JP2023512523A - 化合物およびその使用 - Google Patents

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Abstract

本開示は、ＢＡＦ複合体関連障害の治療に有用な化合物および方法を特徴とする。

Description

本発明は、ＢＲＧ１またはＢＲＭ関連因子（ＢＡＦ）複合体を調節するのに有用な化合物に関する。特に、本発明は、ＢＡＦ複合体機能に関連する障害の治療に有用な化合物に関する。
クロマチン調節は、遺伝子発現に不可欠であり、ＡＴＰ依存性クロマチンリモデリングは、かかる遺伝子発現が生じる機序である。ヒトスイッチ／スクロース非発酵性（ＳＷＩ／ＳＮＦ）クロマチンリモデリング複合体は、ＢＡＦ複合体としても知られており、ＢＲＧ１（Ｂｒａｈｍａ関連遺伝子－１）およびＢＲＭ（Ｂｒａｈｍａ）として知られている２つのＳＷＩ２様ＡＴＰアーゼを有する。転写活性化因子ＢＲＧ１は、ＡＴＰ依存性クロマチンリモデラーＳＭＡＲＣＡ４としても知られ、１９番染色体上のＳＭＡＲＣＡ４遺伝子によってコードされる。ＢＲＧ１は、一部のがん腫瘍で過剰発現され、がん細胞の増殖に必要である。ＢＲＭは、可能性の高いグローバル転写活性化因子ＳＮＦ２Ｌ２および／またはＡＴＰ依存性クロマチンリモデラーＳＭＡＲＣＡ２としても知られており、９番染色体上のＳＭＡＲＣＡ２遺伝子によってコードされ、ＢＲＧ１の機能喪失変異を特徴とする細胞における腫瘍細胞の増殖に不可欠であることが示されている。ＢＲＧおよび／またはＢＲＭの脱活性化は、細胞周期停止および腫瘍抑制を含む、細胞における下流効果をもたらす。
本発明は、ＢＡＦ複合体を調節するのに有用な化合物を特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物は、ＢＡＦ複合体の変化に関連する障害、例えば、ＢＲＧ１およびＢＲＭタンパク質の一方または両方の変化に関連する障害の治療に有用である。本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて、かかる障害を治療するために使用され得る。
一態様では、本発明は、式Ｉの構造を有する化合物であって、
Ａ－Ｌ－Ｂ
式Ｉ
式中、
Ｌが、リンカーであり、
Ｂが、分解部分であり、
Ａが、式ＩＩの構造を有し、
Figure 2023512523000001
 式中、
Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ２およびＸ３が独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ（ＣＨ３）であり、
Ｒ１が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アシル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または－ＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ２およびＲ５の各々が独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはＡとリンカーとの間の結合であり、
Ｒ４が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ６が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルまたは－ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ７およびＲ８の各々が独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｈｅｔが、５員または６員のヘテロアリーレンであり、
Ｇ１が、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、または任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンであり、
Ｇ２が、不在、－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルケニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルＣ１－Ｃ６アルキレン、または任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキレンであり、
Ｇ３が、不在、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレン、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０シクロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、または任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンであり、
Ａ１が、Ｈ、またはＡとリンカーとの間の結合であり、
但し、式ＩＩが、Ａと前記リンカーとの間に１つのみの結合を含むことを条件とする、化合物、
またはその薬学的に許容される塩を特徴とする。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ａ１は、Ａとリンカーとの間の結合である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ａとリンカーとの間の結合であり、Ａ１は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、水素である。他の実施形態では、Ｒ５は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、例えば、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎであり、Ｘ２およびＸ３は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｎであり、Ｘ１およびＸ２は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｎであり、Ｘ１およびＸ３は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨであり、Ｘ２およびＸ３は、Ｃ（ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｘ１およびＸ３は、ＣＨであり、Ｘ２は、Ｃ（ＣＨ３）である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、例えば、Ｒ３は、メチルである。
さらなる実施形態では、Ｒ４は、水素である。他の実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、例えば、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソ－プロピル、イソ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ペンチルである。さらなる実施形態では、Ｒ４は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、例えば、
Figure 2023512523000002
 である。
いくつかの実施形態では、Ｈｅｔは、
Figure 2023512523000003
 である。他の実施形態では、Ｈｅｔは、
Figure 2023512523000004
 である。さらなる実施形態では、Ｈｅｔは、
Figure 2023512523000005
 である。
いくつかの実施形態では、Ｇ２は、不在である。いくつかの実施形態では、Ｇ２は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、例えば、Ｇ２は、
Figure 2023512523000006
 である。さらなる実施形態では、Ｇ２は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、または任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルＣ１－Ｃ６アルキレン、例えば、
Figure 2023512523000007
 である。特定の実施形態では、Ｇ２は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルケニレン、例えば、
Figure 2023512523000008
 である。
いくつかの実施形態では、Ｇ１は、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレン、例えば、
Figure 2023512523000009
 である。
他の実施形態では、Ｇ１は、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレン、例えば、
Figure 2023512523000010
 である。
さらなる実施形態では、Ｇ１は、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、例えば、
Figure 2023512523000011
 である。
いくつかの実施形態では、Ｇ３は、不在である。
さらなる実施形態では、Ｇ３は、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレン、例えば、
Figure 2023512523000012
 である。
なおさらなる実施形態では、Ｇ３は、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、例えば、
Figure 2023512523000013
Figure 2023512523000014
 である。いくつかの実施形態では、Ｇ３は、
Figure 2023512523000015
 であり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｄは独立して、Ａ１、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１－６ヘテロアルキルであり、Ｒ９ｅおよびＲ９ｆの各々は独立して、ＨまたはＡ１である。さらに他の実施形態では、Ｇ３は、
Figure 2023512523000016
 であり、Ｘ４は、ＯまたはＣＲ１０ｉＲ１０ｊであり、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１０ｉ、およびＲ１０ｊの各々は独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、アリル、ヘテロアリル、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－６ヘテロアルキル、またはそれらが結合してＣ＝Ｏを形成する炭素と一緒に組み合わさった２つである。
さらに他の実施形態では、Ｇ３は、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレン、例えば、
Figure 2023512523000017
Figure 2023512523000018
 である。
さらなる実施形態では、Ｇ３は、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０シクロアルキレン、例えば、
Figure 2023512523000019
 である。
いくつかの実施形態では、Ａ１、Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３は、組み合わさって、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、例えば、
Figure 2023512523000020
 を形成する。
他の実施形態では、Ａ１、Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３は、組み合わさって、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、例えば、
Figure 2023512523000021
 を形成する。
さらなる実施形態では、Ａ１、Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３は、組み合わさって、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、例えば、
Figure 2023512523000022
 を形成する。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、水素である。他の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アシル、例えば、アセチルである。さらなる実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、例えば、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソ－プロピル、または
Figure 2023512523000023
 である。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、例えば、
Figure 2023512523000024
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、例えば、
Figure 2023512523000025
 である。
さらなる実施形態では、Ｒ１は、－ＳＯ２Ｒ６である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、例えば、メチル、イソ－プロピル、または
Figure 2023512523000026
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023512523000027
 である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、ユビキチンリガーゼ結合部分である。
いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、セレブロンリガンド、ＩＡＰ（アポトーシスの阻害剤）リガンド、マウス二重微小２ホモログ（ＭＤＭ２）、もしくはフォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）リガンド、またはその誘導体もしくは類似体を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、ユビキチンリガーゼ結合部分である。
いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、セレブロンリガンド、ＩＡＰ（アポトーシスの阻害剤）リガンド、マウス二重微小２ホモログ（ＭＤＭ２）、もしくはフォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）リガンド、またはその誘導体もしくは類似体を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ｙの構造であって、
Figure 2023512523000028
 式中、
Ａ２が、分解部分とリンカーとの間の結合であり、
ｖ１が、０、１、２、３、４、または５であり、
ｕ１が、１、２、または３であり、
Ｔ１が、結合または
Figure 2023512523000029
 であり、
Ｔ２が、
Figure 2023512523000030
 であり、
Ｒ５Ａが、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
各ＲＪ１が独立して、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｊが、不在、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、または任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンである、構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、Ｔ１は、結合である。いくつかの実施形態では、Ｔ１は、
Figure 2023512523000031
 である。
いくつかの実施形態では、Ｔ２は、
Figure 2023512523000032
 である。いくつかの実施形態では、Ｔ２は、
Figure 2023512523000033
 である。いくつかの実施形態では、Ｔ２は、
Figure 2023512523000034
 である。
いくつかの実施形態では、式Ｙの構造は、式Ｙ１の構造、
Figure 2023512523000035
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｙの構造は、式Ｙ２の構造、
Figure 2023512523000036
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｙの構造は、式Ｚの構造、
Figure 2023512523000037
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、ｕ１は、１である。いくつかの実施形態では、ｕ１は、２である。いくつかの実施形態では、ｕ１は、３である。
いくつかの実施形態では、式Ｚの構造は、式ＡＡの構造、
Figure 2023512523000038
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｚの構造は、式ＡＢの構造、
Figure 2023512523000039
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｚの構造は、式ＡＣの構造、
Figure 2023512523000040
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、ｖ１は、０、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｖ１は、０である。いくつかの実施形態では、ｖ１は、１である。いくつかの実施形態では、ｖ１は、２である。いくつかの実施形態では、ｖ１は、３である。
いくつかの実施形態では、式ＡＡの構造は、式ＡＡ１の構造、
Figure 2023512523000041
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式ＡＢの構造は、式ＡＢ１の構造、
Figure 2023512523000042
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式ＡＣの構造は、式ＡＣ１の構造、
Figure 2023512523000043
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、Ｊは、不在である。いくつかの実施形態では、Ｊは、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレンまたは任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｊは、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレンまたは任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンである。
いくつかの実施形態では、Ｊは、任意選択で置換されたヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態では、Ｊは、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレンである。
いくつかの実施形態では、式ＡＡの構造は、式ＡＡ２の構造、
Figure 2023512523000044
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式ＡＡの構造は、式ＡＡ３の構造、
Figure 2023512523000045
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式ＡＡの構造は、式ＡＡ４の構造、
Figure 2023512523000046
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、メチルである。
いくつかの実施形態では、式ＡＡの構造は、式Ａの構造であって、
Figure 2023512523000047
 式中、
Ｙ１が、
Figure 2023512523000048
 であり、
ＲＡ５が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＲＡ６が、Ｈもしくは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＲＡ７が、Ｈもしく任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲＡ６およびＲＡ７が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルもしくは任意選択で置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成するか、またはＲＡ６およびＲＡ７が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルもしくは任意選択で置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成し、
ＲＡ８が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４の各々が独立して、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意選択で置換されたアミノであるか、またはＲＡ１およびＲＡ２、ＲＡ２およびＲＡ３、ならびに／もしくはＲＡ３およびＲＡ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2023512523000049
 を形成し、
Figure 2023512523000050
 が、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、それらのうちのいずれかが、任意選択でＡ２で置換され、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、または
Figure 2023512523000051
 が、Ａ２で置換されている、構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４の各々は独立して、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意選択で置換されたアミノであるか、またはＲＡ１およびＲＡ２、ＲＡ２およびＲＡ３、ならびに／もしくはＲＡ３およびＲＡ４は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2023512523000052
 を形成し、
Figure 2023512523000053
 が、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、それらのうちのいずれかが、任意選択でＡ２で置換され、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、または
Figure 2023512523000054
 が、Ａ２で置換されている、構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４の各々は、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、ヒドロキシル、任意選択で置換されたアミノであるか、またはＲＡ１およびＲＡ２、ＲＡ２およびＲＡ３、もしくはＲＡ３およびＲＡ４は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2023512523000055
 を形成し、
Figure 2023512523000056
 は、任意選択でＡ２で置換される、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４のうちの１つは、Ａ２であるか、または
Figure 2023512523000057
 は、Ａ２で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４の各々は独立して、Ｈ、Ａ２、Ｆ、
Figure 2023512523000058
 であるか、またはＲＡ１およびＲＡ２、ＲＡ２およびＲＡ３、もしくはＲＡ３およびＲＡ４は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2023512523000059
 を形成し、
Figure 2023512523000060
 は、任意選択でＡ２で置換される、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４のうちの１つは、Ａ２であるか、または
Figure 2023512523000061
 が、Ａ２で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１は、Ａ２である。いくつかの実施形態では、ＲＡ２は、Ａ２である。いくつかの実施形態では、ＲＡ３は、Ａ２である。いくつかの実施形態では、ＲＡ４は、Ａ２である。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ａ２である。
いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈまたは
Figure 2023512523000062
 である。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、
Figure 2023512523000063
 である。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、
Figure 2023512523000064
 である。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、
Figure 2023512523000065
 である。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、
Figure 2023512523000066
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＡ６およびＲＡ７の各々は独立して、Ｈ、Ｆ、
Figure 2023512523000067
 であるか、またはＲＡ６およびＲＡ７は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、
Figure 2023512523000068
 を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、
Figure 2023512523000069
 である。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、式Ａ１の構造、
Figure 2023512523000070
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、式Ａ２の構造、
Figure 2023512523000071
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、式Ａ３の構造、
Figure 2023512523000072
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、式Ａ４の構造、
Figure 2023512523000073
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、式Ａ５の構造、
Figure 2023512523000074
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、式Ａ６の構造、
Figure 2023512523000075
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、式Ａ７の構造、
Figure 2023512523000076
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、式Ａ８の構造、
Figure 2023512523000077
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、式Ａ９の構造、
Figure 2023512523000078
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、式Ａ１０の構造、
Figure 2023512523000079
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、
Figure 2023512523000080
 またはその誘導体もしくは類似体である。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、
Figure 2023512523000081
 である。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、
Figure 2023512523000082
 、またはその誘導体もしくは類似体である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2023512523000083
 は、
Figure 2023512523000084
 であり、ＲＡ９は、Ｈ、Ａ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、
Figure 2023512523000085
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＡ９は、Ｈ、Ａ２、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ９は、Ｈ、Ａ２、またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ９Ａは、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ９は、Ａ２である。
いくつかの実施形態では、式Ａの構造は、
Figure 2023512523000086
 である。
いくつかの実施形態では、式ＡＡの構造は、式Ｂの構造であって、
Figure 2023512523000087
 式中、
ＲＡ５が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４の各々が独立して、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意選択で置換されたアミノであるか、またはＲＡ１およびＲＡ２、ＲＡ２およびＲＡ３、ならびに／もしくはＲＡ３およびＲＡ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2023512523000088
 を形成し、
Figure 2023512523000089
 が、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、それらのうちのいずれかが、任意選択でＡ２で置換され、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、または
Figure 2023512523000090
 が、Ａ２で置換されている、構造、またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４の各々は、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、ヒドロキシル、任意選択で置換されたアミノであるか、またはＲＡ１およびＲＡ２、ＲＡ２およびＲＡ３、もしくはＲＡ３およびＲＡ４は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2023512523000091
 を形成し、
Figure 2023512523000092
 は、任意選択でＡ２で置換される、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４のうちの１つは、Ａ２であるか、または
Figure 2023512523000093
 は、Ａ２で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４の各々は独立して、Ｈ、Ａ２、Ｆ、
Figure 2023512523000094
 であるか、またはＲＡ１およびＲＡ２、ＲＡ２およびＲＡ３、もしくはＲＡ３およびＲＡ４は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2023512523000095
 を形成し、
Figure 2023512523000096
 は、任意選択でＡ２で置換される、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４のうちの１つは、Ａ２であるか、または
Figure 2023512523000097
 が、Ａ２で置換されている。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１は、Ａ２である。いくつかの実施形態では、ＲＡ２は、Ａ２である。いくつかの実施形態では、ＲＡ３は、Ａ２である。いくつかの実施形態では、ＲＡ４は、Ａ２である。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ａ２である。
いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈまたは
Figure 2023512523000098
 である。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、
Figure 2023512523000099
 である。
いくつかの実施形態では、式Ｂの構造は、式Ｂ１の構造、
Figure 2023512523000100
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｂの構造は、式Ｂ２の構造、
Figure 2023512523000101
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｂの構造は、式Ｂ３の構造、
Figure 2023512523000102
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｂの構造は、式Ｂ４の構造、
Figure 2023512523000103
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式Ｂの構造は、
Figure 2023512523000104
 である。いくつかの実施形態では、式Ｂの構造は、
Figure 2023512523000105
 である。いくつかの実施形態では、式Ｂの構造は、
Figure 2023512523000106
 である。
いくつかの実施形態では、ユビキチンリガーゼ結合部分は、フォン・ヒッペル・リンドウリガンドを含む。
いくつかの実施形態では、フォン・ヒッペル・リンドウリガンドは、
Figure 2023512523000107
 の構造、
またはその誘導体もしくは類似体を有する。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ｃの構造であって、
Figure 2023512523000108
 式中、
ＲＢ１およびＲＢ９が独立して、Ｈ、Ａ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＲＢ２が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＲＢ３が、Ａ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
ＲＢ４が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
ＲＢ５が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｖ２が、０、１、２、３、または４であり、
各ＲＢ６が独立して、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、または任意選択で置換されたアミノであり、
ＲＢ７およびＲＢ８の各々が独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールであり、
ＲＢ１、ＲＢ３、ＲＢ６、およびＲＢ９のうちの１つが、Ａ２である、構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、式Ｃの構造は、
Figure 2023512523000109
 またはその誘導体もしくは類似体である。いくつかの実施形態では、式Ｃの構造は、
Figure 2023512523000110
 である。いくつかの実施形態では、式Ｃの構造は、
Figure 2023512523000111
 である。いくつかの実施形態では、式Ｃの構造は、
Figure 2023512523000112
 である。
いくつかの実施形態では、分解剤部分は、国際特許公開第２０１９／１９５２０１号に記載される分解剤部分であり、その分解剤部分は、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、分解剤部分は、式Ｄの構造であって、
Figure 2023512523000113
 式中、
Ａ２が、Ｂとリンカーとの間の結合であり、
ＲＣ１、ＲＣ２、およびＲＣ７の各々が独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＲＣ３が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
ＲＣ５が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
ｖ３が、０、１、２、３、または４であり、
各ＲＣ８が独立して、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、または任意選択で置換されたアミノであり、
ｖ４が、０、１、２、３、または４であり、
各ＲＣ９が独立して、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、または任意選択で置換されたアミノである、構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、式Ｄの構造は、
Figure 2023512523000114
 、またはその誘導体もしくは類似体である。
いくつかの実施形態では、分解剤部分は、式Ｅの構造であって、
Figure 2023512523000115
 式中、
Ａ２が、Ｂとリンカーとの間の結合であり、
ＲＣ１０およびＲＣ１１の各々が独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
ｖ５が、０、１、２、３、または４であり、
各ＲＣ１２が独立して、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、または任意選択で置換されたアミノであり、
ｖ６が、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ２１が独立して、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、または任意選択で置換されたアミノである、構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、式Ｅの構造は、
Figure 2023512523000116
 、またはその誘導体もしくは類似体である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式ＦＡの構造であって、
Figure 2023512523000117
 式中、
Figure 2023512523000118
 が、
Figure 2023512523000119
 であるか、またはＡ２で置換され、かつＨ、ＲＦＦ１、およびオキソから独立して選択される１つ以上の基で置換される二環式部分であり、
Figure 2023512523000120
 が、単結合または二重結合であり、
ｕ２が、０、１、２、または３であり、
Ａ２が、分解剤とリンカーとの間の結合であり、
ＹＦａが、ＣＲＦｂＲＦｃ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＨ２、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｐ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｐ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｐ（Ｏ）アルキル、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）ＮＨ２であり、
ＹＦｂが、ＮＨ、ＮＲＦＦ１、ＣＨ２、ＣＨＲＦＦ１、Ｃ（ＲＦＦ１）２、Ｏ、またはＳであり、
ＹＦｃが、ＣＲＦｄＲＦｅ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＨ２、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｐ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｐ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｐ（Ｏ）アルキル、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）ＮＨ２であり、
ＲＦｂ、ＲＦｃ、ＲＦｄ、およびＲＦｅの各々が独立して、Ｈ、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、－ＮＨアルキル、または－Ｎアルキル２であり、
あるいはＲＦｂおよびＲＦｃが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３、４、５、もしくは６員スピロカルボシクリレン、またはＮおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む４、５、もしくは６員スピロヘテロシクリレンを形成し、
あるいはＲＦｄおよびＲＦｅが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３、４、５、もしくは６員スピロカルボシクリレン、またはＮおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む４、５、もしくは６員スピロヘテロシクリレンを形成し、
あるいはＲＦｄおよびＲＦｂが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、１、２、３、または４炭素架橋環を形成し、
ＹＦｄおよびＹＦｆの各々が独立して、ＣＨ２、ＣＨＲＦＦ２、Ｃ（ＲＦＦ２）２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、ＮＲＦＦ３、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）であり、
ＹＦｅが、３～８員環を形成する１～５個の連続する炭素原子を含む、ＹＦｄおよびＹＦｆに結合した結合または二価部分であり、
式中、１、２、または３個の炭素原子が、窒素、酸素、または硫黄原子で置き換えられ得、
環原子の一方が、Ａ２で置換され、他方が、ＨおよびＲＦＦ１から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
ＹＦｅの連続する原子が、単結合または二重結合を介して結合され得、
各ＲＦＦ１が独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、カルボシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシル、またはハロアルキルであり、
各ＲＦＦ２が独立して、アルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（アルキルを含む脂肪族）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキルを含む脂肪族）、－ＮＨ（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）（アルキルを含む脂肪族）、－ＮＨＳＯ２アルキル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、－ＮＨＳＯ２アリール、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アリール、－ＮＨＳＯ２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルケニル、－ＮＨＳＯ２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキニル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環式、炭素環式、シアノ、ニトロ、ニトロソ、－ＳＨ、－Ｓアルキル、またはハロアルキルであり、
ＲＦＦ３が、アルキル、アルケニル、アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、または－Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、
ＹＦｄまたはＹＦｆが、Ａ２で置換されている場合、ＹＦｅが、結合である、構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、式ＦＡの化合物は、式ＦＡ１の構造、
Figure 2023512523000121
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式ＦＢの構造であって、
Figure 2023512523000122
 式中、
Figure 2023512523000123
 が、
Figure 2023512523000124
 であるか、またはＡ２で置換され、かつＨ、ＲＦＦ１、およびオキソから独立して選択される１つ以上の基で置換される二環式部分であり、
Ａ２が、分解剤とリンカーとの間の結合であり、
ＹＦａが、ＣＲＦｂＲＦｃ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＨ２、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｐ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｐ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｐ（Ｏ）アルキル、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）ＮＨ２であり、
ＹＦｂおよびＹＦｇの各々が独立して、ＮＨ、ＮＲＦＦ１、ＣＨ２、ＣＨＲＦＦ１、Ｃ（ＲＦＦ１）２、Ｏ、またはＳであり、
ＹＦｃが、ＣＲＦｄＲＦｅ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＣＨ２、ＳＯ２、Ｓ（Ｏ）、Ｐ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｐ（Ｏ）ＮＨアルキル、Ｐ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、Ｐ（Ｏ）アルキル、Ｐ（Ｏ）ＯＨ、Ｐ（Ｏ）ＮＨ２であり、
ＲＦｂ、ＲＦｃ、ＲＦｄ、ＲＦｅ、ＲＦｆ、およびＲＦｇの各々が独立して、Ｈ、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、－ＮＨアルキル、または－Ｎアルキル２であり、
あるいはＲＦｂおよびＲＦｃが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３、４、５、もしくは６員スピロカルボシクリレン、またはＮおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む４、５、もしくは６員スピロヘテロシクリレンを形成し、
あるいはＲＦｄおよびＲＦｅが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３、４、５、もしくは６員スピロカルボシクリレン、またはＮおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む４、５、もしくは６員スピロヘテロシクリレンを形成し、
あるいはＲＦｆおよびＲＦｇが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、３、４、５、もしくは６員スピロカルボシクリレン、またはＮおよびＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む４、５、もしくは６員スピロヘテロシクリレンを形成し、
あるいはＲＦｄおよびＲＦｂが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、１、２、３、または４炭素架橋環を形成し、
あるいはＲＦｄおよびＲＦｆが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、１、２、３、または４炭素架橋環を形成し、
あるいはＲＦｂおよびＲＦｇが、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、１、２、３、または４炭素架橋環を形成し、
ＹＦｄおよびＹＦｆの各々が独立して、ＣＨ２、ＣＨＲＦＦ２、Ｃ（ＲＦＦ２）２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、ＮＲＦＦ３、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）であり、
ＹＦｅが、３～８員環を形成する１～５個の連続する炭素原子を含む、ＹＦｄおよびＹＦｆに結合した結合または二価部分であり、
式中、１、２、または３個の炭素原子が、窒素、酸素、または硫黄原子で置き換えられ得、
環原子の一方が、Ａ２で置換され、他方が、ＨおよびＲＦＦ１から独立して選択される１つ以上の基で置換され、
ＹＦｅの連続する原子が、単結合または二重結合を介して結合され得、
各ＲＦＦ１が独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、カルボシクリル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシル、またはハロアルキルであり、
各ＲＦＦ２が独立して、アルキル、アルケン、アルキン、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）（アルキルを含む脂肪族）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキルを含む脂肪族）、－ＮＨ（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）（アルキルを含む脂肪族）、－ＮＨＳＯ２アルキル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキル、－ＮＨＳＯ２アリール、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アリール、－ＮＨＳＯ２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルケニル、－ＮＨＳＯ２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキニル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環式、炭素環式、シアノ、ニトロ、ニトロソ、－ＳＨ、－Ｓアルキル、またはハロアルキルであり、
ＲＦＦ３が、アルキル、アルケニル、アルキニル、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、または－Ｃ（Ｏ）Ｏアルキルであり、
ＹＦｄまたはＹＦｆが、Ａ２で置換されている場合、ＹＦｅが、結合である、構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、式ＦＢの化合物は、式ＦＢ１の構造、
Figure 2023512523000125
 またはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ｆ１の構造であって、
Figure 2023512523000126
 式中、Ａ２が、分解剤とリンカーとの間の結合であり、ＲＦ１が、不在またはＯである、構造、またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、ＲＦ１は、不在である。いくつかの実施形態では、ＲＦ１は、Ｏである。
いくつかの実施形態では、式Ｆ１の構造は、
Figure 2023512523000127
 である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、構造式Ｆ２であって、
Figure 2023512523000128
 式中、Ａ２が、分解剤とリンカーとの間の結合であり、Ｙ２が、ＣＨ２またはＮＨである、構造式Ｆ２、またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、Ｙ２は、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ２は、ＣＨ２である。
いくつかの実施形態では、式Ｆ２の構造は、
Figure 2023512523000129
 である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、構造式Ｇであって、
Figure 2023512523000130
 式中、Ａ２が、分解剤とリンカーとの間の結合であり、Ｙ３が、ＣＨ２またはＮＨである、構造式Ｇ、またはその薬学的に許容される塩を含む。
いくつかの実施形態では、Ｙ３は、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ３は、ＣＨ２である。
いくつかの実施形態では、式Ｇの構造は、
Figure 2023512523000131
 である。
分解部分はまた、例えば、ＷＯ２０１７／１９７０３６、ＷＯ２０１９／２０４３５４、ＷＯ２０１９／２３６４８３、ＷＯ２０２０／０１０１７７、およびＷＯ２０２０／０１０２２７に見出される構造を含んでもよく、それらの各々は、その全体が参照により組み込まれる。
いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩＩの構造を有し、
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩＩ
式中、Ａ１は、Ａとリンカーとの間の結合であり、Ａ２は、リンカーとＢとの間の結合であり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、およびＢ４の各々は独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２ヘテロアルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＲＮであり、各ＲＮは独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、任意選択で置換されたＣ２－４アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－４アルキニル、任意選択で置換されたＣ２－６ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１２アリール、または任意選択で置換されたＣ１－７ヘテロアルキルであり、Ｃ１およびＣ２の各々は独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルであり、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、およびｋの各々は独立して、０または１であり、Ｄは、任意選択で置換されたＣ１－１２アルキル、任意選択で置換されたＣ２－１２アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－１２アルキニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ１２ポリエチレングリコール、または任意選択で置換されたＣ１－１２ヘテロアルキル、またはＡ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合する化学結合である。
いくつかの実施形態では、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、およびＢ４の各々は独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、またはＮＲＮである。
いくつかの実施形態では、各ＲＮは独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである。
いくつかの実施形態では、各ＲＮは独立して、Ｈまたはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｂ１およびＢ４の各々は独立して、
Figure 2023512523000132
 である。
いくつかの実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2023512523000133
 である。
いくつかの実施形態では、Ｃ１およびＣ２の各々は独立して、
Figure 2023512523000134
 である。
いくつかの実施形態では、Ｃ１は、
Figure 2023512523000135
 である。
いくつかの実施形態では、Ｂ２は、ＮＲＮである。いくつかの実施形態では、Ｂ２は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｆは、０である。いくつかの実施形態では、ｆは、１である。いくつかの実施形態では、ｇは、１である。いくつかの実施形態では、ｈは、０である。いくつかの実施形態では、ｈは、１である。いくつかの実施形態では、ｉは、０である。いくつかの実施形態では、ｊは、０である。いくつかの実施形態では、ｋは、０である。
いくつかの実施形態では、Ｄは、任意選択で置換されたＣ１－１２アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ１２ポリエチレングリコール、または任意選択で置換されたＣ１－１２ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｄは、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合する化学結合である。
いくつかの実施形態では、リンカーは、
Figure 2023512523000136
 の構造を有し、ｘ１は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、もしくは１４であり、ｘ２は、０、１、２、３、４、５、もしくは６であり、ｘ３は、１もしくは２であり、ｘ４は、１もしくは２であり、Ｗは、
Figure 2023512523000137
 であり、Ｒｘ１およびＲｘ２の各々は独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルであるか、またはＲｘ１およびＲｘ２は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルもしくは任意選択で置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成し、Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３、およびＲｙ４の各々は独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｗは、
Figure 2023512523000138
 である。いくつかの実施形態では、Ｗは、
Figure 2023512523000139
 である。いくつかの実施形態では、Ｗは、
Figure 2023512523000140
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒｘ１およびＲｘ２の各々は独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒｘ１およびＲｘ２の各々は独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒｘ１およびＲｘ２の各々は独立して、Ｈまたはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒｘ１およびＲｘ２は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルまたは任意選択で置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒｘ１およびＲｘ２は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒｘ１およびＲｘ２は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、シクロプロピルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３、およびＲｙ４の各々は独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３、およびＲｙ４の各々は独立して、Ｈまたはメチルである。
いくつかの実施形態では、リンカーは、
Figure 2023512523000141
Figure 2023512523000142
Figure 2023512523000143
Figure 2023512523000144
 の構造を有する。
いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＶの構造を有し、
Ａ１－（Ｅ１）ｐ１－（Ｆ１）－（Ｃ３）ｍ１－（Ｅ３）ｎ１－（Ｃ４）ｍ２－（Ｆ２）ｏ１－（Ｅ３）ｎ２－（Ｆ３）ｏ２－（Ｅ２）ｐ２－Ａ２
式ＩＶ
式中、Ａ１は、リンカーとＡとの間の結合であり、Ａ２は、Ｂとリンカーとの間の結合であり、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、ｏ１、ｏ２、ｐ１、およびｐ２の各々は独立して、０または１であり、Ｅ１およびＥ２の各々は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ、任意選択で置換されたＣ１－１０アルキル、任意選択で置換されたＣ２－１０アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－１０アルキニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコール、または任意選択で置換されたＣ１－１０ヘテロアルキルであり、各Ｅ３は独立して、任意選択で置換されたＣ１－１０アルキル、任意選択で置換されたＣ１－１０ヘテロアルキル、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＮであり、各ＲＮは独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、任意選択で置換されたＣ２－４アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－４アルキニル、任意選択で置換されたＣ２－６ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１２アリール、または任意選択で置換されたＣ１－７ヘテロアルキルであり、Ｃ３およびＣ４の各々は独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルであり、Ｆ１、Ｆ２、およびＦ３の各々は独立して、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－１０ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＶａの構造を有する。
Ａ１－（Ｆ１）－（Ｃ３）ｍ１－（Ｅ２）ｐ２－Ａ２
式ＩＶａ
いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＶｂの構造を有する。
Ａ１－（Ｅ１）－（Ｆ１）－（Ｅ２）ｐ２－Ａ２
式ＩＶｂ
いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＶｃの構造を有する。
Ａ１－（Ｅ１）ｐ１－（Ｆ１）－（Ｆ２）－（Ｅ２）－Ａ２
式ＩＶｃ
いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＶｄの構造を有する。
Ａ１－（Ｅ１）ｐ１－（Ｆ１）－（Ｃ３）ｍ１－（Ｅ３）ｎ－（Ｃ４）ｍ２－（Ｆ２）－（Ｅ２）ｐ２－Ａ２
式ＩＶｄ
いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＶｅの構造を有する。
Ａ１－（Ｆ１）－Ａ２
式ＩＶｅ
いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＶｆの構造を有し、
Ａ１－（Ｅ１）ｐ１－（Ｆ１）－（Ｃ３）ｍ１－（Ｅ３）ｎ１－（Ｃ４）ｍ２－（Ｆ２）ｏ１－（Ｆ３）ｏ２－（Ｅ２）ｐ２－Ａ２
式ＩＶｆ
式中、Ａ１は、リンカーとＡとの間の結合であり、Ａ２は、Ｂとリンカーとの間の結合であり、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｏ１、ｏ２、ｐ１、およびｐ２の各々は独立して、０または１であり、Ｅ１およびＥ２の各々は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ、任意選択で置換されたＣ１－１０アルキル、任意選択で置換されたＣ２－１０アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－１０アルキニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコール、または任意選択で置換されたＣ１－１０ヘテロアルキルであり、Ｅ３は独立して、任意選択で置換されたＣ１－２アルキル、任意選択で置換されたＣ１－２ヘテロアルキル、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＮであり、各ＲＮは独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、任意選択で置換されたＣ２－４アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－４アルキニル、任意選択で置換されたＣ２－６ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１２アリール、または任意選択で置換されたＣ１－７ヘテロアルキルであり、Ｃ３およびＣ４の各々は独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルであり、Ｆ１、Ｆ２、およびＦ３の各々は独立して、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－１０ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、各ＲＮは独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－４アルキルである。
いくつかの実施形態では、各ＲＮは独立して、Ｈまたはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｅ１およびＥ２の各々は独立して、ＮＲＮ、任意選択で置換されたＣ１－１０アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコール、または任意選択で置換されたＣ１－１０ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｅ１およびＥ２の各々は独立して、任意選択で置換されたＣ１－１０アルキルまたは任意選択で置換されたＣ１－１０ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｅ１は、
Figure 2023512523000145
 であり、ｚ１は、０、１、もしくは２であり、ｚ２は、０、１、２、３、４、５、もしくは６であり、Ｒｚ１およびＲｚ２の各々は独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルであるか、またはＲｘ１およびＲｘ２は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルもしくは任意選択で置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成し、ＲａおよびＲｂの各々は独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルである。
いくつかの実施形態では、ｚ１は、０である。いくつかの実施形態では、ｚ１は、１である。
いくつかの実施形態では、Ｒｚ１およびＲｚ２の各々は独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒｚ１およびＲｚ２の各々は独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒｚ１およびＲｚ２の各々は独立して、Ｈまたはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒｚ１およびＲｚ２は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルまたは任意選択で置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒｚ１およびＲｚ２は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒｚ１およびＲｚ２は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、シクロプロピルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂの各々は独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＲａおよびＲｂの各々は独立して、Ｈまたはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｅ２は、
Figure 2023512523000146
 であり、ｚ３は、０、１、２、３、４、５、もしくは６であり、ｚ４は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２であり、ｚ５は、０、１、２、３、もしくは４であり、ｚ６は、１、２、３、もしくは４であり、Ｒｚ３およびＲｚ４の各々は独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルであるか、またはＲｘ１およびＲｘ２は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルもしくは任意選択で置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成し、Ｒｃは、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルである。
いくつかの実施形態では、ｚ３は、０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、ｚ４は、０、１、２、３、４、５、または６である。
いくつかの実施形態では、ｚ５は、０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、ｚ６は、１または２である。
いくつかの実施形態では、Ｒｚ３およびＲｚ４の各々は独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｒｚ３およびＲｚ４の各々は独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒｚ３およびＲｚ４の各々は独立して、Ｈまたはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒｚ３およびＲｚ４は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルまたは任意選択で置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒｚ３およびＲｚ４は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒｚ３およびＲｚ４は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、シクロプロピルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒｃは、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒｃは、Ｈまたはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｅ３は、任意選択で置換されたＣ１－２アルキル、任意選択で置換されたＣ１－２ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｅ３は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＮである。
いくつかの実施形態では、Ｅ３は、任意選択で置換されたＣ１－２アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｅ３は、
Figure 2023512523000147
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ１、Ｆ２、またはＦ３の各々は独立して、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリルは、単環式である。いくつかの実施形態では、Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリルは、多環式である。いくつかの実施形態では、Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリルは、二環式である。いくつかの実施形態では、Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリルは、架橋される。いくつかの実施形態では、Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリルは、縮合される。いくつかの実施形態では、Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリルは、スピロ環式である。
いくつかの実施形態では、Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリルは、
Figure 2023512523000148
 である。いくつかの実施形態では、Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリルは、
Figure 2023512523000149
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ１、Ｆ２、またはＦ３の各々は独立して、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルは、単環式である。いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルは、多環式である。いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルは、二環式である。いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルは、架橋される。いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルは、縮合される。いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ９ヘテロシクリルは、スピロ環式である。
いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクリルは、
Figure 2023512523000150
 である。いくつかの実施形態では、Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクリルは、
Figure 2023512523000151
 である。
いくつかの実施形態では、Ｆ１、Ｆ２、またはＦ３の各々は独立して、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態では、Ｆ１、Ｆ２、またはＦ３の各々は独立して、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｃ３およびＣ４の各々は独立して、
Figure 2023512523000152
 である。
いくつかの実施形態では、Ｃ３は、
Figure 2023512523000153
 である。
いくつかの実施形態では、リンカーは、
Figure 2023512523000154
Figure 2023512523000155
Figure 2023512523000156
Figure 2023512523000157
Figure 2023512523000158
 の構造を有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、表１の化合物１～１６９のうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、表１の化合物１７０～２９７のうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩である。
一態様では、化合物は、表１の化合物１～２９７のうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、表１の化合物１～１６９のうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩である。
Figure 2023512523000159
Figure 2023512523000160
Figure 2023512523000161
Figure 2023512523000162
Figure 2023512523000163
Figure 2023512523000164
Figure 2023512523000165
Figure 2023512523000166
Figure 2023512523000167
Figure 2023512523000168
Figure 2023512523000169
Figure 2023512523000170
Figure 2023512523000171
Figure 2023512523000172
Figure 2023512523000173
Figure 2023512523000174
Figure 2023512523000175
Figure 2023512523000176
Figure 2023512523000177
Figure 2023512523000178
Figure 2023512523000179
Figure 2023512523000180
Figure 2023512523000181
Figure 2023512523000182
Figure 2023512523000183
Figure 2023512523000184
Figure 2023512523000185
Figure 2023512523000186
Figure 2023512523000187
Figure 2023512523000188
Figure 2023512523000189
Figure 2023512523000190
Figure 2023512523000191
Figure 2023512523000192
Figure 2023512523000193
Figure 2023512523000194
Figure 2023512523000195
Figure 2023512523000196
Figure 2023512523000197
Figure 2023512523000198
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一態様では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれかおよび薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、細胞中のＢＡＦ複合体の活性を減少させる方法を特徴とし、方法は、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的組成物と接触させることを含む。
いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
別の態様では、本発明は、ＢＡＦ複合体関連障害を治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法を特徴とし、方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、ＢＡＦ複合体関連障害は、がんである。
さらなる態様では、本発明は、ＢＲＭを阻害する方法を特徴とし、方法は、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的組成物と接触させることを含む。
いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
別の態様では、本発明は、ＢＲＧ１を阻害する方法を特徴とし、方法は、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的組成物と接触させることを含む。
いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
さらなる態様では、本発明は、ＢＲＭおよびＢＲＧ１を阻害する方法を特徴とし、方法は、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的組成物と接触させることを含む。
いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
別の態様では、本発明は、ＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害を治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法を特徴とし、方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害は、がんである。他の実施形態では、対象は、ＢＲＧ１の機能喪失障害を有すると決定され、例えば、ＢＲＧ１の機能喪失のがんを有すると決定される（例えば、がんは、ＢＲＧ１機能喪失を伴うがん細胞を含むと決定される）。
別の態様では、本発明は、細胞にアポトーシスを誘導する方法を特徴とし、方法は、細胞を、有効量の前述の化合物（例えば、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物またはＢＲＭ選択的化合物）のうちのいずれかまたはその薬学的組成物と接触させることを含む。
いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
さらなる態様では、本発明は、がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法を特徴とし、方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、食道胃がん、膵臓がん、肝胆道がん、軟部組織肉腫、卵巣がん、頭頸部がん、腎細胞がん、骨がん、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺がん、前立腺がん、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液腺がん、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳがん、胸腺腫瘍、副腎皮質がん、虫垂がん、小腸がん、または陰茎がんである。
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、または陰茎がんである。
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、薬物耐性がんであるか、または以前の療法（例えば、ベムラフェニブ、ダカルバジン、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ１阻害剤、インターフェロン療法、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、放射線療法、テモゾロミド、イリノテカン、ＣＡＲ－Ｔ療法、トラスツズマブ、ペルツズマブ、タモキシフェン、カペシタビン、ドセタキソール、カルボプラチンなどの白金剤、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン、ＡＬＫ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、ペメトレキセド、タンパク質結合パクリタキセル、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ベバシズマブ、エリブリン、ネラチニブ、ＰＡＲＰ阻害剤、ブリラネストラント、ｍＴＯＲ阻害剤、トポテカン、ゲムシタビン、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、葉酸受容体拮抗薬、デムシズマブ、フォスブレタブリン、またはＰＤ－Ｌ１阻害剤）に応答し損なった。
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、１つ以上のＢＲＧ１変異を有するか、または有すると決定されている。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、１つ以上のＢＲＧ１変異は、ホモ接合性である。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、１つ以上のＢＲＧ１変異は、タンパク質のＡＴＰａｓｅ触媒ドメインにある。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、１つ以上のＢＲＧ１変異は、ＢＲＧ１のＣ末端での欠失である。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異を有さないか、または有さないと決定されている。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）ドライバー変異を有さないか、または有さないと決定されている。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ変異を有するか、または有すると決定されている。
別の態様では、本開示は、ＢＡＦに関連する障害（例えば、がんまたはウイルス感染症）を治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法を提供する。この方法は、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれか、またはその薬学的に許容される塩、または前述の薬学的組成物のうちのいずれかと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、障害は、ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、レンチウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）およびデルタレトロウイルス（例えば、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－Ｉ））、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩ型（ＨＴＬＶ－ＩＩ））などのＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ））、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ））、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトアデノウイルス）、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ－６）、ヘルペスウイルスＫ＊、ＣＭＶ、水痘帯状疱疹ウイルス）、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、ＨＰＶ Ｅ１））、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、パルボウイルスＢ１９）、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ＪＣウイルスおよびＢＫウイルス）、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、麻疹ウイルス）、Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、風疹ウイルス）のウイルスによる感染症である。いくつかの実施形態では、障害は、コフィン・シリス、神経線維腫症（例えば、ＮＦ－１、ＮＦ－２、または神経鞘腫）、または多発性髄膜腫である。
別の態様では、本開示は、ウイルス感染症を治療することを必要とする対象においてそれを治療するための方法を提供する。この方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれか、またはその薬学的に許容される塩、または前述の薬学的組成物のうちのいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、レンチウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）およびデルタレトロウイルス（例えば、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－Ｉ））、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩ型（ＨＴＬＶ－ＩＩ））などのＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ））、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ））、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトアデノウイルス）、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ－６）、ヘルペスウイルスＫ＊、ＣＭＶ、水痘帯状疱疹ウイルス）、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、ＨＰＶ Ｅ１））、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、パルボウイルスＢ１９）、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ＪＣウイルスおよびＢＫウイルス）、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、麻疹ウイルス）、またはＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、風疹ウイルス）のウイルスによる感染症である。
前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、化合物は、ＢＲＭ選択的化合物である。いくつかの実施形態では、ＢＲＭ選択的化合物は、化合物がＢＲＧ１のレベルおよび／または活性を阻害するよりも少なくとも１０倍大きいＢＲＭのレベルおよび／または活性を阻害し、かつ／または化合物は、化合物がＢＲＧ１に結合するよりも少なくとも１０倍大きいＢＲＭに結合する。例えば、いくつかの実施形態では、ＢＲＭ選択的化合物は、ＢＲＧ１に対するＩＣ５０またはＩＰ５０よりも少なくとも１０倍低いＩＣ５０またはＩＰ５０を有する。前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、化合物は、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物は、ＢＲＭおよびＢＲＧ１の両方に対して同様の活性を有する（例えば、１０倍以内（例えば、５倍未満、２倍未満）のＢＲＭおよびＢＲＧ１に対する化合物の活性。）。いくつかの実施形態では、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物の活性は、ＢＲＭに対してより大きい。いくつかの実施形態では、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物の活性は、ＢＲＧ１に対してより大きい。例えば、いくつかの実施形態では、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物は、ＢＲＧ１に対するＩＣ５０またはＩＰ５０の１０倍以内である、ＢＲＭに対するＩＣ５０またはＩＰ５０を有する。
別の態様では、本発明は、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法を特徴とし、方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液がんの腫瘍増殖を低減することを必要とする対象においてそれを低減する方法を特徴とし、方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、対象において黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液がんの転移性進行を抑制する方法を特徴とし、方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的組成物を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、対象において黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液がんの転移性コロニー形成（例えば、肝臓および／または脳への転移性コロニー形成）を抑制する方法を特徴とし、方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的組成物を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液がん細胞におけるＢＲＧ１および／またはＢＲＭのレベルおよび／または活性を低減する方法を特徴とし、方法は、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれかまたはその薬学的組成物と接触させることを含む。
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液細胞は、対象内にある。
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、有効量の化合物は、基準物質と比較してＢＲＧ１のレベルおよび／または活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）低減する。いくつかの実施形態では、基準物質と比較して、ＢＲＧ１のレベルおよび／または活性を少なくとも５０％（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）低減する有効量の化合物。いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１のレベルおよび／または活性を少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）低減する有効量の化合物。
いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、基準物質と比較して、ＢＲＧ１のレベルおよび／または活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）、少なくとも１２時間（例えば、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間、７２時間、またはそれ以上）低減する。いくつかの実施形態では、基準物質と比較して、ＢＲＧ１のレベルおよび／または活性を少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）、少なくとも４日間（例えば、５日、６日、７日、１４日、２８日、またはそれ以上）低減する有効量の化合物。
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、有効量の化合物は、基準物質と比較してＢＲＭのレベルおよび／または活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）低減する。いくつかの実施形態では、基準物質と比較して、ＢＲＭのレベルおよび／または活性を少なくとも５０％（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）低減する有効量の化合物。いくつかの実施形態では、ＢＲＭのレベルおよび／または活性を少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％）低減する有効量の化合物。
いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、基準物質と比較して、ＢＲＭのレベルおよび／または活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）、少なくとも１２時間（例えば、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間、７２時間、またはそれ以上）低減する。いくつかの実施形態では、基準物質と比較して、ＢＲＭのレベルおよび／または活性を少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）、少なくとも４日間（例えば、５日、６日、７日、１４日、２８日、またはそれ以上）低減する有効量の化合物。
いくつかの実施形態では、対象は、がんを有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＧ１および／またはＢＲＭタンパク質を発現し、かつ／または細胞もしくは対象は、ＢＲＧ１および／またはＢＲＭを発現していると同定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＧ１タンパク質を発現し、かつ／または細胞もしくは対象は、ＢＲＧ１を発現していると同定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＭタンパク質を発現し、かつ／または細胞もしくは対象は、ＢＲＭを発現していると同定されている。いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫（例えば、ブドウ膜黒色腫、粘膜黒色腫、または皮膚黒色腫）である。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、血液がん、例えば、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡλ骨髄腫、びまん性混合組織球性リンパ腫およびリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（例えば、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病またはＢ細胞性急性リンパ芽球性白血病）、びまん性大細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん（例えば、ＥＲ陽性乳がん、ＥＲ陰性乳がん、三重陽性乳がん、または三重陰性乳がん）である。いくつかの実施形態では、がんは、骨がん（例えば、ユーイング肉腫）である。いくつかの実施形態では、がんは、腎細胞がん（例えば、小眼球症転写因子（ＭＩＴＦ）ファミリー転座腎細胞がん（ｔＲＣＣ））である。いくつかの実施形態では、がんは、転移性である（例えば、がんが肝臓に広がっている）。転移性がんは、遊走細胞の遊走および／もしくは浸潤を呈する細胞を含み得、かつ／または内皮動員および／もしくは血管新生を呈する細胞を含み得る。他の実施形態では、がんは、細胞遊走がんである。さらに他の実施形態では、細胞遊走がんは、非転移性細胞遊走がんである。転移性がんは、腹膜、胸膜、心膜、またはくも膜下の空間の表面を播種することを介して広がるがんであり得る。あるいは、転移性がんは、リンパ系を介して広がるがん、または血行的に広がるがんであり得る。いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１および／またはＢＲＭのレベルおよび／または活性を低減する有効量の薬剤は、肝臓および／または脳へのがんの転移性コロニー形成を阻害するのに有効な量である。
いくつかの実施形態では、がんは、ＧＮＡＱに変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＧＮＡ１１に変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＰＬＣＢ４に変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＹＳＬＴＲ２に変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＡＰ１に変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＳＦ３Ｂ１に変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＩＦ１ＡＸに変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＴＦＥ３転座を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＴＦＥＢ転座を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＭＩＴＦ転座を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＺＨ２変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＳＵＺ１２変異を有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＥＤ変異を有する。
いくつかの実施形態では、方法は、対象に投与すること、または細胞を抗がん療法、例えば、化学療法剤もしくは細胞毒性剤、免疫療法、手術、放射線療法、温熱療法、または光凝固と接触させることをさらに含む。いくつかの実施形態では、抗がん療法は、化学療法剤または細胞傷害性剤、例えば、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、抗腫瘍剤、抗生剤、アスパラギン特異的酵素、ビスホスホネート、抗悪性腫瘍剤、アルキル化剤、ＤＮＡ修復酵素阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、コルチコステロイド、脱メチル化剤、免疫調節剤、ヤヌス関連キナーゼ阻害剤、ホスフィノシチド３－キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、またはチロシンキナーゼ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、手術などのブドウ膜黒色腫の治療に使用される別の抗がん療法、ＭＥＫ阻害剤、および／またはＰＫＣ阻害剤と組み合わせて使用される。例えば、いくつかの実施形態では、方法は、本発明の化合物の投与の前、その後、またはそれと同時に手術を行うことをさらに含む。いくつかの実施形態では、方法は、本発明の化合物の投与の前、その後、またはそれと同時に、ＭＥＫ阻害剤および／またはＰＫＣ阻害剤を投与することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、抗がん療法および本発明の化合物は、互いに２８日以内に、かつ各々が一緒に対象を治療するのに有効な量で投与される。
いくつかの実施形態では、対象またはがんは、ＢＲＧ１の機能喪失変異を有する、かつ／またはそれを有すると同定されている。いくつかの実施形態では、対象またはがんは、ＢＲＭの機能喪失変異を有する、かつ／またはそれを有すると同定されている。
いくつかの実施形態では、がんは、１つ以上の化学療法剤もしくは細胞傷害性剤に耐性である（例えば、がんは、化学療法剤もしくは細胞傷害性剤に耐性であると判断されているか（遺伝子マーカーによってなど）、または化学療法剤もしくは細胞傷害性剤に耐性である可能性が高いと判断されている（化学療法剤もしくは細胞傷害性剤に応答しなかったがんなど））。いくつかの実施形態では、がんは、１つ以上の化学療法剤または細胞傷害性剤に応答し損ねた。いくつかの実施形態では、がんは、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、イピリムマブ）、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブまたはペムブロリズマブ）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはトラメチニブ）、および／またはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤（例えば、ソトラスタウリンまたはＩＤＥ１９６）に耐性であるか、または応答し損ねた。
いくつかの実施形態では、がんは、ＭＥＫ阻害剤またはＰＫＣ阻害剤などのブドウ膜黒色腫の治療に使用される、以前に投与された治療薬に耐性であるか、または応答し損なった。例えば、いくつかの実施形態では、がんは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、またはタメチニブ）、および／またはプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤（例えば、ソトラスタウリンまたはＩＤＥ１９６）に耐性であるか、または応答し損なった。
化学用語
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのものであり、限定的であることを意図するものではない。
以下の化学定義のいずれについても、原子記号に続く数字は、特定の化学部分に存在するその元素の原子の総数を示す。理解されるように、Ｈ原子などの他の原子、または本明細書に記載される置換基は、必要な場合、原子の原子価を満たすために存在し得る。例えば、非置換Ｃ２アルキル基は、式－ＣＨ２ＣＨ３を有する。本明細書で定義される基とともに使用される場合、炭素原子の数への言及は、アセタールおよびケタール基における二価の炭素を含むが、アシル、エステル、カーボネート、またはカルバメート基におけるカルボニル炭素を含まない。ヘテロアリール基中の酸素、窒素、または硫黄原子の数への言及は、複素環式環の一部を形成するそれらの原子のみを含む。
本明細書で使用される「アシル」という用語は、本明細書で定義されるように、カルボニル基を介して親分子基に結合しているＨまたはアルキル基を表し、ホルミル（すなわち、カルボキシアルデヒド基）、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、およびブタノイルによって例示される。例示的な非置換アシル基は、１～６、１～１１、または１～２１個の炭素を含む。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１～２０個の炭素原子（例えば、１～１６個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、または１～６個の炭素原子、または１～３個の炭素原子）の分岐または直鎖一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。「アルキレン」は、二価のアルキル基である。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、炭素－炭素二重結合を有し、かつ２～２０個の炭素原子（例えば、２～１６個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、２～６個の炭素原子、または２個の炭素原子）を有する直鎖または分岐炭化水素残基を指す。「アルキレニレン」は、二価のアルケニル基である。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、炭素－炭素三重結合を有し、かつ２～２０個の炭素原子（例えば、２～１６個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、２～６個の炭素原子、または２個の炭素原子）を有する直鎖または分岐炭化水素残基を指す。「アルキニレン」は、二価のアルキニル基である。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、－Ｎ（ＲＮ１）２を表し、各ＲＮ１は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＮ２）２、ＳＯ２ＯＲＮ２、ＳＯ２ＲＮ２、ＳＯＲＮ２、Ｎ保護基、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アシル（例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、または本明細書に記載の他のもの）であり、これらの列挙されたＲＮ１基の各々は、任意選択で置換され得るか、または２つのＲＮ１は、組み合わさって、アルキレンもしくはヘテロアルキレンを形成し、各ＲＮ２は独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールである。本発明のアミノ基は、非置換アミノ（すなわち、－ＮＨ２）または置換アミノ（すなわち、－Ｎ（ＲＮ１）２）であり得る。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を有する６～１２個の炭素原子の芳香族単炭素環式または多炭素環式ラジカルを指す。かかる基の例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、インダニル、および１Ｈ－インデニルが挙げられる。「アリーレン」は、二価のアリール基である。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換アリールアルキル基は、ベンジルおよびフェネチルなどの、７～３０個の炭素（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ６－Ｃ１０アリール、またはＣ１－Ｃ２０アルキルＣ６－Ｃ１０アリールなどの、７～１６個または７～２０個の炭素）である。いくつかの実施形態では、アルキルおよびアリールは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。
本明細書で使用される場合、「アジド」という用語は、－Ｎ３基を表す。
本明細書で使用される場合、「架橋シクリル」という用語は、１～３個の架橋を含む、５～２０個の炭素の架橋多環式基を指す。
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を表す。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」という用語は、環が炭素原子によって形成される非芳香族Ｃ３－Ｃ１２単環式、二環式または三環式の構造を指す。カルボシクリル構造には、シクロアルキル基および不飽和カルボシクリルラジカルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～１０個、好ましくは３～６個の炭素原子の飽和非芳香族一価単炭素環式または多炭素環式ラジカルを指す。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、およびアダマンチルなどのラジカルによってさらに例示される。「シクロアルキル」は、二価のシクロアルキル基である。
本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、またはヨウ素（ヨード）ラジカルを意味する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、または硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、アルキル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。ヘテロアルキル基の例は、「アルコキシ」であり、それは、本明細書で使用される場合、アルキル－Ｏ－（例えば、メトキシおよびエトキシ）を指す。「ヘテロアルキレン」は、二価のヘテロアルキル基である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルケニル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、または硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルケニル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、アルケニル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。ヘテロアルケニル基の例は、「アルケノキシ」であり、それは、本明細書で使用される場合、アルケニル－Ｏ－を指す。「ヘテロアルケニレン」は、二価のヘテロアルケニル基である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキニル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、または硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルキニル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、アルキニル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。ヘテロアルキニル基の例は、「アルキノキシ」であり、それは、本明細書で使用される場合、アルキニル－Ｏ－を指す。「ヘテロアルキニレン」は、二価のヘテロアルキニル基である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリル」という用語は、ＸがＯまたはＮＲであり、ＲがＨまたは任意選択で置換されたアルキルである、構造
Figure 2023512523000234
 を表す。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１、２、または３個の環原子を含み、残りの環原子が炭素である、少なくとも１つの芳香環を有する５～１２個の原子の芳香族単環式または多環式ラジカルを指す。ヘテロアリール基の１または２個の環炭素原子は、カルボニル基で置き換えられ得る。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピラゾイル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、オキサキソリル、およびチアゾリルである。「ヘテロアリーレン」は、二価のヘテロアリール基である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロアリールアルキル基は、７～３０個の炭素（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ１－Ｃ２０アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロアリールなど、７～１６個または７～２０個の炭素）である。いくつかの実施形態では、アルキルおよびヘテロアリールは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１、２、３、または４個の環原子を含む少なくとも１つの環を有する３～１２個の原子を有する単環式または多環式ラジカルを指し、芳香族環は、いかなるＮ、Ｏ、またはＳ原子も含まない。ヘテロシクリル基の例には、これらに限定されないが、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、および１，３－ジオキサニルが含まれる。「ヘテロシクリレン」は、二価のヘテロシクリル基である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロシクリルアルキル基は、７～３０個の炭素（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、またはＣ１－Ｃ２０アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルなど、７～１６個または７～２０個の炭素）である。いくつかの実施形態では、アルキルおよびヘテロシクリルは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換され得る。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、－ＯＨ基で置換されたアルキル基を表す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を表す。
本明細書で使用される場合、「Ｎ保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護することを意図している基を表す。一般的に使用されているＮ保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）に開示されている。Ｎ保護基としては、これらに限定されないが、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、２－クロロアセチル、２－ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ－ニトロフェノキシアセチル、α－クロロブチリル、ベンゾイル、４－クロロベンゾイル、４－ブロモベンゾイル、４－ニトロベンゾイル、ならびにアラニン、ロイシン、およびフェニルアラニンなどの保護もしくは非保護Ｄ、Ｌ、またはＤ、Ｌ－アミノ酸などのキラル補助基などのアシル、アリーロイル、またはカルバミル基；ベンゼンスルホニル、およびｐ－トルエンスルホニルなどのスルホニル含有基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、２－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ－ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４－２０ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、２－ニトロ－４，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５－トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１－（ｐ－ビフェニルイル）－１－メチルエトキシカルボニル、α，α－ジメチル３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ－ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，－トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル－９－メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、およびフェニルチオカルボニルなどのカルバメート形成基、ベンジル、トリフェニルメチル、およびベンジルオキシメチルなどのアリールアルキル基、ならびにトリメチルシリルなどのシリル基が挙げられる。好ましいＮ保護基は、アロック、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２基を表す。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を表す。
本明細書で使用される場合、「チオール」という用語は、－ＳＨ基を表す。
アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、特に指定のない限り、一般に１～４個の置換基が存在する。置換基には、例えば、アルキル（例えば、非置換および置換、置換基は本明細書に記載される任意の基、例えば、アリール、ハロ、ヒドロキシを含む）、アリール（例えば、置換および非置換フェニル）、カルボシクリル（例えば、置換および非置換シクロアルキル）、ハロ（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、ヘテロアルキル（例えば、置換および非置換メトキシ、エトキシ、またはチオアルコキシ）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ（例えば、ＮＨ２またはモノもしくはジアルキルアミノ）、アジド、シアノ、ニトロ、オキソ、またはチオールが含まれる。アリール、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル基はまた、アルキル（非置換および置換、例えば、アリールアルキル（例えば、置換および非置換ベンジル））で置換され得る。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えば、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、またはジアステレオマーラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。すなわち、ある特定の開示された化合物は、様々な立体異性体形態で存在し得る。立体異性体は、それらの空間配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的には、それらがキラル中心として機能する非対称に置換された炭素原子を含むため、その鏡像を重ねることができない立体異性体の対である。エナンチオマーは、互いの鏡像であり、かつ重ねることができない一対の分子のうちの１つを意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には、それらが２つ以上の非対称に置換された炭素原子を含有し、かつ１つ以上のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表すため、鏡像として関連しない立体異性体である。化合物のエナンチオマーは、例えば、キラルクロマトグラフィーおよびそれに基づく分離方法などの１つ以上の周知の技術および方法を使用して、例えば、ラセミ体からエナンチオマーを分離することによって調製され得る。本明細書に記載される化合物のエナンチオマーをラセミ混合物から分離するための適切な技術および／または方法は、当業者により容易に決定され得る。「ラセミ体」または「ラセミ混合物」とは、２つのエナンチオマーを含む化合物を意味し、そのような混合物は光学活性を呈さず、すなわち、それらは、偏光面を回転させない。「幾何異性体」とは、炭素－炭素二重結合、シクロアルキル環、または架橋二環式系との関係において置換原子の向きが異なる異性体を意味する。炭素－炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基は炭素－炭素二重結合のエステルの反対側にある）またはＺ（置換基は同じ側に配向されている）立体配置にあり得る。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、および「トランス」は、コア分子に対する立体配置を示す。ある特定の開示された化合物は、アトロプ異性体形態で存在し得る。アトロプ異性体は、回転に対する立体歪み障壁が配座異性体の単離を可能にするのに十分な高さである、単結合の周りの妨げられた回転から生じる立体異性体である。本発明の化合物は、異性体特異的合成により、または異性体混合物から分割して、個々の異性体として調製され得る。従来の分割手法は、光学的に活性な酸を使用して異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（続いて、遊離塩基の分別結晶および再生成を行う）、光学的に活性なアミンを使用して異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成すること（続いて、遊離酸の分別結晶および再生成を行う）、光学的に純粋な酸、アミン、またはアルコールを使用して異性体対の異性体の各々のエステルもしくはアミドを形成すること（続いて、キラル補助剤のクロマトグラフィー分離および除去）、または様々な周知のクロマトグラフィー法を使用して出発物質もしくは最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割することを含む。開示された化合物の立体化学が構造によって命名または示されている場合、命名されたまたは示された立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたジアステレオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％純粋である。光学純度パーセントは、エナンチオマーの重量、またはエナンチオマーの重量およびその光学異性体の重量に対する比である。重量によるジアステレオマー純度は、１つのジアステレオマーの重量またはすべてのジアステレオマーの重量に対する比である。開示された化合物の立体化学が構造によって命名または示されている場合、命名されたまたは示された立体異性体は、他の立体異性体に対してモル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％純粋である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたエナンチオマーは、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名または示されている場合、示されたまたは命名されたジアステレオマーは、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％純粋である。モル分率による純度パーセントは、エナンチオマーのモル、またはエナンチオマーのモルおよびその光学異性体のモルに対する比である。同様に、モル分率による純度パーセントは、ジアステレオマーのモル、またはジアステレオマーのモルおよびその異性体のモルに対する比である。開示された化合物が立体化学を示さずに構造によって命名または示され、化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、名前または構造は、対応する光学異性体を含まない化合物のエナンチオマー、化合物のラセミ体混合物、化合物の混合物、またはその対応する光学異性体に対して１つのエナンチオマーが濃縮されている混合物のいずれかを包含すると理解されるべきである。開示された化合物が、立体化学を示さずに構造によって命名または示され、２つ以上のキラル中心を有する場合、名前または構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないいくつかのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、一方のジアステレオマーが他のジアステレオマーに対して濃縮されているジアステレオマーの混合物、または１つ以上のジアステレオマーが他のジアステレオマーに対して濃縮されているジアステレオマーの混合物を包含すると理解されるべきである。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
本開示の化合物はまた、中間化合物または最終化合物中に存在する原子のすべての同位体も含む。「同位体」は、核内の異なる数の中性子から生じる、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を指す。例えば、水素の同位体には、トリチウムおよび重水素が含まれる。
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体的に濃縮された原子の存在のみで異なる化合物を含むことも意味する。本発明の化合物に組み込み得る例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体が挙げられる。同位体標識された化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物または基質組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）および炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出可能性のために有用であり得る。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利益（例えば、増加したインビボ半減期または低減した必要用量）を与え得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子は、２Ｈまたは３Ｈによって置き換えられるか、または１つ以上の炭素原子は、１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮炭素によって置き換えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、および１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体で標識された化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体で標識された化合物は、一般に、本明細書に記載される本発明の化合物について開示されるものに類似する手順に従って、同位体で標識された試薬を非同位体標識試薬に置換することによって調製され得る。
別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、この発明が属する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本開示で使用するための方法および材料を本明細書で説明する。当該技術分野で既知の他の好適な方法および材料もまた使用され得る。それらの材料、方法、および例は、例証にすぎず、限定するようには意図されていない。本明細書で言及されるすべての出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、および他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先するものとする。
定義
この出願では、文脈から特に明記されていない限り、（ｉ）「ａ」という用語は、「少なくとも１つ」を意味すると理解され得、（ｉｉ）「または」という用語は、「および／または」を意味すると理解され得、（ｉｉｉ）「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、それ自体で表されるか、または１つ以上の追加の構成要素もしくはステップとともに表されるかにかかわらず、項目化された構成要素またはステップを包含すると理解され得る。
本明細書で使用される場合、「約」および「およそ」という用語は、説明されている値の上下１０％以内の値を指す。例えば、「約５ｎＭ」という用語は、４．５～５．５ｎＭの範囲を示す。
本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、対象または系への組成物（例えば、化合物または本明細書に記載されるような化合物を含む調製物）の投与を指す。動物対象への（例えば、ヒトへの）投与は、任意の適切な経路によるものであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴によるものを含む）、頬側、経腸、皮内（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、くも膜下腔内、腫瘍内、静脈内、脳室内、粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（気管内点滴によるものを含む）、経皮、膣、および硝子体であり得る。
本明細書で使用される場合、「ＢＡＦ複合体」という用語は、ヒト細胞におけるＢＲＧ１またはＨＲＢＭ関連因子複合体を指す。
本明細書で使用される場合、「ＢＡＦ複合体関連障害」という用語は、ＢＡＦ複合体のレベルおよび／または活性によって引き起こされるか、または影響される障害を指す。
本明細書で使用される場合、「ＢＲＧ１の機能喪失変異」という用語は、活性の低減（例えば、ＢＲＧ１活性の少なくとも１％の低減、例えば、ＢＲＧ１活性の２％、５％、１０％、２５％、５０％、または１００％の低減）を有するタンパク質をもたらすＢＲＧ１における変異を指す。例示的なＢＲＧ１の機能喪失変異には、これらに限定されないが、ＢＲＧ１のＣ末端におけるホモ接合性ＢＲＧ１の変異および欠失が含まれる。
本明細書で使用される場合、「ＢＲＧ１の機能喪失障害」という用語は、ＢＲＧ１活性の低減（例えば、ＢＲＧ１活性の少なくとも１％の低減、例えば、ＢＲＧ１活性の２％、５％、１０％、２５％、５０％、または１００％の低減）を示す障害（例えば、がん）を指す。
「がん」という用語は、腫瘍、新生物、がん腫、肉腫、白血病、およびリンパ腫などの悪性腫瘍細胞の増殖によって引き起こされる状態を指す。
本明細書で使用される場合、「併用療法」または「組み合わせて投与される」は、２つ（またはそれ以上）の異なる薬剤または治療が、特定の疾患または状態に対する定義された治療レジメンの一部として対象に投与されることを意味する。治療レジメンは、対象に対する別々の薬剤の効果が重複するように、各薬剤の投与の用量および周期性を定義する。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤の送達は、同時または併用であり、薬剤は共製剤化されてもよい。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤は、共製剤化されておらず、処方されたレジメンの一部として逐次的様式で投与される。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤または組み合わせた治療の投与は、症状、または障害に関連する他のパラメータの低減が、単独でまたは一方の非存在下で送達される１つの薬剤または治療で観察されるものよりも大きいようなものである。２つの治療の効果は、部分的に相加的、完全に相加的、または相加的を超える（例えば、相乗的）であり得る。各治療薬の順次のまたは実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を経た直接的な吸収を含むがこれらに限定されない何らかの適切な経路によってもたらされることができる。治療薬は、同じ経路によってまたは異なる経路によって投与されることができる。例えば、組み合わせの第１の治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよいが、一方で、組み合わせの第２の治療剤が経口投与されてもよい。
本明細書で使用される場合、「ｃｍｐｄ」は、化合物を指す。
タンパク質またはＲＮＡの「レベルを決定する」とは、直接または間接的のいずれかで、当該技術分野で既知である方法による、タンパク質またはＲＮＡの検出を意味する。「直接決定すること」とは、物理的実体または値を得るためにプロセスを実行すること（例えば、試料に対してアッセイもしくは試験を実行すること、またはその用語が本明細書で定義されるように「試料を分析すること」）を意味する。「間接的に決定すること」は、別の団体または供給源（例えば、物理的実体または値を直接的に取得した第３者の研究室）から物理的実体または値を受領することを指す。タンパク質レベルを測定する方法には、概して、これらに限定されないが、ウェスタンブロット法、免疫ブロット法、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、免疫沈降、免疫蛍光、表面プラズモン共鳴、化学発光、蛍光偏光、リン光、免疫組織化学分析、マトリクス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）質量分析法、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）質量分析法、マイクロサイトメトリー、顕微鏡法、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）、およびフローサイトメトリー、ならびにこれらに限定されないが、酵素活性または他のタンパク質パートナーとの相互作用を含む、タンパク質の性質に基づくアッセイが含まれる。ＲＮＡレベルを測定する方法は、当該技術分野で既知であり、これらに限定されないが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）およびノーザンブロット分析が含まれる。
「ＢＡＦ複合体の活性を減少させる」とは、ＢＡＦ複合体に関連する活性、または関連する下流効果のレベルを減少させることを意味する。ＢＡＦ複合体の活性を減少させる非限定的な例は、Ｓｏｘ２の活性化である。ＢＡＦ複合体の活性レベルは、当該技術分野で既知の任意の方法、例えば、Ｋａｄｏｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ，２０１３，１５３，７１－８５に記載されている方法を使用して測定することができ、その方法は参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「分解剤」という用語は、分解部分を含む小分子化合物を指し、化合物は、タンパク質の分解をもたらす（例えば、化合物の結合が、例えば、細胞または対象において、タンパク質のレベルの少なくとも５％の低減をもたらす）方法でタンパク質（例えば、ＢＲＧ１および／またはＢＲＭ）と相互作用する。
本明細書中で使用される場合、「分解部分」という用語は、その結合が、タンパク質（例えば、ＢＲＧ１および／またはＢＲＭ）の分解をもたらす部分を指す。一例では、部分は、タンパク質（例えば、ＢＲＧ１および／またはＢＲＭ）を代謝するプロテアーゼまたはユビキチンリガーゼと結合する。
「ＢＡＦ複合体の活性を調節する」とは、ＢＡＦ複合体（例えば、ＧＢＡＦ）に関連する活性、または関連する下流効果のレベルを変化させることを意味する。ＢＡＦ複合体の活性レベルは、当該技術分野で既知の任意の方法、例えば、Ｋａｄｏｃｈ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ １５３：７１－８５（２０１３）に記載されている方法を使用して測定することができ、その方法は参照により本明細書に組み込まれる。
「ＢＲＧ１および／またはＢＲＭの活性を低減する」とは、ＢＲＧ１および／またはＢＲＭに関連する活性または関連する下流効果のレベルを減少させることを意味する。ＢＲＧ１および／またはＢＲＭの活性の阻害の非限定的な例は、細胞におけるＢＡＦ複合体のレベルを減少させることである。ＢＲＧ１および／またはＢＲＭの活性レベルは、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して測定され得る。いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１および／またはＢＲＭの活性を低減する薬剤は、小分子ＢＲＧ１および／またはＢＲＭ分解剤である。
「ＢＲＧ１および／またはＢＲＭのレベルを低減する」とは、細胞または対象におけるＢＲＧ１および／またはＢＲＭのレベルを減少させることを意味する。ＢＲＧ１および／またはＢＲＭのレベルは、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して測定され得る。
「レベル」とは、基準物質と比較して、タンパク質、またはタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを意味する。基準物質は、本明細書で定義されるように、任意の有用な基準物質であり得る。タンパク質の「減少したレベル」または「増加したレベル」とは、基準物質と比較した場合のタンパク質レベルの減少または増加を意味する（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１５０％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、もしくはそれ以上の減少または増加、基準物質と比較して約１０％、約１５％、約２０％、約５０％、約７５％、約１００％、もしくは約２００％超の減少または増加、約０．０１倍、約０．０２倍、約０．１倍、約０．３倍、約０．５倍、約０．８倍未満、もしくはそれ未満の減少または増加、あるいは約１．２倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．８倍、約２．０倍、約３．０倍、約３．５倍、約４．５倍、約５．０倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約１０００倍超、またはそれ以上の増加）。タンパク質のレベルは、質量／体積（例えば、ｇ／ｄＬ、ｍｇ／ｍＬ、μｇ／ｍＬ、ｎｇ／ｍＬ）または試料中の総タンパク質もしくはｍＲＮＡに対する百分率で表され得る。
本明細書で使用される場合、「ＢＲＭおよび／またはＢＲＧ１を阻害する」という用語は、タンパク質のＡＴＰアーゼ触媒結合ドメインまたはブロモドメインのレベルまたは活性を、遮断または低減することを指す。ＢＲＭおよび／またはＢＲＧ１阻害は、当該技術分野で既知の方法、例えば、ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅアッセイ、Ｎａｎｏ ＤＳＦアッセイ、またはＢＲＭルシフェラーゼ細胞アッセイを使用して決定され得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化され、かつ哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に適切な、本明細書に記載される化合物を含む組成物を表す。典型的には、薬学的組成物は、哺乳動物の疾患の治療のための治療レジメンの一部として、政府規制機関の承認によって製造または販売される。薬学的組成物は、例えば、単位剤形（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ゲルキャップ、またはシロップ）での経口投与のため、局所投与（例えば、クリーム、ゲル、ローション、または軟膏として）のため、静脈内投与（例えば、粒子塞栓物質を含まない滅菌溶液として、および静脈内使用に好適な溶媒系で）のため、または任意の他の薬学的に許容される製剤で製剤化することができる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、本明細書に記載されており（例えば、活性化合物を懸濁または溶解することが可能なビヒクル）、かつ患者において実質的に非毒性および非炎症性であるという特性を有する化合物以下の任意の成分を指す。賦形剤には、例えば、抗付着剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（色）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤またはコーティング剤、香味剤、香料、滑剤（流動促進剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤または分散剤、甘味料、および水和水が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物、例えば、式ＩまたはＩＩの任意の化合物の任意の薬学的に許容される塩を意味する。本明細書に記載される化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答を起こさずに、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、健全な医学的判断の範囲内であり、かつ合理的な利益／リスク比と釣り合う塩を含み得る。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７ およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な単離および精製の間にその場で、または遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別々に調製することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として調製することができるように、イオン化可能な基を有し得る。これらの塩は、無機酸または有機酸を含む酸付加塩であってもよく、または塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合、無機または有機塩基から調製されてもよい。しばしば、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製される薬学的に許容される塩として調製または使用される。好適な薬学的に許容される酸および塩基、ならびに適切な塩の調製方法は、当該技術分野で周知である。塩は、無機および有機の酸および塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸および塩基から調製され得る。
「基準物質」とは、タンパク質またはＲＮＡレベルを比較するために使用される任意の有用な基準物質を意味する。基準物質は、比較目的で使用される任意の試料、標準、標準曲線、またはレベルであり得る。基準物質は、通常の基準試料または基準標準もしくはレベルであり得る。「基準試料」は、例えば、対照、例えば、「正常対照」などの所定の陰性対照値、または同じ対象から採取された以前の試料；正常な細胞もしくは正常な組織などの正常な健康な対象からの試料；疾患を有していない対象からの試料（例えば、細胞または組織）；疾患があると診断されているが、本発明の化合物によりまだ治療されていない対象からの試料；本発明の化合物により治療されている対象からの試料；または既知の正常濃度の精製されたタンパク質もしくはＲＮＡ（例えば、本明細書に記載される任意のもの）の試料であり得る。「基準標準またはレベル」とは、基準試料に由来する値または数値を意味する。「正常対照値」は、非疾患状態を示す所定の値、例えば、健康な対照対象で期待される値である。典型的には、正常対照値は、範囲（「ＸとＹとの間」）、高閾値（「Ｘ以下」）、または低閾値（「Ｘ以上」）として表される。特定のバイオマーカーの正常対照値内の測定値を有する対象は、典型的には、そのバイオマーカーの「正常範囲内」と称される。正常な基準標準またはレベルは、疾患または障害（例えば、がん）を有していない正常な対象；本発明の化合物により治療されている対象に由来する値または数であり得る。好ましい実施形態では、基準試料、標準、またはレベルは、以下の基準：年齢、体重、性別、病期、および全体的な健康のうちの少なくとも１つによって、試料対象試料と一致する。正常な基準範囲内の精製されたタンパク質またはＲＮＡ、例えば、本明細書に記載される任意のもののレベルの標準曲線もまた基準として使用することができる。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、本発明による組成物が、例えば、実験的、診断的、予防的、および／または治療的目的のために投与され得る任意の生物を指す。典型的な対象には、任意の動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、およびヒトなどの哺乳動物）が含まれる。対象は、治療を求めているもしくは必要としている、治療を要求している、治療を受けている、将来治療を受けている、または特定の疾患もしくは状態について訓練を受けた専門家によって治療を受けているヒトもしくは動物であり得る。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療される」、または「治療すること」という用語は、治療的処置または任意の手段を意味し、目的は、望ましくない生理学的状態、障害、もしくは疾患を減速（軽減）すること、または有益なもしくは所望の臨床結果を得ることである。有益なまたは望ましい臨床結果は、これらに限定されないが、症状の軽減；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、もしくは疾患の程度の減少；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、もしくは疾患の安定化（すなわち、悪化していない）状態（ｓｔａｔｅ）；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、もしくは疾患の進行の発症の遅延または減速；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、もしくは疾患状態（ｄｉｓｅａｓｅ ｓｔａｔｅ）の改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）または寛解（部分的または完全）；患者により必ずしも識別可能ではない少なくとも１つの測定可能な物理学的パラメータの改善；または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、もしくは疾患の増強または改善（ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ）を含む。治療は、過度のレベルの副作用なしに臨床的に有意な応答を誘発することを含む。治療はまた、治療を受けていない場合の予測生存期間と比較して、生存期間を延長することを含む。本発明の化合物はまた、例えば、障害を発症するリスクが増加した対象において、障害を「予防的に治療する」または「予防する」ために使用され得る。
本明細書で使用される場合、「バリアント」および「誘導体」という用語は互換的に使用され、本明細書に記載される化合物、ペプチド、タンパク質、または他の物質の天然発生型、合成、および半合成類似体を指す。本明細書に記載される化合物、ペプチド、タンパク質、または他の物質のバリアントまたは誘導体は、元の材料の生物学的活性を保持または改善し得る。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、以下の説明に示される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
本開示は、ＢＲＧ１および／またはＢＲＭのレベルおよび／または活性を低減するのに有用な化合物を特徴とする。これらの化合物は、例えば、がんなどのＢＡＦ関連障害の治療のために、ＢＡＦ複合体の活性を調節するために使用され得る。本明細書に記載される例示的な化合物には、式Ｉによる構造を有する化合物であって、
Ａ－Ｌ－Ｂ
式Ｉ
式中、
Ｌが、リンカーであり、
Ｂが、分解部分であり、
Ａが、式ＩＩの構造を有し、
Figure 2023512523000235
 式中、
Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ２およびＸ３が独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ（ＣＨ３）であり、
Ｒ１が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アシル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または－ＳＯ２Ｒ６であり、
Ｒ２およびＲ５の各々が独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはＡとリンカーとの間の結合であり、
Ｒ４が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ６が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルまたは－ＮＲ７Ｒ８であり、
Ｒ７およびＲ８の各々が独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｈｅｔが、５員または６員のヘテロアリーレンであり、
Ｇ１が、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、または任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンであり、
Ｇ２が、不在、－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルケニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルＣ１－Ｃ６アルキレン、または任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキレンであり、
Ｇ３が、不在、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレン、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０シクロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、または任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンであり、
Ａ１が、Ｈ、またはＡとリンカーとの間の結合であり、
但し、式ＩＩが、Ａとリンカーとの間に１つのみの結合を含むことを条件とする、化合物、
またはその薬学的に許容される塩が含まれる。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ａ１は、Ａとリンカーとの間の結合である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ａとリンカーとの間の結合であり、Ａ１は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、化合物は、表１の化合物１～２９７のうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、表１の化合物１～１６９のうちのいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩である。
他の実施形態、ならびにこれらの化合物の生成の合成のための例示的な方法は、本明細書に記載される。
薬学的使用
本明細書に記載される化合物は、本発明の方法において有用であり、理論によって拘束されるものではないが、ＢＡＦ複合体のレベル、状態、および／または活性を調節する、すなわち、哺乳動物の細胞内のＢＲＧ１および／またはＢＲＭタンパク質のレベルおよび／活性を低減することによる、それらの能力を発揮すると考えられる。ＢＡＦ複合体関連障害には、これらに限定されないが、ＢＲＧ１および／またはＢＲＭの機能喪失変異関連障害が含まれる。
本発明の一態様は、がん（例えば、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、または陰茎がん）などのＢＲＧ１および／またはＢＲＭの機能喪失変異に関連する障害の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、化合物は、（ａ）腫瘍サイズの低減、（ｂ）腫瘍成長率の低減、（ｃ）腫瘍細胞死の増加、（ｄ）腫瘍進行の低減、（ｅ）転移数の低減、（ｆ）転移率の低減、（ｇ）腫瘍再発の減少、（ｈ）対象の生存率の増加、および（ｉ）対象の無増悪生存期間の増加のうちの１つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上）をもたらすのに効果的である量および時間で投与される。
がんの治療は、腫瘍のサイズまたは体積の低減をもたらし得る。例えば、治療後、腫瘍サイズは、治療前のそのサイズに対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）低減される。腫瘍のサイズは、任意の再現性のある測定手段で測定され得る。例えば、腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定され得る。
がんの治療は、腫瘍の数の減少をさらにもたらし得る。例えば、治療後、腫瘍数は、治療前の数に対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）低減される。腫瘍の数は、任意の再現性のある測定手段で測定され得、例えば、腫瘍の数は、肉眼で見えるか、または特定の倍率（例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、または５０倍）で見える腫瘍をカウントすることによって測定され得る。
がんの治療は、原発腫瘍部位から離れた他の組織または器官の転移性結節の数の減少をもたらし得る。例えば、治療後、転移性結節の数は、治療前の数に対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上）低減される。転移性結節の数は、任意の再現性のある測定手段で測定され得る。例えば、転移性結節の数は、肉眼で見えるか、または特定の倍率（例えば、２倍、１０倍、または５０倍）で見える転移性結節をカウントすることによって測定され得る。
がんを治療することにより、未治療の対象の集団と比較して、本発明に従って治療された対象の集団の平均生存時間の増加がもたらされ得る。例えば、平均生存時間が３０日超（６０日、９０日、または１２０日超）増加される。集団の平均生存時間の増加は、任意の再現可能な手段で測定され得る。集団の平均生存時間の増加は、例えば、集団について、本発明の化合物による治療の開始後の平均生存期間の長さを計算することにより測定され得る。集団の平均生存時間の増加はまた、例えば、集団について、本発明の化合物の薬学的に許容される塩による治療の最初のラウンドの完了後の平均生存期間の長さを計算することによって測定され得る。
がんを治療することにより、未治療の集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の減少もまたもたらされ得る。例えば、死亡率は、２％超（例えば、５％、１０％、または２５％超）減少される。治療された対象の集団の死亡率の減少は、任意の再現可能な手段で、例えば、集団について、本発明の薬学的に許容される塩による治療の開始後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定され得る。集団の死亡率の減少はまた、例えば、集団について、本発明の薬学的に許容される塩による治療の最初のラウンドの完了後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定され得る。
本発明によって治療され得る例示的ながんには、これらに限定されないが、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、食道胃がん、膵臓がん、肝胆道がん、軟部組織肉腫、卵巣がん、頭頸部がん、腎細胞がん、骨がん、非ホジキンリンパ腫、前立腺がん、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液腺がん、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳがん、胸腺腫瘍、副腎皮質がん、虫垂がん、小腸がん、および陰茎がんが挙げられる。
組み合わせ製剤およびその使用
本発明の化合物は、１つ以上の治療薬と組み合わせることができる。特に、治療薬は、本明細書に記載される任意のがんを治療または予防的に治療するものであり得る。
併用療法
本発明の化合物は、単独で、または追加の治療剤、例えば、がんもしくはそれに関連する症状を治療する他の薬剤と組み合わせて、またはがんを治療するための他の種類の治療と組み合わせて使用することができる。併用治療では、１つ以上の治療用化合物の投与量は、単独で投与した場合の標準的な投与量から低減され得る。例えば、用量は、薬物の組み合わせおよび順列から経験的に決定され得るか、またはアイソボログラフ分析（例えば、Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５：Ｓ３－Ｓ６，２００５）によって推定され得る。この場合、組み合わせたときの化合物の投与量は、治療効果を提供するはずである。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、化学療法剤（例えば、細胞傷害性剤またはがんの治療に有用な他の化合物）である。これらには、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体および関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、白金配位錯体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、アドレノコルチカン抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、ならびに性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体が含まれる。５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン（ＬＶ）、イレノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、およびドキセタキセルもまた含まれる。化学療法剤の非限定的な例には、チオテパおよびシクロスホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、およびウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメチルオロメラミンを含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン；アセトゲニン（特にブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９およびＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコディクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどの窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、およびラニムヌスチンなどのニトロソ尿素；エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマールおよびカリケアマイシンオメガール（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４）を参照されたい）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラマイシン；ならびにネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連するクロモプロテインエンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）（モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンを含むドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類縁体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストトラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎；フロリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシンおよびアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、およびアンギジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢｒａｘａｎｅ（登録商標）、クレモフォールを含まない、アルブミン工学によるパクリタキセルのナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、およびＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）ドセタキセル（Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン、およびカルボプラチンなどの白金配位錯体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；ならびに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。本明細書に記載される第１の治療剤と組み合わせて投与されるカクテルにおいて、２つ以上の化学療法剤を使用することができる。併用化学療法の好適な投与レジメンは、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｐｒｏｃ ＡＳＣＯ １８：２３３ａおよびＤｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｌａｎｃｅｔ ３５５：１０４１－７に記載されている。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、がん治療で使用されるサイトカイン（例えば、インターフェロンまたはインターロイキン（例えば、ＩＬ－２））などの生物学的製剤である治療剤である。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、抗ＶＥＧＦ剤、例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））などの抗血管新生剤である。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、免疫グロブリンベースの生物学的製剤、例えば、標的を刺激して抗がん応答を刺激するか、またはがんにとって重要な抗原に拮抗するモノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質、またはその機能的断片）である。そのような薬剤には、リツキシマブ、ダクリズマブ、バシリキシマブ、パリビズマブ、インフリキシマブ、トラスツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、アレムツズマブ、イブリツモマブチウキセタン、アダリムマブ、オマリズマブ、トシツモマブ－Ｉ－１３１、エファリズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、ナタリズマブ、トシリズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、エクリズマブ、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、カナキヌマブ、ウステキヌマブ、オファツムマブ、デノスマブ、モタビズマブ、ラキシバクマブ、ベリムマブ、イピリムマブ、ブレンツキシマブベドチン、ペルツズマブ、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン、およびオビヌツズマブが含まれる。抗体－薬物複合体もまた含まれる。
第２の薬剤は、非薬物治療である治療剤であり得る。例えば、第２の治療剤は、腫瘍組織の放射線療法、凍結療法、温熱療法、および／または外科的切除である。
第２の薬剤は、チェックポイント阻害剤であり得る。一実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、阻害抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化または完全にヒトであり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する、抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する、抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、イピリムマブまたはトレメリムマブなどの抗ＣＴＬＡ４抗体）の阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤ－１（例えば、ニボルマブ；ペンブロリズマブ；ピジリズマブ）の阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤＬ１（例えば、アテゾリズマブ；デュルバルマブ；アベルマブ；ＢＭＳ ９３６５５９）の阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤＬ２（例えば、ＡＭＰ ２２４などのＰＤＬ２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害抗体またはＦｃ融合もしくは小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３（例えば、エノブリツズマブ）、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、またはこれらの組み合わせの阻害剤（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。
本明細書に記載される組み合わせの実施形態のいずれにおいても、第１および第２の治療剤は、同時にまたは逐次的に、いずれかの順序で投与される。第１の治療剤は、第２の治療剤の直前、直後、最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、または最大１～７、１～１４、１～２１、もしくは１～３０日前または後に投与され得る。
薬学的組成物
本発明の化合物は、好ましくは、インビボでの投与に好適な生物学的に適合した形態で、哺乳動物、好ましくはヒトに投与するための薬学的組成物に製剤化される。したがって、一態様では、本発明は、好適な希釈剤、担体、または賦形剤と混合された本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
本発明の化合物は、遊離塩基の形態で、塩、溶媒和物の形態で、およびプロドラッグとして使用され得る。すべての形態は、本発明の範囲内である。本発明の方法に従って、当業者によって理解されるように、記載される化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、選択された投与経路に応じて様々な形態で患者に投与され得る。本発明の化合物は、例えば、経口、非経口、頬側、舌下、鼻腔、直腸、パッチ、ポンプ、または経皮投与により投与され得、薬学的組成物はそれに応じて製剤化される。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、鼻腔、肺内、くも膜下腔内、直腸、および局所様式の投与が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によるものであり得る。
本発明の化合物は、例えば、不活性希釈剤または同化性可食担体とともに経口投与することができるか、または硬質もしくは軟質シェルゼラチンカプセルに封入することができるか、または錠剤に圧縮することができるか、または食事の食べ物とともに直接組み込むことができる。経口治療投与のために、本発明の化合物は、賦形剤とともに組み込まれてもよく、消化可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、およびウエハースの形態で使用されてもよい。本発明の化合物はまた、非経口的に投与され得る。本発明の化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、およびそれらの混合物中にアルコールありまたはなしで、ならびに油中に調製することができる。これらの調製物は、通常の保存条件および使用条件下で、微生物の成長を防止するための保存剤を含み得る。好適な製剤の選択および調製のための従来の手順および成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３，２０ｔｈ ｅｄ．）および１９９９年に出版されたＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ２４ ＮＦ１９）に記載されている。注射可能用途に好適な薬学的形態には、注射可能な滅菌溶液または分散液の即時調製のための滅菌水溶液または分散液および滅菌粉末が含まれる。すべての場合で、形態は減菌でなければならず、シリンジを介して容易に投与され得る程度に流体でなければならない。鼻腔投与用の組成物は、エアロゾル、ドロップ、ゲル、および粉末として好都合に製剤化され得る。エアロゾル製剤は、典型的には、生理学的に許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置とともに使用するためカートリッジまたはリフィルの形態をとることができる密閉容器内に滅菌形態で、単回または複数回投与量で提供される。あるいは、密封容器は、使用後の廃棄を意図した、計量弁が取り付けられた単回用量の鼻腔吸入器またはエアロゾルディスペンサーなどの単一分配装置であり得る。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気などの圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素などの有機推進剤であり得る推進剤を含む。エアロゾル剤形は、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。頬側または舌下投与に好適な組成物には、有効成分が、糖、アカシア、トラガカント、ゼラチン、およびグリセリンなどの担体とともに製剤化される、錠剤、ロゼンジ、およびトローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）が含まれる。直腸投与用の組成物は、好都合に、カカオバターなどの従来の坐剤基剤を含む坐剤の形態である。本明細書に記載される化合物は、例えば、腫瘍内注射として腫瘍内に投与され得る。腫瘍内注射は、腫瘍血管への直接注射であり、個別の固形の接近可能な腫瘍に対して特に企図される。局所、領域、または全身投与も適切であり得る。本明細書に記載される化合物は、例えば、およそ１ｃｍ間隔で間隔をあけて、腫瘍に注射または複数回注射を投与することにより有利に接触させることができる。外科的介入の場合、本発明は、手術不能の腫瘍を切除に供するためなど、手術前に使用することができる。連続投与はまた、適切な場合、例えば、カテーテルを腫瘍または腫瘍血管に埋め込むことにより適用され得る。
本発明の化合物は、本明細書に記述されるように、動物、例えば、ヒトに、単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて投与され得、その比率は、化合物の溶解度および化学的性質、選択された投与経路、ならびに標準的な薬学的実務によって決定される。
投与量
本発明の化合物、および／または本発明の化合物を含む組成物の投与量は、化合物の薬力学的特性；投与の様式；レシピエントの年齢、健康、および体重；症状の性質および程度；治療の頻度、およびもしあれば併用治療の種類；ならびに治療される動物における化合物のクリアランス率などの多くの要因に応じて変化し得る。当業者は、上記の要因に基づいて適切な投与量を決定することができる。本発明の化合物は、臨床応答に応じて、必要な場合に調整され得る好適な投与量で最初に投与され得る。一般に、本発明の化合物が、例えば、０．０５ｍｇ～３０００ｍｇ（固体形態として測定）の毎日用量でヒトに投与される場合、満足な結果を得ることができる。用量範囲は、例えば、１０～１０００ｍｇ（例えば、５０～８００ｍｇ）を含む。いくつかの実施形態では、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１０００ｍｇの化合物が投与される。
あるいは、患者の体重を使用して投与量を計算することができる。例えば、患者に投与される化合物またはその薬学的組成物の用量は、０．１～１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
実施例１．本発明の化合物の合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］アミノ］エトキシ）エトキシ］エチル］カルバメートトリフルオロアセテート（Ｉ－１）の調製
Figure 2023512523000236
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］アミノ］エトキシ）エトキシ］エチル］カルバメート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000237
 ＮＭＰ（３０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（Ａ、３．００ｇ、１０．８６１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］カルバメート（４．０５ｇ、１６．２９１ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（４．２１ｇ、３２．５８ｍｍｏｌ、３．００当量）を９０℃で添加した。３時間後、水を混合物（１００ｍＬ）に添加し、続いて、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｂ（１．１８ｇ、１９．９４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．
ステップ２：５－（［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチル］アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオントリフルオロアセテート（Ｉ－１）の調製
Figure 2023512523000238
 ＤＣＭ（６．００ｍＬ）中のＢ（１．１８ｇ、０．００２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（２．００ｍＬ）室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、Ｉ－１（１．０８ｇ、８９％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３８（ｄ，１Ｈ，ギ酸），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，１Ｈ），３．５８（ｔｔ，８Ｈ），３．３７（ｑ，２Ｈ），２．９５－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄｄｑ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．１７．
Figure 2023512523000239
Figure 2023512523000240
４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ］ブタン酸（Ｉ－１１）の調製
Figure 2023512523000241
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］ブタノエート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000242
 ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（Ａ、２．００ｇ、７．２９３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモブタノエート（１．９５ｇ、８．７５２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＫＩ（０．１２ｇ、０．７２９ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫＨＣＯ３（１．１０ｇ、１０．９４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた溶液を６０℃で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配が水中０～３２％ＡＣＮのフラッシュＣ１８クロマトグラフィーによって精製して、Ｂ（１．５ｇ、４９．３９％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．
ステップ２：４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ］ブタン酸（Ｉ－１１）の調製
Figure 2023512523000243
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＢ（４５０ｍｇ、１．０８１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、２５℃で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。これにより、３６０ｍｇ（９２．４６％）のＩ－１１を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｔ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９５－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２５－２．１８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．１０．
Figure 2023512523000244
３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（Ｉ－１７）の調製
Figure 2023512523000245
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパノエート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000246
 ＮＭＰ（１０．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（Ａ、１．００ｇ、３．６２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］プロパノエート（９２９．１０ｍｇ、３．９８２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却させ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を、水（１０ｍＬ×５）、次いで、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１～１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｂ（１．１４ｇ、６４．３３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．
ステップ２：３－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（Ｉ－１７）の調製
Figure 2023512523000247
 ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のＢ（１．１４ｇ、２．３２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５２ｍＬ、４．５５１ｍｍｏｌ、３．００当量）を室温で、滴下で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８球状カラム；移動相、水中のＡＣＮ、５０分間にわたって０％から１００％の勾配；７０ｍｌ／分；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－１７（８９６ｍｇ、７０．２８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１５（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．６１（ｔ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．６５－３．４４（ｍ，８Ｈ），２．８７（ｄ，１Ｈ），２．５９（ｄ，２Ｈ），２．４３（ｔ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．１５．
Figure 2023512523000248
２－［（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］アセトアミド）メチル］シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ－２３）の調製
Figure 2023512523000249
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］アセテート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000250
 ＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（Ａ、５．５０ｇ、２０．０５６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（３．９１ｇ、２０．０５６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８．３２ｇ、６０．１６８ｍｍｏｌ、３当量）を室温で、滴下で添加した。得られた混合物を３×２００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１０分間にわたって１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｂ（３．２ｇ、４５．１９％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．
ステップ２：［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］酢酸（Ｉ－１００）の調製
Figure 2023512523000251
 １，４－ジオキサン（１５．００ｍＬ、４９３．６７８ｍｍｏｌ、５９．９２当量）中のＢ（３．２０ｇ、８．２３９ｍｍｏｌ、１．００当量）および乾燥ＨＣｌの溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、Ｉ－１００（１．１２ｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８９．
ステップ３：２－［（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］アセトアミド）メチル］シクロプロパン－１－カルボキシレート（Ｃ）の調製メチル
Figure 2023512523000252
 ＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中のＩ－１００（６７０．００ｍｇ、２．０１６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびメチル２－（アミノメチル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（２６０．４４ｍｇ、２．０１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１１５０．０７ｍｇ、３．０２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、次いで、ＤＩＥＡ（７８１．８４ｍｇ、６．０４９ｍｍｏｌ、３．００当量）を、室温で２時間にわたって滴下で添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１０分間にわたって１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｃ（７７８．６ｍｇ、７８．３７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．
ステップ４：２－［（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］アセトアミド）メチル］シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ－２３）の調製
Figure 2023512523000253
 １，４－ジオキサン（５．００ｍＬ）中のＣ（７６３．９０ｍｇ、１．００当量）および１，４－ジオキサン（４Ｍ、５．００ｍＬ）中の乾燥ＨＣｌの混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１０分間にわたって１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、化合物Ｉ－２３（３３８．２ｍｇ）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１７（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｔ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），２．９６－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，４Ｈ），１．６６（ｔｄ，１Ｈ），１．４８（ｈ，１Ｈ），１．０２（ｔｄ，１Ｈ），０．８５（ｄｔ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．０５．
メチル２－［（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］アセトアミド）メチル］シクロプロパン－１－カルボン酸（Ｉ－２４）の調製
Figure 2023512523000254
 Ｉ－２４（４２３ｍｇ、３５．７４％）を、中間体Ｉ－２３の調製について記載されるものと同様の様式で白色の固体として調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１６（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），５．１７－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｄ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，１Ｈ），１．０３（ｄ，１Ｈ），０．８４（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．１２．
Ｎ－［２－［（２－アミノエチル）（メチル）アミノ］エチル］－２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］アセトアミド（Ｉ－２５）の調製
Figure 2023512523000255
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［［２－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］アセトアミド）エチル］（メチル）アミノ］エチル）カルバメート（Ａ）の調製
Figure 2023512523000256
 ＤＣＭ中のＩ－１００（９６３．５０ｍｇ、２．９００ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（２－アミノエチル）（メチル）アミノ］エチル］カルバメート（９４５．２４ｍｇ、４．３５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．６５ｇ、４．３５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、次いで、ＤＩＥＡ（１．１２ｇ、８．６９９ｍｍｏｌ、３．００当量）を、２５℃で２時間にわたって滴下で添加した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ａ（８９８．６ｍｇ、５８．３０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．
ステップ２：Ｎ－［２－［（２－アミノエチル）（メチル）アミノ］エチル］－２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］アセトアミドホルメート（Ｉ－２５）の調製
Figure 2023512523000257
 ＤＣＭ（４．００ｍＬ、６２．９２０ｍｍｏｌ、１０８．２４当量）中のＢ（３０９．００ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．４６３ｍｍｏｌ、２３．１６当量）を添加した。溶液を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いで、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、３５分間にわたって１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｉ－２５（２６８ｍｇ、９３．７１％）を淡い黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｄ，２Ｈ），３．４６（ｑ，４Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．６４（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．０７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．２０．
Ｎ－［２－［（２－アミノエチル）（メチル）アミノ］エチル］－２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ］アセトアミド（Ｉ－２６）の調製
Figure 2023512523000258
 黄色の固体としてＩ－２６（２００ｍｇ、４１．０７％）を、Ｉ－２５の調製について記載されるものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１３（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．５０－８．４２（ｍ，４Ｈ），７．８５－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，２Ｈ），５．１２（ｄｄ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．６５－３．４３（ｍ，７Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．５１（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄｔｔ，１Ｈ），１．３３－１．１９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．１８．
４－［［３－（４－アミノブタンスルホニル）プロピル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンホルメート（Ｉ－２７）の調製
Figure 2023512523000259
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－ヒドロキシブチル）カルバメート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000260
 ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（５２．８９ｇ、２４２．３２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ＴＨＦ（１６０．００ｍＬ）中の４－アミノブタン－１－オール（Ａ、１４．４０ｇ、１６１．５４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶液を、乾燥するまで濃縮し、油性残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０～６０％ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）によって精製して、（Ｂ、３０．５８ｇ、１００．０２％）に固体化した無色の油を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９０．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］ブチル］カルバメート（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000261
 ＤＣＭ（４００．００ｍＬ）中のＢ（３０．５８ｇ、１６１．５８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（２．９６ｇ、２４．２３７ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ＴＥＡ（４０．８８ｇ、４０３．９５２ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（４６．２１ｇ、２４２．３７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。得られた混合物を、０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に温め、さらに５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、石油エーテル／ＴＨＦ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ（４５．６ｇ、８２．１７％）を淡い黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（アセチルスルファニル）ブチル］カルバメート（Ｄ）の調製
Figure 2023512523000262
 ＡＣＮ（３００．００ｍＬ）中のＣ（４５．６０ｇ、１３２．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、シッフ試薬（１５．１６ｇ、１９９．１６１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＫ２ＣＯ３（５５．０５ｇ、３９８．３２３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、１ＭのＨＣｌで後処理し、次いで、ＤＣＭに抽出し、濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＴＨＦ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｄ（２８．７ｇ、８７．３９％）を淡い黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．
ステップ４：ベンジルＮ－［３－（［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブチル］スルファニル）プロピル］カルバメート（Ｅ）の調製
Figure 2023512523000263
 ＭｅＯＨ（９０．００ｍＬ）中のＤ（３．６０ｇ、１４．５５４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ベンジルＮ－（３－ブロモプロピル）カルバメート（４．３６ｇ、１６．０１０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＮａＯＭｅ（３．１５ｇ、５８．２１７ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。反応物を室温で、水でクエンチし、得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＮＨ４ＨＣＯ３、３０分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｅ（４．１２２ｇ、７１．４２％）を淡い黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．
ステップ５：ベンジルＮ－（３－［４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブタンスルホニル］プロピル）カルバメート（Ｆ）の調製
Figure 2023512523000264
 ＭｅＯＨ（６０．００ｍＬ）中のＥ（４．１３ｇ、１０．４１５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（３．５０ｇ、２０．８４０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた溶液を、室温で１２時間撹拌した。水性後処理およびＤＣＭ抽出後、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＮＨ４ＨＣＯ３、３０分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｆ（２ｇ、４４．８１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（３－アミノプロパンスルホニル）ブチル］カルバメート（Ｇ）の調製
Figure 2023512523000265
 ＥｔＯＨ（３０．００ｍＬ）中のＦ（１．９５ｇ、４．５５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、アンモニウムホルメート（５７３．８５ｍｇ、９．１０１ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＯＨ）２炭素（６．９６２ｍｍｏｌ、１．５３当量）を添加した。得られた懸濁液を、１気圧の水素下で、６０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、Ｇ（１．１２ｇ、粗製）を黒色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（３－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］アミノ］プロパンスルホニル）ブチル］カルバメート（Ｈ）の調製
Figure 2023512523000266
 ＮＭＰ（３０．００ｍＬ）中のＧ（１．１２ｇ、３．８０４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（１．０５ｇ、３．８０４ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（１．４８ｇ、１１．４１３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた溶液を、窒素雰囲気下で、９０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ／０．１％ギ酸、４５分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｈ（９７０ｍｇ、４６．３１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．
ステップ８：４－［［３－（４－アミノブタンスルホニル）プロピル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンホルメート（Ｉ－２７）の調製
Figure 2023512523000267
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のＨ（９７０．００ｍｇ、１．７６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１，４－ジオキサン（１６４．５５９ｍｍｏｌ、９３．４１当量）中の乾燥ＨＣｌを添加した。得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。濃縮後、残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ／０．１％ギ酸、４５分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｉ－２７（７１２ｍｇ、８９．１７％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．５５－８．４８（ｍ，１Ｈ，ギ酸），７．５９（ｄｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄｄ，２Ｈ），５．０８（ｄｄ，１Ｈ），３．５６（ｔ，２Ｈ），３．３３－３．１４（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．６３（ｍ，３Ｈ），２．２４－２．０６（ｍ，３Ｈ），２．００－１．７５（ｍ，４Ｈ）．；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．１６．
４－［［２－（２－アミノエタンスルホニル）エチル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオントリフルオロアセテート（Ｉ－２８）の調製
Figure 2023512523000268
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［［２－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）エチル］スルファニル］エチル）カルバメート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000269
 ＡＣＮ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－スルファニルエチル）カルバメート（Ａ、５．００ｇ、２８．２０７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮ－（２－ブロモエチル）フタルイミド（７．１７ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１１．７０ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、３．００当量）を、窒素雰囲気下で、７０℃で添加した。５時間後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１～１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｂ（８．２０ｇ、８２．９６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－（１，３－ジオキソイソインドール－２－イル）エタンスルホニル］エチル］カルバメート（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000270
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＢ（８．２０ｇ、２３．４００ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ｍ－ＣＰＢＡ（１２．１１ｇ、７０．１９９ｍｍｏｌ、３．００当量）を、窒素雰囲気下で、室温で添加した。反応物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）（１００ｍＬ）で、室温でクエンチした。混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１００ｍＬ）を添加し、続いて、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５：１～１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ（８．４０ｇ、８７．３０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－アミノエタンスルホニル）エチル］カルバメート（Ｄ）の調製
Figure 2023512523000271
 ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のＣ（３．４０ｇ、８．８９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ヒドラジン水和物（０．８９ｇ、１７．７８１ｍｍｏｌ、２．００当量）を８０℃で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、８０℃で１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、Ｄ（粗製、１．８８ｇ、７７．９４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．
ステップ４：Ｎ－［２－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］アミノ］エタンスルホニル）エチル］カルバメート（Ｅ）の調製
Figure 2023512523000272
 ＮＭＰ（２５．００ｍＬ）中のＤ（１．８８ｇ、７．４５１ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（２．２６ｇ、８．１９６ｍｍｏｌ、１．１０当量）の混合物に、ＤＩＥＡ（２．８９ｇ、２２．３５２ｍｍｏｌ、３．００当量）を、窒素雰囲気下で、９０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を１２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｅ（１．５８ｇ、４０．０３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．
ステップ５：４－［［２－（２－アミノエタンスルホニル）エチル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン；トリフルオロアセテート（Ｉ－２８）の調製
Figure 2023512523000273
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＥ（１．５４ｇ、３．０２８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、トリフルオロアセトアルデヒド（５．０ｍＬ）を、窒素雰囲気下で、２５℃で、滴下で添加した。１時間後、得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、Ｉ－２８（１．６８ｇ、１２２．２５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１１（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，４Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），６．８４（ｔ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｑ，２Ｈ），３．６３（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｔ，７Ｈ），３．２９（ｄｔ，４Ｈ），２．８９（ｄｄｄ，１Ｈ），２．７０（ｓ，１Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｔ，１Ｈ），２．０３（ｄｄｄ，１Ｈ），１．９６－１．８４（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．１１．
４－（２－［２－［（２－アミノエチル）（メチル）アミノ］エトキシ］エトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンホルメート（Ｉ－２９）の調製
Figure 2023512523000274
 ステップ１：２－［２－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ］エタノール（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000275
 ジエチレングリコール（Ａ、１２．７２ｇ、１１９．８６３ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＴＨＦ（１０５．００ｍＬ）中に０℃で溶解した。４５ｍＬの水中のＮａＯＨ（３．６０ｇ、８９．８９７ｍｍｏｌ、０．７５当量）を、溶液に滴下で添加した。３０分間撹拌した後、この溶液を、ＴＨＦ（４５．００ｍＬ）中のｐ－トルエンスルホニルクロリド（１１．４３ｇ、５９．９３２ｍｍｏｌ、０．５当量）の溶液に０℃で、滴下で添加した。添加が完了した後、水溶液を、１０％ＨＣｌで処理し、続いて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、蒸留水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＴＨＦ＝１：１ｖ／ｖ）によって精製した。Ｂ（１２．５６ｇ、４０．２６％）を、無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．
ステップ２：２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エタノール（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000276
 Ｂ（１２．５６ｇ、４８．２５２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、１，４－ジオキサン（１８０．００ｍＬ）中に溶解し、続いて、メチルアミン塩酸塩（３２．５８ｇ、４８２．５２０ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。Ｋ２ＣＯ３（３３．３４ｇ、２４１．２６０ｍｍｏｌ、５当量）をバッチに添加し、反応物を５０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、Ｃ（１０ｇ、７３．２２％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２０．
ステップ３：ベンジルＮ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（Ｄ）の調製
Figure 2023512523000277
 ＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中のＣ（１０．００ｇ、８３．９１８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ベンジルクロロホルメート（２．２９ｇ、１３．４２７ｍｍｏｌ、０．１６当量）、Ｋ２ＣＯ３（３．８３ｇ、２７．６９３ｍｍｏｌ、０．３３当量）、および水（３０．００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、液体を減圧下で濃縮し、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＮＨ４ＨＣＯ３、３０分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｄ（２．１４ｇ、１７．５１％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．
ステップ４：ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（２－［２－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ］エチル）カルバメート（Ｅ）の調製
Figure 2023512523000278
 ＤＣＭ（３０．００ｍＬ）中のＤ（２．１４ｇ、８．４４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．１５ｇ、１．２６７ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ＴＥＡ（２．１４ｇ、２１．１２１ｍｍｏｌ、２．５当量）、およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（２．４２ｇ、１２．６７３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、室温でさらに５時間撹拌した。残渣を、石油エーテル／ＴＨＦ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｅ（３．５１ｇ、粗製）を無色の油として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．
ステップ５：ベンジルＮ－［２－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］エトキシ）エチル］－Ｎ－メチルカルバメート（Ｆ）の調製
Figure 2023512523000279
 ＤＭＦ（３０．００ｍＬ）中のＥ（３．５１ｇ、８．６１４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（２．３６ｇ、８．６１４ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａ２ＣＯ３（１．３７ｇ、１２．９２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＣＨ３ＣＮ、３０分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｆ（１．５２７ｇ、３４．７９％）を淡い黄色の固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．
ステップ６：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－［２－［２－（メチルアミノ）エトキシ］エトキシ］イソインドール－１，３－ジオン（Ｇ）の調製
Figure 2023512523000280
 ＥｔＯＨ（３０．００ｍＬ）中のＦ（１．５２ｇ、２．９９７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、アンモニウムホルメート（３７７．９５ｍｇ、５．９９４ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５．４２５ｍｍｏｌ、１．８１当量）を添加した。得られた懸濁液を、１気圧の水素下で、６０℃で１２時間撹拌し、次いで、濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、Ｇ（１．０６２ｇ、９４．８３％）を淡い黄色の固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．
ステップ７：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［［２－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］エトキシ）エチル］（メチル）アミノ］エチル）カルバメート（Ｈ）の調製
Figure 2023512523000281
 ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中のＧ（１．０６ｇ、２．８２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－オキソエチル）カルバメート（５３９．４１ｍｇ、３．３８９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．８０ｇ、８．４７１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。水性後処理、ＤＣＭでの抽出、および減圧下での濃縮後、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｈ（３８６ｍｇ、２６．３６％）を淡い黄色の固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．
ステップ８：４－（２－［２－［（２－アミノエチル）（メチル）アミノ］エトキシ］エトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンホルメート（Ｉ－２９）の調製
Figure 2023512523000282
 ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のＨ（５１１．００ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（５．００ｍＬ、６７．３１５ｍｍｏｌ、６８．３１当量）を添加した。得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＣＨ３ＣＮ、４５分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｉ－２９（３０７ｍｇ、７３．８６％）を茶色の油として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７０－１０．３０（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ，ギ酸），７．８３（ｄｄ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，２Ｈ），５．０９（ｄｄ，１Ｈ），４．４１－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄ，２Ｈ），２．９９－２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，５Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．９８－２．０６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．
４－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオントリフルオロアセテート（Ｉ－３０）の調製
Figure 2023512523000283
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000284
 ＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（Ａ、１．８７ｇ、９．９８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．１８ｇ、１．４９８ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ＴＥＡ（２．５３ｇ、２４．９６８ｍｍｏｌ、２．５０当量）、およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（２．８６ｇ、１４．９８１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、室温でさらに５時間撹拌した。水性後処理および濃縮後、残渣を、石油エーテル／ＴＨＦ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｂ（２．６５ｇ、７７．７２％）を無色の油として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（Ｄ）の調製
Figure 2023512523000285
 ＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中のＣ（２．３０ｇ、８．３８７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（Ｂ、２．８６ｇ、８．３８７ｍｍｏｌ、１当量）およびＮａ２ＣＯ３（１．３３ｇ、１２．５８１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を、１気圧の水素下で、８０℃で５時間撹拌した。反応物を室温で、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、Ｄ（３．３７ｇ、９０．６１％）を淡い黄色の固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．
ステップ３：４－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオントリフルオロアセテート（Ｉ－３０）の調製
Figure 2023512523000286
 ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のＤ（２．３９ｇ、５．３８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（１０．００ｍＬ、１３４．６３０ｍｍｏｌ、４２．３４当量）を添加した。得られた溶液を、室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、４５分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｉ－３０（１．７１２ｇ、８７．７２％）を淡い黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８０－１０．２５（ｍ，１Ｈ），９．６５－８．３５（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，２Ｈ），５．１１（ｄｄ，１Ｈ），４．３９（ｄ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，２Ｈ），３．３７－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．１２．
５－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンホルメート（Ｉ－３１）の調製
Figure 2023512523000287
 白色の固体としてＩ－３１（９０６．２ｍｇ、８１．３８％）を、Ｉ－３０の調製について記載されるものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４０（ｓ，０．４Ｈ，ギ酸），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，１Ｈ），４．３５（ｄ，２Ｈ），４．０８（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），３．２２（ｄ，１Ｈ），３．００－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９９（ｍ，１Ｈ）．；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．１２．
４－［２－（アゼチジン－３－イル）エトキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオントリフルオロアセテート（Ｉ－３２）の調製
Figure 2023512523000288
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－エトキシ－２－オキソエチリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000289
 窒素下で、シュレンクフラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（Ａ、２．５０ｇ、１４．６０３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびエチル２－（トリフェニル－ラムダ５－ホスファニリデン）アセテート（５．６０ｇ、１６．０６３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を充填した。無水トルエン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を、２時間還流するまで加熱した。室温に冷却した後、得られた混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ、５：１）によって精製した。これにより、Ｂ（３ｇ、８５．１４％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－エトキシ－２－オキソエチリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000290
 ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中のＢ（３．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を、１気圧の水素下で、室温で添加した。反応物を室温で１２時間撹拌し、次いで、濾過して、触媒を除去した。濾液を真空下で濃縮して、Ｃ（２．６ｇ、７６．１６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ヒドロキシエチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（Ｄ）の調製
Figure 2023512523000291
 ＴＨＦ（１５．００ｍＬ）中のＣ（１．３０ｇ、５．３４３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２０２．７９ｍｇ、５．３４３ｍｍｏｌ、１．００当量）を、窒素雰囲気下で、０℃で少しずつ添加した。反応物を、ＥｔＯＡｃを０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｄ（１ｇ、９２．９９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（Ｅ）の調製
Figure 2023512523000292
 Ｄ（９５０．００ｍｇ、４．７２０ｍｍｏｌ、１．００当量）を、乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｐ－トルエンスルホニルクロリド（１０７９．８１ｍｇ、５．６６４ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に室温で添加し、続いて、ＴＥＡ（５７３．１５ｍｇ、５．６６４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下で添加した。混合物室温で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出１：１５～１：５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｅ（１．５ｇ、９０．９９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］エチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（Ｆ）の調製
Figure 2023512523000293
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＥ（８００．００ｍｇ、２．２５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（６１７．２１ｍｇ、２．２５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＮａ２ＣＯ３（３５７．８２ｍｇ、３．３７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｆ（５００ｍｇ、８０．１２％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．
ステップ６：４－［２－（アゼチジン－３－イル）エトキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオントリフルオロアセテート（Ｉ－３２）の調製
Figure 2023512523000294
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＦ（５４２．００ｍｇ、１．１８５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を室温で、滴下で添加した。２時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－３２（５０３ｍｇ、９５．２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，２Ｈ），５．０９（ｄｄ，１Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），４．１０－３．８４（ｍ，５Ｈ），３．１１－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．１３．
５－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（Ｉ－３３）の調製
Figure 2023512523000295
 ステップ１：ｔ ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（Ｂ）：の調製
Figure 2023512523000296
 ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（Ａ、２．５０ｇ、１４．４３３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（４．１３ｇ、２１．６５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（２６４．４９ｍｇ、２．１６５ｍｍｏｌ、０．１５当量）およびＴＥＡ（４．３８ｇ、４３．３００ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｂ（４．４ｇ、９３．１１％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000297
 ＤＭＦ中のＢ（４．４０ｇ、１３．４３９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫＩ（０．２２ｇ、１．３４４ｍｍｏｌ、０．１０当量）の撹拌溶液に、ＫＨＣＯ３（４．０４ｇ、４０．３１８ｍｍｏｌ、３．００当量）を少しずつ添加した。１００℃で８時間撹拌した後、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１０分間にわたって１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｃ（１．７３ｇ、２９．９８％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．
ステップ３：５－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンホルメート（Ｉ－３３）の調製
Figure 2023512523000298
 ＤＣＭ中のＣ（１．５３ｇ、３．５６３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（５．００ｍＬ、６７．３１５ｍｍｏｌ、１８．８９当量）の溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１０分間にわたって１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｉ－３３（１．０８ｇ、９６．４３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１１（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，ギ酸，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ），５．３０（ｐ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，２Ｈ），２．９９－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．１３－１．９７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．０５．
５－［２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンホルメート（Ｉ－３４）の調製
Figure 2023512523000299
 ステップ１：５－（２－ブロモエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000300
 ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（Ａ、１．３７ｇ、４．９９６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２－ブロモエタノール（０．９４ｇ、７．４９４ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＰＰｈ３（１．９７ｇ、７．４９４ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＤＩＡＤ（１．５２ｇ、７．４９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。水性後処理およびＤＣＭ抽出後、残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ／０．１％ギ酸、４５分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｂ（１．５２ｇ、７９．８２％）を黒色の固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１，３８３．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］エチル）ピペリジン－４－イル］カルバメート（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000301
 ＡＣＮ（３５．００ｍＬ）中のＢ（１．５２ｇ、３．９８８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ピペリジン－４－イル）カルバメート（０．８０ｇ、３．９８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＫＩ（０．６６ｇ、３．９８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＫ２ＣＯ３（１．６５ｇ、１１．９６３ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。水性後処理およびＤＣＭ抽出後、残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ／０．１％ギ酸、３０分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｃ（１．４０２ｇ、７０．２４％）を無色の固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．
ステップ３：５－［２－（４－アミノピペリジン－１－イル）エトキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンホルメート（Ｉ－３４）の調製
Figure 2023512523000302
 ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のＣ（１．６６ｇ、３．３１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（１０．００ｍＬ、１３４．６３０ｍｍｏｌ、４０．６０当量）を添加した。得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。濃縮後、残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ／０．１％ギ酸、４５分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｉ－３４（８４０ｍｇ、６２．５２％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１３（ｓ，１Ｈ），８．５２－８．２６（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ，ギ酸），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，１Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），３．４７（ｄ，２Ｈ），３．３７－２．２８（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．６８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．１７．
５－［７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルオキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンホルメート（Ｉ－３５）の調製
Figure 2023512523000303
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000304
 ＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（Ａ、１．３７ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（１．８１ｇ、７．４９４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＰＰｈ３（１．９７ｇ、７．４９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この混合物に、ＤＩＡＤ（１．５２ｇ、７．４９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、０℃で１０分間にわたって滴下で添加した。反応物を、室温でさらに５時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ／０．１％ギ酸、４５分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｂ（１．９６４ｇ、７９．０１％）を白色の固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．
ステップ２：５－［７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルオキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンホルメート（Ｉ－３５）の調製
Figure 2023512523000305
 ＤＣＭ（１０．００ｍＬ、１５７．３００ｍｍｏｌ、３９．９３当量）中のＢ（１．９６ｇ、３．９３９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（１０．００ｍＬ、１３４．６３０ｍｍｏｌ、３４．１８当量）を添加した。得られた混合物を、室温で、５時間撹拌し、次いで、濃縮し、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ／０．１％ギ酸、４５分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｉ－３５（１．６３１８ｇ、９３．１３％）を淡い灰色の固体として得た：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｓ，ギ酸，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．３５－７．２４（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｄｄ，１Ｈ），５．００（ｐ，１Ｈ），３．００－２．８１（ｍ，５Ｈ），２．６７－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．４３（ｍ，３Ｈ），２．１６－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．７８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．１６．
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ］イソインドール－１，３－ジオンホルメート（Ｉ－３６）の調製
Figure 2023512523000306
 ステップ１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（プロプ－２－エン－１－イルオキシ）イソインドール－１，３－ジオン（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000307
 ＤＭＦ（５０．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（Ａ、５．４８ｇ、１９．９８３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびアリルブロミド（３．６３ｇ、２９．９７５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＫＩ（３３１．７２ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫＨＣＯ３（３．００ｇ、２９．９７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を６５℃で１２時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン／ ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｂ（６．７ｇ、粗製）を黄緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．
ステップ２：２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］アセトアルデヒド（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000308
 １，４－ジオキサン（３０．００ｍＬ）中のＢ（３．１４ｇ、９．９９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＩＯ４（１０．６８ｇ、４９．９５３ｍｍｏｌ、５．００当量）、水（３．００ｍＬ）、および２，６－ルチジン（３．２１ｇ、２９．９７２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。上記の混合物に、Ｋ２ＯｓＯ４二水和物（０．３７ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌し、次いで、水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、Ｃ（１．８３ｇ、５７．９２％）を淡い茶色の固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｄ）の調製
Figure 2023512523000309
 ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中のＣ（６２８．００ｍｇ、１．９８６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（３６９．８４ｍｇ、１．９８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２６２．５２ｍｇ、５．９５７ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温でさらに３時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＤＣＭに抽出し、濃縮した。残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ／０．１％ギ酸、４５分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｄ（８１２ｍｇ、８４．０５％）を灰色がかった固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．
ステップ４：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ］イソインドール－１，３－ジオンホルメート（Ｉ－３６）の調製
Figure 2023512523000310
 ＤＣＭ（１０．００ｍＬ、１５７．３００ｍｍｏｌ、３６．４４当量）中の溶液ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］エチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｄ、２．１０ｇ、４．３１６ｍｍｏｌ、１．００当量）に、ＴＦＡ（１０．００ｍＬ、１３４．６３０ｍｍｏｌ、３１．１９当量）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ／０．１％ギ酸、４５分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｉ－３６（１．４３ｇ、７４．２４％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，１Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），２．９９－２．８６（ｍ，５Ｈ），２．７７（ｔ，２Ｈ），２．６７－２．５５（ｍ，５Ｈ），２．１３－１．９６（ｍ，１Ｈ）．；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．１６．
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［３－（ピペラジン－１－イル）プロプオキシ］イソインドール－１，３－ジオンホルメート（Ｉ－３７）の調製
Figure 2023512523000311
 ステップ１：５－（３－ブロモプロプオキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000312
 ＴＨＦ（２０．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（Ａ、１．３７ｇ、４．９９６ｍｍｏｌ、１．００当量）および３－ブロモプロパノール（１．０４ｇ、７．４９４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＰＰｈ３（１．９７ｇ、７．４９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。これに、ＤＩＡＤ（１．５２ｇ、７．４９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を、０℃で１０分間にわたって滴下で添加した。得られた混合物を、室温でさらに５時間撹拌した。水性後処理およびＤＣＭ抽出後、有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ／０．１％ギ酸、４５分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｂ（１．８５ｇ、９３．７０％）を無色の固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５，３９７．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］プロピル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000313
 ＤＭＦ（３０．００ｍＬ）中のＢ（１．８５ｇ、４．６８１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．０５ｇ、５．６１７ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３．０２ｇ、２３．４０５ｍｍｏｌ、５当量）およびＫＩ（７７．７１ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を６０℃で５時間撹拌した。後処理および抽出後、残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ／０．１％ギ酸、４５分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｃ（９７５ｍｇ、４１．６１％）を灰色がかった固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．
ステップ３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［３－（ピペラジン－１－イル）プロプオキシ］イソインドール－１，３－ジオンホルメート（Ｉ－３７）の調製
Figure 2023512523000314
 ＤＣＭ（５．００ｍＬ、７８．６５０ｍｍｏｌ、４０．３８当量）中のＣ（９７５．００ｍｇ、１．９４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（５．００ｍＬ、６７．３１５ｍｍｏｌ、３４．５６当量）を添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。濃縮後、残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ／０．１％ギ酸、４５分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｉ－３７（６６７ｍｇ、７４．１７％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１２（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，ギ酸，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，１Ｈ），４．２３（ｔ，２Ｈ），３．１７－２．８５（ｍ，５Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．２９（ｍ，３Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．８２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．１７．
５－［４－（４－アミノピペリジン－１－イル）ブトキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（Ｉ－３８）の調製
Figure 2023512523000315
 ステップ１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）イソインドール－１，３－ジオン（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000316
 ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（Ａ、５００．００ｍｇ、１．８２３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫＨＣＯ３（２７３．８１ｍｇ、２．７３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、５－ブロモ－１－ペンテン（３２６．０７ｍｇ、２．１８８ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＫＩ（３０．２７ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、６５℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却させ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＴＬＣ（１：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｂ（４００ｍｇ、６４．０８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．
ステップ２：４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］ブタナール（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000317
 ＴＨＦ（１．００ｍＬ）、水（５．００ｍＬ）、およびｔ－ＢｕＯＨ（５．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）イソインドール－１，３－ジオン（Ｂ、３００．００ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮＭＯ（１５３．９８ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＫ２ＯｓＯ４二水和物（３２．２９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、０．１０当量）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。上記の混合物に、ＮａＩＯ４（３７４．８６ｍｇ、１．７５３ｍｍｏｌ、２．００当量）、水（０．５０ｍＬ）、およびアセトン（５．００ｍＬ）を添加し、反応物を室温でさらに２時間撹拌した。ＤＣＭ抽出後、得られた溶液を、減圧下で濃縮して、Ｃ（３００ｍｇ、９９．４３％）を灰色がかった白色の固体として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］ブチル）ピペリジン－４－イル］カルバメート（Ｄ）の調製
Figure 2023512523000318
 ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］ブタナール（Ｃ、２７０．００ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＳＴＡＢ（２４９．２９ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ピペリジン－４－イル）カルバメート（１５７．０５ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＴＬＣ（１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｄ（１３０ｍｇ、３１．３６％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．
ステップ４：５－［４－（４－アミノピペリジン－１－イル）ブトキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（Ｉ－３８）の調製
Figure 2023512523000319
 ８ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］ブチル）ピペリジン－４－イル］カルバメート（Ｄ、１２０．００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）、およびＤＣＭ（４．００ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。これにより、Ｉ－３８（１３０ｍｇ、９３．５５％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．
５－［４－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンホルメート（Ｉ－４０）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドール－１，３－ジオンホルメート（Ｉ－３９）の調製
Figure 2023512523000320
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000321
 ＤＭＦ（３５．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（Ａ、５．４０ｇ、１９．５４９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．６４ｇ、１９．５４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（７．５８ｇ、５８．６４８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応物を、水（５０ｍＬ）を室温で添加することによってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、Ｂ（７．３２ｇ、８４．６２％）を淡い黄色の固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．
ステップ２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドール－１，３－ジオンホルメート（Ｉ－３９）の調製
Figure 2023512523000322
 ＤＣＭ中のＢ（９００．００ｍｇ、２．０３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（５．００ｍＬ、６７．３１５ｍｍｏｌ、３３．０９当量）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ／０．１％ギ酸、４５分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｉ－３９（７８６．８ｍｇ、９９．４１％）を黄色の固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル］メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000323
 ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中のＩ－３９（１．１０ｇ、３．２１３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート（５９５．１３ｍｇ、３．２１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．０４ｇ、９．６３９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。水性後処理、ＤＣＭ抽出、および濃縮後、残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ／０．１％ギ酸、４５分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｃ（９９１ｍｇ、６０．２９％）を淡い黄色の固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．
ステップ４：５－［４－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンホルメート（Ｉ－４０）の調製
Figure 2023512523000324
 ＤＣＭ（１０．００ｍＬ、１５７．３００ｍｍｏｌ、８１．２０当量）中のＣ（９９１．００ｍｇ、１．９３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（１０．００ｍＬ、１３４．６３０ｍｍｏｌ、６９．５０当量）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ／０．１％ギ酸、４５分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｉ－４０（７０２ｍｇ、８５．２９％）を黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０７（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，ギ酸，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，１Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，２Ｈ），３．４３（ｔ，４Ｈ），３．１１－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．９６（ｍ，１Ｈ）．；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．１９．
３－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン酸（Ｉ－４１）の調製
Figure 2023512523000325
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル］プロパノエート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000326
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドール－１，３－ジオン（Ａ、５．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモプロパノエート（３．６ｇ １７．２ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下で添加し、混合物を７０℃で６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８球状カラム；移動相、水中のＡＣＮ、５０分間にわたって１０％から７０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル］プロパノエート（Ｂ）を、黄色の固体として（２．１ｇ、３０．６％）で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．
ステップ２：３－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン酸（Ｉ－４１）の調製
Figure 2023512523000327
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中のＢ（２．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８球状カラム；移動相、水中のＭｅＯＨ、５０分間にわたって１０％から３０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル］プロパン酸（Ｉ－４１）（０．７８ｇ、４２．２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０３（ｂｒ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．４０（ｍ，４Ｈ），２．９６－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５２（ｍ，８Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．１０．
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオントリフルオロアセテート（Ｉ－４２）の調製
Figure 2023512523000328
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000329
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドール－１，３－ジオン（Ａ、１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（０．９３ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、４．０当量）を添加し、次いで、得られた混合物を５０℃で３．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、濃縮し、残渣を、以下の条件下：Ｃ１８球状カラム、２０～３５ｕｍ、３３０ｇ；移動相、相Ａ：水（０．１６％ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ（勾配Ｂ％ ０％から７０％、実行時間４０分）；流量：８０ｍＬ／分；検出器、２５４ｎｍでのＵＶ検出で分取ＨＰＬＣによって精製した。Ｂ（１．２ｇ、５０．８％）を、黄色の固体として精製から得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０．
ステップ２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－（ピペリジン－４－イルメチル）ピペラジン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオントリフルオロアセテート（Ｉ－４２）の調製
Figure 2023512523000330
 ＤＣＭ（８ｍＬ）およびＴＦＡ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル］メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ、１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を、以下の条件下：Ｃ１８球状カラム、２０～３５ｕｍ、３３０ｇ；移動相、相Ａ：水（０．１６％ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ（勾配Ｂ％ ０％から６０％、実行時間４５分）；流量：８０ｍＬ／分；検出器、２５４ｎｍでのＵＶ検出で分取ＨＰＬＣによって精製した。化合物Ｉ－４２（０．６０ｇ、６１．３％）を、黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．４２（ｂｒ，１Ｈ），９．１２（ｂｒ，１Ｈ），７．７３－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ，１Ｈ），３．１２－３．３３（ｍ，５Ｈ），２．９３－２．７５（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，５Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．３５．
５－（（２－アミノエチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオントリフルオロアセテート（Ｉ－４３）の調製
Figure 2023512523000331
 ステップ１：５－フルオロイソベンゾフラン－１，３－ジオン（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000332
 ４－フルオロベンゼン－１，２－ジカルボン酸（Ａ、４１．４ｇ、０．２２ｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、無水酢酸（２００ｍＬ）を添加した。反応物を１２０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、減圧下で濃縮して、５－フルオロ－２－ベンゾフラン－１，３－ジオン（Ｂ、３７．２ｇ、定量的）を白色の固体として得た。
ステップ２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000333
 酢酸（３００ｍＬ）中の５－フルオロ－２－ベンゾフラン－１，３－ジオン（Ｂ、３７．２ｇ、０．２２ｍｏｌ、１．０当量）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（５５．４ｇ、０．３４ｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で、ナトリウムＮａＯＡｃ（５５．２ｇ、０．６７ｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を１２０℃で３時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキを水（３×１５０ｍＬ）で洗浄して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（Ｃ、５３．１ｇ、８７．４％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エチル）カルバメート（Ｄ）の調製
Figure 2023512523000334
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノエチル）カルバメート（２．９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（Ｃ、５．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（４．７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。混合物８０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、水（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、濃縮し、残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８球状カラム；移動相、水中のＡＣＮ、５０分間にわたって０％から１００％の勾配；７０ｍｌ／分；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］アミノ］エチル）カルバメート（Ｄ、１．５ｇ、１９．５％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．
ステップ４：５－（（２－アミノエチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオントリフルオロアセテート（Ｉ－４３）の調製
Figure 2023512523000335
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］アミノ］エチル）カルバメート（Ｄ、１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、５－［（２－アミノエチル）アミノ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオントリフルオロアセテート（Ｉ－４３、０．９７ｇ、６３．１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｂｒ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．８１（ｍ，３Ｈ），２．６５－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．００．
５－（２－アミノエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオントリフルオロアセテート（Ｉ－４４）の調製
Figure 2023512523000336
 ステップ１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000337
 ＨＯＡｃ（４０ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－２－ベンゾフラン－１，３－ジオン（Ａ、２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）および３－アミノピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（３．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＡｃ（３．０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で、１２０℃で撹拌し、次いで、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｂ（２．９ｇ、８６．７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．
ステップ２：（ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）オキシ）エチル）カルバメート（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000338
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＢ（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル１，２，３－オキサチアゾリジン－３－カルボキシレート２，２－二酸化物（０．９８ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（０．９４ｇ、７．３ｍｍｏｌ、２．０当量）を窒素雰囲気下で添加した。８０℃で２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）を添加し、続いて、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８球状カラム；移動相、水中のＡＣＮ、５０分間にわたって０％から１００％の勾配；７０ｍｌ／分；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ（１．７ｇ、９４．４％）を黄色の油性物質として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．
ステップ３：５－（２－アミノエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン；トリフルオロアセテート（Ｉ－４４）の調製
Figure 2023512523000339
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＣ（１．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）滴下で添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－４４（７５０ｍｇ、５１．２％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒ，３Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３５－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．１０．
３－（４－（（２－アミノエチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４５）の調製
Figure 2023512523000340
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－ｌ）アミノ）エチル）カルバメート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000341
 レナリドミド（Ａ、４４２．００ｍｇ、１．７０５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－オキソエチル）カルバメート（２２９．００ｍｇ、１．４３９ｍｍｏｌ、０．８４当量）、およびＡｃＯＨ（１００．００ｍｇ、１．６６５ｍｍｏｌ、０．９８当量）を、ＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中に懸濁した。混合物を室温で２時間撹拌し、続いて、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４５．００ｍｇ、２．３０７ｍｍｏｌ、１．３５当量）を添加した。さらに１時間後、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｂ（１００ｍｇ、１４．５８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．
ステップ２：３－（４－（（２－アミノエチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４５）の調製
Figure 2023512523000342
 Ｂ（１００．００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．４６３ｍｍｏｌ、５４．１８当量）を添加し、得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。減圧下での濃縮により、Ｉ－４５を粗生成物として得ると、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．
３－（６－（（２－アミノエチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４６）の調製
Figure 2023512523000343
 ステップ１：メチル２－（ブロモメチル）－５－ニトロベンゾエート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000344
 Ａ（２．００ｇ、１０．２４７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＢＳ（２．４０ｇ、１３．４８４ｍｍｏｌ、１．３２当量）、およびＢＰＯ（８０．００ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、０．０３当量）を、ＣＣｌ４（４０．００ｍＬ）中に溶解した。溶液を、還流するまで加熱し、一晩撹拌した。得られた混合物を５０ｍＬのブラインで洗浄し、残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｂ（１．２ｇ、４２．７３％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．
ステップ２：３－（６－ニトロ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000345
 Ｂ（５１０．００ｍｇ、１．８６１ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（３９５．００ｍｇ、３．０８３ｍｍｏｌ、１．６６当量）、およびＤＩＥＡ（７７７．００ｍｇ、６．０１２ｍｍｏｌ、３．２３当量）を、ＡＣＮ（１０．００ｍＬ）中に溶解した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を、ＤＣＭ：ＡＣＮ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ（４１０ｍｇ、７６．１７％）を濃い緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．
ステップ３：３－（６－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｄ）の調製
Figure 2023512523000346
 Ｃ（４１０．００ｍｇ、１．４１７ｍｍｏｌ、１．００当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（８０．００ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ、０．５３当量）を、ＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中に懸濁した。反応混合物を、１気圧の水素下で、室温で、室温で一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液を濃縮して、Ｄ（３５０ｍｇ、９５．２４％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－３－オキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エチル）カルバメート（Ｅ）の調製
Figure 2023512523000347
 Ｄ（３５０．００ｍｇ、１．３５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－オキソエチル）カルバメート（２５７．８７ｍｇ、１．６２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、およびＡｃＯＨ（８１．０７ｍｇ、１．３５０ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）中に懸濁した。混合物を室温で１時間撹拌し、続いて、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０１．８０ｍｇ、１．６２０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。反応物をさらに２時間撹拌し、次いで、５％Ｎａ２ＨＣＯ３水溶液でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｅ（４５０ｍｇ、８２．８３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．
ステップ５：３－（６－（（２－アミノエチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４６）の調製
Figure 2023512523000348
 Ｅ（５０．００ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．７３２ｍｍｏｌ、５４．１８当量）を、ＤＣＭ（２．００ｍＬ、３１．４６０ｍｍｏｌ、２５３．２２当量）中に溶解した。溶液を室温で０．５時間撹拌し、次いで、濃縮して、Ｉ－４６（５０ｍｇ、粗製）を黄色の油として得ると、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．
３－（５－（（２－アミノエチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４７）の調製
Figure 2023512523000349
 ステップ１：メチル２－（ブロモメチル）－４－ニトロベンゾエート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000350
 メチル２－メチル－４－ニトロベンゾエート（Ａ、２．００ｇ、１当量）、ＮＢＳ（２．４０ｇ）、およびＢＰＯ（８８．００ｍｇ）を、ＣＣｌ４（４０．００ｍＬ）中に溶解した。溶液を、還流するまで加熱し、一晩撹拌した。得られた混合物を５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｂ（２．２ｇ、７８．３３％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．
ステップ２：３－（５－ニトロ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000351
 Ｂ（５０８．５０ｍｇ、１．８５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン（３７０．７０ｍｇ、２．８９３ｍｍｏｌ、１．５６当量）、およびＤＩＥＡ（７５５．００ｍｇ、５．８４２ｍｍｏｌ、３．１５当量）を、ＡＣＮ（１０．００ｍＬ）中に懸濁した。混合物８０℃で２時間撹拌し、次いで、冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ：ＡＣＮ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ（２３０ｍｇ、４２．８６％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．
ステップ３：３－（５－アミノ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｄ）の調製
Figure 2023512523000352
 Ｃ（１９０．００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ、１．００当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４４ｍｇ）を、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中に懸濁した。混合物を、１気圧の水素下で、室温で、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮して、Ｄ（１７０ｍｇ、９９．８２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）アミノ）エチル）カルバメート（Ｅ）の調製
Figure 2023512523000353
 Ｄ（２５０．００ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－オキソエチル）カルバメート（１５３．５０ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＡｃＯＨ（０．１０ｍＬ、１．７４５ｍｍｏｌ、１．８１当量）を、ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中に懸濁した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その時間の後、ＮａＢＨ３ＣＮ（６０．６０ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。混合物をさらに２時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｅ（１００ｍｇ、２５．７７％）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．
ステップ５：３－（５－（（２－アミノエチル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４７）の調製
Figure 2023512523000354
 Ｅ（１００．００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中に溶解した。ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．４６３ｍｍｏｌ、５４．１８当量）を添加し、得られた溶液を室温で０．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、Ｉ－４７（１００ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３
３－（６－（（６－アミノヘキシル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４８および３－（５－（（６－アミノヘキシル）アミノ）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（Ｉ－４９）の調製
Figure 2023512523000355
 ＨＯＡｃ（１０．００ｍＬ）中の５－［（６－アミノヘキシル）アミノ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（Ａ、２００．００ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、Ｚｎ粉末（３５１．２６ｍｇ、５．３７０ｍｍｏｌ、１０．００当量）を室温で少しずつ添加した。結果として生じた混合物を６０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（４×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｉ－４８（１９ｍｇ、９．８７％）を白色の固体としておよびＩ－４９（２３ｍｇ、１１．９５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝それぞれ３５９．
７－［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］ヘプタン酸（Ｉ－５０）の調製
Figure 2023512523000356
 ＤＣＭ（２５．００ｍＬ）およびＴＨＦ（２５．００ｍＬ）中のオクタン二酸（２．０２ｇ、１１．５９６ｍｍｏｌ、４．９９当量）の撹拌溶液に、Ａ（１．００ｇ、２．３２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（８２２．５５ｍｇ、８．１２９ｍｍｏｌ、３．５０当量）、ＨＯＡｔ（３４７．７３ｍｇ、２．５５５ｍｍｏｌ、１．１０当量）、およびＥＤＣＩ（４８９．７５ｍｇ、２．５５５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－５０（９００ｍｇ、６６．０４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．
６－［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］－カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸（Ｉ－５１）の調製
Figure 2023512523000357
 Ｉ－５１を、Ｉ－５０の調製について記載されるものと同様の様式で調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９７．
３－（２－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロプオキシ）エトキシ）プロパン酸（Ｉ－５２）の調製
Figure 2023512523000358
 ステップ１：中間体２０ エチル３－（２－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロプオキシ）エトキシ）プロパノエート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000359
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＡ（５００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）、３－［２－（３－エトキシ－３－オキソ－プロプオキシ）エトキシ］プロパン酸（２５０．７９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、２５０．７９μＬ）、およびＤＩＥＡ（６９１．８４ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ、９３２．４０μＬ）の溶液に、ＥＤＣＩ（２４６．２９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１７３．６０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物２０℃で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、逆フラッシュクロマトグラフィー（水中の０．１％ギ酸／ＡＣＮ）によって精製し、続いて、凍結乾燥させて、Ｂ（５００ｍｇ、７０．００％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝６４７．６．
ステップ２：中間体１３ ３－（２－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロプオキシ）エトキシ）プロパン酸（Ｉ－５２）の調製
Figure 2023512523000360
 ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＢ（５００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（７７．３０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物２０℃で１時間撹拌し、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ６に調節した。混合物ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｉ－５２（４７０ｍｇ、９５．０２％）を茶色の固体として得ると、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ＝６４１．２．
Figure 2023512523000361
Figure 2023512523000362
Figure 2023512523000363
Figure 2023512523000364
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－（２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－７０）の調製
Figure 2023512523000365
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［２－［２－（［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］メトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル）カルバメート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000366
 ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（Ａ、１．００ｇ、２．３２３ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－［２－［２－（２－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸（７８５．１９ｍｇ、２．５５５ｍｍｏｌ、１．１０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１．３２ｇ、３．４８４ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＥＡ（９００．５０ｍｇ、６．９６８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、３×１００ｍＬの水および１×１００ｍＬの飽和ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、溶出勾配が石油エーテル中０～５０％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーによって精製して、Ｂ（１．４５９２ｇ、８７．２７％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２０．
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－（２－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－７０）の調製
Figure 2023512523000367
 ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＢ（１．４５ｇ、２．０１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を滴下で添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－７０（１．０５ｇ、８４．１１％）を灰色がかった白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．９０（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，４Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．４９（ｍ，３Ｈ），４．４６－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．９４－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６２（ｍ，８Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．１３－０．９８（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２０．３０
Figure 2023512523000368
（Ｓ）－１３－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１４，１４－ジメチル－１１－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザペンタデカン－１－オイック酸（Ｉ－７５）の調製
Figure 2023512523000369
 ステップ１：２－［２－［２－（２－ベンジルオキシ－２－オキソ－エトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000370
 アセトン（２０ｍＬ）中の２－［２－［２－（カルボキシメトキシ）エトキシ］エトキシ］酢酸（Ａ、３ｇ、１３．５０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．５１ｇ、３４．７１ｍｍｏｌ、４．８３ｍＬ）の混合物に、ブロモメチルベンゼン（２．４２ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ、１．６８ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌し、その時間の間、厚い沈殿物が形成された。固形分を濾過し、アセトン（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を水（３００ｍＬ）中に取り込んだ。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、水層を、ＨＣｌ（２Ｍ）で最終ｐＨ３～５に処理した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、Ｂ（１．４ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、収率３３．２０％）を黄色の油として得ると、それをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．３１－７．２６（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．６９－３．６１（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：（Ｓ）－ベンジル１３－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１４，１４－ジメチル－１１－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザペンタデカン－１－オエート（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000371
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＢ（８３６．１７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１．３２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９００．５０ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ、１．２１ｍＬ）を添加した。次いで、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、黄色の固体を得た。残渣を、逆相フラッシュ（水中の０．１％ギ酸／ＡＣＮ）によって精製し、画分を凍結乾燥させて、Ｃ（１．２ｇ、１．６６ｍｍｏｌ、収率７１．２８％）を黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２５．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．６９（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３２（ｍ，１１Ｈ），４．７７－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．４７（ｍ，３Ｈ），４．３７－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．１７（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，９Ｈ），３．６３－３．５９（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９２（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ３：（Ｓ）－１３－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１４，１４－ジメチル－１１－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１２－アザペンタデカン－１－オイック酸（Ｉ－７５）の調製
Figure 2023512523000372
 ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＣ（１．１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。混合物を水素でパージし、次いで、１５ｐｓｉに加圧し、２５℃で１２時間、次いで、４０℃で８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、逆相フラッシュ（アンモニア／水条件）によって精製して、Ｉ－７５（５６０ｍｇ、８８２．２５μｍ、収率５８．１４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．９４－８．８６（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，４Ｈ），４．６２－４．５０（ｍ，３Ｈ），４．４３－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，８Ｈ），２．５１－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
Figure 2023512523000373
２－（［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸（Ｉ－７８）の調製
Figure 2023512523000374
 ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－（２－クロロアセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000375
 ＤＣＭ（１０．００ｍＬ、０．１１８ｍｍｏｌ、０．１０当量）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（Ａ、５００．００ｍｇ、１．１６１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（４５０．２５ｍｇ、３．４８４ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（１３７．７１ｍｇ、１．２１９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を０℃で、滴下で添加した。溶液を、室温で４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｂ（４５０ｍｇ、７６．４３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．
ステップ２：メチル２－（［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレート（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000376
 ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中のメチル２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキシレート（２４．００ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＫ２ＣＯ３（６４．１２ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、３．００当量）の懸濁液に、Ｂ（７８．４１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。懸濁液を室温で１６時間撹拌した。水性後処理、ＤＣＭでの抽出、および濃縮後、残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１５分間にわたって５％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｃ（３０ｍｇ、３１．００％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２６．
ステップ３：２－（［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸（Ｉ－７８）の調製
Figure 2023512523000377
 ＴＨＦ（３．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中のＣ（６０．００ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（５．７４ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。溶液を、室温で３時間撹拌し、混合物を酢酸でｐＨ５に酸性化した。混合物を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１５分間にわたって１０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって直接精製した。これにより、Ｉ－７８（４２ｍｇ、７１．６１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１２．
［６－（［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］メチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］酢酸（Ｉ－７９）の調製
Figure 2023512523000378
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］メチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000379
 Ａ（２００．００ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１３６．２８ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ、２．５０当量）、およびｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１５６．４１ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ、２．００当量）を、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）に添加した。混合物を、室温で２４時間反応させた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機溶媒を除去した後、残渣を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ中５％ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｂ（９０ｍｇ、３４．１１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６９．
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－（２－［２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］アセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｃ）
Figure 2023512523000380
 Ｂ（６０．００ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中に溶解し、続いて、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．４６３ｍｍｏｌ、１５０．０８当量）を添加した。混合物を１時間反応させた。溶媒を除去した後、粗生成物Ｃをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル２－［６－（［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］メチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］アセテート（Ｄ）の調製
Figure 2023512523000381
 ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中のＣ（４１．００ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫ２ＣＯ３（２９．８９ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、３．００当量）の懸濁液に、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－クロロアセテート（１０．８６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下で添加した。混合物を室温で４．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を、３０ｍＬの水で希釈し、続いて、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、ｖ／ｖ、２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、粗生成物Ｄ（４５ｍｇ、９１．４１％）を得ると、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８３．
ステップ４：［６－（［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］メチル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］酢酸（Ｉ－７９）の調製
Figure 2023512523000382
 Ｄ（２５．００ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中に溶解し、続いて、ＴＦＡ（１．２５ｍＬ、１０．９６３ｍｍｏｌ、４５９．６８当量）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物Ｉ－７９（２３ｍｇ、１００．２４％）をさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７．
１－（［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２イル］カルバモイル］メチル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－８０）の調製
Figure 2023512523000383
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000384
 ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチルグリオキシレート（５００．００ｍｇ、４．８９８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－カルボキシレート（Ａ、１０８８．８６ｍｇ、５．８７７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に、ＡｃＯＨ（２９．４１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（４６１．６７ｍｇ、７．３４７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、次いで、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を、１０ｍＬの水を添加することによってクエンチした。得られた溶液を、３×３０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。これにより、２００ｍｇ（１５．０５％）のＢを黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２７－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル１－［２－オキソ－２－（ソジオオキシ）エチル］ピペリジン－４－カルボキシレート（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000385
 ＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中のＢ（２００．００ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（３２．４３ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた溶液は６０℃で一晩であった。得られた混合物を真空下で濃縮して、１８０ｍｇ（９２．０６％）の粗製物Ｃを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル１－（［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］メチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（Ｄ）の調製
Figure 2023512523000386
 ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中のＣ（５４．２５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、１．２０当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（８０．００ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＤＩＰＥＡ（７２．０４ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０５．９７ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を、ＡＣＮ：水（７：３）で、Ｃ１８カラムで精製した。これにより、４０ｍｇ（３２．８２％）のＤを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６．
ステップ４：１－（［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］メチル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－８０）の調製
Figure 2023512523000387
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＤ（４０．００ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（０．３０ｍＬ、４．０３９ｍｍｏｌ、６６．２２当量）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。これにより、１２０ｍｇの粗製物Ｉ－８０を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６００．
４－（５－アミノペンタ－１－イン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオントリフルオロアセテート（Ｉ－８１）の調製
Figure 2023512523000388
 ステップ１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000389
 ＤＣＭ（２１．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（Ａ、２．００ｇ、７．２９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（２．２８ｍＬ、１６．４０３ｍｍｏｌ、２．２５当量）およびピリジン（２．２８ｍＬ、２８．３２６ｍｍｏｌ、３．８８当量）を添加した。反応物を０℃に冷却し、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．０９ｇ、１０．９４０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を滴下で添加した。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、室温で０．５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄して、Ｂ（１．９２ｇ、５８．３２％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］ペンタ－４－イン－１－イル］カルバメート（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000390
 ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＢ（１．６０ｇ、３．９３８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ペンタ－４－イン－１－イル）カルバメート（２．０２ｇ、１１．０２７ｍｍｏｌ、２．８０当量）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（７５．００ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ＤＩＥＡ（６．８６ｍＬ、５３．０７４ｍｍｏｌ、１０．００当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２７６．４１ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。反応物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）中に取り込み、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ（１．１２ｇ、６４．７２％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．
ステップ３：４－（５－アミノペンタ－１－イン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオントリフルオロアセテート（Ｉ－８１）の調製
Figure 2023512523000391
 ジクロロメタン（６ｍＬ）中のＣ（１．１０ｇ、２．５０３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３．００ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、続いて、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｉ－８１（８９０ｍｇ、９１．２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．７３（ｍ，６Ｈ），５．１４（ｄｄ，１Ｈ），３．０９－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｔ，３Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．９４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．１２．
５－［２－［４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル］エトキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（Ｉ－８２）の調製
Figure 2023512523000392
 ステップ１：５－（２－ブロモエトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000393
 ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（Ａ、３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＫＨＣＯ３（１６４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．５０当量）、およびアリルブロミド（１９８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、ＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中に溶解した。次いで、ＫＩ（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を混合物に添加した。反応物を６０℃で１８時間撹拌させた。室温に冷却した後、２０ｍＬの水を添加し、続いて、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を、石油エーテル（５０％、ｖ／ｖ）中のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｂ（２００ｍｇ、４７．９％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．
ステップ２：２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］アセトアルデヒド（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000394
 ｔ－ＢｕＯＨ（５．００ｍＬ）／水（５．００ｍＬ）／ＴＨＦ（１．００ｍＬ）の混合物に、Ｂ（２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＮＭＯ（９９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびＫ２ＯｓＯ４二水和物（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５０当量）を添加した。得られた懸濁液を室温で２４時間撹拌し、その時間の後、透明な溶液が残った。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を、ＮａＩＯ４（２５５．２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．５０当量）と一緒に、水（５．００ｍＬ）／アセトン（５．００ｍＬ）混合物中に溶解した。反応物を室温で２時間撹拌し、続いて、真空下で溶媒を除去した。残渣を、２０ｍＬのＥｔＯＡｃ中に懸濁した。濾過後、残りの液体を真空下で濃縮し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：１、ｖ／ｖ）によって精製して、Ｃ（１２０ｍｇ、４７．７％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］－＝３１５．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］－エチル）ピペリジン－４－イル］メチル］カルバメート（Ｄ）の調製
Figure 2023512523000395
 ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中のＣ（１２０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ピペリジン－４－イルメチル）カルバメート（８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＳＴＡＢ（１２０ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を一度に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＡＣＮ中の水、１０分間にわたって１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｄ（１３０ｍｇ、６６．７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．
ステップ４：５－［２－［４－（アミノメチル）ピペリジン－１－イル］エトキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（Ｉ－８２）の調製
Figure 2023512523000396
 Ｄ（１３０．００ｍｇ、１．００当量）を、ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中に懸濁し、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を添加した。透明な溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、溶媒を、減圧下で除去し、残渣Ｉ－８２をさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．
１－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］エチル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－８３）の調製
Figure 2023512523000397
 ステップ１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（プロプ－２－エン－１－イルオキシ）イソインドール－１，３－ジオン（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000398
 ＤＭＦ（５０．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（Ａ、５．４８ｇ、１９．９８３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびアリルブロミド（３．６３ｇ、２９．９７５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＫＩ（３３１．７２ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＫＨＣＯ３（３．００ｇ、２９．９７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を６５℃で１２時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｂ（６．７ｇ、粗製）を黄緑色の固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１５．
ステップ２：２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］アセトアルデヒド（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000399
 １，４－ジオキサン（３０．００ｍＬ）中のＢ（３．１４ｇ、９．９９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＩＯ４（１０．６８ｇ、４９．９５３ｍｍｏｌ、５．００当量）、水（３．００ｍＬ）、および２，６－ルチジン（３．２１ｇ、２９．９７２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この混合物に、Ｋ２ＯｓＯ４二水和物（０．３７ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、Ｃ（１．８３ｇ、５７．９２％）を淡い茶色の固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル１－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］エチル）ピペリジン－４－カルボキシレート（Ｄ）の調製
Figure 2023512523000400
 ＤＭＦ（３５．００ｍＬ）中のＣ（１．８３ｇ、５．７８６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチルピペリジン－４－カルボキシレート（１．０７ｇ、５．７８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．６８ｇ、１７．３５９ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。水性後処理、ＤＣＭ抽出、および減圧下での濃縮後、残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ／０．１％ギ酸、４５分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｄ（１．１６ｇ、４１．２９％）を灰色がかった固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．
ステップ４：１－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］エチル）ピペリジン－４－カルボン酸（Ｉ－８３）の調製
Figure 2023512523000401
 ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のＤ（１．１６ｇ、２．３８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（１０．００ｍＬ、１３４．６３０ｍｍｏｌ、３４．１８当量）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ／０．１％ギ酸、４５分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｉ－８３（８４５ｍｇ、７３．４２％）を白色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，１Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），３．０２－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．６６－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１２（ｍ，３Ｈ），２．１５－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．４７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．１５．
４，５－ジメチル－１－（メチルスルホニル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（４－（３－（ピリジン－４－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（Ｉ－８４）の調製
Figure 2023512523000402
 ステップ１：４，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000403
 ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のメチル４，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（Ａ、５００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２６１．１２ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２５℃で３６時間撹拌した。２Ｍの塩酸（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｂ（４００ｍｇ、粗製）の黄色の固体として得ると、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４０．１．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000404
 トルエン（１０ｍＬ）中のＢ（４００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１－ジｔｅｒｔブトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－メチルアミン（２．９２ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ、３．４５ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈシリカフラッシュカラム、０から８０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配の溶出、３５ｍＬ／分）によって精製し、真空下で濃縮して、Ｃ（２００ｍｇ、９８３．３２μｍ、収率３４．２１％）を赤色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６．２．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジメチル－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（Ｄ）の調製
Figure 2023512523000405
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＣ（１２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＨＭＤＳ（１Ｍ、１．８４ｍＬ）を窒素下で、０℃で添加した。０．５時間後、メタンスルホニルクロリド（１４０．８０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、９５．１４μＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ；Ｘｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈシリカフラッシュカラム、０から５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配の溶出、６０ｍＬ／分）によって精製して、Ｄ（８０ｍｇ、２６３．４０μｍ、収率４２．８６％）を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ－５６］＋＝２１８．１．
ステップ４：４，５－ジメチル－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（Ｉ－８４）の調製
Figure 2023512523000406
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のＤ（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の４Ｍの塩酸を添加した。混合物２５℃で１２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、Ｉ－８４（５０ｍｇ、粗製）を紫色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８．２．
５－［４－（４－アミノピペリジン－１－イル）ブトキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（Ｉ－８５）の調製の調製
Figure 2023512523000407
 ステップ１：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）イソインドール－１，３－ジオン（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000408
 ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（Ａ、５００．００ｍｇ、１．８２３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＫＨＣＯ３（２７３．８１ｍｇ、２．７３５ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、５－ブロモ－１－ペンテン（３２６．０７ｍｇ、２．１８８ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＫＩ（３０．２７ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を窒素雰囲気下で、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下で、６５度で一晩撹拌し、次いで、冷却し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（１：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｂ（４００ｍｇ、６４．０８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．
ステップ２：４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］ブタナール（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000409
 ＴＨＦ（１．００ｍＬ）／水（５．００ｍＬ）／ｔ－ＢｕＯＨ（５．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）イソインドール－１，３－ジオン（Ｂ、３００．００ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮＭＯ（１５３．９８ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＫ２ＯｓＯ４二水和物（３２．２９ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、０．１０当量）を少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮した。次いで、ＮａＩＯ４（３７４．８６ｍｇ、１．７５３ｍｍｏｌ、２．００当量）、水（０．５０ｍＬ）、およびアセトン（５．００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液の後処理およびＤＣＭでの抽出後、溶液を、減圧下で濃縮して、Ｃ（３００ｍｇ、９９．４３％）を灰色がかった白色の固体として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］ブチル）ピペリジン－４－イル］カルバメート（Ｄ）の調製
Figure 2023512523000410
 ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］ブタナール（Ｃ、２７０．００ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＳＴＡＢ（２４９．２９ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ピペリジン－４－イル）カルバメート（１５７．０５ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ、１．００当量）を少しずつ添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｄ（１３０ｍｇ、３１．３６％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．
ステップ４：５－［４－（４－アミノピペリジン－１－イル）ブトキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（Ｉ－８５）の調製
Figure 2023512523000411
 ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］ブチル）ピペリジン－４－イル］カルバメート（Ｄ、１２０．００ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（１．００ｍＬ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、Ｉ－８５（１３０ｍｇ、９３．５５％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．
ｔｅｒｔ－ブチル２－［（４－ブロモ－２－ピリジル）－メチル－アミノ］アセテート（Ｉ－８６）の調製
Figure 2023512523000412
 ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（Ａ、２８ｇ、１５９．１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルアミノ）アセテート（３４．６８ｇ、１９０．９２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４１．１３ｇ、３１８．２１ｍｍｏｌ、５５．４３ｍＬ）を添加した。混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。反応物を水（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０：１～５：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｉ－８６（３５ｇ、１０４．５９ｍｍｏｌ、６５．７４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３０１．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６－６．６５（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－オキソ－２－［４－（４－ピペリジル）－１－ピペリジル］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（Ｉ－８７）の調製
Figure 2023512523000413
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシアセチル］－４－ピペリジル］ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000414
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ピペリジル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ａ、７３０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５５１．２８ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．７６ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ、２．３７ｍＬ）、および２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシ酢酸（９０３．７２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（７８２．１１ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で８時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（４５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（水中の０．１％ギ酸／ＡＣＮ）によって精製した。次いで、溶液を濃縮してＡＣＮを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｂ（８２０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、収率５１．７４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ－１００］＋ ＝４８３．２．
ステップ２：２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－オキソ－２－［４－（４－ピペリジル）－１－ピペリジル］エトキシ］イソインドリン－１，３－ジオン（Ｉ－８７）の調製
Figure 2023512523000415
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＢ（７５０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０１ｍｍｏｌ、２ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、濃縮して、Ｉ－８７（７００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率９１．１６％、ＴＦＡ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝７８３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．４４－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．０３－３．０２（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．７１（ｓ，２Ｈ），１．６２－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．２２（ｍ，４Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ．
Figure 2023512523000416
１－（メチルスルホニル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（Ｉ－９０）およびＮ－（２－（（４－（３－ブロモフェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（Ｉ－９２）の調製
Figure 2023512523000417
 ステップ１：４－（３－ブロモフェニル）チアゾール－２－アミン（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000418
 １－（３－ブロモフェニル）エタノン（Ａ、４７３ｇ、２．３８ｍｏｌ、３１３．２５ｍＬ）およびチオ尿素（３６１．７８ｇ、４．７５ｍｏｌ）の混合物に、Ｉ２（６０３．１４ｇ、２．３８ｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。冷却後、反応混合物をＭＴＢＥ（５Ｌ）で粉砕し、次いで、濾過して、いかなる未反応のヨウ素およびアセトフェノンも除去した。フィルターケーキを氷水（４Ｌ）中に懸濁し、２５％アンモニア水溶液でｐＨ９～１０に処理した。懸濁液を２５℃で１５分間撹拌し、次いで、濾過し、水（１Ｌ）で洗浄し、湿潤固体を得た。これをＥｔＯＡｃ（４Ｌ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１Ｌ×２）およびブライン（１Ｌ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、１００：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４Ｌ）で、２５℃で３時間撹拌し、次いで、懸濁液を濾過し、フィルターケーキを石油エーテル（１Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ｂ（４５０ｇ、１．６９ｍｏｌ、収率７１．２０％、純度９５．９３％）をピンク色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９８－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９Ｂｒ Ｍ＋Ｈ＋］＝２５４．９．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［４－（３－ブロモフェニル）チアゾール－２－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］カルバメート（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000419
 ＤＣＭ（１Ｌ）中の２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）酢酸（８２．４０ｇ、４７０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７８．８４ｇ、４７０．３４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１５１．９７ｇ、１．１８ｍｏｌ、２０４．８１ｍＬ）の溶液に、Ｂ（１００．００ｇ、３９１．９５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和クエン酸水溶液（５００ｍＬ×４）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ（２００．０ｍＬ）で粉砕し、得られた液体を減圧下で濃縮して、Ｃ（１００ｇ、２４１．８９ｍｍｏｌ、収率６１．７１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．２９（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１３（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．８１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［８１ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝４１３．８．
ステップ３：２－アミノ－Ｎ－（４－（３－ブロモフェニル）チアゾール－２－イル）アセトアミド塩酸塩（Ｄ）の調製
Figure 2023512523000420
 １，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中のＣ（１０ｇ、２４．２５ｍｍｏｌ）および４ＭのＨＣｌの混合物を、３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、Ｄ（８．４ｇ、粗製、ＨＣｌ）を白色の固体として得ると、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．８
ステップ４：Ｎ－（２－（（４－（３－ブロモフェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（Ｉ－９２）の調製
Figure 2023512523000421
 ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＤ（８．４ｇ、２４．０９ｍｍｏｌ）および１－メチルスルホニルピロール－３－カルボン酸（５．４７ｇ、２８．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０．９９ｇ、２８．９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８．６８ｇ、１４４．５６ｍｍｏｌ、２５．１８ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ×２）で粉砕して、フィルターケーキを得ると、それを真空下で乾燥させて、Ｉ－９２（１０ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ、収率８５．４３％）を白色の固体として得ると、それをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４０－１２．３５（ｍ，１Ｈ），８．６９－８．６６（ｍ，１Ｈ），８．１１－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９２－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７７（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４．８
ステップ５：１－（メチルスルホニル）－Ｎ－（２－オキソ－２－（（４－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）エチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（Ｉ－９０）の調製
Figure 2023512523000422
 １，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のＩ－９２（１．５ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）および４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．１８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２７．０７ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（９１３．６９ｍｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、１：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に懸濁し、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、Ｉ－９０（６．５ｇ、１２．００ｍｍｏｌ、収率９６．７１％）を茶色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．２
ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（３－（２－（２－（１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）アセトアミド）チアゾール－４－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｉ－９１）の調製
Figure 2023512523000423
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ブロモピリジン－２－イル）アセテート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000424
 ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－メチル－ピリジン（Ａ、１０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、１００ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を－７８℃で、滴下で添加した。添加後、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ中のＢｏｃ２Ｏ（１４．０ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）を－７８℃で、滴下で添加した。得られた混合物を２５℃で一晩撹拌し、次いで、水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｂ（１７．２ｇ）を黒色の粗油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－ブロモピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000425
 ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＢ（５．０ｇ、１８．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を０℃で添加した。混合物をこの時間で１時間撹拌して、続いて、１，２－ジブロモエタン（６．８ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水（２００ｍＬ）を添加することによってクエンチし、続いて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｃ（３．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、収率６７．５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル１－（４－（３－（２－（２－（１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）アセトアミド）チアゾール－４－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボキシレート（Ｄ）の調製
Figure 2023512523000426
 １，４－ジオキサン（２０ｍＬ）／水（２ｍＬ）中のＣ（６１８．４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｉ－９０（１．０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８００．４ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファンジクロロパラジウム（２４．５７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で３回パージした。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）でクエンチし、続いて、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ／０．１％ギ酸）によって精製して、凍結乾燥させて、Ｄ（８３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、７０．８１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２．
ステップ４：１－（４－（３－（２－（２－（１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）アセトアミド）チアゾール－４－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）シクロプロパンカルボン酸（Ｉ－９１）の調製
Figure 2023512523000427
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＤ（８３０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を、黄色の固体としてさらに精製することなく使用した（Ｉ－９１、１．２ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．
化合物１１－Ｎ－［２－［［４－［３－［２－［１－［２－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］エチルカルバモイル］シクロプロピル］－４－ピリジル］フェニル］チアゾール－２－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］－１－メチルスルホニルピロール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2023512523000428
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１－［４－［３－［２－［［２－［（１－メチルスルホニルピロール－３－カルボニル）アミノ］アセチル］アミノ］チアゾール－４－イル］フェニル］－２－ピリジル］シクロプロパンカルボン酸（Ｉ－９１、６０ｍｇ、１０６．０８μｍ）、ＨＡＴＵ（１２１．００ｍｇ、３１８．２３μｍ）、およびＤＩＥＡ（６８．５５ｍｇ、５３０．３９μｍ、９２．３８μＬ）の溶液を、３０℃で１時間撹拌した。この混合物に、４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｉ－９、５５．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、３０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（３ｍＬ）で粉砕し、濾過した。フィルターケーキを、逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４μｍ；移動相：［水中の０．２２５％ギ酸－ＡＣＮ］；３０％から６０％）によって精製して、化合物１１（２１．２７ｍｇ、２１．１０μｍ、収率１９．８９％、９８．９９１％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５２．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝９．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｓ，２Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４６（ｍ，１０Ｈ），３．３３－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．８９－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
Figure 2023512523000429
Figure 2023512523000430
Figure 2023512523000431
Figure 2023512523000432
Figure 2023512523000433
Figure 2023512523000434
Figure 2023512523000435
Ｎ－（２－（（４－（３’－（アミノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（Ｉ－９３）の調製
Figure 2023512523000436
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモベンジルカルバメート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000437
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（３－ブロモフェニル）メチルアミン（Ａ、３．７ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（３．３４ｇ、３９．７７ｍｍｏｌ、１．５５ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（４．７７ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ、５．０３ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌し、濾過し、濃縮して、Ｂ（５．６ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ、８３．８５％）を白色の固体として得ると、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ－５６］＋＝２３１．９．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジルカルバメート（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000438
 １，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中のＢ（５．６ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）ビス（ピナコール）ジボラン（５．０８ｇ、２０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファンジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭ付加物（１．３６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（４．９１ｇ、５０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：０～１０：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｃ（５．５ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ、９８．９８％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３２（ｍ，３Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，１２Ｈ）．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（（３’－（２－（２－（１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）アセトアミド）チアゾール－４－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）メチル）カルバメート（Ｄ）の調製
Figure 2023512523000439
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中のＮ－［２－［［４－（３－ブロモフェニル）チアゾール－２－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］－１－メチルスルホニル－ピロール－３－カルボキサミド（Ｉ－９２、５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＣ（４１３．６４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７５．６９ｍｇ、１０３．４４μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４２８．８９ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物８０℃で２時間撹拌し、次いで、濃縮し、残渣を、逆相フラッシュＨＰＬＣ（水中の０．１％ギ酸／ＡＣＮ）によって精製して、凍結乾燥させて、Ｄ（６００ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０．２．
ステップ４：Ｎ－（２－（（４－（３’－（アミノメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド（Ｉ－９３）の調製
Figure 2023512523000440
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のＤ（４００ｍｇ、６５６．０４μｍｏｌ）および４ＭのＨＣｌの混合物を、３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ＭＴＢＥ（２ｍＬ）で粉砕し、濾過して、黄色の固体を得、２回分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％ＨＣｌ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～３８％、１０分）、次いで、（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水中０．２２５％ギ酸／ＡＣＮ］；Ｂ％：１０％～４０％、１０分）によって２回精製して、Ｉ－９３（６８．４９ｍｇ、１３４．４０μｍｏｌ、５６．４５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．６４－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）．
化合物１－Ｎ－（２－（（４－（３’－（（Ｓ）－１４－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１５，１５－ジメチル－３，１２－ジオキソ－６，９－ジオキサ－２，１３－ジアザヘキサデシル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2023512523000441
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＮ－［２－［［４－［３－［３－（アミノメチル）フェニル］フェニル］チアゾール－２－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］－１－メチルスルホニル－ピロール－３－カルボキサミド（Ｉ－９３、５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）および３－［２－［３－［［１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチルカルバモイル］ピロリジン－１－カルボニル］－２，２－ジメチル－プロピル］アミノ］－３－オキソ－プロプオキシ］エトキシ］プロパン酸（Ｉ－５２、６６．７８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（２２．５７ｍｇ、１１７．７４μｍ）、ＨＯＢｔ（１５．９１ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１２．６８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１７．０９μＬ）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水中０．２２５％ギ酸／ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％～６３％、１０分）によって精製して、化合物１（４４．１６ｍｇ、収率４０．５４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝１１３２．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．８４（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９－７．３４（ｍ，７Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．５９－４．４４（ｍ，６Ｈ），４．３５－４．２５（ｍ，３Ｈ），３．９１－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，３Ｈ），３．６２－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．５０－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．４１－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．０５－０．９３（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ．
Figure 2023512523000442
Figure 2023512523000443
Figure 2023512523000444
Figure 2023512523000445
Figure 2023512523000446
Figure 2023512523000447
２－（メチル（４－（３－（２－（２－（１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）アセトアミド）チアゾール－４－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）アミノ）酢酸（Ｉ－９４）の調製
Figure 2023512523000448
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）中の１－メチルスルホニル－Ｎ－［２－オキソ－２－［［４－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］チアゾール－２－イル］アミノ］エチル］ピロール－３－カルボキサミド（Ｉ－９０、１００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）および２－［（４－ブロモ－２－ピリジル）－メチル－アミノ］－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（Ｉ－８６から、５１．３１ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の混合物に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２．２９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１２０．０６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を窒素下で、３０℃で添加した。反応混合物を７５℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（水中の０．１％ギ酸／ＡＣＮ）（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ）によって精製して、Ｉ－９４（１０ｍｇ、８．６３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６９．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６９－８．６６（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
化合物９－Ｎ－（２－（（４－（３－（２－（（２－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）ピリジン－４－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2023512523000449
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－［メチル－［４－［３－［２－［［２－［（１－メチルスルホニルピロール－３－カルボニル）アミノ］アセチル］アミノ］チアゾール－４－イル］フェニル］－２－ピリジル］アミノ］酢酸（Ｉ－９４、５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４２．７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、５７．５７μＬ）、ＥＤＣＩ（１５．８４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１１．１６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｉ－９、４２．８４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、水（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過し、水（１０ｍＬ×２）で粉砕し、真空下で乾燥させて、化合物９（２７．０３ｍｇ、３２．８８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５５．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４０（ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），８．６９－８．６６（ｍ，１Ｈ），８．２０－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７８－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．０７－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１４（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．５８（ｍ，５Ｈ），３．５１－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．４５－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
Figure 2023512523000450
Figure 2023512523000451
Figure 2023512523000452
Figure 2023512523000453
Figure 2023512523000454
化合物１２３－Ｎ－［２－［［４－［３－［２－［［２－［４－［１－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシアセチル］－４－ピペリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］－４－ピリジル］フェニル］チアゾール－２－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］－４，５－ジメチル－１－メチルスルホニル－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2023512523000455
 ステップ１：４－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］チアゾール－２－アミン（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000456
 １，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中の４－（３－ブロモフェニル）チアゾール－２－アミン（Ａ、２０ｇ、７８．３９ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコール）ジボラン（２９．８６ｇ、１１７．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．７４ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２３．０８ｇ、２３５．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで、水（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯで乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０：１～５：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｂ（２１ｇ、７８．９８％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３０３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：中間体５ ｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［３－（２－アミノチアゾール－４－イル）フェニル］－２－ピリジル］－メチル－アミノ］アセテート（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000457
 １，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）／水（４０ｍＬ）中のＢ（１３．２ｇ、４３．８３ｍｍｏｌ）、Ｉ－８６（１４．５７ｇ、４８．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２７．９１ｇ、１３１．４８ｍｍｏｌ）、およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファンジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．８６ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージした。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、水（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０：１～１：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製した。この固体物質を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で逐次的に粉砕して、Ｃ（１５ｇ、３５．９４ｍｍｏｌ、６３．１３％ｌ）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３９７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．１５－８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，２Ｈ），６．９２－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（３－（２－（２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）チアゾール－４－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）（メチル）アミノ）アセテート（Ｄ）の調製
Figure 2023512523000458
 ピリジン（６０ｍＬ）中のＣ（１２．００ｇ、４０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（９．６７ｇ、５０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［３－（２－アミノチアゾール－４－イル）フェニル］－２－ピリジル］－メチル－アミノ］アセテート（４ｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃でさらに１２時間撹拌した。反応物をゆっくりと水（６００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れ、濾過した。フィルターケーキを、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：０～５：１のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｄ（５．２ｇ、収率７２．４６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝６７６．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．３７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．６８（ｍ，４Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［３－［２－［（２－アミノアセチル）アミノ］チアゾール－４－イル］フェニル］－２－ピリジル］－メチル－アミノ］アセテート（Ｅ）の調製
Figure 2023512523000459
 ＴＨＦ（２．０Ｍ、１２０ｍＬ）中のＤ（５．１ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミンの混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、石油エーテル（５０ｍＬ）で粉砕して、Ｅ（３．２ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、収率９３．４９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４５４．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５４（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），５．６４－５．５４（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［３－［２－［［２－［（４，５－ジメチル－１－メチルスルホニル－ピロール－３－カルボニル）アミノ］アセチル］アミノ］チアゾール－４－イル］フェニル］－２－ピリジル］－メチル－アミノ］アセテート（Ｆ）の調製
Figure 2023512523000460
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４，５－ジメチル－１－メチルスルホニル－ピロール－３－カルボン酸（Ｅ、２６３．４４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６２８．７５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４２７．４３ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、５７６．０５μＬ）の混合物を、３０℃で０．５時間撹拌した。次いで、Ｉ－８４（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５：１～１：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｆ（４３０ｍｇ、収率５４．９１％、純度９１．９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝６５３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．３８（ｓ，１Ｈ），８．４８－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５７（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ６：中間体１２ ２－［［４－［３－［２－［［２－［（４，５－ジメチル－１－メチルスルホニル－ピロール－３－カルボニル）アミノ］アセチル］アミノ］チアゾール－４－イル］フェニル］－２－ピリジル］－メチル－アミノ］酢酸（Ｉ－９５）の調製
Figure 2023512523000461
 ＨＣｌ（６Ｍ、２０ｍＬ）中のＦ（４３０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃で１５時間撹拌した。反応物を濾過し、フィルターケーキを石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で粉砕して、Ｉ－９５（２６０ｍｇ、収率５７．３５％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５９７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５４－８．５１（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ７：Ｎ－［２－［［４－［３－［２－［［２－［４－［１－［２－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシアセチル］－４－ピペリジル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］－４－ピリジル］フェニル］チアゾール－２－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］－４，５－ジメチル－１－メチルスルホニル－ピロール－３－カルボキサミド（化合物１２３）の調製
Figure 2023512523000462
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＩ－９５（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、Ｉ－８７（４９．９９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（４３．３２ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、５８．３８μＬ）の混合物に、ＥＤＣＩ（２０．８８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１４．７２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（８ｍＬ）に添加し、沈殿物を濾過によって収集した。固体を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮ水溶液］；Ｂ％：２７％～６０％、１１分）によって精製して、化合物１２３（１０．４２ｍｇ、８．９１μｍ、収率１１．２８％）をオレンジ色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０６１．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５１－１２．３０（ｍ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７４（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．２８－５．０１（ｍ，３Ｈ），４．６１－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．１２（ｍ，４Ｈ），１．０８－０．８９（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
Figure 2023512523000463
化合物９１－Ｎ－［２－［［４－［３－［２－［［２－［５－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ペンチルアミノ］－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］－４－ピリジル］フェニル］チアゾール－２－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］－１－イソプロピルスルホニル－４，５－ジメチル－ピロール－３－カルボキサミド
Figure 2023512523000464
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［３－［２－［［２－［（１－イソプロピルスルホニル－４，５－ジメチル－ピロール－３－カルボニル）アミノ］アセチル］アミノ］チアゾール－４－イル］フェニル］－２－ピリジル］－メチル－アミノ］アセテート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000465
 ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１－イソプロピルスルホニル－４，５－ジメチル－ピロール－３－カルボン酸（Ａ、４１６．４４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８８０．２５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９９７．３４ｍｇ、７．７２ｍｍｏｌ、１．３４ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で０．５時間撹拌し、その時間の後、ｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［３－［２－［（２－アミノアセチル）アミノ］チアゾール－４－イル］フェニル］－２－ピリジル］－メチルアミノ］アセテート（Ｉ－８４の方法に従って調製、７００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０℃で２．５時間撹拌し、次いで、水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過した。フィルターケーキを、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５：１～１：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｂ（６３０ｍｇ、収率５４．３６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝６８１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４１（ｓ，１Ｈ），８．５４－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．２２－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５４（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：２－［［４－［３－［２－［［２－［（１－イソプロピルスルホニル－４，５－ジメチル－ピロール－３－カルボニル）アミノ］アセチル］アミノ］チアゾール－４－イル］フェニル］－２－ピリジル］－メチル－アミノ］酢酸（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000466
 ＨＣｌ（６Ｍ、２０ｍＬ）中のＢ（６２０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃で１５時間撹拌した。混合物を濾過し、次いで、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で粉砕して、Ｃ（３２０ｍｇ、収率４７．８３％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝６２５．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ３：Ｎ－［２－［［４－［３－［２－［［２－［５－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］ペンチルアミノ］－２－オキソ－エチル］－メチル－アミノ］－４－ピリジル］フェニル］チアゾール－２－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］－１－イソプロピルスルホニル－４，５－ジメチル－ピロール－３－カルボキサミド（化合物９１）の調製
Figure 2023512523000467
 ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＣ（２５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、４－（５－アミノペンチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｉ－１０、１８．９０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２５．８６ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、３４．８５μＬ）の溶液に、ＨＯＢｔ（６．４９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（９．２１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加し、３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、残渣を、逆フラッシュクロマトグラフィー（水／ＡＣＮ）によって精製して、化合物９１（１６．７７ｍｇ、収率４１．４４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６５．７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．８１－１２．０２（ｍ，１Ｈ），１１．０８－１１．０７（ｍ，１Ｈ），８．５２－８．４９（ｍ，１Ｈ），８．２２－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．４８－６．４５（ｍ，１Ｈ），５．１０－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．１２（ｍ，３Ｈ），３．１０－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４６－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３３－１．２６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ．
Figure 2023512523000468
２－［メチル－［４－［３－［２－［［２－［（５－メチル－１－メチルスルホニル－ピロール－３－カルボニル）アミノ］アセチル］アミノ］チアゾール－４－イル］フェニル］－２－ピリジル］アミノ］酢酸（Ｉ－１０２）の調製
Figure 2023512523000469
 ステップ１：１－（１－イソシアノエチルスルホニル）－４－メチル－ベンゼン（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000470
 ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の１－（イソシアノメチルスルホニル）－４－メチル－ベンゼン（Ａ、３０ｇ、１５３．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジル（トリエチル）アンモニウムクロリド（７．００ｇ、３０．７３ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（４３．６２ｇ、３０７．３２ｍｍｏｌ、１９．１３ｍＬ）を０℃で添加した。ＮａＯＨ（３０７．２９ｇ、２．３０ｍｏｌ、水中３０％）をゆっくりと添加し、反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で、Ｂ（３１ｇｌ、収率８１．３６％、純度８４．３９６％）を茶色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６３－４．５７（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000471
 ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルプロプ－２－エノエート（１８．９９ｇ、１４８．１４ｍｍｏｌ、２１．５０ｍＬ）およびＢ（３１ｇ、１４８．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（７．１１ｇ、１７７．７７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を４０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：０～１０：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｃ（５．１ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ、収率１３．５６％、純度７１．４０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ－５６＋Ｈ］＋ ＝１２６．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．０８（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－１－メチルスルホニル－ピロール－３－カルボキシレート（Ｄ）の調製
Figure 2023512523000472
 ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＣ（４．６ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＭＤＳ（１Ｍ、５０．７６ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、続いて、メタンスルホニルクロリド（４．３６ｇ、３８．０７ｍｍｏｌ、２．９５ｍＬ）を０℃で、滴下で添加した。反応混合物を１５℃でさらに１６時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％アンモニア水溶液）によって精製して、Ｄ（３．１ｇ、４７．１０％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０－６．３９（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ４：５－メチル－１－メチルスルホニル－ピロール－３－カルボン酸（Ｅ）の調製
Figure 2023512523000473
 ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（４Ｍ、５０ｍＬ）中のＤ（３．１ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＭＴＢＥ（１５ｍＬ）および石油エーテル（１５ｍＬ）で、１５℃で１０分間粉砕した。混合物を濾過して、Ｅ（２．３５ｇ、収率９６．７４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２０４．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．６９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル２－［メチル－［４－［３－［２－［［２－［（５－メチル－１－メチルスルホニル－ピロール－３－カルボニル）アミノ］アセチル］アミノ］チアゾール－４－イル］フェニル］－２－ピリジル］アミノ］アセテート（Ｆ）の調製
Figure 2023512523000474
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＥ（２２４．０２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（４２７．４３ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、５７６．０５μＬ）、ＨＡＴＵ（６２８．７５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル２－［［４－［３－［２－［（２－アミノアセチル）アミノ］チアゾール－４－イル］フェニル］－２－ピリジル］－メチル－アミノ］アセテート（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を３０℃で添加した。反応混合物を１６時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で粉砕して、Ｆ（５５０ｍｇ、収率７６．５８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝６３９．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４０（ｓ，１Ｈ），８．６２－８．５８（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ６：２－［メチル－［４－［３－［２－［［２－［（５－メチル－１－メチルスルホニル－ピロール－３－カルボニル）アミノ］アセチル］アミノ］チアゾール－４－イル］フェニル］－２－ピリジル］アミノ］酢酸（Ｉ－１０２）の調製
Figure 2023512523000475
 ＨＣｌ（１２Ｍ、５ｍＬ）中のＦ（５１０ｍｇ、７９８．４３μｍ）の混合物を、２５℃で２０分間撹拌した。反応混合物を濾過して、Ｉ－１０２（３４０ｍｇ、６８．７８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５８３．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４２（ｓ，１Ｈ），８．６３－８．６０（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
化合物１２２－Ｎ－（２－（（４－（３－（２－（（２－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）ピリジン－４－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－５－メチル－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2023512523000476
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－［メチル－［４－［３－［２－［［２－［（５－メチル－１－メチルスルホニル－ピロール－３－カルボニル）アミノ］アセチル］アミノ］チアゾール－４－イル］フェニル］－２－ピリジル］アミノ］酢酸（Ｉ－１０２、４０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）および４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｉ－９、２６．１３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（４１．７５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、５６．２７μＬ）を添加した。混合物を３０℃で１５分間撹拌し、次いで、ＥＤＣＩ（１８．５８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１３．１０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１６時間撹拌した後、混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ＭｍのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２６％～５６％、１０分）によって精製して、化合物１２２（９．９ｍｇ、１４．４８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝９６９．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４４－１２．３６（ｍ，１Ｈ），１１．１１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６３－８．６０（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６０－６．５７（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．０６－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ．
Figure 2023512523000477
Ｎ－［２－［［４－［３－［２－（２－アミノエトキシ）－４－ピリジル］フェニル］チアゾール－２－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］－１－メチルスルホニル－ピロール－３－カルボキサミド（Ｉ－９６）の調製
Figure 2023512523000478
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（４－ブロモ－２－ピリジル）オキシ］エチル］カルバメート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000479
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－ブロモピリジン－２－オール（Ａ、０．５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（１．１３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（５５５．８７ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、５３４．４９μＬ）を０℃で添加した。ＤＩＡＤ（８７１．６２ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、８３８．１０μＬ）を滴下で添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、３：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｂ（０．６ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、６５．８３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［８１ＢｒＭ＋Ｈ］＋＝３１８．９．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１．４６（ｓ，９Ｈ），３．５４－３．５２（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－７．０４（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：ｔｅｒｔブチルＮ－［２－［［４－［３－［２－［［２－［（１－メチルスルホニルピロール－３－カルボニル）アミノ］アセチル］アミノ］チアゾール－４－イル］フェニル］－２－ピリジル］オキシ］エチル］カルバメート（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000480
 １，４－ジオキサン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）中の１－メチルスルホニル－Ｎ－［２－オキソ－２－［［４－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］チアゾール－２－イル］アミノ］エチル］ピロール－３－カルボキサミド（Ｉ－９０、５３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｂ（３８０．３１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６３６．３０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．１１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージした。混合物８０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｃ（０．４ｇ、６２．４８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４１．２．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１．３９（ｓ，９Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），４．１６－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．３１（ｍ，２Ｈ），６．７９－６．７７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．７０－８．６８（ｍ，１Ｈ），１２．４４（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ３：Ｎ－［２－［［４－［３－［２－（２－アミノエトキシ）－４－ピリジル］フェニル］チアゾール－２－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］－１－メチルスルホニル－ピロール－３－カルボキサミド（Ｉ－９６）の調製
Figure 2023512523000481
 ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＣ（３００ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン（４Ｍ、２．３４ｍＬ）を添加した。混合物２０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭＴＢＥ（１０ｍＬ）中に懸濁し、濾過し、ＴＢＭＥ（３ｍＬ）で粉砕して、粗Ｉ－９６（０．２５ｇ、収率９２．５３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．３３－８．２６（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．４７（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２９－３．２５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
化合物３６－Ｎ－［２－［［４－［３－［２－［２－［４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシブタノイルアミノ］エトキシ］－４－ピリジル］フェニル］チアゾール－２－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］－１－メチルスルホニル－ピロール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2023512523000482
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ－［２－［［４－［３－［２－（２－アミノエトキシ）－４－ピリジル］フェニル］チアゾール－２－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］－１－メチルスルホニル－ピロール－３－カルボキサミド（Ｉ－９６、３０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、４－［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］オキシブタン酸（Ｉ－１１、２２．４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９．９３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１４．０５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３３．５９ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、４５．２８μＬ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水中０．２２５％ギ酸／ＡＣＮ：３８％～６８％、９分）によって直接精製して、化合物３６（１４．０３ｍｇ、収率２８．９４％）を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝８８３．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７６－８．７４（ｍ，１Ｈ），８．３２－８．２２（ｍ，２Ｈ），８．１６－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．６９（ｍ，４Ｈ），７．６０－７．３０（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．７９－６．７８（ｍ，１Ｈ），５．０９－５．０６（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．１３（ｍ，６Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．
Figure 2023512523000483
Figure 2023512523000484
１－メチルスルホニル－Ｎ－［２－オキソ－２－［［４－［３－（２－ピペラジン－１－イル－４－ピリジル）フェニル］チアゾール－２－イル］アミノ］エチル］ピロール－３－カルボキサミド（Ｉ－９７）の調製
Figure 2023512523000485
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000486
 ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（Ａ、２ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（４．２３ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（７．３４ｇ、５６．８２ｍｍｏｌ、９．９０ｍＬ）を添加した。混合物１２０℃で１６時間撹拌し、次いで、水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、Ｂ（３．５ｇ、８５．８６％）を茶色の固体として得ると、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［８１ＢｒＭ＋Ｈ］＋ ＝３４３．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．８３（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．３９（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［３－［２－［［２－［（１－メチルスルホニルピロール－３－カルボニル）アミノ］アセチル］アミノ］チアゾール－４－イル］フェニル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000487
 １，４－ジオキサン（８ｍＬ）／水（０．８ｍＬ）中の１－メチルスルホニル－Ｎ－［２－オキソ－２－［［４－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］チアゾール－２－イル］アミノ］エチル］ピロール－３－カルボキサミド（Ｉ－９０、８００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびＢ（７７４．２４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０．３６ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（９６０．４４ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を１００℃で４時間撹拌し、次いで、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５：１～１：２の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｃ（６５０ｍｇ、５７．９６％、純度８９．５３３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝６６６．１．
ステップ３：１－メチルスルホニル－Ｎ－［２－オキソ－２－［［４－［３－（２－ピペラジン－１－イル－４－ピリジル）フェニル］チアゾール－２－イル］アミノ］エチル］ピロール－３－カルボキサミド（Ｉ－９７）の調製
Figure 2023512523000488
 ４ＭのＨＣｌ／１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のＣ（４００ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭＴＢＥ（５ｍＬ）とともに５分間撹拌した。固体を濾過し、ＭＴＢＥ（３ｍＬ×３）で粉砕して、Ｉ－９７（１２０ｍｇ、２３．９２％、７２．１１２％純度）を茶色の固体として得ると、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５６６．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．３６（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８６－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．８２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．１４－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ．
化合物３１－Ｎ－［２－［［４－［３－［２－［４－［３－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］プロパノイル］ピペラジン－１－イル］－４－ピリジル］フェニル］チアゾール－２－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］－１－メチルスルホニル－ピロール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2023512523000489
 ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の３－［２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（Ｉ－１７、１７．９９ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１１．９４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（８．４２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。１－メチルスルホニル－Ｎ－［２－オキソ－２－［［４－［３－（２－ピペラジン－１－イル－４－ピリジル）フェニル］チアゾール－２－イル］アミノ］エチル］ピロール－３－カルボキサミド（Ｉ－９７、２５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６．１０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、２１．７０μＬ）を添加し、混合物を２５℃で２．５時間撹拌した。反応物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：水ｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３／ＡＣＮ水溶液］２６％～５６％、１０分）によって直接精製して、化合物３１（１５．３３ｍｇ、３７．６４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９８１．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４４－１２．３１（ｍ，１Ｈ），１１．１２－１１．０５（ｍ，１Ｈ），８．６６－８．６４（ｍ，１Ｈ），８．２１－８．２０（ｍ，２Ｈ），７．９８－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．７８－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．０６－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．５２（ｍ，１９Ｈ），３．４６－３．４２（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
Figure 2023512523000490
Figure 2023512523000491
Figure 2023512523000492
２－メチル－２－［３－［３－［２－［［２－［（１－メチルスルホニルピロール－３－カルボニル）アミノ］アセチル］アミノ］チアゾール－４－イル］フェニル］ピラゾール－１－イル］プロパン酸（Ｉ－９８）の調製
Figure 2023512523000493
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモピラゾール－１－イル）－２－メチル－プロパノエート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000494
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモピラゾール－１－イル）アセテート（Ａ、５５０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、２．６３ｍＬ）を－６０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌させ、続いて、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のＭｅＩ（７４７．４３ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ、３２７．８２μＬ）の溶液を添加した。反応混合物を２５℃に温め、１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；２４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、３５ｍＬ／分で０から５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配の溶出）によって精製して、Ｂ（３５０ｍｇ、５５．１６％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９Ｂｒ Ｍ－５６＋Ｈ］＋ ＝２３３．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－２－［３－［３－［２－［［２－［（１－メチルスルホニルピロール－３－カルボニル）アミノ］アセチル］アミノ］チアゾール－４－イル］フェニル］ピラゾール－１－イル］プロパノエート（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000495
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）／水（１ｍＬ）中の１－メチルスルホニル－Ｎ－［２－オキソ－２－［［４－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］チアゾール－２－イル］アミノ］エチル］ピロール－３－カルボキサミド（Ｉ－９０、５８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｂ（３５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（シクロペンチル）ホスファンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４２．５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（６９６．３２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージした。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および石油エーテル（５ｍＬ）で１０分間粉砕し、濾過した。フィルターケーキを減圧下で乾燥させて、Ｃ（５００ｍｇ、６８．６６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝６１３．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７０－８．６８（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７５（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ３：２－メチル－２－［３－［３－［２－［［２－［（１－メチルスルホニルピロール－３－カルボニル）アミノ］アセチル］アミノ］チアゾール－４－イル］フェニル］ピラゾール－１イル］プロパン酸（Ｉ－９８）の調製
Figure 2023512523000496
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＣ（５００ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．８５ｇ、３３．７７ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）を２５℃で添加した。混合物２５℃で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で粉砕し、濾過して、Ｉ－９８（４６０ｍｇ、収率９９．０５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５５７．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４８（ｓ，１Ｈ），８．７１－８．６９（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１６－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
化合物６－Ｎ－（２－（（４－（３－（１－（１－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－メチル－１－オキソプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2023512523000497
 ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中の２－メチル－２－［３－［３－［２－［［２－［（１－メチルスルホニルピロール－３－カルボニル）アミノ］アセチル］アミノ］チアゾール－４－イル］フェニル］ピラゾール－１－イル］プロパン酸（Ｉ－９８、４０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２７．８８ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、３７．５７μＬ）の混合物を、３０℃で１０分間撹拌した。この後、４－［２－［２－（２－アミノエトキシ）エトキシ］エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｉ－９、２４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、窒素雰囲気下で、３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー（水中の０．１％ギ酸／ＡＣＮ）によって精製して、化合物６（１３．８４ｍｇ、２２．６２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９４３．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１１．０７－１０．９６（ｍ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０７－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６５（ｍ，３Ｈ），６．３０－６．２８（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５－３．３１（ｍ，１０Ｈ），３．２２－３．１４（ｍ，５Ｈ），２．９１－２．７１（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ．
Figure 2023512523000498
化合物１４３－Ｎ－｛４－［１－（１１－｛［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］アミノ｝ウンデカノイル）ピペリジン－３－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－２－［（１－メタンスルホニル－１Ｈ－ピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド）の調製
Figure 2023512523000499
 ステップ１：Ｎ－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（１－メタンスルホニル－１Ｈ－ピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000500
 ２－アミノ－Ｎ－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）アセトアミドトリフルオロアセテート（Ａ、１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）、１－メタンスルホニル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸（６２０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、１－［（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニウミル）メチル］－３－オキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－３λ５－［１，２，３］トリアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－イリウム－２－イド；ヘキサフルオロ－λ５－ホスファヌイド（２．２７ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、およびビス（プロパン－２－イル）アミン（１．５０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、室温で１時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０～２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｂ（９６０ｍｇ、収率７９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－｛２－［（１－メタンスルホニル－１Ｈ－ピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド｝－１，３－チアゾール－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000501
 ｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（１５１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｂ（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）ビス（２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファニル）シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル）二塩化鉄（１５．９ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、およびリン酸三カリウム（１５６ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を窒素雰囲気下で添加した。混合物を７５℃で１時間マイクロ波照射し、次いで、水（４０ｍＬ）に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。粗Ｃをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－｛２－［（１－メタンスルホニル－１Ｈ－ピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド｝－１，３－チアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ｄ）の調製
Figure 2023512523000502
 ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中のＣ（７００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム／Ｃ（５００ｍｇ）を窒素下で添加した。ガスを１気圧の水素と交換し、反応物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１２ｇ、ＤＣＭ中０～２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、Ｄ（７００ｍｇ、収率９９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．
ステップ４：２－［（１－メタンスルホニル－１Ｈ－ピロール－３－イル）ホルムアミド］－Ｎ－［４－（ピペリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－２－イル］アセトアミド（Ｅ）の調製
Figure 2023512523000503
 Ｄ（９００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ中３ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ、０．４１６ｍｍｏｌ）に添加し、室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮して、粗Ｅを黄色の油として得ると、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．
ステップ５：Ｎ－｛４－［１－（１１－｛［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］アミノ｝ウンデカノイル）ピペリジン－３－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝－２－［（１－メタンスルホニル－１Ｈ－ピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド（化合物１４３）の調製
Figure 2023512523000504
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＥ（８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１１－｛［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］アミノ｝ウンデカン酸（Ｉ－２０、９．７４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ビス（プロパン－２－イル）アミン（５．８７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、および１－［（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニウミル）メチル］－３－オキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－３λ５－［１，２，３］トリアゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－３－イリウム－２－イド；ヘキサフルオロ－λ５－ホスファヌイド（１４．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を、ＭＤＡＰによって精製して、化合物１４３（６．００ｍｇ、３６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５１．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８８－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，１Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），３．０６－２．５１（ｍ，５Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．１８（ｍ，１６Ｈ）．
Figure 2023512523000505
２－［３－［３－［２－［［２－［（１－メチルスルホニルピロール－３－カルボニル）アミノ］アセチル］アミノ］チアゾール－４－イル］フェニル］ピラゾール－１－イル］酢酸（Ｉ－９９）の調製
Figure 2023512523000506
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモピラゾール－１－イル）アセテート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000507
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（Ａ、１ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１．９９ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ、１．５１ｍＬ）、およびＫ２ＣＯ３（２．８２ｇ、２０．４１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応物を５０℃で３時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、続いて、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、４０ｍＬ／分で０から３０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配の溶出）によって精製して、Ｂ（１．５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、収率８４．４３％、純度１００％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［７９ＢｒＭ－５６＋Ｈ］＋＝２０５．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－［３－［２－［［２－［（１－メチルスルホニルピロール－３－カルボニル）アミノ］アセチル］アミノ］チアゾール－４－イル］フェニル］ピラゾール－１－イル］アセテート（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000508
 １，４－ジオキサン（１０ｍＬ）／水（２ｍＬ）中のＢ（７０８．８８ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、１－メチルスルホニル－Ｎ－［２－オキソ－２－［［４－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］チアゾール－２－イル］アミノ］エチル］ピロール－３－カルボキサミド（Ｉ－９０、１．２ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３１．０８ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１．４４ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、窒素で３回パージした。混合物を７０℃で１．５時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、４０ｍＬ／分で０から１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配の溶出）によって精製して、Ｃ（１ｇ、７３．３３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８５．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．４８（ｓ，１Ｈ），８．６９－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．７８（ｍ，３Ｈ），７．７６－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．７４（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
ステップ３：２－［３－［３－［２－［［２－［（１－メチルスルホニルピロール－３－カルボニル）アミノ］アセチル］アミノ］チアゾール－４－イル］フェニル］ピラゾール－１－イル］酢酸（Ｉ－９９）の調製
Figure 2023512523000509
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＣ（９００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７．７０ｇ、６７．５３ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を添加した。混合物２５℃で１２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（水中の０．１％ギ酸／ＡＣＮ）によって精製して、Ｉ－９９（６００ｍｇ、６７．８４％）を灰色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．５４（ｓ，１Ｈ），８．７６－８．６９（ｍ，１Ｈ），８．５１－８．４０（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．８５（ｍ，３Ｈ），７．８２－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），６．９２－６．７３（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．２９－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），３．２７－３．１９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
化合物２－Ｎ－［２－［［４－［３－［１－［２－［５－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル］アミノ］ペンチルアミノ］－２－オキソ－エチル］ピラゾール－３－イル］フェニル］チアゾール－２－イル］アミノ］－２－オキソ－エチル］－１－メチルスルホニルピロール－３－カルボキサミドの調製
Figure 2023512523000510
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－（５－アミノペンチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（Ｉ－１０、５０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）および２－［３－［３－［２－［［２－［（１－メチルスルホニルピロール－３－カルボニル）アミノ］アセチル］アミノ］チアゾール－４－イル］フェニル］ピラゾール－１－イル］酢酸（Ｉ－９９、８８．４９ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（４０．１２ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２８．２８ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（９０．１６ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ、１２１．５０μＬ）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に添加した。混合物を濾過し、濃縮して、黄色の固体を得ると、それを、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水中の０．２２５％ギ酸／ＡＣＮ］；Ｂ％：３３％～６３％、１０分）によって精製して、化合物２（４２．３１ｍｇ、４０．１８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝８６９．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．８５－１２．１３（ｍ，１Ｈ），１１．３０－１０．８４（ｍ，１Ｈ），８．６９－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．７４－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１１－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．７１（ｍ，２Ｈ），６．５３－６．５１（ｍ，１Ｈ），５．０６－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．３２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．
Figure 2023512523000511
化合物１４２－Ｎ－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］－Ｎ－（［４－［３－（２－［２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド］－１，３－チアゾール－４－イル）フェニル］ピリジン－２－イル］メチル）オクタンジアミドの調製
Figure 2023512523000512
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000513
 トルエン（２．００ｍＬ）中の（４－ブロモピリジン－２－イル）メタノール（Ａ、１００．００ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（１７３．３３ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、およびＰＰｈ３（１９５．２９ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ、１．４０当量）の撹拌溶液に、ＤＥＡＤ（１３８．９４ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ、１．５０当量）をアルゴン雰囲気下で、０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｂ（１１０ｍｇ、５３．４１％）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（［４－［３－（２－［２－［（１－メタン スルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド］－１，３－チアゾール－４－イル）フェニル］ピリジン－２－イル］メチル）カルバメート（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000514
 １，４－ジオキサン（１．００ｍＬ）中のＢ（１００．００ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、２．７４当量）、２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－Ｎ－［４－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル］アセトアミド（Ｉ－９２、５０．００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＫＯＡｃ（１８．５０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．９０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液を窒素雰囲気下で、９０℃で一晩撹拌した。水性後処理およびＤＣＭ抽出後、残渣を、分取ＴＬＣ（１：２の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｃ（３９ｍｇ、５８．２０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１１．
ステップ３：Ｎ－（４－［３－［２－（アミノメチル）ピリジン－４－イル］フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド（Ｄ）の調製
Figure 2023512523000515
 ＤＣＭ（０．９０ｍＬ）中のＣ（３９．００ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（０．３０ｍＬ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、Ｄ（２５ｍｇ、８９．２４％）を黄色の固体として得ると、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．
ステップ４：Ｎ－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］－Ｎ－（［４－［３－（２－［２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド］－１，３－チアゾール－４－イル）フェニル］ピリジン－２－イル］メチル）オクタンジアミド（化合物１４２）の調製
Figure 2023512523000516
 ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中のＩ－５０（２０．００ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、７－［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］ヘプタン酸（Ｄ、２２．９８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（２９．７９ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＤＩＥＡ（２５．３１ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。水性後処理およびＤＣＭ抽出後、残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、３０分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物１４２（４．５ｍｇ、１０．６４％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０７９．２０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４８（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝３．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），４．４０（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄｔ，Ｊ＝２３．２，６．７Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），１．５５－１．３６（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｓ，４Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．
化合物１５３－Ｎ－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］－Ｎ’－（［４－［３－（２－［２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド］－１，３－チアゾール－４－イル）フェニル］ピリジン－２－イル］メチル）－Ｎ’－メチルオクタンジアミドの調製
Figure 2023512523000517
 ステップ１：４－ブロモピリジン－２－カルバルデヒド（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000518
 ２５ｍＬの丸底フラスコに、４－ブロモピリジン－２－イル）メタノール（Ａ、５００．００ｍｇ、２．６５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨＣｌ３（２．００ｍＬ）、およびＭｎＯ２（２．７７ｇ、３１．８６２ｍｍｏｌ、１１．９８当量）を入れた。得られた懸濁液を６０℃で１時間撹拌した。固形分を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（４：１）を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｂ（４７０ｍｇ、９４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８６．
ステップ２：［（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル］（メチル）アミン（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000519
 ２５ｍＬの丸底フラスコに、Ｂ（２３０．００ｍｇ、１．２３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＥ（２．００ｍＬ）、ＣＨ３ＮＨ２（９６．０１ｍｇ、３．０９１ｍｍｏｌ、２．５０当量）、ＨＯＡｃ（０．０７ｍＬ、１．１８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＮａＢＨ３（ＯＡＣ）３（３９３．１０ｍｇ、１．８５５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を、室温で１２時間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、濃縮して、Ｃ（１３８ｍｇ、５２．７３％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４－ブロモピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－メチルカルバメート（Ｄ）の調製
Figure 2023512523000520
 ８ｍＬの密封されたチューブに、Ｃ（１３８．００ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２２４．６９ｍｇ、１．０３０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（２０８．３５ｍｇ、２．０５９ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＤＣＭ（２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、室温で１時間撹拌した。濃縮後、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：４）を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｄ（１２０ｍｇ、５８．０５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（［４－［３－（２－［２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド］－１，３－チアゾール－４－イル）フェニル］ピリジン－２－イル］メチル）－Ｎ－メチルカルバメート（Ｅ）の調製
Figure 2023512523000521
 窒素の不活性雰囲気でパージされ維持された１０ｍＬの圧力反応器に、Ｉ－９０（４０．００ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｄ（３３．３９ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、１．４７当量）、Ｋ３ＰＯ４（５３．３０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、３．３３当量）、１，４－ジオキサン（２．００ｍＬ）、水（０．５０ｍＬ）、およびＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（６．８８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１４当量）を入れた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで水から抽出した。濃縮後、残渣を、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｅ（３５ｍｇ、７４．２９％）を茶色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２５．
ステップ５：２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－Ｎ－［４－（３－［２－［（メチルアミノ）メチル］ピリジン－４－イル］フェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］アセトアミド（Ｆ）の調製
Figure 2023512523000522
 ＤＣＭ（２．５０ｍＬ）中のＥ（３０．００ｍｇ、１．００当量）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（２．００ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを滴下で添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してＦを得ると、それをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．
ステップ６：Ｎ－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］－Ｎ’－（［４－［３－（２－［２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド］－１，３－チアゾール－４－イル）フェニル］ピリジン－２－イル］メチル）－Ｎ’－メチルオクタンジアミド（化合物１５３）の調製
Figure 2023512523000523
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７－［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］ヘプタン酸（Ｆ、６７．１１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（５４．３６ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（３６．９５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＩ－５０（５０．００ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で添加した。２時間後、溶液を３×４０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を合わせ、炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（２０ｍｇ）を、以下の条件下（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－フェニルＯＢＤ カラム、１９×２５０、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ギ酸）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１２分で３５Ｂから５５Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）で分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１５３（７．２ｍｇ、６．８６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０９３．３５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４８（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．７５－８．５３（ｍ，３Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．８０（ｍ，３Ｈ），７．７６－７．４８（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝２２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝９．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝３２．９，５．３Ｈｚ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．４，４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｑ，Ｊ＝１０．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４０（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）．
化合物１６４－（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［（２Ｓ）－２－（［［３’－（２－［２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド］－１，３－チアゾール－４－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル］メチル］アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル］－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023512523000524
 ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－［［（３－ブロモフェニル）メチル］アミノ］－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000525
 ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（Ａ、１００．００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、１．００当量）および３－ブロモベンズアルデヒド（４２．９８ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨを室温で、滴下で添加し、１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（７３．８４ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水とに分配した。水層をＤＣＭで再度抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル１：１）によって精製して、Ｂ（８０ｍｇ、５７．４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９９．
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［（２Ｓ）－２－（［［３’－（２－［２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド］－１，３－チアゾール－４－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル］メチル］アミノ）－３，３－ジメチルブタノイル］－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１６４）の調製
Figure 2023512523000526
 １，４－ジオキサン（４．００ｍＬ）／水（１．００ｍＬ）中のＢ（８０．００ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－Ｎ－［４－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル］アセトアミド（Ｉ－９０、１３２．７０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｎａ２ＣＯ３（５３．０３ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１４．１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．１０当量）を５０℃で少しずつ添加した。反応物を、Ｎ２雰囲気下で５時間撹拌し、粗生成物（６０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１６４（１４．０ｍｇ、８．９２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２３．３０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４３（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．７７－８．６９（ｍ，２Ｈ），８．２４－８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｓ，４Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．２２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０５－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．４３－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９９－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）．
化合物１６５－Ｎ－［４－［３－（２－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－４－イル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミドトリフルオロアセテートの調製
Figure 2023512523000527
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－［４－（４－ブロモピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（Ａ）の調製
Figure 2023512523000528
 ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペラジン－１－イル）イソインドール－１，３－ジオン（Ｉ－３９、１００．００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＤＩＥＡ（２２６．５１ｍｇ、１．７５３ｍｍｏｌ、６．００当量）の溶液に、４－ブロモ－２－フルオロピリジン（５１．４１ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。溶液を８０℃で一晩撹拌した。水性後処理およびＤＣＭ抽出後、残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、２０分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Ａ（５４ｍｇ、３７．１０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９８．０７．
ステップ２：Ｎ－［４－［３－（２－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－４－イル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミドトリフルオロアセテート（化合物１６５）の調製
Figure 2023512523000529
 １，４－ジオキサン（３．００ｍＬ）／水（０．３０ｍＬ）中の２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－Ｎ－［４－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－１，３－チアゾール－２－イル］アセトアミド（Ｉ－９０、４２．５８ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ａ（４０．００ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＫ３ＰＯ４（３４．０８ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、２．００当量）の懸濁液に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（５．２３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。懸濁液を８０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（４０ｍｇ）を、以下の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ カラム、５ｕｍ、１９ｘ１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で１２Ｂから３９Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；保持時間１：９．５２で分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１６５（８．３ｍｇ、１０．７２％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８２２．１０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．４６（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２－８．１９（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９－７．７０（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９３－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１３．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，６．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：－７４．１１．
化合物１６０－Ｎ１－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］－Ｎ３－［［３－（２－［２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド］－１，３－チアゾール－４－イル）－［１，１－ビフェニル］－３－イル］メチル］
アゼチジン－１，３－ジカルボキサミドの調製
Figure 2023512523000530
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（［［３－（２－［２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド］－１，３－チアゾール－４－イル）－［１，１－ビフェニル］－３－イル］メチル］カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（Ａ）の調製
Figure 2023512523000531
 ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－カルボン酸（２３．６９ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（４４．７７ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、およびＤＩＥＡ（３８．０４ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、Ｎ－［４－［３－（アミノメチル）－［１，１－ビフェニル］－３－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド（Ｉ－９３、５０．００ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ａ（３０ｍｇ、４４．１２％）を赤みがかった茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９３．
ステップ２：Ｎ－［［３－（２－［２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド］－１，３－チアゾール－４－イル）［１，１－ビフェニル］－３－イル］メチル］アゼチジン－３－カルボキサミド（Ｉ－１０１）の調製
Figure 2023512523000532
 ＤＣＭ（０．８０ｍＬ）中のＡ（３０．００ｍｇ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．２０ｍＬ）を室温で、滴下で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、Ｉ－１０１（３０ｍｇ、粗製）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３．
ステップ３：Ｎ１－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］－Ｎ３－［［３－（２－［２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド］－１，３－チアゾール－４－イル）－［１，１－ビフェニル］－３－イル］メチル］アゼチジン－１，３－ジカルボキサミド（化合物１６０）の調製
Figure 2023512523000533
 ＡＣＮ（１．８０ｍＬ）／ＤＭＦ（０．６０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（２１．７９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＣＤＩ（８．２１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２０．４９ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、４．００当量）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。上記の混合物に、Ｉ－１０１（３０．００ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。粗生成物（３０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１６０（６．５ｍｇ、１２．２４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０４９．２０．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．４２（ｍ，５Ｈ），７．４７－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３５－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，５Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝２０．５，７．５Ｈｚ，３Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．
化合物１５８－（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［（２Ｓ）－２－［（［［３－（２－［２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド］－１，３－チアゾール－４－イル）－［１，１－ビフェニル］－３－イル］メチル］カルバモイル）アミノ］－３，３－ジメチルブタノイル］－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023512523000534
 ＡＣＮ（３．００ｍＬ）／ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（Ａ、８４．４９ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＣＤＩ（３１．８２ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＥｔ３Ｎ（１９．８６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、１．００当量）を窒素雰囲気下で、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。上記の混合物に、Ｎ－［４－［３－（アミノメチル）－［１，１－ビフェニル］－３－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド（Ｉ－９３、１００．００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（１０：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１５８（９．５ｍｇ、２４．８８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９６６．１５
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４３（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８２（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４７－７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３４－７．２５（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３０（ｍ，５Ｈ），４．３０－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．９９－１．８４（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．
化合物１５４－（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［（２Ｓ）－２－［３－［３－（［［３－（２－［２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド］－１，３－チアゾール－４－イル）－［１，１－ビフェニル］－３－イル］メチル］カルバモイル）アゼチジン－１－イル］プロパンアミド］－３，３－ジメチルブタノイル］－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミドホルメートの調製
Figure 2023512523000535
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－（［［３－（２－［２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド］－１，３－チアゾール－４－イル）－［１，１－ビフェニル］－３－イル］メチル］カルバモイル）アゼチジン－１－イル］プロパノエート（Ａ）の調製
Figure 2023512523000536
 ＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）中のＩ－１０１（３０．００ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチルプロプ－２－エノエート（９．７３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）、およびＤＩＥＡ（５２．３３ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、８．００当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、Ａ（２５ｍｇ、６８．５２％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２１．
ステップ２：３－［３－（［［３－（２－［２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド］－１，３－チアゾール－４－イル）－［１，１－ビフェニル］－３－イル］メチル］カルバモイル）アゼチジン－１－イル］プロパン酸（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000537
 ＤＣＭ（０．６０ｍＬ）中のＡ（２５．００ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（０．２０ｍＬ）の溶液を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、Ｂ（２０ｍｇ、８６．７５％）を黄色の油として得ると、それをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６５．
ステップ３：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［（２Ｓ）－２－［３－［３－（［［３－（２－［２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド］－１，３－チアゾール－４－イル）－［１，１－ビフェニル］－３－イル］メチル］カルバモイル）アゼチジン－１－イル］プロパンアミド］－３，３－ジメチルブタノイル］－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミドホルメート（化合物１５４）の調製
Figure 2023512523000538
 ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中のＢ（１５．００ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１７．１６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＤＩＥＡ（１１．６７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、４．００当量）、および（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１０．６９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物１５４（４．６ｍｇ、１８．１５％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０７７．２５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４６（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５１－８．２３（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．４９（ｍ，４Ｈ），７．５０－７．３４（ｍ，５Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．２７（ｍ，５Ｈ），４．２９－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝２６．１Ｈｚ，４Ｈ），３．１６（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３４－１．７４（ｍ，４Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）．
化合物１５７－（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［（２Ｓ）－２－［２－［３－（［［３－（２－［２－［（１－メタンスルホニル－ピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド］－１，３－チアゾール－４－イル）－［１，１－ビフェニル］－３－イル］メチル］カルバモイル）アゼチジン－１－イル］アセトアミド］－３，３－ジメチルブタノイル］－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023512523000539
 ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中のＩ－１０１（５０．００ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－（２－ブロモアセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－７８の方法に従う、９３．０５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびＫ２ＣＯ３（５８．３０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１５７（９．５ｍｇ、１０．５９％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０６３．４５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，４Ｈ），７．４７－７．３３（ｍ，５Ｈ），７．３３－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．２８（ｍ，６Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．３９（ｍ，９Ｈ），３．３９－３．２０（ｍ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）．
化合物１５５－１－（２－［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］エチル）－Ｎ－［［３－（２－［２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド］－１，３－チアゾール－４－イル）－［１，１－ビフェニル］－３－イル］メチル］ピペリジン－４－カルボキサミドホルメートの調製
Figure 2023512523000540
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（［［３’－（２－［２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド］－１，３－チアゾール－４－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル］メチル］カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（Ａ）の調製
Figure 2023512523000541
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－カルボン酸（２５．００ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＤＩＥＡ（４２．２８ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（６２．１９ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加し、得られた溶液を室温で４０分間撹拌した。次いで、Ｉ－９３（５５．５７ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１５分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、７０ｍｇ（８９．０６％）のＡを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２１．
ステップ２：Ｎ－［［３’－（２－［２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド］－１，３－チアゾール－４－イル）－［１，１’－ビフェニル］－３－イル］メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド（Ｂ）の調製
Figure 2023512523000542
 ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中のＡ（９５．００ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（０．８０ｍＬ、１０．７７０ｍｍｏｌ、８１．７３当量）を添加した。得られた溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、１５０ｍｇのＢを黄色の粗固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２１．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－（［［３－（２－［２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド］－１，３－チアゾール－４－イル）－［１，１－ビフェニル］－３－イル］メチル］カルバモイル）ピペリジン－１－イル］プロパノエート（Ｃ）の調製
Figure 2023512523000543
 ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ、０．１５６ｍｍｏｌ、１．２６当量）中のＢ（７７．００ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＤＩＥＡ（８０．１６ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルプロプ－２－エノエート（２３．８５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件下：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１５分間にわたって１０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、Ｃ（６０ｍｇ、６４．５９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７４９．
ステップ４：３－［４－（［［３－（２－［２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド］－１，３－チアゾール－４－イル）－［１，１－ビフェニル］－３－イル］メチル］カルバモイル）ピペリジン－１－イル］プロパン酸（Ｄ）の調製
Figure 2023512523000544
 ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のＣ（６０．００ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（０．４０ｍＬ、５．３８５ｍｍｏｌ、６７．２２当量）を添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を、減圧下で濃縮して、Ｄ（１１０ｍｇ、１９８．１８％）を黄色の粗油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９３．
ステップ５：１－（２－［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］エチル）－Ｎ－［［３－（２－［２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］アセトアミド］－１，３－チアゾール－４－イル）－［１，１－ビフェニル］－３－イル］メチル］ピペリジン－４－カルボキサミドホルメート（化合物１５５）の調製
Figure 2023512523000545
 ０℃でのＤＭＦ（３．００ｍＬ）中のＤ（５０．００ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＤＩＥＡ（７４．６２ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ、８．００当量）の溶液に、ＥＤＣＩ（２０．７５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。溶液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（３１．０７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＨＯＢｔ（１４．６３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。溶液を室温で１６時間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。粗生成物（６０ｍｇ）を、以下の条件下（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ギ酸）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１２分で８Ｂから４０Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）で分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１５５（２２．８ｍｇ、２６．８３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１０５．１５．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９４－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｑ，Ｊ＝７．２，６．３Ｈｚ，４Ｈ），７．４８－７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．４８－４．１７（ｍ，６Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，６Ｈ），２．３５－２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，４Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）．
５－［３－（２－アミノエトキシ）アゼチジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの調製
Figure 2023512523000546
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエトキシ］アゼチジン－１－カルボキシレート（中間体２）の調製
Figure 2023512523000547
 ＤＭＦ（１５０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（１０．００ｇ、５７．７３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ベンジル２－ブロモアセテート（１５．８７ｇ、６９．２７９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮａＨ（１．６６ｇ、６９．２７９ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×７０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６：１）で抽出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体２（１６ｇ、８６．２４％）を淡い黄色の油として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．
ステップ２：［［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル］オキシ］酢酸（中間体３）の調製
Figure 2023512523000548
 ＭｅＯＨ（６０．００ｍＬ）中の中間体２（１６．００ｇ、４９．７８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（８．００ｇ、７５．１７４ｍｍｏｌ、１．５１当量）を添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下で、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、中間体３（１２ｇ）を淡い黄色の固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（カルバモイルメトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（中間体４）の調製
Figure 2023512523000549
 ＴＨＦ（１００．００ｍＬ）中の中間体３（１２．００ｇ、５１．８９２ｍｍｏｌ、１．００当量）の加熱した溶液（６０℃）に、カルボニルジイミダゾール（１８．５１ｇ、１１４．１６３ｍｍｏｌ、２．２当量）を添加した。次いで、反応物を６０℃で１時間撹拌した。得られた溶液をＮＨ４ＯＨ（１００．００ｍＬ、２５６８．０６８ｍｍｏｌ、４９．４９当量）に室温で注ぎ入れ、さらに１時間撹拌した。内容物を水（１００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、次いで、減圧下で濃縮して、中間体４（１１．２３ｇ，９３．９８％）を白色の固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－アミノエトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（中間体５）の調製
Figure 2023512523000550
 ＢＨ３－ＴＨＦ（１５０．００ｍＬ、１５６７．３５４ｍｍｏｌ、４３．８５当量）中の中間体４（８．２３ｇ、３５．７４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、７０℃で１０分間撹拌した。溶液を、塩化水素水溶液（２ｍＬの１Ｍ溶液）を添加することによってクエンチし、水（１５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。水層を、重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に調節し、ジクロロメタン（３×２００ｍｌ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮して、中間体５（１０．２３ｇ）を淡い黄色の油として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］エトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（中間体６）の調製
Figure 2023512523000551
 ＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中の中間体５（１０．２３ｇ、４７．３００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ベンジルクロロホルメート（８．０７ｇ、４７．３００ｍｍｏｌ、１当量）、水（５０．００ｍＬ）、およびＫ２ＣＯ３（１９．６１ｇ、１４１．８９９ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体６（４．２３１ｇ、２５．５３％）を無色の油として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．
ステップ６：ベンジルＮ－［２－（アゼチジン－３－イルオキシ）エチル］カルバメート（中間体７）の調製
Figure 2023512523000552
 ＤＣＭ（１０．００ｍＬ、１５７．３００ｍｍｏｌ、１３．０３当量）中の中間体６（４．２３ｇ、１２．０７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０．００ｍＬ、１３４．６３０ｍｍｏｌ、１１．１５当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＮＨ４ＨＣＯ３、４０分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、中間体７（４．５６ｇ）を無色の油として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．
ステップ７：ベンジルＮ－［２－（［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］アゼチジン－３－イル］オキシ）エチル］カルバメート（中間体８）の調製
Figure 2023512523000553
 ＤＭＦ（４５．００ｍＬ）中の中間体７（３．３０ｇ、１１．９４７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ベンジルＮ－［２－（アゼチジン－３－イルオキシ）エチル］カルバメート（２．９９ｇ、１１．９４７ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＥＡ（４．６３ｇ、３５．８４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応物を室温で、水でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、中間体８（３．４１ｇ）を淡い黄色の固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．
ステップ８：５－［３－（２－アミノエトキシ）アゼチジン－１－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの調製
Figure 2023512523000554
 ＡＣＮ（４５．００ｍＬ、７７４．６０９ｍｍｏｌ、１２６．５６当量）中の中間体８（３．１０ｇ、６．１２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５５ｇ、１４．５６５ｍｍｏｌ、２．３８当量）を添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。触媒濾過後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中０．１％ＦＡ、４５分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、表題生成物（３９１．３ｍｇ、１７．１７％）を淡い黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４５－８．２５（ｄ，１Ｈ），７．７１－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），５．１２－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，２Ｈ），３．９０（ｄｄ，２Ｈ），３．６１－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．６９（ｍ，３Ｈ），２．６６－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．１４．
５－（［２－［３－（２－アミノエトキシ）フェノキシ］エチル］アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの調製
Figure 2023512523000555
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（３－ヒドロキシフェノキシ）エチル］カルバメート（中間体２）の調製
Figure 2023512523000556
 ＤＭＦ（２５０．００ｍＬ）中のレゾルシノール（１０．００ｇ、９０．８１７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ブロモエチル）カルバメート（２０．３５ｇ、９０．８１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８８．７７ｇ、２７２．４５０ｍｍｏｌ、３．００当量）を４０℃で、いくつかに分けて添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、固形分を３×３００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。得られた混合物を、減圧下で濃縮して、残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＯＨ、１０分間にわたって１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体２（４．４５ｇ、１９．３４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．
ステップ２：ベンジルＮ－［２－（３－［２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ］フェノキシ）エチル］カルバメート（中間体３）の調製
Figure 2023512523000557
 ＴＨＦ（２５．００ｍＬ）中の中間体２（４．３０ｇ、１６．９７６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびベンジルＮ－（２－ヒドロキシエチル）カルバメート（３．３１ｇ、１６．９７６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＰＰｈ３（６．６８ｇ、２５．４６４ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびＤＩＡＤ（５．１５ｇ、２５．４６４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＯＨ、１０分間で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、中間体３（５ｇ、６８．４２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．
ステップ３：ベンジルＮ－［２－［３－（２－アミノエトキシ）フェノキシ］エチル］カルバメート（中間体４）の調製
Figure 2023512523000558
 ＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）中の中間体３（２．８５ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．４３ｇ、１３．４３７ｍｍｏｌ、２．０３当量）の懸濁液を、水素雰囲気下で、５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。これにより、中間体４（２．０７ｇ、８６．８７％）を灰色がかった白色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３－（２－［［２－（２，６－ジメチリデンピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］アミノ］エトキシ）フェノキシ］エチル］カルバメート（中間体５）の調製
Figure 2023512523000559
 ＮＭＰ（１０．００ｍＬ）中の中間体４（１．８５ｇ、６．２４２ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（１．７２ｇ、６．２４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２．４２ｇ、１８．７２７ｍｍｏｌ、３．００当量）を９０℃で少しずつ添加した。反応物を３時間撹拌し、次いで、冷却し、濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＯＨ、１０分間で１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体５（３２４．５ｍｇ、９．４８％）を黄緑色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５３．
ステップ５：５－（［２－［３－（２－アミノエトキシ）フェノキシ］エチル］アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの調製
Figure 2023512523000560
 ＤＣＭ（６．００ｍＬ）中の中間体５（３０１．４０ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（２．００ｍＬ、２６．９２６ｍｍｏｌ、４９．３７当量）の溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、０．１％ＦＡを含む水中のＡＣＮ、４０分間で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、表題化合物（１２６ｍｇ、５１．０６％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．４３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），７．０３－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．４５（ｍ，３Ｈ），５．１４－５．９６（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ），３．６７（ｑ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），２．９６－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．１７．
４－（［２－［３－（２－アミノエトキシ）フェノキシ］エチル］アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの調製
Figure 2023512523000561
 表題化合物（７１０ｍｇ、３４．６８％、黄色の固体）を、５－（［２－［３－（２－アミノエトキシ）フェノキシ］エチル］アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの調製について記載されるものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．１０－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ），７．２８－７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．７７（ｔ，１Ｈ），６．６３－６．４９（ｍ，３Ｈ），５．１１－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｔ，２Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｑ，２Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），２．９６－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．１０．
５－［２－（［３－［（２－アミノエトキシ）メチル］フェニル］メトキシ）エトキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの調製
Figure 2023512523000562
 ステップ１：２－（オキサン－２－イルオキシ）エタノール（中間体２）の調製
Figure 2023512523000563
 ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中のジヒドロピラン（３２．４ｍＬ、１．００当量）を、ＤＣＭ（７５０ｍＬ）中のエチレングリコール（３０ｍＬ、１．５当量）およびＰＰＴＳ（１．３５ｇ、０．１５当量）の溶液に、１時間にわたって滴下で添加した。反応混合物を一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ａｌ２Ｏ３、３：１および１：１のヘキサン／ＴＨＦ）によって精製した。溶媒の除去および高真空下での乾燥により、中間体２（１０．６ｇ、１８．８３％）を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４７．
ステップ２：２－［２－［（３－［［２－（オキサン－２－イルオキシ）エトキシ］メチル］フェニル）メトキシ］エトキシ］オキサン（中間体３）の調製
Figure 2023512523000564
 中間体２（９．５０ｇ、６４．９８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の無水ＴＨＦ（７５．００ｍＬ）に、ＮａＨ（２．３４ｇ、９７．４７９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。反応混合物を７０℃で撹拌した。ＴＨＦ溶媒を蒸発させた。粗物質を酢酸エチル中に溶解し、水、および次いで、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物中間体３（１３．９ｇ、５４．２２％）を得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．
ステップ３：２－（［３－［（２－ヒドロキシエトキシ）メチル］フェニル］メトキシ）エタノール（中間体４）の調製
Figure 2023512523000565
 ＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）中の中間体３（１３．９０ｇ、３５．２３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１５．００ｍＬ）およびＨＣｌ（３０．００ｍＬ、９８７．３５６ｍｍｏｌ、２８．０２当量）を室温で添加した。内容物を室温で一晩撹拌した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＦＡ、４５分間で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、中間体４（５．２ｇ、６５．２２％）を無色の油として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．
ステップ４：２－［［３－（［２－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ］メチル）フェニル］メトキシ］エチル４－メチルベンゼンスルホネート（中間体５）の調製。
Figure 2023512523000566
 ＤＣＭ（８０．００ｍＬ）中の中間体４（５．２０ｇ、２２．９８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（４２１．１３ｍｇ、３．４４７ｍｍｏｌ、０．１５当量）、ＴＥＡ（９．３０ｇ、９１．９２５ｍｍｏｌ、４当量）およびＰ－トルエンスルホニルクロリド（１３．１４ｇ、６８．９４４ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を室温でさらに５時間撹拌した。残渣を、ＰＥ／ＴＨＦ（１：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体５（１０．２５ｇ、８３．４２％）を淡い黄色の油として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－（２－［［３－（［２－［（４－メチルベンゼンスルホニル）オキシ］エトキシ］メチル）フェニル］メトキシ］エチル）カルバメート（中間体６）の調製
Figure 2023512523000567
 中間体５（１０．２５ｇ、１９．１７２ｍｍｏｌ、１．００当量）をＤＭＦ（８０．００ｍＬ）中に溶解し、続いて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）カルバメート（４．５８ｇ、２１．０８９ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびＫ２ＣＯ３（３．９７ｇ、２８．７５８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。反応混合物を６０℃で９時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃに注ぎ入れた。次いで、ＥｔＯＡｃ層を、３×２５ｍＬの１Ｎ ＨＣｌおよび１×４０ｍＬのブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を回転蒸発により除去して、淡い茶色の油を得た。粗生成物を、シリカゲル（４０％のＥｔＯＡｃ／６０％のヘキサン）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物を得た。これにより、中間体６（１．６８９ｇ、１５．２０％）を無色の油として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－［２－（［３－［（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］エトキシ）メチル］フェニル］メトキシ）エチル］カルバメート（中間体７）の調製
Figure 2023512523000568
 ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の中間体６（８００．００ｍｇ、１．３８０ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（７９８．５１ｍｇ、２．９１２ｍｍｏｌ、２．１１当量）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（４３８．７９ｍｇ、４．１４０ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で５時間撹拌した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＯＨ、４５分間で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、中間体７（９２０ｍｇ、９７．７９％）を無色の固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８２．
ステップ７：５－［２－（［３－［（２－アミノエトキシ）メチル］フェニル］メトキシ）エトキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの調製
Figure 2023512523000569
 ＤＣＭ中の中間体７（９２０．００ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（５．００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中０．１％ＦＡ／ＡＣＮ、３０分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、表題化合物（５１０ｍｇ）を淡い黄色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４２－７．２４（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｄｄ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．４３－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），３．５４（ｔ，２Ｈ），２．９６－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．６６－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．１８．
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（５－（ピペラジン－１－イル）ペンタ－１－イン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオントリフルオロ酢酸の調製
Figure 2023512523000570
 ステップ１：５－ブロモイソベンゾフラン－１，３－ジオン（中間体２）の調製
Figure 2023512523000571
 無水酢酸（２５ｍＬ）を、４－ブロモベンゼン－１，２－ジカルボン酸（５．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）に室温で添加した。得られた混合物を１２０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮して、中間体２（４．６ｇ、定量的）を灰色がかった白色の固体として得ると、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ２：５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体３）の調製
Figure 2023512523000572
 酢酸（５０ｍＬ）中の中間体２（４．６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－アミノピペリジン－２，６－ジオン、および塩化水素（４．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に、ＮａＯＡｃ（５．０ｇ、６１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で添加した。得られた混合物を１２０℃で３時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。沈殿した固形分を濾過によって収集し、水（３×２００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥させて、中間体３（５．１ｇ、７４．２％）を灰色がかった白色の固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７／３３９．
ステップ３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（５－ヒドロキシペンタ－１－イン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体４）の調製
Figure 2023512523000573
 テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の中間体３（５．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびヨウ化銅（Ｉ）（０．５６ｇ、３．０ｍｍｏｌ、０．２当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１９．２ｇ、１４８．３ｍｍｏｌ、１０．０当量）およびペンタ－４－イン－１－オール（３．７ｇ、４４．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で、滴下で添加した。得られた混合物を５０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＴＨＦ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体４（１．９ｇ、３７．６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．
ステップ４：５－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ペンタ－４－イナール（中間体５）の調製
Figure 2023512523000574
 ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体４（４．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＣＣ（５．１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で少しずつ添加した。得られた混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、中間体５（３．６ｇ、８９．８％）を黄色の固体として得ると、それをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ペンタ－４－イン－１－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体６）の調製
Figure 2023512523000575
 ＭｅＯＨ（３５．００ｍＬ）中の中間体５（３．６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．９８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２．７ｇ、４２．６ｍｍｏｌ、４当量）を室温で少しずつ添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体６（２．１ｇ、３８．９％）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．
ステップ６：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（５－（ピペラジン－１－イル）ペンタ－１－イン－１－イル）イソインドリン－１，３－ジオントリフルオロ酢酸の調製
Figure 2023512523000576
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体６（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を室温で、滴下で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８球状カラム；移動相、相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）、Ｂ：アセトニトリル（勾配Ｂ％ ０％から７０％、実行時間５０分）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、トリフルオロ酢酸塩として表題化合物（０．８０ｇ、６６．７％）を淡い黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｂｒ，２Ｈ），７．９６－７．８５（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ，３Ｈ），３．０８（ｂｒ，３Ｈ），２．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，１３．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，４Ｈ），２．５６－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．４０．
５－（５－アミノペンタ－１－イン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの調製
Figure 2023512523000577
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ペンタ－４－イン－１－イル］カルバメート（中間体２）の調製
Figure 2023512523000578
 ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（１．００ｇ、２．９６６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（ペンタ－４－イン－１－イル）カルバメート（１３０４．５５ｍｇ、７．１１９ｍｍｏｌ、２．４０当量）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（５６．４９ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０８．２０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＤＩＥＡ（３．８３ｇ、２９．６６２ｍｍｏｌ、１０．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、７０℃で２時間撹拌した。水性後処理後、残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体２（９７０ｍｇ）を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．
ステップ２：５－（５－アミノペンタ－１－イン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオンの調製
Figure 2023512523000579
 ジクロロメタン中の中間体２（９７０．００ｍｇ、２．２０７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（２．００ｍＬ、２６．９２６ｍｍｏｌ、１２．２０当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８球状カラム；移動相、相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）、Ｂ：アセトニトリル（勾配Ｂ％ ０％から７０％、実行時間５０分）；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８７０ｍｇ、８９．２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．７８－７．８４（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄｄ，１Ｈ），３．０３－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５１（ｍ，４Ｈ），２．１４－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．７８（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．１２．
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［３－（ピペラジン－１－イルメチル）アゼチジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオントリフルオロ酢酸の調製
Figure 2023512523000580
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（［１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］アゼチジン－３－イル］メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体２）の調製
Figure 2023512523000581
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のベンジル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７．６ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、４．０当量）を少しずつ添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に添加し、ＥＡ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８球状カラム；移動相、水中のアセトニトリル、５０分間で０％から８０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体２（２．８ｇ、７９．１％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（アゼチジン－３－イルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体３）の調製
Figure 2023512523000582
 メタノール（３０ｍＬ）中の中間体２（２．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２８ｇ）の溶液を、水素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（１．８ｇ、定量的）を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］アゼチジン－３－イル］メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４）の合成の調製
Figure 2023512523000583
 ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の中間体３（１．８ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．１当量）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（１．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（１．８ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌した。標準的な後処理後、粗物質を、以下の条件：カラム、Ｃ１８球状カラム；移動相、水中のアセトニトリル、５０分間で０％から７０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］アゼチジン－３－イル］メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、４８．９％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．
ステップ４：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［３－（ピペラジン－１－イルメチル）アゼチジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオントリフルオロ酢酸の調製
Figure 2023512523000584
 ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］アゼチジン－３－イル］メチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（１．８ｇ、定量的）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０９（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｂｒ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．７４（ｍ，２Ｈ），３．３８－２．８０（ｍ，１２Ｈ），２．６３－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．１５．
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［４－［４－（ピペリジン－４－イル）ブチル］ピペラジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオンの調製
Figure 2023512523000585
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－オキソブチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体２）の調製
Figure 2023512523000586
 ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中の塩化オキサリル（７５７．４９ｍｇ、５．９６８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＣＭ（８．００ｍＬ）中のＤＭＳＯ（４０８．０１ｍｇ、５．２２２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を窒素雰囲気下で、－７８℃で、滴下で添加した。得られた混合物を－７８℃で５分間撹拌し、続いて、ＤＣＭ（６．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ヒドロキシブチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２８ｇ、４．９７３ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた混合物を－７８℃でさらに１５分間撹拌し、続いて、ＴＥＡ（２．５２ｇ、２４．８６７ｍｍｏｌ、５当量）を－７８℃で添加した。得られた混合物を－７８℃でさらに１０分間撹拌し、室温に温め、さらに２時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、中間体２（１．４２７ｇ）を淡い黄色の油として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－［４－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペラジン－１－イル］ブチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体３）の調製
Figure 2023512523000587
 ＤＭＦ（３５．００ｍＬ）中の中間体２（１．６０ｇ、４．６７４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（４－オキソブチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．４３ｇ、５．６０８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．９７ｇ、１４．０２１ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。得られた混合物を５時間撹拌し、次いで、室温で、水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、中間体３（２．０３６ｇ、７４．８９％）を淡い黄色の固体として得た；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２．
ステップ３：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［４－［４－（ピペリジン－４－イル）ブチル］ピペラジン－１－イル］イソインドール－１，３－ジオンの調製
Figure 2023512523000588
 ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の中間体３（２．０３ｇ、３．４９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（５．００ｍＬ、６７．３１５ｍｍｏｌ、１９．２９当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中０．１％ＦＡ／ＡＣＮ、４５分間にわたって０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、表題化合物（１．３ｇ、７７．３５％）を黄緑色の固体として得た；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），９．１０－９．３２（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ），５．３１－４．８８（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４１（ｍ，４Ｈ），３．３０－３．２０（ｄｔ，３Ｈ），２．９６－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．６６－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄ，３Ｈ），１．６２－１．４１（ｍ，４Ｈ），１．３６－１．１７（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．２７．
５－（（３－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロピル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンジ－トリフルオロ酢酸の調製
Figure 2023512523000589
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）プロピル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（中間体２）の調製
Figure 2023512523000590
 ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のベンジルＮ－（３－オキソプロピル）カルバメート（７．７ｇ、３６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（８．４ｇ、３６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３１．３ｇ、１４７．７ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体２（６．４ｇ、収率４１．５％）を淡い黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－アミノプロピル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（中間体３）の調製
Figure 2023512523000591
 ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（３－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（３．８ｇ、９．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３８ｇ、３．５ｍｍｏｌ、０．３９当量）をＮ２下で、室温で添加した。得られた混合物をＨ２下で、室温で１．５時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、残渣を、ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体３（１．０ｇ、収率３８．７％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル７－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）プロピル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（中間体４）の調製
Figure 2023512523000592
 ９０℃でのＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（０．９７ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（０．９２ｇ、７．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物に、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（３－アミノプロピル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を滴下で添加した。添加後、混合物を９０℃で１７時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、以下の条件：Ｃ１８球状カラム、２０～３５ｕｍ、８０ｇ；移動相、相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１６％ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：アセトニトリル（勾配 Ｂ％ ０％から５５％、実行時間６０分）；流量：６０ｍｌ／分；検出器、２５４ｎｍでのＵＶ検出で分取ＨＰＬＣによって精製した。中間体４（０．３７ｇ、１９．４％）を、精製から黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０．
ステップ４：５－（（３－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）プロピル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンジ－ｔトリフルオロ酢酸の調製
Figure 2023512523000593
 ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－（３－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］アミノ］プロピル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（０．３７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を０℃で、滴下で添加した。添加後、混合物を室温に温め、２０時間撹拌した。混合物を濃縮してＤＣＭを除去し、残渣を、以下の条件：Ｃ１８球状カラム、２０～３５ｕｍ、８０ｇ；移動相、相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、Ｂ：アセトニトリル（勾配Ｂ％ ０％から３０％、実行時間３０分）；流量：５０ｍｌ／分；検出器、２５４ｎｍでのＵＶ検出で分取ＨＰＬＣによって精製した。表題化合物（０．３ｇ、９９．５％）を、精製から黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０８（ｂｒ，１Ｈ），９．７６（ｂｒ，１Ｈ），８．９３（ｂｒ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．７２（ｍ，５Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，３Ｈ），３．１５－３．００（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０４－１．７７（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．２０．
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［［５－（ピペラジン－１－イル）ペンチル］オキシ］イソインドール－１，３－ジオンの調製
Figure 2023512523000594
 ステップ１：ｔ ５－［４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ブトキシ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（中間体２）の調製
Figure 2023512523000595
 ＤＭＦ（２５．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（３．００ｇ、１０．９４０ｍｍｏｌ、１．００当量）および２－（４－ブロモブチル）－１，３－ジオキソラン（２．７４ｇ、１３．１２８ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、ＫＨＣＯ３（２．１９ｇ、２１．８７９ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＫＩ（２７２．４０ｍｇ、１．６４１ｍｍｏｌ、０．１５当量）を６０℃で少しずつ添加した。５時間の撹拌および標準的な後処理後、残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、４０分間で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、中間体２（２．４ｇ、５４．５２％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３．
ステップ２：５－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］ペンタナール（中間体３）の調製
Figure 2023512523000596
 １，４－ジオキサン（１２．００ｍＬ）中の中間体２（２．４０ｇ、５．９６４ｍｍｏｌ、１．００当量）および１，４－ジオキサン（１２．００ｍＬ、３９４．９４３ｍｍｏｌ、６６．２２当量）中の乾燥ＨＣｌの溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、灰色がかった白色の固体として、さらに精製することなく次のステップで直接使用した（１．９２ｇ、８９．８３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］ペンチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体４）の調製
Figure 2023512523000597
 ＤＭＦ（２０．００ｍＬ）中の中間体３（１．８９ｇ、５．２７４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．９８ｇ、５．２７４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２．２４ｇ、１０．５４８ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で少しずつ添加した。標準的な後処理後、残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、３０分間で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、中間体４（１．４６ｇ、５２．３７％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．
ステップ４：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－［［５－（ピペラジン－１－イル）ペンチル］オキシ］イソインドール－１，３－ジオンの調製
Figure 2023512523000598
 ＤＣＭ中の中間体４（１．４０ｇ、２．６４８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（５．００ｍＬ、６７．３１５ｍｍｏｌ、２５．４２当量）の溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、３０分間で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、表題化合物（７２３．６ｍｇ、６３．７６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．８１（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．４６－７．３２（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｄｄ，１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，２Ｈ），２．９９－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７１（ｍ，４Ｈ），１．５６－１．４０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．１５．
５－（４－（２－アミノエチル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオントリフルオロ酢酸の調製
Figure 2023512523000599
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（１－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－４－イル）エチル）カルバメート（中間体２）の調製
Figure 2023512523000600
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（ピペリジン－４－イル）エチル］カルバメート（２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。添加後、混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物を、室温で４時間撹拌し、次いで、濾過した。ケーキをＨ２Ｏ（１５ｍＬ×２）で洗浄し、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で粉砕し、このケーキを乾燥させて、中間体２（３．２ｇ、収率９０．０％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８５．
ステップ２：５－（４－（２－アミノエチル）ピペリジン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオントリフルオロ酢酸の調製
Figure 2023512523000601
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］ピペリジン－４－イル］エチル）カルバメート（３．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、５０℃で２．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を、以下の条件：Ｃ１８球状カラム、２０～３５ｕｍ、３３０ｇ；移動相、相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）、Ｂ：アセトニトリル（勾配Ｂ％ ０％から５０％、実行時間２０分）；流量：８０ｍｌ／分；検出器、２５４ｎｍでのＵＶ検出で分取ＨＰＬＣによって精製した。表題化合物（１．６ｇ、６４．７％）を、精製から黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｂｒ，３Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０１－２．７９（ｍ，５Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６－１．１１（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．２０．
３－（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパン酸ギ酸の調製
Figure 2023512523000602
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体２）の調製
Figure 2023512523000603
 ＤＭＦ（１２０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（１２．０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＩＥＡ（１６．８ｇ、１３０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（８．６ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をその温度に冷却し、濃縮し、以下の条件：カラム、Ｃ１８球状カラム；移動相、水中のＣＨ３ＣＮ、５０分間で１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体２（４．２ｇ、２１．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．
ステップ２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体３）の調製
Figure 2023512523000604
 中間体２（４．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（８ｍＬ）を滴下で添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物中間体３（３．１ｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．
ステップ３：３－（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）プロパン酸ギ酸の調製
Figure 2023512523000605
 ５－［２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（１２．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ、１．０当量）およびアクリル酸（４．９ｇ、６８．１ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（８．８ｇ、６８．２ｍｍｏｌ、２当量）を室温で、滴下で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８球状カラム；移動相、相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＦＡ）、Ｂ：アセトニトリル（勾配Ｂ％ ０％から５０％、実行時間５０分）、検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．８ｇ、１２．５％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１２（ｂｒ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，４Ｈ），４．１０（ｓ，５Ｈ），２．９５－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．１５．
（２Ｓ）－６－アミノ－２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－Ｎ－（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）ヘキサンアミドの調製
Figure 2023512523000606
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５Ｓ）－５－［［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ］－５－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］ペンチル］カルバメート（中間体Ｂ）の調製
Figure 2023512523000607
 １００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、（２Ｓ）－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－［［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ］ヘキサン酸（Ａ、５００．４８ｍｇ、１．０６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、フェンチアザミン（１２５．５０ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）、エチル２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン－１－カルボキシレート（２６４．１４ｍｇ、１．０６８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物の濃縮後に得られた残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（４：１）を使用するシリカゲルカラムによって精製した。これにより、４００ｍｇ（８９．６２％）の中間体Ｂを黄緑色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５Ｓ）－５－アミノ－５－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］ペンチル］カルバメート（中間体Ｃ）の調製
Figure 2023512523000608
 ５０ｍＬの丸底フラスコに、中間体Ｂ（２００．００ｍｇ）、ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）、およびピペリジン（２．００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、続いて、３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を濃縮した。これにより、中間体Ｃ（６０ｍｇ、４６．４８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５Ｓ）－５－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－５－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］ペンチル］カルバメート（中間体Ｄ）の調製
Figure 2023512523000609
 ２５ｍＬの丸底フラスコに、１－メタンスルホニルピロール－３－カルボキサミド（３３．５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）、ＤＩＥＡ（７６．６８ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ、４．００当量）、ＨＡＴＵ（６７．６７ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、および中間体Ｃ（６０．００ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、続いて、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。粗生成物（３０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣによって精製して、３．５ｍｇ（４．０２％）の中間体Ｄを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．７３（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．２４－１．１２（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．２０．
ステップ４：（２Ｓ）－６－アミノ－２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－Ｎ－（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）ヘキサンアミドの調製
Figure 2023512523000610
 ２５ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５Ｓ）－５－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－５－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］ペンチル］カルバメート（５０．００ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（３．００ｍＬ、１５．７３０ｍｍｏｌ）、および１，４－ジオキサン中の乾燥ＨＣｌ（３．００ｍＬ、３２．９１２ｍｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、５０ｍｇ（粗製）の表題化合物を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．
化合物２６４－Ｎ－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］－Ｎ－［（５Ｓ）－５－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－５－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］ペンチル］
ヘキサンジアミドの調製。
Figure 2023512523000611
 ステップ１：Ｎ－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］－Ｎ－［（５Ｓ）－５－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－５－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］ペンチル］ヘキサンジアミド（化合物２６４）の調製
Figure 2023512523000612
 ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の５－［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］ペンタン酸（１０．００ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（６．８１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＤＩＥＡ（６．９４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、（２Ｓ）－６－アミノ－２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－Ｎ－（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）ヘキサンアミド（８．５１ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．００当量）を滴下で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物（１０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物２６４（５ｍｇ、２７．４９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４２（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３６（ｍ，６Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８２－６．７６（ｍ，１Ｈ），５．１５－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），４．３０－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．０５－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３７（ｍ，７Ｈ），１．３２－１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０１６．２０．
Figure 2023512523000613
Figure 2023512523000614
Figure 2023512523000615
化合物２１８－（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［（２Ｓ）－２－（８－［４－［（３Ｓ）－３－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－３－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］プロプオキシ］ブタンアミド］オクタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル］－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023512523000616
 ステップ１：（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－（プロプ－２－エン－１－イルオキシ）ブタン酸（中間体Ｂ）の調製
Figure 2023512523000617
 ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－ヒドロキシブタン酸（３．００ｇ、１３．６８４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（０．６６ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で、滴下で添加した。上記の混合物に、臭化アリル（１．９９ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で１時間にわたって滴下で添加した。得られた混合物を０度でさらに２時間撹拌した。反応物を、０℃で、４０ｍＬの水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで、０℃でＰＨ約３に酸性化した。次いで、画分水溶液を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥させた。有機溶媒を除去した後、残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ（２０／１／０．２）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体３（３．１ｇ、８７．３７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］－３－（プロプ－２－エン－１－イルオキシ）プロピル］カルバメート（中間体Ｃ）の調製
Figure 2023512523000618
 ＤＣＭ（７０．００ｍＬ）中の中間体Ｂ（１１０３．４８ｍｇ、４．２５６ｍｍｏｌ、１．５０当量）およびエチル２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン－１－カルボキシレート（８４１．８９ｍｇ、３．４０４ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液に、フェンチアザミン（５００．００ｍｇ、２．８３７ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解し、３×２０ｍＬの水で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体Ｃ（８００ｍｇ、６７．５４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．
ステップ３：（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）－４－（プロプ－２－エン－１－イルオキシ）ブタンアミド（中間体Ｄ）の調製
Figure 2023512523000619
 ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の中間体Ｃ（４００．００ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、中間体Ｄ（４００ｍｇ、粗製）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．
ステップ４：（２Ｓ）－２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－Ｎ－（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）－４－（プロプ－２－エン－１－イルオキシ）ブタンアミド（中間体Ｅ）の調製
Figure 2023512523000620
 ＤＭＦ（１０．００ｍＬ）中の１－（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）エタノン（１４１．５５ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＨＡＴＵ（２８７．５０ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、およびＤＩＥＡ（２４４．３１ｍｇ、１．８９０ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、中間体Ｄ（２００．００ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ、１．００当量）０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体Ｅ（１００ｍｇ、３５．７３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．
ステップ５：４－［（３Ｓ）－３－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－３－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］プロプオキシ］ブタ－２－エノエート（中間体Ｆ）の調製
Figure 2023512523000621
 ＤＣＭ（３０．００ｍＬ）中の中間体Ｅ（１１０．００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ－ブチルプロプ－２－エノエート（２８８．５７ｍｇ、２．２５１ｍｍｏｌ、１０．００当量）の撹拌溶液に、［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］ジクロロ［［２－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチリデン］ルテニウム（１４．１１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、４０℃で一晩撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体Ｆ（８０ｍｇ、６０．３６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８９．
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－３－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－３－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］プロプオキシ］ブタノエート（中間体Ｇ）の調製
Figure 2023512523000622
 ＭｅＯＨ（６．００ｍＬ）中の中間体Ｆ（８０．００ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４３．３９ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下で、室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、中間体Ｇ（７０ｍｇ、８７．２０％）を茶色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．
ステップ７：４－［（３Ｓ）－３－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－３－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］プロプオキシ］ブタン酸（中間体Ｈ）の調製
Figure 2023512523000623
 ＤＣＭ（１．２０ｍＬ）中の中間体Ｇ（７０．００ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．４０ｍＬ）を滴下で添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、中間体Ｈ（５０ｍｇ、７８．９３％）を黒色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．
ステップ８：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［（２Ｓ）－２－（８－［４－［（３Ｓ）－３－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－３－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］プロプオキシ］ブタンアミド］オクタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル］－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２１８）の調製
Figure 2023512523000624
 ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中の中間体Ｈ（９．００ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＨＡＴＵ（６．４０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（６．５３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、３．００当量）および（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－（８－アミノオクタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（９．６３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を、ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物２１８（１．８ｍｇ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．３６（ｍ，６Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．７－６．７５（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．６４（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．４１（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９５（ｍ，６Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２８（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．１２（ｍ，７Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０８８．１５．
Figure 2023512523000625
Figure 2023512523000626
Figure 2023512523000627
Figure 2023512523000628
Figure 2023512523000629
Figure 2023512523000630
Figure 2023512523000631
４－［（２Ｓ）－２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－２－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］エトキシ］ブタン酸の調製
Figure 2023512523000632
 ステップ１：（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（プロプ－２－エン－１－イルオキシ）プロパン酸（中間体３）の調製
Figure 2023512523000633
 ０℃でのＤＭＦ（６０．００ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヒドロキシプロパン酸（３．０ｇ、１４．６１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨ（６０％）（１．１７ｇ、２９．２３８ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。懸濁液を０℃で１時間撹拌し、続いて、臭化アリル（１．８６ｇ、１５．３５０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。溶液を２時間撹拌し、次いで、０℃で、１００ｍＬの水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで、０℃でＰＨ約３に酸性化した。有機画分を取っておき、次いで、水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）によって抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ（２０／１／０．２）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体３（３．４ｇ、９４．８２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］－２－（プロプ－２－エン－１－イルオキシ）エチル］カルバメート（中間体５）の調製
Figure 2023512523000634
 ＤＣＭ（５０．００ｍＬ）中のフェンチアザミン（２４０．００ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌ、１．００当量）および中間体３（５０１．０２ｍｇ、２．０４３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、エチル２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン－１－カルボキシレート（３３６．７５ｍｇ、１．３６２ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。溶液を室温で１６時間撹拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、これらの合わせた抽出物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体５（４４０ｍｇ、８０．０８％）を灰色がかった白色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４．
ステップ３：（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）－３－（プロプ－２－エン－１－イルオキシ）プロパンアミド（中間体６）の調製
Figure 2023512523000635
 ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の中間体５（４４０．００ｍｇ、１．０９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（０．８０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、中間体６（３３０ｍｇ、９９．７５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．
ステップ４：（２Ｓ）－２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－Ｎ－（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）－３－（プロプ－２－エン－１－イルオキシ）プロパンアミド（中間体７）の調製
Figure 2023512523000636
 ＤＭＦ（６．００ｍＬ）中の１－メタンスルホニルピロール－３－カルボン酸（２０５．７９ｍｇ、１．０８８ｍｍｏｌ、１当量）、中間体６（３３０．００ｍｇ、１．０８８ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＤＩＥＡ（４２１．７５ｍｇ、３．２６３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（４９６．３１ｍｇ、１．３０５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。溶液を２５℃で１６時間撹拌し、次いで、濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、によって精製して、中間体７（３７０ｍｇ、７１．６８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｅ）－４－［（２Ｓ）－２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－２－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］エトキシ］ブタ－２－エノエート（中間体９）の調製
Figure 2023512523000637
 ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルプロプ－２－エノエート（１０８０．３６ｍｇ、８．４２９ｍｍｏｌ、２０．００当量）および中間体７（２００．００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｈｏｖｅｙｄａ－Ｇｒｕｂｂｓ触媒（２６．４１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。溶液を４０℃で１６時間撹拌した。濃縮後、残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体９（２３０ｍｇ、９４．９６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２Ｓ）－２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－２－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］エトキシ］ブタノエート（中間体１０）の調製
Figure 2023512523000638
 ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の中間体９（２３０．００ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１０．００ｍｇ）を添加した。溶液を、水素雰囲気下で、２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、中間体１０（２００ｍｇ、８６．６５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．
ステップ７：４－［（２Ｓ）－２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－２－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］エトキシ］ブタン酸の調製
Figure 2023512523000639
 ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の中間体１０（２１８．００ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（０．６０ｍＬ）を添加した。溶液を２５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、８１．３０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．
化合物２２９－Ｎ－（４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］アミノ］ブチル）－４－［（２Ｓ）－２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－２－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］エトキシ］ブタンアミドの調製
Figure 2023512523000640
 中間体２（１５ｍｇ、１当量）、ＨＡＴＵ（１０．６ｍｇ）、およびＤＩＥＡ（０．０４ｍＬ）の混合物に、５－［（４－アミノブチル）アミノ］－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドール－１，３－ジオン（１０ｍｇ、１．００当量）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、分取ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物２２９（７．６ｍｇ、３０．９０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５０（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５８－１．３９（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８４７．４０．
Figure 2023512523000641
Figure 2023512523000642
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（２Ｓ）－２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－２－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］エトキシ］メチル］ベンゾエートの調製
Figure 2023512523000643
 ステップ１：（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フェニル］メトキシ］プロパン酸（中間体３）の調製
Figure 2023512523000644
 ＤＭＦ（４０．００ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヒドロキシプロパン酸（１．００ｇ、４．８７３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮａＨ（２３３．８８ｍｇ、９．７４６ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－（ブロモメチル）ベンゾエート（１３２１．３５ｍｇ、４．８７３ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、溶液を室温で１６時間撹拌した。反応物を、０℃で、４０ｍＬの水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で洗浄し、次いで、０℃でＰＨ約３に酸性化した。次いで、水相を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムによって乾燥させた。有機溶媒を除去した後、残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１０分間で１０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２１０ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、中間体３（１．２ｇ、６２．２７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］エトキシ］メチル］ベンゾエート（中間体５）の調製
Figure 2023512523000645
 ＤＣＭ（１００．００ｍＬ）中のフェンチアザミン（４４５．６７ｍｇ、２．５２９ｍｍｏｌ、１．００当量）および中間体３（１０００．００ｍｇ、２．５２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、エチル２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン－１－カルボキシレート（６８７．８７ｍｇ、２．７８２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。溶液を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体５（１２００ｍｇ、８５．７１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］エトキシ］メチル］ベンゾエート（中間体６）の調製
Figure 2023512523000646
 ＨＣｌ（ＥＡ中１Ｍ）（６．００ｍＬ）中の中間体５（２４０．００ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、室温で５時間撹拌した。沈殿した固形分を濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で洗浄した。これにより、中間体６（７２ｍｇ、３６．６２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．
ステップ４：（ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（２Ｓ）－２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－２－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］エトキシ］メチル］ベンゾエートの調製
Figure 2023512523000647
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－メタンスルホニルピロール－３－カルボン酸（６８．００ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、中間体６（１６３．０２ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＤＩＥＡ（１３９．３６ｍｇ、１．０７８ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１３６．６６ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）に抽出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、１５分間で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、表題化合物（９．９ｍｇ、４．３７％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８４－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３７－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．８５－６．７６（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２５．３５．
化合物１７１－（４－［［（２Ｓ）－２－［（１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－イル）ホルムアミド］－２－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］エトキシ］メチル］－Ｎ－［２－（［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］アゼチジン－３－イル］オキシ）エチル］ベンズアミドの調製
Figure 2023512523000648
 ステップ１：（プロプ－２－エン－１－イル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－（４－ヒドロキシフェニル）ブタノエート（中間体３）の調製
Figure 2023512523000649
 ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－カルボン酸（４０．００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（２Ｓ）－２－アミノ－２－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］エトキシ］メチル］ベンゾエート（１０８．５０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＤＩＥＡ（９２．７５ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１０９．１５ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、２０分間で１０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍで逆相フラッシュクロマトグラフィーによって直接精製した。これにより、中間体３（１２０ｍｇ、８３．２２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０３．
ステップ２：プロプ－２－エン－１－イル（２Ｓ）－４－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ］フェニル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ブタノエート（中間体４）の調製
Figure 2023512523000650
 ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の中間体３（１９０．００ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、中間体４（１５０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．
ステップ３：（４－［［（２Ｓ）－２－［（１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－イル）ホルムアミド］－２－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］エトキシ］メチル］－Ｎ－［２－（［１－［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］アゼチジン－３－イル］オキシ）エチル］ベンズアミド（化合物１７１）の調製。
Figure 2023512523000651
 ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の３－［６－［３－（２－アミノエトキシ）アゼチジン－１－イル］－１－オキソ－３Ｈ－イソインドール－２－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（６．５６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、中間体４（１０．００ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＤＩＥＡ（１１．８２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（８．３５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を添加した。溶液を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１７１（３．８ｍｇ、２２．７８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４２（ｓ，１Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ），８．６５－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．９１－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７６－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．５７－７．３５（ｍ，５Ｈ），７．０７－７．００（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．５５（ｍ，１Ｈ），５．２０－５．０１（ｍ，２Ｈ），４．７４－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．６８－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９０１．１０．
化合物１７０－４－［［（２Ｓ）－２－［（１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－イル）ホルムアミド］－２－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］エトキシ］メチル］－Ｎ－［１－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］エチル）ピペリジン－４－イル］ベンズアミドの調製
Figure 2023512523000652
 化合物１７０（５．６ｍｇ、２３．００％、白色の固体）を、化合物１７１の調製について記載されるものと同様の様式で調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４７（ｓ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．３６（ｍ，５Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４－６．４８（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），３．２５－３．０２（ｍ，４Ｈ），３．００－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９２９．５０．
化合物１９１－（２Ｓ）－３－（［４－［４－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］エチル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］メトキシ）－２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－Ｎ－（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）プロパンアミド；ギ酸の調製
Figure 2023512523000653
 ステップ１：４－［［（２Ｓ）－２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－２－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］エトキシ］メチル］安息香酸（中間体２）の調製
Figure 2023512523000654
 ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［（２Ｓ）－２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－２－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］エトキシ］メチル］ベンゾエート（１４．００ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（０．１０ｍＬ）を室温で、滴下で添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、中間体２（１３ｍｇ、粗製）を淡い黄色の油として得た。
ステップ２：（２Ｓ）－３－（［４－［４－（２－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］オキシ］エチル）ピペラジン－１－カルボニル］フェニル］メトキシ）－２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－Ｎ－（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）プロパンアミド；ギ酸（化合物１９１）の調製
Figure 2023512523000655
 ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の４－［［（２Ｓ）－２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－２－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］エトキシ］メチル］安息香酸（１３．００ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＨＡＴＵ（９．５６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．１０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（８．８６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、３．００当量）および２－（２，６－ジオキソ ピペリジン－３－イル）－５－［２－（ピペラジン－１－イル）エトキシ］イソインドール－１，３－ジオン（９．７２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下で添加した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１９１（３．４ｍｇ、１４．９３％）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５５（ｓ，１Ｈ），１１．１１（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．００－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．２６（ｍ，７Ｈ），６．８２－６．７７（ｍ，１Ｈ），５．１６－５．０７（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３６－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．４８（ｍ，５Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，３Ｈ），２．９５－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５３（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝９３７．０．
Figure 2023512523000656
Figure 2023512523000657
Figure 2023512523000658
Figure 2023512523000659
Figure 2023512523000660
Figure 2023512523000661
Figure 2023512523000662
（２Ｓ）－３－［［４－（アミノメチル）フェニル］メトキシ］－２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－Ｎ－（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）プロパンアミドの調製
Figure 2023512523000663
 ステップ１：（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［（４－シアノフェニル）メトキシ］プロパン酸（中間体２）の調製
Figure 2023512523000664
 ＤＭＦ（５０．００ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヒドロキシプロパン酸（１０．００ｇ、４８．７３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％）（４．２９ｇ、１０７．２０８ｍｍｏｌ、２．２０当量）を０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌し、続いて、４－（ブロモメチル）ベンゾニトリル（９．５５ｇ、４８．７３１ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた混合物を室温でさらに２時間撹拌し、次いで、０℃で、水でクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体２（１２ｇ、７６．８７％）を淡い黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［（４－シアノフェニル）メトキシ］－１－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］エチル］カルバメート（中間体３）の調製
Figure 2023512523000665
 ＤＣＭ（３０．００ｍＬ）中の中間体２（３．２７ｇ、１０．２１３ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびフェンチアザミン（１．５０ｇ、８．５１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、エチル２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン－１－カルボキシレート（２．５３ｇ、１０．２１３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を室温で添加した。得られた混合物を一晩撹拌し、続いて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相フラッシュによって精製して、中間体３（４ｇ、９８．２０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．
ステップ３（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（４－シアノフェニル）メトキシ］－Ｎ－（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）プロパンアミド（中間体４）：の調製
Figure 2023512523000666
 ＤＣＭ（１５．００ｍＬ）中の中間体３（１．１０ｇ、２．２９９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（３．００ｍＬ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、中間体４（１．３ｇ、粗製）を茶色の油として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．
ステップ４：（２Ｓ）－３－［（４－シアノフェニル）メトキシ］－２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－Ｎ－（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）プロパンアミド（中間体５）の調製
Figure 2023512523000667
 ＤＭＦ（１５．００ｍＬ）中の１－メタンスルホニルピロール－３－カルボン酸（０．７８ｇ、４．１２２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（１．３３ｇ、１０．３０５ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＨＡＴＵ（１．５７ｇ、４．１２２ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。上記の混合物に、中間体４（１．３０ｇ、３．４３５ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加し、室温でさらに２時間撹拌し続けた。粗生成物を、逆相フラッシュによって精製して、中間体５（１．４ｇ、７４．１５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．
ステップ５：（２Ｓ）－３－［［４－（アミノメチル）フェニル］メトキシ］－２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－Ｎ－（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）プロパンアミドの調製
Figure 2023512523000668
 エタノール性アンモニア（１０．００ｍＬ）中のＲｈ．Ａｌ２Ｏ３（１．９５ｇ、１８．９４９ｍｍｏｌ、２０．８３当量）および中間体５（５００．００ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の懸濁液を、２０気圧の水素下で、５０℃で一晩撹拌した。濾過および濃縮後、残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、１９．８５％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．
化合物２０８－Ｎ－［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］－Ｎ’－［（４－［［（２Ｓ）－２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－２－［（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）カルバモイル］エトキシ］メチル］フェニル）メチル］ヘキサンジアミドの調製
Figure 2023512523000669
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（２Ｓ）－３－［［４－（アミノメチル）フェニル］メトキシ］－２－［（１－メタンスルホニルピロール－３－イル）ホルムアミド］－Ｎ－（４－フェニル－１，３－チアゾール－２－イル）プロパンアミド（１３．００ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１．００当量）および５－［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］ペンタン酸（１３．１２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１０．７１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１４８ｍｍｏｌ、４８．９０当量）を窒素雰囲気下で、室温で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下で、室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物２０８（３．０ｍｇ、１１．６８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０９４．５５ １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５３（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．４９（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．８０（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．３６（ｍ，７Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｓ，３Ｈ），４．５２－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．１７（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，５Ｈ），２．０６－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，４Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）．
Figure 2023512523000670
Figure 2023512523000671
Figure 2023512523000672
メチル３－（２－アミノ－１，３－チアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023512523000673
 ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－アミノ－１，３－チアゾール－４－イル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（中間体２）の調製
Figure 2023512523000674
 ジオキサン（４５．００ｍＬ）中の４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－アミン（９００．００ｍｇ、５．０２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１５５４．３４ｍｇ、５．０２７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ３ＰＯ４（２１３４．０４ｍｇ、１０．０５４ｍｍｏｌ、２．００当量）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（６５５．２４ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ、０．２０当量）、およびＨ２Ｏ（９．００ｍＬ）の溶液を、窒素雰囲気下で、８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体２（１．１ｇ、７７．７７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２．
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－アミノ－１，３－チアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体３）の調製
Figure 2023512523000675
 ＭｅＯＨ（１５．００ｍＬ）中の中間体２（３００．００ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ、１．００当量）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（１２０．００ｍｇ、１．１２８ｍｍｏｌ、１．０６当量）の溶液を、水素雰囲気下で、３０℃で２日間撹拌した。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、中間体３（１００ｍｇ、３３．１０％）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．
ステップ３：４－（ピペリジン－３－イル）－１，３－チアゾール－２－アミン（中間体４）の調製
Figure 2023512523000676
 ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の中間体３（１００．００ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＦＡ（０．５０ｍＬ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、中間体４（６０ｍｇ、９２．７８％）を淡い黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８４．
ステップ４：メチル３－（２－アミノ－１，３－チアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023512523000677
 ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中の中間体４（６０．００ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＴＥＡ（１９８．７７ｍｇ、１．９６４ｍｍｏｌ、６．００当量）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１．００ｍＬ）中のメチルクロロホルメート（２７．８４ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ、０．９０当量）を０℃で、滴下で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（１：２のＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（５５ｍｇ、６９．６２％）を淡い黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．
メチル３－［２－［（２Ｓ）－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－［［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ］ヘキサンアミド］－１，３－チアゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023512523000678
 ＤＣＭ（１５．００ｍＬ）中の（２Ｓ）－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－［［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ］－ヘキサン酸（３００．００ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メチル３－（２－アミノ－１，３－チアゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５４．５０ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびエチル２－エトキシ－２Ｈ－キノリン－１－カルボキシレート（１５８．３４ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、９０．３０％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９２．
化合物１８４－メチル３－［２－［（２Ｓ）－２－［（１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－イル）ホルムアミド］－６－（１１－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］アミノ］ウンデカンアミド）ヘキサンアミド］－１，３－チアゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2023512523000679
 ステップ１：メチル３－［２－［（２Ｓ）－２－アミノ－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサンアミド］－１，３－チアゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体２）の調製
Figure 2023512523000680
 ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中のメチル３－［２－［（２Ｓ）－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－［［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］アミノ］ヘキサンアミド］－１，３－チアゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１００．００ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ピペリジン（０．４０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーによって直接精製して、中間体２（５０ｍｇ、７３．６６％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．
ステップ２：メチル３－［２－［（２Ｓ）－６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－［（１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－イル）ホルムアミド］ヘキサンアミド］－１，３－チアゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体３）の調製
Figure 2023512523000681
 ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－カルボン酸（１７．８０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（４８．５８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、およびＤＩＥＡ（４１．２８ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、中間体２（５０．００ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ（１：２のＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体３（６０ｍｇ、９１．０７％）を灰色がかった白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１９．
ステップ３：メチル３－［２－［（２Ｓ）－６－アミノ－２－［（１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－イル）ホルムアミド］ヘキサンアミド］－１，３－チアゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体４）の調製
Figure 2023512523000682
 ＤＣＭ（０．３０ｍＬ）中の中間体３（１４．００ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．１０ｍＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、中間体４（１１．４ｍｇ、９７．１５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．
ステップ４：メチル３－［２－［（２Ｓ）－２－［（１－ｔｅｒｔ－ブチルピロール－３－イル）ホルムアミド］－６－（１１－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］アミノ］ウンデカンアミド）ヘキサンアミド］－１，３－チアゾール－４－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物１８４）の調製
Figure 2023512523000683
 ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中の１１－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］アミノ］ウンデカン酸（１０．００ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（９．９７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、およびＤＩＥＡ（８．４７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３．００当量）の撹拌溶液に、中間体４（１１．３４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１８４（５．６ｍｇ、２６．７４％）を黄緑色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１９（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．５７－６．４６（ｍ，２Ｈ），５．１１－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．９７－２．５８（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．９１－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．６３－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４６－１．３７（ｍ，５Ｈ），１．３６－１．２７（ｍ，５Ｈ），１．２５－１．１９（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝９５８．６０．
実施例２．本発明の化合物によるＢＲＭおよびＢＲＧ１の分解
この実施例は、本開示の化合物が、細胞ベースの分解アッセイにおいて、ＨｉＢｉｔ－ＢＲＭまたはＨｉＢｉｔ－ＢＲＧ１融合タンパク質を分解する能力を示す。
手順：ＨｉＢｉＴ－ＢＲＭを発現する安定したＨｅＬａ細胞株を生成した。０日目に、５０００個の細胞を４０μＬの培地で、３８４ウェル細胞培養プレートの各ウェルに播種した。１日目に、細胞を１２０ｎＬのＤＭＳＯまたは１２０ｎＬの３倍連続ＤＭＳＯ希釈化合物で処理した（最終最高用量として３０μＭで、２つ組で１０点）。続いて、プレートを標準的な組織培養インキュベーターで２４時間インキュベートし、室温で１５分間平衡化した。Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｎ３０５０）試薬を新たに調製し、各ウェルに２０ｕｌを添加した。このＬｇＢｉｔ含有試薬を添加すると、ＨｉＢｉＴおよびＬｇＢｉＴタンパク質は会合して、発光性ＮａｎｏＢｉＴルシフェラーゼを形成する。プレートを室温で１０分間振とうし、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して生物発光を読み取った。
ＢＲＧ１の分解の測定のために、ＨｉＢｉｔ－ＢＲＧ１およびＬｇＢｉｔを発現する安定したＨｅＬａ細胞株を生成した。次いで、上記と同じプロトコルに従った。
分解％を、次の式を使用して計算した：分解％＝１００％－１００％××（ＬｕｍＳａｍｐｌｅ－ＬｕｍＬＣ）／（ＬｕｍＨＣ－ＬｕｍＬＣ）。ＤＭＳＯで処理された細胞を高対照（ＨＣ）として使用し、２μＭの既知のＢＲＭ／ＢＲＧ１分解剤で標準処理された細胞を低対照（ＬＣ）として使用する。表１９に示されるように、データを４パラメータ非線形曲線適合に適合させて、ＩＣ５０（μＭ）値を計算した。
結果：以下の表２５に示されるように、本発明の化合物は、ＢＲＭおよびＢＲＧ１の両方を分解した。表２５の結果によって示されるように、本開示のいくつかの化合物は、ＢＲＭの分解に対して＜１μＭのＩＣ５０値を呈し、ＢＲＭのレベルおよび／または活性を低減するための化合物としてのそれらの使用、ならびにＢＲＭ関連障害を治療するためのそれらの可能性を示す。
Figure 2023512523000684
Figure 2023512523000685
Figure 2023512523000686
Figure 2023512523000687
Figure 2023512523000688
Figure 2023512523000689
他の実施形態
この明細書に記述されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、各個別の刊行物、特許、または特許出願が、その全体において参照により組み込まれることが明確かつ個別に示されているのと同程度に、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。本出願における用語が、参照により本明細書に組み込まれる文書において異なるように定義されることが見出される場合、本明細書に提供される定義は、その用語の定義として役立つことである。
本発明を、その特定の実施形態に関連して説明してきたが、本発明は、さらなる修正が可能であり、この出願は、一般に、本発明の原理に従い、かつ本発明が関連する当該技術分野内の既知または慣例的実践の範囲内である本開示からのそのような逸脱を含む本発明の任意の変形例、用途、または適合を包含することを目的としており、本明細書の上に示される本質的な特徴に適用され得、特許請求の範囲内にある通りであることが理解されるであろう。
他の実施形態は、特許請求の範囲内にある。

Claims (275)

  1. 式Ｉ
    Ａ－Ｌ－Ｂ
    式Ｉ
    の構造を有する化合物であって、式中、
    Ｌが、リンカーであり、
    Ｂが、分解部分であり、
    Ａが、式ＩＩ
    Figure 2023512523000690
     の構造を有し、式中、
    Ｘ１が、ＮまたはＣＨであり、
    Ｘ２およびＸ３が独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ（ＣＨ３）であり、
    Ｒ１が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アシル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、または－ＳＯ２Ｒ６であり、
    Ｒ２およびＲ５の各々が独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ３が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、またはＡと前記リンカーとの間の結合であり、
    Ｒ４が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    Ｒ６が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルまたは－ＮＲ７Ｒ８であり、
    Ｒ７およびＲ８の各々が独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｈｅｔが、５員または６員のヘテロアリーレンであり、
    Ｇ１が、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、または任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンであり、
    Ｇ２が、不在、－Ｏ－、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルケニレン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルＣ１－Ｃ６アルキレン、または任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキレンであり、
    Ｇ３が、不在、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレン、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０シクロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、または任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンであり、
    Ａ１が、Ｈ、またはＡと前記リンカーとの間の結合であり、
    但し、式ＩＩが、Ａと前記リンカーとの間に１つのみの結合を含むことを条件とする、化合物、
    またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｇ２が、不在である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｇ２が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｇ２が、
    Figure 2023512523000691
     である、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｇ２が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、または任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルＣ１－Ｃ６アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｇ２が、
    Figure 2023512523000692
     である、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｇ２が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルケニレンである、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｇ２が、
    Figure 2023512523000693
     である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｇ１が、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレンである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｇ１が、
    Figure 2023512523000694
     である、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｇ１が、
    Figure 2023512523000695
     である、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｇ１が、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｇ１が、
    Figure 2023512523000696
     である、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｇ１が、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレンである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｇ１が、
    Figure 2023512523000697
     である、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｇ３が、不在である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｇ３が、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレンである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｇ３が、
    Figure 2023512523000698
     である、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｇ３が、
    Figure 2023512523000699
     である、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｇ３が、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレンである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｇ３が、
    Figure 2023512523000700
     である、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｇ３が、
    Figure 2023512523000701
     である、請求項２０に記載の化合物。
  23. Ｇ３が、
    Figure 2023512523000702
     である、請求項２０に記載の化合物。
  24. Ｇ３が、
    Figure 2023512523000703
     である、請求項２０に記載の化合物。
  25. Ｇ３－Ａ１が、
    Figure 2023512523000704
     であり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｄの各々が独立して、Ａ１、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１－６ヘテロアルキルであり、Ｒ９ｅおよびＲ９ｆが独立して、ＨまたはＡ１である、請求項２０に記載の化合物。
  26. Ｇ３が、
    Figure 2023512523000705
     である、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｇ３－Ａ１が、
    Figure 2023512523000706
     であり、Ｘ４が、ＯまたはＣＲ１０ｉＲ１０ｊであり、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１０ｄ、Ｒ１０ｅ、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇ、Ｒ１０ｈ、Ｒ１０ｉ、およびＲ１０ｊの各々が独立して、Ａ１、Ｈ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、アリル、ヘテロアリル、任意選択で置換されたＣ１－６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－６ヘテロアルキル、またはそれらが結合してＣ＝Ｏを形成する炭素と一緒に組み合わさった２つである、請求項２０に記載の化合物。
  28. Ｇ３が、
    Figure 2023512523000707
     である、請求項２７に記載の化合物。
  29. Ｇ３が、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｇ３が、
    Figure 2023512523000708
    Figure 2023512523000709
     である、請求項２９に記載の化合物。
  31. Ｇ３が、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキレンである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｇ３が、
    Figure 2023512523000710
     である、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｒ３が、Ｈである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ３が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｒ３が、メチルである、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ａ１が、Ａと前記リンカーとの間の結合である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｒ３が、Ａと前記リンカーとの間の結合である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ａ１、Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３が、組み合わさって、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールを形成する、請求項３７に記載の化合物。
  39. Ａ１、Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３が、組み合わさって、
    Figure 2023512523000711
     を形成する、請求項３８に記載の化合物。
  40. Ａ１、Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３が、組み合わさって、
    Figure 2023512523000712
     を形成する、請求項３９に記載の化合物。
  41. Ａ１、Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３が、組み合わさって、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールを形成する、請求項３７に記載の化合物。
  42. Ａ１、Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３が、組み合わさって、
    Figure 2023512523000713
     を形成する、請求項４１に記載の化合物。
  43. Ａ１、Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３が、組み合わさって、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルを形成する、請求項３７に記載の化合物。
  44. Ａ１、Ｇ１、Ｇ２、およびＧ３が、組み合わさって、
    Figure 2023512523000714
     を形成する、請求項４３に記載の化合物。
  45. Ｒ２が、Ｈである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｒ５が、Ｈである、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｒ５が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｒ５が、メチルである、請求項４７に記載の化合物。
  49. Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の各々が、ＣＨである、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２およびＸ３が、ＣＨである、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｘ１が、ＣＨであり、Ｘ２およびＸ３が、Ｃ（ＣＨ３）である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  52. Ｘ２が、Ｃ（ＣＨ３）であり、Ｘ１およびＸ３が、ＣＨである、請求項１～４８のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Ｒ４が、Ｈである、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  54. Ｒ４が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  55. Ｒ４が、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソ－プロピル、イソ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ペンチルである、請求項５４に記載の化合物。
  56. Ｒ４が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  57. Ｒ４が、
    Figure 2023512523000715
     である、請求項５６に記載の化合物。
  58. Ｈｅｔが、
    Figure 2023512523000716
     である、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Ｈｅｔが、
    Figure 2023512523000717
     である、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  60. Ｈｅｔが、
    Figure 2023512523000718
     である、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  61. Ｒ１が、Ｈである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
  62. Ｒ１が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アシルである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ｒ１が、アセチルである、請求項６２に記載の化合物。
  64. Ｒ１が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
  65. Ｒ１が、メチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソ－プロピル、または
    Figure 2023512523000719
     である、請求項６４に記載の化合物。
  66. Ｒ１が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
  67. Ｒ１が、
    Figure 2023512523000720
     である、請求項６６に記載の化合物。
  68. Ｒ１が、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
  69. Ｒ１が、
    Figure 2023512523000721
     である、請求項６８に記載の化合物。
  70. Ｒ１が、－ＳＯ２Ｒ６である、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
  71. Ｒ６が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項７０に記載の化合物。
  72. Ｒ６が、メチル、イソ－プロピル、または
    Figure 2023512523000722
     である、請求項７１に記載の化合物。
  73. Ｒ６が、メチルである、請求項７２に記載の化合物。
  74. Ｒ１が、
    Figure 2023512523000723
     である、請求項７３に記載の化合物。
  75. Ｒ６が、－ＮＲ７Ｒ８である、請求項７０に記載の化合物。
  76. Ｒ７が、メチルである、請求項７５に記載の化合物。
  77. Ｒ８が、メチルである、請求項７５または７６に記載の化合物。
  78. 前記分解部分が、ユビキチンリガーゼ結合部分である、請求項１～７７にいずれか一項に記載の化合物。
  79. 前記ユビキチンリガーゼ結合部分が、セレブロンリガンド、ＩＡＰ（アポトーシスの阻害剤）リガンド、マウス二重微小２ホモログ（ＭＤＭ２）、もしくはフォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）リガンド、またはその誘導体もしくは類似体を含む、請求項７８に記載の化合物。
  80. 前記分解部分が、式ＡＡ
    Figure 2023512523000724
     の構造であって、式中、
    Ａ２が、前記分解部分と前記リンカーとの間の結合であり、
    ｖ１が、０、１、２、３、４、または５であり、
    Ｒ５Ａが、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    各ＲＪ１が独立して、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    Ｊが、不在、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリレン、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリーレン、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレン、または任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンである、構造、
    またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～７９のいずれか一項に記載の化合物。
  81. ｖ１が、０である、請求項８０に記載の化合物。
  82. ＲＡ５が、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項８０または８１に記載の化合物。
  83. ＲＡ５が、Ｈである、請求項８２に記載の化合物。
  84. 前記式ＡＡの構造が、
    Figure 2023512523000725
     である、請求項８０または８３に記載の化合物。
  85. Ｊが、不在である、請求項８４に記載の化合物。
  86. 前記式ＡＡの構造が、
    Figure 2023512523000726
     である、請求項８５に記載の化合物。
  87. Ｊが、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリレンまたは任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリーレンである、請求項８０～８４のいずれか一項に記載の化合物。
  88. 前記式ＡＡの構造が、
    Figure 2023512523000727
     の構造を有する、請求項８７に記載の化合物。
  89. 前記式ＡＡの構造が、式Ａ
    Figure 2023512523000728
     の構造であって、式中、
    Ｙ１が、
    Figure 2023512523000729
     であり、
    ＲＡ５が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ＲＡ６が、Ｈもしくは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＲＡ７が、Ｈもしくは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、またはＲＡ６およびＲＡ７が、各々が結合している炭素原子と一緒に、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルもしくは任意選択で置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成するか、またはＲＡ６およびＲＡ７が、各々が結合している炭素原子と一緒に、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルもしくは任意選択で置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成し、
    ＲＡ８が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４の各々が独立して、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意選択で置換されたアミノであるか、またはＲＡ１およびＲＡ２、ＲＡ２およびＲＡ３、ならびに／もしくはＲＡ３およびＲＡ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
    Figure 2023512523000730
     を形成し、
    Figure 2023512523000731
     が、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、それらのうちのいずれかが、任意選択でＡ２で置換され、
    ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、または
    Figure 2023512523000732
     が、Ａ２で置換されている、構造、またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項８７に記載の化合物。
  90. ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４の各々が独立して、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意選択で置換されたアミノであるか、またはＲＡ１およびＲＡ２、ＲＡ２およびＲＡ３、ならびに／もしくはＲＡ３およびＲＡ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
    Figure 2023512523000733
     を形成し、
    Figure 2023512523000734
     が、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、それらのうちのいずれかが、任意選択でＡ２で置換され、
    ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、または
    Figure 2023512523000735
     が、Ａ２で置換される、請求項８９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  91. ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４の各々が、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、ヒドロキシル、任意選択で置換されたアミノであるか、またはＲＡ１およびＲＡ２、ＲＡ２およびＲＡ３、もしくはＲＡ３およびＲＡ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
    Figure 2023512523000736
     を形成し、
    Figure 2023512523000737
     が、任意選択でＡ２で置換される、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、または
    Figure 2023512523000738
     が、Ａ２で置換される、請求項９０に記載の化合物。
  92. ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４の各々が独立して、Ｈ、Ａ２、Ｆ、
    Figure 2023512523000739
     であるか、またはＲＡ１およびＲＡ２、ＲＡ２およびＲＡ３、もしくはＲＡ３およびＲＡ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
    Figure 2023512523000740
     を形成し、
    Figure 2023512523000741
     が、任意選択でＡ２で置換される、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、または
    Figure 2023512523000742
     が、Ａ２で置換される、請求項９１に記載の化合物。
  93. Ｙ１が、
    Figure 2023512523000743
     である、請求項８９～９２のいずれか一項に記載の化合物。
  94. Ｙ１が、
    Figure 2023512523000744
     である、請求項９３に記載の化合物。
  95. Ｙ１が、
    Figure 2023512523000745
     である、請求項９３に記載の化合物。
  96. Ｙ１が、
    Figure 2023512523000746
     である、請求項９５に記載の化合物。
  97. 前記式Ａの構造が、式Ａ１
    Figure 2023512523000747
     の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項８９～９６のいずれか一項に記載の化合物。
  98. 前記式Ａの構造が、式Ａ２
    Figure 2023512523000748
     の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項８９～９６のいずれか一項に記載の化合物。
  99. 前記式Ａの構造が、式Ａ３
    Figure 2023512523000749
     の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項８９～９６のいずれか一項に記載の化合物。
  100. 前記式Ａの構造が、式Ａ４
    Figure 2023512523000750
     の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項８９～９６のいずれか一項に記載の化合物。
  101. 前記式Ａの構造が、式Ａ７
    Figure 2023512523000751
     の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項８９～９６のいずれか一項に記載の化合物。
  102. 前記式Ａの構造が、式Ａ９
    Figure 2023512523000752
     の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項８９～９６のいずれか一項に記載の化合物。
  103. 前記式Ａの構造が、式Ａ１０
    Figure 2023512523000753
     の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項８９～９６のいずれか一項に記載の化合物。
  104. 前記式Ａの構造が、
    Figure 2023512523000754
     またはその誘導体もしくは類似体である、請求項８９～１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  105. 前記式Ａの構造が、
    Figure 2023512523000755
     またはその誘導体もしくは類似体である、請求項１０４に記載の化合物。
  106. Figure 2023512523000756
     が、
    Figure 2023512523000757
     であり、ＲＡ９が、Ｈ、Ａ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである、請求項８９～１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  107. 前記式Ａの構造が、
    Figure 2023512523000758
     である、請求項１０６に記載の化合物。
  108. ＲＡ９が、Ｈである、請求項１０７に記載の化合物。
  109. ＲＡ９が、Ａ２である、請求項１０７に記載の化合物。
  110. 前記式Ａの構造が、
    Figure 2023512523000759
     である、請求項１０９に記載の化合物。
  111. 前記式ＡＡの構造が、式Ｂ
    Figure 2023512523000760
     の構造であって、式中、
    ＲＡ５が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４の各々が独立して、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、ヒドロキシル、チオール、もしくは任意選択で置換されたアミノであるか、またはＲＡ１およびＲＡ２、ＲＡ２およびＲＡ３、ならびに／もしくはＲＡ３およびＲＡ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
    Figure 2023512523000761
     を形成し、
    Figure 2023512523000762
     が、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、またはＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、それらのうちのいずれかが、任意選択でＡ２で置換され、
    ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、または
    Figure 2023512523000763
     が、Ａ２で置換されている、構造、
    またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項８７に記載の化合物。
  112. ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４の各々が、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、ヒドロキシル、任意選択で置換されたアミノであるか、またはＲＡ１およびＲＡ２、ＲＡ２およびＲＡ３、もしくはＲＡ３およびＲＡ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
    Figure 2023512523000764
     を形成し、
    Figure 2023512523000765
     が、任意選択でＡ２で置換される、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、または
    Figure 2023512523000766
     が、Ａ２で置換されている、請求項１１１に記載の化合物。
  113. ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４の各々が独立して、Ｈ、Ａ２、Ｆ、
    Figure 2023512523000767
     であるか、またはＲＡ１およびＲＡ２、ＲＡ２およびＲＡ３、もしくはＲＡ３およびＲＡ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
    Figure 2023512523000768
     を形成し、
    Figure 2023512523000769
     が、任意選択でＡ２で置換される、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、およびＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、または
    Figure 2023512523000770
     が、Ａ２で置換されている、請求項１１２に記載の化合物。
  114. 前記式Ｂの構造が、式Ｂ１
    Figure 2023512523000771
     の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１１１～１１３のいずれか一項に記載の化合物。
  115. 前記式Ｂの構造が、式Ｂ２
    Figure 2023512523000772
     の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１１１～１１３のいずれか一項に記載の化合物。
  116. 前記式Ｂの構造が、式Ｂ３
    Figure 2023512523000773
     の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１１１～１１３のいずれか一項に記載の化合物。
  117. 前記式Ｂの構造が、式Ｂ４
    Figure 2023512523000774
     の構造、またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１１１～１１３のいずれか一項に記載の化合物。
  118. 前記式Ｂの構造が、
    Figure 2023512523000775
     である、請求項１１１～１１３のいずれか一項に記載の化合物。
  119. 前記式Ｂの構造が、
    Figure 2023512523000776
     である、請求項１１８に記載の化合物。
  120. 前記式Ｂの構造が、
    Figure 2023512523000777
     である、請求項１１８に記載の化合物。
  121. 前記分解部分が、式Ｃ
    Figure 2023512523000778
     の構造であって、式中、
    ＲＢ１が、Ｈ、Ａ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ＲＢ２が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ＲＢ３が、Ａ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
    ＲＢ４が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
    ＲＢ５が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ｖ２が、０、１、２、３、または４であり、
    各ＲＢ６が独立して、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、または任意選択で置換されたアミノであり、
    ＲＢ７およびＲＢ８の各々が独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールであり、
    ＲＢ１およびＲＢ３のうちの１つが、Ａ２を含む、構造、
    またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～７９のいずれか一項に記載の化合物。
  122. 前記式Ｃの構造が、
    Figure 2023512523000779
     またはその誘導体もしくは類似体である、請求項１２１に記載の化合物。
  123. 前記式Ｃの構造が、
    Figure 2023512523000780
     である、請求項１２２に記載の化合物。
  124. 前記分解部分が、式Ｄ
    Figure 2023512523000781
     の構造であって、式中、
    Ａ２が、Ｂと前記リンカーとの間の結合であり、
    ＲＣ１、ＲＣ２、およびＲＣ７の各々が独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ＲＣ３が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
    ＲＣ５が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
    ｖ３が、０、１、２、３、または４であり、
    各ＲＣ８が独立して、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、または任意選択で置換されたアミノであり、
    ｖ４が、０、１、２、３、または４であり、
    各ＲＣ９が独立して、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、または任意選択で置換されたアミノである、構造、
    またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～７９のいずれか一項に記載の化合物。
  125. 前記分解部分が、式Ｅ
    Figure 2023512523000782
     の構造であって、式中、
    Ａ２が、Ｂと前記リンカーとの間の結合であり、
    ＲＣ１０およびＲＣ１１の各々が独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、または任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
    ｖ５が、０、１、２、３、または４であり、
    各ＲＣ１２が独立して、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、または任意選択で置換されたアミノであり、
    ｖ６が、０、１、２、３、または４であり、
    各Ｒ２１が独立して、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、または任意選択で置換されたアミノである、構造、
    またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～７９のいずれか一項に記載の化合物。
  126. 前記式Ｅの構造が、
    Figure 2023512523000783
     である、請求項１２５に記載の化合物。
  127. 前記分解部分が、式Ｆ
    Figure 2023512523000784
     の構造であって、式中、
    Ａ２が、分解剤と前記リンカーとの間の結合であり、
    ＲＦ１が、不在またはＯである、構造、
    またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～７９のいずれか一項に記載の化合物。
  128. ＲＦ１が、不在である、請求項１２７に記載の化合物。
  129. ＲＦ１が、Ｏである、請求項１２７に記載の化合物。
  130. 前記式Ｆの構造が、
    Figure 2023512523000785
     である、請求項１２９に記載の化合物。
  131. 前記分解部分が、式Ｇ
    Figure 2023512523000786
     の構造であって、式中、
    Ａ２が、前記分解剤と前記リンカーとの間の結合であり、
    Ｙ２が、ＣＨ２またはＮＨである、構造、
    またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～７９のいずれか一項に記載の化合物。
  132. Ｙ２が、ＣＨ２である、請求項１３１に記載の化合物。
  133. Ｙ２が、ＮＨである、請求項１３１に記載の化合物。
  134. 前記式Ｇの構造が、
    Figure 2023512523000787
     である、請求項１３１に記載の化合物。
  135. 前記リンカーが、式ＩＩＩ
    Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
    式ＩＩＩ
    の構造を有し、式中、
    Ａ１が、Ａと前記リンカーとの間の結合であり、
    Ａ２が、前記リンカーとＢとの間の結合であり、
    Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、およびＢ４の各々が独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、またはＮＲＮであり、
    各ＲＮが独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、任意選択で置換されたＣ２－４アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－４アルキニル、任意選択で置換されたＣ２－６ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１２アリール、または任意選択で置換されたＣ１－７ヘテロアルキルであり、
    Ｃ１およびＣ２の各々が独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルであり、
    ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、およびｋの各々が独立して、０または１であり、
    Ｄが、任意選択で置換されたＣ１－１２アルキル、任意選択で置換されたＣ２－１２アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－１２アルキニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ１２ポリエチレングリコール、または任意選択で置換されたＣ１－１２ヘテロアルキル、またはＡ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合する化学結合である、請求項１～１３４のいずれか一項に記載の化合物。
  136. Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、およびＢ４の各々が独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２ヘテロアルキル、またはＮＲＮである、請求項１３５に記載の化合物。
  137. 各ＲＮが独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項１３５または１３６に記載の化合物。
  138. 各ＲＮが独立して、Ｈまたはメチルである、請求項１３５～１３７のいずれか一項に記載の化合物。
  139. Ｂ１およびＢ４の各々が独立して、
    Figure 2023512523000788
     である、請求項１３５～１３８のいずれか一項に記載の化合物。
  140. Ｂ１が、
    Figure 2023512523000789
     である、請求項１３９に記載の化合物。
  141. Ｃ１およびＣ２の各々が独立して、
    Figure 2023512523000790
     である、請求項１３５～１４０のいずれか一項に記載の化合物。
  142. Ｃ１が、
    Figure 2023512523000791
     である、請求項１４１に記載の化合物。
  143. Ｂ２が、ＮＲＮである、請求項１３５～１４２のいずれか一項に記載の化合物。
  144. Ｂ２が、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項１３５～１４２のいずれか一項に記載の化合物。
  145. ｆが、０である、請求項１３５～１４４のいずれか一項に記載の化合物。
  146. ｆが、１である、請求項１３５～１４４のいずれか一項に記載の化合物。
  147. ｇが、１である、請求項１３５～１４６のいずれか一項に記載の化合物。
  148. ｈが、０である、請求項１３５～１４７のいずれか一項に記載の化合物。
  149. ｈが、１である、請求項１３５～１４７のいずれか一項に記載の化合物。
  150. ｉが、０である、請求項１３５～１４９のいずれか一項に記載の化合物。
  151. ｊが、０である、請求項１３５～１５０のいずれか一項に記載の化合物。
  152. ｋが、０である、請求項１３５～１５１のいずれか一項に記載の化合物。
  153. Ｄが、任意選択で置換されたＣ１－１２アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ１２ポリエチレングリコール、または任意選択で置換されたＣ１－１２ヘテロアルキルである、請求項１３５～１５２のいずれか一項に記載の化合物。
  154. Ｄが、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合する化学結合であり、請求項１３５～１５２のいずれか一項に記載の化合物。
  155. 前記リンカーが、
    Figure 2023512523000792
     の構造を有し、
    式中、
    ｘ１が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４であり、
    ｘ２が、０、１、２、３、４、５、または６であり、
    ｘ３が、１または２であり、
    ｘ４が、１または２であり、
    Ｗが、
    Figure 2023512523000793
     であり、
    Ｒｘ１およびＲｘ２の各々が独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルであるか、またはＲｘ１およびＲｘ２が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルまたは任意選択で置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３、およびＲｙ４の各々が独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルである、請求項１３５～１５４のいずれか一項に記載の化合物。
  156. Ｗが、
    Figure 2023512523000794
     である、請求項１５５に記載の化合物。
  157. Ｗが、
    Figure 2023512523000795
     である、請求項１５５に記載の化合物。
  158. Ｗが、
    Figure 2023512523000796
     である、請求項１５５に記載の化合物。
  159. Ｒｘ１およびＲｘ２の各々が独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルである、請求項１５５～１５８のいずれか一項に記載の化合物。
  160. Ｒｘ１およびＲｘ２の各々が独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１５９に記載の化合物。
  161. Ｒｘ１およびＲｘ２の各々が独立して、Ｈまたはメチルである、請求項１６０に記載の化合物。
  162. Ｒｘ１およびＲｘ２が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルまたは任意選択で置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成する、請求項１５５～１５８のいずれか一項に記載の化合物。
  163. Ｒｘ１およびＲｘ２が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルを形成する、請求項１６２に記載の化合物。
  164. Ｒｘ１およびＲｘ２が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、シクロプロピルを形成する、請求項１６３に記載の化合物。
  165. Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３、およびＲｙ４の各々が独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１５５～１６４のいずれか一項に記載の化合物。
  166. Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３、およびＲｙ４の各々が独立して、Ｈまたはメチルである、請求項１６５に記載の化合物。
  167. 前記リンカーが、
    Figure 2023512523000797
    Figure 2023512523000798
    Figure 2023512523000799
    Figure 2023512523000800
     の構造を有する、請求項１３５～１６６のいずれか一項に記載の化合物。
  168. 前記リンカーが、式ＩＶ
    Ａ１－（Ｅ１）ｐ１－（Ｆ１）－（Ｃ３）ｍ１－（Ｅ３）ｎ１－（Ｃ４）ｍ２－（Ｆ２）ｏ１－（Ｅ３）ｎ２－（Ｆ３）ｏ２－（Ｅ２）ｐ２－Ａ２
    式ＩＶ
    の構造を有し、式中、
    Ａ１が、前記リンカーとＡとの間の結合であり、
    Ａ２が、Ｂと前記リンカーとの間の結合であり、
    ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２、ｏ１、ｏ２、ｐ１、およびｐ２の各々が独立して、０または１であり、
    Ｅ１およびＥ２の各々が独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲＮ、任意選択で置換されたＣ１－１０アルキル、任意選択で置換されたＣ２－１０アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－１０アルキニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコール、または任意選択で置換されたＣ１－１０ヘテロアルキルであり、
    各Ｅ３が独立して、任意選択で置換されたＣ１－１０アルキル、任意選択で置換されたＣ１－１０ヘテロアルキル、Ｏ、Ｓ、またはＮＲＮであり、
    各ＲＮが独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、任意選択で置換されたＣ２－４アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－４アルキニル、任意選択で置換されたＣ２－６ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１２アリール、または任意選択で置換されたＣ１－７ヘテロアルキルであり、
    Ｃ３およびＣ４の各々が独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルであり、
    Ｆ１、Ｆ２、およびＦ３の各々が独立して、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－１０ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、または任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１～１３４のいずれか一項に記載の化合物。
  169. 前記リンカーが、式ＩＶａ
    Ａ１－（Ｆ１）－（Ｃ３）ｍ１－（Ｅ２）ｐ２－Ａ２
    式ＩＶａ
    の構造を有する、請求項１６８に記載の化合物。
  170. 前記リンカーが、式ＩＶｂ
    Ａ１－（Ｅ１）－（Ｆ１）－（Ｅ２）ｐ２－Ａ２
    式ＩＶｂ
    の構造を有する、請求項１６８に記載の化合物。
  171. 前記リンカーが、式ＩＶｃ
    Ａ１－（Ｅ１）ｐ１－（Ｆ１）－（Ｆ２）－（Ｅ２）－Ａ２
    式ＩＶｃ
    の構造を有する、請求項１６８に記載の化合物。
  172. 前記リンカーが、式ＩＶｄ
    Ａ１－（Ｅ１）ｐ１－（Ｆ１）－（Ｃ３）ｍ１－（Ｅ３）ｎ－（Ｃ４）ｍ２－（Ｆ２）－（Ｅ２）ｐ２－Ａ２
    式ＩＶｄ
    の構造を有する、請求項１６８に記載の化合物。
  173. 前記リンカーが、式ＩＶｅ
    Ａ１－（Ｆ１）－Ａ２
    式ＩＶｅ
    の構造を有する、請求項１６８に記載の化合物。
  174. 各ＲＮが独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－４アルキルである、請求項１６８～１７３のいずれか一項に記載の化合物。
  175. 各ＲＮが独立して、Ｈまたはメチルである、請求項１７４に記載の化合物。
  176. Ｅ１およびＥ２の各々が独立して、ＮＲＮ、任意選択で置換されたＣ１－１０アルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコール、または任意選択で置換されたＣ１－１０ヘテロアルキルである、請求項１６８～１７５のいずれか一項に記載の化合物。
  177. Ｅ１およびＥ２の各々が独立して、任意選択で置換されたＣ１－１０アルキルまたは任意選択で置換されたＣ１－１０ヘテロアルキルである、請求項１６８～１７６のいずれか一項に記載の化合物。
  178. Ｅ１が、
    Figure 2023512523000801
     であり、
    式中、
    ｚ１が、０、１、または２であり、
    ｚ２が、０、１、２、３、４、５、または６であり、
    Ｒｚ１およびＲｚ２の各々が独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルであるか、またはＲｘ１およびＲｘ２が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルもしくは任意選択で置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成し、
    ＲａおよびＲｂの各々が独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルである、請求項１６８～１７７のいずれか一項に記載の化合物。
  179. ｚ１が、０である、請求項１７８に記載の化合物。
  180. ｚ１が、１である、請求項１７８に記載の化合物。
  181. Ｒｚ１およびＲｚ２の各々が独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルである、請求項１７８～１８０のいずれか一項に記載の化合物。
  182. Ｒｚ１およびＲｚ２の各々が独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１８１に記載の化合物。
  183. Ｒｚ１およびＲｚ２の各々が独立して、Ｈまたはメチルである、請求項１８２に記載の化合物。
  184. Ｒｚ１およびＲｚ２が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルまたは任意選択で置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成する、請求項１７８～１８０のいずれか一項に記載の化合物。
  185. Ｒｚ１およびＲｚ２が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルを形成する、請求項１８４に記載の化合物。
  186. Ｒｚ１およびＲｚ２が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、シクロプロピルを形成する、請求項１８５に記載の化合物。
  187. ＲａおよびＲｂの各々が独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１７８～１８６のいずれか一項に記載の化合物。
  188. ＲａおよびＲｂの各々が独立して、Ｈまたはメチルである、請求項１８７に記載の化合物。
  189. Ｅ２が、
    Figure 2023512523000802
     であり、
    式中、
    ｚ３が、０、１、２、３、４、５、または６であり、
    ｚ４が、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
    ｚ５が、０、１、２、３、または４であり、
    ｚ６が、１、２、３、または４であり、
    Ｒｚ３およびＲｚ４の各々が独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルであるか、またはＲｘ１およびＲｘ２が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルまたは任意選択で置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成し、
    Ｒｃが、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルである、請求項１６８～１８８のいずれか一項に記載の化合物。
  190. ｚ３が、０、１、２、または３である、請求項１８９に記載の化合物。
  191. ｚ４が、０、１、２、３、４、５、または６である、請求項１８０または１９０に記載の化合物。
  192. ｚ５が、０、１、または２である、請求項１８９～１９１のいずれか一項に記載の化合物。
  193. ｚ６が、１または２である、請求項１８９～１９２のいずれか一項に記載の化合物。
  194. Ｒｚ３およびＲｚ４の各々が独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルである、請求項１８９～１９３のいずれか一項に記載の化合物。
  195. Ｒｚ３およびＲｚ４の各々が独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１９４に記載の化合物。
  196. Ｒｚ３およびＲｚ４の各々が独立して、Ｈまたはメチルである、請求項１９５に記載の化合物。
  197. Ｒｚ３およびＲｚ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルまたは任意選択で置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成する、請求項１８９～１９３のいずれか一項に記載の化合物。
  198. Ｒｚ３およびＲｚ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリルを形成する、請求項１９７に記載の化合物。
  199. Ｒｚ３およびＲｚ４が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、シクロプロピルを形成する、請求項１９８に記載の化合物。
  200. Ｒｃが、Ｈまたは任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１８９～１９９のいずれか一項に記載の化合物。
  201. Ｒｃが、Ｈまたはメチルである、請求項２００に記載の化合物。
  202. Ｒｃが、メチルである、請求項２０１に記載の化合物。
  203. Ｅ３が、
    Figure 2023512523000803
     である、請求項１６８～２０２のいずれか一項に記載の化合物。
  204. Ｆ１、Ｆ２、またはＦ３の各々が独立して、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリルである、請求項１６８～２０３のいずれか一項に記載の化合物。
  205. 前記Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリルが、単環式である、請求項２０４に記載の化合物。
  206. 前記Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリルが、多環式である、請求項２０４に記載の化合物。
  207. 前記Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリルが、縮合される、請求項２０６に記載の化合物。
  208. 前記Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリルが、スピロ環式である、請求項２０６に記載の化合物。
  209. 前記Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリルが、架橋される、請求項２０６に記載の化合物。
  210. 前記Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリルが、
    Figure 2023512523000804
     である、請求項２０５に記載の化合物。
  211. 前記Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリルが、
    Figure 2023512523000805
     である、請求項２０８に記載の化合物。
  212. Ｆ１、Ｆ２、またはＦ３の各々が独立して、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロシクリルである、請求項１６８～２０３のいずれか一項に記載の化合物。
  213. 前記Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクリルが、単環式である、請求項２１２に記載の化合物。
  214. 前記Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリルが、多環式である、請求項２１２に記載の化合物。
  215. 前記Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリルが、縮合される、請求項２１４に記載の化合物。
  216. 前記Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリルが、スピロ環式である、請求項２１４に記載の化合物。
  217. 前記Ｃ３－Ｃ１０カルボシクリルが、架橋される、請求項２１４に記載の化合物。
  218. 前記Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクリルが、
    Figure 2023512523000806
     である、請求項２１３に記載の化合物。
  219. 前記Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクリルが、
    Figure 2023512523000807
     である、請求項２１６に記載の化合物。
  220. Ｆ１、Ｆ２、またはＦ３の各々が独立して、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールである、請求項１６８～２０３のいずれか一項に記載の化合物。
  221. Ｆ１、Ｆ２、またはＦ３の各々が独立して、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリールである、請求項１６８～２０３のいずれか一項に記載の化合物。
  222. Ｃ３およびＣ４の各々が独立して、
    Figure 2023512523000808
     である、請求項１６８～２２１のいずれか一項に記載の化合物。
  223. Ｃ３が、
    Figure 2023512523000809
     である、請求項２２２に記載の化合物。
  224. 前記リンカーが、
    Figure 2023512523000810
    Figure 2023512523000811
    Figure 2023512523000812
    Figure 2023512523000813
    Figure 2023512523000814
     の構造を有する、請求項１６８～２２３のいずれか一項に記載の化合物。
  225. 前記化合物が、表１Ａの化合物１～１６９のうちのいずれか１つ、表１Ｂの化合物１７０～２９７のうちのいずれか１つの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１に記載の化合物。
  226. 請求項１～２２５のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  227. 細胞中のＢＡＦ複合体の活性を減少させる方法であって、前記細胞を、有効量の請求項１～２２５のいずれか一項に記載の化合物または請求項２２６の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
  228. 前記ＢＡＦ複合体が、がん細胞内にある、請求項２２７に記載の方法。
  229. ＢＡＦ複合体関連障害を治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法であって、有効量の請求項１～２２５のいずれか一項に記載の化合物または請求項２２６の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  230. 前記ＢＡＦ複合体関連障害が、がんまたはウイルス感染症である、請求項２２９に記載の方法。
  231. ＢＲＭを阻害する方法であって、細胞を、有効量の請求項１～２２５のいずれか一項に記載の化合物または請求項２２６の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
  232. 前記細胞が、がん細胞である、請求項２３１に記載の方法。
  233. ＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害を治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法であって、有効量の請求項１～２２５のいずれか一項に記載の化合物または請求項２２６の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  234. ＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する前記障害が、がんである、請求項２３３に記載の方法。
  235. 細胞にアポトーシスを誘導する方法であって、前記細胞を、有効量の請求項１～２２５のいずれか一項に記載の化合物または請求項２２６の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
  236. 前記細胞が、がん細胞である、請求項２３５に記載の方法。
  237. がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法であって、有効量の請求項１～２２５のいずれか一項に記載の化合物または請求項２２６に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  238. 前記がんが、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、食道胃がん、膵臓がん、肝胆道がん、軟部組織肉腫、卵巣がん、頭頸部がん、腎細胞がん、骨がん、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺がん、前立腺がん、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液腺がん、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳがん、胸腺腫瘍、副腎皮質がん、虫垂がん、小腸がん、または陰茎がんである、請求項２２８、２３０、２３２、２３４、２３６、および２３７のいずれか一項に記載の方法。
  239. 前記がんが、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、軟部組織肉腫、または陰茎がんである、請求項２３８に記載の方法。
  240. 前記がんが、非小細胞肺がんである、請求項２３９に記載の方法。
  241. 前記がんが、軟部組織肉腫である、請求項２３９に記載の方法。
  242. 黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液がんを治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法であって、有効量の請求項１～２２５のいずれか一項に記載の化合物または請求項２２６に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  243. 黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液がんの腫瘍増殖を低減することを必要とする対象においてそれを低減する方法であって、有効量の請求項１～２２５のいずれか一項に記載の化合物または請求項２２６に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  244. 対象において黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液がんの転移性進行を抑制する方法であって、有効量の請求項１～２２５のいずれか一項に記載の化合物または請求項２２６に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  245. 対象において黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液がんの転移性コロニー形成を抑制する方法であって、有効量の請求項１～２１６のいずれか一項に記載の化合物または請求項２２６に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  246. 黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液がん細胞におけるＢＲＧ１および／またはＢＲＭのレベルおよび／または活性を低減する方法であって、前記細胞を、有効量の請求項１～２２５のいずれ一項に記載の化合物または請求項２２６の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
  247. 前記細胞が、対象内にある、請求項２４６に記載の方法。
  248. 前記黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液がんが、転移性である、請求項２４２～２４７のいずれか一項に記載の方法。
  249. 前記方法が、前記対象に投与すること、または前記細胞を抗がん療法と接触させることをさらに含む、請求項２４２～２４８のいずれか一項に記載の方法。
  250. 前記抗がん療法が、化学療法剤もしくは細胞傷害性剤、免疫療法、手術、放射線療法、温熱療法、または光凝固である、請求項２４９に記載の方法。
  251. 前記抗がん療法が、手術である、請求項２５０に記載の方法。
  252. 前記抗がん療法が、化学療法剤または細胞傷害性剤である、請求項２５０に記載の方法。
  253. 前記化学療法剤または細胞傷害性剤が、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、抗腫瘍剤、抗生剤、アスパラギン特異的酵素、ビスホスホネート、抗悪性腫瘍剤、アルキル化剤、ＤＮＡ修復酵素阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、コルチコステロイド、脱メチル化剤、免疫調節剤、ヤヌス関連キナーゼ阻害剤、ホスフィノシチド３－キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、またはチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項２５２に記載の方法。
  254. １つ以上の前記化学療法剤または細胞傷害性剤が、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、および／またはプロテインキナーゼＣ阻害剤である、請求項２５２または２５３に記載の方法。
  255. 前記抗がん療法および請求項１～２２５のいずれか一項に記載の化合物または請求項２２６に記載の薬学的組成物が、互いに２８日以内に、かつ各々が一緒に前記対象を治療するのに有効な量で投与される、請求項２５０～２５４のいずれか一項に記載の方法。
  256. 前記対象またはがんが、ＢＲＧ１の機能喪失変異を有する、および／またはそれを有すると同定されている、請求項２４２～２５５のいずれか一項に記載の方法。
  257. 前記対象またはがんが、ＢＲＭの機能喪失変異を有する、および／またはそれを有すると同定されている、請求項２４２～２５５のいずれか一項に記載の方法。
  258. 前記黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液がんが、１つ以上の化学療法剤または細胞傷害性剤の投与に応答し損なったか、または投与後に進行した、請求項２４２～２５７のいずれか一項に記載の方法。
  259. 前記黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液がんが、１つ以上の化学療法剤に耐性であるか、または耐性であると予測される、請求項２４２～２５８のいずれか一項に記載の方法。
  260. 前記１つ以上の化学療法剤または細胞傷害性剤が、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、および／またはプロテインキナーゼＣ阻害剤である、請求項２５８または２５９に記載の方法。
  261. 前記黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液がんが、黒色腫である、請求項２４２～２６０のいずれか一項に記載の方法。
  262. 前記黒色腫が、ブドウ膜黒色腫である、請求項２６１に記載の方法。
  263. 前記黒色腫が、粘膜黒色腫である、請求項２６１に記載の方法。
  264. 前記黒色腫が、皮膚黒色腫である、請求項２６１に記載の方法。
  265. 前記黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液がんが、血液がんである、請求項２４２～２６４のいずれか一項に記載の方法。
  266. 前記血液がんが、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡλ骨髄腫、びまん性混合組織球性リンパ腫およびリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞リンパ腫、または非ホジキンリンパ腫である、請求項２６５に記載の方法。
  267. 前記黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液がんが、前立腺がんである、請求項２４２～２６０のいずれか一項に記載の方法。
  268. 前記黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液がんが、乳がんである、請求項２４２～２６０のいずれか一項に記載の方法。
  269. 前記乳がんが、ＥＲ陽性乳がん、ＥＲ陰性乳がん、三重陽性乳がん、または三重陰性乳がんである、請求項２６８に記載の方法。
  270. 前記黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液がんが、骨がんである、請求項２４２～２６０のいずれか一項に記載の方法。
  271. 前記骨がんが、ユーイング肉腫である、請求項２７０に記載の方法。
  272. 前記黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、または血液がんが、腎細胞がんである、請求項２４２～２６０のいずれか一項に記載の方法。
  273. 前記腎細胞がんが、小眼球症転写因子（ＭＩＴＦ）ファミリー転座腎細胞がんである、請求項２７２に記載の方法。
  274. ウイルス感染症を治療することを必要とする対象においてそれを治療する方法であって、有効量の請求項１～２２５のいずれか一項に記載の化合物または請求項２２６に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
  275. 前記ウイルス感染症が、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科、またはＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ ｆａｍｉｌｙのウイルスによる感染症である、請求項２７４に記載の方法。
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