JP2023171659A - Plk1の選択的分解誘導化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
ット効果(off-target effect)による副作用を引き起こす可能性がある。特にBRD4活性の強力な阻害は、薬理学的効果と共に血液毒性や胃腸毒性などのオンターゲット毒性(on target toxicity)が必然的に伴うということがすでに広く知られていることを鑑みると、前記文献に記載されたPROTAC化合物がBRD4を効果的に分解すればするほど、臨床的副作用が大きくなると予想される(文献[Bolden et al.Cell Reports、2014]等)。
本願発明は、PLK1(Polo-like kinase 1)の選択的分解を誘導する新規化合物を提供する。具体的には、本願発明は、PLK1結合部分及びE3ユビキチンリガーゼ結合部分が化学リンカーによって結合されている二官能性化合物を提供する。
ULMは、CRBNまたはVHL E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、
PTMは、以下の式IIで表されるPLK1結合部分であり、
[式II]
{前記式IIにおいて、
R1は、水素、C1-5アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、
R1Aは、水素またはC1-3アルキルであり、
R2は、水素、ハロゲン、C1-6アルキルまたは-OR2Aであり、
R2Aは、1つ以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されることができるC1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、
R3は、水素、ハロゲン、-NO2 、-CN、-OH、C1-4アルキルまたは-OC1-4アルキルであり、
R4は、単結合、
からなる群から選択され、
R5は、水素またはC1-4アルキルである。}
はリンカーにPTMを結合する共有結合を示す。
本願発明の一実施例によれば、ULMは、CRBN E3ユビキチンリガーゼ結合部分である。
E3ユビキチンリガーゼに結合するという事実が知られてから(文献[Ito et al.、2010])、レナリドミドやポマリドミドを含む多数の免疫調節性イミド薬(immunomodulatory imide drug;IMiD)がCRBN結合能を有することが報告された(文献[Chamberlain and Brian.2
019]、文献[Akuffo et al.2018])、文献[Burslem et al.2018]等)。
ここで、
は、
からなる群から選択された環であり;
X1は、単結合、-CH2-、-NH-、-O-、-CH2CH2-、-CC-、-CO-、-COO-、-NHCO-または-CONH-であり;
X2は、-CH2-、-CH(C1-4アルキル)-、-NH-、-N(C1-4アルキル)-、-O-、-CO-、-CH2-CH2-、-NH-CH2-、-NH-CH(C1-4アルキル)-、-N=CH-、-N =C(C1-4アルキル)-または-N=N-であり;
X3は、水素またはC1-4アルキルであり;
X4は、水素、ハロゲン、C1-6アルキル、CN、NH2 、NO2、OH、COH、COOHまたはCF3である。
[式A-2]
X2は、-CH2-、-CH(C1- 4アルキル)-、-CO-または-N=N-であり;
X3は、水素またはC1 -3アルキルである。
ここで、
nは、1~3の整数であり;
は、五員環~六員環シクロアルキル、フェニル、五員環~六員環ヘテロシクロアルキルまたは五員環~六員環ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、N、OまたはS原子を1~3個含み;
Y1は、水素またはC1-4アルキルであり;
Y2はC1-4アルキル、ヒドロキシ(C1-4アルキル)、-(C0-2アルキル)-COH、C3-8シクロアルキル、またはフェニルであり;
Y3は、水素、
または
であり、
Y4は、水素、ハロゲン、C1-4アルキル、-O(C1-4アルキル)、C3-6シクロアルキルまたは四員環~六員環ヘテロシクロアルキルであり[ここで、ハロゲン、-OH、-CN、-NHCOH、-NHCOCH3、-COHまたは-COCH3で任意に置換されることができる。];
Y5は、水素またはC1-4アルキルである。
は、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、及びテトラヒドロフランからなる群から選択された五員環ヘテロアリール環であり;
Y1は、水素またはC1-3アルキルであり;
Y4は、水素またはハロゲンで置換することができるC1-4アルキルまたはC3-5シクロアルキルである。
一実施例において、前記式B-2-1で表されるVHL E3ユビキチンリガーゼは、次の群から選択される。
次の群から選択される。
を介してリンカーが共有結合によって結合されることができる。
が示されていない場合、E3ユビキチンリガーゼリガンド結合化合物の部分内の1つの水素が単結合で置換されてリンカーに連結され得る。
本願発明の式Iで表される化合物において、標的タンパク質リガンド機能を実行する部分であるPTMは、上述の式IIで表されるPLK1(Polo-like kinase 1)結合部分である。
[式III]
ここで、
R1は、C1-5アルキルまたはC3-7シクロアルキルであり、
R2は、水素または-OR2Aであり、
R2Aは、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、CF3または(C1-3アルキレン)-OHであり、
R3は、水素またはハロゲンである。
一実施例において、PTM部分は、化合物1~175に含まれているPTM部分である。
本願発明の一実施例よれば、式Iで定義されるリンカーは、次の式Lで表される。
[式L]
ここで、
はそれぞれ独立して、結合であり、
LULM 、LPTM及びLINTは、それぞれ独立して、ヌル(null)、単結合、-CH2-、-NH-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CH2CH2-、-CHCH-、-CC-、-CH2CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CH2S-、-SCH2CH2-、-COO-、-CONH-、-NHCO-及び
からなる群から選択され、1以上のC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミン、ニトロ、シアノ、またはハロアルキルで任意に置換されることができ、{ここで、
は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。}、
pは、1~30の整数である。
であってもよい。
{ここで、LU1は、単結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CC-、-NH-、-NCH3-、-CO-、-NHCO-及び-O-からなる群から選択され、
LU2は、単結合、-CH2-、-NH-、-O-、-CO-及び-CONH-からなる群から選択され、
は、ヌル(null)または三員環~十員環シクロアルキル、四員環~十員環ヘテロシクロアルキル、六員環~十員環アリールまたは五員環~十員環ヘテロアリールからなる群から選択される。}
は、-CH2-、-CC-、-NH-、- NHCO-、-NHCO-CH2-O-、-NH-CH2-CONH-、-O-、-OCH2-CONH-、
である。
であってもよい。
{ここで、LP1は、単結合、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4アルキル)-、-CH2-、-CH(C1-4アルキル)-、-CH2NH-、及び-CH2CH2-からなる群から選択され、
LP2は、単結合、-CO-、-COCH2-、-NHCO-、-NHCOCH2-、-HET-及び-HET-CH2-からなる群から選択され、ここで、HETは、N、SまたはO原子を1個以上有する五員環~六員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
は、ヌル(null)、アミン基で置換されたC1-8アルキル;または三員環~十員環シクロアルキル、四員環~十員環ヘテロシクロアルキル、六員環~十員環アリール、及び五員環~十員環ヘテロアリールからなる群から選択された環である。}
は、
からなる群から選択され、例えば、
である。
である
{ここで、X1は、CHまたはNであり、X2及びX3は、それぞれ独立して水素、CH3またはCH2CH3である}。
は、
からなる群から選択され、例えば、
である。
は、
であってもよい。
{ここで、
は、ヌル(null);または三員環~十員環シクロアルキル、四員環~十員環ヘテロシクロアルキル、六員環~十員環アリール、及び五員環~十員環ヘテロアリールからなる群から選択された環であり、
LINT1及びLINT2は、それぞれ独立して-CH2-、-NH-、-NCH3-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CH2CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CH2S-、-SCH2CH2-、-COO-、-CONH-及び-NHCO-からなる群から選択され、
q及びrは、それぞれ独立して1~10の整数である。}
本願発明において、上述の式Iで表される化合物、その立体異性体またはその薬学的に許容可能な塩は、有機化学の技術分野において公知された合成方法または通常の技術者に自明な変形及び修飾技術により、以下の反応式1~3のような反応により製造されることができる。
本願発明の一実施例は、式Iで表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含むPLK1の分解誘導用組成物である。式Iは、前記で定義された通りである。
K1以外の標的タンパク質であるBRD4に対する分解能を有さないので、中国特許出願公開第106543185 A号に開示された化合物で表されるオフターゲット(off-target)分解による副作用も同様に最小限に抑えられることが確認された(図2)。
を含む哺乳類に投与することでPLK1タンパク質を分解する方法である。
LCMS:Shimadzu LCMS-2020
NMR:BRUKER AVANCEIII/400MHz
HPLC:Shimadzu LC-20ABとShimadzu LC-20AD、Agilent 1100 LC、Agilent 1200 LC、Agilent 1290 LC
LCMSデータは、エレクトロスプレーイオン化(electron spray ionization)装置が備えられたShimadzu LCMS-2020で記録した。水中の0.0375%TFA(溶媒A)及びアセトニトリル中の0.01875%TFA(溶媒B)を移動相として用いた。カラムとしては、Kinetex EVO C18(2.1*30)mm、5umを用いた。
HPLC分析には、Shimadzu LC-20AB、Shimadzu LC-20AD、Agilent 1100 LC、Agilent 1200 LC、またはAgilent 1290 LCを用いており、水中の0.0375%TFA(溶媒A)とアセトニトリル中の0.01875%TFA(溶媒B)または水中の0.025%NH3・H2O(溶媒A)とアセトニトリル(溶媒B)を移動相として用いた。カラムは、XBridge C18(2.1*50)mm、5umまたはKinetex C18 LCカラム(4.6*50)mm、5umまたはEclipse plus C18(4.6*150)mm、3.5umまたはWaters Xbridge(登録商標)C18(4.6*150)mm、3.5μmを用いた。
1H NMRスペクトルは、Bruker AVANCEIII400MHz/5mm
Probe(BBO)で記録した。
31.81μmol、13.77%収率、93%純度)を黄色の固形物として得た。
91mmol)を加え、生成された混合物を25℃で14時間撹拌した。LCMSによって出発物質が消費されたことと、質量を有する一つの主要なピーク(89%)を確認した。酢酸エチル(100mL)と水(100mL)を加え、層を分離した。水相を酢酸エチル(100mLx2)で抽出した。合わせた抽出物を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2/1~1/1)によって精製し、表題化合物(2.5g、8.53mmol、47.11%収率、99%純度)を白色の固形物として得た。
キシ)エトキシ)エチル4-メチルベンゼンスルホン酸(1.64g、2.86mmol)とtert-ブチルピペリジン-4-イルカルバメート(1.15g、5.72mmol)との溶液にDIPEA(1.11g、8.58mmol、1.49mL)とNaI(42.86mg、285.91μmol)を加え、生成された混合物を80℃で16時間撹拌した。LCMSによって所望の質量を有する一つの主要なピークを確認した。混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLx2)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(二酸化ケイ素、酢酸エチル(100%)~DCM/メタノール(10%))によって精製し、表題化合物(1.46g、2.38mmol、83.17%収率、98%純度)を緑色の油状物として得た。MS(M+H)+=602.3
8(m、3H)、2.82-2.70(m、2H)、2.28-2.16(m、4H)、2.16-2.04(m、3H)、1.84-1.71(m、4H)、1.67-1.51(m、2H)。
6-8.20(m、2H)、8.14(s、1H)、8.10-7.97(m、2H)、7.60(dd、J1=8.3Hz、J2=7.4Hz、1H)、7.23-7.08(m、2H)、7.04(d、J=7.0Hz、1H)、6.61(t、J=5.8Hz、1H)、5.05(dd、J1=12.8Hz、J2=5.3Hz、1H)、4.86-4.82(m、1H)、4.08(t、J=13.9Hz、2H)、3.96-3.87(m、4H)、3.23-3.02(m、6H)、2.90-2.83(m、1H)、2.78-2.70(m、2H)、2.69-2.41(m、4H)、2.06-1.88
(m、5H)、1.86-1.39(m、13H)。
.03(s、1H)、7.88(dd、J=3.2、7.2Hz、1H)、7.58(dd、J=7.2、8.4Hz、1H)、7.19(d、J=6.6Hz、1H)、7.10(d、J=8.8Hz、1H)、7.02(d、J=7.0Hz、1H)、6.53(t、J=5.8Hz、1H)、5.04(dd、J=5.4、12.8Hz、1H)、4.86-4.76(m、1H)、4.12-4.02(m、2H)、3.91(s、3H)、3.81-3.67(m、2H)、3.33(s、3H)、2.93-2.82(m、3H)、2.63-2.52(m、3H)、2.34-2.27(m、2H)、2.07-1.91(m、5H)、1.83-1.68(m、4H)、1.66-1.43(m、10H)、1.40-1.29(m、2H) 。
3.42(s、3H)、3.30(q、J=5.6Hz、2H)、3.04-2.68(m、8H)、2.16-2.11(m、5H)、1.88-1.72(m、7H)、1.71-1.64(m、2H)、1.60(m、2H)、1.51-1.40(m、4H)。
成
-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-2-イル)アミノ)-N-(1-(7-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)ヘプチル)ピペリジン-4-イル)-2-フルオロ-5-メトキシベンズアミド(化合物11)の合成
、176.77μmol、22.98%収率、90%純度、FA塩)を黄色の固形物として得た。
3(t、J=8.3Hz、1H)、4.13-4.06(m、2H)、3.91(s、3H)、3.52(d、J=10.9Hz、2H)、3.33(s、3H)、3.31-2.26(m、2H)、3.13-2.95(m、4H)、2.93-2.84(m、1H)、2.62-2.56(m、1H)、2.17-1.85(m、6H)、1.84-1.68(m、4H)、1.66-1.54(m、8H)、1.36-1.25(m、12H)。
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物(142.5mg、142.34μmol、17.87%収率)を黄色の固形物として得た。
58.13μmol、85.97%収率、91%純度)を黄色の固形物として得た。
35.88μmol、6.68%収率、90%純度)を黄色の固形物として得た。
ブトキシ)プロピル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(2.4g、5.71mmol)の溶液にPd/C(400mg、10%純度)とPd(OH)2/C(400mg、10%純度)をN2下で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、H2で数回パージした。混合物をH2(50psi)下で、60℃で24時間撹拌した。TLC(酢酸エチル/メタノール =10/1)で反応物が残っていることと、所望の生成物が検出されたことを確認した。混合物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮し、表題化合物(1.9g、4.52mmol、79.17%収率)を無色の油状物として得た。
、J=7.0Hz、2H)、2.51-2.38(m、2H)、2.17-2.06(m、2H)、1.90-1.81(m、2H)、1.82-1.73(m、2H)、1.65-1.55(m、4H)、1.48-1.40(m、11H)。
8 μLtra150*50mm*3um;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:33%~53%、10分)によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物(14.8mg、15.55μmol、5.80%収率、98%純度、FA)を黄色の固形物として得た。
、200.01μmol、46.55%収率、95%純度)を黄色の固形物 として得た。
、164.09μmol、55.14%収率、97%純度)を黄色の固形物として得た。
17.21μmol、11.44%収率、93%純度、TFA)を黄色の固形物として得た。
縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(二酸化ケイ素 、石油エーテル/酢酸エチル=10/1~5/1)によって精製し、表題化合物(3g、12.57mmol、15.66%収率)を黄色の油状物として得た。
ム:Phenomenex luna C18 150*40mm*15um;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:17%-47%、10分)によって精製した後、凍結乾燥し、表題化合物(910mg、1.40mmol、82.11%収率、98%純度)を黄色の固形物として得た。MS(M+H)+=636.1
濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:3_Phenomenex Luna C18
75*30mm*3um;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:34%~54%、7分)に精製した後、凍結乾燥し、表題化合物(105.3mg、95.10μmol、36.88%収率、96%純度、TFA)を白色の固体物として得た。
12.15μmol、6.30%収率、89%純度)を白色の固形物として得た。
ュシリカゲル、溶離液石油エーテル/酢酸エチル=3:1~0:1)によって精製し、表題化合物(1.7g、2.67mmol、66.15%収率、90%純度)を褐色の油状物として得た。MS(M+H)+=573.1
℃で1時間撹拌した。LCMSによって出発物質が残っていることを確認した。さらにHATU(110.29mg、290.06μmol)を加え、生成された混合物を25℃で12時間撹拌した。LCMSによって出発物質が完全に消費されたことと所望の質量を有する一つの主要なピークを確認した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 150*40mm*15um;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:19%-49%、10分)によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物(94.1mg、82.41μmol、25.57%収率、95%純度、TFA塩)を黄色の固形物として得た。
83.84μmol、26.01%収率、97%純度、TFA塩)を黄色の固形物として得た。
36.80μmol、83.25%収率、94.330%純度)を黄色の固形物として得た。
Hz、1H)、6.59(t、J=5.6Hz、1H)、5.06(dd、J=5.3、13.2Hz、1H)、4.84-4.80(m、1H)、4.29(d、J=12.1Hz、1H)、4.07(t、J=13.9Hz、2H)、4.03-3.96(m、1H)、3.91(s、3H)、3.89-3.86(m、1H)、3.68(t、J=6.5Hz、2H)、3.63-3.58(m、2H)、3.47(q、J=5.2Hz、2H)、3.33(s、3H)、3.12(t、J=12.3Hz、1H)、2.93-2.83(m、1H)、2.77-2.69(m、1H)、2.63-2.55(m、4H)、2.06-1.94(m、3H)、1.87-1.78(m、2H)、1.71-1.67(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.49-1.34(m、2H)
)、4.19-4.14(m、2H)、4.12-3.98(m、3H)、3.91(s、3H)、3.83-3.72(m、1H)、3.66-3.55(m、6H)、3.51-3.44(m、2H)、3.17-3.00(m、1H)、2.93-2.81(m、1H)、2.80-2.69(m、1H)、2.64-2.51(m、5H)、2.09-1.89(m、3H)、1.88-1.77(m、2H)、1.76-1.54(m、6H)、1.54-1.29(m、2H)。
4(m、1H)、5.05(dd、J1=5.3、J2=12.9Hz、1H)、4.82(br t、J=7.5Hz、1H)、4.24(br d、J=11.9Hz、1H)、4.13(br d、J=12.5Hz、2H)、4.10-3.95(m、3H)、3.91(s、3H)、3.79(br d、J=12.8Hz、1H)、3.63-3.59(m、2H)、3.58-3.50(m、12H)、3.46(br d、J=6.0Hz、2H)、3.33(s、3H)、3.09(br t、J=11.9Hz、1H)、2.93-2.83(m、1H)、2.80-2.71(m、1H)、2.62-2.55(m、2H)、2.06-1.91(m、3H)、1.89-1.78(m、2H)、1.77-1.65(m、2H)、1.68-1.56(m、4H)、1.55-1.45(m、1H)、1.44-1.33(m、1H)。
7.13(d、J=8.7Hz、1H)、7.03(d、J=7.0Hz、1H)、6.59(t、J=5.6Hz、1H)、5.10-5.02(m、1H)、4.87-4.77(m、1H)、4.08(t、J=13.9Hz、2H)、3.91(s、3H)、3.80-3.69(m、1H)、3.65-3.59(m、2H)、3.58-3.53(m、4H)、3.53-3.48(m、4H)、3.47-3.40(m、4H)、3.34(s、3H)、3.28-3.22(m、2H)、2.93-2.84(m、3H)、2.82-2.75(m、2H)、2.62-2.55(m、2H)、2.17(t、J=10.9Hz、2H)、2.06-1.93(m、3H)、1.85-1.58(m、10H)。
と所望の質量を有するピークが検出されていないことを確認した。TLC(二酸化ケイ素、石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって出発物質が完全に消費されたことと、2つの新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(二酸化ケイ素、石油エーテル/酢酸エチル=1/0~10/1)によって精製し、表題化合物(6.5g、25.28mmol、84.43%収率)を黄色の油状物として得た。
た。有機層を塩水(30mLx3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(二酸化ケイ素、石油エーテル/酢酸エチル=1/1~0/1~ジクロロメタン/メタノール=1/0~10/1)によって精製し、表題化合物(825mg、1.49mmol、27.19%収率、98%純度)を黄色の固形物として得た。MS(M+H)+=542.2
.13-4.02(m、2H)、3.91(s、3H)、3.81-3.63(m、2H)、3.33(s、3H)、2.94-2.81(m、3H)、2.69-2.54(m、3H)、2.38-2.32(m、2H)、2.09-1.93(m、5H)、1.81-1.46(m、12H)
、239.45μmol、46.44%収率、98%純度)を淡黄色の固形物として得た。
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物(202.8mg、221.31μmol、51.50%収率、97%純度)を黄色の個体物として得た。
ピン-2-イル)アミノ)-N-(1-(4-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-2-フルオロ-5-メトキシベンズアミドの合成
エチル(3)の合成
によって精製し、表題化合物(2.3g、4.71mmol、94.10%収率、99%純度)を白色の固形物として得た。MS(M+H)+=484.4
9mg、2.21mmol、307.56μL)を加え、20℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空状態で濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 150*40mm*15um;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:10%~40%、10分)によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物(393mg、547.12μmol、74.28%収率、97%純度)を白色の固形物として得た。MS(M+H)+=697.2
)、7.07-6.97(m、3H)、5.07-4.99(m、2H)、4.33-4.23(m、2H)、4.22-4.05(m、5H)、4.03-3.97(m、3H)、3.93-3.85(m、2H)、3.78-3.68(m、6H)、3.62-3.46(m、4H)、3.42(s、3H)、3.20-3.03(m、2H)、2.91-2.78(m、1H)、2.75-2.70(m、1H)、2.34-2.20(m、2H)、2.19-2.00(m、4H)、1.92-1.67(m、8H)。
5-1.48(m、11H)
CM/メタノール =30/1~10/1)によって精製し、表題化合物(400mg、673.77μmol、37.90%収率)を淡黄色の油状物として得た。MS(M+H)+=594.5
.92(s、3H)、3.80-3.59(m、1H)、3.34(s、3H)、2.95-2.83(m、1H)、2.81-2.73(m、2H)、2.62-2.54(m、2H)、2.22-2.14(m、2H)、2.06-1.87(m、6H)、1.83-1.72(m、5H)、1.64-1.47(m、6H)
キソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(2)の合成
-9.71(m、1H)、8.32-8.09(m、5H)、7.62-7.53(m、1H)、7.16-7.04(m、2H)、6.60(s、1H)、5.06(dd、J=5.2、13.0Hz、1H)、4.89-4.79(m、1H)、4.62-4.55(m、2H)、4.48-4.39(m、2H)、4.09(t、J=13.9Hz、1H)、3.94-3.92(m、2H)、3.91-3.89(m、3H)、3.86-3.82(m、2H)、3.64-3.61(m、2H)、3.56-3.44(m、12H)、3.34(s、3H)、3.14-2.90(m、2H)、2.67-2.53(m、2H)、2.11-1.91(m、6H)、1.78-1.55(m、8H)。
(3.48g、34.43mmol、4.79mL)とTosCl(3.28g、17.21mmol)を一度に20℃で加え、生成された混合物を20℃で16時間撹拌した。LCMSによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(二酸化ケイ素、石油エーテル/酢酸エチル=5/1~0/1)によって精製し、表題化合物(2.4g、6.16mmol、53.70%収率)を黄色の油状物として得た。MS(M+Na)+=412.1
カルボニル)アミノ)メチル)シクロプロピル)メチル4-メチルベンゼンスルホン酸が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(二酸化ケイ素、石油エーテル/酢酸エチル=1/1~0/1)によって精製し、表題化合物(1.4g、3.15mmol、51.15%収率、94%純度)を白色の油状物として得た。MS(M+H)+=418.3
(60mL)で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、表題化合物(920mg、粗製)を白色の油状物として得た。MS(M+H)+=284.3
150*40mm*15um;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:30%~40%、10分)によって精製し、分取HPLC(カラム:3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:34%~54%、7分)によって精製した後、凍結乾燥し、表題化合物(104mg、100.79μmol、23.45%収率、97%純度、TFA)を黄色の固形物として得た。
80%純度)とtert-ブチルピペリジン-4-イルカルバメート(2.36g、11.78mmol)との混合物にNaI(117.71mg、785.31μmol)とDIPEA(2.03g、15.71mmol、2.74mL)を加え、生成された混合物を80℃で12時間撹拌した。LCMSによって反応が完了したことを確認した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製し、表題化合物(1.8g、4.05mmol、51.57%収率、98%純度)を黄色の油状物として得た。MS(M+H)+=436.1
イソインドリン-1,3-ジオン(0.3g、1.09mmol)とtert-ブチル(1-(2-(2-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)エトキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(340mg、986.96μmol)との溶液にTEA(329.70mg、3.26mmol、453.51μL)を加え、生成された混合物を60℃で12時間撹拌した。TLC(酢酸エチル/メタノール=10/1)によって反応が完了したことを確認した。混合物をパイロット(50mgスケール)と合わせて、水(30mL)を注ぎ、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=10/1)によって精製し、表題化合物(0.12g、193.77μmol、17.84%収率、97%純度)を黄色の油状物として得た。MS(M+H)+=601.3
36.89μmol、9.03%収率、92%純度、TFA塩)を褐色の固形物として得た。
)を加え、生成された混合物を25℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応が完了したことを確認した。混合物を真空下で濃縮し、表題化合物(0.8g、1.32mmol、98.21%収率、HCl)を黄色の油状物として得た。
90mL)との溶液にEDCI(5.47g、28.53mmol)、HOBt(3.86g、28.53mmol)とTEA(11.55g、114.14mmol、15.89mL)を加え、混合物を25℃で12時間撹拌した。LCMSによって反応が完了したことを確認した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(0.1%FA条件、MeCN、水)によって精製し、表題化合物(5.6g、13.35mmol、70.19%収率)を灰色の固体物として得た。MS(M+H)+=420.0
オキシ)アセトアミド)エトキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(166mg、275.91μmol)の溶液にHCl/ジオキサン(4M、3mL)を加え、生成された混合物を25℃で2時間撹拌した。TLC(EA/メタノール =10:1)によって反応が完了したことを確認した。混合物を濃縮し、表題化合物(150mg、粗製、HCl)を白色の固体物として得た。MS(M+H)+=502.2
シ)エトキシ)エトキシ)エチル)アセトアミド(2)の合成
ル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)アセトアミド(5)の合成
ピン-2-イル)アミノ)-N-(1-(1-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)-2-オキソ-6,9,12,15,18,21,24-ヘプタオキサ-3-アザヘキサコサン-26-イル)ピペリジン-4-イル)-2-フルオロ-5-メトキシベンズアミドの合成
4
によってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を水(15m)で希釈し、酢酸エチル(15mLx3)で抽出した。有機層を塩水(15mLx3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(二酸化ケイ素、石油エーテル/酢酸エチル=1/1~0/1~ジクロロメタン/メタノール=1/0~10/1)によって精製し、表題化合物(1.1g、1.43mmol、78.02%収率、91%純度)を黄色の油状物として得た。MS(M+H)+=699.2
.4 Hz、1H)、7.43(d、J=8.4Hz、1H)、7.35(d、J=6.7Hz、1H)、5.14(dd、J=5.6、12.6Hz、1H)、5.02-4.94(m、1H)、4.75(s、2H)、4.25-4.14(m、1H)、4.08(t、J=13.2Hz、2H)、3.99(s、3H)、3.79-3.62(m、2H)、3.56-3.47(m、1H)、3.46-3.41(m、2H)、3.40(s、3H)、3.24-3.12(m、4H)、2.96-2.84(m、1H)、2.80(s、1H)、2.76-2.70(m、3H)、2.38-2.21(m、2H)、2.19-2.04(m、4H)、1.99-1.86(m、2H)、1.85-1.78(m、2H)、 1.76-1.65(m、4H)、1.62-1.48(m、4H)、1.44-1.28(m、6H)。
ド)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンジルカルバメート(6)の合成
0分間攪拌し、DMF(2mL)中のN-(1-(3-(アミノメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-4-((9-シクロペンチル-7,7-ジフルオロ-5-メチル-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-2-イル)アミノ) -2-フルオロ-5-メトキシベンズアミド(316.05mg、474.02μmol)の溶液を加え、生成された混合物を20℃で1時間撹拌した。LCMSによってすべての出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を水(12mL)で希釈し、酢酸エチル(12mLx3)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:3_Phenomenex Luna C18
75*30mm*3um;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:32%~52%、7分)に精製した後、凍結乾燥し、2つのバッチの生成物を59%と42%の純度で得た。これらを分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25mm*5um;移動相:[水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-ACN];B%:46%~76%、10分)で再精製し、溶離液を合わせて凍結乾燥し、LCMS及びHPLCで75%純度の生成物を得た。これを分取HPLC(カラム:3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um;移動相:[水(0.1%TFA)-ACN];B%:32%~52%、7分)に再精製した後、凍結乾燥し、表題化合物(9.5mg、9.59μmol、2.12%収率、99%純度 、TFA)を白色の固形物として得た。
3
35%収率、98%純度、TFA塩)を白色の固形物として得た。
,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)アセトアミド)メチル)フェニル)ヘプチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(1.17g、1.63mmol)の混合物にHCl/ジオキサン(4M、10mL)を一度に20℃で加え、生成された混合物を20℃で1時間撹拌した。LCMSによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つのピークが検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物(1.5g、粗製、HCl)を黄色の固形物として得た。
C18 150*25*10um;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:31%~57%、13分)で再精製した後、凍結乾燥し、表題化合物(81.2mg、72.42μmol、69.25%収率、95%純度)を白色の固形物として得た。
ソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-2-イル)アミノ)-N-(1-(7-(5-((2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)アセトアミド)メチル)ピリジン-3-イル)ヘプチル)ピペリジン-4-イル)-2-フルオロ-5-メトキシベンズアミドの合成
、137.59μmol、32.02%収率、91%純度)を白色の固形物として得た。
g、20.22mmol)の溶液にtert-ブチルピペリジン-4-イルカルバメート(4.50g、22.47mmol)とHOAc(1.21g、20.22mmol、1.16mL)を加えた。混合物を20℃で2時間撹拌した。次いでNaBH(OAc)3(16.00g、75.49mmol)を混合物に20℃で加え、混合物を20℃で14時間撹拌した。LCMSによって出発物質が消費されたことと、所望の質量を有する主要なピークを確認した。反応混合物に水(100mL)を0℃で加え、飽和炭酸ナトリウム溶液で0℃でpHを9に調整した。水相を酢酸エチル(200mLx3)で抽出した後、合わせた有機層を塩水(250mLx2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を得た。粗生成物を石油エーテル:酢酸エチル=5:1(120mL)で20℃で30分間固形化した後、濾過した。ケーキを減圧下で乾燥して、表題化合物(8g、18.54mmol、91.68%収率)を白色の固形物として得た。MS(M+H)+=432.3
時間N2雰囲気下で撹拌した。LCMSによって出発物質が消費されたことと、所望の質量を有する一つの主要なピークを確認した。反応混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物(1.4g、粗製、2HCl)を淡黄色の固形物として得た。MS(M+H)+=454.5
炭酸水素アンモニウム)-ACN];B%:48%~81%、9分;カラム温度:30℃)によって精製し、次いで凍結乾燥し、表題化合物(123.3mg、127.28μmol、39.49%収率、93%純度)を淡黄色の固形物として得た。
aters Xbridge 150*25mm*5um;移動相:[水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-ACN];B%:40%~70%、8分)、次いで分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 150*25mm*10um;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:18%~38%、10分)によって精製し、表題化合物(32.4mg、32.54μmol、16.83%収率、92%純度)を黄色の固形物として得た。
ピン-2-イル)アミノ)-N-(1-(2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-5-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)-2-フルオロ-5-メトキシベンズアミドの合成
=13.9Hz、2H)、3.91(s、3H)、3.80-3.67(m、1H)、3.50-3.37(m、4H)、3.31(s、3H)、2.97-2.78(m、3H)、2.65-2.51(m、6H)、2.47-2.44(m、4H)、2.08-1.92(m、5H)、1.83-1.68(m、4H)、1.66-1.49(m、6H)。
83.78μmol、25.99%収率、98%純度)を淡黄色の固形物として得た。
ピン-2-イル)アミノ)-N-(1-(3-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパノイル)ピペリジン-4-イル)-2-フルオロ-5-メトキシベンズアミドの合成
(s、3H)、3.33(s、3H)、3.27-3.06(m、5H)、2.89-2.82(m、1H)、2.78-2.70(m、1H)、2.69-2.65(m、1H)、2.65-2.51(m、10H)、2.07-1.78(m、6H)、1.76-1.68(m、2H)、1.68-1.56(m、4H)、1.53-1.45(m、1H)、1.42-1.32(m、1H)。
42.69μmol、13.25%収率、98%純度)を淡黄色の固形物として得た。
.9Hz、1H)、4.29(brd、J=11.7Hz、1H)
エチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(2)の合成
。混合物を濃縮し、表題化合物(178mg、粗製、HCl塩)を黄色の油状物として得た。MS(M+H)+=474.2
7.7Hz、1H)、7.19(d、J=6.6Hz、1H)、6.93(d、J=7.4Hz、1H)、6.74(d、J=7.9Hz、1H)、5.56(br t、J=5.2Hz、1H)、5.12(dd、J=5.0、13.3Hz、1H)、4.89-4.75(m、1H)、4.27-4.11(m、2H)、4.11-4.02(m、2H)、3.92(s、3H)、3.79-3.67(m、1H)、3.33-3.29(m、3H)、3.15-3.08(m、2H)、2.98-2.88(m、1H)、2.81(br d、J=11.4Hz、2H)、2.65-2.59(m、1H)、2.35-2.28(m、1H)、2.24(br t、J=7.4Hz、2H)、2.08-1.89(m、5H)、1.90-1.65(m、4H)、1.68-1.48(m、8H)、1.45-1.22(m、10H)。
mol)とTEA(1.10g、10.86mmol、1.51mL)との溶液に2-[2-[2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ]エトキシ]エタノール(944.97mg、3.98mmol)を25℃で加え、生成された混合物を110℃で14時間撹拌した。LCMSによって所望の質量を有する主要なピークを確認した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Silica
Flash Column、溶離液0~15%酢酸エチル/メタノール@30mL/分)によって精製し、表題化合物(1.6g、3.05mmol、84.18%収率、94%純度)を黄色の油状物として得た。MS(M+H)+=494.2
合成
間撹拌した。次いでDMF(3mL)中の(2S、4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(360mg、770.84μmol、HCl塩)とDIPEA(222.60mg、1.72mmol、300.00μL)の溶液を加え、混合物を20℃で14時間攪拌した。LCMSによって出発物質が残っていることと、所望の質量が微量検出されたことを確認した。さらにHATU(647.47mg、1.70mmol)を加え、混合物を40℃で14時間撹拌した。LCMSによって所望の質量が検出されたことを確認した。混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mLx3)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)と塩水(10mLx2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(5g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、溶離液50~100%酢酸エチル/石油エーテル~0~50%メタノール/酢酸エチル勾配@50mL/分)によって精製した後、分取HPLC(カラム:Waters Xbridge C18 150*50mm*10um;移動相:[水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-ACN];B%:26%~56%、分)で再精製し、表題化合物(80mg、100.14μmol、11.76%収率、95%純度)を黄色の固形物として得た。MS(M+H)+=759.8.
質量が検出されたことを確認した。混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mLx3)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)と塩水(10mLx2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25mm*5um; 移動相:[水(10mM 炭酸水素アンモニウム )-ACN];B%:43%~73%、10分)によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物(23.8mg、20.44μmol、21.37%収率、95%純度)を白色の固形物として得た。
41.06μmol、27.41%収率、91%純度)を白色の固形物として得た。
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物(31.7mg、25.34μmol、9.83%収率、99%純度)を白色の固形物として得た。
7.43-7.37(m、5H)、7.19(d、J=6.6Hz、1H)、5.16-5.14(m、1H)、4.84-4.76(m、1H)、4.57-4.55(m、1H)、4.47-4.33(m、3H)、4.28-4.21(m、1H)、4.07(t、J=13.9Hz、2H)、3.96(s、2H)、3.91(s、3H)、3.71-3.51(m、13H)、3.50-3.46(m、10H)、3.33(s、3H)、2.85-2.82(m、2H)、2.44(s、3H)、2.08-1.91(m、6H)、1.76-1.52(m、10H)、0.94(s、9H)。
-1-イル)オクチル)オキシ)酢酸エチル(2)の合成
11.0Hz、2H)、2.46-2.42(m、4H)、2.19(t、J=7.3Hz、2H)、2.11-2.02(m、1H)、2.00-1.80(m、5H)、1.82-1.69(m、4H)、1.66-1.43(m、9H)、1.40-1.31(m、4H)、1.30-1.15(m、7H)、0.94(s、9H)。
)の合成
得た。MS(M+H)+=775.6.
-(4-アミノピペリジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)-4-(4-メチルアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-2-(1-フルオロシクロプロパンカルボキサミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド(120mg、137.00μmol、HCl塩)とDIPEA(44.52mg、344.47μmol、60μL)の溶液を加え、混合物を20℃で1時間撹拌した。LCMSによって所望の質量が検出されたことを確認した。混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(10mLx3)で抽出した。合わせた有機層を水(10mL)と塩水(10mLx2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25mm*5um;移動相:[水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-ACN];B%:49%~79%、10分)によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物(32.0mg、26.43μmol、20.50%収率、95%純度)を白色の固形物として得た。
37.72μmol、29.26%収率、91%純度)を白色の固形物として得た。
11.26μmol、6.55%収率、90%純度)を白色の固形物として得た。
-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド)メチル)-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェノキシ)オクチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(2)の合成
)とDIPEA(33.32mg、257.82μmol、44.91μL)を加え、混合物を20℃で10分間撹拌した。次いでDMF(2mL)中の(2S、4R)-N-(2-((8-(4-アミノピペリジン-1-イル)オクチル)オキシ)-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-2-(1-フルオロシクロプロパンカルボキサミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド(120.57mg、154.69μmol、HCl塩)の溶液とDIPEA(33.32mg、257.82μmol、44.91μL)を加え、生成された混合物を25℃で12時間撹拌した。LCMSによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量を有する一つの主要なピークを確認した。混合物溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25mm*5um;移動相:[水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-ACN];B%:62%~92%、10分)によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物(58.4mg、47.10μmol、36.53%収率、96%純度)を白色固形物として得た。
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。表題化合物(2.4g、9.74mmol、98.91%収率、93%純度)を灰色の固形物として得て、次の段階に直接用いた。
H)、4.20(q、J=6.8Hz、2H)、4.03(m、1H)、3.92(t、J=13.3Hz、2H)、3.75-3.71(m、2H)、3.70-3.59(m、6H)、3.47(m、2H)、3.42(s、3H)、3.06-2.84(m、3H)、2.83-2.69(m、2H)、2.66-2.61(m、2H)、2.30-2.23(m、2H)、2.20-2.07(m、3H)、2.07-2.00(m、2H)、1.92-1.74(m、5H)、1.69-1.55(m、4H)、1.54-
1.45(m、3H)。
-6-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[4,5 -b][1,4]ジアゼピン-2-イル)アミノ)-2-フルオロ-5-イソプロポキシ安息香酸(306.93mg、621.98μmol)、4-((2-(2-(2-(4-アミノピペリジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(83mg、148.09μmol、2HCl塩)とHATU(84.46mg、222.14μmol)との溶液にDIEA(95.70mg、740.45μmol、128.97μL)を加え、混合物を15℃で2時間撹拌した。LCMSによって反応物が完全に消費されたことと、82%の所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を濾過し、濾液を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge BEH C18 150*25mm*5um;移動相:[水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-ACN];B%:53%~83%、10分)によって精製し、表題化合物(38.4mg、38.28μmol、25.85%収率、96%純度)を黄色の固形物として得た。
ミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-2-イル)アミノ)-2-フルオロ安息香酸(180mg、354.68μmol)の溶液にHATU(175.32mg、461.08μmol)とDIPEA(229.19mg、1.77mmol、308.88μL)を加え、20分間攪拌した後、4-((2-(2-(2-(4-アミノピペリジン-1-イル)エトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(204.44mg、390.14μmol、HCl塩)を加え、生成された混合物を15℃で3時間撹拌した。LCMSによって所望の質量を有する一つのピーク(67%)を確認した。反応混合物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(40mLx2)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex luna C18 150*40mm*15um;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:25%~55%、10分)によって精製し、92%純度の生成物172.5mgを得た。塩基性イオン交換樹脂で処理し、凍結乾燥し、表題化合物(134.9mg、125.64μmol、35.42%収率、91%純度)を黄色の固形物として得た。
ムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(12g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、溶離液0~20%酢酸エチル/石油エーテル勾配@65mL/分)によって精製し、表題化合物(1g、1.76mmol、185.32%収率、81%純度)を黄色の固形物として得た。MS(M+H)+=462.3.
7.3Hz、1H)、7.44(d、J=1.6Hz、1H)、7.24(d、J=1.6Hz、1H)、7.11(d、J=7.0Hz、1H)、6.92(d、J=8.7Hz、1H)、6.55(t、J=5.7Hz、1H)、6.06(d、J=8.3Hz、1H)、4.98-4.76(m、2H)、4.05-3.96(m、4H)、3.90(t、J=13.5Hz、2H)、3.74(t、J=5.3Hz、2H)、3.70-3.63(m、6H)、3.50-3.45(m、2H)、3.41(s、3H)、3.09-2.93(m、2H)、2.90-2.75(m、2H)、2.74-2.60(m、3H)、2.31-2.21(m、2H)、2.16-2.07(m、3H)、2.06-2.00(m、2H)、1.88-1.50(m、9H)。
エトキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)-2-フルオロ-5-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアミド(化合物97)の合成
7.4Hz、1H)、7.40(d、J=1.5Hz、1H)、7.30(dd、J=8.5Hz、1.5Hz、1H)、7.07(d、J=7.0Hz、1H)、6.91(d、J=8.7Hz、1H)、6.52(t、J=5.5Hz、1H)、6.43(d、J=7.9Hz、1H)、4.94-4.78(m、2H)、4.18(d、J=3.0Hz、2H)、4.01-3.92(m、3H)、3.87(t、J=13.3Hz、2H)、3.72(t、J=5.3Hz、2H)、3.63(dt、J=11.2Hz、5.1Hz、6H)、3.47(q 、J=5.4Hz、2H)、3.36(s、3H)、2.95(d、J=9.3Hz、2H)、2.89-2.51(m、6H)、2.17(t、J=11.9Hz、2H)、2.11-2.01(m、3H)、2.00-1.92(m、2H)、1.78-1.52(m、8H)。
層のpHを4に調整した後、 酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物(540mg、2.26mmol、61.88%収率)を黄色の固形物として得た。
エトキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)-2-フルオロ-5-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(化合物99)の合成
μLtra 150*50mm*3um;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:35%~55%、10分、カラム温度:30℃)によって精製し、次いで分取HPLC(カラム:Unisil 3-100 C18 μLtra 150*50mm*3um;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:30%~50%、10分、カラム温度:30℃)で再精製し、凍結乾燥し、表題化合物(29.0 mg、12.28μmol、7.97%収率、92%純度、FA)を淡黄色の固形物として得た。
し、-10℃で冷却した。THF(250mL)中のN-(ベンゾトリアゾール-1-イルメチル)-N-ベンジル-プロパン-2-アミン(50g、178.34mmol)を-10℃で加えた。20分間25℃まで温めてから25℃で12時間撹拌した。LCMSによって反応が完了したことを確認した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、表題化合物(100g、粗製)を黄色の油状物として得た。MS(M+H)+=286.2
)エトキシ)エチル)ピペリジン-4-イル)カルバメート(12)の合成
mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3um
;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:18%~48%、7分)によって精製し、溶離液を凍結乾燥した。固体を飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)を入れ、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮し、表題化合物(86.4mg、90.30μmol、74.62%収率、95%純度)を黄色の固形物として得た。
、3.64-3.59(m、2H)、3.59- 3.53(m、4H)、3.53-3.43(m、12H)、3.31-3.28(m、2H)、2.97-2.77(m、3H)、2.62- 2.51(m、3H)、2.48-2.39(m、2H)、2.14-1.89(m、3H)、1.86-1.68(m、2H)、1.62-1.45(m、2H)、1.26(s、3H)、1.25(s、3H)。
ゼピン-2-イル)アミノ)-N-(1-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エチル)ピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-5-メトキシベンズアミドの合成
拌した。LCMSによって反応が完了したことを確認した。混合物に水(20mL)を入れ、酢酸エチル(20 mLx3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し濃縮した。残渣を分取HPLC(カラム:Unisil 3-100 C18 μLtra150*50mm*3um;移動相:[水(0.225%FA)-ACN];B%:35%~55%、10分)によって精製し、溶離液を凍結乾燥し、表題化合物(97.8mg、109.30μmol、28.26%収率、98%純度)を黄色の固形物として得た。
69-3.62(m、6H)、3.48-3.42(m、2H)、3.42(s、3H)、3.02-2.93(m、1H)、2.88-2.79(m、3H)、2.77-2.67(m、3H)、2.49-2.34(m、2H)、2.15-2.08(m、3H)、1.71-1.52(m、7H)。
26-3.24(m、2H)、2.85-2.75(m、1H)、2.71-2.50(m、3H)、2.32-2.16(m、1H)、2.11-2.08(m、3H)、1.78-1.71(m、10H)、1.60-1.50(m、2H)。
0(s、1H)、8.27(d、J=13.6Hz、1H)、8.05-8.02(m、2H)、7.57(t、J=7.8Hz、1H)、7.24(d、J=6.8Hz、1H)、7.09(d、J=8.8Hz、1H)、7.01(d、J=7.0Hz、1H)、6.67(t、J=5.6Hz、1H)、5.09-4.98(m、1H)、4.89-4.74(m、1H)、4.37-4.30(m、1H)、4.09(t、J=13.8Hz、2H)、3.91(s、3H)、3.57-3.45(m、4H)、3.47-3.39(m、8H)、2.94-2.76(m、2H)、2.71-2.55(m、5H)、2.19- 2.06(m、1H)、2.05-1.90(m、3H)、1.85-1.79(m、2H)、1.75-1.70(m、3H)、1.69-1.52(m、3H)。
mol、204.21μL)、EDCI(390.97mg、2.04mmol)、HOBt(275.58mg、2.04mmol)とTEA(412.75mg、4.08mmol、567.74μL)の混合物を15℃で16時間撹拌した。LCMSによって4%の反応物が残っていることと79%の所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(12g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、溶離液0~9%メタノール/酢酸エチル勾配@60mL/分)によって精製し、表題化合物(400mg、粗製)を緑色の固形物として得た。
9Hz、2H)、4.01-3.78(m、5H)、3.48(t、J=5.9Hz、2H)、3.45-3.39(m、2H)、3.33(s、3H)、3.30-3.25(m、2H)、2.95-2.83(m、1H)、2.79(dd、J1=7.3、J2=9.3Hz、1H)、2.69-2.60(m、2H)、2.59-2.52(m、4H)、2.45-2.40(m、1H)、2.17-2.08(m、1H)、2.07-1.90(m、3H)、1.78-1.52(m、7H)。
4.35(m、1H)、4.07(t、J=13.9Hz、2H)、3.91(d、J=2.0Hz、5H)、3.75-3.45(m、3H)、3.33-3.21(m、5H)、2.94-2.83(m、1H)、2.63-2.54(m、2H)、2.45-2.37(m、2H)、2.26-1.84(m、6H)、1.72 (d、J=0.9Hz、2H)、1.51-1.68(m、4H)
6(m、7H)、3.55-3.36(m、5H)、2.96-2.79(m、1H)、2.65- 2.51(m、5H)、2.19-1.86(m、5H)、1.78-1.52(m、6H)。
、3.31(s、3H)、3.29-3.28(m、1H)、2.96-2.82(m、0H)、2.71-2.52(m、1H)、2.29-2.18(m、2H)、2.11-1.85(m、4H)、1.78-1.68(m、2H)、1.67-1.49(m、8H)、1.41-1.30(m、2H)。
H)、7.01(dd、J=4.4、7.0Hz、1H)、6.53(q、J=5.8Hz、1H)、5.08-5.01(m、1H)、4.86-4.76(m、1H)、4.52-4.35(m、1H)、4.07(t、J=13.8Hz、2H)、3.91(s、3H)、3.79-3.36(m、3H)、3.31-3.22(m、3H)、2.94-2.82(m、1H)、2.63-2.51(m、4H)、2.30-1.77(m、8H)、1.76-1.68(m、2H)、1.65-1.50(m、8H)、1.43-1.31(m、2H)。
前記反応式に基づいて、上述した実施例と同様の方法で、表題化合物(39.1mg、40.71μmol、12.63%収率、94%純度)を淡黄色の固形物として得た。
、1H)、5.03(dd、J=5.1、13.0Hz、1H)、4.87-4.76(m、1H)、4.52-4.36(m、1H)、4.08(t、J=13.9Hz、2H)、3.92(s、3H)、3.77-3.51(m、2H)、3.49-3.41(m、1H)、3.34(s、3H)、2.93-2.78(m、1H)、2.65-2.55(m、4H)、2.29-1.91(m、8H)、1.80-1.70(m、2H)、1.69-1.54(m、8H)、1.42-1.33(m、2H)。
-6-オキソ-8H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-2-イル)アミノ]-2-フルオロ-5-メトキシ-安息香酸(177.99mg、382.42μmol)の溶液にHATU(290.82mg、764.85μmol)とDIPEA(197.70mg、1.53mmol、266.44μL)を加え、混合物を25℃で10分間撹拌した。次に2-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-N-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エチル)アセトアミド(200mg、382.42μmol、HCl塩)を加え、生成された混合物を25℃で1時間撹拌した。LCMSによって所望の質量を有する一つのピーク(55% )を確認した。混合物を分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25mm*5um;移動相:[水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-ACN];B%:38%~68%、10分)と分取HPLC(カラム:Waters Xbridge 150*25mm*5um;移動相:[水(10mM 炭酸水素アンモニウム)-ACN];B%:40%~70%、10分)によって精製し、表題化合物(15.8mg、15.72μmol、36.70%収率、92.920%純度)を黄色の固形物として得た。
2(dd、J=3.9、7.0Hz、1H)、6.79-6.71(m、1H)、5.15-5.05(m、1H)、4.91-4.76(m、1H)、4.55-4.44(m、1H)、4.13(t、J=14.0Hz、2H)、3.96(s、3H)、3.39-3.37(m、3H)、3.34-3.26(m、3H)、3.25-3.16(m、2H)、3.10-3.03(m、1H)、3.00-2.90(m、1H)、2.88
-2.80(m、2H)、2.69-2.62(m、3H)、2.30-2.21(m、1H)、2.10-1.99(m、3H)、1.83-1.62(m、10H)。
酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(80mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage、20g SepaFlash (登録商標) シリカフラッシュカラム、溶離液30~100%酢酸エチル/石油エーテル勾配@60mL/分)によって精製し、表題化合物(360mg、580.99μmol、90.14%収率)を無色の油状物として得た。
-オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-2-イル)アミノ)-N-((1-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エチル)ピペリジン-3-イル)メチル)-2-フルオロ-5-メトキシベンズアミドの合成
の固形物として得た。
ジン-2-イルメチル)カルバメート(332.56mg、1.55mmol)を加え、生成された混合物を80℃で12時間加熱した。LCMSによって所望の質量が検出されたことを確認した。混合物の真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(Biotage、12g SepaFlash (登録商標) シリカフラッシュカラム、溶離液酢酸エチル/メタノール =10:1の勾配@60mL/分)によって精製し、表題化合物(268mg、478.68μmol、61.69%収率、99.6%純度)を黄色の固形物として得た。
H)、8.29(s、1H)、8.24-8.13(m、1H)、8.01(s、1H)、7.73(s、1H)、7.52-7.42(m、1H)、7.25(d、J=7.0Hz、1H)、7.08-7.02(m、1H)、7.01-6.89(m、1H)、6.63-6.48(m、1H)、5.07-4.99(m、1H)、4.84-4.75(m、1H)、4.12-4.03(m、2H)、3.88(s、3H)、3.61-3.56(m、3H)、3.54-3.48(m、 2H)、3.30-3.50(m、4H)、2.96-2.80(m、4H)、2.31-2.25(m、1H)、2.05-1.89(m、4H)、1.75-1.43(m、11H)、1.40-1.18(m、5H)。
4-9.45(m、1H)、8.32-8.25(m、2H)、8.08(s、1H)、8.00(s、1H)、7.79(s、1H)、7.53-7.46(m、1H)、7.43-7.36(m、1H)、7.25(d、J=2.4Hz、1H)、5.15-5.09(m、1H)、4.88-4.76(m、3H)、4.67-4.54(m、1H)、4.09(t、J=13.9Hz、2H)、3.91(s、3H)、3.72(s、2H)、3.56(d、J=5.4Hz、2H)、3.50-3.30(m、3H)、2.95-2.86(m、1H)、2.65-2.53(m、10H)、2.14-1.89(m、5H)、1.77-1.70(m、2H)、1.68-1.58(m、4H)。
(s、3H)、3.94-3.86(m、3H)、3.55(br s、4H)、3.41(s、3H)、3.26-3.18(m、2H)、3.14(br s、3H)、2.97-2.86(m、2H)、2.84-2.77(m、3H)、2.26-1.97(m、6H)、1.87-1.30(m、10H)。
=7.0Hz、1H)、7.17(d、J=8.4Hz、1H)、6.14(br dd、J=7.8、16.3Hz、1H)、4.97(dd、J=5.4、12.3Hz、1H)、4.83(quin、J=8.3Hz、1H)、4.63(br d、J=13.0Hz、1H)、4.29-4.15(m、1H)、3.89(br t、J=13.3Hz、3H)、3.40(s、3H)、3.37(br d、J=4.6Hz、3H)、3.21(br t、J=12.4Hz、1H)、2.93-2.80(m、4H)、2.72(br s、4H)、2.64-2.55(m、2H)、2.27-1.95(m、6H)、1.80-1.39(m、10H)。
69.65μmol、21.61%収率、92%純度)を淡黄色の固形物として得た。
52-4.36(m、1H)、4.08(t、J=13.9Hz、2H)、3.92(s、3H)、3.83-3.53(m、2H)、3.52-3.38(m、2H)、3.34(s、3H)、3.29(s、3H)、2.92-2.81(m、1H)、2.65-2.55(m、4H)、2.40-2.25(m、5H)、2.21-2.09(m、1H)、2.08-1.82(m、5H)、1.81-1.54(m、9H)。
、1H)、4.86-4.76(m、1H)、4.51-4.38(m、1H)、4.08(t、J=13.8Hz、2H)、3.91(d、J=5.9Hz、3H)、3.82-3.57(m、2H)、3.54-3.44(m、2H)、3.41-3.37(m、3H)、2.94-2.85(m、1H)、2.65-2.52(m、8H)、2.49-2.39(m、4H)、2.22-2.03(m、2H)、2.02-1.87(m、4H)、1.81-1.53(m、7H)
H)、4.87-4.76(m、1H)、4.44(dd、J=33.7、7.1Hz、1H)、4.07(t、J=13.9Hz、2H)、3.91(d、J=5.2Hz、3H)、3.82-3.45(m、3H)、3.46-3.35(m、6H)、2.95-2.80(m、1H)、2.69-2.53(m、4H)、2.47-2.41(m、3H)、2.38-2.21(m、5H)、2.20-1.86(m、5H)、1.79-1.69(m、2H)、1.67-1.57(m、4H)、1.57-1.42(m、4H)。
、4.54-4.37(m、1H)、4.07(t、J=13.8Hz、2H)、3.92(s、3H)、3.89-3.77(m、1H)、3.71-3.51(m、6H)、3.51-3.40(m、3H)、3.33(br s、3H)、3.27-3.24(m、3H)、2.93-2.83(m、1H)、2.63-2.59(m、2H)、2.59-2.53(m、2H)、 2.52-2.50(m、1H)、2.14-1.87(m、5H)、1.77-1.68(m、2H)、1.68-1.57(m、4H)
1H)、3.34-3.37(m、5H)、3.22-3.28(m、2H)、2.95-2.82(m、1H)、2.65-2.52(m、6H)、2.27-2.08(m、1H)、2.07-1.87(m、4H)、1.78-1.66(m、2H)、1.66-1.52(m、4H)。
、3.94(s、3H)、3.88-3.80(m、1H)、3.71-3.58(m、5H)、3.58-3.49(m、3H)、3.48-3.44(m、2H)、3.43-3.37(m、1H)、3.36-3.32(m、3H)、2.93-2.81(m、1H)、2.65-2.53(m、6H)、2.27-2.08(m、1H)、2.06-1.87(m、4H)、1.77-1.67(m、2H)、1.66-1.53(m、4H)。
4H)、1.76-1.68(m、2H)、1.65-1.54(m、4H)。
45.67μmol、21.26%収率、98%純度)を黄色の固形物として得た。
-ブトキシカルボニル)-6-アザ-2-アゾニアスピロ[3.3]ヘプタンオキサレート(3.10g、6.37mmol)とDIEA(2.25g、17.38mmol、3.03mL)の混合物を80℃で40時間撹拌した。LCMSによって30%の反応物が残っていることと、51%の所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(80mLx3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(100mLx5)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(12g SepaFlash(登録商標)シリカフラッシュカラム、溶離液33~45%酢酸エチル/石油エーテル勾配@60mL/分)によって精製し、表題化合物(1.36g、2.99mmol、51.66%収率)を黄色の固形物として得た。
ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドリン-1,3-ジオン(5)の合成
(m、1H)、2.64-2.51(m、3H)、2.48-2.40(m、2H)、2.30-2.21(m、2H)、2.21-2.08(m、1H)、2.06-1.87(m、4H)、1.73(m、2H)、1.68-1.52(m、4H)。
ロイソインドリン-1,3-ジオン(1g、3.62mmol)の混合物にTEA(1.10g、10.86mmol、1.51mL)とtert-ブチル(2-(2-アミノエトキシ)エチル)カルバメート(887.41mg、4.34mmol)を一度に20℃で加え、生成された混合物を80℃で16時間攪拌した。LCMSによって出発物質が完全に消費されたことと、所望の質量が検出されたことを確認した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機層を塩水(20mLx3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(二酸化ケイ素、石油エーテル/酢酸エチル=5/1~1/1)によって精製し、表題化合物(687mg、1.46mmol、40.39%収率、98%純度)を緑色の油状物として得た。MS(M-100+H)+=361.3
J=12. 8Hz、2H)、3.98(s、3H)、3.79-3.75(m、2H)、3.74-3.70(m、2H)、3.65-3.59(m、2H)、3.54-3.49(m、2H)、3.42(s、3H)、2.78-2.50(m、3H)、2.08-1.93(m、3H)、1.85-1.66(m、6H)。
ゼピン-2-イル)アミノ)-N-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)-2-フルオロ-5-メトキシベンズアミドの合成
.65-3.48(m、12H)、3.48-3.39(m、7H)、2.93-2.79(m、1H)、2.62-2.52(m、2H)、2.06-1.86(m、3H)、1.78-1.51(m、6H)。
-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)プロポキシ)エチル)-2-フルオロ-5-メトキシベンズアミドの合成
オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-2-イル)アミノ)-N-(2-(3-(2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)エトキシ)プロポキシ)エチル)-2-フルオロ-5-メトキシベンズアミドの合成
27.89μmol、12.98%収率、99%純度、TFA)を黄色の固形物として得た。MS(M+H)+=866.3
た。MS(M+H)+=880.0
.38(m、6H)。
.4.
オキソ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリミド[4,5-b][1,4]ジアゼピン-2-イル)アミノ)-N-(2-(4-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)アミノ)ブタノイル)-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-2-フルオロ-5-メトキシベンズアミドの合成
1.96(m、2H)、1.82-1.69(m、4H)、1.68-1.55(m、4H)。
)、3.77(s、1H)、3.33(br s、3H)、3.30(m、2H)、2.96-2.81(m、1H)、2.63-2.51(m、4H)、2.25(br t、J=9.6Hz、2H)、2.10-1.91(m、5H)、1.79-1.68(m、2H)、1.68-1.50(m、8H)。
たことを確認した。混合物をパイロット(10gスケール)と合わせ、濾過した。ケーキを水(300mL)で洗浄し、真空下で乾燥し、表題化合物(36.59g、粗製)を黒色の固形物として得た。MS(M+H)+=275.1
ソピペリジン-3-イル)-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル)オキシ)アセトアミド)ペンチル)カルバメート(1.33g、2.57mmol)の溶液にHCl/ジオキサン(4M、20mL)を加え、混合物を20℃で16時間撹拌した。LCMSによって反応が完了したことを確認した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物(1.29g、HCl)を白色の固形物として得た。MS(M+H)+=417.1
)の合成
とを確認した。TLC(二酸化ケイ素、石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって3ブロモ-2-メチル-ベンゾエートが少し残っていることと、一つの新規なスポットが検出されたことを確認した。反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム(100mL)にクエンチし、DCM(100mLx3)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(二酸化ケイ素、石油エーテル/酢酸エチル=1/1~200/1)によって精製し、表題化合物(9.4g、30.52mmol、69.92%収率)をオレンジ色の油状物として得た。
ィー(二酸化ケイ素、石油エーテル/酢酸エチル=5/1~1/2)によって精製し、逆相HPLC(method:FA、MeCN/水)で再精製した後、凍結乾燥し、表題化合物(819mg、1.66mmol、26.80%収率、89%純度)を白色の固形物として得た。MS(M-100+H)+=340.4
%FA)-ACN];B%:45%~75%、11分)によって精製した後、凍結乾燥し、表題化合物(104mg、130.19μmol、40.40%収率、99%純度)を白色の固形物として得た。MS(M+H)+=791.6
ゼピン-2-イル)アミノ)-N-(7-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ヘプチル)-2-フルオロ-5-メトキシベンズアミドの合成
(t、J=5.6Hz、1H)、5.04(dd、J1=12.9、J2=5.3Hz、1H)、4.94-4.81(m、1H)、4.05(t、J=13.4Hz、2H)、3.90(s、3H)、3.66-3.60(m、2H)、3.60-3.51(m、6H)、3.49-3.38(m、7H)、2.94-2.81(m、1H)、2.63-2.52(m、2H)、2.07-1.95(m、1H)、1.24(d、J=6.7Hz、6H)。
(dd、J1=12.8Hz、J2=5.4Hz、1H)、4.85-4.68(m、1H)、4.04(t、J=14.1Hz、2H)、3.92(s、3H)、3.64-3.50(m、8H)、3.45-3.39(m、4H)、3.33(s、3H)、2.94-2.81(m、1H)、2.63-2.54(m、2H)、2.06-1.85(m、3H)、1.78-1.66(m、2H)、1.65-1.49(m、4H)。
3.38(m、4H)、3.33(s、3H)、3.29-3.25(m、2H)、2.90-2.81(m、1H)、2.64-2.55(m、1H)、2.56-2.54(m、1H)、2.08-1.99(m、2H)、1.96-1.92(m、1H)、1.78-1.68(m、6H)、1.68-1.50(m、4H)。
、J=1.7、8.4Hz、1H)、7.28-7.26(m、2H)、6.83(t、J=5.0Hz、1H)、6.78(d、J=7.8Hz、1H)、5.22(dd、J=5.3、13.1Hz、1H)、4.87-4.77(m、1H)、4.33(d、J=15.5Hz、1H)、4.12(d、J=15.5Hz、1H)、3.95(s、3H)、3.89(t、J=13.4Hz、2H)、3.64(t、J=5.0Hz、2H)、3.61-3.51(m、8H)、3.43-3.31(m、5H)、2.92-2.75(m、2H)、2.34-2.21(m、1H)、2.21-2.13(m、1H)、2.10-2.02(m、2H)、1.89(m、4H)、1.78-1.73(m、2H)、1.72-1.66(m、2H)、1.62-1.55(m、2H)。
.6Hz、1H)、5.05(dd、J=5.4、13.0Hz、1H)、4.88-4.76(m、1H)、4.07(br t、J=13.9Hz、2H)、3.91(s、3H)、3.75-3.69(m、1H)、3.63-3.60(m、2H)、3.58-3.51(m、6H)、3.51-3.48(m、19H)、3.48-3.44(m、4H)、2.90-2.81(m、3H)、2.63-2.52(m、4H)、2.47-2.43(m、2H)、2.09-2.00(m、3H)、1.99-1.92(m、2H)、1.81-1.69(m、4H)、1.66-1.50(m、6H)。
、1H)、4.91-4.84(m、1H)、4.64-4.49(m、1H)、4.02-3.89(m、6H)、3.84-3.76(m、1H)、3.67-3.36(m、4H)、3.35-3.20(m、8H)、2.74-2.66(m、2H)、2.60-2.49(m、3H)、2.41-2.34(m、2H)、2.31-2.22(m、2H)、2.07-2.00(m、4H)、1.81-1.73(m、2H)、1.69-1.57(m、6H)、1.56-1.49(m、2H)。
.56-4.35(m、1H)、4.04(br t、J=14.1Hz、2H)、3.93(d、J=5.0Hz、3H)、3.82(dd、J=6.6、10.2Hz、1H)、3.69-3.61(m、1H)、3.61-3.49(m、2H)、3.44-3.33(m、7H)、2.93-2.82(m、1H)、2.60(br t、J=6.3Hz、8H)、2.47-2.42(m、2H)、2.24-2.08(m、1H)、2.05-1.88(m、4H)、1.81-1.65(m、2H)、1.65-1.53(m、4H)。
s、2H)、2.17-2.02(m、4H)、1.84-1.68(m、4H)、1.65-1.52(br s、4H)。
1.HeLa細胞株の培養
HeLa細胞株を韓国細胞株銀行から購入した。培養細胞の継代(Passage)をP115~P125に維持した。
セルカウントのためにサーモフィッシャーサイエンティフィック社のセルカウンター(cULM counter)(Catalog#AMQAX1000)と0.4%トリパンブルー(Trypan blue)溶液を用いた。
TrypLE TM Express(Gibco、カタログ番号12605-010;ロット番号2070638)、カウンティング・チャンバー(血球計算盤)(Hirschmann、カタログ番号8100204)、及び0.4%トリパンブルー溶液(DYNEBIO、カタログ番号CBT3710;ロット番号20190723)を用いた。
12ウェルプレート(SPL社)の各ウェル毎に2×105個の細胞を播種し、細胞を培地で総量2mLにして培養した。
SDS-PAGE及びウエスタンブロッティングの場合、1X RIPA溶解バッファー(Rockland、カタログ番号MB-030-0050;ロット番号39751)、100Xプロテアーゼ阻害剤カクテル(Quartett、カタログ番号PPI1015;ロット番号PCO50038424)、Pierce(商標) プロテインアッセイBCAキット(ThermoScientific、カタログ番号23225;ロット番号UC276876)、アルブミンスタンダード(ThermoScientific、カタログ番号23209;ロット番号UB269561)、4~15%Mini-PROTEAN TGX染色フリーゲル(Bio-rad、カタログ番号4568085;ロット番号L007041B)、10X Tris/Glycine/SDSバッファー(Bio-rad、カタログ番号1610732;ロット番号10000044375B);10X TBS(Bio-rad、カタログ番号1706435;ロット番号1 000045140B)、10%Tween 20溶液(カタログ番号1610781;ロット番号L004152B)、Color protein standard broad
range(NEB、カタログ番号P7719S;ロット番号10040349)、4X Laemmliサンプルバッファー(Bio-rad、カタログ番号1610747;ロット番号L004133B)、β-メルカプトエタノール(Sigma-Aldrich、カタログ番号M3148;ロット番号60-4-2)、SuperBlock (商標) T20(TBS)ブロッキングバッファー(ThermoScientific、カタログ番号37536;ロット番号UC282578)、1Mアジ化ナトリウム溶液(Sigma-Aldrich、カタログ番号08591-1mL-F;ロット番号BCBV4989)、α-Rabbit pAb to Ms IgG(abcam、カタログ番号ab97046;ロット番号GR3252115-1)、α -Goat pAb
to Rb IgG(CST、カタログ番号7074S;ロット番号28)、α -GAPDH(abcam、カタログ番号ab8245;ロット番号GR3275542-2)、α- PLK1(CST、カタログ番号208G4)、α-BRD4(CST、カタログ番号13440S)、ECL (商標) Primeウェスタンブロッティング試薬(GE Healthcare、カタログ番号RPN2232;ロット番号17001655)、Ponceau S溶液(Sigma-Aldrich、カタログ番号P7170;ロット番号SLBV4112)、Difco (商標) Skim milk(BD、カタログ番号232100;ロット番号8346795)、iBlot (登録商標)
2 NC Regular stacks(Invitrogen社、カタログ番号IB23001;ロット番号2NR110619-02)を用いた。
次に、BCAアッセイを用いて標準曲線を取得し、曲線の式を代入することにより溶解物中のタンパク質の質量を定量化した。混合物には20μLの標準溶液またはサンプル溶液、200μLのBCAまたはブラッドフォード溶液を用いて、37℃で30分間インキュベーションし、562nmの吸光度で測定した。サンプルは、各ウェル当り15μgになるように、4Xサンプルバッファーを添加してサンプルを用意した。
上述した実験の結果、本願発明の実施例における化合物のDmaxとDC50の数値は、下記の表のように測定した。
本願発明の化合物2~4は(タンパク質標的部分がBI系列のPLK1阻害剤分子である)比較化合物1と2に比べPLK1分解能に優れている点に加えて、PLK1以外の標的タンパク質であるBrd4に対する分解能を示さないので、標的タンパク質に対する選択的分解能も優れているという点が確認された(図2)。これは、本願発明の化合物が選択的PLK1分解能に優れていることを証明する。
Claims (1)
- 次の式Iで表される化合物、その立体異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩:
[式I]
前記式Iにおいて、
ULMは、CRBNまたはVHL E3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、
CRBN E3ユビキチンリガーゼ結合部分は、下記式A-1で表され、
[式A-1]
{前記式A-1において、
は、
からなる群から選択された環であり;
X1は、単結合であり;
X2は、-CH2-、-CO-、-CH2-CH2-、または-N=N-であり;
X3は、水素またはC1-4アルキルであり;
X4は、水素、ハロゲン、C1-3アルキル、またはCF3である。}
VHL E3ユビキチンリガーゼ結合部分は、下記式B-2-1及びB-2-2からなる群から選択され、
[式B-2-1]
[式B-2-2]
{前記式B-2-1及びB-2-2において、
は、チアゾール、及びイソチアゾールからなる群から選択された五員環ヘテロアリール環であり;
Y1は、水素またはC1-3アルキルであり;
Y4は、水素またはハロゲンで置換することができるC1-4アルキルまたはC3-5シクロアルキルである。}
PTMは、下記式IIで表されるPLK1結合部分であり、
[式II]
{前記式IIにおいて、
R1は、水素、C1-3アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、
R1Aは、水素またはC1-3アルキルであり、
R2は、水素、ハロゲン、または-OR2Aであり、
R2Aは、1つ以上のハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されることができるC1-4アルキルまたはC3-6シクロアルキルであり、
R3は、水素、またはハロゲンであり、
R4は、
である}
PTMまたはULM中に表される
は、リンカーとの共有結合による連結を示し、
リンカーは、ULMとPTMを化学的に連結する基であり、下記式Lで表される。
[式L]
{前記式Lにおいて、
は、それぞれ独立して、結合であり、
LULMは、
であり、
LU1は、単結合、-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CC-、-N
H-、-NCH3-、-CO-、-NHCO-及び-O-からなる群から選択され、
LU2は、単結合、-CH2-、-NH-、-O-、-CO-及び-CONH-からなる群から選択され、
は、単結合、または三員環~十員環シクロアルキレン、四員環~十員環ヘテロシクロアルキレン、六員環~十員環アリーレンおよび五員環~十員環ヘテロアリーレンからなる群から選択された環であり、
LPTMは、
であり、
LP1は、単結合、-O-、-S-、-NH-、-N(C1-4アルキル)-、-CH2-、-CH(C1-4アルキル)-、-CH2NH-、及び-CH2CH2-からなる群から選択され、
LP2は、単結合、-CO-、-COCH2-、-NHCO-、-NHCOCH2-、-HET-及び-HET-CH2-からなる群から選択され、{ここで、HETは、N、SまたはO原子を1個以上有する五員環~六員環ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり}、
は、単結合、アミン基で置換されたC1-8アルキレン、または三員環~十員環シクロアルキレン、四員環~十員環ヘテロシクロアルキレン、六員環~十員環アリーレン、及び五員環~十員環ヘテロアリーレンからなる群から選択された環であり、
は、
であり、
は、単結合、または三~十員環シクロアルキレン、四員環~十員環ヘテロシクロアルキレン、六員環~十員環アリーレン、及び五員環~十員環ヘテロアリーレンからなる群から選択された環であり、
LINT1及びLINT2は、それぞれ独立して、-CH2-、-NH-、-NCH3-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CH2CH2O-、-OCH2CH2-、-CH2CH2S-、-SCH2CH2-、-COO-、-CONH-及び-NHCO-からなる群から選択され、
q及びrは、それぞれ独立して、1~10の整数である。}
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