로-2-하이드록시-5-(1-메틸사이클로프로필)페닐)글리실)피페라진-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(210㎎, 0.44 m㏖)의 용액. 얻어진 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 1-(4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-2-((4-클로로-2-하이드록시-5-(1-메틸사이클로프로필)페닐)아미노)에탄-1-온 염산염(120㎎, 수율: 66%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 379.2 [M+1] +.
tert-부틸 ((S)-1-(((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(3-하이드록시벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 (S)-2-카바모일피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
테트라하이드로퓨란(80㎖) 중 (tert-부톡시카보닐)-L-프롤린(20.3g, 94.20 m㏖) 및 트라이에틸아민(16㎖)의 혼합물에 테트라하이드로퓨란(40㎖) 중 메틸 2-클로로아세테이트(30.0g, 245.9 m㏖)의 용액을 -10℃에서 첨가하였다. 30분 동안 교반 후, 이 반응 혼합물에 수산화암모늄(30㎖)을 -10℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 잔사를 증발시키고, 이것을 에틸 아세테이트(100㎖)에 장입하고, 중탄산나트륨의 수용액(포화 40㎖), 이어서 염수(40㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 tert-부틸 (S)-2-카바모일피롤리딘-1-카복실레이트(22.0g)를 무색 오일로서 제공하였다.
단계 2: tert-부틸 (S)-2-카바모티오일피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
테트라하이드로퓨란(80㎖) 중 (S)-2-카바모일피롤리딘-1-카복실레이트(22.0g)와 라웨슨(Lawesson) 시약(41.8g, 103.40 m㏖)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(400㎖)와 물(400㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수(300㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (S)-2-카바모티오일피롤리딘-1-카복실레이트(8.3g, 38% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 231.0 [M+1] +.
단계 3: 에틸 (S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일)티아졸-4-카복실레이트의 제조
에탄올(80㎖) 중 tert-부틸 (S)-2-카바모티오일피롤리딘-1-카복실레이트(8.3g, 40.4 m㏖)와 에틸 3-브로모-2-옥소프로파노에이트(13.8g, 56.6 m㏖)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 포화 중탄산나트륨의 수용액(10.6g, 80㎖의 물 중 100 m㏖)-테트라하이드로퓨란(80㎖)에 장입하였다. 얻어진 혼합물에 다이-tert-부틸 다이카보네이트(8.81g, 40.4 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, 얻어진 수용액을 에틸 아세테이트(300㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 염수(150㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 에틸 (S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일)티아졸-4-카복실레이트(6.8g, 52% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 327.0 [M+1] +.
단계 4: (S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일)티아졸-4-카복실산의 제조
메탄올(30㎖)-물(30㎖) 중 에틸 (S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일)티아졸-4-카복실레이트(6.8g, 20.90 m㏖) 및 수산화나트륨(1.67g, 41.8 m㏖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켰다. 얻어진 수용액을 수성 염산(1N)으로 pH를 3 내지 4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(60㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 (S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일)티아졸-4-카복실산(4.5g, 72% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 299.0 [M+1] +.
단계 5: tert-부틸 (S)-2-(4-(메톡시(메틸)카바모일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(20㎖) 중 (S)-2-(1-(tert-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일)티아졸-4-카복실산(3.88g, 15.10 m㏖), N,O-다이메틸하이드록실아민 염산염(1.53g, 15.60 m㏖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(5.03g, 39.0 m㏖)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염(3.25g, 16.90 m㏖) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(2.11g, 15.60 m㏖)을 0℃에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)와 물(100㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 물(100㎖×2), 이어서 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (S)-2-(4-(메톡시(메틸)카바모일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(3.46g, 78% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 342.0 [M+1] +.
단계 6: tert-부틸 (S)-2-(4-(3-메톡시벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
무수 테트라하이드로퓨란(30㎖) 중 tert-부틸 (S)-2-(4-(메톡시(메틸)카바모일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(3.3g, 9.46 m㏖)의 혼합물에 (3-메톡시페닐)마그네슘 브로마이드(28.4㎖, 28.40 m㏖)를 -40℃에서 적가하였다, 이 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 염화암모늄 용액(100㎖)으로 -0℃에서 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 염수(80㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 (S)-tert-부틸 2-(4-(3-메톡시벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(3.49g, 95% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 389.1 [M+1] +.
단계 7: (S)-(3-하이드록시페닐)(2-(피롤리딘-2-일)티아졸-4-일)메탄온의 제조
다이클로로메탄(20㎖) 중 tert-부틸 (S)-2-(4-(메톡시(메틸)카바모일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(3.49g, 8.99 m㏖)의 혼합물에, 다이클로로메탄(10㎖) 중 트라이브로모 보란(4.2㎖)의 용액을 -45℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 -45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 메탄올(1㎖)로 -78℃에서 반응 중지시켰다. 실온까지 가온시킨 후, 얻어진 혼합물을 다이클로로메탄(30㎖)과 물(30㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수(15㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리)에 의해 정제시켜 (S)-tert-부틸 2-(4-(3-메톡시벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(1.25g, 51% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 275.1 [M+1] +.
단계 8: tert-부틸 ((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(3-하이드록시벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중 (S)-tert-부틸 2-(4-(3-메톡시벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(1.20g, 4.38 m㏖), (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-사이클로헥실아세트산(2.81g, 10.95 m㏖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(5.65g, 43.80 m㏖)의 혼합물에 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염(2.52g, 13.14 m㏖), 1-하이드록시벤조트라이아졸(1.77g, 13.14 m㏖)을 0℃에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖)와 물(30㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수(15㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 메탄올에 장입하고, 탄산칼륨(1.51g, 10.95 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 tert-부틸 ((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(3-하이드록시벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트(1.35g, 60% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 514.2 [M+1] +.
단계 9: (S)-2-아미노-2-사이클로헥실-1-((S)-2-(4-(3-하이드록시벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)에탄-1-온의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 tert-부틸 ((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(3-하이드록시벤조일)티아졸-2-일) 피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)카바메이트(1.34g, 2.61 m㏖)의 혼합물에, 다이옥산 중 1M 염산(1.0㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 중탄산나트륨의 포화 수용액으로 염기성화시키고, 다이클로로메탄(20㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 수집하고, 염수(15㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 (S)-2-아미노-2-사이클로헥실-1-((S)-2-(4-(3-하이드록시벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)에탄온(980㎎)을 담황색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 414.1 [M+1] +.
단계 10: tert-부틸 ((S)-1-(((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(3-하이드록시벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트의 제조
다이클로로메탄(10㎖) 중 (S)-2-아미노-2-사이클로헥실-1-((S)-2-(4-(3-하이드록시벤조일)티아졸-2-일) 피롤리딘-1-일)에탄온(980㎎, 2.37 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(5.03g, 39.0 m㏖)의 혼합물에 다이클로로메탄(10㎖) 중 tert-부틸 (S)-(1-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트(673㎎, 2.37 m㏖)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(30㎖)으로 희석시키고, 물(30㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 tert-부틸 ((S)-1-(((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(3-하이드록시벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트(895㎎, 62% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 599.1 [M+1] +.
tert-부틸 ((S)-1-(((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-하이드록시나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트의 예시적인 합성
단계 1: 메틸 (S)-2-((S)-2-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-2-사이클로헥실아세테이트의 제조
다이클로로메탄(20㎖) 중 메틸 (2S)-2-아미노-2-사이클로헥실-아세테이트(1.60g, 7.70 m㏖, 1.00 eq, 염화수소) 및 (2S)-2-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]프로판산(1.57g, 7.70 m㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(4.39g, 11.56 m㏖, 1.50 eq) 및 트라이에틸아민(2.34g, 23.11 m㏖, 3.22㎖, 3.00 eq)을 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(50㎖×2)로 세척하고, 유기상을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=5/1)에 의해 정제시켜 화합물 메틸(2S)-2-[[(2S)-2-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]프로파노일]아미노]-2-사이클로헥실-아세테이트(2.40g, 6.73 m㏖, 87% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 357.2 [M+1] +.
단계 2: (S)-2-((S)-2-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-2-사이클로헥실아세트산의 제조
테트라하이드로퓨란(15㎖) 중 메틸 (2S)-2-[[(2S)-2-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]프로파노일]아미노]-2-사이클로헥실-아세테이트(2.40g, 6.73 m㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 물(5㎖) 중 수산화리튬(0.42g, 10.10 m㏖, 1.50 eq)의 혼합물을 0℃에서 질소 하에 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50㎖×2)로 추출하였다. 수상을 염화수소 용액(1M)으로 pH를 약 5로 조절하였다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트(40㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(80㎖×2) 및 염수(80㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 생성물을 제공하였다. 화합물 (2S)-2-[[(2S)-2-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]프로파노일]아미노]-2-사이클로헥실-아세트산(2.20g, 6.42 m㏖, 95% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 287.1 [M-55] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.01 - 6.55 (m, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.52 (br dd, J=5.0, 8.3 Hz, 1H), 2.81 (d, J=3.3 Hz, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.59 (m, 4H), 1.49 (s, 8H), 1.40 - 1.18 (m, 5H), 1.16 - 0.96 (m, 3H).
단계 3: 1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에탄-1-온의 제조
다이클로로메탄(50㎖) 중 1-플루오로나프탈렌(5.00g, 34.21 m㏖, 4.42㎖, 1.00 eq) 및 염화알루미늄(6.84g, 51.31 m㏖, 2.80㎖, 1.50 eq)의 혼합물에 다이클로로메탄(10㎖) 중 아세틸 클로라이드(3.22g, 41.05 m㏖, 2.93㎖, 1.20 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(60㎖)에 붓고, 이것을 다이클로로메탄(50㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 물(80㎖×2) 및 염수(80㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=1/0 내지 20/1)에 의해 정제시켜 화합물 1-(4-플루오로-1-나프틸) 에탄온(5.40g, 28.69 m㏖, 84% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.94 - 8.86 (m, 1H), 8.17 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=5.4, 8.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.16 (dd, J=8.1, 9.7 Hz, 1H), 2.84 - 2.67 (m, 3H).
단계 4: 1-(4-(벤질옥시)나프탈렌-1-일)에탄-1-온의 제조
다이메틸폼아마이드(60㎖) 중 페닐메탄올(4.48g, 41.45 m㏖, 4.31㎖, 1.50 eq)의 혼합물에 칼륨 tert-부톡사이드(4.65g, 41.45 m㏖, 1.50 eq)를 첨가하였다 이 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 1-(4-플루오로-1-나프틸) 에탄온(5.20g, 27.63 m㏖, 1.00 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(200㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(100㎖×2) 및 염수(100㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=30/1 내지 10/1)에 의해 정제시켜 화합물 1-(4-벤질옥시-1-나프틸) 에탄온(7.64g, 22.80 m㏖, 83% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 5: 1-(4-(벤질옥시)나프탈렌-1-일)-2-브로모에탄-1-온의 제조
다이클로로메탄(300㎖) 중 1-(4-벤질옥시-1-나프틸) 에탄온(5.00g, 18.09 m㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 액체 브로민(2.89g, 18.09 m㏖, 932.78 uL, 1.00 eq)을 N2 하에 20℃에서 나누에서 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 티오황산나트륨(50㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 유기상을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=30/1)에 의해 정제시켜 화합물 1-(4-벤질옥시-1-나프틸)-2-브로모-에탄온(4.50g, 12.67 m㏖, 70% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 354.9 [M+1] +.
단계 6: tert-부틸 (S)-2-(4-(4-(벤질옥시)나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
에틸 알코올(80㎖) 중 1-(4-벤질옥시-1-나프틸)-2-브로모-에탄온(3.90g, 10.98 m㏖, 1.00 eq) 및 tert-부틸 (2S)-2-카바모티오일피롤리딘-1-카복실레이트(3.79g, 16.47 m㏖, 1.50 eq)의 혼합물에 피리딘(0.87g, 10.98 m㏖, 886.16 uL, 1.00 eq)을 질소 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 가열하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=5/1)에 의해 정제시켜 화합물 tert-부틸 (2S)-2-[4-(4-벤질옥시-1-나프틸)티아졸-2-일]피롤리딘-1-카복실레이트(5.30g, 10.89 m㏖, 99% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 487.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.49 - 8.37 (m, 1H), 8.35 - 8.31 (m, 1H), 8.23 (br s, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 5H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.26 (br s, 1H), 6.93 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.77 - 3.42 (m, 2H), 2.48 - 2.25 (m, 2H), 2.14 - 1.94 (m, 3H), 1.57 - 1.34 (m, 9H).
단계 7: (S)-4-(4-(벤질옥시)나프탈렌-1-일)-2-(피롤리딘-2-일)티아졸의 제조
다이클로로메탄(36㎖) 중 tert-부틸 (2S)-2-[4-(4-벤질옥시-1-나프틸)티아졸-2-일]피롤리딘-1-카복실레이트(2.00g, 4.11 m㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 트라이플루오로아세트산(18.12g, 158.89 m㏖, 11.76㎖, 38.66 eq)을 N2 하에 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 화합물 4-(4-벤질옥시-1-나프틸)-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]티아졸(2.06g, 트라이플루오로아세트산)을 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 387.2 [M+1] +.
단계 8: tert-부틸 ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(벤질옥시)나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트의 제조
테트라하이드로퓨란(40㎖) 및 다이메틸 폼아마이드(4㎖) 중 (2S)-2-[[(2S)-2-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]프로파노일]아미노]-2-사이클로헥실-아세트산(1.15g, 3.36 m㏖, 1 eq) 4-(4-벤질옥시-1-나프틸)-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]티아졸(2.02g, 4.03 m㏖, 1.2 eq, 트라이플루오로아세트산) 및 4-메틸몰폴린(1.36g, 13.43 m㏖, 1.48㎖, 4 eq)의 혼합물에 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5-트라이아진-2-일)-4-메틸-몰폴린-4-윰;클로라이드;수화물(1.98g, 6.72 m㏖, 2 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(30㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(30㎖×3)로 추출하고, 이어서 유기상을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=5/1)에 의해 정제시켜 화합물 tert-부틸N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(4-벤질옥시-1-나프틸)티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카바메이트(0.80g, 1.09 m㏖, 33% 수율, 97% 순도)를 백색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 711.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.46 - 8.39 (m, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 5H), 7.47 - 7.34 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.70 - 5.61 (m, 1H), 4.79 - 4.59 (m, 2H), 3.96 - 3.78 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.47 (br s, 1H), 2.37 - 2.16 (m, 2H), 2.05 (s, 2H), 1.88 - 1.54 (m, 17H), 1.50 (s, 9H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.35 (d, J=7.1 Hz, 3H), 1.30 - 0.93 (m, 9H).
단계 9: tert-부틸 ((S)-1-(((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-하이드록시나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트의 제조
메틸 알코올(10㎖) 중 tert-부틸 N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(4-벤질옥시-1-나프틸)티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카바메이트(0.50g, 0.70 m㏖, 1.00 eq)의 혼합물에 수산화팔라듐(0.36g, 2.53 m㏖, 3.60 eq) 및 수소(0.01g, 0.70 m㏖, 1.00 eq)를 질소 하에 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 화합물 tert-부틸 N-[(1S)-2-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-[(2S)-2-[4-(4-하이드록시-1-나프틸)티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카바메이트(0.3g, 0.48 m㏖, 69% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 621.3 [M+1] +.
tert-부틸 ((S)-1-(((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(메틸아미노)에톡시)에톡시)에톡시)나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)에톡시)나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트의 제조
아세토나이트릴(12㎖) 중 tert-부틸 N-[(1S)-2-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-[(2S)-2-[4-(4-하이드록시-1-나프틸)티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카바메이트(0.30g, 0.48 m㏖, 1.00 eq) 및 1,2-비스(2-브로모에톡시)에탄(0.27g, 0.97 m㏖, 2.00 eq)의 혼합물에 탄산칼륨(0.23g, 1.69 m㏖, 3.50 eq)을 질소 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 세척하고, 에틸 아세테이트(20㎖)로 추출하고, 이어서 유기상을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=1/1)에 의해 정제시켜 화합물 tert-부틸 N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-(2-브로모에톡시)에톡시]에톡시]-1-나프틸]티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카바메이트(0.15g, 0.18 m㏖, 38% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 817.3 [M+1] +.
단계 2: tert-부틸 ((S)-1-(((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(메틸아미노)에톡시)에톡시)에톡시)나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트의 제조
tert-부틸 N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-(2-브로모에톡시)에톡시]에톡시]-1-나프틸]티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카바메이트(0.14g, 0.17 m㏖, 1.00 eq) 및 메틸아민/에틸 알코올(10㎖)의 화합물을 60℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 화합물 tert-부틸 N-[(1S)-2-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에톡시]-1-나프틸]티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카바메이트(0.13g)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 766.4 [M+1] +.
tert-부틸 (2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 (2-(2-(2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)에톡시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중 2-[2-[2-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]에톡시]에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(400㎎, 0.96 m㏖, 1 eq)의 용액에 (1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)칼륨(213㎎, 1.15 m㏖, 1.2 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, 수상을 에틸 아세테이트(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(석유 에터/에틸 아세테이트=3/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 N-[2-[2-[2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(300㎎, 0.76 m㏖, 79% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 415.1 [M+23] +.
단계 2: tert-부틸 (2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트의 제조
에탄올(5㎖) 중 tert-부틸 N-[2-[2-[2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(300㎎, 0.76 m㏖, 1 eq)의 용액에 하이드라진 수화물(382㎎, 7.64 m㏖, 0.4㎖, 10 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, 수상을 다이클로로메탄(20㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄/메탄올=5/2)에 의해 정제시켜 tert-부틸 N-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(120㎎, 0.46 m㏖, 59% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.66 - 3.56 (m, 6H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.40 (br s, 2H), 2.99 - 2.79 (m, 5H), 1.74 (br s, 3H), 1.46 (s, 9H).
(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-사이아노-N-(2-메톡시-4-((2-(2-(2-(메틸아미노)에톡시)에톡시)에틸)카바모일)페닐)-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아마이드의 예시적인 합성
단계 1: (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로페닐)아크릴로나이트릴의 제조
메탄올(200㎖) 중 3-클로로-2-플루오로-벤즈알데하이드(13.7g, 86.68 m㏖, 1.05 eq) 및 2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)아세토나이트릴(14g, 82.56 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 메탄올(40㎖) 중 나트륨 메톡사이드(13.4g, 247.67 m㏖, 3 eq)의 용액을 0℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 생성물은 첨가 동안 석출되기 시작한다. 이 현탁액을 45℃에서 5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, 물(200㎖) 및 메탄올(50㎖)로 세척하고, 이어서 진공 중 건조시켜 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)프로프-2-엔나이트릴(24g, 77.39 m㏖, 93% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.20 - 8.10 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 3H).
단계 2: 에틸 4-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)아세트아미도)-3-메톡시벤조에이트의 제조
테트라하이드로퓨란(50㎖) 중 2-(벤질옥시카보닐아미노)아세트산(5. 9g, 28.17 m㏖, 1.1 eq) 및 에틸 4-아미노-3-메톡시-벤조에이트(5g, 25.61 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(11.7g, 30.74 m㏖, 1.2 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(6.6g, 51.23 m㏖, 8.9㎖, 2 eq)을 0℃에서 질소 하에 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(100㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(200㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=10/1, 3/1 내지 1/1)에 의해 정제시켜 에틸 4-[[2-(벤질옥시카보닐아미노)아세틸]아미노]-3-메톡시-벤조에이트(9g, 23.29 m㏖, 91% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.41 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 7.68 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.61 (br s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.42 - 4.32 (m, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 3: 에틸 4-(2-아미노아세트아미도)-3-메톡시벤조에이트의 제조
에탄올(100㎖) 중 에틸 4-[[2-(벤질옥시카보닐아미노)아세틸]아미노]-3-메톡시-벤조에이트(8.8g, 22.77 m㏖, 1 eq)의 용액에 활성탄 상의 팔라듐 촉매(1g, 10% 순도)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 이 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, 수소로 여러 번 퍼지시켰다. 이 혼합물을 수소(15psi) 하에 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 수소(50 psi) 하에 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=10/1, 3/1 내지 1/1)에 의해 정제시켜 에틸 4-[(2-아미노아세틸)아미노]-3-메톡시-벤조에이트(3.2g, 12.69 m㏖, 56% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.00 (br s, 1H), 8.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.38 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 4: 에틸 (E)-4-(2-((3,3-다이메틸부틸리덴)아미노)아세트아미도)-3-메톡시벤조에이트의 제조
다이클로로메탄(50㎖) 중 에틸 4-[(2-아미노아세틸)아미노]-3-메톡시-벤조에이트(3.2g, 12.69 m㏖, 1 eq) 및 3,3-다이메틸부탄알(1.3g, 12.94 m㏖, 1.6㎖, 1.02 eq)의 혼합물에 황산마그네슘(3.0g, 25.37 m㏖, 2 eq)을 20℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켜, 에틸 4-[[2-[(E)-3,3-다이메틸부틸리덴아미노]아세틸]아미노]-3-메톡시-벤조에이트(4.24g, 12.68 m㏖, 100% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.45 (br s, 1H), 8.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 4.39 - 4.34 (m, 2H), 4.25 - 4.20 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.30 - 2.27 (m, 2H), 1.42 - 1.38 (m, 3H), 1.04 (s, 9H).
단계 5: 에틸 4-((2R,3S,4R,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-사이아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조에이트의 제조
2-메틸테트라하이드로퓨란(10㎖) 중 [1-(2-다이페닐포스파닐-1-나프틸)-2-나프틸]-다이페닐-포스판(530㎎, 0.85 m㏖, 0.12 eq)의 용액에 아세톡시구리(95㎎, 0.78 m㏖, 0.11 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 2-메틸테트라하이드로퓨란(100㎖) 중 에틸 4-[[2-[(E)-3,3-다이메틸부틸리덴아미노]아세틸]아미노]-3-메톡시-벤조에이트(2.6g, 7.80 m㏖, 1.1 eq) 및 (Z)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2-(4-클로로-2-플루오로-페닐)프로프-2-엔나이트릴(2.2g, 7.09 m㏖, 1 eq)을 20℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 이어서, 트라이에틸아민(717㎎, 7.09 m㏖, 1.0㎖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 36시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(100㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=10/1 내지 5/1)에 의해 정제시켜 에틸 4-[[(2R,3S,4R,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)피롤리딘-2-카보닐]아미노]-3-메톡시-벤조에이트(3g, 4.65 m㏖, 65% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 6: 4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-사이아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤조산의 제조
물(5㎖), 테트라하이드로퓨란(5㎖) 및 메탄올(5㎖) 중 에틸 4-[[(2R,3S,4R,5R)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)피롤리딘-2-카보닐]아미노]-3-메톡시-벤조에이트(3.0g, 4.65 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 수산화나트륨(937㎎, 23.44 m㏖, 5.04 eq)을 20℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 50℃까지 가열하고, 더욱 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, pH=5가 될 때까지 1N 염산으로 산성화시켰다. 첨가 동안 생성물은 석출되기 시작한다. 고체 여과시키고, 진공 중 건조시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 고체를 아세토나이트릴(100㎖)과 혼화시켜 4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)피롤리딘-2-카보닐]아미노]-3-메톡시-벤조산(1.2g, 1.91 m㏖, 41% 수율, 98% ee, 95% de, 98% 순도)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 3H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 4.79 - 4.76 (m, 1H), 4.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.36 (br d, J=14.0 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H).
단계 7: tert-부틸 (2-(2-(2-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-사이아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤즈아미도)에톡시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(8㎖) 중 4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)피롤리딘-2-카보닐]아미노]-3-메톡시-벤조산(200㎎, 0.32 m㏖, 1 eq) 및 tert-부틸 N-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(85㎎, 0.32 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 1-하이드록시벤조트라이아졸(65㎎, 0.48 m㏖, 1.5 eq), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카보다이이미드 염산염(93㎎, 0.48 m㏖, 1.5 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(125㎎, 0.97 m㏖, 0.17㎖, 3 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(25㎖)로 반응 중지시켰다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트(25㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(35㎖×2) 및 염수(35㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켰다. tert-부틸 N-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)피롤리딘-2-카보닐]아미노]-3-메톡시-벤조일]아미노]에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(230㎎, 0.26 m㏖, 82% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 860.4 [M+1] +.
단계 8: (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-사이아노-N-(2-메톡시-4-((2-(2-(2-(메틸아미노)에톡시)에톡시)에틸)카바모일)페닐)-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(8㎖) 중 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)피롤리딘-2-카보닐]아미노]-3-메톡시-벤조일]아미노]에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(230㎎, 0.26 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 트라이플루오로아세트산(2.00㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 생성물을 제공하였다. (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)-N-[2-메톡시-4-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에틸카바모일]페닐]피롤리딘-2-카복스아마이드(230㎎, 트라이플루오로아세테이트)를 연황색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 760.3 [M+1] +.
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-(3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 예시적인 합성
단계 1: 2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)아세트산의 제조
테트라하이드로퓨란(150㎖) 중 3,5-다이메틸아이소옥사졸(15g, 154.46 m㏖, 15㎖, 1 eq)의 용액에 n-부틸리튬(2.5M, 77㎖, 1.25 eq)을 -78℃에서 질소 하에 적가하고, 이 혼합물을 -55℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 이 혼합물에 이산화탄소를 30분 동안 버블링시키고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(50㎖)에 의해 정제시켜, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 수상을 수성 염산 용액(2M)으로 pH=2까지 조절하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖, 3회)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켜 2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)아세트산(10g, 70.86 m㏖, 46% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.74 (br s, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
단계 2: 메틸 2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)아세테이트의 제조
메탄올(100㎖) 중 2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)아세트산(10g, 70.86 m㏖, 1 eq)의 용액에 티오닐 클로라이드(12.65g, 106.29 m㏖, 7.71㎖, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 이 조질물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 물(200㎖)로, 이어서, 포화 중탄산나트륨 수용액(50㎖), 이어서 염수(50㎖)로 세척하고, 유기상을 무수로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 응축시켜 메틸 2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)아세테이트(10g, 64.45 m㏖, 91% 수율)를 갈색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.11 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
단계 3: 메틸 3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노에이트의 제조
테트라하이드로퓨란(100㎖) 중 메틸 2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)아세테이트(10g, 64.45 m㏖, 1 eq)의 용액에 수소화나트륨(3.87g, 96.68 m㏖, 60% 순도, 1.5 eq)을 0℃에서 첨가하고, 이어서, 2-아이오도프로판(13.15g, 77.34 m㏖, 7.74㎖, 1.2 eq)을 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 2-아이오도프로판(2.55g, 15.00 m㏖, 1.5㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 수성 염산 용액(1M, 300㎖)에 의해 반응 중지시키고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖, 3회)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켜 메틸 3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노에이트(13g)를 갈색 오일로서 제공하였다.
단계 4: 3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부탄산의 제조
메탄올(90㎖) 및 물(60㎖) 중 메틸 3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노에이트(12.7g, 64.39 m㏖, 1 eq)의 용액에 수산화나트륨(12.88g, 321.96 m㏖, 5 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거하고, 이어서, 잔사를 물(200㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(200㎖)로 추출하고, 수상을 pH=3이 될 때까지 수성 염산 용액(2M)으로 조절하고, 이어서, 이 혼합물을 다이클로로메탄(200㎖, 3회)으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켜 조질의 생성물을 갈색 오일로서 제공하였으며, 이 조질물을 플래시 분취-HPLC에 의해 정제시키고, 아세토나이트릴의 분획을 제거하고 잔사를 다이클로로메탄(300㎖×5)으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켜 생성물 3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부탄산(7.5g, 40.94 m㏖, 63% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.26 (s, 1H), 3.58 (d, J=8.7 Hz, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 5: 2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤조나이트릴의 제조
N-메틸 피롤리돈(150㎖) 중 4-브로모-2-하이드록시-벤조나이트릴(15g, 75.75 m㏖, 1 eq) 및 4-메틸티아졸(20.28g, 204.53 m㏖, 19㎖, 2.7 eq)의 용액에 아세트산나트륨(22.30g, 227.25 m㏖, 3 eq) 및 팔라듐 아세테이트(1.70g, 7.58 m㏖, 0.1 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 110℃에서 질소 하에 6시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(500㎖)로 반응 중지시키고, 수상을 에틸 아세테이트(300㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(200㎖, 2회)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시키고, 이어서, 이 혼합물에 메틸 3차 부틸 에터(500㎖)를 첨가하고, 유기상을 물(100㎖) 및 염수(100㎖, 2회)로 세척하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)에 의해 정제시켰다. 화합물 2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤조나이트릴(11g, 50.87 m㏖, 67% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 6: 2-(아미노메틸)-5-(4-메틸티아졸-5-일)페놀의 제조
테트라하이드로퓨란(150㎖) 중 2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤조나이트릴(11g, 50.87 m㏖, 1 eq)의 용액에 리튬 알루미늄 수소화물(7.72g, 203.46 m㏖, 4 eq)을 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃에서 물(8㎖)에 의해, 이어서, 15% 수산화나트륨 수용액(8㎖), 이어서 물(8㎖)에 의해 반응 중지시키고, 무수 황산나트륨(30g)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하고, 여과시키고, 얻어진 고체에 다이클로로메탄/메탄올(4/1, 50㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과시키고, 여과액을 합하여 농축시켜 2-(아미노메틸)-5-(4-메틸티아졸-5-일)페놀(7g, 31.78 m㏖, 62% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.82 (s, 1H), 6.90 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.25 (dd, J=1.7, 7.5 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
단계 7: tert-부틸 (2S,4R)-4-하이드록시-2-((2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
다이메틸폼아마이드(70㎖) 중 2-(아미노메틸)-5-(4-메틸티아졸-5-일)페놀(7g, 31.78 m㏖, 1 eq) 및 (2S,4R)-1-tert-부톡시카보닐-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산(7.35g, 31.78 m㏖, 1 eq)의 용액에 다이아이소프로필에틸아민(12.32g, 95.33 m㏖, 16.60㎖, 3 eq), 이어서 HATU(13.29g, 34.95 m㏖, 1.1 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 (2S,4R)-1-tert-부톡시카보닐-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산(7.35g, 31.78 m㏖, 1 eq) 및 HATU(12.08g, 31.78 m㏖, 1 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(300㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(300㎖, 2회)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켜 조질의 생성물을 갈색 오일로서 제공하였으며, 이 조질물을 테트라하이드로퓨란/물(2/1, 150㎖)에 용히시키고, 수산화리튬(3g)을 첨가하였고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(300㎖)로 희석시키고, pH=7이 될 때까지 수성 염산 용액(0.5M)으로 조절하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(300㎖, 2회)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 2-10% 메탄올)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2S,4R)-4-하이드록시-2-[[2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(6.9g, 15.92 m㏖, 50% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 434.1 [M+1] +.
단계 8: (2S,4R)-4-하이드록시-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
메탄올(30㎖) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-하이드록시-2-[[2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(6.9g, 15.92 m㏖, 1 eq)의 용액에 염산/다이옥산(4M, 30㎖, 7.54 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 생성물을 황색 고체로서 제공하였으며, 이 조질의 생성물을 에틸 아세테이트 및 석유 에터(1:1, 20㎖)에 의해 혼화시키고, 이 혼합물을 여과시키고, 고체를 회전식 증발기에서 건조시켜 생성물 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[[2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(4.83g, 13.06 m㏖, 82% 수율, 염산)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.03 (br s, 1H), 9.11 - 8.95 (m, 2H), 8.66 (br s, 1H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=1.7, 7.8 Hz, 1H), 4.44 (br s, 1H), 4.40 - 4.26 (m, 3H), 3.41 - 3.27 (m, 1H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.33 (br dd, J=7.5, 12.7 Hz, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.33 - 1.24 (m, 1H).
단계 9: (2S,4R)-4-하이드록시-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-(3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이메틸폼아마이드(60㎖) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[[2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(4.83g, 13.06 m㏖, 1 eq, 염산염)의 용액에 다이아이소프로필에틸아민(5.06g, 39.18 m㏖, 6.82㎖, 3 eq)을 첨가하고, 이어서, 3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부탄산(2.39g, 13.06 m㏖, 1 eq) 및 HATU(5.46g, 14.36 m㏖, 1.1 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(200㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(300㎖, 2회)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 이 조질의 생성물을 분취-HPLC에 의해 정제시키고, 아세토나이트릴의 분획을 제거하고, 잔사를 다이클로로메탄(300㎖×5)으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켜, 생성물 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[[2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]-1-[3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(4.0g, 8.02 m㏖, 61% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 1H), 6.98 - 6.86 (m, 2H), 6.31 - 6.06 (m, 1H), 4.65 - 4.28 (m, 4H), 3.94 - 3.48 (m, 3H), 2.52 - 2.45 (m, 3H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 4H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.08 - 1.01 (m, 3H), 0.92 - 0.81 (m, 3H).
2-(2-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 예시적인 합성
단계 1: 2-(2-하이드록시에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
테트라하이드로퓨란(500㎖) 중 2-(2-하이드록시에톡시)에탄올(55.66g, 524.53 m㏖, 49.70㎖, 2 eq)의 용액에 수소화나트륨(6.29g, 157.27 m㏖, 60% 순도, 0.6 eq)을 0℃에서 첨가하고, 질소하에 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(50g, 262.26 m㏖, 1 eq)를 첨가하고, 25℃까지 가온시키고, 6시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(200㎖)에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 수상을 에틸 아세테이트(200㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)에 의해 정제시켜 2-(2-하이드록시에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(35g, 134.46 m㏖, 51% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 261.0 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76 - 7.72 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.15 - 4.02 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 4H), 3.49 - 3.44 (m, 2H), 2.38 (s, 3H).
단계 2: 2-(2-(메틸아미노)에톡시)에탄-1-올의 제조
메탄아민(11.93g, 115.25 m㏖, 10 eq) 중 2-(2-하이드록시에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(3g, 11.52 m㏖, 1 eq)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 화합물 2-[2-(메틸아미노)에톡시]에탄올(1.37g, 11.50 m㏖, 99% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.72 - 3.47 (m, 8H), 2.67 - 2.63 (m, 3H).
단계 3: tert-부틸 (2-(2-하이드록시에톡시)에틸)(메틸)카바메이트의 제조
다이클로로메탄(20㎖) 중 2-[2-(메틸아미노)에톡시]에탄올(1.37g, 11.50 m㏖, 1 eq) 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트(3.01g, 13.80 m㏖, 3.17㎖, 1.2 eq)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 200㎖의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(300㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=50/1 내지 5/1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 N-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-N-메틸-카바메이트(1.7g, 7.75 m㏖, 67% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 4H), 3.42 (br s, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.48 - 1.25 (m, 9H).
단계 4: 2-(2-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
다이클로로메탄(20㎖) 중 tert-부틸 N-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-N-메틸-카바메이트(1.1g, 5.02 m㏖, 1 eq), p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.91g, 10.03 m㏖, 2 eq) 및 트라이에틸아민(1.52g, 15.05 m㏖, 2.09㎖, 3 eq)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 200㎖의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(300㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=30/1 내지 10/1)에 의해 정제시켰다. 화합물 2-[2-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(1.6g, 4.28 m㏖, 85% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.60 - 3.52 (m, 2H), 3.45 (br s, 2H), 3.25 (br s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
tert-부틸 (2-(2-(2-(((2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미도)메틸)-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트 및 tert-부틸 (2-(2-(2-(((2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미도)메틸)-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 (2-(2-(2-(((2S,4R)-4-하이드록시-1-(3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미도)메틸)-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(2㎖) 중 2-[2-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(70㎎, 0.18 m㏖, 1 eq)，(2S,4R)-4-하이드록시-N-[[2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]-1-[3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(93㎎, 0.18 m㏖, 1 eq) 및 탄산칼륨(51㎎, 0.37 m㏖, 2 eq)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄 중 9% 메탄올)에 의해 정제시켜, 화합물 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-하이드록시-1-[3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카보닐]아미노]메틸]-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시]에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(100㎎, 0.14 m㏖, 76% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 722.4 [M+23] +.
단계 2: tert-부틸 (2-(2-(2-(((2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미도)메틸)-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트 및 tert-부틸 (2-(2-(2-(((2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미도)메틸)-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트의 제조
tert-부틸 N-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-하이드록시-1-[3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카보닐]아미노]메틸]-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시]에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(250㎎, 0.35 m㏖, 1 eq)를 분취-SFC에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 (2-(2-(2-(((2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미도)메틸)-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트(90㎎, 0.12 m㏖, 33% 수율, 94% 순도) 및 tert-부틸 (2-(2-(2-(((2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미도)메틸)-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트(90㎎, 0.12 m㏖, 35% 수율, 99% 순도)를 무색 오일로서 얻었다.
메틸 2-(3-하이드록시아이소옥사졸-5-일)-3-메틸부타노에이트의 예시적인 합성
단계 1: 메틸 3-(벤질옥시)아이소옥사졸-5-카복실레이트의 제조
아세톤(150㎖) 중 메틸 3-하이드록시아이소옥사졸-5-카복실레이트(7.20g, 50.31 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 탄산칼륨(13.91g, 100.62 m㏖, 2.00 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃까지 1시간 동안 가열하고, 이어서, (브로모메틸) 벤젠(10.33g, 60.37 m㏖, 1.20 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 더욱 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=15:1 내지 10:1)에 의해 더욱 정제시켜 메틸 3-벤질옥시아이소옥사졸-5-카복실레이트(9.50g, 40.73 m㏖, 81% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. 이 오일은 15℃에서 15시간 동안 정치 후 고형화되었다. LC/MS (ESI) m/z: 256.0 [M+23] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.41 (m, 5H), 6.60 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.97 (s, 3H).
단계 2: (3-(벤질옥시)아이소옥사졸-5-일)메탄올의 제조
메탄올(50㎖) 중 메틸 3-벤질옥시아이소옥사졸-5-카복실레이트(2.33g, 9.99 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 수소화붕소나트륨(756㎎, 19.98 m㏖, 2.00 eq)을 나누어서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 염산(0.2M, 200㎖)에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트(150㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수(200㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켜 (3-벤질옥시아이소옥사졸-5-일)메탄올(1.85g, 9.02 m㏖, 90% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 206.0 [M+1] +.
단계 3: 2-(3-(벤질옥시)아이소옥사졸-5-일)아세토나이트릴의 제조
다이클로로메탄(10㎖) 중 시이안 브로민화물(cyanic bromide)(334㎎, 3.15 m㏖, 1.05 eq) 및 트라이페닐포스핀(787㎎, 3.00 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 다이클로로메탄(10㎖) 중 (3-벤질 옥시아이소옥사졸-5-일)메탄올(616㎎, 3.00 m㏖, 1.00 eq)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도 [1,2-a]아제핀(480㎎, 3.15 m㏖, 1.05 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0 내지 15℃에서 더욱 14시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=5:1 내지 4:1)에 의해 더욱 정제시켜 2-(3-벤질옥시아이소옥사졸-5-일)아세토나이트릴(320㎎, 1.49 m㏖, 50% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 215.0 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.41 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.82 (s, 2H).
단계 4: 2-(3-(벤질옥시)아이소옥사졸-5-일)-3-메틸부탄나이트릴의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(3㎖) 중 2-(3-벤질옥시아이소옥사졸-5-일)아세토나이트릴(214㎎, 1.00 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 탄산칼륨(138㎎, 1.00 m㏖, 1.00 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 반시간 동안 교반하고, 이어서, 2-아이오도프로판(170㎎, 1.00 m㏖, 1.00 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15℃에서 더욱 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 칼륨;2-메틸프로판-2-올레이트(90㎎, 0.8 m㏖, 0.80 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 15℃에서 더욱 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 염산(0.2M, 30㎖)에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트(30㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=10:1 내지 8:1)에 의해 정제시켜 2-(3-벤질옥시아이소옥사졸-5-일)-3-메틸-부탄나이트릴(150㎎, 0.56 m㏖, 59% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.41 (m, 5H), 6.04 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.85 (d, J=5.6 Hz, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 1H), 1.18 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.10 (d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 5: 2-(3-하이드록시아이소옥사졸-5-일)-3-메틸부탄산의 제조
다이옥산(30㎖) 중 2-(3-벤질옥시아이소옥사졸-5-일)-3-메틸-부탄나이트릴(3.40g, 13.27 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 염산(11.8M, 120㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃로 가열하고, 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 15℃로 냉각시키고, 이어서 에틸 아세테이트(150㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 조질의 생성물을 더욱 분취-HPLC에 의해 정제시켜 2-(3-하이드록시아이소옥사졸-5-일)-3-메틸-부탄산(230㎎, 1.19 m㏖, 9% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 186.1 [M+1] +.
단계 6: 메틸 2-(3-하이드록시아이소옥사졸-5-일)-3-메틸부타노에이트의 제조
메탄올(10㎖) 중 2-(3-하이드록시아이소옥사졸-5-일)-3-메틸-부탄산(1g, 5.40 m㏖, 1 eq)의 용액에 티오닐 클로라이드(2.57g, 21 m㏖, 1.57㎖, 4 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 물(50㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 메틸 2-(3-하이드록시아이소옥사졸-5-일)-3-메틸-부타노에이트(1g, 5.02 m㏖, 92% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 200.1 [M+1] +.
(2S,4R)-4-하이드록시-N-((S)-1-(2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 염산염의 예시적인 합성
단계 1: 1-(4-브로모-2-메톡시페닐)에탄-1-온의 제조
다이메틸 폼아마이드(50㎖) 중 1-(4-브로모-2-하이드록시-페닐)에탄온(10g, 46.50 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 탄산칼륨(9.64g, 69.75 m㏖, 1.5 eq)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물에 0℃에서 아이오도메탄(13.20g, 93.00 m㏖, 2.0 eq)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(200㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하고, 염수(50㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 농축시켰다. 1-(4-브로모-2-메톡시-페닐)에탄온(10.5g, 45.84 m㏖, 98% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 230.9 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
단계 2: (R,E)-N-(1-(4-브로모-2-메톡시페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드의 제조
테트라하이드로퓨란(50㎖) 중 1-(4-브로모-2-메톡시-페닐)에탄온(10g, 43.65 m㏖, 1.18 eq)의 용액에 테트라에틸 티타네이트(16.94g, 74.26 m㏖, 2.0 eq)를 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물에 2-메틸프로판-2-설핀아마이드(4.5g, 37.13 m㏖, 1.0 eq)를 첨가하고, N2(3회)로 퍼지켰다. 이어서, 이 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(100㎖)로 반응 중지시키고, 물(200㎖)로 희석시키고, 여과시키고, 이어서 에틸 아세테이트(200㎖×3)로 추출하고, 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=20:1 내지 3:1)에 의해 정제시켰다. (NE)-N-[1-(4-브로모-2-메톡시-페닐)에틸리덴]-2-메틸-프로판-2-설핀아마이드(9g, 27.09 m㏖, 73% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.35 - 1.28 (m, 9H).
단계 3: (R)-N-((S)-1-(4-브로모-2-메톡시페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드의 제조
테트라하이드로퓨란(90㎖) 중 (NE)-N-[1-(4-브로모-2-메톡시-페닐)에틸리덴]-2-메틸-프로판-2-설핀아마이드(9g, 27.09 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 L-셀렉트라이드(L-selectride)(1M, 81.26㎖, 3.0 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(100㎖)로 반응 중지시키고, 물(20㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(300㎖×3)로 추출하고, 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=20:1 내지 1:1)에 의해 정제시켰다. N-[(1S)-1-(4-브로모-2-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아마이드(5.5g, 16.45 m㏖, 60% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 7.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 1.52 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H).
단계 4: (R)-N-((S)-1-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드의 제조
다이옥산(12㎖) 중 N-[(1S)-1-(4-브로모-2-메톡시-페닐)에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아마이드(4.7g, 14.06 m㏖, 1.0 eq) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란 (5.36g, 21.09 m㏖, 1.5 eq)의 용액에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(ii)(1.03g, 1.41 m㏖, 0.1 eq) 및 아세트산나트륨(2.76g, 28.12 m㏖, 2.0 eq)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 N2(3회)로 퍼지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, 여과시키고, 이어서 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출하고, 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=10:1 내지 1:1)에 의해 정제시켰다. N-[(1S)-1-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아마이드(4.5g, 11.80 m㏖, 84% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 4.90 (m, J=6.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.36 (s, 12H), 1.19 (s, 9H).
단계 5: (R)-N-((S)-1-(2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드의 제조
다이옥산(8㎖) 및 물(2㎖) 중 N-[(1S)-1-[2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아마이드(4.71g, 12.36 m㏖, 1.0 eq) 및 5-브로모-4-메틸-티아졸(2.2g, 12.36 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 중탄산나트륨(2.08g, 24.72 m㏖, 2.0 eq) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(ii)(904㎎, 1.24 m㏖, 0.1 eq)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 N2(3회)로 퍼지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, 여과시키고, 에틸 아세테이트(30㎖×3)로 추출하고, 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올=100:1 내지 10:1)에 의해 정제시켰다. N-[(1S)-1-[2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아마이드(3.9g, 11.06 m㏖, 89% 수율)를 연황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.92 (m, J=6.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.58 (d, J=5.6 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.57 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H).
단계 6: (S)-1-(2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에탄-1-아민 염산염의 제조
다이클로로메탄(20㎖) 중 N-[(1S)-1-[2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]-2-메틸-프로판-2-설핀아마이드(3.6g, 10.21 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 염산/다이옥산(4M, 18.46㎖, 7.23 eq)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켰다. (1S)-1-[2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에탄아민(3.8g, HCl)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 7: tert-부틸 (2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
다이메틸 폼아마이드(10㎖) 중 (1S)-1-[2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에탄아민(800㎎, 2.25 m㏖, 1.0 eq, HCl)의 용액에 다이아이소프로필에틸아민(871㎎, 6.74 m㏖, 1.17㎖, 3.0 eq)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 (2S,4R)-1-tert-부톡시카보닐-4-하이드록시-피롤리딘-2-카복실산(519㎎, 2.25 m㏖, 1.0 eq) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(364㎎, 2.70 m㏖, 1.2 eq)을 첨가하고, 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(517㎎, 2.70 m㏖, 1.2 eq)을 첨가하고, 20℃에서 40분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(30㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(30㎖×3)로 추출하고, 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올=100:1 내지 20:1)에 의해 정제시켰다. tert-부틸(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(850㎎, 1.84 m㏖, 82% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.00 (dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.34 - 5.21 (m, 1H), 4.59 - 4.26 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.81 - 3.53 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.22 - 1.94 (m, 1H), 1.57 - 1.18 (m, 13H).
단계 8: (2S,4R)-4-하이드록시-N-((S)-1-(2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드 염산염의 제조
다이클로로메탄(10㎖) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트(850㎎, 1.84 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 염산(기체)/다이옥산(4M, 10㎖)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켰다. (2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(700㎎, 1.76 m㏖, 95% 수율, HCl)를 황색 고체로서 얻었다.
tert-부틸 (2-(2-(2-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아이소옥사졸-3-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트 및 tert-부틸 (2-(2-(2-((5-((R)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아이소옥사졸-3-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트의 예시적인 합성
단계 1: 메틸 3-메틸-2-(3-((2,2,5-트라이메틸-4-옥소-3,8,11-트라이옥사-5-아자트라이데칸-13-일)옥시)아이소옥사졸-5-일)부타노에이트의 제조
다이메틸폼아마이드(10㎖) 중 메틸 2-(3-하이드록시아이소옥사졸-5-일)-3-메틸-부타노에이트(500㎎, 2.51 m㏖, 1.0 eq) 및 2-[2-[2-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]에톡시]에톡시]에틸4-메틸벤젠설포네이트(1.05g, 2.51 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 탄산칼륨(1.04g, 7.53 m㏖, 3.0 eq)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출하고, 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=10:1 내지 1:1)에 의해 정제시켰다. 메틸 2-[3-[2-[2-[2-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]에톡시]에톡시]에톡시]아이소옥사졸-5-일]-3-메틸-부타노에이트(650㎎, 1.46 m㏖, 58% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.93 (s, 1H), 4.44 - 4.37 (m, 2H), 3.88 - 3.83 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.72 - 3.60 (m, 6H), 3.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.41 (br s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.37 (m, J=6.8, 8.8 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 2: 3-메틸-2-(3-((2,2,5-트라이메틸-4-옥소-3,8,11-트라이옥사-5-아자트라이데칸-13-일)옥시)아이소옥사졸-5-일)부탄산의 제조
메탄올(4㎖) 및 물(2㎖) 중 메틸 2-[3-[2-[2-[2-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]에톡시]에톡시]에톡시]아이소옥사졸-5-일]-3-메틸-부타노에이트(630㎎, 1.42 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 수산화리튬 일수화물(594㎎, 14.17 m㏖, 10.0 eq)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 무수 염산(4M, 3㎖)으로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(30㎖×3)로 추출하고, 염수(20㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 농축시켰다. 2-[3-[2-[2-[2-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]에톡시] 에톡시]에톡시]아이소옥사졸-5-일]-3-메틸-부탄산(600㎎, 1.39 m㏖, 98% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 (2-(2-(2-((5-(1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아이소옥사졸-3-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트의 제조
다이메틸폼아마이드(5㎖) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(369㎎, 0.93 m㏖, 1.0 eq, HCl)의 용액에 다이아이소프로필에틸아민(360㎎, 2.79 m㏖, 3.0 eq)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 2-[3-[2-[2-[2-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]에톡시]에톡시]에톡시]아이소옥사졸-5-일]-3-메틸-부탄산(400㎎, 0.93 m㏖, 1.0 eq) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(251㎎, 1.86 m㏖, 2.0 eq)을 첨가하고, 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(356㎎, 1.86 m㏖, 2.0 eq)을 첨가하고, 20℃에서 40분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(30㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(30㎖×2)로 추출하고, 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 이어서 농축시켰다. 잔사를 분취-박층 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켰다. tert-부틸 N-[2-[2-[2-[5-[1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2-메틸-프로필]아이소옥사졸-3-일]옥시에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(490㎎, 0.63 m㏖, 67% 수율, 99% 순도)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 4: tert-부틸 (2-(2-(2-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아이소옥사졸-3-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트 및 tert-부틸 (2-(2-(2-((5-((R)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아이소옥사졸-3-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트의 제조
tert-부틸 N-[2-[2-[2-[5-[1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2-메틸-프로필]아이소옥사졸-3-일]옥시에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(490㎎, 0.63 m㏖, 1.0 eq)를 SFC에 의해 분리시켰다. 유기층을 농축시켰다. tert-부틸 (2-(2-(2-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아이소옥사졸-3-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트(190㎎, 0.24 m㏖, 95% 수율, 98% 순도) 를 백색 고체로서 얻었다. tert-부틸 (2-(2-(2-((5-((R)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아이소옥사졸-3-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트(250㎎, 0.32 m㏖, 84% 수율, 99% 순도)를 백색 고체로서 얻었다.
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올의 예시적인 합성
단계 1: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올의 제조
다이메틸폼아마이드(20㎖) 중 4-브로모나프탈렌-2-올(220㎎, 0.99 m㏖, 1 eq) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1,3,2-다이옥사보롤란(326㎎, 1.28 m㏖, 1.3 eq)의 용액에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메탄(80㎎, 0.1 m㏖, 0.1 eq) 및 아세트산나트륨(242㎎, 2.47 m㏖, 2.5 eq)을 첨가하고, 이어서, 이 혼합물을 90℃에서 질소 하에 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하고, 유기상을 무수로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 응축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 이 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 10-33.3% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 생성물 400㎎을 백색 고체로서 제공하였으며, 이 생성물을 분취-TLC(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 더욱 정제시켜 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올(180㎎, 0.67 m㏖, 67% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.28 - 7.27 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 1.43 (s, 12H).
tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-2-(((R)-1-옥소프로판-2-일)옥시)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 예시적인 합성
단계 1: 메틸 (R)-2-(벤질옥시)프로파노에이트의 제조
메탄올(150㎖) 중 (2R)-2-벤질옥시프로판산(20.00g, 110.99 m㏖, 1.00 eq)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 이어서 이염화황(39.61g, 332.96 m㏖, 24.2㎖, 3.00 eq)을 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 포화 중탄산나트륨 용액(200㎖)로 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트(200㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜, 생성물, 메틸 (2R)-2-벤질옥시프로파노에이트(21.96g)를 황색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 217.1 [M+23] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.27 (m, 5H), 4.70 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.08 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.45 (d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 2: (R)-2-(벤질옥시)프로판알의 제조
다이클로로메탄(200㎖) 중 메틸 (2R)-2-벤질옥시프로파노에이트(20.96g, 107.92 m㏖, 1.00 eq)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 이어서 다이아이소부틸알루미늄 수소화물(1M, 110㎖, 1.00 eq)을 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 염산(1M, 10㎖)으로 반응 중지시키고, 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 물(100㎖)로 희석시키고, 이어서 다이클로로메탄(100㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 화합물 (2R)-2-벤질옥시프로판알(15.70g)을 무색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 181.1 [M+17] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.68 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 5H), 4.68 - 4.60 (m, 2H), 3.95 - 3.86 (m, 1H), 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 3: (R)-(((1,1-다이메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠의 제조
트라이메톡시메탄(71.15g, 670.46 m㏖, 73.5㎖, 7.49 eq) 중 (2R)-2-벤질옥시프로판알(14.70g, 89.52 m㏖, 1 eq)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산;피리딘(450㎎, 1.79 m㏖, 0.02 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트(100㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=25/1 내지 20/1)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 제공하였다. 화합물[(1R)-2,2-다이메톡시-1-메틸-에톡시]메틸벤젠(16.70g, 79.42 m㏖, 89% 수율, 100% 순도)을 무색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 233.1 [M+23] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.27 (m, 5H), 4.68 - 4.61 (m, 2H), 4.22 (d, J=5.2 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.44 (d, J=4.0 Hz, 6H), 1.20 (d, J=6.4 Hz, 3H).
단계 4: (R)-1,1-다이메톡시프로판-2-올의 제조
메탄올(80㎖) 중 [(1R)-2,2-다이메톡시-1-메틸-에톡시]메틸벤젠(9.00g, 42.80 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 활성탄 상의 팔라듐(500㎎, 5% 순도) 및 수산화팔라듐(500㎎, 5% 순도)을 질소 기체 하에 첨가하였다. 이 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, 수소 기체로 여러 번 퍼지시켰다. 이 혼합물을 수소 기체(15psi) 하에 60℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 화합물 (2R)-1,1-다이메톡시프로판-2-올(4.1g)을 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.08 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 1H), 3.45 (d, J=4.0 Hz, 6H), 1.20 (d, J=6.4 Hz, 3H).
단계 5: tert-부틸 (R)-4-(7-브로모-6-클로로-2-((1,1-다이메톡시프로판-2-일)옥시)-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-다이클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(300㎎, 0.62 m㏖, 1 eq), (2R)-1,1-다이메톡시프로판-2-올(150.13㎎, 1.25 m㏖, 2 eq), 탄산칼륨(259㎎, 1.87 m㏖, 3 eq) 및 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(7㎎, 62.48 u㏖, 0.1 eq)을 아세토나이트릴(10㎖) 중 마이크로 튜브에 장입하였다. 밀봉된 튜브를 100℃에서 2시간 동안 마이크로파 하에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 0-15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[7-브로모-6-클로로-2-[(1R)-2,2-다이메톡시-1-메틸-에톡시]-8-플루오로-퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(706㎎, 1.10 m㏖, 22% 수율, 87% 순도)를 황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 565.1 [M+1] +.
단계 6: tert-부틸 4-(6-클로로-2-(((R)-1,1-다이메톡시프로판-2-일)옥시)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
테트라하이드로퓨란(15㎖) 중 tert-부틸 4-[7-브로모-6-클로로-2-[(1R)-2,2-다이메톡시-1-메틸-에톡시]-8-플루오로-퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(608㎎, 1.08 m㏖, 1 eq), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올(379㎎, 1.40 m㏖, 1.3 eq)의 용액에 인산칼륨(1.5M, 2.16㎖, 3 eq) 및 (2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-바이페닐)]팔라듐(ii) 메탄설포네이트(91㎎, 0.11 m㏖, 0.1 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 주입하고, 이어서, 65℃까지 16시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트(30㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 물(30㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터 중 0-60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 조질의 생성물(600㎎)을 제공하였다. 이 조질의 생성물을 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. 수집된 분획을 진공하에 농축시켜 아세토나이트릴의 대부분을 제거하였다. 이 혼합물의 pH를 포화 수성 중탄산나트륨으로 8로 조절하고, 이어서 에틸 아세테이트(50㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 진공하에 농축시켜 tert-부틸 4-[6-클로로-2-[(1R)-2,2-다이메톡시-1-메틸-에톡시]-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(400㎎)를 연황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 627.2 [M+1] +.
단계 7: (2R)-2-((6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)프로판알의 제조
다이옥산(20㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-2-[(1R)-2,2-다이메톡시-1-메틸-에톡시]-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(400㎎, 0.64 m㏖, 1 eq)의 용액에 염산(12M, 2.00㎖, 37.63 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 (2R)-2-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]옥시프로판알(330㎎, 염산염)을 연황색 검으로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 481.1 [M+1] +.
단계 8: tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-2-(((R)-1-옥소프로판-2-일)옥시)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
테트라하이드로퓨란(20㎖) 중 (2R)-2-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]옥시프로판알(330㎎, 0.64 m㏖, 1 eq, 염산염) 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트(278.41㎎, 1.28 m㏖, 2 eq)의 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, 포화 수성 황산나트륨(322㎎, 3.83 m㏖, 6㎖, 6 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(30㎖) 및 물(20㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 분리시켰다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 다이클로로메탄(50㎖)에 이어서 에틸 아세테이트(40㎖)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-2-[(1R)-1-메틸-2-옥소-에톡시]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(380㎎)를 연황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 581.2 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.71 (dd, J=1.8, 3.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.44 (dt, J=1.5, 7.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.10 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.32 - 5.88 (m, 1H), 5.30 - 5.22 (m, 1H), 3.99 - 3.77 (m, 4H), 3.74 - 3.61 (m, 4H), 1.59 - 1.54 (m, 3H), 1.52 (s, 9H).
tert-부틸 4-(2-(토실옥시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 예시적인 합성
단계 1: 2-(벤질옥시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
테트라하이드로퓨란(200㎖) 중 2-벤질옥시에탄올(50g, 328.54 m㏖, 46.73㎖, 1 eq) 및 수산화칼륨(22.12g, 394.24 m㏖, 1.2 eq)의 용액에 톨루엔설포닐 클로라이드(56.37g, 295.68 m㏖, 0.9 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(1000㎖)를 첨가하고, 이어서 이 반응물을 여과시키고, 이어서, 여과액을 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=5:1 내지 3:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 2-벤질옥시에틸 4-메틸벤젠설포네이트(75g, 243.82 m㏖, 74% 수율, 99% 순도)를 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.30 - 7.26 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.26 - 4.19 (m, 2H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 3H).
단계 2: tert-부틸 4-(2-(벤질옥시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(150㎖) 중 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(10.35g, 51.41 m㏖, 1.05 eq)의 용액에 사이안화나트륨(2.15g, 53.86 m㏖, 60% 순도, 1.1 eq)을 0℃에서 첨가하고. 0.5시간 교반하고, 2-벤질옥시에틸 4-메틸벤젠설포네이트(15g, 48.96 m㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 용액(200㎖)을 첨가하고, 이어서 수상을 에틸 아세테이트(200㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100 ㎖*2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=10:1 내지 4:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 4-(2-벤질옥시에톡시)피페리딘-1-카복실레이트(14.5g)를 무색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 236.1 [M-100] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.30 (m, 5H), 4.60 (s, 2H), 3.80 (br d, J=9.9 Hz, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 4H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.08 (ddd, J=3.5, 9.5, 13.3 Hz, 2H), 1.86 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
메탄올(40㎖) 중 tert-부틸 4-(2-벤질옥시에톡시)피페리딘-1-카복실레이트(5g, 14.91 m㏖, 1 eq)의 용액에 활성탄 상의 팔라듐(0.5g, 10% 순도)을 질소 하에 첨가하였다. 이 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, H2로 여러 번 퍼지시켰다. 이 혼합물을 수소(15 psi) 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 화합물 tert-부틸 4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-카복실레이트(3g, 12.23 m㏖, 82% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.86 - 3.72 (m, 4H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 4: tert-부틸 4-(2-(토실옥시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
다이클로로메탄(70㎖) 중 tert-부틸 4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-카복실레이트(7.4g, 30.17 m㏖, 1 eq) 및 트라이에틸아민(9.16g, 90.50 m㏖, 12.60㎖, 3 eq)의 혼합물에 톨루엔설포닐 클로라이드(8.63g, 45.25 m㏖, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=4:1 내지 1:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 4-[2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(8.7g, 21.78 m㏖, 72% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.18 - 4.13 (m, 2H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 4H), 3.47 - 3.39 (m, 1H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.46 - 2.43 (m, 3H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
tert-부틸 4-(2-(2-(2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)에톡시)에톡시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 예시적인 합성
단계 1: 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
테트라하이드로퓨란(100㎖) 중 2-[2-(2-벤질옥시에톡시)에톡시]에탄올(18.2g, 75.74 m㏖, 1 eq) 및 수산화칼륨(12.75g, 227.22 m㏖, 3 eq)의 용액에 25℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서, p-톨루엔설포닐 클로라이드(28.88g, 151.48 m㏖, 2 eq)를 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 물(100㎖)에 의해 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(200㎖*3)로 반응 중지시켰다. 합한 유기층을 염수(150㎖* 2)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터 중 0 - 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켰다. 화합물 2-[2-(2-벤질옥시에톡시)에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(20g, 50.70 m㏖, 66.9% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 4-(2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(150㎖) 중 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(8.42g, 41.83 m㏖, 1.1 eq의 혼합물에 수소화나트륨(1.75g, 43.73 m㏖, 광유 중 60%, 1.15 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 이것을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 2-[2-(2-벤질옥시에톡시)에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(15g, 38.02 m㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(350㎖)으로 반응 중지시켰다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트(150㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(200㎖×2) 및 염수(200㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=10:1 내지 3:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 4-[2-[2-(2-벤질옥시에톡시)에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(11.8g, 27.86 m㏖, 73.27% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 324.1 [M-99] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.28 (m, 5H), 4.57 - 4.56 (m, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 2H), 3.69 - 3.63 (m, 12H), 3.50 - 3.45 (m, 1H), 3.07 - 3.02 (m, 2H), 1.83 - 1.81 (m, 2H), 1.53 - 1.45 (m, 11H).
단계 3: tert-부틸 4-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
메탄올(100㎖) 중 tert-부틸 4-[2-[2-(2-벤질옥시에톡시)에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(11.8g, 27.86 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 활성탄 상의 팔라듐 촉매(800㎎, 10% 순도)를 첨가하였다. 이 혼합물을 탈기시키고, 수소로 3회 재충전하였다. 이어서, 이것을 수소 분위기(50 psi)하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 60℃까지 가온시켰다. 이 혼합물을 수소 분위기(50 psi)하에 60℃에서 더욱 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축시켜 생성물을 제공하고, tert-부틸 4-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(9g)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.82 - 3.60 (m, 14H), 3.50 - 3.47 (m, 1H), 3.06 - 3.02 (m, 2H), 1.85 - 1.82 (m, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 11H).
단계 4: tert-부틸 4-(2-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
테트라하이드로퓨란(70㎖) 중 tert-부틸 4-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(7g, 20.99 m㏖, 1 eq) 및 수산화칼륨(1.53g, 27.29 m㏖, 1.3 eq)의 혼합물에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(4.80g, 25.19 m㏖, 1.2 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수(100㎖)로 희석시켰다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(150㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=10:1 내지 1:2)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 4-[2-[2-[2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(7.5g, 15.38 m㏖, 73.26% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.14 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.69 - 3.66 (m, 2H), 3.59 - 3.57 (m, 8H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.05 - 3.00 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.81 - 1.80 (m, 2H), 1.50 - 1.44 (m, 11H).
단계 5: tert-부틸 4-(2-(2-(2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)에톡시)에톡시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(30㎖) 중 tert-부틸 4-[2-[2-[2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(3.5g, 7.18 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 (1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)칼륨(1.60g, 8.61 m㏖, 1.2 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(100㎖)로 희석시켰다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(80㎖×2) 및 염수(80㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=3:1 내지 1:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 4-[2-[2-[2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)에톡시]에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(2.31g, 4.99 m㏖, 69% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 363.1 [M-100] +.
tert-부틸 4-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 예시적인 합성
단계 1: 2-(2-(벤질옥시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
테트라하이드로퓨란(200㎖) 중 2-(2-벤질옥시에톡시)에탄올(50g, 254.79 m㏖, 1 eq) 및 수산화칼륨(17.15g, 305.74 m㏖, 1.2 eq)의 용액에 파라톨루엔설포닐 클로라이드(48.57g, 254.79 m㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 빙수(500㎖) 및 에틸 아세테이트(500㎖)를 첨가하고, 수상을 에틸 아세테이트(300㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(200㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=5:1 내지 3:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 2-(2-벤질옥시에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(70g, 199.76 m㏖, 78% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 7H), 4.54 (s, 2H), 4.23 - 4.13 (m, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 2H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.55 (m, 2H), 2.44 (s, 3H).
단계 2: tert-부틸 4-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(200㎖) 중 tert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(12.27g, 60.97 m㏖, 1.07 eq)의 혼합물에 수소화나트륨(2.55g, 63.75 m㏖, 60% 순도, 1.12 eq)를 0℃에서 첨가하고 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-(2-벤질옥시에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(20g, 57.07 m㏖, 1 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 염화암모늄 용액(200㎖)을 첨가하고, 이어서 수상을 에틸 아세테이트(200㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖*2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=5:1 내지 3:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 4-[2-(2-벤질옥시에톡시)에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(16.2g)를 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.33 (m, 4H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.77 (d, J=13.0 Hz, 2H), 3.72 - 3.66 (m, 2H), 3.66 - 3.63 (m, 5H), 3.61 - 3.42 (m, 1H), 3.05 (ddd, J=3.4, 9.5, 13.3 Hz, 2H), 1.83 (d, J=7.1 Hz, 2H), 1.52 (tdd, J=4.5, 8.7, 13.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 4-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
메탄올(100㎖) 중 tert-부틸 4-[2-(2-벤질옥시에톡시)에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(16.2g, 42.69 m㏖, 1 eq)의 용액에 탄소 상 팔라듐(1.5g, 42.69 m㏖, 4.27㎖, 10% 순도, 1 eq)을 질소 하에 첨가하였다. 이 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, 수소로 여러 번 퍼지시켰다. 이 혼합물을 수소(50 psi) 하에 25℃에서 60시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 화합물 tert-부틸 4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(6.7g, 23.15 m㏖, 54% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 7H), 3.59 - 3.55 (m, 3H), 3.21 3.06 (m, 2H), 1.91 - 1.81 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 12H).
단계 4: tert-부틸 4-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
다이클로로메탄(65㎖) 중 tert-부틸 4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(6.5g, 22.46 m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이에틸아민(6.82g, 67.39 m㏖, 9.38㎖, 3 eq)을 첨가하고, 이어서 이 혼합물에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(6.42g, 33.69 m㏖, 1.5 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(0~25% 에틸 아세테이트/석유 에터)에 의해 정제시켰다. tert-부틸 4-[2-[2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(7.4g, 16.68 m㏖, 74% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 4.81 (s, 3H), 3.74 - 3.64 (m, 4H), 3.58 - 3.49 (m, 6H), 3.11 (t, J=9.6 Hz, 2H), 2.47 - 2.45 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.48 - 1.37 (m, 2H).
N-(1,3-다이메틸-2-옥소-6-(3-프로폭시페녹시)-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-하이드록시-N-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)벤젠설폰아마이드의 예시적인 합성
단계 1: 나트륨 4-(벤질옥시)벤젠설포네이트의 제조
프로판-2-올(280㎖) 중 4-하이드록시벤젠설폰산(17.50g, 100.47 m㏖, 1 eq)의 용액에 (브로모메틸)벤젠(36.86g, 215.54 m㏖, 25.6㎖, 2.15 eq), 수산화나트륨(2M, 100㎖, 1.99 eq)을 첨가하고, (브로모메틸)벤젠(36.86g, 215.54 m㏖, 25.6㎖, 2.15 eq)을 적가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 고체를 제공하였으며, 이 고체를 물(50㎖)로 세척하고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 생성물 (4-벤질옥시페닐)설포닐옥시나트륨(19.00g, 66.37 m㏖, 66% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.32 (m, 5H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H).
단계 2: 4-(벤질옥시)벤젠설포닐 클로라이드의 제조
이염화황(80㎖) 중 (4-벤질옥시페닐)설포닐옥시나트륨 (19.00g, 66.37 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 N,N-다이메틸폼아마이드(475㎎, 6.50 m㏖, 0.5㎖, 0.98 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하고, 이 물질을 에틸 아세테이트(50㎖)로 용해시키고, 물(150㎖)로 세척하고 나서, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 3회 세척하고, 여과시키고, 여과액을 응축시켜 백색 고체를 제공하였다. 화합물 4-벤질옥시벤젠설포닐 클로라이드(16.50g, 58.36 m㏖, 88% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (dd, J=2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 5H), 7.15 (dd, J=2.0, 6.8 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H).
단계 3: 4-(벤질옥시)-N-(1,3-다이메틸-2-옥소-6-(3-프로폭시페녹시)-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)벤젠설폰아마이드의 제조
다이클로로메탄(30㎖) 중 5-아미노-1,3-다이메틸-6-(3-프로폭시페녹시)벤즈이미다졸-2-온(3.00g, 9.16 m㏖, 1.00 eq) 및 트라이에틸아민(1.39g, 13.75 m㏖, 2.0㎖, 1.50 eq)의 용액에 다이클로로메탄(10㎖) 중 4-벤질옥시벤젠설포닐 클로라이드(2.60g, 9.16 m㏖, 1.00 eq)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 이어서, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 4-벤질옥시-N-[1,3-다이메틸-2-옥소-6-(3-프로폭시페녹시) 벤즈이미다졸-5-일]벤젠설폰아마이드(2.30g, 4.01 m㏖, 44% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 574.2 [M+1] +.
단계 4: 4-(벤질옥시)-N-(1,3-다이메틸-2-옥소-6-(3-프로폭시페녹시)-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-N-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)벤젠설폰아마이드의 제조
테트라하이드로퓨란(30㎖) 중 4-벤질옥시-N-[1,3-다이메틸-2-옥소-6-(3-프로폭시페녹시) 벤즈이미다졸-5-일]벤젠설폰아마이드(2.30g, 4.01 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 수소화나트륨(208㎎, 5.21 m㏖, 60% 순도, 1.30 eq)을 0℃에서 30분 동안 첨가하고, 이어서 트라이메틸실릴 에톡시메틸 클로라이드(870㎎, 5.21 m㏖, 1.30 eq)를 적가하였다. 이 반응물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 물(50㎖)을 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고, 이어서 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔(석유 에터/에틸 아세테이트, 10/1 내지 1/1)에 의해 정제시켰다. 화합물 4-벤질옥시-N-[1,3-다이메틸-2-옥소-6-(3-프로폭시페녹시)벤즈이미다졸-5-일]-N-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)벤젠설폰아마이드(2.70g, 3.84 m㏖, 96% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 704.2 [M+1] +.
단계 5: N-(1,3-다이메틸-2-옥소-6-(3-프로폭시페녹시)-2,3-다이하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4-하이드록시-N-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)메틸)벤젠설폰아마이드의 제조
메탄올(30㎖) 중 4-벤질옥시-N-[1,3-다이메틸-2-옥소-6-(3-프로폭시페녹시)벤즈이미다졸-5-일]-N-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)벤젠설폰아마이드(2.70g, 3.84 m㏖, 1.00 eq), 활성탄 상의 팔라듐(3.84 m㏖, 10% 순도, 1.00 eq)의 혼합물을 탈기시키고, 질소 기체로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 25℃에서 수소 기체 분위기하에 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 여과액을 농축시켜 생성물을 제공하였다. 화합물 N-[1,3-다이메틸-2-옥소-6-(3-프로폭시페녹시) 벤즈이미다졸-5-일]-4-하이드록시-N-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)벤젠설폰아마이드(2.30g, 3.75 m㏖, 98% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 636.3 [M+23] +.
tert-부틸 (S)-2-(사이아노메틸)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(((2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미도)메틸)-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 및 tert-부틸 (S)-2-(사이아노메틸)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(((2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미도)메틸)-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 (2S,4R)-2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
다이클로로메탄(400㎖) 중 tert-부틸 (2S,4R)-4-하이드록시-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(25g, 115.07 m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이에틸아민(23.29g, 230.14 m㏖, 32.03㎖, 2 eq) 및 N,N-다이메틸피리딘-4-아민(1.41g, 11.51 m㏖, 0.1 eq)을 첨가하고, 이어서, tert-부틸다이메틸실릴 클로라이드(18.21g, 120.82 m㏖, 1.05 eq)를 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 회전식 증발기를 사용해서 감압 하에 수욕에서 용액을 증발시켰다. 이 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(EA:PE=0:1 내지 1:5)에 의해 정제시켜 화합물 tert-부틸 (2S,4R)-2-[[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실레이트(40g)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 4.45 (s, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.56 - 3.53 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).
단계 2: tert-부틸 (2S,4R)-2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-(2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
테트라하이드로퓨란(500㎖) 중 tert-부틸 (2S,4R)-2-[[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실레이트(40g, 120.66 m㏖, 1 eq)의 용액에 수소화나트륨(7.24g, 180.98 m㏖, 광유 중 60%, 1.5 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(45.71g, 132.72 m㏖, 1.1 eq)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 더욱 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(200㎖)에 의해 반응 중지시키고, 이어서 에틸 아세테이트(100㎖×3)에 의해 추출하였다. 유기층을 합하여 진공 하에 증발시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=1/0 내지 2/1)를 통해서 정제시켜 생성물을 제공하였다. tert-부틸 (2S,4R)-2-[[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-4-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트(40.8g, 83.79 m㏖, 68% 수율)를 연황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.65 - 4.64 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 4H), 3.70 - 3.39 (m, 12H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 1H), 1.91 1.49 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
단계 3: tert-부틸 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
테트라하이드로퓨란(125㎖) 중 tert-부틸 (2S,4R)-2-[[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-4-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트(10.8g, 21.44 m㏖, 1 eq)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M, 23.6㎖, 1.1 eq)를 25℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)를 통해서 정제시켰다. 생성물 tert-부틸 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트(6.35g, 16.30 m㏖, 76% 수율)를 연황색 오일로서 얻었다.
단계 4: ((2S,4R)-1-메틸-4-(2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)피롤리딘-2-일)메탄올의 제조
테트라하이드로퓨란(350㎖) 중 tert-부틸 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트(20g, 51.35 m㏖, 1 eq)의 용액에 리튬 알루미늄 수소화물(4.87g, 128.38 m㏖, 2.5 eq)을 25℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)에 의해 반응 중지시키고 나서 셀라이트(20g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 수집하고, 이어서 진공 하에 증발시켜 [(2S,4R)-1-메틸-4-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]피롤리딘-2-일]메탄올(14g)을 연황색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.64 - 4.63 (m, 1H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.87 - 3.85 (m, 2H), 3.70 - 3.46 (m, 9H), 3.40 - 3.38 (m, 2H), 2.63 - 2.61 (m, 1H), 2.40 - 2.36 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.88 - 1.43 (m, 8H).
단계 5: tert-부틸 4-((S)-4-((벤질옥시)카보닐)-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일)-2-(((2S,4R)-1-메틸-4-(2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)피롤리딘-2-일)메톡시)-5,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카복실레이트의 제조
다이옥산(180㎖) 중 [(2S,4R)-1-메틸-4-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]피롤리딘-2-일]메탄올(6.22g, 20.49 m㏖, 1.2 eq) 및 tert-부틸 4-[(3S)-4-벤질옥시카보닐-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일]-2-클로로-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트(9g, 17.08 m㏖, 1 eq)의 용액에 메탄설포나토(2-다이사이클로헥실-포스피노-2',6'-다이-i-프로폭시-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(1.43g, 1.71 m㏖, 0.1 eq) 및 탄산세슘(16.69g, 51.23 m㏖, 3 eq)을 질소 하에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소 하에 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 생성물을 제공하였다. 생성물 tert-부틸 4-[(3S)-4-벤질옥시카보닐-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일]-2-[[(2S,4R)-1-메틸-4-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]피롤리딘-2-일]메톡시]-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트(7.4g, 6.63 m㏖, 39% 수율, 71% 순도)를 갈색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 794.5 [M+1] +.
단계 6: 벤질 (S)-2-(사이아노메틸)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
다이클로로메탄(100㎖) 중 tert-부틸 4-[(3S)-4-벤질옥시카보닐-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일]-2-[[(2S,4R)-1-메틸-4-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]피롤리딘-2-일]메톡시]-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트(7g, 8.82 m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이플루오로아세트산(25.13g, 220.42 m㏖, 16.3㎖, 25 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액(100㎖)에 의해 반응 중지시키고, 이어서 다이클로로메탄(30㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 진공 하에 증발시켜 용매를 제거하여 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 분취-HPLC에 의해 정제시켰다. 생성물 벤질 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(2.76g, 4.13 m㏖, 47% 수율, 91% 순도)를 연황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 610.4 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.37 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.37 (dd, J=11.2 Hz, J=4.4 Hz, 1H), 4.18 - 2.58 (m, 26H), 2.46 (s, 3H), 2.38 (dd, J=9.6 Hz, J=6.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.95 (m, 3H).
단계 7: 벤질 (S)-2-(사이아노메틸)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
다이옥산(50㎖) 중 벤질 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(2.2g, 3.61 m㏖, 1 eq) 및 1-브로모나프탈렌(1.34g, 6.49 m㏖, 0.9㎖, 1.8 eq)의 용액에 질소중 메탄설포나토(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이-i-프로폭시-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(301.8㎎, 0.36 m㏖, 0.1 eq) 및 탄산세슘(3.53g, 10.82 m㏖, 3 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소중 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(50㎖)에 의해 정제시키고 에틸 아세테이트(40㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하여 진공 하에 증발시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올=10/1)를 통해서 정제시켜 생성물을 제공하였다. 생성물 벤질 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(1.15g, 1.39 m㏖, 38% 수율, 89% 순도)를 황색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 736.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.22 - 8.20 (m, 1H), 7.87 - 7.85 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 8H), 7.15 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 4.38 - 4.10 (m, 8H), 3.76 - 3.31 (m, 14H), 3.10 - 2.72 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.39 - 2.35 (m, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H).
단계 8: 2-((S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-2-일)아세토나이트릴의 제조
메탄올(60㎖) 및 테트라하이드로퓨란(3㎖) 중 벤질 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(1.38g, 1.88 m㏖, 1 eq) 및 수산화암모늄(1.82g, 12.98 m㏖, 2㎖, 25% 순도, 6.92 eq)의 용액에 활성탄 상의 팔라듐 촉매(200㎎, 10% 순도)를 첨가하였다. 이 혼합물을 탈기시키고, 수소를 주입하고, 이어서 25℃에서 수소(15 psi)로 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 테트라하이드로퓨란(40㎖)을 첨가하고, 여과시켰다. 유기 용매를 진공 중 제거하여 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-2-일]아세토나이트릴(1.1g)을 연황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 602.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.23 - 8.21 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.43 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.13 (m, 1H), 4.41 - 4.39 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.22 (dd, J=11.2 Hz, J=6.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 3H), 3.67 - 3.54 (m, 6H), 3.45 - 2.85 (m, 12H), 2.57 - 2.55 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.39 (dd, J=9.6 Hz, J=6.0 Hz, 1H), 2.11 - 1.84 (m, 2H).
단계 9: tert-부틸 (S)-2-(사이아노메틸)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
테트라하이드로퓨란(30㎖) 및 물(30㎖) 중 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-2-일]아세토나이트릴(800㎎, 1.33 m㏖, 1 eq)의 용액에 중탄산나트륨(223.4㎎, 2.66 m㏖, 0.1㎖, 2 eq) 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트(1.45g, 6.65 m㏖, 1.5㎖, 5 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 이어서 에틸 아세테이트(30㎖×3)에 의해 추출하였다. 유기상을 염수(30㎖×2)로 세척하고, 진공 하에 증발시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올=10/1)를 통해 정제시켰다. 생성물 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노-메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(670㎎, 0.95 m㏖, 72% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 702.4 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.23 - 8.20 (m, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.43 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 - 7.14 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.41 - 4.39 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 3H), 4.12 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.31 (m, 14H), 3.10 - 2.76 (m, 6H), 2.48 (s, 3H), 2.40 (dd, J=9.6 Hz, J=6.0 Hz, 1H), 2.37 - 2.05 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).
단계 10: tert-부틸 (S)-2-(사이아노메틸)-4-(2-(((2S,4R)-1-메틸-4-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(300㎎, 0.43 m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이에틸아민(129.8㎎, 1.28 m㏖, 0.2㎖, 3 eq), p-톨루엔설포닐 클로라이드(163㎎, 0.85 m㏖, 2 eq) 및 다이메틸아미노피리딘(10.4㎎, 0.09 m㏖, 0.2 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(이산화규소, 다이클로로메탄/메탄올=10/1)에 의해 정제시켰다. 생성물 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-1-메틸-4-[2-[2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]에톡시]피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(233㎎, 0.27 m㏖, 64% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.22 - 8.20 (m, 1H), 7.87 - 7.85 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.27 - 3.93 (m, 8H), 3.72 - 3.27 (m, 12H), 3.07 - 2.75 (m, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.52 (s, 9H).
단계 11: tert-부틸 (S)-2-(사이아노메틸)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(((2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미도)메틸)-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트 및 tert-부틸 (S)-2-(사이아노메틸)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(((2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미도)메틸)-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
아세토나이트릴(8㎖) 중 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-1-메틸-4-[2-[2-(p-톨릴-설포닐옥시)에톡시]에톡시]피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(250㎎, 0.29 m㏖, 1 eq) 및 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[[2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]-1-[3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(152.9㎎, 0.31 m㏖, 1.05 eq)의 용액에 탄산세슘(190.3㎎, 0.58 m㏖, 2 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 물(30㎖)을 첨가한 후 이 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖×3)에 의해 추출하였다. 합한 유기상을 진공 하에 증발시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(이산화규소, 다이클로로메탄/메탄올=10/1)에 의해 정제시켰다. 2개의 이성질체를 함유하는 생성물(255㎎)을 황색 고체로서 얻었다. 이어서, 생성물을 SFC를 통해서 더욱 정제시켰다. 생성물 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-하이드록시-1-[(2R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카보닐]아미노]메틸]-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(80㎎, 0.06 m㏖, 21% 수율, 92% 순도)를 황색 오일로서 얻었다. 생성물 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-하이드록시-1-[(2S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카보닐]아미노]메틸]-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(120㎎, 0.096 m㏖, 33% 수율, 95% 순도)를 연황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1182.7 [M+1] +.
tert-부틸 (S)-4-(4-((벤질옥시)카보닐)-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일)-2-클로로-5,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카복실레이트의 예시적인 합성
단계 1: 1-벤질 4-(tert-부틸)(R)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1,4-다이카복실레이트의 제조
에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(50㎖) 중 tert-부틸 (3R)-3-(하이드록시메틸)피페라진-1-카복실레이트(5.00g, 23.12 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 중탄산나트륨(5.83g, 69.00 m㏖, 3.00 eq)을 한번에 첨가하고, 이어서 이 용액에 벤질 카보노클로리데이트(5.94g, 35.00 m㏖, 1.51 eq)를 0℃에서 30분 동안 교반하면서 서서히 첨가하였다. 얻어진 용액을 10℃에서 5시간 동안 교반하였다. 유기층을 반응 용액으로부터 분리시키고, 물(10㎖)로 세척하였다. 수상을 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기층을 수집하고 합하여, 물(30㎖×3), 염수(30㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 액체를 제공하였다. 황색 액체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1)에 의해 정제시켜 화합물 O1-벤질-O4-tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1,4-다이카복실레이트(8.00g, 22.83 m㏖, 99% 수율)를 무색 액체로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.24 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.18 (br s, 1H), 3.87 (br s, 2H), 3.57 (br s, 2H), 3.12 - 2.78 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.60 - 1.57 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
단계 2: 1-벤질 4-(tert-부틸)(R)-2-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피페라진-1,4-다이카복실레이트의 제조
다이클로로메탄(100㎖) 중 O1-벤질-O4-tert-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)피페라진-1,4-다이카복실레이트(6.31g, 18.01 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 트라이에틸아민(5.47g, 54.00 m㏖, 3.00 eq)을 한번에 첨가하였다. 이어서, 이 용액에 메틸설포닐 클로라이드(3.09g, 27.00 m㏖, 1.50 eq)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 감압하에 농축시켜 화합물 O1-벤질 O4-tert-부틸 (2R)-2-(메틸설포닐옥시메틸)피페라진-1,4-다이카복실레이트(6.66g)를 황색 액체로서 제공하였다.
단계 3: 1-벤질 4-(tert-부틸)(S)-2-(사이아노메틸)피페라진-1,4-다이카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸아세트아마이드(10㎖) 중 O1-벤질-O4-tert-부틸 (2R)-2-(메틸설포닐옥시메틸)피페라진-1,4-다이카복실레이트(2.45g, 5.72 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 사이아노나트륨(560㎎, 11.00 m㏖, 2.00 eq)을 한번에 첨가하였다. 이 용액을 55℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트(200㎖)에 붓고, 이 용액을 물(50㎖×2)로 세척하였다. 유기층을 분리시키고 수집하여, 염수(50㎖)로 세척하고, 감압하에 농축시켜 황색 액체를 제공하였다. 황색 액체를 칼럼 크로마토그래피(이산화규소, 석유 에터/에틸 아세테이트=10/1 내지 4/1)에 의해 정제시켜, 화합물 O1-벤질-O4-tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)피페라진-1,4-다이카복실레이트(1.00g, 2.00m㏖, 40% 수율)를 무색 액체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 304.1 [M-55] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39 (s, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.58 (br s, 1H), 4.15 - 3.86 (m, 3H), 3.24 - 2.48 (m, 5H), 1.51 (s, 9H).
단계 4: 벤질 (S)-2-(사이아노메틸)피페라진-1-카복실레이트의 제조
다이클로로메탄(10㎖) 중 O1-벤질-O4-tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)피페라진-1,4-다이카복실레이트(900㎎, 2.50 m㏖, 1.00 eq의 용액에 트라이플루오로아세트산(3.08g, 27.00 m㏖, 10.79 eq)을 서서히 첨가하였다. 이 용액을 10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 용액을 감압하에 농축시켜 벤질 (2S)-2-(사이아노메틸)피페라진-1-카복실레이트(911㎎, 2.44 m㏖, 97% 수율, 트라이플루오로아세트산염)를 황색 액체로서 제공하였다.
단계 5: tert-부틸 (S)-4-(4-((벤질옥시)카보닐)-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일)-2-클로로-5,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카복실레이트의 제조
다이메틸설폭사이드(20㎖) 중 벤질 (2S)-2-(사이아노메틸)피페라진-1-카복실레이트(646㎎, 2.49 m㏖, 1.00 eq, 트라이플루오로아세트산염) 및 다이아이소프로필에틸아민(1.29g, 9.96 m㏖, 4.00 eq)의 용액에 tert-부틸 2,4-다이클로로-5,6-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카복실레이트(758㎎, 2.49 m㏖, 1.00 eq)를 나누어서 첨가하였다. 얻어진 용액을 50℃에서 9시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 에틸 아세테이트(200㎖) 및 물(100㎖)로 희석시켰다. 유기층을 분리시키고 수집하여, 물(50㎖×2) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 액체를 제공하였다. 황색 액체를 칼럼 크로마토그래피(이산화규소, 석유 에터/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[(3S)-4-벤질옥시카보닐-3-(사이아노메틸) 피페라진-1-일]-2-클로로-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트(1.10g, 2.09 m㏖, 84% 수율)를 황색 액체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 527.1 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.32 (m, 5H), 5.26 - 5.14 (m, 2H), 4.67 (d, J=17.6 Hz, 2H), 4.51 - 4.42 (m, 1H), 4.21 - 4.05 (m, 2H), 3.93 - 3.75 (m, 2H), 3.40 (d, J=10.8 Hz, 2H), 3.12 (dt, J=3.2, 12.4 Hz, 1H), 2.97 - 2.51 (m, 3H), 1.61 (s, 2H), 1.50 (s, 9H).
tert-부틸 (S)-2-(사이아노메틸)-4-(2-(((2S,4R)-1-메틸-4-(2-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)에톡시)피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 (2S,4R)-2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-(2-(2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
테트라하이드로퓨란(30㎖) 중 tert-부틸 (2S,4R)-2-[[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실레이트(15g, 45.25 m㏖, 1.1 eq)의 혼합물에 수소화나트륨(3.29g, 82.37 m㏖, 60% 순도, 2 eq)을 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 2-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(15.98g, 41.13 m㏖, 1 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 잔사를 빙수(100㎖)에 붓고 0.5분 동안 교반하였다. 수상을 에틸 아세테이트(70㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=5:1 내지 2:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 (2S,4R)-2-[[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-4-[2-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트(18.2g, 33.22 m㏖, 81% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.63 (t, J=3.4 Hz, 1H), 4.51 - 4.14 (m, 1H), 4.03 - 3.78 (m, 4H), 3.69 - 3.66 (m, 6H), 3.65 - 3.55 (m, 6H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 2.27 - 2.13 (m, 1H), 2.00 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 2H), 1.60 (br d, J=8.2 Hz, 2H), 1.45 (br s, 9H), 1.22 - 1.17 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.02 (br s, 6H).
단계 2: tert-부틸 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(2-(2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
테트라하이드로퓨란(80㎖) 중 tert-부틸 (2S,4R)-2-[[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-4-[2-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트(18.2g, 33.22 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 테트라부틸암모늄(1M, 33.22㎖, 1 eq)을 20℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=5:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-[2-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트(9g, 20.76 m㏖, 62% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.66 - 4.62 (m, 1H), 4.39 (br s, 1H), 4.03 (br s, 1H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 1H), 3.70 - 3.68 (m, 2H), 3.67 (d, J=2.0 Hz, 4H), 3.64 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 4H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.53 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 1H).
단계 3: ((2S,4R)-1-메틸-4-(2-(2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)피롤리딘-2-일)메탄올의 제조
테트라하이드로퓨란(150㎖) 중 tert-부틸 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-[2-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트(9g, 20.76 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 리튬 알루미늄 수소화물(3.94g, 103.80 m㏖, 5 eq)을 첨가하고, 이어서, 이 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 25℃까지 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란(200㎖)을 첨가하고, 물(5㎖)을 서서히 첨가하고, 이어서, 이 혼합물을 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=3:1 내지 0:1), 이어서 0.1% 수산화암모늄과 함께 (테트라하이드로퓨란:메탄올=10:1)에 의해 정제시켜 [(2S,4R)-1-메틸-4-[2-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]에톡시]피롤리딘-2-일]메탄올(5.2g, 14.97 m㏖, 72% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.67 - 4.60 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 1H), 4.04 - 3.96 (m, 1H), 3.91 - 3.74 (m, 2H), 3.72 - 3.64 (m, 7H), 3.64 - 3.54 (m, 4H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.35 - 2.32 (m, 3H), 2.29 - 2.05 (m, 2H), 1.94 - 1.67 (m, 4H), 1.65 - 1.55 (m, 2H).
단계 4: tert-부틸 4-((S)-4-((벤질옥시)카보닐)-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일)-2-(((2S,4R)-1-메틸-4-(2-(2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)피롤리딘-2-일)메톡시)-5,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카복실레이트의 제조
다이옥산(20㎖) 중 tert-부틸 4-[(3S)-4-벤질옥시카보닐-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일]-2-클로로-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트(1.7g, 3.23 m㏖, 1 eq) 및 [(2S,4R)-1-메틸-4-[2-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]에톡시]피롤리딘-2-일]메탄올(1.40g, 4.03 m㏖, 1.25 eq)의 용액에 메탄설포나토(2-다이사이클로헥실포스피노-2,6-다이-i-프로폭시-1,1-바이페닐)(2-아미노-1,1-바이페닐-2-일)팔라듐(ii)(270㎎, 0.32 m㏖, 0.1 eq) 및 탄산세슘(3.15g, 9.68 m㏖, 3 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 질소 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(100㎖)을 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트(150㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=4:1 내지 0:1)에 의해 정제시키고, 이어서, 실리카겔 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켜 생성물을 제공하였다. 화합물 tert-부틸 4-[(3S)-4-벤질옥시카보닐-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일]-2-[[(2S,4R)-1-메틸-4-[2-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]에톡시]피롤리딘-2-일]메톡시]-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트(2.3g)를 갈색 오일로서 얻었다.LC/MS (ESI) m/z: 838.6 [M+1] +.
단계 5: 벤질 (S)-2-(사이아노메틸)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
다이클로로메탄(20㎖) 중 tert-부틸 4-[(3S)-4-벤질옥시카보닐-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일]-2-[[(2S,4R)-1-메틸-4-[2-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]에톡시]피롤리딘-2-일]메톡시]-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트(2.5g, 2.98 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 트라이플루오로아세트산(3.08g, 27.01 m㏖, 2㎖, 9.05 eq)을 첨가하고, 이어서, 이 반응 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 잔사를 포화 탄산칼륨 용액에 붓고 0.5분 동안 교반하였다. 이어서, 리튬 수화물을 첨가하여 pH를 12로 조절하고, 20분 동안 교반하고, 이어서, 수상을 다이클로로메탄 및 메탄올(10:1, 50㎖×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켜 화합물 벤질 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(1.3g, 1.99 m㏖, 67% 수율)를 갈색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 676.3 [M+23] +.
단계 6: 벤질 (S)-2-(사이아노메틸)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
다이옥산(10㎖) 중 벤질 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(1g, 1.53 m㏖, 1 eq) 및 1-브로모나프탈렌(633㎎, 3.06 m㏖, 0.4㎖, 2 eq)의 용액에 메탄설포나토(2-다이사이클로헥실포스피노-2,6-다이-i-프로폭시-1,1-바이페닐)(2-아미노-1,1-바이페닐-2-일)팔라듐(ii)(128㎎, 0.15 m㏖, 0.1 eq) 및 탄산세슘(1.50g, 4.59 m㏖, 3 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 질소 하에 90℃에서 8시간 동안 교반하였다. 물(10㎖)을 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트(15㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올=50:1 내지 10:1)에 의해 정제시켜 벤질(2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(310㎎, 0.40 m㏖, 26% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 780.5 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.24 - 8.15 (m, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.61 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 6H), 7.14 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.70 (br s, 1H), 4.39 (br s, 1H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 4.06 (br s, 1H), 3.95 (br d, J=11.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 3.70 - 3.54 (m, 10H), 3.51 - 3.41 (m, 2H), 3.32 (br d, J=11.9 Hz, 3H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 3.00 - 2.79 (m, 4H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.48 (br s, 3H), 2.39 (br s, 1H), 2.09 (br dd, J=4.3, 7.5 Hz, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.86 (td, J=3.3, 6.6 Hz, 2H), 0.92 - 0.75 (m, 1H).
단계 7: 2-((S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-2-일)아세토나이트릴의 제조
메탄올(10㎖) 중 벤질 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(310㎎, 0.40 m㏖, 1 eq)의 용액에 팔라듐/탄소(30㎎, 10% 순도) 및 수산화암모늄(273㎎, 2.34 m㏖, 0.3㎖, 30% 순도, 5.88 eq)을 질소 하에 첨가하였다. 이 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, 수소로 여러 번 퍼지시켰다. 이 혼합물을 수소(15 psi) 하에 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 화합물 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-2-일]아세토나이트릴(180㎎, 0.26 m㏖, 67% 수율, 95% 순도)을 황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 646.4 [M+1] +.
단계 8: tert-부틸 (S)-2-(사이아노메틸)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
다이클로로메탄(3㎖) 중 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-2-일]아세토나이트릴(150㎎, 0.23 m㏖, 1 eq)의 용액에 다이-tert-부틸 다이카보네이트(507㎎, 2.32 m㏖, 0.5㎖, 10 eq) 및 트라이에틸아민(71㎎, 0.70 m㏖, 0.1㎖, 3 eq)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 이 반응 혼합물을 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(130㎎, 0.16 m㏖, 71% 수율, 95% 순도)를 황색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 746.3 [M+1] +.
단계 9: tert-부틸 (S)-2-(사이아노메틸)-4-(2-(((2S,4R)-1-메틸-4-(2-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)에톡시)피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
다이클로로메탄(2㎖) 중 tert-부틸(2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(130㎎, 0.17 m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이에틸아민(53㎎, 0.52 m㏖, 3 eq) 및 파라톨루엔설포닐 클로라이드(66㎎, 0.35 m㏖, 2 eq) 및 다이메틸아미노피리딘(4㎎, 0.034 m㏖, 0.2 eq)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 이 반응 혼합물을 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-1-메틸-4-[2-[2-[2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]에톡시]에톡시]피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(100㎎, 0.11 m㏖, 61% 수율, 95% 순도)를 황색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 900.4 [M+1] +.
(2S,4R)-1-((S)-18-(tert-부틸)-16-옥소-5,8,11,14-테트라옥사-2,17-다이아자노나데칸-19-오일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 ((S)-16-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-17,17-다이메틸-14-옥소-3,6,9,12-테트라옥사-15-아자옥타데실)(메틸)카바메이트의 제조
다이클로로메탄(10㎖) 중 2-[2-[2-[2-[2-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시] 아세트산(450㎎, 1.23 m㏖, 1.00 eq), (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(592㎎, 1.23 m㏖, 1.00 eq, 염산염), 하이드록시벤조트라이아졸(199㎎, 1.48 m㏖, 1.20 eq), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(283㎎, 1.48 m㏖, 1.20 eq) 및 다이아이소프로필에틸아민(318㎎, 2.46 m㏖, 430 uL, 2.00 eq)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 질소 분위기하에 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(30㎖)로 희석시키고, 염산(1M)으로 pH=2로 조절하고, 이어서 에틸 아세테이트(30㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(50㎖×1)으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(메탄올 중 100-90% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 화합물 tert-부틸N-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(650㎎, 0.82 m㏖, 67% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 792.5 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.53 - 7.29 (m, 6H), 5.17 - 4.99 (m, 1H), 4.77 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 2H), 4.25 - 3.96 (m, 3H), 3.79 - 3.50 (m, 16H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.65 - 2.50 (m, 4H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.52 - 1.42 (m, 12H), 1.08 (s, 9H).
단계 2: (2S,4R)-1-((S)-18-(tert-부틸)-16-옥소-5,8,11,14-테트라옥사-2,17-다이아자노나데칸-19-오일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(4㎖) 중 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(650㎎, 0.82 m㏖, 1 eq)의 용액에 다이옥산 중 염산(4M, 3㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 화합물 (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[[2-[2-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(600㎎, 염산염)를 녹색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 692.2 [M+1] +.
tert-부틸 (R)-(2-(2-하이드록시에톡시)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바메이트의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 (R)-(1-(4-브로모페닐)-2-하이드록시에틸)카바메이트의 제조
다이클로로메탄(80㎖) 중 (2R)-2-아미노-2-(4-브로모페닐)에탄올(5g, 19.80 m㏖, 1 eq, 염산염) 및 트라이에틸아민(6.01g, 59.40 m㏖, 8.27㎖, 3 eq)의 용액에 다이-tert-부틸 다이카보네이트(4.66g, 21.35 m㏖, 4.91㎖, 1.08 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 물(100㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 진공하에 농축시켜 tert-부틸 N-[(1R)-1-(4-브로모페닐)-2-하이드록시-에틸]카바메이트(6.07g, 18.85 m㏖, 95% 수율, 98% 순도)를 백색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 338.1 [M+23] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.79 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.48 (br s, 1H), 3.47 (br dd, J=6.0, 10.4 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
단계 2: 에틸 (R)-2-(2-(4-브로모페닐)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)에톡시)아세테이트의 제조
다이클로로메탄(150㎖) 중 tert-부틸 N-[(1R)-1-(4-브로모페닐)-2-하이드록시-에틸]카바메이트(4g, 12.65 m㏖, 1 eq) 및 다이아세톡시로듐(279㎎, 1.27 m㏖, 0.1 eq)의 용액에 에틸 2-다이아조아세테이트(5.41g, 37.95 m㏖, 4.97㎖, 3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 0-10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 에틸 2-[(2R)-2-(4-브로모페닐)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)에톡시]아세테이트(5.1g)를 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.79 (br s, 1H), 4.87 - 4.62 (m, 1H), 4.25 - 4.24 (m, 2H), 4.06 (d, J=1.2 Hz, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.69 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 1.50 - 1.36 (m, 9H), 1.30 - 1.26 (m, 3H).
단계 3: 에틸 (R)-2-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)에톡시)아세테이트의 제조
다이옥산(45㎖) 중 에틸 2-[(2R)-2-(4-브로모페닐)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)에톡시]아세테이트(3g, 7.46 m㏖, 1 eq) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(2.27g, 8.95 m㏖, 1.2 eq)의 용액에 다이옥산(45㎖) [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(ii)(436㎎, 0.60 m㏖, 0.08 eq) 및 아세트산나트륨(1.46g, 14.92 m㏖, 2 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 에틸 2-[(2R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]에톡시]아세테이트(3.35g)를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 4: 에틸 (R)-2-(2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에톡시)아세테이트의 제조
다이옥산(60㎖) 중 에틸 2-[(2R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]에톡시]아세테이트(3.35g, 7.46 m㏖, 1 eq) 및 5-브로모-4-메틸-티아졸(2.65g, 14.91 m㏖, 2 eq)의 용액에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(ii)(545㎎, 0.75 m㏖, 0.1 eq), 탄산칼륨(2.06g, 14.91 m㏖, 2 eq) 및 물(12㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 85℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 용매의 대부분을 제거하였다. 이어서, 물(40㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(40㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 이 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 에틸 2-[(2R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에톡시]아세테이트(1.6g, 3.80 m㏖, 51% 수율)를 연황색 검으로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.42 (s, 4H), 5.86 (br s, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.25 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.45 (br s, 9H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 5: tert-부틸 (R)-(2-(2-하이드록시에톡시)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바메이트의 제조
테트라하이드로퓨란(20㎖) 중 리튬 알루미늄 수소화물(131㎎, 3.45 m㏖, 1 eq)의 현탁액에 -5℃에서 테트라하이드로퓨란(20㎖) 중 에틸 2-[(2R)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-2-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에톡시]아세테이트(1.45g, 3.45 m㏖, 1 eq)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 리튬 알루미늄 수소화물(131㎎, 3.45 m㏖, 1 eq)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 0℃에서 더욱 1시간 동안 교반하였다. 물(20㎖)을 첨가하고 이 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0-200% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 tert-부틸 N-[(1R)-2-(2-하이드록시에톡시)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바메이트(780㎎, 2.06 m㏖, 59% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 4H), 5.33 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 4.90 (br s, 1H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 3H), 3.67 - 3.61 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.16 - 1.93 (m, 1H), 1.44 (br s, 9H).
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복실산의 예시적인 합성
단계 1: 2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)아세트산의 제조
테트라하이드로퓨란(150㎖) 중 3,5-다이메틸아이소옥사졸(15g, 154.46 m㏖, 15㎖, 1 eq)의 용액에 n-부틸리튬(2.5M, 77㎖, 1.25 eq)을 -78℃에서 질소 하에 적가하고, 이 혼합물을 -55℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 이 혼합물에 이산화탄소를 30분 동안 버블링시키고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 염화암모늄 용액(50㎖)에 의해 반응 중지시키고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 수상을 pH=2가 될 때까지 수성 염산 용액(2M)으로 조절하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖, 3회)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켜 2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)아세트산(10g, 70.86 m㏖, 46% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.74 (br s, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
단계 2: 메틸 2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)아세테이트의 제조
메탄올(100㎖) 중 2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)아세트산(10g, 70.86 m㏖, 1 eq)의 용액에 티오닐 클로라이드(12.65g, 106.29 m㏖, 7.71㎖, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 이 조질의 생성물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 물(200㎖), 이어서, 포화 중탄산나트륨 수용액(50㎖) 및 이어서 염수(50㎖)로 세척하고, 유기상을 무수로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 응축시켜 메틸 2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)아세테이트(10g, 64.45 m㏖, 91% 수율)를 갈색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.11 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.30 (s, 3H).
단계 3: 메틸 3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노에이트의 제조
테트라하이드로퓨란(100㎖) 중 메틸 2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)아세테이트(10g, 64.45 m㏖, 1 eq)의 용액에 수소화나트륨(3.87g, 96.68 m㏖, 60% 순도, 1.5 eq)을 0℃에서 첨가하고, 이어서, 2-아이오도프로판(13.15g, 77.34 m㏖, 7.74㎖, 1.2 eq)을 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 2-아이오도프로판(2.55g, 15.00 m㏖, 1.5㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 수성 염산 용액(1M, 300㎖)에 의해 정제시키고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖, 3회)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켜 메틸 3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노에이트(13g)를 갈색 오일로서 제공하였다.
단계 4: 3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부탄산의 제조
메탄올(90㎖) 및 물(60㎖) 중 메틸 3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노에이트(12.7g, 64.39 m㏖, 1 eq)의 용액에 수산화나트륨(12.88g, 321.96 m㏖, 5 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거하고, 이어서, 잔사를 물(200㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(200㎖)로 추출하고, 수상을 pH=3이 될 때까지 수성 염산 용액(2M)으로 조절하고, 이어서, 이 혼합물을 다이클로로메탄(200㎖, 3회)으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켜 조질의 생성물을 갈색 오일로서 제공하였으며, 이 물질을 플래시 분취-HPLC에 의해 정제시키고, 아세토나이트릴의 분획을 제거하고, 잔사를 다이클로로메탄(300㎖×5)으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켜 생성물인 3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부탄산(7.5g, 40.94 m㏖, 63% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.26 (s, 1H), 3.58 (d, J=8.7 Hz, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 5: 메틸 (2S,4R)-4-하이드록시-1-(3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(20㎖) 중 메틸 (2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실레이트(1.19g, 6.55 m㏖, 1 eq, 염산염), 3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부탄산(1.2g, 6.55 m㏖, 1 eq) 및 트라이에틸아민(1.99g, 19.65 m㏖, 2.74㎖, 3 eq)의 용액에 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(2.74g, 7.21 m㏖, 1.1 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 40분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)에 용해시키고, 이어서, 염수(50㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 진공하에 농축시켜 잔사(3g)를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켜 메틸 (2S,4R)-4-하이드록시-1-[3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복실레이트(1.64g, 5.28 m㏖, 80% 수율)를 연갈색 검으로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 311.1 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.20 - 6.04 (m, 1H), 4.68 - 4.50 (m, 2H), 3.89 (dd, J=4.3, 10.8 Hz, 1H), 3.78 - 3.69 (m, 3H), 3.69 - 3.57 (m, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 1H), 2.28 (d, J=9.1 Hz, 4H), 2.12 - 2.09 (m, 1H), 1.12 - 0.95 (m, 3H), 0.89 (d, J=6.8 Hz, 3H).
단계 6: (2S,4R)-4-하이드록시-1-(3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복실산의 제조
테트라하이드로퓨란(12㎖) 중 메틸 (2S,4R)-4-하이드록시-1-[3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복실레이트(1.2g, 3.87 m㏖, 1 eq)의 용액에 물(12㎖) 및 수산화리튬 일수화물(487㎎, 11.60 m㏖, 3 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물의 pH를 1N 염산으로 2로 조절하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(40㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 진공하에 농축시켜 (2S,4R)-4-하이드록시-1-[3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복실산(1.02g, 3.44 m㏖, 89.02% 수율)을 무색 검으로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 297.1 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 6.23 - 6.14 (m, 1H), 4.57 - 4.39 (m, 2H), 3.90 - 3.67 (m, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 2.50 - 2.32 (m, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 4H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.12 - 0.96 (m, 3H), 0.91 - 0.78 (m, 3H).
tert-부틸 ((R)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-일)-3-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)-1-옥소-5,8,11-트라이옥사-2-아자트라이데칸-13-일)(메틸)카바메이트 및 tert-부틸 ((3R)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-1-(3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-일)-3-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)-1-옥소-5,8,11-트라이옥사-2--아자트라이데칸-13-일)(메틸)카바메이트의 예시적인 합성
단계 1: 2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
다이클로로메탄(10㎖) 중 2-(2-하이드록시에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(1g, 3.84 m㏖, 1 eq)의 용액에 3,4-다이하이드로-2H-피란(496㎎, 5.76 m㏖, 1.5 eq) 및 p-톨루엔설폰산(33㎎, 0.19 m㏖, 0.05 eq)을 첨가하였다. 이 반응 용액을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 트라이에틸아민(0.1㎖)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 이 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중 0-25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 생성물을 제공하였다. 2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(1.15g, 3.34 m㏖, 86.91% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.81 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.62 - 4.58 (m, 1H), 4.20 - 4.16 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.57 - 1.48 (m, 4H).
단계 2: tert-부틸 ((1R)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)-2-(2-(2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)카바메이트의 제조
테트라하이드로퓨란(4㎖) 중 tert-부틸 N-[(1R)-2-(2-하이드록시에톡시)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바메이트(430㎎, 1.14 m㏖, 1 eq)의 용액에 수소화나트륨(91㎎, 2.28 m㏖, 60% 순도, 2 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란(6㎖) 중 2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(393㎎, 1.14 m㏖, 1 eq)의 용액을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 55℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(30㎖)에 의해 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(30㎖, 3회)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 이 조질의 생성물을 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켜 생성물을 제공하였으며, tert-부틸 N-[(1R)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]-2-[2-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]에톡시]에틸]카바메이트(85㎎, 0.12 m㏖, 10.8% 수율, 79.4% 순도)를 갈색 오일로서 제공하였다.
단계 3: (R)-2-(2-(2-(2-아미노-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에톡시)에톡시)에톡시)에탄-1-올의 제조
다이클로로메탄(2㎖) 중 tert-부틸 N-[(1R)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]-2-[2-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]에톡시]에틸]카바메이트(84㎎, 0.15 m㏖, 1 eq)의 용액에 염산/메탄올(4M, 0.5㎖, 13.11 eq)을 20℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 화합물 2-[2-[2-[(2R)-2-아미노-2-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에톡시]에톡시]에톡시]에탄올(61㎎, 0.15 m㏖, 99.3% 수율, 염산염)을 황색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 367.2 [M+1] +.
단계 4: (2S,4R)-4-하이드록시-N-((R)-2-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)-1-(3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(2㎖) 중 2-[2-[2-[(2R)-2-아미노-2-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에톡시]에톡시]에톡시]에탄올(98㎎, 0.24 m㏖, 1 eq, 염산염), (2S,4R)-4-하이드록시-1-[3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복실산(76㎎, 0.26 m㏖, 1.05 eq), 1-하이드록시벤조트라이아졸(43㎎, 0.32 m㏖, 1.3 eq) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카보다이이미드 염산염(61㎎, 0.32 m㏖, 1.3 eq)의 용액에 다이아이소프로필에틸아민(94㎎, 0.73 m㏖, 3 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(30㎖)로 희석시키고, 다이클로로메탄(30㎖, 2회)으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 이 조질의 생성물을 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켜 생성물을 제공하였다. 총 180㎎의 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1R)-2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]-1-[3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드를 담황색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 645.1 [M+1] +.
단계 5: (3R)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-1-(3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-일)-3-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)-1-옥소-5,8,11-트라이옥사-2-아자트라이데칸-13-일 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
다이클로로메탄(3㎖) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1R)-2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]-1-[3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(100㎎, 0.11 m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이에틸아민(22㎎, 0.21 m㏖, 2 eq), 다이메틸아미노피리딘(1.31㎎, 10.70 u㏖, 0.1 eq)을 첨가하고, 이어서, 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(41㎎, 0.21 m㏖, 2 eq), 이 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 이 조질의 생성물을 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켜 생성물. 화합물 2-[2-[2-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-하이드록시-1-[3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카보닐]아미노]-2-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에톡시]에톡시]에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(40㎎, 0.04 m㏖, 40.2% 수율, 85.9% 순도)를 갈색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 799.0 [M+1] +.
단계 6: (2S,4R)-4-하이드록시-1-(3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)-N-((R)-13-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)-5,8,11-트라이옥사-2-아자트라이데칸-13-일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
메틸아민/에탄올(4㎖, 30% 순도) 중 2-[2-[2-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-하이드록시-1-[3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카보닐]아미노]-2-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에톡시]에톡시]에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(100㎎, 0.13 m㏖, 1 eq)의 용액에, 이 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 생성물 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에톡시]-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]-1-[3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(90㎎)를 담황색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 658.2 [M+1] +.
단계 7: tert-부틸 ((3R)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-1-(3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-일)-3-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)-1-옥소-5,8,11-트라이옥사-2-아자트라이데칸-13-일)(메틸)카바메이트의 제조
다이클로로메탄(3㎖) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에톡시]-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]-1-[3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(82㎎, 0.12 m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이에틸아민(38㎎, 0.37 m㏖, 3 eq) 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트(54㎎, 0.25 m㏖, 57 uL, 2 eq)를 첨가하였다, 이 혼합물을 20℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 이 조질의 생성물을 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-하이드록시-1-[3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카보닐]아미노]-2-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(75㎎, 98.95 u㏖, 79.4% 수율)를 담황색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 780.1 [M+23] +.
단계 8: tert-부틸 ((R)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-일)-3-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)-1-옥소-5,8,11-트라이옥사-2-아자트라이데칸-13-일)(메틸)카바메이트 및 tert-부틸 ((3R)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-1-(3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-일)-3-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)-1-옥소-5,8,11-트라이옥사-2-아자트라이데칸-13-일)(메틸)카바메이트의 제조
tert-부틸 N-[2-[2-[2-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-하이드록시-1-[3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카보닐]아미노]-2-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(75㎎, 0.10 m㏖, 1 eq)를 SFC에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-하이드록시-1-[(2R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카보닐]아미노]-2-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(30㎎, 35.50 u㏖, 35.9% 수율, 89.7% 순도) 및 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-하이드록시-1-[(2S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카보닐]아미노]-2-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(28㎎, 34.36 u㏖, 34.7% 수율, 93% 순도)를 무색 오일로서 얻었다.
3-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)-N-메틸프로판아마이드(예시적인 화합물 13)의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 (2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중 2,2,5-트라이메틸-4-옥소-3,8,11-트라이옥사-5-아자트라이데칸-13-일 4-메틸벤젠설포네이트(370㎎, 0.73 m㏖), 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-5-하이드록시아이소인돌린-1,3-다이온(200㎎, 0.73 m㏖) 및 탄산칼륨(200㎎, 1.5 m㏖)의 교반된 용액에 . 얻어진 혼합물을 60℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)과 에틸 아세테이트(15㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 물(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취-TLC(다이클로로메탄 중 8% 메탄올로 용리)에 의해 정제시켜 tert-부틸(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트(180㎎, 47%)를 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 520.5 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 2.13-2.17 (m, 1H), 2.73-2.93 (m, 6H), 3.40 (s, 2H), 3.60-3.65 (m, 4H), 3.71-3.73 (m, 2H), 3.91 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4.25 (t, J=3.6 Hz, 3H), 4.96 (dd, J=5.2 Hz, J=12.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=2.0 Hz, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H).
단계 2: 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-5-(2-(2-(2-(메틸아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아이소인돌린-1,3-다이온 염산염의 제조
4M 다이옥산 중 염화수소(3㎖) 중 tert-부틸(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트(90㎎, 0.17 m㏖)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-5-(2-(2-(2-(메틸아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아이소인돌린-1,3-다이온 염산염을 HCl염으로서 제공하였다.
단계 3: 3-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)-N-메틸프로판아마이드의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(5㎖) 중 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-5-(2-(2-(2-(메틸아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아이소인돌린-1,3-다이온염산염(0.17 m㏖), 3-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)프로판산(50㎎, 0.09 m㏖)의 교반된 용액에 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(36㎎, 0.28 m㏖) 및 (2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)(71㎎, 0.19 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)와 물(20㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 물(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취-TLC에 의해 정제시켜 3-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)-N-메틸프로판아마이드(50㎎, 57%)를 백색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 941.0 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.01-2.07 (m, 4H), 2.54-2.75 (m, 4H), 2.87-2.99 (m, 4H), 3.47-3.77 (m, 16H), 4.18-4.28 (m, 6H), 5.09-5.14 (m, 1H), 7.07-7.08 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.80-7.84 (m, 2H), 8.04-8.09 (m, 2H), 11.12 (s, 1H).
3-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)-N-메틸프로판아마이드(예시적인 화합물 111)의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 (2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트의 제조
다이메틸설폭사이드(5㎖) 중 2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-아이소인돌린-1,3-다이온(151㎎, 0.55 m㏖, 1.2 eq) 및 tert-부틸 N-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(120㎎, 0.46 m㏖, 1 eq)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(77㎎, 0.60 m㏖, 0.1㎖, 1.3 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, 수상을 에틸 아세테이트(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(석유 에터/에틸 아세테이트=1/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(100㎎, 0.19 m㏖, 40% 수율, 96% 순도)를 황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 541.1 [M+23] +.
단계 2: 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-4-((2-(2-(2-(메틸아미노)에톡시)에톡시)에틸)아미노)아이소인돌린-1,3-다이온의 제조
다이옥산 중 염산 용액(4M, 10㎖, 207.42 eq)을 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(100㎎, 0.19 m㏖, 1 eq)에 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공중 농축시켜 2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-4-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에틸아미노]아이소인돌린-1,3-다이온(110㎎, 염산염)을 무색 오일로서 제공하였다.
단계 3: tert-부틸 4-((7S)-6-클로로-2-((3-((2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로필)아미노)-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(5㎖) 중 2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-4-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에틸아미노]아이소인돌린-1,3-다이온(120㎎, 0.22 m㏖, 1 eq, 트라이플루오로아세테이트) 및 3-[[4-(4-tert-부톡시카보닐피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)퀴나졸린-2-일]아미노]프로판산(127㎎, 0.22 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 1-하이드록시벤조트라이아졸(60㎎, 0.45 m㏖, 2 eq), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카보다이이미드 염산염(86㎎, 0.45 m㏖, 2 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(145㎎, 1.13 m㏖, 0.20㎖, 5 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(30㎖×2) 및 염수(30㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-박층 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[6-클로로-2-[[3-[2-[2-[2-[[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]에톡시]에틸-메틸-아미노]-3-옥소-프로필]아미노]-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(150㎎, 0.15 m㏖, 69% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 964.4 [M+1] +.
단계 4: 3-(((S)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에틸)-N-메틸프로판아마이드의 제조
다이클로로메탄(4㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-2-[[3-[2-[2-[2-[[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]에톡시]에틸-메틸-아미노]-3-옥소-프로필]아미노]-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(150㎎, 0.15 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 트라이플루오로아세트산(1㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]-N-[2-[2-[2-[[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-프로판아마이드(150㎎, 트라이플루오로아세테이트)를 녹색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 864.3 [M+1] +.
단계 5: 3-(((S)-4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에틸)-N-메틸프로판아마이드의 제조
다이클로로메탄(20㎖) 중 3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]-N-[2-[2-[2-[[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-프로판아마이드(75㎎, 0.08 m㏖, 1 eq, 트라이플루오로아세테이트) 및 2,6-루티딘(82㎎, 0.77 m㏖, 0.09㎖, 10 eq)의 혼합물에 다이클로로메탄(5㎖) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드(7㎎, 0.08 m㏖, 0.006㎖, 1 eq)를 -78℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 분위기하에 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 반응 중지시켰다. 이어서, 이것을 다이클로로메탄(20㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 물(20㎖×2) 및 염수(20㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. 3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일]아미노]-N-[2-[2-[2-[[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-프로판아마이드(36.9㎎, 0.04 m㏖, 51% 수율, 99% 순도)를 황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 918.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 6.87 - 6.74 (m, 3H), 6.59 - 6.56 (m, 1H), 6.18 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 3H), 3.85 - 3.68 (m, 17H), 2.95 - 2.84 (m, 4H), 2.70 - 2.59 (m, 6H), 2.02 - 1.99 (m, 1H).
3-(((R)-4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에틸)-N-메틸프로판아마이드(예시적인 화합물 112)의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 4-((7R)-6-클로로-2-((3-((2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로필)아미노)-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(5㎖) 중 2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-4-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에틸아미노]아이소인돌린-1,3-다이온(120㎎, 0.22 m㏖, 1 eq, 트라이플루오로아세테이트) 및 3-[[4-(4-tert-부톡시카보닐피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)퀴나졸린-2-일]아미노]프로판산(127㎎, 0.22 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 1-하이드록시벤조트라이아졸(60㎎, 0.45 m㏖, 2 eq), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카보다이이미드 염산염(86㎎, 0.45 m㏖, 2 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(145㎎, 1.13 m㏖, 0.2㎖, 5 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시켰다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(30㎖×2) 및 염수(30㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-박층 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켰다. tert-부틸 4-[6-클로로-2-[[3-[2-[2-[2-[[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]에톡시]에틸-메틸-아미노]-3-옥소-프로필]아미노]-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(160㎎, 0.16 m㏖, 73% 수율)를 연황색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 964.4 [M+1] +.
단계 2: 3-(((R)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에틸)-N-메틸프로판아마이드의 제조
다이클로로메탄(4㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-2-[[3-[2-[2-[2-[[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]에톡시]에틸-메틸-아미노]-3-옥소-프로필]아미노]-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(160㎎, 0.16 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 트라이플루오로아세트산(1㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]-N-[2-[2-[2-[[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-프로판아마이드(160㎎, 트라이플루오로아세테이트)를 녹색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 864.3 [M+1] +.
단계 3: 3-(((R)-4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에틸)-N-메틸프로판아마이드의 제조
다이클로로메탄(20㎖) 중 3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]-N-[2-[2-[2-[[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-프로판아마이드(80㎎, 0.08 m㏖, 1 eq, 트라이플루오로아세테이트) 및 2,6-루티딘(87㎎, 0.81 m㏖, 0.09㎖, 10 eq)의 혼합물에 다이클로로메탄(5㎖) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드(7㎎, 0.08 m㏖, 0.006㎖, 1 eq)를 -78℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 분위기하에 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 반응 중지시켰다. 이어서, 이것을 다이클로로메탄(20㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 물(20㎖×2) 및 염수(20㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. 3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일]아미노]-N-[2-[2-[2-[[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-프로판아마이드(45.3㎎, 0.04 m㏖, 59% 수율, 99% 순도)를 황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 918.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.02 - 8.00 (m, 1H), 7.95-7.80 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.40 - 7.38 (m, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 2H), 6.88 - 6.74 (m, 3H), 6.55 - 6.50 (m, 1H), 6.18 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.75 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.04 (dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 4.20 - 4.11 (m, 3H), 3.86 - 3.68 (m, 17H), 2.95 - 2.84 (m, 4H), 2.71 - 2.55 (m, 6H), 2.02 - 2.00 (m, 1H).
(E)-5-(2-(2-((5-(4-(6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)-5-옥소펜트-3-엔-1-일)옥시)에톡시)에톡시)-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온(예시적인 화합물 169)의 예시적인 합성
단계 1: 2-(2-(3-(벤질옥시)프로폭시)에톡시)에탄-1-올의 제조
건조 N,N-다이메틸폼아마이드(20㎖) 중 2,2'-옥시다이에탄올(8g, 74.9 m㏖)의 용액에 수소화나트륨(광유 중 60%)(1.5g, 37.4 m㏖)을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-(벤질옥시)프로필 4-메틸벤젠설포네이트(4g, 12.5 m㏖)를 50℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100㎖)와 물(200㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 33-50% 에틸 아세테이트 내지 다이클로로메탄 중 2% 메탄올로 용리)에 의해 정제시켜 2-(2-(3-(벤질옥시)프로폭시)에톡시)에탄올(1.94g, 61%)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 2-(2-(2-(3-(벤질옥시)프로폭시)에톡시)에톡시)테트라하이드로-2H-피란의 제조
다이클로로메탄(20㎖) 중 2-(2-(3-(벤질옥시)프로폭시)에톡시)에탄올(1.94g, 7.63 m㏖), 3,4-다이하이드로-2H-피란(1.28g, 15.25 m㏖), 피리딘-1-윰 4-메틸벤젠설포네이트(960㎎, 3.81 m㏖) 및 N,N-다이메틸피리딘-4-아민(93㎎, 0.76 m㏖)의 혼합물을 5시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물(30㎖)과 에틸 아세테이트(20㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 18-25% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 2-(2-(2-(3-(벤질옥시)프로폭시)에톡시)에톡시)테트라하이드로-2H-피란(2.4g, 88%)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.48-1.64 (m, 4H), 1.68-1.75 (m, 1H), 1.79-1.85 (m, 1H), 1.87-1.93 (m, 2H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.55-3.69 (m, 11H), 3.84-3.90 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.63 (t, J=3.6 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 5H).
단계 3: 3-(2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)프로판-1-올의 제조
메탄올(30㎖) 중 2-(2-(2-(3-(벤질옥시)프로폭시)에톡시)에톡시)테트라하이드로-2H-피란(2.4g, 7.09 m㏖)과 탄소 상 팔라듐(10%, 240㎎)의 혼합물을 수소 분위기(수소 풍선) 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 탄소 상 팔라듐을 여과를 통해서 제거하고, 메탄올(10㎖)로 세척하였다. 합한 여과액을 감압하에 농축시켜 3-(2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)프로판-1-올(1.53g, 92%)을 회색 오일로서 제공하였다.
단계 4: 3-(2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)프로판알의 제조
다이클로로메탄(15㎖) 중 3-(2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)프로판-1-올(1.53g, 6.16 m㏖) 및 데스-마틴 페리오디난 (5.2g, 12.32 m㏖)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 헥산(10㎖)으로 세척하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 감압하에 농축시켜 3-(2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)프로판알(1.3g, 85%)을 무색 오일로서 제공하였다.
단계 5: tert-부틸 (E)-5-(2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)펜트-2-에노에이트의 제조
다이클로로메탄(6㎖) 중 3-(2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)프로판알(600㎎, 2.44 m㏖) 및 tert-부틸 2-(트라이페닐포스포라닐리덴)아세테이트(918㎎, 2.44 m㏖)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 13-20% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 (E)-tert-부틸 5-(2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)펜트-2-에노에이트(420㎎, 50%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 1.50-1.62 (m, 4H), 1.69-1.76 (m, 1H), 1.79-1.87 (m, 1H), 2.44-2.49 (m, 2H), 3.48-3.53 (m, 1H), 3.57-3.70 (m, 9H), 3.84-3.90 (m, 2H), 4.63 (t, J=3.6 Hz, 1H), 5.78-5.82 (m, 1H), 6.81-6.88 (m, 1H).
단계 6: tert-부틸 (E)-5-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)펜트-2-에노에이트의 제조의 제조
메탄올(5㎖) 중 (E)-tert-부틸 5-(2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)펜트-2-에노에이트(420㎎, 1.22 m㏖) 및 피리딘-1-윰 4-메틸벤젠설포네이트(154㎎, 0.61 m㏖)의 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물(20㎖)과 에틸 아세테이트(10㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 (E)-tert-부틸5-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)펜트-2-에노에이트(275㎎, 86%)를 무색 오일로서 제공하였다.
단계 7: tert-부틸 (E)-5-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)펜트-2-에노에이트의 제조
다이클로로메탄(3㎖) 중 (E)-tert-부틸 5-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)펜트-2-에노에이트(275㎎, 1.05 m㏖), 트라이에틸아민(215㎎, 2.1 m㏖) 및 N, N-다이메틸피리딘-4-아민(13㎎, 0.1 m㏖)의 용액에 4-톨루엔설포닐 클로라이드(212㎎, 1.1 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄(20㎖)으로 희석시키고, 물(10ml), 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 18-25% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 (E)-tert-부틸 5-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)펜트-2-에노에이트(240㎎, 55%)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.47 (s, 9H), 2.41-2.47 (m, 5H), 3.52-3.59 (m, 6H), 3.68-3.70 (m, 2H), 4.15-4.18 (m, 2H), 5.77-5.81 (m, 1H), 6.81-6.84 (m, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 2H).
단계 8: tert-부틸 (E)-5-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)펜트-2-에노에이트의 제조
건조 N,N-다이메틸폼아마이드(3㎖) 중 (E)-tert-부틸 5-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)펜트-2-에노에이트(240㎎, 0.58 m㏖), 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-5-하이드록시아이소인돌린-1,3-다이온(159㎎, 0.58 m㏖) 및 탄산칼륨(160㎎, 1.16 m㏖)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)와 물(30㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 1-2% 메탄올로 용리)에 의해 정제시켜 (E)-tert-부틸 5-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)펜트-2-에노에이트(200㎎, 67%)를 무색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 517.40 [M+1] +.
단계 9: (E)-5-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)펜트-2-엔산의 제조
다이클로로메탄(2㎖) 중 (E)-tert-부틸 5-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)펜트-2-에노에이트(100㎎, 0.19 m㏖)의 용액에 2,2,2-트라이플루오로아세트산(0.5㎖)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄 중 10% 메탄올)에 의해 정제시켜 (E)-5-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)펜트-2-엔산(64㎎, 72%)을 무색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 461.10 [M+1] +.
단계 10: (E)-5-(2-(2-((5-(4-(6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)-5-옥소펜트-3-엔-1-일)옥시)에톡시)에톡시)-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온의 제조
건조 N,N-다이메틸폼아마이드(1㎖) 중 (E)-5-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)펜트-2-엔산(42㎎, 0.09 m㏖), 4-(6-클로로-8-플루오로-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올(40㎎, 0.1 m㏖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(47㎎, 0.36m㏖)의 용액에 HATU(2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)(69㎎, 0.18 m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(10㎖)와 물(10㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 HPLC에 의해 정제시켜 (E)-5-(2-(2-((5-(4-(6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)-5-옥소펜트-3-엔-1-일)옥시)에톡시)에톡시)-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온(22㎎, 28%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 851.20 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.37-2.48 (m, 3H), 2.54-2.65 (m, 2H), 2.83-2.93 (m, 1H), 3.54-3.94 (m, 16H), 4.25-4.40 (m, 2H), 5.09-5.13 (m, 1H), 6.53-6.58 (m, 1H), 6.70-6.77 (m, 1H), 7.11-7.46 (m, 7H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 11.10 (s, 1H).
4-(6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-17-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-4,18,18-트라이메틸-3,15-다이옥소-7,10,13-트라이옥사-4,16-다이아자노나데실)아미노)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복스아마이드(예시적인 화합물 183)의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-2-((3-메톡시-3-옥소프로필)아미노)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
테트라하이드로퓨란(10㎖) 중 tert-부틸 4-[7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-[(3-메톡시-3-옥소-프로필)아미노] 퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(1.00g, 1.83 m㏖, 1 eq), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올(593㎎, 2.19 m㏖, 1.2 eq), 인산칼륨(1.5M, 3.7㎖, 3 eq) 및 [2-(2-아미노페닐)페닐]팔라듐(1+); 다이사이클로헥실-[2-(2,4,6-트라이아이소프로필페닐)페닐]포스판;메탄설포네이트(155㎎, 0.18 m㏖, 0.1 eq)의 혼합물을 탈기시키고, 질소 기체로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 질소 기체 분위기하에 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트(50㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=5/1 내지 1/1)에 의해 정제시켜 화합물 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-2-[(3-메톡시-3-옥소-프로필)아미노]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(780㎎, 1.28 m㏖, 70% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.86 (brs, 1H), 3.90 - 3.72 (m, 6H), 3.71 - 3.60 (m, 7H), 2.69 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H).
단계 2: 메틸 3-((6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)프로파노에이트의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-2-[(3-메톡시-3-옥소-프로필)아미노]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(780㎎, 1.28 m㏖, 1 eq)의 용액에 다이옥산 중 염산(4M, 5㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 give 화합물 메틸 3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노에이트(700㎎, 염산염)를 황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 510.2 [M+1] +.
단계 3: 메틸 3-((4-(4-카바모일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)프로파노에이트의 제조
다이클로로메탄(10㎖) 중 메틸 3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4- 피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노에이트(650㎎, 1.19 m㏖, 1 eq, 염산염) 및 트라이에틸아민(361㎎, 3.57 m㏖, 0.5㎖, 3 eq)의 용액에 다이클로로메탄(1.5㎖) 중 아이소사이아나토(트라이메틸)실란(178㎎, 1.55 m㏖, 1.3 eq)의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 화합물 메틸 3-[[4-(4-카바모일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸) 퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노에이트(700㎎)를 황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 553.2 [M+1] +.
단계 4: 3-((4-(4-카바모일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)프로판산의 제조
테트라하이드로퓨란(10㎖) 및 물(1㎖) 중 메틸 3-[[4-(4-카바모일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노에이트(700㎎, 1.27 m㏖, 1 eq)의 용액에 수산화리튬 일수화물(133㎎, 3.16 m㏖, 2.5 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 잔사를 염산(1M)으로 pH=3으로 산성화시켰으며, 염산을 첨가하는 동안 일부 석출물이 형성되었다. 얻어진 혼합물을 여과시키고, 여과 케이크를 건조 상태로 증발시켜 give 화합물 3-[[4-(4-카바모일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-2-일]아미노]프로판산(640㎎, 1.19 m㏖, 94% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 539.1 [M+1] +.
단계 5: 4-(6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-17-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-4,18,18-트라이메틸-3,15-다이옥소-7,10,13-트라이옥사-4,16-다이아자노나데실)아미노)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복스아마이드의 제조
건조 N,N-다이메틸폼아마이드(1㎖) 중 (2S,4R)-1-((S)-15-(tert-부틸)-13-옥소-5,8,11-트라이옥사-2,14-다이아자헥사데칸-16-오일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(70㎎, 0.93 m㏖), 3-((4-(4-카바모일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)프로판산(40㎎, 0.074 m㏖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(48㎎, 0.37 m㏖)의 용액에 HATU(2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)(72㎎, 0.18 m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(10㎖)와 물(10㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취-TLC(다이클로로메탄 중 10% 메탄올)에 의해 정제시켜 4-(6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-17-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-4,18,18-트라이메틸-3,15-다이옥소-7,10,13-트라이옥사-4,16-다이아자노나데실)아미노)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복스아마이드(40㎎, 2개 단계 36%)를 연황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 1190.40 [M+23] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.92 (s, 9H), 1.17-1.26 (m, 3H), 1.31-1.39 (m, 3H), 1.74-1.81 (m, 1H), 1.99-2.07 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.57-2.70 (m, 2H), 2.74-2.92 (m, 2H), 3.01 (s, 1H), 3.39-3.62 (m, 20H), 3.86-3.98 (m, 2H), 4.22-4.34 (m, 1H), 4.42-4.58 (m, 2H), 4.84-4.94 (m, 2H), 5.12 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 7.04-7.43 (m, 11H), 7.73-7.86 (m, 2H), 8.42 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.97 (s, 1H).
(2S,4R)-1-((2S)-21-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(tert-부틸)-18-메틸-4,19-다이옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-다이아자헨아이코사노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 194)의 예시적인 합성
단계 1: 3-((4-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)프로판산의 제조
테트라하이드로퓨란(25㎖), 메탄올(25㎖) 및 물(50㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-2-[(3-메톡시-3-옥소-프로필)아미노]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(7.02g, 11.51 m㏖, 1 eq)의 용액에 수산화리튬 일수화물(4.83g, 115.07 m㏖, 10 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(10㎖)에 붓고, pH를 1M 염산으로 3으로 조절하였다. 수상을 에틸 아세테이트(150㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 화합물 3-[[4-(4-tert-부톡시카보닐피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-2-일]아미노]프로판산(6.96g)을 황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 596.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.19 (br s, 1H), 10.06 (s, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.62 - 7.35 (m, 2H), 7.28 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=3.7 Hz, 2H), 7.07 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.47 (m, 10H), 2.56 (br s, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-20-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-4,21,21-트라이메틸-3,18-다이옥소-7,10,13,16-테트라옥사-4,19-다이아자도코실)아미노)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(3㎖) 중 (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[[2-[2-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(130㎎, 0.18 m㏖, 1 eq, 염산염), 3-[[4-(4-tert-부톡시카보닐피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-2-일]아미노]프로판산(106㎎, 0.18 m㏖, 1 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(69㎎, 0.54 m㏖, 0.09㎖, 3 eq)의 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸(29㎎, 0.21 m㏖, 1.2 eq) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(41㎎, 0.21 m㏖, 1.2 eq)을 0℃에서 순차로 첨가하고, 이어서, 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 30㎖로 반응 중지시키고, 이어서 에틸 아세테이트(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄/메탄올=10/1)에 의해 정제시켰다. tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-2-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸-메틸-아미노]-3-옥소-프로필]아미노]-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(123㎎, 0.09 m㏖, 50% 수율, 92% 순도)를 회백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 635.6 [M/2+1] +.
단계 3: (2S,4R)-1-((2S)-2-(tert-부틸)-21-((6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-18-메틸-4,19-다이옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-다이아자헨아이코사노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-2-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸-메틸-아미노]-3-옥소-프로필]아미노]-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(170㎎, 0.13 m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이플루오로아세트산(770㎎, 6.75 m㏖, 0.5㎖, 50.45 eq)을 첨가하고, 이어서 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(170㎎, 0.13 m㏖, 98% 수율, 트라이플루오로아세트산)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 4: (2S,4R)-1-((2S)-21-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(tert-부틸)-18-메틸-4,19-다이옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-다이아자헨아이코사노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(15㎖) 중 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(170㎎, 0.13 m㏖, 1 eq, 트라이플루오로아세트산) 및 2,6-다이메틸피리딘(142㎎, 1.32 m㏖, 0.15㎖, 10 eq)의 용액에 -65℃에서 다이클로로메탄(10㎖) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드(12㎎, 0.13 m㏖, 0.01㎖, 1 eq)의 용액을 첨가하고, 이어서 이 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 10㎖로 반응 중지시키고, 이어서 다이클로로메탄(10㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켜 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(38㎎, 0.03 m㏖, 22% 수율, 98% 순도, 폼에이트)를 회백색 고체로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 612.3 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.02 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.45 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.49 - 7.33 (m, 6H), 7.28 - 7.10 (m, 4H), 7.03 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=10.5, 16.7 Hz, 1H), 6.26 - 6.11 (m, 1H), 5.81 - 5.67 (m, 1H), 5.14 (br s, 1H), 4.89 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.43 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.27 (br s, 1H), 3.99 - 3.88 (m, 2H), 3.86 - 3.65 (m, 7H), 3.62 - 3.60 (m, 1H), 3.61 - 3.40 (m, 21H), 3.03 - 2.77 (m, 1H), 3.03 - 2.77 (m, 1H), 3.03 - 2.77 (m, 1H), 2.61 (br s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.48 - 1.31 (m, 3H), 0.96 - 0.88 (m, 1H), 0.92 (s, 8H).
(2S,4R)-1-((S)-18-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-((R)-2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(tert-부틸)-15-메틸-4,16-다이옥소-6,9,12-트라이옥사-3,15-다이아자옥타데카노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 210)의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-7-((R)-2-플루오로-6-하이드록시페닐)-2-(((S)-17-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-4,18,18-트라이메틸-3,15-다이옥소-7,10,13-트라이옥사-4,16-다이아자노나데실)아미노)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(8㎖) 중 (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[[2-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(146㎎, 0.21 m㏖, 1.2 eq, 염산염) 및 3-[[4-(4-tert-부톡시카보닐피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)퀴나졸린-2-일]아미노]프로판산(100㎎, 0.18 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 1-하이드록시벤조트라이아졸(36㎎, 0.27 m㏖, 1.5 eq), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(51㎎, 0.27 m㏖, 1.5 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(69㎎, 0.53 m㏖, 0.1㎖, 3 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)로 반응 중지시키고, 이어서, 다이클로로메탄(50㎖)으로 희석시키고 다이클로로메탄(50㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸-4-[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-2-[[3-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]에틸-메틸-아미노]-3-옥소-프로필]아미노]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(150㎎, 0.13 m㏖, 71% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 1193.2 [M+1] +.
단계 2: (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-부틸)-18-((6-클로로-8-플루오로-7-((R)-2-플루오로-6-하이드록시페닐)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-15-메틸-4,16-다이옥소-6,9,12-트라이옥사-3,15-다이아자옥타데카노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(8㎖) 중 tert-부틸-4-[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-2-[[3-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]에틸-메틸-아미노]-3-옥소-프로필]아미노]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(150㎎, 0.13 m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이플루오로아세트산(3.08g, 26.97 m㏖, 2.00㎖, 215 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(150㎎, 0.12 m㏖, 99% 수율, 트라이플루오로아세테이트)를 황색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 1093.1 [M+1] +.
단계 3: (2S,4R)-1-((S)-18-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-((R)-2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(tert-부틸)-15-메틸-4,16-다이옥소-6,9,12-트라이옥사-3,15-다이아자옥타데카노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(10㎖) 중 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(76㎎, 0.06 m㏖, 1 eq, 트라이플루오로아세테이트) 및 2,6-루티딘(67㎎, 0.63 m㏖, 10 eq)의 용액에 프로프-2-엔오일 클로라이드(5㎎, 0.06 m㏖, 0.9 eq)를 -70℃에서 10분 동안 적가하였다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)에 의해 반응 중지시키고, 이어서, 다이클로로메탄(50㎖)으로 희석시키고, 다이클로로메탄(50㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켜 give (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(30㎎, 0.03 m㏖, 42% 수율, 100% 순도)를 백색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 1147.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.22 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.45 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 - 6.99 (m, 7H), 6.92 - 6.68 (m, 3H), 6.17 (dd, J=2.4, 16.7 Hz, 1H), 5.79 - 5.63 (m, 1H), 5.14 (br s, 1H), 4.89 (br t, J=6.4 Hz, 1H), 4.54 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.44 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.28 (br s, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 2H), 3.80 - 3.49 (m, 24H), 3.06 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.04 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.48 - 1.32 (m, 3H), 0.93 (br d, J=2.4 Hz, 9H).
(2S,4R)-1-((S)-21-(((S)-4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(tert-부틸)-18-메틸-4,19-다이옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-다이아자헨아이코사노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 211)의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 4-((S)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-2-(((S)-20-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-4,21,21-트라이메틸-3,18-다이옥소-7,10,13,16-테트라옥사-4,19-다이아자도코실)아미노)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(8㎖) 중 (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[[2-[2-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(150㎎, 0.20 m㏖, 1 eq, 염산염) 및 3-[[4-(4-tert-부톡시카보닐피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)퀴나졸린-2-일]아미노]프로판산(129㎎, 0.20 m㏖, 1 eq)의 혼합물을 1-하이드록시벤조트라이아졸(41㎎, 0.30 m㏖, 1.5 eq), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카보다이이미드 염산염(59㎎, 0.30 m㏖, 1.5 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(79㎎, 0.61 m㏖, 0.10㎖, 3 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(25㎖)로 희석시켰다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(30㎖×2) 및 염수(30㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-2-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸-메틸-아미노]-3-옥소-프로필]아미노]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(150㎎, 0.12 m㏖, 58% 수율)를 연황색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1237.6 [M+1] +.
단계 2: (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-부틸)-21-(((S)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-18-메틸-4,19-다이옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-다이아자헨아이코사노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(4㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-2-[[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸-메틸-아미노]-3-옥소-프로필]아미노]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(150㎎, 0.12 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 트라이플루오로아세트산(1㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(150㎎, 트라이플루오로아세테이트)를 연황색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 1237.6 [M+1] +.
단계 3: (2S,4R)-1-((S)-21-(((S)-4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(tert-부틸)-18-메틸-4,19-다이옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-다이아자헨아이코사노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(20㎖) 중 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(75㎎, 0.06 m㏖, 1 eq, 트라이플루오로아세테이트) 및 2,6-루티딘(64㎎, 0.60 m㏖, 0.07㎖, 10 eq)의 혼합물에 다이클로로메탄(5㎖) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드(5㎎, 0.06 m㏖, 1 eq)를 -75℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 이어서, 이것을 -75℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 반응 중지시켰다. 이어서, 이것을 다이클로로메탄(20㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(29.8㎎, 0.02 m㏖, 39% 수율, 98% 순도, 폼에이트)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1213.3 [M+23] +; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.84 - 6.68 (m, 3H), 6.29 - 6.24 (m, 1H), 5.81 - 5.78 (m, 1H), 5.01 - 4.98 (m, 1H), 4.69 - 4.66 (m, 1H), 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 3.90 - 3.82 (m, 7H), 3.75-3.72 (m, 4H), 3.66 - 3.51 (m, 17H), 3.15 (s, 1H), 2.96 - 2.94 (m, 2H), 2.86 - 2.83 (m, 1H), 2.78 - 2.74 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.56 - 1.48 (m, 3H), 1.03 - 1.02 (m, 9H).
(2S,4R)-1-((2S)-2-(tert-부틸)-14-((1-((2R)-2-((6-클로로-4-(4-(2,2-다이하이드록시아세틸)피페라진-1-일)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)옥시)-4-옥소-6,9,12-트라이옥사-3-아자테트라데카노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 246)의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 4-((11-옥소-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
다이클로로메탄(15㎖) 중 tert-부틸 4-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트(1.38g, 4.14 m㏖, 1.00 eq) 및 다이로듐(II) 테트라아세테이트(183㎎, 0.41 m㏖, 0.10 eq)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서, 에틸 2-다이아조아세테이트(2.83g, 24.84 m㏖, 6.00 eq)를 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 20℃에서 8시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, 이어서 에틸 아세테이트(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=5/1 내지 1/1)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물. 화합물 tert-부틸 4-((11-옥소-3,6,9,12 -테트라옥사테트라데실)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(1.36g, 3.24 m㏖, 78% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 320.0 [M-99] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.21 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 14H), 3.49 - 3.46 (m, 1H), 3.08 - 3.05 (m, 2H), 1.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 1.53 - 1.49 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2: 2-(2-(2-(2-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)아세트산의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖)과 물(2㎖)의 혼합물 중 tert-부틸 4-((11-옥소-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(600㎎, 1.43 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 수산화리튬 수화물(150㎎, 3.58 m㏖, 2.50 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 염산(1M)으로 pH=3으로 산성화시키고, 이어서 에틸 아세테이트(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 화합물 2-(2-(2-(2-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)아세트산(550㎎)을 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.15 (s, 2H), 3.82 - 3.63 (m, 14H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.11 - 2.95 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 4-(((S)-13-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-14,14-다이메틸-11-옥소-3,6,9-트라이옥사-12-아자펜타데실)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
다이클로로메탄(10㎖) 중 2-(2-(2-(2-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)옥시)에톡시) 에톡시)에톡시)아세트산(250㎎, 0.64 m㏖, 1.00 eq) 및 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3 -다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(369㎎, 0.77 m㏖, 1.20 eq, 염산염)의 용액에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(184㎎, 0.96 m㏖, 1.50 eq) 및 하이드록시벤조트라이아졸(129㎎, 0.96 m㏖, 1.50 eq) 및 다이아이소프로필에틸아민(248㎎, 1.92 m㏖, 3.00 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고, 염산(1M)으로 pH=3으로 산성화시키고, 이어서 다이클로로메탄(20㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액(20㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올=1/0 내지 10/1)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물. 화합물 tert-부틸 4-(((S)-13-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-14,14-다이메틸-11-옥소-3,6,9-트라이옥사-12-아자펜타데실)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(427㎎, 0.52 m㏖, 82% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 818.4 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 6H), 5.30 (s, 1H), 5.16 - 5.02 (m, 1H), 4.75 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.46 (m, 2H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.87 - 3.55 (m, 15H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 2H), 2.61 - 2.49 (m, 4H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 5H), 1.51 - 1.42 (m, 12H), 1.07 (s, 9H).
단계 4: (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-부틸)-4-옥소-14-(피페리딘-4-일옥시)-6,9,12-트라이옥사-3-아자테트라데카노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(2㎖) 중 tert-부틸 4-(((S)-13-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-14,14-다이메틸-11-옥소-3,6,9-트라이옥사-12-아자펜타데실)옥시)피페리딘-1-카복실레이트(427㎎, 0.52 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 염화수소/다이옥산(4.0M, 3.0㎖, 22.99 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 화합물 (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-부틸)-4-옥소-14-(피페리딘-4-일옥시)-6,9,12-트라이옥사-3-아자테트라데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(400㎎, 염산염)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 718.4 [M+1] +.
단계 5: tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-2-(((R)-1-(4-(((S)-13-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-14,14-다이메틸-11-옥소-3,6,9-트라이옥사-12-아자펜타데실)옥시)피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥시)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
메탄올(2㎖) 중 (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[[2-[2-[2-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(78㎎, 0.1 m㏖, 1.2 eq, 염산염)의 혼합물에 황산나트륨(28㎎, 0.34 m㏖, 4 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(2㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-2-[(1R)-1-메틸-2-옥소-에톡시]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(50㎎, 0.09 m㏖, 1 eq)의 용액을 첨가하고 나서, 아세트산(10㎎, 0.17 m㏖, 2 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 나트륨 사이아노보로하이드라이드(16㎎, 0.26 m㏖, 3 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 메탄올(2㎖)을 첨가하여 반응 혼합물 투명한 용액으로서 제공하였다. 이 용액을 분취-TLC(다이클로로메탄 중 10% 메탄올)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]-1-피페리딜]-1-메틸-에톡시]-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(45㎎, 0.03 m㏖, 38% 수율, 94% 순도)를 무색 검으로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 1281.6 [M+1] +.
단계 6: (2S,4R)-1-((2S)-2-(tert-부틸)-14-((1-((2R)-2-((6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)옥시)-4-옥소-6,9,12-트라이옥사-3-아자테트라데카노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(2㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]-1-피페리딜]-1-메틸-에톡시]-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(45㎎, 0.03 m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이플루오로아세트산(308㎎, 2.70 m㏖, 0.2㎖, 77.01 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공 중 농축시켜 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]옥시프로필]-4-피페리딜]옥시]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(45㎎, 0.03 m㏖, 98% 수율, 트라이플루오로아세테이트)를 무색 검으로서 제공하였다.
단계 7: (2S,4R)-1-((2S)-2-(tert-부틸)-14-((1-((2R)-2-((6-클로로-4-(4-(2,2-다이하이드록시아세틸)피페라진-1-일)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)옥시)-4-옥소-6,9,12-트라이옥사-3-아자테트라데카노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(3㎖) 중 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]옥시프로필]-4-피페리딜]옥시]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(85㎎, 0.07 m㏖, 1 eq, 염산염) 및 2,2-다이하이드록시아세트산(65㎎, 0.7 m㏖, 10 eq)의 혼합물에 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(80㎎, 0.21 m㏖, 3 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(90㎎, 0.7 m㏖, 0.1㎖, 10 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 분취-HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-클로로-4-[4-(2,2-다이하이드록시아세틸)피페라진-1-일]-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-2-일]옥시프로필]-4-피페리딜]옥시]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(17.5㎎, 0.01 m㏖, 19% 수율, 97.8% 순도, 폼에이트)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1256.4 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.04 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.43 - 8.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 - 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.26 (m, 7H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.43 - 6.30 (m, 1H), 5.52 - 5.03 (m, 2H), 4.95 - 4.80 (m, 1H), 4.71 - 4.34 (m, 2H), 4.27 (s, 1H), 4.00 - 3.78 (m, 8H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 12H), 3.23 -3.18 (m, 3H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 2.44 (s, 4H), 2.18 - 1.98 (m, 5H), 1.81 - 1.66 (m, 3H), 1.40 - 1.18 (m, 8H), 0.92 (s, 9H).
(2S,4R)-1-((S)-2-((E)-19-(3-(4-((4-클로로-2-하이드록시-5-(1-메틸사이클로프로필)페닐)글리실)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-19-옥소-3,6,9,12,15-펜타옥사노나데크-17-엔아미도)-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 251)의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 17-하이드록시-3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데카노에이트의 제조
무수 N,N-다이메틸폼아마이드 중 3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸e-1,14-다이올(3 eq)의 차갑고 교반된 용액에 수소화나트륨(60%, 1.2 eq)을 0℃에서 질소 분위기하에 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 0℃로 재냉각시키고, tert-부틸 2-브로모아세테이트(1eq)를 나누어서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온까지 가온시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 빙수 냉각 하에 주의해서 물로 반응 중지시키고, 메틸렌 다이클로라이드로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(메틸렌 다이클로라이드 중 1-6% 메탄올로 용리)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물인 tert-부틸 17-하이드록시-3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데칸-1-오에이트를 담황색 오일로서 29% 수율로 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 3.60-3.73 (m, 20H), 4.02 (s, 2H).
단계 2: tert-부틸 17-옥소-3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데카노에이트의 제조
CH3CN(30㎖) 중 tert-부틸 17-하이드록시-3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데카노에이트(1g, 3.52 m㏖)의 용액에 IBX(1.4g, 4.87 m㏖)를 첨가하였다. 이 용액을 교반하고, 5시간 동안 N2 하에 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 이어서, Celite를 통해서 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EA=5/1 내지 EA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(875㎎, 2.5 m㏖, 71% 수율)을 제공하였다.
단계 2: 1-(tert-부틸) 19-메틸 (E)-3,6,9,12,15-펜타옥사노나데크-17-엔다이오에이트의 제조
THF(10㎖) 중 tert-부틸 17-옥소-3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데카노에이트(875㎎, 2.5 m㏖) 및 메틸 2-(다이메톡시포스포릴)아세테이트(844㎎, 4.64 m㏖)의 용액에 DBU(1.1g, 6.96 m㏖)를 첨가하였다. 이 용액을 N2 하에 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)로 반응 중지시켰다. 유기상을 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(30/1 내지 1/1의 PE/EA)에 의해 정제시켜 표제의 화합물(224㎎, 0.55 m㏖, 22% 수율)을 제공하였다.
단계 3: (E)-3-옥소-2,7,10,13,16,19-헥사옥사헨아이코스-4-엔-21-오익산의 제조
DCM(5㎖) 중 1-(tert-부틸) 19-메틸 (E)-3,6,9,12,15-펜타옥사노나데크-17-엔다이오에이트(224㎎, 0.55 m㏖)의 용액에 TFA(1㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 감압하에 농축시켜 생성물 (E)-3-옥소-2,7,10,13,16,19-헥사옥사헨아이코스-4-엔-21-오익산(240㎎)을 제공하였다.
단계 4: 메틸 (S,E)-3-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-2,2-다이메틸-5-옥소-7,10,13,16,19-펜타옥사-4-아자트라이코스-21-엔-23-오에이트의 제조
DCM(10㎖) 중 (E)-3-옥소-2,7,10,13,16,19-헥사옥사헨아이코스-4-엔-21-오익산(240㎎)의 용액에 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아마이드 염산염(257㎎, 0.55 m㏖), TEA(154㎎, 1.52 m㏖) 및 HATU(289㎎, 0.76 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 H2O(10㎖)로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=50/1 내지 20/1)에 의해 정제시켜 메틸 (S,E)-3-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-2,2-다이메틸-5-옥소-7,10,13,16,19-펜타옥사-4-아자트라이코스-21-엔-23-오에이트(206㎎, 0.27 m㏖)를 제공하였다.
단계 5: 메틸 (S,E)-3-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-2,2-다이메틸-5-옥소-7,10,13,16,19-펜타옥사-4-아자트라이코스-21-엔-23-오익산의 제조
THF/물(5㎖/5㎖) 중 메틸 (S,E)-3-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-2,2-다이메틸-5-옥소-7,10,13,16,19-펜타옥사-4-아자트라이코스-21-엔-23-오에이트(206㎎, 0.27 m㏖)의 용액에 NaOH(33㎎, 0.81 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물의 pH를 aq.HCl(1M)로 9로 조절하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 메틸 (S,E)-3-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-2,2-다이메틸-5-옥소-7,10,13,16,19-펜타옥사-4-아자트라이코스-21-엔-23-오익산(220㎎)을 제공하였다.
단계 6: (2S,4R)-1-((S)-2-((E)-19-(3-(4-((4-클로로-2-하이드록시-5-(1-메틸사이클로프로필)페닐)글리실)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-19-옥소-3,6,9,12,15-펜타옥사노나데크-17-엔아미도)-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
DMF(5㎖) 중 메틸 (S,E)-3-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-2,2-다이메틸-5-옥소-7,10,13,16,19-펜타옥사-4-아자트라이코스-21-엔-23-오익산(220㎎)의 용액에 1-(4-(아제티딘-3-일)피페라진-1-일)-2-((4-클로로-2-하이드록시-5-(1-메틸사이클로프로필)페닐)아미노)에탄-1-온 염산염(116㎎, 0.28 m㏖), TEA(84㎎, 0.84 m㏖) 및 HATU(160㎎, 0.42 m㏖)를 순차로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이것을 H2O(10㎖)반응 중지시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켜 (2S,4R)-1-((S)-2-((E)-19-(3-(4-((4-클로로-2-하이드록시-5-(1-메틸사이클로프로필)페닐)글리실)피페라진-1-일)아제티딘-1-일)-19-옥소-3,6,9,12,15-펜타옥사노나데크-17-엔아미도)-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아마이드(15.5㎎, 0.014 m㏖)를 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.25-8.26 (m, 1H), 7.41-7.47 (m, 4H), 6.78-6.84 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.23-6.29 (m, 1H), 5.36-5.41 (m, 1H), 4.69-4.71 (m, 1H), 4.50-4.59 (m, 3H), 4.29-4.38 (m, 2H), 4.18-4.20 (m, 2H), 4.05-4.14 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 3.78-3.91 (m, 3H), 3.60-3.70 (m, 20H), 3.24 (br, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.37-2.45 (m, 4H), 2.20-2.25 (m, 1H), 2.05-2.12 (m, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.71-1.72 (m, 3H), 1.04 (s, 9H).
(2S,4R)-1-((2S)-2-(2-((5-(4-(6-클로로-2-((3-(다이메틸아미노)-3-옥소프로필)아미노)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)-5-옥소펜틸)옥시)아세트아미도)-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 254)의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 17-하이드록시-3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데카노에이트의 제조
수산화나트륨(10.67g, 266.67 m㏖, 11.08 eq)을 물(16㎖)에 용해시키고, 이어서 다이클로로메탄(20㎖) 중 3-벤질옥시프로판-1-올(4g, 24.07 m㏖, 3.81㎖, 1 eq), 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드(7.02g, 25.27 m㏖, 7.06㎖, 1.05 eq)의 용액에 첨가하였다. 이어서, tert-부틸 2-브로모아세테이트(18.78g, 96.26 m㏖, 14.22㎖, 4 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(80㎖)을 첨가하고, 유기상을 분리시켰다. 수성 상을 다이클로로메탄(200㎖×2)으로 더욱 추출하였다. 합한 유기상을 염수(80㎖×2)으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=1/0 내지 5/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 2-(3-벤질옥시프로폭시)아세테이트(1.0g, 3.21 m㏖, 13% 수율, 90% 순도)를 부색 오일로서 그리고 tert-부틸 2-(3-벤질옥시프로폭시)아세테이트(6g, 14.98 m㏖, 62% 수율, 70% 순도)를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2: tert-부틸 2-(3-하이드록시프로폭시)아세테이트의 제조
에탄올(10㎖) 중 tert-부틸 2-(3-벤질옥시프로폭시)아세테이트(6g, 14.98 m㏖, 1 eq)의 용액에 활성탄 상의 팔라듐 촉매(0.5 g 10% 순도)를 첨가하고, 이 혼합물을 수소로 탈기시켰다. 이 혼합물을 15 PSI하에 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 50 PSI하에 40℃ 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=5/1 내지 1/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 2-(3-하이드록시프로폭시)아세테이트(1.1g, 5.78 m㏖, 39% 수율)를 무색 액체로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.36 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.53 - 3.38 (m, 4H), 1.73 - 1.54 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 2-(3-옥소프로폭시)아세테이트의 제조
다이클로로메탄(8㎖) 중 옥살릴 클로라이드(1.20g, 9.45 m㏖, 0.83㎖, 3 eq)의 혼합물에 다이클로로메탄(4㎖) 중 다이메틸 설폭사이드(984㎎, 12.60 m㏖, 0.98㎖, 4 eq)를 -70℃에서 적가하고, -70℃에서 0,5시간 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(4㎖) 중 tert-부틸 2-(3-하이드록시프로폭시)아세테이트(600㎎, 3.15 m㏖, 1 eq)를 적가하고, -70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 트라이에틸아민(2.55g, 25.20 m㏖, 3.51㎖, 8 eq)을 적가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 그리고 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 염화암모늄(20㎖)에 의해 반응 중지시키고, 이어서, 다이클로로메탄(50㎖)으로 희석시키고, 다이클로로메탄(50㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 tert-부틸 2-(3-옥소프로폭시)아세테이트(500㎎, 2.66 m㏖, 84.33% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.67 (t, J=2.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H),4.05 - 3.91 (m, 2H), 3.78 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.62 (dt, J=2.0, 6.0 Hz, 2H), 1.45 - 1.42 (s, 9H).
단계 4: 메틸 (E)-5-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)펜트-2-에노에이트의 제조
다이클로로메탄(20㎖) 중 tert-부틸 2-(3-옥소프로폭시)아세테이트(500㎎, 2.66 m㏖, 1 eq)의 용액에 메틸 2-(트라이페닐-포스파닐리덴)아세테이트(889㎎, 2.66 m㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 잔사로서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=10/1 내지 3/1)에 의해 정제시켜 메틸 (E)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소-에톡시)펜트-2-에노에이트(350㎎, 1.43 m㏖, 54% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.91 (td, J=6.8, 15.6 Hz, 1H), 5.97 (td, J=1.6, 15.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.89 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.60 - 3.50 (m, 2H), 2.45 (dq, J=1.6, 6.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 5: (E)-2-((5-메톡시-5-옥소펜트-3-엔-1-일)옥시)아세트산의 제조
다이클로로메탄(8㎖) 중 메틸 (E)-5-(2-tert-부톡시-2-옥소-에톡시)펜트-2-에노에이트(300㎎, 1.23 m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이플루오로아세트산(3.08g, 27.01 m㏖, 2㎖, 22 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 2-[(E)-5-메톡시-5-옥소-펜트-3-엔옥시]아세트산(370㎎, 1.22 m㏖, 99% 수율, 트라이플루오로아세테이트)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 6: 2-((5-메톡시-5-옥소펜틸)옥시)아세트산의 제조
메탄올(5㎖) 중 2-[(E)-5-메톡시-5-옥소-펜트-3-엔옥시]아세트산(100㎎, 0.53 m㏖, 1 eq)의 용액에 활성탄 상의 팔라듐 촉매(0.05 g 10% 순도)를 첨가하고, 이 혼합물을 수소로 탈기시켰다. 전체 혼합물을 15 psi 하에 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시켜 여과액을 제공하였다. 여과액을 농축시켜 2-(5-메톡시-5-옥소-펜톡시)아세트산(140㎎)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 7: 메틸 5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)펜타노에이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(8㎖) 중 2-(5-메톡시-5-옥소-펜톡시)아세트산(140㎎, 0.74 m㏖, 1 eq) 및 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(327㎎, 0.74 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(285㎎, 2.21 m㏖, 0.38㎖, 3 eq), 1-하이드록시벤조트라이아졸(119㎎, 0.88 m㏖, 1.2 eq) 및 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민;염산염(169㎎, 0.88 m㏖, 1.2 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)에 의해 반응 중지시키고, 수상을 에틸 아세테이트(50㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켜 메틸 5-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]펜타노에이트(120㎎, 0.19 m㏖, 26% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 617.5 [M+1] +.
단계 8: 5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)펜탄산의 제조
테트라하이드로퓨란(3㎖), 메탄올(3㎖) 및 물(3㎖) 중 메틸 5-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]펜타노에이트(120㎎, 0.19 m㏖, 1 eq)의 용액에 수산화리튬 일수화물(251㎎, 5.98 m㏖, 30.74 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물의 pH를 염산(1M)으로 5로 조절하고, 수상을 에틸 아세테이트(150㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 give 5-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]펜탄산(100㎎, 0.16 m㏖, 85% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 9: tert-부틸 (3-(다이메틸아미노)-3-옥소프로필)카바메이트의 제조
에틸 알코올(10㎖) 중 2-사이아노-N,N-다이메틸-아세트아마이드(500㎎, 4.46 m㏖, 1 eq)의 용액에 라니-Ni(Raney-Ni)(100㎎, 1.17 m㏖) 이어서, 수산화암모늄(1.82g, 17.14 m㏖, 2㎖, 33% 순도, 3.84 eq), 다이-tert-부틸 다이카보네이트(1.46g, 6.69 m㏖, 1.54㎖, 1.5 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 수소(15 psi) 하에 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 응축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 20-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 생성물 tert-부틸 N-[3-(다이메틸아미노)-3-옥소-프로필]카바메이트(850㎎, 3.93 m㏖, 88% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.43 - 5.27 (m, 1H), 3.41 (q, J=5.6 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.50 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 10: 3-아미노-N,N-다이메틸프로판아마이드 염산염의 제조
다이클로로메탄(8㎖) 중 tert-부틸 N-[3-(다이메틸아미노)-3-옥소-프로필]카바메이트(850㎎, 3.93 m㏖, 1 eq)의 용액에 염산/메탄올(4M, 8㎖, 8.14 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 응축시켜 3-아미노-N,N-다이메틸-프로판아마이드(580㎎, 3.80 m㏖, 96.7% 수율, 염산)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.02 (br s, 3H), 2.98 - 2.90 (m, 5H), 2.83 (s, 3H), 2.68 (t, J=6.7 Hz, 2H).
단계 11: tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-2-((3-(다이메틸아미노)-3-옥소프로필)아미노)-8-플루오로퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
아이소프로판올(10㎖) 중 3-아미노-N,N-다이메틸-프로판아마이드(650㎎, 4.26 m㏖, 2.38 eq, 염산염)의 용액에 다이아이소프로필에틸아민(810㎎, 6.27 m㏖, 1.1㎖, 3.5 eq)을 첨가하고, 이어서, tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-다이클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(860㎎, 1.79 m㏖, 1 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 응축시켜 잔사를 제공하였으며, 이 잔사를 에틸 아세테이트(100㎖)에 용해시키고, 물(100㎖)로 세척하고, 유기상을 무수로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 응축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 이 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터/다이클로로메탄=5/1/1, 3/1/1, 2/1/1, 1/1/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[7-브로모-6-클로로-2-[[3-(다이메틸아미노)-3-옥소-프로필]아미노]-8-플루오로-퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(750㎎, 1.34 m㏖, 74% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.92 (br t, J=6.2 Hz, 1H), 3.84 (q, J=6.2 Hz, 2H), 3.61 (br s, 8H), 3.03 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.67 (br s, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계 12: tert-부틸 4-(6-클로로-2-((3-(다이메틸아미노)-3-옥소프로필)아미노)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
다이옥산(8㎖) 및 물(2㎖) 중 tert-부틸 4-[7-브로모-6-클로로-2-[[3-(다이메틸아미노)-3-옥소-프로필]아미노]-8-플루오로-퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(332㎎, 0.59 m㏖, 1 eq) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올(160㎎, 0.59 m㏖, 1 eq)의 용액에 탄산나트륨(188㎎, 1.78 m㏖, 3 eq), 테트라키스[트라이페닐포스핀]팔라듐(0)(68㎎, 0.06 m㏖, 0.1 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 질소 하에 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 테트라키스[트라이페닐포스핀]팔라듐(0)(34.22㎎, 0.029 m㏖, 0.05 eq)을 주입하고, 90℃에서 질소 하에 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50㎖, 2회)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 응축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 이 조질의 생성물을 분취-TLC(다이클로로메탄/에틸 아세테이트=1/1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[6-클로로-2-[[3-(다이메틸아미노)-3-옥소-프로필]아미노]-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(100㎎, 0.16 m㏖, 26.6% 수율, 98.2% 순도)를 갈색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 623.1 [M+1] +.
단계 13: 3-((6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N,N-다이메틸프로판아마이드의 제조
다이클로로메탄(8㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-2-[[3-(다이메틸아미노)-3-옥소-프로필]아미노]-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(100㎎, 0.16 m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이플루오로아세트산(3.08g, 27.01 m㏖, 2㎖, 168.32 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 이 조질의 생성물을 포화 중탄산나트륨 수용액(20㎖)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트(20㎖, 3회)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 응축시켜 3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]-N,N-다이메틸-프로판아마이드(95㎎)를 갈색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 523.1 [M+1] +.
단계 14: (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-((5-(4-(6-클로로-2-((3-(다이메틸아미노)-3-옥소프로필)아미노)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)-5-옥소펜틸)옥시)아세트아미도)-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(4㎖) 중 5-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]펜탄산(100㎎, 0.17 m㏖, 1 eq) 및 3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]-N,N-다이메틸-프로판아마이드(106㎎, 0.17 m㏖, 1 eq, 트라이플루오로아세테이트)의 혼합물에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(64㎎, 0.50 m㏖, 3 eq), 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-다이메틸-프로판-1-아민;염산염(38㎎, 0.20 m㏖, 1.2 eq) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(27㎎, 0.20 m㏖, 1.2 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)에 의해 반응 중지시키고, 이어서, 다이클로로메탄(50㎖)으로 희석시키고, 다이클로로메탄(50㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켜 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[5-[4-[6-클로로-2-[[3-(다이메틸아미노)-3-옥소-프로필]아미노]-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-일]-5-옥소-펜톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(9㎎, 0.01 m㏖, 4.6% 수율, 95% 순도)를 백색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 554.4 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.78 - 9.66 (s, 1H), 9.09 - 8.87 (s, 1H), 8.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.80 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 7.43 (br d, J=8.0 Hz, 3H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 3H), 7.05 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.89 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 4.55 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.46 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.29 (br s, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.71 (br s, 5H), 3.59 (br s, 3H), 3.52 (br s, 5H), 2.98 (s, 3H), 2.80 (br s, 3H), 2.61 (br t, J=6.8 Hz, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 6H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.62 (br s, 4H), 1.49 - 1.35 (m, 3H), 0.94 (s, 9H).
3-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-(2-(2-(2-(3-(2-((S)-1-((S)-2-사이클로헥실-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세틸)피롤리딘-2-일)티아졸-4-카보닐)페녹시)에톡시)에톡시)에틸)-N-메틸프로판아마이드(예시적인 화합물 257)의 예시적인 합성
단계 1: 2-(트라이메틸실릴)에틸 (2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트의 제조
다이클로로메탄(30㎖) 중 2-(2-(2-(메틸아미노)에톡시)에톡시)에탄-1-올(1.8g, 0.005 ㏖) 및 트라이에틸아민(1.01g, 0.01 ㏖)의 교반된 용액에, 4-나이트로페닐 (2-(트라이메틸실릴)에틸) 카보네이트(3.1g, 0.02 ㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄(20㎖)으로 희석시키고, 물 및 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 20-30% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 2-(트라이메틸실릴)에틸 (2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트(560㎎, 42%)를 무색 오일로서 제공하였다.
단계 2: 2,2,7-트라이메틸-6-옥소-5,10,13-트라이옥사-7-아자-2-실라펜타데칸-15-일 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
다이클로로메탄(10㎖) 중 2-(트라이메틸실릴)에틸 (2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸)(메틸)카바메이트(560㎎, 1.43 m㏖), 트라이에틸아민(436㎎, 4.3 m㏖) 및 N,N-다이메틸피리딘-4-아민(17㎎, 0.14 m㏖)의 교반된 용액에 4-톨루엔설포닐 클로라이드(820㎎, 4.3 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 20-40% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 2,2,7-트라이메틸-6-옥소-5,10,13-트라이옥사-7-아자-2-실라펜타데칸-15-일 4-메틸벤젠설포네이트(300㎎, 45%)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3: tert-부틸 ((S)-1-(((S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-((S)-2-(4-(3-((2,2,7-트라이메틸-6-옥소-5,10,13-트라이옥사-7-아자-2-실라펜타데칸-15-일)옥시)벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(5㎖) 중 2,2,7-트라이메틸-6-옥소-5,10,13-트라이옥사-7-아자-2-실라펜타데칸-15-일 4-메틸벤젠설포네이트(115㎎, 0.24 m㏖) 및 탄산칼륨(103㎎, 0.74 m㏖)의 교반된 용액에 tert-부틸 ((S)-1-(((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(3-하이드록시벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트(100㎎, 0.16 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)와 물(10㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 수성층을 에틸 아세테이트(15㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 3-5% 메탄올로 용리)에 의해 정제시켜 tert-부틸 ((S)-1-(((S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-((S)-2-(4-(3-((2,2,7-트라이메틸-6-옥소-5,10,13-트라이옥사-7-아자-2-실라펜타데칸-15-일)옥시)벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트(120㎎, 49%)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 4: tert-부틸 ((S)-1-(((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(메틸아미노)에톡시)에톡시)에톡시)벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 tert-부틸 ((S)-1-(((S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-((S)-2-(4-(3-((2,2,7-트라이메틸-6-옥소-5,10,13-트라이옥사-7-아자-2-실라펜타데칸-15-일)옥시)벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트(120㎎, 0.13m㏖)의 교반된 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(80㎎, 0.30 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)와 물(10㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 수성층을 에틸 아세테이트(15㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 3-5% 메탄올로 용리)에 의해 정제시켜 tert-부틸 ((S)-1-(((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(메틸아미노)에톡시)에톡시)에톡시)벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트(130㎎, 80%)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 5: tert-부틸 ((2S)-1-(((1S)-2-((2S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(3-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)에톡시)벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(5㎖) 중 tert-부틸 ((S)-1-(((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(메틸아미노)에톡시)에톡시)에톡시)벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트(130㎎, 0.14 m㏖), (2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)(96mg, 0.23 m㏖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(49㎎, 0.37 m㏖)의 교반된 용액에 3-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)프로판산(70㎎, 0.12 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖)와 물(10㎖) 간에 분배시켰다. 유기층을 수집하고, 수성층을 에틸 아세테이트(15㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취-TLC(다이클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리)에 의해 정제시켜 tert-부틸 ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(3-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-((E)-3-하이드록시-1-(o-톨릴)프로프-1-엔-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)에톡시)벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트(80㎎, 49%)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계 6: 3-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-(2-(2-(2-(3-(2-((S)-1-((S)-2-사이클로헥실-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세틸)피롤리딘-2-일)티아졸-4-카보닐)페녹시)에톡시)에톡시)에틸)-N-메틸프로판아마이드의 제조
4M 다이옥산 중 염화수소(2㎖) 중 tert-부틸 ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(3-(2-(2-(2-(3-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-((E)-3-하이드록시-1-(o-톨릴)프로프-1-엔-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)에톡시)벤조일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트(80㎎, 0.062 m㏖)의 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 수성 중탄산나트륨(1N, 10㎖)에 장입하고, 다이클로로메탄(20㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 수집하였다, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 분취-TLC(클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리)에 의해 정제시켜 3-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-(2-(2-(2-(3-(2-((S)-1-((S)-2-사이클로헥실-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세틸)피롤리딘-2-일)티아졸-4-카보닐)페녹시)에톡시)에톡시)에틸)-N-메틸프로판아마이드(60㎎, 82%)를 백색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 1175.5 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.86 (s, 1H), 1.06 (s, 6H), 1.16-1.28 (m, 5H), 1.62 (d, J=1.2 Hz, 6H), 2.01 (s, 2H), 2.19 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.63 (d, J=25.4 Hz, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.99 (s, 1H), 3.38-3.60 (m, 11H), 3.61-3.91 (m, 12H), 4.12 (dd, J=1.4, 0.8 Hz, 2H), 4.47 (s, 1H), 5.32- 5.43 (m, 1H), 5.73 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J=16.8 Hz, 1H), 6.76-6.89 (m, 1H), 7.05 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.18-7.29 (m, 4H), 7.42 (s, 2H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.78 (s, 2H), 8.38 - 8.26 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 10.01 (s, 1H).
3-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-((S)-2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-(2-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-사이클로헥실-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세틸)피롤리딘-2-일)티아졸-4-일)나프탈렌-1-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)-N-메틸프로판아마이드(예시적인 화합물 277)의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(3-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-((S)-2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)에톡시)나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트의 제조
다이메틸폼아마이드(5㎖) 중 3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일]아미노]프로판산(50㎎, 96.54 u㏖, 1 eq) 및 tert-부틸 N-[(1S)-2-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에톡시]-1-나프틸]티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카바메이트(78.39㎎, 102.34 u㏖, 1.06 eq)의 혼합물에 다이아이소프로필에틸아민(49.91㎎, 386.17 u㏖, 67.26 uL, 4 eq), 하이드록시벤조트라이아졸(26.09㎎, 193.08 u㏖, 2 eq) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드(37.01㎎, 193.08 u㏖, 2 eq)를 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(50㎖)로 세척하고, 에틸 아세테이트(30㎖×3)로 추출하고, 이어서 유기상을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켜 화합물 tert-부틸N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에톡시]-1-나프틸]티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카바메이트(60㎎, 47.40 u㏖, 49% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 633.3 [M/2+1] +.
단계 2: 3-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-((S)-2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-(2-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-사이클로헥실-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세틸)피롤리딘-2-일)티아졸-4-일)나프탈렌-1-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)-N-메틸프로판아마이드의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 tert-부틸 N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에톡시]-1-나프틸]티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카바메이트(60㎎, 47.40 u㏖, 1 eq)의 혼합물에 트라이플루오로아세트산(770.00㎎, 6.75 m㏖, 0.5㎖, 142.48 eq)을 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켜 give 화합물 (2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에톡시]-1-나프틸]티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(23.4㎎, 18.10 u㏖, 38% 수율, 99% 순도, 트라이플루오로아세트산)를 백색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 583.3 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.25 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 1H), 7.85 - 7.63 (m, 1H), 7.52 - 7.32 (m, 5H), 6.91 - 6.66 (m, 4H), 6.30 (br d, J=16.4 Hz, 1H), 5.83 (br d, J=10.3 Hz, 1H), 5.51 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.28 (br s, 2H), 4.16 - 3.51 (m, 26H), 3.16 - 3.03 (m, 1H), 2.97 (s, 2H), 2.86 (br s, 1H), 2.75 - 2.65 (m, 3H), 2.46 - 2.07 (m, 4H), 1.95 - 1.61 (m, 6H), 1.51 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.31 - 1.06 (m, 5H).
4-(6-클로로-2-((3-((2-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-사이클로헥실-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세틸)피롤리딘-2-일)티아졸-4-일)나프탈렌-1-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로필)아미노)-8-플루오로-7-((S)-2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복스아마이드(예시적인 화합물 287)의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(3-((4-(4-카바모일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-((S)-2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)에톡시)나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트의 제조
다이메틸폼아마이드(5㎖) 중 tert-부틸 ((S)-1-(((S)-1-사이클로헥실-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(메틸아미노)에톡시)에톡시)에톡시)나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트(60.45㎎, 78.91 u㏖, 1 eq), (S)-3-((4-(4-카바모일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)프로판산(40㎎, 78.91 u㏖, 1 eq) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(40.80㎎, 315.65 u㏖, 54.98 uL, 4eq의 혼합물에 하이드록시벤조트라이아졸(21.33㎎, 157.83 u㏖, 2.0 eq) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 염산염(30.26㎎, 157.83 u㏖, 2 eq)을 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(50㎖)로 세척하고, 에틸 아세테이트(30㎖×3)로 추출하고, 이어서 유기상을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-박층 크로마토그래피(이산화규소, 에틸 아세테이트:메탄올=40:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(3-((4-(4-카바모일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-((S)-2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)에톡시)나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트(60㎎, 40.16 u㏖, 51% 수율, 84% 순도)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1254.8 [M+1] +.
단계 2: 4-(6-클로로-2-((3-((2-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-사이클로헥실-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세틸)피롤리딘-2-일)티아졸-4-일)나프탈렌-1-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로필)아미노)-8-플루오로-7-((S)-2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(2㎖) 중 tert-부틸 ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(3-((4-(4-카바모일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-((S)-2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)에톡시)나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트(50㎎, 39.84 u㏖, 1 eq)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.54g, 13.51 m㏖, 1000 uL, 338.97 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 4-(6-클로로-2-((3-((2-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-사이클로헥실-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세틸)피롤리딘-2-일)티아졸-4-일)나프탈렌-1-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로필)아미노)-8-플루오로-7-((S)-2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복스아마이드(8.7㎎, 6.58 u㏖, 16% 수율, 96% 순도, 트라이플루오로아세트산)를 황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1176.5 [M+23] +; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.27 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 5H), 6.88 - 6.76 (m, 3H), 5.55 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 4.65 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.31 (br s, 2H), 4.06 - 3.58 (m, 25H), 2.99 (s, 2H), 2.89 (br s, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.47 (br s, 1H), 2.29 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 2.17 (br s, 1H), 1.96 - 1.62 (m, 7H), 1.53 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.37 - 1.10 (m, 6H).
(2R,3S,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)에틸)카바모일)-2-메톡시페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-사이아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 302)의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 4-(6-클로로-2-((1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-사이아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시페닐)-11-메틸-1,12-다이옥소-5,8-다이옥사-2,11-다이아자테트라데칸-14-일)아미노)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(8㎖) 중 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)-N-[2-메톡시-4-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에틸카바모일]페닐]피롤리딘-2-카복스아마이드(140㎎, 0.16 m㏖, 1 eq, 트라이플루오로아세테이트) 및 3-[[4-(4-tert-부톡시카보닐피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-2-일]아미노]프로판산(95㎎, 0.16 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 1-하이드록시벤조트라이아졸(32㎎, 0.24 m㏖, 1.5 eq), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카보다이이미드 염산염(46㎎, 0.24 m㏖, 1.5 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(103㎎, 0.80 m㏖, 0.14㎖, 5 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(25㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(25㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(30㎖×2) 및 염수(30㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-박층 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켰다. tert-부틸 4-[6-클로로-2-[[3-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)피롤리딘-2-카보닐]아미노]-3-메톡시-벤조일]아미노]에톡시]에톡시]에틸-메틸-아미노]-3-옥소-프로필]아미노]-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(150㎎, 0.11 m㏖, 70% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1339.4 [M+1] +.
단계 2: (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)에틸)카바모일)-2-메톡시페닐)-4-사이아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-2-[[3-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)피롤리딘-2-카보닐]아미노]-3-메톡시-벤조일]아미노]에톡시]에톡시]에틸-메틸-아미노]-3-옥소-프로필]아미노]-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(150㎎, 0.11 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 트라이플루오로아세트산(1㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 생성물을 제공하였다. (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에틸카바모일]-2-메톡시-페닐]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)피롤리딘-2-카복스아마이드(150㎎, 트라이플루오로아세테이트)를 연황색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1239.4 [M+1] +.
단계 3: (2R,3S,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)에틸)카바모일)-2-메톡시페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-사이아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(20㎖) 중 (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에틸카바모일]-2-메톡시-페닐]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)피롤리딘-2-카복스아마이드(150㎎, 0.11 m㏖, 1 eq, 트라이플루오로아세테이트) 및 2,6-루티딘(118㎎, 1.11 m㏖, 0.13㎖, 10 eq)의 혼합물에 -78℃에서 질소 분위기하에 다이클로로메탄(2㎖) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드(10㎎, 0.11 m㏖, 0.009㎖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 반응 중지시켰다. 이것을 다이클로로메탄(20㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켰다. (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에틸카바모일]-2-메톡시-페닐]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)피롤리딘-2-카복스아마이드(40.1㎎, 0.03 m㏖, 27% 수율, 97% 순도)를 회백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1293.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.39 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.45 - 8.42 (m, 1H), 8.30 - 8.29 (m, 2H), 7.79 - 7.77 (m, 2H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 5H), 7.41 - 7.34 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 6.18 - 6.14 (m, 1H), 5.73-5.71 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.27 - 4.41 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 4H), 3.80 - 3.71 (m, 10H), 3.52 - 3.45 (m, 12H), 2.98 - 2.79 (m, 3H), 2.62 - 2.60 (m, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.28 - 1.24 (m, 1H), 0.96 (s, 9H).
(2R,3S,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-((S)-2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)에틸)카바모일)-2-메톡시페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-사이아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 319)의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 4-(6-클로로-2-((1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-사이아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시페닐)-11-메틸-1,12-다이옥소-5,8-다이옥사-2,11-다이아자테트라데칸-14-일)아미노)-8-플루오로-7-((S)-2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(8㎖) 중 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)-N-[2-메톡시-4-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에틸카바모일]페닐]피롤리딘-2-카복스아마이드(175㎎, 0.2 m㏖, 1 eq, 트라이플루오로아세테이트) 및 4-[4-(4-tert-부톡시카보닐피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)퀴나졸린-2-일]부탄산(112㎎, 0.2 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 1-하이드록시벤조트라이아졸(54㎎, 0.40 m㏖, 2 eq), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카보다이이미드 염산염(76㎎, 0.40 m㏖, 2 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(129㎎, 1.00 m㏖, 0.17㎖, 5 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(25㎖)로 희석시켰다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트(25㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(30㎖×2) 및 염수(30㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-박층 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 4-[6-클로로-2-[[3-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)피롤리딘-2-카보닐]아미노]-3-메톡시-벤조일]아미노]에톡시]에톡시]에틸-메틸-아미노]-3-옥소-프로필]아미노]-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(180㎎, 0.14 m㏖, 68% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1307.4 [M+1] +.
단계 2: (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((6-클로로-8-플루오로-7-((S)-2-플루오로-6-하이드록시페닐)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)에틸)카바모일)-2-메톡시페닐)-4-사이아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-2-[[3-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)피롤리딘-2-카보닐]아미노]-3-메톡시-벤조일]아미노]에톡시]에톡시]에틸-메틸-아미노]-3-옥소-프로필]아미노]-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(180㎎, 0.14 m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 생성물을 제공하였다. (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에틸카바모일]-2-메톡시-페닐]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)피롤리딘-2-카복스아마이드(180㎎, 트라이플루오로아세테이트)를 연황색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1207.3 [M+1] +.
단계 3: (2R,3S,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-((S)-2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)에틸)카바모일)-2-메톡시페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-사이아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(20㎖) 중 (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에틸카바모일]-2-메톡시-페닐]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)피롤리딘-2-카복스아마이드(90㎎, 0.07 m㏖, 1 eq, 트라이플루오로아세테이트) 및 2,6-루티딘(73㎎, 0.68 m㏖, 0.08㎖, 10 eq)의 혼합물에 다이클로로메탄(5㎖) 중 아세틸 클로라이드(5㎎, 0.07 m㏖, 0.004㎖, 1 eq)를 -78℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 반응 중지시켰다. 이어서, 이것을 다이클로로메탄(20㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에틸카바모일]-2-메톡시-페닐]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)피롤리딘-2-카복스아마이드(51.1㎎, 0.04 m㏖, 59% 수율, 99% 순도)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1249.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.49-10.39 (m, 2H), 8.48-8.44 (m, 1H), 8.31 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.02-8.01 (m, 2H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.58-7.45 (m, 4H), 7.38-7.33 (m, 4H), 6.88-6.79 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.16-4.12 (m, 3H), 3.96-3.90 (m, 7H), 3.55-3.37 (m, 17H), 2.96-2.84 (m, 3H), 2.71-2.65 (m, 2H), 2.04-2.03 (m, 3H), 1.67-1.61 (m, 1H), 1.28-1.24 (m, 1H), 0.96 (s, 9H).
(2R,3S,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-((R)-2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)에틸)카바모일)-2-메톡시페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-사이아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 320)의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 4-(6-클로로-2-((1-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-사이아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시페닐)-11-메틸-1,12-다이옥소-5,8-다이옥사-2,11-다이아자테트라데칸-14-일)아미노)-8-플루오로-7-((R)-2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(8㎖) 중 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)-N-[2-메톡시-4-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에틸카바모일]페닐]피롤리딘-2-카복스아마이드(175㎎, 0.20 m㏖, 1 eq, 트라이플루오로아세테이트) 및 4-[4-(4-tert-부톡시카보닐피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)퀴나졸린-2-일]부탄산(112㎎, 0.20 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 1-하이드록시벤조트라이아졸(54㎎, 0.40 u㏖, 2 eq), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카보다이이미드 염산염(76㎎, 0.40 m㏖, 2 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(129㎎, 1.00 m㏖, 0.17㎖, 5 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 희석시켰다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(30㎖×2) 및 염수(30㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-박막 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켜 화합물 tert-부틸 4-[6-클로로-2-[[3-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)피롤리딘-2-카보닐]아미노]-3-메톡시-벤조일]아미노]에톡시]에톡시]에틸-메틸-아미노]-3-옥소-프로필]아미노]-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(140㎎, 0.11 m㏖, 53% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1307.4 [M+1] +.
단계 2: (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((6-클로로-8-플루오로-7-((R)-2-플루오로-6-하이드록시페닐)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)에틸)카바모일)-2-메톡시페닐)-4-사이아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-2-[[3-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)피롤리딘-2-카보닐]아미노]-3-메톡시-벤조일]아미노]에톡시]에톡시]에틸-메틸-아미노]-3-옥소-프로필]아미노]-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(140㎎, 0.11 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 트라이플루오로아세트산(1㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 생성물을 제공하였다. (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에틸카바모일]-2-메톡시-페닐]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)피롤리딘-2-카복스아마이드(140㎎, 트라이플루오로아세테이트)를 연황색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1207.4 [M+1] +.
단계 3: (2R,3S,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(3-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-((R)-2-플루오로-6-하이드록시페닐)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)에틸)카바모일)-2-메톡시페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-사이아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(20㎖) 중 (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에틸카바모일]-2-메톡시-페닐]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)피롤리딘-2-카복스아마이드(70㎎, 0.05 m㏖, 1 eq, 트라이플루오로아세테이트) 및 2,6-루티딘(56㎎, 0.53 m㏖, 0.06㎖, 10 eq)의 혼합물에 다이클로로메탄(5㎖) 중 아세틸 클로라이드(4㎎, 0.05 m㏖, 0.004㎖, 1 eq)를 -78℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 반응 중지시켰다. 이어서, 이것을 다이클로로메탄(20㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 (2R,3S,4R,5S)-N-[4-[2-[2-[2-[3-[[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(2-플루오로-6-하이드록시-페닐)퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에틸카바모일]-2-메톡시-페닐]-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)피롤리딘-2-카복스아마이드(30.1㎎, 0.02 m㏖, 45% 수율, 99% 순도)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1249.4 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.50 - 10.39 (m, 2H), 8.47 - 8.45 (m, 1H), 8.31 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.02 - 8.00 (m, 2H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 4H), 7.40 - 7.32 (m, 4H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.16 - 4.12 (m, 3H), 3.93 - 3.90 (m, 7H), 3.54 - 3.37 (m, 17H), 2.96 - 2.84 (m, 3H), 2.71 - 2.65 (m, 2H), 2.04 - 2.03 (m, 3H), 1.67 - 1.61 (m, 1H), 1.28 - 1.24 (m, 1H), 0.96 (s, 9H).
(2S,4R)-N-(2-(2-(2-(3-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 339)의 예시적인 합성
단계 1: (2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)-N-(2-(2-(2-(메틸아미노)에톡시)에톡시)-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
염산/다이옥산(4M, 10㎖, 311 eq) 중 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-하이드록시-1-[(2R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카보닐]아미노]메틸]-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시]에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(90㎎, 0.12 m㏖, 1 eq)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 질소 하에 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 화합물 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]-1-[(2R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(75㎎, 0.11 m㏖, 91% 수율, 염산염)를 무색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 600.4 [M+1] +.
단계 2: tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-2-((3-((2-(2-(2-(((2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미도)메틸)-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시)에톡시)에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로필)아미노)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(1㎖) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]-1-[(2R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(75㎎, 0.11 m㏖, 1 eq, 염산염), 3-[[4-(4-tert-부톡시카보닐피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-2-일]아미노]프로판산(70㎎, 0.11 m㏖, 1 eq), 1-하이드록시벤조트라이아졸(23㎎, 0.17 m㏖, 1.5 eq), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(33㎎, 0.17 m㏖, 1.5 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(61㎎, 0.47 m㏖, 4 eq)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 10㎖의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖×3)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄 중 9% 메탄올)에 의해 정제시켰다. tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-2-[[3-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-하이드록시-1-[(2R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카보닐]아미노]메틸]-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시]에톡시]에틸-메틸-아미노]-3-옥소-프로필]아미노]-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(75㎎, 0.06 m㏖, 50% 수율, 93% 순도)를 황색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 590.1 [M/2+1] +.
단계 3: (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(3-((6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-2-[[3-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-하이드록시-1-[(2R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카보닐]아미노]메틸]-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시]에톡시]에틸-메틸-아미노]-3-옥소-프로필]아미노]-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(80㎎, 0.06 m㏖, 1 eq) 및 트라이플루오로아세트산(821㎎, 7.20 m㏖, 106.05 eq)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을질소 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감하에 농축시켜 (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]-4-하이드록시-1-[(2R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(75㎎, 0.06 m㏖, 92% 수율, 트라이플루오로아세테이트)를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 4: (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(3-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(20㎖) 중 (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]-4-하이드록시-1-[(2R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(75㎎, 0.06 m㏖, 1 eq, 트라이플루오로아세테이트) 및 2,6-루티딘(67㎎, 0.62 m㏖, 0.073㎖, 10 eq)의 용액에 다이클로로메탄(1㎖) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드(6㎎, 0.06 m㏖, 0.05㎖, 1 eq)의 용액을 -78℃에서 질소 하에 적가하였다. 이 반응 용액을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 10㎖의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖×3)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]-4-하이드록시-1-[(2R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(45㎎, 0.04 ㏖, 62% 수율, 99% 순도)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 566.5 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.98 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.30 - 8.21 (m, 1H), 7.79 (br d, J=7.9 Hz, 2H), 7.52 - 7.34 (m, 1H), 7.32 - 6.94 (m, 8H), 6.89 - 6.79 (m, 1H), 6.24 - 6.14 (m, 2H), 5.74 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.55 - 4.15 (m, 6H), 3.93 - 3.76 (m, 11H), 3.66 - 3.49 (m, 6H), 3.03 - 2.70 (m, 4H), 2.65 - 2.55 (m, 4H), 2.47 - 2.39 (m, 3H), 2.30 - 2.03 (m, 1H), 2.15 - 2.12 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.91 (br dd, J=5.1, 7.6 Hz, 1H), 0.97 (d, J=6.6 Hz, 2H), 0.80 (d, J=6.7 Hz, 2H), 0.68 (br d, J=6.5 Hz, 1H), 0.56 (br d, J=6.4 Hz, 1H).
(2S,4R)-N-(2-(2-(2-(3-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 340)의 예시적인 합성
단계 1: (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)-N-(2-(2-(2-(메틸아미노)에톡시)에톡시)-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
염산/다이옥산(4M, 10㎖, 311 eq) 중 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-하이드록시-1-[(2S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카보닐]아미노]메틸]-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시]에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(90㎎, 0.12 m㏖, 1 eq)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 질소 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 화합물 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]-1-[(2S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(75㎎, 0.11 m㏖, 91% 수율, 염산염)를 무색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 600.4 [M+1] +.
단계 2: tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-2-((3-((2-(2-(2-(((2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미도)메틸)-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시)에톡시)에틸)(메틸)아미노)-3-옥소프로필)아미노)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(1㎖) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]-1-[(2S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(75㎎, 0.11 m㏖, 1 eq, 염산염), 3-[[4-(4-tert-부톡시카보닐피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-2-일]아미노]프로판산(70㎎, 0.11 m㏖, 1 eq), 1-하이드록시벤조트라이아졸(23㎎, 0.17 m㏖, 1.5 eq), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(33㎎, 0.17 m㏖, 1.5 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(61㎎, 0.47 m㏖, 4 eq)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 질소 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 10㎖의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖×3)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄 중 9% 메탄올)에 의해 정제시켰다. tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-2-[[3-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-하이드록시-1-[(2S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카보닐]아미노]메틸]-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시]에톡시]에틸-메틸-아미노]-3-옥소-프로필]아미노]-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(75㎎, 0.06 m㏖, 50% 수율, 93% 순도)를 황색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 590.4 [M/2+1] +.
단계 3: (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(3-((6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-2-[[3-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-하이드록시-1-[(2S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카보닐]아미노]메틸]-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시]에톡시]에틸-메틸-아미노]-3-옥소-프로필]아미노]-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(80㎎, 0.06 m㏖, 1 eq) 및 트라이플루오로아세트산(821㎎, 7.20 m㏖, 106.05 eq)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 질소 하에 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 화합물 (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]-4-하이드록시-1-[(2S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(75㎎, 0.06 m㏖, 92% 수율, 트라이플루오로아세테이트)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 4: (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(3-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(20㎖) 중 (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]-4-하이드록시-1-[(2S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(75㎎, 0.06 m㏖, 1 eq, 트라이플루오로아세테이트) 및 2,6-루티딘(67㎎, 0.62 m㏖, 73 uL, 10 eq)의 용액에 다이클로로메탄(1㎖) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드(6㎎, 0.06 m㏖, 5.13 uL, 1 eq)의 용액을 -78℃에서 질소 하에 적가하였다. 이 반응 용액을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물 10㎖의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(20㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖×3)으로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. 2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]-4-하이드록시-1-[(2S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(33.7㎎, 0.03 m㏖, 47% 수율, 99% 순도)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 566.3 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.01 (br s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.79 (br d, J=6.0 Hz, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.34 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 4H), 7.11 - 6.95 (m, 3H), 6.84 (br dd, J=10.5, 16.7 Hz, 1H), 6.24 - 6.14 (m, 2H), 5.74 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 5.08 (br s, 1H), 4.48 - 4.12 (m, 6H), 3.88 - 3.72 (m, 12H), 3.60 - 3.50 (m, 5H), 3.22 - 2.83 (m, 4H), 2.71 - 2.57 (m, 3H), 2.47 - 2.41 (m, 3H), 2.30 - 2.27 (m, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 2H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 1H), 0.99 - 0.88 (m, 3H), 0.81 - 0.72 (m, 3H).
(2S,4R)-1-((2S,E)-2-(tert-부틸)-17-(4-(6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)-4,17-다이옥소-6,9,12-트라이옥사-3-아자헵타데크-15-엔오일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 374)의 예시적인 합성
단계 1: 2-(2-(3-(벤질옥시)프로폭시)에톡시)에탄-1-올의 제조
메탄올(70㎖) 중 2-[2-[2-(3-벤질옥시프로폭시)에톡시]에톡시]테트라하이드로피란(6.3g, 18.61 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 파라-톨루엔설폰산(641㎎, 3.72 m㏖, 0.2 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=4:1 내지 1:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 2-[2-(3-벤질옥시프로폭시)에톡시]에탄올(3.9g, 15.33 m㏖, 82% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.28 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.72 - 3.71 (m, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.56, (m, 6H), 1.94 - 1.86 (m, 2H).
단계 2: 에틸 1-페닐-2,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-14-오에이트의 제조
다이클로로메탄(50㎖) 중 2-[2-(3-벤질옥시프로폭시)에톡시]에탄올(4.5g, 17.69 m㏖, 1 eq)과 로듐 아세테이트(391㎎, 0.88 m㏖, 0.05 eq)의 혼합물에 다이클로로메탄(10㎖) 중 에틸 2-다이아조아세테이트(12.11g, 106.16 m㏖, 6 eq)를 0℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 이 혼합물을 아세트산(1㎖)으로 반응 중지시켰다. 이어서, 이것을 염수(40㎖×3)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=5:1 내지 3:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 에틸 2-[2-[2-(3-벤질옥시프로폭시)에톡시]에톡시]아세테이트(3.6g, 10.58 m㏖, 59% 수율)를 연황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.27 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 4.22 - 4.20 (m, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 4H), 3.59 - 3.58 (m, 2H), 3.57 - 3.56 (m, 6H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.30 - 1.28 (m, 3H).
단계 3: 에틸 2-(2-(2-(3-하이드록시프로폭시)에톡시)에톡시)아세테이트의 제조
에탄올(40㎖) 중 에틸 2-[2-[2-(3-벤질옥시프로폭시)에톡시]에톡시]아세테이트(3.6g, 10.58 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 활성탄 상의 팔라듐 촉매(0.4g, 10% 순도)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 이 혼합물을 탈기시키고 수소로 3회 재충전시켰다. 이 혼합물을 수소 분위기(50 psi)하에 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 감압하에 농축시켜 생성물을 제공하였다. 에틸 2-[2-[2-(3-하이드록시프로폭시)에톡시]에톡시]아세테이트(2.7g)를 갈색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.19 - 4.11 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.72 - 3.69 (m, 4H), 3.65 - 3.60 (m, 8H), 1.82 - 1.86 (m, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 4: 에틸 2-(2-(2-(3-옥소프로폭시)에톡시)에톡시)아세테이트의 제조
다이클로로메탄(30㎖) 중 에틸 2-[2-[2-(3-하이드록시프로폭시)에톡시]에톡시]아세테이트(2.7g, 10.79 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 데스-마틴 페리오디난(데스-마틴 Periodinane)(6.86g, 16.18 m㏖, 5.01㎖, 1.5 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 포화 중탄산나트륨 용액(30㎖×2) 및 염수(30㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 압력하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=3:1 내지 1:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 에틸 2-[2-[2-(3-옥소프로폭시)에톡시]에톡시]아세테이트(2.5g, 10.07 m㏖, 93% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 1H), 4.20 - 4.18 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.82 - 3.79 (m, 2H), 3.71 - 3.69 (m, 4H), 3.67 - 3.61 (m, 4H), 2.66 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.25 (t, J=3.6 Hz, 3H).
단계 5: tert-부틸 (E)-5-(2-(2-(2-에톡시-2-옥소에톡시)에톡시)에톡시)펜트-2-에노에이트의 제조
다이클로로메탄(25㎖) 중 에틸 2-[2-[2-(3-옥소프로폭시)에톡시]에톡시]아세테이트(2.5g, 10.07 m㏖, 1 eq) 및 tert-부틸 2-(트라이페닐-포스파닐리덴)아세테이트(3.79g, 10.07 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=6:1 내지 4:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 (E)-5-[2-[2-(2-에톡시-2-옥소-에톡시)에톡시]에톡시]펜트-2-에노에이트(2.48g, 7.16 m㏖, 71% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.88 - 6.80 (m, 1H), 5.82 - 5.78 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.73 - 3.71 (m, 4H), 3.64 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.56 (m, 4H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.30 - 1.26 (m, 3H).
단계 6: (E)-4-옥소-3,6,9,12-테트라옥사헵타데크-15-엔-17-오익산의 제조
다이클로로메탄(15㎖) 중 tert-부틸 (E)-5-[2-[2-(2-에톡시-2-옥소-에톡시)에톡시]에톡시]펜트-2-에노에이트(1.0g, 2.89 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 트라이플루오로아세트산(3.00㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 생성물을 제공하였다. (E)-5-[2-[2-(2-에톡시-2-옥소-에톡시)에톡시]에톡시]펜트-2-엔산(1.4g)을 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.18 - 7.11 (m, 1H), 5.96 - 5.92 (m, 1H), 4.25 - 4.23 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 6H), 3.67 - 3.64 (m, 4H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 7: 에틸 (E)-2-(2-(2-((5-(4-(6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)-5-옥소펜트-3-엔-1-일)옥시)에톡시)에톡시)아세테이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(8㎖) 중 (E)-5-[2-[2-(2-에톡시-2-옥소-에톡시)에톡시]에톡시]펜트-2-엔산(150㎎, 0.38 m㏖, 1 eq) 및 4-(6-클로로-8-플루오로-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-7-일)나프탈렌-2-올(202㎎, 0.45 m㏖, 1.17 eq, 염산염)의 혼합물에 1-하이드록시벤조트라이아졸(78㎎, 0.58 m㏖, 1.5 eq), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카보다이이미드 염산염(111㎎, 0.58 m㏖, 1.5 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(250㎎, 1.94 m㏖, 0.33㎖, 5 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(30㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(25㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(30㎖×2) 및 염수(30㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취 TLC(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켰다. 에틸 2-[2-[2-[(E)-5-[4-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-일]-5-옥소-펜트-3-엔옥시]에톡시]에톡시]아세테이트(120㎎, 0.17 m㏖, 45% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 681.3 [M+1] +.
단계 8: (E)-2-(2-(2-((5-(4-(6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)-5-옥소펜트-3-엔-1-일)옥시)에톡시)에톡시)아세트산의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 에틸 2-[2-[2-[(E)-5-[4-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-일]-5-옥소-펜트-3-엔옥시]에톡시]에톡시]아세테이트(120㎎, 0.17 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 물(1㎖) 중 수산화리튬 일수화물(22㎎, 0.52 m㏖, 3 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(15㎖×2)로 추출하였다. 이어서, 수상을 염화수소 용액(1M)으로 pH를 약 5로 조절하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 생성물을 제공하였다. 화합물 2-[2-[2-[(E)-5-[4-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-일]-5-옥소-펜트-3-엔옥시]에톡시]에톡시]아세트산(110㎎)을 연황색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 653.3 [M+1] +.
단계 9: (2S,4R)-1-((2S,E)-2-(tert-부틸)-17-(4-(6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-일)-4,17-다이옥소-6,9,12-트라이옥사-3-아자헵타데크-15-엔오일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(3㎖) 중 2-[2-[2-[(E)-5-[4-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-일]-5-옥소-펜트-3-엔옥시]에톡시]에톡시]아세트산(110㎎, 0.17 m㏖, 1 eq) 및 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(81㎎, 0.17 m㏖, 1 eq, 염산염)의 혼합물에 1-하이드록시벤조트라이아졸(34㎎, 0.25 m㏖, 1.5 eq), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카보다이이미드 염산염(48㎎, 0.25 m㏖, 1.5 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(65㎎, 0.50 m㏖, 0.09㎖, 3 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(15㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(15㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(20㎖×2) 및 염수(20㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취 TLC(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[(E)-5-[4-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-일]-5-옥소-펜트-3-엔옥시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(50.8㎎, 0.04 m㏖, 27% 수율, 99% 순도)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1195.4 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.08 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 5H), 7.27 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 6.58 - 6.54 (m, 1H), 5.02 - 4.98 (m, 1H), 4.56 - 4.54 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.05 - 4.03 (m, 6H), 3.89 - 3.71 (m, 5H), 3.69 - 3.64 (m, 12H), 2.56 - 2.51 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.18 - 2.16 (m, 1H), 1.99 - 1.95 (m, 1H), 1.50 - 1.46 (m, 3H), 1.04 (s, 9H).
(2S,4R)-1-((2S)-2-(3-(2-(2-(2-(3-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)에톡시)아이소옥사졸-5-일)-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 386)의 예시적인 합성
단계 1: (2S,4R)-4-하이드록시-N-((S)-1-(2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)-1-((S)-3-메틸-2-(3-(2-(2-(2-(메틸아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아마이드 염산염의 제조
다이클로로메탄(2㎖) 중 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[5-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2-메틸-프로필]아이소옥사졸-3-일]옥시에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(100㎎, 0.13 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 염산/다이옥산(4M, 2㎖, 61.91 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 목적하는 화합물 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]-1-[(2S)-3-메틸-2-[3-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에톡시]아이소옥사졸-5-일]부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(90㎎, HCl)를 무색 오일로서 얻었다.
단계 2: (2S,4R)-1-((2S)-2-(3-(2-(2-(2-(3-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)에톡시)아이소옥사졸-5-일)-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이메틸 폼아마이드(3㎖) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]-1-[(2S)-3-메틸-2-[3-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에톡시]아이소옥사졸-5-일]부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(90㎎, 0.13 m㏖, 1.0 eq, HCl)의 용액에 다이아이소프로필에틸아민(50㎎, 0.4 m㏖, 3.0 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 3-[[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-2-일]아미노]프로판산(68㎎, 0.13 m㏖, 1.0 eq) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(34㎎, 0.25 m㏖, 2.0 eq)를 첨가하고, 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(48㎎, 0.25 m㏖, 2.0 eq)을 첨가하고, 20℃에서 40분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(2㎖)로 희석시키고, 다이클로로메탄(20㎖)으로 추출하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. (2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[2-[2-[2-[3-[[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에톡시]아이소옥사졸-5-일]-3-메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(26㎎, 0.021 m㏖, 17% 수율, 100% 순도)를 회백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1193.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.01 - 8.96 (m, 1H), 8.29 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.41 (br s, 1H), 7.28 - 6.96 (m, 9H), 6.08 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.12 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.09 (m, 4H), 3.90 - 3.80 (m, 4H), 3.78 - 3.61 (m, 12H), 3.50 (d, J=18.8 Hz, 10H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.80 (br s, 2H), 2.25 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 5H), 1.78 (d, J=6.8 Hz, 1H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 1H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.00 - 0.72 (m, 8H).
(2S,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(2-(2-(3-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)에톡시)아이소옥사졸-5-일)-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 387)의 예시적인 합성
단계 1: (2S,4R)-4-하이드록시-N-((S)-1-(2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)-1-((R)-3-메틸-2-(3-(2-(2-(2-(메틸아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아마이드 염산염의 제조
다이클로로메탄(2㎖) 중 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[5-[(1R)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2-메틸-프로필]아이소옥사졸-3-일]옥시에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(100㎎, 0.13 m㏖, 1.0 eq)의 용액에 염산/다이옥산(4M, 2㎖, 61.91 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 목적하는 화합물 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일) 페닐]에틸]-1-[(2R)-3-메틸-2-[3-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에톡시]아이소옥사졸-5-일]부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(90㎎, HCl)를 무색 오일로서 얻었다.
단계 2: (2S,4R)-1-((2R)-2-(3-(2-(2-(2-(3-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)에톡시)아이소옥사졸-5-일)-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이메틸 폼아마이드(3㎖) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]-1-[(2R)-3-메틸-2-[3-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에톡시]아이소옥사졸-5-일]부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(90㎎, 0.13 m㏖, 1.0 eq, HCl)의 용액에 다이아이소프로필에틸아민(50㎎, 0.4 m㏖, 3.0 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 3-[[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-2-일]아미노]프로판산(71㎎, 0.13 m㏖, 1.0 eq) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(36.10㎎, 0.26 m㏖, 2.0 eq)을 첨가하고, 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(51㎎, 0.26 m㏖, 2.0 eq)을 첨가하고, 20℃에서 40분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(2㎖)로 희석시키고, 다이클로로메탄(20㎖)으로 추출하고, 이어서, 농축시켰다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. (2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-[2-[2-[2-[3-[[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에톡시]아이소옥사졸-5-일]-3-메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[2-메톡시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(45㎎, 0.035 m㏖, 26% 수율, 95% 순도)를 회백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1193.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.01 - 8.96 (m, 1H), 8.29 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.41 (br s, 1H), 7.28 - 6.96 (m, 9H), 6.08 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.12 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.09 (m, 4H), 3.90 - 3.80 (m, 4H), 3.78 - 3.61 (m, 12H), 3.50 (d, J=18.8 Hz, 10H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.80 (br s, 2H), 2.25 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 5H), 1.78 (d, J=6.8 Hz, 1H), 1.38 (d, J=6.8 Hz, 1H), 1.26 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.00 - 0.72 (m, 8H).
(2S,4R)-1-((2S)-21-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(tert-부틸)-18-메틸-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-다이아자헨아이코사노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 396)의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 ((S)-20-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-4,21,21-트라이메틸-18-옥소-7,10,13,16-테트라옥사-4,19-다이아자도코실)카바메이트의 제조
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[[2-[2-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(260㎎, 0.36 m㏖, 1.00 eq, 염산염), tert-부틸N-(3-브로모프로필) 카바메이트(170㎎, 0.71 m㏖, 2.00 eq) 및 다이아이소프로필에틸아민(93㎎, 0.71 m㏖, 2.00 eq)을 아이소프로판올(3㎖) 내 마이크로파 튜브에 장입하였다. 밀봉된 튜브를 마이크로파 하에 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(실리카겔 플레이트, 메탄올 중 13% 다이클로로메탄)에 의해 정제시켜 화합물 tert-부틸N-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸-메틸-아미노]프로필]카바메이트(140㎎, 0.16 m㏖, 46% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 849.5 [M+1] +.
단계 2: (2S,4R)-1-((S)-21-아미노-2-(tert-부틸)-18-메틸-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-다이아자헨아이코사노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(3㎖) 중 tert-부틸 N-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸-메틸-아미노]프로필]카바메이트(140㎎, 0.16 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 다이옥산 중 염산(4M, 4㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 화합물 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-아미노프로필(메틸)아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(130㎎, 염산염)를 무색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 749.4 [M+1] +.
단계 3: tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-20-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-4,21,21-트라이메틸-18-옥소-7,10,13,16-테트라옥사-4,19-다이아자도코실)아미노)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-아미노프로필(메틸)아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(130㎎, 0.16 m㏖, 1.00 eq, 염산염), tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-다이클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(88㎎, 0.18 m㏖, 1.15 eq) 및 다이아이소프로필에틸아민(71㎎, 0.55 m㏖, 0.10㎖, 3.46 eq)을 아이소프로판올(5㎖) 내 마이크로파 튜브에 장입하였다. 밀봉된 튜브를 마이크로파 하에 115℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(실리카겔 플레이트, 메탄올 중 13% 다이클로로메탄)에 의해 정제시켜 화합물 tert-부틸4-[7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸-메틸-아미노]프로필아미노]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(120㎎, 0.1 m㏖, 64% 수율, 100% 순도)를 무색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 597.5 [M/2+1] +.
단계 4: tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-20-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-4,21,21-트라이메틸-18-옥소-7,10,13,16-테트라옥사-4,19-다이아자도코실)아미노)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 tert-부틸4-[7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸-메틸-아미노]프로필아미노]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(120㎎, 0.10 m㏖, 1.00 eq), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올(54㎎, 0.20 m㏖, 2.00 eq), [2-(2-아미노페닐)페닐]팔라듐(1+);다이사이클로헥실-[2-(2,4,6-트라이아이소프로필페닐)페닐]포스판;메탄설포네이트(9㎎, 0.01 m㏖, 0.10 eq) 및 인산칼륨(H2O 중 1.5M, 0.20㎖, 3.00 eq)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 질소 분위기하에 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(실리카겔 플레이트, 메탄올 중 13% 다이클로로메탄)에 의해 정제시켜 화합물 tert-부틸4-[6-클로로-8-플루오로-2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸-메틸-아미노]프로필아미노]-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(100㎎, 0.08 m㏖, 79% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 1255.8 [M+1] +.
단계 5: (2S,4R)-1-((2S)-2-(tert-부틸)-21-((6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-18-메틸-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-다이아자헨아이코사노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-2-[3-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸-메틸-아미노]프로필아미노]-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(100㎎, 0.08 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 다이옥산 중 염산(4M, 3㎖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 화합물 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]프로필-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(95㎎, 염산염)를 황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 1155.7 [M+1] +.
단계 6: (2S,4R)-1-((2S)-21-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-2-(tert-부틸)-18-메틸-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-다이아자헨아이코사노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]프로필-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(95㎎, 0.08 m㏖, 1.00 eq, 염산염) 및 2,6-루티딘(124㎎, 1.16 m㏖, 0.14㎖, 15.00 eq)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 다이클로로메탄(1㎖) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드(7.00㎎, 0.08 m㏖, 1.00 eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(20㎖)으로 반응 중지시키고, 이어서 다이클로로메탄(20㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켜 화합물 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[3-[[6- 클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일]아미노]프로필-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(31㎎, 0.02 m㏖, 30% 수율, 98% 순도, 트라이플루오로아세트산염)를 황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 1209.4 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.58 (brs, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.82 - 8.56 (m, 1H), 8.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08 (brs, 1H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.18 (m, 9H), 7.07 (s, 1H), 6.82 (dd, J=11.2, 16.4 Hz, 1H), 6.20 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.77 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.85 (m, 2H), 4.54 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.43 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 3H), 3.97 - 3.66 (m, 9H), 3.63 - 3.09 (m, 20H), 2.81 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.21 - 1.91 (m, 3H), 1.90 - 1.70 (m, 1H), 1.50 - 1.31 (m, 3H), 0.93 (s, 9H).
(2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(2-((1-((2R)-2-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)아세트아미도)-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 398)의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 4-(2-(2-에톡시-2-옥소에톡시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
다이클로로메탄(20㎖) 중 tert-부틸 4-(2-하이드록시에톡시)피페리딘-1-카복실레이트(2g, 8.15 m㏖, 1 eq)의 용액에 다이아세톡시로듐(90㎎, 0.41 m㏖, 0.05 eq)을 첨가하였다. 에틸 2-다이아조아세테이트(2.79g, 24.46 m㏖, 3 eq)를 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=9:1 내지 3:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 4-[2-(2-에톡시-2-옥소-에톡시)에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(1.7g, 5.13 m㏖, 63% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.22 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 4H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.50 (tt, J=3.9, 8.2 Hz, 1H), 3.07 (ddd, J=3.4, 9.5, 13.3 Hz, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.32 - 1.27 (m, 3H).
단계 2: 2-(2-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)아세트산의 제조
메탄올(3㎖) 및 테트라하이드로퓨란(3㎖) 및 물(3㎖) 중 tert-부틸 4-[2-(2-에톡시-2-옥소-에톡시)에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(1.6g, 4.83 m㏖, 1 eq)의 용액에 수산화리튬 일수화물(405㎎, 9.66 m㏖, 2 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 10㎖를 첨가하였다. 이 혼합물을 1M 염산에 의해 pH를 3 내지 4로 조절하고, 이어서, 수상을 다이클로로메탄 및 메탄올(10:1, 30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 화합물 2-[2-[(1-tert-부톡시카보닐-4-피페리딜)옥시]에톡시]아세트산(1.2g, 3.96 m㏖, 82% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 4-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중 2-[2-[(1-tert-부톡시카보닐-4-피페리딜)옥시]에톡시]아세트산(410㎎, 1.35 m㏖, 1 eq) 및 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(600㎎, 1.35 m㏖, 1 eq)의 용액에 하이드록시벤조트라이아졸(274㎎, 2.03 m㏖, 1.50 eq) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(389㎎, 2.03 m㏖, 1.50 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(593㎎, 4.59 m㏖, 0.8㎖, 3.40 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 첨가하고, 수상을 에틸 아세테이트(40㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올=1:0 내지 20:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 4-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(690㎎, 0.95 m㏖, 70% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 730.4 [M+1] +.
단계 4: (2S,4R)-1-((S)-3,3-다이메틸-2-(2-(2-(피페리딘-4-일옥시)에톡시)아세트아미도)부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
염산/다이옥산(4.0M, 15㎖, 63.47 eq) 중 tert-부틸 4-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(690㎎, 0.95 m㏖, 1.00 eq)의 혼합물을 20℃에서 1.0시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 메탄올(10㎖) 및 아세토나이트릴(30㎖)로 희석시키고, 용매를 재차 제거하고 진공 중에서 건조시켰다. 다이클로로메탄(8㎖) 및 아세토나이트릴(16㎖)의 혼합물 중 (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[[2-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(470㎎, 705.42 u㏖, 1 eq, 염산염) 및 탄산칼륨(975㎎, 7.05m㏖, 10.00 eq)의 현탁액을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 다이클로로메탄(15㎖)으로 세척하고, 여과액을 농축시키고, 진공 중에서 건조시켰다. 화합물 (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[[2-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(295㎎, 0.47 m㏖, 66% 수율)를 담황색 고체로서 얻었다.
단계 5: tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-2-(((R)-1-(4-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에톡시)피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥시)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
메탄올(1㎖) 및 다이클로로메탄(2㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-2-[(1R)-1-메틸-2-옥소-에톡시]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(60㎎, 0.10 m㏖, 1 eq) 및 (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[[2-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(78㎎, 0.12 m㏖, 1.2 eq)의 용액에 아세트산(12㎎, 0.20 m㏖, 2 eq)을 첨가하고, 이어서, 나트륨 사이아노보로하이드라이드(19㎎, 0.31 m㏖, 3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이 혼합물을 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켜 생성물을 제공하였다. 화합물 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]-1-피페리딜]-1-메틸-에톡시]-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(63㎎)를 황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1194.2 [M+1] +.
단계 6: (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(2-((1-((2R)-2-((6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)아세트아미도)-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(2㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]-1-피페리딜]-1-메틸-에톡시]-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(61㎎, 0.05 m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이플루오로아세트산(770㎎, 6.75 m㏖, 0.5㎖, 132.28 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 화합물 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]옥시프로필]-4-피페리딜]옥시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(61㎎, 0.05 m㏖, 99% 수율, 트라이플루오로아세테이트)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 7: (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(2-((1-((2R)-2-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)아세트아미도)-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(2㎖) 중 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]옥시프로필]-4-피페리딜]옥시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(61㎎, 0.05 m㏖, 1 eq, 트라이플루오로아세테이트)의 용액에 2,6-루티딘(54㎎, 0.50 m㏖, 10 eq)을 첨가하고, 이어서, 다이클로로메탄(4㎖) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드(4㎎, 0.045 m㏖, 0.9 eq)를 -65℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 -65℃에서 10분 동안 교반하였다. 물(10㎖)을 첨가하였다. 수상을 다이클로로메탄(15㎖*3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. 이어서, 수집된 분획을 농축시켜 아세토나이트릴의 대부분을 제거하였다. 용액을 동결건조시켰다. 화합물 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일]옥시프로필]-4-피페리딜]옥시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(19㎎, 0.02 m㏖, 31% 수율, 99% 순도, 폼에이트)를 백색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 574.8 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.13 - 9.89 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.41 (br d, J=7.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.42 (br d, J=7.0 Hz, 3H), 7.39 - 7.26 (m, 4H), 7.21 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.06 (br d, J=5.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=10.6, 16.9 Hz, 1H), 6.18 (br d, J=16.9 Hz, 1H), 5.74 (br d, J=10.6 Hz, 1H), 5.38 (br s, 1H), 5.12 (br s, 1H), 4.88 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 4.52 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.43 (t, J=8.5 Hz, 1H), 4.27 (br s, 1H), 3.92 (br d, J=8.4 Hz, 6H), 3.85 (br s, 2H), 3.78 (br s, 2H), 3.54 (br d, J=14.1 Hz, 6H), 3.46 - 3.40 (m, 3H), 2.77 (br s, 2H), 2.61 (br s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (br s, 1H), 2.15 (br s, 2H), 2.02 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 1.77 (br s, 3H), 1.35 (br d, J=6.5 Hz, 3H), 1.30 (br d, J=6.1 Hz, 3H), 0.90 (br s, 9H).
(2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(2-((1-((2R)-2-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)아세트아미도)-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 399)의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 4-(2-(2-(2-에톡시-2-옥소에톡시)에톡시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
다이클로로메탄(30㎖) 중 tert-부틸 4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(1g, 3.46 m㏖, 1 eq)의 용액에 다이아세톡시로듐(38㎎, 0.17 m㏖, 0.05 eq)을 0℃에서 질소 하에 한번에 첨가하고, 이어서, 에틸 2-다이아조아세테이트(2.37g, 20.73 m㏖, 6 eq)를 첨가하고 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 아세트산(4㎖)에 의해 서서히 반응 중지시키고 물(20㎖)을 첨가하였다. 수상을 다이클로로메탄(15㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=30/1 내지 10:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 4-[2-[2-(2-에톡시-2-옥소-에톡시)에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(700㎎, 1.86 m㏖, 54% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 4.22 - 4.16 (m, 4H), 3.71 - 3.67 (m, 10H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 3.31 - 3.13 (m, 2H), 1.81 - 1.61 (m, 2H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2: 2-(2-(2-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)에톡시)아세트산의 제조
테트라하이드로퓨란(2㎖), 메탄올(2㎖) 및 물(2㎖) 중 tert-부틸 4-[2-[2-(2-에톡시-2-옥소-에톡시)에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(700㎎, 1.86 m㏖, 1 eq)의 용액에 수산화리튬 일수화물(235㎎, 5.59 m㏖, 3 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 염산 용액(1M)을 첨가하여 pH를 약 3 내지 4로 조절하였다. 이 반응 혼합물을 물(30㎖)로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트(20㎖×2)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 화합물 2-[2-[2-[(1-tert-부톡시카보닐-4-피페리딜)옥시]에톡시]에톡시]아세트산(460㎎, 1.32 m㏖, 71% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 4-(2-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에톡시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(600㎎, 1.35 m㏖, 1 eq)의 용액에 2-[2-[2-[(1-tert-부톡시카보닐-4-피페리딜)옥시]에톡시]에톡시]아세트산(469㎎, 1.35 m㏖, 1 eq), 1-하이드록시벤조트라이아졸(274㎎, 2.02 m㏖, 1.5 eq), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(388㎎, 2.02 m㏖, 1.5 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(593㎎, 4.59 m㏖, 3.4 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(50㎖)로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(30㎖×2)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메탄:메탄올=50:1 내지 5:1)에 의해 정제시켰다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 더욱 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 4-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(777㎎, 1.00 m㏖, 74% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 774.4 [M+1] +.
단계 4: (2S,4R)-1-((S)-3,3-다이메틸-2-(2-(2-(2-(피페리딘-4-일옥시)에톡시)에톡시)아세트아미도)부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(2㎖) 중 tert-부틸 4-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(80㎎, 0.10 m㏖, 1 eq)의 용액에 염산/다이옥산(4M, 0.8㎖, 30.96 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[[2-[2-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(73㎎, 0.10 m㏖, 99% 수율, 염산염)를 연황색 고체로서 제공하였다.
단계 5: tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-2-(((R)-1-(4-(2-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에톡시)에톡시)피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥시)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
메탄올(1㎖) 중 (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[[2-[2-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(73㎎, 0.10 m㏖, 1 eq, 염산)의 혼합물에 아세트산나트륨(25㎎, 0.31 m㏖, 3 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(2㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-2-[(1R)-1-메틸-2-옥소-에톡시]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(60㎎, 0.10 m㏖, 1 eq)를 첨가하고 나서, 아세트산(12㎎, 0.21 m㏖, 2 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 나트륨 사이아노보로하이드라이드(6㎎, 0.41 m㏖, 4 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(20㎖) 및 물(20㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 분리시켰다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄 중 10% 메탄올)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]-1-피페리딜]-1-메틸-에톡시]-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(63㎎, 0.05 m㏖, 46% 수율, 94% 순도)를 무색 검으로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 1238.6 [M+1] +.
단계 6: (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(2-(2-((1-((2R)-2-((6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)에톡시)아세트아미도)-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]-1-피페리딜]-1-메틸-에톡시]-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(63㎎, 0.05 m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이플루오로아세트산(7.70g, 67.53 m㏖, 5㎖, 1327.98 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]옥시프로필]-4-피페리딜]옥시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(63.7㎎, 0.05 m㏖, 100% 수율, 트라이플루오로아세테이트)를 연황색 검으로서 얻었다.
단계 7: (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(2-(2-((1-((2R)-2-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)에톡시)아세트아미도)-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(1㎖) 및 다이클로로메탄(5㎖) 중 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]옥시프로필]-4-피페리딜]옥시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(63㎎, 0.05 m㏖, 1 eq, 트라이플루오로아세테이트)의 용액에 2,6-루티딘(184㎎, 1.72 m㏖, 0.2㎖, 34.15 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -65℃로 냉각시키고, 이어서, 다이클로로메탄(0.36㎖) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드(4㎎, 0.05 m㏖, 0.9 eq)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -65℃에서 10분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(30㎖) 및 물(15㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 분리시켰다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 이 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. 수집된 분획을 진공하에 농축시켜 아세토나이트릴의 대부분을 제거하고, 이어서, 동결건조시켰다. (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일]옥시프로필]-4-피페리딜]옥시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(14.5㎎, 0.01m㏖, 21% 수율, 98% 순도, 트라이플루오로아세테이트)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1192.5 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.06 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 9.26 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.40 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.33 (m, 6H), 7.30 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 7.06 (dd, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=10.6, 16.6 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=2.2, 16.6 Hz, 1H), 5.80 - 5.72 (m, 1H), 5.64 (br s, 1H), 4.89 (br s, 1H), 4.54 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 4.42 (br t, J=8.0 Hz, 1H), 4.28 (br s, 1H), 3.96 (br d, J=7.3 Hz, 6H), 3.93 - 3.90 (m, 4H), 3.86 (br s, 5H), 3.81 (br s, 6H), 3.62 - 3.51 (m, 10H), 3.43 - 3.29 (m, 1H), 3.17 (br s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.12 - 1.86 (m, 3H), 1.77 (br s, 1H), 1.47 - 1.33 (m, 6H), 0.92 (s, 9H).
(2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-((1-((2R)-2-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 403)의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 4-((4-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
메탄올(20㎖) 및 다이클로로메탄(20㎖) 중 에틸 2-피페라진-1-일아세테이트(1g, 4.79 m㏖, 1 eq, 염산염)의 혼합물에 아세트산나트륨(1.18g, 14.38 m㏖, 3 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 25℃에서 10분 동안 교반하에 tert-부틸 4-폼일피페리딘-1-카복실레이트(1.02g, 4.79 m㏖, 1 eq) 및 아세트산(576㎎, 9.58 m㏖, 0.6㎖, 2 eq)을 첨가하였다. 이어서, 나트륨 사이아노보로하이드라이드(603㎎, 9.58 m㏖, 2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(30㎖)로 희석시켰다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50㎖×2) 및 염수(50㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=7:3 내지 0:1)에 의해 정제시켰다. 생성물 tert-부틸 4-[[4-(2-에톡시-2-옥소-에틸)피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-카복실레이트(1.7g, 4.60 m㏖, 96% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 370.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.24 - 4.18 (m, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.18 - 2.97 (m, 4H), 2.97 - 2.90 (m, 4H), 2.77 - 2.67 (m, 4H), 2.09 (s, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.31 - 1.28 (m, 3H), 1.23 - 1.14 (m, 2H).
단계 2: 2-(4-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세트산의 제조
테트라하이드로퓨란(2㎖), 메탄올(1㎖) 및 물(2㎖) 중 tert-부틸 4-[[4-(2-에톡시-2-옥소-에틸)피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-카복실레이트(200㎎, 0.54 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 수산화리튬 일수화물(68㎎, 1.62 m㏖, 3 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 묽은 염산(1M)으로 PH=6 내지 7로 산성화시켰다. 이어서, 이 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 생성물 2-[4-[(1-tert-부톡시카보닐-4-피페리딜)메틸]피페라진-1-일]아세트산(180㎎)를 분홍색 고체로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 4-((4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(5㎖) 중 2-[4-[(1-tert-부톡시카보닐-4-피페리딜)메틸]피페라진-1-일]아세트산(115㎎, 0.34 m㏖, 1 eq) 및 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(150㎎, 0.34 m㏖, 1 eq, 염산염)의 혼합물에 1-하이드록시벤조트라이아졸(91㎎, 0.68 m㏖, 2 eq), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카보다이이미드 염산염(130㎎, 0.68 m㏖, 2 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(218㎎, 1.69 m㏖, 0.3㎖, 5 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(30㎖)로 희석시켰다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50㎖×2) 및 염수(50㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 4-[[4-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에틸]피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-카복실레이트(70㎎)를 무색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 768.5 [M+1] +.
단계 4: (2S,4R)-1-((S)-3,3-다이메틸-2-(2-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)아세트아미도)부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 tert-부틸 4-[[4-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에틸]피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-카복실레이트(70㎎, 0.09 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 염화수소/다이옥산(4M, 5㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 생성물 (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[[2-[4-(4-피페리딜메틸)피페라진-1-일]아세틸]아미노]부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(64㎎, 염산염)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 668.5 [M+1] +.
단계 5: tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-2-(((R)-1-(4-((4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥시)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
다이클로로메탄(3㎖) 및 메탄올(3㎖) 중 (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[[2-[4-(4-피페리딜메틸)피페라진-1-일]아세틸]아미노]부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(64㎎, 0.09 m㏖, 1 eq, 염산염)의 혼합물에 아세트산나트륨(23㎎, 0.27 m㏖, 3 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-2-[(1R)-1-메틸-2-옥소-에톡시]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(53㎎, 0.09 m㏖, 1 eq) 및 아세트산(11㎎, 0.18 m㏖, 2 eq)을 25℃에서 10분 동안 교반 하에 첨가하였다. 이어서, 나트륨 사이아노보로하이드라이드(18㎎, 0.27 m㏖, 3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켰다. 생성물 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-2-[(1R)-2-[4-[[4-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에틸]피페라진-1-일]메틸]-1-피페리딜]-1-메틸-에톡시]-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(40㎎, 0.03 m㏖, 36% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 617.4 [M/2+1] +.
단계 6: (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-((1-((2R)-2-((6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-2-[(1R)-2-[4-[[4-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에틸]피페라진-1-일]메틸]-1-피페리딜]-1-메틸-에톡시]-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(40㎎, 0.03 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 트라이플루오로아세트산(3.08g, 2㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[1-[(2R)-2-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]옥시프로필]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(40㎎, 트라이플루오로아세테이트)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 7: (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-((1-((2R)-2-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(20㎖) 중 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[1-[(2R)-2-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]옥시프로필]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(40㎎, 0.03 m㏖, 1 eq, 트라이플루오로아세테이트)의 혼합물에 2,6-루티딘(35㎎, 0.32 m㏖, 0.04㎖, 10 eq)을 첨가하였다. 이어서, 다이클로로메탄(5㎖) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드(3㎎, 0.03㎖, 0.9 eq)를 -78℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 질소 분위기하에 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(25㎖)로 희석시켰다. 이어서, 이것을 다이클로로메탄(20㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[1-[(2R)-2-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일]옥시프로필]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(5.8㎎, 0.005 m㏖, 14.7% 수율, 100% 순도, 폼에이트)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 593.8 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.96 (s, 1H), 8.44 - 8.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.80 - 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.27 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.88 - 6.77 (m, 1H), 6.22 - 6.13 (m, 1H), 5.78 - 5.71 (m, 1H), 5.45 - 5.36 (m, 1H), 4.92 - 4.81 (m, 1H), 4.50 - 4.32 (m, 3H), 4.26 (s, 1H), 3.99 - 3.69 (m, 14H), 3.11 - 2.79 (m, 5H), 2.44 (s, 7H), 2.11 - 1.85 (m, 6H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.41 - 1.26 (m, 7H), 0.90 (s, 12H).
(2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-((4-((2R)-2-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미도)-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 404)의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 4-((1-((벤질옥시)카보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트의 제조
염산/메탄올(4M, 3㎖, 3.47 eq) 중 tert-부틸 4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(1g, 3.46 m㏖, 1 eq)의 용액에, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 화합물 2-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]에탄올(600㎎, 염산염)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-카복실레이트의 제조
메탄올(15㎖) 중 tert-부틸 4-[(1-벤질옥시카보닐-4-피페리딜)메틸]피페라진-1 카복실레이트(910㎎, 2.18 m㏖, 1 eq)의 용액에 활성탄 상의 팔라듐 촉매(500㎎, 10% 순도)를 첨가하고, 이 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, 수소로 여러 번 퍼지시켰다. 이 혼합물에 메탄올(15㎖) 중 활성탄 상의 팔라듐 촉매(100㎎, 0.07 m㏖, 10% 순도, 3.27e-2 eq)를 첨가하고, 수소(4㎎, 2.18 m㏖, 1 eq)(50 psi) 하에 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 화합물 tert-부틸 4-(4-피페리딜메틸)피페라진-1-카복실레이트(1.8g)를 무색 검으로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 284.1 [M+1] +.
단계 3: tert-부틸 4-((1-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트의 제조
아세토나이트릴(10㎖) 중 tert-부틸 4-(4-피페리딜메틸)피페라진-1-카복실레이트(650㎎, 2.29 m㏖, 1 eq) 및 에틸 2-브로모아세테이트(460㎎, 2.75 m㏖, 0.3㎖, 1.2 eq)의 용액에 탄산칼륨(951㎎, 6.88 m㏖, 3 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다 이 반응 혼합물을 물(30㎖)로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트(20㎖×2)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=10:1 내지 0:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 4-[[1-(2-에톡시-2-옥소-에틸)-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-카복실레이트(537㎎, 1.45 m㏖, 63% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.38 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.94 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 4H), 2.21 - 2.11 (m, 4H), 1.73 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.26 - 1.22 (m, 8H).
단계 4: 2-(4-((4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세트산의 제조
물(5㎖), 메탄올(5㎖) 및 테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 tert-부틸 4-[[1-(2-에톡시-2-옥소-에틸)-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-카복실레이트(567㎎, 1.53 m㏖, 1 eq)의 용액에 수산화리튬 일수화물(322㎎, 7.67 m㏖, 5 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 염산 용액(1M)에 부어 pH를 약 6 내지 7로 조절하였다. 이 반응 혼합물을 (클로로폼:아이소프로판올=5:1)(200㎖×2)으로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 화합물 2-[4-[(4-tert-부톡시카보닐피페라진-1-일)메틸]-1-피페리딜]아세트산(332㎎, 0.97 m㏖, 63% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 3.57 (s, 2H), 3.42 (s, 4H), 2.38 (t, J=5.2 Hz, 4H), 2.26 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.02 (d, J=14.4 Hz, 2H), 1.56 - 1.42 (m, 11H), 1.15 (d, J=6.0 Hz, 5H).
단계 5: tert-부틸 4-((1-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(5㎖) 중 2-[4-[(4-tert-부톡시카보닐피페라진-1-일)메틸]-1-피페리딜]아세트산(115㎎, 0.3 m㏖, 1.08 eq)의 용액에 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(150㎎, 0.3 m㏖, 1 eq, 염산염), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(90㎎, 0.47 m㏖, 1.5 eq), 1-하이드록시벤조트라이아졸(63㎎, 0.47 m㏖, 1.5 eq), N,N-다이아이소프로필에틸아민(161㎎, 1.25 m㏖, 0.2㎖, 4 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(30㎖)로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트(50㎖×2)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 4-[[1-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에틸]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-카복실레이트(140㎎, 0.18 m㏖, 57% 수율, 98% 순도)를 무색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 768.05 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 4H), 5.01 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.44 (m, 4H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.80 - 3.69 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.35 (s, 4H), 3.03 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.37 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.25 - 2.20 (m, 4H), 2.02 - 1.91 (m, 1H), 1.80 (t, J=13.6 Hz, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.33 - 1.22 (m, 2H), 1.06 - 1.02 (m, 9H).
단계 6: (2S,4R)-1-((S)-3,3-다이메틸-2-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-일)아세트아미도)부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
염산/메탄올(4M, 5㎖, 109.72 eq) 중 tert-부틸 4-[[1-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에틸]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-카복실레이트(140㎎, 0.18 m㏖, 1 eq)의 용액에, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 화합물 (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[[2-[4-(피페라진-1-일메틸)-1-피페리딜]아세틸]아미노]부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(120㎎, 0.17 m㏖, 93% 수율, 염산염)를 무색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 668.5 [M+1] +.
단계 7: tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-2-(((R)-1-(4-((1-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)프로판-2-일)옥시)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
메탄올(3㎖) 중 (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[[2-[4-(피페라진-1-일메틸)-1-피페리딜] 아세틸]아미노]부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(73㎎, 0.1 m㏖, 1 eq, 염산염)의 용액에 아세트산나트륨(25㎎, 0.3 m㏖, 3 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이클로로메탄(3㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-2-[(1R)-1-메틸-2-옥소-에톡시]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(60㎎, 0.1 m㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 반응물에 아세트산(6㎎, 0.1 m㏖, 0.006㎖, 1 eq)에 이어서 나트륨 사이아노보로하이드라이드(19㎎, 0.3 m㏖, 3 eq)를 0℃에서 0.5시간 동안 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 11시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-2 -[(1R)-2-[4-[[1-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에틸]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-1-메틸-에톡시]-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(72㎎, 0.06 m㏖, 55% 수율, 97% 순도)를 무색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 617.4 [M/2+1] +.
단계 8: (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-((4-((2R)-2-((6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미도)-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(10㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-2-[(1R)-2-[4-[[1-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4 -하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에틸]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-1-메틸-에톡시]-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(72㎎, 0.06 m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.54g, 13.51 m㏖, 1㎖, 231.28 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 화합물 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[4-[(2R)-2-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]옥시프로필]피페라진-1-일]메틸]-1-피페리딜]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(72㎎, 0.06 m㏖, 99% 수율, 트라이플루오로아세테이트)를 황색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 567.4 [M/2+1] +.
단계 9: (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-((4-((2R)-2-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)프로필)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)아세트아미도)-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(1㎖) 중 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[4-[(2R)-2-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]옥시프로필]피페라진-1-일]메틸]-1-피페리딜]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(72㎎, 0.06 m㏖, 1 eq, 트라이플루오로아세테이트)의 용액에 2,6-루티딘(248㎎, 2.31 m㏖, 0.3㎖, 40 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, 이어서, 다이클로로메탄(5㎖) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드(4.70㎎, 0.05 m㏖, 0.004㎖, 0.9 eq)를 적가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[[4-[(2R)-2-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일]옥시프로필]피페라진-1-일]메틸]-1-피페리딜]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(9.9㎎, 0.008 m㏖, 14% 수율, 96% 순도)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 594.8 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.45 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=9.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.2 Hz, 3H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.06 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=10.5, 16.7 Hz, 1H), 6.18 (dd, J=2.1, 16.6 Hz, 1H), 5.79 - 5.72 (m, 1H), 5.45 - 5.38 (m, 1H), 4.88 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.95 - 3.73 (m, 8H), 2.99 (d, J=14.9 Hz, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 4H), 2.69 - 2.58 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.40 (s, 2H), 2.21 (s, 4H), 2.08 - 2.02 (m, 6H), 1.79 - 1.58 (m, 4H), 1.45 - 1.29 (m, 8H), 1.07 (s, 2H), 0.92 (s, 9H).
(2S,4R)-1-((S)-20-((1-((R)-2-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)옥시)-2-(tert-부틸)-4-옥소-6,9,12,15,18-펜타옥사-3-아자에이코사노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 410)의 예시적인 합성
단계 1: 2,4-다이브로모나프탈렌-1-아민의 제조
아세트산(75㎖) 중 다이브로민(25.67g, 160.63 m㏖, 8.3㎖, 2.30 eq)의 용액에 아세트산(50㎖) 중 나프탈렌-1-아민(10.00g, 69.84 m㏖, 9.8㎖, 1.00 eq)의 용액을 5℃에서 30분 동안 적가하였다. 첨가가 완료된 후에, 아세트산(50㎖)을 희석시켰다. 이 반응 혼합물을 70℃까지 30분 동안 가열하였다. 이 현탁액을 여과시키고, 아세트산(100㎖)으로 세척하고, 여과 케이크를 20% 수성 수산화나트륨(120㎖)에 현탁시키고, 이 혼합물을 20분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(100㎖×2)로 추출하고, 합한 유기상을 포화 염수(150㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=30/1 내지 1/1)에 의해 정제시켰다. 용리된 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 석유 에터의 혼합물(50㎖, V/V=1/10)로 처리하고, 현탁액을 여과시키고, 석유 에터(50㎖)로 세척하고, 여과 케이크를 진공 중 건조시켰다. 화합물 2,4-다이브로모나프탈렌-1-아민(10.20g, 33.89 m㏖, 49% 수율)을 회색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.81 - 7.90 (m, 2H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 4.63 (brs, 2H).
단계 2: 4-브로모-2-하이드록시나프탈렌-1-다이아조늄의 제조
아세트산(100㎖)과 프로피온산(17㎖)의 혼합물 중 2,4-다이브로모나프탈렌-1-아민(10.20g, 33.89 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 아질산나트륨(2.69g, 38.97 m㏖, 1.15 eq)을 5 내지 8℃에서 15분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 5 내지 8℃에서 45분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 교반 하에 빙수(660㎖)에 붓고, 슬러리를 여과시키고, 물(100㎖)로 세척하고, 여과된 케이크를 건조시켰다. 화합물 4-브로모-2-하이드록시나프탈렌-1-다이아조늄(8.20g, 32.79 m㏖, 97% 수율)을 담황색 고체로서 얻었다.
단계 3: 4-브로모나프탈렌-2-올의 제조
에탄올(170㎖) 중 4-브로모-2-하이드록시-나프탈렌-1-다이아조늄 (8.20g, 32.79 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 나트륨 테트라하이드로보레이트(2.84g, 75.07 m㏖, 2.29 eq)를 10분의 주기에 걸쳐서 10℃에서 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 80분 동안 교반하였다. 이 용액을 염산 용액(1.0M, 80㎖)으로 pH 대략 6으로 조절하고, 유기상을 감압 하에 제거하고, 물(150㎖)로 희석시키고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(150㎖×2)로 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=50/1 내지 5/1)에 의해 정제시켰다. 화합물 4-브로모나프탈렌-2-올(2.70g, 12.10 m㏖, 37% 수율)을 자색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.15 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H).
단계 4: 1-브로모-3-(메톡시메톡시)나프탈렌의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(20.0㎖) 중 4-브로모나프탈렌-2-올(2.70g, 12.10 m㏖, 1.00 eq) 및 탄산칼륨(5.02g, 36.31 m㏖, 3.00 eq)의 용액에 클로로(메톡시)메탄(1.49g, 18.51 m㏖, 1.4㎖, 1.53 eq)을 0℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(100㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50㎖×2)로 추출하고, 합한 유기상을 포화 염수(40㎖×2)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시키고, 용리된 용액을 감압 하에 제거하고, 진공 중 건조시켰다. 화합물 1-브로모-3-(메톡시메톡시) 나프탈렌(1.40g, 5.24 m㏖, 43% 수율)을 담적색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.18 - 8.15 (m, 1H), 7.78 - 7.13 (m, 1H), 7.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.54 (s, 3H).
단계 5: 7-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2,4-다이올의 제조
나트륨(11.64g, 506.31 m㏖, 4.43 eq)을 에탄올(500㎖)에 0℃에서 30분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하고, 20℃에서 더욱 30분 동안 교반하였다. 그리고 이어서, 상부 용액에 에틸 1-벤질-3-옥소피페리딘-4-카복실레이트(34.00g, 114.18 m㏖, 1.00 eq, 염산염) 및 유레아(20.57g, 342.54 m㏖, 3.00 eq)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 염산 용액(1.0M)으로 pH 대략 7로 조절하고, 유기상의 대부분을 감압 하에 제거하였다. 이 현탁액을 여과시키고, 물(40㎖)로 세척하고, 여과 케이크를 진공 중 건조시켰다. 화합물 7-벤질-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2,4-다이올(18.10g, 70.35 m㏖, 62% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 258.1 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.93 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 5H), 3.62 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 2.61 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.23 (t, J=5.2 Hz, 2H).
단계 6: 7-벤질-2,4-다이클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘의 제조
포스포릴 트라이클로라이드(165.00g, 1.08 ㏖, 100㎖, 15.30 eq) 중 7-벤질-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2,4-다이올(18.10g, 70.35 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 다이아이소프로필에틸아민(27.28g, 211.05 m㏖, 36.8㎖, 3.00 eq)을 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 첨가하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 다이클로로메탄(150㎖)으로 희석시키고, 현탁액을 빙욕에 서서히 붓고, 포화 탄산수소나트륨 용액(100㎖)으로 pH 대략 7로 조절하고, 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 다이클로로메탄(150㎖×3)으로 추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. (삼염화인은 교반 하에 물에 서서히 붓고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH 대략 7로 조절하였다). 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=10/1 내지 5/1)에 의해 정제시켰다. 화합물 7-벤질-2,4-다이클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘(6.70g, 22.78 m㏖, 32% 수율)을 담적색 고체로서 얻었다. 피리미딘-2,4-다이올(18.10g, 70.35 m㏖, 62% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 294.0 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.28 (m, 5H), 3.74 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.85 (s, 4H).
단계 7: tert-부틸 4-(7-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
(메틸설피닐)메탄(200㎖) 중 7-벤질-2,4-다이클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘(28.50g, 96.88 m㏖, 1.00 eq) 및 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(18.95g, 101.72 m㏖, 1.05 eq)의 용액에 다이아이소프로필에틸아민(25.04g, 193.76 m㏖, 33.8㎖, 2.00 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(500㎖) 및 에틸 아세테이트(60㎖)로 희석시키고, 현탁액을 10분 동안 교반하고, 수상을 분리시키고, 유기 층을 여과시키고, 여과 케이크를 에틸 아세테이트(40㎖), 석유 에터(60㎖)로 세척하고 진공 중 건조시키고, 약 38g의 생성물을 백색 고체로서 얻었고, 수성 층을 에틸 아세테이트(150㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기 상과 상부 여과액을 물(300㎖), 포화 염수(300㎖×2)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=10/1 내지 3/1)에 의해 정제시켜 약 3.2g의 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 화합물 tert-부틸 4-(7-벤질-2-클로로-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(41.20g, 92.80 m㏖, 96% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 444.1 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.29 (m, 5H), 3.70 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.54 - 3.49 (m, 8H), 2.68 (s, 4H), 1.50 (s, 9H).
단계 8: tert-부틸 (R)-4-(7-벤질-2-((1,1-다이메톡시프로판-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
톨루엔(120㎖) 중 tert-부틸 4-(7-벤질-2-클로로-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트(10.00g, 22.52 m㏖, 1.00 eq) 및 (R)-1,1-다이메톡시프로판-2-올(4.06g, 33.79 m㏖, 1.50 eq)의 용액에 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(1.24g, 1.35 m㏖, 0.06 eq), (R)-(+)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(1.40g, 2.25 m㏖, 0.10 eq) 및 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트(5.41g, 56.31 m㏖, 2.50 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소 기체를 탈기시키고, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 17-50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 4-[7-벤질-2-[(1R)-2,2-다이메톡시-1-메틸-에톡시]-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(4.90g, 9.29 m㏖, 41% 수율)를 녹색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 528.4 [M+1] +.
단계 9: tert-부틸 (R)-4-(2-((1,1-다이메톡시프로판-2-일)옥시)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
메탄올(90㎖)과 테트라하이드로퓨란(15㎖)의 혼합물 중 tert-부틸 4-[7-벤질-2-[(1R)-2,2-다이메톡시-1-메틸-에톡시]-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(4.90g, 9.29 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 수산화암모늄(9.04 m㏖, 92.86 m㏖, 9.9㎖, 36% 순도, 10.00 eq) 및 활성탄 상의 팔라듐(10%, 1.00g)을 질소 기체 하에 첨가하였다. 이 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, 수소 기체로 여러 번 퍼지시켰다. 이 혼합물을 수소 기체(50 psi) 하에 50℃에서 64시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 메탄올(30㎖)로 세척하고, 여과액을 농축시키고, 진공 중에서 건조시켰다. 화합물 tert-부틸 4-[2-[(1R)-2,2-다이메톡시-1-메틸-에톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(3.54g, 8.09 m㏖, 87% 수율)를 황색 검으로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 438.2 [M+1] +.
단계 10: tert-부틸 (R)-4-(2-((1,1-다이메톡시프로판-2-일)옥시)-7-(3-(메톡시메톡시)나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
다이옥산(45㎖) 중 tert-부틸 4-[2-[(1R)-2,2-다이메톡시-1-메틸-에톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(3.54g, 8.09 m㏖, 1.00 eq)와 1-브로모-3-(메톡시메톡시)나프탈렌(2.27g, 8.50 m㏖, 1.05 eq)의 혼합물에 RuPhos-Pd-G3(338㎎, 0.40 m㏖, 0.05 eq), 다이사이클로헥실-(2',6'-다이아이소프로폭시-[1,1'-페닐]-2-일)포스핀(388㎎, 0.81 m㏖, 0.10 eq) 및 탄산세슘(6.59g, 20.23 m㏖, 2.50 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소 기체를 탈기시키고, 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=5/1 ~ 3/1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 4-[2-[(1R)-2,2-다이메톡시-1-메틸-에톡시]-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(3.90g, 6.25 m㏖, 77% 수율)를 담적색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 624.4 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.28 - 5.21 (m, 1H), 4.48 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.59 - 3.43 (m, 17H), 3.37 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.37 (d, J=6.4 Hz, 3H).
단계 11: (R)-2-((7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(피페라진-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)프로판알의 제조
다이클로로메탄(10㎖) 중 tert-부틸 4-[2-[(1R)-2,2-다이메톡시-1-메틸-에톡시]-7-[3-(메톡시메톡시)-1-나프틸]-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(1.90g, 3.05 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 염산/다이옥산(4.0M, 20㎖, 26.26 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 4.0시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 여과시키고, 에틸 아세테이트(15㎖) 및 석유 에터(15㎖)로 세척하고, 여과 케이크를 진공 중 건조시켰다. 화합물 (2R)-2-[[7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시]프로판알(800㎎, 1.70 m㏖, 56% 수율, 염산염)을 담황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 434.1 [M+1] +.
단계 12: (R)-2-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)프로판알의 제조
다이클로로메탄(155㎖)과 N,N-다이메틸폼아마이드(4㎖)의 혼합물 중 (2R)-2-[[7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시]프로판알(400㎎, 0.85 m㏖, 1.00 eq, 염산염)의 용액에 다이클로로메탄(5㎖) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드(85㎎, 0.94 m㏖, 1.10 eq)의 용액을 첨가하였다. 그리고 이어서, 2,6-루티딘(2.74g, 25.53 m㏖, 30.00 eq)을 -78℃에서 30분 동안 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1.0시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 이어서, 진공 중 고비점 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1, 에틸 아세테이트/메탄올=20/1~10/1)에 의해 정제시켰다. 생성물 (2R)-2-[[7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시]프로판알(700㎎)을 담적색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 488.1 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.94 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.49 - 7.24 (m, 3H), 6.87 - 6.77 (m, 1H), 6.18 (d, J=16.8 Hz, 2H), 5.76 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.21 - 5.05 (m, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 2H), 4.05 - 3.95 (m, 4H), 3.83 - 3.74 (m, 8H), 1.50 (t, J=6.4 Hz, 3H).
단계 13: 14-하이드록시-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
테트라하이드로퓨란(150㎖) 중 2-[2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]에탄올(15g, 62.95 m㏖, 13.27㎖, 2 eq)의 용액에 수소화나트륨(1.26g, 31.48 m㏖, 60% 순도, 1 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, p-톨루엔설포닐 클로라이드(6.00g, 31.48 m㏖, 1 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액(100㎖)에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트(80㎖×2)로 추출하였다. 이어서, 유기상을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 응축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=3/1 내지 다이클로로메탄/메탄올=10/1)에 의해 정제시켜 2-[2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(8.62g, 21.96 m㏖, 69% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다.
단계 14: 14-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
다이클로로메탄(100㎖) 중 2-[2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(13g, 33.12 m㏖, 1 eq)의 용액에 피리딘 4-메틸벤젠설포네이트(416㎎, 1.66 m㏖, 0.05 eq) 및 3,4-다이하이드로-2H-피란(3.34g, 39.75 m㏖, 3.63㎖, 1.2 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시켜 여과액을 제공하였다. 여과액을 물(300㎖)로 반응 중지시키고, 이어서, 다이클로로메탄(500㎖)으로 희석시키고, 다이클로로메탄(500㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(300㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=3:1)에 의해 정제시켜 2-[2-[2-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(12.5g, 26.23 m㏖)를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 15: tert-부틸 4-((14-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
테트라하이드로퓨란(500㎖) 중 ert-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(6.33g, 31.47 m㏖, 1.2 eq)의 혼합물에 나트륨 수소 (1.26g, 31.47 m㏖, 60% 순도, 1.2 eq)를 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 테트라하이드로퓨란(50㎖) 중 2-[2-[2-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(12.5g, 26.23 m㏖, 1 eq)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 잔사를 포화 중탄산나트륨(300㎖)에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖×3)로 추출하였다. 유기층을 합하여, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 상의 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=3:1)에 의해 정제시켰다. tert-부틸 4-[2-[2-[2-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 얻었다(13.3g).
단계 16: tert-부틸 4-((14-하이드록시-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
에틸 알코올(50㎖) 중 tert-부틸 4-[2-[2-[2-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]에톡시] 에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(13.3g, 26.30 m㏖, 1 eq)의 용액에 피리딘 4-메틸벤젠설포네이트(661㎎, 2.63 m㏖, 0.1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=5:1 내지 0:1)에 의해 정제시켰다. tert-부틸 4-[2-[2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(7.2g, 17.08 m㏖, 65% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
단계 17: tert-부틸 4-((17-옥소-3,6,9,12,15,18-헥사옥사i코실)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
테트라하이드로퓨란(20㎖) 중 tert-부틸 4-[2-[2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(400㎎, 0.95 m㏖, 1 eq)의 용액에 수소화나트륨(46㎎, 1.14 m㏖, 60% 순도, 1.2 eq)을 0℃에서 질소 하에 한번에 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 2-브로모아세테이트(190㎎, 1.14 m㏖, 1.2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물(30㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=5/1 내지 1/1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 4-[2-[2-[2-[2-[2-(2-에톡시-2-옥소-에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(250㎎, 0.49 m㏖, 51% 수율)를 백색 오일로서 얻었다.
단계 18: 17-((1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)옥시)-3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데칸산의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖) 및 물(5㎖) 중 tert-부틸-4-[2-[2-[2-[2-[2-(2-에톡시-2-옥소-에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(250㎎, 492.50 u㏖, 1 eq)의 용액에 리튬 수화물(59㎎, 2.46 m㏖, 5 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 1M 염산을 주입하여 pH=5로 조절하고, 에틸 아세테이트 20㎖(20㎖* 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 give 화합물 2-[2-[2-[2-[2-[2-[(1-tert-부톡시카보닐-4-피페리딜)옥시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세트산(200㎎)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 19: tert-부틸 4-(((S)-19-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-20,20-다이메틸-17-옥소-3,6,9,12,15-펜타옥사-18-아자헨이코실)옥시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중 2-[2-[2-[2-[2-[2-[(1-tert-부톡시카보닐-4-피페리딜)옥시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세트산(500㎎, 1.04 m㏖, 1 eq), (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(464㎎, 1.04 m㏖, 1 eq), 1-하이드록시벤조트라이아졸(211㎎, 1.56 m㏖, 1.5 eq), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(300㎎, 1.56 m㏖, 1.5 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(539㎎, 4.17 m㏖, 4 eq)의 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 N2 분위기 하에 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 물(50㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 조질의 생성물을 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켜 화합물 tert-부틸 4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(700㎎, 0.77 m㏖, 74% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 20: (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-부틸)-4-옥소-20-(피페리딘-4-일옥시)-6,9,12,15,18-펜타옥사-3-아자에이코사노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(2㎖) 중 tert-부틸 4-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(100㎎, 0.11 m㏖, 1 eq)의 용액에 염산/다이옥산(4M, 1㎖, 36.25 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공하에 농축시켜 (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(93㎎, 염산염)를 무색 검으로서 제공하였다.
단계 21: (2S,4R)-1-((S)-20-((1-((R)-2-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)옥시)-2-(tert-부틸)-4-옥소-6,9,12,15,18-펜타옥사-3-아자에이코사노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
1,2-다이클로로에탄(1.0㎖)과 메탄올(1.0㎖)의 혼합물 중 (R)-2-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)프로판알(40㎎, 0.08 m㏖, 1.00 eq) 및 (2S,4R)-1-((S)-2-(tert-부틸)-4-옥소-20-(피페리딘-4-일옥시)-6,9,12,15,18-펜타옥사-3-아자아이코산-1-오일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(71㎎, 0.08 m㏖, 1.00 eq, 염산염)의 혼합물에 아세트산나트륨(135㎎, 1.64 m㏖, 20.00 eq)을 약 30분 동안 첨가하였다. 그리고 이어서, 나트륨 사이아노보로하이드라이드(16㎎, 0.25 m㏖, 3.00 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃까지 1.5시간 동안 가온시켰다. 이 현탁액을 여과시키고, 다이클로로메탄(7㎖)으로 세척하고, 여과액을 농축시키고, 진공 중에서 건조시켰다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=15:1)에 의해 정제시켰다. 생성물을 반분취 역상 HPLC에 의해 더욱 정제시켰다. 용리된 용액을 진공 중 동결건조시켰다. 생성물을 반분취 역상 HPLC에 의해 더욱 정제시켰다. 용리된 용액을 진공 중 동결건조시켰다. 화합물 (2S,4R)-1-((S)-20-((1-((R)-2-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)옥시)-2-(tert-부틸)-4-옥소-6,9,12,15,18-펜타옥사-3-아자아이코산-1-오일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(7.1㎎, 0.005 m㏖, 7% 수율, 97% 순도)를 분홍색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1299.7 [M+23] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.21 (m, 7H), 6.82 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.51 (dd, J=10.8, 16.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.68 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.35 - 5.22 (m, 1H), 5.04 - 4.98 (m, 1H), 4.68 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 3H), 3.75 - 3.35 (m, 30H), 3.30 - 3.15 (m, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.41 - 2.33 (m, 2H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 3H), 1.56 - 1.44 (m, 3H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.26 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.99 (s, 9H).
5-(2-(2-(2-((1-((2R)-2-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온(예시적인 화합물 428)의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 4-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중 tert-부틸 4-[2-[2-[2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(800㎎, 1.64 m㏖, 1 eq) 및 2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-5-하이드록시-아이소인돌린-1,3-다이온(449㎎, 1.64 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 탄산칼륨(566㎎, 4.10 m㏖, 2.5 eq) 및 요오드화칼륨(27㎎, 0.16 m㏖, 0.1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 염산 용액(30㎖, 1M)에 부었다. 이어서, 이것을 에틸 아세테이트(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 물(50㎖×2) 및 염수(50㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=3:1 내지 1:2)에 의해 정제시켜 생성물을 제공하였다. 생성물을 분취-HPLC에 의해 더욱 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 4-[2-[2-[2-[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-5-일]옥시에톡시]에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(330㎎, 0.56 m㏖, 34% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 490.1 [M-100] +; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 5.13 - 5.11 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.32 - 4.30 (m, 1H), 3.72 - 3.70 (m, 3H), 3.68 - 3.65 (m, 2H), 3.62 - 3.58 (s, 4H), 3.56 - 3.52 (m, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 2H), 2.78 - 2.77 (m, 1H), 2.74 - 2.73 (m, 2H), 2.06 - 2.12 (m, 1H), 1.84 - 1.80 (m, 2H), 1.47 - 1.46 (m, 2H), 1.44(s, 9H).
단계 2: 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-5-(2-(2-(2-(피페리딘-4-일옥시)에톡시)에톡시)에톡시)아이소인돌린-1,3-다이온의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 tert-부틸 4-[2-[2-[2-[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-5-일]옥시에톡시]에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(330㎎, 0.55 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 염산/다이옥산(4M, 5㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공하에 농축시켜 생성물 2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-5-[2-[2-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]에톡시]에톡시]아이소인돌린-1,3-다이온(290㎎, 0.55 m㏖, 98% 수율, 염산염)을 황색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 490.3 [M+1] +.
단계 3: tert-부틸 4-(6-클로로-2-(((2R)-1-(4-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥시)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
다이클로로메탄(3㎖) 및 메탄올(3㎖) 중 2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-5-[2-[2-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]에톡시]에톡시]아이소인돌린-1,3-다이온(54㎎, 0.10 m㏖, 1 eq, 염산염)의 혼합물에 아세트산나트륨(25㎎, 0.30 m㏖, 3 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-2-[(1R)-1-메틸-2-옥소-에톡시]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(60㎎, 0.10 m㏖, 1 eq) 및 아세트산(12㎎, 0.20 m㏖, 0.01㎖, 2 eq)를 25℃에서 10분 동안 교반 하에 첨가하였다. 이어서, 나트륨 사이아노보로하이드라이드(19㎎, 0.30 m㏖, 3 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸4-[6-클로로-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-5-일]옥시에톡시]에톡시]에톡시]-1-피페리딜]-1-메틸-에톡시]-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(60㎎, 0.056 m㏖, 55.10% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1054.6 [M+1] +.
단계 4: 5-(2-(2-(2-((1-((2R)-2-((6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-5-일]옥시에톡시]에톡시]에톡시]-1-피페리딜]-1-메틸-에톡시]-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(60㎎, 0.056 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 트라이플루오로아세트산(3.08g, 27.01 m㏖, 2㎖, 474 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 농축시켜 생성물 5-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]옥시프로필]-4-피페리딜]옥시]에톡시]에톡시]에톡시]-2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)아이소인돌린-1,3-다이온(60㎎, 트라이플루오로아세테이트)을 무색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 954.4 [M+1] +.
단계 5: 5-(2-(2-(2-((1-((2R)-2-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온의 제조
다이클로로메탄(20㎖) 중 5-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]옥시프로필]-4-피페리딜]옥시]에톡시]에톡시]에톡시]-2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)아이소인돌린-1,3-다이온(60㎎, 0.056 m㏖, 1 eq, 트라이플루오로아세테이트)의 혼합물에 2,6-루티딘(0.06㎖, 10 eq)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물에 다이클로로메탄(5㎖) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드(4㎎, 0.050 m㏖, 0.004㎖, 0.9 eq)를 -78℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 분위기하에 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(20㎖)로 반응 중지시켰다. 이것을 다이클로로메탄(20㎖×3)으로 추출하고 염수(20㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 5-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일]옥시프로필]-4-피페리딜]옥시]에톡시]에톡시]에톡시]-2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)아이소인돌린-1,3-다이온(5.6㎎, 0.0052 m㏖, 9.27% 수율, 98% 순도, 폼에이트)을 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 504.8 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.80 - 7.78 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.88 - 6.77 (m, 1H), 6.25 - 6.13(m, 1H), 5.83 - 5.67 (m, 2H), 5.43 - 5.31 (m, 1H), 5.13 - 5.06 (m, 1H), 4.29 - 4.24 (m, 2H), 3.94 - 3.72 (m, 12H), 3.58 - 3.52 (m, 7H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 2.94 - 2.71 (m, 3H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 1H), 2.21 - 1.91 (m, 4H), 1.78 - 1.62 (m, 2H), 1.30 - 1.27 (m, 3H), 1.24 - 1.17 (m, 1H).
5-(2-(2-((1-((2R)-2-((6-클로로-4-(4-(2,2-다이하이드록시아세틸)피페라진-1-일)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)에톡시)-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온(예시적인 화합물 434)의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 4-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중 tert-부틸 4-[2-[2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(500㎎, 1.13 m㏖, 1 eq)의 용액에 2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-5-하이드록시-아이소인돌린-1,3-다이온(309㎎, 1.13 m㏖, 1 eq), 요오드화칼륨(19㎎, 0.11 m㏖, 0.1 eq) 및 요오드화칼륨(390㎎, 2.82 m㏖, 2.5 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 염산 용액(1M)에 부어 pH를 약 3 내지 4로 조절하고, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖×2)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켰다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. tert-부틸 4-[2-[2-[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-5-일]옥시에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(234㎎, 0.42 m㏖, 38% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 568.3 [M+23] +.
단계 2: 2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-5-(2-(2-(피페리딘-4-일옥시)에톡시)에톡시)아이소인돌린-1,3-다이온의 제조
다이클로로메탄(4㎖) 중 tert-부틸 4-[2-[2-[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-5-일] 옥시에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(330㎎, 0.60 m㏖, 1 eq)의 용액에 염산/다이옥산(4M, 4㎖, 26.45 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 화합물 2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-5-[2-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]에톡시]아이소인돌린-1,3-다이온(260㎎, 0.54 m㏖, 89% 수율, 염산염)을 무색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 446.1 [M+1] +.
단계 3: tert-부틸 4-(6-클로로-2-(((2R)-1-(4-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)피페리딘-1-일)프로판-2-일)옥시)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
메탄올(3㎖) 중 2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-5-[2-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]에톡시]아이소인돌린-1,3-다이온(86㎎, 0.19 m㏖, 1.4 eq, 염산염)의 용액에 아세트산나트륨(34㎎, 0.41 m㏖, 3 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 다이클로로메탄(3㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-2-[(1R)-1-메틸-2-옥소-에톡시]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(80㎎, 0.14 m㏖, 1 eq)의 용액을 첨가하였다. 이 반응물에 아세트산(8㎎, 0.14 m㏖, 1 eq) 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드(26㎎, 0.41 m㏖, 3 eq)를 0℃에서 0.5시간 동안 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 11시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 4-[6-클로로-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-5-일]옥시에톡시]에톡시]-1-피페리딜]-1-메틸-에톡시]-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(43㎎, 0.04 m㏖, 28% 수율, 90% 순도)를 무색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1011.9 [M+1] +.
단계 4: 5-(2-(2-((1-((2R)-2-((6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)에톡시)-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온의 제조
다이클로로메탄(3㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-2-[(1R)-2-[4-[2-[2-[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소 -아이소인돌린-5-일]옥시에톡시]에톡시]-1-피페리딜]-1-메틸-에톡시]-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(43㎎, 0.04 m㏖, 1 eq)의 용액에 염산/다이옥산(4M, 3㎖, 282 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 화합물 5-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]옥시프로필]-4-피페리딜]옥시]에톡시]에톡시]-2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)아이소인돌린-1,3-다이온(38㎎, 0.04 ㏖, 98% 수율)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 5: 5-(2-(2-((1-((2R)-2-((6-클로로-4-(4-(2,2-다이하이드록시아세틸)피페라진-1-일)-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)에톡시)-2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)아이소인돌린-1,3-다이온의 제조
2,2-다이하이드록시아세트산(37㎎, 0.4 m㏖, 10 eq), 5-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]옥시프로필]-4-피페리딜]옥시]에톡시]에톡시]-2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)아이소인돌린-1,3-다이온(38㎎, 0.04 m㏖, 1 eq, 염산염) 및 o-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(61㎎, 0.16 m㏖, 4 eq)의 용액에 N,N-다이메틸폼아마이드(2㎖) 중 다이아이소프로필에틸아민(16㎎, 0.12 m㏖, 0.02㎖, 3 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(30㎖)로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트(20㎖×2)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 5-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[6-클로로-4-[4-(2,2-다이하이드록시아세틸)피페라진-1-일]-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-2-일]옥시프로필]-4-피페리딜]옥시]에톡시]에톡시]-2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)아이소인돌린-1,3-다이온(7.4㎎, 0.007 m㏖, 18% 수율, 96% 순도)을 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 984.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.08 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.05 (dd, J=2.4, 5.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.42 - 5.34 (m, 1H), 5.09 (dd, J=5.4, 12.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 5H), 3.78 - 3.69 (m, 4H), 3.54 (d, J=2.6 Hz, 3H), 3.48 (dd, J=5.1, 10.9 Hz, 4H), 2.93 - 2.81 (m, 3H), 2.63 - 2.51 (m, 5H), 2.23 (s, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.73 (s, 2H), 1.37 - 1.24 (m, 5H).
(2S,4R)-N-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 436)의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 4-(2-(2-(((2S,4R)-4-하이드록시-1-(3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미도)메틸)-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
아세토나이트릴(6㎖) 중 tert-부틸 4-[2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(361㎎, 0.90 m㏖, 1.5 eq) 및 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[[2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]-1-[3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(300㎎, 0.60 m㏖, 1 eq)의 용액에 탄산칼륨(166.㎎, 1.20 m㏖, 2 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(30㎖)을 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트(30㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 4-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-하이드록시-1-[3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카보닐]아미노]메틸]-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(320㎎, 0.44 m㏖, 73% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 626.2 [M-100] +.
단계 2: tert-부틸 4-(2-(2-(((2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미도)메틸)-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
tert-부틸 4-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-하이드록시-1-[3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카보닐]아미노]메틸]-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(320㎎, 0.44 m㏖, 1 eq)를 카이럴 SFC에 의해 분리시켰다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 생성물을 제공하였다. 화합물 tert-부틸 4-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-하이드록시-1-[(2R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카보닐]아미노]메틸]-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(140㎎, 0.19 m㏖, 85% 수율, 97% 순도)를 무색 오일로서 얻었다.
단계 3: (2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)-2-(2-(피페리딘-4-일옥시)에톡시)벤질)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(3㎖) 중 tert-부틸 4-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-하이드록시-1-[(2R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카보닐]아미노]메틸]-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(140㎎, 0.19 m㏖, 1 eq)의 용액에 염산/다이옥산(4M, 3㎖, 62.22 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 화합물 (2S,4R)-4-하이드록시-1-[(2R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)-2-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(120㎎, 0.18 m㏖, 94% 수율, 염산염)를 무색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 626.2 [M+1] +.
단계 4: (2S,4R)-N-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(3㎖) 및 메탄올(1㎖) 중 (2R)-2-[[7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시]프로판알(50㎎, 0.10 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 아세트산나트륨(8㎎, 0.1 m㏖, 1 eq)을 첨가하고 25℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서, 아세트산(6㎎, 0.1 m㏖, 1 eq) 및 (2S,4R)-4-하이드록시-1-[(2R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)-2-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(64㎎, 0.1 m㏖, 1 eq, 염산염)을 첨가하고 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서, 보란;2-메틸피리딘(44㎎, 0.41 m㏖, 4 eq)을 0℃에서 첨가하고, 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[[2-[2-[[1-[(2R)-2-[[7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시]프로필]-4-피페리딜]옥시]에톡시]-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]-1-[(2R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(12.4㎎, 0.01 m㏖, 10% 수율, 95% 순도)를 분홍색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1097.5 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.66 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.00 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.87 - 6.76 (m, 3H), 6.21 - 6.12 (m, 2H), 5.72 (d, J=12.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.35 - 4.04 (m, 8H), 3.85 - 3.63 (m, 8H), 3.51 (s, 14H), 2.90 - 2.73 (m, 2H), 2.27 - 2.09 (m, 9H), 2.04 - 1.77 (m, 5H), 1.40 (s, 2H), 1.25 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 2H), 0.79 (d, J=6.6 Hz, 2H), 0.69 (d, J=6.2 Hz, 1H), 0.57 (d, J=6.7 Hz, 1H).
(S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아마이드(예시적인 화합물 447)의 예시적인 합성
단계 1: 2-(2-(2-(피페리딘-4-일옥시)에톡시)에톡시)에탄-1-올의 제조
다이클로로메탄(15㎖) 중 tert-부틸 4-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(950㎎, 2.85 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 염화수소/메탄올(4M, 0.7㎖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공하에 농축시켜 생성물 2-[2-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]에톡시]에탄올(760㎎, 2.82 m㏖, 99% 수율, 염산염)을 황색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.43 - 8.89 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 2H), 3.49 - 3.32 (m, 7H), 3.14 (s, 3H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.43 - 2.21 (m, 1H), 2.00 - 1.82 (m, 2H), 1.74 - 1.54 (m, 2H).
단계 2: 벤질 4-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
물(5㎖) 및 테트라하이드로퓨란(10㎖) 중 2-[2-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]에톡시]에탄올(760㎎, 2.82 m㏖, 1 eq, 염산염)의 용액에 탄산수소나트륨(710㎎, 8.45 m㏖, 3 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물에 벤질 클로로폼에이트(720㎎, 4.23 m㏖, 0.6㎖, 1.5 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 물(30㎖)로 희석시켰다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50㎖×2) 및 염수(50㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 생성물 벤질 4-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(770㎎, 2.10 m㏖)를 무색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 390.2 [M+23] +.
단계 3: 벤질 4-(2-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
다이클로로메탄(15㎖) 중 벤질 4-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(770㎎, 2.10 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(479㎎, 2.51 m㏖, 1.2 eq) 및 트라이에틸아민(424㎎, 4.19 m㏖, 0.5㎖, 2 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=10:1 내지 1:1)에 의해 정제시켰다. 벤질 4-[2-[2-[2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(100㎎, 0.19 m㏖, 10% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 544.3 [M+23] +.
단계 4: 벤질 4-(2-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-2-사이클로헥실아세틸)피롤리딘-2-일)티아졸-4-일)나프탈렌-1-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
아세토나이트릴(5㎖) 중 벤질 4-[2-[2-[2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(100㎎, 0.19 m㏖, 1 eq) 및 tert-부틸 N-[(1S)-2-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-[(2S)-2-[4-(4-하이드록시-1-나프틸)티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카바메이트(119㎎, 0.19 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 탄산칼륨(52㎎, 0.38 m㏖, 2 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(30㎖)로 희석시켰다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(50㎖×2) 및 염수(50㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(에틸 아세테이트)에 의해 정제시켰다. 화합물 벤질 4-[2-[2-[2-[[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]프로파노일]아미노]-2-사이클로헥실-아세틸]피롤리딘-2-일]티아졸-4-일]-1-나프틸]옥시]에톡시]에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(120㎎)를 녹색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 970.6 [M+1] +.
단계 5: tert-부틸 ((S)-1-(((S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(피페리딘-4-일옥시)에톡시)에톡시)에톡시)나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트의 제조
트라이플루오로에탄올(10㎖) 중 벤질 4-[2-[2-[2-[[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]프로파노일]아미노]-2-사이클로헥실-아세틸]피롤리딘-2-일]티아졸-4-일]-1-나프틸]옥시]에톡시]에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(120㎎, 0.12 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 활성탄 상의 팔라듐 촉매(30㎎, 10% 순도)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 이 혼합물을 탈기시키고 수소로 3회 재충전시켰다. 이어서, 이것을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 N-[(1S)-2-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]에톡시]에톡시]-1-나프틸]티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카바메이트(35㎎, 0.04 m㏖, 32% 수율, 폼에이트)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 836.6 [M+1] +.
단계 6: tert-부틸 ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트의 제조
메탄올(2㎖) 및 다이클로로메탄(2㎖) 중 tert-부틸 N-[(1S)-2-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]에톡시]에톡시]-1-나프틸]티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카바메이트(45㎎, 0.05 m㏖, 1 eq, 폼에이트)의 혼합물에 아세트산나트륨(12㎎, 0.15 m㏖, 3 eq)을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물에 보란;2-메틸피리딘 복합체(27㎎, 0.25 m㏖, 5 eq)를 교반 하에 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 아세트산(6㎎, 0.10 m㏖, 2 eq) 및 (2R)-2-[[7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시]프로판알(24㎎, 0.05 m㏖, 1 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=9:1)에 의해 정제시켰다. tert-부틸 N-[(1S)-2-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[[7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시]프로필]-4-피페리딜]옥시]에톡시]에톡시]에톡시]-1-나프틸]티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카바메이트(26㎎, 0.02 m㏖, 39% 수율)를 분홍색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1307.5 [M+1] +.
단계 7: (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아마이드의 제조
다이클로로메탄(2.5㎖) 중 tert-부틸 N-[(1S)-2-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[[7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시]프로필]-4-피페리딜]옥시]에톡시]에톡시]에톡시]-1-나프틸]티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카바메이트(26㎎, 0.02 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 트라이플루오로아세트산(3.38 m㏖, 0.25㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 탄산수소나트륨 용액으로 PH=7 내지 8로 조절하고, 이어서, 이 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 분취-HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 (2S)-N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[[7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시]프로필]-4-피페리딜]옥시]에톡시]에톡시]에톡시]-1-나프틸]티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(12.4㎎, 0.01 m㏖, 48% 수율, 95% 순도, 폼에이트)를 분홍색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 604.4 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 - 8.20 (m, 4H), 8.07- 7.96 (m, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.59 - 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 1H), 7.03 - 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.88 - 6.74 (m, 3H), 6.19 - 6.10 (m, 1H), 5.75 - 5.68 (m, 1H), 5.48 - 5.39 (m, 1H), 5.23 - 5.11 (m, 1H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.82 - 3.77 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 8H), 3.58 - 3.55 (m, 3H), 3.26 - 3.17 (m, 6H), 3.14 - 3.05 (m, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.31 2.24 (m, 2H), 2.23 - 2.17 (m, 4H), 2.14 - 1.99 (m, 5H), 1.88 - 1.47 (m, 10H), 1.39 - 1.28 (m, 2H), 1.23 - 1.21 (d, J=8.0 Hz, 3H), 1.16 - 0.94 (m, 9H).
(S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)에톡시)나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아마이드(예시적인 화합물 446)의 예시적인 합성
단계 1: 2-(2-(피페리딘-4-일옥시)에톡시)에탄-1-올의 제조
염산/메탄올(4M, 3㎖, 3.47 eq) 중 tert-부틸 4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(1g, 3.46 m㏖, 1 eq)의 용액에, 이 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 감압하에 농축시켜 생성물 2-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]에탄올(600㎎, 염산염)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: 벤질 4-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
다이클로로메탄(6㎖) 중 2-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]에탄올(600㎎, 3.17 m㏖, 1 eq)의 용액에 벤질 카보노클로리데이트(568㎎, 3.33 m㏖, 0.5㎖, 1.05 eq) 및 트라이에틸아민(481㎎, 4.76 m㏖, 0.7㎖, 1.5 eq)을 첨가하였다, 이 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄(20㎖×2) 및 염산 용액(1M)(30㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 생성물 벤질 4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(625㎎)를 무색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 324.2 [M+1] +.
단계 3: 벤질 4-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
다이클로로메탄(10㎖) 중 벤질 4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(625㎎, 1.93 m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이에틸아민(587㎎, 5.80 m㏖, 0.8㎖, 3 eq)을 첨가하고, 이어서, 이 혼합물에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(553㎎, 2.90 m㏖, 1.5 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(30㎖)로 반응중지시키고, 다이클로로메탄(50㎖×2)으로 추출하고, 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=30:1 내지 1:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 벤질 4-[2-[2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(650㎎, 1.36 m㏖, 70% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.82 - 7.76 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.17 - 4.13 (m, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 5H), 3.22 (s, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.47 (tdd, J=4.4, 8.4, 12.8 Hz, 2H).
단계 4: 벤질 4-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-2-사이클로헥실아세틸)피롤리딘-2-일)티아졸-4-일)나프탈렌-1-일)옥시)에톡시)에톡시)피페리딘-1-카복실레이트의 제조
아세토나이트릴(5㎖) 중 벤질 4-[2-[2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(231㎎, 0.48 m㏖, 1 eq), tert-부틸 N-[(1S)-2-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-[(2S)-2-[4-(4-하이드록시-1-나프틸)티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카바메이트(300㎎, 0.48 m㏖, 1 eq)의 용액에 탄산칼륨(167㎎, 1.21 m㏖, 2.5 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 벤질 4-[2-[2-[[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]프로파노일]아미노]-2-사이클로헥실-아세틸]피롤리딘-2-일]티아졸-4-일]-1-나프틸]옥시]에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(400㎎, 0.36 m㏖, 74% 수율, 83% 순도)를 황색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 926.5 [M+1] +.
단계 5: tert-부틸 ((S)-1-(((S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(피페리딘-4-일옥시)에톡시)에톡시)나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트의 제조
트라이플루오로에탄올(20㎖) 중 벤질 4-[2-[2-[[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[tert-부톡시카보닐(메틸) 아미노]프로파노일]아미노]-2-사이클로헥실-아세틸]피롤리딘-2-일]티아졸-4-일]-1-나프틸]옥시]에톡시]에톡시]피페리딘-1-카복실레이트(350㎎, 0.38 m㏖, 1 eq)의 용액에 활성탄 상의 팔라듐 촉매(100㎎, 0.38 m㏖, 10% 순도, 1 eq)를 질소 하에 첨가하였다. 이 현탁액을 진공 하에 탈기시키고, 수소로 여러 번 퍼지시켰다. 이 혼합물을 수소(15 psi) 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 N-[(1S)-2-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-(4-피페리딜옥시)에톡시]에톡시]-1-나프틸]티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카바메이트(111㎎, 0.14 m㏖, 37% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
단계 6: tert-부틸 ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)에톡시)나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트의 제조
메탄올(3㎖) 중 tert-부틸 N-[(1S)-2-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-(4 -피페리딜옥시)에톡시]에톡시]-1-나프틸]티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카바메이트(81㎎, 0.1 m㏖, 1 eq)의 용액에 아세트산나트륨(17㎎, 0.21 m㏖, 2 eq)을 첨가하고, 이어서, 다이클로로메탄(1㎖) 중 보란;2-메틸피리딘(44㎎, 0.41 m㏖, 4 eq)을 0℃에서 0.5시간 동안 첨가하였다. 이 혼합물에 (2R)-2-[[7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시]프로판알(50㎎, 0.1 m㏖, 1 eq) 및 아세트산(0.62㎎, 0.01 m㏖, 0.1 eq)을 첨가하고 25℃에서 11.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 N-[(1S)-2-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[[7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시]프로필]-4-피페리딜]옥시]에톡시]에톡시]-1-나프틸]티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카바메이트(60㎎, 0.05 m㏖, 46% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
단계 7: (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-((1-((R)-2-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)프로필)피페리딘-4-일)옥시)에톡시)에톡시)나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아마이드의 제조
다이클로로메탄(2㎖) 중 tert-부틸 N-[(1S)-2-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[[7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시]프로필]-4-피페리딜]옥시]에톡시]에톡시]-1-나프틸]티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카바메이트(60㎎, 0.05 ㏖, 1 eq)의 용액에 트라이플루오로아세트산(308㎎, 2.70 m㏖, 0.2㎖, 56.89 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 잔사를 중탄산나트륨 수용액에 붓고 pH를 약 7 내지 8로 조절하였다. 이 반응 혼합물을 물(30㎖)로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트(20㎖×2)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 (2S)-N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[[1-[(2R)-2-[[7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시]프로필]-4-피페리딜]옥시]에톡시]에톡시]-1-나프틸]티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(6.6㎎, 0.01 m㏖, 11% 수율, 95% 순도)를 분홍색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1185.6 [M+23] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (s, 1H), 8.28 - 8.21 (m, 2H), 8.04 - 7.90 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.60 - 7.48 (m, 3H), 7.38 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.86 - 6.75 (m, 3H), 6.14 (dd, J=2.4, 16.7 Hz, 1H), 5.71 (d, J=12.7 Hz, 1H), 5.42 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.24 - 5.14 (m, 1H), 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.80 (t, J=7.1 Hz, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 6H), 3.56 (d, J=5.4 Hz, 3H), 2.99 (q, J=7.1 Hz, 3H), 2.88 (s, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 3H), 2.35 - 2.14 (m, 10H), 2.12 - 2.02 (m, 4H), 1.81 - 1.53 (m, 10H), 1.36 (s, 2H), 1.23 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.13 - 1.02 (m, 7H).
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-아크릴로일-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)에톡시)에톡시)아세트아미도)-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 500)의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 (S)-2-(사이아노메틸)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-에톡시-2-옥소에톡시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
다이클로로메탄(10㎖) 중 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(300㎎, 0.43 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 아세트산로듐(ii) 이량체(9㎎, 0.042 m㏖, 0.1 eq)를 첨가하고, 이어서 에틸 2-다이아조아세테이트(146㎎, 1.28 m㏖, 3 eq)를 0℃에서 첨가하고, 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켜 화합물 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-에톡시-2-옥소-에톡시)에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(111㎎, 0.14 m㏖, 33% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 788.3 [M+1] +.
단계 2: 2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-(tert-부톡시카보닐)-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)에톡시)에톡시)아세트산의 제조
물(1㎖) 및 테트라하이드로퓨란(1㎖) 및 메탄올(1㎖) 중 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-에톡시-2-옥소-에톡시)에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(110㎎, 0.14 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 수산화리튬 일수화물(126㎎, 3 m㏖, 21.49 eq)을 첨가하고, 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(5㎖) 및 물(5㎖)을 첨가하고, 이어서, 이 반응 혼합물의 pH를 2 내지 3으로 조절하고, 수상을 다이클로로메탄 및 메탄올(10:1)(20㎖×4)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켜 화합물 2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-4-tert-부톡시카보닐-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시메틸]-1-메틸-피롤리딘-3-일]옥시에톡시]에톡시]아세트산(131㎎)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 3: tert-부틸 (S)-2-(사이아노메틸)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에톡시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
N-메틸-2-피롤리돈(4㎖) 중 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(134㎎, 0.28 m㏖, 2 eq, 염산염) 및 2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-4-tert-부톡시카보닐-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시메틸]-1-메틸-피롤리딘-3-일]옥시에톡시]에톡시]아세트산(106㎎, 0.14 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 1-하이드록시벤조트라이아졸(28㎎, 0.21 m㏖, 1.5 eq), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드(40㎎, 0.21 m㏖, 1.5 eq), N,N-다이아이소프로필에틸아민(108㎎, 0.84 m㏖, 0.1㎖, 6 eq)을 첨가하고, 이어서, 이 반응 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 잔사를 빙수(20㎖)에 부었다. 수상을 에틸 아세테이트(20㎖* 3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켜 화합물 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(90㎎)를 황색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 594.0 [M/2+1] +.
단계 4: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)에톡시)에톡시)아세트아미도)-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(3㎖) 중 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(35㎎, 0.030 m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이플루오로아세트산(462㎎, 4.05 m㏖, 0.3㎖, 137.35 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 화합물 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시메틸]-1-메틸-피롤리딘-3-일]옥시에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(35㎎, 0.030 m㏖, 99% 수율, 트라이플루오로아세테이트)를 황색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 1086.7 [M+1] +.
단계 5: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-아크릴로일-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)에톡시)에톡시)아세트아미도)-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시메틸]-1-메틸-피롤리딘-3-일]옥시에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(30㎎, 0.025 m㏖, 1 eq, 트라이플루오로아세테이트)의 혼합물에 2,6-루티딘(27㎎, 0.25 m㏖, 10 eq)을 첨가하고, 이어서 다이클로로메탄(1.8㎖) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드(2㎎, 0.022 m㏖, 0.9 eq)를 -65℃에서 첨가하고, 이어서, 이 반응 혼합물을 -65℃에서 10분 동안 교반하였다. 물(10㎖)을 첨가하고, 0.5분 동안 교반하였다. 수상을 다이클로로메탄(20㎖×2)으로 추출하고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시키고, 이어서, 수집된 분획을 농축시켜 아세토나이트릴의 대부분을 제거하였다. 이 용액을 동결건조시켜 화합물 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(사이아노메틸)-4-프로프-2-엔오일-피페라진-1-일]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시메틸]-1-메틸-피롤리딘-3-일]옥시에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(9.1㎎, 0.007 m㏖, 30% 수율, 97% 순도, 폼에이트)를 백색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 570.8 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.44 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.49(m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.22 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.88 (br s, 1H), 6.20 (br d, J=17.4 Hz, 1H), 5.78 (br d, J=11.6 Hz, 1H), 5.06 - 4.63 (m, 2H), 4.55 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 4.45 (br t, J=8.1 Hz, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 3H), 4.08 - 3.98 (m, 3H), 3.98 - 3.91 (m, 2H), 3.61 (br d, J=3.1 Hz, 2H), 3.58 (br d, J=3.9 Hz, 4H), 3.56 - 3.53 (m, 1H), 3.54 (br s, 2H), 3.53 - 3.48 (m, 4H), 3.29 (br dd, J=6.2, 9.5 Hz, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 2H), 3.07 - 2.90 (m, 4H), 2.78 - 2.63 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (br dd, J=6.0, 9.4 Hz, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 1H), 1.92 - 1.72 (m, 3H), 1.37 (br d, J=7.0 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H).
2-((2S)-1-아크릴로일-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-2-일)아세토나이트릴(예시적인 화합물 504)의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(4㎖) 중 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-1-메틸-4-[2-[2-[2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]에톡시]에톡시]피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(100㎎, 0.11 m㏖, 1 eq) 및 2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-5-하이드록시-아이소인돌린-1,3-다이온(152㎎, 0.56 m㏖, 5 eq)의 혼합물에 탄산칼륨(46㎎, 0.33 m㏖, 3 eq)을 첨가하고, 이어서, 이 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 잔사를 0.1M 염산(30㎖)에 부었다. 수상을 에틸 아세테이트(50㎖×4)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(석유 에터:에틸 아세테이트=0:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-5-일]옥시에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(70㎎, 0.07 m㏖, 63% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1002.6 [M+1] +.
단계 2: 2-((2S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-2-일)아세토나이트릴의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-5-일]옥시에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(35㎎, 0.035 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 트라이플루오로아세트산(1.54g, 13.51 m㏖, 1㎖, 386.70 eq)을 첨가하고, 이어서, 이 반응 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 화합물 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-5-일]옥시에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-2-일]아세토나이트릴(35㎎, 0.034 m㏖, 99% 수율, 트라이플루오로아세테이트)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 2-((2S)-1-아크릴로일-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-2-일)아세토나이트릴의 제조
다이클로로메탄(4㎖) 중 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-5-일]옥시에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-2-일]아세토나이트릴(35㎎, 0.034 m㏖, 1 eq, 트라이플루오로아세테이트)의 혼합물에 2,6-루티딘(37㎎, 0.34 m㏖, 10 eq)을 첨가하고, 이어서 다이클로로메탄(2㎖) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드(3㎎, 0.03 m㏖, 0.85 eq)를 -65℃에서 10분 동안 첨가하였다. 물(10㎖)을 첨가하고, 0,5분 동안 교반하였다. 수상을 다이클로로메탄(20㎖×2)으로 추출하고, 이어서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-5-일]옥시에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-1-프로프-2-엔오일-피페라진-2-일]아세토나이트릴(6.2㎎, 0.006 m㏖, 18% 수율, 95% 순도)을 회백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 956.5 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.10 (br s, 1H), 8.37 - 8.06 (m, 2H), 7.96 - 7.77 (m, 2H), 7.63 (br s, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 4H), 7.36 (br s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 6.86 (br s, 1H), 6.19 (br d, J=17.0 Hz, 1H), 5.78 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 5.11 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 5.03 - 4.71 (m, 1H), 4.41 (br s, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 3H), 4.13 (br s, 4H), 4.02 (br d, J=12.3 Hz, 4H), 3.78 (br s, 4H), 3.59 (br s, 2H), 3.54 (br s, 2H), 3.49 (br s, 4H), 3.30 - 3.16 (m, 1H), 3.06 - 2.86 (m, 6H), 2.67 (br s, 1H), 2.32 (br s, 3H), 2.16 (br s, 1H), 2.04 (br s, 1H), 1.85 (br s, 3H).
(2S,4R)-N-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-아크릴로일-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)에톡시)에톡시)-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 506)의 예시적인 합성
단계 1: (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)에톡시)에톡시)-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(8㎖) 중 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-하이드록시-1-[(2R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카보닐]아미노]메틸]-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(80㎎, 0.067 m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이플루오로아세트산(3.08g, 27.0 m㏖, 2.0㎖, 400 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 증발시켜 생성물, (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시메틸]-1-메틸-피롤리딘-3-일]옥시에톡시]에톡시]-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]-4-하이드록시-1-[(2R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(73㎎)를 황색 오일로서 제공하였다.
단계 2: (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-아크릴로일-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)에톡시)에톡시)-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(8㎖)과 N,N-다이메틸폼아마이드(1㎖)의 혼합 용매 중 (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시메틸]-1-메틸-피롤리딘-3-일]옥시에톡시]에톡시]-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]-4-하이드록시-1-[(2R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(73㎎, 0.067 m㏖, 1 eq) 및 2,6-루티딘(230㎎, 2.15 m㏖, 32 eq)의 용액에 질소하에 다이클로로메탄(0.2㎖) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드(6.1㎎, 0.067 m㏖, 1 eq)를 질소에서 첨가하였다. 이 혼합물을 -65℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 반응 중지시키고 나서, 25℃까지 가온시키고, 이어서 다이클로로메탄(20㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 합하여 진공 하에 증발시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC를 통해서 정제시켰다. 생성물 (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(사이아노메틸)-4-프로프-2-엔오일-피페라진-1-일]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시메틸]-1-메틸-피롤리딘-3-일]옥시에톡시]에톡시]-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]-4-하이드록시-1-[(2R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(44.1㎎, 0.034 m㏖, 50% 수율, 96% 순도, 트라이플루오로아세테이트)를 연황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1136.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.33 - 8.30 (m, 1H), 8.19 - 8.17 (m, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 2H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.08 - 6.97 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.22 - 6.18 (m, 2H), 5.81 - 5.78 (m, 1H), 5.00 - 4.76 (m, 1H), 4.62 - 4.59 (m, 1H), 4.48 - 4.41 (m, 3H), 4.33 - 4.08 (m, 12H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.71 (m, 3H), 3.65 - 3.59 (m, 6H), 3.55 - 3.44 (m, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 1H), 3.31 - 3.14 (m, 4H), 3.08 - 3.29 (m, 7H), 2.46 - 2.44 (m, 3H), 2.37 - 2.23 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 3H), 2.08 - 1.86 (m, 2H), 1.00 - 0.55 (m, 6H).
(2S,4R)-N-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-아크릴로일-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)에톡시)에톡시)-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 507)의 예시적인 합성
단계 1: (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)에톡시)에톡시)-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(6㎖) 중 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[[(2S,4R)-4-하이드록시-1-[(2S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카보닐]아미노]메틸]-5-(4-메틸티아졸-5-일)페녹시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(60㎎, 0.051 m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이플루오로아세트산(2.31g, 20.26 m㏖, 1.5㎖, 400 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에 증발시켜 생성물 (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시메틸]-1-메틸-피롤리딘-3-일]옥시에톡시]에톡시]-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]-4-하이드록시-1-[(2S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(50㎎)를 연황색 오일로서 제공하였다.
단계 2: (2S,4R)-N-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-아크릴로일-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)에톡시)에톡시)-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(4㎖)과 N,N-다이메틸폼아마이드(0.5㎖)의 혼합 용매 중 (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시메틸]-1-메틸-피롤리딘-3-일]옥시에톡시]에톡시]-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]-4-하이드록시-1-[(2S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(50㎎, 0.046 m㏖, 1 eq) 및 2,6-루티딘(184㎎, 1.72 m㏖, 0.2㎖, 37 eq)의 용액에 질소 하 다이클로로메탄(0.2㎖) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드(3.7㎎, 0.042 m㏖, 0.9 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -65℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(10㎖)로 반응 중지시키고 다이클로로메탄(20㎖×3)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 진공 하에 증발시켜 잔사(50㎎)를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC를 통해서 정제시켰다. 생성물 (2S,4R)-N-[[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(사이아노메틸)-4-프로프-2-엔오일-피페라진-1-일]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시메틸]-1-메틸-피롤리딘-3-일]옥시에톡시]에톡시]-4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]-4-하이드록시-1-[(2S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(28.5㎎, 0.024 m㏖, 52% 수율, 96% 순도, 트라이플루오로아세테이트)를 회백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1136.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (s, 1H), 8.65 - 8.37 (m, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 1H), 7.95 - 7.93 (m, 1H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.54 (m, 2H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.23 - 6.18 (m, 2H), 5.81 - 5.78 (m, 1H), 4.99 - 4.78 (m, 1H), 4.63 - 4.59 (m, 1H), 4.48 - 4.17 (m, 12H), 4.10 - 4.07 (m, 3H), 3.96 - 3.92 (m, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 5H), 3.67 - 3.55 (m, 5H), 3.46 - 3.37 (m, 2H), 3.30 - 3.17 (m, 4H), 3.00 - 2.97 (m, 7H), 2.48 - 2.44 (m, 3H), 2.39 - 2.22 (m, 2H), 2.21 - 2.13 (m, 3H), 2.09 - 1.88 (m, 2H), 0.97 - 0.93 (m, 3H), 0.79-0.76 (m, 3H).
2-((2S)-1-아크릴로일-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-2-일)아세토나이트릴(예시적인 화합물 518)의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 (2S,4R)-2-(((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)메틸)-4-(2-(2-(2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
건조 테트라하이드로퓨란(80㎖)(나트륨으로 건조되고 재증류됨) 중 tert-부틸 (2S,4R)-2-[[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실레이트(6g, 18.10 m㏖, 1 eq)의 용액에 나트륨 수소(1.45g, 36.20 m㏖, 60% 순도, 2 eq)를 20℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란(40㎖) 중 2-[2-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(8.3g, 19.19 m㏖, 1.06 eq)의 용액을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 50℃에서 더욱 14시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(40㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(40㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 석유 에터 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2S,4R)-2-[[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-4-[2-[2-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트(3.7g, 6.25 m㏖, 34% 수율)를 연황색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.26 - 4.08 (m, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 3.71 - 3.65 (m, 11H), 3.65 - 3.61 (m, 3H), 3.61 - 3.48 (m, 5H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 2.19 (td, J=5.4, 12.9 Hz, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.69 (m, 2H), 1.62 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.30 - 1.24 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.07 - -0.03 (m, 6H).
단계 2: tert-부틸 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-(2-(2-(2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)피롤리딘-1-카복실레이트의 제조
테트라하이드로퓨란(40㎖) 중 tert-부틸 (2S,4R)-2-[[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시메틸]-4-[2-[2-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트(3.7g, 6.25 m㏖, 1 eq)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M, 6.25㎖, 1 eq)를 20℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 30% 에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-[2-[2-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트(2.9g, 6.07 m㏖, 97% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.91 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 4.13 - 3.97 (m, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 3.71 - 3.62 (m, 13H), 3.61 - 3.54 (m, 4H), 3.54 - 3.48 (m, 1H), 3.41 (br dd, J=4.5, 11.9 Hz, 1H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.56 (br s, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
단계 3: ((2S,4R)-1-메틸-4-(2-(2-(2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)피롤리딘-2-일)메탄올의 제조
테트라하이드로퓨란(70㎖) 중 tert-부틸 (2S,4R)-2-(하이드록시메틸)-4-[2-[2-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]피롤리딘-1-카복실레이트(9.8g, 20.52 m㏖, 1 eq)의 용액에 리튬 알루미늄 수소화물(2.34g, 61.56 m㏖, 3 eq)을 20℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 10℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란(300㎖)을 첨가하였다. 빙수(2㎖)를 서서히 첨가하여 교반하에 반응물을 반응 중지시켰다. 이 현탁액에 규조토(30g)를 첨가하고 20℃에서 10분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 테트라하이드로퓨란(50㎖×3)으로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시켜 [(2S,4R)-1-메틸-4-[2-[2-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]피롤리딘-2-일]메탄올(6.5g, 16.60 m㏖, 80% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 1H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 14H), 3.61 - 3.54 (m, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.39 (dd, J=6.2, 9.7 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.09 (td, J=8.0, 13.4 Hz, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 3H), 1.51 (br d, J=3.3 Hz, 1H).
단계 4: tert-부틸 4-((S)-4-((벤질옥시)카보닐)-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일)-2-(((2S,4R)-1-메틸-4-(2-(2-(2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)피롤리딘-2-일)메톡시)-5,8-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카복실레이트의 제조
다이옥산(35㎖) 중 [(2S,4R)-1-메틸-4-[2-[2-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]피롤리딘-2-일]메탄올(1.37g, 3.50 m㏖, 1.32 eq), tert-부틸 4-[(3S)-4-벤질옥시카보닐-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일]-2-클로로-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트(1.4g, 2.66 m㏖, 1 eq)의 용액에 탄산세슘(2.60g, 7.97 m㏖, 3 eq) 및 메탄설포나토(2-다이사이클로헥실포스피노-2,6-다이-i-프로폭시-1,1-바이페닐)(2-아미노-1,1-바이페닐-2-일)팔라듐(ii)(222㎎, 0.26 m㏖, 0.1 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소를 3회 첨가하고, 이어서, 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50㎖) 및 포화 수성 암모늄 클로라이드(30㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 분리시켰다. 수층을 에틸 아세테이트(40㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 50% 에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트 이어서, 테트라하이드로퓨란 중 5% 메탄올)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[(3S)-4-벤질옥시카보닐-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일]-2-[[(2S,4R)-1-메틸-4-[2-[2-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]피롤리딘-2-일]메톡시]-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트(1.6g, 1.81 m㏖, 68% 수율)를 연갈색 검으로서 제공하였다.
단계 5: 벤질 (S)-2-(사이아노메틸)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
다이클로로메탄(15㎖) 중 tert-부틸 4-[(3S)-4-벤질옥시카보닐-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일]-2-[[(2S,4R)-1-메틸-4-[2-[2-[2-(2-테트라하이드로피란-2-일옥시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]피롤리딘-2-일]메톡시]-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트(1.2g, 1.36 m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이플루오로아세트산(4.62g, 40.52 m㏖, 3.00㎖, 29.78 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 용액을 붓고 중탄산나트륨의 포화 용액(30㎖)을 첨가하고, 이 혼합물의 pH를 트라이에틸아민으로 7로 조절하고, 이어서, 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 이 생성물을 테트라하이드로퓨란(8㎖)에 용해시키고, 이어서, 1N 수산화나트륨(5㎖)을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 물(30㎖) 및 이 혼합물을 다이클로로메탄(25㎖×2)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 진공하에 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 조질의 생성물을 분취-HPLC에 의해 정제시켜 벤질 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(660㎎, 0.95 m㏖, 69% 수율)를 무색 검으로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 698.4 [M+1] +.
단계 6: 벤질 (S)-2-(사이아노메틸)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
벤질 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(1.6g, 2.29 m㏖, 1 eq), 1-브로모나프탈렌(950㎎, 4.59 m㏖, 0.64㎖, 2 eq), 메탄설포나토(2-다이사이클로헥실포스피노-2,6-다이-i-프로폭시-1,1-바이페닐)(2-아미노-1,1-바이페닐-2-일)팔라듐(ii)(192㎎, 0.23 m㏖, 0.1 eq) 및 탄산세슘(2.24g, 6.88 m㏖, 3 eq)의 혼합물에 다이옥산(30㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소를 3회 주입하고, 이어서 90℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 포화 수성 암모늄 클로라이드(40㎖) 및 물(20㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(40㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 30-100% 에틸 아세테이트 이어서, 테트라하이드로퓨란 중 5% 메탄올)에 의해 정제시켜 벤질 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(1.05g, 1.03 m㏖, 45% 수율, 81% 순도)를 연갈색 검으로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 824.3 [M+1] +.
단계 7: tert-부틸 (S)-2-(사이아노메틸)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
메탄올(30㎖) 중 벤질 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(1.17g, 1.42 m㏖, 1 eq), 수산화암모늄(1.82g, 17.14 m㏖, 2㎖, 33% 순도, 12.07 eq)의 용액에 탄소 상 팔라듐(150㎎, 5% 순도)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 탈기시키고, 수소를 3회 주입하고, 이어서,20℃에서 (15 psi)로 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 20℃에서 (15 psi)로 더욱 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공하에 농축시켜 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-2-일]아세토나이트릴(980㎎)을 무색 검으로서 제공하였다. 다이클로로메탄(20㎖) 중 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-2-일]아세토나이트릴(980㎎, 1.42 m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이에틸아민(431㎎, 4.26 m㏖, 3 eq) 및 다이-tert-부틸 다이카보네이트(1.55g, 7.10 m㏖, 1.63㎖, 5 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔(다이클로로메탄 중 0-5% 메탄올)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(1g)를 무색 검으로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 690.3 [M+1] +.
단계 8: tert-부틸 (S)-2-(사이아노메틸)-4-(2-(((2S,4R)-1-메틸-4-(2-(2-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
다이클로로메탄(8㎖) 중 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(500㎎, 0.63 m㏖, 1 eq)의 용액에 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(241㎎, 1.27 m㏖, 2 eq), 트라이에틸아민(192㎎, 1.90 m㏖, 3 eq) 및 N,N-다이메틸피리딘-4-아민(15㎎, 0.13 m㏖, 0.2 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄 중 10% 메탄올)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-1-메틸-4-[2-[2-[2-[2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(400㎎, 0.42 m㏖, 66% 수율)를 무색 검으로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 944.3 [M+1] +.
단계 9: tert-부틸 (S)-2-(사이아노메틸)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
N.N-다이메틸폼아마이드(4㎖) 중 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-1-메틸-4-[2-[2-[2-[2-(p톨릴설포닐옥시)에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(200㎎, 0.21 m㏖, 1 eq) 및 (1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)칼륨(78㎎, 0.42 m㏖, 2 eq)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(40㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 물(30㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄 중 10% 메탄올)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(1,3-다이옥소-3a,7a-다이하이드로아이소인돌-2-일)에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(140㎎, 0.15 m㏖, 72% 수율)를 무색 검으로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 919.4 [M+1] +.
단계 10: tert-부틸 (S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-(사이아노메틸)피페라진-1-카복실레이트의 제조
에탄올(2㎖) 중 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(1,3-다이옥소-3a,7a-다이하이드로아이소인돌-2-일)에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(140㎎, 0.15 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 하이드라진 수화물(155㎎, 3.04 m㏖, 0.2㎖, 98% 순도, 20 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 고체를 에탄올(30㎖)로 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시켜 tert-부틸 (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2-(사이아노메틸)피페라진-1-카복실레이트(140㎎)를 무색 검으로서 제공하였다.
단계 11: tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
다이메틸 설폭사이드(2㎖) 중 tert-부틸 (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2-(사이아노메틸)피페라진-1-카복실레이트(70㎎, 0.088 m㏖, 1 eq), 2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-4-플루오로-아이소인돌린-1,3-다이온(49㎎, 0.18 m㏖, 2 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(46㎎, 0.35 m㏖, 4 eq)의 혼합물을 90℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물(25㎖)에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트(20㎖)로 추출하였다. 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄 중 10% 메탄올)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(25㎎, 0.021 m㏖, 24% 수율, 88% 순도)를 황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1045.6 [M+1] +.
단계 12: 2-((2S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,4-다이옥소사이클로헥실)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-2-일)아세토나이트릴의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(30㎎, 0.028 m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1.54g, 13.51 m㏖, 1㎖, 470.55 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 화합물 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-2-일]아세토나이트릴(30㎎, 0.028 m㏖, 99% 수율, 트라이플루오로아세테이트)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 13: 2-((2S)-1-아크릴로일-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1,3-다이옥소아이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-2-일)아세토나이트릴의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-2-일]아세토나이트릴(30㎎, 0.028 m㏖, 1 eq, 트라이플루오로아세테이트)의 혼합물에 2,6-루티딘(30㎎, 0.28 m㏖, 10 eq)을 첨가하고, 이어서, 다이클로로메탄(2㎖) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드(2㎎, 0.025 m㏖, 0.9 eq)를 -65℃에서 첨가하고, 이어서, 이 반응 혼합물을 -65℃에서 10분 동안 교반하였다. 물(10㎖)을 첨가하고, 0.5분 동안 교반하였다. 수상을 다이클로로메탄(20㎖×2)으로 추출하고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-[[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1,3-다이옥소-아이소인돌린-4-일]아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-1-프로프-2-엔오일-피페라진-2-일]아세토나이트릴(15.8㎎, 0.015 m㏖, 54% 수율, 97% 순도)을 황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 999.5 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.09 (s, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 3H), 7.47 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.88 (br s, 1H), 6.60 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 6.20 (dd, J=2.0, 16.6 Hz, 1H), 5.85 - 5.75 (m, 1H), 5.05 (dd, J=5.4, 12.9 Hz, 1H), 5.02 - 4.73 (m, 1H), 4.26 (br dd, J=4.6, 10.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 3H), 3.62 (br t, J=5.4 Hz, 2H), 3.57 - 3.53 (m, 4H), 3.52 - 3.49 (m, 4H), 3.49 - 3.47 (m, 2H), 3.46 (br s, 2H), 3.43 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 3.27 (br dd, J=6.2, 9.5 Hz, 3H), 3.21 - 3.17 (m, 2H), 3.10 - 2.83 (m, 4H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.60 (br d, J=2.7 Hz, 4H), 2.35 - 2.31 (m, 3H), 2.17 (br dd, J=6.0, 9.5 Hz, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 2H).
2-((2S)-1-아크릴로일-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-2-일)아세토나이트릴(예시적인 화합물 521)의 예시적인 합성
단계 1: 메틸 4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-2-메틸벤조에이트의 제조
다이메틸폼아마이드(100㎖) 중 메틸 4-하이드록시-2-메틸-벤조에이트(5.00g, 30.09 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 이미다졸(6.15g, 90.27 m㏖, 3.00 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 0,5시간 동안 교반하고 이어서, 클로로트라이메틸실란(6.80g, 45.14 m㏖, 5.5㎖, 1.50 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 15℃에서 더욱 14.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 염수(300㎖)에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트(300㎖*2)로 추출하였다. 합한 유기층을 1M 염산(300㎖* 2), 염수(300㎖*3)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켜 메틸 4-[tert-부틸(다이메틸)실릴] 옥시-2-메틸-벤조에이트(8.00g, 28.53 m㏖, 95% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 281.2 [M+1] +.
단계 2: 메틸 2-(브로모메틸)-4-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)벤조에이트의 제조
사염화탄소(40㎖) 중 메틸 4-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-2-메틸-벤조에이트(3.00g, 10.70 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 N-브로모석신이미드(2.29g, 12.84 m㏖, 1.20 eq) 및 2,2-아조비스아이소부티로나이트릴(88㎎, 0.54 m㏖, 0.05 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 80℃로 가열하고, 80℃에서 더욱 2,5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(300㎖)에 붓고, 유기층을 분리시켰다. 수성층을 다이클로로메탄(200㎖*2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 염수(300㎖*3)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켜 메틸 2-(브로모메틸)-4-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-벤조에이트(4.00g, 8.39 m㏖, 78% 수율, 75% 순도)를 연황색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 359.0/361.0 [M+1] +.
단계 3: tert-부틸 5-아미노-4-(5-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-옥소아이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트의 제조
아세토나이트릴(70㎖) 중 메틸 2-(브로모메틸)-4-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-벤조에이트(9.12g, 25.38 m㏖, 1.00 eq) 및 다이아이소프로필에틸아민(13.12g, 101.52 m㏖, 18㎖, 4.00 eq)의 혼합물에 tert-부틸 4,5-다이아미노-5-옥소-펜타노에이트(5.13g, 25.38 m㏖, 1.00 eq)를 0℃에서 질소 분위기하에 나누어서 첨가하였다. 이 혼합물을 60 내지 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 이어서, 물(50㎖)을 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트(100㎖*3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖*2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=3/1 내지 1/1, 이어서 다이클로로메탄/메탄올=10/1)에 의해 정제시켰다. 생성물 tert-부틸 5-아미노-4-[5-[tert-부틸 (다이메틸)실릴]옥시-1-옥소-아이소인돌린-2-일]-5-옥소-펜타노에이트(3.12g, 6.68 m㏖, 26% 수율, 96% 순도)를 무색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 449.1 [M+1] +.
단계 4: tert-부틸 5-아미노-4-(5-하이드록시-1-옥소아이소인돌린-2-일)-5-옥소펜타노에이트의 제조
메탄올(30㎖) 중 tert-부틸 5-아미노-4-[5-[tert-부틸(다이메틸)실릴]옥시-1-옥소-아이소인돌린-2-일]-5-옥소-펜타노에이트(3.12g, 6.95 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 테트라하이드로퓨란(18㎖) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로퓨란 중 1M, 7㎖, 1.00 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 물(100㎖)을 첨가하고, 수상을 다이클로로메탄(100㎖*2)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(100㎖*3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 0 내지 70% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켰다. 생성물 tert-부틸 5-아미노-4-(5-하이드록시-1-옥소-아이소인돌린-2-일)-5-옥소-펜타노에이트(2.50g, 6.78 m㏖, 97% 수율, 90% 순도)를 연황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 357.0 [M+23] +.
단계 5: tert-부틸 (2S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(1-아미노-5-(tert-부톡시)-1,5-다이옥소펜탄-2-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-(사이아노메틸)피페라진-1-카복실레이트의 제조
아세토나이트릴(3㎖) 중 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-1-메틸-4-[2-[2-[2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]에톡시]에톡시]피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(140㎎, 0.16 m㏖, 1 eq) 및 tert-부틸 5-아미노-4-(5-하이드록시-1-옥소-아이소인돌린-2-일)-5-옥소-펜타노에이트(78㎎, 0.23 m㏖, 1.5 eq)의 용액에 탄산칼륨(64㎎, 0.47 m㏖, 3 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켜 tert-부틸 (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(4-tert-부톡시-1-카바모일-4-옥소-부틸)-1-옥소-아이소인돌린-5-일]옥시에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2-(사이아노메틸)피페라진-1-카복실레이트(110㎎, 103.55 u㏖, 66.6% 수율)를 갈색 오일로서 제공하였다.
단계 6: 2-((2S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-2-일)아세토나이트릴의 제조
아세토나이트릴(6㎖) 중 tert-부틸 (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(4-tert-부톡시-1-카바모일-4-옥소-부틸)-1-옥소-아이소인돌린-5-일]옥시에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2-(사이아노메틸)피페라진-1-카복실레이트(110㎎, 0.1 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 벤젠설폰산(66㎎, 0.4 m㏖, 4 eq)을 25℃에서 질소 하에 첨가하고, 이 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켜 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1-옥소-아이소인돌린-5-일]옥시에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-2-일]아세토나이트릴(45㎎, 0.05 m㏖, 48% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
단계 7: 2-((2S)-1-아크릴로일-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((2-(2,6-다이옥소피페리딘-3-일)-1-옥소아이소인돌린-5-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-2-일)아세토나이트릴의 제조
다이클로로메탄(10㎖) 중 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1-옥소-아이소인돌린-5-일]옥시에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-2-일]아세토나이트릴(45㎎, 0.05 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 2,6-루티딘(54㎎, 0.51 m㏖, 10 eq)을 -78℃에서 질소 하에 한번에 첨가하고, 이어서, 다이클로로메탄(1㎖) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드(4.1㎎, 0.05 m㏖, 0.03㎖, 0.9 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 반응 중지시키고. 수상을 에틸 아세테이트(15㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(15㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켜 2-[(2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[2-(2,6-다이옥소-3-피페리딜)-1-옥소-아이소인돌린-5-일]옥시에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-1-프로프-2-엔오일-피페라진-2-일]아세토나이트릴(13㎎, 0.012 m㏖, 25% 수율, 98% 순도, 폼에이트)을 백색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 471.8 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.45 - 7.3 (m, 1H), 7.25 - 7.2 (m, 1H), 7.18 - 7.1 (m, 1H), 7.06 - 6.9 (m, 1H), 6.88 - 6.5 (m, 1H), 6.23 - 6.14 (m, 1H), 5.8 - 5.5 (m, 1H), 5.06 - 5.0 (m, 1H), 4.98 - 4.6 (m, 1H), 4.49 - 4.32 (m, 2H), 4.27 - 4.21 (m, 2H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 4.15 - 3.93 (m, 8H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 3.61 - 3.57 (m, 3H), 3.55 - 3.53 (m, 3H), 3.51 - 3.49 (m, 4H), 3.30 - 3.14 (m, 2H), 3.04 - 2.84 (m, 4H), 2.75 - 2.65 (m, 2H), 2.39 - 2.33 (m, 5H), 2.16 - 2.1 (m, 1H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 2H).
(S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-아크릴로일-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아마이드(예시적인 화합물 548)의 예시적인 합성
단계 1: 벤질 (S)-2-(사이아노메틸)-4-(2-(((2S,4R)-1-메틸-4-(2-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)에톡시)피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
다이클로로메탄(2㎖) 중 벤질 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(160㎎, 0.20 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 트라이에틸아민(0.1㎖, 3 eq), p-톨루엔설포닐 클로라이드(78㎎, 0.41 m㏖, 2 eq) 및 다이메틸아미노피리딘(25㎎, 0.20 m㏖, 1 eq)을 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켜 생성물을 제공하였다. 화합물 벤질 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-1-메틸-4-[2-[2-[2-(p톨릴설포닐옥시)에톡시]에톡시]에톡시]피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(160㎎, 0.17 m㏖, 83.5% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 934.5 [M+1] +.
단계 2: 벤질 (S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-((4-(2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)프로판아미도)-2-사이클로헥실아세틸)피롤리딘-2-일)티아졸-4-일)나프탈렌-1-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-(사이아노메틸)피페라진-1-카복실레이트의 제조
아세토나이트릴(5㎖) 중 tert-부틸 N-[(1S)-2-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-[(2S)-2-[4-(4-하이드록시-1-나프틸)티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카바메이트(106㎎, 0.17 m㏖, 1 eq) 및 벤질 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-1-메틸-4-[2-[2-[2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]에톡시]에톡시]피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(160㎎, 0.17 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 탄산칼륨(47㎎, 0.34 m㏖, 2 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 85℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)로 반응 중지시켰다. 이어서, 이 혼합물을 다이클로로메탄(30㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켰다. 벤질 (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]프로파노일]아미노]-2-사이클로헥실-아세틸]피롤리딘-2-일]티아졸-4-일]-1-나프틸]옥시]에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2-(사이아노메틸)피페라진-1-카복실레이트(105㎎, 0.07 m㏖, 44.3% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1383.6 [M+1] +.
단계 3: tert-부틸 ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트의 제조
테트라하이드로퓨란(0.5㎖) 및 메탄올(5㎖) 중 벤질 (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[tert-부톡시카보닐(메틸)아미노]프로파노일]아미노]-2-사이클로헥실-아세틸]피롤리딘-2-일]티아졸-4-일]-1-나프틸]옥시]에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2-(사이아노메틸)피페라진-1-카복실레이트(105㎎, 0.07 m㏖, 1 eq) 및 수산화암모늄(0.2㎖)의 혼합물에 활성탄 상의 팔라듐 촉매(30㎎, 10% 순도)를 첨가하였다. 이 혼합물을 탈기시키고 수소를 3회 주입하였다. 이어서, 이 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 분취-HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시메틸]-1-메틸-피롤리딘-3-일]옥시에톡시]에톡시]에톡시]-1-나프틸]티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카바메이트(35㎎, 0.03 m㏖, 36.9% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1248.8 [M+1] +.
단계 4: tert-부틸 ((S)-1-(((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-아크릴로일-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카바메이트의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 tert-부틸 N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시메틸]-1-메틸-피롤리딘-3-일]옥시에톡시]에톡시]에톡시]-1-나프틸]티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카바메이트(35㎎, 0.03 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 2,6-루티딘(30㎎, 0.28 m㏖, 10 eq) 및 프로프-2-엔오일 클로라이드(2㎎, 0.9 eq)를 -78℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(3㎖)로 희석시켰다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(30㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. tert-부틸 N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(사이아노메틸)-4-프로프-2-엔오일-피페라진-1-일]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시메틸]-1-메틸-피롤리딘-3-일]옥시에톡시]에톡시]에톡시]-1-나프틸]티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카바메이트(35㎎)를 분홍색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1302.9 [M+1] +.
단계 5: (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-아크릴로일-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아마이드의 제조
다이클로로메탄(2㎖) 중 tert-부틸 N-[(1S)-2-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(사이아노메틸)-4-프로프-2-엔오일-피페라진-1-일]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시메틸]-1-메틸-피롤리딘-3-일]옥시에톡시]에톡시]에톡시]-1-나프틸]티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]아미노]-1-메틸-2-옥소-에틸]-N-메틸-카바메이트(35㎎, 0.03 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 트라이플루오로아세트산(0.2㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액에 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 용액(다이클로로메탄:메탄올=10: 1, 30㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 (2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(사이아노메틸)-4-프로프-2-엔오일-피페라진-1-일]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시메틸]-1-메틸-피롤리딘-3-일]옥시에톡시]에톡시]에톡시]-1-나프틸]티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소-에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드(9.4㎎, 0.007 m㏖, 26.3% 수율, 98.7% 순도, 트라이플루오로아세테이트)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1203.6 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.13 - 9.85 (m, 1H), 8.83 - 8.70 (m, 2H), 8.28 - 8.22 (m, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.61 - 7.50 (m, 5H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.21 - 7.19 (d, J=7.46 Hz, 1H), 7.03 - 7.01(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.73 (m, 1H), 6.25 - 6.12 (m, 1H), 5.82 - 5.72 (m, 1H), 5.47 - 5.39 (m, 1H), 5.06 - 4.91 (m, 1H), 4.81 - 4.70 (m, 1H), 4.65 - 4.38 (m, 5H), 4.34 - 4.29 (m, 2H), 4.27 - 4.22 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 3H), 3.94 - 3.67 (m, 12H), 3.63 - 3.54 (m, 9H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 5H), 2.89 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 3H), 1.79 - 1.64 (m, 4H), 1.62 - 1.53 (m, 2H), 1.35 - 1.33 (d, J=6.85 Hz, 3H), 1.24 - 1.00 (m, 6H).
(2R,3S,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-아크릴로일-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)카바모일)-2-메톡시페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-사이아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 552)의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 (S)-2-(사이아노메틸)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)에톡시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
N.N-다이메틸폼아마이드(4㎖) 중 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-1-메틸-4-[2-[2-[2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]에톡시]에톡시]피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(300㎎, 0.33 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 (1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)칼륨(123㎎, 0.67 m㏖, 2 eq)을 첨가하고, 이어서, 이 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하고. 물(25㎖)을 첨가하고, 수상을 에틸 아세테이트(25㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(25㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올=1:0 내지 30:1)에 의해 정제시켜 화합물 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(220㎎, 0.25 m㏖, 75% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 875.5 [M+1] +.
단계 2: tert-부틸 (S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-(사이아노메틸)피페라진-1-카복실레이트의 제조
에탄올(5㎖) 중 tert-부틸 (2S)-2-(사이아노메틸)-4-[2-[[(2S,4R)- 4-[2-[2-[2-(1,3-다이옥소아이소인돌린-2-일)에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]피페라진-1-카복실레이트(150㎎, 0.17 m㏖, 1 eq)의 용액에 하이드라진 수화물(86㎎, 1.71 m㏖, 10 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 이어서, 에틸 아세테이트(20㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 화합물 tert-부틸 (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2-(사이아노메틸)피페라진-1-카복실레이트(141㎎)를 황색 검으로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 745.5 [M+1] +.
단계 3: tert-부틸 (S)-4-(2-(((2S,4R)-4-(2-(2-(2-(4-((2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-사이아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아미도)-3-메톡시벤즈아미도)에톡시)에톡시)에톡시)-1-메틸피롤리딘-2-일)메톡시)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-일)-2-(사이아노메틸)피페라진-1-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(1㎖) 중 tert-부틸 (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2-(사이아노메틸)피페라진-1-카복실레이트(40㎎, 0.054 m㏖, 1.1 eq) 및 4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)피롤리딘-2-카보닐]아미노]-3-메톡시-벤조산(30㎎, 0.049 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 1-하이드록시벤조트라이아졸(10㎎, 0.073 m㏖, 1.5 eq) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(14㎎, 0.073 m㏖, 1.5 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(19㎎, 0.15 m㏖, 3 eq)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(0.1㎖)을 첨가하고, 이어서, 이 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 이 반응 혼합물을 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=15:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)피롤리딘-2-카보닐]아미노]-3-메톡시-벤조일]아미노]에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2-(사이아노메틸)피페라진-1-카복실레이트(30㎎, 0.022 m㏖, 46% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1343.6 [M+1] +.
단계 4: (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-사이아노-N-(4-((2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)카바모일)-2-메톡시페닐)-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 tert-부틸 (2S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-[2-[2-[2-[[4-[[(2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-5-(2,2-다이메틸프로필)피롤리딘-2-카보닐]아미노]-3-메톡시-벤조일]아미노]에톡시]에톡시]에톡시]-1-메틸-피롤리딘-2-일]메톡시]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]-2-(사이아노메틸)피페라진-1-카복실레이트(30㎎, 0.022 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 트라이플루오로아세트산(1.54g, 13.51 m㏖, 1㎖, 604.79 eq)을 첨가하고, 이어서, 이 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 화합물 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-N-[4-[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시메틸]-1-메틸-피롤리딘-3-일]옥시에톡시]에톡시]에틸카바모일]-2-메톡시-페닐]-5-(2,2-다이메틸프로필)피롤리딘-2-카복스아마이드(30㎎, 0.022 m㏖, 99% 수율, 트라이플루오로아세테이트)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 5: (2R,3S,4R,5S)-N-(4-((2-(2-(2-(((3R,5S)-5-(((4-((S)-4-아크릴로일-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일)-7-(나프탈렌-1-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)옥시)메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)카바모일)-2-메톡시페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-4-사이아노-5-네오펜틸피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-N-[4-[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(사이아노메틸)피페라진-1-일]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시메틸]-1-메틸-피롤리딘-3-일]옥시에톡시]에톡시]에틸카바모일]-2-메톡시-페닐]-5-(2,2-다이메틸프로필)피롤리딘-2-카복스아마이드(30㎎, 0.022 m㏖, 1 eq, 트라이플루오로아세테이트)의 혼합물에 2,6-루티딘(24㎎, 0.22 m㏖, 10 eq)을 첨가하고, 이어서, 프로프-2-엔오일 클로라이드(2㎎, 0. 020 m㏖, 0.9 eq)를 -65℃에서 10분 동안 첨가하였다. 물(10㎖)을 첨가하고, 0,5분 동안 교반하였다. 수상을 다이클로로메탄(20㎖×2)으로 추출하고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 (2R,3S,4R,5S)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-4-사이아노-N-[4-[2-[2-[2-[(3R,5S)-5-[[4-[(3S)-3-(사이아노메틸)-4-프로프-2-엔오일-피페라진-1-일]-7-(1-나프틸)-6,8-다이하이드로-5H-피리도[3,4-d]피리미딘-2-일]옥시메틸]-1-메틸-피롤리딘-3-일]옥시에톡시]에톡시]에틸카바모일]-2-메톡시-페닐]-5-(2,2-다이메틸프로필)피롤리딘-2-카복스아마이드(6.0㎎, 0.004 m㏖, 20% 수율, 99 % 순도, 폼에이트)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 640.0 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.41 (s, 1H), 8.49 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.72 (br t, J=6.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 5H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 7.21 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.98 - 6.74 (m, 1H), 6.25 - 6.11 (m, 1H), 5.78 (br d, J=12.5 Hz, 1H), 5.06 - 4.72 (m, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 2H), 4.51 - 4.28 (m, 2H), 4.24 (br dd, J=4.7, 10.8 Hz, 1H), 4.15 - 3.93 (m, 8H), 3.91 (s, 3H), 3.55 - 3.51 (m, 6H), 3.50 - 3.47 (m, 4H), 3.45 - 3.43 (m, 4H), 3.25 (br d, J=3.4 Hz, 1H), 3.16 (br s, 1H), 3.06 - 2.92 (m, 4H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (dd, J=6.1, 9.4 Hz, 1H), 1.91 - 1.74 (m, 2H), 1.63 (br dd, J=9.9, 14.1 Hz, 1H), 1.31 - 1.10 (m, 2H), 0.96 (s, 9H).
(2S,4R)-1-(4-(2-(2-(3-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 462)의 예시적인 합성
단계 1: 1,2-비스(2-브로모에톡시)에탄의 제조
테트라하이드로퓨란(200㎖) 중 2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에탄올(20g, 102.97 m㏖, 17.70㎖, 1 eq) 및 사브로민화탄소(75.13g, 226.54 m㏖, 2.2 eq)의 용액에 트라이페닐포스핀(58.07g, 221.39 m㏖, 2.15 eq)을 0℃에서 30분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하여 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=50/1 내지 20:1)에 의해 정제시켰다. 화합물 1-(2-브로모에톡시)-2-[2-(2-브로모에톡시)에톡시]에탄(30g, 89.06 m㏖, 86% 수율, 95% 순도)을 무색 오일로서 얻었다.
단계 2: 4-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부탄산의 제조
테트라하이드로퓨란(60㎖) 중 2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)아세트산(4.09g, 28.99 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 n-부틸리튬(2.5M, 28.99㎖, 2.5 eq)을 -78℃에서 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 1,2-비스(2-브로모에톡시)에탄(16g, 57.98 m㏖, 2 eq)을 -78℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온(25℃)으로 가온시키고, 25℃에서 10.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수(100㎖)에 붓고, 이어서, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 용액(pH > 8)을 염기성화하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하고, 유기층을 폐기하였다. 포화 시트르산을 첨가하여 수상을 산성화시키고(pH=4), 이 용액을 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 4-[2-(2-브로모에톡시)에톡시]-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부탄산(150㎎, 240.94 u㏖, 0.8% 수율, 54% 순도)을 갈색 검으로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 336.0 [M+1] +.
단계 3: (2S,4R)-1-(4-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(4㎖) 중 4-[2-(2-브로모에톡시)에톡시]-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부탄산(150㎎, 446.19 u㏖, 1 eq) 및 HATU(508.97㎎, 1.34 m㏖, 3 eq)의 용액에 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(147.88㎎, 446.19 u㏖, 1 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(230.67㎎, 1.78 m㏖, 310.87 uL, 4 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 0℃에서 반응 중지시키고, 이어서 에틸 아세테이트(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메틸 알코올=10/1)에 의해 정제시켰다. 화합물 (2S,4R)-1-[4-[2-(2-브로모에톡시)에톡시]-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(0.13g, 200.12 u㏖, 44% 수율)를 갈색 검으로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 651.1 [M+1] +.
단계 4: (2S,4R)-4-하이드록시-1-(4-(2-(2-(메틸아미노)에톡시)에톡시)-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
(2S,4R)-1-[4-[2-(2-브로모에톡시)에톡시]-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(0.1g, 153.94 u㏖, 1 eq)와 메틸아민/에틸 알코올(100.00 m㏖, 10㎖, 30% 순도)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 생성물 (2S,4R)-4-하이드록시-1-[4-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(90㎎, 150.07 u㏖, 97% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 600.2 [M+1] +.
단계 5: (2S,4R)-1-(4-(2-(2-(3-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-N-메틸프로판아미도)에톡시)에톡시)-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(3㎖) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-1-[4-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(90㎎, 150.07 u㏖, 1 eq) 및 3-[[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-2-일]아미노]프로판산(88.80㎎, 165.07 u㏖, 1.1 eq)의 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸(40.55㎎, 300.13 u㏖, 2 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(77.58㎎, 600.26 u㏖, 104.55 uL, 4 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 0.15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(57.54㎎, 300.13 u㏖, 2 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(15㎖)로 0℃에서 반응 중지시키고, 이어서 에틸 아세테이트(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 (2S,4R)-1-[4-[2-[2-[3-[[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(74.7㎎, 66.05 u㏖, 44% 수율, 99% 순도)를 황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1119.4 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.90 - 8.75 (m, 1H), 7.82 - 7.65 (m, 2H), 7.45 - 7.29 (m, 5H), 7.23 (br s, 2H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.27 - 6.04 (m, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 4.61 - 4.52 (m, 1H), 4.48 - 4.16 (m, 2H), 3.84 - 3.41 (m, 21H), 3.31 (br d, J=1.5 Hz, 2H), 3.07 (br d, J=9.5 Hz, 1H), 2.99 - 2.65 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.25 - 1.91 (m, 10H), 1.46 (br d, J=6.5 Hz, 3H), 1.38 - 1.19 (m, 2H), 0.88 (br d, J=9.2 Hz, 1H.
(2S,4R)-1-(1-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-메틸-16-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)-3-옥소-7,10,13-트라이옥사-4-아자헵타데칸-17-오일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 463)의 예시적인 합성
단계 1: 1-브로모-2-(2-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)에톡시)에탄의 제조
테트라하이드로퓨란(300㎖) 중 2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에탄올(30g, 199.77 m㏖, 26.79㎖, 1 eq)의 용액에 트라이페닐포스핀(112.66g, 429.51 m㏖, 2.15 eq) 및 사브로민화탄소(145.75g, 439.49 m㏖, 2.2 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=100/1 내지 40/1)에 의해 정제시켰다. 화합물 1,2-비스(2-브로모에톡시)에탄(50g, 173.93 m㏖, 87% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: 4-(2-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)에톡시)-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부탄산의 제조
테트라하이드로퓨란(20㎖) 중 2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)아세트산(1.8g, 12.75 m㏖, 1 eq)의 혼합물에 n-부틸리튬(2.5M, 12.75㎖, 2.5 eq)을 -78℃에서 적가하였다. 첨가 후, 이 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-(2-브로모에톡시)-2-[2-(2-브로모에톡시)에톡시]에탄(8.16g, 25.51 m㏖, 2 eq)을 -78℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온(25℃)으로 가온시키고, 25℃에서 10.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수(50㎖)에 붓고, 이어서, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 이 용액(pH > 8)을 염기성화시켰다. 이 용액을 에틸 아세테이트(30㎖)로 추출하고, 유기층을 폐기하였다. 포화 시트르산 용액을 첨가하여 수상을 산성화시키고(pH=4), 이 용액을 에틸 아세테이트(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 4-[2-[2-(2-브로모에톡시)에톡시]에톡시]-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부탄산(0.15g, 394.50 u㏖, 3% 수율)을 갈색 검으로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 380.1 [M+1] +.
단계 3: (2S,4R)-1-(4-(2-(2-(2-브로모에톡시)에톡시)에톡시)-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(4㎖) 중 4-[2-[2-(2-브로모에톡시)에톡시]에톡시]-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부탄산(0.12g, 315.60 u㏖, 1 eq) 및 HATU(360.00㎎, 946.79 u㏖, 3 eq)의 용액에 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(104.60㎎, 315.60 u㏖, 1 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(163.16㎎, 1.26 m㏖, 219.89 uL, 4 eq)을 첨. 이 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 0℃에서 반응 중지시키고, 이어서 에틸 아세테이트(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 /메틸 알코올=10/1)에 의해 정제시켰다. 화합물 (2S,4R)-1-[4-[2-[2-(2-브로모에톡시)에톡시]에톡시]-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(0.13g, 187.42 u㏖, 59% 수율)를 갈색 검으로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 695.2 [M+1] +.
단계 4: (2S,4R)-4-하이드록시-1-(14-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)-5,8,11-트라이옥사-2-아자펜타데칸-15-오일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
(2S,4R)-1-[4-[2-[2-(2-브로모에톡시)에톡시]에톡시]-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(0.1g, 144.17 u㏖, 1 eq)와 메틸아민/에틸 알코올(144.17 u㏖, 10㎖, 30% 순도, 1 eq)의 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축시켜 생성물을 제공하고, (2S,4R)-4-하이드록시-1-[4-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에톡시]-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(80㎎, 124.26 u㏖, 86% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 644.3 [M+1] +.
단계 5: (2S,4R)-1-(1-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-4-메틸-16-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)-3-옥소-7,10,13-트라이옥사-4-아자헵타데칸-17-오일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(3㎖) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-1-[4-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에톡시]-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(80㎎, 124.26 u㏖, 1 eq) 및 3-[[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-2-일]아미노]프로판산(73.54㎎, 136.69 u㏖, 1.1 eq)의 용액에 1-하이드록시벤조트라이아졸(33.58㎎, 248.53 u㏖, 2 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(64.24㎎, 497.05 u㏖, 86.58 uL, 4 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 0.15시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(47.64㎎, 248.53 u㏖, 2 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(15㎖)로 0℃에서 반응 중지시키고, 이어서 에틸 아세테이트(10㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(15㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 (2S,4R)-1-[4-[2-[2-[2-[3-[[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에톡시]-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(62.4㎎, 53.08 u㏖, 42% 수율, 99% 순도)를 황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1163.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.90 - 8.83 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 5H), 7.23 (br s, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 7.03 (br s, 1H), 6.23 - 6.13 (m, 1H), 5.00 (td, J=7.0, 18.7 Hz, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 2H), 3.75 (br d, J=16.5 Hz, 8H), 3.58 - 3.51 (m, 8H), 3.10 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 2.91 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.45 (d, J=2.4 Hz, 3H), 2.24 - 2.10 (m, 10H), 1.47 (br dd, J=3.1, 6.5 Hz, 3H), 1.28 (s, 1H), 0.88 (br d, J=8.9 Hz, 1H).
(2S,4R)-1-((2S)-20-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)-2-(tert-부틸)-18-메틸-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-다이아자아이코사노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 473)의 예시적인 합성
단계 1: tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(2-하이드록시에톡시)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중 에틸렌 글리콜(1.29g, 20.83 m㏖, 1.2㎖, 5 eq)의 용액에 수소화나트륨(200㎎, 5.00 m㏖, 광유 중 60%, 1.2 eq)을 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, N,N-다이메틸폼아마이드(2㎖) 중 tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-다이클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(2g, 4.17 m㏖, 1 eq)를 0℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물(100㎖)에 의해 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(100㎖, 2회)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 이 조질의 생성물을 플래시(에틸 아세테이트: 석유 에터=0:1 내지 1:1)에 의해 정제시켜 화합물 tert-부틸 4-[7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(2-하이드록시에톡시)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(1.15g, 2.09 m㏖, 50% 수율, 92% 순도)를 담황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 506.9 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.54 (m, 2H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.86 - 3.76 (m, 4H), 3.69 - 3.60 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-19-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-3,20,20-트라이메틸-17-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-다이아자heni코실)옥시)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
다이클로로메탄(3㎖) 및 다이메틸설폭사이드(1.00g, 12.80 m㏖, 1㎖, 32.37 eq) 중 tert-부틸 4-[7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-(2-하이드록시에톡시) 퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(200㎎, 0.40 m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이에틸아민(200㎎, 1.98 m㏖, 5 eq), 이어서, 피리딘 황 트라이옥사이드(189㎎, 1.19 m㏖, 3 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[[2-[2-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(371㎎, 0.54 m㏖, 0.9 eq), 트라이에틸아민(121㎎, 1.19 m㏖, 2 eq), 다이클로로메탄(4㎖) 및 다이메틸설폭사이드(5㎖)를 20℃에서 질소 하에 주입하였다. 이 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(631㎎, 2.98 m㏖, 5 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 이 반응 혼합물을 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켜 화합물 tert-부틸 4-[7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸-메틸-아미노]에톡시]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(250㎎, 0.20 m㏖, 34% 수율, 폼에이트)를 백색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 590.5 [M/2+1] +.
단계 3: tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-2-(((S)-19-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-3,20,20-트라이메틸-17-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-다이아자heni코실)옥시)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
테트라하이드로퓨란(3㎖) 중 tert-부틸 4-[7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸-메틸-아미노]에톡시]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(50㎎, 0.04 m㏖, 1 eq), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올(17㎎, 0.06 m㏖, 1.5 eq), [2-(2-아미노페닐)페닐]팔라듐(1+);다이사이클로헥실-[2-(2,4,6-트라이아이소프로필페닐)페닐]포스판;메탄설포네이트(4㎎, 0.004 m㏖, 0.1 eq) 및 인산칼륨(H2O 중 1.5M, 0.08㎖, 3.0 eq)의 혼합물을 탈기시키고, 질소(3회)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(실리카겔 플레이트, 다이클로로메탄/메탄올=7/1)에 의해 정제시켜 화합물 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸-메틸-아미노]에톡시]-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(40㎎, 0.03 m㏖, 76% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 1244.0 [M+1] +.
단계 4: (2S,4R)-1-((2S)-2-(tert-부틸)-20-((6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)-18-메틸-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-다이아자아이코사노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]에틸-메틸-아미노]에톡시]-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(40㎎, 0.03 m㏖, 1 eq)의 용액에 다이옥산 중 염산 HCl(4M, 3㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 화합물 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]옥시에틸-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(40㎎, 염산염)를 황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 1143.6 [M+1] +.
단계 5: (2S,4R)-1-((2S)-20-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)-2-(tert-부틸)-18-메틸-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3,18-다이아자아이코사노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]옥시에틸-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(40㎎, 0.033 m㏖, 1 eq, 염산염) 및 2,6-루티딘(106㎎, 0.99 m㏖, 30 eq)의 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, 이어서, 다이클로로메탄(1㎖) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드(3㎎, 0.033 m㏖, 1 eq)를 첨가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(20㎖)으로 반응 중지시키고, 이어서 다이클로로메탄(20㎖×2)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켜 give 화합물 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일]옥시에틸-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(25.6㎎, 0.019 m㏖, 56% 수율, 95% 순도, 트라이플루오로아세트산염)를 황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 589.9 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.01 8.89 (m, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 1H), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.38 (m, 5H), 7.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 7.05 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.89 - 6.73 (m, 1H), 6.36 - 6.23 (m, 1H), 5.86 - 5.75 (m, 1H), 5.04 - 4.94 (m, 1H), 4.82 - 4.75 (m, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 1H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 4H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 4H), 3.88 - 3.80 (m, 3H), 3.80 - 3.39 (m, 18H), 3.11 - 2.99 (m, 3H), 2.51 - 2.42 (m, 3H), 2.40 - 2.13 (m, 1H), 2.03 - 1.90 (m, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 3H), 1.07 - 0.96 (m, 9H).
(2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-(2-(2-(4-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)피페리딘-1-일)에톡시)에틸)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 475)의 예시적인 합성
단계 1: 2-(2,2-다이에톡시에톡시)에탄-1-올의 제조
온도계, 교반 장치 및 환류 응축기가 장착된 100㎖의 내용적을 가진 3구 플라스크에 에틸렌 글리콜(9.45g, 152.23 m㏖, 8.5㎖, 2 eq)을 주입하였다. 플라스크를 빙욕 상에서 냉각시켰다. 수산화칼륨(6.41g, 114.17 m㏖, 1.5 eq)을 0 내지 50℃에서 서서히 첨가하였다. 이어서, 2-브로모-1,1-다이에톡시-에탄(15g, 76.12 m㏖, 11.45㎖, 1 eq)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 110℃까지 20시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 이어서 물(30㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물의 pH를 1N 염산의 첨가에 의해 8로 조절하였다. 이어서, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖×5)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 5-80% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 2-(2,2-다이에톡시에톡시)에탄올(3.71g, 20.82 m㏖, 27% 수율)을 연황색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.65 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 4H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 4H), 2.43 (br s, 1H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 6H).
단계 2: 2-(2,2-다이에톡시에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
다이클로로메탄(6㎖) 중 2-(2,2-다이에톡시에톡시)에탄올(300㎎, 1.68 m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이에틸아민(511㎎, 5.05 m㏖, 0.7㎖, 3 eq) 및 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(481㎎, 2.52 m㏖, 1.5 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 5-15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 2-(2,2-다이에톡시에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(404㎎, 1.22 m㏖, 72% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다.
단계 3: 에틸 2-(4-(2-(2,2-다이에톡시에톡시)에틸)피페라진-1-일)아세테이트의 제조
아세토나이트릴(10㎖) 중 에틸 2-피페라진-1-일아세테이트(1.06g, 5.08 m㏖, 1.3 eq, 염산) 및 2-(2,2-다이에톡시에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(1.3g, 3.91 m㏖, 1 eq)의 용액에 탄산칼륨(1.62g, 11.76 m㏖, 3.01 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 물(10㎖)을 첨가하고, 이어서 이 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖×3)로 추출하고, 이 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공중 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 에틸 2-[4-[2-(2,2-다이에톡시에톡시)에틸]피페라진-1-일]아세테이트(500㎎, 1.50 m㏖, 38% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 333.6 [M+1] +.
단계 4: 2-(4-(2-(2,2-다이에톡시에톡시)에틸)피페라진-1-일)아세트산의 제조
테트라하이드로퓨란(4㎖)과 메탄올(2㎖)의 혼합물 중 에틸 2-[4-[2-(2,2-다이에톡시에톡시)에틸]피페라진-1-일]아세테이트(400㎎, 1.20 m㏖, 1 eq)의 용액에 물(2.5㎖) 및 수산화리튬 일수화물(101㎎, 2.41 m㏖, 2 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2M 황산을 첨가하여 이 혼합물의 pH를 7로 조절하였다. 이어서, 이 혼합물을 진공하에 농축시켜 유기 용매의 대부분을 제거하고, 이어서, 동결건조시켰다. 메탄올(2㎖) 및 다이클로로메탄(20㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공하에 농축시켜 2-[4-[2-(2,2-다이에톡시에톡시)에틸]피페라진-1-일]아세트산(320㎎, 1.05 m㏖, 87% 수율)을 연황색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.62 (t, J=5.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 4H), 3.56 (qd, J=7.1, 9.4 Hz, 2H), 3.49 (br s, 3H), 3.33 (br s, 2H), 3.05 (br s, 4H), 2.78 (br s, 4H), 2.67 (br s, 2H), 1.22 (t, J=7.0 Hz, 6H).
단계 5: (2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(2,2-다이에톡시에톡시)에틸)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(4㎖) 중 2-[4-[2-(2,2-다이에톡시에톡시)에틸]피페라진-1-일]아세트산(152㎎, 0.50 m㏖, 1.2 eq), (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(200㎎, 0.42 m㏖, 1 eq, 염산염), 하이드록시벤조트라이아졸(73㎎, 0.54 m㏖, 1.3 eq) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(104㎎, 0.54 m㏖, 1.3 eq)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(161㎎, 1.25 m㏖, 0.22㎖, 3 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 20℃에서 더욱 14시간 동안 교반하였다. 물(20㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(20㎖×2)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄 중 10% 메탄올)에 의해 정제시켜 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[2-(2,2-다이에톡시에톡시)에틸]피페라진-1-일]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(192㎎, 0.24 m㏖, 58% 수율, 92% 순도)를 무색 검으로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 731.5 [M+1] +.
단계 6: (2S,4R)-1-((S)-3,3-다이메틸-2-(2-(4-(2-(2-옥소에톡시)에틸)피페라진-1-일)아세트아미도)부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
테트라하이드로퓨란(3㎖) 중 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[2-(2,2-다이에톡시에톡시)에틸]피페라진-1-일]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(100㎎, 0.14 m㏖, 1 eq)의 용액에 황산(2M, 0.5㎖, 7.31 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 고체 황산나트륨을 처가하여 pH를 7로 조절하였다. 이어서, 테트라하이드로퓨란(30㎖) 및 메탄올(2㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 이 용액을 진공하에 농축시켜 (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[[2-[4-[2-(2-옥소에톡시)에틸]피페라진-1-일]아세틸]아미노]부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(73㎎)를 무색 검으로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 679.4 [M+23] +.
단계 7: 2-(트라이메틸실릴)에틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트의 제조
테트라하이드로퓨란(10㎖) 중 피페리딘-4-올(1.17g, 11.57 m㏖, 3 eq)의 용액에 트라이에틸아민(1.17g, 11.57 m㏖, 1.61㎖, 3 eq)을 첨가하고, 이 혼합물에 (2,5-다이옥소피롤리딘-1-일) 2-트라이메틸실릴에틸 카보네이트(1g, 3.86 m㏖, 1 eq)를 첨가하고, 이 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(30㎖)에 의해 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(20㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에터/에틸 아세테이트=5:1 내지 0:1)에 의해 정제시켜 화합물 2-트라이메틸실릴에틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(985㎎)를 무색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 4.22 - 4.16 (m, 4H), 3.71 - 3.67 (m, 10H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 3.31 - 3.13 (m, 1H), 1.81 - 1.61 (m, 2H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 8: tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)카보닐)피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
아세토나이트릴(25㎖) 중 tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-다이클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트(500㎎, 1.04 m㏖, 1 eq), 2-트라이메틸실릴에틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(511㎎, 2.08 m㏖, 2 eq, 칼륨(432㎎, 3.12 m㏖, 3 eq) 및 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(12㎎, 0.10 m㏖, 0.1 eq)의 혼합물을 85℃에서 14시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터 중 0-15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-[[1-(2-트라이메틸실릴에톡시카보닐)-4-피페리딜]옥시]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(240㎎, 0.35 m㏖, 33% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 9: tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-2-((1-((2-(트라이메틸실릴)에톡시)카보닐)피페리딘-4-일)옥시)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
테트라하이드로퓨란(8㎖) 중 tert-부틸 4-[7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-[[1-(2-트라이메틸실릴에톡시카보닐)-4-피페리딜]옥시]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(230㎎, 333.77 u㏖, 1 eq), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올(117㎎, 0.43 m㏖, 1.3 eq)의 용액에 인산칼륨(1.5M, 0.67㎖, 3 eq) 및 메탄설포나토(2-다이사이클로헥실포스피노-2,4,6-트라이-i-프로필-1,1-바이페닐)(2-아미노-1,1-바이페닐-2-일)팔라듐(ii)(28㎎, 0.33 ㏖, 0.1 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 탈기시키고, 질소를 3회 주입하고, 이어서, 65℃까지 16시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트(30㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 물(30㎖)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(석유 에터 중 60% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-2-[[1-(2-트라이메틸실릴에톡시카보닐)-4-피페리딜]옥시]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(200㎎)를 연황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 752.1 [M+1] +.
단계 10: tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-2-(피페리딘-4-일옥시)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
테트라하이드로퓨란(4㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-2-[[1-(2-트라이메틸실릴에톡시카보닐)-4-피페리딜]옥시]퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(180㎎, 0.24 m㏖, 1 eq)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M, 0.26㎖, 1.1 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃까지 14시간 동안 가. 이 반응 용액을 진공하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-2-(4-피페리딜옥시)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(130㎎, 0.18 m㏖, 75% 수율, 트라이플루오로아세테이트)를 연황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 608.3 [M+1] +.
단계 11: tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-2-((1-(2-(2-(4-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일)아미노)-2-옥소에틸)피페라진-1-일)에톡시)에틸)피페리딘-4-일)옥시)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
메탄올(1㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-2-(4-피페리딜옥시)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(70㎎, 0.1 m㏖, 1 eq, 트라이플루오로아세테이트)의 용액에 아세트산나트륨(24㎎, 0.29 m㏖, 3 eq)을 20℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20℃에서 20분 동안 교반하였다 이어서, 아세트산(12㎎, 0.2 m㏖, 2 eq) 및 다이클로로메탄(3㎖) 중 (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[[2-[4-[2-(2-옥소에톡시)에틸]피페라진-1-일]아세틸]아미노]부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(73㎎, 0.11 m㏖, 1.15 eq)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 나트륨 사이아노보로하이드라이드(9㎎, 0.15 m㏖, 1.5 eq)를 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이 용액을 분취-TLC(다이클로로메탄 중 8% 메탄올)에 의해 정제시켜 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-2-[[1-[2-[2-[4-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에틸]피페라진-1-일]에톡시]에틸]-4-피페리딜]옥시]-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(53㎎, 0.04 m㏖, 38% 수율, 87% 순도)를 무색 오일로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 1238.6 [M+1] +.
단계 12: (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-(2-(2-(4-((6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)피페리딘-1-일)에톡시)에틸)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(3㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-2-[[1-[2-[2-[4-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에틸]피페라진-1-일]에톡시]에틸]-4-피페리딜]옥시]-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(52㎎, 0.04 m㏖, 1 eq)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.5M, 0.08㎖, 1 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[2-[2-[4-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]옥시-1-피페리딜]에톡시]에틸]피페라진-1-일]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(52㎎, 트라이플루오로아세테이트)를 무색 오일로서 제공하였다.
단계 13: (2S,4R)-1-((2S)-2-(2-(4-(2-(2-(4-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)옥시)피페리딘-1-일)에톡시)에틸)피페라진-1-일)아세트아미도)-3,3-다이메틸부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(1㎖) 및 다이클로로메탄(5㎖) 중 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[2-[2-[4-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]옥시-1-피페리딜]에톡시]에틸]피페라진-1-일]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(52㎎, 41.18 u㏖, 1 eq, 트라이플루오로아세테이트)의 용액에 2,6-루티딘(176㎎, 1.65 m㏖, 40 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -70℃까지 냉각시켰다. 이어서, 다이클로로메탄(0.23㎖) 중 프로프-2-엔오일 클로라이드(2.61㎎, 0.03 m㏖, 0.7 eq)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 -70℃에서 10분 동안 교반하였다. 다이클로로메탄(20㎖) 및 물(15㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 분리시켰다. 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켜 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[4-[2-[2-[4-[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일]옥시-1-피페리딜]에톡시]에틸]피페라진-1-일]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(10.2㎎, 0.008 m㏖, 20% 수율, 98% 순도)를 백색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 1202.6 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.74 - 8.38 (m, 1H), 8.27 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.49 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.28 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 7.06 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=10.5, 16.6 Hz, 1H), 6.18 (dd, J=2.3, 16.7 Hz, 1H), 5.78 - 5.70 (m, 1H), 5.03 (td, J=4.4, 8.3 Hz, 1H), 4.88 (quin, J=7.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.33 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 3.92 (br d, J=2.5 Hz, 4H), 3.85 (br s, 2H), 3.77 (br s, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 4H), 3.49 (br s, 10H), 3.02 (br d, J=16.1 Hz, 1H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.78 (br s, 2H), 2.47 (br s, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.10 - 1.95 (m, 3H), 1.80 - 1.62 (m, 1H), 1.80 - 1.62 (m, 2H), 1.48 - 1.33 (m, 3H), 0.90 (s, 8H).
(2S,4R)-1-((2S)-14-(4-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)페녹시)-2-(tert-부틸)-4-옥소-6,9,12-트라이옥사-3-아자테트라데카노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 483)의 예시적인 합성
단계 1: 2-(2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 제조
다이클로로메탄(300㎖) 중 2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(32.70g, 107.44 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 4-메틸벤젠설폰산;피리딘(2.97g, 11.82 m㏖, 0.11 eq)을 첨가하고, 이어서, 3,4-다이하이드로-2H-피란(14.28g, 169.75 m㏖, 15.5㎖, 1.58 eq)을 15℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하고, 이어서, 물(300㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(300㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(300㎖×2)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 생성물을 제공하였다. 화합물 2-(2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸 벤젠설포네이트(37.40g, 89.92 m㏖, 84% 수율, 93% 순도)를 백색 액체로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.64 (t, J=3.2 Hz, 1H), 4.18 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.73 - 3.53 (m, 12H), 2.47 (s, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 4H).
단계 2: 2-((1-페닐-2,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-14-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란의 제조
자일렌(370㎖) 중 2-(2-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠설포네이트(37.00g, 95.24 m㏖, 1.00 eq)의 용액에 수산화칼륨(6.41g, 114.29 m㏖, 1.20 eq) 및 3-(벤질옥시)프로판-1-올(15.83g, 95.24 m㏖, 15.1㎖, 1.00 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(800㎖)로 희석시켰다. 합한 유기층을 물(300㎖×2)로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 화합물 2-((1-페닐-2,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-14-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란(19.00g, 41.23 m㏖, 43% 수율, 83% 순도)을 백색 고체로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.28 (m, 5H), 4.64 (t, J=3.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.88 - 3.49 (m, 18H), 2.05 - 1.26 (m, 8H).
단계 3: 에틸 2-(2-(2-(2-(4-나이트로페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트의 제조
다이메틸 폼아마이드(10㎖) 중 에틸 2-[2-[2-[2-(p-톨릴설포닐옥시)에톡시]에톡시]에톡시]아세테이트(3g, 7.68 m㏖, 1 eq) 및 4-나이트로페놀(1.28g, 9.22 m㏖, 1.2 eq)의 용액에 탄산칼륨(2.12g, 15.37 m㏖, 2 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서, 물(30㎖)로 희석시키고, 여과시키고, 에틸 아세테이트(40㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켰다. 목적하는 화합물 에틸 2-[2-[2-[2-(4-나이트로페녹시)에톡시]에톡시]에톡시]아세테이트(1.3g, 3.64 m㏖, 47% 수율)를 연황색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 835.4 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.27 - 8.15 (m, 2H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 4.28 - 4.17 (m, 4H), 4.14 (s, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 8H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 4: 에틸 2-(2-(2-(2-(4-아미노페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트의 제조
에틸 알코올(10㎖) 중 에틸 2-[2-[2-[2-(4-나이트로페녹시)에톡시]에톡시]에톡시]아세테이트(1.3g, 3.64 m㏖, 1 eq)의 용액에 탄소 상 팔라듐 (500㎎, 10% 순도)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 수소(15 Psi)와 함께 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과시키고, 감압하에 농축시켜 생성물을 제공하고, 화합물 에틸 2-[2-[2-[2-(4-아미노페녹시)에톡시]에톡시]에톡시]아세테이트(1.1g, 3.36 m㏖, 92% 수율)를 담황색 오일로서 제공하였다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.82 - 6.73 (m, 2H), 6.69 - 6.60 (m, 2H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 2H), 3.86 - 3.79 (m, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 9H), 1.34 - 1.21 (m, 4H).
단계 5: tert-부틸 4-(7-브로모-6-클로로-8-플루오로-2-((4-((11-옥소-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
아이소프로판올(10㎖) 중 에틸 2-[2-[2-[2-(4-아미노페녹시)에톡시]에톡시]에톡시]아세테이트(545㎎, 1.67 m㏖, 2 eq) 및 tert-부틸 4-(7-브로모-2,6-다이클로로-8-플루오로-퀴나졸린-4-일) 피페라진-1-카복실레이트(400㎎, 0.83 m㏖, 1 eq)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(431㎎, 3.33 m㏖, 4 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 95℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서, 물(30㎖)로 희석시키고, 여과시키고, 에틸 아세테이트(40㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(석유 에터:에틸 아세테이트=20:1 내지 3:1)에 의해 정제시켰다. 목적하는 화합물 tert-부틸 4-[7-브로모-6-클로로-2-[4-[2-[2-[2-(2-에톡시-2-옥소-에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]아닐리노]-8-플루오로-퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(500㎎, 0.65 m㏖, 77% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 772.1 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.66 - 7.51 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.92 - 6.88 (m, 2H), 6.80 - 6.71 (m, 1H), 6.69 - 6.59 (m, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 3H), 4.18 - 4.11 (m, 5H), 4.08 - 4.04 (m, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.83 - 3.79 (m, 1H), 3.78 - 3.60 (m, 13H), 1.54 - 1.48 (m, 9H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 6: tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-2-((4-((11-옥소-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실)옥시)페닐)아미노)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
테트라하이드로퓨란(10㎖) 중 tert-부틸 4-[7-브로모-6-클로로-2-[4-[2-[2-[2-(2-에톡시-2-옥소-에톡시)에톡시]에톡시]에톡시]아닐리노]-8-플루오로-퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(340㎎, 0.44 m㏖, 1 eq) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)나프탈렌-2-올(143㎎, 0.53 m㏖, 1.2 eq)의 용액에 인산칼륨(1.5M, 0.9㎖, 3 eq) 및 [2-(2-아미노페닐)페닐]팔라듐(1+);다이사이클로헥실-[2-(2,4,6-트라이아이소프로필페닐)페닐]포스판;메탄설포네이트(37㎎, 0.04 m㏖, 0.1 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서, 물(20㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(석유 에터:에틸 아세테이트=1:1)에 의해 정제시켰다. 목적하는 화합물 tert-부틸 4-[6-클로로-2-[4-[2-[2-[2-(2-에톡시-2-옥소-에톡시)에톡시]에톡시]에톡시] 아닐리노]-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(122㎎, 0.15 m㏖, 33% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 834.4 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.43 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.17 - 4.09 (m, 5H), 3.86 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.80 - 3.60 (m, 16H), 1.52 (s, 9H), 1.33 - 1.22 (m, 3H).
단계 7: 2-(2-(2-(2-(4-((4-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세트산의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖) 및 물(2㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-2-[4-[2-[2-[2-(2-에톡시-2-옥소-에톡시)에톡시]에톡시] 에톡시]아닐리노]-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(180㎎, 0.21 m㏖, 1 eq)의 용액에 수산화리튬 일수화물(18㎎, 0.43 m㏖, 2 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. 잔사를 1M 염화수소로 pH=4 내지 5로 조절하고, 이어서 에틸 아세테이트(30㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 생성물을 제공하고, 화합물 2-[2-[2-[2-[4-[[4-(4-tert-부톡시카보닐피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-2-일]아미노]페녹시]에톡시]에톡시]에톡시]아세트산(170㎎, 0.2 m㏖, 92% 수율, 94% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다. LC/MS (ESI) m/z: 806.4 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 - 7.29 (m, 5H), 7.10 - 6.96 (m, 1H), 6.83 (s, 2H), 4.07 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.88 - 3.57 (m, 14H), 2.33 - 2.24 (m, 2H), 1.58 - 1.40 (m, 9H), 1.01 - 0.78 (m, 4H).
단계 8: tert-부틸 4-(6-클로로-8-플루오로-2-((4-(((S)-13-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-14,14-다이메틸-11-옥소-3,6,9-트라이옥사-12-아자펜타데실)옥시)페닐)아미노)-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-4-일)피페라진-1-카복실레이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(3㎖) 중 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(94㎎, 0.21 m㏖, 1 eq)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(82㎎, 0.63 m㏖, 3 eq) 및 2-[2-[2-[2-[4-[[4-(4-tert-부톡시카보닐피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-2-일]아미노]페녹시]에톡시]에톡시]에톡시]아세트산(170㎎, 0.21 u㏖, 1 eq), 1-하이드록시벤조트라이아졸(34㎎, 0.25 m㏖, 1.2 eq)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 15℃에서 0.15시간 동안 교반하고, 이어서 이 혼합물에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드(49㎎, 0.25 m㏖, 1.2 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 0.15시간 동안 교반하였다. 이어서 30℃까지 2시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서 물(30㎖)로 희석시키고, 여과시키고, 에틸 아세테이트(40㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(80㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-TLC(다이클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 정제시켰다. 목적하는 화합물 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-2-[4-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아닐리노]-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(180㎎, 0.14 m㏖, 65% 수율, 94% 순도)를 황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 617.2 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=3.2, 8.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 3H), 7.46 - 7.29 (m, 6H), 7.25 - 7.09 (m, 2H), 6.92 (d, J=9.2 Hz, 2H), 5.06 (dd, J=6.8, 11.6 Hz, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 1H), 4.59 - 4.41 (m, 2H), 4.21 - 4.11 (m, 2H), 4.09 - 3.98 (m, 2H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 2H), 3.77 - 3.55 (m, 16H), 2.49 (d, J=8.8 Hz, 3H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.30 - 1.22 (m, 1H), 1.04 (d, J=4.4 Hz, 9H), 0.93 - 0.79 (m, 1H).
단계 9: (2S,4R)-1-((2S)-2-(tert-부틸)-14-(4-((6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)-4-(피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)페녹시)-4-옥소-6,9,12-트라이옥사-3-아자테트라데카노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(2㎖) 중 tert-부틸 4-[6-클로로-8-플루오로-2-[4-[2-[2-[2-[2-[[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2,2-다이메틸-프로필]아미노]-2-옥소-에톡시]에톡시]에톡시]에톡시]아닐리노]-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-카복실레이트(180㎎, 0.15 m㏖, 1 eq)의 용액에 염화수소/다이옥산(4M, 2㎖, 55 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15℃에서 0.15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 생성물에 아세토나이트릴을 첨가하고, 이어서 감압하에 농축시켜 생성물을 제공하였다. 목적하는 화합물 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[4-[[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]페녹시]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(170㎎, HCl)를 황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 567.3 [M/2+1] +.
단계 10: (2S,4R)-1-((2S)-14-(4-((4-(4-아크릴로일피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)페녹시)-2-(tert-부틸)-4-옥소-6,9,12-트라이옥사-3-아자테트라데카노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[4-[[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-피페라진-1-일-퀴나졸린-2-일]아미노]페녹시]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(70㎎, 0.06 m㏖, 1 eq, HCl)의 용액에 2,6-루티딘(64㎎, 0.6 m㏖, 10 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15℃에서 0.15시간 동안 교반하고, 이어서 이 혼합물에 프로프-2-엔오일 클로라이드(5㎎, 0.06 m㏖, 1 eq)를 -78℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 0.15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서, 물(20㎖)로 희석시키고, 다이클로로메탄(20㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켰다. 목적하는 화합물 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[4-[[6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)-4-(4-프로프-2-엔오일피페라진-1-일)퀴나졸린-2-일]아미노]페녹시]에톡시]에톡시]에톡시]아세틸]아미노]-3,3-다이메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(20.3㎎, 0.016 m㏖, 26% 수율, 94% 순도)를 황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 593.9 [M/2+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.53 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 1H), 7.92 - 7.68 (m, 4H), 7.49 - 7.31 (m, 6H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 7.08 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.92 - 6.78 (m, 3H), 6.24 - 6.10 (m, 1H), 5.80 - 5.70 (m, 1H), 4.95 - 4.81 (m, 1H), 4.54 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.44 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.04 (t, J=3.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.88 - 3.69 (m, 9H), 3.66 - 3.51 (m, 11H), 2.44 (s, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H), 1.44 - 1.27 (m, 3H), 0.93 (s, 9H).
(2S,4R)-N-((1R)-15-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-12-메틸-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)-13-옥소-3,6,9-트라이옥사-12-아자펜타데실)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 487)의 예시적인 합성
단계 1: (2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)-N-((R)-13-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)-5,8,11-트라이옥사-2-아자트라이데칸-13-일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(1㎖) 중 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-하이드록시-1-[(2R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카보닐]아미노]-2-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(28㎎, 0.04 m㏖, 1 eq)의 용액에 염산/다이옥산(4M, 1㎖, 108.28 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 생성물을 제공하였다. 화합물 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에톡시]-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]-1-[(2R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드를 담황색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 658.2 [M+1] +.
단계 2: (2S,4R)-N-((1R)-15-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-12-메틸-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)-13-옥소-3,6,9-트라이옥사-12-아자펜타데실)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(1㎖) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에톡시]-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]-1-[(2R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(26㎎, 0.04 m㏖, 1 eq, 염산염), 3-[[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-2-일]아미노]프로판산(24㎎, 0.04 m㏖, 1.2 eq), 1-하이드록시벤조트라이아졸(7㎎, 0.055 m㏖, 1.5 eq) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카보다이이미드 염산염(11㎎, 0.055 m㏖, 1.5 eq)의 용액에 다이아이소프로필에틸아민(14㎎, 0.11 m㏖, 3 eq)을 첨가하였다. 이 반응 용액을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시키고, 아세토나이트릴의 분획을 제거하고, 잔사를 동결건조시켜 생성물을 제공하였다. (2S,4R)-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-[3-[[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에톡시]-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]-4-하이드록시-1-[(2R)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(6.5㎎, 0.005 m㏖, 14.7% 수율, 97.9% 순도)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1177.4 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.90 - 8.79 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 7.25 - 7.11 (m, 3H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.22 - 6.16 (m, 1H), 5.06 - 4.97 (m, 1H), 4.71 - 4.55 (m, 3H), 4.45 - 4.29 (m, 1H), 3.81 (br dd, J=8.7, 19.6 Hz, 12H), 3.62 - 3.48 (m, 12H), 3.14 - 3.07 (m, 2H), 2.91 (br s, 4H), 2.48 - 2.33 (m, 4H), 2.24 - 2.14 (m, 7H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.06 - 0.91 (m, 3H), 0.87 - 0.74 (m, 3H).
(2S,4R)-N-((1R)-15-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-12-메틸-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)-13-옥소-3,6,9-트라이옥사-12-아자펜타데실)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 488)의 예시적인 합성
단계 1: (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)-N-((R)-13-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)-5,8,11-트라이옥사-2-아자트라이데칸-13-일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이클로로메탄(1㎖) 중 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[(2R)-2-[[(2S,4R)-4-하이드록시-1-[(2S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카보닐]아미노]-2-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에톡시]에톡시]에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트(30㎎, 0.04 m㏖, 1 eq)의 용액에 염산/다이옥산(4M, 1㎖, 101.06 eq)을 첨가하고, 이 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 생성물을 제공하였다. (2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에톡시]-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]-1-[(2S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드를 담황색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 658.2 [M+1] +.
단계 2: (2S,4R)-N-((1R)-15-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)아미노)-12-메틸-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)-13-옥소-3,6,9-트라이옥사-12-아자펜타데실)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(1㎖) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]에톡시]-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]-1-[(2S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(27㎎, 0.04 m㏖, 1 eq, 염산염), 3-[[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-2-일]아미노]프로판산(25㎎, 0.046 m㏖, 1.2 eq), 1-하이드록시벤조트라이아졸(8㎎, 0.058 m㏖, 1.5 eq) 및 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N-에틸카보다이이미드 염산염(11㎎, 58.33 u㏖, 1.5 eq)의 용액에 다이아이소프로필에틸아민(15㎎, 0.12 m㏖, 3 eq)을 첨가하였다. 이 반응 용액을 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시키고, 아세토나이트릴의 분획을 제거하고, 잔사를 동결건조시켜, 생성물을 제공하였다. (2S,4R)-N-[(1R)-2-[2-[2-[2-[3-[[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-2-일]아미노]프로파노일-메틸-아미노]에톡시]에톡시]에톡시]-1-[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]에틸]-4-하이드록시-1-[(2S)-3-메틸-2-(3-메틸아이소옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드(7.9㎎, 0.006 m㏖, 17% 수율, 98.7% 순도)를 백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1177.4 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.84 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.73 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 5H), 7.25 - 7.13 (m, 3H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.21 - 6.18 (m, 1H), 5.06 (br s, 1H), 4.69 - 4.52 (m, 3H), 4.44 - 4.33 (m, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 12H), 3.62 - 3.49 (m, 12H), 3.16 - 3.07 (m, 2H), 2.94 - 2.70 (m, 4H), 2.45 - 2.37 (m, 4H), 2.23 - 2.14 (m, 7H), 2.01 - 1.88 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.84 (br d, J=6.8 Hz, 3H).
(2S,4R)-1-((2S)-2-(3-(4-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)(3-(다이메틸아미노)-3-옥소프로필)아미노)에톡시)부톡시)아이소옥사졸-5-일)-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아마이드(예시적인 화합물 495)의 예시적인 합성
단계 1: ((2-(4-브로모부톡시)에톡시)메틸)벤젠의 제조
톨루엔(150㎖) 물(150㎖) 중 2-벤질옥시에탄올(20g, 131.41 m㏖, 18.69㎖, 1 eq)의 용액에 수산화나트륨(42.05g, 1.05 ㏖, 8 eq) 및 테트라부틸 암모늄 하이드로겐 설페이트(44.62g, 131.41 m㏖, 1 eq), 1,4-다이브로모부탄(42.56g, 197.11 m㏖, 23.78㎖, 1.5 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 염산(1N)을 첨가하여 수상을 산성화시키고(PH=4), 이 용액을 에틸 아세테이트(100㎖×4)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=50/1 내지 20/1)에 의해 정제시켰다. 화합물 2-(4-브로모부톡시)에톡시메틸벤젠(20g, 69.64 m㏖, 52% 수율)을 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.70 - 1.80 (m, 2 H), 1.92 - 2.01 (m, 2 H), 3.45 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.52 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.61 - 3.65 (m, 4 H), 4.59 (s, 2 H), 7.26 - 7.32 (m, 1 H), 7.36 (d, J=4.8 Hz, 4 H).
단계 2: 메틸 2-(3-(4-(2-(벤질옥시)에톡시)부톡시)아이소옥사졸-5-일)-3-메틸부타노에이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(40㎖) 중 메틸 2-(3-하이드록시아이소옥사졸-5-일)-3-메틸-부타노에이트(3g, 15.06 m㏖, 1 eq), 2-(4-브로모부톡시)에톡시메틸벤젠(4.33g, 15.06 m㏖, 1 eq), 탄산칼륨(4.16g, 30.12 m㏖, 2 eq)의 혼합물을 탈기시키고, 질소(3회)로 퍼지시키고, 이어서, 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 질소 분위기하에 교반하였다. 잔사를 물(200㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)에 의해 정제시켰다. 화합물 메틸 2-[3-[4-(2-벤질옥시에톡시)부톡시]아이소옥사졸-5-일]-3-메틸-부타노에이트(4.2g, 10.36 m㏖, 68% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 0.99 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.67 - 1.77 (m, 2 H), 1.81 - 1.90 (m, 2 H), 2.35 (dquin, J=8.4, 6.4, 6.4, 6.4, 6.4 Hz, 1 H), 3.50 - 3.59 (m, 3 H), 3.60 - 3.65 (m, 4 H), 3.71 (s, 3 H), 4.21 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 6.00 (s, 1 H), 7.24 - 7.31 (m, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 3 H).
단계 3: 메틸 2-(3-(4-(2-하이드록시에톡시)부톡시)아이소옥사졸-5-일)-3-메틸부타노에이트의 제조
1,2-다이클로로에탄(80㎖), 물(8㎖) 중 메틸 2-[3-[4-(2-벤질옥시에톡시)부톡시]아이소옥사졸-5-일]-3-메틸-부타노에이트(4.2g, 10.36 m㏖, 1 eq)의 용액에 다이클로로다이사이아노벤조퀴논(11.76g, 51.79 m㏖, 5 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 포화 중탄산나트륨 용액(150㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시키고, 이어서, 물(50㎖)로 희석시켰다. 유기 상을 분리시키고, 에틸 아세테이트(50㎖×4)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)으로 세척하고 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)에 의해 정제시켰다. 화합물 메틸 2-[3-[4-(2-하이드록시에톡시)부톡시]아이소옥사졸-5-일]-3-메틸-부타노에이트(2.7g, 8.56 m㏖, 82% 수율)를 자색 액체로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 0.85 - 0.95 (m, 3 H), 0.95 - 1.04 (m, 3 H), 1.66 - 1.78 (m, 2 H), 1.79 - 1.92 (m, 2 H), 2.25 - 2.43 (m, 1 H), 3.46 - 3.60 (m, 5 H), 3.65 (br d, J=3.6 Hz, 2 H), 3.72 (br d, J=1.2 Hz, 3 H), 4.12 - 4.28 (m, 2 H), 6.00 (s, 1 H).
단계 4: 메틸 2-(3-(4-(2-브로모에톡시)부톡시)아이소옥사졸-5-일)-3-메틸부타노에이트의 제조
테트라하이드로퓨란(60㎖) 중 메틸 2-[3-[4-(2-하이드록시에톡시)부톡시]아이소옥사졸-5-일]-3-메틸-부타노에이트(2.7g, 8.56 m㏖, 1 eq)의 용액에 사브로민화탄소(8.52g, 25.68 m㏖, 3 eq)를 첨가하고, 이어서, 테트라하이드로퓨란(20㎖) 중 트라이페닐포스핀(6.74g, 25.68 m㏖, 3 eq)을 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(석유 에터/에틸 아세테이트=20/1 내지 5/1)에 의해 정제시켰다. 화합물 메틸 2-[3-[4-(2-브로모에톡시)부톡시]아이소옥사졸-5-일]-3-메틸-부타노에이트(3.1g, 8.20 m㏖, 95% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.93 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.00 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.70 - 1.78 (m, 2 H), 1.83 - 1.91 (m, 2 H), 2.30 - 2.40 (m, 1 H), 3.44 - 3.50 (m, 3 H), 3.55 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.73 - 3.78 (m, 2 H), 4.24 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 5.87 (s, 1 H).
단계 5: 메틸 2-(3-(4-(2-((tert-부톡시카보닐)(3-(다이메틸아미노)-3-옥소프로필)아미노)에톡시)부톡시)아이소옥사졸-5-일)-3-메틸부타노에이트의 제조
에틸 알코올(40㎖) 중 메틸 2-[3-[4-(2-브로모에톡시)부톡시]아이소옥사졸-5-일]-3-메틸-부타노에이트(1.5g, 3.97 m㏖, 1 eq) 및 3-아미노-N,N-다이메틸-프로판아마이드(750㎎, 4.91 m㏖, 1.24 eq, 염산염)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.60g, 20.12 m㏖, 3.50㎖, 5.07 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 화합물 메틸 2-[3-[4-[2-[[3-(다이메틸아미노)-3-옥소-프로필]아미노]에톡시]부톡시]아이소옥사졸-5-일]-3-메틸-부타노에이트(1g)를 황색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 414.3 [M+1] +. 다이클로로메탄(40㎖) 중 메틸 2-[3-[4-[2-[[3-(다이메틸아미노)-3-옥소-프로필]아미노]에톡시]부톡시]아이소옥사졸-5-일]-3-메틸-부타노에이트(1g, 2.42 m㏖, 1 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.25g, 9.67 m㏖, 1.68㎖, 4 eq)의 용액에 다이-tert-부틸 다이카보네이트(1.06g, 4.84 m㏖, 1.11㎖, 2 eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수(60㎖)에 붓고, 5분 동안 교반하였다. 수상을 다이클로로메탄(40㎖×3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 메틸 2-[3-[4-[2-[tert-부톡시카보닐-[3-(다이메틸아미노)-3-옥소-프로필]아미노]에톡시]부톡시]아이소옥사졸-5-일]-3-메틸-부타노에이트(0.51g, 992.95 u㏖, 41% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 514.2 [M+1] +.
단계 6: 2-(3-(4-(2-((tert-부톡시카보닐)(3-(다이메틸아미노)-3-옥소프로필)아미노)에톡시)부톡시)아이소옥사졸-5-일)-3-메틸부탄산의 제조
테트라하이드로퓨란(8㎖) 및 메틸 알코올(8㎖) 및 물(8㎖) 중 메틸 2-[3-[4-[2-[tert-부톡시카보닐-[3-(다이메틸아미노)-3-옥소-프로필]아미노]에톡시]부톡시]아이소옥사졸-5-일]-3-메틸-부타노에이트(450㎎, 876.13 u㏖, 1 eq)의 용액에 수산화리튬 일수화물(110.30㎎, 2.63 m㏖, 3 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 묽은 염산 용액(1N)으로 0℃에서 pH=5로 조절하고, 에틸 아세테이트(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 생성물을 제공하였다. 화합물 2-[3-[4-[2-[tert-부톡시카보닐-[3-(다이메틸아미노)-3-옥소-프로필]아미노]에톡시]부톡시]아이소옥사졸-5-일]-3-메틸-부탄산(450㎎)을 무색 오일로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 500.3 [M+1] +.
단계 7: tert-부틸 (3-(다이메틸아미노)-3-옥소프로필)(2-(4-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아이소옥사졸-3-일)옥시)부톡시)에틸)카바메이트의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(8㎖) 중 2-[3-[4-[2-[tert-부톡시카보닐-[3-(다이메틸아미노)-3-옥소-프로필]아미노]에톡시]부톡시]아이소옥사졸-5-일]-3-메틸-부탄산(400㎎, 800.65 u㏖, 1 eq) 및 [다이메틸아미노(트라이아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-다이메틸-암모늄;헥사플루오로포스페이트(921㎎, 2.42 m㏖, 3.03 eq)의 용액에 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(255㎎, 803.39 u㏖, 1 eq) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(420㎎, 3.25 m㏖, 566.04 uL, 4.06 eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 빙수(40㎖)에 붓고, 5분 동안 교반하였다. 수상을 에틸 아세테이트(30㎖×3)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(15㎖×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/메틸 알코올=20/1 내지 10/1)에 의해 정제시켰다. 화합물 tert-부틸 N-[3-(다이메틸아미노)-3-옥소-프로필]-N-[2-[4-[5-[1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2-메틸-프로필]아이소옥사졸-3-일]옥시부톡시]에틸]카바메이트(650㎎, 748.45 u㏖, 93% 수율, 92% 순도)를 회백색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 799.4 [M+1] +.
단계 8: tert-부틸 (3-(다이메틸아미노)-3-옥소프로필)(2-(4-((5-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)아이소옥사졸-3-일)옥시)부톡시)에틸)카바메이트의 제조
tert-부틸 N-[3-(다이메틸아미노)-3-옥소-프로필]-N-[2-[4-[5-[1-[(2S)-4-하이드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2-메틸-프로필]아이소옥사졸-3-일]옥시부톡시]에틸]카바메이트(630.00㎎, 788.50 u㏖, 1 eq)를 SFC에 의해 분리시켰다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 화합물 tert-부틸 N-[3-(다이메틸아미노)-3-옥소-프로필]-N-[2-[4-[5-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2-메틸-프로필]아이소옥사졸-3-일]옥시부톡시]에틸]카바메이트(0.3g, 364.21 u㏖, 46% 수율, 97% 순도)를 연황색 고체로서 얻었다.
단계 9: (2S,4R)-1-((S)-2-(3-(4-(2-((3-(다이메틸아미노)-3-옥소프로필)아미노)에톡시)부톡시)아이소옥사졸-5-일)-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조의 제조
tert-부틸 N-[3-(다이메틸아미노)-3-옥소-프로필]-N-[2-[4-[5-[(1S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸카바모일]피롤리딘-1-카보닐]-2-메틸-프로필]아이소옥사졸-3-일]옥시부톡시]에틸]카바메이트(150㎎, 187.74 u㏖, 1 eq) 및 염산/다이옥산(4M, 10㎖)의 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 생성물을 제공하였다. 화합물 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[4-[2-[[3-(다이메틸아미노)-3-옥소-프로필]아미노]에톡시]부톡시]아이소옥사졸-5-일]-3-메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(130㎎, 176.79 u㏖, 94% 수율, 염산염)를 연황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 699.3 [M+1] +.
단계 10: (2S,4R)-1-((2S)-2-(3-(4-(2-((4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시나프탈렌-1-일)퀴나졸린-2-일)(3-(다이메틸아미노)-3-옥소프로필)아미노)에톡시)부톡시)아이소옥사졸-5-일)-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스아마이드의 제조
다이옥산(1㎖) 중 1-[4-[2,6-다이클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-4-일]피페라진-1-일]에탄온(40㎎, 82.42 u㏖, 1 eq) 및 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[4-[2-[[3-(다이메틸아미노)-3-옥소-프로필]아미노]에톡시]부톡시]아이소옥사졸-5-일]-3-메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(130㎎, 176.79 u㏖, 2.15 eq, 염산염)의 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(159.78㎎, 1.24 m㏖, 215.33 uL, 15 eq)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 반분취 역상 HPLC에 의해 정제시켰다. 화합물 (2S,4R)-1-[(2S)-2-[3-[4-[2-[[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-클로로-8-플루오로-7-(3-하이드록시-1-나프틸)퀴나졸린-2-일]-[3-(다이메틸아미노)-3-옥소-프로필]아미노]에톡시]부톡시]아이소옥사졸-5-일]-3-메틸-부타노일]-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아마이드(29.1㎎, 24.09 u㏖, 29% 수율, 95% 순도)를 황색 고체로서 얻었다. LC/MS (ESI) m/z: 1169.5 [M+23] +; 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 0.57 - 0.65 (m, 1 H), 0.76 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 0.85 - 0.92 (m, 2 H), 1.03 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 1.54 - 1.79 (m, 4 H), 2.01 - 2.10 (m, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 2.19 - 2.27 (m, 1 H), 2.27 - 2.38 (m, 1 H), 2.40 - 2.47 (m, 3 H), 2.76 - 2.93 (m, 5 H), 2.99 - 3.16 (m, 3 H), 3.42 - 3.49 (m, 2 H), 3.63 - 3.81 (m, 12 H,) 3.84 - 4.15 (m, 6 H), 4.34 - 4.42 (m, 2 H), 4.47 (br s, 1 H), 4.54 - 4.69 (m, 2 H), 5.84 - 5.98 (m, 1 H), 6.97 - 7.05 (m, 1 H), 7.10 - 7.19 (m, 1 H), 7.23 (br d, J=2.4 Hz, 2 H), 7.30 - 7.40 (m, 4 H), 7.41 - 7.50 (m, 1 H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.75 - 7.80 (m, 1 H), 8.79 - 8.89 (m, 1 H).
단백질 수준 제어
본 명세서의 기재는 또한 세포에서 단백질 수준을 제어하는 방법을 제공한다. 이것은, 생체 내에서의 표적 단백질의 분해가 생물학적 시스템에서의 단백질 양의 바람직하게는 특정 치료적 유익으로의 제어를 초래하도록 특정 표적 단백질과 상호작용하는 것으로 알려진 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 용도에 기초한다.
다음의 실시예는 본 개시내용을 설명하는 데 도움이 되지만, 어떠한 방식으로도 본 개시내용을 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
본 개시내용의 구체적인 실시형태
본 개시내용은 이하의 구체적인 실시형태를 포괄한다. 이러한 이하의 실시형태는 특정된 바와 같이 선행하는 실시형태에 언급된 특징의 전부를 포함할 수 있다. 해당되는 경우, 이하의 실시형태는 또한 임의의 선행하는 실시형태에 언급된 특징을 포괄적으로 또는 대안적으로 포함할 수 있다(예컨대, 제8 실시형태는 언급된 바와 같은 제1 실시형태에 언급된 특징 및/또는 제2 내지 제7 실시형태 중 어느 것인가의 실시형태의 특징을 포함할 수 있다).
소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서의 기재는 이하의 예시적인 KRas 이작용성 분자(표 4 및 표 5의 예시적인 화합물 1 내지 10 및 표 6, 표 8, 표 10 및 표 12의 예시적인 화합물 11 내지 249, 254 내지 454 및 458 내지 573)뿐만 아니라, 이들의 염, 전구약물, 다형체, 유사체, 유도체 및 변성된 형태를 제공한다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 본 개시내용의 이작용성 화합물은 표 1로부터의 PTM(예컨대, PTM-1, PTM-2, PTM-3, PTM-4, PTM-5 또는 PTM-6), 표 2로부터의 링커(예컨대, L-1, L-2, L-3, L-4, L-5 또는 L-6) 및 표 3으로부터의 ULM(예컨대, ULM-1, ULM-2, ULM-3, ULM-4 또는 ULM-5)뿐만 아니라, 이들의 염, 전구약물, 다형체, 유사체, 유도체 및 변성된 형태를 제공한다:
본 명세서에 기재된 바와 같은 소정의 예시적인 실시형태에 있어서, 표 1로부터의 PTM(예컨대, PTM-1, PTM-2, PTM-3, PTM-4, PTM-5 또는 PTM-6) 및 표 3으로부터의 ULM(예컨대, ULM-1, ULM-2, ULM-3, ULM-4 또는 ULM-5)에 커플링된 표 2로부터의 링커(예컨대, L-1, L-2, L-3, L-4, L-5 또는 L-6)를 가진 화합물이 제공된다. 예를 들어, 표 1의 PTM, 표 2의 링커 및 표 3의 ULM은 임의의 목적하는 조합, 예컨대, PTM-1/L-1/ULM-1 또는 PTM-2/L-1/ULM-1 등으로 조합함으로써, 본 개시내용의 예시적인 화합물을 형성할 수 있다.
본 개시내용의 양상은 하기 화학 구조를 갖는 이작용성 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 다형체 또는 전구약물을 제공한다:
식 중, ULM은 E3 유비퀴틴 리가제에 결합하는 소분자 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이고; PTM은 커스틴 래트 육종 단백질(KRas) 표적화 모이어티를 포함하는 소분자이고; 그리고 L은 결합, 또는 ULM과 PTM을 연결하는 화학적 연결 모이어티이다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티는 폰 히펠 린다우(VLM), 세레블론(CLM), 마우스 이중 극미 동족체2(MLM) 및 IAP(ILM)로 이루어진 군으로부터 선택된 E3 유비퀴틴 리가제를 표적화한다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, PTM은 하기로 표시된다:
식 중,
는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
XPTM은 C 또는 N이고;
WPTM은 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 C5-C7 아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 C5-C7 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RPTM1A은 NRPTM9RPTM10, ORPTM9RPTM10, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 O-(C3-C6 사이클로알킬), 선택적으로 치환된 -O-C1-4 알킬-C3- 6사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 O-(C3-C6 헤테로알킬), 선택적으로 치환된 O-C1-4 알킬-C3-6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 O-C1-4 알킬-C3-6 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 C5-C7 아릴), 선택적으로 치환된 O-아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 O-(C5-C7 아릴)), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 C5-C7 헤테로아릴), 선택적으로 치환된 O-헤테로아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 O-(C5-C7 헤테로아릴)), 선택적으로 치환된 (예컨대, 적어도 하나의 알킬로 선택적으로 치환됨, 예컨대, * 탄소가 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 (예컨대, 적어도 하나의 알킬로 선택적으로 치환됨, 예컨대, * 탄소가 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 (예컨대, 적어도 하나의 알킬로 선택적으로 치환됨, 예컨대, * 탄소가 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 (예컨대, 적어도 하나의 알킬로 선택적으로 치환됨, 예컨대, * 탄소가 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 (예컨대, 적어도 하나의 알킬로 선택적으로 치환됨, 예컨대, * 탄소가 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 (예컨대, 적어도 하나의 알킬로 선택적으로 치환됨, 예컨대, * 탄소가 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 (예컨대, 적어도 하나의 알킬로 선택적으로 치환됨, 예컨대, * 탄소가 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음, 여기서 N*는 링커(L)의 헤테로사이클로알킬의 N 원자이고;
RPTM1B는 NRPTM9RPTM10, ORPTM9RPTM10, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 O-알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 O-(C3-C6 사이클로알킬), 선택적으로 치환된 -O-C1-4 알킬-C3- 6사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 O-(C3-C6 헤테로알킬), 선택적으로 치환된 O-C1-4 알킬-C3-6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 C5-C7 아릴), 선택적으로 치환된 O-아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 O-(C5-C7 아릴)), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 C5-C7 헤테로아릴), 선택적으로 치환된 O-헤테로아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 O(C5-C7 헤테로아릴)), 선택적으로 치환된 (예컨대, 적어도 하나의 알킬로 선택적으로 치환됨, 예컨대, * 탄소가 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 ; 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 이고;
RPTM9 및 RPTM10은 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 지방족 아민, 선택적으로 치환된 지방족 아마이드이고;
RPTM2는 H, (C=O)RPTM2', 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬이고;
RPTM2'은 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 선택적으로 치환된 알켄, -N (RPTM8)2 또는 -C(OH)2이고;
RPTM3은, OH, H, 할로겐으로 각각 독립적으로 치환된, 알킬, 알콕시, 페닐, 또는 나프탈렌이고;
RPTM4A는 OH, H, 할로겐, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이고;
RPTM4B는 OH, H, 할로겐, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이고;
RPTM5는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 바이아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 바이헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로헤테로알킬, 할로겐, H, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬(예컨대, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬), OH 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RPTM8은 H 또는 알킬(예컨대, C1 알킬, C2 알킬, C3 알킬, 또는 C4 알킬)이고;
t는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고; 그리고
는 링커, ULM, ULM', CLM, CLM', VLM, VLM', ILM, ILM', MLM, MLM', 또는 이들의 조합 중 적어도 하나의 부착 부위를 나타낸다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, PTM은 하기로 표시된다:
식 중,
XPTM1은 NH 또는 O이고;
RPTM6은 아릴, 헤테로아릴, 이되, 여기서 N*는 링커(L)의 헤테로사이클로알킬(예컨대, C4-C8 헤테로사이클로알킬)의 N 원자이고;
RPTM7은 H, 아릴, O-아릴, 헤테로아릴, O-헤테로아릴, 이고;
RPTM9는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 지방족 아민, 선택적으로 치환된 지방족 아마이드 선택적으로 치환된 (예컨대, 적어도 하나의 알킬로 선택적으로 치환됨, 예컨대, * 탄소가 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음)이고;
는 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있고; 그리고
는 링커, ULM, ULM', CLM, CLM', VLM, VLM', ILM, ILM', MLM, MLM', 또는 이들의 조합 중 적어도 하나의 부착 부위를 나타낸다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, PTM은 하기 화학 구조로 표시된다:
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, ULM은 하기로 표시되는 화학 구조를 갖는 폰 히펠 린다우(VHL) 리가제-결합 모이어티(VLM)이다:
식 중,
X1, X2는 각각 독립적으로 결합, O, NRY3, CRY3RY4, C=O, C=S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RY3, RY4는, 각각 독립적으로, H, 1개 이상의 할로로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬, 0 내지 3개의 RP기로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕실의 군으로부터 선택되고;
RP는 H, 할로, -OH, C1-3 알킬, C=O의 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기이고;
W3은 선택적으로 치환된 T, 선택적으로 치환된 -T-N(R1aR1b)X3, 선택적으로 치환된 -T-N(R1aR1b), 선택적으로 치환된 -T-아릴, 선택적으로 치환된 -T-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -T- 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -T-바이헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -NR1-T-아릴, 선택적으로 치환된 -NR1-T-헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 -NR1-T- 헤테로사이클릴의 군으로부터 선택되고;
X3은 C=O, R1, R1a, R1b이고;
R1, R1a, R1b의 각각은 독립적으로 H, 1개 이상의 할로 또는 -OH기로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, RY3C=O, RY3C=S, RY3SO, RY3SO2, N(RY3RY4)C=O, N(RY3RY4)C=S, N(RY3RY4)SO 및 N(RY3RY4)SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T는 선택적으로 치환된 알킬, -(CH2)n-기의 군으로부터 선택되되, 여기서 메틸렌기의 각각은 할로겐, 메틸, 선택적으로 치환된 알콕시, 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, C(O) NR1R1a, 또는 NR1R1a, 또는 -OH기 또는 선택적으로 치환된 아미노산 곁사슬의 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 R1과 R1a는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로환을 형성하고;
n은 0 내지 6이고,
W4는 이고,
R14a, R14b는, 각각 독립적으로 H, 할로알킬, 또는 선택적으로 치환된 알킬의 군으로부터 선택되고;
W5는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴(예컨대, 1개 이상[예컨대, 1, 2, 3, 4, 또는 5개]의 할로, CN, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시, 또는 선택적으로 치환된 할로알콕시로 선택적으로 치환됨)의 군으로부터 선택되고,
R15는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, N R14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14a SO2R14b, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 할로알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로헤테로알킬의 군으로부터 선택되고;
파선은 적어도 하나의 PTM, 또 다른 ULM(ULM') 또는 적어도 하나의 PTM 또는 ULM' 또는 둘 다를 ULM에 커플링시키는 화학적 링커 모이어티의 부착부위를 나타낸다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, ULM은 하기로 표시되는 화학 구조를 갖는 폰 히펠 린다우(VHL) 리가제-결합 모이어티(VLM)이다:
여기서,
W3은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 의 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 할로알킬이거나, 또는 R9, R10, 및 이들이 부착되는 탄소 원자는 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
R11은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 의 군으로부터 선택되고;
R12는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬의 군으로부터 선택되고;
R13은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬카보닐, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬카보닐, 선택적으로 치환된 아르알킬카보닐, 선택적으로 치환된 아릴카보닐, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클릴)카보닐, 또는 선택적으로 치환된 아르알킬의 군으로부터 선택되고;
R14a, R14b는, 각각 독립적으로 H, 할로알킬, 또는 선택적으로 치환된 알킬의 군으로부터 선택되고;
W5는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴(예컨대, 1개 이상[예컨대, 1, 2, 3, 4, 또는 5개]의 할로, CN, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시, 또는 선택적으로 치환된 할로알콕시로 선택적으로 치환됨)의 군으로부터 선택되고;
R15는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, N R14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14a SO2R14b, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 할로알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로헤테로알킬의 군으로부터 선택되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시, 또는 선택적으로 치환된 할로알콕시의 군으로부터 선택되고;
o는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R18은 할로, 선택적으로 치환된 알콕시, 사이아노, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 또는 링커의 군으로부터 선택되고; 그리고
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 파선은 적어도 하나의 PTM, 또 다른 ULM(ULM') 또는 적어도 하나의 PTM 또는 ULM' 또는 둘 다를 ULM에 커플링시키는 화학적 링커 모이어티의 부착부위를 나타낸다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, ULM은 하기의 군으로부터 선택된 화학 구조를 갖는다:
여기서,
R1은 H, 에틸, 아이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실; 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 할로알킬이고;
R14a는 H, 할로알킬, 선택적으로 치환된 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 하이드록시메틸, 에틸, 아이소프로필, 또는 사이클로프로필이고;
R15는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 할로알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 C, CH2 또는 C=O이고;
R3은 존재하지 않거나 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고; 그리고
파선은 적어도 하나의 PTM, 또 다른 ULM(ULM') 또는 적어도 하나의 PTM 또는 ULM' 또는 둘 다를 ULM에 커플링시키는 화학적 링커 모이어티의 부착부위를 나타낸다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, ULM은 하기 화학 구조에 따른 기, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체를 포함한다:
식 중,
ULM-g 중 R1'은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬기, 선택적으로 치환된 -(CH2)nOH, 선택적으로 치환된 -(CH2)nSH, 선택적으로 치환된 (CH2)n-O-(C1-C6)알킬기, 에폭사이드 모이어티 WCOCW를 함유하는 선택적으로 치환된 (CH2)n-WCOCW-(C0-C6)알킬기(여기서 각각의 W는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬기임), 선택적으로 치환된 -(CH2)nCOOH, 선택적으로 치환된 -(CH2)nC(O)-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2)nNHC(O)-R1, 선택적으로 치환된 -(CH2)nC(O)-NR1R2, 선택적으로 치환된 -(CH2)nOC(O)-NR1R2, -(CH2O)nH, 선택적으로 치환된 -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2)nC(O)-O-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2O)nCOOH, 선택적으로 치환된 -(OCH2)nO-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(OCH2)nNHC(O)-R1, 선택적으로 치환된 -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -(CH2CH2O)nH, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCOOH, 선택적으로 치환된 -(OCH2CH2)nO-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(OCH2CH2)nNHC(O)-R1, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2, 선택적으로 치환된 -SO2RS, 선택적으로 치환된 S(O)RS, NO2, CN 또는 할로겐(F, Cl, Br, I, 바람직하게는 F 또는 Cl)이고;
ULM-g 중 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H이거나, 또는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로겐기(바람직하게는 플루오린)로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기이고;
ULM-g 중 RS는 C1-C6 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로환기 또는 -(CH2)mNR1R2이고;
ULM-g 중 X 및 X'은 각각 독립적으로 C=O, C=S, -S(O), S(O)2이고(바람직하게는 X 및 X'은 둘 다 C=O이고);
ULM-g 중 R2'은 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w알킬기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-헤테로환, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-알킬, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w- NR1NR2N, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n -아릴-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-헤테로환, 선택적으로 치환된 -XR2'-알킬기; 선택적으로 치환된 -XR2'-아릴기; 선택적으로 치환된 -XR2'-헤테로아릴기; 선택적으로 치환된 -XR2'-헤테로환기이고; 선택적으로 치환되고;
ULM-g 중 R3'은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(O)u(NR1)v(SO2)w-알킬, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로환, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-알킬, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로환, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-알킬, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로환; -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-알킬기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-아릴기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-헤테로아릴기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-헤테로환기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-알킬기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-아릴기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-헤테로아릴기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-헤테로환기, 선택적으로 치환된 -XR3'- 알킬기; 선택적으로 치환된 -XR3'-아릴기; 선택적으로 치환된 -XR3'-헤테로아릴기; 선택적으로 치환된 -XR3'-헤테로환기이고; 선택적으로 치환되고;
ULM-g 중 R1N 및 R2N은 각각 독립적으로 H, 1 또는 2개의 하이드록실기 및 최대 3개의 할로겐기로 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴 또는 -(CH2)n-헤테로환기이고;
ULM-g 중 V는 O, S 또는 NR1이고;
ULM-g 중 R1은 상기와 같고;
ULM-g 중 R1 및 R1'은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬기이고;
ULM-g 중 XR2' 및 XR3'은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 -(CH2)n-, -(CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(시스 또는 트랜스), -(CH2)n-CH≡CH-, -(CH2CH2O)n- 또는 C3-C6 사이클로알킬기이되, Xv는 H, 할로 또는 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬기이고;
ULM-g 중 각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
ULM-g 중 각각의 m'은 독립적으로 0 또는 1이고;
ULM-g 중 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
ULM-g 중 각각의 n'은 독립적으로 0 또는 1이고;
ULM-g 중 각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고;
ULM-g 중 각각의 v는 독립적으로 0 또는 1이고;
ULM-g 중 각각의 w는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
ULM-g 중 R1', R2', R3', X 및 X'의 임의의 하나 이상은, PTM이 ULM'이 아닌 경우 링커기를 통해서 PTM기에 공유 결합되도록 선택적으로 변형되거나, 또는 PTM이 ULM'인 경우, ULM 및 ULM'의 각각 중의 R1', R2', R3', X 및 X'의 임의의 하나 이상은 직접 또는 링커기를 통해서 서로 공유 결합되도록 선택적으로 변형된다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, ULM은 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 이들의 유사체, 이들의 등배전자체 또는 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 세레블론 E3 리가제-결합 모이어티(CLM)이다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, CLM은 하기로 표시되는 화학 구조를 갖는다:
여기서,
W는 CH2, CHR, C=O, SO2, NH 및 N-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 X는 독립적으로 O, S 및 H2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 CH2, -C=CR', NH, N-알킬, N-아릴, N-헤트아릴, N-사이클로알킬, N-헤테로사이클릴, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 O, S 및 H2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G 및 G'은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, OH, R'OCOOR, R'OCONRR", R'으로 선택적으로 치환된 CH2-헤테로사이클릴, 및 R'으로 선택적으로 치환된 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1, Q2, Q3 및 Q4는 R', N 또는 N-옥사이드로부터 독립적으로 선택된 기로 치환된 탄소 C를 나타내고;
A는 H, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, Cl 및 F의 기로부터 독립적으로 선택되고;
R은 -CONR'R", -OR', -NR'R", -SR', -SO2R', -SO2NR'R", -CR'R"-, -CR'NR'R"-, (-CR'O)n'R", -아릴, -헤트아릴, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, -사이클로알킬, -헤테로사이클릴, -P(O)(OR')R", -P(O)R'R", -OP(O)(OR')R", -OP(O)R'R", -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR'SO2NR'R", -NR'CONR'R", -CONR'COR", -NR'C(=N-CN)NR'R", -C(=N-CN)NR'R", -NR'C(=N-CN)R", -NR'C(=C-NO2)NR'R", -SO2NR'COR", -NO2, -CO2R', -C(C=N-OR')R", -CR'=CR'R", -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R", -SF5 및 -OCF3를 포함하고;
R' 및 R"은 독립적으로 결합, H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환식, -C(=O)R, 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
는 입체특이적((R) 또는 (S)) 또는 비-입체특이적일 수 있는 결합을 나타내고;
Rn은 1 내지 4개의 작용기 또는 원자, 예를 들어, O, OH, N, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -알킬-아릴(예컨대, C1-C6 알킬, C4-C7 아릴, 또는 이들의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 -알킬-아릴), 아릴(예컨대, C5-C7 아릴), 아민, 아마이드 또는 카복시를 포함하고; 그리고
n은 1 내지 10의 정수이고,
여기서
n이 1인 경우, Rn은 링커기 (L)에 공유 연결되도록 변형되고, 그리고
n이 2, 3 또는 4인 경우, 하나의 Rn은 링커기 (L)에 공유 연결되도록 변형되고, 임의의 다른 Rn은 PTM, CLM, 상기 CLM과 동일한 화학 구조를 갖는 제2 CLM, CLM', 제2 링커, 또는 이들의 임의의 다수 또는 조합에 공유 연결되도록 선택적으로 변형된다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 상기 CLM은 하기로 표시되는 화학 구조를 갖는다:
여기서,
W는 독립적으로 CH2, CHR, C=O, SO2, NH 및 N-알킬로부터 선택되고;
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5는, 각각 독립적으로, R', N 또는 N-옥사이드로부터 독립적으로 선택된 기로 치환된 탄소 C 또는 N이고;
R1은 존재하지 않거나, H, OH, CN, C1-C3 알킬, C=O로부터 선택되고;
R2는 존재하지 않거나, H, OH, CN, C1-C3 알킬, CHF2, CF3, CHO, C(=O)NH2의 군으로부터 선택되고;
R3은 H, 알킬(예컨대, C1-C6 또는 C1-C3 알킬), 치환된 알킬(예컨대, 치환된 C1-C6 또는 C1-C3 알킬), 알콕시(예컨대, C1-C6 또는 C1-C3 알콕실), 치환된 알콕시(예컨대, 치환된 C1-C6 또는 C1-C3 알콕실)로부터 선택되고;
R4는 H, 알킬, 치환된 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C(=O)R', CN, OH, CF3이고;
X는 C, CH, C=O 또는 N이고;
X1은 C=O, N, CH 또는 CH2이고;
R'은 H, 할로겐, 아민, 알킬(예컨대, C1-C3 알킬), 치환된 알킬(예컨대, 치환된 C1-C3 알킬), 알콕시(예컨대, C1-C3 알콕실), 치환된 알콕시(예컨대, 치환된 C1-C3 알콕실), NR2R3, C(=O)OR2, 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
n은 0 내지 4이고;
은 단일 또는 이중 결합이고; 그리고
CLM은 PTM, 화학적 링커기 (L), ULM, CLM, CLM', 또는 이들의 조합에 공유 결합된다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, ULM은 치환된 이미다졸린, 치환된 스피로-인돌리논, 치환된 피롤리딘, 치환된 피페리디논, 치환된 몰폴리논, 치환된 피롤로피리미딘, 치환된 이미다졸로피리딘, 치환된 티아졸로이미다졸린, 치환된 피롤로피롤리디논, 및 치환된 아이소퀴놀리논으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학적 모이어티를 가진 (MDM2) 결합 모이어티(MLM)이다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, MLM은 하기로부터 선택된다:
여기서,
화학식 A-1-1 내지 A-1-4(즉, A-1-1, A-1-2, A-1-3 및 A-1-4) 중 R1' 및 R2'은 독립적으로 F, Cl, Br, I, 아세틸렌, CN, CF3 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3'은 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CH2OCH3 및 -OCH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 A-1-1 내지 A-1-4 중 R4'은 H, 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3, -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -사이클로프로필, -CN, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)2CH2OCH2CH3, -C(CH3)2CH2OCH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OCH2CH3, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2C(O)CH3, -C(CH3)2C(O)NHCH3, -C(CH3)2C(O)N(CH3)2, -SCH3, -SCH2CH3, -S(O)2CH3, -S(O2)CH2CH3, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, 피롤리딘일 및 4-몰폴린일으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 A-1-1 내지 A-1-4 중 R5'은 할로겐, -사이클로프로필, -S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH3, 1-피롤리딘일, -NH2, -N(CH3)2, 및 -NHC(CH3)3로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
화학식 A-1-1 내지 A-1-4 중 R6'은 H,
및 로부터 선택되되, 상기 링커는 R6'의 "*"에 또는 R4'의 말단 원자에 부착되고;
화학식 A-4-1 내지 A-4-6 중 R7'는 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3, 4개)의 할로겐이고;
화학식 A-4-1 내지 A-4-6 중 R8'은 H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, 에틸닐, 사이클로프로필, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 비닐, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, -OH, 다른 C1-6 알킬, 다른 C1-6 알켄일, 및 C1-6 알킨일(모노-, 다이- 또는 트라이-치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개의 기)이고;
화학식 A-4-1 내지 A-4-6 중 R9'는 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알켄일, 및 치환된 사이클로알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 A-4-1 내지 A-4-6 중 Z는 H, -OCH3, -OCH2CH3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 A-4-1 내지 A-4-6 중 R10' 및 R11'은 각각 독립적으로 H, (CH2)n-R', (CH2)n-NR'R", (CH2)n-NR'COR", (CH2)n-NR'SO2R", (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR', (CH)n-CONR'R", (CH2)n-OR', (CH2)n-SR', (CH2)n-SOR', (CH2)n-CH(OH)-R', (CH2)n-COR', (CH2)n-SO2R', (CH2)n-SONR'R", (CH2)n-SO2NR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR", (CH2CH2O)m(CH2)n-NR'SO2R", (CH2CH2O)m(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m(CH2)n-COOR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R', (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)nR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R", 아릴-(CH2)n-COOH 및 헤테로아릴-알킬-CO-알킬-NR'R"m(상기 알킬은 OR'으로 치환될 수 있음), 헤테로아릴-(CH2)n-헤테로환(상기 헤테로환은 선택적으로 알킬, 하이드록실, COOR' 및 COR'으로 치환될 수 있음)으로 이루어진 군으로부터 선택되되; R' 및 R"은 H, 알킬, 할로겐으로 치환된 알킬, 하이드록실, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, 옥소, 카복시, 사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
m, n 및 p는 독립적으로 0 내지 6이고;
화학식 A-4-1 내지 A-4-6 중 R12'은 -O-(알킬), -O-(알킬)-알콕시, -C(O)-(알킬), -C(OH)-알킬-알콕시, -C(O)-NH-(알킬), -C(O)-N-(알킬)2, -S(O)-(알킬), S(O)2-(알킬), -C(O)-(환식 아민), 및 -O-아릴-(알킬), -O-아릴-(알콕시)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 A-4-1 내지 A-4-6 중 R1"은 H, 알킬, 아릴 치환된 알킬, 알콕시 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴-치환된 사이클로알킬 및 알콕시 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
는 L에 대한 연결을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, MLM은 하기로부터 선택된다:
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, ULM은 아미노산인 알라닌(A), 발린(V), 프롤린(P) 및 아이소류신(I) 또는 이들의 비천연 모방체를 포함하는 IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티(ILM)이다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, ULM은 AVPI 테트라펩타이드 단편 또는 이의 유도체를 포함하는 IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티(ILM)이다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, ILM은 하기 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)로 표시되는 화학 구조를 포함하는 군으로부터 선택된다:
식 중,
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 경우의 R1은 H 또는 알킬로부터 선택되고;
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 경우의 R2는 H 또는 알킬로부터 선택되고;
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 경우의 R3은 H, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 경우의 R5 및 R6은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 더 바람직하게는, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 경우의 R5와 R6은 함께 취해져서, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하되, 상기 피롤리딘 또는 피페리딘 고리는 추가로 선택적으로 1 내지 2개의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 접합되고, 이어서 이들 각각은 또 다른 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 추가로 접합될 수 있고;
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 경우의 R3과 R5는 함께 취해져서, 1 내지 2개의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 추가로 선택적으로 접합되는 5-8-원 고리를 형성할 수 있으며;
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 경우의 R7은 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴-C(O)-R4, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C(O)-R4, 헤테로아릴-R4, 헤테로아릴-나프탈렌, 헤테로아릴알킬, 또는 -C(O)NH-R4로부터 선택되되, 이들 각각은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 사이아노, (헤테로)사이클로알킬, 아릴, (헤테로)아릴, -C(O)NH-R4, 또는 -C(O)-R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 추가로 선택적으로 치환되고; 그리고
R4는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴 또는 이환식 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 이환식 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬로부터 선택되되, 이들은 위에서 기재된 바와 같은 1 내지 3개의 치환체로 추가로 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, ILM은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 링커(L)는 하기 화학식으로 표시되는 화학적 구조 단위를 포함한다:
여기서,
-(AL)q-는 ULM, PTM, 또는 둘 다 중 적어도 하나에 연결되는 기이고;
q는 1 이상의 정수이고;
각각의 AL은, 독립적으로, 결합, CRL1RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C≡C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2기로 선택적으로 치환된 C3-11사이클로알킬, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2기로 선택적으로 치환된 C3-11헤테로사이클릴, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2기로 선택적으로 치환된 아릴, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 RL1 또는 RL2는, 각각 독립적으로 다른 기에 선택적으로 연결되어, 0 내지 4개의 RL5기로 선택적으로 치환되는, 사이클로알킬 및/또는 헤테로사이클릴 모이어티를 형성하고; 그리고
RL1, RL2, RL3, RL4 및 RL5는, 각각 독립적으로, H, 할로, C1-8알킬, OC1-8알킬, SC1-8알킬, NHC1-8알킬, N(C1-8알킬)2, C3-11사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-11헤테로사이클릴, OC1-8사이클로알킬, SC1-8사이클로알킬, NHC1-8사이클로알킬, N(C1-8사이클로알킬)2, N(C1-8사이클로알킬)(C1-8알킬), OH, NH2, SH, SO2C1-8알킬, P(O)(OC1-8알킬)(C1-8알킬), P(O)(OC1-8알킬)2, CC-C1-8알킬, CCH, CH=CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)=CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)=C(C1-8알킬)2, Si(OH)3, Si(C1-8알킬)3, Si(OH)(C1-8알킬)2, COC1-8알킬, CO2H, 할로겐, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8알킬, SO2N(C1-8알킬)2, SONHC1-8알킬, SON(C1-8알킬)2, CONHC1-8알킬, CON(C1-8알킬)2, N(C1-8알킬)CONH(C1-8알킬), N(C1-8알킬)CON(C1-8알킬)2, NHCONH(C1-8알킬), NHCON(C1-8알킬)2, NHCONH2, N(C1-8알킬)SO2NH(C1-8알킬), N(C1-8알킬) SO2N(C1-8알킬)2, NH SO2NH(C1-8알킬), NH SO2N(C1-8알킬)2, NH SO2NH2이다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 링커(L)는 선택적으로 치환된 C1-C50 알킬(예컨대, C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26, C27, C28, C29, C30, C31, C32, C33, C34, C35, C36, C37, C38, C39, C40, C41, C42, C43, C44, C45, C46, C47, C48, C49, 또는 C50 알킬)을 포함하되, 각각의 탄소는 (1) 원자가를 완성시키도록 적절한 수의 수소, 치환체 또는 둘 다를 갖는 N, S, P, 또는 Si 원자로부터 선택된 헤테로원자, (2) 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 이환식 사이클로알킬, (3) 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 이환식 헤테로사이클로알킬, (4) 선택적으로 치환된 아릴 이환식 아릴, 또는 (5) 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 이환식 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고, 단 헤테로원자-헤테로원자 결합이 없다(예컨대, 헤테로원자가 공유 결합되거나 또는 인접하게 위치되지 않는다).
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 링커(L)의 단위 AL은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 일반적인 구조로 표시되는 기를 포함한다:
여기서, 각각의 m, n, o, p, q 및 R은, 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20이되, 단 숫자가 0인 경우, N-O 또는 O-O 결합이 없고, R은 H, 메틸 및 에틸의 군으로부터 선택되고, X는 H 및 F;
의 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 링커(L)의 단위 AL은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
및 , 여기서 각각의 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6으로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 링커(L)의 단위 AL은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
, 여기서 각각의 m, n, o, p, q, r 및 s는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20이다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 링커(L)의 단위 AL은 하기로부터 선택된다:
및
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 링커(L)는 1 내지 10개의 에틸렌 글리콜 단위를 포함하는 아릴 또는 페닐로 선택적으로 치환된 폴리에틸렌옥시이다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 링커(L)는 하기 화학 구조를 포함한다:
여기서,
WL1 및 WL2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, RQ로 선택적으로 치환된(각각의 RQ는 독립적으로 H, 할로, OH, CN, CF3임), 0 내지 4개의 헤테로원자를 가진 4-8원 고리, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시이거나, 또는 2개의 RQ는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4-8 원 고리계를 형성하고;
YL1은 각각 독립적으로 결합, 선택적으로 1개 이상의 C 원자가 O로 대체된, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬; 또는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시이고;
n은 0 내지 10이고; 그리고
은 PTM 또는 ULM 모이어티에 대한 부착점을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 링커(L)는 하기 화학 구조를 포함한다:
식 중,
WL1 및 WL2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 아릴, 헤테로아릴, 환식, 헤테로환식, 선택적으로 1개 이상의 C 원자가 O 또는 N으로 대체된 C1-6 알킬, 선택적으로 1개 이상의 C 원자가 O로 대체된 C1-6 알켄, 선택적으로 1개 이상의 C 원자가 O로 대체된 C1-6 알킨, 각각 RQ로 선택적으로 치환된, 이환식, 바이아릴, 바이헤테로아릴 또는 바이헤테로환식(각각의 RQ는 독립적으로 H, 할로, OH, CN, CF3, 하이드록실, 나이트로, C≡CH, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일임), 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 OC1-3알킬(예컨대, 1개 이상의 -F로 선택적으로 치환됨), OH, NH2, NRY1RY2, CN이거나, 또는 2개의 RQ기는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4-8 원 고리계를 형성하고;
YL1은 각각 독립적으로 결합, NRYL1, O, S, NRYL2, CRYL1RYL2, C=O, C=S, SO, SO2, 선택적으로 1개 이상의 C 원자가 O로 대체된, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬; 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3-6원 지환식 또는 방향족 고리이고;
QL은 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 선택적으로 브리지되고, 0 내지 6개의 RQ로 선택적으로 치환된 3-6원 지환식 또는 방향족 고리이고, 각각의 RQ는 독립적으로 H, 선택적으로 치환된(예컨대, 1개 이상의 할로 또는 C1-6 알콕실로 선택적으로 치환된) 선형 또는 분지형 C1-6 알킬이거나, 또는 2개의 RQ기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-8 원 고리계를 형성하고;
RYL1, RYL2는 각각 독립적으로 H, OH, 선택적으로 치환된(예컨대, 1개 이상의 할로 또는 C1-6 알콕실로 선택적으로 치환된) 선형 또는 분지형 C1-6 알킬, 또는 R1, R2는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-8 원 고리계를 형성하고;
n은 0 내지 10이고; 그리고
은 PTM 또는 ULM 모이어티에 대한 부착점을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 링커(L)의 단위 AL은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 하기 중 적어도 하나이다:
(a) PTM이 표 4, 표 6, 표 8, 표 10 및 표 12의 화합물 또는 표 1의 PTM으로부터 선택되는 것;
(b) ULM이 표 4, 표 6, 표 8, 표 10 및 표 12의 화합물 또는 표 3의 ULM으로부터 선택되는 것;
(c) 링커(L)의 단위 AL이 하기로부터 선택되는 것:
및 C1-C6 알킬; 또는
(d) 이들의 조합,
여기서,
헤테로사이클로알킬 중 *N은 PTM과 공유되고; 그리고
각각의 m, n, o, p, q, r 및 s는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10으로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 링커(L) 또는 L 중 단위 AL은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
여기서 헤테로사이클로알킬 중 *N은 PTM과 공유된다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 하기 중 적어도 하나이다:
PTM이 PTM-1, PTM-2, PTM-3, PTM-4, PTM-5 또는 PTM-6으로부터 선택되는 것;
링커가 L-1, L-2, L-3, L-4, L-5 또는 L-6으로부터 선택되는 것;
ULM이 ULM-1, ULM-2, ULM-3, ULM-4 또는 ULM-5로부터 선택되는 것; 또는
이들의 조합.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 화합물은 예시적인 화합물 1 내지 10으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 추가의 양상은 유효량의 본 개시내용의 이작용성 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 조성물은 적어도 1종의 추가의 생체활성제 또는 본 개시내용의 또 다른 이작용성 화합물을 더 포함한다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 추가의 생체활성제는 항암제(예컨대, 상피성장인자 수용체 저해제)이다.
본 개시내용의 추가의 양상은, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하기 위한 조성물을 제공하되, 해당 방법은, 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 유효량의 본 개시내용의 적어도 1종의 화합물을 포함하고, 방법은 상기 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 화합물은 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상을 치료 또는 개선하는데 효과적이다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 KRa의 축적, 응집, 과활성화 또는 이들의 조합 중 적어도 하나와 연관된다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 KRa의 축적, 응집 및/또는 과활성화와 연관되는 암이다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 췌장암, 결장암, 결장직장암, 폐암, 비소세포 폐암, 담도 악성종양, 자궁내막암, 자궁경부암, 방광암, 간암, 골수성 백혈병 및 유방암이다.
본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 췌장암, 결장암, 폐암, 비소세포 폐암이다.
실시예
검정법 및 분해 데이터
세포주, 항체 및 시약. NCI-H2030(CRL-5914) 및 SW1573(CRL-2170) 세포는 ATCC로부터 구입하였다. 두 세포주는 KRas에서 G12C 돌연변이에 대해 동형접합성이다. NCI-H2030 세포는 1% 페니실린-스트렙토마이신 및 10% 소태아 혈청(FBS)을 함유하는 RPMI-1640 배지에서 배양하였다. SW1573 세포는 1% 페니실린-스트렙토마이신 및 10% FBS를 함유하는 DMEM에서 배양하였다. KRas 검출 항체(카탈로그 번호 LS-C175665)는 LifeSpan Biosciences로부터 구입하였고 1:2000의 희석률로 사용하였다. GAPDH는 Cell Signaling Technology로부터 구입한 항체(카탈로그 번호 5174)를 사용해서 검출되었고 1:3000으로 희석시켰다. 2차 항-마우스 및 항-토끼 검출 항체는 Cell Signaling Technology(카탈로그 번호 7076 및 7074, 각각)로부터 구입하였다.
표 5의 데이터의 화합물 처리 및 웨스턴 블롯팅. 12-웰 플레이트 내 H2030 세포를 24시간 동안 혈청 기아시키고, 이어서, 0.3uM, 1uM 및 3uM의 표시된 이작용성 화합물로 24시간 동안 처리하였다. 세포를 프로테아제 저해제가 보충된 Cell Signaling Technology Cell Lysis Buffer(카탈로그 번호 #9803)에 용해시키고, 단백질을 SDS-PAGE에 의해 분리시켰다. KRas는 LSBio 항체(카탈로그 번호 LS-C175665)를 사용해서 면역블롯팅에 의해 검출하였다.
표 14의 데이터의 화합물 처리 및 웨스턴 블롯팅. NCI-H2030 또는 SW1573 세포를 12-웰 플레이트에 플레이팅하고, 5% CO2를 함유하는 인큐베이터에서 37℃에서 하룻밤 부착되도록 두었다. 다음 날, 배지를 FBS가 없는 적절한 배지로 교체하여 기아를 유도하였다. 세포를 배지 교환 후 추가로 24시간 동안 인큐베이터로 되돌렸다. 이어서, 화합물을 0.1% DMSO 중 적절한 최종 농도(0.3μM, 1μM 및 3μM)로 첨가하였다. 세포를 VHL-기반 화합물로 24시간 동안 처리하고, 모든 다른 화합물로 72시간 동안 처리하였다. 처리 후, 세포를 포스파타제(Thermo Fisher 카탈로그 번호 1861277) 및 프로테아제(Thermo Fisher 카탈로그 번호 78429) 저해제 칵테일을 함유하는 RIPA 완충제(Thermo Fisher 카탈로그 번호 89900)에 용해시켰다. 용해물을 13,000 rpm에서 15분 동안 제거하고, 상청액을 Pierce BCA 검정 시스템(Thermo Fisher 카탈로그 번호 23225)을 사용해서 총 단백질 농도에 대해서 검정하였다. 각 샘플에 대해서, 10㎍ 총 단백질을 12% 비스-Tris 겔 상에서 분해시키고, 이어서, 나이트로셀룰로스 막으로 옮겼다. TBST(0.1% Tween-20을 가진 Tris-완충 식염수) 중 3% BSA를 실온에서 1시간 동안 차단 후, 막을 4℃에서 하룻밤 1차 항체(LS Bio 카탈로그 번호 LS-C175665)로 프로빙하였다. 2차 항체와 인큐베이션 후에, 그 다음 날 막을, SuperSignal™ West Femto 기질(Thermo Fisher 카탈로그 번호 34095)을 사용해서 시각화하였다. 각 레인 내 KRas 신호는 GAPDH로 정규화시키고, 분해 퍼센트는 육안 검사에 의해 25% 미만으로 추정되거나(표 13에서의 C) 또는 BIO-RAD Image Lab 5.2.1을 이용해서 DMSO 대조 레인에 대해서 정량되었고, 모든 데이터는 GraphPad PRISM 6.07을 사용해서 플롯팅하였다.
DC50은 최대 절반 분해 농도, 즉, 50% 분해가 관찰되는 농도이다. DMax는 최대 분해 효율이 달성된 것, 즉, 최대 분해(관찰된) 분해 데이터이다.
도 2a 및 도 2b는 이작용성 화합물 단독 또는 이작용성 화합물과 E3 유비퀴틴 리가제 저해제로 세포를 처리하고, 이어서, 겔 상의 KRas 단백질을 검출한 결과를 도시한다. 겔 상에서의 KRas 검출의 이동성 변화는 이작용성 화합물이 KRas를 공유적으로 변형시키는 것을 예시한다. 상부 밴드는 KRas 및 이작용성 화합물인 반면, 하부 밴드는 KRas 단독이다. 도 2a는 강력한 분해제인 예시적인 화합물 399의 대표적인 웨스턴 블롯이다. 도 2b는 덜 활성적인 분해제인 예시적인 화합물 432의 대표적인 웨스턴 블롯이다. 두 화합물은 겔 이동으로 알 수 있는 바와 같이 KRasG12C를 공유적으로 변형시킨다.
표 4, 표 6, 표 8, 표 10 및 표 12의 이작용성 화합물은 위에서 기재된 조건 하에 시험된 경우 표적 단백질 분해를 입증하였다. 예를 들어, 표 4의 각각의 이작용성 화합물은 500nM 내지 1uM의 범위의 DC50 및 표 5에 나타낸 바와 같은 Dmax를 가졌다. 추가의 예로서, 표 6, 표 8, 표 10 및 표 12의 이작용성 화합물은 표 14에 나타낸 바와 같이 KRas를 분해시켰다. 이들 표에서, "nd"는 특정 파라미터, 특징 등이 그 특정 화합물에 대해서 결정되지 않았다는 표시이다.
PROTAC 기술을 통해서, KRas 동원 모이어티 및 E3 리가제 동원 모이어티(예컨대, CLM, VLM, ILM, 또는 MLM)를 함유하는 신규한 이작용성 분자가 기재되어 있다. 본 개시내용의 이작용성 분자는 KRas를 능동적으로 분해시켜, 강인한 세포 증식 억제 및 세포자멸 유도를 초래한다. PROTAC 매개 단백질 분해는 전통적인 접근법에 의해 "신규치료제 발굴 불가"인 병리학적 단백질, 예컨대, KRas을 표적화함에 있어서 유망한 전략을 제공한다.
본 출원 전반에 걸쳐 인용된 모든 참고문헌, 특허, 계류 중인 특허 출원 및 공개된 특허의 내용은 참조에 의해 본 명세서에 명백하게 편입된다.
당업자라면 본 명세서에 기재된 본 개시내용의 특정 실시형태와 많은 등가물을 단지 통상적인 실험을 사용하여 인지할 것이거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 다음의 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다. 본 명세서에 기재된 상세한 예 및 실시형태는 설명의 목적을 위한 예시로서 주어지며, 본 발명을 제한하는 것으로 간주되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 이를 감안하여 다양한 변형 또는 변경이 당업자에게 시사될 것이고, 이는 본 출원의 사상 및 범위 내에 포함되며 첨부된 청구범위의 범위 내로 간주될 것이다. 예를 들어, 성분의 상대적인 양은 목적하는 효과를 최적화하기 위해 변경될 수 있고, 추가적인 성분이 첨가될 수 있고/있거나, 유사한 성분이 기재된 성분 중 하나 이상을 대체할 수 있다. 본 개시내용의 시스템, 방법 및 공정과 관련된 추가의 유리한 특징 및 기능은 첨부된 청구범위로부터 명백해질 것이다. 또한, 당업자라면 본 명세서에 기재된 본 개시내용의 특정 실시형태와 많은 등가물을 통상적인 실험을 사용하여 인지할 것이거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 다음의 청구범위에 포함되는 것으로 의도된다.
참고문헌:
Claims (37)
- 하기 화학 구조를 갖는 이작용성 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 다형체 또는 전구약물:
식 중,
ULM은 E3 유비퀴틴 리가제에 결합하는 소분자 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이고;
PTM은 커스틴 래트 육종 단백질(Kirsten rat sarcoma protein)(KRas) 표적화 모이어티를 포함하는 소분자이고; 그리고
L은 결합, 또는 상기 ULM과 상기 PTM을 연결하는 화학적 연결 모이어티이다. - 제1항에 있어서, 상기 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티는 폰 히펠 린다우(Von Hippel-Lindau)(VLM), 세레블론(cereblon)(CLM), 마우스 이중 극미 동족체(mouse double-minute homolog)2(MLM) 및 IAP(ILM)로 이루어진 군으로부터 선택된 E3 유비퀴틴 리가제를 표적화하는, 이작용성 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, PTM은 하기로 표시되는, 이작용성 화합물:
식 중,
는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
XPTM은 C 또는 N이고;
WPTM은 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 C5-C7 아릴), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 C5-C7 헤테로아릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RPTM1A는 NRPTM9RPTM10, ORPTM9RPTM10, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 O-(C3-C6 사이클로알킬), 선택적으로 치환된 -O-C1-4 알킬-C3- 6사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 O-(C3-C6 헤테로알킬), 선택적으로 치환된 O-C1-4 알킬-C3-6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 O-C1-4 알킬-C3-6 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 C5-C7 아릴), 선택적으로 치환된 O-아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 O-(C5-C7 아릴)), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 C5-C7 헤테로아릴), 선택적으로 치환된 O-헤테로아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 O-(C5-C7 헤테로아릴)), 선택적으로 치환된 (예컨대, 적어도 하나의 알킬로 선택적으로 치환됨, 예컨대, * 탄소가 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 (예컨대, 적어도 하나의 알킬로 선택적으로 치환됨, 예컨대, * 탄소가 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 (예컨대, 적어도 하나의 알킬로 선택적으로 치환됨, 예컨대, * 탄소가 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 (예컨대, 적어도 하나의 알킬로 선택적으로 치환됨, 예컨대, * 탄소가 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 (예컨대, 적어도 하나의 알킬로 선택적으로 치환됨, 예컨대, * 탄소가 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 (예컨대, 적어도 하나의 알킬로 선택적으로 치환됨, 예컨대, * 탄소가 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 (예컨대, 적어도 하나의 알킬로 선택적으로 치환됨, 예컨대, * 탄소가 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음)이고, N*는 상기 링커(L)의 헤테로사이클로알킬의 N 원자이고;
RPTM1B는 NRPTM9RPTM10, ORPTM9RPTM10, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 O-알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 O-(C3-C6 사이클로알킬), 선택적으로 치환된 -O-C1-4 알킬-C3- 6사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 O-(C3-C6 헤테로알킬), 선택적으로 치환된 O-C1-4 알킬-C3-6 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 C5-C7 아릴), 선택적으로 치환된 O-아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 O-(C5-C7 아릴)), 선택적으로 치환된 헤테로아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 C5-C7 헤테로아릴), 선택적으로 치환된 O-헤테로아릴(예컨대, 선택적으로 치환된 O(C5-C7 헤테로아릴)), 선택적으로 치환된 (예컨대, 적어도 하나의 알킬로 선택적으로 치환됨, 예컨대, * 탄소가 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 , 선택적으로 치환된 이고;
RPTM9 및 RPTM10은 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 지방족 아민, 선택적으로 치환된 지방족 아마이드이고;
RPTM2는 H, (C=O)RPTM2', 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬이고;
RPTM2'은 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 선택적으로 치환된 알켄, -N(RPTM8)2 또는 -C(OH)2이고;
RPTM3은, OH, H, 할로겐으로 각각 독립적으로 치환된, 알킬, 알콕시, 페닐, 또는 나프탈렌이고;
RPTM4A는 OH, H, 또는 할로겐, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이고;
RPTM4B는 OH, H, -CH2CN, 할로겐, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이고;
RPTM5는 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 바이아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 바이헤테로아릴, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C3-C6 사이클로헤테로알킬, 할로겐, H, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬(예컨대, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬), OH 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RPTM8은 H 또는 알킬(예컨대, C1 알킬, C2 알킬, C3 알킬, 또는 C4 알킬)이고;
t는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고; 그리고
는 링커, ULM, ULM', CLM, CLM', VLM, VLM', ILM, ILM', MLM, MLM', 또는 이들의 조합 중 적어도 하나의 부착 부위를 나타낸다. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PTM은 하기로 표시되는, 이작용성 화합물:
식 중,
XPTM1은 NH 또는 O이고;
RPTM6은 아릴, 헤테로아릴,
이되, N*는 상기 링커(L)의 헤테로사이클로알킬(예컨대, C4-C8 헤테로사이클로알킬) 중의 N 원자이고;
RPTM7은 H, 아릴, O-아릴, 헤테로아릴, O-헤테로아릴, 이고;
RPTM9는 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 지방족 아민, 선택적으로 치환된 지방족 아마이드 선택적으로 치환된 (예컨대, 적어도 하나의 알킬로 선택적으로 치환됨, 예컨대, * 탄소가 알킬로 선택적으로 치환될 수 있음)이고;
는 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있고; 그리고
는 링커, ULM, ULM', CLM, CLM', VLM, VLM', ILM, ILM', MLM, MLM', 또는 이들의 조합 중 적어도 하나의 부착 부위를 나타낸다. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PTM은 하기 화학 구조로 표시되는, 이작용성 화합물:
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ULM은 하기로 표시되는 화학 구조를 갖는 폰 히펠 린다우(VHL) 리가제-결합 모이어티(VLM)인, 이작용성 화합물:
식 중,
X1, X2는 각각 독립적으로 결합, O, NRY3, CRY3RY4, C=O, C=S, SO 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
RY3, RY4는, 각각 독립적으로, H, 1개 이상의 할로로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬, 0 내지 3개의 RP기로 선택적으로 치환된 C1-6 알콕실의 군으로부터 선택되고;
RP는 H, 할로, -OH, C1-3 알킬, C=O의 군으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 기이고;
W3은 선택적으로 치환된 T, 선택적으로 치환된 -T-N(R1aR1b)X3, 선택적으로 치환된 -T-N(R1aR1b), 선택적으로 치환된 -T-아릴, 선택적으로 치환된 -T-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 T-바이헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -T- 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -T-바이헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 -NR1-T-아릴, 선택적으로 치환된 -NR1-T-헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 -NR1-T- 헤테로사이클릴의 군으로부터 선택되고;
X3은 C=O, R1, R1a, R1b이고;
R1, R1a, R1b의 각각은 독립적으로 H, 1개 이상의 할로 또는 -OH기로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, RY3C=O, RY3C=S, RY3SO, RY3SO2, N(RY3RY4)C=O, N(RY3RY4)C=S, N(RY3RY4)SO 및 N(RY3RY4)SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
T는 선택적으로 치환된 알킬, -(CH2)n-기의 군으로부터 선택되되, 메틸렌기의 각각은 할로겐, 메틸, 선택적으로 치환된 알콕시, 1개 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬기, C(O) NR1R1a, 또는 NR1R1a, 또는 -OH기 또는 선택적으로 치환된 아미노산 곁사슬의 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되거나, 또는 R1과 R1a는 연결되어 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고; 그리고
n은 0 내지 6이고,
W4는 이고,
R14a, R14b는, 각각 독립적으로 H, 할로알킬, 또는 선택적으로 치환된 알킬의 군으로부터 선택되고;
W5는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴의 군으로부터 선택되고;
R15는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, N R14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14a SO2R14b, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 할로알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로헤테로알킬의 군으로부터 선택되고;
파선은 적어도 하나의 PTM, 또 다른 ULM(ULM') 또는 적어도 하나의 PTM 또는 ULM' 또는 둘 다를 ULM에 커플링시키는 화학적 링커 모이어티의 부착 위치를 나타낸다. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, ULM은 하기로 표시되는 화학 구조를 갖는 폰 히펠 린다우(VHL) 리가제-결합 모이어티(VLM)인, 이작용성 화합물:
식 중,
W3은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 의 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 할로알킬이거나, 또는 R9, R10, 및 이들이 부착되는 탄소 원자는 선택적으로 치환된 사이클로알킬을 형성하고;
R11은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 의 군으로부터 선택되고;
R12는 H 또는 선택적으로 치환된 알킬의 군으로부터 선택되고;
R13은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알킬카보닐, 선택적으로 치환된 (사이클로알킬)알킬카보닐, 선택적으로 치환된 아르알킬카보닐, 선택적으로 치환된 아릴카보닐, 선택적으로 치환된 (헤테로사이클릴)카보닐, 또는 선택적으로 치환된 아르알킬의 군으로부터 선택되고;
R14a, R14b는, 각각 독립적으로 H, 할로알킬, 또는 선택적으로 치환된 알킬의 군으로부터 선택되고;
W5는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 5-10원 헤테로아릴의 군으로부터 선택되고;
R15는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, N R14aR14b, OR14a, CONR14aR14b, NR14aCOR14b, SO2NR14aR14b, NR14a SO2R14b, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 할로알콕시, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로헤테로알킬의 군으로부터 선택되고;
각각의 R16은 독립적으로 할로, CN, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 하이드록시, 또는 선택적으로 치환된 할로알콕시의 군으로부터 선택되고;
o는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R18은 독립적으로 할로, 선택적으로 치환된 알콕시, 사이아노, 선택적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 할로알콕시 또는 링커의 군으로부터 선택되고; 그리고
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 파선은 적어도 하나의 PTM, 또 다른 ULM(ULM'), 또는 적어도 하나의 PTM 또는 ULM' 또는 둘 다를 ULM에 커플링시키는 화학적 링커 모이어티의 부착부위를 나타낸다. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ULM은 하기의 군으로부터 선택된 화학 구조를 갖는, 이작용성 화합물:
식 중,
R1은 H, 에틸, 아이소프로필, tert-부틸, sec-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실; 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 하이드록시알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 할로알킬이고;
R14a는 H, 할로알킬, 선택적으로 치환된 알킬, 메틸, 플루오로메틸, 하이드록시메틸, 에틸, 아이소프로필, 또는 사이클로프로필이고;
R15는 H, 할로겐, CN, OH, NO2, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 할로알킬, 선택적으로 치환된 할로알콕시, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환된 사이클로헤테로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 C, CH2 또는 C=O이고;
R3은 존재하지 않거나 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6원 헤테로아릴이고; 그리고
파선은 적어도 하나의 PTM, 또 다른 ULM(ULM') 또는 적어도 하나의 PTM 또는 ULM' 또는 둘 다를 상기 UTM에 커플링시키는 화학적 링커 모이어티의 부착부위를 나타낸다. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ULM은 하기 화학 구조에 따른 기를 포함하는, 이작용성 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체:
식 중,
ULM-g 중 R1'은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬기, 선택적으로 치환된 -(CH2)nOH, 선택적으로 치환된 -(CH2)nSH, 선택적으로 치환된 (CH2)n-O-(C1-C6)알킬기, 에폭사이드 모이어티 WCOCW를 함유하는 선택적으로 치환된 (CH2)n-WCOCW-(C0-C6)알킬기(각각의 W는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬기임), 선택적으로 치환된 -(CH2)nCOOH, 선택적으로 치환된 -(CH2)nC(O)-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2)nNHC(O)-R1, 선택적으로 치환된 -(CH2)nC(O)-NR1R2, 선택적으로 치환된 -(CH2)nOC(O)-NR1R2, -(CH2O)nH, 선택적으로 치환된 -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2)nC(O)-O-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2O)nCOOH, 선택적으로 치환된 -(OCH2)nO-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(OCH2)nNHC(O)-R1, 선택적으로 치환된 -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -(CH2CH2O)nH, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCOOH, 선택적으로 치환된 -(OCH2CH2)nO-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), 선택적으로 치환된 -(OCH2CH2)nNHC(O)-R1, 선택적으로 치환된 -(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2, 선택적으로 치환된 -SO2RS, 선택적으로 치환된 S(O)RS, NO2, CN 또는 할로겐(F, Cl, Br, I, 바람직하게는 F 또는 Cl)이고;
ULM-g 중 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H이거나, 또는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로겐기(바람직하게는 플루오린)로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬기이고;
ULM-g 중 RS는 C1-C6 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로환기 또는 -(CH2)mNR1R2기이고;
ULM-g 중 X 및 X'은 각각 독립적으로 C=O, C=S, -S(O), S(O)2이고(바람직하게는 X 및 X'은 둘 다 C=O이고);
ULM-g 중 R2'은 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w알킬기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-헤테로환, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-알킬, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-아릴-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-헤테로환, 선택적으로 치환된 -XR2'-알킬기; 선택적으로 치환된 -XR2'-아릴기; 선택적으로 치환된 -XR2'-헤테로아릴기; 선택적으로 치환된 -XR2'-헤테로환기이고; 선택적으로 치환되고;
ULM-g 중 R3'은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(O)u(NR1)v(SO2)w-알킬, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로환, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-알킬, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w- NR1NR2N, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로아릴, 선택적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로환, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-알킬, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-아릴, 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로환; -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-알킬기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-아릴기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-헤테로아릴기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-헤테로환기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-알킬기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-아릴기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-헤테로아릴기, 선택적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-헤테로환기, 선택적으로 치환된 -XR3'-알킬기; 선택적으로 치환된 -XR3'-아릴기; 선택적으로 치환된 -XR3'-헤테로아릴기; 선택적으로 치환된 -XR3'-헤테로환기이고; 선택적으로 치환되고;
ULM-g 중 R1N 및 R2N은 각각 독립적으로 H, 1 또는 2개의 하이드록실기 및 최대 3개의 할로겐기로 선택적으로 치환된C1-C6 알킬 또는 선택적으로 치환된 -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴 또는 -(CH2)n-헤테로환기이고;
ULM-g 중 V는 O, S 또는 NR1이고;
ULM-g 중 R1은 상기와 같고;
ULM-g 중 R1 및 R1'은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬기이고;
ULM-g 중 XR2' 및 XR3'은 각각 독립적으로 선택적으로 치환된 -CH2)n-, -CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(시스 또는 트랜스), -CH2)n-CH≡CH-, -(CH2CH2O)n- 또는 C3-C6 사이클로알킬기이되, Xv는 H, 할로 또는 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬기이고;
ULM-g 중 각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
ULM-g 중 각각의 m'은 독립적으로 0 또는 1이고;
ULM-g 중 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
ULM-g 중 각각의 n'은 독립적으로 0 또는 1이고;
ULM-g 중 각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고;
ULM-g 중 각각의 v는 독립적으로 0 또는 1이고;
ULM-g 중 각각의 w는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
ULM-g 중 R1', R2', R3', X 및 X'의 임의의 하나 이상은 PTM이 ULM'이 아닌 경우 링커기를 통해서 PTM기에 공유 결합되도록 선택적으로 변형되거나, 또는 PTM이 ULM'인 경우, ULM 및 ULM'의 각각의 R1', R2', R3', X 및 X'의 임의의 하나 이상은 서로 직접적으로 또는 링커기를 통해서 공유 결합되도록 선택적으로 변형된다. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ULM은 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 이들의 유사체, 이들의 등배전자체, 또는 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 세레블론 E3 리가제-결합 모이어티(CLM)인, 이작용성 화합물.
- 제1항 내지 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CLM은 하기로 표시되는 화학 구조를 갖는, 이작용성 화합물:
식 중,
W는 CH2, CHR, C=O, SO2, NH 및 N-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 X는 독립적으로 O, S 및 H2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y는 CH2, -C=CR', NH, N-알킬, N-아릴, N-헤트아릴, N-사이클로알킬, N-헤테로사이클릴, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 O, S 및 H2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G 및 G'은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, OH, R'OCOOR, R'OCONRR", R'으로 선택적으로 치환된 CH2-헤테로사이클릴, 및 R'으로 선택적으로 치환된 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1, Q2, Q3 및 Q4는 R', N 또는 N-옥사이드로부터 독립적으로 선택된 기로 치환된 탄소 C를 나타내고;
A는 H, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, Cl 및 F의 기로부터 독립적으로 선택되고;
R은 -CONR'R", -OR', -NR'R", -SR', -SO2R', -SO2NR'R", -CR'R"-, -CR'NR'R"-, (-CR'O)n'R", -아릴, -헤트아릴, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬, -사이클로알킬, -헤테로사이클릴, -P(O)(OR')R", -P(O)R'R", -OP(O)(OR')R", -OP(O)R'R", -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR'SO2NR'R", -NR'CONR'R", -CONR'COR", -NR'C(=N-CN)NR'R", -C(=N-CN)NR'R", -NR'C(=N-CN)R", -NR'C(=C-NO2)NR'R", -SO2NR'COR", -NO2, -CO2R', -C(C=N-OR')R", -CR'=CR'R", -CCR', -S(C=O)(C=N-R')R", -SF5 및 -OCF3를 포함하고;
R' 및 R"은 독립적으로 결합, H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로환식, -C(=O)R, 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 이들 각각은 선택적으로 치환되고;
n'은 1 내지 10의 정수이고;
는 입체특이적((R) 또는 (S)) 또는 비-입체특이적일 수 있는 결합을 나타내고; 그리고
Rn은 1 내지 4개의 독립적으로 선택된 작용기 또는 원자, 예를 들어, O, OH, N, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -알킬-아릴(예컨대, C1-C6 알킬, C4-C7 아릴, 또는 이들의 조합 중 적어도 하나를 포함하는 -알킬-아릴), 아릴(예컨대, C5-C7 아릴), 아민, 아마이드 또는 카복시를 나타내되,
여기서:
n이 1인 경우, Rn은 링커기 (L)에 공유 연결되도록 변형되고, 그리고
n이 2, 3 또는 4인 경우, 하나의 Rn은 링커기 (L)에 공유 연결되도록 변형되고, 임의의 다른 Rn은 PTM, CLM, 상기 CLM과 동일한 화학 구조를 갖는 제2 CLM, CLM', 제2 링커, 또는 이들의 임의의 다수 또는 조합에 공유 연결되도록 선택적으로 변형된다. - 제1항 내지 제5항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CLM은 하기로 표시되는 화학 구조를 갖는, 이작용성 화합물:
식 중,
W는 독립적으로 CH2, CHR, C=O, SO2, NH 및 N-알킬로부터 선택되고;
Q1, Q2, Q3, Q4, Q5는, 각각 독립적으로, R', N 또는 N-옥사이드로부터 독립적으로 선택된 기로 치환된 탄소 C 또는 N이고;
R1은 존재하지 않거나, H, OH, CN, C1-C3 알킬, C=O로부터 선택되고;
R2는 존재하지 않거나, H, OH, CN, C1-C3 알킬, CHF2, CF3, CHO, C(=O)NH2의 군으로부터 선택되고;
R3은 H, 알킬(예컨대, C1-C6 또는 C1-C3 알킬), 치환된 알킬(예컨대, 치환된 C1-C6 또는 C1-C3 알킬), 알콕시(예컨대, C1-C6 또는 C1-C3 알콕실), 치환된 알콕시(예컨대, 치환된 C1-C6 또는 C1-C3 알콕실)로부터 선택되고;
R4는 H, 알킬, 치환된 알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C(=O)R', CN, OH, CF3이고;
X는 C, CH, C=O 또는 N이고;
X1은 C=O, N, CH 또는 CH2이고;
R'은 H, 할로겐, 아민, 알킬(예컨대, C1-C3 알킬), 치환된 알킬(예컨대, 치환된 C1-C3 알킬), 알콕시(예컨대, C1-C3 알콕실), 치환된 알콕시(예컨대, 치환된 C1-C3 알콕실), NR2R3, C(=O)OR2, 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되고;
n은 0 내지 4이고;
은 단일 또는 이중 결합이고; 그리고
상기 CLM은 PTM, 화학적 링커기 (L), ULM, CLM, CLM', 또는 이들의 조합에 공유 결합되는, 이작용성 화합물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ULM은 치환된 이미다졸린, 치환된 스피로-인돌리논, 치환된 피롤리딘, 치환된 피페리디논, 치환된 몰폴리논, 치환된 피롤로피리미딘, 치환된 이미다졸로피리딘, 치환된 티아졸로이미다졸린, 치환된 피롤로피롤리디논, 및 치환된 아이소퀴놀리논으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학적 모이어티를 가진 (MDM2) 결합 모이어티(MLM)인, 이작용성 화합물.
- 제13항에 있어서, 상기 MLM은 하기로부터 선택되는, 이작용성 화합물:
식 중,
화학식 A-1-1 내지 A-1-4(즉, A-1-1, A-1-2, A-1-3 및 A-1-4) 중 R1' 및 R2'은 독립적으로 F, Cl, Br, I, 아세틸렌, CN, CF3 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3'은 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2F, -OCH2CH2OCH3 및 -OCH(CH3)2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 A-1-1 내지 A-1-4 중 R4'은 H, 할로겐, -CH3, -CF3, -OCH3, -C(CH3)3, -CH(CH3)2, -사이클로프로필, -CN, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2OCH2CH3, -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)2CH2OCH2CH3, -C(CH3)2CH2OCH2CH2OH, -C(CH3)2CH2OCH2CH3, -C(CH3)2CN, -C(CH3)2C(O)CH3, -C(CH3)2C(O)NHCH3, -C(CH3)2C(O)N(CH3)2, -SCH3, -SCH2CH3, -S(O)2CH3, -S(O2)CH2CH3, -NHC(CH3)3, -N(CH3)2, 피롤리딘일 및 4-몰폴린일으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 A-1-1 내지 A-1-4 중 R5'은 할로겐, -사이클로프로필, -S(O)2CH3, -S(O)2CH2CH3, 1-피롤리딘일, -NH2, -N(CH3)2, 및 -NHC(CH3)3로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
화학식 A-1-1 내지 A-1-4 중 R6'은 H,
및 로부터 선택되되, 상기 링커는 R6'의 "*"에 또는 R4'의 말단 원자에 부착되고;
화학식 A-4-1 내지 A-4-6 중 R7'는 1개 이상(예컨대, 1, 2, 3, 4개)의 할로겐이고;
화학식 A-4-1 내지 A-4-6 중 R8'은 H, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, 에틸닐, 사이클로프로필, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 비닐, 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, -OH, 다른 C1-6 알킬, 다른 C1-6 알켄일, 및 C1-6 알킨일(모노-, 다이- 또는 트라이-치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개의 기)이고;
화학식 A-4-1 내지 A-4-6 중 R9'는 알킬, 치환된 알킬, 알켄일, 치환된 알켄일, 알킨일, 치환된 알킨일, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 알켄일, 및 치환된 사이클로알켄일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 A-4-1 내지 A-4-6 중 Z는 H, -OCH3, -OCH2CH3 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 A-4-1 내지 A-4-6 중 R10' 및 R11'은 각각 독립적으로 H, (CH2)n-R', (CH2)n-NR'R", (CH2)n-NR'COR", (CH2)n-NR'SO2R", (CH2)n-COOH, (CH2)n-COOR', (CH)n-CONR'R", (CH2)n-OR', (CH2)n-SR', (CH2)n-SOR', (CH2)n-CH(OH)-R', (CH2)n-COR', (CH2)n-SO2R', (CH2)n-SONR'R", (CH2)n-SO2NR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-R', (CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2CH2O)m-(CH2)n-OR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR", (CH2CH2O)m(CH2)n-NR'SO2R", (CH2CH2O)m(CH2)n-COOH, (CH2CH2O)m(CH2)n-COOR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R', (CH2CH2O)m-(CH2)n-COR', (CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R", (CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)nR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-OR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'COR", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-NR'SO2R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOH, (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COOR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-CONR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2R', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-COR', (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SONR'R", (CH2)p-(CH2CH2O)m-(CH2)n-SO2NR'R", 아릴-(CH2)n-COOH 및 헤테로아릴-알킬-CO-알킬-NR'R"m(상기 알킬은 OR'으로 치환될 수 있음) 및 헤테로아릴-(CH2)n-헤테로환(상기 헤테로환은 선택적으로 알킬, 하이드록실, COOR' 및 COR'으로 치환될 수 있음)으로 이루어진 군으로부터 선택되되; R' 및 R"은 H, 알킬, 할로겐으로 치환된 알킬, 하이드록실, NH2, NH(알킬), N(알킬)2, 옥소, 카복시, 사이클로알킬 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
m, n 및 p는 독립적으로 0 내지 6이고;
화학식 A-4-1 내지 A-4-6 중 R12'은 -O-(알킬), -O-(알킬)-알콕시, -C(O)-(알킬), -C(OH)-알킬-알콕시, -C(O)-NH-(알킬), -C(O)-N-(알킬)2, -S(O)-(알킬), S(O)2-(알킬), -C(O)-(환식 아민), 및 -O-아릴-(알킬), -O-아릴-(알콕시)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
화학식 A-4-1 내지 A-4-6 중 R1"은 H, 알킬, 아릴 치환된 알킬, 알콕시 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴-치환된 사이클로알킬 및 알콕시 치환된 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
는 L에 대한 연결을 나타내는, 이작용성 화합물. - 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 MLM은 하기로부터 선택되는, 이작용성 화합물:
및
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ULM은 아미노산인 알라닌(A), 발린(V), 프롤린(P) 및 아이소류신(I) 또는 이들의 비천연 모방체를 포함하는 IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티(ILM)인, 이작용성 화합물.
- 제1항 내지 제5항 및 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ULM은 AVPI 테트라펩타이드 단편 또는 이의 유도체를 포함하는 IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티(ILM)인, 이작용성 화합물.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 ILM은 하기 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)로 표시되는 화학 구조를 포함하는 군으로부터 선택되는, 이작용성 화합물:
식 중,
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 경우의 R1은 H 또는 알킬로부터 선택되고;
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 경우의 R2는 H 또는 알킬로부터 선택되고;
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 경우의 R3은 H, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 경우의 R5 및 R6은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 더 바람직하게는, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 경우의 R5와 R6은 함께 취해져서, 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하되, 상기 피롤리딘 또는 피페리딘 고리는 추가로 선택적으로 1 내지 2개의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 접합되고, 이어서 이들 각각은 또 다른 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 추가로 접합될 수 있고;
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 경우의 R3과 R5는 함께 취해져서, 1 내지 2개의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 추가로 선택적으로 접합되는 5-8-원 고리를 형성할 수 있으며;
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 경우의 R7은 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴-C(O)-R4, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C(O)-R4, 헤테로아릴-R4, 헤테로아릴-나프탈렌, 헤테로아릴알킬, 또는 -C(O)NH-R4로부터 선택되되, 이들 각각은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 사이아노, (헤테로)사이클로알킬, 아릴, (헤테로)아릴, -C(O)NH-R4, 또는 -C(O)-R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 추가로 선택적으로 치환되고; 그리고
R4는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴 또는 이환식 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 이환식 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬로부터 선택되되, 이들은 위에서 기재된 바와 같은 1 내지 3개의 치환체로 추가로 선택적으로 치환된다. - 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ILM은
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 이작용성 화합물. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커(L)는 하기 화학식으로 표시되는 화학적 구조 유닛을 포함하는, 이작용성 화합물:
식 중,
-(AL)q-는 ULM, PTM, 또는 둘 다 중 적어도 하나에 연결되는 기이고;
q는 1 이상의 정수이고;
각각의 AL은 독립적으로 결합, CRL1RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C≡C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2기로 선택적으로 치환된 C3-11사이클로알킬, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2기로 선택적으로 치환된 C3-11헤테로사이클릴, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2기로 선택적으로 치환된 아릴, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, RL1 또는 RL2는, 각각 독립적으로 다른 기에 선택적으로 연결되어, 0 내지 4개의 RL5 기로 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및/또는 헤테로사이클릴 모이어티를 형성하고; 그리고
RL1, RL2, RL3, RL4 및 RL5는, 각각 독립적으로, H, 할로, C1-8알킬, OC1-8알킬, SC1-8알킬, NHC1-8알킬, N(C1-8알킬)2, C3-11사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-11헤테로사이클릴, OC1-8사이클로알킬, SC1-8사이클로알킬, NHC1-8사이클로알킬, N(C1-8사이클로알킬)2, N(C1-8사이클로알킬)(C1-8알킬), OH, NH2, SH, SO2C1-8알킬, P(O)(OC1-8알킬)(C1-8알킬), P(O)(OC1-8알킬)2, CC-C1-8알킬, CCH, CH=CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)=CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)=C(C1-8알킬)2, Si(OH)3, Si(C1-8알킬)3, Si(OH)(C1-8알킬)2, COC1-8알킬, CO2H, 할로겐, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8알킬, SO2N(C1-8알킬)2, SONHC1-8알킬, SON(C1-8알킬)2, CONHC1-8알킬, CON(C1-8알킬)2, N(C1-8알킬)CONH(C1-8알킬), N(C1-8알킬)CON(C1-8알킬)2, NHCONH(C1-8알킬), NHCON(C1-8알킬)2, NHCONH2, N(C1-8알킬)SO2NH(C1-8알킬), N(C1-8알킬) SO2N(C1-8알킬)2, NH SO2NH(C1-8알킬), NH SO2N(C1-8알킬)2, NH SO2NH2이다. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, L은 상기 PTM을 상기 ULM에 공유 결합시키기 위한 수단인, 이작용성 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 링커(L)의 단위 AL은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 이작용성 화합물:
및 C1-C6 알킬;
식 중,
상기 헤테로사이클로알킬 중의 *N은 상기 PTM과 공유되고; 그리고
각각의 m, n, o, p, q, r 및 s는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20으로부터 선택된다. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 링커(L)의 단위 AL은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 이작용성 화합물:
식 중, 상기 헤테로사이클로알킬 중 N*는 상기 PTM과 공유된다. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커(L)는 1 내지 10개의 에틸렌 글리콜 단위를 포함하는 아릴 또는 페닐로 선택적으로 치환된 폴리에틸렌옥시기인, 이작용성 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커는 선택적으로 치환된 C1-C50 알킬이되, 각각의 탄소는 (1) 원자가를 완성시키도록 적절한 수의 수소, 치환체 또는 둘 다를 갖는 N, S, P, 또는 Si 원자로부터 선택된 헤테로원자, (2) 선택적으로 치환된 사이클로알킬 또는 이환식 사이클로알킬, (3) 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 이환식 헤테로사이클로알킬, (4) 선택적으로 치환된 아릴 이환식 아릴, 또는 (5) 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 이환식 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고, 단 헤테로원자-헤테로원자 결합이 없는(예컨대, 헤테로원자가 공유 결합되거나 또는 인접하게 위치되지 않는), 이작용성 화합물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커(L)는 하기 화학 구조를 포함하는, 이작용성 화합물:
식 중,
WL1 및 WL2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, RQ로 선택적으로 치환된(각각의 RQ는 독립적으로 H, 할로, OH, CN, CF3임), 0 내지 4개의 헤테로원자를 가진 4-8원 고리, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시이거나, 또는 2개의 RQ는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4-8 원 고리계를 형성하고;
YL1은 각각 독립적으로 결합, 선택적으로 1개 이상의 C 원자가 O로 대체된, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬; 또는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시이고;
n은 0 내지 10이고; 그리고
은 PTM 또는 ULM 모이어티에 대한 부착점을 나타낸다. - 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커(L)는 하기 화학 구조를 포함하는, 이작용성 화합물:
식 중,
WL1 및 WL2는 각각 독립적으로 존재하지 않거나, 아릴, 헤테로아릴, 환식, 헤테로환식, 선택적으로 1개 이상의 C 원자가 O 또는 N으로 대체된 C1-6 알킬, 선택적으로 1개 이상의 C 원자가 O로 대체된 C1-6 알켄, 선택적으로 1개 이상의 C 원자가 O로 대체된 C1-6 알킨, 각각 RQ로 선택적으로 치환된, 이환식, 바이아릴, 바이헤테로아릴 또는 바이헤테로환식(각각의 RQ는 독립적으로 H, 할로, OH, CN, CF3, 하이드록실, 나이트로, C≡CH, C2-6 알켄일, C2-6 알킨일임), 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시, 선택적으로 치환된 OC1-3알킬(예컨대, 1개 이상의 -F로 선택적으로 치환됨), OH, NH2, NRY1RY2, CN이거나, 또는 2개의 RQ기는, 이들이 부착되는 원자와 함께 취해져서, 0 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4-8 원 고리계를 형성하고;
YL1은 각각 독립적으로 결합, NRYL1, O, S, NRYL2, CRYL1RYL2, C=O, C=S, SO, SO2, 선택적으로 1개 이상의 C 원자가 O로 대체된, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬; 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시 (선형, 분지형, 선택적으로 치환된), 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3-6원 지환식 또는 방향족 고리이고;
QL은 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖고, 선택적으로 브리지되고, 0 내지 6개의 RQ로 선택적으로 치환된 3-6원 지환식 또는 방향족 고리이고, 각각의 RQ는 독립적으로 H, (1개 이상의 할로, C1-6 알콕실로 선택적으로 치환된 선형, 분지형) C1-6 알킬이거나, 또는 2개의 RQ기는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-8 원 고리계를 형성하고;
RYL1, RYL2는 각각 독립적으로 H, OH, 1개 이상의 할로 또는 C1-6 알콕실로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬이거나, 또는 R1, R2는, 이들이 부착되는 원자와 함께, 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 3-8 원 고리계를 형성하고;
n은 0 내지 10이고; 그리고
은 PTM 또는 ULM 모이어티에 대한 부착점을 나타낸다. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 상기 PTM이 표 4, 표 6, 표 8, 표 10 및 표 12의 화합물 또는 표 1의 PTM로부터 선택되는 것;
(b) 상기 ULM이 표 4, 표 6, 표 8, 표 10 및 표 12의 화합물 또는 표 3의 ULM로부터 선택되는 것;
(c) 링커(L)의 단위 AL이 표 4, 표 6, 표 8, 표 10의 화합물 또는 표 2로부터의 L로부터 선택되는 것; 또는
(d) 이들의 조합
중 적어도 하나인, 이작용성 화합물. - 제1항에 있어서, 상기 화합물은 예시적인 화합물 1 내지 249, 254 내지 454 및 458 내지 573으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 이작용성 화합물.
- 유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 이작용성 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 조성물.
- 제30항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 1종의 추가의 생체활성제 또는 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 또 다른 이작용성 화합물을 더 포함하는, 조성물.
- 제31항에 있어서, 상기 추가의 생체활성제는 항암제(예컨대, 상피성장인자 수용체 저해제)인, 조성물.
- 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하기 위한 조성물로서, 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물을 포함하되, 상기 방법은 상기 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 화합물은 상기 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상을 치료 또는 개선하는데 효과적인, 조성물.
- 제33항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 KRa의 축적, 응집, 과활성화 또는 이들의 조합 중 적어도 하나와 연관되는, 조성물.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 KRa의 축적, 응집 및/또는 과활성화와 연관되는 암인, 조성물.
- 제34항 또는 제35항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 췌장암, 결장암, 결장직장암, 폐암, 비소세포 폐암, 담도 악성종양, 자궁내막암, 자궁경부암, 방광암, 간암, 골수성 백혈병 및 유방암인, 조성물.
- 제34항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 췌장암, 결장암, 폐암, 비소세포 폐암인, 조성물.
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| CN113045565A (zh) * | 2019-12-27 | 2021-06-29 | 微境生物医药科技(上海)有限公司 | 新型K-Ras G12C抑制剂 |
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| JP2023521698A (ja) * | 2020-04-06 | 2023-05-25 | アルヴィナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド | Ｋｒａｓの標的化分解のための化合物及び方法 |
| BR112022025710A2 (pt) | 2020-06-19 | 2023-03-07 | Bayer Ag | 1,3,4-oxadiazol pirimidinas e 1,3,4-oxadiazol piridinas como fungicidas |
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| AU2021336300A1 (en) * | 2020-09-02 | 2023-03-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | LZK-targeting degraders and methods of use |
| US20240024494A1 (en) * | 2020-09-11 | 2024-01-25 | Shanghai Mewsgen Biotechnology Co., Ltd | Small-molecule conjugate and use thereof |
| KR20230088763A (ko) * | 2020-10-14 | 2023-06-20 | 라녹 테라퓨틱스 (항저우) 컴퍼니, 리미티드 | 표적 단백질 분해를 위한 방법 및 조성물 |
| US20230391792A1 (en) * | 2020-10-14 | 2023-12-07 | Ranok Therapeutics (Hangzhou) Co. Ltd. | Methods and compositions for targeted protein degradation |
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| IL305077A (en) | 2021-02-15 | 2023-10-01 | Astellas Pharma Inc | A quinazoline compound for inducing degradation of the G12D mutant cras protein |
| CN115043817A (zh) * | 2021-03-09 | 2022-09-13 | 苏州泽璟生物制药股份有限公司 | Sos1蛋白水解调节剂及其制备方法和应用 |
| WO2022223033A1 (zh) * | 2021-04-23 | 2022-10-27 | 上海领泰生物医药科技有限公司 | Sos1降解剂及其制备方法和应用 |
| CN115260158A (zh) * | 2021-04-30 | 2022-11-01 | 上海医药集团股份有限公司 | 一种靶向蛋白调节剂的化合物及其应用 |
| WO2022251588A1 (en) * | 2021-05-27 | 2022-12-01 | Halda Therapeutics Opco, Inc. | Heterobifunctional compounds and methods of treating disease |
| CA3215410A1 (en) | 2021-06-03 | 2022-12-08 | Novartis Ag | 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and medical uses thereof |
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| WO2023280026A1 (zh) * | 2021-07-05 | 2023-01-12 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 杂芳环化合物、其制备方法及用途 |
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| WO2023077441A1 (en) * | 2021-11-05 | 2023-05-11 | Ranok Therapeutics (Hangzhou) Co. Ltd. | Methods and compositions for targeted protein degradation |
| CN118591540A (zh) * | 2021-12-01 | 2024-09-03 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 包含环状2-氨基-3-氰基噻吩的kras降解化合物 |
| CN116332959A (zh) * | 2021-12-24 | 2023-06-27 | 苏州泽璟生物制药股份有限公司 | Krasg12d蛋白水解调节剂及其制备方法和应用 |
| WO2023119677A1 (en) | 2021-12-24 | 2023-06-29 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition comprising a quinazoline compound |
| WO2023130012A1 (en) * | 2021-12-29 | 2023-07-06 | Development Center For Biotechnology | Compounds for mutant kras protein degradation and uses thereof |
| WO2023138524A1 (zh) * | 2022-01-24 | 2023-07-27 | 贝达药业股份有限公司 | Kras g12d降解剂及其在医药上的应用 |
| US20240059712A1 (en) * | 2022-03-09 | 2024-02-22 | Risen (Suzhou) Pharma Tech Co., Ltd. | Bifunctional compounds and pharmaceutical uses thereof |
| CN116891514A (zh) * | 2022-04-06 | 2023-10-17 | 润佳（苏州）医药科技有限公司 | 一种双官能化合物及其用途 |
| WO2023185864A1 (en) * | 2022-03-28 | 2023-10-05 | Jingrui Biopharma Co., Ltd. | Compounds for Targeted Degradation of KRAS |
| JP7440710B1 (ja) | 2022-07-21 | 2024-02-28 | アステラス製薬株式会社 | Ｇ１２ｄ変異ｋｒａｓタンパクに作用する複素環化合物 |
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| WO2024029613A1 (ja) * | 2022-08-05 | 2024-02-08 | アステラス製薬株式会社 | 変異ｋｒａｓタンパクの分解を誘導するための複素環化合物 |
| TW202413346A (zh) * | 2022-08-09 | 2024-04-01 | 日商安斯泰來製藥股份有限公司 | 用於誘導g12v突變kras蛋白之分解之雜環化合物 |
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| WO2024034123A1 (ja) * | 2022-08-12 | 2024-02-15 | アステラス製薬株式会社 | 複素環化合物を含む医薬組成物 |
| WO2024033538A1 (en) | 2022-08-12 | 2024-02-15 | Astellas Pharma Inc. | Combination of anticancer agents comprising a bifunctional compound with g12d mutant kras inhibitory activity |
| WO2024050742A1 (en) * | 2022-09-08 | 2024-03-14 | Nikang Therapeutics, Inc. | Bifunctional compounds for degrading kras g12d via ubiquitin proteasome pathway |
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| WO2024152247A1 (en) * | 2023-01-18 | 2024-07-25 | Nikang Therapeutics , Inc. | Bifunctional compounds for degrading kras g12d via ubiquitin proteasome pathway |
| CN117917410A (zh) * | 2022-10-21 | 2024-04-23 | 上海领泰生物医药科技有限公司 | pan-KRAS降解剂及其制备方法和应用 |
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| CN115873018B (zh) * | 2022-11-18 | 2024-03-15 | 中国药科大学 | 苯并嘧啶和苯并三嗪类造血祖细胞激酶1降解剂及其应用 |
| US20240216516A1 (en) * | 2022-11-30 | 2024-07-04 | Tiger Biotherapeutics Inc. | Glutarimide-containing kras-mutant degrader compounds and uses thereof |
| US12110291B2 (en) | 2022-11-30 | 2024-10-08 | Tiger Biotherapeutics Inc. | Glutarimide-containing pan-KRAS-mutant degrader compounds and uses thereof |
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| WO2024159164A2 (en) * | 2023-01-26 | 2024-08-02 | Arvinas Operations, Inc. | Cereblon-based kras degrading protacs ans uses related thereto |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0925294B3 (en) | 1996-07-24 | 2018-07-04 | Celgene Corporation | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels |
| US6670348B1 (en) | 1997-05-14 | 2003-12-30 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Methods and compositions for destruction of selected proteins |
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| US20030045552A1 (en) | 2000-12-27 | 2003-03-06 | Robarge Michael J. | Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof |
| EP1360205A1 (en) | 2001-02-16 | 2003-11-12 | E.I. Dupont De Nemours And Company | Angiogenesis-inhibitory tripeptides, compositions and their methods of use |
| HN2002000136A (es) | 2001-06-11 | 2003-07-31 | Basf Ag | Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis |
| US7030141B2 (en) | 2001-11-29 | 2006-04-18 | Christopher Franklin Bigge | Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade |
| AU2003249920A1 (en) | 2002-07-02 | 2004-01-23 | Novartis Ag | Peptide inhibitors of smac protein binding to inhibitor of apoptosis proteins (iap) |
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| CA2553874A1 (en) | 2004-01-16 | 2005-08-04 | The Regents Of The University Of Michigan | Conformationally constrained smac mimetics and the uses thereof |
| JP5122275B2 (ja) | 2004-03-23 | 2013-01-16 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | Ｉａｐのアザビシクロ−オクタンインヒビター |
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| CN100383139C (zh) | 2005-04-07 | 2008-04-23 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物 |
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| ES2434946T3 (es) | 2005-08-31 | 2013-12-18 | Celgene Corporation | Compuestos de isoindol imida y composiciones que los comprenden y métodos para usarlo |
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| MX2008013017A (es) | 2006-04-11 | 2008-11-27 | Univ Ramot | Tratamiento de malignidades hematologicas con fts y un inhibidor de tirosina cinasa de bcr-abl. |
| CA2651206C (en) | 2006-05-05 | 2013-11-12 | Shaomeng Wang | Bivalent smac mimetics and the uses thereof |
| JP2009544620A (ja) | 2006-07-20 | 2009-12-17 | リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 自己免疫疾患及び炎症のためのプロリン尿素ｃｃｒ１アンタゴニスト |
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| MX2009010667A (es) | 2007-04-12 | 2010-02-24 | Joyant Pharmaceuticals Inc | Dimeros y trimeros mimeticos de smac utiles como agentes anti-cancer. |
| SI2139490T1 (sl) | 2007-04-13 | 2014-11-28 | The Regents Of The University Of Mchigan Office Of Technology Transfer, University Of Michigan | Diazo bicikliäśni smac mimeti in njih uporaba |
| TWI432212B (zh) | 2007-04-30 | 2014-04-01 | Genentech Inc | Ｉａｐ抑制劑 |
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| EP2058312A1 (en) | 2007-11-09 | 2009-05-13 | Universita' degli Studi di Milano | SMAC mimetic compounds as apoptosis inducers |
| US20100056555A1 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating ras associated cancer |
| NZ592425A (en) | 2008-10-29 | 2013-04-26 | Celgene Corp | Isoindoline compounds for use in the treatment of cancer |
| US20120135089A1 (en) | 2009-03-17 | 2012-05-31 | Stockwell Brent R | E3 ligase inhibitors |
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| US9163330B2 (en) | 2009-07-13 | 2015-10-20 | President And Fellows Of Harvard College | Bifunctional stapled polypeptides and uses thereof |
| US8551955B2 (en) | 2009-10-28 | 2013-10-08 | Joyant Pharmaceuticals, Inc. | Dimeric Smac mimetics |
| RS58523B1 (sr) | 2010-02-11 | 2019-04-30 | Celgene Corp | Derivati arilmetoksi izoindolina i kombinacije koje ih obuhvataju i postupci njihove upotrebe |
| US9765019B2 (en) | 2010-06-30 | 2017-09-19 | Brandeis University | Small-molecule-targeted protein degradation |
| US20120010235A1 (en) | 2010-07-12 | 2012-01-12 | Xin-Jie Chu | N-substituted pyrrolidines |
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| WO2012078559A2 (en) | 2010-12-07 | 2012-06-14 | Yale University | Small-molecule hydrophobic tagging of fusion proteins and induced degradation of same |
| WO2012090104A1 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Kareus Therapeutics, Sa | Methods and compositions for designing novel conjugate therapeutics |
| US9365640B2 (en) | 2011-04-29 | 2016-06-14 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor |
| MX352672B (es) | 2011-09-27 | 2017-12-04 | Amgen Inc | Compuestos heterocíclicos como inhibidores de mdm2 para el tratamiento del cáncer. |
| WO2013071039A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Ensemble Therapeutics | Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis |
| US20140309265A1 (en) | 2011-11-09 | 2014-10-16 | Ensemble Therapeutics | Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis |
| WO2013106646A2 (en) | 2012-01-12 | 2013-07-18 | Yale University | Compounds and methods for the inhibition of vcb e3 ubiquitin ligase |
| CN117736134A (zh) * | 2012-01-12 | 2024-03-22 | 耶鲁大学 | 通过e3泛素连接酶增强靶蛋白质及其他多肽降解的化合物和方法 |
| WO2013170147A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Yale University | Compounds useful for promoting protein degradation and methods using same |
| JP6171003B2 (ja) | 2012-05-24 | 2017-07-26 | ノバルティス アーゲー | ピロロピロリジノン化合物 |
| AU2013269798A1 (en) | 2012-05-30 | 2014-10-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted pyrrolidine-2-carboxamides |
| WO2014011712A1 (en) | 2012-07-10 | 2014-01-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Iap antagonists |
| PL2880447T3 (pl) | 2012-07-31 | 2019-10-31 | Novartis Ag | Markery związane z wrażliwością na inhibitory ludzkiego białka „double minute " 2 (mdm2) |
| US9453048B2 (en) | 2012-08-09 | 2016-09-27 | Bristol-Myers Squibb Company | IAP antagonists |
| TWI586668B (zh) | 2012-09-06 | 2017-06-11 | 第一三共股份有限公司 | 二螺吡咯啶衍生物之結晶 |
| EP2897949B1 (en) | 2012-09-18 | 2018-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Iap antagonists |
| WO2014055461A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Iap antagonists |
| TW201428002A (zh) | 2012-11-09 | 2014-07-16 | 必治妥美雅史谷比公司 | 用於抑制細胞凋亡抑制劑之巨環化合物 |
| US9637493B2 (en) | 2012-12-20 | 2017-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrrolopyrimidines as HDM2 inhibitors |
| WO2014100065A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors |
| EP2752191A1 (en) | 2013-01-07 | 2014-07-09 | Sanofi | Compositions and methods using hdm2 antagonist and mek inhibitor |
| GB201311910D0 (en) | 2013-07-03 | 2013-08-14 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel Compounds |
| NL2011274C2 (en) | 2013-08-06 | 2015-02-09 | Illumicare Ip B V 51 | Groundbreaking platform technology for specific binding to necrotic cells. |
| MX368703B (es) | 2013-02-28 | 2019-10-11 | Amgen Inc | Un inhibidor de mdm2 derivado de acido benzoico para el tratamiento del cancer. |
| CA2906538C (en) | 2013-03-14 | 2021-02-02 | Ana Gonzalez Buenrostro | Heteroaryl acid morpholinone compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer |
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| TWI659021B (zh) | 2013-10-10 | 2019-05-11 | 亞瑞克西斯製藥公司 | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑 |
| EP3055290B1 (en) * | 2013-10-10 | 2019-10-02 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c |
| AU2014372166B2 (en) | 2013-12-23 | 2017-10-26 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations |
| WO2015123003A1 (en) * | 2014-02-14 | 2015-08-20 | Warrell Raymond P | Bifunctional compounds and use for reducing uric acid levels |
| KR20220101015A (ko) * | 2014-04-14 | 2022-07-18 | 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 | 단백질분해의 이미드-기초된 조절인자 및 연관된 이용 방법 |
| US20180228907A1 (en) | 2014-04-14 | 2018-08-16 | Arvinas, Inc. | Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same |
| US20160058872A1 (en) | 2014-04-14 | 2016-03-03 | Arvinas, Inc. | Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use |
| TW201613916A (en) | 2014-06-03 | 2016-04-16 | Gilead Sciences Inc | TANK-binding kinase inhibitor compounds |
| US20160022642A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Yale University | Compounds Useful for Promoting Protein Degradation and Methods Using Same |
| US10071164B2 (en) | 2014-08-11 | 2018-09-11 | Yale University | Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use |
| US9694084B2 (en) | 2014-12-23 | 2017-07-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules |
| CN107257800B (zh) | 2014-12-23 | 2020-06-30 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | 通过双功能分子诱导靶蛋白降解的方法 |
| BR112017015497A2 (pt) | 2015-01-20 | 2018-01-30 | Arvinas, Inc. | composto, e, composição |
| US20170327469A1 (en) | 2015-01-20 | 2017-11-16 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor |
| US10017540B2 (en) | 2015-03-11 | 2018-07-10 | California Institute Of Technology | Cyclic peptide binder against oncogenic K-Ras |
| GB201504314D0 (en) | 2015-03-13 | 2015-04-29 | Univ Dundee | Small molecules |
| KR20230175343A (ko) * | 2015-03-18 | 2023-12-29 | 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 | 타겟화된 단백질들의 향상된 분해를 위한 화합물들 및 방법들 |
| GB201506871D0 (en) | 2015-04-22 | 2015-06-03 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
| GB201506872D0 (en) | 2015-04-22 | 2015-06-03 | Ge Oil & Gas Uk Ltd | Novel compounds |
| EP3302482A4 (en) | 2015-06-05 | 2018-12-19 | Arvinas, Inc. | Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use |
| JP2018526430A (ja) * | 2015-07-10 | 2018-09-13 | アルヴィナス・インコーポレイテッド | タンパク質分解のｍｄｍ２系修飾因子および関連の使用方法 |
| EP3322986A4 (en) | 2015-07-13 | 2018-09-05 | Arvinas, Inc. | Alanine-based modulators of proteolysis and associated methods of use |
| WO2017024319A1 (en) | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Tunable endogenous protein degradation |
| US10772962B2 (en) * | 2015-08-19 | 2020-09-15 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins |
| GB201516243D0 (en) | 2015-09-14 | 2015-10-28 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Novel compounds |
| US10875842B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-29 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| JP2018531983A (ja) | 2015-11-02 | 2018-11-01 | イエール ユニバーシティ | タンパク質分解誘導キメラ化合物ならびにその調製方法および使用方法 |
| MX2018011216A (es) | 2016-03-16 | 2019-08-29 | H Lee Moffitt Cancer Ct & Res | Moléculas pequeñas contra cereblon para mejorar la función efectora de los linfocitos t. |
| US10822312B2 (en) * | 2016-03-30 | 2020-11-03 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
| US20170281784A1 (en) | 2016-04-05 | 2017-10-05 | Arvinas, Inc. | Protein-protein interaction inducing technology |
| AU2017254713C1 (en) | 2016-04-22 | 2021-04-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bifunctional molecules for degradation of EGFR and methods of use |
| EP3455219A4 (en) | 2016-05-10 | 2019-12-18 | C4 Therapeutics, Inc. | AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR THE DEGRADATION OF TARGET PROTEINS |
| JP7039489B2 (ja) * | 2016-05-18 | 2022-03-22 | ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤 |
| CA3025806C (en) * | 2016-06-23 | 2023-04-04 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Degradation of bromodomain-containing protein 9 (brd9) by conjugation of brd9 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use |
| US10646488B2 (en) * | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
| EP3512842B1 (en) | 2016-09-15 | 2024-01-17 | Arvinas, Inc. | Indole derivatives as estrogen receptor degraders |
| WO2018071606A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Arvinas, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor |
| US11458123B2 (en) | 2016-11-01 | 2022-10-04 | Arvinas Operations, Inc. | Tau-protein targeting PROTACs and associated methods of use |
| EP3689868B1 (en) | 2016-12-01 | 2023-09-27 | Arvinas Operations, Inc. | Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders |
| BR112019012682A2 (pt) | 2016-12-23 | 2019-12-17 | Arvinas Operations Inc | moléculas quiméricas visando a proteólise de egfr e métodos associados de uso |
| EP3559006A4 (en) * | 2016-12-23 | 2021-03-03 | Arvinas Operations, Inc. | COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF FETAL LIVER KINASE POLYPEPTIDES |
| CA3047784A1 (en) | 2016-12-23 | 2018-06-28 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides |
| US11191741B2 (en) | 2016-12-24 | 2021-12-07 | Arvinas Operations, Inc. | Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide |
| KR20230140606A (ko) | 2017-01-26 | 2023-10-06 | 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 | 에스트로겐 수용체 단백질 분해 조절제 및 관련 사용 방법 |
| MX2019009046A (es) | 2017-01-31 | 2019-10-30 | Arvinas Operations Inc | Ligandos de cereblon y compuestos bifuncionales que comprenden el mismo. |
| EP3580212A4 (en) | 2017-02-08 | 2021-03-17 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | REGULATION OF CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS |
| JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
| JP2020521742A (ja) | 2017-05-25 | 2020-07-27 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Ｋｒａｓの共有結合性阻害剤 |
| EP3630746A1 (en) | 2017-05-25 | 2020-04-08 | Araxes Pharma LLC | Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer |
| US20180353501A1 (en) * | 2017-06-09 | 2018-12-13 | Arvinas, Inc. | Modulators of proteolysis and associated methods of use |
| CN112166114A (zh) | 2018-04-01 | 2021-01-01 | 阿尔维纳斯运营股份有限公司 | Brm靶向化合物和相关使用方法 |
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