JP2023551187A - 化合物及びその使用 - Google Patents

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Abstract

本開示は、ＢＡＦ複合体関連障害の治療に有用な化合物を特徴とする。

Description

本発明は、ＢＲＧ１又はＢＲＭ関連因子（ＢＡＦ）複合体を調節するのに有用な化合物に関する。特に、本発明は、ＢＡＦ複合体機能に関連する障害の治療に有用な化合物に関する。
クロマチン調節は、遺伝子発現に不可欠であり、ＡＴＰ依存性クロマチンリモデリングが、かかる遺伝子発現が生じる機序である。ヒトスイッチ／スクロース非発酵性（ＳＷＩ／ＳＮＦ）クロマチンリモデリング複合体は、ＢＡＦ複合体としても知られており、ＢＲＧ１（Ｂｒａｈｍａ関連遺伝子－１）及びＢＲＭ（Ｂｒａｈｍａ）として知られている２つのＳＷＩ２様ＡＴＰａｓｅを有する。転写活性化因子ＢＲＧ１は、ＡＴＰ依存性クロマチンリモデラーＳＭＡＲＣＡ４としても知られ、１９番染色体上のＳＭＡＲＣＡ４遺伝子によってコードされる。ＢＲＧ１は、一部のがん腫瘍で過剰発現され、がん細胞の増殖に必要とされる。ＢＲＭは、可能性の高いグローバル転写活性化因子ＳＮＦ２Ｌ２及び／又はＡＴＰ依存性クロマチンリモデラーＳＭＡＲＣＡ２としても知られており、９番染色体上のＳＭＡＲＣＡ２遺伝子によってコードされ、ＢＲＧ１の機能喪失変異を特徴とする細胞における腫瘍細胞の増殖に不可欠であることが示されている。ＢＲＧ及び／又はＢＲＭの脱活性化は、細胞周期停止及び腫瘍抑制を含む、細胞における下流効果をもたらす。
本発明は、ＢＡＦ複合体を調節するのに有用な化合物を特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物は、ＢＡＦ複合体の変化に関連する障害、例えば、ＢＲＧ１及びＢＲＭタンパク質の一方又は両方の変化に関連する障害の治療に有用である。本発明の化合物は、単独で、又は他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて、かかる障害を治療するために使用され得る。
一態様では、本発明は、式Ｉの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Figure 2023551187000001
 式中、
環系Ａが、５～９員ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
ｍが、０、１、２、又は３であり、
ｋが、０、１、又は２であり、
各Ｒ１が、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり（例えば、各Ｒ１が、独立して、ハロ又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり）、
Ｒ２が、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｘが、独立して、ハロであり、
Ｌが、リンカーであり、
Ｂが、分解部分である、化合物又はその薬学的に許容される塩を特徴とする。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ａの構造を有し、
Figure 2023551187000002
 式中、破線の結合は、単結合又は二重結合を表す。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｂの構造を有する。
Figure 2023551187000003
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｃの構造を有し、
Figure 2023551187000004
 式中、各Ｒ１は、独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｄの構造を有し、
Figure 2023551187000005
 式中、各Ｒ１は、独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｅの構造を有する。
Figure 2023551187000006
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｆの構造を有する。
Figure 2023551187000007
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素である。いくつかの実施形態では、ｍは、０である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｇの構造を有する。
Figure 2023551187000008
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｈの構造を有し、
Figure 2023551187000009
いくつかの実施形態では、分解部分Ｂは、式Ａ－１の構造を有し、
Figure 2023551187000010
 式中、
Ｙ１は、
Figure 2023551187000011
 であり、
ＲＡ５は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＲＡ６は、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＲＡ７は、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲＡ６及びＲＡ７は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル又は任意選択で置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成するか、あるいはＲＡ６及びＲＡ７は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル又は任意選択で置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成し、
ＲＡ８は、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々は、独立して、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択で置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、ヒドロキシル、チオール、又は任意選択で置換されたアミノであるか、あるいはＲＡ１及びＲＡ２、ＲＡ２及びＲＡ３、並びに／又はＲＡ３及びＲＡ４は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、
Figure 2023551187000012
 を形成し、
Figure 2023551187000013
 は、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、又はＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、それらのうちのいずれかが、任意選択でＡ２で置換されており、
ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４のうちの１つが、Ａ２であるか、又は
Figure 2023551187000014
 が、Ａ２で置換されており、
Ａ２は、分解部分とリンカーとの間の結合である。
いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈ又はメチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ５は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々は、独立して、Ｈ又はＡ２である。
いくつかの実施形態では、ＲＡ１は、Ａ２であり、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ２は、Ａ２であり、ＲＡ１、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ３は、Ａ２であり、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ４の各々は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、ＲＡ４は、Ａ２であり、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３の各々は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、
Figure 2023551187000015
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＡ６は、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＡ７は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｙ１は、
Figure 2023551187000016
 である。
いくつかの実施形態では、ＲＡ８は、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ８は、Ｈ又はメチルである。いくつかの実施形態では、ＲＡ８は、メチルである。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ａ２の構造を含む。
Figure 2023551187000017
いくつかの実施形態では、式中、分解部分は、
Figure 2023551187000018
 である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ａ４の構造を含む。
Figure 2023551187000019
いくつかの実施形態では、分解部分は、
Figure 2023551187000020
 である。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ａ５の構造を含む。
Figure 2023551187000021
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ａ６の構造を含む。
Figure 2023551187000022
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ａ８の構造を含む。
Figure 2023551187000023
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ａ１０の構造を含む。
Figure 2023551187000024
いくつかの実施形態では、分解部分は、
Figure 2023551187000025
 の構造を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、
Figure 2023551187000026
 の構造を含む。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ｃの構造であって、
Figure 2023551187000027
 式中、
Ｌ４が、－Ｎ（ＲＢ１）（ＲＢ２）、
Figure 2023551187000028
 であり、
ＲＢ１が、Ｈ、Ａ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＲＢ２が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ＲＢ３が、Ａ２、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
ＲＢ４が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
ＲＢ５が、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
ｖ２が、０、１、２、３、又は４であり、
各ＲＢ６が、独立して、Ａ２、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、又は任意選択で置換されたアミノであり、
ＲＢ７及びＲＢ８の各々が、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールであり、
ＲＢ９が、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ａ２が、分解部分とリンカーとの間の結合であり、
ＲＢ１、ＲＢ３、及びＲＢ６のうちの１つだけが、Ａ２である、構造、
あるいはその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ｃ１の構造を有する。
Figure 2023551187000029
いくつかの実施形態では、分解部分は、以下である。
Figure 2023551187000030
いくつかの実施形態では、分解部分は、以下である。
Figure 2023551187000031
いくつかの実施形態では、分解部分は、以下である。
Figure 2023551187000032
いくつかの実施形態では、分解部分は、式Ｃ２の構造を有する。
Figure 2023551187000033
いくつかの実施形態では、ＲＢ９は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢ９は、メチルである。
いくつかの実施形態では、ＲＢ９は、（Ｓ）－不斉中心に結合している。
いくつかの実施形態では、分解部分は、以下である。
Figure 2023551187000034
いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩの構造
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩ
又はその薬学的に許容される塩を有し、
式中、
Ａ１は、リンカーと環系Ａとの間の結合であり、
Ａ２は、分解部分とリンカーとの間の結合であり、
Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４の各々は、独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールＣ１－４アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１２アリール、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲＮであり、
各ＲＮは、独立して、Ｈ、任意選択で置換されたＣ１－４アルキル、任意選択で置換されたＣ２－４アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－４アルキニル、任意選択で置換されたＣ２－６ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－６ヘテロアリール、又は任意選択で置換されたＣ１－７ヘテロアルキルであり、
Ｃ１及びＣ２の各々は、独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、又はホスホリルであり、
ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋの各々は、独立して、０又は１であり、
Ｄは、任意選択で置換されたＣ１－１０アルキル、任意選択で置換されたＣ２－１０アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－１０アルキニル、任意選択で置換されたＣ２－６ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ２－６ヘテロアリール、任意選択で置換されたＣ６－１２アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコール、又は任意選択で置換されたＣ１－１０ヘテロアルキル、又はＡ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合する化学結合である。
いくつかの実施形態では、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４の各々は、独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意選択で置換されたＣ６－Ｃ１０アリールＣ１－４アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロシクリル、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲＮであり、Ｄは、任意選択で置換されたＣ１－１０アルキル、任意選択で置換されたＣ２－１０アルケニル、任意選択で置換されたＣ２－１０アルキニル、任意選択で置換されたＣ２－６ヘテロシクリル、任意選択で置換されたＣ６－１２アリール、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコール、又は任意選択で置換されたＣ１－１０ヘテロアルキル、又はＡ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合している化学結合である。
いくつかの実施形態では、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４の各々は、独立して、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ２アルキル、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキル、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロシクリル、又はＮＲＮである。
いくつかの実施形態では、各ＲＮは、独立して、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４ アルキルである。
いくつかの実施形態では、各ＲＮは、独立して、Ｈ又はＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｂ１及びＢ４の各々は、独立して、以下である。
Figure 2023551187000035
いくつかの実施形態では、Ｂ１及びＢ４の各々は、独立して、以下である。
Figure 2023551187000036
いくつかの実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2023551187000037
 である。
いくつかの実施形態では、Ｂ１は、
Figure 2023551187000038
 である。
いくつかの実施形態では、Ｂ４は、
Figure 2023551187000039
 である。
いくつかの実施形態では、Ｂ４は、
Figure 2023551187000040
 である。
いくつかの実施形態では、Ｃ１及びＣ２の各々は、
Figure 2023551187000041
 である。
いくつかの実施形態では、Ｃ１は、
Figure 2023551187000042
 である。
いくつかの実施形態では、Ｃ２は、
Figure 2023551187000043
 である。
いくつかの実施形態では、Ｂ２は、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｂ２は、任意選択で置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｂ２は、
Figure 2023551187000044
 である。
いくつかの実施形態では、Ｄは、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、ｆは、１である。いくつかの実施形態では、ｇは、０である。いくつかの実施形態では、ｇは、１である。いくつかの実施形態では、ｈは、０である。いくつかの実施形態では、ｈは、１である。いくつかの実施形態では、ｉは、０である。いくつかの実施形態では、ｉは、１である。 いくつかの実施形態では、ｊは、０である。いくつかの実施形態では、ｊは、１である。いくつかの実施形態では、ｋは、０である。いくつかの実施形態では、ｋは、１である。
いくつかの実施形態では、リンカーは、
Figure 2023551187000045
Figure 2023551187000046
Figure 2023551187000047
Figure 2023551187000048
 の構造を有する。
いくつかの実施形態では、リンカーは、
Figure 2023551187000049
Figure 2023551187000050
 の構造を有する。
いくつかの実施形態では、リンカーの２つの原子価を接続する原子の最短鎖は、２～１０原子の長さである。
いくつかの実施形態では、リンカーの２つの原子価を接続する原子の最短鎖は、６原子の長さである。
いくつかの実施形態では、リンカーは、
Figure 2023551187000051
Figure 2023551187000052
 の構造を有する。
いくつかの実施形態では、リンカーは、
Figure 2023551187000053
Figure 2023551187000054
 の構造を有する。
いくつかの実施形態では、リンカーは、表１の化合物１～３１０のうちのいずれか１つ（例えば、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも５（例えば、少なくとも７、１０、１５、２０、２５、又は３０）である化合物のうちのいずれか）におけるリンカーの構造を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、表１の化合物１～３１０のうちのいずれか１つ（例えば、ＢＲＭ ＩＣ５０が＋＋以上（例えば、＋＋＋又は＋＋＋＋（例えば、＋＋＋＋））である化合物のうちのいずれか）におけるリンカーの構造を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは、表１の化合物１～３１０のうちのいずれか１つ（例えば、ＢＲＭ ＩＣ５０が＋＋以上（例えば、＋＋＋又は＋＋＋＋（例えば、＋＋＋＋））であり、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも５（例えば、少なくとも７、１０、１５、２０、２５、又は３０）である化合物のうちのいずれか）におけるリンカーの構造を有する。
一態様では、本発明は、表１の１～３１０からなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩を特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも５（例えば、少なくとも７、１０、１５、２０、２５、又は３０）である表１の化合物１～３１０のうちのいずれか１つ又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、表１９に見られるようにＢＲＭ ＩＣ５０が＋＋以上（例えば、＋＋＋又は＋＋＋＋（例えば、＋＋＋＋）である）表１の化合物１～３１０のうちのいずれか１つ又はその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、表１９に見られるようにＢＲＭ ＩＣ５０が＋＋以上（例えば、＋＋＋又は＋＋＋＋（例えば、＋＋＋＋））であり、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも５（例えば、少なくとも７、１０、１５、２０、２５、又は３０）である表１の化合物１～３１０のうちのいずれか１つ又はその薬学的に許容される塩である。
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上の表中、上の二重の破線の結合は、π－芳香族結合を示す。
いくつかの実施形態では、本化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも５である。いくつかの実施形態では、本化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも７である。いくつかの実施形態では、本化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも１０である。いくつかの実施形態では、化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも１５である。いくつかの実施形態では、本化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも２０である。いくつかの実施形態では、本化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも２５である。いくつかの実施形態では、本化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも３０である。
一態様では、本発明は、前述の化合物のうちのいずれか及び薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、細胞内のＢＡＦ複合体の活性を減少させる方法であって、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物と接触させることを含む方法を特徴とする。
いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
別の態様では、本発明は、ＢＡＦ複合体関連障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法を特徴とし、本方法は、有効量の前述の化合物（例えば、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物又はＢＲＭ選択的化合物）のうちのいずれか又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、ＢＡＦ複合体関連障害は、がんである。
更なる態様では、本発明は、ＢＲＭを阻害する方法を特徴とし、本方法は、細胞を、有効量の前述の化合物（例えば、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物又はＢＲＭ選択的化合物）のうちのいずれか又はその薬学的組成物と接触させることを含む。
いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
別の態様では、本発明は、ＢＲＧ１を阻害する方法を特徴とし、本方法は、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物と接触させることを含む。
いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
更なる態様では、本発明は、ＢＲＭ及びＢＲＧ１を阻害する方法を特徴とし、本方法は、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物と接触させることを含む。
いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
別の態様では、本発明は、ＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法を特徴とし、偽ｂｂ方法は、有効量の前述の化合物（例えば、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物又はＢＲＭ選択的化合物）のうちのいずれか又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害は、がんである。他の実施形態では、対象は、ＢＲＧ１の機能喪失障害を有すると決定され、例えば、ＢＲＧ１の機能喪失のがんを有すると決定される（例えば、がんは、ＢＲＧ１機能喪失を伴うがん細胞を含むと決定される）。
別の態様では、本発明は、細胞にアポトーシスを誘導する方法を特徴とし、本方法は、細胞を、有効量の前述の化合物（例えば、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物又はＢＲＭ選択的化合物）のうちのいずれか又はその薬学的組成物と接触させることを含む。
いくつかの実施形態では、細胞は、がん細胞である。
更なる態様では、本発明は、がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法を特徴とし、本方法は、有効量の前述の化合物（例えば、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物又はＢＲＭ選択的化合物）のうちのいずれか又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、食道胃がん、膵臓がん、肝胆道がん、軟部組織肉腫、卵巣がん、頭頸部がん、腎細胞がん、骨がん、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺がん、前立腺がん、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液腺がん、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳがん、胸腺腫瘍、副腎皮質がん、虫垂がん、小腸がん、又は陰茎がんである。
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、又は陰茎がんである。
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、薬物耐性がんであるか、又は以前の療法（例えば、ベムラフェニブ、ダカルバジン、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＰＤ１阻害剤、インターフェロン療法、ＢＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、放射線療法、テモゾロミド、イリノテカン、ＣＡＲ－Ｔ療法、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）、タモキシフェン、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、ドセタキソール、カルボプラチンなどの白金剤、パクリタキセル及びドセタキセルなどのタキサン、ＡＬＫ阻害剤、ＭＥＴ阻害剤、Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、ゲムシタビン、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）、ネラチニブ、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＲＮ８１０、ｍＴＯＲ阻害剤、トポテカン、Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、葉酸受容体拮抗薬、デムシズマブ、フォスブレタブリン、又はＰＤＬ１阻害剤）に応答しなかった。
前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＧ１変異を有するか、又は有すると決定されている。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＢＲＧ１変異は、ホモ接合性である。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）変異を有しないか、又は有しないと決定されている。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）ドライバー変異を有しないか、又は有しないと決定されている。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、がんは、ＫＲＡＳ変異を有するか、又は有すると決定されている。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＢＲＧ１変異は、タンパク質のＡＴＰａｓｅ触媒ドメインにある。前述の方法のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、ＢＲＧ１変異は、ＢＲＧ１のＣ末端での欠失である。
別の態様では、本開示は、ＢＡＦに関連する障害（例えば、がん又はウイルス感染症）を治療することを、それを必要とする対象において行う方法を提供する。この方法は、細胞を、有効量の前述の化合物（例えば、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物又はＢＲＭ選択的化合物）のうちのいずれか、若しくはその薬学的に許容される塩、又は前述の薬学的組成物のうちのいずれかと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、障害は、レンチウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びデルタレトロウイルス（例えば、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－Ｉ））、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩ型（ＨＴＬＶ－ＩＩ））などのＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ））、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ））、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトアデノウイルス）、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ－６）、ヘルペスウイルスＫ＊、ＣＭＶ、水痘帯状疱疹ウイルス）、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、ＨＰＶ Ｅ１））、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、パルボウイルスＢ１９）、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ＪＣウイルス及びＢＫウイルス）、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、麻疹ウイルス）、Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、風疹ウイルス）のウイルスによる感染症であるウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、障害は、コフィン・シリス、神経線維腫症（例えば、ＮＦ－１、ＮＦ－２、又は神経鞘腫）、又は多発性髄膜腫である。
別の態様では、本開示は、ウイルス感染症の治療を、それを必要とする対象において行うための方法を提供する。この方法は、有効量の前述の化合物（例えば、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物又はＢＲＭ選択的化合物）のうちのいずれか、若しくはその薬学的に許容される塩、又は前述の薬学的組成物のうちのいずれかを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、レンチウイルス（例えば、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）及びデルタレトロウイルス（例えば、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－Ｉ））、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩ型（ＨＴＬＶ－ＩＩ））などのＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ））、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ））、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトアデノウイルス）、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）、エプスタインバーウイルス、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ－１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ－２）、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ－６）、ヘルペスウイルスＫ＊、ＣＭＶ、水痘帯状疱疹ウイルス）、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ 科（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ、ＨＰＶ Ｅ１））、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、パルボウイルスＢ１９）、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、ＪＣウイルス及びＢＫウイルス）、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、麻疹ウイルス）、又はＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科（例えば、風疹ウイルス）のウイルスによる感染症である。
前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、化合物は、ＢＲＭ選択的化合物である。いくつかの実施形態では、ＢＲＭ選択的化合物は、化合物がＢＲＧ１のレベル及び／又は活性を阻害するよりも少なくとも１０倍大きくＢＲＭのレベル及び／又は活性を阻害し、かつ／又は化合物は、化合物がＢＲＧ１に結合するよりも少なくとも１０倍大きくＢＲＭに結合する。例えば、いくつかの実施形態では、ＢＲＭ選択的化合物は、ＢＲＧ１に対するＩＣ５０又はＩＰ５０よりも少なくとも１０倍低いＩＣ５０又はＩＰ５０を有する。前述の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、化合物は、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物である。いくつかの実施形態では、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物は、ＢＲＭ及びＢＲＧ１の両方に対して同様の活性を有する（例えば、１０倍以内（例えば、５倍未満、２倍未満）のＢＲＭ及びＢＲＧ１に対する化合物の活性）。いくつかの実施形態では、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物の活性は、ＢＲＭに対してより大きい。いくつかの実施形態では、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物の活性は、ＢＲＧ１に対してより大きい。例えば、いくつかの実施形態では、ＢＲＭ／ＢＲＧ１二重阻害剤化合物は、ＢＲＭに対するＩＣ５０又はＩＰ５０が、ＢＲＧ１に対するＩＣ５０又はＩＰ５０の１０倍以内である。
別の態様では、本発明は、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、又は血液がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法を特徴とし、本方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、又は血液がんの腫瘍成長の低減を、それを必要とする対象において行う方法を特徴とし、本方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物を対象に投与することを含む。
別の態様では、本発明は、対象における黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、又は血液がんの転移進行を抑制する方法であって、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。
別の態様では、本発明は、対象において黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、又は血液がんの転移性コロニー形成を抑制する方法を特徴とし、本方法は、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、血液がん細胞、又は食道がん細胞におけるＢＲＧ１及び／又はＢＲＭのレベル及び／又は活性を低減させる方法であって、細胞を、有効量の前述の化合物のうちのいずれか又はその薬学的組成物と接触させることを含む、方法を特徴とする。
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、又は血液細胞は、対象内にある。
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、有効量の化合物は、基準物質と比較して、ＢＲＧ１のレベル及び／又は活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）低減する。いくつかの実施形態では、基準物質と比較して、ＢＲＧ１のレベル及び／又は活性を少なくとも５０％（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）低減する有効量の化合物。いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１のレベル及び／又は活性を少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％）低減する有効量の化合物。
いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、基準物質と比較して、ＢＲＧ１のレベル及び／又は活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）、少なくとも１２時間（例えば、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間、７２時間、又はそれ以上）低減する。いくつかの実施形態では、基準物質と比較して、ＢＲＧ１のレベル及び／又は活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）、少なくとも４日間（例えば、５日、６日、７日、１４日、２８日、又はそれ以上）低減する有効量の化合物。
上記の態様のうちのいずれかのいくつかの実施形態では、有効量の化合物は、基準物質と比較して、ＢＲＭのレベル及び／又は活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）低減する。いくつかの実施形態では、基準物質と比較して、ＢＲＭのレベル及び／又は活性を少なくとも５０％（例えば、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）低減する有効量の化合物。いくつかの実施形態では、ＢＲＭのレベル及び／又は活性を少なくとも９０％（例えば、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％）低減する有効量の化合物。
いくつかの実施形態では、有効量の化合物は、基準物質と比較して、ＢＲＭのレベル及び／又は活性を、少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）、少なくとも１２時間（例えば、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間、７２時間、又はそれ以上）低減する。いくつかの実施形態では、基準物質と比較して、ＢＲＭのレベル及び／又は活性を少なくとも５％（例えば、６％、７％、８％、９％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、又は９５％）、少なくとも４日間（例えば、５日、６日、７日、１４日、２８日、又はそれ以上）低減する有効量の化合物。
いくつかの実施形態では、対象は、がんを有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭタンパク質を発現し、かつ／あるいは細胞又は対象は、ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭを発現していると同定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＧ１タンパク質を発現し、かつ／あるいは細胞又は対象は、ＢＲＧ１を発現していると同定されている。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＭタンパク質を発現し、かつ／あるいは細胞又は対象は、ＢＲＭを発現していると同定されている。いくつかの実施形態では、がんは、黒色腫（例えば、ブドウ膜黒色腫、粘膜黒色腫、又は皮膚黒色腫）である。いくつかの実施形態では、がんは、前立腺がんである。いくつかの実施形態では、がんは、血液がん、例えば、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡλ骨髄腫、びまん性混合組織球性リンパ腫及びリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（例えば、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病又はＢ細胞性急性リンパ芽球性白血病）、びまん性大細胞リンパ腫、又は非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、がんは、乳がん（例えば、ＥＲ陽性乳がん、ＥＲ陰性乳がん、トリプルポジティブ乳がん、又はトリプルネガティブ乳がん）である。いくつかの実施形態では、がんは、骨がん（例えば、ユーイング肉腫）である。いくつかの実施形態では、がんは、腎細胞がん（例えば、小眼球症転写因子（ＭＩＴＦ）ファミリー転座腎細胞がん（ｔＲＣＣ））である。いくつかの実施形態では、がんは、転移性である（例えば、がんは、肝臓に広がっている）。転移性がんは、遊走細胞の遊走及び／又は浸潤を呈する細胞を含み得、かつ／あるいは内皮動員及び／又は血管新生を呈する細胞を含み得る。他の実施形態では、遊走がんは、細胞遊走がんである。更に他の実施形態では、細胞遊走がんは、非転移性細胞遊走がんである。転移性がんは、腹膜、胸膜、心膜、又はくも膜下の空間の表面を播種することを介して広がるがんであり得る。あるいは、転移性がんは、リンパ系を介して広がるがん、又は血行的に広がるがんであり得る。いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭのレベル及び／又は活性を低減する有効量の薬剤は、肝臓へのがんの転移性コロニー形成を阻害するのに有効な量である。
いくつかの実施形態では、がんは、ＧＮＡＱに変異を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＧＮＡ１１に変異を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＰＬＣＢ４に変異を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＣＹＳＬＴＲ２に変異を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＡＰ１に変異を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＳＦ３Ｂ１に変異を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＩＦ１ＡＸに変異を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＴＦＥ３転座を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＴＦＥＢ転座を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＭＩＴＦ転座を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＺＨ２変異を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＳＵＺ１２変異を保有する。いくつかの実施形態では、がんは、ＥＥＤ変異を保有する。
いくつかの実施形態では、本方法は、対象に投与すること、又は細胞を抗がん療法、例えば、化学療法剤若しくは細胞毒性剤、免疫療法、手術、放射線療法、温熱療法、又は光凝固と接触させることを更に含む。いくつかの実施形態では、抗がん療法は、化学療法剤又は細胞傷害性剤、例えば、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、抗腫瘍抗生物質、アスパラギン特異的酵素、ビスホスホネート、抗悪性腫瘍剤、アルキル化剤、ＤＮＡ修復酵素阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、コルチコステロイド、脱メチル化剤、免疫調節剤、ヤヌス関連キナーゼ阻害剤、ホスフィノシチド３－キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、又はチロシンキナーゼ阻害剤である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、手術などのブドウ膜黒色腫の治療に使用される別の抗がん療法、ＭＥＫ阻害剤、及び／又はＰＫＣ阻害剤と組み合わせて使用される。例えば、いくつかの実施形態では、本方法は、本発明の化合物の投与の前、その後、又はそれと同時に手術を行うことを更に含む。いくつかの実施形態では、本方法は、本発明の化合物の投与の前、その後、又はそれと同時に、ＭＥＫ阻害剤及び／又はＰＫＣ阻害剤を投与することを更に含む。
いくつかの実施形態では、抗がん療法及び本発明の化合物は、互いに２８日以内に、かつ各々が一緒になって対象を治療するのに有効な量で投与される。
いくつかの実施形態では、対象又はがんは、ＢＲＧ１の機能喪失変異を有する、かつ／又はそれを有すると同定されている。
いくつかの実施形態では、がんは、１つ以上の化学療法剤又は細胞傷害性剤に耐性である（例えば、がんは、化学療法剤若しくは細胞傷害性剤に耐性であると判断されているか（遺伝子マーカーによってなど）、又は化学療法剤若しくは細胞傷害性剤に耐性である可能性が高いと判断されている（化学療法剤若しくは細胞傷害性剤に応答しなかったがんなど））。いくつかの実施形態では、がんは、１つ以上の化学療法剤又は細胞傷害性剤に応答しなかった。いくつかの実施形態では、がんは、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、イピリムマブ）、ＰＤ－１阻害剤（例えば、ニボルマブ又はペムブロリズマブ）、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（例えば、アテゾリズマブ、アベルマブ、又はデュルバルマブ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、又はトラメチニブ）、及び／又はプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤（例えば、ソトラスタウリン又はＩＤＥ１９６）に耐性であるか、又は応答しなかった。
いくつかの実施形態では、がんは、ＭＥＫ阻害剤又はＰＫＣ阻害剤などのブドウ膜黒色腫の治療に使用される、以前に投与された治療薬に耐性であるか、又は応答しなかった。例えば、いくつかの実施形態では、がんは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤（例えば、セルメチニブ、ビニメチニブ、又はタメチニブ）、及び／又はプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤（例えば、ソトラスタウリン又はＩＤＥ１９６）に耐性であるか、又は応答しなかった。
化学用語
本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のためのものであり、限定的であることを意図するものではない。
以下の化学定義のいずれについても、原子記号に続く数字は、特定の化学部分に存在するその元素の原子の総数を示す。理解されるように、Ｈ原子などの他の原子、又は本明細書に記載される置換基は、必要な場合、原子の原子価を満たすために存在し得る。例えば、非置換Ｃ２アルキル基は、式－ＣＨ２ＣＨ３を有する。本明細書で定義される基とともに使用される場合、炭素原子の数への言及は、アセタール及びケタール基における二価の炭素を含むが、アシル、エステル、カーボネート、又はカルバメート基におけるカルボニル炭素を含まない。ヘテロアリール基中の酸素、窒素、又は硫黄原子の数への言及は、複素環式環の一部を形成するそれらの原子のみを含む。
本明細書で使用される場合、「アシル」という用語は、本明細書で定義されるように、カルボニル基を介して親分子基に結合しているＨ又はアルキル基を表し、ホルミル（すなわち、カルボキシアルデヒド基）、アセチル、トリフルオロアセチル、プロピオニル、及びブタノイルによって例示される。例示的な非置換アシル基は、１～６、１～１１、又は１～２１個の炭素を含む。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、１～２０個の炭素原子（例えば、１～１６個の炭素原子、１～１０個の炭素原子、又は１～６個の炭素原子、又は１～３個の炭素原子）の分岐又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素ラジカルを指す。
アルキレンは、二価のアルキル基である。本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、単独で又は他の基と組み合わせて、炭素－炭素二重結合を有し、かつ２～２０個の炭素原子（例えば、２～１６個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、２～６個の炭素原子、又は２個の炭素原子）を有する直鎖又は分岐炭化水素残基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、単独で又は他の基と組み合わせて、炭素－炭素三重結合を有し、かつ２～２０個の炭素原子（例えば、２～１６個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、２～６個の炭素原子、又は２個の炭素原子）を有する直鎖又は分岐炭化水素残基を指す。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、－Ｎ（ＲＮ１）２を表し、各ＲＮ１は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＮ２）２、ＳＯ２ＯＲＮ２、ＳＯ２ＲＮ２、ＳＯＲＮ２、Ｎ保護基、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アシル（例えば、アセチル、トリフルオロアセチル、又は本明細書に記載の他のもの）であり、これらの列挙されたＲＮ１基の各々は、任意選択で置換され得るか、又は２つのＲＮ１は、組み合わさって、アルキレン若しくはヘテロアルキレンを形成し、各ＲＮ２は独立して、Ｈ、アルキル、又はアリールである。本発明のアミノ基は、非置換アミノ（すなわち、－ＮＨ２）又は置換アミノ（すなわち、－Ｎ（ＲＮ１）２）であり得る。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を有する６～１２個の炭素原子の芳香族単炭素環式又は多炭素環式ラジカルを指す。かかる基の例には、限定されないが、フェニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、インダニル、及び１Ｈ－インデニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換アリールアルキル基は、ベンジル及びフェネチルなどの、７～３０個の炭素（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリール、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ６－Ｃ１０アリール、又はＣ１－Ｃ２０アルキルＣ６－Ｃ１０アリールなどの、７～１６個又は７～２０個の炭素）である。いくつかの実施形態では、アルキル及びアリールは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、又は４個の置換基で更に置換され得る。
本明細書で使用される場合、「アジド」という用語は、－Ｎ３基を表す。
本明細書で使用される場合、「架橋シクリル」という用語は、１～３個の架橋を含む、５～２０個の炭素の架橋多環式基を指す。
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を表す。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」という用語は、環が炭素原子によって形成される非芳香族Ｃ３－Ｃ１２単環式、二環式又は三環式の構造を指す。カルボシクリル構造には、シクロアルキル基及び不飽和カルボシクリルラジカルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、３～１０個、好ましくは３～６個の炭素原子の飽和非芳香族一価単炭素環式又は多炭素環式ラジカルを指す。この用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、及びアダマンチルなどのラジカルによって更に例示される。
本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、又はヨウ素（ヨード）ラジカルを意味する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、又は硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、アルキル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、又は４個の置換基で更に置換され得る。ヘテロアルキル基の例は、「アルコキシ」であり、それは、本明細書で使用される場合、アルキル－Ｏ－（例えば、メトキシ及びエトキシ）を指す。ヘテロアルキレンは、二価のヘテロアルキル基である。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルケニル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、又は硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルケニル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、アルケニル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、又は４個の置換基で更に置換され得る。ヘテロアルケニル基の例は、「アルケノキシ」であり、それは、本明細書で使用される場合、アルケニル－Ｏ－を指す。ヘテロアルケニレンは、二価のヘテロアルケニル基である。本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキニル」という用語は、構成炭素原子のうちの１つ以上が窒素、酸素、又は硫黄で置き換えられている、本明細書で定義されるようなアルキニル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキニル基は、アルキニル基について本明細書に記載されるように、１、２、３、又は４個の置換基で更に置換され得る。ヘテロアルキニル基の例は、「アルキノキシ」であり、それは、本明細書で使用される場合、アルキニル－Ｏ－を指す。ヘテロアルキニレンは、二価のヘテロアルキニル基である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を有し、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１、２、又は３個の環原子を含み、残りの環原子が炭素である、５～１２個の原子の単環式又は多環式ラジカルを指す。ヘテロアリール基の１又は２個の環炭素原子は、カルボニル基で置き換えられてもよい。ヘテロアリール基の例は、ピリジル、ピラゾイル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、オキサキソリル、及びチアゾリルである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロアリールアルキル基は、７～３０個の炭素（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、又はＣ１－Ｃ２０アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロアリールなど、７～１６個又は７～２０個の炭素）である。いくつかの実施形態では、アルキル及びヘテロアリールは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、又は４個の置換基で更に置換され得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、またＳはから選択される１、２、３、又は４個の環原子を含む少なくとも１つの環を有する３～１２個の原子を有する単環式又は多環式のラジカルを指し、環は芳香族ではない。ヘテロシクリル基の例には、限定されないが、モルホリニル、チオモルホリニル、フリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、及び１，３－ジオキサニルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表す。例示的な非置換ヘテロシクリルアルキル基は、７～３０個の炭素（例えば、Ｃ１－Ｃ６アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ１０アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、又はＣ１－Ｃ２０アルキルＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルなど、７～１６個又は７～２０個の炭素）である。いくつかの実施形態では、アルキル及びヘテロシクリルは各々、それぞれの基について本明細書で定義されるように、１、２、３、又は４個の置換基で更に置換され得る。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、－ＯＨ基で置換されたアルキル基を表す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を表す。
本明細書で使用される場合、「Ｎ保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護することを意図している基を表す。一般的に使用されているＮ保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，」３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）に開示されている。Ｎ保護基としては、限定されないが、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、２－クロロアセチル、２－ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ－ニトロフェノキシアセチル、α－クロロブチリル、ベンゾイル、４－クロロベンゾイル、４－ブロモベンゾイル、４－ニトロベンゾイル、並びにアラニン、ロイシン、及びフェニルアラニンなどの保護若しくは非保護Ｄ、Ｌ、又はＤ、Ｌ－アミノ酸などのキラル補助基などのアシル、アリーロイル、又はカルバミル基；ベンゼンスルホニル、及びｐ－トルエンスルホニルなどのスルホニル含有基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、２－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ－ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４－２０ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、２－ニトロ－４，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５－トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１－（ｐ－ビフェニルイル）－１－メチルエトキシカルボニル、α，α－ジメチル３，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ－ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，－トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル－９－メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、及びフェニルチオカルボニルなどのカルバメート形成基、ベンジル、トリフェニルメチル、及びベンジルオキシメチルなどのアリールアルキル基、並びにトリメチルシリルなどのシリル基が挙げられる。好ましいＮ保護基は、アロック、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、－ＮＯ２基を表す。
本明細書で使用される場合、「チオール」という用語は、－ＳＨ基を表す。
アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、特に指定のない限り、概して１～４個の置換基が存在する。置換基には、例えば、アルキル（例えば、非置換及び置換、置換基は本明細書に記載される任意の基、例えば、アリール、ハロ、ヒドロキシを含む）、アリール（例えば、置換及び非置換フェニル）、カルボシクリル（例えば、置換及び非置換シクロアルキル）、ハロ（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、ヘテロアルキル（例えば、置換及び非置換メトキシ、エトキシ、又はチオアルコキシ）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ（例えば、ＮＨ２又はモノ若しくはジアルキルアミノ）、アジド、シアノ、ニトロ、又はチオールが含まれる。別の例示的な置換基は、オキソである。例えば、カルボニル基は、オキソで置換された炭素（例えば、アルキル炭素、アルケニル炭素、アルキニル炭素、ヘテロアルキル炭素、ヘテロアルケニル炭素、ヘテロアルキニル炭素、カルボシクリル炭素など）である。あるいは、硫黄は、１つ又は２つのオキソ基（例えば、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、又はヘテロシクリル基内の－ＳＯ－又は－ＳＯ２－）で置換されてもよい。アリール、カルボシクリル（例えば、シクロアルキル）、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル基はまた、アルキル（非置換及び置換、例えば、アリールアルキル（例えば、置換及び非置換ベンジル））で置換されてもよい。いくつかの実施形態では、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、及びヘテロアルキニルは、アリール（例えば、置換及び非置換フェニル）、カルボシクリル（例えば、置換及び非置換シクロアルキル）、ハロ（例えば、フルオロ）、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ（例えば、ＮＨ２又はモノ若しくはジアルキルアミノ）、アジド、シアノ、ニトロ、チオール、及びオキソからなる群から独立して選択される、１、２、３、４、又は５個の置換基で任意選択で置換される。いくつかの実施形態では、置換基は、それ自体非置換である。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えば、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、又はジアステレオマーラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。つまり、ある特定の開示された化合物は、様々な立体異性体形態で存在してもよい。立体異性体は、それらの空間配置のみが異なる化合物である。エナンチオマーは、最も一般的には、それらがキラル中心として機能する非対称に置換された炭素原子を含むため、その鏡像を重ねることができない立体異性体の対である。エナンチオマーは、互いの鏡像であり、かつ重ねることができない一対の分子のうちの１つを意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には、それらが２つ以上の非対称に置換された炭素原子を含有し、かつ１つ以上のキラル炭素原子の周りの置換基の立体配置を表すため、鏡像として関連しない立体異性体である。化合物のエナンチオマーは、例えば、キラルクロマトグラフィー及びそれに基づく分離方法などの１つ以上の周知の技術及び方法を使用して、例えば、ラセミ体からエナンチオマーを分離することによって調製され得る。本明細書に記載される化合物のエナンチオマーをラセミ混合物から分離するための適切な技術及び／又は方法は、当業者により容易に決定され得る。「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」とは、２つのエナンチオマーを含む化合物を意味し、そのような混合物は光学活性を呈さず、すなわち、それらは偏光面を回転させない。「幾何異性体」とは、炭素－炭素二重結合、シクロアルキル環、又は架橋二環式系との関係において置換原子の向きが異なる異性体を意味する。炭素－炭素二重結合の各側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基は炭素－炭素二重結合の反対側にある）立体配置にあっても、Ｚ（置換基は同じ側に配向されている）立体配置にあってもよい。「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」、及び「トランス」は、コア分子に対する立体配置を示す。ある特定の開示された化合物は、アトロプ異性体形態で存在してもよい。アトロプ異性体は、回転に対する立体歪み障壁が配座異性体の単離を可能にするのに十分な高さである、単結合の周りの妨げられた回転から生じる立体異性体である。本発明の化合物は、異性体特異的合成により、又は異性体混合物から分割して、個々の異性体として調製され得る。従来の分割手法は、光学的に活性な酸を使用して異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（続いて、遊離塩基の分別結晶及び再生成を行う）、光学的に活性なアミンを使用して異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成すること（続いて、遊離酸の分別結晶及び再生成を行う）、光学的に純粋な酸、アミン、又はアルコールを使用して異性体対の異性体の各々のエステル若しくはアミドを形成すること（続いて、キラル補助剤のクロマトグラフィー分離及び除去）、又は様々な周知のクロマトグラフィー法を使用して出発物質若しくは最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割することを含む。開示された化合物の立体化学が構造によって命名又は示されている場合、命名された又は示された立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％である。単一のエナンチオマーが構造によって命名又は示されている場合、示された又は命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％光学的に純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名又は示されている場合、示された又は命名されたジアステレオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、又は９９．９重量％純粋である。光学純度パーセントは、エナンチオマーの重量、又はエナンチオマーの重量及びその光学異性体の重量に対する比である。重量によるジアステレオマー純度は、１つのジアステレオマーの重量又は全てのジアステレオマーの重量に対する比である。開示された化合物の立体化学が構造によって命名又は示されている場合、命名された又は示された立体異性体は、他の立体異性体に対してモル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は９９．９％純粋である。単一のエナンチオマーが構造によって命名又は示されている場合、示された又は命名されたエナンチオマーは、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は９９．９％純粋である。単一のジアステレオマーが構造によって命名又は示されている場合、示された又は命名されたジアステレオマーは、モル分率で少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、又は９９．９％純粋である。モル分率による純度パーセントは、エナンチオマーのモル、又はエナンチオマーのモル及びその光学異性体のモルに対する比である。同様に、モル分率による純度パーセントは、ジアステレオマーのモル、又はジアステレオマーのモル及びその異性体のモルに対する比である。開示された化合物が立体化学を示さずに構造によって命名又は示され、化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、名前又は構造は、対応する光学異性体を含まない化合物のエナンチオマー、化合物のラセミ体混合物、化合物の混合物、又はその対応する光学異性体に対して１つのエナンチオマーが濃縮されている混合物のいずれかを包含すると理解されるべきである。開示された化合物が、立体化学を示さずに構造によって命名又は示され、２つ以上のキラル中心を有する場合、名前又は構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まないいくつかのジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、一方のジアステレオマーが他のジアステレオマーに対して濃縮されているジアステレオマーの混合物、又は１つ以上のジアステレオマーが他のジアステレオマーに対して濃縮されているジアステレオマーの混合物を包含すると理解されるべきである。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
本開示の化合物はまた、中間化合物又は最終化合物中に存在する原子の全ての同位体も含む。「同位体」は、核内の異なる数の中性子から生じる、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を指す。例えば、水素の同位体には、トリチウム及び重水素が含まれる。
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体的に濃縮された原子の存在のみで異なる化合物を含むことも意味する。本発明の化合物に組み込み得る例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなど、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物又は基質組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性のために有用であり得る。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換により、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療的利益（例えば、増加したインビボ半減期又は低減した必要用量）が得られてもよい。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子は、２Ｈ又は３Ｈによって置き換えられるか、又は１つ以上の炭素原子は、１３Ｃ又は１４Ｃ濃縮炭素によって置き換えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆなどの陽電子放出同位体は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体で標識された化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体で標識された化合物は、概して、本明細書に記載される本発明の化合物について開示されるものに類似する手順に従って、同位体で標識された試薬を非同位体標識試薬に置換することによって調製され得る。特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当該技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。本開示で使用するための方法及び材料を本明細書で説明する。当該技術分野で既知の他の好適な方法及び材料もまた使用され得る。それらの材料、方法、及び例は、例証にすぎず、限定するようには意図されていない。本明細書で言及される全ての出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリ、及び他の参考文献は、参照によりそれらの全体が組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書が優先するものとする。
定義
この出願では、文脈から別途明確でない限り、（ｉ）「ａ」という用語は、「少なくとも１つ」を意味すると理解されてもよく、（ｉｉ）「又は」という用語は、「及び／又は」を意味すると理解されてもよく、（ｉｉｉ）「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、それ自体で表されるか、又は１つ以上の追加の構成要素若しくはステップとともに表されるかにかかわらず、項目化された構成要素又はステップを包含すると理解されてもよい。
本明細書で使用される場合、「約」及び「およそ」という用語は、説明されている値の上下１０％以内の値を指す。例えば、「約５ｎＭ」という用語は、４．５～５．５ｎＭの範囲を示す。
本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、対象又は系への組成物（例えば、化合物又は本明細書に記載されるような化合物を含む調製物）の投与を指す。動物対象への（例えば、ヒトへの）投与は、任意の適切な経路によるものであり得る。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴によるものを含む）、頬側、経腸、皮内（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内（ｉｎｔｒａｄｅｒｍａｌ）、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、くも膜下腔内、腫瘍内、静脈内、脳室内、粘膜、鼻腔、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管（気管内点滴によるものを含む）、経皮、膣、及び硝子体であり得る。
本明細書で使用される場合、「ＢＡＦ複合体」という用語は、ヒト細胞におけるＢＲＧ１又はＨＲＢＭ関連因子複合体を指す。
本明細書で使用される場合、「ＢＡＦ複合体関連障害」という用語は、ＢＡＦ複合体の活性のレベルによって引き起こされるか、又は影響される障害を指す。
本明細書で使用される場合、「ＢＲＧ１の機能喪失変異」という用語は、活性の減弱（例えば、ＢＲＧ１活性の少なくとも１％の低減、例えば、ＢＲＧ１活性の２％、５％、１０％、２５％、５０％、又は１００％の低減）を有するタンパク質をもたらすＢＲＧ１における変異を指す。例示的なＢＲＧ１の機能喪失変異には、限定されないが、ＢＲＧ１のＣ末端におけるホモ接合性ＢＲＧ１の変異及び欠失が含まれる。
本明細書で使用される場合、「ＢＲＧ１の機能喪失障害」という用語は、ＢＲＧ１活性の低減（例えば、ＢＲＧ１活性の少なくとも１％の低減、例えば、ＢＲＧ１活性の２％、５％、１０％、２５％、５０％、又は１００％の低減）を呈する障害（例えば、がん）を指す。
「がん」という用語は、腫瘍、新生物、がん腫、肉腫、白血病、及びリンパ腫などの悪性腫瘍細胞の増殖によって引き起こされる状態を指す。
本明細書で使用される場合、「併用療法」又は「組み合わせて投与される」は、２つ（又はそれ以上）の異なる薬剤又は治療が、特定の疾患又は状態に対する定義された治療レジメンの一部として対象に投与されることを意味する。治療レジメンは、対象に対する別々の薬剤の効果が重複するように、各薬剤の投与の用量及び周期性を定義する。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤の送達は、同時であっても並行であってもよく、薬剤は共製剤化されてもよい。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤は、共製剤化されておらず、処方されたレジメンの一部として逐次的様式で投与される。いくつかの実施形態では、２つ以上の薬剤又は組み合わせた治療の投与は、症状、又は障害に関連する他のパラメータの低減が、単独で又は一方の非存在下で送達される１つの薬剤又は治療で観察されるものよりも大きいようなものである。２つの治療の効果は、部分的に相加的、完全に相加的、又は相加的を超える（例えば、相乗的）であり得る。各治療薬の順次の又は実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、及び粘膜組織を経た直接的な吸収を含むがこれらに限定されない何らかの適切な経路によって生じさせることができる。治療薬は、同じ経路によって投与することも、異なる経路によって投与することもできる。例えば、組み合わせの第１の治療剤は、静脈内注射によって投与されてもよく、一方で、組み合わせの第２の治療剤は、経口投与されてもよい。
タンパク質又はＲＮＡの「レベルを決定する」とは、直接又は間接的のいずれかで、当該技術分野で既知である方法による、タンパク質又はＲＮＡの検出を意味する。「直接決定すること」とは、物理的実体又は値を得るためにプロセスを実行すること（例えば、試料に対してアッセイ若しくは試験を実行すること、又はその用語が本明細書で定義されるように「試料を分析すること」）を意味する。「間接的に決定すること」は、別の団体又は供給源（例えば、物理的実体又は値を直接的に取得した第三者の研究室）から物理的実体又は値を受領することを指す。タンパク質レベルを測定する方法には、概して、限定されないが、ウェスタンブロット法、免疫ブロット法、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫測定法（ＲＩＡ）、免疫沈降、免疫蛍光、表面プラズモン共鳴、化学発光、蛍光偏光、リン光、免疫組織化学分析、マトリクス支援レーザー脱離／イオン化飛行時間（ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ）質量分析法、液体クロマトグラフィー（ＬＣ）質量分析法、マイクロサイトメトリー、顕微鏡法、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）、及びフローサイトメトリー、並びに限定されないが、酵素活性又は他のタンパク質パートナーとの相互作用を含む、タンパク質の性質に基づくアッセイが含まれる。ＲＮＡレベルを測定する方法は、当該技術分野で既知であり、限定されないが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）及びノーザンブロット分析が含まれる。
「ＢＡＦ複合体の活性を減少させる」とは、ＢＡＦ複合体に関連する活性、又は関連する下流効果のレベルを減少させることを意味する。ＢＡＦ複合体の活性を減少させる非限定的な例は、Ｓｏｘ２の活性化である。ＢＡＦ複合体の活性レベルは、当該技術分野で既知の任意の方法、例えば、Ｋａｄｏｃｈ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ，２０１３，１５３，７１－８５に記載されている方法を使用して測定することができ、その方法は参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される場合、「分解剤」という用語は、分解部分を含む小分子化合物を指し、化合物は、タンパク質の分解をもたらす（例えば、化合物の結合が、例えば、細胞又は対象において、タンパク質のレベルの少なくとも５％の低減をもたらす）方法でタンパク質（例えば、ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭ）と相互作用する。
本明細書で使用される場合、「分解部分」という用語は、結合するとタンパク質（例えば、ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭ）の分解をもたらす部分を指す。一例では、この部分は、タンパク質（例えば、ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭ）を代謝するプロテアーゼ又はユビキチンリガーゼと結合する。
「ＢＡＦ複合体の活性を調節する」とは、ＢＡＦ複合体（例えば、ＧＢＡＦ）に関連する活性、又は関連する下流効果のレベルを変化させることを意味する。ＢＡＦ複合体の活性レベルは、当該技術分野で既知の任意の方法、例えば、Ｋａｄｏｃｈ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ １５３：７１－８５（２０１３）に記載されている方法を使用して測定することができ、その方法は参照により本明細書に組み込まれる。
「ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭの活性を低減する」とは、ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭに関連する活性又は関連する下流効果のレベルを減少させることを意味する。ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭの活性の阻害の非限定的な例は、細胞におけるＢＡＦ複合体のレベルを減少させることである。ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭの活性レベルは、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して測定され得る。いくつかの実施形態では、ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭの活性を低減する薬剤は、小分子ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭ分解剤である。
「ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭのレベルを低減する」とは、細胞又は対象におけるＢＲＧ１及び／又はＢＲＭのレベルを減少させることを意味する。ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭのレベルは、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して測定され得る。
「レベル」とは、基準物質と比較して、タンパク質、又はタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを意味する。基準物質は、本明細書で定義されるように、任意の有用な基準物質であり得る。タンパク質の「減少したレベル」又は「増加したレベル」とは、基準物質と比較した場合のタンパク質レベルの減少又は増加を意味する（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１００％、約１５０％、約２００％、約３００％、約４００％、約５００％、若しくはそれ以上の減少又は増加、基準物質と比較して約１０％、約１５％、約２０％、約５０％、約７５％、約１００％、若しくは約２００％超の減少又は増加、約０．０１倍、約０．０２倍、約０．１倍、約０．３倍、約０．５倍、約０．８倍未満、若しくはそれ未満の減少又は増加、あるいは約１．２倍、約１．４倍、約１．５倍、約１．８倍、約２．０倍、約３．０倍、約３．５倍、約４．５倍、約５．０倍、約１０倍、約１５倍、約２０倍、約３０倍、約４０倍、約５０倍、約１００倍、約１０００倍超、又はそれ以上の増加）。タンパク質のレベルは、質量／体積（例えば、ｇ／ｄＬ、ｍｇ／ｍＬ、μｇ／ｍＬ、ｎｇ／ｍＬ）又は試料中の総タンパク質若しくはｍＲＮＡに対する百分率で表されてもよい。
本明細書で使用される場合、「ＢＲＭを阻害する」という用語は、タンパク質のＡＴＰａｓｅ触媒結合ドメイン又はブロモドメインのレベル又は活性を、遮断又は低減することを指す。ＢＲＭ阻害は、当該技術分野で既知の方法、例えば、ＢＲＭ ＡＴＰａｓｅアッセイ、Ｎａｎｏ ＤＳＦアッセイ、又はＢＲＭルシフェラーゼ細胞アッセイを使用して決定され得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、薬学的に許容される賦形剤を用いて製剤化され、かつ哺乳動物、例えば、ヒトへの投与に適切な、本明細書に記載される化合物を含む組成物を表す。典型的には、薬学的組成物は、哺乳動物の疾患の治療のための治療レジメンの一部として、政府規制機関の承認によって製造又は販売される。薬学的組成物は、例えば、単位剤形（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ゲルキャップ、又はシロップ）での経口投与のため、局所投与（例えば、クリーム、ゲル、ローション、又は軟膏として）のため、静脈内投与（例えば、粒子塞栓物質を含まない滅菌溶液として、及び静脈内使用に好適な溶媒系で）のため、又は任意の他の薬学的に許容される製剤で製剤化することができる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書に記載されており（例えば、活性化合物を懸濁又は溶解することが可能なビヒクル）、かつ患者において実質的に非毒性及び非炎症性であるという特性を有する化合物以下の任意の成分を指す。賦形剤には、例えば、抗付着剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（色）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤又はコーティング剤、香味剤、香料、滑剤（流動促進剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤又は分散剤、甘味料、及び水和水が含まれてもよい。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、化合物、例えば、式Ｉ又はＩＩの任意の化合物の任意の薬学的に許容される塩を意味する。本明細書に記載される化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩は、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答を起こさずに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、健全な医学的判断の範囲内であり、かつ合理的な利益／リスク比と釣り合う塩を含み得る。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で、又は遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別々に、調製することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩として調製することができるように、イオン化可能な基を有してもよい。これらの塩は、無機酸又は有機酸を含む酸付加塩であってもよく、又は塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合、無機又は有機塩基から調製されてもよい。高い頻度で、本化合物は、薬学的に許容される酸又は塩基の付加生成物として調製される薬学的に許容される塩として調製又は使用される。好適な薬学的に許容される酸及び塩基、並びに適切な塩の調製方法は、当該技術分野で周知である。塩は、無機及び有機の酸及び塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸及び塩基から調製され得る。
「基準物質」とは、タンパク質又はＲＮＡレベルを比較するために使用される任意の有用な基準物質を意味する。基準物質は、比較目的で使用される任意の試料、標準、標準曲線、又はレベルであり得る。基準物質は、通常の基準試料又は基準標準若しくはレベルであり得る。「基準試料」は、例えば、対照、例えば、「正常対照」などの所定の陰性対照値、又は同じ対象から採取された以前の試料；正常な細胞若しくは正常な組織などの正常な健康な対象からの試料；疾患を有していない対象からの試料（例えば、細胞又は組織）；疾患があると診断されているが、本発明の化合物によりまだ治療されていない対象からの試料；本発明の化合物により治療されている対象からの試料；又は既知の正常濃度の精製されたタンパク質若しくはＲＮＡ（例えば、本明細書に記載される任意のもの）の試料であり得る。「基準標準又はレベル」とは、基準試料に由来する値又は数値を意味する。「正常対照値」は、非疾患状態を示す所定の値、例えば、健康な対照対象で期待される値である。典型的には、正常対照値は、範囲（「ＸとＹとの間」）、高閾値（「Ｘ以下」）、又は低閾値（「Ｘ以上」）として表される。特定のバイオマーカーの正常対照値内の測定値を有する対象は、典型的には、そのバイオマーカーの「正常範囲内」と称される。正常な基準標準又はレベルは、疾患又は障害（例えば、がん）を有していない正常な対象；本発明の化合物により治療されている対象に由来する値又は数であり得る。好ましい実施形態では、基準試料、標準、又はレベルは、以下の基準：年齢、体重、性別、病期、及び全体的な健康のうちの少なくとも１つによって、試料対象試料と一致する。正常な基準範囲内の精製されたタンパク質又はＲＮＡ、例えば、本明細書に記載される任意のもののレベルの標準曲線も、基準として使用することができる。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、本発明による組成物が、例えば、実験的、診断的、予防的、及び／又は治療的目的のために投与され得る任意の生物を指す。典型的な対象には、任意の動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、及びヒトなどの哺乳動物）が含まれる。対象は、治療を求めている若しくは必要としている、治療を要求している、治療を受けている、将来治療を受けることになる、又は特定の疾患若しくは状態について訓練を受けた専門家によって治療を受けているヒト若しくは動物であってもよい。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療される」、又は「治療すること」という用語は、治療的処置又は任意の手段を意味し、目的は、望ましくない生理学的状態、障害、若しくは疾患を減速（軽減）すること、又は有益な若しくは所望の臨床結果を得ることである。有益な又は望ましい臨床結果は、限定されないが、症状の軽減；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、若しくは疾患の程度の減弱；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、若しくは疾患の安定化（すなわち、悪化していない）状態（ｓｔａｔｅ）；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、若しくは疾患の進行の発症の遅延又は減速；状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、若しくは疾患状態（ｄｉｓｅａｓｅ ｓｔａｔｅ）の向上又は寛解（部分的又は完全）；患者により必ずしも識別可能ではない少なくとも１つの測定可能な物理学的パラメータの改善；又は状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、障害、若しくは疾患の増強又は改善を含む。治療は、過度のレベルの副作用なしに臨床的に有意な応答を誘発することを含む。治療はまた、治療を受けていない場合の予測生存期間と比較して、生存期間を延長することを含む。本発明の化合物はまた、例えば、障害を発症するリスクが増加した対象において、障害を「予防的に治療する」又は「予防する」ために使用されてもよい。
本発明の１つ以上の実施形態の詳細が、以下の説明に示される。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
本開示は、ＢＲＧ１及び任意選択でＢＲＭの阻害に有用な化合物を特徴とする。これらの化合物は、例えば、がんなどのＢＡＦ関連障害（例えば、ＢＲＧ１の機能喪失障害）の治療のために、ＢＡＦ複合体の活性を調節するために使用されてもよい。本明細書に記載される例示的な化合物には、式Ｉによる構造、又はその薬学的に許容される塩を有する化合物が含まれる。
式Ｉ：
Figure 2023551187000174
 式中、
環系Ａが、５～９員ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
ｍが、０、１、２、又は３であり、
ｋが、０、１、又は２であり、
各Ｒ１が、独立して、ハロ、任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意選択で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり（例えば、各Ｒ１が、独立して、ハロ又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり）、
Ｒ２が、Ｈ又は任意選択で置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
各Ｘが、独立して、ハロであり、
Ｌが、リンカーであり、
Ｂが、分解部分である。
いくつかの実施形態では、本化合物は、表１の化合物１～３１０のうちのいずれか１つの構造、又はその薬学的に許容される塩を有する。
他の実施形態、及びこれらの化合物の生成の合成のための例示的な方法が、本明細書に記載される。
本明細書に記載される化合物は、例えば、表２に示される代表的な化合物を使用して調製することができる。表２の化合物は、ＢＲＧ１及び／又はＢＲＭを標的とするための結合部分を含む。
Figure 2023551187000175
Figure 2023551187000176
Figure 2023551187000177
Figure 2023551187000178
Figure 2023551187000179
Figure 2023551187000180
Figure 2023551187000181
Figure 2023551187000182
薬学的使用
本明細書に記載される化合物は、本発明の方法において有用であり、理論によって拘束されるものではないが、ＢＡＦ複合体のレベル、状態、及び／又は活性を調節するために、すなわち、哺乳動物のＢＡＦ複合体内のＢＲＧ１及び／又はＢＲＭタンパク質の活性を阻害することにより、それらの能力を発揮すると考えられる。ＢＡＦ複合体関連障害には、限定されないが、ＢＲＧ１の機能喪失変異関連障害が含まれる。
本発明の一態様は、がん（例えば、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、又は陰茎がん）などのＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害の治療を、それを必要とする対象において行う治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、本化合物は、（ａ）腫瘍サイズの低減、（ｂ）腫瘍成長率の低減、（ｃ）腫瘍細胞死の増加、（ｄ）腫瘍進行の低減、（ｅ）転移数の低減、（ｆ）転移率の低減、（ｇ）腫瘍再発の減少、（ｈ）対象の生存率の増加、（ｉ）対象の無増悪生存期間の増加のうちの１つ以上（例えば、２つ以上、３つ以上、４つ以上）をもたらすのに効果的である量及び時間で投与される。
がんの治療は、腫瘍のサイズ又は体積の低減をもたらし得る。例えば、治療後、腫瘍サイズは、治療前のそのサイズに対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上）低減される。腫瘍のサイズは、いずれの再現性のある測定手段で測定されてもよい。例えば、腫瘍のサイズは、腫瘍の直径として測定されてもよい。
がんの治療は、腫瘍の数の減少を更にもたらし得る。例えば、治療後、腫瘍数は、治療前の数に対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上）低減される。腫瘍の数は、いずれの再現性のある測定手段で測定されてもよく、例えば、腫瘍の数は、肉眼で見えるか、又は特定の倍率（例えば、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、又は５０倍）で見える腫瘍をカウントすることによって測定されてもよい。
がんの治療は、原発腫瘍部位から離れた他の組織又は器官の転移性結節の数の減少をもたらし得る。例えば、治療後、転移性結節の数は、治療前の数に対して５％以上（例えば、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上）低減される。転移性結節の数は、いずれの再現性のある測定手段で測定されてもよい。例えば、転移性結節の数は、肉眼で見えるか、又は特定の倍率（例えば、２倍、１０倍、又は５０倍）で見える転移性結節をカウントすることによって測定されてもよい。
がんを治療することにより、未治療の対象の集団と比較して、本発明に従って治療された対象の集団の平均生存時間の増加がもたらされ得る。例えば、平均生存時間が３０日超（６０日、９０日、又は１２０日超）増加する。集団の平均生存時間の増加は、いずれの再現性のある手段で測定されてもよい。集団の平均生存時間の増加は、例えば、集団について、本発明の化合物による治療の開始後の平均生存期間の長さを計算することにより測定されてもよい。集団の平均生存時間の増加はまた、例えば、集団について、本発明の化合物の薬学的に許容される塩による治療の最初のラウンドの完了後の平均生存期間の長さを計算することによって測定されてもよい。
また、がんを治療することにより、未治療の集団と比較して、治療された対象の集団の死亡率の減少がもたらされ得る。例えば、死亡率は、２％超（例えば、５％、１０％、又は２５％超）減少される。治療された対象の集団の死亡率の減少は、任意の再現性のある手段で、例えば、集団について、本発明の薬学的に許容される塩による治療の開始後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定されてもよい。集団の死亡率の減少はまた、例えば、集団について、本発明の薬学的に許容される塩による治療の最初のラウンドの完了後の単位時間当たりの疾患関連死の平均数を計算することによって測定されてもよい。
本発明によって治療され得る例示的ながんには、限定されないが、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、食道胃がん、膵臓がん、肝胆道がん、軟部組織肉腫、卵巣がん、頭頸部がん、腎細胞がん、骨がん、非ホジキンリンパ腫、前立腺がん、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液腺がん、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳがん、胸腺腫瘍、副腎皮質がん、虫垂がん、小腸がん、及び陰茎がんが挙げられる。
組み合わせ製剤及びその使用
本発明の化合物は、１つ以上の治療薬と組み合わせることができる。特に、治療薬は、本明細書に記載される任意のがんを治療又は予防的に治療するものであり得る。
併用療法
本発明の化合物は、単独で、又は追加の治療剤、例えば、がん若しくはそれに関連する症状を治療する他の薬剤と組み合わせて、又はがんを治療するための他の種類の治療と組み合わせて使用することができる。併用治療では、１つ以上の治療用化合物の投与量は、単独で投与した場合の標準的な投与量から低減してもよい。例えば、用量は、薬物の組み合わせ及び順列から経験的に決定してもよく、又はアイソボログラフ分析（例えば、Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５：Ｓ３－Ｓ６，２００５）によって推定してもよい。この場合、組み合わせたときの化合物の投与量は、治療効果を提供するものであるべきである。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、化学療法剤（例えば、細胞傷害性剤又はがんの治療に有用な他の化合物）である。これらには、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、白金配位錯体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、アドレノコルチカン抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、並びに性腺刺激ホルモン放出ホルモン類似体が含まれる。５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン（ＬＶ）、イレノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドキセタキセルも含まれる。化学療法剤の非限定的な例には、チオテパ及びシクロスホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）などのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチルオロメラミンを含むエチレンイミン及びメチルアメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エロイテロビン；パンクラチスタチン；サルコディクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどの窒素マスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムヌスチンなどのニトロソ尿素；エンジイン抗生物質などの抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマール及びカリケアマイシンオメガール（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４）を参照されたい）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラマイシン；並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連するクロモプロテインエンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）（モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンを含むドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメックス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類縁体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストトラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎；フロリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダイニン；メイタンシン及びアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラエリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡ、及びアンギジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢｒａｘａｎｅ（登録商標）、クレモフォールを含まない、アルブミン工学によるパクリタキセルのナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）ドセタキセル（Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなどの白金配位錯体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；カペシタビン；並びに上記のうちのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、又は誘導体が挙げられる。本明細書に記載される第１の治療剤と組み合わせて投与されるカクテルにおいて、２つ以上の化学療法剤を使用することができる。併用化学療法の好適な投与レジメンは、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｐｒｏｃ ＡＳＣＯ １８：２３３ａ及びＤｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｌａｎｃｅｔ ３５５：１０４１－７に記載されている。
いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、がん治療で使用されるサイトカイン（例えば、インターフェロン又はインターロイキン（例えば、ＩＬ－２））などの生物学的製剤である治療剤である。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、抗ＶＥＧＦ剤、例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））などの抗血管新生剤である。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、免疫グロブリンベースの生物学的製剤、例えば、標的をアゴナイズして抗がん応答を刺激するか、又はがんにとって重要な抗原に拮抗するモノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質、又はその機能的断片）である。そのような薬剤には、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、Ｚｅｎａｐａｘ（ダクリズマブ）、Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（バシリキシマブ）、Ｓｙｎａｇｉｓ（パリビズマブ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（インフリキシマブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（ゲムツズマブオゾガミシン）、Ｃａｍｐａｔｈ（アレムツズマブ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（イブリツモマブチウキセタン）、Ｈｕｍｉｒａ（アダリムマブ）、Ｘｏｌａｉｒ（オマリズマブ）、Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブ－Ｉ－１３１）、Ｒａｐｔｉｖａ（エファリズマブ）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（セツキシマブ）、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、Ｔｙｓａｂｒｉ（ナタリズマブ）、Ａｃｔｅｍｒａ（トシリズマブ）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（ラニビズマブ）、Ｓｏｌｉｒｉｓ（エクリズマブ）、Ｃｉｍｚｉａ（セルトリズマブペゴル）、Ｓｉｍｐｏｎｉ（ゴリムマブ）、Ｉｌａｒｉｓ（カナキヌマブ）、Ｓｔｅｌａｒａ（ウステキヌマブ）、Ａｒｚｅｒｒａ（オファツムマブ）、Ｐｒｏｌｉａ（デノスマブ）、Ｎｕｍａｘ（モタビズマブ）、ＡＢＴｈｒａｘ（ラキシバクマブ）、Ｂｅｎｌｙｓｔａ）（ベリムマブ）、Ｙｅｒｖｏｙ（イピリムマブ）、Ａｄｃｅトリス（ブレンツキシマブベドチン）、Ｐｅｒｊｅｔａ（ペルツズマブ）、Ｋａｄｃｙｌａ（Ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン）、及びＧａｚｙｖａ（オビヌツズマブ）が含まれる。抗体－薬物複合体も含まれる。
第２の薬剤は、非薬物治療である治療剤であってもよい。例えば、第２の治療剤は、腫瘍組織の放射線療法、凍結療法、温熱療法、及び／又は外科的切除である。
第２の薬剤は、チェックポイント阻害剤であってもよい。一実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、阻害抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化又は完全にヒトであり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する、抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する、抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、イピリムマブ／ヤーボイ又はトレメリムマブなどの抗ＣＴＬＡ４抗体）の阻害剤（例えば、阻害抗体又は小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤、ＰＤ－１（例えば、ニボルマブ／Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）；ペムブロリズマブ／Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）；ピジリズマブ／ＣＴ－０１１）の阻害剤（例えば、阻害抗体又は小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤＬ１（例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６；ＭＥＤＩ４７３６；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＢＭＳ ９３６５５９）の阻害剤（例えば、阻害抗体又は小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、ＰＤＬ２（例えば、ＡＭＰ ２２４などのＰＤＬ２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害抗体又はＦｃ融合若しくは小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイントの阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、又はこれらの組み合わせの阻害剤（例えば、阻害抗体又は小分子阻害剤）である。
本明細書に記載される組み合わせの実施形態のいずれにおいても、第１及び第２の治療剤は、同時に又は逐次的に、いずれかの順序で投与される。第１の治療剤は、第２の治療剤の直前、直後、最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、又は最大１～７、１～１４、１～２１、若しくは１～３０日前又は後に投与され得る。
薬学的組成物
本発明の化合物は、好ましくは、インビボでの投与に好適な生物学的に適合した形態で、哺乳動物、好ましくはヒトに投与するための薬学的組成物に製剤化される。したがって、一態様では、本発明は、好適な希釈剤、担体、又は賦形剤と混合された本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
本発明の化合物は、遊離塩基の形態で、塩、溶媒和物の形態で、及びプロドラッグとして使用されてもよい。全ての形態は、本発明の範囲内である。本発明の方法に従って、当業者によって理解されるように、記載される化合物、又はその塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグは、選択された投与経路に応じて様々な形態で患者に投与され得る。本発明の化合物は、例えば、経口、非経口、頬側、舌下、鼻腔、直腸、パッチ、ポンプ、又は経皮投与により投与されてもよく、薬学的組成物はそれに応じて製剤化される。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、鼻腔、肺内、くも膜下腔内、直腸、及び局所様式の投与が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によるものであってもよい。
本発明の化合物は、例えば、不活性希釈剤又は同化性可食担体とともに経口投与することができるか、又は硬質若しくは軟質シェルゼラチンカプセルに封入することができるか、又は錠剤に圧縮することができるか、又は食事の食べ物とともに直接組み込むことができる。経口治療投与のために、本発明の化合物は、賦形剤とともに組み込まれてもよく、消化可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、及びウエハースの形態で使用されてもよい。本発明の化合物はまた、非経口的に投与され得る。本発明の化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合された水中で調製することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ、及びそれらの混合物中にアルコールあり又はなしで、並びに油中に調製することができる。これらの調製物は、通常の保存条件及び使用条件下で、微生物の成長を防止するための保存剤を含んでもよい。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３，２０ｔｈ ｅｄ．）及び１９９９年に出版されたＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ２４ ＮＦ１９）に記載されている。注射可能用途に好適な薬学的形態には、注射可能な滅菌溶液又は分散液の即時調製のための滅菌水溶液又は分散液及び滅菌粉末が含まれる。全ての場合で、形態は減菌でなければならず、シリンジを介して容易に投与され得る程度に流体でなければならない。鼻腔投与用の組成物は、エアロゾル、ドロップ、ゲル、及び粉末として好都合に製剤化され得る。エアロゾル製剤は、典型的には、生理学的に許容される水性又は非水性溶媒中の活性物質の溶液又は微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置とともに使用するためカートリッジ又はリフィルの形態をとることができる密閉容器内に滅菌形態で、単回又は複数回投与量で提供される。あるいは、密封容器は、使用後の廃棄を意図した、計量弁が取り付けられた単回用量の鼻腔吸入器又はエアロゾルディスペンサーなどの単一分配装置であってもよい。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気などの圧縮ガス又はフルオロクロロ炭化水素などの有機推進剤であり得る推進剤を含む。エアロゾル剤形は、ポンプ噴霧器の形態をとることもできる。頬側又は舌下投与に好適な組成物には、有効成分が、糖、アカシア、トラガカント、ゼラチン、及びグリセリンなどの担体とともに製剤化される、錠剤、ロゼンジ、及びトローチ（ｐａｓｔｉｌｌｅｓ）が含まれる。直腸投与用の組成物は、好都合に、カカオバターなどの従来の坐剤基剤を含む坐剤の形態である。本明細書に記載される化合物は、例えば、腫瘍内注射として腫瘍内に投与されてもよい。腫瘍内注射は、腫瘍血管への直接注射であり、個別の固形の接近可能な腫瘍に対して特に企図される。局所、領域、又は全身投与も適切であり得る。本明細書に記載される化合物は、例えば、およそ１ｃｍ間隔で間隔をあけて、腫瘍に注射又は複数回注射を投与することにより有利に接触させることができる。外科的介入の場合、本発明は、手術不能の腫瘍を切除に供するためなど、手術前に使用することができる。連続投与はまた、適切な場合、例えば、カテーテルを腫瘍又は腫瘍血管に埋め込むことにより適用され得る。
本発明の化合物は、本明細書に記述されるように、動物、例えば、ヒトに、単独で又は薬学的に許容される担体と組み合わせて投与され得、その比率は、化合物の溶解度及び化学的性質、選択された投与経路、並びに標準的な薬務によって決定される。
投与量
本発明の化合物、及び／又は本発明の化合物を含む組成物の投与量は、化合物の薬力学的特性；投与の様式；レシピエントの年齢、健康、及び体重；症状の性質及び程度；治療の頻度、及びもしあれば併用治療の種類；並びに治療される動物における化合物のクリアランス率などの多くの要因に応じて変化し得る。当業者は、上記の要因に基づいて適切な投与量を決定することができる。本発明の化合物は、最初に好適な投与量で投与されてもよく、この量を、臨床応答に応じて、必要次第で調整してもよい。概して、本発明の化合物が、例えば、０．０５ｍｇ～３０００ｍｇ（固体形態として測定）の毎日用量でヒトに投与される場合、満足な結果を得ることができる。用量範囲は、例えば、１０～１０００ｍｇ（例えば、５０～８００ｍｇ）を含む。いくつかの実施形態では、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、又は１０００ｍｇの化合物が投与される。
あるいは、患者の体重を使用して投与量を計算することができる。例えば、患者に投与される化合物又はその薬学的組成物の用量は、０．１～１００ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．２５～２５ｍｇ／ｋｇ）の範囲であってもよい。例示的で非限定的な実施形態では、用量は、０．５～５．０ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、又は５．０ｍｇ／ｋｇ）又は５．０～２０ｍｇ／ｋｇ（例えば、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０ｍｇ／ｋｇ）の範囲であってもよい。
次の略語が、以下の実施例全体で使用される。
Figure 2023551187000183
Figure 2023551187000184
実施例１．中間体の調製
２－（６－（アゼチジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｉ－１）の調製
Figure 2023551187000185
 ステップ１：３－［３－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000186
 ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（３４５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及び ３－エチニルアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８３ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６３．１ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１．６８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下、１６時間１２０℃で撹拌した。残留物を逆相Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（水：ＡＣＮ：ＦＡ）により精製して、黒色固体の３－［３－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７５ｍｇ、３４．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．
ステップ２：３－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000187
 ジオキサン（５．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の３－［３－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７５ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸（１５６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４８．０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５５４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた混合物、乾燥窒素雰囲気下、４時間１００℃で撹拌した。反応物を、水を室温で加えることによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。残留物を逆相Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（水：ＡＣＮ：ＦＡ）により精製して、薄黄色固体状の３－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３８ｍｇ、６６．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．
ステップ３：２－［６－（アゼチジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］フェノール（Ｉ－１）の調製
Figure 2023551187000188
 ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の３－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水：ＡＣＮ：ＦＡ）により精製して、灰白色固体状のＩ－１（１１．０ｍｇ、５０．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９４（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．４５－４．２３（ｍ，５Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．２０．
表３の次の中間体を、中間体Ｉ－１の調製において記載した様式と同様の様式で、４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン及び適切なアルキンから調製した。
Figure 2023551187000189
Figure 2023551187000190
２－［５－（アゼチジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］フェノール（Ｉ－２）の調製
Figure 2023551187000191
 ステップ１：３－［３－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000192
 ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（３００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び３－（２－オキソエチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３２．３ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、（ｔ－Ｂｕ）３Ｐ・ＨＢＦ４（４１．８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（４８４ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。窒素雰囲気下、１６時間８５℃で撹拌した後、混合物を室温に冷却させた。反応混合物を、セライトのショートパッドを通して濾過し、真空濃縮した。残留物を逆相Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（水：ＡＣＮ：ＦＡ）により精製して、褐色固体状の３－［３－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１５ｍｇ、２５．９％）を得た。
ステップ２：２－［５－（アゼチジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］フェノール（Ｉ－２）の調製
Figure 2023551187000193
 １，４－ジオキサン（８．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の３－［３－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル］アゼチジン－１－カルボン酸（１１５ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６２．６ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３６４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。窒素雰囲気下、１時間８０℃で撹拌した後、混合物を室温に冷却させた。反応混合物を、セライトのショートパッドを通して濾過し、真空濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水：ＡＣＮ：ＦＡ）により精製して、黄色固体状のＩ－２（５．７ｍｇ、４．１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２７－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－６．９２（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１０（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．０５．
１０－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１０－オキソデカン酸（Ｉ－１０）の調製
Figure 2023551187000194
 ステップ１：１０－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１０－オキソデカン酸メチルの調製
Figure 2023551187000195
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１０－メトキシ－１０－オキソ－デカン酸（１３６ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２６５ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（４８５μＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした後、３回ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、残留物を得た。残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の１０－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１０－オキソデカン酸メチル（１７５ｍｇ、収率３９．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝６２９．５．
ステップ２：１０－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１０－オキソデカン酸（Ｉ－１０）の調製
Figure 2023551187000196
 ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の１０－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１０－オキソデカン酸メチル（１７０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２１．６ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物をこの温度で１２時間撹拌した。反応混合物を、塩酸（２Ｍ）により中性ｐＨに調整した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体状の１０－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１０－オキソデカン酸（１１５ｍｇ、収率６９．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２５－１１．７３（ｍ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５７ －８．５５（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，４Ｈ），５．２４－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．２１（ｍ，５Ｈ），３．７１－３．６１（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２８－１．８９（ｍ，７Ｈ），１．５４－１．４１（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｓ，８Ｈ），０．９７－０．９１（ｍ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝６１５．５．
表４の次の中間体を、中間体Ｉ－１０の調製において記載した様式と同様の様式で、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド及び適切なカルボン酸から調製した。
Figure 2023551187000197
７－［［（２Ｓ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル］カルバモイル］ヘプタン酸（Ｉ－５０）の調製
Figure 2023551187000198
 ＤＣＭ（２５．０ｍＬ）及びＴＨＦ（２５．０ｍＬ）中のオクタン二酸（２．０２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１．００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８２３ｍｇ、８．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（３４８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（４９０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた溶液を２時間０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体状のＩ－５０（９００ｍｇ、６６．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８７．
４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ］ブタン酸（Ｉ－２９）の調製
Figure 2023551187000199
 ステップ１：４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000200
 ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－ヒドロキシイソインドール－１，３－ジオン（２．００ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）及び４－ブロモブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９５ｇ、８．７５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＩ（０．１２ｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）及びＫＨＣＯ３（１．１０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０℃で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を逆相Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（水：ＡＣＮ）により精製して、灰白色固体の４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、４９．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．
ステップ２：４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］オキシ］ブタン酸（Ｉ－２９）の調製
Figure 2023551187000201
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－４－イル］オキシ］ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を２時間２５℃で撹拌した。得られた混合物を濃縮した。これにより、白色固体のＩ－２９（３６０ｍｇ、９２．５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．７９（ｔ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９５－２．６６（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２５－２．１８（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．１０．
表５の次の中間体を、中間体Ｉ－２９の調製において記載した様式と同様の様式で、適切な臭化アルキルから調製した。
Figure 2023551187000202
９－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］アミノ］ノナン酸（Ｉ－３）の調製
Figure 2023551187000203
 ステップ１：９－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］アミノ］ノナン酸メチルの調製
Figure 2023551187000204
 ＮＭＰ（１０．０ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－フルオロイソインドール－１，３－ジオン（１．００ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及び９－アミノノナン酸メチル（８１４ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．３４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下で５時間９０℃に加熱した。得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、黄緑色固体状の９－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］アミノ］ノナン酸メチル（２９７ｍｇ、１８．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．
ステップ２：９－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］アミノ］ノナン酸（Ｉ－３）の調製
Figure 2023551187000205
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の９－［［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドール－５－イル］アミノ］ノナン酸メチル（３３０ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を室温で滴加した。２時間撹拌した後、得られた混合物を減圧濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体状のＩ－３（２９０ｍｇ、９０．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．５８（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，１Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），２．８８－２．７１（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｔ，２Ｈ），１．６９－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｓ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．１９．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－４）の調製
Figure 2023551187000206
 ステップ１：２－（３－ブロモイソオキサゾール－５－イル）酢酸の調製
Figure 2023551187000207
 アセトン（３８９ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－１，２－オキサゾール－５－イル）エタン－１－オール（３０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジョーンズ試薬（アセトン中の２Ｍ、１５６ｍＬ、３１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた溶液を２５℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、褐色固体状の２－（３－ブロモイソオキサゾール－５－イル）酢酸（２８ｇ、８６．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０６．０８及び２０８．０８．
ステップ２：２－（３－ブロモイソオキサゾール－５－イル）酢酸メチルの調製
Figure 2023551187000208
 メタノール（２５０ｍＬ）中の２－（３－ブロモイソオキサゾール－５－イル）酢酸（２８ｇ、１３５ｍｍｏｌ）及び濃縮Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、白色固体状の２－（３－ブロモイソオキサゾール－５－イル）酢酸メチル（２３．４ｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９．９０及び２２１．８６．
ステップ３：２－（３－ブロモイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸メチルの調製
Figure 2023551187000209
 ＴＨＦ（２１０ｍＬ）中の２－（３－ブロモイソオキサゾール－５－イル）酢酸メチル（２３．４ｇ、１０６ｍｍｏｌ）及びＫＯｔＢｕ（１７．８ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－ヨードプロパン（１３．８ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、水／氷でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、透明油状の２－（３－ブロモイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸メチル（１６．７ｇ、６０％）を得た。
ステップ４：２－（３－メトキシイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸の調製
Figure 2023551187000210
 メタノール（１３０ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－１，２－オキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸メチル（１６．７ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（３５．７ｇ、６３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間１００℃で撹拌した。混合物を真空濃縮した後、水で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで洗浄し、水層のｐＨを１ＮのＨＣｌでｐＨ５に調整した。この混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、黄色油状の２－（３－メトキシイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸（８．８ｇ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２００．１５．
ステップ５：２－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸の調製
Figure 2023551187000211
 ＨＯＡｃ（８０ｍＬ）及びＨＢｒ（８０ｍＬ）中の２－（３－メトキシイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸（８．８ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮して、粗２－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸（８．１６ｇ、定量）を得た。
ステップ６：２－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸メチルの調製
Figure 2023551187000212
 メタノール（３０ｍＬ）中の２－（３－ヒドロキシ－１，２－オキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸（８．１６ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣＩ２（１４．２ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）を緩徐に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、透明油状の２－（３－ヒドロキシイソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸メチル（７．７９ｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２００．１５．
ステップ７：２－（３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸メチルの調製
Figure 2023551187000213
 ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の２－（３－ヒドロキシ－１，２－オキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸メチル（７．７９ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（８．７７ｍＬ、５８．６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１０．８ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却した後、混合物に加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧除去し、得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して、無色油状の２－（３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸メチル（７．８ｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｃ２Ｈ５Ｏ］＋＝２７０．３０．
ステップ８：２－（３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸の調製
Figure 2023551187000214
 メタノール（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中の２－［３－（２，２－ジエトキシエトキシ）－１，２－オキサゾール－５－イル］－３－メチルブタン酸メチル（７．８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４．１４ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０℃で２時間撹拌した。ｐＨを１ＮのＨＣｌで４～５に調整した。混合物を酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機層はＭｇＳＯ４上の乾燥有機物であった。溶媒を減圧除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、無色油状の２－（３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸（６．１ｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］－＝３００．２１．
ステップ９：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000215
 ０℃のＤＣＭ（７０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（５．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－ヒドロキシ ピロリジン－２－カルボン酸（４．４７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８．９８ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＩＥＡ（１６．４ｍＬ、９８．０ｍｍｏｌ）を滴加した。１６時間室温で撹拌した後、反応混合物を氷水に注ぎ入れた。得られた混合物をＤＣＭで数回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮した。得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．３３ｇ、９８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．３８．
ステップ１０：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩の調製
Figure 2023551187000216
 ０℃の（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－ ｙｌ）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－ｌ－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．３３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を加えて、粘稠黄色ガム状物質を得た。１５ｍＬのＭｅＯＨを混合物に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物をジエチルエーテルで洗浄し、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩を得て、これを更に精製せずに次のステップで使用した。
ステップ１１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－４）の調製
Figure 2023551187000217
 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２－［３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソオキサゾール－５－イル］－３－メチル－ブタン酸（５．７５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８．６ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で０．５時間撹拌した後、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－ ［（１Ｓ）－ｌ－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン２－カルボキサミド 塩酸塩（６．９７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．９２ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に加え、得られた混合物を２０℃で撹拌した。反応混合物を、水を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体状の（２Ｓ，４Ｒ）－１－［２－［３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソオキサゾール－５－イル］－ ３－メチル－ブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を得た。ジアステレオマーの混合物をキラルＳＦＣクロマトグラフィーにより分離させて、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを得た。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド、ピーク１：（２．２ｇ、１９％）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５．４．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－４）、ピーク２：（２．５ｇ、２１％）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５．４．
ステップ１２：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（３－（２－オキソエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－５）の調製
Figure 2023551187000218
 Ｈ２ＳＯ４（１Ｎ、６．００ｍＬ）及びＴＨＦ（６．００ｍＬ）の撹拌溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｒ）－２－［３－（２－エトキシ－２－メトキシエトキシ）－１，２－オキサゾール－５－イル］－３－メチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ滴加した。得られた混合物を８時間５０℃で撹拌した。得られた混合物を水で希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で約ｐＨ７に中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧濃縮して、白色固体状の（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（３－（２－オキソエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－５、２５６ｍｇ、９７．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．
２－［４－クロロ－３－（２，２－ジエトキシエトキシ）－１，２－オキサゾール－５－イル］－３－メチルブタン酸メチル（Ｉ－５９）の調製
Figure 2023551187000219
 ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の２－（３－（２，２－ジエトキシエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸メチル（３００ｍｇ、０．９５１ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＮＣＳ（１５２．４３ｍｇ、１．１４１ｍｍｏｌ、１．２等量）の溶液を１２時間摂氏７０度で撹拌した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＣＨ３ＣＮ（０．０５％ ＦＡ）、２５分で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで精製した。これにより、白色固体状のＩ－５９（１８０ｍｇ、５４．０９％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．
表６の次の中間体を、中間体Ｉ－５の調製において記載した様式と同様の様式で、２－（３－ヒドロキシ－１，２－オキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸メチル及び適切な臭化アルキルから開始して調製した。
Figure 2023551187000220
Figure 2023551187000221
２－（（５－（（Ｒ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（２－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）イソオキサゾール－３－イル）オキシ）酢酸（Ｉ－６７）の調製
Figure 2023551187000222
 ｔｅｒ－ブタノール（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（２－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［３－（２－オキソエトキシ）－１，２－オキサゾール－５－イル］ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド（３０．００ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００等量）及び２－メチル－２－ブテン（０．７８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．２０等量）の撹拌溶液に、水（２．００ｍＬ）中のＮａＣｌＯ２（５０．１９ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、１０．００等量）及びＮａ２ＨＰＯ４（７８．７７ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、１０．００等量）の溶液を０℃で滴加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、室温に温まらせ、更に１．５時間撹拌した。反応物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液及びブラインの混合物によりクエンチし、ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／３から１／１）により精製した。これにより、無色油状の中間体Ｉ－６７（１５．８０ｍｇ、４９．９３％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（３－（２－オキソエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）－Ｎ－（（３－（４－メチルチアゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－６８）の調製
Figure 2023551187000223
 ステップ１：３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチルの調製
Figure 2023551187000224
 ＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中の３－（メトキシカルボニル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（５．００ｇ、２９．３８３ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液を、ボラン（０．６１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１．５０等量）で処理した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。反応物を水により摂氏０度でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。粗生成物を、更に精製せずに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１５７．
ステップ２：３－ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチルの調製
Figure 2023551187000225
 ＤＣＭ（２０．００ｍＬ）中の塩化オキサリル（１．２２ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、１．５０等量）の撹拌混合物に、ＤＭＳＯ（１．５ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ、３．００等量）を、乾燥窒素雰囲気下、摂氏－７８度で滴加した。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、１５分間摂氏－７８度で撹拌した。上記の混合物に、３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（１．００ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、１．００等量）を摂氏－７８度で加えた。得られた混合物を、更に３０分間摂氏－７８度で撹拌した。上記の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（３．８９ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ、６．００等量）を摂氏－７８度で加えた。得られた混合物を、更に３０分間摂氏－７８度で撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧濃縮して、黄色固体状の３－ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（４００ｍｇ、３２．４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１５５．
ステップ３：（Ｅ）－３－（プロプ－１－エン－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチルの調製
Figure 2023551187000226
 ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のエチルトリフェニルホスファニウムブロミド（１３．００ｇ、３５．０２８ｍｍｏｌ、３等量）の撹拌溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３．２８ｇ、２９．１９０ｍｍｏｌ、２．５等量）を摂氏０度で加えた。得られた混合物を１時間摂氏０度で撹拌した。上記の混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（１．８ｇ、１１．６７６ｍｍｏｌ、１．００等量）を１５分かけて摂氏０度で滴加した。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下、更に３時間室温で撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でｐＨ７に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１０：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の（Ｅ）－３－（プロプ－１－エン－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（１．１６ｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝１６７．
ステップ４：３－（２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチルの調製
Figure 2023551187000227
 ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中のＩＢＸ（３．０３３ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ、２等量）及びＩ２（１．５９ｇ、６．００ｍｍｏｌ、１．１等量）の撹拌溶液に、（Ｅ）－３－（プロプ－１－エン－１－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（９００ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、１．００等量）を室温で一度に加えた。反応混合物を、出発アルケンが完全に消費されるまで（ＬＣＭＳにより監視）、室温で撹拌した。次に、これをＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３－Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。チオ尿素（１．２４ｇ、１６．２０ｍｍｏｌ、３等量）及びジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を上記の混合物に加えた。反応混合物を１２時間室温で撹拌した。反応混合物を水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（２：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の３－（２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（６７０．６ｍｇ、５２．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２３９．
ステップ５：３－（４－メチルチアゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチルの調製
Figure 2023551187000228
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３－（２－アミノ－４－メチルチアゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（６５４ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、 ｔ－ＢｕＮＯ２（１．４１ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ、５等量）を室温で加えた。得られた混合物を１時間摂氏６０度で撹拌した。混合物を室温に冷却させ、減圧濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の３－（４－メチルチアゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（１４５．８ｍｇ、２３．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．
ステップ６：３－（４－メチルチアゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2023551187000229
 ３－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸メチル（１４４ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、メタノール（１５ｍＬ）中のアンモニアを室温で加えた。得られた混合物を、１６時間摂氏５０度で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。これにより、黄色固体状の３－（４－メチルチアゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（７２ｍｇ、５３．６０％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．
ステップ７：（３－（４－メチルチアゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタンアミンの調製
Figure 2023551187000230
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－（４－メチルチアゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（７２ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．３ｍＬ、２．５ Ｍ）を乾燥窒素雰囲気下摂氏０度で加えた。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、１６時間室温で撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でｐＨ７に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の（３－（４－メチルチアゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタンアミン（６０．３ｇ、９０．００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（３－（２－オキソエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）－Ｎ－（（３－（４－メチルチアゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－６９）の調製
Figure 2023551187000231
 （２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（３－（２－オキソエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）－Ｎ－（（３－（４－メチルチアゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを、中間体Ｉ－５の調製において記載した様式と同様の様式で、（３－（４－メチルチアゾール－５－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタンアミンから開始して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［３－（ピペラジン－１－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－７０）及び
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］－１－［（２Ｒ）－３－メチル－２－［３－（ピペラジン－１－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－７１）の調製
Figure 2023551187000232
 ステップ１：３－メチル－２－［３－［（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタンスルホニル）オキシ］－１，２－オキサゾール－５－イル］ブタン酸メチルの調製
Figure 2023551187000233
 ＭｅＣＮ（０．５０ｍＬ）中の２－（３－ヒドロキシ－１，２－オキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸メチル（１００．００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、パーフルオロブタンスルホニルフルオリド（３０３．２９ｍｇ、１．００４ｍｍｏｌ、２．００等量）及びＫ２ＣＯ３（２０８．１３ｍｇ、１．５０６ｍｍｏｌ、３．００等量）を室温で加えた。得られた混合物３時間撹拌した後、水により摂氏０度で慎重にクエンチした。得られた混合物をＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（２／１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体状の３－メチル－２－［３－［（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタンスルホニル）オキシ］－１，２－オキサゾール－５－イル］ブタン酸メチル（２１７ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．
ステップ２：４－［５－（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000234
 ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中の３－メチル－２－［３－［（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタンスルホニル）オキシ］－１，２－オキサゾール－５－イル］ブタン酸メチル（２１７．００ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８３．９８ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、１．００等量）を室温で加えた。得られた混合物を１時間１３０℃で撹拌した。混合物を室温に冷却させた。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．１％ ＦＡ）、３０分で０から１００％の勾配で精製した。これにより、黄色油状の４－［５－（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４ｍｇ、３２．５９％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．
ステップ３：２－［３－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル］－３－メチルブタン酸の調製
Figure 2023551187000235
 ＭｅＯＨ（０．８０ｍＬ）中の４－［５－（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４．００ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（０．８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．８０ｍＬ）を室温で加えた後、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１８．５０ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。得られた混合物を更に１時間室温で撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ、水溶液）でｐＨ６に酸性化した後、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮した。これにより、黄色固体状の２－［３－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル］－３－メチルブタン酸（５２ｍｇ、粗）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．
ステップ４：４－（５－［１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］－１，２－オキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000236
 ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の２－［３－［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル］－３－メチルブタン酸（５２．００ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１３５．５６ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、３．００等量）及びＤＩＥＡ（７６．８０ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、５．００等量）を室温で加えた。上記の混合物に（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（７０．９０ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、１．８０等量）を室温で加えた。得られた混合物を更に１時間撹拌した。混合物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．１％ ＦＡ）、３０分で０から１００％の勾配で直接精製した。これにより、白色固体状の４－（５－［１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］－１，２－オキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７３ｍｇ、９２．１２％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６７．
ステップ５：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］－１－［（２Ｒ）－３－メチル－２－［３－（ピペラジン－１－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド；（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［３－（ピペラジン－１－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023551187000237
 ４－（５－［１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－［［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバモイル］ピロリジン－１－イル］－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］－１，２－オキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７３ｍｇ）をＳＦＣにより以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－Ｃ ＮＥＯ、３＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ＭｅＯＨで精製した。これにより、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］－１－［（２Ｒ）－３－メチル－２－［３－（ピペラジン－１－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド（３７ｍｇ、第２のピーク）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６７及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［３－（ピペラジン－１－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド（３４ｍｇ、第１のピーク）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６７が得られた。
ステップ６：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］－１－［（２Ｒ）－３－メチル－２－［３－（ピペラジン－１－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－７０）ａｎｄ（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［３－（ピペラジン－１－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－７１）の調製
Figure 2023551187000238
 ＤＣＭ（１．５０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］－１－［（２Ｒ）－３－メチル－２－［３－（ピペラジン－１－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド（３７．００ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（１．５０ｍＬ、２６．２７６ｍｍｏｌ、４７３．５７等量）を０℃で加えた。得られた混合物を１時間室温で撹拌した後、減圧濃縮した。これにより、黄色油状のＩ－７０（４５ｍｇ、粗）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．黄色油状のＩ－７１を、Ｉ－７０と同じプロトコルに従って調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．
表７の次の中間体を、中間体Ｉ－７０の調製において記載した様式と同様の様式で、３－メチル－２－［３－［（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタンスルホニル）オキシ］－１，２－オキサゾール－５－イル］ブタン酸メチル及び適切なアミンで開始して調製した。
Figure 2023551187000239
Figure 2023551187000240
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］－１－（２Ｒ）－３－メチル－２－［３－（ピペリジン－４－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミドｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－８０）の調製
Figure 2023551187000241
 ステップ１：４－［（１Ｅ）－（ヒドロキシイミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２）の調製
Figure 2023551187000242
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９５ｇ、２８．１３３ｍｍｏｌ、１．２等量）及びＮａ２ＣＯ３（１．２４ｇ、１１．７２２ｍｍｏｌ、０．５等量）を摂氏０度で加えた。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧濃縮して、無色油状の中間体２（６ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９．
ステップ２：４－［（１Ｚ）－クロロ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３）の調製
Figure 2023551187000243
 ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の中間体２及びＮＣＳ（３．５ｇ、２６．２８２ｍｍｏｌ、１．０等量）の混合物を、２時間室温で撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を水（５０．００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧濃縮して、無色油状の中間体３（７．８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２６３．
ステップ３：４－［５－（２－メトキシ－２－オキソエチル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４）の調製
Figure 2023551187000244
 ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の中間体３（７．８ｇ、粗）及びＮａＨＣＯ３（３．８ｇ、４５．６７５ｍｍｏｌ、１．５等量）の混合物を３０分間室温で撹拌した。上記の混合物に、ブト－３－イン酸メチル（２．９９ｇ、３０．４５０ｍｍｏｌ、１等量）を摂氏０度で加えた。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．０５％ ＦＡ）、３０分で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで精製した。得られた混合物を減圧濃縮して、薄黄色油状の中間体４（４．１ｇ、４１．５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．
ステップ４：４－［５－（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１，２－オキサゾール－３－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体５）の調製
Figure 2023551187000245
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体４（１．０ｇ、３．０８３ｍｍｏｌ、１．５等量）及びＮａ２ＳＯ４（１．０ｇ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（５１８．９０ｍｇ、４．６２５ｍｍｏｌ、１．５等量）及び２－ヨードプロパン（６２８．８７ｍｇ、３．７００ｍｍｏｌ、１．２等量）を、乾燥窒素雰囲気下、摂氏０度で加えた。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、３時間摂氏０度で撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を検出することができた。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．０５％ ＦＡ）、３０分で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで精製した。得られた混合物を減圧濃縮して、薄黄色油状の中間体５（３３０ｍｇ、２９．２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．
ステップ５：２－｛３－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝－３－メチルブタン酸（中間体６）の調製
Figure 2023551187000246
 ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体５（３２０ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（６２．７４ｍｇ、２．６１９ｍｍｏｌ、３等量）を室温で滴加した。得られた混合物を３時間室温で撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧濃縮した。上記の混合物にＨＣｌ水溶液（６Ｍ）を加えて、ｐＨを約５に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧濃縮して、灰白色固体状の中間体６（粗３１６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．
ステップ６：４－（５－｛１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－｛［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバモイル｝ピロリジン－１－イル］－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル｝－１，２－オキサゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体７）の調製
Figure 2023551187000247
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体６（３１０ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＨＡＴＵ（６６８．９０ｍｇ、１．７６０ｍｍｏｌ、２等量）の混合物を、３０分間室温で撹拌した。上記の混合物に、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（２９１．５３ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ、１等量）を室温で加えた。得られた混合物を更に２時間室温で撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を検出することができた。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．０５％ ＦＡ）、３０分で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで精製した。得られた混合物を減圧濃縮して、薄褐色固体状の中間体７（２４２ｍｇ、３７．３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６６．
ステップ７：４－｛５－［（２Ｒ）－１－［（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－｛［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］カルバモイル｝ピロリジン－１－イル］－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］－１，２－オキサゾール－３－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体８）の調製
Figure 2023551187000248
 中間体７を、分取ＳＦＣにより以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ、３＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：５０ｍＬ／分；勾配：アイソクラティック４５％ Ｂ；カラム温度（℃）：３５； 背圧（バール）：１００；波長：２０５ｎｍ；ＲＴ１（分）：３．６５；ＲＴ２（分）：４．８８；試料溶媒：ＭｅＯＨ－－ＨＰＬＣ；注入体積：１ｍＬ）で精製して、薄褐色固体状の中間体８（第２のピーク）（２０８．１ｍｇ、４３．５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６６．
ステップ８：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］－１－［（２Ｒ）－３－メチル－２－［３－（ピペリジン－４－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミドｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－８０）の調製
Figure 2023551187000249
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体８（２００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中の１Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧濃縮して、薄黄色固体状のＩ－８０（２４７．５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．
表８の次の中間体を、中間体Ｉ－８０の調製において記載した様式と同様の様式で、適切なアルデヒドで開始して調製した。
Figure 2023551187000250
３－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）ビシクロ［１．１．１］ ペンタン－１－カルバルデヒド（Ｉ－８７）の調製
Figure 2023551187000251
 ステップ１：３－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミドの調製
Figure 2023551187000252
 ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の３－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（３０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌混合物に、ＨＯＢＴ（１８．９２ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、１．５０等量）及びＥＤＣＩ（２６．８５ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、１．５等量）を室温で加えた。１０分後、上記の混合物に、ＤＩＥＡ（６０．３３ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ、５．０等量）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２７．３２ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、３．０等量）を室温で加えた。得られた混合物を更に２時間室温で撹拌した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．１％ ＦＡ）、４０分で０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで精製した。これにより、黄色固体状の表題化合物（２０ｍｇ、５２．９１％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．
ステップ２：３－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）ビシクロ［１．１．１］ ペンタン－１－カルバルデヒド（Ｉ－８７）の調製
Figure 2023551187000253
 ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３．１２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、１等量）を加え、混合物を摂氏０度で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＣＨ３ＣＮ（０．０５％ ＴＦＡ）、３０分で１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで精製して、黄色固体状のＩ－８７（２２ｍｇ、８７．５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．
３－（［３－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］アミノ）プロパン酸（Ｉ－８８）の調製
Figure 2023551187000254
 ステップ１：３－（（３－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アミノ）プロパン酸メチルの調製
Figure 2023551187000255
 メタノール（２．００ｍＬ）中の２－（６－［３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール（１００．００ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、１．００等量）、アクリル酸メチル（２３．５６ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、０．８０等量）、及びトリメチルアミン（１０３．８４ｍｇ、１．０２６ｍｍｏｌ、３等量）の溶液を、一晩摂氏６０度で撹拌した。更なる加工を一切行わず、残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＣＨ３ＣＮ（０．０５％ ＦＡ）、２５分で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで精製した。これにより、黒色油状の３－（（３－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アミノ）プロパン酸メチル（３９ｍｇ、３０．１％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．
ステップ２：３－（［３－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］アミノ）プロパン酸（Ｉ－８８）の調製
Figure 2023551187000256
 ＴＨＦ（０．９０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（０．３０ｍＬ）中の３－（（３－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アミノ）プ江尾パン酸メチル（３９．００ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＬｉＯＨ（２４．６８ｍｇ、１．０３１ｍｍｏｌ、１０．００等量）の溶液を、２時間室温で撹拌した。反応をＬＣＭＳにより監視した。混合物を濃縮塩酸でｐＨ５に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。これにより、黄色油状のＩ－８８（２２ｍｇ、５８．５８％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．
３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－カルボン酸（Ｉ－８９）の調製
Figure 2023551187000257
 ステップ１：３－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－カルボン酸（中間体２）の調製
Figure 2023551187000258
 ＤＭＦ（８．００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（５００．００ｍｇ、２．３９９ｍｍｏｌ、１．００等量）及びピルビン酸（６３３．７２ｍｇ、７．１９６ｍｍｏｌ、３．００等量）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５３．８５ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、０．１０等量）、ＤＡＢＣＯ（８０５．９９ｍｇ、７．１９６ｍｍｏｌ、３．００等量）、及びＭｇＳＯ４（２５０．００ｍｇ、２．０７７ｍｍｏｌ、０．８７等量）を加えた。反応混合物を、６時間摂氏１０５度で撹拌した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＣＨ３ＣＮ、２０分で０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで精製した。これにより、褐色固体状の中間体２（７０ｍｇ、１４．７７％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８．
ステップ２：３－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－カルボン酸エチル（中間体３）の調製
Figure 2023551187000259
 ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の中間体２（２ｇ、１０．１２２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１．８１ｇ、１５．１８３ｍｍｏｌ、１．５等量）を加えた。得られた混合物、乾燥窒素雰囲気下、４時間５０℃で撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の中間体３（１ｇ、４３．７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２６．
ステップ３：３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－カルボン酸エチル（中間体４）の調製
Figure 2023551187000260
 ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の中間体３（１ｇ、４．４３２ｍｍｏｌ、１．００等量）及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸（１．２２ｇ、８．８６４ｍｍｏｌ、２等量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４．３３ｇ、１３．２９６ｍｍｏｌ、３等量）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．３８ｇ、０．４４３ｍｍｏｌ、０．１等量）を加えた。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、２時間８０℃で撹拌した。これにより、褐色油状の中間体４（７００ｍｇ、５５．７５％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．
ステップ４：３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－カルボン酸（Ｉ－８９）の調製
Figure 2023551187000261
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体４（５０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１０Ｍ、０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を、２時間摂氏６０度で撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（０．０５％ＦＡ）及びＣＨ３ＣＮ（７分で１５％ ＣＨ３ＣＮから５０％まで）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで精製した。これにより、緑色固体状のＩ－８９（１６．２ｍｇ、３５．９６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２７（ｄ，Ｊ＝１７７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１３－６．９２（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．０５．
４－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－９０）の調製
Figure 2023551187000262
 ステップ１：４－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000263
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、１．００等量）及びピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８７．５７ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、２．０等量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（９０．１３ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、２．０等量）、ＨＯＢｔ（６３．５３ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、２．０等量）、及びＤＩＥＡ（１５１．９１ｍｇ、１．１７５ｍｍｏｌ、５．０等量）を、室温で加えた。得られた混合物を１２時間室温で撹拌した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＣＨ３ＣＮ（０．１％ ＦＡ）、２５分で０％から１００％の勾配；検出器ＵＶ ２５４ｎｍで精製した。これにより、灰白色固体状の４－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、７０．３２％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４２４．
ステップ２：２－［６－（ピペラジン－１－カルボニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］フェノールの調製
Figure 2023551187000264
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。これにより、薄黄色油状の２－［６－（ピペラジン－１－カルボニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］フェノール（８０ｍｇ、粗）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３２４．
ステップ３：４－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－カルボニル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－９０）の調製
Figure 2023551187000265
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－［６－（ピペラジン－１－カルボニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］フェノール（７０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１６．４３ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、２．０等量）を、乾燥窒素雰囲気下摂氏０度で滴加した。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、４時間室温で撹拌した。反応物を、水（５ｍＬ）を加えることにより室温でクエンチした。得られた混合物を減圧濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＣＨ３ＣＮ（０．０５％ ＦＡ）、３０分で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで精製した。これにより、薄黄色固体状のＩ－９０（３４ｍｇ、３５．５％）が得られた。
ｒｅｌ－（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－６－カルボン酸（Ｉ－９１）及びｒｅｌ－（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－６－カルボン酸（Ｉ－９２）の調製
Figure 2023551187000266
 ステップ１：３－クロロ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２）の調製
Figure 2023551187000267
 ＤＭＡｃ（８０．００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（５２５６．６８ｍｇ、２５．２１９ｍｍｏｌ、１．００等量）及び４－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、２５．２１９ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１３２．３９ｍｇ、５．０４４ｍｍｏｌ、０．２０等量）、（ｔ－Ｂｕ）３Ｐ－ＨＢＦ４（４６３．３７ｍｇ、５．０４４ｍｍｏｌ、０．２等量）、ＡｃＯＨ（３０２８．９２ｍｇ、５０．４３８ｍｍｏｌ、２．００等量）、ＭｇＳＯ４（５．００ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、０．８２等量）、及びＤＡＢＣＯ（８４８３．４７ｍｇ、７５．６５７ｍｍｏｌ、３．０等量）を、乾燥窒素雰囲気下室温で加えた。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、一晩摂氏１２０度で撹拌した。混合物を室温に冷却させた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。濾液をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、１０分で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで精製して、黄色固体状の中間体２（３５０ｍｇ、４．２８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．７８．
ステップ２：３－（２－ヒドロキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３）の調製
Figure 2023551187000268
 １，４－ジオキサン（１０．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の中間体２（６１０ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ、１．００等量）及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸（４１０．０５ｍｇ、２．９７３ｍｍｏｌ、１．５等量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２９１．５１ｍｇ、３．９６４ｍｍｏｌ、２．０等量）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１６７．７６ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、０．１等量）を加えた。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、一晩摂氏８０度で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残留物をＤＭＦに溶解させ、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、２０分で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで精製して、黄色固体状の中間体３（４５０ｍｇ、５９．６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．４３．
ステップ３：ｒｅｌ－（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－６－カルボン酸（中間体４ａ）ａｎｄ（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４ｂ）の調製
Figure 2023551187000269
 中間体３（６８０ｍｇ）を、ＳＦＣにより以下の条件：（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ、３×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：５０ｍＬ／分；勾配：アイソクラティック５５％ Ｂ；カラム温度（℃）：３５；背圧（バール）：１００；波長：２１７ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．１； ＲＴ２（分）：７．５５；試料溶媒：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１；注入体積：８ｍＬ；泳動回数：９）で精製して、褐色固体状の中間体４ａ（２３３ｍｇ）及び中間体４ｂ（２４６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．４３．
ステップ４：ｒｅｌ－（Ｒ）－３－（２－ヒドロキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－６－カルボン酸（Ｉ－９１）及びｒｅｌ－（Ｓ）－３－（２－ヒドロキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－６－カルボン酸（Ｉ－９２）の調製
Figure 2023551187000270
 ＤＣＭ（１２．００ｍＬ）中の中間体４ａ（２３３．００ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４．００ｍＬ、５３．８５２ｍｍｏｌ、８４．４６等量）を室温で加えた。得られた混合物を４時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残留物をＡＣＮ及び水（５０．００ｍｌ）に溶解させ、凍結乾燥させて、黄色固体状のＩ－９１（１７０ｍｇ、７９．０４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．３３．黄色固体状のＩ－９２（１９０ｍｇ、８９．４２％）を、同じプロトコルを使用して中間体４ｂから開始して得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．３３．
（Ｒ）－２－（６－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－３－イル）フェノール ａｎｄ（Ｓ）－２－（６－アミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－３－イル）フェノール（Ｉ－９３及びＩ－９４）の調製
Figure 2023551187000271
 黄色固体状のＩ－９３及びＩ－９４を、Ｉ－９１及びＩ－９２と同様の手順に従い、４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン及びＮ－（４－オキソシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルから開始して調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．
（Ｓ）－２－（６－（メチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－３－イル）フェノール（Ｉ－９５）の調製
Figure 2023551187000272
 ステップ１：（Ｓ）－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000273
 ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の２－［（６Ｓ）－６－アミノ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－３－イル］フェノール（５０．０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、１．００等量）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３８．９ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びＮａＨＣＯ３（２９．９ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、２．００等量）の混合物を、３時間室温で撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を検出することができた。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．１％ ＦＡ）、２５分で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４及び２２０ｎｍで精製した。得られた混合物を減圧濃縮して、黄色固体状の（Ｓ）－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０ｍｇ、５８．９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．
ステップ２：（Ｓ）－２－（６－（メチルアミノ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－３－イル）フェノール（Ｉ－９５）の調製
Figure 2023551187000274
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－６－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４０．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＬｉＡｌＨ４（７．９ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、２．００等量）の混合物を、乾燥窒素雰囲気下、５分間０℃で撹拌した。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、１時間０℃で撹拌し、室温に温まらせ、２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を検出することができた。反応物を、Ｎａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏを０℃で加えることによりクエンチした。沈殿した固体を濾過により収集し、ＭｅＣＮ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を減圧濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．１％ ＦＡ）、２０分で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４及び２２０ｎｍで精製した。得られた混合物を減圧濃縮して、灰白色固体状のＩ－９５（１５ｍｇ、４８．４７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．
２－｛５’，７’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，６’－ピロロ［２，３－ｃ］ ピリダジン］－３’－イル｝フェノール（Ｉ－９６）の調製
Figure 2023551187000275
 ステップ１：３－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）イミノ］アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（中間体２）の調製
Figure 2023551187000276
 ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の３－オキソアゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（４ｇ、１９．４９２ｍｍｏｌ、１．００等量）及びｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（２．３６ｇ、１９．４９２ｍｍｏｌ、１等量）の撹拌溶液に、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（５．５４ｇ、１９．４９２ｍｍｏｌ、１等量）を加えた。得られた混合物を１時間摂氏６０度で撹拌した。得られた混合物ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体状の中間体２（３．５８ｇ、５９．５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．
ステップ２：３－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］－３－［３－（トリメチルシリル）プロプ－２－イン－１－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（中間体３）の調製
Figure 2023551187000277
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体２（１．５ｇ、４．８６４ｍｍｏｌ、１．００等量）、（３－ブロモプロプ－１－イン－１－イル）トリメチルシラン（２．７９ｇ、１４．５９２ｍｍｏｌ、３等量）、及びＺｎ（０．９５ｇ、１４．５９２ｍｍｏｌ、３等量）の混合物を、摂氏２５度で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュＣ１８クロマトグラフィー、溶出勾配Ｈ２Ｏ中０から６５％のＡＣＮにより精製して、黄色固体状の中間体３（１．９ｇ、９２．９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．
ステップ３：３－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］－３－（プロプ－２－イン－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（中間体４）の調製
Figure 2023551187000278
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体３（１．５ｇ、３．５６６ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（１７．８３ｍＬ、１７．８３０ｍｍｏｌ、５等量）を加えた。得られた混合物を１時間室温で撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、５×５０ｍＬの５％ ＨＣｌ（水溶液）で洗浄した。有機層を真空濃縮した。粗生成物を、更に精製せずに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．
ステップ４：３－アミノ－３－（プロプ－２－イン－１－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（中間体５）の調製
Figure 2023551187000279
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体４（６００ｍｇ、１．７２２ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、ＭｅＯＨ中の４Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３０分間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＯＨ、３０分間１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２００ｎｍで精製して、中間体５（３１０ｍｇ、７３．７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．
ステップ５：３’－クロロ－５’，７’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，６’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン］－１－カルボン酸ベンジル（中間体６）の調製
Figure 2023551187000280
 ジオキサン（５ｍＬ）中の中間体５（３００ｍｇ、１．２２８ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＤＩＥＡ（６３４．８６ｍｇ、４．９１２ｍｍｏｌ、４等量）の撹拌溶液に、ジクロロ－１，２，４，５－テトラジン（３７０．７４ｍｇ、２．４５６ｍｍｏｌ、２等量）を加えた。得られた混合物を２時間摂氏１００度で撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体状の中間体６（２２０ｍｇ、５４．１６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．
ステップ６：３’－（２－ヒドロキシフェニル）－５’，７’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，６’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン］－１－カルボン酸ベンジル（中間体７）の調製
Figure 2023551187000281
 ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の中間体６（２００ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ、１．００等量）及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸（２５０．２０ｍｇ、１．８１５ｍｍｏｌ、３等量）の撹拌溶液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０２．３６ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、０．２等量）及びＫ２ＣＯ３（２５０．７０ｍｇ、１．８１５ｍｍｏｌ、３等量）を加えた。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、２時間摂氏９０度で撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過した後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体状の中間体７（１２１ｍｇ、５１．５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８９．
ステップ７：２－｛５’，７’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，６’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン］－３’－イル｝フェノール）（Ｉ－９６）の調製
Figure 2023551187000282
 ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の中間体７（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＰｄ／Ｃ（１０．９６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、２等量）の撹拌溶液を、水素雰囲気下、２時間室温で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。粗生成物（２５ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣにより以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＦＡ）移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で４％ Ｂから２６％ Ｂ、２６％ Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍで精製して、褐色固体状のＩ－９６（５ｍｇ、３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝２３．１Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５５．２５．
（１Ｓ，３Ｒ）－３’－（２－ヒドロキシフェニル）－５’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，６’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン］－３－カルボン酸（Ｉ－９７）ａｎｄ（１Ｒ，３Ｓ）－３’－（２－ヒドロキシフェニル）－５’，７’－ジヒドロスピロ［シクロブタン－１，６’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン］－３－カルボン酸（Ｉ－９８）の調製
Figure 2023551187000283
 黄色固体状のＩ－９７及びＩ－９８を、Ｉ－９６と同様の手順に従い、３－オキソシクロブタン－１－カルボン酸エチル及びｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミドから開始して得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．
１－（３－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）アゼチジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（Ｉ－９９）の調製
Figure 2023551187000284
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中のアクリル酸（８．１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１．００等量）の混合物に、ＨＡＴＵ（６４．２ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１．５０等量）を加え、２０分間撹拌した。２－［６－（アゼチジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］フェノール（３０．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＤＩＥＡ（４３．６ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌した。加工していない反応混合物を、分取ＨＰＬＣにより以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ＭＭＯＬ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で２８％ Ｂから３７％ Ｂ、３７％ Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍで精製して、黄色固体状のＩ－９９（３．４ｍｇ、８．６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３２１．３５．
１０－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１０－オキソデカン酸（Ｉ－６）の調製
Figure 2023551187000285
 ステップ１：１０－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１０－オキソデカン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000286
 室温のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド 塩酸塩（４００ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１０－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１０－オキソデカン酸（２１５ｍｇ、０．８３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３２２ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４７４ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。残留物を逆相Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（水：ＡＣＮ：ＦＡ）により精製して、灰白色固体状の１０－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１０－オキソデカン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４０ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８５．
ステップ２：１０－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１０－オキソデカン酸（Ｉ－６）の調製
Figure 2023551187000287
 ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の１０－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１０－オキソデカン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４３０ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を１時間室温で撹拌した。残留物を逆相Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（水：ＡＣＮ：ＦＡ）により精製して、１０－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１０－オキソデカン酸（Ｉ－６、２８０ｍｇ、７０．８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２９．
表９の次の中間体を、中間体Ｉ－６の調製において記載した様式と同様の様式で、（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩及び適切なカルボン酸を用いて調製した。
Figure 2023551187000288
実施例２．（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－２－（１０－（３－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）アゼチジン－１－イル）－１０－オキソデカンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１）の調製
Figure 2023551187000289
 室温のＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（６－（アゼチジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｉ－１，８．４７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１２．３ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、１０－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１０－オキソデカン酸（２０．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１８．１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水：ＡＣＮ：ＦＡ）により精製して、灰白色固体状の化合物１（７ｍｇ、９８．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．０６－６．９６（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．９９－４．８４（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．１６（ｍ，３Ｈ），４．１２－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８８－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｓ，８Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８７７．２０．
表１０の化合物を、化合物１の調製のために使用した手順と同様の手順を使用して、適切なアミン及びカルボン酸ＯＲを使用して調製した。
Figure 2023551187000290
Figure 2023551187000291
Figure 2023551187000292
Figure 2023551187000293
実施例３．（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（３－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミドホルメート（化合物１４）の調製
Figure 2023551187000294
 ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）及びＤＣＭ（２．００ｍＬ）の混合物中の２－（６－（アゼチジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｉ－１，６．６０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］－１－［（２Ｒ）－３－メチル－２－［３－（２－オキソエトキシ）－１，２－オキサゾール－５－イル］ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１３．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐＨが６になるまでＡｃＯＨ（０．１０ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（６．２３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を室温で１０時間撹拌した。混合物溶液を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体状の化合物１４（１０ｍｇ、４７．０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０１（ｓ，１Ｈ），１２．６６（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，６Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．７４－３．６４（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１９．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．２，Ｈｚ，１Ｈ），１．５（ｓ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），０．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．７Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９１．３．
実施例４．（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（２－（３－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル）アゼチジン－１－イル）エトキシ）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミドホルメート（化合物１５）の調製
Figure 2023551187000295
 化合物１５を、化合物１４の調製について記載した合成手順に従い、２－（５－（アゼチジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｉ－２）ａｎｄ（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］－１－［（２Ｒ）－３－メチル－２－［３－（２－オキソエトキシ）－１，２－オキサゾール－５－イル］ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミドから開始して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．０１（ｓ，１Ｈ），１２．５１（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２２（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９１．３５．
表１１の化合物を、化合物１５について上記したプロトコルに類似した以下のプロトコル（手順Ｂ）に従い、適切なアミン及びアルデヒド（又はケトン）を使用して、又は化合物１について上記した手順に類似した手順（手順Ａ）に従い、適切なアミン及びカルボン酸を使用して、調製した。
Figure 2023551187000296
Figure 2023551187000297
Figure 2023551187000298
Figure 2023551187000299
Figure 2023551187000300
Figure 2023551187000301
Figure 2023551187000302
Figure 2023551187000303
Figure 2023551187000304
Figure 2023551187000305
Figure 2023551187000306
Figure 2023551187000307
Figure 2023551187000308
Figure 2023551187000309
Figure 2023551187000310
Figure 2023551187000311
Figure 2023551187000312
Figure 2023551187000313
Figure 2023551187000314
Figure 2023551187000315
Figure 2023551187000316
Figure 2023551187000317
Figure 2023551187000318
Figure 2023551187000319
Figure 2023551187000320
Figure 2023551187000321
Figure 2023551187000322
Figure 2023551187000323
Figure 2023551187000324
Figure 2023551187000325
Figure 2023551187000326
Figure 2023551187000327
Figure 2023551187000328
Figure 2023551187000329
Figure 2023551187000330
Figure 2023551187000331
Figure 2023551187000332
Figure 2023551187000333
Figure 2023551187000334
Figure 2023551187000335
Figure 2023551187000336
Figure 2023551187000337
Figure 2023551187000338
Figure 2023551187000339
Figure 2023551187000340
Figure 2023551187000341
Figure 2023551187000342
Figure 2023551187000343
Figure 2023551187000344
Figure 2023551187000345
Figure 2023551187000346
Figure 2023551187000347
Figure 2023551187000348
Figure 2023551187000349
Figure 2023551187000350
Figure 2023551187000351
Figure 2023551187000352
Figure 2023551187000353
Figure 2023551187000354
Figure 2023551187000355
Figure 2023551187000356
Figure 2023551187000357
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Figure 2023551187000359
Figure 2023551187000360
Figure 2023551187000361
Figure 2023551187000362
Figure 2023551187000363
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Figure 2023551187000365
Figure 2023551187000366
Figure 2023551187000367
Figure 2023551187000368
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Figure 2023551187000370
Figure 2023551187000371
Figure 2023551187000372
Figure 2023551187000373
Figure 2023551187000374
Figure 2023551187000375
Figure 2023551187000376
Figure 2023551187000377
Figure 2023551187000378
表１１では、手順の列は、適切なアミン及びカルボン酸から調製された化合物を「Ａ」、適切なアミン及びアルデヒド（又はケトン）から調製された化合物を「Ｂ」と列挙する。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［（２Ｓ）－２－［３－（［３－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］（メチル）アミノ）プロパンアミド］－３，３－ジメチルブタノイル］－Ｎ－［［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２９３）の調製
Figure 2023551187000379
 ＤＣＭ（１．００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－２－（３－（（３－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アミノ）プロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－Ｎ－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）ベンジル）ピロリジン－２－カルボキサミド（４０．００ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１．００等量）、酢酸（１５．４６ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、５等量）、ホルムアルデヒド（７．７３ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、５．００等量）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（１６．１８ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、５等量）の溶液を、２時間室温で撹拌した。反応をＬＣＭＳにより監視した。残留物を、カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で４２％ Ｂから４８％ Ｂ、ＵＶ：２５４／２２０ｎｍにより精製した。これにより、白色固体状の化合物２９３（２．８ｍｇ、６．８８％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１４（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．９６－１．８５（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７９１．１５．
表１２の化合物を、化合物２９３について上記したプロトコルに類似した以下のプロトコルに従い、適切なアミン及びホルムアルデヒドを使用して調製した。
Figure 2023551187000380
Figure 2023551187000381
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［（２Ｒ）－２－｛３－［４－（３－｛３－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］アゼチジン－１－イル｝－３－オキソプロピル）ピペラジン－１－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝－３－メチルブタノイル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２６８）の調製
Figure 2023551187000382
 ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］－１－［（２Ｓ）－３－メチル－２－［３－（ピペラジン－１－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．００等量）及び１－｛３－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］アゼチジン－１－イル｝プロプ－２－エン－１－オン（８．４８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１．０等量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１７．１０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、５．０等量）を室温で滴加した。得られた混合物を、１２時間摂氏６０度で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件で精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＯＨ（０．１％ ＴＦＡ）、２５分で１０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、灰白色固体状の化合物２６８が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２１（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２１－４．１１（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．４２（ｍ，６Ｈ），２．３３－２．１３（ｍ，３Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８４－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８８７．３０．
表１３の化合物を、化合物２６８について上記したプロトコルに類似した以下のプロトコルに従い、適切なアクリルアミド及びアミンを使用して調製した。
Figure 2023551187000383
（Ｒ）－２－（５－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｉ－１００）及び（Ｓ）－２－（５－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｉ－１０１）の調製
Figure 2023551187000384
 ステップ１：トリス（Ｎ－［４－（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）ブト－３－イン－１－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル）（中間体２）の調製
Figure 2023551187000385
 ＤＭＦ中のトリス（Ｎ－（ブト－３－イン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル）（１０ｇ、１９．６９８ｍｍｏｌ、１等量）及び４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（１５．８１ｇ、７５．８３７ｍｍｏｌ、３．８５等量）の撹拌溶液に、ｗａｓ ａｄｄｅｄ Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．７６ｇ、６．５００ｍｍｏｌ、０．３３等量）を、乾燥窒素雰囲気下、室温で加えた。上記の混合物に、ＣｕＩ（２．２５ｇ、１１．８１４ｍｍｏｌ、０．６０等量）及びＥｔ３Ｎ（４０．００ｍＬ、２８７．７８８ｍｍｏｌ、１４．６１等量）を、乾燥窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた混合物を更に３時間６０℃で撹拌した。次に、混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×２５０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、これを、１０／１から１／１のＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体状の中間体２（８．７ｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．９．
ステップ２：Ｎ－（２－｛３－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製（中間体３）
Figure 2023551187000386
 ＴＨＦ中の中間体２（８．７ｇ、２．２４７ｍｍｏｌ、１等量）の撹拌溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（４．５ｇ、４０．１０２ｍｍｏｌ、１７．８５等量）を加えた。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、２時間０～２５℃で撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５０ｍＬ）により０℃でクエンチした後、水（３００ｍＬ×２）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮して、粗生成物を得た。残留物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体状の中間体３（６．６ｇ、７５．８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．９．
ステップ３：２－｛３－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル｝エタンアミン（中間体４）の調製
Figure 2023551187000387
 ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の中間体３（６．６ｇ、２２．２４０ｍｍｏｌ、１等量）の撹拌溶液に、ＴｓＯＨ（７６５９．５２ｍｇ、４４．４８０ｍｍｏｌ、２．００等量）を室温で加えた。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧濃縮して、褐色固体状の中間体４（５．５ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７．１．
ステップ４：３－クロロ－５－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン（中間体５）の調製
Figure 2023551187000388
 水中の中間体４（５．５ｇ、２７．９７０ｍｍｏｌ、１等量）及びアセトアルデヒド（２．４６ｇ、５５．９４０ｍｍｏｌ、２．００等量）の撹拌溶液に、Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）及びＮａＯＨ（１Ｍ、５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１２時間７０℃で撹拌した。残留生成物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（０．０４％ ＮＨ４ＯＨ）で精製して、褐色固体状の中間体５（２．５ｇ、４０．１４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３．１．
ステップ５：３－（２－（メトキシメトキシ）フェニル）－５－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン（中間体６）の調製
Figure 2023551187000389
 １，４－ジオキサン（３５ｍＬ）及び水（７ｍＬ）中の中間体５（２．５ｇ、１１．２２７ｍｍｏｌ、１等量）、２－（メトキシメトキシ）フェニルボロン酸（４．６５ｇ、２５．５９７ｍｍｏｌ、２．２８等量）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１．９０ｇ、２．２４５ｍｍｏｌ、０．２０等量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１０．９７ｇ、３３．６８１ｍｍｏｌ、３等量）の撹拌溶液を、脱気し、Ｎ２で３回パージした。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、２時間８０℃で撹拌した。次に、混合物を水（１２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、これを、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（０．１％ ＦＡ）で精製して、黄色固体状の中間体６（５００ｍｇ、１３．７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．
ステップ６：２－（５－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール（中間体７）の調製
Figure 2023551187000390
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体６（５００ｍｇ、１．５４１ｍｍｏｌ、１等量）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（４．００ｍＬ、ＭｅＯＨ中４Ｍ）を加えた。得られた混合物を２４時間室温で撹拌した。混合物を濃縮して、橙色固体状の中間体７（３２０ｍｇ、７４．０６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．
ステップ７：（Ｒ）－２－（５－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｉ－１００）及び（Ｓ）－２－（５－メチル－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｉ－１０１）の調製
Figure 2023551187000391
 中間体７（２５０ｍｇ）をＳＦＣにより以下の条件で精製した：Ｎ－ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３（ロット番号ＡＤ３ＳＣＫ－ＳＢ００１１３．０＊１００ｍｍ、３．０μｍ）；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ ＤＥＡ）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。これにより、褐色固体状のＩ－１００（８５ｍｇ、１９．４５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．３７（ｓ，１Ｈ），１２．３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１９－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．８６（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８５－２．６５（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．
Ｉ－１０１（５８ｍｇ、１３．２７％）を褐色固体状で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．３７（ｓ，１Ｈ），１２．３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８６－２．６６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８０．
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［（２Ｒ）－２－［３－（４－｛［（３Ｒ）－１２－（２－ヒドロキシフェニル）－３－メチル－４，８，１０，１１－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾｛２，７｝］トリデカ－１（１３），２（７），９，１１－テトラエン－４－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］－３－メチルブタノイル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物８１）の調製
Figure 2023551187000392
 ＤＣＭ（０．５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）／ＡｃＯＨ（触媒）中のＩ－１００（１１．８０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１等量）及びＩ－７４（２５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、３０分間室温で撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１３．２３ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、５等量）を加え、反応物を２時間撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で４５％ Ｂから６３％ Ｂ、６３％ Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ）により精製して、白色固体状の化合物８１（１．２ｍｇ、３．３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．１２－４．００（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５５－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），２．０１－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５５－１．４１（ｍ，８Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），０．９０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．７Ｈｚ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５８．４．
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［（２Ｒ）－２－［３－（４－｛［（３Ｓ）－１２－（２－ヒドロキシフェニル）－３－メチル－４，８，１０，１１－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾｛２，７｝］トリデカ－１（１３），２（７），９，１１－テトラエン－４－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］－３－メチルブタノイル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物８３）の調製
Figure 2023551187000393
 化合物８３（１．５ｍｇ、白色固体）を、化合物８１の調製について記載した合成手順に従い、Ｉ－１０１及びＩ－７４から開始して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝２２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．６６－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．１２－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｑ，Ｊ＝１８．８，１６．４Ｈｚ，４Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１９．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，４Ｈ），２．２４－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．３３（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５８．４．
表１４の化合物を、化合物１の調製のために上で使用した手順と同様の手順を使用して、適切なアミン及びカルボン酸を使用して調製した。
Figure 2023551187000394
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（１－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１０５）の調製
Figure 2023551187000395
 ステップ１：３－（２－ヒドロキシフェニル）－５，７，８，９－テトラヒドロ－６Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－カルボン酸４－ニトロフェニル（中間体２）の調製
Figure 2023551187000396
 ジクロロメタン中の２－（６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール（１００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、１等量）及び４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（７５．７ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、１等量）の撹拌溶液に、ＮＭＭ（７５．９ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ、２等量）を、乾燥窒素雰囲気下、室温で滴加した。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、１２時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体状の中間体２（５２ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－２－（３－（１－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１０５）の調製
Figure 2023551187000397
 ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中の中間体２（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１等量）、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］－１－［（２Ｒ）－３－メチル－２－［３－（ピペリジン－４－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド（２６．２３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、１等量）、及びＤＭＡＰ（触媒）の混合物を、乾燥窒素雰囲気下、４８時間８０℃で撹拌した。混合物を室温に冷却させた後、真空濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ（０．１％ ＦＡ）；流量：２５ｍＬ／分；勾配：６分で３５％ Ｂから５６％ Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ）により精製して、褐色固体状の化合物１０５（４．１ｍｇ、１０．３１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．３３（ｓ，１Ｈ），１２．４２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．８７－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５３－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０４－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．３，８．１，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｑ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝３０．２，７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５８．２．
表１５の化合物を、化合物１５について上記したプロトコルに類似した以下のプロトコルに従い、適切なアミン及びアルデヒド（又はケトン）を使用して、又は化合物１について上記した手順に類似した手順に従い、適切なアミン及びカルボン酸を使用して、調製した。
Figure 2023551187000398
Figure 2023551187000399
Figure 2023551187000400
Figure 2023551187000401
表１５では、手順の列は、適切なアミン及びカルボン酸から調製された化合物を「Ａ」、適切なアミン及びアルデヒド（又はケトン）から調製された化合物を「Ｂ」と列挙する。
２－（６－｛２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｉ－１０２）の調製
Figure 2023551187000402
 ステップ１：７－（ベンゼンスルホニル）－３，６－ジクロロピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン（中間体２）の調製
Figure 2023551187000403
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７－（ベンゼンスルホニル）－３－クロロピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン（１．５ｇ、５．１０７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、ＬＤＡ（０．５５ｇ、５．１０７ｍｍｏｌ、１．０等量）を、乾燥窒素雰囲気下３０分かけて－７８℃で滴加した。得られた混合物を１時時間－７８℃で撹拌した。次に、上記の混合物に、ベンゼンスルホニルクロリド（０．９９ｇ、５．６１８ｍｍｏｌ、１．１等量）を－７８℃で加えた。得られた混合物を更に１時間－７８℃で撹拌した。次に、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）により－７８℃でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件で精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．０５％ ＦＡ）、４０分で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、黄色固体状の中間体２（４００ｍｇ、２３．８７％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．
ステップ２：６－｛３－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル｝－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３）の調製
Figure 2023551187000404
 ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の中間体２（２００ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ、１等量）、ＤＩＥＡ（１．０２ｇ、７．９１７ｍｍｏｌ、１３等量）、及び２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０４．１６ｍｇ、３．０４５ｍｍｏｌ、５等量）の溶液を、乾燥窒素雰囲気下、４時間８０℃で撹拌した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件で精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、５０分で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、黄色固体状の中間体３（７０ｍｇ、３２．８３％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．
ステップ３：６－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４）の調製
Figure 2023551187000405
 ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の中間体３（７０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１等量）及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸（８２．８０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、３．０等量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１９５．５９ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、３．０等量）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３３．８８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．２等量）を加えた。窒素雰囲気下４時間８０℃で撹拌した後、得られた混合物を減圧濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出させる分取ＴＬＣ／シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体状の中間体４（３５ｍｇ、４２．９３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．
ステップ４：２－（６－｛２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｉ－１０２）の調製
Figure 2023551187000406
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体４（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、１等量）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）の溶液を、１時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した（粗生成物を更に精製せずに次のステップで直接使用した）。これにより、黄色油状のＩ－１０２（３０ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８．
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［（２Ｒ）－２－［３－（２－｛６－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル｝エトキシ）－１，２－オキサゾール－５－イル］－３－メチルブタノイル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２２６）の調製
Figure 2023551187000407
 ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（３－（２－オキソエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１７．５９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＩ－１０２（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（０．２０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、０．１等量）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１０．２２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、５．０等量）を室温で加えた。得られた混合物を４時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。粗生成物を、以下の条件を使用して精製した：カラム、Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８カラム、２１．２＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＭｅＯＨ（５７％ ＭｅＯＨ、８分で８１％まで）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、灰白色固体状の化合物２２６（２．９ｍｇ、１０．７１％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．１２（ｓ，１Ｈ），１２．０４（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，４Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），３．７４－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４１（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．００－０．９３（ｍ，３Ｈ），０．８７－０．７７（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３２．６．
表１６の化合物を、化合物２２６の調製のために上で使用した手順と同様の手順を使用して、適切なアミン及びアルデヒドを使用して調製した。
Figure 2023551187000408
２－［５－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］フェノール（Ｉ－１０３）の調製
Figure 2023551187000409
 ステップ１：５－ブロモ－３－クロロ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジンの調製
Figure 2023551187000410
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン（１０００ｍｇ、４．３０２ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＳＥＭＣｌ（１０７５．７６ｍｇ、６．４５３ｍｍｏｌ、１．５等量）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（８７０．５６ｍｇ、８．６０４ｍｍｏｌ、２等量）を、乾燥窒素雰囲気下、室温で少しずつ加えた。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、１時間室温で撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固体状の５－ブロモ－３－クロロ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン（７６４ｍｇ、４８．９６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．００．
ステップ２：３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジンの調製
Figure 2023551187000411
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン（６３０ｍｇ、１．７３７ｍｍｏｌ、１．００等量）及びビス（ピナコラート）ジボロン（４４１．０５ｍｇ、１．７３７ｍｍｏｌ、１等量）の撹拌溶液に、ＡｃＯＫ（５１１．３７ｍｇ、５．２１１ｍｍｏｌ、３等量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０１．４０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、０．２等量）を、乾燥窒素雰囲気下、室温で少しずつ加えた。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、２時間摂氏１００度で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。粗生成物を、更に精製せずに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．１８．
ステップ３：３－クロロ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－オールの調製
Figure 2023551187000412
 ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の３－クロロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン（６３０ｍｇ、１．５３７ｍｍｏｌ、１．００等量）及びオキソ（ソジオペロキシ）ボラン（６２８．７９ｍｇ、７．６８５ｍｍｏｌ、５等量）の撹拌溶液を、３０分間室温で撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、褐色固体状の３－クロロ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－オール（１９０ｍｇ、３９．９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．０９．
ステップ４：３－｛［（３－クロロ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル）オキシ］メチル｝アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000413
 ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－クロロ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－オール（１８０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、１．００等量）及び３－（ヨードメチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６７．５７ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ、１．５等量）の撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５８６．８１ｍｇ、１．８００ｍｍｏｌ、３等量）を、乾燥窒素雰囲気下、室温で少しずつ加えた。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、２時間摂氏１００度で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色油状の３－｛［（３－クロロ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル）オキシ］メチル｝アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９３ｍｇ、３３．０３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．２０．
ステップ５：３－（｛［３－（２－ヒドロキシフェニル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル］オキシ｝メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000414
 １，４－ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中の３－｛［（３－クロロ－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル）オキシ］メチル｝アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１．００等量）及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸（７２．３４ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、３等量）の撹拌溶液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２９．６０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．２等量）及びＣｓ２ＣＯ３（１７０．８８ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、３等量）を、乾燥窒素雰囲気下、室温で加えた。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、２時間摂氏８５度で撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の３－（｛［３－（２－ヒドロキシフェニル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル］オキシ｝メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５７．２ｍｇ、６２．１２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２７．２６．
ステップ６：２－［５－（アゼチジン－３－イルメトキシ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］フェノール（Ｉ－１０３）の調製
Figure 2023551187000415
 ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の３－（｛［３－（２－ヒドロキシフェニル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル］オキシ｝メチル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．８３ｍＬ）を室温で少しずつ加えた。得られた混合物を１時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。粗生成物（６０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより以下の条件（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：４分で５％ Ｂから１９％ Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；）で精製して、黄色固体状のＩ－１０３（６．６ｍｇ、１６．９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．７２（ｓ，１Ｈ），１２．１９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０８－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｐ，Ｊ＝９．１，８．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｄｑ，Ｊ＝１２．１，６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２８－３．２３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．１３．
２－［５－（アゼチジン－３－イルオキシ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］フェノール（Ｉ－１０４）の調製
Figure 2023551187000416
 上のＩ－１０３と同様のプロトコルに従い、黄色固体状の化合物Ｉ－１０４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ，ＦＡ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．８９（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２８３．１０．
２－［６－（アゼチジン－３－イル）－５－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］フェノール（Ｉ－１０５）の調製
Figure 2023551187000417
 ステップ１：３－｛３－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル｝アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000418
 ＤＭＦ（８．００ｍＬ）中の３－｛３－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル｝アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、２．５９１ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＮＩＳ（５８２．９２ｍｇ、２．５９１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、乾燥窒素雰囲気下、１時間０℃で撹拌した。残留物を逆相フラッシュにより以下の条件（移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：４０分で０％ Ｂから１００％ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）により精製して、褐色固体状の３－｛３－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル｝アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８４０ｍｇ、７０．８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．
ステップ２：３－（３－クロロ－５－ヨード－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ
［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000419
 ＤＭＦ（８．００ｍＬ）中の３－｛３－クロロ－５－ヨード－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル｝アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８４０ｍｇ、１．９３３ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＴＥＡ（７８２．２２ｍｇ、７．７３２ｍｍｏｌ、４等量）の撹拌溶液に、ＳＥＭ－Ｃｌ（６４４．３９ｍｇ、３．８６６ｍｍｏｌ、２等量）を、乾燥窒素雰囲気下０℃で滴加した。得られた混合物を３時間０℃で撹拌した。反応物を水／氷により０℃でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ ２：１）により精製して、橙色固体状の３－（３－クロロ－５－ヨード－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、８７．０２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．
ステップ３：３－（３－クロロ－５－シクロプロピル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピ
ロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000420
 ジオキサン（１０．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の３－（３－クロロ－５－ヨード－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、１．７７０ｍｍｏｌ、１．００等量）及びシクロプロピルトリフルオロ－ラムダ４－ボラン（１．９３ｇ、１７．７００ｍｍｏｌ、１０等量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．１４ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、０．１等量）及びＫ２ＣＯ３（０．７３ｇ、５．３１０ｍｍｏｌ、３等量）を加えた。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、一晩摂氏８０度で撹拌した。得られた混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ １：１）により精製して、橙色油状の３－（３－クロロ－５－シクロプロピル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２９５ｍｇ、３０．５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．
ステップ４：３－［５－シクロプロピル－３－（２－ヒドロキシフェニル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）
エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000421
 ジオキサン（４．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．８０ｍＬ）中の３－（３－クロロ－５－シクロプロピル－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６７ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、１．００等量）及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸（１４４．２４ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ、３等量）の撹拌溶液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２９．５１ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．１等量）及びＣｓ２ＣＯ３（３４０．７２ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ、３等量）を、乾燥窒素雰囲気下、室温で少しずつ加えた。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、１時間摂氏１００度で撹拌した。残留物を濾過した。濾液を減圧濃縮し、逆相フラッシュにより以下の条件（移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：３５ｍＬ／分；勾配：４０分で０％ Ｂから１００％ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）で精製して、黄色固体状の３－［５－シクロプロピル－３－（２－ヒドロキシフェニル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６０ｍｇ、８１．２４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．
ステップ５：２－［６－（アゼチジン－３－イル）－５－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］フェノール（Ｉ－１０５）の調製
Figure 2023551187000422
 ＴＦＡ（２．００ｍＬ）３－［５－シクロプロピル－３－（２－ヒドロキシフェニル）－７－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４４ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液を２時間９０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュにより以下の条件（移動相Ａ：水（０．１％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：３５ｍＬ／分；勾配：３０分で０％ Ｂから５０％ Ｂ；２５４／２２０ｎｍ）で精製して、黄色固体状の２－［６－（アゼチジン－３－イル）－５－シクロプロピル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］フェノール（５０ｍｇ、５７．７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．
２－（５，６，７，８－テトラヒドロピロロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｉ－１０６）の調製
Figure 2023551187000423
 ステップ１：（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2023551187000424
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（２．００ｇ、７．９９０ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＢｏｃ２Ｏ（２．６２ｇ、１１．９８５ｍｍｏｌ、１．５０等量）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（２．０１ｇ、２３．９７０ｍｍｏｌ、３．００等量）を加えた。得られた混合物を３時間室温で撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮し、白色固体状の（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（３．５０ｇ、粗）を得て、これを、更に精製せずに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３５１．
ステップ２：（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2023551187000425
 ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（３．５０ｇ、９．９８８ｍｍｏｌ、１．００等量）の混合物に、ＤＭＰ（６．３５ｇ、１４．９８２ｍｍｏｌ、１．５０等量）を加えた。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。得られた混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）によりクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、０％から１００％のＰＥ中のＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体状の（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（１．１０ｇ、２８．４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．
ステップ３：（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－エチニルピロリジン－１－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2023551187000426
 ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－ホルミルピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（１．１０ｇ、３．１５７ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＫ２ＣＯ３（１．３１ｇ、９．４７１ｍｍｏｌ、３．００等量）の混合物に、Ｓｅｙｆｅｒｔｈ－Ｇｉｌｂｅｒｔ試薬（０．９１ｇ、４．７３６ｍｍｏｌ、１．５０等量）を摂氏０度で加えた。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮して、黄色油状の（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－エチニルピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（１．２０ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．
ステップ４：（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－エチニルピロリジン－１－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2023551187000427
 ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－エチニルピロリジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ、３．４８４ｍｍｏｌ、１．００等量）の混合物にＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＣＨ３ＣＮ、３０分で０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２２０ｎｍ）で精製して、黄色固体状の（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－エチニルピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（５１０．０ｍｇ、５３．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２４５．
ステップ５：（４ｂＳ，７ａＳ）－３－クロロ－４ｂ，７，７ａ，８－テトラヒドロピロロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2023551187000428
 トルエン（２０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノ－４－エチニルピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（５１０．０ｍｇ、２．０８８ｍｍｏｌ、１．００等量）及びジクロロ－１，２，４，５－テトラジン（９４５．３ｍｇ、６．２６４ｍｍｏｌ、３．００等量）の混合物に、ＤＩＥＡ（１３４９．１１ｍｇ、１０．４４０ｍｍｏｌ、５．００等量）を加えた。得られた混合物を一晩摂氏１００度で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、３０分で０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）で精製して、黄色固体状の（４ｂＳ，７ａＳ）－３－クロロ－４ｂ，７，７ａ，８－テトラヒドロピロロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ベンジル（３２０．０ｍｇ、４１．７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝．３３１．
ステップ６：３－クロロ－７，８－ジヒドロピロロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2023551187000429
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（４ｂＳ，７ａＳ）－３－クロロ－４ｂ，７，７ａ，８－テトラヒドロピロロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ベンジル（３２０．０ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ、１．００等量）の混合物に、ＤＭＰ（８２０．６ｍｇ、１．９３４ｍｍｏｌ、２．００等量）を加えた。得られた混合物を４時間室温で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＣＡＮ、３０分で０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）で精製して、黄色固体状の３－クロロ－７，８－ジヒドロピロロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ベンジル（１２５．０ｍｇ、３９．３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．
ステップ７：３－（２－ヒドロキシフェニル）－７，８－ジヒドロピロロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2023551187000430
 ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の３－クロロ－７，８－ジヒドロピロロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ベンジル（１２５．０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１．００等量）、２－ヒドロキシフェニルボロン酸（７８．６ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、１．５等量）、及びＣｓ２ＣＯ３（３７１．６ｍｇ、１．１４０ｍｍｏｌ、３．００等量）の混合物に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６４．３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、０．２０等量）を加え、得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、１時間摂氏１００度で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＡＣＮ、３０分で０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）で精製して、黄色固体状の３－（２－ヒドロキシフェニル）－７，８－ジヒドロピロロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ベンジル（１００．０ｍｇ、６１．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３８７．
ステップ８：２－（５，６，７，８－テトラヒドロピロロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｉ－１０６）の調製
Figure 2023551187000431
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－（２－ヒドロキシフェニル）－７，８－ジヒドロピロロ［３’，４’：４，５］ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６（５Ｈ）－カルボン酸ベンジル（１００．０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、１．００等量）の混合物に、ＢＢｒ３（６４８．３ｍｇ、２．５９０ｍｍｏｌ、１０．００等量）を摂氏０度で加えた。得られた混合物を１時間摂氏０度で撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした後、減圧濃縮してた。残留物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件（カラム：充填したＧｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ、２１．２＊１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２２％ Ｂから６８％ Ｂ、６８％ Ｂ；波長：２２０／２５４ｎｍ；）で精製して、黄色固体状のＩ－１０６（３５．０ｍｇ、５３．６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２５３．１０．
１－｛３－［５－ブロモ－３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］アゼチジン－１－イル｝エタノン（Ｉ－１０７）の調製
Figure 2023551187000432
 ステップ１：３－［５－ブロモ－３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン
－６－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000433
 ＴＨＦ（４．００ｍＬ）中の３－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（３８．８６ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、０．８等量）を室温で少しずつ加えた。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、３０分間室温で撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ １：１）により精製して、黄色固体状の３－［５－ブロモ－３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｍｇ、５５．５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．
ステップ２：２－［６－（アゼチジン－３－イル）－５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］フェノール（Ｉ－１０７）の調製
Figure 2023551187000434
 ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の３－［５－ブロモ－３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＴＦＡ（１．００ｍＬ）の溶液を、乾燥窒素雰囲気下、１時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、粗２－［６－（アゼチジン－３－イル）－５－ブロモ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］フェノール（７０ｍｇ）を得て、これを更に精製せずに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．
表１７の以下の中間体を、中間体Ｉ－１０７の調製に記載した様式と同様の様式で調製した。
Figure 2023551187000435
２－［６－（アゼチジン－３－イル）－７－（ジフルオロメチル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］フェノール（Ｉ－１１０）の調製
Figure 2023551187000436
 ステップ１：３－［３－クロロ－７－（ジフルオロメチル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000437
 ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の３－｛３－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル｝アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７５ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ、１．００等量）及び（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン（４６０．４４ｍｇ、２．２６８ｍｍｏｌ、４等量）の撹拌混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（２５４．３９ｍｇ、２．２６８ｍｍｏｌ、４等量）を室温で少しずつ加えた。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を検出することができた。反応物を、水（５０ｍＬ）を加えることにより室温でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の３－［３－クロロ－７－（ジフルオロメチル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、５８．８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３５９．
ステップ２：３－［７－（ジフルオロメチル）－３－（２－ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000438
 ジオキサン（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の３－［３－クロロ－７－（ジフルオロメチル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、１．００等量）及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸（１４９．９４ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ、３等量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３５４．１８ｍｇ、１．０８６ｍｍｏｌ、３等量）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６１．３４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、０．２等量）を加えた。窒素雰囲気下３時間８０℃で撹拌した後、得られた混合物を減圧濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体状の３－［７－（ジフルオロメチル）－３－（２－ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、５９．６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．
ステップ３：２－［６－（アゼチジン－３－イル）－７－（ジフルオロメチル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］フェノール（Ｉ－１１０）の調製
Figure 2023551187000439
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－［７－（ジフルオロメチル）－３－（２－ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、１等量）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧濃縮して、黄色固体状の２－［６－（アゼチジン－３－イル）－７－（ジフルオロメチル）ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］フェノール（１１０ｍｇ、９５．８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．
（２Ｓ，４Ｒ）－１－［（２Ｒ）－２－（３－｛１－［（６Ｒ＊）－６－アミノ－３－（２－ヒドロキシフェニル）－５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－６－カルボニル］ピペリジン－４－イル｝－１，２－オキサゾール－５－イル）－３－メチルブタノイル］－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－１１１）の調製
Figure 2023551187000440
 ステップ１：１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸メチルの調製
Figure 2023551187000441
 ＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中の１－アミノ－４－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル塩酸塩（５．００ｇ、２４．０７９ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１５．７７ｇ、７２．２３７ｍｍｏｌ、３．００等量）及びＴＥＡ（１２．１８ｇ、１２０．３９５ｍｍｏｌ、５．００等量）を０℃で加えた。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。反応物を水により０℃でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、３０分で０から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２２０／２００ｎｍで精製した。これにより、白色固体状の１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（３．８ｇ、５８．１７％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．
ステップ２：６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－クロロ－５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－６－カルボン酸メチルの調製
Figure 2023551187000442
 ピリジン（１５．００ｍＬ）中の１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル（３．８０ｇ、１４．７４３ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（３．０７ｇ、１４．７４３ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．７０ｇ、１．４７４ｍｍｏｌ、０．１０等量）を室温で加えた。得られた混合物を、窒素及びマイクロ波雰囲気下、１時間１５０℃で撹拌した。混合物を室温に冷却させた。得られた混合物を減圧濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．１％ ＦＡ）、３０分で０から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２２０／２００ｎｍで精製した。これにより、褐色油状の６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－クロロ－５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－６－カルボン酸メチル（４６９ｍｇ、８．３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．
ステップ３：６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２－ヒドロキシフェニル）－５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－６－カルボン酸メチルの調製
Figure 2023551187000443
 １，４－ジオキサン（８．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－クロロ－５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－６－カルボン酸メチル（４６９．００ｍｇ、１．２０５ｍｍｏｌ、１．００等量）及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸（４９８．７３ｍｇ、３．６１５ｍｍｏｌ、３．００等量）の撹拌溶液に、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０２．０２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、０．１０等量）及びＣｓ２ＣＯ３（１．１８ｇ、３．６２２ｍｍｏｌ、３．００等量）を室温で加えた。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、２時間８０℃で撹拌した。混合物を室温に冷却させた。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．１％ ＦＡ）、３０分で０から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍで精製した。これにより、褐色固体状の６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２－ヒドロキシフェニル）－５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－６－カルボン酸メチル（２１８ｍｇ、４１．２５％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．
ステップ４：６－アミノ－３－（２－ヒドロキシフェニル）－５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－６－カルボン酸メチルの調製
Figure 2023551187000444
 ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中の６－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（２－ヒドロキシフェニル）－５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－６－カルボン酸メチル（２１８．００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５．００ｍＬ）を室温で加えた。得られた混合物を１時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。得られた混合物を（２×１００ｍＬ）のＤＣＭで洗浄した。合わせた水層を減圧濃縮した。これにより、黄色固体状の６－アミノ－３－（２－ヒドロキシフェニル）－５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－６－カルボン酸メチル（１０３ｍｇ、６１．２３％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．
ステップ５：（６Ｓ）－６－アミノ－３－（２－ヒドロキシフェニル）－５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－６－カルボン酸メチルの調製
Figure 2023551187000445
 ６－アミノ－３－（２－ヒドロキシフェニル）－５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－６－カルボン酸（１０３．００ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣにより以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ：ＭＴＢＥ＝１：１（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）及びＥｔＯＨ（２５分で３０％ ＥｔＯＨを保持）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍで精製した。これにより、黄色固体状の２つの異性体（３４ｍｇ及び３０ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．
ステップ６：（６Ｓ）－６－アミノ－３－（２－ヒドロキシフェニル）－５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－６－カルボン酸（Ｉ－１１１）の調製
Figure 2023551187000446
 ＴＨＦ（１．５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５０ｍＬ）中の（６Ｓ）－６－アミノ－３－（２－ヒドロキシフェニル）－５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－６－カルボン酸メチル（１５．００ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１２．６５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、３．００等量）を室温で加えた。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。残留物を、ＨＣｌ水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ６に酸性化した。得られた混合物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。これにより、黄色油状の（６Ｓ）－６－アミノ－３－（２－ヒドロキシフェニル）－５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－６－カルボン酸（１４ｍｇ、粗）が得られた。 ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．
Figure 2023551187000447
同じプロトコルに従い、黄色油状の（６Ｒ）－６－アミノ－３－（２－ヒドロキシフェニル）－５Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリダジノ［３，４－ｂ］インドール－６－カルボン酸（１４ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．
．
２－（３－（４－（２－（４－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸（Ｉ－１１３）の調製
Figure 2023551187000448
 ステップ１：４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000449
 ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の（５－ブロモ－２－メトキシピリミジン（３．００ｇ、１５．８７２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ｄｔｂｐｙ（０．４３ｇ、１．５８７ｍｍｏｌ、０．１０等量）、Ｍｎ（１．７４ｇ、３１．７４４ｍｍｏｌ、２．００等量）、ＫＩ（２．６３ｇ、１５．８７２ｍｍｏｌ、１．００等量）、ピリジン（１．３８ｇ、１７．４５９ｍｍｏｌ、１．１０等量）、及びＮｉＢｒ２ジグリム（０．５６ｇ、１．５８７ｍｍｏｌ、０．１０等量）の溶液に。混合物を、窒素雰囲気下、１５時間８０℃で撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を検出することができた。反応混合物を、セライトのショートパッドを通して濾過し、真空濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．１％ ＦＡ）、３０分で１０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）で精製して、褐色油状の４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７６ｇ、３７．８０％）を得た。 ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９４．
ステップ２：２－メトキシ－５－（ピペリジン－４－イル）ピリミジンの調製
Figure 2023551187000450
 ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．７０ｇ、５．７９５ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を加えた。１時間室温で撹拌した後、ＬＣＭＳにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物を減圧濃縮して、褐色油状の２－メトキシ－５－（ピペリジン－４－イル）ピリミジン（８６０ｍｇ、７６．８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４．
ステップ３：２－（３－（４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸メチルの調製
Figure 2023551187000451
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－メトキシ－５－（ピペリジン－４－イル）ピリミジン（８６０．０ｍｇ、４．４５０ｍｍｏｌ、１等量）、３－メチル－２－｛３－［（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタンスルホニル）オキシ］－１，２－オキサゾール－５－イル｝ブタン酸メチル（３．２１ｇ、６．６７５ｍｍｏｌ、１．５０等量）、及びＤＩＥＡ（１．７３ｇ、１３．３５０ｍｍｏｌ、３．００等量）の混合物を、３時間１３０℃で撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を検出することができた。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．１％ ＦＡ）、３０分で１０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）で精製して、褐色固体状の２－（３－（４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸メチル（３２０．０ｍｇ、１９．２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．
ステップ４：２－（３－（４－（２－クロロピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸メチルの調製
Figure 2023551187000452
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（３－（４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸メチル（３００．０ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＰＯＣｌ３（１．２３ｇ、８．０１０ｍｍｏｌ、１０．００等量）の混合物を、５時間１００℃で撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を検出することができた。反応物を水により０℃でクエンチした。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．１％ ＦＡ）、１０分で１０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）で精製して、褐色固体状の２－（３－（４－（２－クロロピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸メチル（６０．０ｍｇ、１９．７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．
ステップ５：２－（３－（４－（２－（４－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸メチルの調製
Figure 2023551187000453
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（３－（４－（２－クロロピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸メチル（６０．０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００等量）、２－［５－（ピペリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］フェノール（４６．６ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びＤＩＥＡ（６１．４ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、３．００等量）の混合物を、１０時間１２０℃で撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を検出することができた。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．１％ ＦＡ）、４０分で１０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで精製して、灰白色固体状の２－（３－（４－（２－（４－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸メチル（７０ｍｇ、６９．４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３７．
ステップ６：２－（３－（４－（２－（４－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸（Ｉ－１１３）の調製
Figure 2023551187000454
 ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）中の２－（３－（４－（２－（４－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸メチル（６２．０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＬｉＯＨ（１１．６ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、５．００等量）の混合物を、１５時間室温で撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を検出することができた。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件（カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、３０分で１０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）で精製して、黄色固体状の２－（３－（４－（２－（４－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）ピペリジン－１－イル）イソオキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸（４２ｍｇ、６９．２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２３．
２－（３－｛２－［１２－（２－ヒドロキシフェニル）－４，８，１０，１１－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾｛２，７｝］トリデカ－１（９），２（７），１０，１２－テトラエン－４－イル］ピリミジン－５－イル｝－１，２－オキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸（Ｉ－１１４）の調製
Figure 2023551187000455
 ステップ１：（Ｅ）－Ｎ－［（２－クロロピリミジン－５－イル）メチリデン］ヒドロキシルアミン
Figure 2023551187000456
 ＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－５－カルバルデヒド（５ｇ、３５．０７８ｍｍｏｌ、１等量）及びＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（４．９３ｇ、７０．９４５ｍｍｏｌ、２．０２等量）の撹拌溶液に、ＮａＯＡｃ（１４．４８ｇ、１７６．５１２ｍｍｏｌ、５．０３等量）を室温で滴加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。溶媒を減圧除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶解させた。有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮し、薄黄色固体状の（Ｅ）－Ｎ－［（２－クロロピリミジン－５－イル）メチリデン］ヒドロキシルアミン（４．６ｇ、粗）を得て、これを、更に精製せずに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５８．
ステップ２：（Ｚ）－２－クロロ－Ｎ－ヒドロキシピリミジン－５－カルボンイミドイルクロリドの調製
Figure 2023551187000457
 ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－［（２－クロロピリミジン－５－イル）メチリデン］ヒドロキシルアミン（４．６ｇ、２９．１９５ｍｍｏｌ、１等量）及びＮＣＳ（４．４ｇ、３２．９５１ｍｍｏｌ、１．１３等量）の溶液を、２時間室温で撹拌した。残留物ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、水（３×３００ｍＬ）、ブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮して、黄色固体状の（Ｚ）－２－クロロ－Ｎ－ヒドロキシピリミジン－５－カルボンイミドイルクロリド（４．８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．
ステップ３：２－［３－（２－クロロピリミジン－５－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］酢酸メチルの調製
Figure 2023551187000458
 ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中の（Ｚ）－２－クロロ－Ｎ－ヒドロキシピリミジン－５－カルボンイミドイルクロリド（４．８ｇ、２５．００ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、ＮａＨＣＯ３（３ｇ、３５．７１２ｍｍｏｌ、１．４３等量）により、乾燥窒素雰囲気下、３０分間０℃で処理した後、ブト－３－イン酸メチル（２．０２ｇ、２０．５９１ｍｍｏｌ、０．８２等量）を０℃で少しずつ加えた。得られた混合物を更に１２時間室温で撹拌した。得られた混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色固体状の２－［３－（２－クロロピリミジン－５－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］酢酸メチル（２．５ｇ、３８．６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．
ステップ４：［３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］酢酸の調製
Figure 2023551187000459
 ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２－［３－（２－クロロピリミジン－５－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］酢酸メチル（３ｇ、１１．８２８ｍｍｏｌ、１等量）及びＮａＯＭｅ（１．９２ｇ、３５．４８４ｍｍｏｌ、３．００等量）の溶液を、乾燥窒素雰囲気下、１時間室温で撹拌した。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６に酸性化した。残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物を水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮し、薄黄色固体状の［３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］酢酸（２．５ｇ、粗）を得て、これを、更に精製せずに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．
ステップ５：２－［３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］酢酸メチルの調製
Figure 2023551187000460
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の［３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］酢酸（２．４ｇ、１０．２０４ｍｍｏｌ、１等量）及び１－［（トリメチルシリル）メチリデン］－１ラムダ５－ジアゼン－１－イウム－２－イド－１－イリデン（２．３３ｇ、２０．４０８ｍｍｏｌ、２等量）の溶液を、３０分間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体状の２－［３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］酢酸メチル（１．２ｇ、４５．７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．
ステップ６：２－［３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］－３－メチルブタン酸メチルの調製
Figure 2023551187000461
 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－［３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］酢酸メチル（２．５ｇ、１０．０３１ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、 ｗａｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔ－ＢｕＯＫ（１．２ｇ、１０．６９４ｍｍｏｌ、１．０７等量）により、乾燥窒素雰囲気下、３０分間０℃で処理した後、２－ヨードプロパン（１．５ｇ、８．８２４ｍｍｏｌ、０．８８等量）を０℃で滴加した。得られた混合物を更に１２時間室温で撹拌した。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の２－［３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］－３－メチルブタン酸メチル（３１０ｍｇ、１０．０８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．
ステップ７：２－［３－（２－クロロピリミジン－５－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］－３－メチルブタン酸メチルの調製
Figure 2023551187000462
 ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２－［３－（２－メトキシピリミジン－５－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］－３－メチルブタン酸メチルメチル（２００ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ、１等量）及びＰＯＣｌ３（１．９ｍＬ、２０．６１ｍｍｏｌ、３０等量）の溶液を、乾燥窒素雰囲気下、３時間室温で撹拌した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物を２×１００ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮し、褐色油状の２－［３－（２－クロロピリミジン－５－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］－３－メチルブタン酸メチル（１６０ｍｇ、粗）を得て、これを、更に精製せずに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．
ステップ８：２－（３－｛２－［１２－（２－ヒドロキシフェニル）－４，８，１０，１１－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾｛２，７｝］トリデカ－１（９），２（７），１０，１２－テトラエン－４－イル］ピリミジン－５－イル｝－１，２－オキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸メチルの調製
Figure 2023551187000463
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－［３－（２－クロロピリミジン－５－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］－３－メチルブタン酸メチル（２７０ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ、１等量）及び２－｛４，８，１０，１１－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾｛２，７｝］トリデカ－１（９），２（７），１０，１２－テトラエン－１２－イル｝フェノール（２４３．１４ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ、１等量）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（３５４．０２ｍｇ、２．７３９ｍｍｏｌ、３等量）を乾燥窒素雰囲気下室温で滴加した。得られた混合物を更に２時間６０℃で撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．１％ ＦＡ）、３５分で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍで精製した。これにより、黄色固体状の２－（３－｛２－［１２－（２－ヒドロキシフェニル）－４，８，１０，１１－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾｛２，７｝］トリデカ－１（９），２（７），１０，１２－テトラエン－４－イル］ピリミジン－５－イル｝－１，２－オキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸メチル（８２ｍｇ、１７．０９％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．
ステップ９：２－（３－｛２－［１２－（２－ヒドロキシフェニル）－４，８，１０，１１－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾｛２，７｝］トリデカ－１（９），２（７），１０，１２－テトラエン－４－イル］ピリミジン－５－イル｝－１，２－オキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸（Ｉ－１１４）の調製
Figure 2023551187000464
 ＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．００ｍＬ）中の２－（３－｛２－［１２－（２－ヒドロキシフェニル）－４，８，１０，１１－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾｛２，７｝］ トリデカ－１（９），２（７），１０，１２－テトラエン－４－イル］ピリミジン－５－イル｝－１，２－オキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸メチル（８２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、１等量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６５．４７ｍｇ、１．５６０ｍｍｏｌ、１０等量）を室温で加えた。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。残留をＨＣｌ（１Ｍ、水溶液）でｐＨ６に酸性化した。得られた混合物をＣＨＣｌ３／２－プロパノール（３：１）（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。これにより、黄色油状の２－（３－｛２－［１２－（２－ヒドロキシフェニル）－４，８，１０，１１－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾｛２，７｝］トリデカ－１（９），２（７），１０，１２－テトラエン－４－イル］ピリミジン－５－イル｝－１，２－オキサゾール－５－イル）－３－メチルブタン酸（８０ｍｇ、粗）を得て、これを、更に精製せずに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．
１２－（２－ヒドロキシフェニル）－４，８，１０，１１－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾｛２，７｝］トリデカ－１（９），２（７），１０，１２－テトラエン－４－カルボキシイミドアミド（Ｉ－１１５）の調製
Figure 2023551187000465
 ステップ１：１２－クロロ－４，８，１０，１１－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾｛２，７｝］トリデカ－１（９），２（７），１０，１２－テトラエン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000466
 ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７ｇ、３５．１３２ｍｍｏｌ、１等量）、４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（８．７９ｇ、４２．１５８ｍｍｏｌ、１．２等量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．５８ｇ、７．０２６ｍｍｏｌ、０．２等量）、及び１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（１１．８２ｇ、１０５．３９６ｍｍｏｌ、３等量）の溶液を、乾燥窒素雰囲気下、８時間１２０℃で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＣＨ３ＣＮ（３×６０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＣＨ３ＣＮ、４０分で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで精製して、褐色固体状の１２－クロロ－４，８，１０，１１－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾｛２，７｝］トリデカ－１（９），２（７），１０，１２－テトラエン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１９ｍｇ、３．８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．
ステップ２：１２－（２－ヒドロキシフェニル）－４，８，１０，１１－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾｛２，７｝］トリデカ－１（９），２（７），１０，１２－テトラエン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000467
 １，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の１２－クロロ－４，８，１０，１１－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾｛２，７｝］トリデカ－１（９），２（７），１０，１２－テトラエン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、１等量）、２－ヒドロキシフェニルボロン酸（１４０．７１ｍｇ、１．０２０ｍｍｏｌ、１．５等量）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１１５．１４ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、０．２等量）、及びＣｓ２ＣＯ３（６６４．７９ｍｇ、２．０４０ｍｍｏｌ、３等量）の溶液を、乾燥窒素雰囲気下、２時間１００℃で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＣＨ３ＣＮ、４０分で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで精製して、黄色固体状の１２－（２－ヒドロキシフェニル）－４，８，１０，１１－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾｛２，７｝］トリデカ－１（９），２（７），１０，１２－テトラエン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５７ｍｇ、６２．９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．
ステップ３：２－｛４，８，１０，１１－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾｛２，７｝］トリデカ－１（９），２（７），１０，１２－テトラエン－１２－イル｝フェノールの調製
Figure 2023551187000468
 ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１２－（２－ヒドロキシフェニル）－４，８，１０，１１－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾｛２，７｝］トリデカ－１（９），２（７），１０，１２－テトラエン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５７ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、１等量）及びＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液を、１時間室温で撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＣＨ３ＣＮ、４０分で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで精製して、褐色固体状の２－｛４，８，１０，１１－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾｛２，７｝］トリデカ－１（９），２（７），１０，１２－テトラエン－１２－イル｝フェノール（９７ｍｇ、８４．８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．
ステップ４：１２－（２－ヒドロキシフェニル）－４，８，１０，１１－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾｛２，７｝］トリデカ－１（９），２（７），１０，１２－テトラエン－４－カルボキシイミドアミド（Ｉ－１１５）の調製
Figure 2023551187000469
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－｛４，８，１０，１１－テトラアザトリシクロ［７．４．０．０＾｛２，７｝］トリデカ－１（９），２（７），１０，１２－テトラエン－１２－イル｝フェノール（３５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１等量）、１，２，４－トリアゾール－１－カルボキシイミドアミド（１７．５２ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１．２等量）、及びＤＩＥＡ（８４．９３ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、５等量）の溶液を、乾燥窒素雰囲気下、１２時間室温で撹拌した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより以下の条件（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＦＡ）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２％ Ｂから１８％ Ｂ、１８％ Ｂで精製して、黄色固体状のＩ－１１５（２２．３ｍｇ、５５．０９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．９５（ｓ，１Ｈ），８．５８－８．２６（ｍ，５Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．９２（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝ ３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．１０．
２－｛３－［４－（２－｛４－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－５－イル）シクロヘキシル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝－３－メチルブタン酸（Ｉ－１１６）の調製
Figure 2023551187000470
 ステップ１：４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）シクロヘキシ－３－エン－１－カルボン酸エチルの調製
Figure 2023551187000471
 １，４－ジオキサン（４０．００ｍＬ）ａｎｄ Ｈ２Ｏ（１０．００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－メトキシピリミジン（６．００ｇ、３１．７４６ｍｍｏｌ、１．００等量）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロヘキシ－３－エン－１－カルボン酸エチル（８．８９ｇ、３１．７４６ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２（２．６０ｇ、３．１７５ｍｍｏｌ、０．１０等量）及びＫ２ＣＯ３（１３．１４ｇ、９５．２３８ｍｍｏｌ、３．００等量）を室温で加えた。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、２時間８０℃で撹拌した。混合物を室温に冷却させた。得られた混合物を減圧濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１／２）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）シクロヘキシ－３－エン－１－カルボン酸エチル（７．２０ｇ、８６．５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．
ステップ２：４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボン酸エチルの調製
Figure 2023551187000472
 ＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中の４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）シクロヘキシ－３－エン－１－カルボン酸エチル（７．２０ｇ、２７．４８１ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３．８５ｇ、２７．４８１ｍｍｏｌ、１．００等量）を室温で加えた。得られた混合物を、水素雰囲気下、１６時間室温で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。これにより、灰色油状の４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボン酸エチル（６．００ｇ、８２．７６％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．
ステップ３：［４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）シクロヘキシル］メタノールの調製
Figure 2023551187000473
 ＴＨＦ（５０．００ｍＬ）中の４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボン酸エチル（６．００ｇ、２２．７２７ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（９．０９ｍＬ、２２．７２７ｍｍｏｌ、１．００等量、２．５０ｍｏｌ／Ｌ）を乾燥窒素雰囲気下０℃で加えた。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、１時間０℃で撹拌した。反応物を水により０℃でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。これにより、黄色油状の［４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）シクロヘキシル］メタノール（２．７０ｇ、５３．４６％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３．
ステップ４：４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）シクロヘキサン－１－カルバルデヒドの調製
Figure 2023551187000474
 ＤＣＭ（３０．００ｍＬ）中の（ＣＯＣｌ）２（４．６３ｇ、３６．４８６ｍｍｏｌ、３．００等量）の撹拌溶液に、ＤＭＳＯ（３．７９ｇ、４８．６４９ｍｍｏｌ、４．００等量）を乾燥窒素雰囲気下－７０℃で加えた。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、３０分間－７８℃で撹拌した。上記の混合物に、［４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）シクロヘキシル］メタノール（２．７０ｇ、１２．１６２ｍｍｏｌ、１．００等量）を乾燥窒素雰囲気下－７０℃で加えた。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、更に３０分間－７０℃で撹拌した。上記の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（６．１４ｇ、６０．８１１ｍｍｏｌ、５．００等量）を乾燥窒素雰囲気下－７０℃で加えた。得られた混合物を更に１時間室温で撹拌した。反応物を、水（１００ｍＬ）を加えることにより０℃でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。これにより、黄色固体状の４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）シクロヘキサン－１－カルバルデヒド（２．４０ｇ、８９．５５％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１．
ステップ５：（Ｅ）－Ｎ－｛［４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）シクロヘキシル］メチリデン｝ヒドロキシルアミンの調製
Figure 2023551187000475
 ＭｅＯＨ（８．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２４．００ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（２．４６ｇ、３５．４１２ｍｍｏｌ、３．００等量）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３．７５ｇ、３５．４１２ｍｍｏｌ、３．００等量）を０℃で加えた。上記の混合物に、４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）シクロヘキサン－１－カルバルデヒド（２．４０ｇ、１１．８０４ｍｍｏｌ、１．００等量）を０℃で加えた。得られた混合物を更に１時間室温で撹拌した。反応物を水により０℃でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。これにより、黄色油状の（Ｅ）－Ｎ－｛［４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）シクロヘキシル］メチリデン｝ヒドロキシルアミン（２．８０ｇ、粗）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．
ステップ６：（Ｚ）－Ｎ－ヒドロキシ－４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボンイミドイルクロリドの調製
Figure 2023551187000476
 ＥＡ（３０．００ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－｛［４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）シクロヘキシル］メチリデン｝ヒドロキシルアミン（２．８０ｇ、１１．９００ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、ＮＣＳ（１．９１ｇ、１４．２８０ｍｍｏｌ、１．２０等量）を０℃で加えた。得られた混合物を１時間室温で撹拌した。得られた混合物を、更に精製せずに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．
ステップ７：２－｛３－［４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）シクロヘキシル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝酢酸メチルの調製
Figure 2023551187000477
 ＥＡ（３０．００ｍＬ）中のブト－３－イン酸メチル（４．６６ｇ、４７．４５６ｍｍｏｌ、４．００等量）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（２．９９ｇ、３５．５９２ｍｍｏｌ、３．００等量）を０℃で加えた。上記の混合物に、（Ｚ）－Ｎ－ヒドロキシ－４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）シクロヘキサン－１－カルボンイミドイルクロリド（３．２０ｇ、１１．８６４ｍｍｏｌ、１．００等量）を０℃で加えた。得られた混合物を更に１６時間室温で撹拌した。反応物を水により０℃でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、Ｃ１８ シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．１％ ＦＡ）、３０分で０から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍで精製した。これにより、褐色油状の中間体２－｛３－［４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）シクロヘキシル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝酢酸メチル（２．７０ｇ、６８．６８％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．
ステップ８：２－｛３－［４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）シクロヘキシル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝－３－メチルブタン酸メチルの調製
Figure 2023551187000478
 ＴＨＦ（３０．００ｍＬ）中の２－｛３－［４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）シクロヘキシル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝酢酸メチル（２．７０ｇ、８．１３２ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（２４．４０ｍＬ、２４．３９８ｍｍｏｌ、３．００等量、１．０ ｍｏｌ／Ｌ）を、乾燥窒素雰囲気下０℃で加えた。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、３０分間０℃で撹拌した。上記の混合物に、２－ヨードプロパン（４．１５ｇ、２４．３９８ｍｍｏｌ、３．００等量）を０℃で加えた。得られた混合物を更に２時間室温で撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）により０℃でクエンチした。残留物をＨＣｌ（１ ｍｏｌ／Ｌ）によりｐＨ３に酸性化した。得られた混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮した。残留物をＤＣＭ（１６．００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）に溶解させた。上記の混合物に、ＣＨ２Ｎ２（１．０２ｇ、２４．３９６ｍｍｏｌ、３．００等量）を０℃で加えた。得られた混合物を更に１時間室温で撹拌した。反応物を水により０℃でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、Ｃ１８ シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．１％ ＦＡ）、３０分で０から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍで精製した。これにより、褐色油状の２－｛３－［４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）シクロヘキシル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝－３－メチルブタン酸メチル（７９５ｍｇ、３８．２６％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．
ステップ９：２－｛３－［４－（２－クロロピリミジン－５－イル）シクロヘキシル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝－３－メチルブタン酸メチルの調製
Figure 2023551187000479
 ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の２－｛３－［４－（２－メトキシピリミジン－５－イル）シクロヘキシル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝－３－メチルブタン酸メチル（７９５．００ｍｇ、２．１２９ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ３（９７９．１５ｍｇ、６．３８７ｍｍｏｌ、３．００等量）を室温で加えた。得られた混合物を１６時間８０℃で撹拌した。混合物を室温に冷却させた。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、Ｃ１８ シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）、３０分で０から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍで精製した。これにより、褐色油状の２－｛３－［４－（２－クロロピリミジン－５－イル）シクロヘキシル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝－３－メチルブタン酸メチル（１５４ｍｇ、１９．１４％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．
ステップ１０：２－｛３－［４－（２－｛４－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－５－イル）シクロヘキシル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝－３－メチルブタン酸メチルの調製
Figure 2023551187000480
 ＤＭＳＯ（２．００ｍＬ）中の２－｛３－［４－（２－クロロピリミジン－５－イル）シクロヘキシル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝－３－メチルブタン酸メチル（８０．００ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、２－［５－（ピペリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］フェノール（６２．３２ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＤＩＥＡ（１３６．８２ｍｇ、１．０６０ｍｍｏｌ、５．００等量）を室温で加えた。得られた混合物を１時間１００℃で撹拌した。混合物を室温に冷却させた。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、Ｃ１８ シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．１％ ＦＡ）、３０分で０から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍで精製した。これにより、黄色油状の２－｛３－［４－（２－｛４－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－５－イル）シクロヘキシル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝－３－メチルブタン酸メチル（６１ｍｇ、４５．３２％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３６．
ステップ１１：２－｛３－［４－（２－｛４－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－５－イル）シクロヘキシル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝－３－メチルブタン酸の調製
Figure 2023551187000481
 ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）中の２－｛３－［４－（２－｛４－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－５－イル）シクロヘキシル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝－３－メチルブタン酸メチル（６１．００ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１．６８ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、３．００等量）を室温で加えた。得られた混合物を１時間室温で撹拌した。残留物をＨＣｌ水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）によりｐＨ３に酸性化した。得られた混合物を減圧濃縮した。これにより、黄色固体状の２－｛３－［４－（２－｛４－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル］ピペリジン－１－イル｝ピリミジン－５－イル）シクロヘキシル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝－３－メチルブタン酸（６０ｍｇ、粗）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２２．
５－（アゼチジン－３－イル）－３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－６－オン（Ｉ－１１７）の調製
Figure 2023551187000482
 ステップ１：３－［（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）アミノ］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000483
 ＤＭＳＯ（１６ｍｌ）中の３－アミノアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６５ｇ、９．５９６ｍｍｏｌ、２等量）及びＤＩＥＡ（６．２０ｇ、４７．９８０ｍｍｏｌ、１０等量）の撹拌溶液に、４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（１ｇ、４．７９８ｍｍｏｌ、１．００等量）を加えた。得られた混合物を摂氏１２０度で２時間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの水に注ぎ入れ、沈殿した固体を濾過により収集して、Ｈ２Ｏで洗浄し、得られた固体を真空乾燥させ、白色固体状の３－［（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）アミノ］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９１０ｍｇ、６２．５８％）を得て、これを、更に精製せずに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．
ステップ２：３－｛３－クロロ－６－オキソ－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－５－イル｝アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000484
 ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－［（３－アミノ－６－クロロピリダジン－４－イル）アミノ］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．６６８ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＴＥＡ（６７５．１４ｍｇ、６．６７２ｍｍｏｌ、４等量）の撹拌溶液に、トリホスゲン（９８９．９５ｍｇ、３．３３６ｍｍｏｌ、２等量）を加えた。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体状の３－｛３－クロロ－６－オキソ－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－５－イル｝アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、５５．２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２６．
ステップ３：３－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－６－オキソ－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－５－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000485
 ジオキサン（１．５ｍｌ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍｌ）中の３－｛３－クロロ－６－オキソ－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－５－イル｝アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ、１．００等量）、２－ヒドロキシフェニルボロン酸（３１７．５７ｍｇ、２．３０１ｍｍｏｌ、３等量）、及びＣｓ２ＣＯ３（５００．１１ｍｇ、１．５３４ｍｍｏｌ、２等量）の溶液に、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６９．５７ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、０．１等量）を 乾燥窒素雰囲気下で加え、得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、摂氏８０度で１．５時間撹拌した。固体を濾過して取り出し、濾液を減圧濃縮し、残留物を、水中０から８０％のＭｅＣＮ（０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３を含む）の溶出勾配のフラッシュＣ１８フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、白色固体状の３－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－６－オキソ－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－５－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８ｍｇ、１６．３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３８４
ステップ４：５－（アゼチジン－３－イル）－３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－６－オンの調製
Figure 2023551187000486
 ＴＦＡ（１ｍｌ）及びＤＣＭ（２ｍｌ）中の３－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－６－オキソ－７Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリダジン－５－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液を１時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮し、白色固体状の中間体５（２０ｍｇ、６０．１５％）を得て、これを、更に精製せずに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２８４
２－｛６’，７’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，５’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン］－３’－イル｝フェノール（Ｉ－１１８）の調製
Figure 2023551187000487
 ステップ１：３，６－ジクロロ－Ｎ－［（３，４－ジメチルフェニル）メチル］ピリダジン－４－アミンの調製
Figure 2023551187000488
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３，４，６－トリクロロピリダジン（１０ｇ、５４．５２０ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（２７．３５ｇ、１６３．５６０ｍｍｏｌ、３．０等量）を乾燥窒素雰囲気下室温で滴加した。得られた混合物を、２時間摂氏５０度で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体状の３，６－ジクロロ－Ｎ－［（３，４－ジメチルフェニル）メチル］ピリダジン－４－アミン（１３ｇ、８４．５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５７８．
ステップ２：８－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－カルボニル］－６，９－ジクロロ－１１－［（３，４－ジメチルフェニル）メチル］－１２－オキソ－２，７，８，１１－テトラアザジスピロ［３．０．５＾｛５｝．２＾｛４｝］ドデカ－６，９－ジエン－２－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000489
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３，６－ジクロロ－Ｎ－［（３，４－ジメチルフェニル）メチル］ピリダジン－４－アミン（６００ｍｇ、２．１２６ｍｍｏｌ、１．００等量）及び３－（カルボキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．６７ｇ、２１．２６０ｍｍｏｌ、１０等量）、Ｅｔ３Ｎ（２．１５ｇ、２１．２６０ｍｍｏｌ、１０等量）の溶液を、１２時間摂氏２５度で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮して、薄黄色固体状の８－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－カルボニル］－６，９－ジクロロ－１１－［（３，４－ジメチルフェニル）メチル］－１２－オキソ－２，７，８，１１－テトラアザジスピロ［３．０．５＾｛５｝．２＾｛４｝］ドデカ－６，９－ジエン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル（４．７ｇ、粗）を得た。粗生成物を、更に精製せずに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝６８０．
ステップ３：３’－クロロ－７’－［（３，４－ジメチルフェニル）メチル］－６’－オキソスピロ［アゼチジン－３，５’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000490
 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－カルボニル］－６，９－ジクロロ－１１－［（３，４－ジメチルフェニル）メチル］－１２－オキソ－２，７，８，１１－テトラアザジスピロ［３．０．５＾｛５｝．２＾｛４｝］ドデカ－６，９－ジエン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル（４．５ｇ、６．９３８ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＣｓ２ＣＯ３（１．８１ｇ、５．５５０ｍｍｏｌ、０．８０等量）の溶液を、乾燥窒素雰囲気下、１２時間摂氏８０度で撹拌した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＣＨ３ＣＮ、５０分で０％から７５％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで精製した。これにより、黄色固体状の３’－クロロ－７’－［（３，４－ジメチルフェニル）メチル］－６’－オキソスピロ［アゼチジン－３，５’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、２６．８８％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４６１．
ステップ４：７’－［（３，４－ジメチルフェニル）メチル］－３’－（２－ヒドロキシフェニル）－６’－オキソスピロ［アゼチジン－３，５’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
Figure 2023551187000491
 ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の３’－クロロ－７’－［（３，４－ジメチルフェニル）メチル］－６’－オキソスピロ［アゼチジン－３，５’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、１．３９９ｍｍｏｌ、１等量）及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸（５７８．８４ｍｇ、４．１９７ｍｍｏｌ、３．０等量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１３６７．３３ｍｇ、４．１９７ｍｍｏｌ、３．０等量）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２３６．８２ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、０．２等量）を加えた。窒素雰囲気下４時間８０℃で撹拌した後、得られた混合物を減圧濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄黄色固体状の７’－［（３，４－ジメチルフェニル）メチル］－３’－（２－ヒドロキシフェニル）－６’－オキソスピロ［アゼチジン－３，５’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、５８．７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝５１９．
ステップ５：３’－（２－ヒドロキシフェニル）－７’Ｈ－スピロ［アゼチジン－３，５’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン］－６’－オンの調製
Figure 2023551187000492
 トルエン（２ｍＬ）中の７’－［（３，４－ジメチルフェニル）メチル］－３’－（２－ヒドロキシフェニル）－６’－オキソスピロ［アゼチジン－３，５’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン］－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、１等量）及びＣＦ３ＳＯ３Ｈ（２ｍＬ）の溶液を、乾燥窒素雰囲気下、４時間１２０℃で加えた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ６に酸性化した。得られた混合物を減圧濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、５０分で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで精製した。これにより、薄黄色固体状の３’－（２－ヒドロキシフェニル）－７’Ｈ－スピロ［アゼチジン－３，５’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン］－６’－オン（２００ｍｇ、９０．６８％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２６９．
ステップ６：２－｛６’，７’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，５’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン］－３’－イル｝フェノールの調製
Figure 2023551187000493
 ＴＨＦ（１０ｍＬ、１２３．４３０ｍｍｏｌ、３３１．１３等量）中の３’－（２－ヒドロキシフェニル）－７’Ｈ－スピロ［アゼチジン－３，５’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン］－６’－オン（１００ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、ＬＡＨ（４２．４４ｍｇ、１．１１９ｍｍｏｌ、３．０等量）を、乾燥窒素雰囲気下、摂氏０度で滴加した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）により摂氏０度でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＯＨ、２５分で０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで精製した。これにより、黄色固体状の２－｛６’，７’－ジヒドロスピロ［アゼチジン－３，５’－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン］－３’－イル｝フェノール（１８ｍｇ、１８．９９％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２５５．
２－［５－（アゼチジン－３－イル）－５－メチル－６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］フェノール（Ｉ－１１９）の調製
Figure 2023551187000494
 ステップ１：３－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2023551187000495
 ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の３－オキソアゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（５．０ｇ、２４．３６５ｍｍｏｌ、１．００等量）及びシアノ酢酸エチル（４．１３ｇ、３６．５４７ｍｍｏｌ、１．５等量）の撹拌溶液に、２，６－ジメチル－１，４－ジヒドロピリジン－３，５－ジカルボン酸ジエチル（１２．３４ｇ、４８．７３０ｍｍｏｌ、２等量）及び（２Ｓ）－ピロリジン－２－カルボン酸（１．１２ｇ、９．７４６ｍｍｏｌ、０．４等量）を室温で加えた。得られた混合物を１日間室温で撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を検出することができた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。 残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、２５分で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで精製した。これにより、薄黄色固体状の３－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（３．１ｇ、４２．０８％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３０３．
ステップ２：３－（１－シアノ－２－エトキシ－１－メチル－２－オキソエチル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2023551187000496
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（３ｇ、９．９２３ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＣｓ２ＣＯ３（９．７０ｇ、２９．７６９ｍｍｏｌ、３等量）の撹拌混合物に、ＭｅＩ（１．４１ｇ、９．９２３ｍｍｏｌ、１等量）を室温で加えた。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。ＬＣＭＳにより所望の生成物を検出することができた。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、２５分で０％から１００％の勾配；検出器４１％、ＵＶ ２５４ｎｍで精製した。得られた混合物を減圧濃縮した。これにより、黄褐色固体状の３－（１－シアノ－２－エトキシ－１－メチル－２－オキソエチル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（９５０ｍｇ、３０．２６％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３１７．
ステップ３：３－｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル｝アゼチジン－１－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2023551187000497
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３－（１－シアノ－２－エトキシ－１－メチル－２－オキソエチル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（１．３ｇ、４．１０９ｍｍｏｌ、１等量）の撹拌溶液に、ＢＨ３－ＴＨＦ（０．７１ｇ、８．２１８ｍｍｏｌ、２．０等量）を、乾燥窒素雰囲気下０℃で滴加した。反応物をＭｅＯＨにより０℃でクエンチした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ１３に酸性化した。上記の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（３．５９ｇ、１６．４３６ｍｍｏｌ、４．０等量）を室温で滴加した。得られた混合物を更に１時間室温で撹拌した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。粗生成物を、更に精製せずに次のステップで直接使用した。これにより、黄色油状の３－｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル｝アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（２．１ｇ、粗）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３７９．
ステップ４：３－｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－メチル－３－オキソプロパン－２－イル｝アゼチジン－１－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2023551187000498
 ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル｝アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（２．０ｇ、５．２８４ｍｍｏｌ、１等量）及びＤＭＰ（１３．４５ｇ、３１．７０４ｍｍｏｌ、６．０等量）の溶液を、２時間室温で撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）により室温でクエンチした。得られた混合物を水（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。これにより、黄色油状の３－｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－メチル－３－オキソプロパン－２－イル｝アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（１．９ｇ、９５．５１％）が得られた。粗生成物を、更に精製せずに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３７７．
ステップ５：３－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ブト－３－イン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジルベンジルの調製
Figure 2023551187000499
 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－｛１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－メチル－３－オキソプロパン－２－イル｝アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（１．９ｇ、５．０４７ｍｍｏｌ、１等量）の溶液を、Ｋ２ＣＯ３（２．０９ｇ、１５．１４１ｍｍｏｌ、３．０等量）により、乾燥窒素雰囲気下、１０分間０℃で処理した後、（ジアゾメチル）ホスホン酸ジメチル（９６９．６１ｍｇ、５．０４７ｍｍｏｌ、１．０等量）を０℃で滴加した。得られた混合物を４時間室温で撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、５０分で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで精製した。これにより、黄色油状の３－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ブト－３－イン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジルベンジル（５００ｍｇ、２６．６０％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３７３．
ステップ６：３－（１－アミノ－２－メチルブト－３－イン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2023551187000500
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３－（２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝ブト－３－イン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸（５００ｍｇ、１．３４２ｍｍｏｌ、１等量）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の溶液を、２時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。粗生成物を、更に精製せずに次のステップで直接使用した。これにより、黄色油状の３－（１－アミノ－２－メチルブト－３－イン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、１３６．７６％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２７３．
ステップ７：３－｛３－クロロ－５－メチル－６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル｝アゼチジン－１－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2023551187000501
 ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－（１－アミノ－２－メチルブト－３－イン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、１．８３６ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＤＩＥＡ（１４２３．６６ｍｇ、１１．０１６ｍｍｏｌ、６．０等量）、及びジクロロ－１，２，４，５－テトラジン（５５４．２５ｍｇ、３．６７２ｍｍｏｌ、２．０等量）の溶液を、乾燥窒素雰囲気下、１２時間摂氏１００度で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、４０分で０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで精製した。これにより、黄褐色油状の３－｛３－クロロ－５－メチル－６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル｝アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（２５０ｍｇ、３７．９５％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝３５９．
ステップ８：３－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2023551187000502
 ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）中の３－｛３－クロロ－５－メチル－６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル｝アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（２５０ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ、１．００等量）及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸（２８８．２９ｍｇ、２．０９１ｍｍｏｌ、３．０等量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６８１．００ｍｇ、２．０９１ｍｍｏｌ、３．０等量）及びＰｄ（ＡＭＰＨＯＳ）２Ｃｌ２（９８．６６ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、０．２等量）を加えた。窒素雰囲気下、２時間摂氏８０度で撹拌した後、得られた混合物を減圧濃縮した。得られた混合物を水（１０ｍｌ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ、５０分で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで精製した。これにより、黄色油状の３－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（２００ｍｇ、６８．９３％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝４１７．
ステップ９：２－［５－（アゼチジン－３－イル）－５－メチル－６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］フェノール（Ｉ－１１９）の調製
Figure 2023551187000503
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル］アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（６０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、ＢＢｒ３（３６０．９１ｍｇ、１．４４０ｍｍｏｌ、１０等量）を摂氏０度で滴加した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ； 流量：２５ｍＬ／分；勾配：６分で１２％ Ｂから２８％ Ｂ、２８％ Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍで精製して、黄色固体状のＩ－１１９（１２．９ｍｇ、３０．２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９－６．９７（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４０（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝２８２．１５．
２－（６－（アゼチジン－３－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｉ－１２０）の調製
Figure 2023551187000504
 ステップ１：（Ｅ）－３－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2023551187000505
 ＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブタンスルフィンアミド（１．４２ｇ、１１．７１６ｍｍｏｌ、１．００等量）及び３－アセチルアゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（３．０１ｇ、１２．８８８ｍｍｏｌ、１．１等量）の撹拌混合物に、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（６．６６ｇ、２３．４３２ｍｍｏｌ、２．０等量）を、乾燥窒素雰囲気下、室温で少しずつ加えた。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、５時間摂氏６０度で撹拌した。混合物を室温に冷却させた。反応物を、水（２０ｍＬ）を加えることにより室温でクエンチした。沈殿した固体を濾過により収集し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を脱イオン水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。これにより、薄黄色油状の（Ｅ）－３－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）エチル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（３．７１ｇ、９４．１２％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．
ステップ２：３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５－（トリメチルシリル）ペントペント－４－イン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2023551187000506
 ＴＨＦ中の（３－ブロモプロプ－１－イン－１－イル）トリメチルシラン（１．７７ｇ、９．２７６ｍｍｏｌ、６等量）及びＺｎ（６０６．５６ｍｇ、９．２７６ｍｍｏｌ、６等量）の撹拌混合物に、中間体２（５２０ｍｇ、１．５４６ｍｍｏｌ、１．００等量）を、乾燥窒素雰囲気下室温で滴加した。得られた混合物を更に１６時間摂氏５０度で撹拌した。混合物を室温に冷却させた。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＯＨ、１０分で１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで精製した。これにより、薄黄色油状の３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５－（トリメチルシリル）ペント－４－イン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（５５４．７ｍｇ、８０．１％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．
ステップ３：３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）ペント－４－イン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2023551187000507
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）－５－（トリメチルシリル）ペント－４－イン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（１．０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＴＢＡＦ（２．９１ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ、５等量）の混合物を、２時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（２：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状の３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）ペント－４－イン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（７５５．４ｍｇ、９０．０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．
ステップ４：３－（２－アミノペント－４－イン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2023551187000508
 ＤＣＭ中の３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）ペント－４－イン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（９３０．０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌混合物に、ＨＣｌ（０．７５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）を室温で少しずつ加えた。得られた混合物を１時間室温で撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ７に中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＯＨ、１０分で１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで精製して、黄色固体状の３－（２－アミノペント－４－イン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（４９０ｍｇ、７３．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．
ステップ５：３－（３－クロロ－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2023551187000509
 ジオキサン（２０ｍＬ）中の３－（２－アミノペント－４－イン－２－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（４９０ｍｇ、１．７９９ｍｍｏｌ、１．００等量）及びジクロロ－１，２，４，５－テトラジン（５４３．１７ｍｇ、３．５９８ｍｍｏｌ、２等量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（６９７．５９ｍｇ、５．３９７ｍｍｏｌ、３等量）を、乾燥窒素雰囲気下室温で滴加した。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、３時間摂氏１００度で撹拌した。混合物を室温に冷却させた。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮した。残留物を逆相フラッシュにより以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＯＨ、１０分で１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ）で精製して、黄色固体状の３－（３－クロロ－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、７７．４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．
ステップ６：３－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジルの調製
Figure 2023551187000510
 ジオキサン（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の３－（３－クロロ－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（２００ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ、１．００等量）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４７．１８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．１等量）、及びＣｓ２ＣＯ３（５４４．８０ｍｇ、１．６７１ｍｍｏｌ、３．０等量）の混合物を、乾燥窒素雰囲気下、４時間摂氏８０度で撹拌した。混合物を室温に冷却させた。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を減圧濃縮した。残留物を逆相フラッシュにより以下の条件（カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＯＨ、２５分で１０％から５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍで精製して、黄色固体状の３－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（１００ｍｇ、４３．０８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．
ステップ７：２－（６－（アゼチジン－３－イル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル）フェノール（Ｉ－１２０）の調製
Figure 2023551187000511
 ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の３－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－６－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１等量）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を、乾燥窒素雰囲気下２５ｍＬの丸底フラスコ中で加えた。混合物を、水素バルーンを使用して、水素雰囲気下、室温で３時間水素化し、セライトパッドに通して濾過し、減圧濃縮した。粗生成物（２１ｍｇ）を分取ＨＰＬＣにより以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５％ Ｂから４０％ Ｂ、４０％ Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．８５；泳動回数：０）で精製して、白色固体状のＩ－１２０（６ｍｇ、４４．２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０９－６．７０（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．２６－２．９４（ｍ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］－ ＝２８３．２５．
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［（２Ｒ）－２－｛３－［４－（２－｛３－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］アゼチジン－１－イル｝エチル）ピペラジン－１－イル］－１，２－オキサゾール－５－イル｝－３－メチルブタノイル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２７３）の調製
Figure 2023551187000512
 ＣＨ３ＣＮ（１．００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］－１－［（２Ｒ）－３－メチル－２－［３－（ピペラジン－１－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド（３０．００ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１．００等量）及び２－［６－（アゼチジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］フェノール（４２．２９ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、３．００等量）の撹拌溶液に、１，２－ジブロモエタン（９．９４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１．００等量）及びＤＩＥＡ（４１．０５ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、６．００等量）を室温で加えた。得られた混合物を２時間摂氏７０度で撹拌した。混合物を室温に冷却させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＭｅＯＨ（８分で６０％ ＭｅＯＨから７７％まで）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍで精製した。これにより、黄色固体状の表題化合物（２．１ｍｇ、４．３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１６（ｓ，１Ｈ），１２．７６－１２．１９（ｍ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６４（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｓ，１Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．１２（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５９．５０．
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［（２Ｒ）－２－［３－（２－｛４－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］ピペリジン－１－イル｝エトキシ）－１，２－オキサゾール－５－イル］－３－メチルブタノイル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２７０）の調製
Figure 2023551187000513
 ステップ１：４－（プロプ－１－イン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２）の調製
Figure 2023551187000514
 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４－エチニルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、９．５５６ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（４．８０ｇ、２８．６６８ｍｍｏｌ、３．００等量）を、乾燥窒素雰囲気下、－７８℃で滴加した。得られた混合物を、乾燥窒素雰囲気下、１時間－７８℃で撹拌した。上記の混合物に、ＭｅＩ（６．７８ｇ、４７．７８０ｍｍｏｌ、５等量）を－７８℃で滴加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。残留物を、ＰＥ／ＥＡ（９：１）で溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体状の中間体２（１．３ｇ、６０．９２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．
ステップ２：４－［３－クロロ－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３Ａ）の調製
Figure 2023551187000515
 ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の中間体２（１．２ｇ、５．３７４ｍｍｏｌ、１．００等量）及び４－ブロモ－６－クロロピリダジン－３－アミン（１．６８ｇ、８．０６１ｍｍｏｌ、１．５０等量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２４１．２８ｍｇ、１．０７５ｍｍｏｌ、０．２０等量）、ＬｉＣｌ（２２７．８１ｍｇ、５．３７４ｍｍｏｌ、１．００等量）、及びＮａ２ＣＯ３（２．８５ｇ、２６．８７０ｍｍｏｌ、５．００等量）を、乾燥窒素雰囲気下、室温で加えた。反応物を一晩１２０℃で撹拌した。粗生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体状の中間体３Ｂ（１４０ｍｇ、７．４２％）及び中間体３Ａ（３４０ｍｇ、１８．０３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．
ステップ３：４－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体４）の調製
Figure 2023551187000516
 ジオキサン（６．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中の中間体３Ａ（３２０．００ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ、１．００等量）及び２－ヒドロキシフェニルボロン酸（２５１．６０ｍｇ、１．８２４ｍｍｏｌ、２．００等量）の撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（８９１．５１ｍｇ、２．７３６ｍｍｏｌ、３．００等量）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１５４．４０ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ、０．２０等量）を、乾燥窒素雰囲気下、室温で少しずつ加えた。得られた混合物を２時間９０℃で撹拌した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体状の中間体４（２４０ｍｇ、６４．４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．
ステップ４：２－［５－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］フェノール（中間体５）の調製
Figure 2023551187000517
 ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の中間体４（１００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、１等量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。粗生成物５を、更に精製せずに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．
ステップ５：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［（２Ｒ）－２－［３－（２－｛４－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－５－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］ピペリジン－１－イル｝エトキシ）－１，２－オキサゾール－５－イル］－３－メチルブタノイル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２７０）の調製
Figure 2023551187000518
 ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の中間体５（１１．４１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、２等量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］－１－［（２Ｒ）－３－メチル－２－［３－（２－オキソエトキシ）－１，２－オキサゾール－５－イル］ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（触媒）及びＮａＢＨ３ＣＮ（５．８１ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、５等量）を室温で少しずつ加えた。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固体状の化合物２７０（３．０ｍｇ、１９．４７％）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｔｔ，Ｊ＝７．１，４．７，２．３Ｈｚ，２Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３６（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，６Ｈ），２．２４－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３４．２．
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［（２Ｒ）－２－［３－（２－｛４－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル］ピペリジン－１－イル｝エトキシ）－１，２－オキサゾール－５－イル］－３－メチルブタノイル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２６５）の調製
Figure 2023551187000519
 ステップ１：２－［６－メチル－５－（ピペリジン－４－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］フェノール（中間体２）の調製
Figure 2023551187000520
 ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の４－（３－（２－ヒドロキシフェニル）－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、１等量）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を室温で滴加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。粗生成物 ２ を、更に精製せずに次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［（２Ｒ）－２－［３－（２－｛４－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－５－イル］ピペリジン－１－イル｝エトキシ）－１，２－オキサゾール－５－イル］－３－メチルブタノイル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物２６５）の調製
Figure 2023551187000521
 ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）及びＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の中間体２（１４．０３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、２等量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－（（Ｒ）－３－メチル－２－（３－（２－オキソエトキシ）イソオキサゾール－５－イル）ブタノイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１２．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１等量）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（触媒）及びＮａＢＨ３ＣＮ（７．１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、５等量）を室温で少しずつ加えた。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。得られた混合物を減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固体状の化合物２６５（２．３ｍｇ、４．２６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３５－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｑ，Ｊ＝７．４，６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．３９（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ），３．６４－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５６－２．５１（ｍ，３Ｈ），２．５０－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．２８（ｍ，６Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．１９－１．０４（ｍ，３Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３４．４０．
表１８の化合物を、化合物２６５の調製のために上で使用した手順と同様の手順を使用して、適切なアミン及びアルデヒドを使用して調製した。
Figure 2023551187000522
Figure 2023551187000523
Figure 2023551187000524
Figure 2023551187000525
Figure 2023551187000526
Figure 2023551187000527
Figure 2023551187000528
Figure 2023551187000529
Figure 2023551187000530
Figure 2023551187000531
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［（２Ｒ）－２－［３－（４－｛３－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］アゼチジン－１－カルボニル｝ピペラジン－１－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］－３－メチルブタノイル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物１２４）の調製
Figure 2023551187000532
 ステップ１：４－ニトロフェニル ３－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］アゼチジン－１－カルボン酸の調製
Figure 2023551187000533
 ピリジン（５．００ｍＬ）中の２－［６－（アゼチジン－３－イル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－３－イル］フェノール（１００．００ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（１５１．３８ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ、２．００等量）を摂氏０度で加えた。得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。残留物を逆相フラッシュクロマトグラフィーにより以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中のＭｅＣＮ（０．１％ ＦＡ）、３０分で０％から１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍで精製した。これにより、褐色固体状の中間体２（５９ｍｇ、３６．４２％）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２．
ステップ２：（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－１－［（２Ｒ）－２－［３－（４－｛３－［３－（２－ヒドロキシフェニル）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリダジン－６－イル］アゼチジン－１－カルボニル｝ピペラジン－１－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］－３－メチルブタノイル］－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］ピロリジン－２－カルボキサミドの調製
Figure 2023551187000534
 ピリジン（５．００ｍＬ）中の中間体２（５９．００ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、１．００等量）の撹拌溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［４－（４－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）フェニル］エチル］－１－［（２Ｒ）－３－メチル－２－［３－（ピペラジン－１－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド（５３．８６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、１．００等量）を室温で加えた。得られた混合物を１６時間摂氏１００度で撹拌した。混合物を室温に冷却させた。得られた混合物を減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより以下の条件：カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム。１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）及びＡＣＮ（７分で３６％ ＡＣＮから４６％まで）；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍで精製した。これにより、白色固体状の化合物１２４（１．００ｍｇ、１．１３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．１２－１４．０４（ｍ，１Ｈ），１２．７８－１２．６０（ｍ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４３－８．３１（ｍ，１Ｈ），８．０８－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９２（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．１３－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．２４（ｍ，４Ｈ），４．２４－４．０７（ｍ，３Ｈ），３．７７－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．３５（ｍ，５Ｈ），３．２３－３．１２（ｍ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２６－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８５９．６０．
実施例５．本発明の化合物によるＢＲＭ及びＢＲＧ１の分解
この実施例は、本開示の化合物が、細胞ベースの分解アッセイにおいて、ＨｉＢｉｔ－ＢＲＭ又はＨｉＢｉｔ－ＢＲＧ１融合タンパク質を分解する能力を示す。
手順：ＨｉＢｉＴ－ＢＲＭを発現する安定したＨｅＬａ細胞株を生成した。０日目に、５０００個の細胞を４０μＬの培地で、３８４ウェル細胞培養プレートの各ウェルに播種した。１日目に、細胞を１２０ｎＬのＤＭＳＯ又は１２０ｎＬの３倍連続ＤＭＳＯ希釈化合物で処理した（最終最高用量として３０μＭで、２つ組で１０点）。続いて、プレートを標準的な組織培養インキュベーターで２４時間インキュベートし、室温で１５分間平衡化した。Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｎ３０５０）試薬を新たに調製し、各ウェルに２０ｕｌを加えた。このＬｇＢｉｔ含有試薬を加えると、ＨｉＢｉＴ及びＬｇＢｉＴタンパク質が会合して、発光性ＮａｎｏＢｉＴルシフェラーゼを形成する。プレートを室温で１０分間振とうし、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して生物発光を読み取った。
ＢＲＧ１の分解の測定のために、ＨｉＢｉｔ－ＢＲＧ１及びＬｇＢｉｔを発現する安定したＨｅＬａ細胞株を生成した。次いで、上記と同じプロトコルに従った。
分解％を、以下の式：分解％＝１００％－１００％×（ＬｕｍＳａｍｐｌｅ－ＬｕｍＬＣ）／（ＬｕｍＨＣ－ＬｕｍＬＣ）を使用して計算した。ＤＭＳＯで処理した細胞を高対照（ＨＣ）として使用し、２μＭの既知のＢＲＭ／ＢＲＧ１分解剤で標準処理した細胞を低対照（ＬＣ）として使用する。表１９に示されるように、データを４パラメータ非線形曲線適合に適合させて、ＩＣ５０（μｍ）値を計算した。
結果：以下の表１９に示されるように、本発明の化合物はＢＲＭ及び／又はＢＲＧ１を分解した。
Figure 2023551187000535
Figure 2023551187000536
Figure 2023551187000537
Figure 2023551187000538
Figure 2023551187000539
Figure 2023551187000540
Figure 2023551187000541
Figure 2023551187000542
Figure 2023551187000543
Figure 2023551187000544
Figure 2023551187000545
他の実施形態
この明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各個別の刊行物、特許、又は特許出願が、その全体において参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同程度に、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。本出願における用語が、参照により本明細書に組み込まれる文書において異なるように定義されることが判明する場合、本明細書に提供される定義が、その用語の定義としての役割を果たすものとする。
本発明を、その特定の実施形態と関連付けて説明してきたが、本発明は、更なる修正が可能であり、この出願は、概して本発明の原理に従い、かつ本発明が関連する技術分野内の既知又は慣例的実践の範囲内に入る本開示からの逸脱を含む、本発明の任意の変形例、使用、又は適合を網羅することを意図しており、本明細書の上に示される本質的な特徴に適用されてもよく、特許請求の範囲に倣うことが理解される。
他の実施形態は、特許請求の範囲内にある。
他の実施形態は、特許請求の範囲内にある。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ 式Ｉの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩：

［式中、
環系Ａは、５～９員ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
ｍは、０、１、２、又は３であり、
ｋは、０、１、又は２であり、
各Ｒ １ は、独立して、ハロ、任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ アルキル、又は任意に置換されたＣ ３ －Ｃ ８ シクロアルキルであり、
Ｒ ２ は、Ｈ又は任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ アルキルであり、
各Ｘは、独立して、ハロであり、
Ｌは、リンカーであり、
Ｂは、分解部分である］。
［２］ 前記化合物が、式Ｉ－Ａの構造を有する

［式中、破線の結合は、単結合又は二重結合を表す］、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［３］ 前記化合物が、式Ｉ－Ｂの構造を有する、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［４］ 前記化合物が、式Ｉ－Ｃの構造を有する

［式中、各Ｒ １ が、独立して、任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ アルキルである］、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［５］ 前記化合物が、式Ｉ－Ｄの構造を有する

［式中、各Ｒ １ が、独立して、任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ アルキルである］、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［６］ 前記化合物が、式Ｉ－Ｅの構造を有する、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［７］ 前記化合物が、式Ｉ－Ｆの構造を有する、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［８］ Ｒ ２ が、水素である、［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［９］ ｍが、０である、［１］～［５］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１０］ 前記化合物が、式Ｉ－Ｇの構造を有する、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［１１］ 前記化合物が、式Ｉ－Ｈの構造を有する、［１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［１２］ 前記分解部分Ｂが、式Ａ－１の構造を有する、

［式中、
Ｙ １ は、

であり、
Ｒ Ａ５ は、Ｈ、任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ アルキル、又は任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ ヘテロアルキルであり、
Ｒ Ａ６ は、Ｈ又は任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ アルキルであり、Ｒ Ａ７ は、Ｈ又は任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ アルキルであるか、あるいはＲ Ａ６ 及びＲ Ａ７ は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ ３ －Ｃ ６ カルボシクリル又は任意に置換されたＣ ２ －Ｃ ５ ヘテロシクリルを形成するか、あるいはＲ Ａ６ 及びＲ Ａ７ が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ ３ －Ｃ ６ カルボシクリル又は任意に置換されたＣ ２ －Ｃ ５ ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ Ａ８ は、Ｈ、任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ アルキル、又は任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ ヘテロアルキルであり、
Ｒ Ａ１ 、Ｒ Ａ２ 、Ｒ Ａ３ 、及びＲ Ａ４ の各々は、独立して、Ｈ、Ａ ２ 、ハロゲン、任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ アルキル、任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ ３ －Ｃ １０ カルボシクリル、任意に置換されたＣ ２ －Ｃ ９ ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ ６ －Ｃ １０ アリール、任意に置換されたＣ ２ －Ｃ ９ ヘテロアリール、任意に置換されたＣ ２ －Ｃ ６ アルケニル、任意に置換されたＣ ２ －Ｃ ６ ヘテロアルケニル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ ３ －Ｃ ６ カルボシクリル、ヒドロキシル、チオール、又は任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲ Ａ１ 及びＲ Ａ２ 、Ｒ Ａ２ 及びＲ Ａ３ 、並びに／又はＲ Ａ３ 及びＲ Ａ４ は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、

を形成しており、

は、任意に置換されたＣ ６ －Ｃ １０ アリール、任意に置換されたＣ ３ －Ｃ １０ カルボシクリル、任意に置換されたＣ ２ －Ｃ ９ ヘテロアリール、又はＣ ２ －Ｃ ９ ヘテロシクリルであり、それらのうちのいずれかが、任意にＡ ２ で置換されており、
Ｒ Ａ１ 、Ｒ Ａ２ 、Ｒ Ａ３ 、及びＲ Ａ４ のうちの１つは、Ａ ２ であるか、又は

は、Ａ ２ で置換されており、
Ａ ２ は、前記分解部分と前記リンカーとの間の結合である］、
［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１３］ Ｒ Ａ５ が、Ｈ又はメチルである、［１２］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１４］ Ｒ Ａ５ が、Ｈである、［１３］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１５］ Ｒ Ａ１ 、Ｒ Ａ２ 、Ｒ Ａ３ 、及びＲ Ａ４ の各々が、独立して、Ｈ又はＡ ２ である、［１２］～［１４］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１６］ Ｒ Ａ１ が、Ａ ２ であり、Ｒ Ａ２ 、Ｒ Ａ３ 、及びＲ Ａ４ の各々が、Ｈである、［１２］～［１４］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１７］ Ｒ Ａ２ が、Ａ ２ であり、Ｒ Ａ１ 、Ｒ Ａ３ 、及びＲ Ａ４ の各々が、Ｈである、［１２］～［１４］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１８］ Ｒ Ａ３ が、Ａ ２ であり、Ｒ Ａ１ 、Ｒ Ａ２ 、及びＲ Ａ４ の各々が、Ｈである、［１２］～［１４］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［１９］ Ｒ Ａ４ が、Ａ ２ であり、Ｒ Ａ１ 、Ｒ Ａ２ 、及びＲ Ａ３ の各々が、Ｈである、［１２］～［１４］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２０］ Ｙ １ が、以下である、［１２］～［１９］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［２１］ Ｒ Ａ６ が、Ｈである、［２０］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２２］ Ｒ Ａ７ が、Ｈである、［２０］又は［２１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２３］ Ｙ １ が、以下である、［１２］～［２２］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［２４］ Ｒ Ａ８ が、Ｈ、又は任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ アルキルである、［２３］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２５］ Ｒ Ａ８ が、Ｈ又はメチルである、［２４］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２６］ Ｒ Ａ８ が、メチルである、［２４］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［２７］ 前記分解部分が、式Ａ２の構造を含む、［１２］～［２６］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［２８］ 前記分解部分が、以下である、［２］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［２９］ 前記分解部分が、式Ａ４の構造を含む、［１２］～［２６］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［３０］ 前記分解部分が、以下である、［２９］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［３１］ 前記分解部分が、式Ａ５の構造を含む、［１２］～［２６］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［３２］ 前記分解部分が、式Ａ６の構造を含む、［１２］～［２６］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［３３］ 前記分解部分が、式Ａ８の構造を含む、［１２］～［２６］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［３４］ 前記分解部分が、式Ａ１０の構造を含む、［１２］～［２６］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［３５］ 前記分解部分が、以下の構造を含む、［１２］～［２６］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［３６］ 前記分解部分が、以下の構造を含む、［１２］～［２６］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［３７］ 前記分解部分が、式Ｃの構造

［式中、
Ｌ ４ は、－Ｎ（Ｒ Ｂ１ ）（Ｒ Ｂ２ ）、

であり、
Ｒ Ｂ１ は、Ｈ、Ａ ２ 、任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ アルキル、又は任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ ヘテロアルキルであり、
Ｒ Ｂ２ は、Ｈ、任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ アルキル、又は任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ ヘテロアルキルであり、
Ｒ Ｂ３ は、Ａ ２ 、任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ アルキル、任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ ３ －Ｃ １０ カルボシクリル、任意に置換されたＣ ６ －Ｃ １０ アリール、任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ アルキルＣ ３ －Ｃ １０ カルボシクリル、又は任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ アルキルＣ ６ －Ｃ １０ アリールであり、
Ｒ Ｂ４ は、Ｈ、任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ アルキル、任意に置換されたＣ ３ －Ｃ １０ カルボシクリル、任意に置換されたＣ ６ －Ｃ １０ アリール、任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ アルキルＣ ３ －Ｃ １０ カルボシクリル、又は任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ アルキルＣ ６ －Ｃ １０ アリールであり、
Ｒ Ｂ５ は、Ｈ、任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ アルキル、又は任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ ヘテロアルキルであり、
ｖ２は、０、１、２、３、又は４であり、
各Ｒ Ｂ６ は、独立して、Ａ ２ 、ハロゲン、任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ アルキル、任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ ３ －Ｃ １０ カルボシクリル、任意に置換されたＣ ２ －Ｃ ９ ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ ６ －Ｃ １０ アリール、任意に置換されたＣ ２ －Ｃ ９ ヘテロアリール、任意に置換されたＣ ２ －Ｃ ６ アルケニル、任意に置換されたＣ ２ －Ｃ ６ ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、又は任意に置換されたアミノであり、
Ｒ Ｂ７ 及びＲ Ｂ８ の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ アルキル、又は任意に置換されたＣ ６ －Ｃ １０ アリールであり、
Ｒ Ｂ９ は、Ｈ又は任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ アルキルであり、
Ａ ２ は、前記分解部分と前記リンカーとの間の結合であり、
Ｒ Ｂ１ 、Ｒ Ｂ３ 、及びＲ Ｂ６ のうちの１つだけが、Ａ ２ である］、
あるいはその薬学的に許容される塩である、［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［３８］ 前記分解部分が、式Ｃ１の構造を有する、［３７］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［３９］ 前記分解部分が、以下である、［３７］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［４０］ 前記分解部分が、以下である、［３７］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［４１］ 前記分解部分が、以下である、［３７］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［４２］ 前記分解部分が、式Ｃ２の構造を有する、［３７］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［４３］ Ｒ Ｂ９ が、任意に置換されたＣ １ －Ｃ ６ アルキルである、［３７］、［３８］、又は［４２］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［４４］ Ｒ Ｂ９ が、メチルである、［４３］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［４５］ Ｒ Ｂ９ が、（Ｓ）－不斉中心に結合している、［３７］、［３８］、及び［４２］～［４４］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［４６］ 前記分解部分が、以下である、［３７］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［４７］ 前記リンカーが、式ＩＩの構造を有するか又はその薬学的に許容される塩である
Ａ １ －（Ｂ １ ） ｆ －（Ｃ １ ） ｇ －（Ｂ ２ ） ｈ －（Ｄ）－（Ｂ ３ ） ｉ －（Ｃ ２ ） ｊ －（Ｂ ４ ） ｋ －Ａ ２ （式ＩＩ）
［式中、
Ａ １ は、前記リンカーと環系Ａとの間の結合であり、
Ａ ２ は、前記分解部分と前記リンカーとの間の結合であり、
Ｂ １ 、Ｂ ２ 、Ｂ ３ 、及びＢ ４ の各々は、独立して、任意に置換されたＣ １ －Ｃ ４ アルキル、任意に置換されたＣ ６ －Ｃ １０ アリール、任意に置換されたＣ ６ －Ｃ １０ アリールＣ １－４ アルキル、任意に置換されたＣ １ －Ｃ ４ ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ ３ －Ｃ １０ シクロアルキル、任意に置換されたＣ ２ －Ｃ ６ ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ ６－１２ アリール、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ） ２ 、又はＮＲ Ｎ であり、
各Ｒ Ｎ は、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ １－４ アルキル、任意に置換されたＣ ２－４ アルケニル、任意に置換されたＣ ２－４ アルキニル、任意に置換されたＣ ２－６ ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ ２－６ ヘテロアリール、又は任意に置換されたＣ １－７ ヘテロアルキルであり、
Ｃ １ 及びＣ ２ の各々は、独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、又はホスホリルであり、
ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋの各々は、独立して、０又は１であり、
Ｄは、任意に置換されたＣ １－１０ アルキル、任意に置換されたＣ ２－１０ アルケニル、任意に置換されたＣ ２－１０ アルキニル、任意に置換されたＣ ２－６ ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ ２－６ ヘテロアリール、任意に置換されたＣ ６－１２ アリール、任意に置換されたＣ ２ －Ｃ １０ ポリエチレングリコール、又は任意に置換されたＣ １－１０ ヘテロアルキル、又はＡ １ －（Ｂ １ ） ｆ －（Ｃ １ ） ｇ －（Ｂ ２ ） ｈ －を－（Ｂ ３ ） ｉ －（Ｃ ２ ） ｊ －（Ｂ ４ ） ｋ －Ａ ２ に結合する化学結合である］、
［１］～［４６］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［４８］ Ｂ １ 、Ｂ ２ 、Ｂ ３ 、及びＢ ４ の各々が、独立して、任意に置換されたＣ １ －Ｃ ２ アルキル、任意に置換されたＣ １ －Ｃ ３ ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ ２ －Ｃ ６ ヘテロシクリル、又はＮＲ Ｎ である、［４７］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［４９］ 各Ｒ Ｎ が、独立して、Ｈ又は任意に置換されたＣ １ －Ｃ ４ アルキルである、［４７］又は［４８］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［５０］ 各Ｒ Ｎ が、独立して、Ｈ又はＣＨ ３ である、［４７］～［４９］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［５１］ Ｂ １ 及びＢ ４ の各々が、独立して、以下である、［４７］～［５０］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［５２］ Ｂ １ が、以下である、［５１］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［５３］ Ｂ ４ が、以下である、［５１］又は［５２］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［５４］ Ｃ １ 及びＣ ２ の各々が、独立して、以下である、［４７］～［５３］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［５５］ Ｃ １ が、以下である、［５４］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［５６］ Ｃ ２ が、以下である、［５４］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［５７］ Ｂ ２ が、任意に置換されたＣ １ －Ｃ ４ アルキルである、［４７］～［５６］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［５８］ Ｂ ２ が、任意に置換されたＣ ２ －Ｃ ６ ヘテロシクリルである、［４７］～［５６］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［５９］ Ｂ ２ が、以下である、［５８］に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

［６０］ Ｄが、任意に置換されたＣ １ －Ｃ １０ アルキルである、［４７］～［５９］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［６１］ ｆが、１である、［４７］～［６０］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［６２］ ｇが、０である、［４７］～［６１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［６３］ ｇが、１である、［４７］～［６１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［６４］ ｈが、０である、［４７］～［６３］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［６５］ ｈが、１である、［４７］～［６３］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［６６］ ｉが、０である、［４７］～［６５］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［６７］ ｉが、１である、［４７］～［６５］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［６８］ ｊが、０である、［４７］～［６７］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［６９］ ｊが、１である、［４７］～［６７］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［７０］ ｋが、０である、［４７］～［６９］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［７１］ ｋが、１である、［４７］～［６９］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［７２］ 前記リンカーが、以下の構造を有する、［４７］～［７１］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。



［７３］ 前記リンカーの２つの原子価を接続する原子の最短鎖が、２～１０原子の長さである、［４７］～［７２］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［７４］ 前記リンカーの２つの原子価を接続する原子の最短鎖が、６原子の長さである、［４７］～［７２］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［７５］前記リンカーが、以下の構造を有する、［４７］～［７４］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。


［７６］ 表１の１～３１０からなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
［７７］ 前記化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ ５０ とＢＲＭ ＩＣ ５０ との比が少なくとも５である、［１］～［７６］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［７８］ 前記化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ ５０ とＢＲＭ ＩＣ ５０ との比が少なくとも７である、［１］～［７６］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［７９］ 前記化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ ５０ とＢＲＭ ＩＣ ５０ との比が少なくとも１０である、［１］～［７６］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［８０］ 前記化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ ５０ とＢＲＭ ＩＣ ５０ との比が少なくとも１５である、［１］～［７６］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［８１］ 前記化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ ５０ とＢＲＭ ＩＣ ５０ との比が少なくとも２０である、［１］～［７６］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［８２］ 前記化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ ５０ とＢＲＭ ＩＣ ５０ との比が少なくとも２５である、［１］～［７６］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［８３］ 前記化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ ５０ とＢＲＭ ＩＣ ５０ との比が少なくとも３０である、［１］～［７６］のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
［８４］ ［１］～［８３］のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
［８５］ 細胞中のＢＡＦ複合体の活性を減少させる方法であって、前記細胞を、有効量の［１］～［８３］のいずれかに記載の化合物又は［８４］に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
［８６］ 前記ＢＡＦ複合体が、がん細胞にある、［８５］に記載の方法。
［８７］ 必要とする対象においてＢＡＦ複合体関連障害を治療する方法であって、前記対象に、有効量の［１］～［８３］のいずれかに記載の化合物又は［８４］に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
［８８］ 前記ＢＡＦ複合体関連障害が、がん又はウイルス感染症である、［８７］に記載の方法。
［８９］ ＢＲＭを阻害する方法であって、細胞を、有効量の［１］～［８３］のいずれかに記載の化合物又は［８４］に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
［９０］ 前記細胞が、がん細胞である、［８９］に記載の方法。
［９１］ 必要とする対象においてＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害を治療する方法であって、前記対象に、有効量の［１］～［８３］のいずれかに記載の化合物又は［８４］に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
［９２］ 前記ＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害が、がんである、［９１］に記載の方法。
［９３］ 細胞におけるアポトーシスを誘導する方法であって、前記細胞を、有効量の［１］～［８３］のいずれかに記載の化合物又は［８４］に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
［９４］ 前記細胞が、がん細胞である、［９３］に記載の方法。
［９５］ 必要とする対象においてがんを治療する方法であって、前記対象に、有効量の［１］～［８３］のいずれかに記載の化合物又は［８４］に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
［９６］ 前記がんが、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、食道胃がん、膵臓がん、肝胆道がん、軟部組織肉腫、卵巣がん、頭頸部がん、腎細胞がん、骨がん、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺がん、前立腺がん、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液腺がん、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳがん、胸腺腫瘍、副腎皮質がん、虫垂がん、小腸がん、又は陰茎がんである、［８６］、［８８］、［９０］、［９２］、［９４］、及び［９５］のいずれかに記載の方法。
［９７］ 前記がんが、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、又は陰茎がんである、［８６］、［８８］、［９０］、［９２］、［９４］、及び［９５］のいずれかに記載の方法。
［９８］ 前記がんが、非小細胞肺がんである、［８６］、［８８］、［９０］、［９２］、［９４］、及び［９５］のいずれかに記載の方法。
［９９］ 前記がんが、軟部組織肉腫である、［８６］、［８８］、［９０］、［９２］、［９４］、及び［９５］のいずれかに記載の方法。
［１００］ 黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、及び血液がんからなる群から選択されるがんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の［１］～［８３］のいずれかに記載の化合物又は［８４］に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
［１０１］ 黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、及び血液がんからなる群から選択されるがんの腫瘍成長の低減を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の［１］～［８３］のいずれかに記載の化合物又は［８４］に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
［１０２］ 対象において黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、及び血液がんからなる群から選択されるがんの転移性進行を抑制する方法であって、有効量の［１］～［８３］のいずれかに記載の化合物又は［８４］に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
［１０３］ 対象において黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、及び血液がんからなる群から選択されるがんの転移性コロニー形成を抑制する方法であって、有効量の［１］～［８３］のいずれかに記載の化合物又は［８４］に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
［１０４］ 黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、及び血液がん細胞からなる群から選択されるがんにおけるＢＲＧ１及び／又はＢＲＭのレベル及び／又は活性を低下させる方法であって、前記細胞を、有効量の［１］～［８３］のいずれかに記載の化合物又は［８４］に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
［１０５］ 前記細胞が、対象内にある、［１０４］に記載の方法。
［１０６］ 前記がんが、転移性である、［１００］～［１０５］のいずれかに記載の方法。
［１０７］ 前記方法が、前記対象に抗がん療法を適用すること、又は前記細胞を抗がん療法に供することを更に含む、［１００］～［１０５］のいずれかに記載の方法。
［１０８］ 前記抗がん療法が、化学療法剤若しくは細胞傷害性剤、免疫療法、手術、放射線療法、温熱療法、又は光凝固である、［１０７］に記載の方法。
［１０９］ 前記抗がん療法が、手術である、［１０８］に記載の方法。
［１１０］ 前記抗がん療法が、化学療法剤又は細胞傷害性剤である、［１０８］に記載の方法。
［１１１］ 前記化学療法剤又は細胞傷害性剤が、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、抗腫瘍抗生物質、アスパラギン特異的酵素、ビスホスホネート、抗悪性腫瘍剤、アルキル化剤、ＤＮＡ修復酵素阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、コルチコステロイド、脱メチル化剤、免疫調節剤、ヤヌス関連キナーゼ阻害剤、ホスフィノシチド３－キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、又はチロシンキナーゼ阻害剤である、［１１０］に記載の方法。
［１１２］ 前記１つ以上の化学療法剤又は細胞傷害性剤が、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、及び／又はプロテインキナーゼＣ阻害剤である、［１１０］又は［１１１］に記載の方法。
［１１３］ 前記抗がん療法及び［１］～［８３］のいずれかに記載の化合物又は［８４］に記載の薬学的組成物が、互いに２８日以内に、かつ各々がともに前記対象を治療するのに有効な量で投与される、［１０８］～［１１２］のいずれかに記載の方法。
［１１４］ 前記対象又はがんが、ＢＲＧ１の機能喪失変異を有する、及び／又はそれを有すると同定されている、［１０８］～［１１３］のいずれかに記載の方法。
［１１５］ 前記がんが、１つ以上の化学療法剤又は細胞傷害性剤の投与に応答しなったか、又は投与後に進行した、［１０８］～［１１４］のいずれかに記載の方法。
［１１６］ 前記がんが、１つ以上の化学療法剤に耐性であるか、又は耐性であると予測される、［１０８］～［１１５］のいずれかに記載の方法。
［１１７］ 前記１つ以上の化学療法剤又は細胞傷害性剤が、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、及び／又はプロテインキナーゼＣ阻害剤である、［１１５］又は［１１６］に記載の方法。
［１１８］ 前記がんが、黒色腫である、［１０８］～［１１７］のいずれかに記載の方法。
［１１９］ 前記黒色腫が、ブドウ膜黒色腫である、［１１８］に記載の方法。
［１２０］ 前記黒色腫が、粘膜黒色腫である、［１１８］に記載の方法。
［１２１］ 前記黒色腫が、皮膚黒色腫である、［１１８］に記載の方法。
［１２２］ 前記がんが、血液がんである、［１０８］～［１２１］のいずれかに記載の方法。
［１２３］ 前記血液がんが、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡλ骨髄腫、びまん性混合組織球性リンパ腫及びリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞リンパ腫、又は非ホジキンリンパ腫である、［１０８］に記載の方法。
［１２４］ 前記がんが、前立腺がんである、［１００］～［１１７］のいずれかに記載の方法。
［１２５］ 前記がんが、乳がんである、［１００］～［１１７］のいずれかに記載の方法。
［１２６］ 前記乳がんが、ＥＲ陽性乳がん、ＥＲ陰性乳がん、トリプルポジティブ乳がん、又はトリプルネガティブ乳がんである、［１１５］に記載の方法。
［１２７］ 前記がんが、骨がんである、［１００］～［１１７］のいずれかに記載の方法。
［１２８］ 前記骨がんが、ユーイング肉腫である、［１２７］に記載の方法。
［１２９］ 前記がんが、腎細胞がんである、［１００］～［１１７］のいずれかに記載の方法。
［１３０］ 前記腎細胞がんが、小眼球転写因子（ＭＩＴＦ）ファミリー転座腎細胞がんである、［１２９］に記載の方法。
［１３１］ 必要とする対象においてウイルス感染症を治療する方法であって、前記対象に、有効量の、［１］～［８３］のいずれかに記載の化合物又は［８４］に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
［１３２］ 前記ウイルス感染症が、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科、又はＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルスによる感染症である、［１３１］に記載の方法。

Claims (132)

  1. 式Ｉの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩：
    Figure 2023551187000546
     ［式中、
    環系Ａは、５～９員ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり、
    ｍは、０、１、２、又は３であり、
    ｋは、０、１、又は２であり、
    各Ｒ１は、独立して、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意に置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルであり、
    Ｒ２は、Ｈ又は任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    各Ｘは、独立して、ハロであり、
    Ｌは、リンカーであり、
    Ｂは、分解部分である］。
  2. 前記化合物が、式Ｉ－Ａの構造を有する
    Figure 2023551187000547
     ［式中、破線の結合は、単結合又は二重結合を表す］、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 前記化合物が、式Ｉ－Ｂの構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000548
  4. 前記化合物が、式Ｉ－Ｃの構造を有する
    Figure 2023551187000549
     ［式中、各Ｒ１が、独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである］、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 前記化合物が、式Ｉ－Ｄの構造を有する
    Figure 2023551187000550
     ［式中、各Ｒ１が、独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである］、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 前記化合物が、式Ｉ－Ｅの構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000551
  7. 前記化合物が、式Ｉ－Ｆの構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000552
  8. Ｒ２が、水素である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. ｍが、０である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 前記化合物が、式Ｉ－Ｇの構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000553
  11. 前記化合物が、式Ｉ－Ｈの構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000554
  12. 前記分解部分Ｂが、式Ａ－１の構造を有する、
    Figure 2023551187000555
     ［式中、
    Ｙ１は、
    Figure 2023551187000556
     であり、
    ＲＡ５は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ＲＡ６は、Ｈ又は任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、ＲＡ７は、Ｈ又は任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいはＲＡ６及びＲＡ７は、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル又は任意に置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成するか、あるいはＲＡ６及びＲＡ７が、各々が結合している炭素原子と一緒に組み合わさって、任意に置換されたＣ３－Ｃ６カルボシクリル又は任意に置換されたＣ２－Ｃ５ヘテロシクリルを形成し、
    ＲＡ８は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々は、独立して、Ｈ、Ａ２、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、任意に置換された－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６カルボシクリル、ヒドロキシル、チオール、又は任意に置換されたアミノであるか、あるいはＲＡ１及びＲＡ２、ＲＡ２及びＲＡ３、並びに／又はＲＡ３及びＲＡ４は、各々が結合している炭素原子と一緒になって、
    Figure 2023551187000557
     を形成しており、
    Figure 2023551187000558
     は、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、又はＣ２－Ｃ９ヘテロシクリルであり、それらのうちのいずれかが、任意にＡ２で置換されており、
    ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４のうちの１つは、Ａ２であるか、又は
    Figure 2023551187000559
     は、Ａ２で置換されており、
    Ａ２は、前記分解部分と前記リンカーとの間の結合である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. ＲＡ５が、Ｈ又はメチルである、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. ＲＡ５が、Ｈである、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々が、独立して、Ｈ又はＡ２である、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. ＲＡ１が、Ａ２であり、ＲＡ２、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々が、Ｈである、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. ＲＡ２が、Ａ２であり、ＲＡ１、ＲＡ３、及びＲＡ４の各々が、Ｈである、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. ＲＡ３が、Ａ２であり、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ４の各々が、Ｈである、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. ＲＡ４が、Ａ２であり、ＲＡ１、ＲＡ２、及びＲＡ３の各々が、Ｈである、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｙ１が、以下である、請求項１２～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000560
  21. ＲＡ６が、Ｈである、請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. ＲＡ７が、Ｈである、請求項２０又は２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. Ｙ１が、以下である、請求項１２～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000561
  24. ＲＡ８が、Ｈ、又は任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項２３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. ＲＡ８が、Ｈ又はメチルである、請求項２４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. ＲＡ８が、メチルである、請求項２４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  27. 前記分解部分が、式Ａ２の構造を含む、請求項１２～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000562
  28. 前記分解部分が、以下である、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000563
  29. 前記分解部分が、式Ａ４の構造を含む、請求項１２～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000564
  30. 前記分解部分が、以下である、請求項２９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000565
  31. 前記分解部分が、式Ａ５の構造を含む、請求項１２～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000566
  32. 前記分解部分が、式Ａ６の構造を含む、請求項１２～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000567
  33. 前記分解部分が、式Ａ８の構造を含む、請求項１２～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000568
  34. 前記分解部分が、式Ａ１０の構造を含む、請求項１２～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000569
  35. 前記分解部分が、以下の構造を含む、請求項１２～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000570
  36. 前記分解部分が、以下の構造を含む、請求項１２～２６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000571
  37. 前記分解部分が、式Ｃの構造
    Figure 2023551187000572
     ［式中、
    Ｌ４は、－Ｎ（ＲＢ１）（ＲＢ２）、
    Figure 2023551187000573
     であり、
    ＲＢ１は、Ｈ、Ａ２、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ＲＢ２は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ＲＢ３は、Ａ２、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、又は任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
    ＲＢ４は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、又は任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルＣ６－Ｃ１０アリールであり、
    ＲＢ５は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、
    ｖ２は、０、１、２、３、又は４であり、
    各ＲＢ６は、独立して、Ａ２、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０カルボシクリル、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ９ヘテロアリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロアルケニル、ヒドロキシ、チオール、又は任意に置換されたアミノであり、
    ＲＢ７及びＲＢ８の各々は、独立して、Ｈ、ハロゲン、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、又は任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリールであり、
    ＲＢ９は、Ｈ又は任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ａ２は、前記分解部分と前記リンカーとの間の結合であり、
    ＲＢ１、ＲＢ３、及びＲＢ６のうちの１つだけが、Ａ２である］、
    あるいはその薬学的に許容される塩である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  38. 前記分解部分が、式Ｃ１の構造を有する、請求項３７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000574
  39. 前記分解部分が、以下である、請求項３７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000575
  40. 前記分解部分が、以下である、請求項３７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000576
  41. 前記分解部分が、以下である、請求項３７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000577
  42. 前記分解部分が、式Ｃ２の構造を有する、請求項３７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000578
  43. ＲＢ９が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項３７、３８、又は４２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  44. ＲＢ９が、メチルである、請求項４３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  45. ＲＢ９が、（Ｓ）－不斉中心に結合している、請求項３７、３８、及び４２～４４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  46. 前記分解部分が、以下である、請求項３７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000579
  47. 前記リンカーが、式ＩＩの構造を有するか又はその薬学的に許容される塩である
    Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２（式ＩＩ）
    ［式中、
    Ａ１は、前記リンカーと環系Ａとの間の結合であり、
    Ａ２は、前記分解部分と前記リンカーとの間の結合であり、
    Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４の各々は、独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリール、任意に置換されたＣ６－Ｃ１０アリールＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ３－Ｃ１０シクロアルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６－１２アリール、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）２、又はＮＲＮであり、
    各ＲＮは、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ２－４アルケニル、任意に置換されたＣ２－４アルキニル、任意に置換されたＣ２－６ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ２－６ヘテロアリール、又は任意に置換されたＣ１－７ヘテロアルキルであり、
    Ｃ１及びＣ２の各々は、独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、又はホスホリルであり、
    ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋの各々は、独立して、０又は１であり、
    Ｄは、任意に置換されたＣ１－１０アルキル、任意に置換されたＣ２－１０アルケニル、任意に置換されたＣ２－１０アルキニル、任意に置換されたＣ２－６ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ２－６ヘテロアリール、任意に置換されたＣ６－１２アリール、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコール、又は任意に置換されたＣ１－１０ヘテロアルキル、又はＡ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合する化学結合である、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  48. Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４の各々が、独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロシクリル、又はＮＲＮである、請求項４７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  49. 各ＲＮが、独立して、Ｈ又は任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項４７又は４８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  50. 各ＲＮが、独立して、Ｈ又はＣＨ３である、請求項４７～４９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  51. Ｂ１及びＢ４の各々が、独立して、以下である、請求項４７～５０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000580
  52. Ｂ１が、以下である、請求項５１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000581
  53. Ｂ４が、以下である、請求項５１又は５２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000582
  54. Ｃ１及びＣ２の各々が、独立して、以下である、請求項４７～５３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000583
  55. Ｃ１が、以下である、請求項５４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000584
  56. Ｃ２が、以下である、請求項５４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000585
  57. Ｂ２が、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項４７～５６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  58. Ｂ２が、任意に置換されたＣ２－Ｃ６ヘテロシクリルである、請求項４７～５６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  59. Ｂ２が、以下である、請求項５８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000586
  60. Ｄが、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキルである、請求項４７～５９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  61. ｆが、１である、請求項４７～６０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  62. ｇが、０である、請求項４７～６１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  63. ｇが、１である、請求項４７～６１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  64. ｈが、０である、請求項４７～６３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  65. ｈが、１である、請求項４７～６３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  66. ｉが、０である、請求項４７～６５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  67. ｉが、１である、請求項４７～６５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  68. ｊが、０である、請求項４７～６７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  69. ｊが、１である、請求項４７～６７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  70. ｋが、０である、請求項４７～６９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  71. ｋが、１である、請求項４７～６９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  72. 前記リンカーが、以下の構造を有する、請求項４７～７１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000587
    Figure 2023551187000588
    Figure 2023551187000589
    Figure 2023551187000590
  73. 前記リンカーの２つの原子価を接続する原子の最短鎖が、２～１０原子の長さである、請求項４７～７２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  74. 前記リンカーの２つの原子価を接続する原子の最短鎖が、６原子の長さである、請求項４７～７２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  75. 前記リンカーが、以下の構造を有する、請求項４７～７４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023551187000591
    Figure 2023551187000592
  76. 表１の１～３１０からなる群から選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩。
  77. 前記化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも５である、請求項１～７６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  78. 前記化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも７である、請求項１～７６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  79. 前記化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも１０である、請求項１～７６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  80. 前記化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも１５である、請求項１～７６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  81. 前記化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも２０である、請求項１～７６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  82. 前記化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも２５である、請求項１～７６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  83. 前記化合物は、ＢＲＧ１ ＩＣ５０とＢＲＭ ＩＣ５０との比が少なくとも３０である、請求項１～７６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  84. 請求項１～８３のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
  85. 細胞中のＢＡＦ複合体の活性を減少させる方法であって、前記細胞を、有効量の請求項１～８３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８４に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
  86. 前記ＢＡＦ複合体が、がん細胞にある、請求項８５に記載の方法。
  87. 必要とする対象においてＢＡＦ複合体関連障害を治療する方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～８３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８４に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  88. 前記ＢＡＦ複合体関連障害が、がん又はウイルス感染症である、請求項８７に記載の方法。
  89. ＢＲＭを阻害する方法であって、細胞を、有効量の請求項１～８３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８４に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
  90. 前記細胞が、がん細胞である、請求項８９に記載の方法。
  91. 必要とする対象においてＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害を治療する方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～８３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８４に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  92. 前記ＢＲＧ１の機能喪失変異に関連する障害が、がんである、請求項９１に記載の方法。
  93. 細胞におけるアポトーシスを誘導する方法であって、前記細胞を、有効量の請求項１～８３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８４に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
  94. 前記細胞が、がん細胞である、請求項９３に記載の方法。
  95. 必要とする対象においてがんを治療する方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～８３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８４に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  96. 前記がんが、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、食道胃がん、膵臓がん、肝胆道がん、軟部組織肉腫、卵巣がん、頭頸部がん、腎細胞がん、骨がん、非ホジキンリンパ腫、小細胞肺がん、前立腺がん、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、子宮頸がん、甲状腺がん、唾液腺がん、消化管神経内分泌腫瘍、子宮肉腫、消化管間質腫瘍、ＣＮＳがん、胸腺腫瘍、副腎皮質がん、虫垂がん、小腸がん、又は陰茎がんである、請求項８６、８８、９０、９２、９４、及び９５のいずれか一項に記載の方法。
  97. 前記がんが、非小細胞肺がん、大腸がん、膀胱がん、原発不明がん、神経膠腫、乳がん、黒色腫、非黒色腫皮膚がん、子宮内膜がん、又は陰茎がんである、請求項８６、８８、９０、９２、９４、及び９５のいずれか一項に記載の方法。
  98. 前記がんが、非小細胞肺がんである、請求項８６、８８、９０、９２、９４、及び９５のいずれか一項に記載の方法。
  99. 前記がんが、軟部組織肉腫である、請求項８６、８８、９０、９２、９４、及び９５のいずれか一項に記載の方法。
  100. 黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、及び血液がんからなる群から選択されるがんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～８３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８４に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  101. 黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、及び血液がんからなる群から選択されるがんの腫瘍成長の低減を、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～８３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８４に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  102. 対象において黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、及び血液がんからなる群から選択されるがんの転移性進行を抑制する方法であって、有効量の請求項１～８３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８４に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  103. 対象において黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、及び血液がんからなる群から選択されるがんの転移性コロニー形成を抑制する方法であって、有効量の請求項１～８３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８４に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  104. 黒色腫、前立腺がん、乳がん、骨がん、腎細胞がん、及び血液がん細胞からなる群から選択されるがんにおけるＢＲＧ１及び／又はＢＲＭのレベル及び／又は活性を低下させる方法であって、前記細胞を、有効量の請求項１～８３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８４に記載の薬学的組成物と接触させることを含む、方法。
  105. 前記細胞が、対象内にある、請求項１０４に記載の方法。
  106. 前記がんが、転移性である、請求項１００～１０５のいずれか一項に記載の方法。
  107. 前記方法が、前記対象に抗がん療法を適用すること、又は前記細胞を抗がん療法に供することを更に含む、請求項１００～１０５のいずれか一項に記載の方法。
  108. 前記抗がん療法が、化学療法剤若しくは細胞傷害性剤、免疫療法、手術、放射線療法、温熱療法、又は光凝固である、請求項１０７に記載の方法。
  109. 前記抗がん療法が、手術である、請求項１０８に記載の方法。
  110. 前記抗がん療法が、化学療法剤又は細胞傷害性剤である、請求項１０８に記載の方法。
  111. 前記化学療法剤又は細胞傷害性剤が、代謝拮抗剤、抗有糸分裂剤、抗腫瘍抗生物質、アスパラギン特異的酵素、ビスホスホネート、抗悪性腫瘍剤、アルキル化剤、ＤＮＡ修復酵素阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、コルチコステロイド、脱メチル化剤、免疫調節剤、ヤヌス関連キナーゼ阻害剤、ホスフィノシチド３－キナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、又はチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項１１０に記載の方法。
  112. 前記１つ以上の化学療法剤又は細胞傷害性剤が、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、及び／又はプロテインキナーゼＣ阻害剤である、請求項１１０又は１１１に記載の方法。
  113. 前記抗がん療法及び請求項１～８３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８４に記載の薬学的組成物が、互いに２８日以内に、かつ各々がともに前記対象を治療するのに有効な量で投与される、請求項１０８～１１２のいずれか一項に記載の方法。
  114. 前記対象又はがんが、ＢＲＧ１の機能喪失変異を有する、及び／又はそれを有すると同定されている、請求項１０８～１１３のいずれか一項に記載の方法。
  115. 前記がんが、１つ以上の化学療法剤又は細胞傷害性剤の投与に応答しなったか、又は投与後に進行した、請求項１０８～１１４のいずれか一項に記載の方法。
  116. 前記がんが、１つ以上の化学療法剤に耐性であるか、又は耐性であると予測される、請求項１０８～１１５のいずれか一項に記載の方法。
  117. 前記１つ以上の化学療法剤又は細胞傷害性剤が、ダカルバジン、テモゾロミド、シスプラチン、トレオスルファン、フォテムスチン、ＩＭＣｇｐ１００、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ阻害剤、及び／又はプロテインキナーゼＣ阻害剤である、請求項１１５又は１１６に記載の方法。
  118. 前記がんが、黒色腫である、請求項１０８～１１７のいずれか一項に記載の方法。
  119. 前記黒色腫が、ブドウ膜黒色腫である、請求項１１８に記載の方法。
  120. 前記黒色腫が、粘膜黒色腫である、請求項１１８に記載の方法。
  121. 前記黒色腫が、皮膚黒色腫である、請求項１１８に記載の方法。
  122. 前記がんが、血液がんである、請求項１０８～１２１のいずれか一項に記載の方法。
  123. 前記血液がんが、多発性骨髄腫、大細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、免疫グロブリンＡλ骨髄腫、びまん性混合組織球性リンパ腫及びリンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞リンパ腫、又は非ホジキンリンパ腫である、請求項１０８に記載の方法。
  124. 前記がんが、前立腺がんである、請求項１００～１１７のいずれか一項に記載の方法。
  125. 前記がんが、乳がんである、請求項１００～１１７のいずれか一項に記載の方法。
  126. 前記乳がんが、ＥＲ陽性乳がん、ＥＲ陰性乳がん、トリプルポジティブ乳がん、又はトリプルネガティブ乳がんである、請求項１１５に記載の方法。
  127. 前記がんが、骨がんである、請求項１００～１１７のいずれか一項に記載の方法。
  128. 前記骨がんが、ユーイング肉腫である、請求項１２７に記載の方法。
  129. 前記がんが、腎細胞がんである、請求項１００～１１７のいずれか一項に記載の方法。
  130. 前記腎細胞がんが、小眼球転写因子（ＭＩＴＦ）ファミリー転座腎細胞がんである、請求項１２９に記載の方法。
  131. 必要とする対象においてウイルス感染症を治療する方法であって、前記対象に、有効量の、請求項１～８３のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８４に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  132. 前記ウイルス感染症が、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｐａｄｎａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ科、Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐａｒｖｏｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐｏｌｙｏｍａｖｉｒｉｄａｅ科、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ科、又はＴｏｇａｖｉｒｉｄａｅ科のウイルスによる感染症である、請求項１３１に記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20240336612A1 (en) * 2021-07-13 2024-10-10 Prelude Therapeutics Incorporated BRM Targeting Compounds And Associated Methods Of Use
WO2023093728A1 (zh) * 2021-11-23 2023-06-01 江苏先声药业有限公司 Brm选择性降解剂化合物及其应用
WO2023220137A1 (en) * 2022-05-10 2023-11-16 Foghorn Therapeutics Inc. Pyrazine derivatives and uses thereof
TW202411225A (zh) * 2022-05-10 2024-03-16 美商福宏治療公司 化合物及其用途
WO2023220134A1 (en) * 2022-05-10 2023-11-16 Foghorn Therapeutics Inc. Pyrazine derivatives and uses thereof
WO2023239645A1 (en) * 2022-06-06 2023-12-14 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
WO2024169895A1 (zh) * 2023-02-14 2024-08-22 深圳众格生物科技有限公司 一种抑制nlrp3的化合物及制备方法和应用
WO2024191268A1 (ko) * 2023-03-15 2024-09-19 현대약품 주식회사 신규한 화합물, 및 이를 포함하는 약학적 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7366031B2 (ja) * 2017-09-22 2023-10-20 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド タンパク質分解剤およびそれらの使用
SG11202104495YA (en) * 2018-04-26 2021-05-28 Aurigene Discovery Tech Ltd Pyridazine derivatives as smarca2/4 degraders
CA3093405A1 (en) * 2018-04-30 2019-11-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule degraders of polybromo-1 (pbrm1)
EP3817822A4 (en) * 2018-07-06 2022-07-27 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
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