TW202313629A - 化合物及其用途 - Google Patents

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TW202313629A
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馬修 耐瑟頓
法蘭柯伊斯 布魯斯利
鄧菁
喬翰尼斯 Ｈ 福格特
凱文 威爾森
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美商福宏治療公司
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Abstract

本揭示案之特徵在於可用於治療BAF複合物相關病症之化合物。

Description

化合物及其用途
本發明係關於可用於調節BRG1或BRM相關因子(BAF)複合物之化合物。具體而言，本發明係關於可用於治療與BAF複合物功能相關之病症之化合物。
染色質調控為基因表現所必需，且ATP依賴性染色質重塑係進行該基因表現之機制。人類轉換/蔗糖不可發酵(SWI/SNF)染色質重塑複合物(亦稱為BAF複合物)具有兩種SWI2樣ATPase，稱為BRG1 (Brahma相關基因1)及BRM (Brahma)。轉錄活化劑BRG1 (亦稱為ATP依賴性染色質重塑劑SMARCA4)係由染色體19上之SMARCA4基因編碼。BRG1在一些癌症腫瘤中過表現且為癌細胞增殖所需。BRM (亦稱為疑似球形轉錄活化劑SNF2L2及/或ATP依賴性染色質重塑劑SMARCA2)係由染色體9上之SMARCA2基因編碼，且已顯示為特徵在於BRG1功能喪失突變之細胞之腫瘤細胞生長所必需。BRG及/或BRM之去活化在細胞中產生下游效應，包括細胞週期停止及腫瘤抑制。
本發明之特徵在於可用於調節BAF複合物之化合物。在一些實施例中，化合物可用於治療與BAF複合物變化相關之病症，例如與BRG1及BRM蛋白中之一或兩者之變化相關之病症。本發明之化合物單獨或與其他醫藥學上活性劑之組合可用於治療該等病症。
在態樣中，本發明之特徵在於化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有 式 I 或 II之結構：
Figure 02_image001
、
Figure 02_image004
式 I 式 II其中 環系統A係5至9員雜環基或雜芳基； m係0、1、2或3； k係0、1或2； 每一R 1獨立地係鹵基、視情況地經取代之C 1-C 6烷基、視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況地經取代之C 3-C 8環烷基或視情況地經取代之C 2-C 9雜環基； 每一X獨立地係鹵基； L係連接體；且 B係降解部分。
在一些實施例中， 環系統A係5至9員雜環基或雜芳基； m係0、1、2或3； k係0、1或2； 每一X獨立地係鹵基； L係連接體；且 B係降解部分。
在一些實施例中，化合物具有 式 I-A 或 II-A之結構：
Figure 02_image006
、
Figure 02_image008
式 I-A 式 II-A其中虛鍵表示單鍵或雙鍵。
在一些實施例中，化合物具有 式 I-B之結構：
Figure 02_image010
。 式 I-B
在一些實施例中，化合物具有 式 I-C之結構：
Figure 02_image012
， 式 I-C其中每一R 1獨立地係視情況地經取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，化合物具有 式 I-D之結構：
Figure 02_image014
， 式 I-D其中每一R 1獨立地係視情況地經取代之C 1-C 6烷基。
在一些實施例中，化合物具有 式 I-E之結構：
Figure 02_image016
。 式 I-E
在一些實施例中，化合物具有 式 I-F之結構：
Figure 02_image018
。 式 I-F
在一些實施例中，m係0。
在一些實施例中，化合物具有式I-G或II-G之結構：
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
。 式 I-G 式 II-G
在一些實施例中，化合物具有 式 I-H 或 II-H之結構：
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
。 式 I-H 式 II-H
在一些實施例中，降解部分B具有 式 A-1之結構：
Figure 02_image028
， 式 A-1其中 Y 1係
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
或
Figure 02_image036
； R A5係H、視情況地經取代之C 1-C 6烷基或視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基； R A6係H或視情況地經取代之C 1-C 6烷基；且R A7係H或視情況地經取代之C 1-C 6烷基；或R A6及R A7與其各自所結合之碳原子一起組合形成視情況地經取代之C 3-C 6碳環基或視情況地經取代之C 2-C 5雜環基；或R A6及R A7與其各自所結合之碳原子一起組合形成視情況地經取代之C 3-C 6碳環基或視情況地經取代之C 2-C 5雜環基； R A8係H、視情況地經取代之C 1-C 6烷基或視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基； R A1、R A2、R A3及R A4中之每一者獨立地係H、A 2、鹵素、視情況地經取代之C 1-C 6烷基、視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況地經取代之C 3-C 10碳環基、視情況地經取代之C 2-C 9雜環基、視情況地經取代之C 6-C 10芳基、視情況地經取代之C 2-C 9雜芳基、視情況地經取代之C 2-C 6烯基、視情況地經取代之C 2-C 6雜烯基、視情況地經取代之-O-C 3-C 6碳環基、羥基、硫醇或視情況地經取代之胺基；或R A1與R A2、R A2與R A3及/或R A3與R A4與其各自所連接之碳原子一起組合形成
Figure 02_image038
；且
Figure 02_image038
係視情況地經取代之C 6-C 10芳基、視情況地經取代之C 3-C 10碳環基、視情況地經取代之C 2-C 9雜芳基或C 2-C 9雜環基，其中之任一者視情況地經A 2取代， 其中R A1、R A2、R A3及R A4中之一者係A 2，或
Figure 02_image038
經A 2取代；且 A 2係降解部分與連接體之間的鍵。
在一些實施例中，R A5係H或甲基。在一些實施例中，R A5係H。
在一些實施例中，R A1、R A2、R A3及R A4中之每一者獨立地係H或A 2。
在一些實施例中，R A1係A 2且R A2、R A3及R A4中之每一者係H。
在一些實施例中，R A2係A 2且R A1、R A3及R A4中之每一者係H。
在一些實施例中，R A3係A 2且R A1、R A2及R A4中之每一者係H。
在一些實施例中，R A4係A 2且R A1、R A2及R A3中之每一者係H。
在一些實施例中，Y 1係
Figure 02_image030
或
Figure 02_image032
。
在一些實施例中，R A6係H。在一些實施例中，R A7係H。
在一些實施例中，Y 1係
Figure 02_image034
或
Figure 02_image036
。
在一些實施例中，R A8係H或視情況地經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R A8係H或甲基。在一些實施例中，R A8係甲基。
在一些實施例中，降解部分包括 式 A2之結構：
Figure 02_image043
。 式 A2
在一些實施例中，其中降解部分係
Figure 02_image045
。
在一些實施例中，降解部分包括 式 A4之結構：
Figure 02_image047
。 式 A4
在一些實施例中，降解部分係
Figure 02_image049
。
在一些實施例中，降解部分包括 式 A5之結構：
Figure 02_image051
。 式 A5
在一些實施例中，降解部分包括 式 A6之結構：
Figure 02_image053
。 式 A6
在一些實施例中，降解部分包括 式 A8之結構：
Figure 02_image055
。 式 A8
在一些實施例中，降解部分包括 式 A10之結構：
Figure 02_image057
。 式 A10
在一些實施例中，降解部分包括
Figure 02_image059
之結構。
在一些實施例中，降解部分包括
Figure 02_image061
之結構。
在一些實施例中，降解部分具有 式 C之結構：
Figure 02_image063
， 式 C其中 L 4係-N(R B1)(R B2)、
Figure 02_image065
或
Figure 02_image067
； R B1係H、A 2、視情況地經取代之C 1-C 6烷基或視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基； R B2係H、視情況地經取代之C 1-C 6烷基或視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基； R B3係A 2、視情況地經取代之C 1-C 6烷基、視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況地經取代之C 3-C 10碳環基、視情況地經取代之C 6-C 10芳基、視情況地經取代之C 1-C 6烷基C 3-C 10碳環基或視情況地經取代之C 1-C 6烷基C 6-C 10芳基； R B4係H、視情況地經取代之C 1-C 6烷基、視情況地經取代之C 3-C 10碳環基、視情況地經取代之C 6-C 10芳基、視情況地經取代之C 1-C 6烷基C 3-C 10碳環基或視情況地經取代之C 1-C 6烷基C 6-C 10芳基； R B5係H、視情況地經取代之C 1-C 6烷基或視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基； v2係0、1、2、3或4； 每一R B6獨立地係A 2、鹵素、視情況地經取代之C 1-C 6烷基、視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況地經取代之C 3-C 10碳環基、視情況地經取代之C 2-C 9雜環基、視情況地經取代之C 6-C 10芳基、視情況地經取代之C 2-C 9雜芳基、視情況地經取代之C 2-C 6烯基、視情況地經取代之C 2-C 6雜烯基、羥基、硫醇或視情況地經取代之胺基； R B7及R B8中之每一者獨立地係H、鹵素、視情況地經取代之C 1-C 6烷基或視情況地經取代之C 6-C 10芳基； R B9係H或視情況地經取代之C 1-C 6烷基；且 A 2係降解部分與連接體之間的鍵； 其中R B1、R B3及R B6中之一者且僅一者係A 2， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，降解部分具有 式 C’之結構：
Figure 02_image063
， 式 C’其中 L 4係-N(R B1)(R B2)、
Figure 02_image065
、
Figure 02_image067
或
Figure 02_image071
； R B1係H、A 2、視情況地經取代之C 1-C 6烷基或視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基； R B2係H、視情況地經取代之C 1-C 6烷基或視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基； R B3係A 2、視情況地經取代之C 1-C 6烷基、視情況地經取代之C 2-C 9雜環基、視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況地經取代之C 3-C 10碳環基、視情況地經取代之C 6-C 10芳基、視情況地經取代之C 1-C 6烷基C 3-C 10碳環基或視情況地經取代之C 1-C 6烷基C 6-C 10芳基； R B4係H、視情況地經取代之C 1-C 6烷基、視情況地經取代之C 3-C 10碳環基、視情況地經取代之C 6-C 10芳基、視情況地經取代之C 1-C 6烷基C 3-C 10碳環基或視情況地經取代之C 1-C 6烷基C 6-C 10芳基； R B5係H、視情況地經取代之C 1-C 6烷基或視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基； v2係0、1、2、3或4； 每一R B6獨立地係A 2、鹵素、視情況地經取代之C 1-C 6烷基、視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況地經取代之C 3-C 10碳環基、視情況地經取代之C 2-C 9雜環基、視情況地經取代之C 6-C 10芳基、視情況地經取代之C 2-C 9雜芳基、視情況地經取代之C 2-C 6烯基、視情況地經取代之C 2-C 6雜烯基、羥基、硫醇或視情況地經取代之胺基； R B7及R B8中之每一者獨立地係H、鹵素、視情況地經取代之C 1-C 6烷基或視情況地經取代之C 6-C 10芳基； R B9係H或視情況地經取代之C 1-C 6烷基；且 A 2係降解部分與連接體之間的鍵； 其中R B1、R B3及R B6中之一者且僅一者係A 2， 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，降解部分具有 式 C1之結構：
Figure 02_image073
。 式 C1
在一些實施例中，降解部分係
Figure 02_image075
。
在一些實施例中，降解部分係
Figure 02_image077
。
在一些實施例中，降解部分係
Figure 02_image079
。
在一些實施例中，降解部分具有 式 C2之結構：
Figure 02_image081
。 式 C2
在一些實施例中，R B9係視情況地經取代之C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R B9係甲基。
在一些實施例中，R B9鍵結至( S)-立體異構中心。
在一些實施例中，降解部分係
Figure 02_image083
。
在一些實施例中，連接體具有 式 III之結構： A 1-(B 1) f-(C 1) g-(B 2) h-(D)-(B 3) i-(C 2) j-(B 4) k-A 2， 式 III或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 A 1係連接體與環系統A之間的鍵； A 2係降解部分與連接體之間的鍵； B 1、B 2、B 3及B 4中之每一者獨立地係視情況地經取代之C 1-C 4烷基、視情況地經取代之C 6-C 10芳基、視情況地經取代之C 6-C 10芳基C 1-4烷基、視情況地經取代之C 1-C 4雜烷基、視情況地經取代之C 3-C 10環烷基、視情況地經取代之C 2-C 6雜環基、O、S、S(O) 2或NR N； 每一R N獨立地係H、視情況地經取代之C 1-4烷基、視情況地經取代之C 2-4烯基、視情況地經取代之C 2-4炔基、視情況地經取代之C 2-6雜環基、視情況地經取代之C 6-12芳基或視情況地經取代之C 1-7雜烷基； C 1及C 2中之每一者獨立地係羰基、硫羰基、磺醯基或磷醯基； f、g、h、i、j及k中之每一者獨立地係0或1；且 D係視情況地經取代之C 1-10烷基、視情況地經取代之C 2-10烯基、視情況地經取代之C 2-10炔基、視情況地經取代之C 2-6雜環基、視情況地經取代之C 6-12芳基、視情況地經取代之C 2-C 10聚乙二醇或視情況地經取代之C 1-10雜烷基或將A 1-(B 1) f-(C 1) g-(B 2) h-連接至-(B 3) i-(C 2) j-(B 4) k-A 2之化學鍵。
在一些實施例中，連接體具有 式 III之結構： A 1-(B 1) f-(C 1) g-(B 2) h-(D)-(B 3) i-(C 2) j-(B 4) k-A 2， 式 III或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 A 1係連接體與環系統A之間的鍵； A 2係降解部分與連接體之間的鍵； B 1、B 2、B 3及B 4中之每一者獨立地係視情況地經取代之C 1-C 4烷基、視情況地經取代之C 6-C 10芳基、視情況地經取代之C 6-C 10芳基C 1-4烷基、視情況地經取代之C 1-C 4雜烷基、視情況地經取代之C 3-C 10環烷基、視情況地經取代之C 2-C 6雜環基、視情況地經取代之C 2-C 9雜芳基、O、S、S(O) 2或NR N； 每一R N獨立地係H、視情況地經取代之C 1-4烷基、視情況地經取代之C 2-4烯基、視情況地經取代之C 2-4炔基、視情況地經取代之C 2-6雜環基、視情況地經取代之C 6-12芳基或視情況地經取代之C 1-7雜烷基； C 1及C 2中之每一者獨立地係羰基、硫羰基、磺醯基或磷醯基； f、g、h、i、j及k中之每一者獨立地係0或1；且 D係視情況地經取代之C 1-10烷基、視情況地經取代之C 2-10烯基、視情況地經取代之C 2-10炔基、視情況地經取代之C 2-6雜環基、視情況地經取代之C 6-12芳基、視情況地經取代之C 2-C 10聚乙二醇或視情況地經取代之C 1-10雜烷基或將A 1-(B 1) f-(C 1) g-(B 2) h-連接至-(B 3) i-(C 2) j-(B 4) k-A 2之化學鍵。
在一些實施例中，B 1、B 2、B 3及B 4中之每一者獨立地係視情況地經取代之C 1-C 2烷基、視情況地經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況地經取代之C 2-C 6雜環基或NR N。
在一些實施例中，每一R N獨立地係H或視情況地經取代之C 1-C 4烷基。
在一些實施例中，每一R N獨立地係H或CH 3。
在一些實施例中，B 1及B 4中之每一者獨立地係
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
或
Figure 02_image119
。
在一些實施例中，B 1及B 4中之每一者獨立地係 O、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image121
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image107
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image133
、
Figure 02_image135
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
或
Figure 02_image119
。
在一些實施例中，B 1係
Figure 02_image085
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image105
、或
Figure 02_image107
。
在一些實施例中，B 1係
Figure 02_image085
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image129
、
Figure 02_image109
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image135
或
Figure 02_image107
。
在一些實施例中，B 4係
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image109
或
Figure 02_image119
。
在一些實施例中，B 4係O、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image117
、
Figure 02_image121
、
Figure 02_image127
、
Figure 02_image105
、
Figure 02_image131
、
Figure 02_image125
、
Figure 02_image123
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image109
或
Figure 02_image119
。
在一些實施例中，C 1及C 2中之每一者係
Figure 02_image158
或
Figure 02_image160
。
在一些實施例中，C 1係
Figure 02_image158
或
Figure 02_image163
。
在一些實施例中，C 2係
Figure 02_image158
。
在一些實施例中，B 2係視情況地經取代之C 1-C 4烷基。在一些實施例中，B 2係視情況地經取代之C 2-C 6雜環基。
在一些實施例中，B 2係
Figure 02_image165
或
Figure 02_image166
。
在一些實施例中，B 2係視情況地經取代之C 2-C 9雜芳基。在一些實施例中，B 2係
Figure 02_image168
。
在一些實施例中，B 3係視情況地經取代之C 3-C 10環烷基。在一些實施例中，B 3係
Figure 02_image127
。
在一些實施例中，D係視情況地經取代之C 1-C 10烷基。
在一些實施例中，f係1。在一些實施例中，g係0。在一些實施例中，g係1。在一些實施例中，h係0。在一些實施例中，h係1。在一些實施例中，i係0。在一些實施例中，i係1。在一些實施例中，j係0。在一些實施例中，j係1。在一些實施例中，k係0。在一些實施例中，k係1。
在一些實施例中，連接體具有以下結構：
Figure 02_image170
、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image186
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image190
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
、
Figure 02_image200
、
Figure 02_image202
、
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、
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、
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、
Figure 02_image210
、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image220
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image264
、
Figure 02_image266
、
Figure 02_image268
、
Figure 02_image270
、
Figure 02_image272
、或
Figure 02_image274
。
在一些實施例中，連接體具有以下結構：
Figure 02_image170
、
Figure 02_image276
、
Figure 02_image278
、
Figure 02_image280
、
Figure 02_image282
、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image186
、
Figure 02_image188
、
Figure 02_image190
、
Figure 02_image192
、
Figure 02_image194
、
Figure 02_image196
、
Figure 02_image198
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image230
、
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、
Figure 02_image234
、
Figure 02_image236
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image325
、
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、
Figure 02_image250
、
Figure 02_image252
、
Figure 02_image254
、
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、
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、
Figure 02_image260
、
Figure 02_image262
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image360
、
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、
Figure 02_image364
、
Figure 02_image366
、
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、
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、
Figure 02_image372
、
Figure 02_image374
、
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、
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、
Figure 02_image380
、
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、
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、
Figure 02_image386
、
Figure 02_image388
、
Figure 02_image390
、
Figure 02_image392
、
Figure 02_image394
、
Figure 02_image396
或
Figure 02_image274
。
在一些實施例中，連接連接體之兩個化合價之最短原子鏈為2至10個原子長。
在一些實施例中，連接連接體之兩個化合價之最短原子鏈為6個原子長。
在一些實施例中，連接體具有
Figure 02_image240
、
Figure 02_image258
或
Figure 02_image246
之結構。
在態樣中，本發明之特徵在於化合物，其選自由表1中之1-33及其醫藥學上可接受之鹽組成之群。在態樣中，本發明之特徵在於化合物，其選自由表1中之1-115及其醫藥學上可接受之鹽組成之群。 表1. 本發明之化合物
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Figure 02_image463
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Figure 02_image467
Figure 02_image469
在一些實施例中，化合物具有至少5之BRG1 IC 50對BRM IC 50比率。在一些實施例中，化合物具有至少7之BRG1 IC 50對BRM IC 50比率。在一些實施例中，化合物具有至少10之BRG1 IC 50對BRM IC 50比率。在一些實施例中，化合物具有至少15之BRG1 IC 50對BRM IC 50比率。在一些實施例中，化合物具有至少20之BRG1 IC 50對BRM IC 50比率。在一些實施例中，化合物具有至少25之BRG1 IC 50對BRM IC 50比率。在一些實施例中，化合物具有至少30之BRG1 IC 50對BRM IC 50比率。
在態樣中，本發明之特徵在於醫藥組合物，其包含任一前述化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
在另一態樣中，本發明之特徵在於降低細胞中之BAF複合物活性之方法，該方法涉及使細胞與有效量之任一前述化合物或其醫藥組合物接觸。
在一些實施例中，細胞係癌細胞。
在另一態樣中，本發明之特徵在於治療有需要之個體之BAF複合物相關病症之方法，該方法涉及向個體投與有效量之任一前述化合物(例如BRM/BRG1雙重抑制劑化合物或BRM選擇性化合物)或其醫藥組合物。
在一些實施例中，BAF複合物相關病症係癌症。
在另一態樣中，本發明之特徵在於抑制BRM之方法，該方法涉及使細胞與有效量之任一前述化合物(例如BRM/BRG1雙重抑制劑化合物或BRM選擇性化合物)或其醫藥組合物接觸。
在一些實施例中，細胞係癌細胞。
在另一態樣中，本發明之特徵在於抑制BRG1之方法，該方法涉及使細胞與有效量之任一前述化合物或其醫藥組合物接觸。
在一些實施例中，細胞係癌細胞。
在另一態樣中，本發明之特徵在於抑制BRM及BRG1之方法，該方法涉及使細胞與有效量之任一前述化合物或其醫藥組合物接觸。
在一些實施例中，細胞係癌細胞。
在另一態樣中，本發明之特徵在於治療有需要之個體之與BRG1功能喪失突變相關之病症的方法，該方法涉及向個體投與有效量之任一前述化合物(例如BRM/BRG1雙重抑制劑化合物或BRM選擇性化合物)或其醫藥組合物。
在一些實施例中，與BRG1功能喪失突變相關之病症係癌症。在其他實施例中，個體經確定患有BRG1功能喪失病症，例如，經確定患有BRG1功能喪失癌症(例如，經確定包括具有BRG1功能喪失之癌細胞之癌症)。
在另一態樣中，本發明之特徵在於誘導細胞之細胞凋亡之方法，該方法涉及使細胞與有效量之任一前述化合物(例如BRM/BRG1雙重抑制劑化合物或BRM選擇性化合物)或其醫藥組合物接觸。
在一些實施例中，細胞係癌細胞。
在另一態樣中，本發明之特徵在於治療有需要之個體之癌症之方法，該方法包括向個體投與有效量之任一前述化合物(例如BRM/BRG1雙重抑制劑化合物或BRM選擇性化合物)或其醫藥組合物。
在任一前述方法之一些實施例中，癌症係非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、未知原發性癌、神經膠質瘤、乳癌、黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、子宮內膜癌、食道胃癌、胰臟癌、肝膽管癌、軟組織肉瘤、卵巢癌、頭頸癌、腎細胞癌、骨癌、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、小細胞肺癌、前列腺癌、胚胎瘤、生殖細胞腫瘤、子宮頸癌、甲狀腺癌、唾液腺癌、胃腸神經內分泌腫瘤、子宮肉瘤、胃腸基質瘤、CNS癌症、胸腺瘤、腎上腺皮質癌、闌尾癌、小腸癌或陰莖癌。
在任一前述方法之一些實施例中，癌症係非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、未知原發性癌、神經膠質瘤、乳癌、黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、子宮內膜癌或陰莖癌。
在任一前述方法之一些實施例中，癌症係抗藥性癌症或對先前療法(例如威羅菲尼(vemurafenib)、達卡巴嗪(dacarbazine)、CTLA4抑制劑、PD1抑制劑、干擾素療法、BRAF抑制劑、MEK抑制劑、放射性療法、替莫唑胺(temozolomide)、伊立替康(irinotecan)、CAR-T療法、Herceptin®、Perjeta®、他莫昔芬(tamoxifen)、Xeloda®、多西紫杉醇(docetaxol)、鉑劑(例如卡鉑(carboplatin))、紫杉烷(例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西他賽(docetaxel))、ALK抑制劑、MET抑制劑、Alimta®、Abraxane®、Adriamycin®、吉西他濱(gemcitabine)、Avastin®、Halaven®、來那替尼(neratinib)、PARP抑制劑、ARN810、mTOR抑制劑、托泊替康(topotecan)、Gemzar®、VEGFR2抑制劑、葉酸鹽受體拮抗劑、登西珠單抗(demcizumab)、福他布林(fosbretabulin)或PDL1抑制劑)無反應。
在任一前述方法之一些實施例中，癌症具有或經確定具有BRG1突變。在任一前述方法之一些實施例中，BRG1突變係同型接合的。在任一前述方法之一些實施例中，癌症不具或經確定不具表皮生長因子受體(EGFR)突變。在任一前述方法之一些實施例中，癌症不具或經確定不具退行性淋巴瘤激酶(ALK)驅動突變。在任一前述方法之一些實施例中，癌症具有或經確定具有KRAS突變。在任一前述方法之一些實施例中，BRG1突變處於該蛋白之ATPase催化結構域中。在任一前述方法之一些實施例中，BRG1突變係BRG1之C末端缺失。
在另一態樣中，本揭示案提供治療有需要之個體之與BAF相關之病症(例如癌症或病毒感染)的方法。此方法包括使細胞與有效量之任一前述化合物(例如BRM/BRG1雙重抑制劑化合物或BRM選擇性化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或任一前述醫藥組合物接觸。在一些實施例中，病症係病毒感染，該病毒感染係以下之病毒感染：逆轉錄病毒科(Retroviridae family，例如慢病毒，例如人類免疫缺失病毒(HIV)及δ逆轉錄病毒(例如人類T細胞白血病病毒I (HTLV-I)、人類T細胞白血病病毒II (HTLV-II)))、嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae family，例如B型肝炎病毒(HBV))、黃病毒科(Flaviviridae family，例如C型肝炎病毒(HCV))、腺病毒科(Adenoviridae family，例如人類腺病毒)、疱疹病毒科(Herpesviridae family，例如人類巨細胞病毒(HCMV)、艾司坦-巴爾病毒(Epstein-Barr virus)、單純疱疹病毒1 (HSV-1)、單純疱疹病毒2 (HSV-2)、人類疱疹病毒6 (HHV-6)、疱疹病毒K*、CMV、水痘帶狀疱狀病毒)、乳頭瘤病毒科(Papillomaviridae family，例如人類乳頭瘤病毒(HPV、HPV E1))、小病毒科(Parvoviridae family，例如小病毒B19)、多瘤病毒科(Polyomaviridae family，例如JC病毒及BK病毒)、副黏液病毒科(Paramyxoviridae family，例如麻疹病毒)、披膜病毒科(Togaviridae family，例如風疹病毒)。在一些實施例中，病症係科西二氏病(Coffin Siris)、神經纖維瘤病(例如NF-1、NF-2或神經鞘瘤病)或多發性腦膜瘤。
在另一態樣中，本揭示案提供治療有需要之個體之病毒感染之方法。此方法包括向個體投與有效量之任一前述化合物(例如BRM/BRG1雙重抑制劑化合物或BRM選擇性化合物)或其醫藥學上可接受之鹽或任一前述醫藥組合物。在一些實施例中，病毒感染係以下之病毒感染：逆轉錄病毒科(例如慢病毒，例如人類免疫缺失病毒(HIV)及δ逆轉錄病毒(例如人類T細胞白血病病毒I (HTLV-I)、人類T細胞白血病病毒II (HTLV-II)))、嗜肝DNA病毒科(例如B型肝炎病毒(HBV))、黃病毒科(例如C型肝炎病毒(HCV))、腺病毒科(例如人類腺病毒)、疱疹病毒科(例如人類巨細胞病毒(HCMV)、艾司坦-巴爾病毒、單純疱疹病毒1 (HSV-1)、單純疱疹病毒2 (HSV-2)、人類疱疹病毒6 (HHV-6)、疱疹病毒K*、CMV、水痘帶狀疱狀病毒)、乳頭瘤病毒科(例如人類乳頭瘤病毒(HPV、HPV E1))、小病毒科(例如小病毒B19)、多瘤病毒科(例如JC病毒及BK病毒)、副黏液病毒科(例如麻疹病毒)或披膜病毒科(例如風疹病毒)。
在任一前述態樣之一些實施例中，化合物係BRM選擇性化合物。在一些實施例中，BRM選擇性化合物對BRM之水準及/或活性的抑制為化合物對BRG1之水準及/或活性的抑制的至少10倍，及/或化合物對BRM之結合為化合物對BRG1之結合的至少10倍。舉例而言，在一些實施例中，BRM選擇性化合物之IC 50或IP 50比對BRG1之IC 50或IP 50小至少10倍。在任一前述態樣之一些實施例中，化合物係BRM/BRG1雙重抑制劑化合物。在一些實施例中，BRM/BRG1雙重抑制劑化合物對BRM及BRG1具有相似之活性(例如化合物對BRM及BRG1之活性在10倍內(例如小於5倍、小於2倍)。在一些實施例中，BRM/BRG1雙重抑制劑化合物對BRM之活性更大。在一些實施例中，BRM/BRG1雙重抑制劑化合物對BRG1之活性更大。舉例而言，在一些實施例中，BRM/BRG1雙重抑制劑化合物對BRM之IC 50或IP 50在對BRG1之IC 50或IP 50的10倍內。
在另一態樣中，本發明之特徵在於治療有需要之個體之黑色素瘤、前列腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌或血液癌之方法，該方法包括向個體投與有效量之任一前述化合物或其醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明之特徵在於減少有需要之個體之黑色素瘤、前列腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌或血液癌之腫瘤生長的方法，該方法包括向個體投與有效量之任一前述化合物或其醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明之特徵在於抑制個體之黑色素瘤、前列腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌或血液癌之轉移進展的方法，該方法包括投與有效量之任一前述化合物或其醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明之特徵在於抑制個體之黑色素瘤、前列腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌或血液癌之轉移定殖的方法，該方法包括投與有效量之任一前述化合物或其醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明之特徵在於降低黑色素瘤、前列腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌或血液癌細胞中BRG1及/或BRM之水準及/或活性之方法，該方法包括使細胞與有效量之任一前述化合物或其醫藥組合物接觸。
在任一上述態樣之一些實施例中，黑色素瘤、前列腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌或血液細胞處於個體中。
在任一上述態樣之一些實施例中，與參考相比，化合物之有效量使BRG1之水準及/或活性降低至少5% (例如6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)。在一些實施例中，與參考相比，化合物之有效量使BRG1之水準及/或活性降低至少50% (例如55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)。在一些實施例中，化合物之有效量使BRG1之水準及/或活性降低至少90% (例如91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)。
在一些實施例中，與參考相比，化合物之有效量使BRG1之水準及/或活性降低至少5% (例如6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)，持續至少12小時(例如14小時、16小時、18小時、20小時、22小時、24小時、30小時、36小時、48小時、72小時或更長時間)。在一些實施例中，與參考相比，化合物之有效量使BRG1之水準及/或活性降低至少5% (例如6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)，持續至少4天(例如5天、6天、7天、14天、28天或更長時間)。
在任一上述態樣之一些實施例中，與參考相比，化合物之有效量使BRM之水準及/或活性降低至少5% (例如6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)。在一些實施例中，與參考相比，化合物之有效量使BRM之水準及/或活性降低至少50% (例如55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)。在一些實施例中，化合物之有效量使BRM之水準及/或活性降低至少90% (例如91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%)。
在一些實施例中，與參考相比，化合物之有效量使BRM之水準及/或活性降低至少5% (例如6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)，持續至少12小時(例如14小時、16小時、18小時、20小時、22小時、24小時、30小時、36小時、48小時、72小時或更長時間)。在一些實施例中，與參考相比，化合物之有效量使BRM之水準及/或活性降低至少5% (例如6%、7%、8%、9%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%)，持續至少4天(例如5天、6天、7天、14天、28天或更長時間)。
在一些實施例中，個體患有癌症。在一些實施例中，癌症表現BRG1及/或BRM蛋白及/或細胞或個體已經鑑別為表現BRG1及/或BRM。在一些實施例中，癌症表現BRG1蛋白及/或細胞或個體已經鑑別為表現BRG1。在一些實施例中，癌症表現BRM蛋白及/或細胞或個體已經鑑別為表現BRM。在一些實施例中，癌症係黑色素瘤(例如葡萄膜黑色素瘤、黏膜黑色素瘤或皮膚黑色素瘤)。在一些實施例中，癌症係前列腺癌。在一些實施例中，癌症係血液癌，例如多發性骨髓瘤、大細胞淋巴瘤、急性T細胞白血病、急性骨髓樣白血病、骨髓發育不良症候群、免疫球蛋白Aλ骨髓瘤、瀰漫性混合組織細胞及淋巴球性淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、急性淋巴母細胞性白血病(例如T細胞急性淋巴母細胞性白血病或B細胞急性淋巴母細胞性白血病)、瀰漫性大細胞淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤。在一些實施例中，癌症係乳癌(例如ER陽性乳癌、ER陰性乳癌、三陽性乳癌或三陰性乳癌)。在一些實施例中，癌症係骨癌(例如尤恩氏肉瘤(Ewing’s sarcoma))。在一些實施例中，癌症係腎細胞癌(例如小眼畸形轉錄因子(MITF)家族易位腎細胞癌(tRCC))。在一些實施例中，癌症係轉移(例如癌症已擴散至肝臟)。轉移性癌症可包括展現遷移細胞之遷移及/或侵襲之細胞及/或包括展現內皮募集及/或血管生成之細胞。在其他實施例中，遷移癌症係細胞遷移癌症。在其他實施例中，細胞遷移癌症係非轉移性細胞遷移癌症。轉移性癌症可為經由對腹膜、胸膜、心包或蛛網膜下腔表面播種擴散之癌症。替代地，轉移性癌症可為經由淋巴系統擴散之癌症或以血液方式擴散之癌症。在一些實施例中，降低BRG1及/或BRM之水準及/或活性之劑的有效量係可有效地抑制癌症轉移定殖至肝臟之量。
在一些實施例中，癌症具有GNAQ突變。在一些實施例中，癌症具有GNA11突變。在一些實施例中，癌症具有PLCB4突變。在一些實施例中，癌症具有CYSLTR2突變。在一些實施例中，癌症具有BAP1突變。在一些實施例中，癌症具有SF3B1突變。在一些實施例中，癌症具有EIF1AX突變。在一些實施例中，癌症具有TFE3易位。在一些實施例中，癌症具有TFEB易位。在一些實施例中，癌症具有MITF易位。在一些實施例中，癌症具有EZH2突變。在一些實施例中，癌症具有SUZ12突變。在一些實施例中，癌症具有EED突變。
在一些實施例中，該方法進一步包括向個體投與抗癌療法(例如化學治療劑或細胞毒性劑、免疫療法、手術、放射性療法、溫熱療法或光凝)，或使細胞與該抗癌療法接觸。在一些實施例中，抗癌療法係化學治療劑或細胞毒性劑，例如抗代謝物、抗有絲分裂劑、抗腫瘤抗生素、天冬醯胺特異性酶、雙膦酸酯、抗瘤劑、烷化劑、DNA修復酶抑制劑、組蛋白去乙醯酶抑制劑、皮質類固醇、去甲基化劑、免疫調節劑、janus相關激酶抑制劑、磷酸肌醇3-激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑或酪胺酸激酶抑制劑。
在一些實施例中，本發明之化合物係與用於治療葡萄膜黑色素瘤之另一抗癌療法(例如手術、MEK抑制劑及/或PKC抑制劑)組合使用。舉例而言，在一些實施例中，該方法進一步包括在投與本發明之化合物之前、在其之後或與其同時實施手術。在一些實施例中，該方法進一步包括在投與本發明之化合物之前、在其之後或與其同時投與MEK抑制劑及/或PKC抑制劑。
在一些實施例中，本發明之抗癌療法及化合物係在彼此之28天內且各自以可一起有效地治療個體之量投與。
在一些實施例中，個體或癌症具有及/或已經鑑別為具有BRG1功能喪失突變。
在一些實施例中，癌症對一或多種化學治療劑或細胞毒性劑有抗性(例如，癌症經確定對化學治療劑或細胞毒性劑有抗性(例如根據遺傳標記物)，或可能對化學治療劑或細胞毒性劑有抗性，例如對化學治療劑或細胞毒性劑無反應之癌症)。在一些實施例中，癌症對一或多種化學治療劑或細胞毒性劑無反應。在一些實施例中，癌症對以下藥物有抗性或無反應：達卡巴嗪、替莫唑胺、順鉑、曲奧舒凡、福莫司汀、IMCgp100、CTLA-4抑制劑(例如伊匹單抗(ipilimumab))、PD-1抑制劑(例如尼沃魯單抗(Nivolumab)或派姆單抗(pembrolizumab))、PD-L1抑制劑(例如阿替珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)或德瓦魯單抗(durvalumab))、促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑(例如司美替尼(selumetinib)、比你替尼(binimetinib)或曲馬替尼(tametinib))及/或蛋白激酶C (PKC)抑制劑(例如索曲妥林(sotrastaurin)或IDE196)。
在一些實施例中，癌症對先前投與之用於治療葡萄膜黑色素瘤之治療劑(例如MEK抑制劑或PKC抑制劑)有抗性或無反應。舉例而言，在一些實施例中，癌症對促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑(例如司美替尼、比你替尼或曲馬替尼)及/或蛋白激酶C (PKC)抑制劑(例如索曲妥林或IDE196)有抗性或無反應。 化學術語
本文所用之術語係出於闡述具體實施例之目的且不欲具有限制性。
對於以下化學定義中之任一者，原子符號後之數字指示存在於特定化學部分中之該元素之總原子數。如應理解，可視需要存在如本文所述之其他原子(例如H原子)或取代基以滿足原子之化合價。舉例而言，未經取代之C 2烷基具有式-CH 2CH 3。當與本文所定義之基團一起使用時，對碳原子數之提及包括縮醛及縮酮基團中之二價碳，但不包括醯基、酯、碳酸酯或胺基甲酸酯基團中之羰基碳。對雜芳基中之氧、氮或硫原子數之提及僅包括形成雜環之一部分之彼等原子。
如本文所用之術語「醯基」表示經由如本文所定義之羰基連接至母體分子基團之H或烷基，且例示為甲醯基(即甲醛基團)、乙醯基、三氟乙醯基、丙醯基及丁醯基。例示性未經取代之醯基包括1至6個、1至11個或1至21個碳。
如本文所用之術語「烷基」係指1至20個碳原子(例如1至16個碳原子、1至10個碳原子、1至6個碳原子或1至3個碳原子)之具支鏈或直鏈單價飽和脂族烴基。
伸烷基係二價烷基。如本文所用之術語「烯基」單獨或與其他基團組合係指具有碳-碳雙鍵且具有2至20個碳原子(例如2至16個碳原子、2至10個碳原子、2至6個碳原子或2個碳原子)之直鏈或具支鏈烴殘基。
如本文所用之術語「炔基」單獨或與其他基團組合係指具有碳-碳三鍵且具有2至20個碳原子(例如2至16個碳原子、2至10個碳原子、2至6個碳原子或2個碳原子)之直鏈或具支鏈烴殘基。
如本文所用之術語「胺基」表示-N(R N1) 2，其中每一R N1獨立地係H、OH、NO 2、N(R N2) 2、SO 2OR N2、SO 2R N2、SOR N2、 N保護基團、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、環烷基、醯基(例如乙醯基、三氟乙醯基或本文所述之其他基團)，其中該等所列舉R N1基團中之每一者可視情況地經取代；或兩個R N1組合形成伸烷基或伸雜烷基，且其中每一R N2獨立地係H、烷基或芳基。本發明之胺基可為未經取代之胺基(即-NH 2)或經取代之胺基(即-N(R N1) 2)。
如本文所用之術語「芳基」係指具有至少一個芳族環之6至12個碳原子之芳族單或多碳環基團。該等基團之實例包括(但不限於)苯基、萘基、1,2,3,4-四氫萘基、1,2-二氫萘基、二氫茚基及1H-茚基。
如本文所用之術語「芳基烷基」表示經芳基取代之烷基。例示性未經取代之芳基烷基係7至30個碳(例如7至16個或7至20個碳，例如C 1-C 6烷基C 6-C 10芳基、C 1-C 10烷基C 6-C 10芳基或C 1-C 20烷基C 6-C 10芳基)，例如苄基及苯乙基。在一些實施例中，烷基及芳基各自可進一步經如本文針對各別基團定義之1個、2個、3個或4個取代基取代。
如本文所用之術語「疊氮基」表示-N 3基團。
如本文所用之術語「橋接多環烷基」係指含有1至3個橋之5至20個碳之橋接多環基團。
如本文所用之術語「氰基」表示-CN基團。
如本文所用之術語「碳環基」係指其中碳原子形成環之非芳族C 3-C 12單環、二環或三環結構。碳環基結構包括環烷基及不飽和碳環基。
如本文所用之術語「環烷基」係指3至10個、較佳地3至6個碳原子之飽和、非芳族及單價單或多碳環基團。此術語進一步例示為諸如以下之基團：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降莰基及金剛烷基。
如本文所用之術語「鹵基」意指氟基(fluoro)、氯基(chloro)、溴基(bromo)或碘基(iodo)。
如本文所用之術語「雜烷基」係指其中一或多個構成碳原子已經氮、氧或硫替代之如本文所定義之烷基。在一些實施例中，雜烷基可進一步經如本文針對烷基闡述之1個、2個、3個或4個取代基取代。雜烷基之實例係「烷氧基」，其如本文所用係指烷基-O-(例如甲氧基及乙氧基)。伸雜烷基係二價雜烷基。如本文所用之術語「雜烯基」係指其中一或多個構成碳原子已經氮、氧或硫替代之如本文所定義之烯基。在一些實施例中，雜烯基可進一步經如本文針對烯基闡述之1個、2個、3個或4個取代基取代。雜烯基之實例係「烯氧基」，其如本文所用係指烯基-O-。伸雜烯基係二價雜烯基。如本文所用之術語「雜炔基」係指其中一或多個構成碳原子已經氮、氧或硫替代之如本文所定義之炔基。在一些實施例中，雜炔基可進一步經如本文針對炔基闡述之1個、2個、3個或4個取代基取代。雜炔基之實例係「炔氧基」，其如本文所用係指炔基-O-。伸雜炔基係二價雜炔基。
如本文所用之術語「雜芳基」係指具有至少一個芳族環且含有1個、2個或3個選自氮、氧及硫之環原子、且剩餘環原子係碳之5至12個原子之單環或多環基團。雜芳基之一或兩個環碳原子可經羰基替代。雜芳基之實例係吡啶基、吡唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、咪唑基、噁唑基及噻唑基。
如本文所用之術語「雜芳基烷基」表示經雜芳基取代之烷基。例示性未經取代之雜芳基烷基係7至30個碳(例如7至16個或7至20個碳，例如C 1-C 6烷基C 2-C 9雜芳基、C 1-C 10烷基C 2-C 9雜芳基或C 1-C 20烷基C 2-C 9雜芳基)。在一些實施例中，烷基及雜芳基各自可進一步經如本文針對各別基團定義之1個、2個、3個或4個取代基取代。
如本文所用之術語「雜環基」係指具有3至12個原子之單環或多環基團，其具有至少一個含有1個、2個、3個或4個選自N、O或S之環原子之環，其中環不為芳族。雜環基之實例包括(但不限於)嗎啉基、硫嗎啉基、呋喃基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、吡喃基、吡咯啶基、四氫吡喃基、四氫呋喃基及1,3-二噁烷基。
如本文所用之術語「雜環基烷基」表示經雜環基取代之烷基。例示性未經取代之雜環基烷基係7至30個碳(例如7至16個或7至20個碳，例如C 1-C 6烷基C 2-C 9雜環基、C 1-C 10烷基C 2-C 9雜環基或C 1-C 20烷基C 2-C 9雜環基)。在一些實施例中，烷基及雜環基各自可進一步經如本文針對各別基團定義之1個、2個、3個或4個取代基取代。
如本文所用之術語「羥基烷基」表示經-OH基團取代之烷基。
如本文所用之術語「羥基」表示-OH基團。
如本文所用之術語「 N保護基團」表示意欲保護胺基免於合成程序期間之不期望反應之彼等基團。常用 N保護基團揭示於Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」，第3版(John Wiley & Sons, New York, 1999)中。 N保護基團包括(但不限於)醯基、芳醯基或胺甲醯基，例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、戊醯基、第三丁基乙醯基、2-氯乙醯基、2-溴乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、鄰苯二甲醯基、鄰硝基苯氧基乙醯基、α-氯丁醯基、苯甲醯基、4-氯苯甲醯基、4-溴苯甲醯基、4-硝基苯甲醯基及手性助劑，例如經保護或未經保護之D-胺基酸、L-胺基酸或D,L-胺基酸，例如丙胺酸、白胺酸及苯丙胺酸；含磺醯基之基團，例如苯磺醯基及對甲苯磺醯基；胺基甲酸酯形成基團，例如苄基氧基羰基、對氯苄基氧基羰基、對甲氧基苄基氧基羰基、對硝基苄基氧基羰基、2-硝基苄基氧基羰基、對溴苄基氧基羰基、3,4-二甲氧基苄基氧基羰基、3,5-二甲氧基苄基氧基羰基、2,4-二甲氧基苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苄基氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苄基氧基羰基、1-(對聯苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苄基氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、第三丁基氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基、異丙基氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙基氧基羰基、2,2,2,-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、茀基-9-甲氧基羰基、環戊基氧基羰基、金剛烷基氧基羰基、環己基氧基羰基及苯基硫羰基、芳基烷基(例如苄基、三苯基甲基及苄基氧基甲基)及矽基(例如三甲基矽基)。較佳 N保護基團係烯丙氧羰基、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、戊醯基、第三丁基乙醯基、丙胺醯基、苯基磺醯基、苄基、第三丁基氧基羰基(Boc)及苄基氧基羰基(Cbz)。
如本文所用之術語「硝基」表示-NO 2基團。
如本文所用之術語「側氧基」表示二價氧原子(例如，側氧基之結構可顯示為=O)。舉例而言，羰基係經側氧基取代之碳(例如烷基碳、烯基碳、炔基碳、雜烷基碳、雜烯基碳、雜炔基碳、碳環基碳等)。替代地，硫可經一或兩個側氧基取代(例如經取代之雜烷基、雜烯基、雜炔基或雜環基內之-SO-或-SO 2-)。
如本文所用之術語「硫醇」表示-SH基團。
烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基(例如環烷基)、芳基、雜芳基及雜環基可經取代或未經取代。除非另有說明，否則當經取代時，通常將存在1至4個取代基。取代基包括例如：烷基(例如未經取代及經取代，其中取代基包括本文所述之任一基團，例如芳基、鹵基、羥基)、芳基(例如經取代及未經取代之苯基)、碳環基(例如經取代及未經取代之環烷基)、鹵基(例如氟)、羥基、雜烷基(例如經取代及未經取代之甲氧基、乙氧基或硫代烷氧基)、雜芳基、雜環基、胺基(例如NH 2或單烷基胺基或二烷基胺基)、疊氮基、氰基、硝基或硫醇。另一例示性取代基係側氧基。舉例而言，羰基係經側氧基取代之碳(例如烷基碳、烯基碳、炔基碳、雜烷基碳、雜烯基碳、雜炔基碳、碳環基碳等)。替代地，硫可經一或兩個側氧基取代(例如經取代之雜烷基、雜烯基、雜炔基或雜環基內之-SO-或-SO 2-)。芳基、碳環基(例如環烷基)、雜芳基及雜環基亦可經烷基取代(未經取代及經取代，例如芳基烷基(例如經取代及未經取代之苄基))。在一些實施例中，烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基及雜炔基視情況地經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：芳基(例如經取代及未經取代之苯基)、碳環基(例如經取代及未經取代之環烷基)、鹵基(例如氟)、羥基、雜芳基、雜環基、胺基(例如NH 2或單烷基胺基或二烷基胺基)、疊氮基、氰基、硝基、硫醇及側氧基。在一些實施例中，取代基自身係未經取代的。
在一些實施例中，烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、碳環基(例如環烷基)、芳基、雜芳基及雜環基可經取代或未經取代。除非另有說明，否則當經取代時，若化合價允許，則將存在1個、2個、3個、4個或5個取代基。1至5個取代基各自獨立地選自由以下組成之群：醯基、烷基(例如未經取代及經取代，其中取代基包括本文所述之任一基團，例如芳基、鹵基、羥基)、烯基、炔基、芳基(例如經取代及未經取代之苯基)、環烷基(例如經取代及未經取代之環烷基)、鹵基(例如氟)、羥基、雜烷基(例如經取代及未經取代之甲氧基、乙氧基或硫代烷氧基)、雜烯基、雜炔基、雜芳基、雜環基、胺基(例如NH 2或單烷基胺基或二烷基胺基)、疊氮基、氰基、硝基、硫醇及側氧基。每一取代基未經取代或經如本文針對每一各別基團定義之未經取代之取代基取代。在一些實施例中，烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基及雜炔基視情況地經1個、2個、3個、4個或5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：芳基(例如經取代及未經取代之苯基)、環烷基(例如經取代及未經取代之環烷基)、鹵基(例如氟)、羥基、雜芳基、雜環基、胺基(例如NH 2或單烷基胺基或二烷基胺基)、疊氮基、氰基、硝基、硫醇及側氧基。每一取代基未經取代或經如本文針對每一各別基團定義之未經取代之取代基取代。在一些實施例中，取代基自身係未經取代的。
本發明之化合物可具有一或多個不對稱碳原子且可以光學純鏡像異構物、鏡像異構物之混合物(例如外消旋物)、光學純非鏡像異構物、非鏡像異構物之混合物、非鏡像異構外消旋物或非鏡像異構外消旋物之混合物形式存在。光學活性形式可例如藉由拆分外消旋物、藉由不對稱合成或不對稱層析(使用手性吸附劑或溶析液之層析)來獲得。亦即，某些所揭示化合物可以多種立體異構形式存在。立體異構物係僅其空間排列不同之化合物。鏡像異構物係其鏡像不可重疊之立體異構物對，最常見原因在於其含有用作手性中心之不對稱取代之碳原子。「鏡像異構物」意指為彼此之鏡像且不可重疊之一對分子中之一者。非鏡像異構物係不以鏡像相關之立體異構物，最常見原因在於其含有兩個或更多個不對稱取代之碳原子且代表一或多個手性碳原子周圍之取代基之構形。化合物之鏡像異構物可例如藉由使用一或多種熟知之技術及方法(例如手性層析及基於其之分離方法)自外消旋物分離鏡像異構物來製備。適於自外消旋混合物分離本文所述化合物之鏡像異構物之技術及/或方法可容易地由熟習此項技術者確定。「外消旋物」或「外消旋混合物」意指含有兩種鏡像異構物之化合物，其中該等混合物不展現光學活性；即，其不會旋轉偏光平面。「幾何異構物」意指與碳-碳雙鍵、環烷基環或橋接二環系統相關之取代基原子之定向不同之異構物。碳-碳雙鍵每側上之原子(除H外)可呈E (取代基處於碳-碳雙鍵之相對側)或Z (取代基定向於同一側)構形。「R」、「S」、「S*」、「R*」、「E」、「Z」、「順式」及「反式」指示相對於核心分子之構形。某些所揭示化合物可以阻轉異構形式存在。阻轉異構物係源自圍繞單鍵之受阻旋轉之立體異構物，其中旋轉之立體應變障壁高至足以允許分離構形異構物。本發明之化合物可藉由異構物特異性合成或自異構混合物拆分製備為個別異構物。習用拆分技術包括使用光學活性酸形成異構物對之每一異構物之游離鹼的鹽(然後分段結晶並使游離鹼再生)、使用光學活性胺形成異構物對之每一異構物之酸形式之鹽(然後分段結晶並使游離酸再生)、使用光學純酸、胺或醇形成異構物對之每一異構物之酯或醯胺(然後層析分離並移除手性助劑)或使用各種熟知之層析方法拆分起始材料或最終產物之異構混合物。當根據結構命名或繪示所揭示化合物之立體化學時，所命名或繪示之立體異構物相對於其他立體異構物以重量計係至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%。當根據結構命名或繪示單一鏡像異構物時，所繪示或命名之鏡像異構物以重量計係至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%光學純。當根據結構命名或繪示單一非鏡像異構物時，所繪示或命名之非鏡像異構物以重量計係至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%純。光學純度%係鏡像異構物之重量對鏡像異構物之重量加其光學異構物重量的比率。以重量計之非鏡像異構純度係一種非鏡像異構物之重量對所有非鏡像異構物重量的比率。當根據結構命名或繪示所揭示化合物之立體化學時，所命名或繪示之立體異構物相對於其他立體異構物以莫耳分數計係至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%純。當根據結構命名或繪示單一鏡像異構物時，所繪示或命名之鏡像異構物以莫耳分數計係至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%純。當根據結構命名或繪示單一非鏡像異構物時，所繪示或命名之非鏡像異構物以莫耳分數計係至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%純。以莫耳分數計之純度%係鏡像異構物之莫耳數對鏡像異構物之莫耳數加其光學異構物莫耳數的比率。類似地，以莫耳分數計之純度%係非鏡像異構物之莫耳數對非鏡像異構物之莫耳數加其異構物莫耳數的比率。當根據結構命名或繪示所揭示化合物而不指示立體化學且化合物具有至少一個手性中心時，應理解，名稱或結構涵蓋化合物之不含相應光學異構物之鏡像異構物、化合物之外消旋混合物或相對於其相應光學異構物富集一種鏡像異構物之混合物。當所揭示化合物係根據結構命名或繪示而不指示立體化學且具有兩個或更多個手性中心時，應理解，名稱或結構涵蓋不含其他非鏡像異構物之非鏡像異構物、不含其他非鏡像異構物對之多種非鏡像異構物、非鏡像異構物之混合物、非鏡像異構物對之混合物、相對於其他非鏡像異構物富集一種非鏡像異構物之非鏡像異構物的混合物或相對於其他非鏡像異構物富集一或多種非鏡像異構物之非鏡像異構物的混合物。本發明涵蓋所有該等形式。
本揭示案之化合物亦包括在中間體或最終化合物中出現之原子之所有同位素。「同位素」係指具有相同原子序數但因核中之中子數不同引起質量數不同之原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。
除非另外陳述，否則本文所繪示之結構亦欲包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。可納入本發明化合物中之例示性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，例如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 32P、 33P、 35S、 18F、 36Cl、 123I及 125I。同位素標記之化合物(例如用 3H及 14C標記之彼等化合物)可用於化合物或基質組織分佈分析中。氚化(即 3H)及碳-14 (即 14C)同位素可因其易於製備及偵測而係有用的。另外，用較重同位素(例如氘，即 2H)取代可提供源自更大代謝穩定性之某些治療優勢(例如活體內半衰期延長或劑量需求減小)。在一些實施例中，一或多個氫原子經 2H或 3H替代，或一或多個碳原子經 13C或 14C富集之碳替代。正電子發射同位素(例如 15O、 13N、 11C及 18F)可用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究以檢查受質受體佔據。同位素標記之化合物之製備為熟習此項技術者已知。舉例而言，同位素標記之化合物通常可藉由遵循與針對本文所述之本發明化合物揭示之程序類似之程序、藉由用同位素標記試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與熟習本發明所屬領域者通常理解之含義相同之含義。方法及材料闡述於本文中用於本揭示案中；亦可使用此項技術中已知之其他適宜方法及材料。材料、方法及實例僅具有說明性且不欲具有限制性。本文所提及之所有公開案、專利申請案、專利、序列、資料庫條目及其他參考文獻之全文皆以引用方式併入。倘若出現衝突，則以本說明書(包括定義)為準。 定義
在本申請案中，除非上下文另有明確說明，否則(i)術語「一(a)」可理解為意指「至少一個」；(ii)術語「或」可理解為意指「及/或」；且(iii)術語「包含」及「包括」可理解為涵蓋所列舉組分或步驟，無論係自身呈現抑或與一或多個其他組分或步驟一起呈現。
如本文所用之術語「約」及「大約」係指在所述值以上或以下10%內之值。舉例而言，術語「約5 nM」指示4.5 nM至5.5 nM之範圍。
如本文所用之術語「投與」係指向個體或系統投與組合物(例如化合物或包括如本文所述之化合物之製劑)。投與動物個體(例如人類)可藉由任一適當途徑來進行。舉例而言，在一些實施例中，投與可為支氣管(包括藉由支氣管滴入)、頰側、腸內、經真皮、動脈內、真皮內、胃內、髓內、肌內、鼻內、腹膜內、鞘內、腫瘤內、靜脈內、心室內、黏膜、鼻、口服、直腸、皮下、舌下、局部、氣管(包括藉由氣管內滴入)、穿皮、陰道及玻璃體。
如本文所用之術語「BAF複合物」係指人類細胞中之BRG1-或HRBM相關因子複合物。
如本文所用之術語「BAF複合物相關病症」係指由BAF複合物之活性水準引起或影響之病症。
如本文所用之術語「BRG1功能喪失突變」係指使蛋白質具有減小的活性(例如BRG1活性降低至少1%，例如BRG1活性降低2%、5%、10%、25%、50%或100%)之BRG1突變。例示性BRG1功能喪失突變包括(但不限於)同型接合BRG1突變及BRG1之C末端缺失。
如本文所用之術語「BRG1功能喪失病症」係指展現BRG1活性降低(例如BRG1活性降低至少1%，例如BRG1活性降低2%、5%、10%、25%、50%或100%)之病症(例如癌症)。
術語「癌症」係指由惡性贅瘤細胞增殖引起之疾患，例如腫瘤、贅瘤、癌瘤、肉瘤、白血病及淋巴瘤。
如本文所用之「組合療法」或「組合投與」意指，向個體投與兩種(或更多種)不同之劑或治療作為針對特定疾病或疾患定義之治療方案之一部分。治療方案定義每一劑之劑量及投與週期，使得單獨劑對個體之效應重疊。在一些實施例中，兩種或更多種劑之遞送係同時或同步的且各劑可共調配。在一些實施例中，兩種或更多種劑並非共調配且作為處方方案之一部分以依序方式投與。在一些實施例中，兩種或更多種劑或治療之組合投與使得症狀或與病症相關之其他參數的減小大於使用單獨或在另一劑或治療不存在下遞送之一種劑或治療觀察到的情況。兩種治療之效應可為部分加和、完全加和或大於加和的(例如協同)。依序或實質上同時投與每一治療劑可藉由任一適當途徑來實現，該任一適當途徑包括(但不限於)口服途徑、靜脈內途徑、肌內途徑及經由黏膜組織直接吸收。治療劑可藉由相同之途徑或藉由不同之途徑投與。舉例而言，可藉由靜脈內注射投與組合之第一治療劑，而可經口投與組合之第二治療劑。
「測定蛋白質或RNA之水準」意指藉由此項技術中已知之方法直接或間接偵測蛋白質或RNA。「直接測定」意指實施過程(例如對樣品實施分析或測試，或當該術語定義於本文中時「分析樣品」)以獲得物理實體或值。「間接測定」係指自另一方或來源(例如直接獲取物理實體或值之第三方實驗室)接收物理實體或值。量測蛋白質水準之方法通常包括(但不限於)西方印跡(western blotting)、免疫印跡、酶聯免疫吸附分析(ELISA)、放射性免疫分析(RIA)、免疫沈澱、免疫螢光、表面電漿子共振、化學發光、螢光極化、磷光、免疫組織化學分析、基質輔助雷射脫附/離子化時間飛行(MALDI-TOF)質譜、液相層析(LC)-質譜、微量細胞測定、顯微術、螢光活化細胞分選(FACS)及流式細胞術以及基於蛋白質性質(包括但不限於酶活性或與其他蛋白質配偶體之相互作用)之分析。量測RNA水準之方法為此項技術中已知且包括(但不限於)定量聚合酶鏈式反應(qPCR)及北方墨點(Northern blot)分析。
「降低BAF複合物之活性」意指降低與BAF複合物相關之活性水準或相關下游效應。降低BAF複合物活性之非限制性實例係Sox2活化。BAF複合物之活性水準可使用此項技術中已知之任一方法來量測，例如Kadoch等人，Cell, 2013, 153, 71-85中所述之方法，其方法以引用方式併入本文中。
如本文所用之術語「降解劑」係指包括降解部分之小分子化合物，其中化合物與蛋白質(例如BRG1及/或BRM)以使蛋白質降解之方式相互作用，例如化合物之結合使蛋白質水準降低至少5%，例如在細胞或個體中。
如本文所用之術語「降解部分」係指其結合使蛋白質(例如BRG1及/或BRM)降解之部分。在一個實例中，該部分結合至使蛋白質(例如BRG1及/或BRM)進行代謝之蛋白酶或泛素連接酶。
「調節BAF複合物之活性」意指改變與BAF複合物(例如GBAF)相關之活性水準或相關下游效應。BAF複合物之活性水準可使用此項技術中已知之任一方法來量測，例如Kadoch等人，Cell 153:71-85 (2013)中所述之方法，其方法以引用方式併入本文中。
「降低BRG1及/或BRM之活性」意指降低與BRG1及/或BRM相關之活性水準或相關下游效應。抑制BRG1及/或BRM活性之非限制性實例係降低細胞中BAF複合物之水準。BRG1及/或BRM之活性水準可使用此項技術中已知之任一方法來量測。在一些實施例中，降低BRG1及/或BRM活性之劑係小分子BRG1及/或BRM降解劑。
「降低BRG1及/或BRM之水準」意指降低細胞或個體中BRG1及/或BRM之水準。BRG1及/或BRM之水準可使用此項技術中已知之任一方法來量測。
「水準」意指與參考相比，蛋白質或編碼蛋白質之mRNA之水準。參考可為如本文所定義之任一有用的參考。蛋白質之「降低的水準」或「增加的水準」意指與參考相比蛋白質水準之降低或增加(例如降低或增加約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%、約150%、約200%、約300%、約400%、約500%或更大；與參考相比降低或增加大於約10%、約15%、約20%、約50%、約75%、約100%或約200%；降低或增加不到約0.01倍、約0.02倍、約0.1倍、約0.3倍、約0.5倍、約0.8倍或更小；或增加大於約1.2倍、約1.4倍、約1.5倍、約1.8倍、約2.0倍、約3.0倍、約3.5倍、約4.5倍、約5.0倍、約10倍、約15倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約100倍、約1000倍或更大)。蛋白質之水準可以質量/vol (例如g/dL、mg/mL、μg/mL、ng/mL)或相對於樣品中之總蛋白質或mRNA之百分比表示。
如本文所用之術語「抑制BRM」係指阻斷或降低蛋白質之ATPase催化結合結構域或溴結構域之水準或活性。BRM抑制可使用此項技術中已知之方法(例如BRM ATPase分析、Nano DSF分析或BRM螢光素酶細胞分析)來測定。
如本文所用之術語「醫藥組合物」表示含有與醫藥學上可接受之賦形劑一起調配且適於投與哺乳動物(例如人類)之本文所述化合物之組合物。通常，醫藥組合物係經政府管理機構批準製造或出售作為治療哺乳動物疾病之治療方案之一部分。醫藥組合物可經調配，例如以單位劑量形式(例如錠劑、膠囊、囊片、凝膠囊或糖漿)用於口服投與；用於局部投與(例如以乳霜、凝膠、洗劑或軟膏形式)；用於靜脈內投與(例如以不含顆粒栓塞且於適於靜脈內使用之溶劑系統中之無菌溶液形式)；或以任何其他醫藥學上可接受之調配物。
如本文所用之「醫藥學上可接受之賦形劑」係指具有在患者中實質上無毒且不發炎性質之除本文所述化合物外之任何成分(例如能夠懸浮或溶解活性化合物之媒劑)。賦形劑可包括例如：抗黏劑、抗氧化劑、黏合劑、包衣、壓縮助劑、崩解劑、染料(著色劑)、軟化劑、乳化劑、填充劑(稀釋劑)、成膜劑或包衣、矯味劑、芳香劑、助流劑(流動增強劑)、潤滑劑、防腐劑、印刷油墨、吸附劑、懸浮或分散劑、甜味劑及水合水。
如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」意指化合物(例如任一 式 I或 II化合物)之任何醫藥學上可接受之鹽。任一本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽可包括在合理醫學判斷範圍內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應且與合理益處/風險比相稱之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，醫藥學上可接受之鹽闡述於：Berge等人，J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977及Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (P.H. Stahl及C.G. Wermuth編輯), Wiley-VCH, 2008中。鹽可在最終分離及純化本文所述化合物期間原位製備，或單獨藉由使游離鹼基團與適宜有機酸反應製備。
本發明之化合物可具有可離子化基團，以能夠製備為醫藥學上可接受之鹽。該等鹽可為涉及無機或有機酸之酸加成鹽，或在本發明化合物之酸性形式之情形下，鹽可自無機或有機鹼製備。通常，化合物係以製備為醫藥學上可接受之酸或鹼之加成產物之醫藥學上可接受之鹽製備或使用。適宜醫藥學上可接受之酸及鹼以及製備適當鹽之方法為此項技術中所熟知。鹽可自醫藥學上可接受之無毒酸及鹼(包括無機及有機酸及鹼)製備。
「參考」意指用於比較蛋白質或RNA水準之任何有用的參考。參考可為用於比較目的之任何樣品、標準、標準曲線或水準。參考可為正常參考樣品或參考標準或水準。「參考樣品」可為例如對照，例如預定陰性對照值，例如「正常對照」或取自同一個體之先前樣品；來自正常健康個體之樣品，例如正常細胞或正常組織；來自未患病個體之樣品(例如細胞或組織)；來自經診斷患有疾病、但尚未用本發明化合物治療之個體的樣品；來自已經本發明化合物治療之個體之樣品；或已知正常濃度之經純化蛋白質或RNA (例如本文所述之任一者)之樣品。「參考標準或水準」意指衍生自參考樣品之值或數值。「正常對照值」係指示非疾病狀態之預定值，例如在健康對照個體中預期之值。通常，正常對照值表示為範圍(「介於X與Y之間」)、高臨限值(「不高於X」)或低臨限值(「不低於X」)。所量測值在特定生物標記物之正常對照值內之個體通常稱為「在該生物標記物之正常限值內」。正常參考標準或水準可為衍生自未患疾病或病症(例如癌症)之正常個體；已用本發明化合物治療之個體的值或數值。在較佳實施例中，參考樣品、標準或水準藉由以下準則中之至少一者與樣品個體樣品匹配：年齡、體重、性別、疾病時期及總體健康狀況。在正常參考範圍內之經純化蛋白質或RNA (例如本文所述之任一者)水準之標準曲線亦可用作參考。
如本文所用之術語「個體」係指可向其投與本發明組合物、例如用於實驗、診斷、預防及/或治療目的之任一有機體。典型個體包括任何動物(例如哺乳動物，例如小鼠、大鼠、兔、非人類靈長類動物及人類)。個體可能尋求或需要治療、要求治療、正在接受治療、正在接受未來治療，或係由針對特定疾病或疾患經訓練之專業人員進行護理之人類或動物。
如本文所用之術語「治療(treat)」、「治療(treated)」或「治療(treating)」意指治療性治療或任何措施，其目標係減緩(減輕)不期望生理性疾患、病症或疾病，或獲得有益或期望之臨床結果。有益或期望之臨床結果包括(但不限於)緩和症狀；降低疾患、病症或疾病之程度；穩定(即不惡化)疾患、病症或疾病之狀態；延遲疾患、病症或疾病之發作或減緩疾患、病症或疾病進展；改善疾患、病症或疾病狀態或緩解(部分抑或完全)；改善不一定為患者可辨別之至少一個可量測物理參數；或增強或改良疾患、病症或疾病。治療包括引發臨床上顯著之反應而無過度水準之副作用。治療亦包括與不接受治療時之預期存活期相比，延長存活期。本發明之化合物亦可用於「預防性(prophylactically)治療」或「預防(prevent)」例如具有增加的患上病症之風險的個體之病症。
本發明之一或多個實施例之細節闡述於下文描述中。根據描述及申請專利範圍將明瞭本發明之其他特徵、目標及優點。
本揭示案之特徵在於可用於抑制BRG1及視情況地BRM之化合物。該等化合物可用於調節BAF複合物之活性，例如用於治療BAF相關病症，例如癌症(例如BRG1功能喪失病症)。本文所述之例示性化合物包括具有 式 I之結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽 。 式 I：
Figure 02_image471
， 式 I其中 環系統A係5至9員雜環基或雜芳基； m係0、1、2或3； k係0、1或2； 每一R 1獨立地係鹵基、視情況地經取代之C 1-C 6烷基、視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況地經取代之C 3-C 8環烷基或視情況地經取代之C 2-C 9雜環基； 每一X獨立地係鹵基； L係連接體；且 B係降解部分。
本文所述之例示性化合物包括具有 式 II之結構之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 式 II：
Figure 02_image004
式 II其中 環系統A係5至9員雜環基或雜芳基； m係0、1、2或3； k係0、1或2； 每一R 1獨立地係鹵基、視情況地經取代之C 1-C 6烷基、視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況地經取代之C 3-C 8環烷基或視情況地經取代之C 2-C 9雜環基； 每一X獨立地係鹵基； L係連接體；且 B係降解部分。
在式I或II之一些實施例中， 環系統A係5至9員雜環基或雜芳基； m係0、1、2或3； k係0、1或2； 每一X獨立地係鹵基； L係連接體；且 B係降解部分。
在一些實施例中，化合物具有表1中之化合物1-66中任一者之結構，或其醫藥學上可接受之鹽。
本文闡述其他實施例以及製造該等化合物之合成之例示性方法。 醫藥用途
本文所述之化合物可用於本發明方法中，且儘管不受限於理論，但認為發揮其調節BAF複合物之水準、狀態及/或活性之能力，即藉由抑制哺乳動物中BAF複合物內之BRG1及/或BRM蛋白之活性。BAF複合物相關病症包括(但不限於) BRG1功能喪失突變相關病症。
本發明之態樣係關於治療有需要之個體之與BRG1功能喪失突變相關之病症(例如癌症，例如非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、未知原發性癌、神經膠質瘤、乳癌、黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、子宮內膜癌或陰莖癌)的方法。在一些實施例中，化合物係以可有效地產生以下中之一或多者(例如兩者或更多者、三者或更多者、四者或更多者)之量及時間投與：(a)減小的腫瘤大小，(b)降低的腫瘤生長速率，(c)增加的腫瘤細胞死亡，(d)減輕的腫瘤進展，(e)減少的轉移數，(f)降低的轉移速率，(g)減少的腫瘤復發，(h)增加的個體存活期，(i)增加的個體無進展存活期。
治療癌症可減小腫瘤之大小或體積。舉例而言，在治療後，腫瘤大小相對於其治療前之大小減小5%或更大(例如10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更大)。腫瘤大小可藉由任何可再現之量測方法來量測。舉例而言，腫瘤大小可量測為腫瘤之直徑。
治療癌症可進一步減少腫瘤之數量。舉例而言，在治療後，腫瘤數量相對於治療前之數量減少5%或更大(例如10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更大)。腫瘤之數量可藉由任何可再現之量測方法來量測，例如，腫瘤之數量可藉由對裸眼可見之腫瘤計數或以指定放大倍數(例如2×、3×、4×、5×、10×或50×)量測。
治療癌症可減少遠離原發性腫瘤位點之其他組織或器官中轉移性結節之數量。舉例而言，在治療後，轉移性結節之數量相對於治療前之數量減少5%或更大(例如10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更大)。轉移性結節之數量可藉由任何可再現之量測方法來量測。舉例而言，轉移性結節之數量可藉由裸眼可見之對轉移性結節計數或以指定放大倍數(例如2×、10×或50×)量測。
與未經治療之個體群體相比，治療癌症可延長根據本發明治療之個體群體之平均存活時間。舉例而言，平均存活時間延長多於30天(多於60天、90天或120天)。群體平均存活時間之延長可藉由任何可再現方法來量測。群體平均存活時間之延長可例如藉由計算開始用本發明化合物治療後群體之平均存活時間長度來量測。群體平均存活時間之延長亦可例如藉由計算用本發明之醫藥學上可接受之鹽完成第一輪治療後群體之平均存活時間長度來量測。
與未經治療之群體相比，治療癌症亦可降低經治療個體群體之死亡率。舉例而言，死亡率降低大於2% (例如大於5%、10%或25%)。經治療個體群體之死亡率之降低可藉由任何可再現方法來量測，例如藉由計算開始用本發明之醫藥學上可接受之鹽治療後群體之每單位時間之平均疾病相關死亡數來量測。群體死亡率之降低亦可例如藉由計算用本發明之醫藥學上可接受之鹽完成第一輪治療後群體之每單位時間之平均疾病相關死亡數。
可藉由本發明治療之例示性癌症包括(但不限於)非小細胞肺癌、小細胞肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、神經膠質瘤、乳癌、黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、子宮內膜癌、食道胃癌、胰臟癌、肝膽管癌、軟組織肉瘤、卵巢癌、頭頸癌、腎細胞癌、骨癌、非霍奇金氏淋巴瘤、前列腺癌、胚胎瘤、生殖細胞腫瘤、子宮頸癌、甲狀腺癌、唾液腺癌、胃腸神經內分泌腫瘤、子宮肉瘤、胃腸基質瘤、CNS癌症、胸腺瘤、腎上腺皮質癌、闌尾癌、小腸癌及陰莖癌。 組合調配物及其用途
本發明之化合物可與一或多種治療劑組合。具體而言，治療劑可為治療或預防性治療本文所述之任一癌症之劑。 組合療法
本發明之化合物可單獨或與另一治療劑(例如治療癌症或與其相關之症狀之其他劑)組合或與治療癌症之其他類型之治療組合使用。在組合治療中，當單獨投與時，一或多種治療化合物之劑量可自標準劑量減小。舉例而言，劑量可根據藥物組合及突變憑經驗確定或可藉由等輻射分析來推斷(例如Black等人，Neurology 65:S3-S6, 2005)。在此情形下，化合物在組合時之劑量應提供治療效應。
在一些實施例中，第二治療劑係化學治療劑(例如細胞毒性劑或可用於治療癌症之其他化學化合物)。該等治療劑包括烷化劑、抗代謝物、葉酸類似物、嘧啶類似物、嘌呤類似物及相關抑制劑、長春花生物鹼、表鬼臼毒素、抗生素、L-天冬醯胺酶、拓撲異構酶抑制劑、干擾素、鉑配位錯合物、蒽二酮取代之脲、甲基肼衍生物、腎上腺皮質抑制劑、腎上腺皮質類固醇、助孕素、雌激素、抗雌激素藥、雄激素、抗雄激素藥及促性腺激素釋放激素類似物。亦包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲醯四氫葉酸(LV)、伊諾替康(irenotecan)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡培他濱(capecitabine)、太平洋紫杉醇及多西他賽(doxetaxel)。化學治療劑之非限制性實例包括烷化劑，例如噻替哌(thiotepa)及環磷醯胺；磺酸烷基酯，例如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮雜環丙烷，例如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米得哌(meturedopa)及烏得哌(uredopa)；伸乙基亞胺及甲基蜜胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基蜜胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基蜜胺；多聚乙醯(尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(camptothecin) (包括合成類似物托泊替康)；苔蘚蟲素(bryostatin)；卡利司他汀(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(cryptophycin) (尤其念珠藻素1及念珠藻素8)；尾海兔素(dolastatin)；倍癌黴素(duocarmycin) (包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑制素(spongistatin)；氮芥，例如氮芥苯丁酸(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲基二氯乙胺、鹽酸氧氮芥、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、膽甾醇對苯乙酸氮芥(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲，例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin)，尤其卡奇黴素γll及卡奇黴素ωll (參見例如Agnew, Chem. Intl. Ed Engl. 33:183-186 (1994))；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；雙膦酸酯，例如氯膦酸；埃斯波黴素(esperamicin)；以及新制癌菌素髮色團(neocarzinostatin chromophore)及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C、卡拉黴素(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌黴素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基5-側氧基-L-正白胺酸、Adriamycin® (多柔比星(doxorubicin)，包括嗎啉基-多柔比星、氰基嗎啉基-多柔比星、2-吡咯啉并-多柔比星及去氧阿黴素(deoxydoxorubicin))、泛艾黴素(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(例如絲裂黴素C)、黴酚酸、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈佐黴素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝劑，例如胺甲喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，例如二甲葉酸(denopterin)、胺甲喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，例如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，例如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-阿紮尿苷(azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷；雄激素，例如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺劑，例如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，例如亞葉酸；醋葡醛內酯；醛磷醯胺醣苷；胺基酮戊酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；貝斯特布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥胺酸(elfomithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多醣；氯尼達明(lonidainine)；類美登素(maytansinoid)，例如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；美得眠(mopidanmol)；硝基胺；噴司他汀(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK®多糖複合物(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.)；雷佐生(razoxane)；利索新(rhizoxin)；西左非蘭(sizofuran)；鍺螺胺(spirogermanium)；替奴佐酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢黴烯(trichothecene) (尤其T-2毒素、疣孢菌素A (verracurin A)、杆孢菌素A (roridin A)及蛇形菌素(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加賽特辛(gacytosine)；阿糖胞苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替哌；類紫杉醇(taxoid)，例如Taxol®太平洋紫杉醇(Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、ABraxane®太平洋紫杉醇之無克列莫佛(cremophor)、經白蛋白改造之奈米顆粒調配物(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.)及Taxotere®多西他賽(Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France)；氮芥苯丁酸；Gemzar®吉西他濱；6-硫鳥嘌呤；巰嘌呤；胺甲喋呤；鉑配位錯合物，例如順鉑、奧沙利鉑及卡鉑；長春鹼(vinblastine)；鉑；依託泊苷(etoposide，VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)；Navelbine®長春瑞濱(vinorelbine)；諾消靈(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素；胺喋呤；希羅達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；伊立替康(例如CPT-11)；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲磺醯亞胺(DMFO)；類視色素，例如視黃酸；卡培他濱；及上述任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。兩種或更多種化學治療劑可以混合劑使用以與本文所述之第一治療劑組合投與。組合化學療法之適宜給藥方案為此項技術中已知且闡述於例如Saltz等人(1999) Proc ASCO 18:233a及Douillard等人(2000) Lancet 355:1041-7中。
在一些實施例中，第二治療劑係用於癌症治療之治療劑，其係生物劑，例如細胞介素(例如干擾素或介白素(例如IL-2))。在一些實施例中，生物劑係抗血管生成劑，例如抗VEGF劑，例如貝伐珠單抗(bevacizumab，Avastin®)。在一些實施例中，生物劑係基於免疫球蛋白之生物劑，例如單株抗體(例如人類化抗體、全人類抗體、Fc融合蛋白或其功能片段)，其促效靶以刺激抗癌反應或拮抗癌症之重要抗原。該等劑包括Rituxan (利妥昔單抗(Rituximab))；Zenapax (達利珠單抗(Daclizumab))；Simulect (巴利昔單抗(Basiliximab))；Synagis (帕利珠單抗(Palivizumab))；Remicade (英夫利昔單抗(Infliximab))；Herceptin (曲妥珠單抗(Trastuzumab))；Mylotarg (吉妥珠單抗奧佐米星(Gemtuzumab ozogamicin))；Campath (阿倫珠單抗(Alemtuzumab))；Zevalin (替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan))；Humira (阿達木單抗(Adalimumab))；Xolair (奧馬珠單抗(Omalizumab))；Bexxar (托西莫單抗(Tositumomab)-I-131)；Raptiva (依法利珠單抗(Efalizumab))；Erbitux (西妥昔單抗(Cetuximab))；Avastin (貝伐珠單抗)；Tysabri (那他珠單抗(Natalizumab))；Actemra (托珠單抗(Tocilizumab))；Vectibix (帕尼單抗(Panitumumab))；Lucentis (蘭尼單抗(Ranibizumab))；Soliris (依庫珠單抗(Eculizumab))；Cimzia (聚乙二醇化賽妥珠單抗(Certolizumab pegol))；Simponi (戈利木單抗(Golimumab))；Ilaris (卡那單抗(Canakinumab))；Stelara (優特克單抗(Ustekinumab))；Arzerra (奧法木單抗(Ofatumumab))；Prolia (地諾單抗(Denosumab))；Numax (莫維珠單抗(Motavizumab))；ABThrax (瑞西巴庫單抗(Raxibacumab))；Benlysta (貝利木單抗(Belimumab))；Yervoy (伊匹單抗)；Adcetris (貝倫妥單抗維多汀(Brentuximab Vedotin))；Perjeta (帕妥珠單抗(Pertuzumab))；Kadcyla (阿多-曲妥珠單抗艾坦辛(Ado-trastuzumab emtansine))；及Gazyva (奧妥珠單抗(Obinutuzumab))。亦包括抗體-藥物結合物。
第二劑可為非藥物治療治療劑。舉例而言，第二治療劑係輻射療法、冷凍療法、熱療及/或腫瘤組織之手術切除。
第二劑可為檢查點抑制劑。在一個實施例中，檢查點抑制劑係抑制性抗體(例如單特異性抗體，例如單株抗體)。抗體可為例如人類化或全人類抗體。在一些實施例中，檢查點抑制劑係融合蛋白，例如Fc受體融合蛋白。在一些實施例中，檢查點抑制劑係與檢查點蛋白相互作用之劑，例如抗體。在一些實施例中，檢查點抑制劑係與檢查點蛋白之配位體相互作用之劑，例如抗體。在一些實施例中，檢查點抑制劑係CTLA-4抑制劑(例如抑制性抗體或小分子抑制劑) (例如抗CTLA4抗體，例如伊匹單抗/Yervoy或曲美木單抗(tremelimumab))。在一些實施例中，檢查點抑制劑係PD-1抑制劑(例如抑制性抗體或小分子抑制劑) (例如尼沃魯單抗/Opdivo®；派姆單抗/Keytruda®；匹利珠單抗(pidilizumab)/CT-011)。在一些實施例中，檢查點抑制劑係PDL1抑制劑(例如抑制性抗體或小分子抑制劑) (例如MPDL3280A/RG7446；MEDI4736；MSB0010718C；BMS 936559)。在一些實施例中，檢查點抑制劑係PDL2抑制劑(例如抑制性抗體或Fc融合物或小分子抑制劑) (例如PDL2/Ig融合蛋白，例如AMP 224)。在一些實施例中，檢查點抑制劑係B7-H3 (例如MGA271)、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配位體或其組合之抑制劑(例如抑制性抗體或小分子抑制劑)。
在本文所述之任一組合實施例中，第一及第二治療劑係以任一順序同時或依序投與。第一治療劑可在第二治療劑之前或之後立即、長達1小時、長達2小時、長達3小時、長達4小時、長達5小時、長達6小時、長達7小時、長達8小時、長達9小時、長達10小時、長達11小時、長達12小時、長達13小時、14小時、長達16小時、長達17小時、長達18小時、長達19小時、長達20小時、長達21小時、長達22小時、長達23小時長達24小時或長達1-7天、1-14天、1-21天或1-30天投與。 醫藥組合物
本發明之化合物較佳地以適於活體內投與之生物相容性形式調配成醫藥組合物以投與哺乳動物，較佳地人類。因此，在態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明之化合物與適宜稀釋劑、載劑或賦形劑之混合物。
本發明之化合物可以游離鹼形式、以鹽、溶劑合物形式及以前藥使用。所有形式皆在本發明之範圍內。根據本發明之方法，所述化合物或其鹽、溶劑合物或前藥可以多種形式投與患者，此端視所選投與途徑而定，如熟習此項技術者應理解。本發明之化合物及相應調配之醫藥組合物可例如藉由口服、非經腸、頰側、舌下、鼻、直腸、貼片、幫浦或穿皮投與來投與。非經腸投與包括靜脈內、腹膜內、皮下、肌內、經上皮、鼻、肺內、鞘內、直腸及局部投與模式。非經腸投與可藉由在所選時間段內連續輸注來進行。
本發明之化合物可，例如與惰性稀釋劑或與可同化之食用載劑一起經口投與，或其可封裝於硬殼或軟殼明膠膠囊中，或其可壓縮成錠劑，或其可直接與飲食之食物一起納入。對於口服治療投與，本發明之化合物可與賦形劑一起納入且以可吸收錠劑、頰側錠劑、糖錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿及糯米紙囊劑之形式使用。本發明之化合物亦可非經腸投與。本發明化合物之溶液可於適宜地與表面活性劑(例如羥丙基纖維素)混合之水中製備。分散液亦可於甘油、液體聚乙二醇、DMSO及其含或不含醇之混合物中及於油中製備。在普通儲存及使用條件下，該等製劑可含有防止微生物生長之防腐劑。用於選擇及製備適宜調配物之習用程序及成分闡述於例如Remington’s Pharmaceutical Sciences (2003，第20版)及The United States Pharmacopeia: The National Formulary (USP 24 NF19) (於1999年公開)中。適於可注射用途之醫藥形式包括無菌水性溶液或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。在所有情形下，該形式必須係無菌的且就此而言必須係可容易地經由注射器投與之流體。用於鼻投與之組合物通常可調配為氣溶膠、滴劑、凝膠及粉末。氣溶膠調配物通常包括活性物質於生理上可接受之水性或非水性溶劑中之溶液或精細懸浮液且通常以單劑量或多劑量量以無菌形式呈現於密封容器中，該密封容器可採用與霧化裝置一起使用之藥筒或再填充劑之形式。替代地，密封容器可為整體分配裝置，例如單劑量鼻吸入器或配備有意欲在使用後丟棄之計量閥之氣溶膠分配器。當劑量形式包含氣溶膠分配器時，其將含有推進劑，該推進劑可為壓縮氣體(例如壓縮空氣)或有機推進劑(例如氟氯烴)。氣溶膠劑量形式亦可採用幫浦-霧化器之形式。適於頰側或舌下投與之組合物包括錠劑、菱形錠劑及軟錠劑，其中活性成分與載劑(例如糖、阿拉伯樹膠、黃蓍膠、明膠及丙三醇)一起調配。用於直腸投與之組合物通常呈含有習用栓劑基底(例如可可脂(cocoa butter))之栓劑形式。本文所述之化合物可腫瘤內(例如以腫瘤內注射)投與。腫瘤內注射係直接注射至腫瘤血管系統中且特定預期用於離散、實體、可及腫瘤。局部、區域性或全身性投與亦可為適當的。可有利地藉由向例如以大約1 cm間隔隔開之腫瘤投與注射或多次注射來接觸本文所述之化合物。在手術干預之情形下，可在手術前使用本發明，例如以對無法手術之腫瘤進行切除。亦可在適當時施加連續投與，例如藉由將導管植入腫瘤或腫瘤血管系統中。
本發明之化合物可單獨或與醫藥學上可接受之載劑組合投與動物，例如人類，如本文所述，其比例係根據化合物之溶解度及化學性質、所選投與途徑及標準醫藥實踐來確定。 劑量
本發明化合物及/或包含本發明化合物之組合物之劑量可端視諸如以下之許多因素而變化：化合物之藥效學性質；投與模式；接受者之年齡、健康狀況及體重；症狀之性質及程度；治療頻率及同步治療(若有)之類型；及化合物在欲治療動物中之清除率。熟習此項技術者可基於上述因素確定適當劑量。本發明之化合物最初可以適宜劑量投與，該適宜劑量可視需要調整，此端視臨床反應而定。一般而言，當本發明之化合物係以例如介於0.05 mg與3000 mg之間(量測為固體形式)之日劑量投與人類時，可獲得令人滿意的結果。劑量範圍包括例如介於10-1000 mg (例如50-800 mg)之間。在一些實施例中，投與50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、250 mg、300 mg、350 mg、400 mg、450 mg、500 mg、550 mg、600 mg、650 mg、700 mg、750 mg、800 mg、850 mg、900 mg、950 mg或1000 mg之化合物。
替代地，劑量量可使用患者之體重來計算。舉例而言，投與患者之化合物或其醫藥組合物之劑量可介於0.1-100 mg/kg (例如0.25-25 mg/kg)範圍內。在例示性非限制性實施例中，劑量可介於0.5-5.0 mg/kg範圍內(例如0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、1.5 mg/kg、2.0 mg/kg、2.5 mg/kg、3.0 mg/kg、3.5 mg/kg、4.0 mg/kg、4.5mg/kg或5.0 mg/kg)或5.0-20 mg/kg範圍內(例如5.5 mg/kg、6.0 mg/kg、6.5 mg/kg、7.0 mg/kg、7.5 mg/kg、8.0 mg/kg、8.5 mg/kg、9.0 mg/kg、9.5 mg/kg、10 mg/kg、11 mg/kg、12 mg/kg、13 mg/kg、14 mg/kg、15 mg/kg、16 mg/kg、17 mg/kg、18 mg/kg、19 mg/kg或20 mg/kg)。 實例
在下文實例通篇中使用以下縮寫。
Ac 乙醯基
ACN或MeCN 乙腈
AcOH 乙酸
Ac 2O 乙酸酐
aq. 水溶液
Boc 第三丁氧基羰基
Bu或n-Bu 丁基
CDI 1,1′-羰基二咪唑
DCE或1,2-DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二異丙基酯
DIPEA或DIEA N.N-二異丙基乙胺
DMAP 4-(二甲基胺基)吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N.N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞砜
EA或EtOAc 乙酸乙酯
EDCI N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
equiv 當量
Et 3N或TEA 三乙胺
EtOH 乙醇
FA 甲酸
h或hr 小時
HATU 1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽
HOAt 1-羥基-7-氮雜苯并三唑
HOBt或HOBT 1-羥基苯并三唑水合物
iPr 異丙基
MeOH 甲醇
Me 4t-BuXphos 二第三丁基-[2,3,4,5-四甲基-6-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷
min 分鐘
MTBE 第三丁基甲基醚
n-BuLi 正丁基鋰
NMP 1-甲基-2-吡咯啶酮
OAc 乙酸鹽
Pd/C 碳載鈀
PDC 吡啶鎓重鉻酸鹽
PdCl 2(dtbpf)或Pd(dtbpf)Cl 2 二氯[1,1'-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II)
PdCl 2(dppf)或Pd(dppf)Cl 2 [1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
Pd 2(dba) 3 叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)
Pd(PPh 3) 4 四(三苯基膦)鈀(0)
Pd(PPh 3) 2Cl 2 二氯雙(三苯基膦)鈀(II)
PE 石油醚
PPh 3 三苯基膦
Pr 正丙基
Py rac 吡啶 外消旋
Rf 滯留因子
r.t.或rt 室溫
sat. 飽和
SFC 超臨界流體層析
t-Bu 第三丁基
tBuXphos-Pd-G3或tBuXphos Pd G 3或 t-BuXphos-Pd (gen 3) [2-(2-胺基苯基)苯基]-甲基磺醯基氧基鈀；二第三丁基-[2-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]磷烷
TFA 三氟乙酸
Tf 2O 三氟甲磺酸酐
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
Xantphos-Pd-G3 [2-(2-胺基苯基)苯基]-甲基磺醯基氧基-鈀；(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-二苯并哌喃-4-基)-二苯基-磷烷
實例 1. 化合物之製備 製備 2-(3- 羥基 -1,2- 噁唑 -5- 基 )-3- 甲基丁酸甲酯 (I-1)
Figure 02_image474
步驟 1 ：製備 2-(3- 溴異噁唑 -5- 基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image476
在室溫下攪拌3-丁炔-1-醇(552.89 g, 7888.26 mmol, 4 equiv)及KHCO 3(592.30 g, 5916.197 mmol, 3 equiv)於EtOAc (2600 mL)及H 2O (260 mL)中之溶液。在室溫下在60 min內，向上述混合物中逐滴添加1-溴- N-羥基甲烷亞胺羰基溴(400.00 g於EA (840 mL)中，1972.066 mmol, 1.00 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。用水(500 mL × 2)洗滌反應混合物且經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EtOAc (30:1)溶析以提供灰白色固體狀中間體標題化合物(338.2 g, 88.98%)。LCMS (ESI) m/z [M+H] +=192。 步驟 2 ：製備 2-(3- 溴異噁唑 -5- 基 ) 乙酸
Figure 02_image478
在0℃下在氮氣氛下攪拌2-(3-溴異噁唑-5-基)乙-1-醇(360.00 g)於丙酮(3600 mL)中之溶液。在0℃下在1 h內，向上述混合物中逐滴添加瓊斯試劑(Jones’ reagent) (1760 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。在0℃下用水/冰淬滅反應。用EtOAc (1000 mL × 3)萃取所得混合物。用水(500 mL × 2)洗滌合併之有機層，且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以提供綠色固體狀標題化合物(348.6 g，粗製物)，其未經進一步純化即直接使用。(LCMS (ESI) m/z [M+H] +=206。 步驟 3 ：製備 2-(3- 溴異噁唑 -5- 基 ) 乙酸乙酯
Figure 02_image480
將2-(3-溴異噁唑-5-基)乙酸(397.6 g, 1930.144 mmol, 1.00 equiv)及H 2SO 4(18.92 g, 193.014 mmol, 0.1 equiv)於EtOH (2000 mL)中之溶液在70℃下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物。用EtOAc (3000 mL)稀釋殘餘物，用水(500 mL × 2)洗滌，且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EtOAc (35:1)溶析以提供無色油狀標題化合物(355 g, 78.61%)。(LCMS (ESI) m/z [M+H] +=234。 步驟 4 ：製備 2-(3- 溴異噁唑 -5- 基 )-3- 甲基丁酸乙酯
Figure 02_image482
在0℃下在氮氣氛下，向t-BuOK (244.51 g, 2179.031 mmol, 1.5 equiv)及2-(3-溴異噁唑-5-基)乙酸乙酯(340.00 g, 1452.687 mmol, 1.00 equiv)於THF (2000 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加2-碘丙烷(321.03 g, 1888.493 mmol, 1.3 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜，然後在0℃下用水/冰稀釋。用EtOAc (1000 mL × 2)萃取所得混合物。用水(500 mL × 1)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/THF (10:1)溶析以提供無色油狀標題化合物(284.1 g, 70.82%)。(LCMS (ESI) m/z [M+H] +=276。 步驟 5 ：製備 2-(3- 甲氧基 -1,2- 噁唑 -5- 基 )-3- 甲基丁酸
Figure 02_image484
在0℃下，向2-(3-溴異噁唑-5-基)-3-甲基丁酸乙酯(90.00 g, 325.933 mmol, 1.00 equiv)於MeOH (270 mL)中之攪拌溶液中添加KOH (274.30 g, 4888.995 mmol, 15.00 equiv)於MeOH (210 mL)中之溶液。將反應混合物在80℃下攪拌過夜。用1MHCl溶液(aq.)將所得溶液酸化至pH 4且在減壓下濃縮。用EtOAc (1800 mL)稀釋所得混合物且過濾。用EtOAc (100 mL × 3)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液以提供黃色油狀標題化合物(62.9 g, 96.88%)，其未經進一步純化即直接使用。LCMS (ESI) m/z: [M+H] +=200。 步驟 6 ：製備 2-(3- 羥基 -1,2- 噁唑 -5- 基 )-3- 甲基丁酸
Figure 02_image486
在室溫下，向2-(3-甲氧基-1,2-噁唑-5-基)-3-甲基丁酸(62.90 g, 315.754 mmol, 1.00 equiv)於HOAc (450.00 mL)中之攪拌溶液中添加48% HBr (450.00 mL)。將所得混合物在60℃下攪拌16 h。在減壓下濃縮所得混合物，且藉由急速C18急速層析、水(含有0.05% FA)中之0至100% MeCN溶析梯度純化殘餘物。將純流份蒸發至乾燥以提供白色固體狀標題化合物(43.3 g, 74.05%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 186。 步驟 7 ：製備 2-(3- 羥基 -1,2- 噁唑 -5- 基 )-3- 甲基丁酸甲酯 ( I-1)
Figure 02_image488
在0℃下，向2-(3-羥基-1,2-噁唑-5-基)-3-甲基丁酸(20 g, 108.004 mmol, 1.00 equiv)於MeOH (72 mL)中之攪拌溶液中添加SOCl 2(35.26 mL, 486.059 mmol, 4.50 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌16 h。在減壓下濃縮所得混合物且用水(30 mL)稀釋殘餘物並用EtOAc (50 mL × 3)萃取。用飽和NaCl水溶液(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析、石油醚中之0至100% THF溶析梯度純化粗產物。將純流份蒸發至乾燥以提供灰白色固體狀化合物 I-1 (15.1 g, 70.18%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 11.24 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.71 - 3.58 (m, 4H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 0.88 (dd, J= 34.2, 6.7 Hz, 6H)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 200。 製備 (2S,4R)-1-{2-[3-(2,2- 二乙氧基乙氧基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ]-3- 甲基丁醯基 }-4- 羥基 -N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 (I-2).
Figure 02_image490
步驟 1 ： 2-[3-(2,2- 二乙氧基乙氧基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ]-3- 甲基丁酸甲酯
Figure 02_image492
向2-(3-羥基-1,2-噁唑-5-基)-3-甲基丁酸甲酯( I-1 , 7 g, 35.140 mmol, 1.00 equiv)及2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(7.62 g, 38.654 mmol, 1.1 equiv)於DMF (70 mL)中之攪拌溶液中添加K 2CO 3(9.71 g, 70.280 mmol, 2 equiv)。將所得混合物在80℃下攪拌過夜，然後冷卻至室溫且用EtOAc (300 mL)稀釋。用水(300 mL)、然後用鹽水(300 mL)洗滌有機層，然後經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物以提供棕色固體狀標題化合物(5.2 g, 46.92%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 316。 步驟 2 ： 2-[3-(2,2- 二乙氧基乙氧基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ]-3- 甲基丁酸
Figure 02_image494
將2-[3-(2,2-二乙氧基乙氧基)-1,2-噁唑-5-基]-3-甲基丁酸甲酯(5.2 g, 16.489 mmol, 1.00 equiv)及LiOH (1.97 g, 82.445 mmol, 5 equiv)於MeOH (15 mL)及H 2O (45 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。用濃HCl將混合物酸化至pH 5，然後用EtOAc (300 mL × 3)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液。粗產物混合物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 302。 步驟 3 ： (2S,4R)-1-((R)-2-(3-(2,2- 二乙氧基乙氧基 ) 異噁唑 -5- 基 )-3- 甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( I-2).
Figure 02_image496
向2-[3-(2,2-二乙氧基乙氧基)-1,2-噁唑-5-基]-3-甲基丁酸(4.95 g, 16.427 mmol, 1.00 equiv)及(2S,4R)-4-羥基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯啶-2-甲醯胺(5.44 g, 16.427 mmol, 1 equiv)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (6.87 g, 18.070 mmol, 1.1 equiv)及DIEA (6.37 g, 49.281 mmol, 3 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，然後用EtOAc (300 mL)稀釋。用水(300 mL)、然後用鹽水(300 mL)洗滌有機層，然後經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EA (1:1)溶析以提供粗產物。藉由手性-SFC使用以下管柱純化粗產物(6.2 g)：CHIRAL ART Amylose-SA, 3*25 cm, 5 μm；移動相A：CO2，移動相B：MeOH--HPLC；流量：50 mL/min；梯度：等梯度40% B；管柱溫度(℃)：35，以提供白色固體狀 I-2(2.8 g, 27.73%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.10 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.81 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.37 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.09 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 3.73 - 3.49 (m, 6H), 3.45 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 2.46 (d, J= 2.1 Hz, 3H), 2.31 - 2.15 (m, 1H), 2.03 (ddd, J= 11.9, 8.1, 3.0 Hz, 1H), 1.78 (ddd, J= 12.8, 8.0, 4.7 Hz, 1H), 1.41 (dd, J= 29.6, 7.0 Hz, 3H), 1.13 (t, J= 7.0 Hz, 6H), 0.96 (t, J= 6.4 Hz, 3H), 0.81 (dd, J= 14.4, 6.7 Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 615.35。 製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-((R)-3- 甲基 -2-(3-(2- 側氧基乙氧基 ) 異噁唑 -5- 基 ) 丁醯基 )-N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺 (I-3)
Figure 02_image498
在室溫下，向H 2SO 4(1M) (6.00 mL)及THF (6.00 mL)之攪拌溶液中添加(2S,4R)-1-((R)-2-(3-(2,2-二乙氧基乙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺(300.00 mg, 0.499 mmol, 1.00 equiv)。將所得混合物在50℃下攪拌8 h。在0℃下用水/冰淬滅反應，然後用飽和NaHCO 3(aq.)將混合物鹼化至pH 7。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。鹽水(2 × 100 mL)洗滌合併之有機層用，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。在減壓下將濾液濃縮至白色固體狀 I-3(256 mg, 97.3%)，其未經進一步純化即直接使用。LCMS (ESI) m/z: [M+H] +=541。
表2中之以下中間體係以與製備中間體 I-3中所述相似之方式、用2-(3-羥基-1,2-噁唑-5-基)-3-甲基丁酸甲酯及適當烷基溴開始製備。 表2.
結構 中間體編號 名稱 LCMS (ESI) m/z
Figure 02_image500
 I-60 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-3-甲基-2-(3-(3-側氧基丙氧基)異噁唑-5-基)丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 555
Figure 02_image502
 I-61 (2S,4R)-1-((R)-2-(3-(2-胺基乙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 542
製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-((R)-2-(3-(2-(3-(3-(2- 羥基苯基 ) 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙氧基 ) 異噁唑 -5- 基 )-3- 甲基丁醯基 )-N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image504
步驟 1 ：製備 3-[2-(3,6- 二氯嗒嗪 -4- 基 ) 乙炔基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯
Figure 02_image506
在室溫下在氮氣氛下，向3,6-二氯-4-碘嗒嗪(200 mg, 0.728 mmol, 1.00 equiv)及3-乙炔基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(145.06 mg, 0.801 mmol, 1.1 equiv)於甲苯(5.00 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(76.61 mg, 0.109 mmol, 0.15 equiv)、CuI (27.71 mg, 0.146 mmol, 0.2 equiv)及TEA (220.88 mg, 2.184 mmol, 3 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h，然後過濾。在減壓下濃縮濾液且藉由反相急速層析使用以下條件純化殘餘物：管柱，C18；移動相，水(0.05% FA)中之MeCN，40%至60%梯度。此提供黃色固體狀標題化合物(170 mg, 64.07%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 328。 步驟 2 ：製備 3-{3- 氯噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 } 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯
Figure 02_image508
在室溫下在氮氣氛下，向3-[2-(3,6-二氯嗒嗪-4-基)乙炔基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(160 mg, 0.488 mmol, 1.00 equiv)於NMP (5 mL)中之攪拌混合物中添加硫氫化鈉(32.80 mg, 0.586 mmol, 1.2 equiv)。將所得混合物在100℃下攪拌2 h，冷卻，且過濾。藉由反相急速層析使用以下條件純化濾液：管柱，C18；移動相，水(0.05% FA)中之MeCN，30%至50%梯度。此提供白色固體狀標題化合物(122 mg, 71.43%)。LCMS (ESI) m/z [M+H] +=326。 步驟 3 ：製備 3-[3-(2- 羥基苯基 ) 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯
Figure 02_image510
在室溫下在氮氣氛下，向3-{3-氯噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(122 mg, 0.374 mmol, 1.00 equiv)及2-羥基苯基硼酸(154.94 mg, 1.122 mmol, 3 equiv)於二噁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之攪拌混合物中添加Cs 2CO 3(244.01 mg, 0.748 mmol, 2 equiv)及XPhos Pd G3 (63.39 mg, 0.075 mmol, 0.2 equiv)。將所得混合物在80℃下攪拌2 h，然後過濾。在減壓下濃縮濾液。藉由反相急速層析使用以下條件純化殘餘物：管柱，C18；移動相，水(0.05% FA)中之MeCN，40%至60%梯度。此提供白色固體狀標題化合物(85 mg, 53.28%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 384。 步驟 4 ：製備 2-[6-( 氮雜環丁 -3- 基 ) 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -3- 基 ] 苯酚
Figure 02_image512
在室溫下在氮氣氛下，向3-[3-(2-羥基苯基)噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(85 mg, 0.222 mmol, 1.00 equiv)於DCM (4 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加TFA (1 mL)。將所得混合物攪拌2 h，然後在減壓下濃縮。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 284。 步驟 2 ：製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-((R)-2-(3-(2-(3-(3-(2- 羥基苯基 ) 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙氧基 ) 異噁唑 -5- 基 )-3- 甲基丁醯基 )-N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image514
向2-[6-(氮雜環丁-3-基)噻吩并[2,3-c]嗒嗪-3-基]苯酚(15 mg, 0.053 mmol, 1.00 equiv)及2-[6-(氮雜環丁-3-基)噻吩并[2,3-c]嗒嗪-3-基]苯酚(28.62 mg, 0.053 mmol, 1 equiv)於DCM (1 mL)及MeOH (1 mL)中之攪拌溶液中添加NaBH 3CN (9.98 mg, 0.159 mmol, 3 equiv)及AcOH (0.15 mL)。將混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌1 h。在無任何其他處理下，藉由反相急速管柱層析純化混合物且藉由手性製備型HPLC使用以下條件(NB-製備型HPLC-01)純化所得粗產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，19*150 mm, 5 µm；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (49% ACN至55%於6 min內)以提供白色固體狀標題化合物(15 mg, 35.07%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.40 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.73 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.09 - 7.94 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 7.09 - 6.95 (m, 2H), 6.02 (d, J = 50.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.18 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.84 - 3.61 (m, 4H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 2.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.10 - 1.72 (m, 2H), 1.49 - 1.33 (m, 3H), 0.97 (d, J = 6.7, 3.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 10.1, 6.6 Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] +=808.6。 製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-((R)-2-(3-(2-(4-(3-(2- 羥基苯基 ) 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 乙氧基 ) 異噁唑 -5- 基 )-3- 甲基丁醯基 )-N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image516
步驟 1 ：製備 4-((3,6- 二氯嗒嗪 -4- 基 ) 乙炔基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 中間體 2).
Figure 02_image518
在室溫下在氮氣氛下，向4-乙炔基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 g, 4.778 mmol, 1.00 equiv)及4-溴-3,6-二氯嗒嗪(1.20 g, 5.256 mmol, 1.1 equiv)於甲苯(10.00 mL)中之攪拌混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2 (0.50 g, 0.717 mmol, 0.15 equiv)、CuI (0.18 g, 0.956 mmol, 0.2 equiv)及TEA (1.45 g, 14.334 mmol, 3 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜，然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DMF (15.00 mL)中且藉由反相急速層析使用以下條件純化：管柱，C18；移動相，水(0.05% FA)中之MeCN，0%至100%梯度於25 min內，以提供棕色固體狀中間體2 (596 mg, 33.61%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 356.25 步驟 2 ：製備 4-(3- 氯噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 中間體 3).
Figure 02_image520
在室溫下向中間體2 (596.00 mg, 1.673 mmol, 1.00 equiv)於NMP (10.00 mL)中之攪拌溶液中添加NaSH (93.79 mg, 1.673 mmol, 1.0 equiv)。將所得混合物在100℃下攪拌1 h，然後將其冷卻至室溫。用EtOAc (3 × 200 mL)萃取所得混合物。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，且過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於DMF (10.00 mL)中且藉由反相急速層析使用以下條件純化：管柱，C18；移動相，水(0.05% FA)中之MeCN，0%至100%梯度於30 min內；以提供棕色固體狀中間體3 (356 mg, 49.91%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 353.87。 步驟 3 ：製備 4-(3-(2- 羥基苯基 ) 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 中間體 4).
Figure 02_image521
向中間體3 (350.00 mg, 0.989 mmol, 1.00 equiv)及2-羥基苯基硼酸(204.63 mg, 1.484 mmol, 1.5 equiv)於二噁烷(5.00 mL)及H2O (1.00 mL)中之溶液中添加Cs2CO3 (644.51 mg, 1.978 mmol, 2.0 equiv)及  XPhos Pd G3 (83.72 mg, 0.099 mmol, 0.1 equiv)。在90℃下在氮氣氛下攪拌過夜後，在減壓下濃縮混合物。將殘餘物溶解於DMF (10.00 mL)中且藉由反相急速層析使用以下條件純化：管柱，C18；移動相，水(0.05% FA)中之MeCN，0%至100%梯度於20 min內；以提供棕色固體狀中間體4 (188 mg, 44.85%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 411.52。 步驟 4 ：製備 2-(6-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -3- 基 ) 苯酚 ( 中間體 5).
Figure 02_image522
在室溫下，向中間體4 (188.00 mg, 0.457 mmol, 1.00 equiv)於DCM (9.00 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (3.00 mL)。將所得混合物攪拌4 h，然後在減壓下濃縮。藉由反相急速層析使用以下條件純化殘餘物：管柱，C18；移動相，水(0.05 FA)中之MeCN，0%至100%梯度於20 min內；以提供淺棕色固體狀中間體5 (130 mg, 91.38%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 311.40。 步驟 5 ：製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-((R)-2-(3-(2-(4-(3-(2- 羥基苯基 ) 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 乙氧基 ) 異噁唑 -5- 基 )-3- 甲基丁醯基 )-N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺 .
Figure 02_image523
將中間體5 (10.37 mg, 0.034 mmol, 1.2 equiv)及(2S,4R)-4-羥基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2R)-3-甲基-2-[3-(2-側氧基乙氧基)-1,2-噁唑-5-基]丁醯基]吡咯啶-2-甲醯胺( I-3, 15.00 mg, 0.028 mmol, 1.00 equiv)於MeOH (1.00 mL)及DCM (1.00 mL)中之混合物在室溫下攪拌30 min。然後在室溫下添加NaBH3CN (5.23 mg, 0.084 mmol, 3.0 equiv)及AcOH (0.01 mL)且將混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮所得混合物，且藉由製備型HPLC使用以下條件(管柱：Xselect CSH F-苯基OBD管柱，19*250 mm, 5 μm；移動相A：水(0.05% FA)，移動相B：ACN；流量：25 mL/min；梯度：20% B至51% B於7 min內)純化殘餘物，以提供白色固體狀標題化合物(5.8 mg, 23.58%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 8.4, 3.4 Hz, 4H), 7.02 (dd, J = 12.4, 7.8 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.10 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.45 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 3H), 2.82 - 2.70 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.29 - 2.15 (m, 3H), 2.13 - 1.98 (m, 3H), 1.86 - 1.72 (m, 3H), 1.38 (d, 3H), 0.97 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 14.1, 6.7 Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 836.50
表3中之化合物係使用與上述彼等程序相似之程序使用適當胺及醛(或酮)製備。 表3.
化合物編號 名稱 LCMS (ESI) m/z 1 H NMR
67 (2S,4R)-4-羥基-1-((2R)-2-(3-(2-(5-(3-(2-羥基苯基)噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基)乙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 848.45 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 1H), 7.51 - 7.24 (m, 6H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.03 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.52 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 10.9, 4.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 1H), 3.14 - 2.93 (m, 3H), 2.74 (s, 1H), 2.57 (dd, J = 35.5, 10.2 Hz, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 2H), 2.18 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.95 (ddd, J = 13.3, 8.8, 4.6 Hz, 1H), 1.85 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.56 (dd, J = 31.9, 7.0 Hz, 3H), 1.28 (s, 1H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.91 (dd, J = 10.2, 6.7 Hz, 3H)。
71 (2S,4R)-4-羥基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2R)-3-甲基-2-(3-{2-[(1R,5S,6r)-6-[3-(2-羥基苯基)噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基]-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基]乙氧基}-1,2-噁唑-5-基)丁醯基]吡咯啶-2-甲醯胺 848.3 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.87 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 2H), 4.51 - 4.39 (m, 2H), 3.75 - 3.49 (m, 3H), 3.24 (s, 4H), 3.10 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.48 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 2.41 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.73 (m, 1H), 1.57 (dd, J = 21.7, 7.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.98 - 0.93 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
74 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(2-((1R,5S,6S)-6-(3-(2-羥基苯基)噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基)乙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 848.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 1H), 7.48 - 7.28 (m, 5H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.06 - 6.96 (m, 2H), 5.51 (s, 1H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.08 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 2H), 2.92 - 2.83 (m, 6H), 2.46 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 2.30 (s, 2H), 2.28 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.93 (ddd, J = 14.1, 9.1, 5.0 Hz, 1H), 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 0.98 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 0.79 (dd, J = 13.9, 6.7 Hz, 3H)。
101 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(2-(4-(3-(2-羥基苯基)噻吩并[2,3-c]嗒嗪-5-基)六氫吡啶-1-基)乙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 836.15 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.10 (dt, J = 7.4, 2.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 5H), 7.03 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.01 (d, J = 23.9 Hz, 1H), 5.09 - 4.94 (m, 2H), 4.61 - 4.34 (m, 4H), 3.84 (dd, J = 10.8, 4.1 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 27.5, 10.5 Hz, 2H), 3.24 - 3.09 (m, 3H), 2.91 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.26 - 1.89 (m, 6H), 1.56 (dd, J = 30.2, 7.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (dd, J = 9.8, 6.7 Hz, 3H)。
102 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(2-(3-(3-(2-羥基苯基)噻吩并[2,3-c]嗒嗪-5-基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 807.95 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.21 - 8.05 (m, 2H), 7.64 - 7.33 (m, 5H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.07 (d, J = 18.8 Hz, 1H), 5.16 - 5.02 (m, 1H), 4.59 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.39 (q, J = 5.2, 4.8 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 10.8, 4.2 Hz, 1H), 3.85 - 3.65 (m, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 3.08 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 9.8 Hz, 3H), 2.44 (dq, J = 9.7, 6.6 Hz, 1H), 2.26 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.17 - 1.97 (m, 1H), 1.63 (dd, J = 15.6, 7.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
111 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(2-(3-((3-(2-羥基苯基)噻吩并[2,3-c]嗒嗪-5-基)甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 822.2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.76 - 3.53 (m, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 3H), 3.18 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.32 - 2.15 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
製備 (2S,4R)-4- 羥基 -N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[(2S)-3- 甲基 -2-[3-( 六氫吡嗪 -1- 基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ] 丁醯基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 (I-4) 及 (2S,4R)-4- 羥基 -N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[(2R)-3- 甲基 -2-[3-( 六氫吡嗪 -1- 基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ] 丁醯基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 (I-5)
Figure 02_image525
步驟 1 ：製備 3- 甲基 -2-[3-[(1,1,2,2,3,3,4,4,4- 九氟丁烷磺醯基 ) 氧基 ]-1,2- 噁唑 -5- 基 ] 丁酸甲酯 ( 中間體 2 ).
Figure 02_image527
在室溫下，向2-(3-羥基-1,2-噁唑-5-基)-3-甲基丁酸甲酯(100.00 mg, 0.502 mmol, 1.00 equiv)於MeCN (0.50 mL)中之攪拌溶液中添加全氟丁磺醯氟(303.29 mg, 1.004 mmol, 2.00 equiv)及K 2CO 3(208.13 mg, 1.506 mmol, 3.00 equiv)。將所得混合物攪拌3 h，然後在0℃下小心地用水淬滅。用EA (2 × 50 mL)萃取所得混合物，且用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，並經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液，且藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (2/1)溶析以提供白色固體狀中間體 2(217 mg，粗製物)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 482。 步驟 2 ：製備 4-[5-(1- 甲氧基 -3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 )-1,2- 噁唑 -3- 基 ] 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 中間體 3 ).
Figure 02_image529
在室溫下，向中間體 2(217.00 mg, 0.451 mmol, 1.00 equiv)於DMF (3.00 mL)中之攪拌溶液中添加六氫吡嗪-1-甲酸第三丁基酯(83.98 mg, 0.451 mmol, 1.00 equiv)。將所得混合物在130℃下攪拌1 h。將混合物冷卻至室溫。藉由反相急速層析使用以下條件純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% FA)中之MeCN，0至100%梯度於30 min內。此提供黃色油狀中間體 3(54 mg, 32.59%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 368。 步驟 3 ：製備 2-[3-[4-( 第三丁氧基羰基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ]-1,2- 噁唑 -5- 基 ]-3- 甲基丁酸 ( 中間體 4 ).
Figure 02_image531
在室溫下，向中間體 3(54.00 mg, 0.147 mmol, 1.00 equiv)於MeOH (0.80 mL)中之攪拌溶液中添加THF (0.80 mL)及H 2O (0.80 mL)，然後添加LiOH . H 2O (18.50 mg, 0.441 mmol, 3.00 equiv)。將所得混合物在室溫下再攪拌1 h。用HCl (1M, aq.)將混合物酸化至pH 6，然後用EA (2 × 50 mL)萃取。用飽和鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。在減壓下濃縮濾液。此提供黃色固體狀中間體 4(52 mg，粗製物)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 354。 步驟 4 ：製備 4-(5-[1-[(2S,4R)-4- 羥基 -2-[[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 ] 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ]-1,2- 噁唑 -3- 基 ) 六氫吡嗪 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 中間體 6 ).
Figure 02_image533
在室溫下，向中間體 4(52.00 mg, 0.119 mmol, 1.00 equiv)於DMF (2.00 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (135.56 mg, 0.357 mmol, 3.00 equiv)及DIEA (76.80 mg, 0.595 mmol, 5.00 equiv)。在室溫下，向上述混合物中添加(2S,4R)-4-羥基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯啶-2-甲醯胺(70.90 mg, 0.214 mmol, 1.80 equiv)。將所得混合物再攪拌1 h。藉由反相急速層析使用以下條件直接純化混合物：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% FA)中之MeCN，0至100%梯度於30 min內。此提供白色固體狀中間體 6(73 mg, 92.12%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 667。 步驟 5 ：製備 (2S,4R)-4- 羥基 -N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[(2R)-3- 甲基 -2-[3-( 六氫吡嗪 -1- 基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ] 丁醯基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 中間體 7 ) ； (2S,4R)-4- 羥基 -N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[(2S)-3- 甲基 -2-[3-( 六氫吡嗪 -1- 基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ] 丁醯基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 中間體 8 ).
Figure 02_image535
藉由SFC使用以下條件純化中間體 6(73 mg)：管柱，CHIRAL ART Amylose-C NEO, 3*25 cm, 5 um；移動相，MeOH。此提供中間體 7(37 mg, 第二峰)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 667，及中間體 8(34 mg, 第一峰)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 667。 步驟 6 ：製備 (2S,4R)-4- 羥基 -N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[(2R)-3- 甲基 -2-[3-( 六氫吡嗪 -1- 基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ] 丁醯基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( I-4).
Figure 02_image537
在0℃下，向中間體 7(37.00 mg, 0.055 mmol, 1.00 equiv)於DCM (1.50 mL)中之攪拌溶液中添加1,4-二噁烷中之HCl (1.50 mL, 26.276 mmol, 473.57 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，然後在減壓下濃縮。此提供黃色油狀 I-4(45 mg，粗製物)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 567。 步驟 7 ：製備 (2S,4R)-4- 羥基 -N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[(2S)-3- 甲基 -2-[3-( 六氫吡嗪 -1- 基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ] 丁醯基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( I-5).
Figure 02_image539
在0℃下，向中間體 8(34.00 mg, 0.051 mmol, 1.00 equiv)於DCM (1.50 mL)中之攪拌溶液中添加1,4-二噁烷中之HC (1.50 mL, 26.276 mmol, 515.35 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h，然後在減壓下濃縮。此提供黃色油狀 I-5(45 mg，粗製物)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 567。 製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-[(2R)-2-{3-[4-(2-{3-[3-(2- 羥基苯基 ) 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 氮雜環丁 -1- 基 } 乙醯基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ]-1,2- 噁唑 -5- 基 }-3- 甲基丁醯基 ]-N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image541
步驟 1 ：製備 2-(3-(3-(2- 羥基苯基 ) 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙酸第三丁基酯 ( 中間體 2 )
Figure 02_image543
在室溫下，向2-[6-(氮雜環丁-3-基)噻吩并[2,3-c]嗒嗪-3-基]苯酚(30 mg, 0.106 mmol, 1.00 equiv)及K 2CO 3(43.90 mg, 0.318 mmol, 3 equiv)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中逐份添加2-溴乙酸第三丁基酯(24.78 mg, 0.127 mmol, 1.2 equiv)。將所得混合物在80℃下攪拌1 h，且用水(3 mL)稀釋所得混合物，然後用EtOAc (3 × 10 mL)萃取。用鹽水(2 × 5 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，且過濾。在減壓下濃縮濾液以提供黃色固體狀中間體 2(46 mg，粗製物)。(LCMS (ESI) m/z [M+H] +=398。 步驟 2 ：製備 2-(3-(3-(2- 羥基苯基 ) 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙酸 ( 中間體 3 )
Figure 02_image545
將2-{3-[3-(2-羥基苯基)噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基]氮雜環丁-1-基}乙酸第三丁基酯(40 mg, 0.101 mmol, 1.00 equiv)及TFA (0.4 mL)於DCM (2 mL)中之溶液在室溫下在氮氣氛下攪拌1 h。在減壓下濃縮所得混合物以提供棕色固體狀中間體 3(34.3 mg，粗製物)。(LCMS (ESI) m/z [M+H] +=342。 步驟 3 ：製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-[(2R)-2-{3-[4-(2-{3-[3-(2- 羥基苯基 ) 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 氮雜環丁 -1- 基 } 乙醯基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ]-1,2- 噁唑 -5- 基 }-3- 甲基丁醯基 ]-N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 3)
Figure 02_image547
向{3-[3-(2-羥基苯基)噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基]氮雜環丁-1-基}乙酸(34.3 mg, 0.100 mmol, 1.00 equiv)及(2S,4R)-4-甲基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2R)-3-甲基-2-[3-(六氫吡嗪-1-基)-1,2-噁唑-5-基]丁醯基]吡咯啶-2-甲醯胺( I-4, 42.56 mg, 0.075 mmol, 0.75 equiv)於DMF (1.5 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI (38.52 mg, 0.200 mmol, 2 equiv)、HOBT (27.15 mg, 0.200 mmol, 2 equiv)及DIEA (51.94 mg, 0.400 mmol, 4 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h。在無任何其他處理下，藉由反相急速使用以下條件(管柱：Xselect CSH F-苯基OBD管柱，19*250 mm, 5 μm；移動相A：水(0.05% FA)，移動相B：MeOH--HPLC；流量：25 mL/min；梯度：40% B至71% B於8 min內，71% B)純化混合物；以提供淺黃色固體狀標題化合物(10.2 mg,11.41%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ10.70 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 5H), 7.10 - 6.97 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 4.92 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.75 - 4.24 (m, 9H), 3.91 - 3.62 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 4H),3.36 - 3.27 (m, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.87 - 1.70 (m, 1H), 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, 3H), 0.82 (d, 3H)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] +=890.55。
表4中之化合物係使用與上文用於製備化合物 3之彼等程序相似之程序使用適當胺及羧酸製備。 表4.
化合物編號 名稱 LCMS (ESI) m/z 1 H NMR
50 (2S,4R)-4-羥基-1-((S)-2-((1s,4R)-4-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)環己烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 795.25 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 9.06 (d, J = 11.0 5z, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.33 (m, 5H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 5.22 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.09 - 4.95 (m, 1H), 4.69 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.35 (s, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.52 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 2.21 - 2.03 (m, 4H), 1.97 - 1.79 (m, 5H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.50 - 1.39 (m, 4H), 1.31 (s, 4H), 1.04 (s, 9H)。
51 (2S,4R)-4-羥基-1-((S)-2-((1r,4S)-4-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)環己烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 795.3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 5H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 5.20 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.18 - 4.95 (m, 1H), 4.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.32 (s, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.51 (d, J = 5.5 Hz, 6H), 2.12 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 2.01 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.79 - 1.59 (m, 4H), 1.46 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H)。
65 N-((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-3,3-二甲基-1-側氧基丁-2-基)-2-(4-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-5-甲醯胺 874.2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 9.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.92 (s, 2H), 8.78 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.29 - 8.09 (m, 2H), 7.48 (p, J = 8.1 Hz, 5H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.22 (s, 1H), 5.03 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 4.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.61 - 4.23 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.25 (t, J = 12.8 Hz, 3H), 2.53 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 2.16 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 1.95 - 1.58 (m, 3H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H)。
78 (2S,4R)-4-羥基-1-((S)-2-(3-(4-(3-(2-羥基苯基)噻吩并[3,2-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-基)丙醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺 796.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.79 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.63 - 8.56 (m, 1H), 7.98 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 5.16 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 2H), 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 2H), 3.17 - 2.97 (m, 3H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 4H), 2.00 - 1.79 (m, 3H), 0.98 (s, 9H)。
79 (2S,4R)-4-羥基-1-((S)-2-(4-(4-(3-(2-羥基苯基)噻吩并[3,2-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-基)-4-側氧基丁醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺 824.1 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 6H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 4.60 - 4.30 (m, 6H), 4.30 - 4.21 (m, 1H), 4.08 - 4.04 (m, 1H), 3.71 - 3.56 (m, 4H), 2.65 - 2.55 (m, 3H), 2.44 (s, 4H), 2.15 - 2.09 (m, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.84 - 1.39 (m, 2H), 0.95 (s, 9H)。
80 (2S,4R)-4-羥基-1-((S)-2-(5-(4-(3-(2-羥基苯基)噻吩并[3,2-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-基)-5-側氧基戊醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺 838.25 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 5H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 5.21 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.56 - 4.40 (m, 3H), 4.29 (dd, J = 15.8, 5.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.74 (brs, 2H), 3.33 - 3.21（m,1H) 2.79 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.47 - 2.26 (m, 5H), 2.25 - 2.04 (m, 3H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.65 (m, 4H),  1.02 (brs, 9H)。
84 (2S,4R)-4-羥基-1-((S)-2-(6-(4-(3-(2-羥基苯基)噻吩并[3,2-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-基)-6-側氧基己醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺 852.1 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (brs, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.05 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 1H), 7.96 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 5H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 5.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 4.42 (brs, 1H), 4.28 (dd, J = 15.8, 5.5 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.73 (brs, 2H), 3.47 - 3.43 (m, 1H), 3.32 - 3.18 (m, 1H), 2.75 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.51 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.19 - 2.05 (m, 4H), 2.05 - 1.91 (m, 1H), 1.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.69 - 1.51 (m, 5H), 1.01 (s, 9H)。
85 (2S,4R)-4-羥基-1-((S)-2-((1r,4S)-4-(2-(4-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-5-基)環己烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺 942.4 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 5H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.90 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 4.64 - 4.25 (m, 5H), 3.76 - 3.66 (m, 3H), 3.12 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.50 - 2.46 (m, 2H), 2.11 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.96 - 1.93 (m, 5H), 1.75 - 1.39 (m, 6H), 1.03 (s, 9H)。
86 (2S,4R)-4-羥基-1-((S)-2-((1s,4R)-4-(2-(4-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-基)嘧啶-5-基)環己烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺 942.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.26 (s, 2H), 8.20 - 8.13 (m, 1H), 7.69 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 5H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 5.13 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.38 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.23 (dd, J = 15.9, 5.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.49 - 2.47 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.04 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 2.00 - 1.71 (m, 5H), 1.65 - 1.44 (m, 6H), 0.95 (s, 9H)。
製備 1-{5-[(2R)-1-[(2S,4R)-4- 羥基 -2-{[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 } 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ]-1,2- 噁唑 -3- 基 } 六氫吡啶 -4- 甲酸 (I-6).
Figure 02_image549
步驟 1 ：製備 1-[5-(1- 甲氧基 -3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 )-1,2- 噁唑 -3- 基 ] 六氫吡啶 -4- 甲酸第三丁基酯 ( 中間體 2 ).
Figure 02_image551
在室溫下，向3-甲基-2-[3-[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷磺醯基)氧基]-1,2-噁唑-5-基]丁酸甲酯(300.00 mg, 0.623 mmol, 1.00 equiv)及六氫吡啶-4-甲酸第三丁基酯鹽酸鹽(414.63 mg, 1.869 mmol, 3.00 equiv)於DMF (3.00 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (402.80 mg, 3.115 mmol, 5.00 equiv)。將所得混合物在130℃下攪拌1 h。將混合物冷卻至室溫，且藉由反相急速層析使用以下條件純化所得混合物：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% FA)中之MeCN，0%至100%梯度於30 min內。此產生黃色固體狀中間體 2(78 mg, 34.15%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 367。 步驟 2 ：製備 2-[3-[4-( 第三丁氧基羰基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ]-1,2- 噁唑 -5- 基 ]-3- 甲基丁酸 ( 中間體 3 ).
Figure 02_image553
在室溫下，向中間體 2(78.00 mg, 0.199 mmol, 1.00 equiv)於MeOH (1.00 mL)及H 2O (1.00 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH . H 2O (25.08 mg, 0.597 mmol, 3.00 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌5 h。然後用1 M HCl (aq.)將此混合物酸化至pH 6。藉由反相急速層析使用以下條件直接純化混合物：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% FA)中之MeCN，0至100%梯度於30 min內，以獲得黃色油狀中間體 3(63 mg, 89.74%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 353。 步驟 3 ：製備 1-(5-[1-[(2S,4R)-4- 羥基 -2-[[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 ] 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ]-1,2- 噁唑 -3- 基 ) 六氫吡啶 -4- 甲酸第三丁基酯 ( 中間體 4 ).
Figure 02_image555
在室溫下，向中間體 3(63.00 mg, 0.179 mmol, 1.00 equiv)於DMF (2.00 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (203.91 mg, 0.537 mmol, 3.00 equiv)及DIEA (115.52 mg, 0.895 mmol, 5.00 equiv)。向上述混合物中添加(2S,4R)-4-羥基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(118.37 mg, 0.322 mmol, 1.80 equiv)，且將所得混合物再攪拌1 h。藉由反相急速層析使用以下條件直接純化混合物：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% FA)中之MeCN，0至100%梯度於30 min內；以提供白色固體狀中間體 4(93 mg, 78.13%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 666。 步驟 4 ：製備 1-{5-[(2R)-1-[(2S,4R)-4- 羥基 -2-{[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 } 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ]-1,2- 噁唑 -3- 基 } 六氫吡啶 -4- 甲酸第三丁基酯 ( 中間體 5 ) 及 1-{5-[(2S)-1-[(2S,4R)-4- 羥基 -2-{[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 } 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ]-1,2- 噁唑 -3- 基 } 六氫吡啶 -4- 甲酸第三丁基酯 ( 中間體 5’ )
Figure 02_image557
藉由SFC使用以下條件純化中間體 4(93 mg)：管柱，NB_CHIRALPAK AD-H, 3*25 cm, 5 um；移動相，MeOH；偵測器，UV 254/220 nm。此產生白色固體狀中間體 5(峰1, 41 mg, 44.09%)，LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 666；及白色固體狀 5’(峰2, 35 mg, 37.63%)，LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 666。 步驟 5 ：製備 1-{5-[(2R)-1-[(2S,4R)-4- 羥基 -2-{[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 } 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ]-1,2- 噁唑 -3- 基 } 六氫吡啶 -4- 甲酸 ( I-6) 及 1-{5-[(2S)-1-[(2S,4R)-4- 羥基 -2-{[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 } 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ]-1,2- 噁唑 -3- 基 } 六氫吡啶 -4- 甲酸 ( I-7).
Figure 02_image559
在室溫下，向中間體 5(41.00 mg, 0.048 mmol, 1.00 equiv)於DCM (2.00 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1.00 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。在減壓下濃縮所得混合物。此產生棕色油狀 I-6(35 mg，粗製物)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 610。
使用相同方法獲得棕色油狀中間體 I-7(29 mg，粗製物)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 610。 製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-((S)-2-(3-(4-(3-(3-(2- 羥基苯基 ) 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 異噁唑 -5- 基 )-3- 甲基丁醯基 )-N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image561
向1-(5-((S)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)異噁唑-3-基)六氫吡啶-4-甲酸( I-7, 10.0 mg, 0.016 mmol, 1.00 equiv)及2-[6-(氮雜環丁-3-基)噻吩并[2,3-c]嗒嗪-3-基]苯酚(4.7 mg, 0.016 mmol, 1.00 equiv)於DMF (1 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI (6.3 mg, 0.032 mmol, 2.00 equiv)、HOBT (4.4 mg, 0.032 mmol, 2.00 equiv)及DIEA (20.6 mg, 0.160 mmol, 10.00 equiv)。將所得混合物攪拌2 h。藉由製備型HPLC使用以下條件(管柱：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm, 5 μm；移動相A：含有10 mM NH 4HCO 3之水，移動相B：ACN；流量：25 mL/min；梯度：32% B至60% B於8 min內，60% B)直接純化粗混合物；以提供灰白色固體狀標題化合物(1.3 mg, 8.89%)。 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ8.88 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.30 (m, 6H), 7.10 - 6.95 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.01 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.83 - 4.78 (m, 1H), 4.64 - 4.33 (m, 5H), 4.28 - 4.15 (m, 1H), 3.82 - 3.59 (m, 5H), 3.01 - 2.81 (m, 2H), 2.57 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.07 - 1.93 (m, 1H), 1.88 - 1.69 (m, 4H), 1.56 (dd, J = 28.2, 7.0 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 - 0.83 (m, 3H)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] +=875.55 製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-((R)-2-(3-(4-(3-(3-(2- 羥基苯基 ) 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 異噁唑 -5- 基 )-3- 甲基丁醯基 )-N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image563
向1-(5-((R)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)異噁唑-3-基)六氫吡啶-4-甲酸( I-6, 15.0 mg, 0.025 mmol, 1.00 equiv)及2-[6-(氮雜環丁-3-基)噻吩并[2,3-c]嗒嗪-3-基]苯酚(10.5 mg, 0.037 mmol, 1.50 equiv)於DMF (1 mL)中之攪拌溶液中添加EDCI (9.4 mg, 0.050 mmol, 2.00 equiv)、HOBT (6.7 mg, 0.050 mmol, 2.00 equiv)及DIEA (31.8 mg, 0.250 mmol, 10.00 equiv)。將所得混合物攪拌2 h。藉由製備型HPLC使用以下條件(管柱：XBridge製備型OBD C18管柱，30*150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流量：25 mL/min；梯度：32% B至60% B於8 min內)純化粗產物，以提供白色固體狀標題化合物(2.1 mg, 9.65%)。 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ8.89 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.56 - 7.31 (m, 6H), 7.16 - 6.95 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.05 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.83 - 4.74 (m, 1H), 4.60 - 4.32 (m, 5H), 4.28 - 4.16 (m, 1H), 3.91 - 3.70 (m, 3H), 3.67 - 3.46 (m, 2H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 2.69 - 2.52 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.46 - 2.28 (m, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 4H), 1.63 - 1.48 (m, 3H), 1.07 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.97 - 0.85 (m, 3H)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] +=875.50。 製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-[(2R)-2-{3-[4-(2-{3-[3-(2- 羥基苯基 ) 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 氮雜環丁 -1- 基 }-2- 側氧基乙基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ]-1,2- 噁唑 -5- 基 }-3- 甲基丁醯基 ]-N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image565
步驟 1 ：製備 2-(4-{5-[(2R)-1-[(2S,4R)-4- 羥基 -2-{[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 } 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ]-1,2- 噁唑 -3- 基 } 六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙酸第三丁基酯 ( 中間體 2)
Figure 02_image567
將(2S,4R)-4-羥基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2R)-3-甲基-2-[3-(六氫吡嗪-1-基)-1,2-噁唑-5-基]丁醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(80 mg, 0.141 mmol, 1.00 equiv)、2-溴乙酸第三丁基酯(1.0 equiv.)及K 2CO 3(39.02 mg, 0.282 mmol, 2 equiv)於DMF (2 mL )中之混合物在室溫下攪拌3 h。藉由反相急速層析使用以下條件直接純化混合物：管柱，C18矽膠；移動相，水中之ACN，0%至100%梯度於20 min內；以提供灰白色固體狀中間體 2(42 mg, 43.70%)。LCMS (ESI) m/z [M+H] +=670。 步驟 2 ：製備 (4-{5-[(2R)-1-[(2S,4R)-4- 羥基 -2-{[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 } 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ]-1,2- 噁唑 -3- 基 } 六氫吡嗪 -1- 基 ) 乙酸 ( I-8)
Figure 02_image569
將中間體 2(37 mg, 0.054 mmol, 1.00 equiv)及TFA (0.5 mL)於DCM (1.5 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。在無任何其他處理下，在減壓下濃縮所得混合物以提供棕色油狀 I-8(33 mg，粗製物)。LCMS (ESI) m/z [M+H] +=625。 步驟 3 ：製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-[(2R)-2-{3-[4-(2-{3-[3-(2- 羥基苯基 ) 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 氮雜環丁 -1- 基 }-2- 側氧基乙基 ) 六氫吡嗪 -1- 基 ]-1,2- 噁唑 -5- 基 }-3- 甲基丁醯基 ]-N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 6)
Figure 02_image571
將 I-8(27 mg, 0.043 mmol, 1.00 equiv)、EDCI (16.57 mg, 0.086 mmol, 2 equiv)、HOBT (11.68 mg, 0.086 mmol, 2 equiv)及DIEA (55.85 mg, 0.430 mmol, 10 equiv)於DMF (1 mL)中之混合物在室溫下攪拌5 min。然後添加2-[6-(氮雜環丁-3-基)噻吩并[2,3-c]嗒嗪-3-基]苯酚(14.69 mg, 0.052 mmol, 1.2 equiv)且將所得混合物在室溫下攪拌2 h。在無任何其他處理下，藉由製備型HPLC使用以下條件(管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30*150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流量：25 mL/min；梯度：40% B至48% B於8 min內)純化粗產物；以提供灰白色固體狀標題化合物(8.1 mg, 20.78%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ12.21 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 1H), 4.85- 4.62 (m, 1H), 4.53 - 4.32 (m, 4H), 4.29 (s, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 10.5, 4.4 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 4H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 2.61 - 2.54(m, 4H), 2.46 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.27 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.92 (m, 1H), 1.79 -1.72 (m, 1H), 1.42 (dd, J = 22.2, 7.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/z [M+H] +=890.10。
表5中之化合物係使用與上文用於製備化合物 6之彼等程序相似之程序使用適當胺及羧酸製備。 表5.
編號 名稱 LCMS (ESI) m/z 1 H NMR
64 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(3-(4-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-羰基)二環[1.1.1]戊-1-基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 900.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 9.01 - 8.96 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 5H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 5.10 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.92 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 3H), 3.78 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 2.78 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 9H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.05 - 2.00 (m, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.65 - 1.49 (m, 2H), 1.42 (dd, J = 33.5, 7.0 Hz, 3H), 1.01 - 0.94 (m, 3H), 0.79 (dd, J = 12.1, 6.7 Hz, 3H)。
75 (2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(2-(2-(4-(3-(2-羥基苯基)噻吩并[3,2-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺 884.2 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.61 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.03 (m, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 4H), 5.19 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.05 (m, J = 15.2, 5.9 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.33 (m, J = 16.3, 5.8 Hz, 3H), 4.05 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.71 - 3.54 (m, 2H), 3.49 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 2.82 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.92 (m, J = 13.1, 8.9, 4.5 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.26 - 1.17 (m, 3H), 0.95 (s, 9H)。
82 (2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(2-(2-(4-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺 898.2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.26 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 14.0, 7.8 Hz, 4H), 5.22 - 4.92 (m, 3H), 4.55 (d, J = 19.6 Hz, 3H), 4.35 (s, 3H), 4.05 (s, 1H), 3.63 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 2.82 (s, 1H), 2.48 (s, 6H), 2.02 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 1.80 - 1.61 (m, 1H), 1.60 - 1.38 (m, 1H), 1.36 (d, J = 17.7 Hz, 2H), 1.23 (s, 3H), 0.96 (s, 9H)。
93 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(2-(4-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-基)-2-側氧基乙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 864.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.29 (m, 5H), 7.09 - 6.95 (m, 2H), 6.23 - 6.03 (m, 1H), 5.12 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 5.07 - 4.96 (m, 2H), 4.77 - 4.65 (m, 1H), 4.60 - 4.49 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.01 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 10.8, 4.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.90 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 2.46 - 2.33 (m, 3H), 2.18 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.09 (s, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.75 (s, 1H), 1.62 - 1.49 (m, 3H), 1.36 (dd, J = 7.0, 5.6 Hz,1H), 1.07 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
98 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(4-(4-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-羰基)六氫吡啶-1-基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 917 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.11 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.29 (brs, 1H), 4.18 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 3H), 3.58 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.26 - 3.20 (m, 1H), 2.88 (d, J = 10.6 Hz, 3H), 2.74 (d, J = 12.9 Hz, 1H),  2.48 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 3H), 1.84 - 1.74 (m, 1H),1.73 - 1.56 (m, 5H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (dd, J = 15.7, 6.7 Hz, 3H)。
99 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(4-(3-(3-(2-羥基苯基)噻吩并[3,2-c]嗒嗪-6-基)氮雜環丁烷-1-羰基)六氫吡啶-1-基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 875 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (brs, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.58 - 7.40 (m, 5H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.18 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.56 - 4.30 (m, 5H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 3.77 (t, J = 11.2 Hz, 4H), 3.65 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.38 - 2.03 (m, 3H), 1.94 - 1.72 (m, 3H), 1.72 - 1.52(m, 2H), 1.49 (dd, J = 22.6, 7.0 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
106 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(2-(3-(3-(2-羥基苯基)噻吩并[3,2-c]嗒嗪-6-基)氮雜環丁-1-基)-2-側氧基乙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 822.2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 5H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.90 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.83 - 4.65 (m, 3H), 4.51 - 4.37 (m, 4H), 4.29 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.77 - 3.64 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.24 (s, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.86 - 1.72 (m, 1H), 1.41 (dd, J = 21.3, 7.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 - 0.76 (m, 3H)。
製備 (2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-(4- 甲醯基六氫吡啶 -1- 基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ]-3- 甲基丁醯基 ]-4- 羥基 -N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 (I-9).
Figure 02_image573
步驟 1 ：製備 4-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸苄基酯 ( 中間體 2 ).
Figure 02_image575
在室溫下，向4-甲醯基六氫吡啶-1-甲酸苄基酯(2.00 g, 8.088 mmol, 1.00 equiv)及乙二醇(2.00 mL)於甲苯(40.00 mL)中之攪拌溶液中添加 p-TsOH . H 2O (153.71 mg, 0.809 mmol, 0.10 equiv)。將所得混合物在110℃下攪拌1 h。將混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由反相急速層析使用以下條件純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% FA)中之MeCN，0至100%梯度於30 min內。此提供棕黃色油狀中間體 2(3.4 g，粗製物)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 292。 步驟 2 ：製備 4-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 六氫吡啶 ( 中間體 3 ).
Figure 02_image576
在室溫下，向中間體 2(3.4 g, 11.670 mmol, 1.00 equiv)於MeOH (40 mL, 987.956 mmol, 84.66 equiv)中之攪拌溶液中添加10% Pd/C (2.00 g, 18.793 mmol, 1.61 equiv)。將所得混合物在1 atm氫下攪拌3 h。過濾所得混合物，且用MeOH洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液，以提供灰色油狀中間體 3(1.7 g, 92.66%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 158。 步驟 3 ：製備 2-{3-[4-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ]-1,2- 噁唑 -5- 基 }-3- 甲基丁酸甲酯 ( 中間體 4 ).
Figure 02_image578
在室溫下，向3-甲基-2-{3-[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷磺醯基)氧基]-1,2-噁唑-5-基}丁酸甲酯(1.50 g, 3.117 mmol, 1.00 equiv)於DMF (10.00 mL)中之攪拌溶液中添加中間體 3(979.95 mg, 6.234 mmol, 2.00 equiv)。將所得混合物在130℃下攪拌1 h，然後冷卻至室溫。藉由反相急速層析使用以下條件純化混合物：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% FA)中之MeCN，0至100%梯度於30 min內；以提供棕色油狀中間體 4(298 mg, 28.26%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 339。 步驟 4 ：製備 2-{3-[4-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ]-1,2- 噁唑 -5- 基 }-3- 甲基丁酸 ( 中間體 5 ).
Figure 02_image579
在室溫下，向中間體 4(298 mg, 0.851 mmol, 1.00 equiv)於MeOH (5.00 mL)及H 2O (5.00 mL)中之攪拌溶液中添加LiOH . H 2O (107.14 mg, 2.553 mmol, 3.00 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。然後用HCl水溶液(1 M)將此混合物酸化至pH 6且用EA (2 × 50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO乾燥，且過濾。在減壓下濃縮濾液，以提供黃色油狀中間體 5(376 mg，粗製物)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 325。 步驟 5 ：製備 (2S,4R)-1-[2-{3-[4-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ]-1,2- 噁唑 -5- 基 }-3- 甲基丁醯基 ]-4- 羥基 -N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 中間體 6 ).
Figure 02_image580
在室溫下，向中間體 5(376 mg, 1.116 mmol, 1.00 equiv)於DMF (5.00 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (1.30 g, 3.348 mmol, 3.00 equiv)及DIEA (721.17 mg, 5.580 mmol, 5.00 equiv)。向上述混合物中添加(2S,4R)-4-羥基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(492.67 mg, 1.339 mmol, 1.20 equiv)，且將所得混合物再攪拌1 h。藉由反相急速層析使用以下條件直接純化混合物：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% FA)中之MeCN，0至100%梯度於30 min內；提供白色固體狀中間體 6(330 mg, 46.36%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 638。 步驟 6 ：製備 (2S,4R)-1-[(2R)-2-{3-[4-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ]-1,2- 噁唑 -5- 基 }-3- 甲基丁醯基 ]-4- 羥基 -N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 中間體 7 ).
Figure 02_image582
藉由SFC使用以下條件純化中間體 6(330 mg)：管柱，CHIRAL ART Amylose-C NED, 3*25 cm, 5 um；移動相，MeOH；偵測器，UV 254/220 nm。此提供白色固體狀中間體 7(溶析之第二峰，142 mg, 43.03%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 638。 步驟 7 ：製備 (2S,4R)-1-[(2R)-2-[3-(4- 甲醯基六氫吡啶 -1- 基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ]-3- 甲基丁醯基 ]-4- 羥基 -N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 (I-9).
Figure 02_image584
在室溫下，向中間體 7(137 mg, 0.215 mmol, 1.00 equiv)於THF (3 mL)中之攪拌溶液中添加H 2SO 4(3.00 mL, 1.0 mol/L)。將所得混合物在50℃下攪拌3 h，然後冷卻至室溫。用飽和NaHCO 3(aq.)將混合物鹼化至pH 8且用EA (2 × 100 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。此提供白色固體狀中間體 I-9(176 mg，粗製物)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 594。
表6中之以下中間體係以與製備中間體 I-9中所述相似之方式、用3-甲基-2-[3-[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷磺醯基)氧基]-1,2-噁唑-5-基]丁酸甲酯及適當胺開始製備。 表6.
結構 中間體編號 名稱 LCMS (ESI) m/z
Figure 02_image586
 I-75 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-3-甲基-2-(3-(4-側氧基六氫吡啶-1-基)異噁唑-5-基)丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 580
Figure 02_image588
 I-79 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-3-甲基-2-(3-(甲基(2-側氧基乙基)胺基)異噁唑-5-基)丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 554
Figure 02_image590
 I-77 (2S,4R)-1-[(2R)-2-{3-[(1R,4R)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-1,2-噁唑-5-基}-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯啶-2-甲醯胺 579
Figure 02_image592
 I-78 (2S,4R)-1-((R)-2-(3-((1S,4S)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 579
製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-((R)-2-(3-(4-((3-(3-(2- 羥基苯基 ) 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 異噁唑 -5- 基 )-3- 甲基丁醯基 )-N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image594
在室溫下，向(2S,4R)-1-((R)-2-(3-(4-甲醯基六氫吡啶-1-基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺( I-9, 15.00 mg, 0.025 mmol, 1.00 equiv)於MeOH (0.50 mL)及DCM (0.50 mL)中之攪拌溶液中添加2-[6-(氮雜環丁-3-基)噻吩并[2,3-c]嗒嗪-3-基]苯酚(7.16 mg, 0.025 mmol, 1.00 equiv)。將所得混合物攪拌30 min，然後添加NaBH 3CN (7.94 mg, 0.125 mmol, 5.00 equiv)及AcOH (100.00 mg, 1.665 mmol, 65.91 equiv)。將所得混合物在室溫下再攪拌1 h，然後在0℃下用水淬滅。在減壓下濃縮所得混合物，且藉由手性製備型HPLC使用以下條件純化粗產物：管柱，Kinetex EVO C18管柱，21.2*150, 5 um；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)及ACN (44% ACN至62%於7 min內)；以提供白色固體狀標題化合物(11.8 mg, 53.75%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ12.43 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.39 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.10 (d, J= 3.7 Hz, 1H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.37 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H)), 3.76 - 3.52 (m, 6H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 3H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.41 - 2.35 (m, 2H), 2.28 - 2.12 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.84 - 1.72 (m, 3H), 1.56 - 1.43 (m, 1H), 1.38 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 1.27 - 1.12 (m, 2H), 0.96 (t, J= 6.7 Hz, 3H), 0.81 (d, J= 6.7 Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 861.50。 製備第三丁基 (2S,4R)-4- 羥基 -N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(2R)-3- 甲基 -2-[3-( 六氫吡啶 -4- 基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ] 丁醯基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 (I-80)
Figure 02_image596
步驟 1 ：製備 4-[(1E)-( 羥基亞胺基 ) 甲基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 中間體 2 )
Figure 02_image598
在0℃下，向4-甲醯基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(5 g, 23.4 mmol, 1.00 equiv)於MeOH (10 mL)及H 2O (10 mL)中之攪拌溶液中添加羥胺鹽酸鹽(1.95 g, 28.133 mmol, 1.2 equiv)及Na 2CO 3(1.24 g, 11.722 mmol, 0.5 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮所得混合物。用EtOAc (3 × 20 mL)萃取所得混合物。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以提供無色油狀中間體 2(6 g，粗製物)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 229。 步驟 2 ：製備 4-[(1Z)- 氯 ( 羥基亞胺基 ) 甲基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 中間體 3)
Figure 02_image599
將中間體 2及NCS (3.5 g, 26.282 mmol, 1.0 equiv)於DMF (20 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。可藉由LCMS偵測期望產物。用水(50.00 mL)稀釋所得混合物並用EtOAc (3 × 50 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以提供無色油狀中間體 3(7.8 g，粗製物)。LCMS (ESI) m/z [M+H] +=263。 步驟 3 ：製備 4-[5-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 )-1,2- 噁唑 -3- 基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 中間體 4 )
Figure 02_image600
將中間體 3(7.8 g，粗製物)及NaHCO 3(3.8 g, 45.675 mmol, 1.5 equiv)於EtOAc (100 mL)中之混合物在室溫下攪拌30 min。在0℃下，向上述混合物中添加丁-3-炔酸甲酯(2.99 g, 30.450 mmol, 1 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。可藉由LCMS偵測期望產物。在減壓下濃縮所得混合物。藉由反相急速層析使用以下條件純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.05% FA)中之MeCN，0%至100%梯度於30 min內；偵測器，UV 254 nm。在減壓下濃縮所得混合物以提供淺黃色油狀中間體 4(4.1 g, 41.51%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 325。 步驟 4 ：製備 4-[5-(1- 甲氧基 -3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 )-1,2- 噁唑 -3- 基 ] 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 中間體 5 )
Figure 02_image601
在0℃下在無水氮氣氛下，向中間體 4(1.0 g, 3.083 mmol, 1.5 equiv)及Na 2SO 4(1.0 g)於THF (10 mL)中之混合物中添加t-BuOK (518.90 mg, 4.625 mmol, 1.5 equiv)及2-碘丙烷(628.87 mg, 3.700 mmol, 1.2 equiv)。將所得混合物在0℃下在無水氮氣氛下攪拌3 h。可藉由LCMS偵測期望產物。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由反相急速層析使用以下條件純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.05% FA)中之MeCN，0%至100%梯度於30 min內；偵測器，UV 254 nm。在減壓下濃縮所得混合物以提供淺黃色油狀中間體 5(330 mg, 29.21%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 367。 步驟 5 ：製備 2-{3-[1-( 第三丁氧基羰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 ]-1,2- 噁唑 -5- 基 }-3- 甲基丁酸 ( 中間體 6 )
Figure 02_image602
在室溫下，向中間體 5(320 mg, 0.873 mmol, 1.00 equiv)於MeOH (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加H 2O (5 mL)中之LiOH (62.74 mg, 2.619 mmol, 3 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h。可藉由LCMS偵測期望產物。在減壓下濃縮所得混合物。向上述混合物中添加aq. HCl (6M)，將pH調整至約5。用EtOAc (3 × 50 mL)萃取所得混合物。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，且經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以提供灰白色固體狀中間體 6(316 mg粗製物)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 353。 步驟 6 ：製備 4-(5-{1-[(2S,4R)-4- 羥基 -2-{[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 } 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 }-1,2- 噁唑 -3- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 中間體 7 )
Figure 02_image604
將中間體 6(310 mg, 0.880 mmol, 1.00 equiv)及HATU (668.90 mg, 1.760 mmol, 2 equiv)於DMF (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌30 min。在室溫下，向上述混合物中添加(2S,4R)-4-羥基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基) 苯基]乙基]吡咯啶-2-甲醯胺(291.53 mg, 0.880 mmol, 1 equiv)。將所得混合物在室溫下再攪拌2 h。可藉由LCMS偵測期望產物。藉由反相急速層析使用以下條件純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.05% FA)中之MeCN，0%至100%梯度於30 min內；偵測器，UV 254 nm。在減壓下濃縮所得混合物以提供淺棕色固體狀中間體 7(242 mg, 37.31%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 666。 步驟 7 ：製備 4-{5-[(2R)-1-[(2S,4R)-4- 羥基 -2-{[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 } 吡咯啶 -1- 基 ]-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ]-1,2- 噁唑 -3- 基 } 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 中間體 8 )
Figure 02_image606
藉由製備型SFC使用以下條件(管柱：CHIRAL ART Amylose-SA, 3*25 cm, 5 μm；移動相A：CO2，移動相B：MeOH--HPLC；流量：50 mL/min；梯度：等梯度45% B；管柱溫度(℃)：35；背壓(巴)：100；波長：205 nm；RT1(min)：3.65；RT2(min)：4.88；樣品溶劑：MeOH--HPLC；注射體積：1 mL)純化中間體 7，以提供淺棕色固體狀中間體 8(第二峰) (208.1 mg, 43.52%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 666。 步驟 8 ：製備第三丁基 (2S,4R)-4- 羥基 -N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[(2R)-3- 甲基 -2-[3-( 六氫吡啶 -4- 基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ] 丁醯基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( I-80)
Figure 02_image607
在室溫下，向中間體 8(200 mg, 0.300 mmol, 1.00 equiv)於DCM (2 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加1,4-二噁烷中之1M HCl (2 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。可藉由LCMS偵測期望產物。在減壓下濃縮所得混合物以提供淺黃色固體狀 I-80(247.5 mg)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 566。 製備 2-((5-((R)-1-((2S,4R)-4- 羥基 -2-(((S)-1-(4-(2- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 ) 異噁唑 -3- 基 ) 氧基 ) 乙酸 (I-67)
Figure 02_image609
在0℃下，向(2S,4R)-4-羥基-N-[(1S)-1-[4-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2R)-3-甲基-2-[3-(2-側氧基乙氧基)-1,2-噁唑-5-基]丁醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(30.00 mg, 0.055 mmol, 1.00 equiv)及2-甲基-2-丁烯(0.78 mg, 0.011 mmol, 0.20 equiv)於第三丁醇(2 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加NaClO 2(50.19 mg, 0.550 mmol, 10.00 equiv)及NaH 2PO 4(78.77 mg, 0.550 mmol, 10.00 equiv)於水(2.00 mL)中之溶液。將混合物在0 ℃下攪拌0.5 h，然後升溫至室溫並攪拌1.5 h。藉由添加飽和Na 2S 2O 3溶液及鹽水之混合物淬滅反應，用CHCl 3(20 mL × 3)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機萃取物，過濾，在真空中濃縮且藉由矽膠層析(PE/EtOAc = 1:1至1:3)純化。此提供無色油狀中間體 I-67(15.80 mg, 49.93%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 557。 製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-[(2R)-2-[3-(2-{4-[3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 六氫吡啶 -1- 基 } 乙氧基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ]-3- 甲基丁醯基 ]-N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image611
步驟 1 ：製備 4-((3,6- 二氯嗒嗪 -4- 基 ) 乙炔基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 中間體 2 )
Figure 02_image613
在氮氣氛下，向4-乙炔基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(8.00 g, 38.225 mmol, 1.00 equiv)及4-溴-3,6-二氯嗒嗪(10.45 g, 45.870 mmol, 1.20 equiv)於甲苯(80 mL)中之混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2 (4.02 g, 5.734 mmol, 0.15 equiv)、CuI (14.56 g, 76.450 mmol, 2.00 equiv)及TEA (11.60 g, 114.675 mmol, 3.00 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用石油醚中之0%至50% EtOAc溶析以提供黃色固體狀中間體2 (5.00 g, 36.7%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ =356。 步驟 2 ：製備 4-(3- 氯噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 中間體 3 ).
Figure 02_image614
向中間體2 (5.00 g, 14.035 mmol, 1.00 equiv)於NMP (50 mL)中之混合物中添加NaSH (0.79 g, 14.035 mmol, 1.0 equiv)。將所得混合物在100℃下攪拌1小時，冷卻，且過濾。藉由反相急速層析使用以下條件純化濾液：管柱，C18；移動相，水中之MeOH，10%至50%梯度於10 min內；以提供黃色固體狀中間體3 (1.80 g, 36.2%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 354。 步驟 3 ：製備 4-(5- 溴 -3- 氯噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 中間體 4 ).
Figure 02_image615
向中間體3 (1.80 g, 5.087 mmol, 1.00 equiv)於CHCl3 (20 mL)中之混合物中添加Br2 (8.13 g, 50.870 mmol, 10.00 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜，然後用NaHCO3水溶液鹼化。然後添加Boc2O (2.21 g, 10.174 mmol, 2.00 equiv)且將混合物攪拌2 h。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取混合物且用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在真空下濃縮。藉由反相急速層析使用以下條件純化殘餘物：管柱，C18；移動相，水中之MeOH，10%至50%梯度於10 min內；以提供黃色固體狀中間體4 (710.0 mg, 32.4%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 432。 步驟 4 ：製備 4-(3- 氯 -5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 中間體 5 ).
Figure 02_image616
向中間體4 (710.0 mg, 1.641 mmol, 1.00 equiv)、K3PO4 (696.50 mg, 3.282 mmol, 2.00 equiv)及Pd(AMPhos)Cl2 (174.25 mg, 0.246 mmol, 0.15 equiv)於二噁烷(10 mL)及H2O (2 mL)中之混合物中添加三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼雜環己烷(411.90 mg, 3.282 mmol, 2.00 equiv)，且將所得混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌1小時。經由短矽藻土墊過濾反應混合物且用EtOAc溶析。在真空下濃縮濾液，且藉由反相急速層析使用以下條件純化殘餘物：管柱，C18；移動相，水中之MeOH，10%至50%梯度於10 min內；以提供黃色固體狀中間體5 (450.0 mg, 74.5%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 368。 步驟 5 ：製備 4-(3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 中間體 6 )
Figure 02_image618
向中間體5 (450.0 mg, 1.223 mmol, 1.00 equiv)及2-羥基苯基硼酸(337.43 mg, 2.446 mmol, 2.00 equiv)於二噁烷(10 mL)及H2O (2 mL)中之混合物中添加XPhos Pd G3 (155.31 mg, 0.183 mmol, 0.15 equiv)及Cs2CO3 (1.2 g, 3.669 mmol, 3.00 equiv)，且將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌1小時。經由短矽藻土墊過濾反應混合物且用EtOAc溶析。在真空下濃縮濾液，且藉由反相急速層析使用以下條件純化殘餘物：管柱，C18；移動相，水中之MeOH，10%至50%梯度於10 min內；以提供黃色固體狀中間體6 (380.0 mg, 73.0 %)。LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 426。 步驟 6 ：製備 2-(5- 甲基 -6-( 六氫吡啶 -4- 基 ) 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -3- 基 ) 苯酚 ( I-10 ).
Figure 02_image619
向中間體6 (380.0 mg, 0.893 mmol, 1.00 equiv)於DCM (6 mL)中之混合物中添加TFA (3 mL, 40.389 mmol, 45.23 equiv)，且將所得混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下濃縮反應混合物，且藉由反相急速層析使用以下條件純化殘餘物：管柱，C18；移動相，水中之MeOH，10%至50%梯度於10 min內；偵測器，以提供黃色固體狀 I-10(246.4 mg, 84.7%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.22-8.11 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 2H), 3.67-3.53 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 2H)。LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ =326.10。 步驟 7 ：製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-[(2R)-2-[3-(2-{4-[3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 六氫吡啶 -1- 基 } 乙氧基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ]-3- 甲基丁醯基 ]-N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image620
在室溫下，向(2S,4R)-4-羥基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2R)-3-甲基-2-[3-(2-側氧基乙氧基)-1,2-噁唑-5-基]丁醯基]吡咯啶-2-甲醯胺( I-3,15.00 mg, 0.028 mmol, 1.00 equiv)及化合物 I-10(10.83 mg, 0.034 mmol, 1.2 equiv)於DCM (1.00 mL)及MeOH (1.00 mL)中之攪拌混合物中添加NaBH3CN (5.23 mg, 0.084 mmol, 3.0 equiv)及AcOH (0.02 mL, 0.349 mmol, 12.58 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌12 h，然後在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC使用以下條件(管柱：XBridge製備型苯基OBD管柱，19*150 mm, 5 μm 13 nm；移動相A：水(0.05% NH3H2O)，移動相B：ACN；流量：25 mL/min；梯度：50% B至63% B於7 min內)純化殘餘物；以提供白色固體狀化合物標題化合物(4.4 mg, 18.53%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (d, J = 65.8 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.31 (m, 5H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.11 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.92 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 4.42 - 4.23 (m, 3H), 3.80 - 3.55 (m, 4H), 3.48 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.46 (s, 6H), 2.31 - 2.16 (m, 3H), 2.10 - 1.85 (m, 4H), 1.83 - 1.64 (m, 2H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ =850.40。
表7中之化合物係使用與上文用於製備化合物 8之彼等程序相似之程序使用適當胺及醛(或酮)製備。 表7.
化合物編號 名稱 LCMS (ESI) m/z 1 H NMR
54 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(2-(4-羥基-4-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-基)乙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 866.5 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 5H), 7.02 (dd, J = 8.1, 5.7 Hz, 2H), 6.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.52 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.46 - 4.42 (m, 1H), 4.41 - 4.37 (m, 3H), 3.84 (dd, J = 10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.37 - 3.32 (m, 4H), 2.97 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.47 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.39 (td, J = 14.6, 13.4, 9.6 Hz, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.96 (t, J = 11.7 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.29 (s, 1H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.91 (dd, J = 9.5, 6.6 Hz, 3H)。
58 (2S,4R)-4-羥基-1-[(2R)-2-(3-{2-[(1R,4S,5S)-5-[3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基]-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]乙氧基}-1,2-噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基]-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯啶-2-甲醯胺 862.4 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.83 (d, J = 29.6 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 8.03 (td, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.28 (m, 5H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 6.01 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 5.10 - 4.94 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.52 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.28 (m, 3H), 3.89 - 3.72 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 27.0, 10.4 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.15 - 2.93 (m, 3H), 2.74 - 2.55 (m, 3H), 2.48 (s, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.17 (q, J = 10.2, 8.5 Hz, 1H), 1.96 (ddd, J = 13.0, 8.6, 4.5 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 1.72 (ddd, J = 13.4, 5.7, 2.8 Hz, 1H), 1.56 (dd, J = 30.7, 7.0 Hz, 3H), 1.39 - 1.23 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (dd, J = 9.5, 6.8 Hz, 3H)。
60 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(2-((1R,4S,5R)-5-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)-2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基)乙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 862.5 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.93 - 8.78 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.29 (m, 5H), 7.08 - 6.95 (m, 2H), 6.01 (d, J = 23.4 Hz, 1H), 5.03 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.47 - 4.29 (m, 3H), 3.84 (dd, J = 10.9, 4.1 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 27.3, 10.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.47 (q, J = 7.9, 6.6 Hz, 1H), 3.11 - 2.94 (m, 3H), 2.73 - 2.56 (m, 3H), 2.53 - 2.33 (m, 7H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.04 - 1.83 (m, 3H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.56 (dd, J = 30.5, 7.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.97 - 0.79 (m, 3H)。
62 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(2-((1R,5S,6S)-6-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基)乙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 862.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.87 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 1H), 7.51 - 7.28 (m, 5H), 7.08 - 6.95 (m, 2H), 5.42 (s, 1H), 5.05 - 4.99 (m, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.43 - 4.39 (m, 1H), 4.05 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 3.48 - 3.37 (m, 2H), 3.02 - 2.84 (m, 4H), 2.82 - 2.76 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.45 - 2.41 (m, 3H), 2.37 - 2.19 (m, 4H), 1.93 - 1.89 (m, 1H), 1.51 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.00 - 0.86 (m, 3H), 0.78 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 3H)。
63 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(2-((1R,5S,6R)-6-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)-3-氮雜二環[3.1.1]庚-3-基)乙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 862.15 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 9.02 - 8.88 (m, 1H), 8.68 - 8.54 (m, 1H), 8.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.39 (m, 5H), 7.18 - 7.01 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 4.66 - 4.45 (m, 3H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 2H),3.65 - 3.62 (m, 1H), 3.35 - 3.25 (m, 6H), 3.16 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.81 - 2.78 (m, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.55 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 2.47 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.61 (dd, J = 21.7, 7.0 Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
66 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(2-(4-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)六氫吡嗪-1-基)乙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 851.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.46 (s, 1H), 9.05 - 8.78 (m, 1H), 8.42 (q, J = 2.5 Hz, 2H), 8.17 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.18 - 5.90 (m, 1H), 5.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.97 - 4.63 (m, 1H), 4.42 - 4.18 (m, 4H), 3.78 - 3.52 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 4H), 2.80 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.32 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.12 - 1.85 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.55 - 1.32 (m, 3H),  0.97 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 0.83 (dd, J = 14.2, 6.7 Hz, 3H)。
68 (2S,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(4-(5-氟-3-(2-羥基苯基)噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-基)乙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 854 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.86 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.00 (m, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 5H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.01 (d, J = 24.7 Hz, 1H), 5.03 (q, J = 8.7, 7.8 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.39 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.84 (m, J = 10.8, 4.2 Hz, 1H), 3.75 - 3.52 (m, 2H), 3.17 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.42 - 2.30 (m, 3H), 2.26 - 2.02 (m, 3H), 2.01 - 1.81 (m, 3H), 1.56 (m, J = 30.2, 7.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (m, J = 7.1, 2.4 Hz, 3H)。
88 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(2-(6-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)-2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)乙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 862.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.85 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 5H), 7.01 (ddd, J = 7.6, 4.0, 2.8 Hz, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.33-4.20 (m, 2H), 3.97 (p, J = 8.5 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 10.9, 4.1 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 24.4, 11.2 Hz, 1H), 3.65-3.49 (m, 3H), 3.42 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.80 (td, J = 8.6, 2.3 Hz, 2H), 2.47-2.34 (m, 9H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.95 (ddd, J = 13.2, 8.7, 4.5 Hz, 1H), 1.60-1.52 (m, 3H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.90 (dd, J = 10.3, 6.6 Hz, 3H)。
89 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(2-(4-(3-(2-羥基苯基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-5-基)六氫吡啶-1-基)乙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 850.07 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.90 (s, 2H), 8.22 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.29 (m, 5H), 7.12 - 6.96 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.39 (m, 4H), 3.87 (dd, J = 11.0, 4.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.49 (m, 3H), 3.24 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.47 - 2.30 (m, 5H), 2.22 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H), 1.80 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.58 (dd, J = 22.1, 7.0 Hz, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
90 (2S,4R)-1-((R)-2-(3-(2-(4-(5-氯-3-(2-羥基苯基)噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-基)乙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-4-羥基-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 870.1 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.52 - 7.33 (m, 5H), 7.11 - 6.98 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.14 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.92 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 1H), 4.43 - 4.23 (m, 2H), 3.77 - 3.67 (m, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.54 - 3.42 (m, 2H), 3.20 - 2.99 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.31 - 2.15 (m, 4H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.80 (dq, J = 12.8, 7.7, 6.1 Hz, 1H), 1.43 (dd, J = 28.3, 6.9 Hz, 3H), 1.24 (s, 1H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.85 (dd, J = 11.4, 6.5 Hz, 3H)。
94 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(4-((4-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-基)甲基)六氫吡啶-1-基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 903.55 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 8.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.31 (m, 5H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.03 - 4.85 (m, 1H), 4.44 - 4.20 (m, 2H), 3.72 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 2.98 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 5.3 Hz, 6H), 2.21 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.07 (q, J = 11.8 Hz, 3H), 1.95 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.74 (dd, J = 26.1, 12.6 Hz, 6H), 1.42 (dd, J = 31.3, 7.0 Hz, 3H), 1.15 (s, 2H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.82 (dd, J = 15.8, 6.6 Hz, 3H)。
95 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(3-(4-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-基)丙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 864.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.85 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 35.2, 6.0 Hz, 5H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.98 (d, J = 25.3 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.56 - 4.37 (m, 2H), 4.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 24.0, 10.4 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.52 - 2.43 (m, 6H), 2.42 - 2.15 (m, 4H), 2.05 (d, J = 11.1 Hz, 4H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.56 (dd, J = 31.6, 7.0 Hz, 3H), 1.28 (s, 1H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
96 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(4-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)-[1,4'-聯六氫吡啶]-1'-基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 889.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 8.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.0, 6.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.03 - 4.89 (m, 1H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 3.78 - 3.66 (m, 3H), 3.58 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.79 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 5.0 Hz, 6H), 2.24 (q, J = 7.6, 7.2 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.87 - 1.75 (m, 3H), 1.72 (s, 2H), 1.61 - 1.44 (m, 3H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (s, 1H), 0.96 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (dd, J = 15.9, 6.7 Hz, 4H)。
100 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(2-(4-(3-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)氮雜環丁-1-基)六氫吡啶-1-基)乙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 905.05 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.86 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 4H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.01 (dt, J = 7.5, 3.3 Hz, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.35 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.84 (dt, J = 10.4, 5.8 Hz, 3H), 3.77 - 3.65 (m, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.34 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.02 - 2.98 (m, 2H), 2.82 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.43 - 2.33 (m, 4H), 2.31 - 2.13 (m, 4H), 1.95 (ddd, J = 13.3, 8.8, 4.6 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 3H), 1.43 (q, J = 11.1 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90 (dd, J = 10.4, 6.7 Hz, 3H)。
107 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(2-(4-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)-[1,4'-聯六氫吡啶]-1'-基)乙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 933.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (s, 1H), 9.03 - 8.78 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.51 - 8.10 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.38 (m, J = 7.4, 6.6, 1.9 Hz, 3H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.97 - 4.60 (m, 1H), 4.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 5.4 Hz, 3H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 1H), 3.46 (m, J = 10.0, 5.6 Hz, 1H), 3.18 (s, 2H), 3.03 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.70 - 2.56 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 7H), 2.36 - 2.17 (m, 2H), 2.10 (s, 5H), 2.03 - 1.81 (d, J = 12.6 Hz, 5H), 1.51 (m, J = 41.7, 9.7 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
108 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(4-((3-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)氮雜環丁-1-基)甲基)六氫吡啶-1-基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 875.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.95-8.79 (m, 1H),8.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H),  7.52-7.28 (m, 5H), 7.02 (s, 2H), 6.15 - 6.00 (m, 1H), 5.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.65 - 4.38 (m, 3H), 4.24 (s, 1H), 3.85 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 3.70 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.92 - 2.78 (m, 2H), 2.48 (p, J = 4.8 Hz, 4H), 2.44 - 2.31 (m, 3H), 2.18 (s, 1H), 1.98 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.31 (d, J = 15.3 Hz, 3H), 1.13 - 0.98 (m, 3H), 0.96 - 0.80 (m, 3H)。
110 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(2-(3-((3-(2-羥基苯基)-6-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-5-基)甲基)氮雜環丁-1-基)乙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 836.15 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.10 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.98 - 4.85 (m, 1H), 4.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.09 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.74 - 3.60 (m, 2H), 3.44 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.29 - 3.27 (m, 1H), 3.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.32 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 1H), 1.87 - 1.69 (m, 1H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
113 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(4-(3-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)氮雜環丁-1-基)六氫吡啶-1-基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 861.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.22 (m, 5H), 7.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.09 (d, J = 53.0 Hz, 1H), 5.19 - 4.85 (m, 2H), 4.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.62 - 3.48 (m, 3H), 3.43 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.46 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 2H), 2.05 (d, J = 19.3 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 28.1 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.23 (s, 1H), 0.96 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (dd, J = 15.9, 6.7 Hz, 4H)。
69 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(3-(3-(2-羥基苯基)-7,8-二氫吡啶并[3',4':4,5]噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6(5H)-基)丙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 822.1 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 4H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.04 - 4.94 (m, 1H), 4.56 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.51 - 4.35 (m, 1H), 4.10 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.92 - 3.77 (m, 3H), 3.67 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 3H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49 (s, 2H), 2.47 - 2.30 (m, 2H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
70 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(4-(3-(2-羥基苯基)-7,8-二氫吡啶并[3',4':4,5]噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6(5H)-基)六氫吡啶-1-基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 847.2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (br s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.30 (m, 5H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.13 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.94- 4.88 (m, 1H), 4.40- 4.26 (m, 2H), 4.00 - 3.84 (m, 2H), 3.81 - 3.66 (m, 3H), 3.58 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.02 - 2.92 (m, 3H), 2.85 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 3H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.10 - 1.84 (m, 3H), 1.84 - 1.55 (m, 3H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
92 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(4-((3-(2-羥基苯基)-7,8-二氫吡啶并[3',4':4,5]噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6(5H)-基)甲基)六氫吡啶-1-基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 861.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 4H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 6.4 Hz, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 3H), 3.71 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 10.3, 6.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 4H), 2.56 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.42 - 2.35 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 4H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 - 1.39 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
109 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(2-(3-(2-羥基苯基)-7,8-二氫吡啶并[3',4':4,5]噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6(5H)-基)乙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 808.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.86 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.57 - 8.48 (m, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 1H), 7.38 (d, J = 32.7, 8.5 Hz, 5H), 7.01 (tt, J = 7.9, 3.8 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.01(d, 1H), 4.49 (q, J = 4.9, 3.4 Hz, 3H), 4.42 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.82 (dd, J = 11.0, 4.2 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 20.4, 11.3 Hz, 2H), 3.13 (s, 6H), 2.46 (d, J = 11.7 Hz, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.93 (ddd, J = 19.6, 9.7, 5.4 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 21.1, 7.1 Hz, 3H),  1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-[(2R)-2-[3-(3-{4-[3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 六氫吡啶 -1- 基 } 環丁基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ]-3- 甲基丁醯基 ]-N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 34) 及 (2S,4R)-4- 羥基 -1-[(2S)-2-[3-(3-{4-[3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 六氫吡啶 -1- 基 } 環丁基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ]-3- 甲基丁醯基 ]-N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 114)
Figure 02_image621
步驟 1 ：製備 (3,3- 二甲氧基環丁基 ) 甲醇 ( 中間體 2 )
Figure 02_image623
在0℃下，向3,3-二甲氧基環丁烷-1-甲酸甲酯(10 g, 57.407 mmol, 1 equiv)於THF (100 mL)中之溶液中添加LiAlH 4(3.27 g, 86.111 mmol, 1.5 equiv)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。藉由10% w/v氫氧化鈉(aq)淬滅混合物。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液以獲得黃色油狀中間體 2(8.3 g，粗製物)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 147。 步驟 2 ：製備 3,3- 二甲氧基環丁烷 -1- 甲醛 ( 中間體 3 )
Figure 02_image624
在-78℃下，向(COCl) 2(13.9 g, 109.448 mmol, 2 equiv)於DCM (120 mL)中之溶液中添加DCM (10 mL)中之DMSO (8.55 g, 109.448 mmol, 2 equiv)。將所得溶液在-78℃下攪拌5 min。在-78℃下，將DCM (20 mL)中之中間體 2(8 g, 54.724 mmol, 1 equiv)添加至混合物中且將所得溶液在-78℃下攪拌30 min。向上述溶液中添加TEA (27.68 g, 273.61 mmol, 5 equiv)且將所得溶液在室溫下攪拌1 h。用DCM (400 mL)稀釋混合物且用水(3 × 400 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得黃色油狀中間體 3(7.66 g，粗製物)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 145。 步驟 3 ：製備 (E)-N-[(3,3- 二甲氧基環丁基 ) 亞甲基 ] 羥胺 ( 中間體 4 )
Figure 02_image626
向中間體 3(7.66 g, 53.132 mmol, 1 equiv)及羥胺鹽酸鹽(7.38 g, 106.264 mmol, 2 equiv)於EtOH (60 mL)中之溶液中添加Na 2CO 3(16.89 g, 159.396 mmol, 3 equiv)。將所得混合物在25℃下攪拌6小時。用EtOAc (400 mL)稀釋混合物且用水(3 × 400 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得黃色油狀中間體 4(4.72 g，粗製物)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 160。 步驟 4 ：製備 (Z)-N- 羥基 -3,3- 二甲氧基環丁烷 -1- 亞胺羰基氯 ( 中間體 5 )
Figure 02_image628
向中間體 4(4.72 g, 29.651 mmol, 1 equiv)於DMF (50 mL)中之溶液中添加NCS (5.94 g, 44.477 mmol, 1.5 equiv)。將所得溶液在25℃下攪拌6小時。用EtOAc (300 mL)稀釋混合物且用水(3 × 300 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得黃色油狀中間體 5(6.57 g，粗製物)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 194。 步驟 5 ：製備 2-[3-(3,3- 二甲氧基環丁基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ] 乙酸甲酯 ( 中間體 6 )
Figure 02_image630
向中間體 5(6.57 g, 33.931 mmol, 1 equiv)及丁-3-炔酸甲酯(3.99 g, 40.717 mmol, 1.2 equiv)於EtOAc (50 mL)中之溶液中添加NaHCO 3(5.70 g, 67.862 mmol, 2 equiv)。將所得混合物在25℃下攪拌16小時。用EtOAc (300 mL)稀釋混合物且用水(3 × 300 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗產物。藉由反相急速C18層析、H 2O中之0%至53% ACN溶析梯度純化粗產物，以獲得黃色油狀中間體 6(2.4 g, 27.71%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 256。 步驟 6 ：製備 2-[3-(3,3- 二甲氧基環丁基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ]-3- 甲基丁酸甲酯 ( 中間體 7)
Figure 02_image632
向中間體 6(2.4 g, 9.402 mmol, 1 equiv)及2-碘丙烷(3.20 g, 18.804 mmol, 2 equiv)於THF (20 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(6.13 g, 18.804 mmol, 2 equiv)。將所得混合物在60℃下攪拌16小時。用EtOAc (300 mL)稀釋混合物且用水(3 × 300 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗產物。藉由反相急速C18層析、H 2O中之0%至48% ACN溶析梯度純化粗產物，以獲得黃色油狀中間體 7(538 mg, 19.24%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 298。 步驟 7 ：製備 3- 甲基 -2-[3-(3- 側氧基環丁基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ] 丁酸甲酯 ( 中間體 8)
Figure 02_image634
向中間體 7(538 mg, 1.809 mmol, 1 equiv)於EtOH (5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加TsOH (311.56 mg, 1.809 mmol, 1 equiv)。將所得溶液在25℃下攪拌6小時。用EtOAc (200 mL)稀釋混合物且用水(3 × 200 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗產物。藉由反相急速C18層析、H 2O中之0%至45% ACN溶析梯度純化粗產物，以獲得黃色油狀中間體 8(368 mg, 80.94%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 252。 步驟 8 ：製備 2-[3-(3-{4-[3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 六氫吡啶 -1- 基 } 環丁基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ]-3- 甲基丁酸甲酯 ( 中間體 9 )
Figure 02_image636
向中間體 8(180 mg, 0.716 mmol, 1 equiv)及2-[5-甲基-6-(六氫吡啶-4-基)噻吩并[2,3-c]嗒嗪-3-基]苯酚(349.67 mg, 1.074 mmol, 1.5 equiv)於MeOH (2 mL)及DCM (2 mL)中之溶液中添加AcOH (0.1 mL, 1.745 mmol, 2.44 equiv)及NaBH 3CN (90.03 mg, 1.432 mmol, 2 equiv)。將所得溶液在25℃下攪拌3小時。用EtOAc (200 mL)稀釋混合物且用水(3 × 200 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗產物。藉由反相急速C18層析、H 2O中之0%至53% ACN溶析梯度純化粗產物，以獲得棕色固體狀中間體 9(165 mg, 41.08%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 561。 步驟 9 ：製備 2-[3-(3-{4-[3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 六氫吡啶 -1- 基 } 環丁基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ]-3- 甲基丁酸 ( 中間體 10 )
Figure 02_image638
向中間體 9(165 mg, 0.294 mmol, 1 equiv)於MeOH (2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之溶液中添加LiOH (35.24 mg, 1.470 mmol, 5 equiv)。將所得溶液在25℃下攪拌6小時。用HCl (1 M於H 2O中)將混合物酸化至pH 5-6。用EtOAc (200 mL)稀釋混合物且用水(3 × 200 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗產物。藉由反相急速C18層析、H 2O中之0%至53% ACN溶析梯度純化粗產物，以獲得棕色固體狀中間體 10(182 mg，粗製物)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 547。 步驟 10 ：製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-{2-[3-(3-{4-[3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 六氫吡啶 -1- 基 } 環丁基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ]-3- 甲基丁醯基 }-N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 中間體 11 )
Figure 02_image640
向中間體 10(180 mg, 0.329 mmol, 1 equiv)及(2S,4R)-4-羥基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(109.12 mg, 0.329 mmol, 1 equiv)於DMF (3 mL)中之攪拌溶液中添加PyBOP (342 mg, 0.658 mmol, 2 equiv)。將所得溶液在25℃下攪拌10分鐘，然後將DIEA (212.78 mg, 1.645 mmol, 5 equiv)添加至混合物中。將所得溶液在25℃下攪拌6小時。在無其他處理下，藉由反相急速C18 層析、H 2O中之0%至46% ACN溶析梯度純化粗反應混合物，以獲得棕色固體狀中間體 11(14 mg, 4.94%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 860。 步驟 11 ：製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-[(2R)-2-[3-(3-{4-[3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 六氫吡啶 -1- 基 } 環丁基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ]-3- 甲基丁醯基 ]-N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 34 ) 及 (2S,4R)-4- 羥基 -1-[(2S)-2-[3-(3-{4-[3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 六氫吡啶 -1- 基 } 環丁基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ]-3- 甲基丁醯基 ]-N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 114 )
Figure 02_image642
藉由手性製備型HPLC純化中間體 11(14 mg)：管柱，CHIRALPAK ID, 2*25 cm, 5 μm；移動相A：MtBE (10 mM NH 3-MeOH)，移動相B：MeOH；流量：20 mL/min；梯度：5% B至15% B於20 min內；偵測器，UV 254/220 nm；RT1 (min)：10.3；RT2 (min)：15.4。此產生：
灰白色固體狀化合物 34(2.1 mg, 15.00%) (第二峰)。 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 5H),  7.09 - 6.99 (m, 2H), 6.42 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 3.94 - 3.77 (m, 2H), 3.66 (d, J = 2.1 Hz, 3H),  3.63 - 3.51 (m, 1H), 3.13 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 2.50 (s, 6H), 2.47 - 2.29 (m, 1H), 2.26 - 2.03 (m, 8H),   2.01 - 1.78 (m, 4H), 1.67 - 1.47 (m, 5H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 4H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 8H)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 860.30
黃色固體狀化合物 114(2.1 mg, 15.00%) (第一峰)。 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.88 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.32 (m, 5H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.43 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.09 - 4.95 (m, 1H), 4.61 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 4H), 3.23 (s, 1H), 3.12 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.67 - 2.49 (m, 3H), 2.48 - 2.40 (m, 6H), 2.30 - 2.04 (m, 8H), 2.00 - 1.82 (m, 3H), 1.66 - 1.45 (m, 5H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.04 - 0.82 (m, 6H)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 860.30。
表8中之化合物係使用與上文用於製備化合物 34之彼等程序相似之程序使用適當胺及酮製備。 表8.
化合物編號 名稱 LCMS (ESI) m/z 1 H NMR
37 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-((1s,4S)-4-(4-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-基)環己基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 888.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (s, 1H), 8.92 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 93.5, 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 6.95 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H),5.11 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.98 - 4.85 (m, 1H), 4.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.61 - 3.53 (m, 1H), 3.17 - 3.11 (m, 1H),  2.99 (s, 2H),2.60 - 2.52 (m, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 7H), 2.10 (d, J = 37.6 Hz, 2H), 1.99 - 1.75 (m, 8H), 1.69 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 - 0.71 (m, 3H)。
38 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-((1r,4R)-4-(4-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-基)環己基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 888.35 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.74 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (s, 4H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 3.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 11.1, 4.2 Hz, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.67 - 2.45 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 9H), 2.23 (s, 3H), 1.97 (td, J = 14.1, 13.0, 7.7 Hz, 3H), 1.88 - 1.77 (m, 6H), 1.74 - 1.55 (m, 2H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-[(2R)-2-{3-[(1S,2S)-2-{4-[3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 六氫吡啶 -1- 基 } 環丁氧基 ]-1,2- 噁唑 -5- 基 }-3- 甲基丁醯基 ]-N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 36) 、 (2S,4R)-4- 羥基 -1-[(2S)-2-{3-[(1S,2S)-2-{4-[3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 六氫吡啶 -1- 基 } 環丁氧基 ]-1,2- 噁唑 -5- 基 }-3- 甲基丁醯基 ]-N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 115) 及 (2S,4R)-4- 羥基 -1-[(2R)-2-{3-[(1R,2S)-2-{4-[3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 六氫吡啶 -1- 基 } 環丁氧基 ]-1,2- 噁唑 -5- 基 }-3- 甲基丁醯基 ]-N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 35)
Figure 02_image644
步驟 1 ：製備 3- 甲基 -2-[3-(2- 側氧基環丁氧基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ] 丁酸甲酯 ( 中間體 2 )
Figure 02_image646
將2-(3-羥基-1,2-噁唑-5-基)-3-甲基丁酸甲酯(400 mg, 2.008 mmol, 1 equiv)、2-溴環丁-1-酮(448.74 mg, 3.012 mmol, 1.5 equiv)及Cs 2CO 3(13.1 g, 4.016 mmol, 2 equiv)於丙酮(3 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。過濾所得混合物且用乙腈(3 × 2 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液以提供淺紅棕色固體狀中間體 2(860 mg，粗製物)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 268。 步驟 2 ：製備 2-[3-(2-{4-[3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 六氫吡啶 -1- 基 } 環丁氧基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ]-3- 甲基丁酸甲酯 ( 中間體 3 )
Figure 02_image648
將中間體 2(400 mg, 1.497 mmol, 1 equiv)及化合物 I-10(200 mg, 0.615 mmol, 0.41 equiv)於DMF (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌30 min。在室溫下，向上述混合物中添加NaBH 3CN (282.13 mg, 4.491 mmol, 3 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌3 h。藉由反相急速層析使用以下條件純化混合物：管柱，C18矽膠；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)中之MeCN，0%至100%梯度於30 min內；偵測器，UV 254 nm。此產生黃色固體狀中間體 3(91 mg, 10.54%)。LCMS (ESI) m/z [M+H] += 577。 步驟 3 ：製備 2-[3-(2-{4-[3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 六氫吡啶 -1- 基 } 環丁氧基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ]-3- 甲基丁酸 ( 中間體 4 )
Figure 02_image650
將中間體 3(91 mg, 0.158 mmol, 1 equiv)及LiOH.H 2O (33.10 mg, 0.790 mmol, 5 equiv)於MeOH (2 mL)及H 2O (2 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。用濃HCl將混合物酸化至pH 6。在減壓下濃縮所得混合物以提供黃綠色固體狀中間體 4(96 mg，粗製物)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 563。 步驟 4 ：製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-{2-[3-(2-{4-[3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 六氫吡啶 -1- 基 } 環丁氧基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ]-3- 甲基丁醯基 }-N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 中間體 5 )
Figure 02_image652
將中間體 4(90 mg, 0.160 mmol, 1 equiv)、(2S,4R)-4-羥基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(53.01 mg, 0.160 mmol, 1 equiv)、PyBOP (124.85 mg, 0.240 mmol, 1.5 equiv)及DIEA (103.36 mg, 0.800 mmol, 5 equiv)於DMF (3 mL)中之混合物在室溫下攪拌3 h。藉由反相急速層析使用以下條件純化混合物：管柱，C18矽膠；移動相，水(10 mmol/L NH 4HCO 3)中之MeCN，0%至100%梯度於30 min內；偵測器，UV 254 nm。此產生淺黃色固體狀中間體 5(80 mg, 57.09%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 876。 步驟 5 ：製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-[(2S)-2-{3-[(1S,2S)-2-{4-[3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 六氫吡啶 -1- 基 } 環丁氧基 ]-1,2- 噁唑 -5- 基 }-3- 甲基丁醯基 ]-N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 115 ) 及 (2S,4R)-4- 羥基 -1-[(2R)-2-[3-(2-{4-[3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 六氫吡啶 -1- 基 } 環丁氧基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ]-3- 甲基丁醯基 ]-N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 中間體 6 )
Figure 02_image654
藉由SFC使用以下條件純化中間體 5：管柱，CHIRAL ART Amylose-SA, 3*25 cm, 5 μm；移動相A：CO 2，移動相B：MeOH/DCM 1:1；流量：60 mL/min；梯度：等梯度50% B；管柱溫度(℃)：35；背壓(巴)：100；偵測器：206 nm；RT1 (min)：5.77；RT2 (min)：10.18。此產生：
白色固體狀 化合物 115(35.6 mg, 38.53%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.80 (s, 1H), 9.01 - 8.95 (m, 1H), 8.70 - 8.65 (m, 1H), 8.28 - 8.24 (m, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.27 (m, 5H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 6.18 - 6.08 (m, 1H), 5.12 - 4.84 (m, 2H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 4.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 3.10 - 2.86 (m, 3H), 2.49 - 2.40 (m, 7H), 2.28 - 2.23 (m, 2H), 2.20 - 2.00 (m, 3H), 2.00 - 1.54 (m, 7H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.38 - 1.31 (m, 3H), 1.00 - 0.74 (m, 6H)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 876.30。
白色固體狀中間體 6(20.0 mg, 21.64%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 876.30 步驟 6 ：製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-[(2R)-2-{3-[(1S,2S)-2-{4-[3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 六氫吡啶 -1- 基 } 環丁氧基 ]-1,2- 噁唑 -5- 基 }-3- 甲基丁醯基 ]-N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 36 ) 及 (2S,4R)-4- 羥基 -1-[(2R)-2-{3-[(1R,2S)-2-{4-[3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 六氫吡啶 -1- 基 } 環丁氧基 ]-1,2- 噁唑 -5- 基 }-3- 甲基丁醯基 ]-N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 35 )
Figure 02_image656
藉由手性HPLC使用以下條件純化中間體 6：管柱，CHIRALPAK ID, 2*25 cm, 5 μm；移動相A：MtBE (10 mM NH 3-MeOH)，移動相B：MeOH；流量：20 mL/min；梯度：20% B至50% B於11.5 min內；偵測器：208/268 nm；RT1 (min)：4.555；RT2 (min)：7.69。此產生：
白色固體狀 化合物 36(10.7 mg, 53.07%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.80 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.12 - 5.07 (m, 1H), 4.92 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 4.74 - 4.64 (m, 1H), 4.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 3.60 - 3.43 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.07 - 2.92 (m, 3H), 2.48 - 2.41 (m, 6H), 2.36 - 2.23 (m, 2H), 2.21 - 2.00 (m, 3H), 1.99 - 1.92 (m, 3H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.55 (m, 3H), 1.52 - 1.35 (m, 4H), 1.01 - 0.93 (m, 3H), 0.87 - 0.77 (m, 3H)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 876.40。
白色固體狀 化合物 35(3.2 mg, 15.68%)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ8.86 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 1H), 7.48 - 7.24 (m, 5H), 7.05 - 6.97 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 5.08 - 4.93 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.55 - 4.35 (m, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 3H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), 3.17 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 4H), 2.43 - 2.10 (m, 7H), 2.09 - 2.00 (m, 3H), 1.99 - 1.89 (m, 1H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08 - 1.02 (m, 3H), 0.94 - 0.86 (m, 3H)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 876.40。
表9中之化合物係使用與上文用於製備化合物 化合物 115之彼等程序相似之程序使用適當胺及酮製備。 表9.
化合物編號 名稱 LCMS (ESI) m/z 1 H NMR
59 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-((1r,3R)-3-(4-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-基)環丁氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 876.5 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.90 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 5H), 7.09 - 6.99 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.12 - 4.96 (m, 2H), 4.65 - 4.46 (m, 2H), 3.91 - 3.66 (m, 4H), 3.61 - 3.40 (m, 3H), 2.85 - 2.65 (m, 6H), 2.57 - 2.42 (m, 7H), 2.35 - 2.18 (m, 3H), 2.12 - 1.93 (m, 3H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
61 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-((1s,3S)-3-(4-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-基)環丁氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 876.35 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 5H), 7.10 - 6.97 (m, 2H), 5.88 - 5.60 (m, 1H), 5.22 - 5.05 (m, 1H), 4.99 - 4.86 (m, 1H), 4.71 - 4.21 (m, 3H), 3.78 - 3.46 (m, 4H), 3.29 - 2.81 (m, 3H), 2.82 - 2.63 (m, 2H), 2.49 - 2.35 (m, 7H), 2.33 - 1.90 (m, 7H), 1.87 - 1.54 (m, 3H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
製備 3- 甲基 -2-[3-( 嗎啉 -4- 基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ] 丁酸 ( 中間體 A)
Figure 02_image658
步驟 1 ：製備 3- 甲基 -2-[3-( 嗎啉 -4- 基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ] 丁酸甲酯 ( 中間體 2 )
Figure 02_image660
向中間體 1(3.5 g, 7.276 mmol, 1 equiv)及DIEA (1184.27 mg, 21.829 mmol, 3 equiv)於DMF (40 mL)中之溶液中添加嗎啉(1.33 g, 36.382 mmol, 5 equiv)。將溶液在120℃下攪拌2 h。將混合物冷卻至室溫且藉由反相急速層析使用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，水中之MeCN，0%至100%梯度於20 min內；偵測器，UV 254 nm。此產生無色油狀中間體 2(1.06 g, 54.10%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 269。 步驟 2 ：製備 3- 甲基 -2-[3-( 嗎啉 -4- 基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ] 丁酸 ( 中間體 A )
Figure 02_image662
向中間體 2(1 g, 3.727 mmol, 1 equiv)於THF (5 mL)及H 2O (5 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(0.13 g, 5.590 mmol, 1.5 equiv)。將混合物在25℃下攪拌2 h。用濃HCl將混合物酸化至pH 6。用EtOAc (3 × 30 mL)萃取水層。經無水硫酸鈉乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。此產生白色固體狀中間體 A(852 mg, 89.90%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 255。 製備 (2S,4R)-4- 羥基 -N-(2- 羥基 -4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 )-1-((R)-3- 甲基 -2-(3- 嗎啉基異噁唑 -5- 基 ) 丁醯基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 中間體 B)
Figure 02_image664
步驟 1 ：製備 (2S,4R)-4- 羥基 -2-({[2- 羥基 -4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 甲基 } 胺甲醯基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 中間體 2 ).
Figure 02_image666
在0℃下，向(2S,4R)-1-(第三丁氧基羰基)-4-羥基吡咯啶-2-甲酸(2.97 g, 12.853 mmol, 1 equiv)及DIEA (8.31 g, 64.265 mmol, 5 equiv)於DCM (100 mL)中之溶液中添加T 3P (6.13 g, 19.279 mmol, 1.5 equiv)。30 min後，添加2-(胺基甲基)-5-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯酚鹽酸鹽(3.3 g, 12.853 mmol, 1 equiv)。將溶液在室溫下攪拌16 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (1:1)溶析，以提供黃色油狀中間體 2(2.85 g, 51.15%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 434。 步驟 2 ：製備 (2S,4R)-4-羥基-N-{[2-羥基-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯啶-2-甲醯胺 ( 中間體 3 )
Figure 02_image667
向中間體 2(2.75 g, 6.343 mmol, 1 equiv)於DCM (3 mL)中之溶液中逐份添加1,4-二噁烷中之HCl (15 mL)。將溶液在室溫下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。此產生白色固體狀中間體 3(2.4 g，粗製物)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 334。 步驟 3 ：製備 (2S,4R)-4- 羥基 -N-(2- 羥基 -4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 )-1-(3- 甲基 -2-(3- 嗎啉基異噁唑 -5- 基 ) 丁醯基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 中間體 4 )
Figure 02_image668
在0℃下，向 中間體 A(0.92 g, 3.599 mmol, 1 equiv)及DIEA (2.33 g, 17.995 mmol, 5 equiv)於DCM (20 mL)中之溶液中逐滴添加T 3P (1.72 g, 5.399 mmol, 1.5 equiv)。30 min後，添加中間體 3(1.2 g, 3.599 mmol, 1.00 equiv)。將混合物在室溫下攪拌3 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由反相急速層析使用以下條件純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% FA)中之MeCN，10%至100%梯度於30 min內；偵測器，UV 254 nm。此產生黃色固體狀中間體 4(800 mg, 39.02%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 570。 步驟 4 ：製備 (2S,4R)-4- 羥基 -N-(2- 羥基 -4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苄基 )-1-((R)-3- 甲基 -2-(3- 嗎啉基異噁唑 -5- 基 ) 丁醯基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 中間體 B )
Figure 02_image669
藉由手性分離來分離中間體 4(800 mg)以提供白色固體狀 中間體 B(第二峰) (302.9 mg, 37.37%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 570.10。 製備 (2S,4R)-4- 羥基 -N-{[2-(3-{4-[3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 六氫吡啶 -1- 基 } 丙氧基 )-4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 甲基 }-1-[(2S)-3- 甲基 -2-[3-( 嗎啉 -4- 基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ] 丁醯基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 55) 及 (2S,4R)-4- 羥基 -N-{[2-(3-{4-[3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 六氫吡啶 -1- 基 } 丙氧基 )-4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 甲基 }-1-[(2R)-3- 甲基 -2-[3-( 嗎啉 -4- 基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ] 丁醯基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 56).
Figure 02_image671
步驟 1 ：製備 (2S,4R)-N-({2-[2-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 乙氧基 ]-4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 } 甲基 )-4- 羥基 -1-{3- 甲基 -2-[3-( 嗎啉 -4- 基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ] 丁醯基 } 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 中間體 2 ).
Figure 02_image673
向 中間體 B(150.0 mg, 0.263 mmol, 1.00 equiv)及2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊環(47.7 mg, 0.263 mmol, 1.00 equiv)於DMF (3.0 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(109.2 mg, 0.789 mmol, 3.00 equiv)。在80℃下攪拌2 h後，將混合物冷卻至室溫且用EA (3 × 3 mL)萃取。用水(5 mL)洗滌合併之有機層，然後經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以提供白色固體狀中間體 2(200.0 mg，粗製物)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 670。 步驟 2 ：製備 (2S,4R)-4- 羥基 -N-{[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 )-2-(3- 側氧基丙氧基 ) 苯基 ] 甲基 }-1-{3- 甲基 -2-[3-( 嗎啉 -4- 基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ] 丁醯基 } 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 中間體 3 ).
Figure 02_image675
向中間體 2(200 mg，粗製物)於H 2O (3 mL)中之溶液中添加HCl (4 M) (3 mL)。在室溫下攪拌1 h後，用EA (3 × 5 mL)萃取混合物。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮濾液。此產生白色固體狀中間體 3(147.0 mg，粗製物)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 626。 步驟 3 ：製備 (2S,4R)-4- 羥基 -N-{[2-(3-{4-[3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 六氫吡啶 -1- 基 } 丙氧基 )-4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 甲基 }-1-{3- 甲基 -2-[3-( 嗎啉 -4- 基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ] 丁醯基 } 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 中間體 4 ).
Figure 02_image677
向中間體 3(147.0 mg, 0.235 mmol, 1.00 equiv)及化合物 I-10(91.8 mg, 0.282 mmol, 1.20 equiv)於MeOH (2.0 mL)及DCM (2.0 mL)中之溶液中添加AcOH (0.05 mL, 0.873 mmol, 3.71 equiv)。在室溫下攪拌20 min後，添加NaBH 3CN (44.3 mg, 0.705 mmol, 3.00 equiv)。在室溫下攪拌2 h，在減壓下濃縮反應混合物。藉由反相急速層析使用以下條件純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.05% FA)中之MeCN，0%至100%梯度於30 min內；偵測器，UV 254 nm)。此產生白色固體狀中間體 4(75.5 mg, 34.37%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 935。 步驟 4 ：製備 (2S,4R)-4- 羥基 -N-{[2-(3-{4-[3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 六氫吡啶 -1- 基 } 丙氧基 )-4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 甲基 }-1-[(2S)-3- 甲基 -2-[3-( 嗎啉 -4- 基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ] 丁醯基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 55) 及 (2S,4R)-4- 羥基 -N-{[2-(3-{4-[3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 六氫吡啶 -1- 基 } 丙氧基 )-4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 甲基 }-1-[(2R)-3- 甲基 -2-[3-( 嗎啉 -4- 基 )-1,2- 噁唑 -5- 基 ] 丁醯基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 56).
Figure 02_image679
藉由手性HPLC使用以下條件純化中間體 4(75.5 mg)：管柱，CHIRALPAK ID, 2*25 cm, 5 μm；移動相A：MtBE (10 mM NH 3-MeOH)，移動相B：EtOH；流量：18 mL/min；梯度：20% B至50% B於23 min內；偵測器：210/268 nm；RT1 (min)：8.815；RT2 (min)：16.57。此產生：
白色固體狀 化合物 55(第二峰) (18.7 mg, 24.7%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.81 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.31 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.10 - 6.94 (m, 4H), 6.15 (s, 1H), 5.15 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 1H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 2H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 5H), 3.22 - 3.10 (m, 3H), 3.10 - 2.96 (m, 5H), 2.47 - 2.42 (m, 6H), 2.36 - 1.82 (m, 10H), 1.82 - 1.58 (m, 2H),0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 935.15。
白色固體狀 化合物 56(第一峰) (5.5 mg, 7.3%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.39 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 2H), 7.14 - 6.95 (m, 4H), 6.18 (s, 1H), 5.14 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.20 (m, 4H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.56 (m, 5H), 3.51 (s, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 4H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.47 - 2.42 (m, 6H), 2.38 - 2.12 (m, 3H), 2.10 - 1.86 (m, 6H), 1.82 - 1.62 (m, 2H), 0.94 (d, J = 9.3, 6.6 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 7.8 Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 935.15。
表10中之化合物係使用與上文用於製備化合物 55之彼等程序相似之程序使用適當胺及醛製備。 表10.
化合物編號 名稱 LCMS (ESI) m/z 1 H NMR
57 (2S,4R)-4-羥基-N-(2-(3-(4-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-基)丙氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-1-((R)-3-甲基-2-(3-甲基異噁唑-5-基)丁醯基)吡咯啶-2-甲醯胺 864.15 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (br s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.39 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 1H), 7.43 - 7.29 (m, 2H), 7.11 - 6.93 (m, 4H), 6.23 (s, 1H), 5.21 - 4.98 (m, 1H), 4.51 - 4.17 (m, 4H), 4.13 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.84 - 3.69 (m, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.05 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.20 (s, 2H), 2.16 - 2.12 (m, 1H), 2.11 - 2.09 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 2.06 - 2.01 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 5H), 1.76 - 1.62 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
76 (2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(2-(3-(4-(3-(2-羥基苯基)噻吩并[3,2-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-基)丙氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺 884.2 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.51 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 3H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 5.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.21 (m, 3H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 3H), 2.58 - 2.54 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.17 - 2.03 (m, 5H), 1.99 - 1.90 (m, 3H), 1.84 - 1.71 (m, 2H), 1.44 - 1.29 (m, 2H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 0.96 (s, 9H)。
77 (2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(2-(2-(4-(3-(2-羥基苯基)噻吩并[3,2-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-基)乙氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺 870.25 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.08 - 7.96 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.29 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 4H), 5.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.52 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 4.23 (d, J = 12.5 Hz, 3H), 3.63 (q, J = 11.0 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 11.4 Hz, 3H), 2.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.29 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.94 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.78 (q, J = 12.1, 11.7 Hz, 2H), 1.35 (dt, J = 17.4, 10.7 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 0.95 (s, 9H)。
83 (2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(2-(2-(4-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-基)乙氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺 884.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.52 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 3H), 5.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 4.28 (ddd, J = 35.1, 17.7, 6.7 Hz, 5H), 3.69 - 3.56 (m, 2H), 3.25 (s, 1H), 3.13 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.33 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 2H), 2.16 - 1.88 (m, 4H), 1.72 (q, J = 12.1 Hz, 2H), 1.45 - 1.29 (m, 2H), 1.27 - 1.13 (m, 2H), 0.94 (s, 9H)。
81 (2S,4R)-1-((S)-2-(1-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-3,3-二甲基丁醯基)-4-羥基-N-(2-(3-(4-(3-(2-羥基苯基)-5-甲基噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-基)丙氧基)-4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯啶-2-甲醯胺 898.3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.62 - 8.56 (m, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 1H), 7.53 - 7.33 (m, 3H), 7.15 - 7.00 (m, 4H), 5.25 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.72 - 4.54 (m, 2H), 4.46 - 4.15 (m, 5H), 3.73 - 3.67 (m, 2H), 3.36 - 3.29 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.27 - 2.13 (m, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 5H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 2H), 1.34 - 1.25 (m, 2H), 1.03 (s, 9H)。
製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-[(2R)-2-{3-[3-({4-[3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 六氫吡啶 -1- 基 } 甲基 ) 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ]-1,2- 噁唑 -5- 基 }-3- 甲基丁醯基 ]-N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 72).
Figure 02_image681
步驟 1 ：製備 3-( 羥基甲基 ) 二環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲酸甲酯 ( 中間體 2 ).
Figure 02_image683
在0℃下在氮氣氛下，向3-(甲氧基羰基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸(10 g, 58.767 mmol, 1.00 equiv)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加BH 3-THF (147 mL, 293.835 mmol, 5.0 equiv)。將所得混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌16 h。在0℃下用水淬滅反應。用EA (2 × 100 mL)萃取所得混合物。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，然後經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。此產生無色油狀中間體 2(8.4 g, 91.52%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 157。 步驟 2 ：製備 3- 甲醯基二環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲酸甲酯 ( 中間體 3 ).
Figure 02_image684
在-78℃下在氬氣氛下，向(COCl) 2(11.39 g, 89.74 mmol, 2.00 equiv)於CH 2Cl 2(100 mL)中之攪拌溶液中添加DMSO (10.5 g, 134.62 mmol, 3 equiv)。將所得混合物在-78℃下在氮氣氛下攪拌30 min。在-78℃下在氮氣氛下，向上述混合物中添加中間體 2(7.0 g, 44.820 mmol, 1.00 equiv)。將所得混合物在-78℃下在氮氣氛下再攪拌30 min。在-78℃下，向上述混合物中逐滴添加TEA (31 mL, 223.026 mmol, 4.98 equiv)。將所得混合物在-78℃至室溫下在氮氣氛下再攪拌1 h。在室溫下用水淬滅反應且用DCM (2 × 100 mL)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，然後經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。此產生無色油狀中間體 3(7 g，粗製物)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 155。 步驟 3 ：製備 3-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 二環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲酸甲酯 ( 中間體 4 ).
Figure 02_image685
在室溫下，向中間體 3(3.90 g, 25.298 mmol, 1 equiv)及乙二醇(3.14 g, 50.596 mmol, 2.0 equiv)於甲苯(50 mL)中之攪拌混合物中添加TsOH (435.63 mg, 2.530 mmol, 0.1 equiv)。將所得混合物在110℃下攪拌5 h。在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (5:1)溶析，以提供淺黃色油狀中間體 4(1.8 g, 34.46%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 199。 步驟 4 ：製備 (3-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 甲醇 ( 中間體 5).
Figure 02_image686
在0℃下，向中間體 4(1.6 g, 8.072 mmol, 1 equiv)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加LiAlH 4(612.72 mg, 16.144 mmol, 2.0 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。用EtOAc (20 mL)稀釋所得混合物。過濾所得混合物且用EtOAc (3 × 30 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (3:1)溶析，以提供淺黃色油狀中間體 5(1.1 g, 76.86%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 171。 步驟 5 ：製備 3-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 二環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲醛 ( 中間體 6 ).
Figure 02_image687
在-60℃下在氮氣氛下，向(COCl) 2(1.36 g, 10.693 mmol, 1.3 equiv)於DCM (50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DMSO (1.67 g, 21.385 mmol, 2.6 equiv)。將所得混合物在-60℃下在氮氣氛下攪拌40 min。然後在-60℃下在氮氣氛下添加中間體 5(1.4 g, 8.225 mmol, 1 equiv)且將混合物在-60℃下在氮氣氛下攪拌40 min。在-60℃下在4 min內，向上述混合物中逐滴添加TEA (4.99 g, 49.350 mmol, 6.0 equiv)。將所得混合物在-50℃下再攪拌30 min。用水(100 mL)稀釋所得混合物。用CH 2Cl 2(2 × 300 mL)萃取所得混合物。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，然後經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以提供淺黃色油狀中間體 6(1.2 g, 74.60%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 169。 步驟 6 ：製備 (Z)-3-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 二環 [1.1.1] 戊烷 -1- 甲醛肟 ( 中間體 7 ).
Figure 02_image688
在室溫下，向中間體 6(970 mg, 5.767 mmol, 1 equiv)及羥胺(228.59 mg, 6.920 mmol, 1.2 equiv)於MeOH (5 mL)及H 2O (5 mL)中之攪拌溶液中添加Na 2CO 3(305.63 mg, 2.884 mmol, 0.5 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌4 h。用水(100 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (2 × 300 mL)萃取所得混合物。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，然後經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以提供淺黃色油狀中間體 7(960 mg, 82.68%)。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 184。 步驟 7 ：製備 (Z)-3-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 )-N- 羥基二環 [1.1.1] 戊烷 -1- 亞胺羰基氯 ( 中間體 8 ).
Figure 02_image689
在室溫下，向中間體 7(950.00 mg, 5.185 mmol, 1 equiv)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加NCS (761.66 mg, 5.704 mmol, 1.1 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌4 h。用水(100 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (2 × 300 mL)萃取所得混合物。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，然後經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以提供淺黃色油狀中間體 8(1.1 g, 88.69%)。粗產物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 218。 步驟 8 ：製備 2-{3-[3-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ]-1,2- 噁唑 -5- 基 } 乙酸甲酯 ( 中間體 9 )
Figure 02_image690
將中間體 8(980.00 mg, 4.503 mmol, 1 equiv)及NaHCO 3(567.38 mg, 6.755 mmol, 1.5 equiv)於EtOAc (10 mL)中之溶液在室溫下攪拌1 h。在0℃下，向上述混合物中添加丁-3-炔酸甲酯(441.71 mg, 4.503 mmol, 1.0 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮所得混合物。藉由反相急速層析使用以下條件純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，水中之ACN，0%至100%梯度於30 min內；偵測器，UV 220 nm。此產生淺黃色油狀中間體 9(270 mg, 20.61%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 280。 步驟 9 ：製備 2-(3-(3-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 異噁唑 -5- 基 )-3- 甲基丁酸甲酯 ( 中間體 10 )
Figure 02_image691
在0℃下，向中間體 9(200.00 mg, 0.716 mmol, 1 equiv)及2-碘丙烷(182.60 mg, 1.074 mmol, 1.5 equiv)於THF (5 mL)中之攪拌混合物中添加t-BuOK (241.07 mg, 2.148 mmol, 3.0 equiv)及Na 2SO 4(200.00 mg, 1.408 mmol, 1.97 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於DMF (3 mL)中且藉由反相急速層析使用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，水中之MeCN，0%至100%梯度於30 min內；偵測器，UV 254 nm。此產生淺黃色油狀中間體 10(40 mg, 17.39%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 322。 步驟 10 ：製備 2-(3-(3-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 異噁唑 -5- 基 )-3- 甲基丁酸 ( 中間體 11 )
Figure 02_image692
將中間體 10(600 mg, 1.87 mmol, 1.00 equiv)及LiOH (224 mg, 9.34 mmol, 5 equiv)於MeOH (2 mL)及H 2O (6 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。用濃HCl將混合物酸化至pH 5，然後用EtOAc (3 × 20 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，然後經無水Na 2SO 4乾燥且過濾。在減壓下濃縮濾液。粗中間體 11(516 mg)未經進一步純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI) m/z: [M+H]+ = 308。 步驟 11 ：製備 (2S,4R)-1-(2-{3-[3-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ]-1,2- 噁唑 -5- 基 }-3- 甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 中間體 12 ).
Figure 02_image693
將中間體 11(400 mg, 1.301 mmol, 1 equiv)及HATU (742.29 mg, 1.951 mmol, 1.5 equiv)於DMF (5 mL)中之混合物在室溫下攪拌30 min。在室溫下，向上述混合物中添加(2S,4R)-4-羥基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯啶-2-甲醯胺(517.61 mg, 1.561 mmol, 1.2 equiv)及DIEA (672.84 mg, 5.204 mmol, 4 equiv)。將所得混合物在室溫下再攪拌2 h。藉由反相急速層析使用以下條件純化混合物：管柱，C18矽膠；移動相，水中之MeCN，0%至100%梯度於30 min內；偵測器，UV 254 nm。此產生淺棕色固體狀中間體 12(560 mg, 69.31%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 621。 步驟 12 ：製備 (2S,4R)-1-((R)-2-(3-(3-(1,3- 二氧戊環 -2- 基 ) 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ) 異噁唑 -5- 基 )-3- 甲基丁醯基 )-4- 羥基 -N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 中間體 13 ).
Figure 02_image695
藉由製備型SFC使用以下條件純化中間體 12：管柱，CHIRAL ART Amylose-SA, 3*25 cm, 5 μm；移動相A：CO 2，移動相B：IPA；流量：50 mL/min；梯度：等梯度30% B；管柱溫度(℃)：35；背壓(巴)：100；偵測器：211 nm；RT1 (min)：6.2；RT2 (min)：7.24。此產生淺黃色油狀中間體 13(第一峰) (300 mg, 53.57%)及白色固體狀(2S,4R)-1-[(2S)-2-{3-[3-(1,3-二氧戊環-2-基)二環[1.1.1]戊-1-基]-1,2-噁唑-5-基}-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯啶-2-甲醯胺(第二峰) (260 mg, 46.43%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 621。 步驟 13 ：製備 (2S,4R)-1-[(2R)-2-(3-{3- 甲醯基二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-1,2- 噁唑 -5- 基 )-3- 甲基丁醯基 ]-4- 羥基 -N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 中間體 14 )
Figure 02_image696
將中間體 13(13 mg, 0.021 mmol, 1 equiv)於H 2SO 4(1 mol/L) (1 mL)及THF (1 mL)中之混合物在60℃下攪拌1 h。用飽和NaHCO 3(aq.)將混合物鹼化至pH 8。用EtOAc (3 × 10 mL)萃取所得混合物。用鹽水(3 × 5 mL)洗滌合併之有機層，然後經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以提供白色固體狀中間體 14(10 mg, 82.80%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 577。 步驟 14 ：製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-[(2R)-2-{3-[3-({4-[3-(2- 羥基苯基 )-5- 甲基噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 六氫吡啶 -1- 基 } 甲基 ) 二環 [1.1.1] 戊 -1- 基 ]-1,2- 噁唑 -5- 基 }-3- 甲基丁醯基 ]-N-[(1S)-1-[4-(4- 甲基 -1,3- 噻唑 -5- 基 ) 苯基 ] 乙基 ] 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 72)
Figure 02_image697
將中間體 14(10 mg, 0.017 mmol, 1 equiv)、化合物 I-10(5.64 mg, 0.017 mmol, 1 equiv)、AcOH (3.12 mg, 0.051 mmol, 3 equiv)及NaOAc (4.27 mg, 0.051 mmol, 3 equiv)於DCM (1 mL)及MeOH (1 mL)中之混合物在室溫下攪拌30 min。在室溫下，向上述混合物中添加NaBH 3CN (3.27 mg, 0.051 mmol, 3 equiv)。將所得混合物在室溫下再攪拌2 h。藉由製備型HPLC使用以下條件純化混合物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD, 19*150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流量：25 mL/min；梯度：47% B至73% B於7 min內，然後73% B；偵測器：254/220 nm；RT (min)：6.47。此產生白色固體狀 化合物 72(1.6 mg, 10.12%)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ8.87 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 5H), 7.06 - 6.97 (m, 2H), 6.29 - 6.21 (m, 1H), 5.08 - 4.98 (m, 1H), 4.55 - 4.37 (m, 2H), 3.89 - 3.75 (m, 2H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.28 - 3.26 (m, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.50 - 2.46 (m, 6H), 2.45 - 2.24 (m, 3H), 2.21 - 2.12 (m, 7H), 2.07 - 1.87 (m, 5H), 1.56 (dd, J = 30.6, 7.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 - 0.83 (m, 3H)。LCMS (ESI) m/z [M+H] += 886.2。 製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-((R)-2-(3-((1R,4R)-5-((S)-3-(2- 羥基苯基 )-5,6,7,8- 四氫苯并 [4,5] 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 羰基 )-2,5- 二氮雜二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 異噁唑 -5- 基 )-3- 甲基丁醯基 )-N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 41 )
Figure 02_image698
步驟 1 ：製備 3- 甲基 2-( 丁 -3- 炔 -1- 基 ) 丙二酸 1-( 第三丁基 ) 酯 ( 中間體 2 )
Figure 02_image700
在0℃下，向3-甲基丙二酸1-第三丁基酯(80.00 g, 459.253 mmol, 1.00 equiv)於DMF (300 mL)中之溶液中添加NaH (22.0 g, 918.506 mmol, 2.00 equiv)。在此溫度下攪拌1小時後，添加4-溴丁-1-炔(61.08 g, 459.253 mmol, 1.00 equiv)。將所得混合物在80℃下攪拌過夜。用水(800 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 500 mL)萃取所得混合物。用鹽水(3 × 300 mL)洗滌合併之有機層，然後經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE中之0%至30% EtOAc溶析，以提供黃色油狀中間體 2(75.00 g, 64.9%)。在LCMS中未觀察到質量信號，藉由GCMS偵測產物。 步驟 2 ：製備 3- 甲基 2-(4-(3,6- 二氯嗒嗪 -4- 基 ) 丁 -3- 炔 -1- 基 ) 丙二酸 1-( 第三丁基 ) 酯 ( 中間體 3 )
Figure 02_image701
向4-溴-3,6-二氯嗒嗪(75.53 g, 331.459 mmol, 1.00 equiv)、Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2(27.00 g, 33.146 mmol, 0.10 equiv)及CuI (12.63 g, 66.292 mmol, 0.2 equiv)於甲苯(400 mL)中之溶液中添加TEA (100.62 g, 994.377 mmol, 3.00 equiv)及 中間體 2(75.00 g, 331.459 mmol, 1.00 equiv)。在室溫下在氮氣氛下攪拌過夜後，在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE中之0%至30% EtOAc溶析，以提供黃色油狀中間體 3(40.00 g, 29.1%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 373。 步驟 3 ：製備 3- 甲基 2-(2-(3- 氯噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ) 乙基 ) 丙二酸 1-( 第三丁基 ) 酯 ( 中間體 4 )
Figure 02_image703
向中間體 3(40.00 g, 107.173 mmol, 1.00 equiv)於NMP (600 mL)中之溶液中添加NaHS (7.81 g, 139.325 mmol, 1.30 equiv)。在100℃下攪拌25 min後，用水(800 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 500 mL)萃取所得混合物。用鹽水(3 × 300 mL)洗滌合併之有機層，然後經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE中之0%至50% EtOAc溶析，以提供黃色固體狀中間體 4(27.00 g, 61.1%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 371。 步驟 4 ：製備 4-(3- 氯噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 )-2-( 甲氧基羰基 ) 丁酸 ( 中間體 5 )
Figure 02_image704
向中間體 4(27.00 g, 72.806 mmol, 1.00 equiv)於DCM (150 mL)中之溶液中添加TFA (50 mL, 673.154 mmol, 9.25 equiv)。在室溫下攪拌1小時後，在減壓下濃縮所得混合物。藉由反相急速層析使用以下條件純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，水中之ACN，10%至50%梯度於10 min內；偵測器，UV 254 nm。此產生黃色固體狀中間體 5(19 g, 74.62%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 315。 步驟 5 ：製備 3- 氯 -5- 側氧基 -5,6,7,8- 四氫苯并 [4,5] 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 甲酸甲酯 ( 中間體 6 )
Figure 02_image705
向中間體 5(19.00 g, 60.367 mmol, 1.00 equiv)於甲磺酸(60 mL)中之溶液中添加P 2O 5(17.14 g, 120.753 mmol, 2.00 equiv)。在80℃下攪拌1.5小時後，在0℃下藉由添加水(200 mL)淬滅反應。用飽和碳酸鈉溶液將混合物中和至pH 7。用EtOAc (3 × 500 mL)萃取所得混合物。用鹽水(3 × 200 mL)洗滌合併之有機層，然後經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以提供黃色固體狀中間體 6(7.00 g, 35.1%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 297。 步驟 6 ：製備3-氯-6-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]嗒嗪-5-醇 ( 中間體 7 )
Figure 02_image706
在0℃下，向中間體 6(7.00 g, 23.590 mmol, 1.00 equiv)及CaCl 2(5.24 g, 47.180 mmol, 2.00 equiv)於EtOH (150 mL)中之混合物中添加NaBH 4(2.68 g, 70.770 mmol, 3.00 equiv)。在室溫下攪拌6 h後，在0℃下用1N HCl淬滅反應。用DCM/MeOH (10:1) (3 × 500 mL)萃取所得混合物。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由反相急速層析使用以下條件純化殘餘物：管柱，C 18矽膠；移動相，水中之ACN，10%至50%梯度於10 min內；偵測器，UV 254 nm。此產生白色固體狀 中間體 7(4.20 g, 59.1%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 271。 步驟 7 ：製備(3-氯-5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-基)甲醇 ( 中間體 8)
Figure 02_image707
向中間體 7(4.20 g, 15.514 mmol, 1.00 equiv)於TFA (50 mL)中之溶液中添加Et 3SiH (25 mL, 154.800 mmol, 9.98 equiv)。在90℃下攪拌2.5 h後，在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於EtOAc (500 mL)中，用飽和碳酸氫鈉洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以提供黃色固體狀中間體 8(2.50 g, 56.9%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 255。 步驟 8 ：製備3-氯-5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-甲酸 ( 中間體 9 )
Figure 02_image708
在0℃下，向中間體 8(2.50 g, 9.814 mmol, 1.00 equiv)於丙酮(50 mL)中之溶液中添加瓊斯試劑(3.89 g, 19.628 mmol, 2.00 equiv)。在室溫下攪拌1小時後，藉由添加NaHSO 3溶液淬滅反應且用水(50 mL)稀釋。用EtOAc (3 × 100 mL)萃取所得混合物。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，然後經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以提供黃色固體狀中間體 9(1.5 g, 51.19%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 269。 步驟 9 ：製備 3-(2- 羥基苯基 )-5,6,7,8- 四氫苯并 [4,5] 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 甲酸 ( 中間體 10 )
Figure 02_image709
向中間體 9(1.50 g, 5.582 mmol, 1.00 equiv)及2-羥基苯基硼酸(1.15 g, 8.373 mmol, 1.50 equiv)於二噁烷(35 mL)及水(7 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(5.46 g, 16.746 mmol, 3.00 equiv)及XPhos Pd G3 (0.47 g, 0.558 mmol, 0.10 equiv)。在100℃下在氮氣氛下攪拌1小時後，在減壓下濃縮所得混合物。藉由反相急速層析使用以下條件純化殘餘物：管柱，C 18矽膠；移動相，水中之ACN，10%至50%梯度於10 min內；偵測器，UV 254 nm。此產生黃色固體狀中間體 10(910.0 mg, 44.9%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 327。 步驟 10 ：製備 (S)-3-(2- 羥基苯基 )-5,6,7,8- 四氫苯并 [4,5] 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 甲酸 ( 中間體 11 )
Figure 02_image710
藉由手性HPLC使用以下條件分離中間體 10(500 mg)：管柱：CHIRALPAK IG-3, 4.6*50 mm, 3 μm；移動相A：己烷(0.1% TFA)，移動相B：EtOH；流量：1 mL/min；梯度：0% B至70% B。此產生黃色固體狀中間體 11(169.0 mg, 33.8%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 327。 步驟 11 ：製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-((R)-2-(3-((1R,4R)-5-((S)-3-(2- 羥基苯基 )-5,6,7,8- 四氫苯并 [4,5] 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 羰基 )-2,5- 二氮雜二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 異噁唑 -5- 基 )-3- 甲基丁醯基 )-N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 41 )
Figure 02_image711
將中間體 11(15 mg, 0.046 mmol, 1 equiv)、DIEA (17.82 mg, 0.138 mmol, 3 equiv)、PyBOP (96 mg, 0.184 mmol, 4 equiv)及(2S,4R)-1-[(2R)-2-{3-[(1R,4R)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-1,2-噁唑-5-基}-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯啶-2-甲醯胺(26.60 mg, 0.046 mmol, 1 equiv)於DMF (1 mL)中之溶液在25℃下攪拌2 h。藉由製備型HPLC使用以下條件純化混合物：管柱：X Bridge製備型OBD C18, 30*150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流量：25 mL/min；梯度：40% B至60% B於7 min內，然後60% B；偵測器：254/220 nm；RT (min)：5.8。此產生白色固體狀化合物 41(12.4 mg, 30.41%)。1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.89 (s, 1H), 8.46 (dd, J = 13.6, 11.7 Hz, 1H), 8.10 - 7.98 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 4H), 7.41 - 7.23 (m, 2H), 7.08 - 6.96 (m, 2H), 6.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.10 - 4.99 (m, 2H), 4.57 -  4.49 (m, 3H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.76 - 3.56 (m, 2H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 3.28 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.18 (td, J = 6.6, 3.7 Hz, 2H), 3.01 - 2.89 (m, 1H), 2.64 - 2.46 (m, 4H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.15 (m, 1H), 2.01 - 1.96 (m, 3H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 3H), 1.09 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 3H), 1.02 - 0.89 (m, 3H)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 887.30。 製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-((R)-2-(3-((1R,4R)-5-((R)-3-(2- 羥基苯基 )-5,6,7,8- 四氫苯并 [4,5] 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 羰基 )-2,5- 二氮雜二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 異噁唑 -5- 基 )-3- 甲基丁醯基 )-N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 42 )
Figure 02_image713
步驟 1 ：製備 (R)-3-(2- 羥基苯基 )-5,6,7,8- 四氫苯并 [4,5] 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 甲酸 ( 中間體 12 )
Figure 02_image715
藉由手性HPLC使用以下條件分離中間體 10(500 mg)：管柱：CHIRALPAK IG-3, 4.6*50 mm, 3 μm；移動相A：己烷(0.1% TFA)，移動相B：EtOH；流量：1 mL/min；梯度：0% B至70% B。此產生黃色固體狀中間體 12(180.1 mg, 36.0%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 327。 步驟 2 ：製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-((R)-2-(3-((1R,4R)-5-((R)-3-(2- 羥基苯基 )-5,6,7,8- 四氫苯并 [4,5] 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 羰基 )-2,5- 二氮雜二環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 異噁唑 -5- 基 )-3- 甲基丁醯基 )-N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 42 )
Figure 02_image716
將中間體 12(15 mg, 0.046 mmol, 1 equiv)、DIEA (17.82 mg, 0.138 mmol, 3 equiv)、PyBOP (96 mg, 0.184 mmol, 4 equiv)及(2S,4R)-1-[(2R)-2-{3-[(1R,4R)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基]-1,2-噁唑-5-基}-3-甲基丁醯基]-4-羥基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯啶-2-甲醯胺(26.60 mg, 0.046 mmol, 1 equiv)於DMF (1 mL)中之溶液在25℃下攪拌2 h。藉由製備型HPLC使用以下條件純化混合物：管柱：X Bridge製備型OBD C18, 30*150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3+ 0.1% NH 3.H 2O)，移動相B：ACN；流量：25 mL/min；梯度：40% B至60% B於7 min內，然後60% B；偵測器：254/220 nm；RT (min)：6.4。此產生白色固體狀 化合物 42(10.8 mg, 26.47%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 8.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 8.16 (ddd, J = 8.1, 3.2, 1.6 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 5H), 7.06 - 6.99 (m, 2H), 6.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.20 - 4.84 (m, 3H), 4.48 (s, 1H), 4.43 - 4.23 (m, 2H), 3.87 - 3.73 (m, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 1H), 3.58 - 3.41 (m, 2H), 3.40 - 3.38 (m, 1H), 3.36 - 3.25 (m, 1H),  3.18- 3.08 (m, 4H), 2.84 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 2.42 - 2.15 (m, 1H), 2.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.95 - 1.90 (m, 2H), 1.87 - 1.77(m,1H), 1.49 - 1.33 (m, 3H), 0.97 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 0.93 - 0.84 (m, 3H)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 887.30。
表11中之化合物係使用與上文用於製備化合物 41之彼等程序相似之程序使用適當胺及羧酸製備。 表11.
化合物編號 名稱 LCMS (ESI) m/z 1 H NMR
43 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-((1S,4S)-5-((S)-3-(2-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-羰基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 887.25 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (d, J = 25.6 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.84 - 8.59 (m, 1H), 8.39 (dd, J = 34.3, 7.7 Hz, 1H), 8.22 - 8.04 (m, 1H), 7.60 - 7.23 (m, 5H), 7.10 - 6.87 (m, 2H), 6.19 - 5.92 (m, 1H), 5.08 (dd, J = 25.2, 3.6 Hz, 1H), 4.99 - 4.80 (m, 2H), 4.56 - 4.16 (m, 3H), 3.75 - 3.40 (m, 5H), 3.29 - 2.93 (m, 5H), 2.83 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.30 - 1.60 (m, 8H), 1.38 (td, J = 14.2, 13.0, 6.5 Hz, 3H), 1.03 - 0.89 (m, 3H), 0.81 (ddd, J = 22.1, 15.3, 6.4 Hz, 3H)。
44 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-((1S,4S)-5-((R)-3-(2-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-羰基)-2,5-二氮雜二環[2.2.1]庚-2-基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 887.25 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.86 - 8.63 (m, 1H), 8.42 (dd, J = 12.3, 7.7 Hz, 1H), 8.21 - 8.10 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 11.4, 7.7 Hz, 2H), 6.16 - 5.97 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.99 - 4.65 (m, 2H), 4.47 (d, J = 23.6 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.77 - 3.43 (m, 4H), 3.29 - 2.95 (m, 6H), 2.86 (dd, J = 27.3, 13.3 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.36 - 2.11 (m, 2H), 2.08 - 1.70 (m, 6H), 1.51 - 1.34 (m, 3H), 0.97 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 3H), 0.83 (q, J = 7.0 Hz, 3H)。
45 (S)-N-(2-((5-((R)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)乙基)-3-(2-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-甲醯胺 850.3 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.0 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30 - 8.21 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 5H), 7.08 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.98 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44  - 4.35 (m, 4H), 3.75 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.65 - 3.56 (m, 3H), 3.22 - 3.10 (m, 3H), 2.95 - 2.90 (m, 2H), 2.53 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.22 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.95 - 1.93 (m, 2H),1.53 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90 (dd, J = 13.1, 6.6 Hz, 3H)。
46 (R)-N-(2-((5-((R)-1-((2S,4R)-4-羥基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)胺甲醯基)吡咯啶-1-基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)異噁唑-3-基)氧基)乙基)-3-(2-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-甲醯胺 850.25 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.18 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.91 (t, J = 7.5, 7.0 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.74 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 3H), 3.55 - 3.35 (m, 2H), 3.22 - 3.01 (m, 2H), 2.90 - 2.85 (m, 1H), 2.65 - 2.44 (m, 3H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 2.03 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 2.01 -1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.94 (m, 1H),1.92 (dd, J = 10.9, 5.5 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (dd, J = 14.6, 6.7 Hz, 3H)。
47 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(1-((S)-3-(2-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-羰基)六氫吡啶-4-基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 874.25 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.73 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.29 - 4.64 (m, 2H), 4.48 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.20 (m, 2H), 4.13 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.48 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 2H), 3.11 - 2.97 (m, 4H), 2.92 - 2.76 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.14 - 1.85 (m, 5H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.66 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 1H), 1.38 (dd, J = 7.0, 2.8 Hz, 3H), 0.98 (dd, J = 6.7, 3.5 Hz, 3H), 0.80 (dd, J = 11.7, 6.5 Hz, 3H)。
48 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(1-((R)-3-(2-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-羰基)六氫吡啶-4-基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 874.25 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.0, 3.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.01 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.25 - 4.64 (m, 2H), 4.49 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.23 (m, 2H), 4.13 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 3.47 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.12 - 2.97 (m, 4H), 2.94 - 2.71 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.26 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.14 - 1.83 (m, 5H), 1.78 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.54 - 1.30 (m, 4H), 0.98 (dd, J = 6.7, 3.5 Hz, 3H), 0.80 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 3H)。
52 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(4-((S)-3-(2-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-羰基)六氫吡嗪-1-基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 875.25 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.84 - 8.67 (m, 1H), 8.40 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.29 (m, 4H), 7.01 (td, J = 8.0, 1.5 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.02 - 4.85 (m, 1H), 4.42 - 4.23 (m, 2H), 3.86 - 3.55 (m, 5H), 3.44 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 3.31 - 3.13 (m, 5H), 3.09 (s, 3H), 2.92 - 2.76 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.36 - 2.07 (m, 2H), 2.07 - 1.86 (m, 2H), 1.79 (ddd, J = 12.7, 7.9, 4.7 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 0.82 (dd, J = 14.3, 6.7 Hz, 3H)。
53 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(4-((R)-3-(2-羥基苯基)-5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-羰基)六氫吡嗪-1-基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 875.25 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.84 - 8.69 (m, 1H), 8.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.27 (m, 4H), 7.12 - 6.92 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.03 - 4.87 (m, 1H), 4.43 - 4.22 (m, 2H), 3.83 - 3.53 (m, 5H), 3.42 (s, 3H), 3.28 (s, 5H), 3.09 (s, 3H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 2.46 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.35 - 2.08 (m, 2H), 2.07 - 1.86 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.42 (dd, J = 33.7, 6.9 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.82 (dd, J = 14.4, 6.5 Hz, 3H)。
製備 (R)-2-(6- 胺基 -5,6,7,8- 四氫苯并 [4,5] 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -3- 基 ) 苯酚 ( 中間體 A ) 及 (S)-2-(6- 胺基 -5,6,7,8- 四氫苯并 [4,5] 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -3- 基 ) 苯酚 ( 中間體 B )
Figure 02_image718
步驟 1 ：製備 (3- 氯 -5,6,7,8- 四氫苯并 [4,5] 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 ( 中間體 2 )
Figure 02_image720
向3-氯-5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6-甲酸(1.30 g, 4.838 mmol, 1.00 equiv)及DIEA (1.88 g, 14.514 mmol, 3.00 equiv)於t-BuOH (15 mL, 157.846 mmol, 32.63 equiv)中之溶液中添加DPPA (2.00 g, 7.257 mmol, 1.5 equiv)。在80℃下攪拌過夜後，在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE中之0%至100% EtOAc溶析，以提供中間體黃色固體狀 2(1.20 g, 65.6%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 340。 步驟 2 ：製備 (3-(2-( 甲氧基甲氧基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫苯并 [4,5] 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 ( 中間體 3 ).
Figure 02_image721
向中間體 2(1.20 g, 3.531 mmol, 1.00 equiv)及2-(甲氧基甲氧基)苯基硼酸(0.96 g, 5.296 mmol, 1.50 equiv)於二噁烷(30 mL)及水(6 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(3.45 g, 10.593 mmol, 3.00 equiv)及XPhos Pd G3 (0.30 g, 0.353 mmol, 0.10 equiv)。在100℃下在氮氣氛下攪拌1小時後，在減壓下濃縮所得混合物。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE中之0%至50% EtOAc溶析，以提供黃色固體狀中間體 3(1.20 g, 69.2%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 442。 步驟 3 ：製備 (R)-(3-(2-( 甲氧基甲氧基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫苯并 [4,5] 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 ( 中間體 4 ) 及 (S)-(3-(2-( 甲氧基甲氧基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫苯并 [4,5] 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 ( 中間體 5 )
Figure 02_image722
藉由手性HPLC使用以下條件分離中間體 3(1.20 g)：管柱：CHIRALPAK IC-3, 4.6*50 mm, 3 μm；移動相A：己烷(0.1% DEA)，移動相B：EtOH；流量：1 mL/min；梯度：0% B至70% B。此產生黃色固體狀中間體 4(475.0 mg, 39.5%)及中間體 5(490.0 mg, 40.8%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 442。 步驟 4 及步驟 5 ：製備 (R)-2-(6- 胺基 -5,6,7,8- 四氫苯并 [4,5] 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -3- 基 ) 苯酚 ( 中間體 A ) 及 (S)-2-(6- 胺基 -5,6,7,8- 四氫苯并 [4,5] 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -3- 基 ) 苯酚 ( 中間體 B ).
Figure 02_image724
將中間體 4(10.0 mg, 0.023 mmol, 1.00 equiv)溶解於DCM (1 mL)中且添加TFA (0.5 mL, 6.732 mmol, 297.23 equiv)。將混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化殘餘物：管柱：XBridge Shield RP 18OBD, 19*150 mm, 5 μm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流量：25 mL/min；梯度：11% B至26% B於7 min內，然後26% B；偵測器：254/220 nm。此產生淺黃色固體狀中間體A (2.2 mg, 32.4%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 298.05。
將中間體 5(10.0 mg, 0.023 mmol, 1.00 equiv)溶解於DCM (1 mL)中且添加TFA (0.5 mL, 6.732 mmol, 297.23 equiv)。將混合物在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC使用以下條件純化殘餘物：管柱：XBridge Shield RP 18OBD, 19*150 mm, 5 μm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流量：25 mL/min；梯度：11% B至26% B於7 min內，然後26% B；偵測器：254/220 nm。此產生淺黃色固體狀 中間體B (2.1 mg, 30.8%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 298.10。 製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-((R)-2-(3-(2-(((R)-3-(2- 羥基苯基 )-5,6,7,8- 四氫苯并 [4,5] 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 異噁唑 -5- 基 )-3- 甲基丁醯基 )-N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 40)
Figure 02_image726
在室溫下，向中間體 A(25 mg, 0.046 mmol, 1 equiv)及中間體 I-3(27.50 mg, 0.092 mmol, 2 equiv)於DCM (1.5 mL)中之攪拌混合物中逐滴添加AcOH (0.1 mL)及MeOH (0.5 mL)。在室溫下，向上述混合物中逐份添加NaBH 3CN (8.72 mg, 0.138 mmol, 3 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應混合物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD, 19*150 mm, 5 µm；移動相，水(0.1% FA)及ACN，21% ACN至38%於7 min內；偵測器，UV 254 nm。此產生淺黃色固體狀 化合物 40(12.6 mg, 18.23%)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ 8.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.55 - 8.37 (m, 2H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 5H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.33 (m, 4H), 3.83 (dd, J = 11.1, 4.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 4H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.46 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 2.39 (s, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 - 0.85 (m, 3H)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 822.25。 製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-((R)-2-(3-(2-(((S)-3-(2- 羥基苯基 )-5,6,7,8- 四氫苯并 [4,5] 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ) 胺基 ) 乙氧基 ) 異噁唑 -5- 基 )-3- 甲基丁醯基 )-N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 39)
Figure 02_image728
在室溫下，向中間體 B(25 mg, 0.046 mmol, 1 equiv)及中間體 I-3(27.50 mg, 0.092 mmol, 2 equiv)於DCM (1.5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加AcOH (0.1 mL)及MeOH (0.5 mL)。在室溫下，向上述混合物中逐份添加NaBH 3CN (8.72 mg, 0.138 mmol, 3 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。藉由製備型HPLC使用以下條件純化反應混合物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD, 19*150 mm, 5 µm；移動相，水(0.1% FA)及ACN，21% ACN至38%於7 min內；偵測器，UV 254 nm。此產生灰白色固體狀 化合物 39(11.8 mg, 17.08%)。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ8.87 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.52 - 8.43 (m, 2H), 8.00 (dd, J = 17.6, 7.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 5H), 7.01 (dd, J = 8.1, 4.9 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.03 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 4H), 3.83 (dd, J = 10.8, 4.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 2H), 3.36 (s, 4H), 3.14 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.46 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 2.37 (s, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.61 - 1.48 (m, 3H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90 (dd, J = 9.8, 6.7 Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 822.25。 製備 2-(5,6,7,8- 四氫吡啶并 [3',4':4,5] 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -3- 基 ) 苯酚 ( 中間體 C)
Figure 02_image730
步驟 1 ：製備 (4-(3,6- 二氯嗒嗪 -4- 基 ) 丁 -3- 炔 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 ( 中間體 2 ).
Figure 02_image732
將4-溴-3,6-二氯嗒嗪(10.00 g, 43.885 mmol, 1.00 equiv)、N-(丁-3-炔-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(11.14 g, 65.828 mmol, 1.50 equiv)、Pd(dppf)Cl 2(6.42 g, 8.777 mmol, 0.20 equiv)、CuI (2.51 g, 13.165 mmol, 0.30 equiv)及Et 3N (13.32 g, 131.655 mmol, 3.00 equiv)於甲苯(100 mL)中之混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌4 h。冷卻至室溫後，過濾所得混合物且用EtOAc (3 × 100 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE/EA (1:1)溶析，以提供棕色固體狀中間體 2(11 g，粗製物)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 316。 步驟 2 ：製備 (2-(3- 氯噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁基酯 ( 中間體 3).
Figure 02_image733
將中間體 2(11.00 g, 34.790 mmol, 1.00 equiv)及硫氫化鈉(2.26 g, 27.832 mmol, 0.8 equiv)於NMP (50 mL)中之混合物在100℃下攪拌過夜。在減壓下濃縮後，藉由反相急速層析使用以下條件純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% FA)中之MeCN，20%至80%梯度於20 min內；偵測器，UV 254 nm及220 nm。此產生淺黃色固體狀中間體 3(9.3 g, 85.19%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 314。 步驟 3 ：製備 2-(3- 氯噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ) 乙 -1- 胺 TFA 鹽 ( 中間體 4 ).
Figure 02_image734
將中間體 3(9.20 g, 29.318 mmol, 1.00 equiv)及TFA (3 mL)於DCM (9 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。用水(5 mL)稀釋殘餘物。過濾出所得固體且藉由凍乾乾燥以提供棕色固體狀中間體 4(3.2 g，粗製物)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 214。 步驟 4 ：製備 (2-(3- 氯噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 基 ) 乙基 ) 胺基甲酸苄基酯 ( 中間體 5 ).
Figure 02_image735
將中間體 4(3.00 g, 14.040 mmol, 1.00 equiv)、CbzCl (4.79 g, 28.080 mmol, 2.00 equiv)及K 2CO 3(5.82 g, 42.120 mmol, 3.00 equiv)於THF (15 mL)及H 2O (15 mL)中之混合物在室溫下在氮氣氛下攪拌2 h。用水(300 mL)稀釋所得混合物。用EtOAc (3 × 200 mL)萃取所得混合物。用水(300 mL)洗滌合併之有機層，然後經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於DMF (10 mL)中且藉由反相急速層析使用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% FA)中之MeCN，30%至80%梯度於20 min內；偵測器，UV 254 nm及220 nm。此產生棕色固體狀中間體 5(497 mg, 10.18%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 348。 步驟 5 ：製備 3- 氯 -5,6,7,8- 四氫吡啶并 [3',4':4,5] 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 ( 中間體 6 ).
Figure 02_image736
將中間體 5(497.0 mg, 1.429 mmol, 1.00 equiv)及HCHO (128.1 mg, 4.287 mmol, 3.00 equiv)於TFA (4 mL)中之混合物在60℃下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於DMF (2 mL)中且藉由反相急速層析使用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% NH 3.H 2O)中之MeCN，0%至50%梯度於20 min內；偵測器，UV 254 nm及220 nm。此產生淺棕色固體狀中間體 6(196 mg, 60.78%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 226。 步驟 6 ：製備 3- 氯 -7,8- 二氫吡啶并 [3',4':4,5] 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6(5H)- 甲酸第三丁基酯 ( 中間體 7 ).
Figure 02_image737
將中間體 6(186.0 mg, 0.824 mmol, 1.00 equiv)、(Boc) 2O (359.7 mg, 1.648 mmol, 2.00 equiv)、DMAP (20.1 mg, 0.165 mmol, 0.20 equiv)及DIEA (319.6 mg, 2.472 mmol, 3.00 equiv)於DCM (3 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。用水(50 mL)稀釋殘餘物。用EtOAc (3 × 25 mL)萃取所得混合物。用水(50 mL)洗滌合併之有機層，然後經無水Na 2SO 4乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液以提供棕色固體狀中間體 7(247 mg，粗製物)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 326。 步驟 7 ：製備 3-(2- 羥基苯基 )-7,8- 二氫噻吩并 [2,3-b:4,5-c'] 二吡啶 -6(5H)- 甲酸第三丁基酯 ( 中間體 8 ).
Figure 02_image738
將中間體 7(237.0 mg, 0.727 mmol, 1.00 equiv)、2-羥基苯基硼酸(150.5 mg, 1.091 mmol, 1.50 equiv)、XPhos Pd G3 (123.2 mg, 0.145 mmol, 0.20 equiv)及Cs 2CO 3(711.0 mg, 2.181 mmol, 3.00 equiv)於1,4-二噁烷(3 mL)及H 2O (0.6 mL)中之混合物在80℃下在氮氣氛下攪拌過夜。在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於DMF (5 mL)中且藉由反相急速層析使用以下條件純化：管柱，C18矽膠；移動相，水(0.1% FA)中之MeCN，0%至80%梯度於20 min內；偵測器，UV 254 nm及220 nm。此產生棕色固體狀中間體 8(61 mg, 21.87%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 383。 步驟 8 ：製備 2-(5,6,7,8- 四氫吡啶并 [3',4':4,5] 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -3- 基 ) 苯酚 ( 中間體 C ).
Figure 02_image740
將中間體 8(56.0 mg, 0.146 mmol, 1.00 equiv)及TFA (0.5 mL)於DCM (1.5 mL)中之混合物在室溫下攪拌2 h。在減壓下濃縮所得混合物。用水(5 mL)稀釋殘餘物。過濾出所得固體且藉由凍乾乾燥以提供黃色固體狀中間體 C(76 mg，粗製物)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 284。 製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-((R)-2-(3-(4-(3-(2- 羥基苯基 )-5,6,7,8- 四氫吡啶并 [3',4':4,5] 噻吩并 [2,3-c] 嗒嗪 -6- 羰基 ) 六氫吡啶 -1- 基 ) 異噁唑 -5- 基 )-3- 甲基丁醯基 )-N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 11)
Figure 02_image742
在室溫下，向 I-6(15 mg, 0.025 mmol, 1.00 equiv)及 中間體 C(8.36 mg, 0.030 mmol, 1.2 equiv)於DMF (2 mL)中之攪拌溶液中添加PyBOP (19.20 mg, 0.038 mmol, 1.5 equiv)及DIEA (9.54 mg, 0.075 mmol, 3 equiv)。將所得混合物在室溫下攪拌2 h。藉由製備型HPLC使用以下條件純化混合物：管柱：XBridge製備型苯基OBD, 19*150 mm, 5 μm；移動相A：水(0.05% NH 3-H 2O)，移動相B：ACN；流量：25 mL/min；梯度：50% B至63% B於7 min內；偵測器：254/220 nm。此產生白色固體狀化合物 11(4.0 mg, 18.26%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.80 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.84 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.03 (q, J = 7.9, 7.3 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 5.00 - 4.77 (m, 3H), 4.37 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.69 (d, J = 13.7 Hz, 3H), 3.58 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.93 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.23 (s, 1H), 2.02 (s, 1H), 1.70 (d, J = 27.2 Hz, 5H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 875.60。
表12中之化合物係使用與上文用於製備化合物 11之程序相似之程序使用適當胺及羧酸製備。 表12.
編號 名稱 LCMS (ESI) m/z 1 H NMR
91 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(2-(3-(2-羥基苯基)-7,8-二氫吡啶并[3',4':4,5]噻吩并[2,3-c]嗒嗪-6(5H)-基)-2-側氧基乙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 822.1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.87 (s, 1H), 8.61 (t, J = 16.1 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.29 (m, 5H), 7.01 (q, J = 11.9, 9.3 Hz, 2H), 6.16 - 6.04 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.50 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.07 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-((R)-2-(3-(2-(3-(3-(2- 羥基苯基 ) 噻吩并 [3,2-c] 嗒嗪 -6- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙氧基 ) 異噁唑 -5- 基 )-3- 甲基丁醯基 )-N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺
Figure 02_image744
步驟 1 ：製備 4- 溴 -6- 氯 -3- 碘嗒嗪 ( 中間體 2 ).
Figure 02_image746
向4-溴-6-氯嗒嗪-3-胺(2.00 g, 9.595 mmol, 1.00 equiv)及t-BuONO (1.09 g, 10.555 mmol, 1.10 equiv)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中添加CuI (1.83 g, 9.595 mmol, 1.00 equiv)及二碘甲烷(2.57 g, 9.595 mmol, 1.00 equiv)。將所得混合物在60℃下攪拌過夜。用EtOAc (300 mL)稀釋所得混合物，用飽和NH 4Cl (aq.) (100 mL × 3)洗滌，且經無水Na 2SO 4乾燥有機層。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EtOAc (4:1)溶析以提供棕色固體狀中間體 2(1.1 g, 35.90%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 319。 步驟 2 ：製備 3-[2-(4- 溴 -6- 氯嗒嗪 -3- 基 ) 乙炔基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 中間體 3 ).
Figure 02_image747
向中間體 2(1.10 g, 3.445 mmol, 1.00 equiv)及3-乙炔基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(624.3 mg, 3.445 mmol, 1.00 equiv)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中添加Pd(PPh 3) 4(796.1 mg, 0.689 mmol, 0.20 equiv)、CuI (196.8 mg, 1.033 mmol, 0.30 equiv)及TEA (1.05 g, 10.335 mmol, 3.00 equiv)。將所得混合物在60℃下在氮氣氛下攪拌2 h。經由短矽藻土墊過濾反應混合物且 在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EtOAc (1:1)溶析以提供棕色固體狀中間體 3(702 mg, 54.69%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 372。 步驟 3 ：製備 3-{3- 氯噻吩并 [3,2-c] 嗒嗪 -6- 基 } 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 中間體 4 ).
Figure 02_image749
向中間體 3(702.0 mg, 1.884 mmol, 1.00 equiv)於NMP (10 mL)中之攪拌溶液中添加NaSH (116.0 mg, 2.072 mmol, 1.10 equiv)。將所得混合物在100℃下攪拌1 h。藉由反相急速層析、水(含有0.1%甲酸)中之0至70% MeCN溶析梯度直接純化混合物，以提供白色固體狀中間體 4(450 mg, 73.32%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 326。 步驟 4 ：製備 3-[3-(2- 羥基苯基 ) 噻吩并 [3,2-c] 嗒嗪 -6- 基 ] 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁基酯 ( 中間體 5 ).
Figure 02_image750
向中間體 4(450.0 mg, 1.381 mmol, 1.00 equiv)及2-羥基苯基硼酸(571.5 mg, 4.143 mmol, 3.00 equiv)於二噁烷(10 mL)及H 2O (2 mL)中之攪拌溶液中添加XPhos Pd G3 (233.8 mg, 0.276 mmol, 0.20 equiv)及K 2CO 3(572.6 mg, 4.143 mmol, 3.00 equiv)。將所得混合物在100℃下在氮氣氛下攪拌2 h。過濾所得混合物，且用EtOAc (30 mL × 3)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析純化殘餘物，用PE / EtOAc (1:1)溶析以提供白色固體狀中間體 5(435 mg, 82.13%)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 384。 步驟 5 ：製備 2-[6-( 氮雜環丁 -3- 基 ) 噻吩并 [3,2-c] 嗒嗪 -3- 基 ] 苯酚 ( I-11).
Figure 02_image752
向中間體 5(435.0 mg, 1.134 mmol, 1.00 equiv)於DCM (5 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (5 mL)。將所得混合物在室溫下攪拌1 h。在真空下濃縮所得混合物。藉由製備型HPLC使用以下條件(管柱：XBridge製備型C18 OBD管柱，19*150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流量：25 mL/min；梯度：18% B至31% B於8 min內，31% B；波長：254/220 nm；RT1(min)：6.80)純化粗產物，以提供白色固體狀I-11 (233.1 mg, 72.49%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.03 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.51 - 7.21 (m, 1H), 7.12 - 6.76 (m, 2H), 4.36 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.26 (p, J= 6.9 Hz, 1H), 3.95 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 3.68 (t, J= 7.0 Hz, 2H)。LCMS (ESI) m/z: [M+H] += 284.10。 步驟 6 ：製備 (2S,4R)-4- 羥基 -1-((R)-2-(3-(2-(3-(3-(2- 羥基苯基 ) 噻吩并 [3,2-c] 嗒嗪 -6- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙氧基 ) 異噁唑 -5- 基 )-3- 甲基丁醯基 )-N-((S)-1-(4-(4- 甲基噻唑 -5- 基 ) 苯基 ) 乙基 ) 吡咯啶 -2- 甲醯胺 ( 化合物 9)
Figure 02_image754
將化合物 I-11(42.0 mg, 0.148 mmol, 1.00 equiv)、(2S,4R)-4-羥基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]乙基]-1-[(2R)-3-甲基-2-[3-(2-側氧基乙氧基)-1,2-噁唑-5-基]丁醯基]吡咯啶-2-甲醯胺(80.1 mg, 0.148 mmol, 1.00 equiv)及AcOH (8.9 mg, 0.148 mmol, 1.00 equiv)於MeOH (3 mL)及DCM (3 mL)中之混合物在室溫下攪拌30 min。在室溫下，向上述混合物中添加NaBH 3CN (46.5 mg, 0.740 mmol, 5.00 equiv)。將所得混合物在室溫下再攪拌3 h，然後在真空下濃縮。藉由製備型HPLC使用以下條件(管柱：XBridge製備型C18 OBD管柱，19*150 mm, 5 μm；移動相A：水(10 mmol/L NH 4HCO 3)，移動相B：ACN；流量：25 mL/min；梯度：40% B至57% B於8 min內，57% B)純化粗產物，以提供灰白色固體狀化合物9 (67.4 mg, 55.71%)。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 3H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.06 (dd, J = 26.0, 3.2 Hz, 1H), 4.98 - 4.84 (m, 1H), 4.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.18 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.39 (m, 2H), 2.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 2.33 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.97 - 0.94 (m, 3H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。LCMS (ESI) m/z [M+H] +=808.30。
表13中之化合物係使用與上文用於製備化合物 9之彼等程序相似之程序使用適當胺及醛(或酮)製備。 表13.
編號 名稱 LCMS (ESI) m/z 1 H NMR
49 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(2-(4-(3-(2-羥基苯基)噻吩并[3,2-c]嗒嗪-6-基)六氫吡嗪-1-基)乙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 837.15 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 8.87 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.12 - 7.75 (m, 1H), 7.58 - 7.25 (m, 5H), 6.99 (td, J = 7.3, 6.9, 1.4 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.16 - 4.98 (m, 1H), 4.63 - 4.32 (m, 4H), 3.86 (dd, J = 10.9, 4.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.65 (m, 2H), 3.59 (p, J = 5.3 Hz, 4H), 2.99 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.89 (dt, J = 10.0, 5.2 Hz, 4H), 2.48 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 2.45 - 2.13 (m, 2H), 1.98 (ddd, J = 13.3, 8.7, 4.6 Hz, 1H), 1.58 (dd, J = 22.5, 7.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
73 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(2-(4-羥基-4-(3-(2-羥基苯基)噻吩并[3,2-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-基)乙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 852.1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.61 - 7.20 (m, 5H), 7.82 - 7.02 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.98 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.98 - 4.78 (m, 1H), 4.48 - 4.12 (m, 4H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 1H), 2.98 - 2.69 (m, 4H), 2.48 - 2.40 (m, 4H), 2.29 - 2.00 (m, 4H), 2.08 - 1.99 (m, 3H),  1.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 - 0.83 (m, 3H)。
87 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(4-(3-(2-羥基苯基)噻吩并[3,2-c]嗒嗪-6-基)-[1,4'-聯六氫吡啶]-1'-基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 875.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.99 - 8.84 (m, 2H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 5H), 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.04 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 2H), 3.87 - 3.71 (m, 3H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 2.89 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.52 - 2.46 (m, J = 7.0 Hz, 4H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.23 - 2.20 (m, 3H), 1.99 - 1.90 (m, 5H), 1.65 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.93 - 0.88 (m, 3H)。
97 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(2-(4-(3-(2-羥基苯基)噻吩并[3,2-c]嗒嗪-6-基)六氫吡啶-1-基)乙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 836.1 1H NMR (300 MHz, 甲醇-d4) δ 9.08 - 8.90 (m, 2H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.58 - 7.38 (m, 5H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.45 (m, 4H), 3.93 (dd, J = 10.8, 4.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.76 (m, 2H), 3.26 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 2.97 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 2.44 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 2.26 (d, J = 12.1 Hz, 3H), 2.12 - 1.94 (m, 3H), 1.65 (dd, J = 22.3, 7.0 Hz, 3H),  1.15 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
103 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(4-((3-(3-(2-羥基苯基)噻吩并[3,2-c]嗒嗪-6-基)氮雜環丁-1-基)甲基)六氫吡啶-1-基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 861.3 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.95 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 - 7.29 (m, 5H), 7.02 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.17 - 6.00 (m, 1H), 5.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.81 (m, 3H), 3.70 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 10.4, 6.6 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.18 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 1.96 (ddd, J = 13.2, 8.6, 4.8 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.65 (s, 1H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 - 1.29 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.90 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 3H)。
104 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(3-(3-(3-(2-羥基苯基)噻吩并[3,2-c]嗒嗪-6-基)氮雜環丁-1-基)丙氧基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 822.2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.96 (s, 1H), 8.92 - 8.81 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.30 (m, 5H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.02 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.82 (p, J = 8.1, 7.4 Hz, 3H), 3.65 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H),  2.45 - 2.31 (m, 4H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 3H), 1.58 -1.50 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 - 0.86 (m, 3H)。
105 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-(4-(3-(3-(2-羥基苯基)噻吩并[3,2-c]嗒嗪-6-基)氮雜環丁-1-基)六氫吡啶-1-基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 847.25 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6，使用一滴D2O) δ 9.20 - 9.14 (m, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.44 - 8.36 (m, 1H), 8.20 - 7.71 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.25 - 6.13 (m, 1H), 4.97 - 4.86 (m, 1H), 4.82 - 4.21 (m, 5H), 4.15 - 3.67 (m, 3H), 3.67 - 3.49 (m, 3H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.06 - 2.73 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.29 - 2.13 (m, 1H), 2.10 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.60 (m, 2H), 1.44 - 1.26 (m, 5H), 0.97 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
112 (2S,4R)-4-羥基-1-((R)-2-(3-((2-(3-(3-(2-羥基苯基)噻吩并[3,2-c]嗒嗪-6-基)氮雜環丁-1-基)乙基)(甲基)胺基)異噁唑-5-基)-3-甲基丁醯基)-N-((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 821.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 9.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.36 (dd, J = 8.9, 3.2 Hz, 3H), 7.01 (dd, J = 11.8, 7.8 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 3H), 3.54 (dd, 1H), 3.43 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.32-3.28 (m, 2H), 3.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.45 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 2.33 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 1H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.97 - 0.94 (m, 3H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
實例 2. 本發明化合物對 BRM 及 BRG1 之降解
此實例展示本揭示案之化合物在基於細胞之降解分析中降解HiBit-BRM或HiBit-BRG1融合蛋白之能力。
程序：生成表現HiBiT-BRM之穩定HeLa細胞株。在第0天，將5000個細胞接種至384孔細胞培養板之每孔中之40 µL培養基中。在第1天，用120 nL DMSO或120 nL之3倍連續DMSO稀釋之化合物處理細胞(10點，一式兩份，最終最高劑量為30 µM)。隨後，將板在標準組織培養培育器中培育24 h且在室溫下平衡15分鐘。新製備Nano-Glo HiBiT Lytic偵測系統(Promega N3050)試劑且將20 ul添加至每孔中。添加此含LgBit之試劑後，HiBiT蛋白與LgBiT蛋白締合形成發光之NanoBiT螢光素酶。將板在室溫下振盪10分鐘且使用EnVision板式讀數器(PerkinElmer)讀取生物發光。
為量測BRG1降解，生成表現HiBit-BRG1及LgBit之穩定HeLa細胞株。然後遵循與上文相同之方案。
使用下式計算降解%：降解% = 100%-100% × (Lum 樣品- Lum LC) / (Lum HC-Lum LC)。採用DMSO處理之細胞作為高對照(HC)，且採用2 μM已知BRM/BRG1降解劑標準處理之細胞作為低對照(LC)。將數據擬合至四參數非線性曲線以計算IC 50(μM)值，如表14中所顯示。
結果：如下表14中所顯示，本發明之化合物降解BRM及BRG1。 表14.
化合物編號 BRM HiBit 降解 IC 50(nM) BRM HiBit 降解最大值 (%) BRMG1 HiBit 降解 IC 50(nM) BRG1 HiBit 降解最大值 (%)
1 +++ B + C
2 +++ A + C
3 ++ A + C
4 + C + C
5 +++ A + C
6 ++ B + C
7 +++ A + C
8 ++++ A + C
9 +++ A + C
10 +++ A + C
11 ++ A + C
12 + C + C
13 ++ B + C
14 + C + C
15 +++ A + C
16 +++ A + C
17 + C + C
18 + C + C
19 + A + A
20 + C + C
21 + C + C
22 +++ A +++ B
23 ++ B + C
24 + C + C
25 + C + C
26 + C + C
27 + B + C
28 + B + C
29 + C + C
30 + C + C
31 + C + C
32 +++ A + C
33 + C + C
34 +++ A + C
35 +++ A + C
36 +++ B + C
37 ++++ A + C
38 ++ A + C
39 + C + C
40 + C + C
41 +++ A ++ B
42 ++ A + C
43 + C + C
44 ++ B + C
45 ++ B + C
46 + C + C
47 ++ A + C
48 + C + C
49 ++++ A +++ A
50 + C + C
51 + C + C
52 + C + C
53 + C + C
54 +++ A + C
55 + A + C
56 +++ B + C
57 +++ B + C
58 +++ A + C
59 + A + C
60 +++ A ++ B
61 + C + C
62 + C + C
63 +++ A + C
64 ++++ A ++++ A
65 +++ A + C
66 ++++ A +++ A
67 ++ A + C
68 ++ B + C
69 + C + C
70 + C + C
71 +++ A + C
72 ++++ A +++ A
73 +++ A + C
74 + C + C
75 + C + C
76 +++ B ++ C
77 + C + C
78 ++ B + A
79 ++ C + C
80 ++ B + C
81 +++ B +++ C
82 + C + C
83 + C + C
84 ++ C + C
85 +++ A ++ A
86 + C + C
87 ++++ A + C
88 +++ A + C
89 + C + C
90 +++ A + C
91 + C + C
92 + C + B
93 +++ A + C
94 ++++ A + C
95 ++++ A + C
96 ++++ A + C
97 ++++ A + C
98 ++++ A + B
99 +++ A + C
100 +++ A + C
101 + C + C
102 + C + C
103 +++ A + C
104 +++ B + C
105 ++++ A + C
106 + C + B
107 +++ A + C
108 +++ A + C
109 + C + C
110 + B + C
111 + C + C
112 ++ B + C
113 ++++ A + C
「+」指示≥ 1000 nM之抑制效應；「++」指示≥ 100 nM之抑制效應； 「+++」指示≥ 10 nM之抑制效應；「++++」指示＜ 10 nM之抑制效應；「NT」指示未測試；「A」指示最大降解≥ 75%；「B」指示最大降解≥ 50%；且「C」指示最大降解＜ 50%。 其他實施例
本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案之全文皆以引用方式併入本文中，其併入程度如同將每一個別公開案、專利或專利申請案特定且個別地指示全文以引用方式併入一般。當發現本申請案中之術語在以引用方式併入本文中之文件中有不同定義時，本文所提供之定義欲用作該術語之定義。
儘管已結合本發明之具體實施例闡述本發明，但應理解，發明能夠進一步修改且本申請案意欲涵蓋本發明之任何變化形式、使用或更改，一般而言，該等變化形式、使用或更改遵循本發明之原理且包括在本發明所屬領域之已知或常規實踐內且可應用於上文所述之基本特徵的對本揭示案之該等偏離，並且遵循申請專利範圍之範圍。
其他實施例在申請專利範圍中。
Figure 111117541-A0101-11-0001-1

Claims (142)

  1. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有 式 I 或 II之結構：
    Figure 03_image001
    、
    Figure 03_image004
    式 I 式 II其中 環系統A係5至9員雜環基或雜芳基； m係0、1、2或3； k係0、1或2； 每一R 1獨立地係鹵基、視情況地經取代之C 1-C 6烷基、視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況地經取代之C 3-C 8環烷基或視情況地經取代之C 2-C 9雜環基； 每一X獨立地係鹵基； L係連接體；且 B係降解部分。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有 式 I-A 或 II-A之結構：
    Figure 03_image006
    、
    Figure 03_image008
    式 I-A 式 II-A其中虛鍵表示單鍵或雙鍵。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有 式 I-B之結構：
    Figure 03_image760
    。 式 I-B
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有 式 I-C之結構：
    Figure 03_image762
    ， 式 I-C其中每一R 1獨立地係視情況地經取代之C 1-C 6烷基。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有 式 I-D之結構：
    Figure 03_image764
    ， 式 I-D其中每一R 1獨立地係視情況地經取代之C 1-C 6烷基。
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有 式 I-E之結構：
    Figure 03_image766
    。 式 I-E
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有 式 I-F之結構：
    Figure 03_image768
    。 式 I-F
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m係0。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有 式 I-G或 II-G之結構：
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image022
    。 式 I-G 式 II-G
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有 式 I-H 或 II-H之結構：
    Figure 03_image024
    、
    Figure 03_image026
    。 式 I-H 式 II-H
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該降解部分B具有 式 A-1之結構：
    Figure 03_image028
    ， 式 A-1其中 Y 1係
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    、
    Figure 03_image034
    或
    Figure 03_image036
    ； R A5係H、視情況地經取代之C 1-C 6烷基或視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基； R A6係H或視情況地經取代之C 1-C 6烷基；且R A7係H或視情況地經取代之C 1-C 6烷基；或R A6及R A7與其各自所結合之碳原子一起組合形成視情況地經取代之C 3-C 6碳環基或視情況地經取代之C 2-C 5雜環基；或R A6及R A7與其各自所結合之碳原子一起組合形成視情況地經取代之C 3-C 6碳環基或視情況地經取代之C 2-C 5雜環基； R A8係H、視情況地經取代之C 1-C 6烷基或視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基； R A1、R A2、R A3及R A4中之每一者獨立地係H、A 2、鹵素、視情況地經取代之C 1-C 6烷基、視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況地經取代之C 3-C 10碳環基、視情況地經取代之C 2-C 9雜環基、視情況地經取代之C 6-C 10芳基、視情況地經取代之C 2-C 9雜芳基、視情況地經取代之C 2-C 6烯基、視情況地經取代之C 2-C 6雜烯基、視情況地經取代之-O-C 3-C 6碳環基、羥基、硫醇或視情況地經取代之胺基；或R A1與R A2、R A2與R A3及/或R A3與R A4與其各自所連接之碳原子一起組合形成
    Figure 03_image038
    ；且
    Figure 03_image038
    係視情況地經取代之C 6-C 10芳基、視情況地經取代之C 3-C 10碳環基、視情況地經取代之C 2-C 9雜芳基或C 2-C 9雜環基，其中之任一者視情況地經A 2取代， 其中R A1、R A2、R A3及R A4中之一者係A 2，或
    Figure 03_image038
    經A 2取代；且 A 2係該降解部分與該連接體之間的鍵。
  12. 如請求項11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係H或甲基。
  13. 如請求項12之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A5係H。
  14. 如請求項11至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1、R A2、R A3及R A4中之每一者獨立地係H或A 2。
  15. 如請求項11至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A1係A 2且R A2、R A3及R A4中之每一者係H。
  16. 如請求項11至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A2係A 2且R A1、R A3及R A4中之每一者係H。
  17. 如請求項11至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A3係A 2且R A1、R A2及R A4中之每一者係H。
  18. 如請求項11至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A4係A 2且R A1、R A2及R A3中之每一者係H。
  19. 如請求項11至18中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1係
    Figure 03_image030
    或
    Figure 03_image032
    。
  20. 如請求項19之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A6係H。
  21. 如請求項19或20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A7係H。
  22. 如請求項11至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1係
    Figure 03_image034
    或
    Figure 03_image036
    。
  23. 如請求項22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A8係H或視情況地經取代之C 1-C 6烷基。
  24. 如請求項23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A8係H或甲基。
  25. 如請求項23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R A8係甲基。
  26. 如請求項11至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該降解部分包含 式 A2之結構：
    Figure 03_image043
    。 式 A2
  27. 如請求項2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該降解部分係
    Figure 03_image784
    。
  28. 如請求項11至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該降解部分包含 式 A4之結構：
    Figure 03_image047
    。 式 A4
  29. 如請求項28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該降解部分係
    Figure 03_image787
    。
  30. 如請求項11至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該降解部分包含 式 A5之結構：
    Figure 03_image051
    。 式 A5
  31. 如請求項11至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該降解部分包含 式 A6之結構：
    Figure 03_image053
    。 式 A6
  32. 如請求項11至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該降解部分包含 式 A8之結構：
    Figure 03_image055
    。 式 A8
  33. 如請求項11至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該降解部分包含 式 A10之結構：
    Figure 03_image057
    。 式 A10
  34. 如請求項11至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該降解部分包含以下結構：
    Figure 03_image059
    。
  35. 如請求項11至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該降解部分包含以下結構
    Figure 03_image061
    。
  36. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該降解部分具有 式 C’之結構：
    Figure 03_image063
    ， 式 C’其中 L 4係-N(R B1)(R B2)、
    Figure 03_image065
    、
    Figure 03_image067
    或
    Figure 03_image071
    ； R B1係H、A 2、視情況地經取代之C 1-C 6烷基或視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基；R B2係H、視情況地經取代之C 1-C 6烷基、視情況地經取代之C 2-C 9雜環基或視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基； R B3係A 2、視情況地經取代之C 1-C 6烷基、視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況地經取代之C 3-C 10碳環基、視情況地經取代之C 6-C 10芳基、視情況地經取代之C 1-C 6烷基C 3-C 10碳環基或視情況地經取代之C 1-C 6烷基C 6-C 10芳基； R B4係H、視情況地經取代之C 1-C 6烷基、視情況地經取代之C 3-C 10碳環基、視情況地經取代之C 6-C 10芳基、視情況地經取代之C 1-C 6烷基C 3-C 10碳環基或視情況地經取代之C 1-C 6烷基C 6-C 10芳基； R B5係H、視情況地經取代之C 1-C 6烷基或視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基； v2係0、1、2、3或4； 每一R B6獨立地係A 2、鹵素、視情況地經取代之C 1-C 6烷基、視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況地經取代之C 3-C 10碳環基、視情況地經取代之C 2-C 9雜環基、視情況地經取代之C 6-C 10芳基、視情況地經取代之C 2-C 9雜芳基、視情況地經取代之C 2-C 6烯基、視情況地經取代之C 2-C 6雜烯基、羥基、硫醇或視情況地經取代之胺基； R B7及R B8中之每一者獨立地係H、鹵素、視情況地經取代之C 1-C 6烷基或視情況地經取代之C 6-C 10芳基； R B9係H或視情況地經取代之C 1-C 6烷基；且 A 2係該降解部分與該連接體之間的鍵； 其中R B1、R B3及R B6中之一者且僅一者係A 2， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  37. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該降解部分具有 式 C之結構：
    Figure 03_image063
    ， 式 C其中 L 4係-N(R B1)(R B2)、
    Figure 03_image065
    或
    Figure 03_image067
    ； R B1係H、A 2、視情況地經取代之C 1-C 6烷基或視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基； R B2係H、視情況地經取代之C 1-C 6烷基或視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基； R B3係A 2、視情況地經取代之C 1-C 6烷基、視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況地經取代之C 3-C 10碳環基、視情況地經取代之C 6-C 10芳基、視情況地經取代之C 1-C 6烷基C 3-C 10碳環基或視情況地經取代之C 1-C 6烷基C 6-C 10芳基； R B4係H、視情況地經取代之C 1-C 6烷基、視情況地經取代之C 3-C 10碳環基、視情況地經取代之C 6-C 10芳基、視情況地經取代之C 1-C 6烷基C 3-C 10碳環基或視情況地經取代之C 1-C 6烷基C 6-C 10芳基； R B5係H、視情況地經取代之C 1-C 6烷基或視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基； v2係0、1、2、3或4； 每一R B6獨立地係A 2、鹵素、視情況地經取代之C 1-C 6烷基、視情況地經取代之C 1-C 6雜烷基、視情況地經取代之C 3-C 10碳環基、視情況地經取代之C 2-C 9雜環基、視情況地經取代之C 6-C 10芳基、視情況地經取代之C 2-C 9雜芳基、視情況地經取代之C 2-C 6烯基、視情況地經取代之C 2-C 6雜烯基、羥基、硫醇或視情況地經取代之胺基； R B7及R B8中之每一者獨立地係H、鹵素、視情況地經取代之C 1-C 6烷基或視情況地經取代之C 6-C 10芳基； R B9係H或視情況地經取代之C 1-C 6烷基；且 A 2係該降解部分與該連接體之間的鍵； 其中R B1、R B3及R B6中之一者且僅一者係A 2， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  38. 如請求項36或37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該降解部分具有 式 C1之結構：
    Figure 03_image073
    。 式 C1
  39. 如請求項36或37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該降解部分係
    Figure 03_image802
    。
  40. 如請求項36或37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該降解部分係
    Figure 03_image804
    。
  41. 如請求項36或37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該降解部分係
    Figure 03_image806
    。
  42. 如請求項36或37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該降解部分具有 式 C2之結構：
    Figure 03_image081
    。 式 C2
  43. 如請求項36、37、38或42之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B9係視情況地經取代之C 1-C 6烷基。
  44. 如請求項43之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B9係甲基。
  45. 如請求項36、37、38及42至44中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R B9鍵結至( S)-立體異構中心。
  46. 如請求項36或37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該降解部分係
    Figure 03_image809
    。
  47. 如請求項1至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該連接體具有 式 III之結構： A 1-(B 1) f-(C 1) g-(B 2) h-(D)-(B 3) i-(C 2) j-(B 4) k-A 2， 式 III或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 A 1係該連接體與該環系統A之間的鍵； A 2係該降解部分與該連接體之間的鍵； B 1、B 2、B 3及B 4中之每一者獨立地係視情況地經取代之C 1-C 4烷基、視情況地經取代之C 6-C 10芳基、視情況地經取代之C 6-C 10芳基C 1-4烷基、視情況地經取代之C 1-C 4雜烷基、視情況地經取代之C 3-C 10環烷基、視情況地經取代之C 2-C 6雜環基、視情況地經取代之C 2-C 9雜芳基、O、S、S(O) 2或NR N； 每一R N獨立地係H、視情況地經取代之C 1-4烷基、視情況地經取代之C 2-4烯基、視情況地經取代之C 2-4炔基、視情況地經取代之C 2-6雜環基、視情況地經取代之C 6-12芳基或視情況地經取代之C 1-7雜烷基； C 1及C 2中之每一者獨立地係羰基、硫羰基、磺醯基或磷醯基； f、g、h、i、j及k中之每一者獨立地係0或1；且 D係視情況地經取代之C 1-10烷基、視情況地經取代之C 2-10烯基、視情況地經取代之C 2-10炔基、視情況地經取代之C 2-6雜環基、視情況地經取代之C 6-12芳基、視情況地經取代之C 2-C 10聚乙二醇或視情況地經取代之C 1-10雜烷基或將A 1-(B 1) f-(C 1) g-(B 2) h-連接至-(B 3) i-(C 2) j-(B 4) k-A 2之化學鍵。
  48. 如請求項1至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該連接體具有 式 III之結構： A 1-(B 1) f-(C 1) g-(B 2) h-(D)-(B 3) i-(C 2) j-(B 4) k-A 2， 式 III或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 A 1係該連接體與該環系統A之間的鍵； A 2係該降解部分與該連接體之間的鍵； B 1、B 2、B 3及B 4中之每一者獨立地係視情況地經取代之C 1-C 4烷基、視情況地經取代之C 6-C 10芳基、視情況地經取代之C 6-C 10芳基C 1-4烷基、視情況地經取代之C 1-C 4雜烷基、視情況地經取代之C 3-C 10環烷基、視情況地經取代之C 2-C 6雜環基、O、S、S(O) 2或NR N； 每一R N獨立地係H、視情況地經取代之C 1-4烷基、視情況地經取代之C 2-4烯基、視情況地經取代之C 2-4炔基、視情況地經取代之C 2-6雜環基、視情況地經取代之C 6-12芳基或視情況地經取代之C 1-7雜烷基； C 1及C 2中之每一者獨立地係羰基、硫羰基、磺醯基或磷醯基； f、g、h、i、j及k中之每一者獨立地係0或1；且 D係視情況地經取代之C 1-10烷基、視情況地經取代之C 2-10烯基、視情況地經取代之C 2-10炔基、視情況地經取代之C 2-6雜環基、視情況地經取代之C 6-12芳基、視情況地經取代之C 2-C 10聚乙二醇或視情況地經取代之C 1-10雜烷基或將A 1-(B 1) f-(C 1) g-(B 2) h-連接至-(B 3) i-(C 2) j-(B 4) k-A 2之化學鍵。
  49. 如請求項47或48之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B 1、B 2、B 3及B 4中之每一者獨立地係視情況地經取代之C 1-C 2烷基、視情況地經取代之C 1-C 3雜烷基、視情況地經取代之C 2-C 6雜環基或NR N。
  50. 如請求項47、48或49之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R N獨立地係H或視情況地經取代之C 1-C 4烷基。
  51. 如請求項47至50中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中每一R N獨立地係H或CH 3。
  52. 如請求項47至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B 1及B 4中之每一者獨立地係 O、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image121
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image123
    、
    Figure 03_image125
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image133
    、
    Figure 03_image135
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    或
    Figure 03_image119
    。
  53. 如請求項47至52中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B 1及B 4中之每一者獨立地係
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image107
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    或
    Figure 03_image119
    。
  54. 如請求項52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B 1係
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image129
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image135
    或
    Figure 03_image107
    。
  55. 如請求項53之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B 1係
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image105
    或
    Figure 03_image107
    。
  56. 如請求項52至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B 4係 O、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image117
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image121
    、
    Figure 03_image127
    、
    Figure 03_image105
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image131
    、
    Figure 03_image125
    、
    Figure 03_image123
    或
    Figure 03_image119
    。
  57. 如請求項52至56中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B 4係
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image131
    或
    Figure 03_image119
    。
  58. 如請求項47至57中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中C 1及C 2中之每一者係
    Figure 03_image158
    或
    Figure 03_image160
    。
  59. 如請求項58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中C 1係
    Figure 03_image158
    或
    Figure 03_image163
    。
  60. 如請求項58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中C 2係
    Figure 03_image158
    。
  61. 如請求項47至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B 2係視情況地經取代之C 1-C 4烷基。
  62. 如請求項47至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B 2係視情況地經取代之C 2-C 6雜環基。
  63. 如請求項62之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B 2係
    Figure 03_image165
    或
    Figure 03_image166
    。
  64. 如請求項47至60中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B 2係視情況地經取代之C 2-C 9雜芳基。
  65. 如請求項64之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B 2係
    Figure 03_image168
    。
  66. 如請求項47至65中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B 3係視情況地經取代之C 3-C 10環烷基。
  67. 如請求項66之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B 3係
    Figure 03_image127
    。
  68. 如請求項47至67中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中D係視情況地經取代之C 1-C 10烷基。
  69. 如請求項47至68中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中f係1。
  70. 如請求項47至69中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中g係0。
  71. 如請求項47至69中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中g係1。
  72. 如請求項47至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中h係0。
  73. 如請求項47至71中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中h係1。
  74. 如請求項47至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中i係0。
  75. 如請求項47至73中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中i係1。
  76. 如請求項47至75中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中j係0。
  77. 如請求項47至75中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中j係1。
  78. 如請求項47至77中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中k係0。
  79. 如請求項47至77中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中k係1。
  80. 如請求項47至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該連接體具有以下結構：
    Figure 03_image170
    、
    Figure 03_image276
    、
    Figure 03_image278
    、
    Figure 03_image280
    、
    Figure 03_image282
    、
    Figure 03_image284
    、
    Figure 03_image172
    、
    Figure 03_image174
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    、
    Figure 03_image184
    、
    Figure 03_image186
    、
    Figure 03_image188
    、
    Figure 03_image190
    、
    Figure 03_image192
    、
    Figure 03_image194
    、
    Figure 03_image196
    、
    Figure 03_image198
    、
    Figure 03_image200
    、
    Figure 03_image202
    、
    Figure 03_image204
    、
    Figure 03_image206
    、
    Figure 03_image208
    、
    Figure 03_image210
    、
    Figure 03_image212
    、
    Figure 03_image214
    、
    Figure 03_image216
    、
    Figure 03_image218
    、
    Figure 03_image220
    、
    Figure 03_image222
    、
    Figure 03_image224
    、
    Figure 03_image226
    、
    Figure 03_image228
    、
    Figure 03_image230
    、
    Figure 03_image232
    、
    Figure 03_image234
    、
    Figure 03_image236
    、
    Figure 03_image238
    、
    Figure 03_image240
    、
    Figure 03_image242
    、
    Figure 03_image244
    、
    Figure 03_image246
    、
    Figure 03_image323
    、
    Figure 03_image325
    、
    Figure 03_image248
    、
    Figure 03_image250
    、
    Figure 03_image252
    、
    Figure 03_image254
    、
    Figure 03_image256
    、
    Figure 03_image258
    、
    Figure 03_image260
    、
    Figure 03_image262
    、
    Figure 03_image332
    、
    Figure 03_image334
    、
    Figure 03_image336
    、
    Figure 03_image338
    、
    Figure 03_image340
    、
    Figure 03_image342
    、
    Figure 03_image344
    、
    Figure 03_image264
    、
    Figure 03_image266
    、
    Figure 03_image268
    、
    Figure 03_image270
    、
    Figure 03_image272
    、
    Figure 03_image350
    、
    Figure 03_image352
    、
    Figure 03_image354
    、
    Figure 03_image356
    、
    Figure 03_image358
    、
    Figure 03_image360
    、
    Figure 03_image362
    、
    Figure 03_image364
    、
    Figure 03_image366
    、
    Figure 03_image368
    、
    Figure 03_image370
    、
    Figure 03_image958
    、
    Figure 03_image372
    、
    Figure 03_image374
    、
    Figure 03_image376
    、
    Figure 03_image378
    、
    Figure 03_image380
    、
    Figure 03_image382
    、
    Figure 03_image384
    、
    Figure 03_image386
    、
    Figure 03_image388
    、
    Figure 03_image390
    、
    Figure 03_image392
    、
    Figure 03_image394
    、
    Figure 03_image396
    或
    Figure 03_image274
    。
  81. 如請求項47至80中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該連接體具有以下結構：
    Figure 03_image170
    、
    Figure 03_image172
    、
    Figure 03_image174
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    、
    Figure 03_image184
    、
    Figure 03_image186
    、
    Figure 03_image188
    、
    Figure 03_image190
    、
    Figure 03_image192
    、
    Figure 03_image194
    、
    Figure 03_image196
    、
    Figure 03_image198
    、
    Figure 03_image200
    、
    Figure 03_image202
    、
    Figure 03_image204
    、
    Figure 03_image206
    、
    Figure 03_image208
    、
    Figure 03_image210
    、
    Figure 03_image212
    、
    Figure 03_image214
    、
    Figure 03_image216
    、
    Figure 03_image218
    、
    Figure 03_image220
    、
    Figure 03_image222
    、
    Figure 03_image224
    、
    Figure 03_image226
    、
    Figure 03_image228
    、
    Figure 03_image230
    、
    Figure 03_image232
    、
    Figure 03_image234
    、
    Figure 03_image236
    、
    Figure 03_image238
    、
    Figure 03_image240
    、
    Figure 03_image242
    、
    Figure 03_image244
    、
    Figure 03_image246
    、
    Figure 03_image248
    、
    Figure 03_image250
    、
    Figure 03_image252
    、
    Figure 03_image254
    、
    Figure 03_image256
    、
    Figure 03_image258
    、
    Figure 03_image260
    、
    Figure 03_image262
    、
    Figure 03_image264
    、
    Figure 03_image266
    、
    Figure 03_image268
    、
    Figure 03_image270
    、
    Figure 03_image272
    或
    Figure 03_image274
    。
  82. 如請求項47至81中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中連接該連接體之兩個化合價之最短原子鏈為2至10個原子長。
  83. 如請求項47至81中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中連接該連接體之兩個化合價之該最短原子鏈為6個原子長。
  84. 如請求項82之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該連接體具有以下結構
    Figure 03_image174
    、
    Figure 03_image172
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image240
    、
    Figure 03_image258
    、
    Figure 03_image260
    、
    Figure 03_image250
    、
    Figure 03_image230
    、
    Figure 03_image232
    、
    Figure 03_image234
    、
    Figure 03_image274
    、
    Figure 03_image270
    、
    Figure 03_image262
    、
    Figure 03_image264
    、
    Figure 03_image266
    、
    Figure 03_image268
    或
    Figure 03_image246
    。
  85. 一種化合物，其選自由表1中之化合物1-33及其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
  86. 一種化合物，其選自由表1中之化合物1-115及其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
  87. 如請求項1至86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有至少5之BRG1 IC 50對BRM IC 50比率。
  88. 如請求項1至86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有至少7之BRG1 IC 50對BRM IC 50比率。
  89. 如請求項1至86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有至少10之BRG1 IC 50對BRM IC 50比率。
  90. 如請求項1至86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有至少15之BRG1 IC 50對BRM IC 50比率。
  91. 如請求項1至86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有至少20之BRG1 IC 50對BRM IC 50比率。
  92. 如請求項1至86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有至少25之BRG1 IC 50對BRM IC 50比率。
  93. 如請求項1至86中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有至少30之BRG1 IC 50對BRM IC 50比率。
  94. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至93中任一項之化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
  95. 一種降低細胞中BAF複合物之活性之方法，該方法包括使該細胞與有效量之如請求項1至93中任一項之化合物或如請求項94之醫藥組合物接觸。
  96. 如請求項95之方法，其中該BAF複合物處於癌細胞中。
  97. 一種治療有需要之個體之BAF複合物相關病症之方法，該方法包括向該個體投與有效量之如請求項1至93中任一項之化合物或如請求項94之醫藥組合物。
  98. 如請求項97之方法，其中該BAF複合物相關病症係癌症或病毒感染。
  99. 一種抑制BRM之方法，該方法包括使細胞與有效量之如請求項1至93中任一項之化合物或如請求項94之醫藥組合物接觸。
  100. 如請求項99之方法，其中該細胞係癌細胞。
  101. 一種治療有需要之個體之與BRG1功能喪失突變相關之病症的方法，該方法包括向該個體投與有效量之如請求項1至93中任一項之化合物或如請求項94之醫藥組合物。
  102. 如請求項101之方法，其中該與BRG1功能喪失突變相關之病症係癌症。
  103. 一種誘導細胞之細胞凋亡之方法，該方法包括使該細胞與有效量之如請求項1至93中任一項之化合物或如請求項94之醫藥組合物接觸。
  104. 如請求項103之方法，其中該細胞係癌細胞。
  105. 一種治療有需要之個體之癌症之方法，該方法包括向該個體投與有效量之如請求項1至93中任一項之化合物或如請求項94之醫藥組合物。
  106. 如請求項96、98、100、102、104及105中任一項之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、未知原發性癌、神經膠質瘤、乳癌、黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、子宮內膜癌、食道胃癌、胰臟癌、肝膽管癌、軟組織肉瘤、卵巢癌、頭頸癌、腎細胞癌、骨癌、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、小細胞肺癌、前列腺癌、胚胎瘤、生殖細胞腫瘤、子宮頸癌、甲狀腺癌、唾液腺癌、胃腸神經內分泌腫瘤、子宮肉瘤、胃腸基質瘤、CNS癌症、胸腺瘤、腎上腺皮質癌、闌尾癌、小腸癌或陰莖癌。
  107. 如請求項96、98、100、102、104及105中任一項之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膀胱癌、未知原發性癌、神經膠質瘤、乳癌、黑色素瘤、非黑色素瘤皮膚癌、子宮內膜癌或陰莖癌。
  108. 如請求項96、98、100、102、104及105中任一項之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌。
  109. 如請求項96、98、100、102、104及105中任一項之方法，其中該癌症係軟組織肉瘤。
  110. 一種治療有需要之個體之選自由黑色素瘤、前列腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌及血液癌組成之群的癌症之方法，該方法包括向該個體投與有效量之如請求項1至93中任一項之化合物或如請求項94之醫藥組合物。
  111. 一種減少有需要之個體之選自由黑色素瘤、前列腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌及血液癌組成之群的癌症之腫瘤生長之方法，該方法包括向該個體投與有效量之如請求項1至93中任一項之化合物或如請求項94之醫藥組合物。
  112. 一種抑制個體之選自由黑色素瘤、前列腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌及血液癌組成之群的癌症之轉移進展之方法，該方法包括投與有效量之如請求項1至93中任一項之化合物或如請求項94之醫藥組合物。
  113. 一種抑制個體之選自由黑色素瘤、前列腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌及血液癌組成之群的癌症之轉移定殖之方法，該方法包括投與有效量之如請求項1至93中任一項之化合物或如請求項94之醫藥組合物。
  114. 一種降低選自由黑色素瘤、前列腺癌、乳癌、骨癌、腎細胞癌及血液癌細胞組成之群的癌症中之BRG1及/或BRM水準及/或活性之方法，該方法包括使該細胞與有效量之如請求項1至93中任一項之化合物或如請求項94之醫藥組合物接觸。
  115. 如請求項114之方法，其中該細胞處於個體中。
  116. 如請求項110至115中任一項之方法，其中該癌症係轉移性癌症。
  117. 如請求項110至115中任一項之方法，其中該方法進一步包括向該個體投與抗癌療法或使該細胞與抗癌療法接觸。
  118. 如請求項117之方法，其中該抗癌療法係化學治療劑或細胞毒性劑、免疫療法、手術、放射性療法、溫熱療法或光凝。
  119. 如請求項118之方法，其中該抗癌療法係手術。
  120. 如請求項118之方法，其中該抗癌療法係化學治療劑或細胞毒性劑。
  121. 如請求項120之方法，其中該化學治療劑或細胞毒性劑係抗代謝物、抗有絲分裂劑、抗腫瘤抗生素、天冬醯胺特異性酶、雙膦酸酯、抗瘤劑、烷化劑、DNA修復酶抑制劑、組蛋白去乙醯酶抑制劑、皮質類固醇、去甲基化劑、免疫調節劑、janus相關激酶抑制劑、磷酸肌醇3-激酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑或酪胺酸激酶抑制劑。
  122. 如請求項120或121之方法，其中該一或多種化學治療劑或細胞毒性劑係達卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、順鉑(cisplatin)、曲奧舒凡(treosulfan)、福莫司汀(fotemustine)、IMCgp100、CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、促分裂原活化蛋白激酶抑制劑及/或蛋白激酶C抑制劑。
  123. 如請求項118至122中任一項之方法，其中該抗癌療法及如請求項1至83中任一項之化合物或如請求項84之醫藥組合物係在彼此之28天內且各自以可一起有效地治療該個體之量投與。
  124. 如請求項118至123中任一項之方法，其中該個體或癌症具有及/或已經鑑別為具有BRG1功能喪失突變。
  125. 如請求項118至124中任一項之方法，其中該癌症在投與一或多種化學治療劑或細胞毒性劑後無反應或有進展。
  126. 如請求項118至125中任一項之方法，其中該癌症對一或多種化學治療劑有抗性或經預測對其有抗性。
  127. 如請求項118或126之方法，其中該一或多種化學治療劑或細胞毒性劑係達卡巴嗪、替莫唑胺、順鉑、曲奧舒凡、福莫司汀、IMCgp100、CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑、促分裂原活化蛋白激酶抑制劑及/或蛋白激酶C抑制劑。
  128. 如請求項118至127中任一項之方法，其中該癌症係黑色素瘤。
  129. 如請求項128之方法，其中該黑色素瘤係葡萄膜黑色素瘤。
  130. 如請求項128之方法，其中該黑色素瘤係黏膜黑色素瘤。
  131. 如請求項128之方法，其中該黑色素瘤係皮膚黑色素瘤。
  132. 如請求項118至131中任一項之方法，其中該癌症係血液癌。
  133. 如請求項132之方法，其中該血液癌係多發性骨髓瘤、大細胞淋巴瘤、急性T細胞白血病、急性骨髓樣白血病、骨髓發育不良症候群、免疫球蛋白Aλ骨髓瘤、瀰漫性混合組織細胞及淋巴球性淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、急性淋巴母細胞性白血病、瀰漫性大細胞淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤。
  134. 如請求項110至127中任一項之方法，其中該癌症係前列腺癌。
  135. 如請求項110至127中任一項之方法，其中該癌症係乳癌。
  136. 如請求項135之方法，其中該乳癌係ER陽性乳癌、ER陰性乳癌、三陽性乳癌或三陰性乳癌。
  137. 如請求項110至127中任一項之方法，其中該癌症係骨癌。
  138. 如請求項137之方法，其中該骨癌係尤恩氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)。
  139. 如請求項110至127中任一項之方法，其中該癌症係腎細胞癌。
  140. 如請求項139之方法，其中該腎細胞癌係小眼畸形轉錄因子(MITF)家族易位腎細胞癌。
  141. 一種治療有需要之個體之病毒感染之方法，該方法包括向該個體投與有效量之如請求項1至93中任一項之化合物或如請求項94之醫藥組合物。
  142. 如請求項141之方法，其中該病毒感染係逆轉錄病毒科(Retroviridae family)、嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae family)、黃病毒科(Flaviviridae family)、腺病毒科(Adenoviridae family)、疱疹病毒科(Herpesviridae family)、乳頭瘤病毒科(Papillomaviridae family)、小病毒科(Parvoviridae family)、多瘤病毒科(Polyomaviridae family)、副黏液病毒科(Paramyxoviridae family)或披膜病毒科(Togaviridae family)之病毒感染。
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