JP7480298B2 - 酸素含有複素環化合物、その製造方法及び使用 - Google Patents

酸素含有複素環化合物、その製造方法及び使用 Download PDF

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Description

（関連出願の相互参照）
本願は、出願日が２０１９年１２月０２日、出願番号が２０１９１１２１２８４０．３、出願日が２０２０年０４月２９日、出願番号が２０２０１０３６８７９８．０、出願日が２０２０年１０月１０日、出願番号が２０２０１１０７７０５２．０の中国特許出願の優先権を主張し、それらの全内容が引用により本願に組み込まれる。
本発明は、酸素含有複素環化合物、その製造方法及び使用に関する。
Ｒａｓ（Ｒａｔ ｓａｒｃｏｍａ ｖｉｒａｌ ｏｎｃｏｇｅｎｅ、ラット肉腫ウイルス癌遺伝子）は、最初にラット肉腫で発見された。哺乳動物のｒａｓ遺伝子ファミリーはそれぞれＨ－ｒａｓ、Ｋ－ｒａｓ、Ｎ－ｒａｓである３つのメンバーがあり、そのうちのＫ－ｒａｓの第４のエキソンはＡ、Ｂの２種類の変異体を有する。Ｒａｓ遺伝子は各種の真核生物、例えば哺乳類、ショウジョウバエ、真菌、線虫及び酵母に広く存在し、異なる組織での発現度が異なり、そのうちのＨ－Ｒａｓは主に皮膚と骨格筋に発現し、Ｋ－Ｒａｓは主に結腸と胸腺に発現し、Ｎ－Ｒａｓは睾丸での発現度が高い。Ｒａｓ蛋白は細胞シグナル伝達過程の分子スイッチとして、ＧＴＰ／ＧＤＰとの結合切り替えを通じてシグナル伝達を制御し、更に細胞増殖、分化、老化及びアポトーシスなどの生命過程を調節する。
Ｒａｓ突然変異は腫瘍の発生と発展とに密切に関係している。Ｒａｓ遺伝子は３０％以上のヒト腫瘍に変異し、最も有力な癌駆動因子の一つとして知られている。Ｒａｓ発癌遺伝子の突然変異は主に点突然変異により行われる。既に１５０種類以上の異なるＲａｓ点突然変異が発見されており、そのうちの１２と１３位グリシン及び６１位グルタミンの突然変異が最もよく見られる。
数十年以来、人々はＲａｓを標的とする小分子阻害剤を研究開発するための努力が絶え間なくなされているが、今まで関連薬物がまだ発売されていない。科学者はＲａｓ蛋白に直接作用できるＧＴＰ拮抗的阻害剤の研究開発を望んでいる。しかし、ＧＴＰとＲａｓとの間には極めて強い親和性（ｐｍｏｌ／Ｌレベル）があるが、細胞におけるＧＴＰ濃度が非常に高い（０．５ｍＭ）、及びＲＡＳ蛋白構造に小分子結合に有利なポケットが乏しいことなどから成功しなかった。近年、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異体のアロステリック部位を用いた薬物研究開発は一定の成果が得られた。２０１３年、ある研究グループからＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ小分子阻害剤の発現が報告された（Ｎａｔｕｒｅ，２０１３，５０３，５４８－５５１）。彼らは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ変異体から、分子スイッチII領域の下方に位置する１つの新規な結合ポケットを同定し、これらの阻害剤は、このアロステリックポケットに結合し、付近のＣｙｓ１２と共有結合を形成し、それによってＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの活性化を選択的に阻害する。他の研究者は細胞活性を有するＫＲＡＳ阻害剤（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１６，３５１，６０４－６０８）が報告された。現在、すでに臨床開発段階に入った薬物があり、Ａｍｇｅｎ社の化合物ＡＭＧ５１０は２０１８年から臨床試験を開始し、初めて臨床に入ったＫＲＡＳを直接標的とする小分子阻害剤であった。
要約すると、数十年のたゆまず努力して、Ｒａｓについての理解を徐々に深めたが、今に至るもまだ薬用可能な化合物の開発に成功しておらず、Ｒａｓに対して比較的良い阻害効果を有する化合物を探すことは、依然として新規薬剤開発領域の研究ホットスポットと難点である。
本発明が解決しようとする技術課題は、従来技術においてＲａｓ阻害剤として有効な薬剤が臨床治療に用いられないことであり、そのため、本発明は、Ｒａｓによって媒介される多種疾患の治療及び／又は予防が期待できる酸素含有複素環化合物、その製造方法及び使用を提供する。
本発明は、以下の技術案によって、上記の技術問題を解決する。
本発明は、式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物を提供し、
Figure 0007480298000001
 式中、Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－７によって置換された「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」であり、
Ｒ１－６及びＲ１－７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６５、－ＮＲ６３Ｒ６４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６１０、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１つ又は２つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１つ又は２つ含む５－７員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－６－２によって置換されたＣ１－６アルキルオキシ基、１つ若しくは複数のＲ１－６－３によって置換されたＣ３－１０シクロアルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－６－４によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１つ又は２つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、１つ若しくは複数のＲ１－６－５によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－６によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１つ又は２つ含む５－７員ヘテロアリール基」であり、
Ｒ１－６－１、Ｒ１－６－２、Ｒ１－６－３、Ｒ１－６－４、Ｒ１－６－５及びＲ１－６－６は、独立して、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６５－２、－ＮＲ６３－２Ｒ６４－２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６６－２、又は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６９－２Ｒ６１０－２であり、
Ｒ６５、Ｒ６５－２、Ｒ６３、Ｒ６３－２、Ｒ６４、Ｒ６４－２、Ｒ６６、Ｒ６６－２、Ｒ６９、Ｒ６９－２、Ｒ６１０及びＲ６１０－２は、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒ３は、－ＯＲ３１、－ＳＲ３２又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ３３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、又は１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、Ｃ３－１０シクロアルキル基、「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」、１つ若しくは複数のＲｄ１６によって置換されたＣ３－１０シクロアルキル基、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む」、－ＯＲｄ、－ＳＲｄ１、－ＮＲｅ１Ｒｅ２、又は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ３Ｒｅ４であり、
Ｒｄ１５及びＲｄ１６は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－８－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、ハロゲン、－ＮＲｅ５Ｒｅ６又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ７Ｒｅ８であり、
Ｒｄ、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３及びＲｅ４は、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」、又は、１つ若しくは複数のＲ１－８－２によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ１－８－１及びＲ１－８－２は、独立して、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ９、－ＮＲｅ１０Ｒｅ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ１２、又は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ１３Ｒｅ１４であり、
Ｒｅ５、Ｒｅ６、Ｒｅ７、Ｒｅ８、Ｒｅ９、Ｒｅ１０、Ｒｅ１１、Ｒｅ１２、Ｒｅ１３及びＲｅ１４は、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、単環、架橋環又はスピロ環であり、
Ｇは、Ｎ、Ｃ又はＣＨであり、
ｎは、０、１、２又は３であり、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４ａ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃであり、
Ｒ４－１は、独立して、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、－ＮＲ４ｉＲ４ｊ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４ｄ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｅＲ４ｆであり、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｉ及びＲ４ｊは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ２は、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ≡ＣＲｆ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ≡ＣＲｆであり、
Ｒａは、独立して、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基－Ｃ（＝Ｏ）－、又は、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｂ－１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、又は、－ＮＲ１０ｊＲ１０ｋであり、
Ｒ１０ｊ及びＲ１０ｋは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、又は、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ及びそれに結合したＮは、共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」を形成する。
ある態様において、式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物のうち、一部の基は以下の定義を有し、本明細書に記載されていない基の定義は本明細書のいずれかのスキーム（以下、本段落の文脈において「ある態様において」と略称する）で記載されるように、式Ｉで示される酸素含有複素環化合物であり、
式中、Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－７によって置換された「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」であり、
Ｒ１－６及びＲ１－７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６５、－ＮＲ６３Ｒ６４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６１０、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１つ又は２つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１つ又は２つ含む５－７員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－６－２によって置換されたＣ１－６アルキルオキシ基、１つ若しくは複数のＲ１－６－３によって置換されたＣ３－１０シクロアルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－６－４によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１つ又は２つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、１つ若しくは複数のＲ１－６－５によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－６によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１つ又は２つ含む５－７員ヘテロアリール基」であり、
Ｒ１－６－１、Ｒ１－６－２、Ｒ１－６－３、Ｒ１－６－４、Ｒ１－６－５及びＲ１－６－６は、独立して、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６５－２、－ＮＲ６３－２Ｒ６４－２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６６－２、又は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６９－２Ｒ６１０－２であり、
Ｒ６５、Ｒ６５－２、Ｒ６３、Ｒ６３－２、Ｒ６４、Ｒ６４－２、Ｒ６６、Ｒ６６－２、Ｒ６９、Ｒ６９－２、Ｒ６１０及びＲ６１０－２は、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒ３は、－ＯＲ３１、－ＳＲ３２又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、Ｃ３－１０シクロアルキル基、「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」、１つ若しくは複数のＲｄ１６によって置換されたＣ３－１０シクロアルキル基、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」、－ＯＲｄ、－ＳＲｄ１、－ＮＲｅ１Ｒｅ２、又は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ３Ｒｅ４であり、
Ｒｄ１５及びＲｄ１６は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－８－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、ハロゲン、－ＮＲｅ５Ｒｅ６又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ７Ｒｅ８であり、
Ｒｄ、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３及びＲｅ４は、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」、又は、１つ若しくは複数のＲ１－８－２によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ１－８－１及びＲ１－８－２は、独立して、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ９、－ＮＲｅ１０Ｒｅ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ１２、又は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ１３Ｒｅ１４であり、
Ｒｅ５、Ｒｅ６、Ｒｅ７、Ｒｅ８、Ｒｅ９、Ｒｅ１０、Ｒｅ１１、Ｒｅ１２、Ｒｅ１３及びＲｅ１４は、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、単環、架橋環又はスピロ環であり、
Ｇは、Ｎ、Ｃ又はＣＨであり、
ｎは、０、１、２又は３であり、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４ａ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃであり、
Ｒ４－１は、独立して、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、－ＮＲ４ｉＲ４ｊ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４ｄ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｅＲ４ｆであり、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｉ及びＲ４ｊは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ≡ＣＲｆ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ≡ＣＲｆであり、
Ｒａは、独立して、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｂ－１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、又は、－ＮＲ１０ｊＲ１０ｋであり、
Ｒ１０ｊ及びＲ１０ｋは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、又は、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ及びそれに結合したＮは、共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」を形成する。
ある態様において、
Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－７によって置換された「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」であり、
Ｒ１－６及びＲ１－７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－２によって置換されたＣ１－６アルキルオキシ基であり、Ｒ１－６－１及びＲ１－６－２は、独立して、ハロゲンである。
ある態様において、
Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－７によって置換された「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、例えばＣ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基であり、
Ｒ１－６及びＲ１－７は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ１－６－１は、独立して、ハロゲンである。
ある態様において、
Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基であり、
Ｒ１－６は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ１－６－１は、独立して、ハロゲンである。
ある態様において、
ｍは、０である。
ある態様において、
Ｒ３は、－ＯＲ３１、－ＳＲ３２又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ３３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、又は１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基又はハロゲンであり、
Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基である。
ある態様において、
Ｒ３は、－ＳＲ３２であり、
Ｒ３２は、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基である。
ある態様において、
Ｒ３は、－ＯＲ３１又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３１、Ｒ３３及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－８－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、ハロゲン、－ＮＲｅ５Ｒｅ６又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ７Ｒｅ８であり、
Ｒ１－８－１は、独立して、ハロゲンであり、Ｒｅ５、Ｒｅ６、Ｒｅ７及びＲｅ８は、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基である。
ある態様において、
Ｒ３は、－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ３３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、又は１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、例えばＨ又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基である。
ある態様において、
Ｒ３は、－ＯＲ３１又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３１及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ３３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、又は１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、例えばＨ又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基又はハロゲンであり、
Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基である。
ある態様において、
Ｒ３は、－ＯＲ３１又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３１、Ｒ３３及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基又はハロゲンであり、
Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基である。
ある態様において、
Ｒ３は、－ＯＲ３１又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３１、Ｒ３３及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒｅ１、Ｒｅ２及びＲｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基である。
ある態様において、
環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、単環又はスピロ環、例えば単環であり、
Ｇは、Ｎ、Ｃ又はＣＨである。
ある態様において、
環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、単環であり、
Ｇは、Ｎである。
ある態様において、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４－１は、独立して、ヒドロキシ基、シアノ基、又は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｅＲ４ｆであり、Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基、例えば水素である。
ある態様において、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４－１は、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｅＲ４ｆであり、Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基、例えば水素である。
ある態様において、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４－１は、独立して、ヒドロキシ基又はシアノ基である。
ある態様において、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４－１は、独立して、ヒドロキシ基である。
ある態様において、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４－１は、独立して、シアノ基である。
ある態様において、
Ｒ２は、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－Ｍｅ又は、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、
Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、
Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基－Ｃ（＝Ｏ）－、又は、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｂ－１は、独立して、－ＮＲ１０ｊＲ１０ｋであり、
Ｒ１０ｊ及びＲ１０ｋは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、又は、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ及びそれに結合したＮは、共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－６員ヘテロシクロアルキル基」を形成する。
ある態様において、
Ｒ２は、ＣＮ又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、
Ｒａは、独立して、水素であり、
Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基－Ｃ（＝Ｏ）－である。
ある態様において、
Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－Ｍｅ又は、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、
Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、
Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｂ－１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、又は、－ＮＲ１０ｊＲ１０ｋであり、
Ｒ１０ｊ及びＲ１０ｋは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、又は、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ及びそれに結合したＮは、共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－６員ヘテロシクロアルキル基」を形成する。
ある態様において、
Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－Ｍｅ又は、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、
Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、
Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｂ－１は、独立して、－ＮＲ１０ｊＲ１０ｋであり、
Ｒ１０ｊ及びＲ１０ｋは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、又は、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ及びそれに結合したＮは、共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－６員ヘテロシクロアルキル基」を形成する。
ある態様において、
Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－７によって置換された「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」であり、
Ｒ１－６及びＲ１－７は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１－６－１は、独立して、ハロゲンであり、
ｍは、０であり、
Ｒ３は、－ＯＲ３１、－ＳＲ３２又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ３３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、又は１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、例えばＨ又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基又はハロゲンであり、
Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、単環又はスピロ環であり、
Ｇは、Ｎ、Ｃ又はＣＨであり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４－１は、独立して、シアノ基、ヒドロキシ基又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｅＲ４ｆであり、Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ２は、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－Ｍｅ又は、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、
Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、
Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基－Ｃ（＝Ｏ）－、又は、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｂ－１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、又は、－ＮＲ１０ｊＲ１０ｋであり、
Ｒ１０ｊ及びＲ１０ｋは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、又は、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ及びそれに結合したＮは、共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－６員ヘテロシクロアルキル基」を形成する。
ある態様において、
Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－７によって置換された「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」であり、
Ｒ１－６及びＲ１－７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－２によって置換されたＣ１－６アルキルオキシ基であり、Ｒ１－６－１及びＲ１－６－２は、独立して、ハロゲンであり、
ｍは、０であり、
Ｒ３は、－ＯＲ３１又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３１、Ｒ３３及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－８－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、ハロゲン、－ＮＲｅ５Ｒｅ６又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ７Ｒｅ８であり、
Ｒ１－８－１は、独立して、ハロゲンであり、Ｒｅ５、Ｒｅ６、Ｒｅ７及びＲｅ８は、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、単環又はスピロ環であり、
Ｇは、Ｎ、Ｃ又はＣＨであり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４－１は、独立して、シアノ基又はヒドロキシ基であり、
Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－Ｍｅ又は、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、
Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、
Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｂ－１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、又は、－ＮＲ１０ｊＲ１０ｋであり、
Ｒ１０ｊ及びＲ１０ｋは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、又は、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ及びそれに結合したＮは、共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－６員ヘテロシクロアルキル基」を形成する。
ある態様において、
Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基である。
ある態様において、
Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－７によって置換された「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」であり、
Ｒ１－６及びＲ１－７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－２によって置換されたＣ１－６アルキルオキシ基であり、Ｒ１－６－１及びＲ１－６－２は、独立して、ハロゲンであり、
ｍは、０であり、
Ｒ３は、－ＯＲ３１又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３１、Ｒ３３及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－８－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、ハロゲン、－ＮＲｅ５Ｒｅ６又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ７Ｒｅ８であり、
Ｒ１－８－１は、独立して、ハロゲンであり、Ｒｅ５、Ｒｅ６、Ｒｅ７及びＲｅ８は、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、単環又はスピロ環であり、
Ｇは、Ｎ、Ｃ又はＣＨであり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４－１は、独立して、シアノ基であり、
Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－Ｍｅ又は、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、
Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、
Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｂ－１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、又は、－ＮＲ１０ｊＲ１０ｋであり、
Ｒ１０ｊ及びＲ１０ｋは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、又は、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ及びそれに結合したＮは、共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－６員ヘテロシクロアルキル基」を形成する。
ある態様において、
Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－７によって置換された「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、例えばＣ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基であり、
Ｒ１－６は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ１－６－１は、独立して、ハロゲンであり、
ｍは、０であり、
Ｒ３は、－ＯＲ３１、－ＳＲ３２又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ３３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基又は１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、例えばＨ又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基又はハロゲンであり、
Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、単環であり、
Ｇは、Ｎであり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４－１は、独立して、シアノ基又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｅＲ４ｆであり、Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ２は、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、
Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、
Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、又は、Ｃ１－６アルキル基－Ｃ（＝Ｏ）－である。
ある態様において、
Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基であり、
Ｒ１－６は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ１－６－１は、独立して、ハロゲンであり、
ｍは、０であり、
Ｒ３は、－ＯＲ３１又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３１、Ｒ３３及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基又はハロゲンであり、
Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、単環であり、
Ｇは、Ｎであり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４－１は、独立して、シアノ基であり、
Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、
Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、
Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｂ－１は、独立して、－ＮＲ１０ｊＲ１０ｋであり、
Ｒ１０ｊ及びＲ１０ｋは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、又は、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ及びそれに結合したＮは、共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」を形成する。
ある態様において、
Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基であり、
Ｒ１－６は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ１－６－１は、独立して、ハロゲンであり、
ｍは、０であり、
Ｒ３は、－ＯＲ３１又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３１、Ｒ３３及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒｅ１、Ｒｅ２及びＲｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、単環であり、
Ｇは、Ｎであり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４－１は、独立して、シアノ基であり、
Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、
Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、
Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基である。
ある態様において、
式Ｉで示される酸素含有複素環化合物の構造は、以下の構造であり、
Figure 0007480298000002
 又は
Figure 0007480298000003
 と
Figure 0007480298000004
 との混合物、それらのモル比は例えば１：１である」。
ある態様において、式Ｉで示される酸素含有複素環化合物の構造は、以下の構造であり、
Figure 0007480298000005
 ある態様において、
上記のＲ１がＣ６－２０アリール基である場合、上記のＣ６－２０アリール基は、フェニル基又はナフチル基であってもよく、フェニル基又は１－ナフチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ１が「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」である場合、上記の「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」は、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む９－１０員ヘテロアリール基」であってもよく、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１種類であるヘテロ原子を１つ含む９－１０員ヘテロアリール基」であってもよく、イソキノリニル基であってもよく、
Figure 0007480298000006
 であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ１が１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基である場合、上記のＣ６－２０アリール基は、フェニル基又はナフチル基であってもよく、フェニル基又は１－ナフチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ１が１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基である場合、上記の複数は、２つ又は３つであってもよい。
ある態様において、
上記のＲ１－６が独立して、ハロゲンである場合、上記のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であってもよく、フッ素又は塩素であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ１－６が独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、上記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基又はtert‐ブチル基であってもよく、メチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ１－６が独立して、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基又はtert‐ブチル基であってもよく、メチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ１－６が独立して、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記の複数は、２つ又は３つであってもよい。
ある態様において、
上記のＲ１－６－１が独立して、ハロゲンである場合、上記のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であってもよく、フッ素であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ１－６が独立して、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記の１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基は、トリフルオロメチルであってもよい。
ある態様において、
上記のＲ１が１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基である場合、上記の１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基は
Figure 0007480298000007
 又は
Figure 0007480298000008
 である。
ある態様において、
上記のＲ１が１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基である場合、上記の１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基は、
Figure 0007480298000009
 又は
Figure 0007480298000010
 である。
ある態様において、
上記のＲ３３が独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、上記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基又はtert‐ブチル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基又はイソプロピル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ３１、Ｒ３３及びＲ３４が独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基又はtert‐ブチル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基又はイソプロピル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ３１、Ｒ３３及びＲ３４が独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記の複数は、２つ又は３つであってもよい。
ある態様において、
上記のＲ３１－１が独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」である場合、上記の「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」は、「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」であってもよく、「Ｏ及びＮのうちの１種類であるヘテロ原子を１つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」であってもよく、テトラヒドロピロリルであってもよく、さらにピロリジン－２－基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ３１－１が独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」である場合、上記の複数は、２つ又は３つであってもよい。
ある態様において、
上記のＲｄ１５が独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、上記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基又はtert‐ブチル基であってもよく、メチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲｄ１５が独立して、ハロゲンである場合、上記のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であってもよく、フッ素であってもよい。
ある態様において、
上記のＲｅ１及びＲｅ２が独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、上記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基又はtert‐ブチル基であってもよく、メチル基又はエチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ３１、Ｒ３３及びＲ３４が独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記の１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基は、
Figure 0007480298000011
 又は
Figure 0007480298000012
 又は
Figure 0007480298000013
 であってもよい。
ある態様において、
上記の環ＹがＮ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環である場合、上記のＮ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環は、Ｎ原子を１－２つ含む６－９員ヘテロ環であってもよく、その上端がＲ２と接続された
Figure 0007480298000014
 又は
Figure 0007480298000015
 であってもよい。
ある態様において、
上記の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物の構造は、以下の構造であり、
Figure 0007480298000016
 ある態様において、
上記のＲ４が独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、上記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基又はtert‐ブチル基であってもよく、メチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ４が独立して、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基又はtert‐ブチル基であってもよく、メチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ４が独立して、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記の複数は、２つ又は３つであってもよい。
ある態様において、
上記のＲ４が独立して、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記の１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基は、ヒドロキシメチル基、シアノメチル基又は
Figure 0007480298000017
 であってもよく、例えばシアノメチル基又は
Figure 0007480298000018
 であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ４が独立して、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記の１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基は、
Figure 0007480298000019
 であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ４が独立して、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記の１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基は、ヒドロキシメチル基又はシアノメチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ４が独立して、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記の１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基は、ヒドロキシメチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ４が独立して、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記の１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基は、シアノメチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲａが独立して、ハロゲンである場合、上記のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であってもよく、フッ素であってもよい。
ある態様において、
上記のＲｂ及びＲｆが独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、上記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基又はtert‐ブチル基であってもよく、メチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲｂ及びＲｆが独立して、Ｃ１－６アルキル基－Ｃ（＝Ｏ）－である場合、上記のＣ１－６アルキル基－Ｃ（＝Ｏ）－のうちのＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基又はtert‐ブチル基であってもよく、メチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲｂ及びＲｆが独立して、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基又はtert‐ブチル基であってもよく、メチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲｂ及びＲｆが独立して、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記の複数は、２つ又は３つであってもよい。
ある態様において、
上記のＲ１０ｊ及びＲ１０ｋが独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、上記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基又はtert‐ブチル基であってもよく、メチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ１０ｊとＲ１０ｋ及びそれに結合したＮが共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」を形成する場合、上記の「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」は、「Ｏ及びＮであるヘテロ原子を２つ含む５－６員ヘテロシクロアルキル基」であってもよく、
Figure 0007480298000020
 であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ２は、ＣＮ、
Figure 0007480298000021
 又は
Figure 0007480298000022
 であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ２は、ＣＮ、
Figure 0007480298000023
 であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ２は、
Figure 0007480298000024
 又は
Figure 0007480298000025
 であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ２は、
Figure 0007480298000026
 又は
Figure 0007480298000027
 であってもよい。
ある態様において、上記の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物は、
Figure 0007480298000028
Figure 0007480298000029
Figure 0007480298000030
 のうちのいずれかの構造である。
ある態様において、上記の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物は、
次の条件下で、保持時間が０．９２ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000031
 ：（設備：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＤ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６５／３５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が２．７４ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000032
 ：（設備：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＤ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６５／３５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が０．９７ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000033
 ：（設備：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＡＤ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＥＴＯＨ（０．５％ＴＥＡ）＝５５／４５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が２．４０ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000034
 ：（設備：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＡＤ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＥＴＯＨ（０．５％ＴＥＡ）＝５５／４５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が０．９７ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000035
 ：（設備：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／Ｍｅｔｈａｎｏｌ（０．１％ＴＥＡ）＝６０／４０、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が１．９４ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000036
 ：（設備：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／Ｍｅｔｈａｎｏｌ（０．１％ＴＥＡ）＝６０／４０、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が１．２２ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000037
 ：（設備：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６５／３５、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２１４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が２．６７ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000038
 ：（設備：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６５／３５、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２１４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が３．２６ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000039
 ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：Ｒ，Ｒ－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（ＲＥＧＩＳ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／（ＭｅＯＨ／ＡＣＮ＝３：２（０．１％ＴＥＡ））＝５５／４５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が４．１６ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000040
 ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：Ｒ，Ｒ－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（ＲＥＧＩＳ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／（ＭｅＯＨ／ＡＣＮ＝３：２（０．１％ＴＥＡ））＝５５／４５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が１．３６ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000041
 ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６０／４０、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が２．７７ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000042
 ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６０／４０、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が１．１７ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000043
 ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６０／４０、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が２．７６ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000044
 ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６０／４０、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が０．７８ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000045
 ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＤ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６５／３５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が２．４２ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000046
 ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＤ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６５／３５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が０．７９ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000047
 ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＤ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６５／３５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が２．２９ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000048
 ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＤ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６５／３５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が１．４５ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000049
 ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６０／４０、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が２．８１ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000050
 ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６０／４０、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
のうちのいずれかの化合物である。
ある態様において、上記の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物は、
Figure 0007480298000051
 のうちのいずれかの化合物である。
本発明は、経路一又は経路二である上記の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物の製造方法をさらに提供し、
経路一、
Figure 0007480298000052
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ、ｎ、Ｙの定義は、いずれも上記に記載の通りであり、Ｘ１は、脱離基（例えばＯＴｆ、Ｃｌ）であり、Ａｌｋは、アルキル基（例えばＣ１－６アルキル基）であり、ＰＧは、アミノ保護基（例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ）であり、
経路二、
Figure 0007480298000053
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ、ｎ、Ｙの定義は、いずれも上記に記載の通りであり、Ｘ３は、脱離基（例えばＯＴｆ、Ｃｌ）であり、ＰＧは、アミノ保護基（例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ）である。
上記の経路一の具体的な説明は、以下のように記述することができる。アルデヒドＡ１とアセト酢酸エステルとを縮合して化合物Ａ２を得、Ａ２とＤＭＦ－ＤＭＡとを縮合して化合物Ａ３を得、Ａ３をＡ４に還元し、Ａ４が環を形成した後にＡ５を形成し、Ａ５におけるヒドロキシ基を脱離基に転化してＡ６を得、Ａ６を求核置換又はカップリングなどの方式によりＡ７に転化し、Ａ７を酸化してＡ８を得、さらにＡ８をＡ９に転化し、Ａ９から保護剤を脱去し、さらにＡ１１に転化する。
上記の経路二の具体的な説明は、以下のように記述することができる。化合物Ａ５をＢｎで保護し、Ｃ１を酸化してＣ２を得、Ｃ２を求核置換によりＣ３に転化し、Ｃ３からＢｎ保護を脱去してＣ４に転化し、Ｃ４におけるヒドロキシ基を脱離基に転化してＣ５を得、Ｃ５を求核置換又はカップリングなどの方式によりＡ９に転化し、Ａ９から保護剤を脱去し、さらにＡ１１に転化する。
本発明における前記各反応経路に関わる化学反応で使用される条件とステップは、いずれも当技術分野の従来のこのような反応の条件とステップを参照して行うことができ、具体的には、文献Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ ｒｄ ＥＤ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）、Ｌ．ＦｉｅｓｅＲａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，ＦｉｅｓｅＲａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏＲＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）、Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏＲＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）及びその後のバージョンを参照することができる。
上記文献の全ての内容は参照により本明細書に組み込まれている。なお、上記方法で得られた化合物は、上記文献の関連する方法を参照して、さらに外周位置を修飾することにより本発明の他の目的化合物を得ることもできる。
本発明は、式Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４又はＣ５で示される化合物をさらに提供し、
Figure 0007480298000054
 式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ、Ｙ及びｎの定義は、上記と同じであり、
Ｘ１及びＸ３は、独立して、脱離基（例えばＯＴｆ、Ｃｌ）であり、ＰＧは、アミノ保護基（例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ）である。
ある態様において、上記の式Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４又はＣ５で示される化合物は、
Figure 0007480298000055
Figure 0007480298000056
Figure 0007480298000057
Figure 0007480298000058
Figure 0007480298000059
 のうちのいずれかの化合物であってもよい。
本発明は、物質Ａ及び薬用助剤を含む薬物組成物をさらに提供する。上記の物質Ａは、上記の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物である。
本発明は、ＲＡＳ阻害剤の製造における物質Ａの使用をさらに提供する。上記の物質Ａは、上記の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物である。
上記のＲＡＳは、例えばＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異、例えばＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃである。
本発明は、薬物の製造における物質Ａの使用をさらに提供する。上記の薬物は、ＲＡＳによって媒介される疾患を治療或いは予防するために用いられる。
上記の物質Ａは、上記の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物である。
上記のＲＡＳは、例えばＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異、例えばＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃである。
上記のＲＡＳによって媒介される疾患は、例えば癌である。上記の癌としては、例えば結腸癌、すい臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、腎臓癌、頭頚部癌、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肝臓癌、結腸癌、食道癌、胃癌、すい臓癌、甲状腺癌、膀胱癌、リンパ腫、白血病及び悪性黒色腫のうちの１つ若しくは複数が挙げられる。
本発明は、薬物の製造における物質Ａの使用をさらに提供し、上記の薬物は、癌を治療或いは予防するために用いられ、
上記の物質Ａは、上記の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物である。
上記の癌としては、例えば結腸癌、すい臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、腎臓癌、頭頚部癌、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肝臓癌、結腸癌、食道癌、胃癌、すい臓癌、甲状腺癌、膀胱癌、リンパ腫、白血病及び悪性黒色腫のうちの１つ若しくは複数が挙げられる。
本発明は、式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その結晶形、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物をさらに提供し、
Figure 0007480298000060
 式中、Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－７によって置換された「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」であり、
Ｒ１－６及びＲ１－７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６５、－ＮＲ６３Ｒ６４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６１０、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１つ又は２つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１つ又は２つ含む５－７員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－６－２によって置換されたＣ１－６アルキルオキシ基、１つ若しくは複数のＲ１－６－３によって置換されたＣ３－１０シクロアルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－６－４によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１つ又は２つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、１つ若しくは複数のＲ１－６－５によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－６によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１つ又は２つ含む５－７員ヘテロアリール基」であり、
Ｒ１－６－１、Ｒ１－６－２、Ｒ１－６－３、Ｒ１－６－４、Ｒ１－６－５及びＲ１－６－６は、独立して、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６５－２、－ＮＲ６３－２Ｒ６４－２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６６－２、又は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６９－２Ｒ６１０－２であり、
Ｒ６５、Ｒ６５－２、Ｒ６３、Ｒ６３－２、Ｒ６４、Ｒ６４－２、Ｒ６６、Ｒ６６－２、Ｒ６９、Ｒ６９－２、Ｒ６１０及びＲ６１０－２は、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒ３は、－ＯＲ３１、－ＳＲ３２又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ３３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、又は１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、Ｃ３－１０シクロアルキル基、「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」、１つ若しくは複数のＲｄ１６によって置換されたＣ３－１０シクロアルキル基、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」、－ＯＲｄ、－ＳＲｄ１、－ＮＲｅ１Ｒｅ２、又は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ３Ｒｅ４であり、
Ｒｄ１５及びＲｄ１６は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－８－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、ハロゲン、－ＮＲｅ５Ｒｅ６又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ７Ｒｅ８であり、
Ｒｄ、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３及びＲｅ４は、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」、又は、１つ若しくは複数のＲ１－８－２によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ１－８－１及びＲ１－８－２は、独立して、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ９、－ＮＲｅ１０Ｒｅ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ１２、又は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ１３Ｒｅ１４であり、
Ｒｅ５、Ｒｅ６、Ｒｅ７、Ｒｅ８、Ｒｅ９、Ｒｅ１０、Ｒｅ１１、Ｒｅ１２、Ｒｅ１３及びＲｅ１４は、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、単環、架橋環又はスピロ環であり、
Ｇは、Ｎ、Ｃ又はＣＨであり、
ｎは、０、１、２又は３であり、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４ａ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃであり、
Ｒ４－１は、独立して、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、－ＮＲ４ｉＲ４ｊ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４ｄ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｅＲ４ｆであり、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｉ及びＲ４ｊは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ２は、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ≡ＣＲｆ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ≡ＣＲｆであり、
Ｒａは、独立して、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基－Ｃ（＝Ｏ）－、又は、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｂ－１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、又は、－ＮＲ１０ｊＲ１０ｋであり、
Ｒ１０ｊ及びＲ１０ｋは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、又は、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ及びそれに結合したＮは、共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」を形成する。
ある態様において、式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その結晶形、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物のうち、一部の基は以下の定義を有し、本明細書に記載されていない基の定義は本明細書のいずれかのスキーム（以下、本段落の文脈において「ある態様において」と略称する）で記載されるように、式Ｉで示される酸素含有複素環化合物であり、
式中、Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－７によって置換された「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」であり、
Ｒ１－６及びＲ１－７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６５、－ＮＲ６３Ｒ６４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６１０、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１つ又は２つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１つ又は２つ含む５－７員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－６－２によって置換されたＣ１－６アルキルオキシ基、１つ若しくは複数のＲ１－６－３によって置換されたＣ３－１０シクロアルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－６－４によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１つ又は２つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、１つ若しくは複数のＲ１－６－５によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－６によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１つ又は２つ含む５－７員ヘテロアリール基」であり、
Ｒ１－６－１、Ｒ１－６－２、Ｒ１－６－３、Ｒ１－６－４、Ｒ１－６－５及びＲ１－６－６は、独立して、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６５－２、－ＮＲ６３－２Ｒ６４－２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６６－２、又は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６９－２Ｒ６１０－２であり、
Ｒ６５、Ｒ６５－２、Ｒ６３、Ｒ６３－２、Ｒ６４、Ｒ６４－２、Ｒ６６、Ｒ６６－２、Ｒ６９、Ｒ６９－２、Ｒ６１０及びＲ６１０－２は、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒ３は、－ＯＲ３１、－ＳＲ３２又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、Ｃ３－１０シクロアルキル基、「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」、１つ若しくは複数のＲｄ１６によって置換されたＣ３－１０シクロアルキル基、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」、－ＯＲｄ、－ＳＲｄ１、－ＮＲｅ１Ｒｅ２、又は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ３Ｒｅ４であり、
Ｒｄ１５及びＲｄ１６は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－８－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、ハロゲン、－ＮＲｅ５Ｒｅ６又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ７Ｒｅ８であり、
Ｒｄ、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３及びＲｅ４は、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」、又は、１つ若しくは複数のＲ１－８－２によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ１－８－１及びＲ１－８－２は、独立して、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ９、－ＮＲｅ１０Ｒｅ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ１２、又は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ１３Ｒｅ１４であり、
Ｒｅ５、Ｒｅ６、Ｒｅ７、Ｒｅ８、Ｒｅ９、Ｒｅ１０、Ｒｅ１１、Ｒｅ１２、Ｒｅ１３及びＲｅ１４は、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、単環、架橋環又はスピロ環であり、
Ｇは、Ｎ、Ｃ又はＣＨであり、
ｎは、０、１、２又は３であり、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４ａ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃであり、
Ｒ４－１は、独立して、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、－ＮＲ４ｉＲ４ｊ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４ｄ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｅＲ４ｆであり、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｉ及びＲ４ｊは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ≡ＣＲｆ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ≡ＣＲｆであり、
Ｒａは、独立して、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｂ－１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、又は、－ＮＲ１０ｊＲ１０ｋであり、
Ｒ１０ｊ及びＲ１０ｋは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、又は、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ及びそれに結合したＮは、共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」を形成する。
ある態様において、
Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－７によって置換された「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」であり、
Ｒ１－６及びＲ１－７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－２によって置換されたＣ１－６アルキルオキシ基であり、Ｒ１－６－１及びＲ１－６－２は、独立して、ハロゲンである。
ある態様において、
Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－７によって置換された「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、例えばＣ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基であり、
Ｒ１－６及びＲ１－７は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ１－６－１は、独立して、ハロゲンである。
ある態様において、
Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基であり、
Ｒ１－６は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ１－６－１は、独立して、ハロゲンである。
ある態様において、
ｍは、０である。
ある態様において、
Ｒ３は、－ＯＲ３１、－ＳＲ３２又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ３３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、又は１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－８－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、ハロゲン、－ＮＲｅ５Ｒｅ６又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ７Ｒｅ８であり、
Ｒ１－８－１は、独立して、ハロゲンであり、Ｒｅ５、Ｒｅ６、Ｒｅ７及びＲｅ８は、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基である。
ある態様において、
Ｒ３は、－ＳＲ３２であり、
Ｒ３２は、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基である。
ある態様において、
Ｒ３は、－ＯＲ３１又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３１、Ｒ３３及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－８－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、ハロゲン、－ＮＲｅ５Ｒｅ６又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ７Ｒｅ８であり、
Ｒ１－８－１は、独立して、ハロゲンであり、Ｒｅ５、Ｒｅ６、Ｒｅ７及びＲｅ８は、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基である。
ある態様において、
Ｒ３は、－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ３３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基又は１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、例えばＨ又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基である。
ある態様において、
Ｒ３は、－ＯＲ３１又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３１及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ３３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基又は１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、例えばＨ又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基又はハロゲンであり、
Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基である。
ある態様において、
Ｒ３は、－ＯＲ３１又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３１、Ｒ３３及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基又はハロゲンであり、
Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基である。
ある態様において、
Ｒ３は、－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３３及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」であり、
Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基である。
ある態様において、
Ｒ３は、－ＯＲ３１又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３１、Ｒ３３及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒｅ１、Ｒｅ２及びＲｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基である。
ある態様において、
環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、単環又はスピロ環、例えば単環であり、
Ｇは、Ｎ、Ｃ又はＣＨである。
ある態様において、
環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、単環であり、
Ｇは、Ｎである。
ある態様において、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４－１は、独立して、ヒドロキシ基、シアノ基、又は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｅＲ４ｆであり、Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基、例えば水素である。
ある態様において、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４－１は、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｅＲ４ｆであり、Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基、例えば水素である。
ある態様において、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４－１は、独立して、ヒドロキシ基又はシアノ基である。
ある態様において、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４－１は、独立して、ヒドロキシ基である。
ある態様において、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４－１は、独立して、シアノ基である。
ある態様において、
Ｒ２は、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－Ｍｅ又は、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、
Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、
Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基－Ｃ（＝Ｏ）－、又は、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｂ－１は、独立して、－ＮＲ１０ｊＲ１０ｋであり、
Ｒ１０ｊ及びＲ１０ｋは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、又は、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ及びそれに結合したＮは、共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－６員ヘテロシクロアルキル基」を形成する。
ある態様において、
Ｒ２は、ＣＮ又は－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、
Ｒａは、独立して、水素であり、
Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基－Ｃ（＝Ｏ）－である。
ある態様において、
Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－Ｍｅ又は、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、
Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、
Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｂ－１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、又は、－ＮＲ１０ｊＲ１０ｋであり、
Ｒ１０ｊ及びＲ１０ｋは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、又は、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ及びそれに結合したＮは、共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－６員ヘテロシクロアルキル基」を形成する。
ある態様において、
Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－Ｍｅ又は、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、
Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、
Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｂ－１は、独立して、－ＮＲ１０ｊＲ１０ｋであり、
Ｒ１０ｊ及びＲ１０ｋは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、又は、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ及びそれに結合したＮは、共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－６員ヘテロシクロアルキル基」を形成する。
ある態様において、
Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－７によって置換された「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」であり、
Ｒ１－６及びＲ１－７は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１－６－１は、独立して、ハロゲンであり、
ｍは、０であり、
Ｒ３は、－ＯＲ３１、－ＳＲ３２又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ３３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基又は１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、例えばＨ又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基又はハロゲンであり、
Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、単環又はスピロ環であり、
Ｇは、Ｎ、Ｃ又はＣＨであり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４－１は、独立して、シアノ基、ヒドロキシ基又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｅＲ４ｆであり、Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ２は、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－Ｍｅ又は、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、
Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、
Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基－Ｃ（＝Ｏ）－、又は、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｂ－１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、又は、－ＮＲ１０ｊＲ１０ｋであり、
Ｒ１０ｊ及びＲ１０ｋは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、又は、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ及びそれに結合したＮは、共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－６員ヘテロシクロアルキル基」を形成する。
ある態様において、
Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－７によって置換された「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」であり、
Ｒ１－６及びＲ１－７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－２によって置換されたＣ１－６アルキルオキシ基であり、Ｒ１－６－１及びＲ１－６－２は、独立して、ハロゲンであり、
ｍは、０であり、
Ｒ３は、－ＯＲ３１又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３１、Ｒ３３及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－８－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、ハロゲン、－ＮＲｅ５Ｒｅ６又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ７Ｒｅ８であり、
Ｒ１－８－１は、独立して、ハロゲンであり、Ｒｅ５、Ｒｅ６、Ｒｅ７及びＲｅ８は、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、単環又はスピロ環であり、
Ｇは、Ｎ、Ｃ又はＣＨであり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４－１は、独立して、シアノ基又はヒドロキシ基であり、
Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－Ｍｅ又は、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、
Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、
Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｂ－１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、又は、－ＮＲ１０ｊＲ１０ｋであり、
Ｒ１０ｊ及びＲ１０ｋは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、又は、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ及びそれに結合したＮは、共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－６員ヘテロシクロアルキル基」を形成する。
ある態様において、
Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基である。
ある態様において、
Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－７によって置換された「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」であり、
Ｒ１－６及びＲ１－７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－２によって置換されたＣ１－６アルキルオキシ基であり、Ｒ１－６－１及びＲ１－６－２は、独立して、ハロゲンであり、
ｍは、０であり、
Ｒ３は、－ＯＲ３１又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３１、Ｒ３３及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－８－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、ハロゲン、－ＮＲｅ５Ｒｅ６又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ７Ｒｅ８であり、
Ｒ１－８－１は、独立して、ハロゲンであり、Ｒｅ５、Ｒｅ６、Ｒｅ７及びＲｅ８は、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、単環又はスピロ環であり、
Ｇは、Ｎ、Ｃ又はＣＨであり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４－１は、独立して、シアノ基であり、
Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－Ｍｅ又は、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、
Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、
Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｂ－１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、又は、－ＮＲ１０ｊＲ１０ｋであり、
Ｒ１０ｊ及びＲ１０ｋは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、又は、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ及びそれに結合したＮは、共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－６員ヘテロシクロアルキル基」を形成する。
ある態様において、
Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－７によって置換された「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、例えばＣ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基であり、
Ｒ１－６は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ１－６－１は、独立して、ハロゲンであり、
ｍは、０であり、
Ｒ３は、－ＯＲ３１、－ＳＲ３２又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ３３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基又は１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、例えばＨ又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基又はハロゲンであり、
Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、単環であり、
Ｇは、Ｎであり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４－１は、独立して、シアノ基又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｅＲ４ｆであり、Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ２は、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、
Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、
Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、又は、Ｃ１－６アルキル基－Ｃ（＝Ｏ）－である。
ある態様において、
Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基であり、
Ｒ１－６は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ１－６－１は、独立して、ハロゲンであり、
ｍは、０であり、
Ｒ３は、－ＯＲ３１又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３１、Ｒ３３及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基又はハロゲンであり、
Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、単環であり、
Ｇは、Ｎであり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４－１は、独立して、シアノ基であり、
Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、
Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、
Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒｂ－１は、独立して、－ＮＲ１０ｊＲ１０ｋであり、
Ｒ１０ｊ及びＲ１０ｋは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、又は、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ及びそれに結合したＮは、共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」を形成する。
ある態様において、
Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基であり、
Ｒ１－６は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ１－６－１は、独立して、ハロゲンであり、
ｍは、０であり、
Ｒ３は、－ＯＲ３１又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３１、Ｒ３３及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
Ｒｅ１、Ｒｅ２及びＲｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、上記のヘテロ環は、単環であり、
Ｇは、Ｎであり、
ｎは、０又は１であり、
Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４－１は、独立して、シアノ基であり、
Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、
Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、
Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基である。
ある態様において、
式Ｉで示される酸素含有複素環化合物の構造は、以下の構造であり、
Figure 0007480298000061
 又は
Figure 0007480298000062
 と
Figure 0007480298000063
 との混合物、それらのモル比は例えば１：１である」。
ある態様において、式Ｉで示される酸素含有複素環化合物の構造は、以下の構造であり、
Figure 0007480298000064
 ある態様において、
上記のＲ１がＣ６－２０アリール基である場合、上記のＣ６－２０アリール基は、フェニル基又はナフチル基であってもよく、フェニル基又は１－ナフチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ１が「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」である場合、上記の「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」は、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む９－１０員ヘテロアリール基」であってもよく、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１種類であるヘテロ原子を１つ含む９－１０員ヘテロアリール基」であってもよく、イソキノリニル基であってもよく、
Figure 0007480298000065
 であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ１が１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基である場合、上記のＣ６－２０アリール基は、フェニル基又はナフチル基であってもよく、フェニル基又は１－ナフチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ１が１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基である場合、上記の複数は、２つ又は３つであってもよい。
ある態様において、
上記のＲ１－６が独立して、ハロゲンである場合、上記のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であってもよく、フッ素又は塩素であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ１－６が独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、上記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基又はtert‐ブチル基であってもよく、メチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ１－６が独立して、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基又はtert‐ブチル基であってもよく、メチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ１－６が独立して、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記の複数は、２つ又は３つであってもよい。
ある態様において、
上記のＲ１－６－１が独立して、ハロゲンである場合、上記のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であってもよく、フッ素であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ１－６が独立して、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記の１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基は、トリフルオロメチルであってもよい。
ある態様において、
上記のＲ１が１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基である場合、上記の１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基は
Figure 0007480298000066
 又は
Figure 0007480298000067
 である。
ある態様において、
上記のＲ１が１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基である場合、上記の１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基は、
Figure 0007480298000068
 又は
Figure 0007480298000069
 である。
ある態様において、
上記のＲ３３が独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、上記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基又はtert‐ブチル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基又はイソプロピル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ３１、Ｒ３３及びＲ３４が独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基又はtert‐ブチル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基又はイソプロピル基であってもよくい。
ある態様において、
上記のＲ３１、Ｒ３３及びＲ３４が独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記の複数は、２つ又は３つであってもよい。
ある態様において、
上記のＲ３１－１が独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」である場合、上記の「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」は、「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」であってもよく、「Ｏ及びＮのうちの１種類であるヘテロ原子を１つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」であってもよく、テトラヒドロピロリルであってもよく、さらにピロリジン－２－基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ３１－１が独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」である場合、上記の複数は、２つ又は３つであってもよい。
ある態様において、
上記のＲｄ１５が独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、上記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基又はtert‐ブチル基であってもよく、メチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲｄ１５が独立して、ハロゲンである場合、上記のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であってもよく、フッ素であってもよい。
ある態様において、
上記のＲｅ１及びＲｅ２が独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、上記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基又はtert‐ブチル基であってもよく、メチル基又はエチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ３１、Ｒ３３及びＲ３４が独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記の１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基は、
Figure 0007480298000070
Figure 0007480298000071
 又は
Figure 0007480298000072
 であってもよい。
ある態様において、
上記の環ＹがＮ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環である場合、上記のＮ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環は、Ｎ原子を１－２つ含む６－９員ヘテロ環であってもよく、その上端がＲ２と接続された
Figure 0007480298000073
 又は
Figure 0007480298000074
 であってもよい。
ある態様において、
式Ｉで示される酸素含有複素環化合物の構造は、以下の構造であり、
Figure 0007480298000075
 ある態様において、
上記のＲ４が独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、上記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基又はtert‐ブチル基であってもよく、メチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ４が独立して、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基又はtert‐ブチル基であってもよく、メチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ４が独立して、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記の複数は、２つ又は３つであってもよい。
ある態様において、
上記のＲ４が独立して、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記の１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基は、ヒドロキシメチル基、シアノメチル基又は
Figure 0007480298000076
 であってもよく、例えばシアノメチル基又は
Figure 0007480298000077
 であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ４が独立して、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記の１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基は、
Figure 0007480298000078
 であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ４が独立して、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記の１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基は、ヒドロキシメチル基又はシアノメチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ４が独立して、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記の１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基は、ヒドロキシメチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ４が独立して、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記の１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基は、シアノメチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲａが独立して、ハロゲンである場合、上記のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であってもよく、フッ素であってもよい。
ある態様において、
上記のＲｂ及びＲｆが独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、上記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基又はtert‐ブチル基であってもよく、メチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲｂ及びＲｆが独立して、Ｃ１－６アルキル基－Ｃ（＝Ｏ）－である場合、上記のＣ１－６アルキル基－Ｃ（＝Ｏ）－のうちのＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基又はtert‐ブチル基であってもよく、メチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲｂ及びＲｆが独立して、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基又はtert‐ブチル基であってもよく、メチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲｂ及びＲｆが独立して、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、上記の複数は、２つ又は３つであってもよい。
ある態様において、
上記のＲ１０ｊ及びＲ１０ｋが独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、上記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であってもよく、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基又はtert‐ブチル基であってもよく、メチル基であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ１０ｊとＲ１０ｋ及びそれに結合したＮが共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」を形成する場合、上記の「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」は、「Ｏ及びＮであるヘテロ原子を２つ含む５－６員ヘテロシクロアルキル基」であってもよく、
Figure 0007480298000079
 であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ２は、ＣＮ、
Figure 0007480298000080
 又は
Figure 0007480298000081
 であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ２は、ＣＮ、
Figure 0007480298000082
 であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ２は、
Figure 0007480298000083
 又は
Figure 0007480298000084
 であってもよい。
ある態様において、
上記のＲ２は、
Figure 0007480298000085
 又は
Figure 0007480298000086
 であってもよい。
ある態様において、上記の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物は、
Figure 0007480298000087
Figure 0007480298000088
Figure 0007480298000089
 のうちのいずれかの構造である。
ある態様において、上記の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物は、
次の条件下で、保持時間が０．９２ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000090
 ：（設備：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＤ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６５／３５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が２．７４ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000091
 ：（設備：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＤ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６５／３５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が０．９７ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000092
 ：（設備：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＡＤ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＥＴＯＨ（０．５％ＴＥＡ）＝５５／４５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が２．４０ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000093
 ：（設備：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＡＤ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＥＴＯＨ（０．５％ＴＥＡ）＝５５／４５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が０．９７ｍｉｎである化合物：
Figure 0007480298000094
 （設備：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／Ｍｅｔｈａｎｏｌ（０．１％ＴＥＡ）＝６０／４０、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が１．９４ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000095
 ：（設備：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／Ｍｅｔｈａｎｏｌ（０．１％ＴＥＡ）＝６０／４０、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が１．２２ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000096
 ：（設備：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６５／３５、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２１４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が２．６７ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000097
 ：（設備：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６５／３５、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２１４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が３．２６ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000098
 ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：Ｒ，Ｒ－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（ＲＥＧＩＳ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／（ＭｅＯＨ／ＡＣＮ＝３：２（０．１％ＴＥＡ））＝５５／４５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が４．１６ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000099
 ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：Ｒ，Ｒ－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（ＲＥＧＩＳ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／（ＭｅＯＨ／ＡＣＮ＝３：２（０．１％ＴＥＡ））＝５５／４５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が１．３６ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000100
 ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６０／４０、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が２．７７ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000101
 ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６０／４０、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が１．１７ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000102
 ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６０／４０、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が２．７６ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000103
 ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６０／４０、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が０．７８ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000104
 ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＤ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６５／３５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が２．４２ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000105
 ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＤ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６５／３５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が０．７９ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000106
 ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＤ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６５／３５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が２．２９ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000107
 ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＤ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６５／３５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が１．４５ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000108
 ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６０／４０、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
次の条件下で、保持時間が２．８１ｍｉｎである化合物
Figure 0007480298000109
 ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６０／４０、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）
のうちのいずれかの化合物である。
ある態様において、上記の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物は、
Figure 0007480298000110
 のうちのいずれかの化合物である。
本発明は、経路一又は経路二である上記の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物の製造方法をさらに提供し、
経路一、
Figure 0007480298000111
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ、ｎ、Ｙの定義は、いずれも上記に記載の通りであり、Ｘ１は、脱離基（例えばＯＴｆ、Ｃｌ）などであり、Ａｌｋは、アルキル基（例えばＣ１－６アルキル基）であり、ＰＧは、アミノ保護基（例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ）であり、
経路二、
Figure 0007480298000112
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ、ｎ、Ｙの定義は、いずれも上記に記載の通りであり、Ｘ３は、脱離基（例えばＯＴｆ、Ｃｌ）であり、ＰＧは、アミノ保護基（例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ）である。
上記の経路一の具体的な説明は、以下のように記述することができる：アルデヒドＡ１とアセト酢酸エステルとを縮合して化合物Ａ２を得、Ａ２とＤＭＦ－ＤＭＡとを縮合して化合物Ａ３を得、Ａ３をＡ４に還元し、Ａ４が環を形成した後にＡ５を形成し、Ａ５におけるヒドロキシ基を脱離基に転化してＡ６を得、Ａ６を求核置換又はカップリングなどの方式によりＡ７に転化し、Ａ７を酸化してＡ８を得、さらにＡ８をＡ９に転化し、Ａ９から保護剤を脱去し、さらにＡ１１に転化する。
上記の経路二の具体的な説明は、以下のように記述することができる：化合物Ａ５をＢｎで保護し、Ｃ１を酸化してＣ２を得、Ｃ２を求核置換によりＣ３に転化し、Ｃ３からＢｎ保護を脱去してＣ４に転化し、Ｃ４におけるヒドロキシ基を脱離基に転化してＣ５を得、Ｃ５を求核置換又はカップリングなどの方式によりＡ９に転化し、Ａ９から保護剤を脱去し、さらにＡ１１に転化する。
本発明における前記各反応経路に関わる化学反応で使用される条件とステップは、いずれも当技術分野の従来のこのような反応の条件とステップを参照して行うことができ、具体的には、文献Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ ｒｄ ＥＤ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９９）、Ｌ．ＦｉｅｓｅＲａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，ＦｉｅｓｅＲａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏＲＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）、Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏＲＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）及び後続のバージョンを参照することができる。
上記文献の全ての内容は参照により本明細書に組み込まれている。なお、上記方法で得られた化合物は、上記文献の関連する方法を参照して、さらに外周位置を修飾することにより本発明の他の目的化合物を得ることもできる。
本発明は、式Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４又はＣ５で示される化合物をさらに提供し、
Figure 0007480298000113
 式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ、Ｙ及びｎの定義は、上記と同じであり、
Ｘ１及びＸ３は、独立して、脱離基（例えばＯＴｆ、Ｃｌ）であり、ＰＧは、アミノ保護基（例えばＢｏｃ、Ｃｂｚ）である。
ある態様において、上記の式Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４又はＣ５で示される化合物は、
Figure 0007480298000114
Figure 0007480298000115
Figure 0007480298000116
Figure 0007480298000117
Figure 0007480298000118
Figure 0007480298000119
 のうちのいずれかの化合物であってもよい。
本発明は、物質Ａ及び薬用助剤を含む薬物組成物をさらに提供する。上記の物質Ａは、上記の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その結晶形又はその同位体化合物である。
本発明は、ＲＡＳ阻害剤の製造における物質Ａの使用をさらに提供する。上記の物質Ａは、上記の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その結晶形又はその同位体化合物である。
上記のＲＡＳは、例えばＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異、例えばＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃである。
本発明は、薬物の製造における物質Ａの使用をさらに提供する。上記の薬物は、ＲＡＳによって媒介される疾患を治療或いは予防するために用いられる。
上記の物質Ａは、上記の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その結晶形又はその同位体化合物である。
上記のＲＡＳは、例えばＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異、例えばＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃである。
上記のＲＡＳによって媒介される疾患は、例えば癌である。上記の癌としては、例えば結腸癌、すい臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、腎臓癌、頭頚部癌、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肝臓癌、結腸癌、食道癌、胃癌、すい臓癌、甲状腺癌、膀胱癌、リンパ腫、白血病及び悪性黒色腫のうちの１つ若しくは複数が挙げられる。
本発明は、薬物の製造における物質Ａの使用をさらに提供し、上記の薬物は、癌を治療或いは予防するために用いられ、
上記の物質Ａは、上記の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その結晶形又はその同位体化合物である。
上記の癌としては、例えば結腸癌、すい臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、腎臓癌、頭頚部癌、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肝臓癌、結腸癌、食道癌、胃癌、すい臓癌、甲状腺癌、膀胱癌、リンパ腫、白血病及び悪性黒色腫のうちの１つ若しくは複数が挙げられる。
本発明は、治療有効用量の物質Ａを患者に投与することを含むＲＡＳを阻害する方法をさらに提供し、
上記の物質Ａは、上記の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その結晶形又はその同位体化合物である。
上記のＲＡＳは、例えばＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異、例えばＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃである。
本発明は、治療有効用量の物質Ａを患者に投与することを含むＲＡＳによって媒介される疾患を治療或いは予防する方法をさらに提供し、
上記の物質Ａは、上記の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その結晶形又はその同位体化合物である。
上記のＲＡＳは、例えばＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＨＲＡＳ Ｇ１２Ｃ又はＮＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異、例えばＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃである。
上記のＲＡＳによって媒介される疾患は、例えば癌である。上記の癌としては、例えば結腸癌、すい臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、腎臓癌、頭頚部癌、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肝臓癌、結腸癌、食道癌、胃癌、すい臓癌、甲状腺癌、膀胱癌、リンパ腫、白血病及び悪性黒色腫のうちの１つ若しくは複数が挙げられる。
本発明は、治療有効用量の物質Ａを患者に投与することを含む癌を治療或いは予防する方法をさらに提供し、
上記の物質Ａは、上記の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その結晶形又はその同位体化合物である。
Figure 0007480298000120
上記の癌としては、例えば結腸癌、すい臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、腎臓癌、頭頚部癌、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肝臓癌、結腸癌、食道癌、胃癌、すい臓癌、甲状腺癌、膀胱癌、リンパ腫、白血病及び悪性黒色腫のうちの１つ若しくは複数が挙げられる。
用語「複数」の意味は、２つ、３つ、４つ又は５つである。
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物が非毒性の、薬学的に許容される酸又は塩基と調製された塩を指す。本発明の化合物に比較的酸性の官能基を含有する場合、十分な量の薬学的に許容される塩基とこれらの化合物の中性形態とを純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中で接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、ビスマス塩、アンモニア塩、ジエタノールアミン塩を含むが、それらに限らない。本発明の化合物に比較的塩基性の官能基を含有する場合、十分な量の薬学的に許容される酸とこれらの化合物の中性形態とを純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中で接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。上記の薬学的に許容される酸は、無機酸を含み、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、水素ヨウ素酸、硝酸、炭酸、リン酸、亜リン酸、硫酸などを含むが、それらに限らない。上記の薬学的に許容される酸は、有機酸を含み、前記有機酸は、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、イソブチル酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、アメンドー酸、オルソフタル酸、フェニルスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、クエン酸、サリチル酸、酒石酸、メタスルフォン酸、イソニコチン酸、酸性クエン酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、酒石酸水素、アスコルビル酸、ゲンチシン酸、フマル酸、グルコン酸、サッカリン酸、ギ酸、エタンスルホン酸、パモ酸（即ち４，４’－メチレンビス（３－ヒドロキシ－２－ナフチル酸））、アミノ酸（例えばグルタミン酸、アルギニンアミノ酸）などを含むが、それらに限らない。本発明の化合物に比較的酸性と比較的塩基性の官能基を含む場合、塩基付加塩又は酸付加塩に変換されることができる。具体的には、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１－１９（１９７７）、又は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）を参照されたい。
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物が化学量論又は非化学量論の溶媒と結合して形成された物質を指す。溶媒和物における溶媒分子は、秩序又は非秩序配列の形態で存在することができる。上記の溶媒は、水、メタノール、エタノールなどを含むが、それらに限らない。
用語「薬学的に許容される塩の溶媒和物」における「薬学的に許容される塩」と「溶媒和物」は、上述したように、本発明の化合物と１、非毒性の、薬学的に許容される酸又は塩基と調製された２、化学量論又は非化学量論の溶媒と結合して形成された物質を指す。上記の「薬学的に許容される塩の溶媒和物」は、本発明の化合物の塩酸一水和物を含むが、それらに限らない。
用語「立体異性体」は、分子における原子又は基の相互接続順序は同じであるが、空間的な配列が異なることによる異性体、例えばシストランス異性体、光学的異性体又はアトロプ異性体などである。これらの立体異性体は非対称合成方法又はキラル分離法（薄層クロマトグラフィ、回転クロマトグラフィ、カラムクロマトグラフィ、ガスクロマトグラフィ、高圧液体クロマトグラフィなどを含むが、それらに限らない）によって分離、精製及び富化することができ、また、他のキラル化合物と結合（化学結合など）や塩形成（物理結合など）などの方式によりキラル分割を行って得ることができる。
用語「互変異性体」は、分子中のある原子が２つの位置で高速移動することにより生じる官能基異性体である。例えば、アセトンと１‐プロペン‐２‐オールは、水素原子の酸素上でとα‐炭素上での高速移動により互いに転移することができる。
用語「結晶形」は、式中のイオン又は分子が１つの特定の方法に従って三次元空間にて厳密な周期的配列を行い、一定の距離間隔で周期的に繰り返し出現規則を有することを指し、上述の周期的配列によって、様々な結晶形、即ち多形現象が存在する可能性がある。
用語「同位体化合物」は、化合物における１つ若しくは複数の原子が、特定の原子質量又は質量数を有する１つ若しくは複数の原子によって置換されることを指す。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体としては、例えば水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、硫黄と塩素の同位体（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓと３６Ｃｌ）を含むが、それらに限らない。本発明の同位体化合物は、一般に、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することにより、本明細書に記載された方法に従って製造することができる。
任意の変数（例えばＲ１－６）が化合物の定義で複数回出現する場合、その変数の各位置に出現する定義は、残りの位置に出現する定義に関係なく、それらの意味は互いに独立しており、互いに影響しない。そのため、ある基が１つ、２つ又は３つのＲ１－６基によって置換された場合、つまり、その基は最大３つのＲ１－６によって置換される可能性があり、この位置Ｒ１－６の定義は残りの位置Ｒ１－６の定義とは互いに独立している。また、置換基及び／又は変数の組み合わせは、その組み合わせが安定した化合物を生成する場合にのみ許される。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
用語「アルキル基」は、特定の炭素原子数を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、tert‐ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基、ノルマルペンチル基、ノルマルヘキシル基、ノルマルヘプチル基、ノルマルオクチル基及びその類似のアルキル基が挙げられる。
用語「アルキルオキシ基」は、基－Ｏ－ＲＸを指し、式中、ＲＸは、上記に定義されたアルキル基の通りである。
用語「シクロアルキル基」は、飽和の単シクロアルキル基を指し、好ましくは３－７個の炭素環原子、より好ましくは３－６個の炭素原子を有する飽和の単シクロアルキル基、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。
用語「ヘテロシクロアルキル基」は、ヘテロ原子を有する飽和の単環式基を指し、好ましくは、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選ばれる環ヘテロ原子を１つ、２つ又は３つ含む３－７員飽和の単環である。ヘテロシクロアルキル基としては、例えばピロリジニル基、テトラハイドロフラン基、テトラヒドロピラン基、テトラヒドロチオフェン基、テトラヒドロピリジン基、テトラヒドロピロリル、アゼチジニル基、チアゾリジン基、オキサゾリジン基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジン基、アゼパン基、ジアゼパン基、オキサアザシクロヘプチル基などが挙げられる。好適なヘテロ環基は、モルホリン－４－基、ピペリジン－１－基、ピロリジノ－１－基、チオモルホリン－４－基と１，１－ジオキソ－チオモルホリン－４－基である。
用語「飽和ヘテロ環」は、ヘテロ原子を有する飽和の環式基を指し、単環、架橋環又はスピロ環であってもよい。単環の「飽和ヘテロ環」は、即ち上記の「ヘテロシクロアルキル基」である。
用語「部分飽和ヘテロ環」は、ヘテロ原子を有する部分飽和の環式基を指し、完全飽和していないし、芳香族性も有しておらず、単環、架橋環又はスピロ環であってもよい。「部分飽和ヘテロ環」としては、例えばピラン環、１，２，５，６－テトラヒドロピリジンである。
用語「アリール基」は、炭素原子からなるアリール基を指し、各環がいずれも芳香族性を有する。例えばフェニル基又はナフチル基である。
用語「ヘテロアリール基」は、ヘテロ原子を有するアリール基を指し、各環がいずれも芳香族性を有し、好ましくは窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる芳香族５－６員単環又は９－１０員ビシクロ環を１つ、２つ又は３つ含み、例えばフラニル基、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、イソオキサゾール基、オキサゾリル基、ジアゾリル基、イミダゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾール基、キノリニル基、イソキノリニル基などである。
用語「薬用助剤」は、薬品の製造又は処方の調製を行う時に使用される賦形剤及び添加剤を指し、活性成分以外、医薬製剤に含まれるすべての物質である。中華人民共和国薬典（２０１５年版）の４部、又は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒａｙｍｏｎｄ ＣＲｏｗｅ，２００９Ｓｉｘｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）を参照されたい。
用語「治療」は、治療性療法を指す。具体的な症候に関わる場合、治療は、（１）疾患又は症候の１つ若しくは複数の生物学的所見を緩和すること、（２）（ａ）症候を招くか、又は引き起こす生物カスケードの１つ若しくは複数の点、又は（ｂ）症候の１つ若しくは複数の生物学的所見を妨害すること、（３）症候に関わる１つ若しくは複数の症候、影響又は副作用、又は症候又はその治療に関わる１つ若しくは複数の症候、影響又は副作用を改善すること、又は（４）症候又は症候の１つ若しくは複数の生物学的所見の発症を緩和することを指す。
用語「予防」は、疾患又は障害を獲得又は発生するリスクの低下を指す。
用語「治療有効用量」は、患者に投与される時に、本明細書に記載された疾患又は症候を治療するのに化合物の十分な量を指す。「治療有効用量」は、化合物、症候及びその重症度、及び治療患者対象の年齢に応じて変化するが、当業者によって必要に応じて調整してもよい。
用語「患者」は、本発明の実施例による、化合物又は組成物の投与を受けるか、又は投与された任意の動物を指し、哺乳動物が好ましく、ヒトが最適である。用語「哺乳動物」は、任意の哺乳動物を含む。哺乳動物としては、例えば牛、馬、羊、豚、猫、犬、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなどが挙げられるが、ヒトが最適である。
当技術分野の常識に反することなく、上記各好ましい条件は、任意に組み合わせて、本発明の様々な好ましい実施例を得ることができる。
本発明で使用される試薬及び開始原料は、いずれも市販されているものである。
本発明において、上記の室温は、１０℃～３５℃の周囲温度を指す。
本発明のプラス効果は、該酸素含有複素環化合物のＲａｓによって媒介される多種疾患への治療及び／又は予防が期待されていることである。
以下、実施例の方式により本発明をさらに説明するが、本発明を記載の実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例における具体的な条件を明記しない実験方法は、従来の方法及び条件に従って、又は商品説明書に従って選択される。
本発明において、室温は、１０℃～３５℃の周囲温度を指す。一夜は、８－１５時間を指す。還流は、常圧での溶媒還流温度を指す。
以下は、実施例で使用される略語一覧である。
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド
ＨＡＴＵ ２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＥＤＣＩ １－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１′－ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体化合物
ＬｉＨＭＤＳ ビス－（トリメチルシリル）アミドリチウム
ＭＣＰＢＡ メタクロロ過安息香酸
（実施例１）化合物１の合成経路
Figure 0007480298000121
 化合物１－ｆの合成
氷水浴下で、化合物４－カルボニル－テトラヒドロピラン－３－エチルギ酸（１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に２－メチル－２－メルカプト硫酸尿素（１．４５ｇ、１０．４３ｍｍｏｌ）及びナトリウムメチラート（１．５７ｇ、２９．０７ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。加えた後、反応液を室温で３時間攪拌した。ＬＣＭＳモニタリングが完了せず、副生成物生成があり、１Ｍ希塩酸でｐＨを５に調整し、３０ｍＬ水と３０ｍＬ酢酸エステルをそれぞれ加え、１０分攪拌した。混合物をろ過し、白色固形物である化合物１－ｆ（６８４ｍｇ、５９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１－ｅの合成
室温下で、１－ｆ（６８４ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．１４ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）を加えた。氷水浴冷却下で、攪拌しながらトリフリック無水物（０．８７１ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下した後、氷水浴下で１時間攪拌し続けた。ＬＣＭＳモニタリング反応完全、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、ジクロロメタン（３０ｍＬ＊４）で抽出し、乾燥し、濃縮し、シリカカラムを通過させ、淡褐色油状物である化合物１－ｅ（９９６ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１－ｄの合成
室温下で、１－ｅ（４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、化合物（Ｓ）－２－シアノメチルピペラジン－１－カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩（４２９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。反応液を窒素ガスで３回置換し、窒素ガス保護下で、１００℃に加熱して１時間攪拌した。ＬＣＭＳモニタリング反応完了、反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、酢酸エステル（５０ｍＬ＊３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で３回洗浄し、乾燥し、濃縮し、シリカカラムを通過させ、白色固形物である化合物１－ｄ（５２２ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４０．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１－ｃの合成
室温下で、１－ｄ（５２２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を酢酸エステル（３０ｍＬ）に溶解し、ＭＣＰＢＡ（６０１．５ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、反応液を室温で１時間攪拌した。ＴＬＣモニタリング反応完了、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、酢酸エステル（５０ｍＬ＊２）で抽出し、乾燥し、濃縮し、シリカカラムを通過させ、白色固形物である化合物１－ｃ（５５２ｍｇ、９９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１－ｂの合成
１－ｃ（５５２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、氷水浴冷却下で、Ｎ－メチル－Ｌ－プロリノール（２４３．７μＬ、２．０５ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２２５ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。加えた後、窒素ガス保護下で、氷水浴下で３０分攪拌し続けた。ＴＬＣモニタリング反応完了、水でクエンチングし、酢酸エステルで２回抽出し、乾燥し、濃縮し、シリカカラムを通過させ、白色固形物である得到化合物１－ｂ（４４３ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１－ａの合成
１－ｂ（１５０ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を酢酸エステル（３０ｍＬ）に溶解し、１０％のパラジウム炭素（４５０ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置換し、反応液を水素ガス雰囲気下で３時間室温攪拌した。ＴＬＣモニタリング反応完了、ケイ藻土でろ過し、メタノールで濯ぎ、スピン乾燥し、白色固形物である１－ａ（７４ｍｇ、６７％）を得、これ以上精製しないで次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１の合成
室温下で、１－ａ（７４ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶解に、ＤＩＰＥＡ（１６４μＬ，０．９９５ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（２４μＬ，０．２９８ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。この反応液を窒素ガスにて室温で一夜反応し、ＬＣＭＳモニタリング反応終了、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、ジクロロメタン（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を乾燥し、スピン乾燥し、ＴＬＣ精製（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）調製し、白色固形物である化合物１（２０ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．６５－６．５０（ｍ，１Ｈ），６．４１－６．２４（ｍ，１Ｈ），６．１６－５．６９（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．１２－３．９３（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），３．２６－３．００（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．７３－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２６－１．８８（ｍ，４Ｈ）．
（実施例２）化合物２の合成経路
Figure 0007480298000122
 化合物２－ｈの合成
室温下で、ＮａＨ（６０％、３．６ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に加え、室温窒素ガス条件下で、アセト酢酸メチルエステル（１０．４ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温窒素ガス条件下で３０分攪拌した後、－１５℃～－１０℃条件下で、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３６ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）を滴加し、滴加した後、反応液をこの温度に保持しながら３０分攪拌した後、２－トリフルオロメチルベンズアルデヒド（５．２ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加し、滴加した後、混合物を低温（－１０℃～０℃）条件下で２時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（１００ｍＬ）を加えてクエンチング反応し、酢酸エステル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）により分離精製し、薄黄色液体である化合物２－ｈ（５．８ｇ、６７％）を得、次の反応に直接投入した。
化合物２－ｇの合成
室温窒素ガス条件下で、化合物２－ｈ（５．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液にＤＭＦ－ＤＭＡ（３．２ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、混合物を室温で４５分攪拌した。ＢＦ３ ．Ｅｔ２Ｏ（３．２ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間攪拌し続けた。反応液にジクロロメタン（２００ｍＬ）を加えて希釈し、順次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４００ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、－７８℃窒素ガス条件下で、リチウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロヒドリドテトラヒドロフラン溶液（３０．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物をこの温度で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）を加えてクエンチング反応させ、酢酸エステル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、濃縮して、黄色油性物である化合物２－ｇ（３．８ｇ、６３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０３．１［Ｍ＋１］＋．
化合物２－ｆの合成
冰水浴窒素ガス条件下で、２－ｇ（３．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）にナトリウムメチラート（２．７ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、２－メチル－２－メルカプト硫酸尿素（２．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、混合物を室温に昇温して一夜攪拌した。１Ｍの希塩酸でｐＨを５に調整し、固体析出し、ろ過し、薄黄色固形物である化合物２－ｆ（１．７ｇ、５０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４３．０［Ｍ＋１］＋．
化合物２－ｅの合成
冰水浴窒素ガス条件下で、２－ｆ（１．７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）、トリフリック無水物（１．０ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、混合物を０℃で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出し、濃縮し、化合物２－ｅ（１．５ｇ）を得、次の反応に直接投入した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７４．９［Ｍ＋１］＋．
化合物２－ｄの合成
室温下で、化合物２－ｅ（１．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－シアノメチルピペラジン－１－カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩（０．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を１００℃で１時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エステル（８０ｍＬ＊２）で抽出し、濃縮し、粗生成物を高速分離カラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により分離精製し、白色固形物である化合物２－ｄ（０．９３ｇ、５０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８４．０［Ｍ＋１］＋．
化合物２－ｃの合成
化合物２－ｄ（０．４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を酢酸エステル（２０ｍＬ）に溶解し、室温条件下で、ＭＣＰＢＡ（０．２３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エステル（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を濃縮し、粗生成物を高速分離カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）により分離精製し、白色固形物である化合物２－ｃ（０．３３ｇ、７８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１６．０［Ｍ＋１］＋．
化合物２－ｂの合成
氷水浴冷却下で、化合物２－ｃ（０．３３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）にＮ－メチル－Ｌ－プロリノール（０．１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（０．１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を冰水浴窒素ガス下で０．５時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エステル（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を濃縮し、粗生成物を高速分離カラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／９）により分離精製し、白色固形物である化合物２－ｂ（０．２６ｇ、７４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５１．３［Ｍ＋１］＋．
化合物２－ａの合成
化合物２－ｂ（０．２６ｇ、０．４ｍｍｏｌ）のアンモニアメタノール（７Ｍ、５０ｍＬ）を－７８℃に溶解冷却し、窒素ガスで２回置換し、次に、Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置換した。反応液を室温に昇温し、水素ガス条件下で２時間攪拌した。反応液をろ過し、濃縮し、化合物２－ａ（０．１６ｇ、７７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１７．２［Ｍ＋１］＋．
化合物２の合成
室温下で、化合物２－ａ（０．１２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（７５μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（２５μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を室温、窒素ガス下で２０時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングし、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊３）で抽出した。有機相を濃縮し、粗生成物を高速分離カラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／９）により分離精製し、白色固形物である化合物２（５８ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７１．３［Ｍ＋１］＋、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６８－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７３－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），５．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．９９－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０６－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．９７－３．１９（ｍ，４Ｈ），２．８１－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．３２－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．３９（ｍ，１Ｈ）．
化合物２－１及び２－２の合成
Figure 0007480298000123
 化合物２（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をキラル分割精製し、白色固形物である化合物２－１（１０ｍｇ、３４％）及び白色固形物である化合物２－２（１０ｍｇ、３４％）を得た。
Figure 0007480298000124
 ２－１：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７１．２［Ｍ＋１］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５４－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４，１．６Ｈｚ），５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ），４．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．５１－５．１２（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，６．４Ｈｚ），３．８４－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．６４（ｍ，１Ｈ），２．７５－３．２７（ｍ，６Ｈ），２．６３－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．３２（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．２８－１．３９（ｍ，１Ｈ）．
２－２：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７１．２［Ｍ＋１］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５０－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８，１．６Ｈｚ），５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ），４．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．４６－５．１１（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，４．８Ｈｚ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，６．４Ｈｚ），３．９４－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．５６（ｍ，１Ｈ），２．５９－３．１６（ｍ，７Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．２８－１．３８（ｍ，１Ｈ）．
（実施例３）化合物３の合成経路
Figure 0007480298000125
 化合物３－ｉの合成
室温下で、ＮａＨ（６０％、３．０ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に加え、室温窒素ガス条件下で、アセト酢酸メチルエステル（８ｍＬ、７７．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温窒素ガス条件下で３０分攪拌した後、－１５℃～－１０℃条件下で、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３０．８ｍＬ、７７．０ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加した後、反応液をこの温度に保持しながら３０分攪拌した後、化合物１－ナフタレンホルムアルデヒド（４．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。滴加した後、混合物を低温（－１０℃～０℃）条件下で２時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（１００ｍＬ）を加えてクエンチング反応させ、酢酸エステル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）により分離精製し、薄黄色液体である化合物３－ｉ（４．５ｇ、６４％）を得た。
化合物３－ｈの合成
化合物３－ｉ（３．３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２０ｍＬ）に溶解し、室温窒素ガス条件下で、ＤＭＦ－ＤＭＡ（１．６ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４５分攪拌した後、ＢＦ３ ．Ｅｔ２Ｏ（１．６ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、２００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、有機相を順次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４００ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、高速分離カラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）により分離精製し、薄黄色液体である化合物３－ｈ（３．０ｇ、８８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８３．１［Ｍ＋１］＋．
化合物３－ｇの合成
－７８℃窒素ガス条件下で、化合物３－ｈ（２．３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液にリチウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロヒドリドテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、８．３ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加した後、混合物をこの温度で１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を加えてクエンチング反応させ、酢酸エステル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、濃縮し、粗生成物を得、高速分離カラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／４）により分離精製し、黄色油性物である化合物３－ｇ（２．８ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８５．１［Ｍ＋１］＋．
化合物３－ｆの合成
氷水浴下で、化合物３－ｇ（２．８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液にナトリウムメチラート（２．７ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）、２－メチル－２－メルカプト硫酸尿素（２．６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、反応液を室温まで昇温して一夜攪拌した。１Ｍ塩酸溶液でｐＨを５に調整し、固体析出し、ろ過し、水（５０ｍＬ＊３）で洗浄し、乾燥し、薄黄色固形物である粗生成物３－ｆ（１．３ｇ、二段４９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２５．０［Ｍ＋１］＋．
化合物３－ｅの合成
氷水浴下で、化合物３－ｆ（０．６５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）、トリフリック無水物（０．３４ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、混合物を氷水浴下で２時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、化合物３－ｅ（０．６２ｇ）を得、次の反応に直接投入した。
化合物３－ｄの合成
室温下で、化合物３－ｅ（０．６２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－シアノメチルピペラジン－１－カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩（０．４１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、混合物を１００℃窒素ガス保護下で１時間攪拌し、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エステル（８０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ＊３）で洗浄し、濃縮し、粗生成物を高速分離カラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により分離精製し、白色固形物である化合物３－ｄ（０．５ｇ、二段收率４４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．３［Ｍ＋１］＋．
化合物３－ｃの合成
化合物３－ｄ（０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を酢酸エステル（２０ｍＬ）に溶解し、室温条件下で、ＭＣＰＢＡ（０．４６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エステル（５０ｍＬ＊２）で抽出し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を高速分離カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）により分離精製し、固体化合物３－ｃ（０．３８ｇ、７２％）を得た。
化合物３－ｂの合成
氷水浴下で、化合物３－ｃ（０．３８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液にＮ－メチル－Ｌ－プロリノール（０．１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（０．１ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、混合物を冰水浴窒素ガス下で０．５時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エステル（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を濃縮し、粗生成物を高速分離カラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／９）により分離精製し、白色固形物である化合物３－ｂ（０．３ｇ、７５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３３．３［Ｍ＋１］＋．
化合物３－ａの合成
化合物３－ｂ（０．１３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のアンモニアメタノール（７Ｍ、５０ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、窒素ガスで２回置換し、１０％Ｐｄ－Ｃ（５５ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置換した。反応液を室温まで昇温し、水素ガス条件下で、２時間攪拌した。反応液をろ過し、濃縮し、化合物３－ａ（０．１ｇ、１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９９．３［Ｍ＋１］＋．
化合物３の合成
室温下で、化合物３－ａ（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（７５μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（２５μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を室温窒素ガス下で一夜攪拌し、水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングし、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を濃縮し、粗生成物を高速分離カラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／９）により分離精製し、白色固形物である化合物３（８ｍｇ、７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３．３［Ｍ＋１］＋、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５０－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．４８（ｍ，３Ｈ），６．６２－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．９６－６．０８（ｍ，２Ｈ），５．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），５．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．９３－５．０７（ｍ，２Ｈ），４．６７－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４３－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９１－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９０－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），２．０６－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．７７（ｍ，１Ｈ）．
化合物３－１及び３－２の合成
Figure 0007480298000126
 化合物３の合成方法に従って、化合物３（１７０ｍｇ）を合成し、キラル分割精製して白色固形物である化合物３－１（４０ｍｇ、２４％）及び白色固形物である化合物３－２（２０ｍｇ、１２％）を得た。
Figure 0007480298000127
 ３－１：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３．０［Ｍ＋１］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３８－７．４４（ｍ，３Ｈ），６．６２－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），５．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，４．０Ｈｚ），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．６４－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．８９－３．１６（ｍ，５Ｈ），２．７６－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．２８（ｍ，１Ｈ）．
３－２：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３．０［Ｍ＋１］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３７－７．４４（ｍ，３Ｈ），６．３３－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），５．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，４．０Ｈｚ），４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．６１－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．９２－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．８９－３．１７（ｍ，６Ｈ），２．６９－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．２０－１．２７（ｍ，１Ｈ）．
（実施例４）化合物４の合成経路
Figure 0007480298000128
 化合物４－ｋの合成
化合物１，８－ジブロモナフタレン（５ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、窒素ガス保護条件下で、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、７．５ｍＬ、１８．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加した後、混合物を－７８℃下で２０分攪拌した後、－７８℃下でヨウ化メタン（２．２ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加した後、反応混合物を室温まで昇温し、１時間攪拌した。次に、反応混合物を５０ｍＬ飽和食塩水に入れ、酢酸エステル（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を高速分離カラム（ＰＥ）により分離精製し、白色固形物である化合物４－ｋ（３．２８ｇ、８５％收率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７５－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．１５（ｓ，３Ｈ）．
化合物４－ｊの合成
化合物４－ｋ（３．２８ｇ、１４．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１０ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、窒素ガス保護下で、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加終了後、混合物を－７８℃下で１０分攪拌し、次に、－７８℃下でＤＭＦ（５．８ｍＬ、７４．５５ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加した後、反応混合物を－７８℃下で３０分攪拌した後、室温まで昇温して２時間攪拌し、２０ｍＬの塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチング反応させ、次に、１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に加え、酢酸エステル（１００ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を高速分離カラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０）により分離精製し、白色固形物である化合物４－ｊ（１．５ｇ、６０％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．８５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ），７．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．６Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ），７．７４－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）．
化合物４－ｉの合成
室温条件下で、ＮａＨ（６０％、４２３ｍｇ、１０．５８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに加えた。室温窒素ガス条件下で、アセト酢酸メチルエステル（９５０μＬ、８．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温窒素ガス条件下で３０分攪拌した後、－１５℃～－１０℃条件下で、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４．２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加した後、混合物をこの温度に３０分保持し、次に、化合物４－ｊ（５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。滴加した後、混合物を低温（－１０℃～０℃）条件下で２時間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和溶液（１００ｍＬ）でクエンチング反応させた後、酢酸エステル（８０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＥＡ／ＤＣＭ＝１／１０）により分離精製し、白色固形物である化合物４－ｉ（８０６ｍｇ、９６％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ），７．７７－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．１０－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）．
化合物４－ｈの合成
室温条件下で、化合物４－ｉ（８００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、室温窒素ガス条件下で、ＤＭＦ－ＤＭＡ（４１２μＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。室温条件下で、反応液を４５分攪拌した後、ＢＦ３ ．Ｅｔ２Ｏ（３９０μＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、混合物を室温で１時間攪拌した後、２００ｍＬの酢酸エステルで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物化合物４－ｈ（８７０ｍｇ）を得た。粗生成物をこれ以上精製しないで、次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９７．１［Ｍ＋１］＋．
化合物４－ｇの合成
室温条件下で、化合物４－ｈ（７７０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、－７８℃窒素ガス条件下で、リチウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロヒドリドテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加した後、混合物を－７８℃下で１時間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチング反応し、酢酸エステル（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により分離精製し、黄色油性物である化合物４－ｇ（６７０ｍｇ、８６％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９９．２［Ｍ＋１］＋．
化合物４－ｆの合成
室温条件下で、化合物４－ｇ（６７０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、次に、０℃窒素ガス条件下で、ナトリウムメチラート（６０８ｍｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）、化合物２－メチル－２－メルカプト硫酸尿素（５６３ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、混合物を室温まで昇温して２０時間攪拌した。１Ｍの希塩酸で反応液のｐＨを５に調整し、固体析出し、ろ過し、ろ過ケーキを水（５ｍＬ＊２）で洗浄し、固体を収集し、真空乾燥し、白色固形物である粗生成物４－ｆ（４５９ｍｇ、６０％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３９．１［Ｍ＋１］＋
化合物４－ｅの合成
室温条件下で、化合物４－ｆ（４５９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８ｍＬ）に溶解し、冰水浴窒素ガス条件下で、ＤＩＰＥＡ（６７３μＬ、４．０８ｍｍｏｌ）、トリフリック無水物（３４３μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、反応混合物を冰水浴条件下で２時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０）により分離精製し、白色固形物である化合物４－ｅ（４３２ｍｇ、６８％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７１．１［Ｍ＋１］＋．
化合物４－ｄの合成
室温条件下で、化合物４－ｅ（４３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次に、ＤＩＰＥＡ（４５３μＬ、２．７５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－シアノメチルピペラジン－１－カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩（３２４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、混合物を１００℃窒素ガス保護下で１時間攪拌した後、室温に冷却し、飽和食塩水（１００ｍＬ）でクエンチング反応させ、酢酸エステル（８０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ＊３）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により分離精製し、白色固形物である化合物４－ｄ（４７０ｍｇ、６８％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８０．３［Ｍ＋１］＋．
化合物４－ｃの合成
室温条件下で、化合物４－ｄ（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を酢酸エステル（２０ｍＬ）に溶解し、ＭＣＰＢＡ（１７５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、混合物を室温で１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エステル（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／４）により分離精製し、白色固形物である化合物４－ｃ（２１０ｍｇ、９９％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１２．３［Ｍ＋１］＋．
化合物４－ｂの合成
室温条件下で、化合物４－ｃ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、次に、反応液を０℃に冷却し、Ｎ－メチル－Ｌ－プロリノール（３４μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、反応混合物を冰水浴窒素ガス下で０．５時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エステル（３０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により分離精製し、白色固形物である化合物４－ｂ（９７ｍｇ、９２％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４７．４［Ｍ＋１］＋．
化合物４－ａの合成
室温条件下で、化合物４－ｂ（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をアンモニアメタノール（７Ｍ、５０ｍＬ）に溶解し、次に、反応液を－７８℃に冷却し、窒素ガスで２回置換し、次に、１０％Ｐｄ－Ｃ（７５ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置換し、反応液を室温まで昇温し、水素ガス条件下で２時間攪拌した。反応液をろ過し、濃縮し、白色固形物である化合物４－ａ（７７ｍｇ、９９％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１３．３［Ｍ＋１］＋．
化合物４の合成
室温条件下で、化合物４－ａ（７７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（７５μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（２５μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、反応混合物を室温窒素ガス下で２０時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により分離精製し、白色固形物である化合物４（５６ｍｇ、６６％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６７．３［Ｍ＋１］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．５５－６．４４（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．２７（ｍ，１Ｈ），５．９５－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．９４－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２４－２．８８（ｍ，５Ｈ），２．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．７８－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．６８（ｍ，５Ｈ）．
化合物４－１及び４－２の合成
Figure 0007480298000129
 化合物４の合成方法に従って、化合物４（１４０ｍｇ）を合成し、キラル分割精製して白色固形物である化合物４－１（３０ｍｇ、２１％收率）及び白色固形物である化合物４－２（４０ｍｇ、２９％收率）を得た。
Figure 0007480298000130
 ４－１：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０‐７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１‐７．３４（ｍ，２Ｈ），６．６５‐６．５０（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１７‐４．９８（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３‐３．３８（ｍ，３Ｈ），３．３４‐３．０５（ｍ，５Ｈ），３．０３‐２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８４‐２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３４‐２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１４‐２．００（ｍ，２Ｈ），１．９２‐１．８２（ｍ，２Ｈ），１．３９‐１．３２（ｍ，１Ｈ）．
４－２：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９‐７．３５（ｍ，２Ｈ），６．６８‐６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．１１‐４．９２（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９‐４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２３‐４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０４‐３．６８（ｍ，３Ｈ），３．５８‐３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３６‐３．００（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．７８‐２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３８‐２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１６‐２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９１‐１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３８‐１．３３（ｍ，１Ｈ）．
（実施例５）化合物５の合成経路
Figure 0007480298000131
 化合物５－ｂの合成
化合物４－ｃ（１００ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、氷水浴冷却下で、２－ジメチルアミノエタノール（２９μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を冰水浴窒素ガス下で０．５時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エステル（３０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により分離精製し、白色固形物である化合物５－ｂ（１００ｍｇ、９８％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２１．４［Ｍ＋１］＋．
化合物５－ａの合成
化合物５－ｂ（１００ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）をアンモニアメタノール（７Ｍ、５０ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却し、窒素ガスで２回置換し、次に、Ｐｄ－Ｃ（７５ｍｇ）を加えた。水素ガスで３回再置換し、反応液を室温まで昇温し、水素ガス条件下で２時間攪拌した。反応液をろ過し、濃縮し、白色固形物である化合物５－ａ（８０ｍｇ、９７％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８７．３［Ｍ＋１］＋．
化合物５の合成
室温下で、化合物５－ａ（８０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（８２μＬ、０．４９５ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（３０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を室温窒素ガス下で２０時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１０％）により分離精製し、白色固形物である化合物５（５５ｍｇ、６２％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４１．３［Ｍ＋１］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８８－７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５６－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．６８－６．２５（ｍ，２Ｈ），６．０５－５．６６（ｍ，２Ｈ），５．４４－４．５４（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．０５－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．２９－２．９９（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．８３－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）．
（実施例６）化合物６の合成経路
Figure 0007480298000132
 化合物６－ｂの合成
化合物４－ｃ（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、氷水浴冷却下で、２－ジエチルアミノエタノール（２４μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を冰水浴窒素ガス下で０．５時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エステル（２５ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により分離精製し、白色固形物である化合物６－ｂ（６５ｍｇ、９９％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４９．４［Ｍ＋１］＋．
化合物６－ａの合成
化合物６－ｂ（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をアンモニアメタノール（７Ｍ、５０ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却し、窒素ガスで２回置換し、次に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。水素ガスで３回置換し、反応液を室温まで昇温し、水素ガス条件下で１時間攪拌した。反応液をろ過し、濃縮し、白色固形物である化合物６－ａ（５１ｍｇ、９９％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１５．３［Ｍ＋１］＋．
化合物６の合成
室温条件下で、化合物６－ａ（５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（８２μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（１３．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、混合物を室温窒素ガス下で２０時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により分離精製し、白色固形物である化合物６（５０ｍｇ、６８％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６９．３［Ｍ＋１］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８５－７．７１（ｍ，３Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．３１（ｍ，２Ｈ），６．６７－６．４７（ｍ，１Ｈ），６．４２－６．２４（ｍ，１Ｈ），６．１７－５．９５（ｍ，１Ｈ），５．８５－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．０８－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．６６（ｍ，４Ｈ），４．０８－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．１５（ｍ，４Ｈ），３．１２－２．９７（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．８５－２．６２（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．２７（ｍ，６Ｈ）．
化合物６－１及び６－２の合成
Figure 0007480298000133
 化合物６（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をキラル分割した。白色固形物である化化合物６－１（１２ｍｇ、３０％收率）及び白色固形物である化合物６－２（１１ｍｇ、２８％收率）を得た。
Figure 0007480298000134
 ６－１：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６９．３［Ｍ＋１］＋、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３９－７．３１（ｍ，２Ｈ），６．６３－６．４９（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝４Ｈｚ，Ｊ２＝９．５Ｈｚ），５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），５．１７－４．９２（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．１１－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．５３－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ１＝３．５Ｈｚ，Ｊ２＝１８．５Ｈｚ），３．１７－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．８３－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．０６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
６－２：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６９．３［Ｍ＋１］＋、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８７－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３９－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．６５－６．４８（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），５．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝３．５Ｈｚ，Ｊ２＝１０．５Ｈｚ），５．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），４．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．７３－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．９２－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝３Ｈｚ，Ｊ２＝１８．５Ｈｚ），３．１５－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．８０－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｑ，４Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．
（実施例７）化合物７の合成経路
Figure 0007480298000135
 化合物７－ｂの合成
化合物４－ｃ（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、氷水浴冷却下で、３－ジメチルアミノ－１－プロパノール（２１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を冰水浴窒素ガス下で０．５時間攪拌した後、室温まで昇温して２０時間攪拌した後、１００℃まで徐々に加熱し、約２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エステル（５０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により分離精製し、白色固形物である化合物７－ｂ（３８ｍｇ、６０％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３５．４［Ｍ＋１］＋．
化合物７－ａの合成
化合物７－ｂ（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をアンモニアメタノール（７Ｍ、２０ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却し、窒素ガスで２回置換し、次に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。水素ガスで３回再置換し、反応液を室温まで昇温し、水素ガス条件下で１時間攪拌し、反応液をろ過し、濃縮し、白色固形物である化合物７－ａ（３５ｍｇ、９９％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０１．３［Ｍ＋１］＋．
化合物７の合成
化合物７－ａ（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５８μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を室温窒素ガス下で２０時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により分離精製し、白色固形物である化合物７（１５ｍｇ、３８％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５５．３［Ｍ＋１］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８７－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５３－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．６３－６．４８（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．１９－６．０５（ｍ，１Ｈ），６．０４－５．９４（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．５９－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．１０－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．００（ｍ，５Ｈ），２．７７－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，２Ｈ）．
（実施例８）化合物８の合成経路
Figure 0007480298000136
 化合物８－ｇの合成
室温条件下で、化合物４－ｆ（３３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１３２μＬ、１．１ｍｍｏＬ）を順次に加えた。室温条件下で３時間攪拌した後、反応混合物を５０ｍＬ水に入れ、酢酸エステル（５０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を高速分離カラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により分離精製し、白色固形物である化合物（混合物）８－ｇ（２１１ｍｇ、４９％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２９．２［Ｍ＋１］＋．
化合物８－ｆの合成
化合物８－ｇ（２１１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を酢酸エステル（２０ｍＬ）に溶解し、室温条件下でＭＣＰＢＡ（２５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エステル（５０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により分離精製し、白色固形物である化合物８－ｆ（１３８ｍｇ、６１％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６１．０［Ｍ＋１］＋．
化合物８－ｅの合成
化合物８－ｆ（１３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、冰水浴条件下で、Ｎ－メチル－Ｌ－プロリノール（６５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（５８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を冰水浴窒素ガス下で０．５時間攪拌した後、水（３０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エステル（５０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により分離精製し、白色固形物である化合物８－ｅ（１０５ｍｇ、７０％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９６．３［Ｍ＋１］＋．
化合物８－ｄの合成
化合物８－ｅ（１０５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却し、窒素ガスで２回置換し、次に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。水素ガスで３回再置換し、反応液を室温まで昇温し、水素ガス条件下で３時間攪拌した後、反応液をろ過し、濃縮し、白色固形物である化合物８－ｄ（９１ｍｇ、１００％收率）を得た。粗生成物をこれ以上精製しないで、次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋１］＋．
化合物８－ｃの合成
化合物８－ｄ（９１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、冰水浴窒素ガス条件下で、ＤＩＰＥＡ（１１１μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）、トリフリック無水物（５７μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を氷水浴下で１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により分離精製し、白色固形物である化合物８－ｃ（６８ｍｇ、５６％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３８．２［Ｍ＋１］＋．
化合物８－ｂの合成
室温条件下で、化合物８－ｃ（６６ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（６１μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、１－Ｃｂｚ－ピペラジン塩酸塩（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を１００℃窒素ガス保護下で１時間攪拌した後、室温まで冷却し、飽和食塩水（５０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エステル（５０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ＊３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により分離精製し、白色固形物である化合物８－ｂ（６２ｍｇ、８３收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０８．２［Ｍ＋１］＋．
化合物８－ａの合成
化合物８－ｂ（６２ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却し、窒素ガスで２回置換し、次に、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。水素ガスで３回置換し、反応液を室温まで昇温し、水素ガス条件下で１時間攪拌した。反応液をろ過し、濃縮し、白色固形物である化合物８－ａ（４５ｍｇ、９４％收率）を得た。粗生成物をこれ以上精製しないで、次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７４．３［Ｍ＋１］＋．
化合物８の合成
室温条件下で、化合物８－ａ（４５ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（７９μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（１３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を室温窒素ガス下で２０時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（３０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物をＰＲＥＰ－ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により、白色固形物である化合物８（２８ｍｇ、５６％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２８．３［Ｍ＋１］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．５３－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．６５－６．４５（ｍ，１Ｈ），６．４０－６．２１（ｍ，１Ｈ），６．０２－５．８９（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．６６（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．１７（ｍ，１０Ｈ），３．１３－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．８５－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３８－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９５（ｍ，１Ｈ）．
（実施例９）化合物９の合成経路
Figure 0007480298000137
 化合物９－ｂの合成
室温条件下で、化合物４－ｃ（６１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、次に、Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ′－メチルエチレンジアミン（２５５μＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃窒素ガス下で２４時間攪拌した後、反応液を室温まで冷却し、濃縮乾固し、粗生成物を得た。粗生成物を高速分離カラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により分離精製し、白色固形物である化合物９－ｂ（４９ｍｇ、７８％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３４．４［Ｍ＋１］＋．
化合物９－ａの合成
化合物９－ｂ（６９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をアンモニアメタノール（７Ｍ、５０ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却し、窒素ガスで２回置換し、次に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。水素ガスで３回再置換し、反応液を室温まで昇温し、水素ガス条件下で１時間攪拌した。反応液をろ過し、濃縮し、白色固形物である化合物９－ａ（５０ｍｇ、９９％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５００．５［Ｍ＋１］＋．
化合物９の合成
室温条件下で、化合物９－ａ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（８３μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を室温窒素ガス下で２０時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を高速分離カラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により分離精製し、白色固形物である化合物９（２７ｍｇ、４９％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５４．４［Ｍ＋１］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８７－７．６９（ｍ，３Ｈ），７．５５－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．２９ （ｍ，２Ｈ），６．６７－６．４５（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．２０－４．３９（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．８１－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２０－３．０３（ｍ，４Ｈ），３．０１－２．８５（ｍ，５Ｈ），２．７８－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，６Ｈ），２．１４－１．８３（ｍ，４Ｈ）．
（実施例１０）化合物１０の合成経路
Figure 0007480298000138
 化合物４－ａの合成
化合物４の合成経路に従って、化合物４－ａ（６１ｍｇ）を調製した。
化合物１０の合成
室温条件下で、化合物４－ａ（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（９９μＬ、０．６ｍｍｏｌ）、２－ブテン酸クロリド（１７μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を室温窒素ガス下で２０時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により分離精製し、白色固形物である化合物１０（５５ｍｇ、７８％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８１．３［Ｍ＋１］＋、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８７－７．６８（ｍ，３Ｈ），７．５４－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０５－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．３０－６．１８（ｍ，１Ｈ），６．０４－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．１２－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１０（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１５－２．９９（ｍ，３Ｈ），２．９９－２．８２（ｍ，４Ｈ），２．８１－２．５６（ｍ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．８５－１．８２（ｍ，２Ｈ）．
（実施例１１）化合物１１－１及び１１－２の合成経路
Figure 0007480298000139
 化合物１１－ｄの合成
室温下で、４－ｅ（２２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）和（Ｓ）－４－Ｎ－ブトキシカルボニル－２－メチル基ピペラジン（１１２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１２１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応温度を１００℃まで昇温し、この温度下で１時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エステル（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥し、粗生成物を高速分離カラム（ＥＡ：ＰＥ＝０：１００～３０：７０）により分離精製し、白色固形物である化合物１１－ｄ（１７３ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１１－ｃの合成
氷浴下で、１１－ｄ（１７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の酢酸エステル（１０ｍＬ）溶液に８５％メタクロロ過安息香酸（１６９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を徐々に室温まで昇温し、３時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エステル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥し、粗生成物を高速分離カラム（ＥＡ：ＰＥ＝０：１００～５０：５０）により分離精製し、白色固形物である化合物１１－ｃ（１５４ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１１－ｂの合成
室温下で、１１－ｃ（１５４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液にＮ－メチル－Ｌ－プロリノール（４８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。混合物を室温下で３時間攪拌した後、濃縮し、水を加え、酢酸エステル（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥し、粗生成物を高速分離カラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により分離精製し、白色固形物である化合物１１－ｂ（１２０ｍｇ、７３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１１－ａの合成
室温下で、１１－ｂ（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍＬ）溶液にＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温下で一夜攪拌した後、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エステル（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥し、白色固形物である化合物１１－ａ（７０ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１１－１及び１１－２の合成
氷浴下で、１１－ａ（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に塩化アクリロイル（１９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。反応温度を室温まで昇温し、室温下で２時間攪拌した後、濃縮し、水を加え、酢酸エステル（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥し、粗生成物をキラル分割して、いずれも白色固形物である化合物１１－１（２５ｍｇ、３２％）、１１－２（２０ｍｇ、２６％）を得た。
Figure 0007480298000140
 １１－１：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０‐７．３５（ｍ，２Ｈ），６．６６‐６．５３（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１７，２Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄｄ，Ｊ＝１０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），４．８５‐４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７７‐４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４３‐４．１６（ｍ，３Ｈ），４．０７‐３．９６（ｍ，１Ｈ），３．７７‐３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４９‐３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３２‐３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１４‐３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．７３‐２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３４‐２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１１‐２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８８‐１．７３（ｍ，３Ｈ），１．３７‐１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２４‐１．１４（ｍ，４Ｈ）．
１１－２：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｄｄ，Ｊ＝１７，８Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０‐７．３５（ｍ，２Ｈ），６．６６‐６．５３（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５‐４．３４（ｍ，１Ｈ），４．２０‐４．０９（ｍ，１Ｈ），４．００‐３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８０‐３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６２‐３．４４（ｍ，１Ｈ），３．３４‐３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１４‐３．０３（ｍ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．７３‐２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３４‐２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１２‐２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８８‐１．７２（ｍ，３Ｈ），１．３６‐１．２８（ｍ，５Ｈ）．
（実施例１２）化合物１２の合成経路
Figure 0007480298000141
 化合物１２－ｊの合成
化合物１－ブロモ－８－クロルナフタレン（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却し、窒素ガス保護下で、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．６６ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加完了後、混合物を－７８℃下で１０分攪拌し、次に、－７８℃下でＤＭＦ（８００μＬ、１０．３５ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加した後、反応混合物を－７８℃下で３０分攪拌した後、室温まで昇温して２時間攪拌し、５０ｍＬの塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチング反応させ、酢酸エステル（５０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を高速分離カラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０）により分離精製し、白色固形物である化合物１２－ｊ（３３０ｍｇ、８４％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：δ１１．３１（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝８．４Ｈｚ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．２Ｈｚ，Ｊ２＝７．６Ｈｚ），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
化合物１２－ｉの合成
室温条件下で、ＮａＨ（６０％、２４２ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を６ｍＬのＴＨＦに加えた。次に、室温窒素ガス条件下でアセト酢酸メチルエステル（５４３μＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温窒素ガス条件下で３０分攪拌した後、－１５℃～－１０℃条件下で、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２．４ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加した後、混合物をこの温度に３０分保持した後、化合物１２－ｊ（３２０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。滴加した後、混合物を低温（－１０℃～０℃）条件下で２時間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和溶液（５０ｍＬ）でクエンチング反応させ、次に、酢酸エステル（５０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＥＡ／ＤＣＭ＝１／１０）により分離精製し、白色固形物である化合物１２－ｉ（５１０ｍｇ、９９％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７．６Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ），７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１８Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ），３．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），２．８５－２．７５（ｍ，１Ｈ）．
化合物１２－ｈの合成
室温条件下で、化合物１２－ｉ（５１０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１８ｍＬ）に溶解し、次に、室温窒素ガス条件下でＤＭＦ－ＤＭＡ（２４５μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。室温条件下で、反応液を４５分攪拌した後、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（２３２μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、混合物を室温で１時間攪拌した後、１００ｍＬの酢酸エステルで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ＊２）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物化合物１２－ｈ（５２０ｍｇ）を得た。粗生成物をこれ以上精製しないで、次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１７．１［Ｍ＋１］＋．
化合物１２－ｇの合成
室温条件下で、化合物１２－ｈ（５２０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、次に、－７８℃窒素ガス条件下で、リチウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロヒドリド（１Ｍ、１．６４ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加した後、混合物を－７８℃下で１時間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和溶液（５０ｍＬ）でクエンチング反応させ、酢酸エステル（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により分離精製し、黄色油性物である化合物１２－ｇ（３３８ｍｇ、６５％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１９．０［Ｍ＋１］＋．
化合物１２－ｆの合成
室温条件下で、化合物１２－ｇ（３３８ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、次に、０℃窒素ガス条件下で、ナトリウムメチラート（２８６ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、化合物２－メチル－２－メルカプト硫酸尿素（２６５ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、混合物を室温まで昇温して２０時間攪拌した。１Ｎの希塩酸で反応液のｐＨを５に調整し、固体析出し、ろ過し、ろ過ケーキを水（５ｍＬ＊２）で洗浄し、固体を収集し、真空乾燥し、白色固形物である粗生成物１２－ｆ（３１３ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９．１［Ｍ＋１］＋．
化合物１２－ｅの合成
室温条件下で、化合物１２－ｆ（３１３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、次に、冰水浴窒素ガス条件下で、ＤＩＰＥＡ（４３１μＬ、２．６１ｍｍｏｌ）、トリフリック無水物（２１９μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、反応混合物を冰水浴条件下で２時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／１０）により分離精製し、白色固形物である化合物１２－ｅ（８３ｍｇ、二段１６％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９１．０［Ｍ＋１］＋．
化合物１２－ｄの合成
室温条件下で、化合物１２－ｅ（８３ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、次に、ＤＩＰＥＡ（８４μＬ、０．５０７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－シアノメチルピペラジン－１－カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩（５９．９ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、混合物を１００℃窒素ガス保護下で１時間攪拌した後、室温に冷却し、飽和食塩水（５０ｍＬ）でクエンチング反応させ、酢酸エステル（５０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ＊３）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により分離精製し、白色固形物である化合物１２－ｄ（１０１ｍｇ、９９％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６００．２［Ｍ＋１］＋．
化合物１２－ｃの合成
室温条件下で、化合物１２－ｄ（１０１ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を酢酸エステル（１０ｍＬ）に溶解し、次に、室温下でＭＣＰＢＡ（８５％、８８．４ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、混合物を室温で２時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エステル（２５ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／４）により分離精製し、白色固形物である化合物１２－ｃ（８８ｍｇ、８２％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３２．１［Ｍ＋１］＋．
化合物１２－ｂの合成
室温条件下で、化合物１２－ｃ（８８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、次に、反応液を０℃に冷却し、Ｎ－メチルプロリノール（２９μＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（２７ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、反応混合物を冰水浴窒素ガス下で０．５時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エステル（３０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により分離精製し、白色固形物である化合物１２－ｂ（７８ｍｇ、８４％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６６７．３［Ｍ＋１］＋、
化合物１２－ａの合成
室温条件下で、化合物１２－ｂ（７２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、次に、反応液を－７８℃に冷却し、窒素ガスで２回置換し、次に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）、ＺｎＢr２（２４．３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加え、水素ガスで３回置換し、反応液を室温まで昇温し、水素ガス条件下で５時間攪拌した。反応液をろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：４）により分離精製し、白色固形物である化合物１２－ａ（２０ｍｇ、３５％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３３．０［Ｍ＋１］＋．
化合物１２の合成
室温条件下で、化合物２－フルオロアクリル酸（５．１ｍｇ、０．０５６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、次に、０℃条件下で、ＨＡＴＵ（２５．６ｍｇ、０．０６７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１８．６μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を順次に加えた後、反応混合物を０℃窒素ガス下で２０分攪拌した後、化合物１２－ａ（２０ｍｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を上記反応液に加え、室温まで昇温し、５時間攪拌し続けた。飽和食塩水（２０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エステル（２５ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ＊３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物をＰＲＥＰ－ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により分離精製し、白色固形物である化合物１２（６ｍｇ、２６％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０５．２［Ｍ＋１］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６２－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５５－６．４４（ｍ，１Ｈ），５．５１－５．３１（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．０２－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝１３．６Ｈｚ），４．４８－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．８７－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．１４－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１８Ｈｚ），２．５２－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，２Ｈ），０．９３－０．７６（ｍ，２Ｈ）．
化合物１２－１及び１２－２の合成
Figure 0007480298000142
 再調製された化合物１２（２６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をキラル分割した。白色固形物である化合物１２－１（７６ｍｇ、２９％收率）及び白色固形物である化合物１２－２（６７ｍｇ、２６％收率）を得た。
Figure 0007480298000143
 １２－１：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０５．３［Ｍ＋１］＋、 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６５－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１０．８Ｈｚ，Ｊ２＝３．２Ｈｚ），５．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４９．２Ｈｚ），５．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝１６．８Ｈｚ），５．０５－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ），４．０６－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝１７．６Ｈｚ），３．５０－３．１５（ｍ，３Ｈ），３．１４－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．６７（ｍ，４Ｈ）．
１２－２：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０５．２［Ｍ＋１］＋、１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６３－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝３．２Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ），５．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ），５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝１６．４Ｈｚ），４．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），５．０５－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．４Ｈｚ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１０．８Ｈｚ），３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．８７－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝１８．４Ｈｚ），３．６６－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１６－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．７１－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．６６（ｍ，４Ｈ）．
（実施例１３）化合物１３の合成経路
Figure 0007480298000144
 化合物１３の合成
室温下で、４－ａ（２４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（３５６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）及び２－フルオロアクリル酸（６３．２ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。反応液を室温下で一夜攪拌した。反応終了後、水を加えて固体を析出し、ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄し、乾燥して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０／１）により精製し、泡状白色固形物である生成物１３（２２０ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３８（ｍ，２Ｈ），６．００－６．０７（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．８９－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．６０（ｍ，２Ｈ），３．９８－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．９６－３．３７（ｍ，６Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．２４（ｍ，２Ｈ）。
化合物１３－１及び１３－２の合成
Figure 0007480298000145
 化合物１３（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をキラル分割精製して、白色固形物である化合物１３－１（７０ｍｇ、３５％）及び白色固形物である化合物１３－２（７１ｍｇ、３６％）を得た。
Figure 0007480298000146
 １３－１：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８５．０［Ｍ＋１］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７４－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４－７．３９（ｍ，２Ｈ），６．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，４．０Ｈｚ），５．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ），５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８，３．６Ｈｚ），４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．５１－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，５．２Ｈｚ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，６．４Ｈｚ），３．８１－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．９７－３．３１（ｍ，６Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７７－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．８９（ｍ，４Ｈ）．
１３－２：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８５．０［Ｍ＋１］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８２－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ），７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３－７．３８（ｍ，２Ｈ），６．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，３．２Ｈｚ），５．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ），５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８，３．６Ｈｚ），４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．５２－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，４．８Ｈｚ），４．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，６．０Ｈｚ），３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），３．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），３．３７－３．７８（ｍ，２Ｈ），２．９７－３．３１（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．６９－２．８４（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．９３（ｍ，４Ｈ）．
（実施例１４）化合物１４の合成経路
Figure 0007480298000147
 化合物１４－ｂの合成
化合物４－ｃ（１００ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴下で、Ｎ，Ｎ－ジメチルイソプロパノールアミン（３３．７ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３１．４ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスにてこの温度下で３０分攪拌し、ＴＬＣモニタリング反応完了せず、Ｎ，Ｎ－ジメチルイソプロパノールアミン（３３．７ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３１．４ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を補充し、３０分攪拌し続け、ＴＬＣモニタリング反応完了、濃縮し、カラム（ｂｉｏｔａｇｅ，１２ｇ，ｓｉｌｌｉｃａ ｇｅｌ，ＵＶ２５４，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～８％）を通過させ、白色固形物である１４－ｂ（８２ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１４－ａの合成
１４－ｂ（８２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）及び酢酸エステル（１０ｍＬ）に溶解し、１０％のパラジウム炭素（８０ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置換し、室温で２時間攪拌し、ＴＬＣモニタリング反応完了、ろ過し、濃縮し、白色固形物である１４－ａ（５３ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１４の合成
１４－ａ（５３ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、塩化アクリロイル（１４．３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４１ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガスにて室温で１時間攪拌し、ＬＣＭＳモニタリング反応完了、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、ジクロロメタン（３０ｍＬＸ３）で抽出し、乾燥し、濃縮し、カラム（ｂｉｏｔａｇｅ，２５ｇ，ｓｉｌｌｉｃａ ｇｅｌ，ＵＶ２５４，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～１０％）を通過させ、白色固形物である１４（４４ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：δ７．７４－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．３９（ｍ，２Ｈ），６．５１－６．６３（ｍ，１Ｈ），６．３５－６．４２（ｍ，１Ｈ），５．９６－６．０２（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．８５（ｍ，１Ｈ），５．４１－５．５２（ｍ，１Ｈ），４．９４－５．０３（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．９０（ｍ，１Ｈ），３．８４－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．１９－３．３０（ｍ，１Ｈ），２．９７－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），２．６８－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，６Ｈ），１．９６－２．３３（ｍ，５Ｈ），１．３３－１．３８（ｍ，３Ｈ）．
（実施例１５）化合物１５の合成経路
Figure 0007480298000148
 化合物１５－ｂの合成
４－ｃ（１００ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴下でＳ－４，４－ジフルオロ－１－メチルピロリジン－２－メタノール（４９．４ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３１．４ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）加え、窒素ガスにてこの温度下で３０分攪拌し、ＬＣＭＳモニタリング反応完了、水でクエンチングし、酢酸エステル（５０ｍＬＸ２）で抽出し、乾燥し、濃縮し、カラム（ｂｉｏｔａｇｅ，４０ｇ，ｓｉｌｌｉｃａ ｇｅｌ，ＵＶ２５４，ＥＡ：ＰＥ＝０～１００％）を通過させ、無色ガム状物である１５－ｂ（９７ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１５－ａの合成
１５－ｂ（９７ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を酢酸エステル（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（９７ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置換し、室温で２時間攪拌し、ＴＬＣモニタリング反応完了、ケイ藻土でろ過し、スピン乾燥し、固体である１５－ａ（７０ｍｇ、９０％）を得、次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１５の合成
１５－ａ（７０ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、塩化アクリロイル（１７．２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８２．４ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガスにて室温で１時間攪拌し、ＬＣＭＳモニタリング反応完了、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、ジクロロメタン（３０ｍＬＸ３）で抽出し、乾燥し、濃縮し、カラム（ｂｉｏｔａｇｅ，１２ｇ，ｓｉｌｌｉｃａ ｇｅｌ，ＵＶ２５４，ＥＡ：ＰＥ＝０～１００％）を通過させ、白色固形物である１５（５１ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７３－７．８６（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．４０（ｍ，２Ｈ），６．５１－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．３６－６．４３（ｍ，１Ｈ），５．９６－６．０３（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），４．９２－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．８９（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．８５－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．８９－３．１８（ｍ，８Ｈ），２．６１－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．１８－２．３９（ｍ，１Ｈ）．
（実施例１６）化合物１６の合成経路
Figure 0007480298000149
 化合物１６－ｂの合成
４－ｃ（１００ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴下でＮ－メチル－Ｄ－プロリノール（３７．６ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３１．４ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスにてこの温度下で３０分攪拌し、ＴＬＣモニタリング反応完了、水でクエンチングし、酢酸エステル（５０ｍＬＸ２）で抽出し、乾燥し、濃縮し、カラム（ＩＳＣＯ，１２ｇ，ｓｉｌｌｉｃａ ｇｅｌ，ＵＶ２５４，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～７％）を通過させ、白色固形物である１６－ｂ（９２ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１６－ａの合成
１６－ｂ（９２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を酢酸エステル（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（９０ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置換し、室温で２時間攪拌し、ＬＣＭＳモニタリング反応完了、ケイ藻土でろ過し、スピン乾燥し、白色固形物である１６－ａ（６２ｍｇ、８５％）を得、次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１６の合成
１６－ａ（６２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、塩化アクリロイル（１６．３ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４６．９ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガスにて室温で１時間攪拌し、ＬＣＭＳモニタリング反応完了、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、ジクロロメタン（４０ｍＬＸ４）で抽出し、乾燥し、濃縮し、カラム（ｂｉｏｔａｇｅ，２５ｇ，ｓｉｌｌｉｃａ ｇｅｌ，ＵＶ２５４，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～１５％）を通過させ、薄茶色固形物である１６（６０ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７４－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．３９（ｍ，２Ｈ），６．５１－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．２４－６．４１（ｍ，１Ｈ），５．９７－６．１６（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．８４（ｍ，１Ｈ），４．９５－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．８８（ｍ，３Ｈ），４．３０－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．０１－３．３１（ｍ，５Ｈ），２．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），２．６１－２．８３（ｍ，４Ｈ），２．５１－２．６１（ｍ，１Ｈ），１．８４－２．３１（ｍ，７Ｈ）．
（実施例１７）化合物１７の合成経路
Figure 0007480298000150
 ４－ａ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（７４．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）及び（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸（１８．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。反応液を６０℃まで加熱昇温して一夜攪拌した。反応終了後、水を徐々に加えて固体を析出し、ろ過し、固体を収集して水で洗浄した。陰干しした後、粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ４／１）により精製し、浅褐色固形物である生成物１７（１７ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７４－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．４６－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３７（ｍ，２Ｈ），６．８９－７．００（ｍ，１Ｈ），６．３８－６．６３（ｍ，１Ｈ），５．９６－６．００（ｍ，１Ｈ），４．８９－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．８９（ｍ，３Ｈ），４．２１－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８６－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．８５－３．２９（ｍ，８Ｈ），２．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．６６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．４１－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ），２．０４－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７６－２．０３（ｍ，４Ｈ）．
（実施例１８）化合物１８の合成経路
Figure 0007480298000151
 化合物１８の合成
室温下で、化合物２－ａ（０．３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、２－フルオロアクリル酸（０．１０５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を室温窒素ガス下で２０時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）を加えて固体を析出し、ろ過し、真空乾燥し、白色固形物である化合物１８（３００ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．２［Ｍ＋１］＋、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８２－７－８７（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．３３－５．４１（ｍ，１Ｈ），５．２７－５．３２（ｍ，１Ｈ），５．１８－５．２３（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ），４．９２－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．８０－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．３２（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．８３－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．４１（ｍ，１Ｈ）．
化合物１８－１及び１８－２の合成
Figure 0007480298000152
 化合物１８（２８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をキラル分割精製して化合物１８－１（９６ｍｇ、３４％）、化合物１８－２（６８ｍｇ、２４％）を得た。
Figure 0007480298000153
 １８－１：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．２［Ｍ＋１］＋、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．６８－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５５．５Ｈｚ），５．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝４．５Ｈｚ，Ｊ２＝２１．０Ｈｚ），５．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝４．５Ｈｚ，Ｊ２＝１３．５Ｈｚ），５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），４．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝４．５Ｈｚ，Ｊ２＝１６．０Ｈｚ），４．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．５Ｈｚ，Ｊ２＝１５．５Ｈｚ），４．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），３．７０－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．２８（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９６－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．２１（ｍ，３Ｈ）．
１８－２：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．２［Ｍ＋１］＋、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．６０－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５９．５Ｈｚ），５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝４．０Ｈｚ，Ｊ２＝２１．０Ｈｚ），５．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝４．０Ｈｚ，Ｊ２＝１４．０Ｈｚ），４．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），４．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝６．５Ｈｚ，Ｊ２＝１３．０Ｈｚ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝１３．０Ｈｚ），３．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），３．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），３．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），２．９７－３．１３（ｍ，３Ｈ），２．６０－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．８８（ｍ，６Ｈ）．
（実施例１９）化合物１９－１、１９－２の合成
Figure 0007480298000154
 化合物１９－ｃの合成
２－ｄ（５００ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を酢酸エステル（２５ｍＬ）に溶解し、ＭＣＰＢＡ（４３４ｍｇ、２．１４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し、ＬＣＭＳモニタリング十分反応、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、酢酸エステル（３０ｍＬＸ３）で抽出し、乾燥し、濃縮し、薄黄色固形物である１９－ｃ（５２７ｍｇ、１００％）を得、これ以上精製しないで、次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１９－ｂの合成
１９－ｃ（５２７ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍＬ）に溶解し、氷浴下でＮ－メチル－Ｄ－プロリノール（１９７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１６５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスにてこの温度下で３０分攪拌し、ＴＬＣモニタリング反応完了、水でクエンチングし、酢酸エステル（５０ｍＬＸ２）で抽出し、乾燥し、濃縮し、カラム（ｂｉｏｔａｇｅ，４０ｇ，ｓｉｌｌｉｃａ ｇｅｌ，ＵＶ２５４，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～１０％）を通過させ、白色固形物である１９－ｂ（４５２ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１９－ａの合成
１９－ｂ（４５２ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）を７Ｎアンモニアメタノール溶液（５０ｍＬ）に溶解し、ドライアイスアセトン浴下で、１０％パラジウム炭素（２５０ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置換し、室温で１時間攪拌し、ＴＬＣモニタリング反応完了、ケイ藻土でろ過し、スピン乾燥し、白色固形物である１９－ａ（３５９ｍｇ、１００％）を得、次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１９の合成
１９－ａ（３５９ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、２－フルオロアクリル酸（１２５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５２９ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４４９ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスにて室温で１．５時間攪拌し、ＬＣＭＳモニタリング反応完了、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、酢酸エステル（４０ｍＬＸ３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬＸ３）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラム（ｂｉｏｔａｇｅ，４０ｇ，ｓｉｌｌｉｃａ ｇｅｌ，ＵＶ２５４，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～１０％）を通過させ、薄茶色固形物である１９（３４６ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物１９－１及び１９－２の合成
Figure 0007480298000155
 １９（３４６ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）をキラル調製により分割させ、それぞれスピン乾燥し、冷凍乾燥し、白色固形物である１９－１（１３６ｍｇ、３９％）及び１９－２（９８ｍｇ、２８％）を得た。
Figure 0007480298000156
 １９－１：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ），５．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ），５．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１１．２Ｈｚ），４．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．５１－４．６５（ｍ，３Ｈ），３．７４－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９９－３．１７（ｍ，５Ｈ），２．８３－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．３７（ｍ，４Ｈ）．
１９－２：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４７．６Ｈｚ），５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６，１６．８Ｈｚ），５．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１１．２Ｈｚ），４．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，１０．８Ｈｚ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４，１０．４Ｈｚ），３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．７０－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．９９－３．１７（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．９７（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０２－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．８９（ｍ，５Ｈ）．
（実施例２０）化合物２０の合成経路
Figure 0007480298000157
 化合物２０－ｅの合成
化合物４－ｆ（１．７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃窒素ガス条件下で、塩化スルホキシド（２．５ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を０℃にある時に３時間攪拌した。冰水（８０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を加えてクエンチング反応させ、ジクロロメタン（８０ｍＬ＊２）で抽出し、濃縮した。粗生成物を高速分離カラム分離精製（石油エステル／酢酸エステル＝２５／１）により分離精製し、薄黄色固形物である化合物２０－ｅ（１．１ｇ、６２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５７．１［Ｍ＋１］＋．
化合物２０－ｄの合成
室温下で、化合物２０－ｅ（０．２５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１３５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２－ブトキシカルボニル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン（０．２４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を１００℃下で２時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）を加えてクエンチングし、固体を析出ろ過し、乾燥して灰色固形物である化合物２０－ｄ（０．２９ｇ、７６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４７．３［Ｍ＋１］＋．
化合物２０－ｃの合成
化合物２０－ｄ（０．２９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を酢酸エステル（２０ｍＬ）に溶解し、室温条件下でＭＣＰＢＡ（０．２８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エステル（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を濃縮し、粗生成物を高速分離カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により分離精製し、白色固形物である化合物２０－ｃ（０．３１ｇ、９８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９．３［Ｍ＋１］＋．
化合物２０－ｂの合成
氷水浴冷却下で、化合物２０－ｃ（０．３１ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）にＮ－メチル－Ｌ－プロリノール（０．１１１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（０．１０３ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を冰水浴窒素ガス下で０．５時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エステル（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を濃縮し、粗生成物を高速分離カラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／９）により分離精製し、白色固形物である化合物２０－ｂ（０．２８ｇ、８５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１４．４［Ｍ＋１］＋．
化合物２０－ａの合成
化合物２０－ｂ（０．２８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）及びトリフロロ酢酸（１５ｍＬ）に加えて混合し、窒素ガス条件下で２時間攪拌した。濃縮し、化合物２０－ａ（０．２６ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１４．３［Ｍ＋１］＋．
化合物２０の合成
室温下で、化合物２０－ａ（０．２６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（０．０６８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を順次に加え、混合物を室温窒素ガス下で２時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ＊２）を加えて抽出し、有機相を濃縮し、粗生成物を高速分離カラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）により分離精製し、白色固形物である化合物２０（０．０６ｇ、二段反応２３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６８．３［Ｍ＋１］＋、１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．６０－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．３３－７．４１（ｍ，２Ｈ），６．２０－６．４３（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝５．０Ｈｚ，Ｊ２＝１２．５Ｈｚ），５．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝２．０Ｈｚ，Ｊ２＝１２．５Ｈｚ），５．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），４．４１－４．５９（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝１０．５Ｈｚ，Ｊ２＝１６．０Ｈｚ），３．８４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ１＝１３．０Ｈｚ，Ｊ２＝１６．０Ｈｚ），３．４６－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．４５（ｍ，４Ｈ），３．１０－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．７９－２．１０（ｍ，８Ｈ）．
（実施例２１）化合物３２の合成経路
Figure 0007480298000158
 化合物３２－ｂの合成
１２－ｃ（５２７ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、氷浴下でＮ－メチル－Ｄ－プロリノール（７６．５ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６４ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスにてこの温度下で３０分攪拌し、ＴＬＣモニタリング反応完了、シリカゲルに直接攪拌し、カラム（ｂｉｏｔａｇｅ，２５ｇ，ｓｉｌｌｉｃａ ｇｅｌ，ＵＶ２５４，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～１０％）を通過させ、白色固形物である３２－ｂ（２０２ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３２－ａの合成
３２－ｂ（２０２ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、ヨウ化トリメチルシリル（２００ｕＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスにて３０℃で２時間攪拌し、ＬＣＭＳモニタリング不十分反応、ヨウ化トリメチルシリル（８２７ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を補充し、２時間攪拌し続け、ＬＣＭＳモニタリング十分反応、１ｍＬトリエチルアミンを加え、スピン乾燥し、暗色固体である３２－ａ（粗生成物）を得、これ以上精製しないで、次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３２の合成
３２－ａ（粗生成物）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、２－フルオロアクリル酸（５４．６ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３１ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１９６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガスにて室温で１．５h攪拌し、ＬＣＭＳモニタリング反応完了、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、酢酸エステル（３０ｍＬＸ３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬＸ３）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラム（ｂｉｏｔａｇｅ，４０ｇ，ｓｉｌｌｉｃａ ｇｅｌ，ＵＶ２５４，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～１０％）を通過させ、３２（１５１ｍｇ、８２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３２－１及び３２－２の合成
Figure 0007480298000159
 ３２（１５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をキラル調製で分割し、それぞれスピン乾燥し、冷凍乾燥し、白色固形物である３２－１（４６ｍｇ、３０％）及び３２－２（５１ｍｇ、３４％）を得た。
Figure 0007480298000160
 ３２－１：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，１０．８Ｈｚ），５．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４７．６Ｈｚ），５．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，１６．８Ｈｚ），４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１０．８Ｈｚ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８，１０．８Ｈｚ），３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），３．１８－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０２－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．９０（ｍ，６Ｈ）．
３２－２：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４９－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５０．０Ｈｚ），５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．５４－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．３３－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．００－３．３３（ｍ，５Ｈ），２．８０－２．９２（ｍ，３Ｈ），１．９８－２．４１（ｍ，７Ｈ）．
（実施例２２）化合物２２の合成経路
Figure 0007480298000161
 化合物２２－ｄの合成
２０－ｅ（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）及びＮ－Ｂｏｃ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－４－ホウ酸ピナコールエステル（１０４ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、水（１ｍＬ）、炭酸カリウム（１１６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガスで３回置換し、１００℃で一夜攪拌し、ＬＣＭＳモニタリング反応完了、直接スピン乾燥し、シリカゲルに攪拌し、カラム（ｂｉｏｔａｇｅ，２５ｇ，ｓｉｌｌｉｃａ ｇｅｌ，ＵＶ２５４，ＥＡ：ＰＥ＝０～２５％）を通過させ、白色固形物である２２－ｄ（１３７ｍｇ、９７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２２－ｃの合成
２２－ｄ（１３７ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を酢酸エステル（２０ｍＬ）に溶解し、ＭＣＰＢＡ（１３８ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し、ＬＣＭＳモニタリング十分反応、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、酢酸エステル（３０ｍＬＸ２）で抽出し、乾燥し、濃縮し、カラム（ｂｉｏｔａｇｅ，２５ｇ，ｓｉｌｌｉｃａ ｇｅｌ，ＵＶ２５４，ＥＡ：ＰＥ＝０～５０％）を通過させ、白色固形物である２２－ｃ（１３０ｍｇ、８９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
化合物２２－ｂの合成
２２－ｃ（１３０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、氷浴下でＮ－メチル－Ｌ－プロリノール（５５．９ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４７ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスにてこの温度下で３０分攪拌し、ＬＣＭＳモニタリング反応完了、直接シリカゲルに攪拌し、カラム（ｂｉｏｔａｇｅ，２５ｇ，ｓｉｌｌｉｃａ ｇｅｌ，ＵＶ２５４，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～１０％）を通過させ、白色固形物である２２－ｂ（６５ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２２－ａの合成
２２－ｂ（６５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフロロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温で６時間攪拌し、ＬＣＭＳモニタリング反応完了、トリフロロ酢酸を除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬＸ２）で抽出し、乾燥し、ろ過し、２２－ａ（溶液）であるろ過液を得、次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２２の合成
２２－ａ溶液に塩化アクリロイル（１５．４ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７３．６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスにて室温で２時間攪拌し、ＬＣＭＳモニタリング反応完了、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、ジクロロメタン（４０ｍＬＸ２）で抽出し、乾燥し、濃縮し、カラム（ＩＳＣＯ，２５ｇ，ｓｉｌｌｉｃａ ｇｅｌ，ＵＶ２５４，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～１０％）を通過させ、固体である２２（２０ｍｇ、二段３３％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７３－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３３－７．４０（ｍ，２Ｈ），６．５２－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．３１－６．３９（ｍ，１Ｈ），５．８７－６．０１（ｍ，２Ｈ），５．７１－５．８０（ｍ，１Ｈ），４．８５－４．９７（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．４８（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２６－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．５６－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．８７－２．２７（ｍ，７Ｈ）．
（実施例２３）化合物２３の合成経路
Figure 0007480298000162
 化合物２３－ｄの合成
２２－ｄ（２００ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、水酸化パラジウム（２００ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置換し、５０℃で２時間攪拌し、ＬＣＭＳモニタリング十分反応せず、水酸化パラジウム（２００ｍｇ）を補充し、２時間反応し続け、十分反応せず、水酸化パラジウム（２００ｍｇ）を再補充し、２時間反応させ、ＬＣＭＳモニタリング十分反応、ろ過し、濃縮し、カラム（ｂｉｏｔａｇｅ，２５ｇ，ｓｉｌｌｉｃａ ｇｅｌ，ＵＶ２５４，ＥＡ：ＰＥ＝０～２０％）を通過させ、白色固形物である２３－ｄ（８０ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２３－ｃの合成
２３－ｄ（８０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を酢酸エステル（３０ｍＬ）に溶解し、ＭＣＰＢＡ（８０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し、ＬＣＭＳモニタリング十分反応、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、酢酸エステル（３０ｍＬＸ２）で抽出し、乾燥し、濃縮し、白色固形物である２３－ｃ（８５ｍｇ、１００％）を得、次の反応に直接使用した。
化合物２３－ｂの合成
２３－ｃ（８５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解し、氷浴下でＮ－メチル－Ｌ－プロリノール（３６．４ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスにてこの温度下で３０分攪拌し、ＬＣＭＳモニタリング反応完了、水でクエンチングし、酢酸エステル（３０ｍＬＸ２）で抽出し、乾燥し、濃縮し、カラム（ｂｉｏｔａｇｅ，１２ｇ，ｓｉｌｌｉｃａ ｇｅｌ，ＵＶ２５４，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～１０％）を通過させ、白色固形物である２３－ｂ（５２ｍｇ、５７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２３－ａの合成
２３－ｂ（５２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフロロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌し、ＬＣＭＳモニタリング反応完了、室温でトリフロロ酢酸を除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタン（３０ｍＬＸ３）で抽出し、乾燥し、ろ過し、濃縮し、固体である２３－ａ（４３ｍｇ、１００％）を得、次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物２３の合成
２３－ａ（４３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、塩化アクリロイル（１２．３ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５８．８ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を加え、窒素ガスにて室温で２時間攪拌し、ＬＣＭＳモニタリング反応完了、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、ジクロロメタン（３０ｍＬＸ３）で抽出し、乾燥し、濃縮し、カラム（ＩＳＣＯ，１２ｇ，ｓｉｌｌｉｃａ ｇｅｌ，ＵＶ２１４，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～１０％）を通過させ、浅褐色固形物である２３（２６ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７４－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３２－７．３９（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８，１０．４Ｈｚ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８，１．６０Ｈｚ），５．８７－５．９３（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，１．６Ｈｚ），４．９１－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．８８（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．２７（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），２．５８－２．８４（ｍ，６Ｈ），１．７５－２．２６（ｍ，８Ｈ）。
（実施例２４）化合物２４の合成経路
Figure 0007480298000163
 化合物２４の合成
氷浴下で、４－ａ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、２－ブチン酸（１２．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１－プロピル無水リン酸（４６．５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、反応液を室温まで昇温し、一夜攪拌した。反応終了後、水を徐々に加えて固体を析出し、ろ過し、固体を収集して水で洗浄し、陰干しした後、粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０／１）により精製し、、白色固形物である生成物２４（２０ｍｇ、３５％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７４－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．４０（ｍ，２Ｈ），５．９８－６．０１（ｍ，１Ｈ），４．６５－５．０３（ｍ，３Ｈ），４．４４－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９０－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．５３（ｍ，１Ｈ），２．９６－３．３２（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．６７－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．００－２．１７（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．９９（ｍ，３Ｈ）．
（実施例２５）化合物２５の合成経路
Figure 0007480298000164
 化合物２５の合成
室温条件下で、化合物１２－ａ（５５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、次に、ＤＩＰＥＡ（８５ｕＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（１４ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、反応混合物を室温窒素ガス下で３時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により分離精製し、白色固形物である化合物２５（３０ｍｇ、５０％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８７．３［Ｍ＋１］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６４－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６８－６．６４（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），６．３１－６．０４（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．７３－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．８９－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１６－３．６４（ｍ，３Ｈ），３．６６－３．４３（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．００－２．７９（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．２６－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８４（ｍ，２Ｈ）．
（実施例２６）化合物３０の合成経路
Figure 0007480298000165
 化合物３０－ｉの合成
室温下で、ＮａＨ（６０％、４．２６ｇ、１０６．５４ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＴＨＦに加え、次に、窒素ガス条件下でアセト酢酸メチルエステル（１１．４９ｍＬ、１０６．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温窒素ガス条件下で３０分攪拌した後、－１５℃～－１０℃条件下で、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４２．６２ｍＬ、１０６．５４ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物をこの温度に３０分保持した後、化合物ｏ－クロロベンズアルデヒド（４．０ｍＬ、３５．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を低温（－１０℃～０℃）条件下で２時間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和溶液（１００ｍＬ）でクエンチング反応させ、次に、酢酸エステル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラムにより精製し、淡黄色油性物である３０－ｉ（７．９ｇ、８７％）を得た。
化合物３０－ｈの合成
化合物３０－ｉ（７．９ｇ、３０．７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解し、次に、室温窒素ガス条件下でＤＭＦ－ＤＭＡ（４．９ｍＬ、３６．９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分攪拌した後、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（４．６ｍＬ、３６．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した後、２００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、有機相を順次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４００ｍＬ）及び飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。高速分離カラムにより精製し、黄色油性物である３０－ｈ（７．５ｇ、９１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６７．０［Ｍ＋１］＋．
化合物３０－ｇの合成
化合物３０－ｈ（７．５ｇ、２８．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、次に、－７８℃窒素ガス条件下で、リチウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロヒドリドテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、３０．９４ｍＬ、３０．９４ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物をこの温度で１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチング反応させ、酢酸エステル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を濃縮して粗生成物を得、高速分離カラムにより精製し、黄色油性物である３０－ｇ（５ｇ、６６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６９．０［Ｍ＋１］＋．
化合物３０－ｆの合成
化合物３０－ｇ（５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、次に、室温下で、炭酸ナトリウム（１３．８ｇ、１１１．７ｍｍｏｌ）、化合物２－メチル－２－メルカプト硫酸尿素（１０．４ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を室温下で一夜攪拌した。反応終了後、１Ｎの希塩酸でｐＨを５に調整し、白色固形物を析出し、ろ過し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して白色固形物である３０－ｆ（４ｇ、７０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０９．１［Ｍ＋１］＋．
化合物３０－ｅの合成
氷浴下で、化合物３０－ｆ（４．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（４．２８ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）、トリフリック無水物（３．３ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。加えた後、反応液を室温に徐々に昇温して２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクエンチングし、酢酸エステルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥し、化合物粗生成物を得、高速分離カラムにより精製し、白色固形物である３０－ｅ（４ｇ、７０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４１．０［Ｍ＋１］＋．
化合物３０－ｄの合成
室温下で、３０－ｅ（４．０ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．５ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－シアノメチルピペラジン－１－カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩（２．９５ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。加えた後、反応液を１００℃に加熱し、２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エステルを加えて希釈し、水で順次に洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥した。粗生成物を高速分離カラムにより分離精製し、白色固形物である３０－ｄ（４ｇ、８０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０．２［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
化合物３０－ｃの合成
氷浴下で、化合物３０－ｄ（０．４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を酢酸エステル（２０ｍＬ）に溶解し、次に、メタクロロ過安息香酸（３６９．１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に徐々に昇温し、２時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、ジクロロメタン（１５ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を高速分離カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、白色固形物である３０－ｃ（０．３５ｇ、８３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８２．２［Ｍ＋１］＋．
化合物３０－ｂの合成
氷浴下で、３０－ｃ（３５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とＮ－メチル－Ｌ－プロリノール（１３８．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とのトルエン（１０ｍＬ）溶液にナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１１５．６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、反応液を氷浴下で１０分攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、酢酸エステルで希釈し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥し、褐色油状物を得、高速分離カラムにより精製し、茶色油状物である３０－ｂ（３００ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３０－ａの合成
室温下で、３０－ｂ（３００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液にヨウ化トリメチルシリル（０．３５ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、反応液を３０℃に加熱して５時間攪拌した。反応終了後、反応物をトリエチルアミン（１０ｍＬ）で中和し、減圧濃縮し、濃灰色固形物である３０－ａ（２００ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３０の合成
室温下で、２－フルオロアクリル酸（５５．９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（３１４．９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）及び３０－ａ（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温下で一夜攪拌した。反応終了後、水を徐々に加えて固体を析出し、ろ過し、固体を収集して水で洗浄し、陰干しした後、粗生成物を得、高速分離カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０／１）により精製し、白色固形物である生成物３０（１００ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３６－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４９．６Ｈｚ），５．１５－５．２６（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．９２（ｍ，５Ｈ），３．４５－４．０２（ｍ，６Ｈ），３．０８－３．３８（ｍ，５Ｈ），３．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．２７－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．２０（ｍ，３Ｈ）．
（実施例２７）化合物３１の合成経路
Figure 0007480298000166
 化合物３１－ｂの合成
氷浴下で、化合物４－ブロモクロトン酸エチル（０．５ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．１８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．５６ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。加えた後、反応液を０℃下で３０分攪拌した後、室温に徐々に昇温して４時間攪拌した。反応終了後、水を加えてクエンチングし、酢酸エステルで抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥し、化合物粗生成物を得、高速分離カラムにより精製し、茶色油状物である３１－ｂ（０．７５ｇ、９５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２００．０［Ｍ＋１］＋．
化合物３１－ａの合成
化合物３１－ｂ（７５０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（６３２ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、テトラハイドロフラン（１２ｍｌ）、メタノール（６ｍｌ）及び水（６ｍｌ）を反応フラスコに加えた。混合物を室温で一夜攪拌した後、反応終了後、有機溶媒を減圧除去し、水層に希塩酸を加えてｐＨ値を６－７に調整し、酢酸エステルで抽出し、有機相を順次に水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥し、灰色固形物である粗生成物化合物３１－ａ（５００ｍｇ、７８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３１の合成
室温下で、３１－ａ（２５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（７４．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び４－ａ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温下で一夜攪拌した。反応終了後、水を徐々に加えて固体を析出し、ろ過し、固体を収集して水で洗浄し、陰干しした後、粗生成物を得た。粗生成物を高速分離カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５／１）により精製し、泡状白色固形物である生成物３１（１５ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７４－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．３９（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．３６－６．５２（ｍ，１Ｈ），５．９７－６．０７（ｍ，１Ｈ），４．９３－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．９３（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．６０（ｍ，２Ｈ），３．８０－４．２８（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．８１（ｍ，６Ｈ），２．９７－３．３１（ｍ，６Ｈ），２．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），２．５６－２．８３（ｍ，６Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．７６（ｍ，１Ｈ），１．８６－２．１１（ｍ，４Ｈ）．
（実施例２８）化合物３４の合成経路
Figure 0007480298000167
 化合物３４－ｄの合成
室温条件下で、２－ｅ（２０５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－１－ＢＯＣ－３－ヒドロキシメチルピペラジン（１４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（８ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１１１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、反応温度を徐々に１００℃に昇温し、この温度下で１時間攪拌した後、室温に冷却し、水を加え、酢酸エステル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥し、粗生成物を高速分離カラム（０－５０％、ＥＡ／ＰＥ）により分離精製し、白色固形物である化合物３４－ｄ（１１１ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４１．２［Ｍ＋Ｈ］
化合物３４－ｃの合成
冰浴条件下で、３４－ｄ（１１１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の酢酸エステル（８ｍＬ）溶液に８５％メタクロロ過安息香酸（１０４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を徐々に室温に昇温し、３時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エステル（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥し、白色固形物である粗生成物化合物３４－ｃ（１１８ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３４－ｂの合成
室温条件下で、３４－ｃ（１１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍＬ）溶液にＮ－メチル－Ｌ－プロリノール（３６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、次に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温下で３時間攪拌した後、濃縮し、粗生成物をＰｒｅ－ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により分離精製し、黄色固体である化合物３４－ｂ（５６ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３４－ａの合成
室温条件下で、３４－ｂ（５６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、混合物を室温下で１時間攪拌した後、濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エステル（３０ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥し、黄色固体である粗生成物化合物３４－ａ（４７ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３４の合成
室温条件下で、３４－ａ（４７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と２－フルオロアクリル酸（１３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応温度を室温に昇温し、混合物を室温下で１時間攪拌した後、濃縮し、水を加え、酢酸エステル（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥し、粗生成物をＰｒｅ－ＨＰＬＣにより分離精製し、白色固形物である化合物３４（１２ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９‐７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝４６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８‐５．１４（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１４，８Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２‐４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２３‐４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０９‐３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２‐３．２２（ｍ，４Ｈ），３．１７‐２．８６（ｍ，４Ｈ），２．７７‐２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１５‐１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９１‐１．６６（ｍ，３Ｈ）．
（実施例２９）対照化合物１′の合成
Figure 0007480298000168
 対照化合物１′は、ＷＯ２０１７２０１１６１Ａ１の方法を参照して合成した。
（実施例３０）対照化合物２′の合成
Figure 0007480298000169
 化合物２′－ａは、ＷＯ２０１７２０１１６１Ａ１の方法を参照して合成した。
２′－ａ（４４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、２－フルオロアクリル酸（１５．４ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０．５μＬ、０．４２７ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガスにて室温で一夜攪拌した。ＬＣＭＳモニタリング反応完了、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、酢酸エステル（３０ｍＬＸ３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０ｍＬＸ３）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラム（ｂｉｏｔａｇｅ，２５ｇ，ｓｉｌｌｉｃａ ｇｅｌ，ＵＶ２５４，ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～１０％）を通過させ、薄黄色固形物である対照化合物２′（４９ｍｇ、９８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）：δ７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４７．２Ｈｚ），５．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１６．８Ｈｚ），４．５４－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．００－４．１０（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．２４（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．２６－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．０３－２．２１（ｍ，４Ｈ）．
（実施例３１）化合物３５の合成経路
Figure 0007480298000170
 化合物３５－ｉの合成
室温下で、ＮａＨ（６０％、０．９７ｇ、２４．１７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦに懸濁し、次に、窒素ガス条件下で、アセト酢酸メチルエステル（２．６１ｍＬ、２４．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温窒素ガス条件下で３０分攪拌した後、－１５℃～－１０℃条件下で、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、９．６７ｍＬ、２４．１７ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物をこの温度に３０分保持した後、化合物２－フルオロベンズアルデヒド（１．０ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を低温（－１０℃～０℃）条件下で２時間攪拌した後、塩化アンモニウム飽和溶液（２０ｍＬ）でクエンチング反応させ、次に、酢酸エステル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラムにより精製し、淡黄色油性物である３５－ｉ（１．２ｇ、６２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
化合物３５－ｈの合成
化合物３５－ｉ（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、次に、室温窒素ガス条件下でＤＭＦ－ＤＭＡ（０．８ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分攪拌した後、ＢＦ３ ．Ｅｔ２Ｏ（０．７４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した後、２０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、有機相を順次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。高速分離カラムにより精製し、茶色油状物である３５－ｈ（１ｇ、８０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５１．１［Ｍ＋１］＋．
化合物３５－ｇの合成
化合物３５－ｈ（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、次に、－７８℃窒素ガス条件下で、リチウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロヒドリド（１Ｍ、４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物をこの温度で１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチング反応させ、酢酸エステル（２０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を濃縮し、粗生成物を得、高速分離カラムにより精製し、黄色油性物である３５－ｇ（０．６ｇ、６０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５３．２［Ｍ＋１］＋．
化合物３５－ｆの合成
化合物３５－ｇ（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、次に、室温下で、炭酸ナトリウム（１．７７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、化合物２－メチル－２－メルカプト硫酸尿素（１．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を室温下で一夜攪拌した。反応終了後、１Ｍの希塩酸でｐＨを５に調整し、白色固形物を析出し、ろ過し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して白色固形物である３５－ｆ（０．３ｇ、４３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９３．１［Ｍ＋１］ ＋．
化合物３５－ｅの合成
氷浴下で、化合物３５－ｆ（０．３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（２６５．３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリフリック無水物（４３４．３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。加えた後、反応液を室温に徐々に昇温して２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクエンチングし、酢酸エステルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥し、化合物粗生成物を得、高速分離カラムにより精製し、白色固形物である３５－ｅ（２６０ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２５．１［Ｍ＋１］＋．
化合物３５－ｄの合成
室温下で、３５－ｅ（０．２６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－シアノメチルピペラジン－１－カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩（１９９．３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。加えた後、反応液を１００℃に加熱して２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エステルを加えて希釈し、順次に水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥した。粗生成物を高速分離カラムにより分離精製し、白色固形物である３５－ｄ（０．２８ｇ、８６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３５－ｃの合成
氷浴下で、化合物３５－ｄ（０．２８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を酢酸エステル（２０ｍＬ）に溶解し、次に、ＭＣＰＢＡ（２６６．２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に徐々に昇温し、２時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、ジクロロメタン（１５ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を高速分離カラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、白色固形物である３５－ｃ（０．２６ｇ、８８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．３［Ｍ＋１］＋．
化合物３５－ｂの合成
氷浴下で、３５－ｃ（２６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とＮ－メチル－Ｌ－プロリノール（１０５．６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）とのトルエン（１０ｍＬ）溶液にナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８８．４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、反応液を氷浴下で１０分攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、酢酸エステルで希釈し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥し、褐色油状物を得、高速分離カラムにより精製し、茶色油状物である３５－ｂ（８０ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３５－ａの合成
室温下で、３５－ｂ（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液にヨウ化トリメチルシリル（０．１ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、反応液を３０℃に加熱して５時間攪拌した。反応終了後、反応物をトリエチルアミン（１０ｍＬ）で中和し、減圧濃縮し、濃灰色固形物である３５－ａ（２０ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３５の合成
室温下で、化合物３５－ａ（２０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に塩化アクリロイル（７．８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一夜攪拌した。反応終了後、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を高速調製プレートクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０／１）により精製し、茶色油状物である化合物３５（５ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４８－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４９－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．７２－５．３１（ｍ，４Ｈ），４．４９－４．６１（ｍ，１Ｈ），３．４５－４．０８（ｍ，５Ｈ），２．６６－３．４４（ｍ，１０Ｈ），２．２６－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．３８－１．５９（ｍ，４Ｈ）．
（実施例３２）化合物３６の合成経路
Figure 0007480298000171
 化合物３６－ｉ－１及び３６－ｉ－２の合成
化合物１２－ｉ（８．５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を拡大調製し、キラル分割により白色固形物である化合物３６－ｉ－１（２．５ｇ、２９％）及び白色固形物である化合物３６－ｉ－２（２．６ｇ、３１％）を得た。
Figure 0007480298000172
 ３６－ｉ－１：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
３６－ｉ－２：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
化合物３６－ｈの合成
室温条件下で、化合物３６－ｉ－１（２．３ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍＬ）に溶解し、次に、室温窒素ガス条件下でＤＭＦ－ＤＭＡ（１．２ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温条件下で、反応液を４５分攪拌した後、ＢＦ３ ．Ｅｔ２Ｏ（１．２ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、混合物を室温で１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチングし、ジクロロメタン（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物化合物３６－ｈ（２．０ｇ，８４％）を得、次の反応に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１７．１［Ｍ＋１］＋．
化合物３６－ｇの合成
室温条件下で、化合物３６－ｈ（２．０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、次に、－７８℃窒素ガス条件下で、リチウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロヒドリド（１Ｍ ｉｎ ＴＨＦ、６．９５ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加した後、混合物を－７８℃下で１時間攪拌した後、１Ｍ塩酸溶液（２０ｍＬ）でクエンチング反応させ、酢酸エステル（１００ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ＊２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＰＥ／ＥＡ＝０～１５％）により分離精製し、黄色油性物である化合物３６－ｇ（１．８ｇ、８９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１９．０［Ｍ＋１］＋．
化合物３６－ｆの合成
室温条件下で、化合物３６－ｇ（１．５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、次に、０℃窒素ガス条件下で、ナトリウムメチラート（１．２７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）、化合物２－メチル－２－メルカプト硫酸尿素（１．１８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、混合物を室温まで昇温して２０時間攪拌した。反応液を１Ｍの希塩酸でｐＨを５に調整し、固体を析出し、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エステル（２０ｍＬ）及び石油エステル（２０ｍＬ）の混合溶液で洗浄し、固体を収集し、真空乾燥し、白色固形物である粗生成物３６－ｆ（０．６５ｇ、３９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９．１［Ｍ＋１］＋．
化合物３６－ｅの合成
室温条件下で、化合物３６－ｆ（０．６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、次に、冰水浴窒素ガス条件下で、ＤＩＰＥＡ（０．８３ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）、トリフリック無水物（０．５１ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、反応混合物を冰水浴条件下で２時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＥＡ／ＰＥ＝０～５％）により分離精製し、白色固形物である化合物３６－ｅ（３８０ｍｇ、４６.３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９１．１［Ｍ＋１］＋、ｃｈｉｒａｌ－ＨＰＬＣ１００％（ｅｅ％）．
化合物３６－ｄの合成
室温条件下で、化合物３６－ｅ（３６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、次に、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－シアノメチルピペラジン－１－カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩（２３８．６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、混合物を１００℃窒素ガス保護下で１時間攪拌した後、室温に冷却し、飽和食塩水（５０ｍＬ）でクエンチング反応させ、酢酸エステル（５０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ＊３）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＥＡ／ＰＥ＝０～４０％）により分離精製し、白色固形物である化合物３６－ｄ（３６０ｍｇ、８０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６００．２［Ｍ＋１］＋．
化合物３６－ｃの合成
室温条件下で、化合物３６－ｄ（３４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を酢酸エステル（２５ｍＬ）に溶解し、次に、室温下でＭＣＰＢＡ（８５％、２８７．５ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、混合物を室温で２時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エステル（５０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＥＡ／ＰＥ＝０～６０％）により分離精製し、白色固形物である化合物３６－ｃ（３２０ｍｇ、８９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３２．２［Ｍ＋１］＋．
化合物３６－ｂの合成
室温条件下で、化合物３６－ｃ（３００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、次に、反応液を０℃に冷却し、Ｎ－メチル－Ｌ－プロリノール（１０９．３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（９１．２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、反応混合物を冰水浴窒素ガス下で０．５時間攪拌した後、水（２０ｍＬ）でクエンチングし、酢酸エステル（３０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～７％）により分離精製し、白色固形物である化合物３６－ｂ（２９０ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６６７．３［Ｍ＋１］＋．
化合物３６－ａの合成
室温条件下で、化合物３６－ｂ（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解し、次に、攪拌しながらヨウ化トリメチルシリル（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で２時間攪拌し、トリエチルアミン（１ｍＬ）でクエンチングし、濃縮し、褐色固形物である化合物３６－ａ（粗生成物）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３３．３［Ｍ＋１］＋．
化合物３６の合成
氷浴下で、化合物３６－ａ（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（７１．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（６０．６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）－２－ブテン酸塩酸塩（２３．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。反応液を室温下で一夜攪拌した。反応終了後、水を徐々に加えて固体を析出し、ろ過し、固体を収集して水で洗浄し、乾燥後、粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５／１）により精製し、、白色固形物である３６（１６ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９１－６．９７（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ），６．３７－６．５５（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），４．５５－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，５．２Ｈｚ），４．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，６．４Ｈｚ），３．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．７８－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．４，２．８Ｈｚ），３．３９－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．０２－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．９５（ｍ，５Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．０４－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．９０（ｍ，３Ｈ）．
（実施例３３）化合物３７の合成経路
Figure 0007480298000173
 化合物３７－ｃの合成
化合物３６－ｃの合成を参照して、（Ｓ）－２－シアノメチルピペラジン－１－カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩の代わりに（Ｓ）－２－シアノメチルピペラジン－１－ぎ酸ｔｅｒｔ－ブチルを用いて３７－ｃを合成した。
化合物３７－ｂの合成
氷浴下で、３７－ｃ（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と１－ジメチルアミノ－２－プロパノール（６８．９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）とのトルエン（１０ｍＬ）溶液にナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６４．３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、反応液を氷浴下で１０分攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、酢酸エステルで希釈し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥して褐色油状物を得、高速分離カラムにより精製し、白色固形物である３７－ｂ（１５０ｍｇ、７２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物３７－ａの合成
３７－ｂ（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液中にトリフロロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。得られた反応液を室温で４時間攪拌した。反応終了後、濃縮し、氷浴下で、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でｐＨを７以上によく注意中和し、酢酸エステルで抽出し、有機層を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して琥珀色油状物である３７－ａ（１００ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２１．３［Ｍ＋１］＋．
化合物３７の合成
室温下で、３７－ａ（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４５．９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（７４．４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びアクリル酸（２０．７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。反応液を室温下で一夜攪拌した。反応終了後、水を徐々に加えて固体を析出し、ろ過し、固体を収集して水で洗浄し、乾燥後、粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０／１）により精製し、白色固形物である３７（２５ｍｇ、２３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８１－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４８－６．７５（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．３９－５．５３（ｍ，１Ｈ），４．４８－５．１２（ｍ，３Ｈ），３．４６－４．２２（ｍ，５Ｈ），２．７０－３．３５（ｍ，７Ｈ），２．５５－２．６７（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｄｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．０，１．６Ｈｚ）．
（実施例３４）化合物３８の合成経路
Figure 0007480298000174
 化合物３８の合成
室温下で、化合物４－ａ（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に２－クロロエタン塩化スルホニル（４７．７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５９．３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。反応液を室温で一夜攪拌した。反応終了後、濃縮して粗生成物を得、高速調製プレートクロマトグラフィにより精製し、白色固形物である化合物３８（４０ｍｇ、３４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７４－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３７（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８，２．８Ｈｚ），６．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４，２．０Ｈｚ），６．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ），５．９７－６．００（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５４．８，１３．６Ｈｚ），４．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３５．２，１３．２Ｈｚ），４．４４－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．９８（ｍ，４Ｈ），２．９６－３．３１（ｍ，５Ｈ），２．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．７６－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０２－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８０－１．９２（ｍ，４Ｈ）．
（実施例３５）化合物３９の合成経路
Figure 0007480298000175
 化合物３９の合成
室温条件下で、化合物３２－ａ（５５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、次に、ＤＩＰＥＡ（８５μＬ、０．５１５ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（１４ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、反応混合物を室温窒素ガス下で３時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチングし、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊２）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０）により分離精製し、化合物３９（２０ｍｇ、３３％收率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８７．３［Ｍ＋１］＋．
（実施例３６）化合物４０の合成経路
Figure 0007480298000176
 化合物４０－ｉの合成
室温下で、ＮａＨ（６０％、３．６ｇ、９０．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に加え、室温窒素ガス条件下でアセト酢酸メチルエステル（８ｍＬ、７７．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温窒素ガス条件下で３０分攪拌した後、－１５℃～－１０℃条件下でｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、３６．０ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加した後、反応液をこの温度に保持しながら３０分攪拌した後、化合物４－イソキノリンカルボキサルデヒド（５．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を滴加した。滴加した後、混合物を低温（－１０℃～０℃）条件下で２時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液（１００ｍＬ）を加えてクエンチング反応させ、酢酸エステル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、粗生成物を高速分離カラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）により分離精製し、薄黄色液体である化合物４０－ｉ（６．２ｇ、７５．７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４０－ｈの合成
化合物４０－ｉ（６．２ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、室温窒素ガス条件下でＤＭＦ－ＤＭＡ（４．０５ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４５分攪拌した後、ＢＦ３ ．Ｅｔ２Ｏ（４．８４ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、有機相を順次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４００ｍＬ）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、高速分離カラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）により分離精製し、薄赤色液体である化合物４０－ｈ（５．３ｇ、８３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４０－ｇの合成
－７８℃窒素ガス条件下で、化合物４０－ｈ（５．３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液にリチウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロヒドリドテトラヒドロフラン（１Ｍ、２８．１ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加した後、混合物をこの温度で１時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）を加えてクエンチング反応させ、酢酸エステル（１００ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、濃縮し、粗生成物を得、高速分離カラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／４）により分離精製し、黄色油性物である化合物４０－ｇ（５．３ｇ、１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４０－ｆの合成
氷水浴下で、化合物４０－ｇ（５．３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液にナトリウムメチラート（１０．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、２－メチル－２－メルカプト硫酸尿素（１０．６ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、反応液を室温まで昇温して一夜攪拌した。１Ｍ塩酸溶液でｐＨを５に調整し、固体を析出し、ろ過し、水（５０ｍＬ＊３）で洗浄し、乾燥し、薄黄色固形物である粗生成物４０－ｆ（３．１ｇ、５１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４０－ｅの合成
氷水浴下で、化合物４０－ｆ（１．３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）とＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃下で塩化スルホキシド（２．５ｍＬ）を加え、混合物を氷水浴下で３時間攪拌、冰水溶液（８０ｍＬ）を加えてクエンチングし、ＤＣＭ（８０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を高速分離カラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／２５）により分離精製し、化合物４０－ｅ（０．５１ｇ、３７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４０－ｄの合成
室温下で、化合物４０－ｅ（０．５１ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．３９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－シアノメチルピペラジン－１－カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩（０．４８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、混合物を１００℃窒素ガス保護下で１時間攪拌し、室温に冷却し、水（１００ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エステル（８０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ＊３）で洗浄し、濃縮し、粗生成物を高速分離カラム（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）により分離精製し、白色固形物である化合物４０－ｄ（０．７ｇ、８３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４０－ｃの合成
化合物４０－ｄ（０．７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を酢酸エステル（２０ｍＬ）に溶解し、室温条件下でＭＣＰＢＡ（０．６３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エステル（５０ｍＬ＊２）で抽出し、ろ過し、濃縮し、粗生成物化合物４０－ｃを得、次の反応に直接投入した。
化合物４０－ｂの合成
氷水浴下で、化合物４０－ｃ（０．６６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液にＮ－メチル－Ｌ－プロリノール（０．２５４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（０．２１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を順次に加えた。加えた後、混合物を冰水浴窒素ガス下で０．５時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングし、酢酸エステル（３０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を濃縮し、粗生成物を高速分離カラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／９）により分離精製し、化合物４０－ｂ（０．３９ｇ、二段の収率は５０％であった）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４０－ａの合成
化合物４０－ｂ（０．１８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のアンモニアメタノール（７Ｍ、５０ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、窒素ガスで２回置換し、１０％Ｐｄ－Ｃ（５５ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置換した。反応液を室温に昇温し、水素ガス条件下で２時間攪拌した。反応液をろ過し、濃縮し、化合物４０－ａ（０．０９３ｇ、６６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４０の合成
室温下で、化合物４０－ａ（０．０９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０４６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（２７ｕＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を順次に加えた。混合物を室温窒素ガス下で一夜攪拌し、水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングし、ＤＣＭ（５０ｍＬ＊３）で抽出し、有機相を濃縮し、粗生成物を高速分離カラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／９）により分離精製し、白色固形物である化合物４０（１３ｍｇ、７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７２－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），５．７６－５．９５（ｍ，１Ｈ），５．５６－５．６５（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．４３－４．４７（ｍ，３Ｈ），３．３８－４．２１（ｍ，３Ｈ），３．４３－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９３－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．８８－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．７９（ｍ，１Ｈ）．
（実施例３７）化合物４１の合成経路
Figure 0007480298000177
 化合物４１の合成
氷浴下で、化合物３６－ａ（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（６１．１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び臭化シアン（１０．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、反応液を０℃で２時間攪拌した。反応終了後、反応液をろ過し、ろ過液をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより直接精製して白色固形物である化合物３９（５ｍｇ、９．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４４－６．５４（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９１－４．００（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．０６－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６２－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．９２（ｍ，３Ｈ）．
（実施例３８）化合物４２の合成経路
Figure 0007480298000178
 化合物４２－ｃの合成
氷浴下で、３７－ｃ（６００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とＮ－メチル－Ｌ－プロリノール（２３１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とのトルエン（１０ｍＬ）溶液にナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１９２．８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、反応液を氷浴下で３０分攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、酢酸エステルで希釈し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥して褐色油状物を得、高速分離カラムにより精製し、白色固形物である４２－ｃ（５５０ｍｇ、８７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４２－ｂの合成
化合物４２－ｃ（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．９１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（２ｍＬ）を反応フラスコに加えた。氷浴下で、Ｈ２Ｏ２水溶液（３０％、１０７．４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を滴加し、滴加した後、混合物を室温まで昇温して一夜攪拌した。翌日、反応液に水を加えて固体を析出し、ろ過し、ろ過ケーキを水で洗浄し、乾燥し、白色固形物４２－ｂ（１３０ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４２－ａの合成
４２－ｂ（１３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリフロロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。得られた反応液を室温で４時間攪拌した。反応終了後、濃縮し、氷浴下で、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でｐＨを７以上によく注意中和し、酢酸エステルで抽出し、有機層を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して琥珀色油状物である生成物４２－ａ（１００ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５１．２［Ｍ＋１］＋．
化合物４２の合成
室温下で、４２－ａ（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１３８．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７０．４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び２－フルオロアクリル酸（２４．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温下で一夜攪拌した。反応終了後、水を徐々に加えて固体を析出し、ろ過し、固体を収集して水で洗浄し、乾燥後、粗生成物を得、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製し、白色固形物である４２（６０ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ），７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ），６．０５－６．２１（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４７．６，４．０Ｈｚ），５．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８，３．６Ｈｚ），４．７３－４．９６（ｍ，３Ｈ），３．８０－４．５９（ｍ，５Ｈ），２．９７－３．８２（ｍ，５Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４４－２．９５（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．４４（ｍ，１Ｈ），１．８６－２．１６（ｍ，４Ｈ）．
（実施例３９）化合物４３の合成経路
Figure 0007480298000179
 化合物４３－ｅの合成
氷水浴下で、３６－ｆ（４．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に塩化スルホキシド（９．３ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）を滴加した。滴加した後、反応液を氷水浴下で４時間攪拌した。反応液を６０ｍＬ水に徐々に滴加し、内部温度を０～１０℃に制御し、ＤＣＭで抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、濃縮し、ノルマルヘプタンを加えてスラリー化し、０～１０℃に冷却し、ろ過し、乾燥し、化合物４３－ｅ（３．２ｇ、７６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．この化合物は、単結晶解析により構造を決定した。
化合物４３－ｄの合成
室温下で、４３－ｅ（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（１５４．２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－シアノメチルピペラジン－１－カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩（１３４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。加えた後、反応液を１００℃に加熱して、２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エステルを加えて希釈し、順次に水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥した。粗生成物を高速分離カラムにより分離精製し、白色固形物である４３－ｄ（０．２ｇ、８４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６００．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４３－ｃの合成
氷浴下で、化合物４３－ｄ（０．２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を酢酸エステル（２０ｍＬ）に溶解し、次に、メタクロロ過安息香酸（１４３．８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に徐々に昇温し、２時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エステル（１５ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を高速分離カラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製し、白色固形物である４３－ｃ（０．１８ｇ、８５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３２．０［Ｍ＋１］＋．
化合物４３－ｂの合成
氷浴下で、４３－ｃ（１８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とＮ－メチル－Ｌ－プロリノール（６５．６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とのトルエン（１０ｍＬ）溶液にナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５４．７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、反応液を氷浴下で１０分攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、酢酸エステルで希釈し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥し、褐色油状物を得、高速分離カラムにより精製し、白色固形物である４３－ｂ（１５０ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４３－ａの合成
室温下で、４３－ｂ（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液にヨウ化トリメチルシリル（２２４．９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、反応液を３０℃に加熱して５時間攪拌した。反応終了後、反応物をトリエチルアミン（５ｍＬ）で中和し、減圧濃縮し、濃灰色固形物である４３－ａ（８０ｍｇ、６７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４３の合成
室温下で、４３－ａ（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１１４．１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５８．２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びアクリル酸（１６．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。反応液を室温下で一夜攪拌した。反応終了後、水を徐々に加えて固体を析出し、ろ過し、固体を収集して水で洗浄し、乾燥後、粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０／１）により精製し、白色固形物である４３（４０ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５３－６．７５（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．５３（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．８２－５．０３（ｍ，３Ｈ），３．７４－４．７５（ｍ，５Ｈ），３．２３－３．７１（ｍ，６Ｈ），３．０２－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６８－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．０１－２．３０（ｍ，４Ｈ）．
（実施例４０）化合物４４の合成経路
Figure 0007480298000180
 化合物４４－ａの合成
室温下で、化合物グリオキシル酸（５０％ｉｎ Ｈ２Ｏ、２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）溶液にモルホリン塩酸塩（１．６７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した後、一夜加熱還流した。反応終了後、アセトンを濃縮し除去した。粗生成物に水を加えて希釈し、酢酸エステルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、白色固形物である化合物４４－ａ（０．５ｇ、３２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝１１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ１３．１２（ｂｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．
化合物４４の合成
３６－ａ（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（７１．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６．４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び４４－ａ（１０．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。反応液を室温下で一夜攪拌した。反応終了後、水を徐々に加えて固体を析出し、ろ過し、固体を収集して水で洗浄し、乾燥後、粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０／１）により精製し、白色固形物である化合物４４（２５ｍｇ、４２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０７－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．５３（ｍ，１Ｈ），４．５１－５．１４（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，５．２Ｈｚ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，２．４Ｈｚ），３．３６－４．０２（ｍ，５Ｈ），２．６４－３．３０（ｍ，７Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．００－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．９４（ｍ，３Ｈ）．
（実施例４１）化合物４５の合成経路
Figure 0007480298000181
 化合物４５－ｂの合成
室温下で、３７－ｃ（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（１１０．５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を一夜加熱還流した。反応終了後、減圧濃縮し、酢酸エステルで希釈し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥して褐色油状物を得、高速分離カラムにより精製し、白色固形物である４５－ｂ（１３０ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４５－ａの合成
４５－ｂ（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリフロロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。得られた反応液を室温で４時間攪拌した。反応終了後、濃縮し、氷浴下で、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でｐＨを７以上によく注意中和し、酢酸エステルで抽出し、有機層を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、琥珀色油状物である生成物４５－ａ（８０ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０６．２［Ｍ＋１］＋．
化合物４５の合成
室温下で、４５－ａ（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１２０．２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（６１．３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びアクリル酸（１７．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。反応液を室温下で一夜攪拌した。反応終了後、水を徐々に加えて固体を析出し、ろ過し、固体を収集して水で洗浄し、乾燥後、粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０／１）により精製し、白色固形物である４５（１５ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５２－６．６６（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），５．７７－５．８６（ｍ，１Ｈ），５．４２－５．５５（ｍ，１Ｈ），４．４７－５．１５（ｍ，３Ｈ），３．２５－４．０６（ｍ，８Ｈ），２．８９－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．８８（ｍ，５Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ）．
（実施例４２）化合物４６の合成経路
Figure 0007480298000182
 化合物４６－ｂの合成
室温下で、３７－ｃ（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に２－ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩（２３６．８ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３８．４ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、反応液を一夜加熱還流した。反応終了後、減圧濃縮し、酢酸エステルで希釈し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、スピン乾燥して褐色油状物を得、高速分離カラムにより精製し、白色固形物である４６－ｂ（１００ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
化合物４６－ａの合成
４６－ｂ（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にトリフロロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。得られた反応液を室温で４時間攪拌した。反応終了後、濃縮し、氷浴下で、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でｐＨを７以上によく注意中和し、酢酸エステルで抽出し、有機層を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、琥珀色油状物である生成物４６－ａ（７０ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２３．０［Ｍ＋１］＋．
化合物４６の合成
室温下で、４６－ａ（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１０１．８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（５１．９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びアクリル酸（１４．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温下で一夜攪拌した。反応終了後、水を徐々に加えて固体を析出し、ろ過し、固体を収集して水で洗浄し、乾燥後、粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０／１）により精製し、白色固形物である４６（１５ｍｇ、１９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．９５－８．０４（ｍ，３Ｈ），７．６５－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．５５（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．３４－６．４７（ｍ，１Ｈ），５．７６－６．２１（ｍ，１Ｈ），４．５４－５．１６（ｍ，３Ｈ），３．７８－４．４９（ｍ，３Ｈ），３．３７－３．７７（ｍ，６Ｈ），３．０２－３．２８（ｍ，６Ｈ），２．６１－３．０４（ｍ，７Ｈ），２．２６－２．４３（ｍ，１Ｈ）．
（実施例４３）対照化合物３′の合成
Figure 0007480298000183
 対照化合物３′は、特許ＷＯ２０１９１５５３９９Ａ１の方法を参照して合成した。
（効果実施例１）ＣＴＧ法により化合物のＮＣＩ－Ｈ３５８、Ａ５４９及びＡ３７５細胞株に対する増殖阻害を検出する実験
ＮＣＩ－Ｈ３５８はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異を有するヒト非小細胞肺癌細胞であり、Ａ５４９はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ突然変異を有するヒト非小細胞肺癌細胞であり、Ａ３７５は野生型の悪性黒色腫細胞であった。３種類の細胞株に対する化合物の増殖阻害活性を測定することにより、異なる突然変異に対する化合物の阻害作用を評価した。
４０μＬ評価対象細胞懸濁液（ウェル板１：ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞懸濁液、ウェル板２：Ａ５４９細胞懸濁液、ウェル板３：Ａ３７５細胞懸濁液）を３枚の３８４ウェル板（外周ウェルを除く）にそれぞれ添加した。培養板を二酸化炭素インキュベータにて一夜放置した。各ウェルに調製した化合物（３倍希釈することにより、１０個の濃度勾配の化合物を得る）を添加した。細胞板を二酸化炭素インキュベータにて１２０時間温置した。３８４ウェル板に２５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅＲＧｌｏ試薬を加え、１０分遮光振動し、１０分温置した。培養板をＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーに入れ、ＸＬＦｉｔを用いて薬効阻害率曲線を作成し、ＩＣ５０値を算出した。代表的な化合物の活性結果は、表１に示すとおりである。表中、「ＩＣ５０＞１μＭ」は「＊」で表され、「ＩＣ５０≦１μＭ」は「＊＊」で表され、「－－－」は未測定を表す。
Figure 0007480298000184
 上記の試験結果から、本発明の化合物がＮＣＩ－Ｈ３５８細胞に対して顕著な細胞増殖阻害作用を有するのに対し、Ａ５４９細胞及びＡ３７５細胞増殖に対して阻害活性が弱いことが示された。
そして、本発明におけるピランピリミジン骨格化合物２－２、１８－２と対応するピペリジンピリミジン骨格化合物対照化合物１′、対照化合物２′との活性比較を行った。結果から、化合物２－２の活性が対応する対照化合物１′よりも大幅に優れており、化合物１８－２の活性が対応する対照化合物２′よりも大幅に優れていることが示された。
（効果実施例２）
ＣＴＧ法により化合物のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞株に対する増殖阻害を検出する実験
操作は、効果実施例１と同様であった。
ＣＴＧ法により化合物のＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞株に対する増殖阻害を検出する実験
４０μＬ ＭＩＡ ＰａＣａ－２細胞懸濁液を３８４ウェル板（外周ウェルを除く）に添加した。培養板を二酸化炭素インキュベータにて一夜放置した。各ウェルに調製した化合物（３倍希釈することにより、１０個の濃度勾配の化合物を得る）を添加した。細胞板を二酸化炭素インキュベータにて１２０時間温置した。３８４ウェル板に２５μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅＲＧｌｏ試薬を加え、１０分遮光振動し、１０分温置した。培養板をＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダーに入れ、ＸＬＦｉｔを用いて薬効阻害率曲線を作成し、ＩＣ５０値を算出した。代表的な化合物の活性結果は、表２に示すとおりである。表中、「ＩＣ５０＞１μＭ」は「＊」で表され、「ＩＣ５０≦１μＭ」は「＊＊」で表され、「－－－」は未測定を表す。
ＭＩＡ ＰａＣａ－２はＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異を有するヒトすい臓癌細胞であり、この細胞株に対する化合物の増殖阻害活性を測定することにより、化合物の活性を評価することができる。
Figure 0007480298000185
 結果から、化合物２－２の活性が対応する対照化合物１′及び３′よりも大幅に優れており、化合物１８－２の活性が対応する対照化合物２′よりも大幅に優れていることが示された。
（効果実施例３）インビトロ代謝酵素阻害活性
試験目的：本試験は、ヒト肝臓ミクロソーム及びＣＹＰ酵素特異性基質を用いて、異なる濃度下で、酵素特異性基質の代謝速度に対する被験化合物の影響を検出し、これにより、ヒト肝臓ミクロソーム内ＣＹＰ酵素に対する被験化合物の阻害作用を確認する。
操作手順：
１．１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を調製した。
２．被験化合物ストック液（１０ｍＭ）、ＮＡＤＰＨ溶液（８ｍＭ、最終濃度の４倍）、ポジティブコントロール化合物ストック液、基質ストック液及びヒト肝臓ミクロソーム溶液（下表参照）を調製した。
３．被験化合物溶液の調製：８μＬの１０ｍＭ被験化合物保存液を１２μＬアセトニトリルに溶解し、次に、４０％ＤＭＳＯと６０％アセトニトリルとの混合液で、１：３で勾配希釈した（濃度が最終濃度の４００倍であった）：４ｍＭ、１．３３３ｍＭ、０．４４４ｍＭ、０．１４８ｍＭ、０．０４９４ｍＭ、０．０１６５ｍＭ、０．００５４９ｍＭ、０ｍＭ。
４．ポジティブコントロール阻害剤溶液の調製：８μＬのポジティブコントロール阻害剤保存液を１２μＬアセトニトリルに溶解し、次に、４０％ＤＭＳＯと６０％アセトニトリルとの混合液で、１：３で勾配希釈した（濃度が最終濃度の４００倍であり、最終濃度は下表を参照）。
５．被験化合物とヒト肝臓ミクロソームとの混合溶液の調製：４００μＬの０．２ｍｇ／ｍＬヒト肝臓ミクロソームを９６ウェル板に加え、２μＬの４００倍被験化合物溶液を加えた。
６．ポジティブコントロール化合物とヒト肝臓ミクロソームとの混合溶液の調製：２００μＬの０．２ｍｇ／ｍＬヒト肝臓ミクロソームを９６ウェル板に加え、１μＬ希釈後のポジティブコントロール化合物溶液を加えた。
７．３０μＬ化合物とヒト肝臓ミクロソームとの混合溶液を９６ウェル板に分注し、次に、１５μＬの基質溶液を加えた。１５μＬ予備加熱のＮＡＤＰＨ溶液を予備加熱の反応ウェル板に加え、混合し、反応開始させた。
８．３７℃で反応ウェル板を温置した。３Ａ４は５分反応させ、１Ａ２、２Ｃ９、２Ｄ６は１０分反応させ、２Ｃ１９は４５分反応させた。
９．反応終了時、１２０μＬ内標準物質を含むアセトニトリルを加えて反応終了させた。反応終了後、サンプルを発振器上で６００回転／分で１０分振盪し、３２２０ｘｇで１５分遠心分離した。遠心分離後、５０μＬ上清み液を取り出し、５０μＬ水に混合し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより分析した。
Figure 0007480298000186
 データ処理：
次式により、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアの使用量－反応モデルを用いて、データに対してフィッティング図を作り、ＩＣ５０を算出した。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
Ｘは阻害剤の対数濃度を表し、Ｙはある阻害剤濃度下での酵素の相対活性（阻害剤なしに対する条件下）である。
試験結果：
Figure 0007480298000187
Figure 0007480298000188
 結果から、ＣＹＰ各イソ酵素（１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、３Ａ４）に対する１８－２の阻害ＩＣ５０が、それぞれ＞１０、＞１０、＞１０、＞１０、＞１０であり、各代謝酵素に対していずれも弱い阻害（ＩＣ５０＞１０μｍｏｌ／Ｌ）であり、現在臨床に入った化合物ＭＲＴＸ８４９及びＡＭＧ－５１０よりも優れていることが示された。
以上、本発明の具体的な実施形態について説明したが、これらは例示に過ぎず、当業者であれば、本発明の原理と主旨から逸脱することなく、これらの実施形態に対してさまざまな変更又は修正を行うことができ、そのため、本発明の保護範囲は特許請求の範囲により限定されることを理解できる。

Claims (21)

  1. 式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物であって、
    Figure 0007480298000189
     式中、Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－７によって置換された「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」であり、
    Ｒ１－６及びＲ１－７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６５、－ＮＲ６３Ｒ６４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６１０、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１つ又は２つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１つ又は２つ含む５－７員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－６－２によって置換されたＣ１－６アルキルオキシ基、１つ若しくは複数のＲ１－６－３によって置換されたＣ３－１０シクロアルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－６－４によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１つ又は２つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、１つ若しくは複数のＲ１－６－５によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－６によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１つ又は２つ含む５－７員ヘテロアリール基」であり、
    Ｒ１－６－１、Ｒ１－６－２、Ｒ１－６－３、Ｒ１－６－４、Ｒ１－６－５及びＲ１－６－６は、独立して、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６５－２、－ＮＲ６３－２Ｒ６４－２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６６－２、又は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６９－２Ｒ６１０－２であり、
    Ｒ６５、Ｒ６５－２、Ｒ６３、Ｒ６３－２、Ｒ６４、Ｒ６４－２、Ｒ６６、Ｒ６６－２、Ｒ６９、Ｒ６９－２、Ｒ６１０及びＲ６１０－２は、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
    ｍは、０、１又は２であり、
    Ｒ５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
    Ｒ３は、－ＯＲ３１、－ＳＲ３２又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
    Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ３３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、又は１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ３１－１は、独立して、Ｃ３－１０シクロアルキル基、「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」、１つ若しくは複数のＲｄ１６によって置換されたＣ３－１０シクロアルキル基、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」、－ＯＲｄ、－ＳＲｄ１、－ＮＲｅ１Ｒｅ２、又は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ３Ｒｅ４であり、
    Ｒｄ１５及びＲｄ１６は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－８－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、ハロゲン、－ＮＲｅ５Ｒｅ６又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ７Ｒｅ８であり、
    Ｒｄ、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３及びＲｅ４は、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」、又は、１つ若しくは複数のＲ１－８－２によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ１－８－１及びＲ１－８－２は、独立して、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ９、－ＮＲｅ１０Ｒｅ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ１２、又は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ１３Ｒｅ１４であり、
    Ｒｅ５、Ｒｅ６、Ｒｅ７、Ｒｅ８、Ｒｅ９、Ｒｅ１０、Ｒｅ１１、Ｒｅ１２、Ｒｅ１３及びＲｅ１４は、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
    環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、前記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、前記のヘテロ環は、単環、架橋環又はスピロ環であり、
    Ｇは、Ｎであり、
    ｎは、０、１、２又は３であり、
    Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４ａ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃであり、
    Ｒ４－１は、独立して、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、－ＮＲ４ｉＲ４ｊ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４ｄ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｅＲ４ｆであり、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｉ及びＲ４ｊは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ２は、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ≡ＣＲｆ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ≡ＣＲｆであり、
    Ｒａは、独立して、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基－Ｃ（＝Ｏ）－、又は、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒｂ－１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、又は、－ＮＲ１０ｊＲ１０ｋであり、
    Ｒ１０ｊ及びＲ１０ｋは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、又は、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ及びそれに結合したＮは、共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」を形成する、ことを特徴とする式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物。
  2. Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－７によって置換された「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」であり、Ｒ１－６及びＲ１－７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－２によって置換されたＣ１－６アルキルオキシ基であり、Ｒ１－６－１及びＲ１－６－２は、独立して、ハロゲンであり、
    及び／又は、ｍは、０であり、
    及び／又は、Ｒ３は、－ＯＲ３１又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、Ｒ３１、Ｒ３３及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－８－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、ハロゲン、－ＮＲｅ５Ｒｅ６又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ７Ｒｅ８であり、Ｒ１－８－１は、独立して、ハロゲンであり、Ｒｅ５、Ｒｅ６、Ｒｅ７及びＲｅ８は、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
    及び／又は、環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、前記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、前記のヘテロ環は、単環又はスピロ環であり、Ｇは、Ｎであり、
    及び／又は、ｎは、０又は１であり、Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ４－１は、独立して、シアノ基であり、
    及び／又は、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－Ｍｅ又は、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒｂ－１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、又は、－ＮＲ１０ｊＲ１０ｋであり、Ｒ１０ｊ及びＲ１０ｋは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、又は、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ及びそれに結合したＮは、共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－６員ヘテロシクロアルキル基」を形成する、ことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物。
  3. Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基であり、Ｒ１－６は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１－６－１は、独立して、ハロゲンであり、
    及び／又は、Ｒ３は、－ＯＲ３１又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、Ｒ３１、Ｒ３３及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、Ｒｅ１、Ｒｅ２及びＲｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
    及び／又は、環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、前記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、前記のヘテロ環は、単環であり、Ｇは、Ｎであり、
    及び／又は、ｎは、０又は１であり、Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ４－１は、独立して、シアノ基であり、
    及び／又は、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基である、ことを特徴とする請求項２に記載の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物。
  4. Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－７によって置換された「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」であり、Ｒ１－６及びＲ１－７は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１－６－１は、独立して、ハロゲンであり、
    及び／又は、Ｒ３は、－ＯＲ３１、－ＳＲ３２又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ３３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基、又は１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基又はハロゲンであり、Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
    及び／又は、ｎは、０又は１であり、Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ４－１は、独立して、ヒドロキシ基、シアノ基、又は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｅＲ４ｆであり、Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
    及び／又は、Ｒ２は、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－Ｍｅ又は、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基－Ｃ（＝Ｏ）－、又は、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒｂ－１は、独立して、－ＮＲ１０ｊＲ１０ｋであり、Ｒ１０ｊ及びＲ１０ｋは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、又は、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ及びそれに結合したＮは、共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－６員ヘテロシクロアルキル基」を形成する、ことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物。
  5. Ｒ３は、－ＯＲ３１又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、Ｒ３１、Ｒ３３及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基又はハロゲンであり、Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
    及び／又は、ｎは、０又は１であり、Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ４－１は、独立して、ヒドロキシ基又はシアノ基であり、
    及び／又は、Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－Ｍｅ又は、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒｂ－１は、独立して、－ＮＲ１０ｊＲ１０ｋであり、Ｒ１０ｊ及びＲ１０ｋは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、又は、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ及びそれに結合したＮは、共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－６員ヘテロシクロアルキル基」を形成する、ことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物。
  6. 前記の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物の定義は、スキーム１、スキーム２、スキーム３、スキーム４、スキーム５、スキーム６又はスキーム７であり、
    スキーム１：
    Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－７によって置換された「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」であり、
    Ｒ１－６及びＲ１－７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－２によって置換されたＣ１－６アルキルオキシ基であり、Ｒ１－６－１及びＲ１－６－２は、独立して、ハロゲンであり、
    ｍは、０であり、
    Ｒ３は、－ＯＲ３１又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
    Ｒ３１、Ｒ３３及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
    Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－８－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、ハロゲン、－ＮＲｅ５Ｒｅ６又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ７Ｒｅ８であり、
    Ｒ１－８－１は、独立して、ハロゲンであり、Ｒｅ５、Ｒｅ６、Ｒｅ７及びＲｅ８は、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
    環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、前記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、前記のヘテロ環は、単環又はスピロ環であり、
    Ｇは、Ｎであり、
    ｎは、０又は１であり、
    Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ４－１は、独立して、シアノ基であり、
    Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－Ｍｅ又は、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、
    Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、
    Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒｂ－１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、又は、－ＮＲ１０ｊＲ１０ｋであり、
    Ｒ１０ｊ及びＲ１０ｋは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、又は、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ及びそれに結合したＮは、共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－６員ヘテロシクロアルキル基」を形成し、
    スキーム２：
    Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基であり、
    Ｒ１－６は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ１－６－１は、独立して、ハロゲンであり、
    ｍは、０であり、
    Ｒ３は、－ＯＲ３１又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
    Ｒ３１、Ｒ３３及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
    Ｒｅ１、Ｒｅ２及びＲｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
    環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、前記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、前記のヘテロ環は、単環であり、
    Ｇは、Ｎであり、
    ｎは、０又は１であり、
    Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ４－１は、独立して、シアノ基であり、
    Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、
    Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、
    Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
    スキーム３：
    Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－７によって置換された「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」であり、
    Ｒ１－６及びＲ１－７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－２によって置換されたＣ１－６アルキルオキシ基であり、Ｒ１－６－１及びＲ１－６－２は、独立して、ハロゲンであり、
    ｍは、０であり、
    Ｒ３は、－ＯＲ３１又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
    Ｒ３１、Ｒ３３及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
    Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－８－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、ハロゲン、－ＮＲｅ５Ｒｅ６又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ７Ｒｅ８であり、
    Ｒ１－８－１は、独立して、ハロゲンであり、Ｒｅ５、Ｒｅ６、Ｒｅ７及びＲｅ８は、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
    環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、前記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、前記のヘテロ環は、単環又はスピロ環であり、
    Ｇは、Ｎであり、
    ｎは、０又は１であり、
    Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ４－１は、独立して、シアノ基又はヒドロキシ基であり、
    Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－Ｍｅ又は、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、
    Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、
    Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒｂ－１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、又は、－ＮＲ１０ｊＲ１０ｋであり、
    Ｒ１０ｊ及びＲ１０ｋは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、又は、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ及びそれに結合したＮは、共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－６員ヘテロシクロアルキル基」を形成し、
    スキーム４：
    Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基であり、
    Ｒ１－６は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ１－６－１は、独立して、ハロゲンであり、
    ｍは、０であり、
    Ｒ３は、－ＯＲ３１又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
    Ｒ３１、Ｒ３３及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
    Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基又はハロゲンであり、
    Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
    環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、前記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、前記のヘテロ環は、単環であり、
    Ｇは、Ｎであり、
    ｎは、０又は１であり、
    Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ４－１は、独立して、シアノ基であり、
    Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、
    Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、
    Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒｂ－１は、独立して、－ＮＲ１０ｊＲ１０ｋであり、
    Ｒ１０ｊ及びＲ１０ｋは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、又は、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ及びそれに結合したＮは、共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」を形成し、
    スキーム５：
    Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－７によって置換された「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」であり、
    Ｒ１－６及びＲ１－７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６５、－ＮＲ６３Ｒ６４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６９Ｒ６１０、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１つ又は２つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１つ又は２つ含む５－７員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－６－２によって置換されたＣ１－６アルキルオキシ基、１つ若しくは複数のＲ１－６－３によって置換されたＣ３－１０シクロアルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－６－４によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１つ又は２つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、１つ若しくは複数のＲ１－６－５によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－６によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１つ又は２つ含む５－７員ヘテロアリール基」であり、
    Ｒ１－６－１、Ｒ１－６－２、Ｒ１－６－３、Ｒ１－６－４、Ｒ１－６－５及びＲ１－６－６は、独立して、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、Ｃ１－６アルキル基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６５－２、－ＮＲ６３－２Ｒ６４－２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６６－２、又は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６９－２Ｒ６１０－２であり、
    Ｒ６５、Ｒ６５－２、Ｒ６３、Ｒ６３－２、Ｒ６４、Ｒ６４－２、Ｒ６６、Ｒ６６－２、Ｒ６９、Ｒ６９－２、Ｒ６１０及びＲ６１０－２は、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
    ｍは、０、１又は２であり、
    Ｒ５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
    Ｒ３は、－ＯＲ３１、－ＳＲ３２又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
    Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ３１－１は、独立して、Ｃ３－１０シクロアルキル基、「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」、１つ若しくは複数のＲｄ１６によって置換されたＣ３－１０シクロアルキル基、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」、－ＯＲｄ、－ＳＲｄ１、－ＮＲｅ１Ｒｅ２、又は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ３Ｒｅ４であり、
    Ｒｄ１５及びＲｄ１６は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－８－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、ハロゲン、－ＮＲｅ５Ｒｅ６又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ７Ｒｅ８であり、
    Ｒｄ、Ｒｄ１、Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３及びＲｅ４は、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」、又は、１つ若しくは複数のＲ１－８－２によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ１－８－１及びＲ１－８－２は、独立して、シアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅ９、－ＮＲｅ１０Ｒｅ１１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｅ１２、又は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｅ１３Ｒｅ１４であり、
    Ｒｅ５、Ｒｅ６、Ｒｅ７、Ｒｅ８、Ｒｅ９、Ｒｅ１０、Ｒｅ１１、Ｒｅ１２、Ｒｅ１３及びＲｅ１４は、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
    環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、前記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、前記のヘテロ環は、単環、架橋環又はスピロ環であり、
    Ｇは、Ｎであり、
    ｎは、０、１、２又は３であり、
    Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、オキソ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４ａ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃであり、
    Ｒ４－１は、独立して、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、－ＮＲ４ｉＲ４ｊ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ４ｄ又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｅＲ４ｆであり、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ４ｉ及びＲ４ｊは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ２は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ≡ＣＲｆ、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ≡ＣＲｆであり、
    Ｒａは、独立して、水素、重水素、ハロゲン又はＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、重水素、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒｂ－１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、又は、－ＮＲ１０ｊＲ１０ｋであり、
    Ｒ１０ｊ及びＲ１０ｋは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、又は、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ及びそれに結合したＮは、共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」を形成し、
    スキーム６：
    Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－７によって置換された「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」であり、
    Ｒ１－６及びＲ１－７は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、Ｃ３－１０シクロアルキル基、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－２によって置換されたＣ１－６アルキルオキシ基であり、Ｒ１－６－１及びＲ１－６－２は、独立して、ハロゲンであり、
    ｍは、０であり、
    Ｒ３は、－ＯＲ３１、－ＳＲ３２又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
    Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ３３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基又は１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
    Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基又はハロゲンであり、
    Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
    環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、前記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、前記のヘテロ環は、単環又はスピロ環であり、
    Ｇは、Ｎであり、
    ｎは、０又は１であり、
    Ｒ４は、独立して、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ４－１は、独立して、シアノ基、ヒドロキシ基又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｅＲ４ｆであり、Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ２は、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ≡Ｃ－Ｍｅ又は、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、
    Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、
    Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキル基－Ｃ（＝Ｏ）－、又は、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒｂ－１は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１－６アルキルオキシ基、又は、－ＮＲ１０ｊＲ１０ｋであり、
    Ｒ１０ｊ及びＲ１０ｋは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、又は、Ｒ１０ｊ、Ｒ１０ｋ及びそれに結合したＮは、共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－６員ヘテロシクロアルキル基」を形成し、
    スキーム７：
    Ｒ１は、Ｃ６－２０アリール基、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」、１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－７によって置換された「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」であり、
    Ｒ１－６は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、又は、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ１－６－１は、独立して、ハロゲンであり、
    ｍは、０であり、
    Ｒ３は、－ＯＲ３１、－ＳＲ３２又は－ＮＲ３３Ｒ３４であり、
    Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、Ｒ３３は、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル基又は１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ３１－１は、独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」、又は、－ＮＲｅ１Ｒｅ２であり、
    Ｒｄ１５は、独立して、Ｃ１－６アルキル基又はハロゲンであり、
    Ｒｅ１及びＲｅ２は、独立して、Ｃ１－６アルキル基であり、
    環Ｙは、Ｎ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環であり、前記のヘテロ環は、飽和ヘテロ環又は部分飽和ヘテロ環であり、前記のヘテロ環は、単環であり、
    Ｇは、Ｎであり、
    ｎは、０又は１であり、
    Ｒ４は、独立して、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ４－１は、独立して、シアノ基又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｅＲ４ｆであり、Ｒ４ｅ及びＲ４ｆは、独立して、水素又はＣ１－６アルキル基であり、
    Ｒ２は、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）（Ｒｆ）であり、
    Ｒａは、独立して、水素又はハロゲンであり、
    Ｒｂ及びＲｆは、独立して、水素、Ｃ１－６アルキル基、又は、Ｃ１－６アルキル基－Ｃ（＝Ｏ）－である、ことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物。
  7. 式Ｉで示される酸素含有複素環化合物の構造は、以下の構造であり、
    Figure 0007480298000190
     又は「
    Figure 0007480298000191
     と
    Figure 0007480298000192
     との混合物」、
    及び／又は、前記のＲ１がＣ６－２０アリール基である場合、前記のＣ６－２０アリール基は、フェニル基又はナフチル基であり、
    及び／又は、前記のＲ１が「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」である場合、前記の「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」は、「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む９－１０員ヘテロアリール基」であり、
    及び／又は、前記のＲ１が１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基である場合、前記のＣ６－２０アリール基は、フェニル基又はナフチル基であり、
    及び／又は、前記のＲ１が１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基である場合、前記の複数は、２つ又は３つであり、
    及び／又は、前記のＲ１－６が独立して、ハロゲンである場合、前記のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
    及び／又は、前記のＲ１－６が独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であり、
    及び／又は、前記のＲ１－６が独立して、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であり、
    及び／又は、前記のＲ１－６が独立して、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、前記の複数は、２つ又は３つであり、
    及び／又は、前記のＲ１－６－１が独立して、ハロゲンである場合、前記のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
    及び／又は、前記のＲ３１、Ｒ３３及びＲ３４が独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であり、
    及び／又は、前記のＲ３１、Ｒ３３及びＲ３４が独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、前記の複数は、２つ又は３つであり、
    及び／又は、前記のＲ３１－１が独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」である場合、前記の「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」は、「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」であり、
    及び／又は、前記のＲ３１－１が独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」である場合、前記の複数は、２つ又は３つであり、
    及び／又は、前記のＲｄ１５が独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であり、
    及び／又は、前記のＲｄ１５が独立して、ハロゲンである場合、前記のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
    及び／又は、前記のＲｅ１及びＲｅ２が独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であり、
    及び／又は、前記の環ＹがＮ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環である場合、前記のＮ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環は、Ｎ原子を１－２つ含む６－９員ヘテロ環であり、
    及び／又は、前記のＲ４が独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であり、
    及び／又は、前記のＲ４が独立して、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であり、
    及び／又は、前記のＲ４が独立して、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、前記の複数は、２つ又は３つであり、
    及び／又は、前記のＲａが独立して、ハロゲンである場合、前記のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
    及び／又は、前記のＲｂ及びＲｆが独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であり、
    及び／又は、前記のＲｂ及びＲｆが独立して、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基であり、
    及び／又は、前記のＲｂ及びＲｆが独立して、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、前記の複数は、２つ又は３つであり、
    及び／又は、前記のＲ１０ｊ及びＲ１０ｋが独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、Ｃ１－４アルキル基である、ことを特徴とする請求項１～６のいずれか１項に記載の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物。
  8. 前記のＲ１が「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」である場合、前記の「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」は、イソキノリニル基であり、
    及び／又は、前記のＲ１が１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基である場合、前記のＣ６－２０アリール基は、フェニル基又は１－ナフチル基であり、
    及び／又は、前記のＲ１－６が独立して、ハロゲンである場合、前記のハロゲンは、フッ素又は塩素であり、
    及び／又は、前記のＲ１－６が独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、
    及び／又は、前記のＲ１－６が独立して、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、
    及び／又は、前記のＲ１－６－１が独立して、ハロゲンである場合、前記のハロゲンは、フッ素であり、
    及び／又は、前記のＲ３１、Ｒ３３及びＲ３４が独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、
    及び／又は、前記のＲ３１－１が独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」である場合、前記の「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」は、「Ｏ及びＮのうちの１種類であるヘテロ原子を１つ含む５－７員ヘテロシクロアルキル基」であり、
    及び／又は、前記のＲｄ１５が独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、
    及び／又は、前記のＲｄ１５が独立して、ハロゲンである場合、前記のハロゲンは、フッ素であり、
    及び／又は、前記のＲｅ１及びＲｅ２が独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、
    及び／又は、前記の環ＹがＮ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環である場合、前記のＮ原子を１－４つ含む４－１２員ヘテロ環は、その上端がＲ２と接続された
    Figure 0007480298000193
     又は
    Figure 0007480298000194
     であり、
    及び／又は、前記のＲ４が独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、
    及び／又は、前記のＲ４が独立して、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、
    及び／又は、前記のＲａが独立して、ハロゲンである場合、前記のハロゲンは、フッ素であり、
    及び／又は、前記のＲｂ及びＲｆが独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、
    及び／又は、前記のＲｂ及びＲｆが独立して、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基であり、
    及び／又は、前記のＲ１０ｊ及びＲ１０ｋが独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基又はｔｅｒｔ－ブチル基である、ことを特徴とする請求項７に記載の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物。
  9. 前記のＲ１が「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」である場合、前記の「Ｏ、Ｓ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－４つ含む５－１２員ヘテロアリール基」は、
    Figure 0007480298000195
     であり、
    及び／又は、前記のＲ１－６が独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、メチル基であり、
    及び／又は、前記のＲ１－６が独立して、１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、前記の１つ若しくは複数のＲ１－６－１によって置換されたＣ１－６アルキル基は、トリフルオロメチルであり、
    及び／又は、前記のＲ３１、Ｒ３３及びＲ３４が独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基又はイソプロピル基であり、
    及び／又は、前記のＲ３１－１が独立して、１つ若しくは複数のＲｄ１５によって置換された「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」である場合、前記の「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」は、テトラヒドロピロリルであり、
    及び／又は、前記のＲｄ１５が独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、メチル基であり、
    及び／又は、前記のＲｅ１及びＲｅ２が独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、メチル基又はエチル基であり、
    及び／又は、前記の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物の構造は、以下の構造であり、
    Figure 0007480298000196
     及び／又は、前記のＲ４が独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、メチル基であり、
    及び／又は、前記のＲ４が独立して、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、メチル基であり、
    及び／又は、前記のＲｂ及びＲｆが独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、メチル基であり、
    及び／又は、前記のＲｂ及びＲｆが独立して、１つ若しくは複数のＲｂ－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、メチル基であり、
    及び／又は、前記のＲ１０ｊ及びＲ１０ｋが独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、メチル基である、ことを特徴とする請求項８に記載の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物。
  10. 式Ｉで示される酸素含有複素環化合物の構造は、以下の構造であり、
    Figure 0007480298000197
     及び／又は、前記のＲ３３が独立して、Ｃ１－６アルキル基である場合、前記のＣ１－６アルキル基は、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基又はtert‐ブチル基であり、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基又はイソプロピル基であってもよく、
    及び／又は、前記のＲ４が独立して、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、前記の１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基は、ヒドロキシメチル基、シアノメチル基又は
    Figure 0007480298000198
     であり、
    及び／又は、前記のＲｂ及びＲｆが独立して、Ｃ１－６アルキル基－Ｃ（＝Ｏ）－である場合、前記のＣ１－６アルキル基－Ｃ（＝Ｏ）－のうちのＣ１－６アルキル基は、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ‐ブチル基又はtert‐ブチル基であり、メチル基であってもよく、
    及び／又は、前記のＲ２は、ＣＮ、
    Figure 0007480298000199
     又は
    Figure 0007480298000200
     である、ことを特徴とする請求項９に記載の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物。
  11. 前記のＲ１が１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基である場合、前記の１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基は、
    Figure 0007480298000201
     又は
    Figure 0007480298000202
     であり、
    及び／又は、前記のＲ４が独立して、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、前記の１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基は、ヒドロキシメチル基又はシアノメチル基であり、
    及び／又は、前記のＲ１０ｊ及びＲ１０ｋ及びそれに結合したＮが共に「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」を形成する場合、前記の「Ｏ及びＮのうちの１つ若しくは複数の種類であるヘテロ原子を１－３つ含む４－１０員ヘテロシクロアルキル基」は、「Ｏ及びＮであるヘテロ原子を２つ含む５－６員ヘテロシクロアルキル基」であり、
    Figure 0007480298000203
     であってもよく、
    及び／又は、前記のＲ２は、
    Figure 0007480298000204
     又は
    Figure 0007480298000205
     である、ことを特徴とする請求項９に記載の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物。
  12. 前記のＲ１が１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基である場合、前記の１つ若しくは複数のＲ１－６によって置換されたＣ６－２０アリール基は、
    Figure 0007480298000206
     又は
    Figure 0007480298000207
     であり、
    及び／又は、前記のＲ３１、Ｒ３３及びＲ３４が独立して、１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、前記の１つ若しくは複数のＲ３１－１によって置換されたＣ１－６アルキル基は、
    Figure 0007480298000208
    Figure 0007480298000209
     又は
    Figure 0007480298000210
     であり、
    及び／又は、前記のＲ４が独立して、１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基である場合、前記の１つ若しくは複数のＲ４－１によって置換されたＣ１－６アルキル基は、シアノメチル基であり、
    及び／又は、前記のＲ２は、
    Figure 0007480298000211
     又は
    Figure 0007480298000212
     である、ことを特徴とする請求項９に記載の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物。
  13. 前記の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物は、
    Figure 0007480298000213
    Figure 0007480298000214
     のうちのいずれかの構造である、ことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物。
  14. 前記の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物は、下記のいずれかの化合物であることを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物。
    次の条件下で、保持時間が０．９２ｍｉｎである化合物
    Figure 0007480298000215
     ：（設備：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＤ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６５／３５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
    次の条件下で、保持時間が２．７４ｍｉｎである化合物
    Figure 0007480298000216
     ：（設備：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＤ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６５／３５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
    次の条件下で、保持時間が０．９７ｍｉｎである化合物
    Figure 0007480298000217
     ：（設備：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＡＤ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＥＴＯＨ（０．５％ＴＥＡ）＝５５／４５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
    次の条件下で、保持時間が２．４０ｍｉｎである化合物
    Figure 0007480298000218
     ：（設備：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＡＤ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＥＴＯＨ（０．５％ＴＥＡ）＝５５／４５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
    次の条件下で、保持時間が０．９７ｍｉｎである化合物：
    Figure 0007480298000219
     （設備：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ （Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／Ｍｅｔｈａｎｏｌ（０．１％ＴＥＡ）＝６０／４０、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
    次の条件下で、保持時間が１．９４ｍｉｎである化合物
    Figure 0007480298000220
     ：（設備：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／Ｍｅｔｈａｎｏｌ（０．１％ＴＥＡ）＝６０／４０、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
    次の条件下で、保持時間が１．２２ｍｉｎである化合物
    Figure 0007480298000221
     ：（設備：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６５／３５、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２１４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
    次の条件下で、保持時間が２．６７ｍｉｎである化合物
    Figure 0007480298000222
     ：（設備：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６５／３５、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２１４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
    次の条件下で、保持時間が３．２６ｍｉｎである化合物
    Figure 0007480298000223
     ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：Ｒ，Ｒ－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（ＲＥＧＩＳ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／（ＭｅＯＨ／ＡＣＮ＝３：２（０．１％ＴＥＡ））＝５５／４５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
    次の条件下で、保持時間が４．１６ｍｉｎである化合物
    Figure 0007480298000224
     ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：Ｒ，Ｒ－ＷＨＥＬＫ－Ｏ１ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（ＲＥＧＩＳ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／（ＭｅＯＨ／ＡＣＮ＝３：２（０．１％ＴＥＡ））＝５５／４５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
    次の条件下で保持時間が１．３６ｍｉｎである化合物
    Figure 0007480298000225
     ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６０／４０、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
    次の条件下で、保持時間が２．７７ｍｉｎである化合物
    Figure 0007480298000226
     ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６０／４０、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
    次の条件下で、保持時間が１．１７ｍｉｎである化合物
    Figure 0007480298000227
     ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６０／４０、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
    次の条件下で、保持時間が２．７６ｍｉｎである化合物
    Figure 0007480298000228
     ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６０／４０、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
    次の条件下で、保持時間が０．７８ｍｉｎである化合物
    Figure 0007480298000229
     ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＡＤ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６５／３５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
    次の条件下で、保持時間が２．４２ｍｉｎである化合物
    Figure 0007480298000230
     ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＡＤ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６５／３５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
    次の条件下で、保持時間が０．７９ｍｉｎである化合物
    Figure 0007480298000231
     ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＤ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６５／３５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
    次の条件下で、保持時間が２．２９ｍｉｎである化合物
    Figure 0007480298000232
     ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＤ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６５／３５、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
    次の条件下で、保持時間が１．４５ｍｉｎである化合物
    Figure 0007480298000233
     ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６０／４０、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）、
    次の条件下で、保持時間が２．８１ｍｉｎである化合物
    Figure 0007480298000234
     ：（器具：ＳＦＣ Ｍｅｔｈｏｄ Ｓｔａｔｉｏｎ（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）、カラム：ＯＪ－Ｈ ４．６＊１００ｍｍ，５μｍ（Ｄａｉｃｅｌ）、カラム温度：４０℃、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（０．１％ＴＥＡ）＝６０／４０、流速：４．０ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、背圧：１２０ｂａｒ）
  15. 前記の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物は、
    Figure 0007480298000235
     のうちのいずれかの化合物である、ことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物。
  16. 請求項１～１５のいずれか１項に記載の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物の製造方法であって、経路一又は経路二である製造方法。
    経路一、
    Figure 0007480298000236
     式中、Ｘ１は、脱離基であり、Ａｌｋは、アルキル基、ＰＧはアミノ保護基であり、
    前記脱離基はＯＴｆ又はＣｌであり、前記アミノ保護基はＢｏｃ又はＣｂｚであり、
    経路二、
    Figure 0007480298000237
     式中、Ｘ３は、脱離基であり、ＰＧは、アミノ保護基であり、
    前記脱離基はＯＴｆ又はＣｌであり、前記アミノ保護基はＢｏｃ又はＣｂｚである。
  17. 式Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４又はＣ５で示される化合物であって、以下の：
    Figure 0007480298000238
     式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ、Ｙ及びｎの定義は、請求項１～１５のいずれか１項に記載のとおりであり、
    Ｘ１及びＸ３は、独立して、脱離基であり、ＰＧは、アミノ保護基であり、
    前記脱離基はＯＴｆ又はＣｌであり、前記アミノ保護基はＢｏｃ又はＣｂｚである、化合物。
  18. 前記Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４又はＣ５で示される化合物は、以下の：
    Figure 0007480298000239
    Figure 0007480298000240
    Figure 0007480298000241
    Figure 0007480298000242
    Figure 0007480298000243
     のうちのいずれかの化合物である、ことを特徴とする、請求項１７に記載の式Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ａ８、Ａ９、Ａ１０、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４又はＣ５で示される化合物。
  19. 物質Ａ及び薬用助剤を含む薬物組成物であって、前記の物質Ａは、請求項１～１５のいずれか１項に記載の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物である、薬物組成物。
  20. ＲＡＳ阻害剤又は薬物の製造における物質Ａの使用であって、前記の物質Ａは、請求項１～１５のいずれか１項に記載の式Ｉで示される酸素含有複素環化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物、その薬学的に許容される塩の溶媒和物、その立体異性体、その互変異性体又はその同位体化合物であり、
    前記の薬物は、ＲＡＳによって媒介される疾患を治療或いは予防するために用いられ、又は前記の薬物は、癌を治療或いは予防するために用いられ、
    前記のＲＡＳによって媒介される疾患は、癌である、使用。
  21. 前記の癌は、結腸癌、すい臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、脳癌、卵巣癌、子宮頸癌、精巣癌、腎臓癌、頭頚部癌、骨癌、皮膚癌、直腸癌、肝臓癌、結腸癌、食道癌、胃癌、すい臓癌、甲状腺癌、膀胱癌、リンパ腫、白血病及び悪性黒色腫のうちの１つ若しくは複数の種類である、請求項２０に記載の使用。
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