CN115038697A - 治疗剂和治疗方法 - Google Patents

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CN115038697A CN202180010011.6A CN202180010011A CN115038697A CN 115038697 A CN115038697 A CN 115038697A CN 202180010011 A CN202180010011 A CN 202180010011A CN 115038697 A CN115038697 A CN 115038697A
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郑广荣
D·周
X·张
W·胡
X·刘
D·吕
Y·袁
D·图姆穆里亚
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    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

本发明涉及化合物(例如式(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药)、它们的作用机制和调节增殖活性的方法，以及使用本文所述的化合物(例如式(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药)治疗疾病和病症的方法。

Description

治疗剂和治疗方法
政府支援资讯
本发明是在国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的基金号CA223371、CA219836和CA241191的政府支持下完成的。政府在本发明中有一定权益。
背景
由促细胞凋亡成员和抗细胞凋亡成员组成的B-细胞淋巴瘤2(Bcl-2)蛋白家族通过调节固有凋亡途径在确定细胞命运中起关键作用。抗细胞凋亡Bcl-2家族蛋白如Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w和Mcl-1在许多癌症中被上调，并且与肿瘤起始、进展和对化疗和靶向疗法的抗性相关。因此，这些抗细胞凋亡Bcl-2蛋白是开发新抗癌药的富有吸引力的靶标(Lessene等人,Nat Rev Drug Discov 7:989-1000,2008；Vogler等人,Cell Death Differ 2009；16:360-367；Delbridge等人,Nat Rev Cancer 16:99-109,2016)。已经报道了许多BcI-2小分子抑制剂(Bajwa等人,Expert Opin Ther Patents 22:37-55,2012；Vogler,Adv Med.1-14,2014；Ashkenazi等人,16:273-284,2017)。以下是已经处于药物研发不同阶段的一些BcI-2小分子抑制剂：ABT-737(US20070072860)、纳维托克(navitoclax)(ABT-263，WO2009155386)、维奈妥拉(ABT-199，WO2010138588)、奥巴克拉(GX 15-070，WO2004106328)、(-)-棉酚(AT-101，WO2002097053)、沙布托克(sabutoclax)(BI-97C1,W02010120943)、TW-37(W02006023778)、BM-1252(APG-1252)和A-1155463(VV02010080503)。
选择性Bcl-2抑制剂维奈妥拉在2016年被FDA批准用于治疗具有17-p缺失的慢性淋巴细胞白血病(CLL)。维奈妥拉被设计为相对于Bcl-xL对Bcl-2具有高选择性，以避免中靶(on target)血小板毒性(Souers等人,Nat Med 19:202-208,2013)。血小板依赖于Bcl-xL来维持其活力，因此在用ABT-737(Schoenwaelder等人,Blood 118:1663-1674,2011)、ABT-263(Tse等人,Cancer Res 68:3421-3428,2008；Roberts等人,Bri J Haematol 170:669-678,2015)、BM-1197(Bai等人,PLoS ONE 9:e99404,2014)、A-1155463(Tao等人,ACSMed Chem Lett 5:1088-1093,2014)或A-1331852治疗的动物和/或人中观察到剂量限制性血小板减少，这归因于它们对Bcl-xL的抑制。然而，许多CLL患者对维奈妥拉具有抗性(Roberts等人,N Engl J Med 374:311-322,2016)，且Bcl-xL通过微环境存活信号的上调已被鉴定为导致抗性的主要组成部分，这与Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂ABT-263在杀伤维奈妥拉抗性CLL细胞中的高功效一致(Oppermann等人,Blood 128:934-947,2016)。此外，在实体瘤中，Bcl-xL通常比Bcl-2更频繁地过表达。重要地，已经从ABT-263作为单一药剂或与其他抗肿瘤药组合针对几种实体和血液恶性肿瘤的临床前期和临床研究中记录了富有希望的结果(Delbridge等人,Nat Rev Cancer 16:99-109,2016)。因此，本领域需要开发这样的化合物，其可以保持Bcl-xL抑制剂的抗肿瘤多样性和有效性，同时保持它们的中靶血小板毒性。
发明概述
本发明涉及化合物(例如式(I))、它们的作用机制和调节增殖活性的方法，以及使用本文所述的化合物(例如式(I))治疗疾病和病症的方法。在另一方面，所述疾病或病症为癌症。在另一方面，所述癌症为Bcl-xL-依赖性癌症。
在另一个方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：
Y-L2-R-L1-Y2式(I)；
其中L1独立地为
Figure BDA0003743643650000021
Figure BDA0003743643650000022
或不存在；
R为任选取代的C1-50亚烷基或任选取代的C1-50亚杂烷基，其中：
任选地，任选取代的亚烷基或任选取代的亚杂烷基的每个实例的一个或多个骨架碳原子独立地被-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、任选取代的亚环烷基、任选取代的亚杂环烷基、任选取代的亚芳基或任选取代的亚杂芳基替代；和
任选地，任选取代的亚杂烷基的每个实例的一个或多骨架碳原子独立地被任选取代的亚环烷基、任选取代的亚杂环烷基、任选取代的亚芳基或任选取代的亚杂芳基替代；
L2独立地为
Figure BDA0003743643650000031
Figure BDA0003743643650000032
Y独立地为
Figure BDA0003743643650000033
Figure BDA0003743643650000034
Figure BDA0003743643650000041
Y2独立地为
Figure BDA0003743643650000042
Figure BDA0003743643650000043
Figure BDA0003743643650000051
R2各自独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R3各自为氢，
Figure BDA0003743643650000052
R4各自独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R5各自独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；且
r独立地为0-10，包括两个端点。
在另一个方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：
Y-L2-R-L1-Y2式(I)；
其中L1独立地为
Figure BDA0003743643650000053
Figure BDA0003743643650000061
或不存在；
R独立地为
Figure BDA0003743643650000062
Figure BDA0003743643650000063
L2独立地为
Figure BDA0003743643650000064
Figure BDA0003743643650000065
Y独立地为
Figure BDA0003743643650000066
Figure BDA0003743643650000067
Figure BDA0003743643650000071
Y2独立地为
Figure BDA0003743643650000072
Figure BDA0003743643650000073
Figure BDA0003743643650000081
R2各自独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R3各自为
Figure BDA0003743643650000082
R4各自独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R5各自独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；且
m、n、o和r各自独立地为0-10，包括两个端点。
在一个方面，R为
Figure BDA0003743643650000091
Figure BDA0003743643650000092
Figure BDA0003743643650000093
且m、n、o和p各自独立地为0-10，包括两个端点。在一个方面，R为
Figure BDA0003743643650000094
Figure BDA0003743643650000095
且m、n、o和p各自独立地为0-10，包括两个端点。在另一个方面，R为
Figure BDA0003743643650000096
Figure BDA0003743643650000097
Figure BDA0003743643650000098
且m、n、o和p各自独立地为0-10，包括两个端点。
在另一个方面，Y2为
Figure BDA0003743643650000099
在另一个方面，L1为
Figure BDA0003743643650000101
在另一个实施方案中，L1为
Figure BDA0003743643650000102
在另一个实施方案中，L1为
Figure BDA0003743643650000103
在另一个实施方案中，L2为
Figure BDA0003743643650000104
在另一个实施方案中，L2为
Figure BDA0003743643650000105
在另一个实施方案中，L2为
Figure BDA0003743643650000106
在另一个实施方案中，L2为
Figure BDA0003743643650000107
在另一个实施方案中，L2为
Figure BDA0003743643650000108
在另一个方面，Y2为
Figure BDA0003743643650000109
且L1为
Figure BDA00037436436500001010
在另一个方面，Y2为
Figure BDA00037436436500001011
且L2为
Figure BDA00037436436500001012
在另一个方面，Y2为
Figure BDA00037436436500001013
且L1为
Figure BDA00037436436500001014
在另一个方面，Y2为
Figure BDA0003743643650000111
L1为
Figure BDA0003743643650000112
且L2为
Figure BDA0003743643650000113
在本文所述实施方案的任一个中，L2为
Figure BDA0003743643650000114
在本文所述实施方案的任一个中，Y为
Figure BDA0003743643650000115
在本文所述实施方案的任一个中，R为
Figure BDA0003743643650000116
在一些实施方案中，R为
Figure BDA0003743643650000117
在一些实施方案中，R为
Figure BDA0003743643650000118
在一些实施方案中，R为
Figure BDA0003743643650000119
在一些实施方案中，R为
Figure BDA00037436436500001110
Figure BDA00037436436500001111
在一些实施方案中，R为
Figure BDA00037436436500001112
在一些实施方案中，R为
Figure BDA00037436436500001113
在一些实施方案中，R为
Figure BDA00037436436500001114
在一些实施方案中，R为
Figure BDA00037436436500001115
在一些实施方案中，R为
Figure BDA00037436436500001116
在一些实施方案中，R为
Figure BDA00037436436500001117
在一些实施方案中，R为
Figure BDA0003743643650000121
在另一个方面，Y2为
Figure BDA0003743643650000122
且R为
Figure BDA0003743643650000123
在本文所述实施方案的任一个中，n为1-9，包括两个端点。
在本文所述实施方案的任一个中，n为1-6，包括两个端点。
在本文所述实施方案的任一个中，L1为
Figure BDA0003743643650000124
在另一个方面，Y2为
Figure BDA0003743643650000125
且L1为
Figure BDA0003743643650000126
在本文所述实施方案的任一个中，Y为
Figure BDA0003743643650000127
在另一个方面，Y2为
Figure BDA0003743643650000128
且Y为
Figure BDA0003743643650000129
在另一个方面，Y2为
Figure BDA0003743643650000131
L2为
Figure BDA0003743643650000132
且Y为
Figure BDA0003743643650000133
在另一个方面，Y2为
Figure BDA0003743643650000134
L1为
Figure BDA0003743643650000135
且Y为
Figure BDA0003743643650000136
在本文所述实施方案的任一个中，R为
Figure BDA0003743643650000137
在另一个方面，Y2为
Figure BDA0003743643650000138
R为
Figure BDA0003743643650000139
且L1为
Figure BDA00037436436500001310
在另一个方面，Y2为
Figure BDA0003743643650000141
R为
Figure BDA0003743643650000142
且L2为
Figure BDA0003743643650000143
在另一个方面，Y2为
Figure BDA0003743643650000144
L2为
Figure BDA0003743643650000145
R为
Figure BDA0003743643650000146
且Y为
Figure BDA0003743643650000147
在另一个方面，Y2为
Figure BDA0003743643650000148
L1为
Figure BDA0003743643650000149
R为
Figure BDA00037436436500001410
且Y为
Figure BDA00037436436500001411
在本文所述实施方案的任一个中，R为
Figure BDA00037436436500001412
且o为0-9，包括两个端点。
在本文所述实施方案的任一个中，R为
Figure BDA00037436436500001413
且o为1-3，包括两个端点。
在本文所述实施方案的任一个中，R为
Figure BDA0003743643650000151
且n为0-9，包括两个端点。
在本文所述实施方案的任一个中，R为
Figure BDA0003743643650000152
且n为0-6，包括两个端点。
在本文所述实施方案的任一个中，R为
Figure BDA0003743643650000153
且n为0-3，包括两个端点。
在本文所述实施方案的任一个中，R为
Figure BDA0003743643650000154
且n为2，包括2。
在本文所述实施方案的任一个中，Y为
Figure BDA0003743643650000155
在另一个方面，Y2为
Figure BDA0003743643650000156
L1为
Figure BDA0003743643650000157
且Y为
Figure BDA0003743643650000158
在另一个方面，Y2为
Figure BDA0003743643650000161
L1为
Figure BDA0003743643650000162
且L2为
Figure BDA0003743643650000163
在另一个方面，Y2为
Figure BDA0003743643650000164
L1为
Figure BDA0003743643650000165
L2为
Figure BDA0003743643650000166
且Y为
Figure BDA0003743643650000167
在本文所述实施方案的任一个中，L1为
Figure BDA0003743643650000168
在另一个方面，L2为
Figure BDA0003743643650000169
且L1为
Figure BDA00037436436500001610
在另一个方面，Y为
Figure BDA00037436436500001611
且L1为
Figure BDA00037436436500001612
在另一个方面，L2为
Figure BDA0003743643650000171
Y为
Figure BDA0003743643650000172
且L1为
Figure BDA0003743643650000173
在另一个方面，Y2为
Figure BDA0003743643650000174
Figure BDA0003743643650000175
且L1为
Figure BDA0003743643650000176
在另一个方面，Y2为
Figure BDA0003743643650000177
Figure BDA0003743643650000178
L2为
Figure BDA0003743643650000179
且L1为
Figure BDA00037436436500001710
在另一个方面，Y2为
Figure BDA0003743643650000181
Figure BDA0003743643650000182
Y为
Figure BDA0003743643650000183
且L1为
Figure BDA0003743643650000184
在另一个方面，Y2为
Figure BDA0003743643650000185
Figure BDA0003743643650000186
L2为
Figure BDA0003743643650000187
Y为
Figure BDA0003743643650000188
且L1为
Figure BDA0003743643650000189
在另一个方面，Y2为
Figure BDA00037436436500001810
Figure BDA0003743643650000191
R为
Figure BDA0003743643650000192
且L1为
Figure BDA0003743643650000193
在另一个方面，m为1。在另一个方面，o为1。在另一个方面，p为1。在另一个方面，m为1，o为1，且p为1。
在另一个方面，Y2为
Figure BDA0003743643650000194
Figure BDA0003743643650000195
L2为
Figure BDA0003743643650000196
R为
Figure BDA0003743643650000197
且L1为
Figure BDA0003743643650000198
在另一个方面，m为1。在另一个方面，o为1。在另一个方面，p为1。在另一个方面，m为1，o为1，且p为1。
在另一个方面，Y2为
Figure BDA0003743643650000199
Figure BDA0003743643650000201
Y为
Figure BDA0003743643650000202
R为
Figure BDA0003743643650000203
且L1为
Figure BDA0003743643650000204
在另一个方面，m为1。在另一个方面，o为1。在另一个方面，p为1。在另一个方面，m为1，o为1，且p为1。
在另一个方面，Y2为
Figure BDA0003743643650000205
Figure BDA0003743643650000206
L2为
Figure BDA0003743643650000207
Y为
Figure BDA0003743643650000208
R为
Figure BDA0003743643650000209
且L1为
Figure BDA00037436436500002010
在另一个方面，m为1。在另一个方面，o为1。在另一个方面，p为1。在另一个方面，m为1，o为1，且p为1。
在另一个方面，Y2为
Figure BDA0003743643650000211
Figure BDA0003743643650000212
R为
Figure BDA0003743643650000213
且L1为
Figure BDA0003743643650000214
在另一个方面，m为1。在另一个方面，o为1。在另一个方面，m为1，且o为1。
在另一个方面，Y2为
Figure BDA0003743643650000215
Figure BDA0003743643650000216
L2为
Figure BDA0003743643650000217
R为
Figure BDA0003743643650000218
且L1为
Figure BDA0003743643650000219
在另一个方面，m为1.在另一个方面，o为1。在另一个方面，m为1，且o为1。
在另一个方面，Y2为
Figure BDA0003743643650000221
Figure BDA0003743643650000222
Y为
Figure BDA0003743643650000223
R为
Figure BDA0003743643650000224
且L1为
Figure BDA0003743643650000225
在另一个方面，m为1。在另一个方面，o为1。在另一个方面，m为1，且o为1。
在另一个方面，Y2为
Figure BDA0003743643650000226
Figure BDA0003743643650000227
L2为
Figure BDA0003743643650000228
Y为
Figure BDA0003743643650000229
R为
Figure BDA00037436436500002210
且L1为
Figure BDA00037436436500002211
在另一个方面，m为1。在另一个方面，o为1。在另一个方面，m为1，且o为1。
在另一个方面，L2为
Figure BDA0003743643650000231
且Y为
Figure BDA0003743643650000232
在另一个方面，L2为
Figure BDA0003743643650000233
R为
Figure BDA0003743643650000234
且Y为
Figure BDA0003743643650000235
在另一个方面，n为1-6，包括两个端点。在另一个方面，n为5。
在另一个方面，L2为
Figure BDA0003743643650000236
且Y2为
Figure BDA0003743643650000237
Figure BDA0003743643650000238
在另一个方面，L2为
Figure BDA0003743643650000239
Y2为
Figure BDA00037436436500002310
Figure BDA0003743643650000241
且Y为
Figure BDA0003743643650000242
在另一个方面，L2为
Figure BDA0003743643650000243
R为
Figure BDA0003743643650000244
Y2为
Figure BDA0003743643650000245
且Y为
Figure BDA0003743643650000246
在另一个方面，n为1-6，包括两个端点。在另一个方面，n为5。
在另一个方面，L2为
Figure BDA0003743643650000247
且L1为
Figure BDA0003743643650000248
在另一个方面，L2为
Figure BDA0003743643650000249
L1为
Figure BDA00037436436500002410
且Y2为
Figure BDA00037436436500002411
在另一个方面，L2为
Figure BDA0003743643650000251
Y2为
Figure BDA0003743643650000252
Figure BDA0003743643650000253
L1为
Figure BDA0003743643650000254
且Y为
Figure BDA0003743643650000255
在另一个方面，L2为
Figure BDA0003743643650000256
R为
Figure BDA0003743643650000257
Y2为
Figure BDA0003743643650000258
L1为
Figure BDA0003743643650000259
Figure BDA00037436436500002510
且Y为
Figure BDA00037436436500002511
在另一个方面，n为1-6，包括两个端点。在另一个方面，n为5。
在另一个方面，该化合物为：
Figure BDA0003743643650000261
Figure BDA0003743643650000271
Figure BDA0003743643650000281
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Figure BDA0003743643650000301
Figure BDA0003743643650000311
Figure BDA0003743643650000321
Figure BDA0003743643650000331
Figure BDA0003743643650000341
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
在另一方面，本发明提供了包含本文所述化合物(例如式(I))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药以及可药用载体的药物组合物。在另一方面，所述的药物组合物进一步包含其它药物。在另一方面，所述其它药物是抗癌剂。在另一方面，所述抗癌剂是烷基化试剂、抗代谢剂、抗肿瘤抗生素、抗细胞骨架剂、拓扑异构酶抑制剂、抗激素剂、靶向治疗剂、光动力治疗剂或其组合。
在另一方面，本发明提供了降解Bcl-2蛋白的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(I))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。在另一方面，体外施用该化合物。在另一方面，体内施用该化合物。在另一方面，该方法进一步包括向个体施用该化合物。
在另一方面，本发明提供了在有需要的个体中治疗疾病或病症的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(I))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。在另一方面，该疾病是癌症。在另一方面，该癌症是实体肿瘤。在另一方面，该癌症是慢性淋巴细胞白血病。在另一方面，该个体是哺乳动物。在另一方面，该个体是人。
在另一方面，本发明提供了一种治疗罹患或易患疾病或病症的个体的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(I))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。在另一方面，该疾病是癌症。在另一方面，该癌症是实体肿瘤。在另一方面，该癌症是慢性淋巴细胞白血病。在另一方面，该个体是哺乳动物。在另一方面，该个体是人。
在另一方面，本发明提供了在有需要的个体中治疗Bcl-2依赖性(例如介导的)癌症的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(I))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药，其中该化合物的血小板毒性低于其他Bcl-2抑制剂。在另一方面，Bcl-2依赖性(例如介导的)癌症是慢性淋巴细胞白血病。在另一方面，其他Bcl-2抑制剂是ABT-737、navitoclax(ABT-263)、venetoclax(维奈妥拉)(ABT-199)、obatoclax(GX 15-070)、(-)-棉酚(AT-101)、sabutoclax(BI-97C1)、TW-37、BM-1252(APG-1252)、A-1155463或A-1331852。在另一方面，其他Bcl-2抑制剂是venetoclax(维奈妥拉)或ABT-263。
在另一方面，本发明提供了治疗罹患或易患Bcl-2依赖性(例如介导的)癌症的个体的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(I))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药，其中其中该化合物的血小板毒性低于其他Bcl-2抑制剂。在另一方面，Bcl-2依赖性(例如介导的)癌症是慢性淋巴细胞白血病。在另一方面，其他Bcl-2抑制剂是ABT-737、navitoclax(ABT-263)、venetoclax(维奈妥拉)(ABT-199)、obatoclax(GX 15-070)、(-)-棉酚(AT-101)、sabutoclax(BI-97C1)、TW-37、BM-1252(APG-1252)或A-1155463。在另一方面，其他Bcl-2抑制剂是venetoclax(维奈妥拉)或ABT-263。
在另一方面，本发明提供了在有需要的个体中治疗Bcl-2依赖性(例如介导的)癌症的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(I))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药，使该化合物的人类血小板毒性(IC50)与抗癌活性(IC50)的比率大于1。在另一方面，其中Bcl-2依赖性(例如介导的)癌症是慢性淋巴细胞白血病。在另一方面，其中抗癌活性是在MOLT-4细胞中检测。在另一方面，其中所述比率大于2.5。在另一方面，其中所述比率大于5。在另一方面，其中所述比率大于10。在另一方面，其中所述比率大于20。在另一方面，其中所述比率大于40。
在另一方面，本发明提供了治疗罹患或易患Bcl-2依赖性(例如介导的)癌症的个体的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(I))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药，使该化合物的人类血小板毒性(IC50)与抗癌活性(IC50)的比率大于1。在另一方面，其中Bcl-2依赖性(例如介导的)癌症是慢性淋巴细胞白血病。在另一方面，其中抗癌活性是在MOLT-4细胞中检测。在另一方面，其中所述比率大于2.5。在另一方面，其中所述比率大于5。在另一方面，其中所述比率大于10。在另一方面，其中所述比率大于20。在另一方面，其中所述比率大于40。
本发明的化合物是能够促进抗凋亡Bcl-2蛋白质家族降解的二价化合物。这些二价化合物将Bcl-2小分子抑制剂或配体连接到E3连接酶结合部分，例如von Hippel-Lindau(VHL)E3连接酶结合部分(例如含有VHL E3连接酶配体的HIF-1α衍生的(R)-羟脯氨酸)或Cereblon(CRBN)E3连接酶结合部分(沙利度胺衍生物，如泊马度胺(pomalidomide))。VHL是包含E3泛素连接酶复合物延伸蛋白(elongin)BC-CUL2-VHL(称为CRL2VHL)的Cullin-2(CUL2)的一部分，负责降解转录因子HIF-1α。已经鉴定出从HIF-1α衍生的含有VHL E3连接酶配体的(R)-羟脯氨酸具有高亲和力。CRBN是包含E3泛素连接酶复合物CUL4-RBX1-DDB1-CRBN(称为CRL4CRBN)的Cullin-4(CUL4)的一部分。沙利度胺及其衍生物，如来那度胺(lenalidomide)和泊马度胺(pomalidomide)，与该CRBN复合物特异性相互作用并诱导必需的IKAROS转录因子降解。CC-122是沙利度胺的非邻苯二甲酰亚胺的类似物，也与CRBN E3连接酶复合物相互作用，但诱导淋巴转录因子Aiolos降解。所述二价化合物可主动将抗凋亡的Bcl-2蛋白质家族招募到E3泛素连接酶，如CRBN或VHL E3连接酶，从而导致它们被泛素-蛋白酶体系统降解。
血小板依靠BcI-xL蛋白生存。因此，血小板中BcI-xL蛋白的抑制导致血小板减少症，从而限制了BcI-xL抑制剂作为癌症治疗剂的使用。鉴于Bcl-xL在实体瘤中的重要性及其对耐药性的贡献，设计策略以最小化与抑制BcI-xL相关的靶向血小板毒性，可以促进药物例如ABT-263(一种双重Bcl-2/Bcl-xL抑制剂)在癌症中的治疗应用。本发明中的化合物被设计用于招募E3连接酶，例如CRBN或VHL E3连接酶，其在血小板中最低限度地表达，以便用于Bcl-xL的靶向降解。
因此，本文所述的化合物(例如式(I))与其相应的Bcl-2/Bcl-xL抑制剂相比，降低了血小板毒性。因此，本发明提供选择性降解抗凋亡Bcl-2蛋白家族的组合物和方法。
详细描述
定义
为了更容易理解本发明，方便起见，这里首先定义某些术语。
如本文所使用的，术语“治疗”病症包括改善、减轻和/或管理可能导致该病症的病症和/或病况。术语“治疗”指缓和或减轻疾病和/或其伴随症状的方法。根据本发明，“治疗”包括阻断、抑制、减弱、调节、逆转病症的影响和减少例如病症的有害影响发生。
如本文所使用的，“抑制”包括减少和停止进展。
术语“调节”是指响应于暴露于本发明化合物而增加或减少细胞活性。
术语“分离的”、“纯化的”或“生物纯的”指的是基本上或实质上不含通常在其自然状态下所发现伴随其的组分的物质。纯度和均一性通常使用分析化学技术确定，如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱法。具体而言，在实施方案中，该化合物为至少85％纯、更优选至少90％纯、更优选至少95％纯、且最优选至少99％纯。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中互换使用以指代氨基酸残基的聚合物。这些术语适用于其中一个或多个氨基酸残基是相应天然氨基酸的人工化学模拟物的氨基酸聚合物，以及天然氨基酸聚合物和非天然氨基酸聚合物。
“肽”是至少两个氨基酸的序列。肽可以由短氨基酸序列和长氨基酸序列组成，包括蛋白质。
术语“氨基酸”指天然存在的和合成的氨基酸，以及以类似于天然存在的氨基酸的方式起作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的，以及后来被修饰的氨基酸，例如羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和O-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物是指与天然存在的氨基酸具有相同基本化学结构的化合物，即与氢、羧基、氨基和R基团结合的碳，例如高丝氨酸、正亮氨酸、蛋氨酸亚砜、蛋氨酸甲锍盐。这些类似物具有修饰的R基团(例如正亮氨酸)或修饰的肽骨架，但保留与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸模拟物是指结构不同于氨基酸的一般化学结构，但功能类似于天然存在的氨基酸的化合物。
术语“蛋白质”是指通过相邻残基的α-氨基和羧基之间的肽键彼此连接的一系列氨基酸残基。
氨基酸在本文中可通过其通常已知的三个字母符号或IUPAC-IUB生物化学命名委员会推荐的一个字母符号来指代。
至于氨基酸序列，技术人员将认识到，对肽、多肽或蛋白质序列的个别替换、删除或添加会在编码序列中改变、添加或删除一个氨基酸或一小部分氨基酸是一种“保守修饰变体”，其改变导致氨基酸被化学性质相似的氨基酸取代。提供功能相似氨基酸的保守取代列表在本领域是众所周知的。
大分子结构，如多肽结构，可以用不同层次的组织来描述。有关此组织的一般性讨论，参见，例如Alberts等人,Molecular Biology of the Cell(第3版,1994)和Cantor andSchimmel,Biophysical Chemistry Part I.The Conformation of BiologicalMacromolecules(1980)。“一级结构”是指特定肽的氨基酸序列。“二级结构”是指多肽内局部有序的三维结构。这些结构通常称为结构域。结构域是构成多肽紧密单元的多肽各个部分，通常长度为50至350个氨基酸。常规的结构域由较小组织的部分组成，如β-折叠和α-螺旋的延伸。“三级结构”是指多肽单体的完整三维结构。“四级结构”是指由独立的三级单元的非共价组合形成的三维结构。各向异性项也称为能量项。
术语“施用”包括将化合物引入个体以执行其预期功能的途径。可使用的施用途径包括注射(皮下、静脉、胃肠外、腹腔、鞘内)、局部、口服、吸入、直肠和经皮施用。
术语“有效量”包括达到预期结果所必需的剂量和时间周期内的有效量。化合物的有效量可根据个体的疾病状态、年龄和体重等因素以及化合物在个体中引发所需反应的能力而变化。可调整剂量方案以提供最佳治疗反应。有效量也是指弹性蛋白酶抑制剂化合物的任何有毒或有害影响(例如副作用)被治疗上的有益作用所超出的有效量。
本文使用的短语“全身施用”和“外周施用”是指化合物、药物或其他材料的施用，使其进入患者的身体系统，并因此受到代谢和其他类似过程的影响。
术语“治疗有效量”是指所施用化合物的量，该量足以防止发展或在某种程度上缓解所治疗的病况或病症的一个或多个症状。
化合物的治疗有效量(即有效剂量)可以在约0.005μg/kg至约200mg/kg，优选约0.1mg/kg至约200mg/kg，更加优选约10mg/kg至约100mg/kg体重范围内。在其他实施方案中，该治疗有效量可以在约1.0pM至约500nM范围内。本领域技术人员将理解，某些因素可能影响有效治疗个体所需的剂量，包括但不限于疾病或病症的严重程度、先前的治疗、个体的一般健康和/或年龄以及存在的其他疾病。此外，使用治疗有效量的化合物对个体的治疗可包括单一治疗，或者优选地，可包括一系列治疗。在一个实例中，使用约0.005μg/kg至约200mg/kg体重范围内的化合物治疗个体，每周一次，持续约1至10周，优选2至8周，更优选约3至7周，甚至更优选约4、5或6周。还应了解，用于治疗的化合物的有效剂量可在特定治疗过程中增加或减少。
术语“手性”指具有镜像伴侣的不可叠加特性的分子，而术语“非手性”指可叠加在镜像伴侣上的分子。
术语“非对映异构体”是指具有两个或多个不对称中心的立体异构体，其分子不是彼此的镜像。
术语“对映异构体”指化合物的两个立体异构体，它们是彼此的不可叠加镜像。两种对映异构体的等摩尔混合物称为“外消旋混合物”或“外消旋物”
术语“异构体”或“立体异构体”是指具有相同化学结构，但在空间中原子或基团排列方式不同的化合物。
术语“前药”包括具有可在体内代谢的部分的化合物。一般而言，前药在体内通过酯酶或其他机制代谢为活性药物。前药的实例及其用途是本领域内熟知的(参见，例如Berge等人(1977)"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.66:1-19)。该前药可在化合物的最终分离和纯化过程中就地制备，或通过将纯化化合物以其游离酸形式或羟基与合适的酯化剂单独反应来制备。羟基可以通过羧酸处理转化为酯。前药的实例包括取代和未取代、支链或直链低级烷基酯部分(例如丙酸酯)、低级烯基酯、二-低级烷基-氨基低级-烷基酯(例如二甲基氨基乙基酯)、酰氨基低级烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯)、酰氧基低级烷基酯(例如特戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基低级烷基酯(例如苄基酯)、取代的(例如被甲基、卤素或甲氧基取代基取代)芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二-低级烷基酰胺，以及羟基酰胺。优选的前药部分为丙酸酯和酰基酯。通过体内其他机制转化为活性形式的前药也包括在内。
术语“受试者”指如哺乳动物等动物，包括但不限于灵长类(例如人类)、牛、羊、山羊、马、狗、猫、兔子、大鼠、小鼠等。在某些实施方案中，该个体是人。
此外，本发明化合物包括具有任何几何形状的烯烃：“Z”指称为“顺式”(同侧)的构象，而“E”指称为“反式”(对侧)的构象。关于手性中心的命名，术语“d”和“l”构型由IUPACRecommendation定义。至于非对映异构体、外消旋体、差向异构体和对映异构体等术语的使用，这些术语将在其正常上下文中用于描述制品的立体化学。
如本文所用，术语“烷基”指含有1至12个碳原子的直链或支链烃基。术语“低级烷基”指C1-C6烷基链。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基和正戊基。烷基基团可以任选被一个或多个取代基取代。
术语“烯基”指不饱和烃链，其可以是直链或支链，包含2到12个碳原子和至少一个碳-碳双键。烯基可以任选被一个或多个取代基取代。
术语“炔基”指不饱和烃链，其可以是直链或支链，包含2到12个碳原子和至少一个碳-碳叁键。炔基可以任选被一个或多个取代基取代。
分别为烯基和炔基的sp2或sp碳可任选地为烯基或炔基的连接点。
术语“烷氧基”指-O-烷基基团。
如本文所用，术语“卤素”或“卤代”含义是-F、-Cl、-Br或-I。
术语“环烷基”指具有至少一个饱和环或至少一个非芳香环的烃3-8元单环或7-14元双环系统，其中非芳香环可能有一定程度的不饱和度。环烷基基团可以任选被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中，环烷基基团的各个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。环烷基基团的代表性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环丁基、环庚基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等。
术语“芳基”指烃单环、双环或三环芳香环系统。芳基可以任选被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中，芳基的各个环的0、1、2、3、4、5或6个原子可被取代基取代。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基等。
术语“杂芳基”指芳香族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环系统，其具有1-4个环杂原子(若为单环)、1-6个杂原子(若为双环)或1-9个杂原子(若为三环)，所述杂原子选自O、N或S，其余的环原子是碳(除非另有说明，否则带有适当的氢原子)。杂芳基可以任选被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中，杂芳基的各个环的0、1、2、3或4个原子可被取代基取代。杂芳基的实例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基噻唑基、异噁唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、异喹啉基、吲唑基等。
术语“杂环烷基”指非芳香族3-8元单环、7-12元双环或10-14元三环系统，其包含1-3个杂原子(若为单环)、1-6个杂原子(若为双环)或1-9个杂原子(若为三环)，所述杂原子选自O、N、S、B、P或Si，其中非芳香环系统是完全饱和的。杂环烷基可以任选被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中，杂环烷基的各个环的0、1、2、3或4个原子可被取代基取代。代表性的杂环烷基包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二氧戊环、四氢呋喃基、四氢噻吩基、thiirenyl等。
术语“烷氨基”指进一步被一个或两个烷基基团取代的氨基取代基。术语“氨烷基”指烷基取代基，其进一步被一个或多个氨基基团取代。术语“羟烷基”指进一步被一个或多个羟基基团取代的烷基取代基。烷氨基、氨烷基、巯基烷基、羟烷基、巯基烷氧基、磺酰基烷基、磺酰基芳基、烷基羰基和烷基羰基烷基的烷基或芳基部分可任选地被一个或多个取代基取代。
在本文方法中有用的酸和碱是本领域已知的。酸性催化剂是任何酸性化学物质，其可以是自然界中的无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸、三氯化铝)或有机酸(例如樟脑磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟化镱)。酸以催化量或化学计量的量均有助于促进化学反应。碱是任何碱性化学物质，其可以是自然界中的无机碱(例如碳酸氢钠、氢氧化钾)或有机碱(例如三乙胺、吡啶)。碱以催化量或化学计量的量均有助于促进化学反应。
烷基化剂是能够引起相关官能团(例如，醇的氧原子、氨基的氮原子)烷基化的任何试剂。烷基化剂在本领域中是已知的，包括在本文引用的参考文献中，且包括烷基卤化物(例如，碘甲烷、苄基溴或苄基氯)、硫酸烷基酯(例如，硫酸二甲酯)或本领域已知的其它烷基离去基团的组合。离去基团是在反应(例如，消除反应、取代反应)期间可从分子分离的任何稳定种类，且是本领域中已知的，包括在本文引用的参考文献中，且包括卤化物(例如I-、Cl-、Br-、F-)、羟基、烷氧基(例如-OMe、-O-t-Bu)、酰氧基阴离子(例如-OAc、-OC(O)CF3)、磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯)、乙酰胺(例如-NHC(O)Me)、氨基甲酸酯(例如N(Me)C(O)Ot-Bu)、膦酸酯(例如-OP(O)(OEt)2)、水或醇类(质子条件)等。
在某些实施方案中，任何基团(例如，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基)上的取代基可位于该基团的任何原子上，其中任何可被取代的基团(例如，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基)可任选地被一个或多个取代基(其可相同或不同)取代，各取代一个氢原子。合适取代基的实例包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、羟基、羟烷基、氧代(即羰基)、羧基、甲酰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、芳氧基羰基、杂芳氧基、杂芳氧基羰基、硫代、巯基、巯基烷基、芳基磺酰基、氨基、氨烷基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基羰基、芳基氨基取代的芳基、芳基烷基氨基、芳烷基氨基羰基、酰胺基、烷氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰基氨基、亚氨基、脲基、氨甲酰基、硫脲基、氰硫基、磺酰氨基、磺酰基烷基、磺酰基芳基或巯基烷氧基。在一些实施方案中，取代基选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、烷氧基、羟基、羟基烷基、氧代(即羰基)、羧基、甲酰基、氨基、氨基烷基、酰氨基(例如-C(＝O)NH2或-NHC(＝O))。
本文单独使用的或作为基团一部分的“Bcl-2”指Bcl-2蛋白质家族的成员，包括以下Bcl-xL、MCL-1、Bcl-W、BFL-1/A1、Bcl-B、BAX、BAK和BOK。
本发明化合物
本文所述化合物(即式I)包括其盐、水合物及溶剂合物。它们包括本文流程图中描述的所有化合物，无论是过程中的中间体还是最终化合物。
本发明化合物可从天然来源获得，或通过有机合成领域已知的方法制备或改良。本领域已知用于优化反应条件的方法，如有必要，将竞争副产物最小化。反应优化和规模放大可有利地利用高速并行合成设备和计算机控制的微反应器(例如Design AndOptimization in Organic Synthesis,第2版,Carlson R,Ed,2005；Elsevier ScienceLtd.；
Figure BDA0003743643650000421
K等人,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.2004 43:406；及其中参考文献)。其他反应流程和方案可由本领域技术人员通过使用市场可获得的结构搜索数据库软件确定，例如
Figure BDA0003743643650000431
(美国化学学会CAS分部)和CrossFire
Figure BDA0003743643650000432
(Elsevier MDL)，或者使用互联网搜索引擎(如
Figure BDA0003743643650000433
)或关键字数据库(如美国专利商标局文本数据库)进行适当的关键字搜索。
本文化合物还可以包含连接(例如碳-碳键)，其中键旋转受到特定连接的限制，例如，由于存在环或双键而产生的限制。因此，本发明明确包括所有顺式/反式和E/Z异构体。本文化合物还可以多种互变异构形式表示，在这种情况下，本发明明确包括本文所述化合物的所有互变异构形式，即使仅可以表示单一互变异构形式。本文化合物的所有所述异构形式明确包括在本发明中。本文所述化合物的所有晶型和多晶型明确包括在本发明中。本文所述化合物的全部水合物及溶剂合物形式明确包括在本发明中。还包括包含本发明化合物的提取物和流份。术语异构体旨在包括非对映异构体、对映异构体、区域异构体、结构异构体、旋转异构体、互变异构体等。对于含有一个或多个立体异构中心的化合物，例如手性化合物，本发明的方法可使用对映异构体富集的化合物、外消旋物或非对映异构体混合物进行。
优选的对映异构体富集化合物具有50％或更多的对映异构体过量，更优选的是该化合物具有60％、70％、80％、90％、95％、98％或99％或更多的对映异构体过量。在优选的实施方案中，仅将本发明手性化合物的一种对映异构体或非对映异构体向细胞或个体施用。
治疗方法
在另一方面，本发明提供了降解Bcl-2蛋白的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(I))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。在另一方面，该化合物是体外施用。在另一方面，该化合物是体内施用。在另一方面，该方法还包括将该化合物向个体施用。
在另一方面，本发明提供了在有需要的个体中治疗疾病或病症的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(I))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。在另一方面，该疾病是癌症。在另一方面，该癌症是实体肿瘤。在另一方面，该癌症是慢性淋巴细胞白血病。在另一方面，该个体是哺乳动物。在另一方面，该个体是人。
在另一方面，本发明提供了治疗罹患或易患疾病或病症的个体的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(I))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。在另一方面，该疾病是癌症。在另一方面，该癌症是实体肿瘤。在另一方面，该癌症是慢性淋巴细胞白血病。在另一方面，该个体是哺乳动物。在另一方面，该个体是人。
在另一方面，本发明提供了在有需要的个体中治疗Bcl-2依赖性(例如介导的)癌症的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(I))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药，因此与其他Bcl-2抑制剂相比，血小板毒性降低。在另一方面，该Bcl-2依赖性(例如介导的)癌症是慢性淋巴细胞白血病。在另一方面，该其它Bcl-2抑制剂是ABT-737、navitoclax(ABT-263)、venetoclax(维奈妥拉)(ABT-199)、obatoclax(GX 15-070)、(-)-棉酚(AT-101)、sabutoclax(BI-97C1)、TW-37、BM-1252(APG-1252)、A-1155463或A-1331852。在另一方面，该其它Bcl-2抑制剂是venetoclax(维奈妥拉)或ABT-263。Bcl-2依赖性癌症为依赖于Bcl-2存活的癌症(或癌细胞)。Bcl-2介导的癌症为由Bcl-2介导的癌症(或癌细胞)。
在另一方面，本发明提供了治疗罹患或易患Bcl-xL依赖性癌症的个体的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(I))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药，因此与其他Bcl-xL特异性或Bcl-2/Bcl-xL双重抑制剂相比，血小板毒性降低。在另一方面，其它Bcl-2抑制剂是ABT-737、navitoclax(ABT-263)、venetoclax(维奈妥拉)(ABT-199)、obatoclax(GX 15-070)、(-)-棉酚(AT-101)、sabutoclax(BI-97C1)、TW-37、BM-1252(APG-1252)、A-1155463或A-1331852。在另一方面，所述其它Bcl-2抑制剂是venetoclax(维奈妥拉)或ABT-263。
在另一方面，本发明提供了在有需要的个体中治疗Bcl-2依赖性癌症的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(I))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药，因此人血小板毒性(IC50)与抗癌活性(IC50)的比率低于其他Bcl-2抑制剂。在另一方面，其中其它Bcl-2抑制剂是venetoclax(维奈妥拉)或ABT-263。在另一方面，其中抗癌活性是在MOLT-4细胞中检测。在另一方面，其中所述比率大于1。在另一方面，其中所述比率大于10。在另一方面，其中所述比率大于20。在另一方面，其中所述比率大于40。
在另一方面，本发明提供了治疗罹患或易患Bcl-xL依赖性癌症的个体的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(I))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药，因此人血小板毒性(IC50)与抗癌活性(IC50)的比率低于其他Bcl-2抑制剂。在另一方面，其中其它Bcl-2抑制剂是venetoclax(维奈妥拉)或ABT-263。在另一方面，其中抗癌活性是在MOLT-4细胞中检测。在另一方面，其中所述比率大于1。在另一方面，其中所述比率大于10。在另一方面，其中所述比率大于20。在另一方面，其中所述比率大于40。
本公开物包含一种选择性杀死样品中一种或多种癌细胞的方法，该方法包括将包含有效量的式(I)化合物或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药的组合物与样品接触。在另一方面，本公开物包含一种在有需要的个体中选择性杀死一种或多种癌细胞的方法，该方法包括向个体施用包含治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药的组合物。
通过选择性杀死一种或多种癌细胞意味着本发明组合物在相同浓度下不会明显杀死非癌细胞。在一个实施方案中，与类似的BCL-2抑制剂相比，本发明的组合物降低了血小板毒性并保留或改善了在癌细胞中的毒性。因此，非癌细胞中抑制剂的半数致死剂量或LD50可能比癌细胞中抑制剂的LD50高约5至50倍。如本文所用，LD50是杀死细胞样品中一半细胞所需的抑制剂浓度。例如，非癌细胞中抑制剂的LD50可大于癌细胞中抑制剂的LD50的约5、约6、约7、约8、约9或约10倍。或者，非癌细胞中抑制剂的LD50可大于癌细胞中抑制剂LD50的约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45或约50倍。此外，非癌细胞中抑制剂的LD50可能比癌细胞中抑制剂LD50高50倍以上。在特定实施方案中，非癌细胞中抑制剂的LD50大于癌细胞中抑制剂的LD500的10倍。在另一个特定实施方案中，非癌细胞中抑制剂的LD50大于癌细胞中抑制剂的LD50的20倍。
可治疗的肿瘤或癌症的非限定性实例包括急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤(儿童小脑或脑)、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干胶质瘤、脑肿瘤(小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、视觉通路和下丘脑胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、伯基特淋巴瘤、类癌肿瘤(儿童、胃肠道)、不明原发性癌、中枢神经系统淋巴瘤(原发性)、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、宫颈癌、儿童癌症、绒毛膜癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性骨髓增殖性疾病、结肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、结缔组织增生性小圆细胞瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、尤因肿瘤家族中的尤因肉瘤、颅外生殖细胞瘤(儿童期)、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌(眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤)、胆囊癌、胃癌、胃肠道癌、胃肠道间质瘤、生殖细胞肿瘤(儿童颅外、性腺外、卵巢)、妊娠滋养细胞肿瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤(成人、儿童脑干、儿童脑星形细胞瘤、儿童视觉通路和下丘脑)、胃类癌、多毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞癌(肝癌)、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、下丘脑和视觉通路胶质瘤(儿童期)、眼内黑素瘤、胰岛细胞癌、卡波西肉瘤、肾癌(肾细胞癌)、喉癌、白血病(急性成淋巴细胞癌、急性髓细胞癌、慢性淋巴细胞癌、慢性髓细胞癌、毛细胞癌)、唇癌和口腔癌、肝癌(原发性)、肺癌(非小细胞、小细胞)、淋巴瘤(AIDS相关、Burkitt、皮肤T细胞、霍奇金、非霍奇金、原发性中枢神经系统)、巨球蛋白血症(瓦尔登斯特伦)、骨/骨肉瘤恶性纤维组织细胞瘤、髓母细胞瘤(儿童期)、黑素瘤、眼内黑素瘤、Merkel细胞癌、间皮瘤(成人恶性、儿童期)、转移性颈鳞癌伴隐匿原发性、口腔癌、多发性内分泌肿瘤综合征(儿童期)、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓发育不良/骨髓增生性疾病、髓性白血病(慢性)、髓样白血病(成人急性、儿童急性)、多发性骨髓瘤、骨髓增生性疾病(慢性)、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肾盂移行细胞癌、尿道癌、子宫癌(子宫内膜癌)、子宫肉瘤、阴道癌、视觉通路和下丘脑胶质瘤(儿童期)、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和维尔姆斯瘤(儿童期)。在某些实施方案中，癌症选自滑膜肉瘤、Burkitt淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、小细胞肺癌、胰腺癌、肝细胞癌(肝癌)、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤、绒毛膜癌、肾癌(肾细胞癌)、甲状腺癌和白血病(急性成淋巴细胞性、急性髓细胞性、慢性淋巴细胞性和慢性髓细胞性)。
药物组合物
一方面，本发明提供了包含本文中任一式(例如式(I))化合物或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药以及可药用载体的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其中本文中任何式的化合物为式I的化合物或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药和可药用载体。在另一方面，该组合物还包含其它试剂。在另一方面，其它试剂是一种抗癌剂。在另一方面，该抗癌剂是烷基化试剂、抗代谢产物、抗肿瘤抗生素、抗细胞骨架剂、拓扑异构酶抑制剂、抗激素剂、靶向治疗剂、光动力治疗剂或其组合。
适合的烷基化试剂的非限定性实例包括六甲蜜胺、苯佐替哌(benzodopa)、白消安、卡铂、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(cholophosphamide)、氯脲菌素、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪(DTIC)、雌氮芥、福莫司汀、异环磷酰胺、英丙舒凡、利铂(lipoplatin)、洛莫司汀(CCNU)、马磷酰胺、甘露舒凡、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥、美法仑、美妥替派(meturedopa)、氮芥(二氯甲基二乙胺)、二溴甘露醇、尼莫司汀、新氮芥、奥沙利铂、苯芥胆甾醇(phenesterine)、哌泊舒凡、泼尼莫司汀、雷莫司汀、沙铂、司莫司汀、替莫唑胺、噻替派、曲奥舒凡、三亚胺醌、三乙烯三聚氰胺、三亚乙基磷酰胺(TEPA)、三亚乙基硫代磷酰胺(塞替派)、三羟甲基三聚氰胺(trimethylolomelamine)、曲磷胺、尿嘧啶氮芥和uredopa。
适合的抗代谢物包括但不限于氨基蝶呤、阿西他滨、阿扎胞苷、8-氮鸟嘌呤、6-氮尿苷、卡培他滨、卡莫氟(1-己基氨基甲酰基-5-氟尿嘧啶)、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷(胞嘧啶阿糖核苷(Ara-C))、地西他滨、二甲叶酸、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷、氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、吉西他滨(gemcetabine)、羟基脲(氨甲酰羟基胺)、甲酰四氢叶酸(亚叶酸)、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、萘福昔定、奈拉滨、奥利莫森、培美曲塞、蝶罗呤、雷替曲塞、tegofur、噻唑羧胺核苷、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤(硫鸟嘌呤)和三甲曲沙。
适合的抗肿瘤抗生素的非限定性实例包括阿克拉霉素(aclacinomysin)、阿柔比星、放线菌素、阿霉素(adriamycin)、奥瑞他汀(aurostatin)(例如，单甲基奥瑞他汀E)、安曲霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycins)、放线菌素C(cactinomycin)、刺孢霉素(calicheamicin)、卡拉比星(carabicin)、卡诺霉素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycins)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、环氧霉素(epoxomicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素、米拉霉素(mithramycin)、霉酚酸、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、普卡霉素(plicamycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、司帕霉素(sparsomycin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、戊柔比星(valrubicin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)及佐柔比星(zorubicin)。
适合的抗细胞骨架剂的非限定性实例可以包括卡巴他赛(cabazitaxel)、秋水仙碱、秋水仙胺、多西他赛、艾普塞隆(epothilones)、伊沙匹隆(ixabepilone)、大分子霉素(macromycin)、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、沃塔紫杉醇(ortataxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)(例如DHA-太平洋紫杉醇)、紫杉烷、特斯紫杉醇(tesetaxel)、长春碱、长春新碱、长春地辛及长春瑞滨。
适合的拓扑异构酶抑制剂可以包括但不限于安吖啶(amsacrine)、依托泊苷(VP-16)、伊立替康、米托蒽醌、RFS 2000、替尼泊苷及托泊替康。
适合的抗激素剂的非限定性实例可以包括氨鲁米特、抗雌激素(antiestrogen)、芳香化酶抑制性4(5)-咪唑、比卡鲁胺、非那雄胺、氟他胺(flutamide)、氟维司群(fluvestrant)、戈舍瑞林、4-羟基他莫昔芬、那洛昔芬(keoxifene)、亮丙瑞林(leuprolide)、LY117018、米托坦(mitotane)、尼鲁米特、奥那司酮(onapristone)、雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬及曲洛司坦(trilostane)。
靶向治疗剂的实例可以包括但不限于单克隆抗体，如阿仑珠单抗、卡妥莫单抗(cartumaxomab)、依决洛单抗(edrecolomab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、吉妥木单抗维多汀(glembatumumab vedotin)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、瑞妥昔(reditux)、利妥昔单抗(rimximab)、托西莫单抗(tositumomab)及曲妥珠单抗(trastuzumab)；蛋白激酶抑制剂，如贝伐珠单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、克唑替尼(crizonib)、达沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、莫立替尼(mubritinib)、尼罗替尼(nilotinib)、帕木单抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、托西尼布(toceranib)及凡德他尼(vandetanib)。
血管生成抑制剂的实例是血管抑素(angiostatin)、贝伐珠单抗、地尼白介素(denileukindiftitox)、内皮抑素(endostatin)、依维莫司(everolimus)、染料木黄酮(genistein)、干扰素α、白介素-2、白介素-12、帕唑帕尼、培加尼布(pegaptanib)、雷珠单抗(ranibizumab)、雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus))、坦西莫司(temsirolimus)及沙利度胺(thalidomide)；及生长抑制性多肽的实例是硼替佐米(bortazomib)、促红细胞生成素、白介素(例如IL-1、IL-2、IL-3、IL-6)、白血病抑制因子、干扰素、罗米地辛(romidepsin)、血小板生成素、TNF-α、CD30配体、4-1BB配体及Apo-1配体。
光动力治疗剂的非限定性实例可以包括氨基乙酰丙酸、氨基乙酰丙酸甲酯、类视黄醇(阿利维甲酸(alitretinon)、他米巴罗汀(tamibarotene)、维甲酸(tretinoin))及替莫泊芬(temoporfin)。
其它抗肿瘤剂可以包括阿那格雷、三氧化二砷、门冬酰胺酶、贝沙罗汀、溴匹立明、塞来昔布、以化学方式连接的Fab、乙丙昔罗(efaproxiral)、依托格鲁(etoglucid)、铁锈醇(ferruginol)、罗尼达胺(lonidamide)、马索罗酚(masoprocol)、米替福新(miltefosine)、米托胍腙(mitoguazone)、他仑帕奈(talapanel)、曲贝替定(trabectedin)及伏立诺他(vorinostat)。
一方面，本发明提供了一种试剂盒，其包含以单位剂型的有效量的本文中任何式的化合物(例如式(I))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药，以及向罹患或易患癌症的个体施用该化合物的说明书。在另一方面，所述癌症是实体瘤。在另一方面，所述癌症是慢性淋巴细胞白血病。
术语“可药用盐”或“可药用载体”意指包括由相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，取决于在本文所述化合物上发现的特定取代基。当本发明化合物含有相对酸性官能团时，可通过将此类化合物的中性形式与足量的所需碱(纯碱或在合适的惰性溶剂中)接触来获得碱加成盐。可药用碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐或类似盐。当本发明化合物包含相对碱性的官能团时，可通过将此类化合物的中性形式与足量的所需酸(纯酸或在合适的惰性溶剂中)接触来获得酸加成盐。可药用酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的盐，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸盐，如精氨酸盐等，以及有机酸盐，如葡萄糖醛酸或半乳糖酸等(参见，例如Berge等人,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定化合物包含碱性和酸性官能团，其允许该化合物转化为碱或酸加成盐。本领域技术人员已知的其他可药用载体适用于本发明。
可通过将盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再次生成化合物的中性形式。该化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但就本发明而言，该盐在其他方面等同于该化合物的母体形式。
除盐形式外，本发明提供了以前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。此外，前药可在体外环境中通过化学或生化方法转化为本发明化合物。例如，当使用合适的酶或化学试剂放置在透皮贴剂贮器中时，前药可以缓慢地转化为本发明化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂合物形式以及溶剂合物形式存在，包括水合物形式。总的来说，溶剂合物形式与非溶剂合物形式等效且旨在包含在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多种晶体或无定型形式存在。一般而言，所有物理形式对于本发明预期的用途都是等效的，并且意图在本发明的范围内。
本发明还提供一种药物组合物，其包含有效量的本文所述化合物或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药和可药用载体。在一个实施方案中，使用可药用制剂向个体施用化合物，例如一种可药用制剂，其在向个体施用可药用制剂后至少12小时、24小时、36小时、48小时、一周、两周、三周或四周向个体提供化合物的持续递送。
本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平和施用时程可以改变，以便获得有效的活性成分量，以实现特定患者、组合物和施用方式的期望治疗反应，对患者没有毒性(或不可接受的毒性)。
在使用中，通过静脉注射、肌肉注射、皮下注射或脑室内注射或通过口服或局部应用，将至少一种本发明的化合物以药用有效量在可药用载体中向有需要的个体施用。根据本发明，本发明化合物可单独施用或与第二种不同治疗药物联合施用。“联合”是指基本上同时或顺序地一起施用。在一个实施方案中，急性施用本发明化合物。因此，本发明化合物可在短疗程内施用，例如约1天至约1周。在另一个实施方案中，本发明化合物可在更长的时间段内(例如约一周到几个月)施用以改善慢性病症，取决于待治疗的病况。
本文所使用的“药用有效量”是指本发明化合物的量，高到足以显著积极地改变待治疗的病况，但低到足以避免严重副作用(以合理的效益/风险比)，处于合理的医学判断范围内。本发明化合物的药用有效量将随待实现的特定目标、被治疗患者的年龄和身体状况、潜在疾病的严重程度、治疗持续时间、同时治疗的性质和所使用的特定化合物(例如apratoxin)而变化。例如，给儿童或新生儿施用的本发明化合物的治疗有效量将根据合理的医学判断成比例地减少。因此，本发明化合物的有效量将是提供期望效果的最小量。
该化合物可经胃肠外或腹膜内施用。还可以例如在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中以及在油中制备分散剂。
适合于注射使用的药物形式包括无菌水溶液(水溶性)或分散剂以及用于临时制备无菌注射溶液或分散剂的无菌粉末。在所有情况下，该药物形式必须是无菌的，并且在一定程度上必须是易于注射的流体。其必须在制备和储存条件下稳定。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、DMSO、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、其适当混合物和植物油。例如，通过使用例如卵磷脂的包衣，通过在分散的情况下保持所需的粒径，可以保持适当的流动性。在许多情况下，其优选包含等渗剂，例如糖或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中使用延迟吸收剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。
无菌注射溶液的制备是通过根据需要将所需量的本发明化合物与上述列举的各种其他成分混合在适当的溶剂中，然后进行过滤灭菌。通常情况下，通过将各种灭菌化合物加入无菌赋形剂中制备分散剂，所述赋形剂包含基础分散介质和上述所列举成分中所需的其他成分。对于用于制备无菌注射溶液的无菌粉末，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分粉末以及来自先前无菌过滤溶液的任何其它所需成分。
对于口服治疗性施用，该化合物可与赋形剂混合并以可摄取的片剂、口腔片、含片、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、膜片(wafer)等剂型使用。制备根据本发明的组合物或制剂，使得口服剂量单位形式包含足以治疗个体病症的化合物浓度。
可用作药物载体的物质的一些实例是糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；黄耆粉；麦芽；明胶；滑石；硬脂酸；硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；琼脂；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；及磷酸盐缓冲溶液；脱脂奶粉；以及其他用于药物制剂的无毒可相容物质，例如维生素C、雌激素和紫锥菊。还可以存在润湿剂和润滑剂，例如十二烷基硫酸钠，以及着色剂、调味剂、润滑剂、赋形剂、压片剂、稳定剂、抗氧化剂和防腐剂。
本文所述的任何变量定义中的化学基团列表包括该变量作为任何单个基团或所列基团组合的定义。本文中对变量的实施方案的叙述包括该实施方案作为任何单个实施方案或与任何其他实施方案或其部分的组合。本文对实施方案的叙述包括将该实施方案作为任何单个实施方案或与任何其他实施方案或其部分的组合。
实施例
现在将使用不应被解释为限制性的具体实施例来说明本发明。
化合物制备
实施例1:2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(((3-(4-((2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)磺酰基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#1)的制备
Figure BDA0003743643650000521
Figure BDA0003743643650000531
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(((3-叠氮基丙基)磺酰 基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(3) 的制备
将化合物1(40mg,0.061mmol)、2(20mg,0.122mmol)、EDC(23.5mg,0.122mmol)、DMAP(13.7mg,0.122mmol)的混合物在DCM(5mL)中搅拌16h。真空浓缩该混合物，通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化残余物，使用EtOAc和己烷作为洗脱液，得到标题化合物(30mg,收率61％).1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ10.24(br s,1H),7.88(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.57–7.49(m,2H),7.45–7.30(m,5H),7.09(d,J＝8.8Hz,1H),5.12(s,2H),3.97–3.89(m,2H),3.75(s,2H),3.61–3.51(m,2H),3.45(t,J＝6.6Hz,2H),3.09(t,J＝6.0Hz,2H),2.15–2.06(m,5H),2.04–1.97(m,3H),1.75–1.62(m,12H)ppm.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(((3-(4-((2-(2-((2- (2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)甲基)-1H- 1,2,3-三唑-1-基)丙基)磺酰基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3, 4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#1)的制备
在氩气气氛中向化合物3(15mg,0.019mmol)、化合物4(15mg,0.038mmol)在tBuOH-THF(2mL,1:1,v/v)中的混合物中加入在0.3mL水中的CuSO4·5H2O(0.93mg,0.0038mmol)和抗坏血酸钠(0.75mg,0.0038mmol)。将该混合物在55℃搅拌2h，用DCM萃取。用盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化粗产物，使用DCM和MeOH作为洗脱液，得到标题化合物(9.3mg,收率42％).1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ11.46(s,1H),10.25(br s,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.65(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.57–7.37(m,5H),7.36–7.31(m,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.17–7.11(m,2H),7.06(d,J＝8.9Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,1H),6.52(t,J＝5.6Hz,1H),5.22–5.01(m,2H),4.95(dd,J＝12.4,5.3Hz,1H),4.67–4.56(m,2H),4.41–4.29(m,2H),3.97–3.81(m,2H),3.77–3.62(m,8H),3.52–3.31(m,4H),3.08–2.97(m,2H),2.93–2.72(m,3H),2.38–2.30(m,2H),2.16–1.97(m,7H),1.72–1.62(m,12H)ppm.
实施例2:2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-氰基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)-6-(((3-(4-((2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)丙基)磺酰基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#2)的制备
Figure BDA0003743643650000541
使用与如实施例1中所述相同的合成路线得到标题化合物，除外使用化合物5和2作为原料。1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ11.62(s,1H),11.47(br s,1H),10.18(br s,1H),8.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.87(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.58–7.52(m,1H),7.51–7.42(m,3H),7.37–7.32(m,1H),7.24(d,J＝7.6Hz,1H),7.18–7.10(m,2H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),6.74(s,1H),6.56–6.48(m,1H),5.24–5.06(m,2H),5.00–4.92(m,1H),4.63–4.54(m,2H),4.40–4.27(m,2H),4.00–3.91(m,1H),3.91–3.83(m,1H),3.76–3.61(m,8H),3.50–3.44(m,2H),3.39–3.33(m,2H),3.07–3.00(m,2H),2.94–2.73(m,3H),2.38–2.29(m,2H),2.21–2.12(m,4H),2.03(s,3H),1.74–1.64(m,12H)ppm.
实施例3：降解剂#3-#8的制备
Figure BDA0003743643650000551
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((4-((2-(2,6-二氧代 哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)丁基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并 [d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#3)的制备
将在DCM(3mL)中的化合物1(20mg,0.03mmol)、7a(13.8mg,0.036mmol)、HATU(12.0mg,0.032mmol)和TEA(27μL,0.19mmol)在室温搅拌1h。用DCM稀释和萃取该混合物。用水、盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化残余物，使用DCM和甲醇作为洗脱液，得到标题化合物(20.8mg,收率70％).1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ10.97(br s,1H),9.91(br s,1H),8.19(s,1H),7.91–7.77(m,2H),7.54–7.29(m,6H),7.22–6.94(m,3H),6.88(d,J＝8.7Hz,1H),6.70(s,1H),6.11(s,1H),5.26–5.07(m,2H),4.98–4.81(m,1H),3.86–3.67(m,4H),3.50–3.38(m,2H),3.19–3.11(m,2H),3.02–2.93(m,2H),2.90–2.68(m,3H),2.11–2.05(m,4H),2.02–1.97(m,3H),1.74–1.64(m,16H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 985.6[M+H]+.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-((2-(2,6-二氧代 哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)己基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并 [d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#4)的制备
以7b和1为原料，使用上述对降解剂#3所述的方法得到18.9mg降解剂#4.收率62％.1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ11.22(br s,1H),10.52(br s,1H),8.00(t,J＝6.0Hz,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.52–7.39(m,5H),7.36–7.31(m,1H),7.14(d,J＝7.7Hz,1H),7.10(d,J＝7.1Hz,1H),6.94–6.88(m,2H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),6.21(t,J＝5.7Hz,1H),5.28(d,J＝17.0Hz,1H),4.99(d,J＝17.1Hz,1H),4.92(dd,J＝12.3,5.4Hz,1H),3.92–3.79(m,2H),3.73(s,2H),3.45–3.28(m,2H),3.25–3.12(m,2H),3.02–2.93(m,2H),2.87–2.74(m,3H),2.18–2.13(m,1H),2.09(s,3H),2.02–1.97(m,3H),1.74–1.63(m,12H),1.57–1.49(m,4H),1.37–1.31(m,4H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 1013.5[M+H]+.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((8-((2-(2,6-二氧代 哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)辛基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并 [d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#5)的制备
以7c和1为原料，使用上述对降解剂#3所述的方法得到19.1mg降解剂#5.收率61％.1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ11.33(s,1H),10.99(s,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.97(t,J＝6.0Hz,1H),7.85(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(dd,J＝8.5,7.1Hz,1H),7.53–7.39(m,4H),7.38–7.32(m,1H),7.13(d,J＝7.1Hz,1H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),6.91(dd,J＝8.6,4.0Hz,2H),6.80(t,J＝7.6Hz,1H),6.25(t,J＝5.6Hz,1H),5.35(d,J＝17.1Hz,1H),4.98–4.83(m,2H),3.99–3.79(m,2H),3.73(s,2H),3.47–3.27(m,2H),3.28–3.21(m,2H),3.05–2.93(m,2H),2.92–2.74(m,3H),2.22–2.13(m,1H),2.09(s,3H),2.02–1.97(m,3H),1.75–1.63(m,12H),1.61–1.49(m,4H),1.37–1.33(m,2H),1.26–1.17(m,6H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 1041.5[M+H]+。
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((2-(2-((2-(2,6-二氧 代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-2- 基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#6)的制备
以7d和1为原料，使用上述对降解剂#3所述的方法得到25.2mg降解剂#6.收率84％.1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ11.52(br s,1H),11.27(br s,1H),8.25–8.13(m,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),7.47–7.30(m,5H),7.09–7.01(m,2H),6.92(dd,J＝14.7,8.1Hz,2H),6.76(d,J＝8.7Hz,1H),6.60–6.48(m,1H),4.94–4.79(m,2H),4.72–4.60(m,1H),3.93–3.83(m,1H),3.80–3.54(m,9H),3.51–3.33(m,2H),2.91–2.55(m,5H),2.10(s,3H),2.03–1.94(m,4H),1.73–1.59(m,12H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 1001.6[M+H]+.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((2-(2-(2-((2-(2,6- 二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰 基)吡啶-2-基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#7)的制 备
以7e和1为原料，使用上述对降解剂#3所述的方法得到23.1mg降解剂#7.收率74％.1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ11.50(br s,1H),11.26(br s,1H),8.16–8.10(m,1H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.57–7.39(m,5H),7.38–7.33(m,1H),7.11(d,J＝7.1Hz,1H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.97–6.82(m,3H),6.50–6.41(m,1H),5.05–4.90(m,2H),4.86(dd,J＝12.6,5.5Hz,1H),4.00–3.90(m,1H),3.88–3.81(m,1H),3.78–3.68(m,4H),3.68–3.51(m,8H),3.48–3.36(m,2H),3.01–2.91(m,2H),2.90–2.66(m,3H),2.16–2.07(m,4H),2.01–1.97(m,3H),1.72–1.60(m,12H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 1045.3[M+H]+.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((2-(2-(2-(2-((2-(2, 6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基) 氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解 剂#8)的制备
以7f和1为原料，使用上述对降解剂#3所述的方法得到18.2mg降解剂#8.收率56％.1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ11.79–11.13(m,2H),8.12(d,J＝8.0Hz,1H),8.07–7.98(m,1H),7.86(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.60–7.33(m,6H),7.17–7.09(m,2H),7.00–6.86(m,3H),6.41(t,J＝5.5Hz,1H),5.13–5.01(m,2H),4.94(dd,J＝12.3,5.4Hz,1H),4.00–3.86(m,2H),3.77–3.36(m,18H),3.00(t,J＝6.1Hz,2H),2.93–2.72(m,3H),2.18–2.12(m,1H),2.09(s,3H),2.02–1.96(m,3H),1.73–1.63(m,12H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 1089.5[M+H]+.
实施例4：降解剂#9-#17的制备
Figure BDA0003743643650000581
磺酰胺合成的一般方法：6-氨磺酰基己酸甲酯(9c)的制备
将化合物8c(2.0g,9.6mmol)、Na2SO3(1.57g,12.4mmol)在水(10mL)中的混合物回流过夜。减压除去溶剂，将残余物溶于THF(20mL)和DMF(1mL)。将该混合物冷却至0℃，将SOCl2(6mL,83mmol)滴加入该溶液。然后将其加热至70℃，搅拌1h。减压除去溶剂，将乙腈(20mL)加入到残余物中。在0℃将得到的混悬液加入氢氧化铵(15mL)。20min后，用EtOAc稀释该反应混合物，倾入水。用水x1、盐水x1洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化残余物，使用EtOAc和己烷作为洗脱液，得到标题化合物(1.25g,收率63％).1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ4.96(s,2H),3.69(s,3H),3.22–3.09(m,2H),2.36(t,J＝7.3Hz,2H),1.95–1.84(m,2H),1.75–1.64(m,2H),1.56–1.44(m,2H)ppm.
4-氨磺酰基丁酸苄酯(9a)的制备
以为8a原料，使用上述对9c所述的方法得到化合物9a.收率41％.1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ7.43–7.33(m,5H),5.16(s,2H),4.65(s,2H),3.26–3.18(m,2H),2.61(t,J＝7.0Hz,2H),2.27–2.18(m,2H)ppm.
5-氨磺酰基戊酸甲酯(9b)的制备
以8b为原料，使用上述对9c所述的方法得到化合物9b，收率64％.1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ4.69(s,2H),3.71(s,3H),3.23–3.10(m,2H),2.41(t,J＝7.2Hz,2H),2.02–1.89(m,2H),1.88–1.78(m,2H)ppm.
7-氨磺酰基庚酸甲酯(9d)的制备
以8d为原料，使用上述对9c所述的方法得到化合物9d.收率49％.1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ4.58(s,2H),3.69(s,3H),3.18–3.09(m,2H),2.34(t,J＝7.4Hz,2H),1.96–1.84(m,2H),1.73–1.62(m,2H),1.54–1.46(m,2H),1.44–1.35(m,2H)ppm.
8-氨磺酰基辛酸乙酯(9e)的制备
以8e为原料，使用上述对9c所述的方法得到化合物9e.收率70％.1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ4.85(s,2H),4.18–4.10(m,2H),3.17–3.09(m,2H),2.31(t,J＝7.5Hz,2H),1.93–1.83(m,2H),1.68–1.59(m,2H),1.51–1.43(m,2H),1.41–1.32(m,4H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.
9-氨磺酰基壬酸甲酯(9f)的制备
以8f为原料，使用上述对9c所述的方法得到化合物9f.收率21％.1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ4.55(s,2H),3.69(s,3H),3.19–3.09(m,2H),2.33(t,J＝7.5Hz,2H),1.93–1.84(m,2H),1.71–1.61(m,2H),1.51–1.43(m,2H),1.40–1.29(m,6H)ppm.
10-氨磺酰基癸酸甲酯(9g)的制备
以8g为原料，使用上述对9c所述的方法得到化合物9g.收率31％.1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ4.53(s,2H),3.69(s,3H),3.19–3.07(m,2H),2.33(t,J＝7.5Hz,2H),1.94–1.82(m,2H),1.69–1.60(m,2H),1.50–1.42(m,2H),1.40–1.27(m,8H)ppm.
11-氨磺酰基十一酸甲酯(9h)的制备
以8h为原料，使用上述9c对所述的方法得到化合物9h.收率34％.1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ4.52(s,2H),3.69(s,3H),3.17–3.09(m,2H),2.33(t,J＝7.5Hz,2H),1.92–1.84(m,2H),1.67–1.60(m,2H),1.50–1.42(m,2H),1.38–1.27(m,10H)ppm.
12-氨磺酰基十二酸甲酯(9i)的制备
以8i为原料，使用上述对9c所述的方法得到化合物9i.收率20％.1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ4.56(s,2H),3.69(s,3H),3.18–3.07(m,2H),2.33(t,J＝7.5Hz,2H),1.93–1.84(m,2H),1.68–1.61(m,2H),1.50–1.42(m,2H),1.39–1.26(m,12H)ppm.
制备降解剂#9-#17的一般方法:
6-(N-(3-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(苯并[d]噻唑- 2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶甲酰基)氨磺酰基)己酸甲酯(10c)的制 备
将9c(22mg,0.105mmol)、1(35mg,0.053mmol)、EDC(20.4mg,0.106mmol)和DMAP(11.9mg,0.106mmol)在DCM(5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。用EtOAc稀释该反应混合物，倾入水。用1N HCl(水溶液)x1、水x1、盐水x1洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化残余物，使用EtOAc和己烷作为洗脱液，得到标题化合物(40mg,收率89％).1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ10.08(br s,1H),7.90(d,J＝7.7Hz,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.64(d,J＝7.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.50–7.35(m,5H),7.13–7.09(m,1H),5.11(s,2H),3.98(t,J＝6.1Hz,2H),3.75(s,2H),3.66(s,3H),3.48–3.44(m,2H),3.10(t,J＝6.0Hz,2H),2.28(t,J＝7.4Hz,2H),2.09(s,3H),2.01(s,3H),1.90–1.83(m,2H),1.75–1.63(m,14H),1.46–1.40(m,2H)ppm.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(((6-(((S)-1-((2S, 4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3, 3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-6-氧代己基)磺酰基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并 [d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#11)的制备
将在THF(1mL)、MeOH(1mL)和水(0.3mL)的混合物中的化合物10c(40mg,0.047mmol)和LiOH一水合物(20mg,0.48mmol)在50℃搅拌2h。将该反应体系冷却至室温，用1N HCl(水溶液)将pH调节至4-5。用EtOAc萃取该溶液，用水x1、盐水x1洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。将粗的酸性中间体(21mg,0.028mmol)溶于DCM(3mL)，与化合物11(13mg,0.025mmol)、HATU(10mg,0.026mmol)和三甲胺(50μL,0.36mmol)混合。将该反应混合物在室温搅拌1h，倾入水，随后用DCM萃取。用水x1、盐水x1洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化残余物，使用DCM和甲醇作为洗脱液，得到标题化合物(17.8mg,收率30％).1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ11.06(br s,1H),10.12(br s,1H),8.69(s,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.58–7.48(m,2H),7.45–7.39(m,6H),7.38–7.30(m,3H),7.23–7.15(m,1H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),5.16–5.03(m,3H),4.63(d,J＝9.0Hz,1H),4.52–4.43(m,2H),4.12(d,J＝11.5Hz,1H),3.92–3.79(m,2H),3.72(s,2H),3.56(dd,J＝11.4,3.5Hz,1H),3.50–3.36(m,2H),3.26–3.18(m,1H),3.12–3.01(m,2H),2.53–2.45(m,4H),2.09–1.86(m,13H),1.73–1.60(m,12H),1.53–1.36(m,5H),1.10(s,9H)ppm.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(((4-(((S)-1-((2S, 4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3, 3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-4-氧代丁基)磺酰基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并 [d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#9)的制备
以9a和1为原料，使用上述对降解剂#11所述的方法得到化合物降解剂#9.1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ10.86(br s,1H),10.05(br s,1H),8.69(s,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,2H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.53–7.32(m,9H),7.28–7.21(m,2H),7.07–6.96(m,2H),5.24–5.07(m,2H),4.96(d,J＝17.3Hz,1H),4.66(d,J＝9.1Hz,1H),4.49–4.36(m,2H),4.11(d,J＝11.5Hz,1H),4.03–3.95(m,1H),3.80–3.66(m,3H),3.55(dd,J＝11.5,3.5Hz,1H),3.48–3.41(m,1H),3.22–3.06(m,2H),3.04–2.96(m,1H),2.57–2.46(m,4H),2.41–2.33(m,1H),2.27–2.18(m,1H),2.07–1.92(m,9H),1.71–1.63(m,12H),1.49(d,J＝6.9Hz,3H),1.11(s,9H)ppm.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(((5-(((S)-1-((2S, 4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3, 3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-5-氧代戊基)磺酰基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并 [d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#10)的制备
以9b和1为原料，使用上述对降解剂#11所述的方法得到化合物降解剂#10.1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ11.17(br s,1H),10.23(br s,1H),8.68(s,1H),7.80(d,J＝7.4Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.50–7.42(m,3H),7.41–7.29(m,8H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.72–6.60(m,1H),5.12–5.01(m,2H),4.95–4.85(m,1H),4.59–4.50(m,2H),4.42(s,1H),3.98(d,J＝11.3Hz,1H),3.78–3.67(m,4H),3.55–3.47(m,2H),3.46–3.33(m,2H),3.05–2.95(m,2H),2.50(s,3H),2.44–2.36(m,1H),2.14–1.89(m,13H),1.76–1.61(m,12H),1.45(d,J＝7.0Hz,3H),0.98(s,9H)ppm.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(((7-(((S)-1-((2S, 4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3, 3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚基)磺酰基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并 [d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#12)的制备
以9d和1为原料，使用上述对降解剂#11所述的方法得到化合物降解剂#12.1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ10.78(br s,1H),10.11(br s,1H),8.69(s,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.46–7.32(m,9H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),6.59(d,J＝8.8Hz,1H),5.17–4.99(m,3H),4.62–4.52(m,2H),4.47(s,1H),4.10(d,J＝11.4Hz,1H),3.95–3.83(m,2H),3.73(s,2H),3.57(dd,J＝11.3,3.5Hz,1H),3.51–3.42(m,1H),3.42–3.23(m,2H),3.11–3.03(m,2H),2.52(s,3H),2.49–2.42(m,1H),2.12–1.93(m,11H),1.70–1.58(m,14H),1.51–1.41(m,5H),1.34–1.29(m,2H),1.07(s,9H)ppm.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(((8-(((S)-1-((2S, 4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3, 3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛基)磺酰基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并 [d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#13)的制备
以9e和1为原料，使用上述降解剂#11对所述的方法得到化合物降解剂#13.1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ10.76(br s,1H),10.11(br s,1H),8.69(s,1H),7.94–7.87(m,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.48–7.44(m,1H),7.43–7.33(m,9H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(d,J＝8.8Hz,1H),5.21(d,J＝17.2Hz,1H),5.14–5.08(m,1H),5.01(d,J＝17.2Hz,1H),4.68(t,J＝8.0Hz,1H),4.62(d,J＝9.0Hz,1H),4.52(s,1H),4.19–4.16(m,1H),3.97–3.86(m,2H),3.73(s,2H),3.60(dd,J＝11.5,3.4Hz,1H),3.48–3.41(m,1H),3.37–3.32(m,1H),3.26–3.02(m,3H),2.52–2.46(m,4H),2.11–1.94(m,11H),1.80–1.65(m,14H),1.50–1.44(m,5H),1.14–1.06(m,13H)ppm.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(((9-(((S)-1-((2S, 4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3, 3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-9-氧代壬基)磺酰基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并 [d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#14)的制备
以9f和1为原料，使用上述对降解剂#11所述的方法得到化合物降解剂#14.1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ10.89(br s,1H),10.14(br s,1H),8.69(s,1H),7.94–7.85(m,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.62–7.49(m,2H),7.47–7.33(m,9H),7.25(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),5.17–5.01(m,3H),4.64–4.57(m,2H),4.52(s,1H),4.22–4.14(m,1H),3.93–3.85(m,2H),3.74(s,2H),3.60(dd,J＝11.4,3.5Hz,1H),3.51–3.19(m,3H),3.06(t,J＝6.1Hz,2H),2.56–2.49(m,4H),2.11–1.97(m,9H),1.81–1.64(m,14H),1.50–1.42(m,5H),1.33–1.29(m,2H),1.17–1.05(m,15H)ppm.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(((10-(((S)-1-((2S, 4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3, 3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-10-氧代癸基)磺酰基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并 [d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#15)的制备
以9g和1为原料，使用上述对降解剂#11所述的方法得到化合物降解剂#15.1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ11.14(br s,1H),10.16(br s,1H),8.69(s,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.63–7.50(m,3H),7.43–7.32(m,9H),7.27–7.23(m,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),5.21–4.95(m,3H),4.71–4.57(m,2H),4.52(s,1H),4.15(d,J＝11.4Hz,1H),3.94–3.83(m,2H),3.73(s,2H),3.60(dd,J＝11.4,3.5Hz,1H),3.49–3.36(m,2H),3.11–3.00(m,2H),2.54–2.46(m,4H),2.10–1.98(m,9H),1.83–1.78(m,2H),1.73–1.61(m,12H),1.50–1.44(m,5H),1.34–1.30(m,2H),1.20–1.09(m,8H),1.07(s,9H)ppm.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(((11-(((S)-1-((2S, 4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3, 3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-11-氧代十一基)磺酰基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯 并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#16)的制备
以9h和1为原料，使用上述对降解剂#11所述的方法得到化合物降解剂#16.1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ11.14(br s,1H),10.16(br s,1H),8.69(s,1H),7.88(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.58(t,J＝6.9Hz,2H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.44–7.31(m,9H),7.27–7.24(m,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.69(d,J＝9.0Hz,1H),5.20(d,J＝17.2Hz,1H),5.12–5.05(m,1H),4.95(d,J＝17.2Hz,1H),4.71–4.60(m,2H),4.55–4.48(m,1H),4.21–4.12(m,1H),3.95–3.82(m,J＝6.0Hz,2H),3.73(s,2H),3.61(dd,J＝11.4,3.5Hz,1H),3.49–3.36(m,2H),3.12–2.98(m,2H),2.57–2.48(m,4H),2.12–2.03(m,6H),2.03–1.97(m,3H),1.85–1.79(m,2H),1.73–1.61(m,12H),1.52–1.45(m,5H),1.39–1.33(m,2H),1.21–1.09(m,10H),1.08(s,9H)ppm.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(((12-(((S)-1-((2S, 4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3, 3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-12-氧代十二烷基)磺酰基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N- (苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#17).的制备
以9i和1为原料，使用上述对降解剂#11所述的方法得到化合物降解剂#17.1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ11.11(br s,1H),10.16(br s,1H),8.69(s,1H),7.87(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.55–7.50(m,2H),7.42–7.31(m,9H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),6.55(d,J＝8.8Hz,1H),5.17–4.97(m,3H),4.67(t,J＝7.9Hz,1H),4.61(d,J＝8.8Hz,1H),4.57–4.49(m,1H),4.20–4.10(m,1H),3.95–3.85(m,2H),3.73(s,2H),3.63–3.40(m,4H),3.11–3.01(m,2H),2.57–2.47(m,4H),2.14–1.99(m,9H),1.85–1.81(m,2H),1.73–1.61(m,12H),1.53–1.46(m,5H),1.39–1.34(m,2H),1.23–1.11(m,12H),1.07(s,9H)ppm.
实施例5:2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-氰基-2-甲基-1H-吡咯-3-基)-6-(((8-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛基)磺酰基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#18)的制备
Figure BDA0003743643650000651
以9e和5为原料，使用上述对降解剂#11所述的方法得到化合物降解剂#18.1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ10.16(br s,1H),8.69(s,1H),7.88(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.66–7.55(m,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.43–7.32(m,8H),7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.77–6.70(m,2H),5.25–4.96(m,3H),4.66(t,J＝8.1Hz,1H),4.59(d,J＝8.9Hz,1H),4.54–4.48(m,1H),4.14–4.11(m,1H),3.95–3.82(m,2H),3.71(s,2H),3.60(dd,J＝11.5,3.5Hz,1H),3.48–3.40(m,1H),3.38–3.30(m,1H),3.10–3.00(m,2H),2.51–2.42(m,4H),2.09–1.96(m,11H),1.78–1.62(m,14H),1.51–1.43(m,5H),1.17–1.04(m,13H)ppm.
实施例6:2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((8-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#19)的制备
Figure BDA0003743643650000661
(8-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨 基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛基)氨基甲酸叔丁 酯14)的制备
将13(50mg,0.19mmol)、11(100mg,0.19mmol)、HATU(77mg,0.20mmol)和TEA(135μL,0.97mmol)在DCM(5mL)中的混合物在室温搅拌1h。将该混合物倾入水，用DCM萃取。用水x1、盐水x1洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化残余物，使用DCM和甲醇作为洗脱液，得到标题化合物(70mg,收率53％).1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.70(s,1H),7.50–7.46(m,1H),7.45–7.36(m,4H),6.17–6.04(m,1H),5.15–5.04(m,1H),4.77(t,J＝7.9Hz,1H),4.63–4.51(m,3H),4.20–4.16(m,1H),3.65–3.57(m,1H),3.23–3.16(m,2H),3.14–3.05(m,2H),2.86(s,1H),2.64–2.52(m,4H),2.27–2.20(m,2H),2.14–2.08(m,1H),1.49–1.41(m,14H),1.35–1.29(m,6H),1.07(s,9H)ppm.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((8-(((S)-1-((2S, 4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3, 3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-8-氧代辛基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并[d]噻唑- 2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#19)的制备
将化合物14(35mg,0.05mmol)和HCl溶液(4N的1,4-二噁烷溶液,1.0mL)在CM(5mL)和MeOH(1mL)中的混合物在室温搅拌2h。减压除去溶剂，将残余物溶于DCM(5mL)。然后用化合物1(20mg,0.03mmol)、HATU(12mg,0.03mmol)和TEA(21μL,0.29mmol)处理，将得到的混合物在室温搅拌1h。将该反应混合物倾入水，用DCM萃取。用水x1、盐水x1洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化残余物，使用DCM和甲醇作为洗脱液，得到标题化合物(14.2mg,收率39％).1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ11.34(br s,1H),8.69(s,1H),7.93–7.82(m,2H),7.56–7.50(m,2H),7.45–7.29(m,10H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝8.7Hz,1H),6.78(d,J＝8.9Hz,1H),5.25–5.12(m,2H),5.08(p,J＝7.1Hz,1H),4.60(d,J＝8.9Hz,1H),4.54(t,J＝8.0Hz,1H),4.48–4.40(m,1H),4.12–4.07(m,1H),3.92–3.79(m,2H),3.71(s,2H),3.56(dd,J＝11.3,3.6Hz,1H),3.39–3.20(m,2H),3.05(t,J＝6.1Hz,2H),2.51(s,3H),2.47–2.40(m,1H),2.11–1.99(m,9H),1.72–1.59(m,12H),1.49–1.41(m,7H),1.19–1.01(m,15H)ppm.
实施例7:降解剂#20-#25的制备
Figure BDA0003743643650000671
(3-(3-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(8-(苯并[d]噻唑-2- 基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶酰氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯16b)的制 备.
将1(15mg,0.023mmol)、15b(6.2mg,0.036mmol)、HATU(9.5mg,0.025mmol)和TEA(100μL,0.72mmol)在DCM(2mL)中的混合物在室温搅拌1h。将该混合物倾入水，用DCM萃取。用水x1、盐水x1洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化残余物，使用EtOAc和己烷作为洗脱液，得到标题化合物(10.1mg,收率54％).1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.19–8.12(m,1H),7.92–7.87(m,1H),7.58(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),7.41–7.33(m,4H),7.28–7.24(m,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,1H),5.23–5.12(m,3H),4.01–3.92(m,2H),3.73(s,2H),3.47–3.40(m,2H),3.21–3.04(m,4H),2.09(s,3H),2.01(s,3H),1.76–1.62(m,14H),1.41(s,9H)ppm.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((3-((S)-3-((2S,4R)- 1-((S)-2-(1-氰基环丙烷-1-甲酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基-4-羟基吡咯烷-2-甲酰氨基)- 3-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)丙酰氨基)丙基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并[d]噻 唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#21)的制备
将化合物16b(10.1mg,0.012mmol)、TFA(200μL)在DCM(2mL)中的混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂，将粗的17b溶于DCM(3mL)。然后将其与18(9.3mg,0.016mmol)、HATU(5.2mg,0.014mmol)和TEA(50μL,0.36mmol)混合。将得到的混合物在室温搅拌1h。然后将其倾入水，用DCM萃取。用水x1、盐水x1洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。通过硅胶闪蒸塔色谱法纯化残余物，使用EtOAc、DCM和己烷作为洗脱液，得到标题化合物(7.9mg,收率51％).1H NMR(600MHz,氯仿-d)δ8.66–8.58(m,2H),8.05–7.97(m,1H),7.89(d,J＝7.9Hz,1H),7.70–7.64(m,1H),7.61–7.52(m,2H),7.43–7.29(m,7H),7.28–7.15(m,5H),6.91(d,J＝8.7Hz,1H),5.37–5.31(m,1H),5.25(d,J＝17.4Hz,1H),5.08(d,J＝17.1Hz,1H),4.87–4.80(m,1H),4.63–4.54(m,2H),3.94–3.59(m,8H),3.11–3.00(m,4H),2.89–2.83(m,1H),2.57(dd,J＝13.5,5.6Hz,1H),2.32(s,3H),2.18–2.13(m,2H),2.05(s,3H),1.96–1.92(m,3H),1.82–1.52(m,16H),1.49–1.41(m,2H),1.05(s,9H)ppm.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((2-((S)-3-((2S,4R)- 1-((S)-2-(1-氰基环丙烷-1-甲酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基-4-羟基吡咯烷-2-甲酰氨基)- 3-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)丙酰氨基)乙基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并[d]噻 唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#20)的制备
以15a和1为原料，使用上述对降解剂#21所述的方法得到化合物降解剂#20.1HNMR(600MHz,氯仿-d)δ8.56(s,1H),8.43–8.35(m,1H),8.25(d,J＝9.2Hz,1H),7.95–7.85(m,2H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.56–7.50(m,2H),7.49–7.43(m,1H),7.40–7.29(m,5H),7.27–7.25(m,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),6.81(d,J＝7.9Hz,2H),5.33–5.28(m,2H),5.03(t,J＝8.6Hz,1H),4.83(d,J＝16.9Hz,1H),4.68–4.63(m,1H),4.57(d,J＝8.6Hz,1H),4.13–4.05(m,1H),4.03–3.92(m,2H),3.89–3.75(m,3H),3.71–3.61(m,2H),3.27(dd,J＝27.4,14.0Hz,2H),3.16–2.98(m,2H),2.92(dd,J＝13.6,4.4Hz,1H),2.54(dd,J＝13.5,4.3Hz,1H),2.24–2.17(m,5H),2.01–1.93(m,6H),1.71–1.62(m,14H),1.52–1.44(m,2H),1.07(s,9H)ppm.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((4-((S)-3-((2S,4R)- 1-((S)-2-(1-氰基环丙烷-1-甲酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基-4-羟基吡咯烷-2-甲酰氨基)- 3-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)丙酰氨基)丁基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并[d]噻 唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#22)的制备
以15c和1为原料，使用上述对降解剂#21所述的方法得到化合物降解剂#22.1HNMR(600MHz,氯仿-d)δ8.46(s,1H),8.18(d,J＝7.7Hz,1H),7.92–7.86(m,2H),7.66–7.59(m,1H),7.59–7.53(m,1H),7.42–7.32(m,8H),7.26–7.23(m,1H),7.16–7.09(m,3H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),5.32–5.25(m,1H),5.16–5.09(m,1H),4.99(d,J＝16.9Hz,1H),4.78–4.72(m,1H),4.55(d,J＝8.7Hz,1H),4.47(s,1H),3.82–3.66(m,6H),3.48–3.33(m,2H),3.11–3.01(m,4H),2.92(dd,J＝14.3,4.8Hz,1H),2.73(dd,J＝14.3,5.7Hz,1H),2.35(s,3H),2.19(s,2H),2.10(s,3H),2.02–1.91(m,5H),1.73–1.59(m,12H),1.53–1.44(m,6H),1.05(s,9H)ppm.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((5-((S)-3-((2S,4R)- 1-((S)-2-(1-氰基环丙烷-1-甲酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基-4-羟基吡咯烷-2-甲酰氨基)- 3-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)丙酰氨基)戊基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并[d]噻 唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#23)的制备
以15d和1为原料，使用上述对降解剂#21所述的方法得到化合物降解剂#23.1HNMR(600MHz,氯仿-d)δ8.61(s,1H),8.37–8.25(m,1H),7.88–7.80(m,2H),7.60(d,J＝7.5Hz,2H),7.46–7.30(m,5H),7.27–7.19(m,5H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(s,1H),6.89(d,J＝8.7Hz,1H),5.35–5.27(m,1H),5.24–5.10(m,2H),4.70(t,J＝8.3Hz,1H),4.57(d,J＝8.8Hz,1H),4.49–4.41(m,1H),3.91–3.77(m,3H),3.73–3.63(m,3H),3.27–3.23(m,2H),3.06–3.00(m,4H),2.56(s,2H),2.45(s,3H),2.20–2.03(m,5H),1.96(s,3H),1.71–1.55(m,14H),1.46–1.35(m,6H),1.17–1.09(m,2H),0.99(s,9H)ppm.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((6-((S)-3-((2S,4R)- 1-((S)-2-(1-氰基环丙烷-1-甲酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基-4-羟基吡咯烷-2-甲酰氨基)- 3-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)丙酰氨基)己基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并[d]噻 唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#24)的制备
以15e和1为原料，使用上述对降解剂#21所述的方法得到化合物降解剂#24.1HNMR(600MHz,氯仿-d)δ10.96(br s,1H),8.62(s,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.86(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.78(t,J＝6.3Hz,1H),7.62–7.55(m,2H),7.44(d,J＝8.7Hz,1H),7.40–7.29(m,9H),7.28–7.24(m,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,1H),6.76–6.70(m,1H),5.32–5.13(m,3H),4.63(t,J＝8.1Hz,1H),4.53(d,J＝8.6Hz,1H),4.46–4.39(m,1H),3.91–3.86(m,2H),3.82(d,J＝11.0Hz,1H),3.70(s,2H),3.63(dd,J＝11.2,4.0Hz,1H),3.34–3.15(m,3H),3.10–3.03(m,3H),2.67(d,J＝5.8Hz,2H),2.48(s,3H),2.14–2.07(m,5H),2.00–1.96(m,3H),1.76–1.60(m,16H),1.49–1.44(m,4H),1.36–1.32(m,2H),1.18–1.16(m,2H),1.05(s,9H)ppm.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((8-((S)-3-((2S,4R)- 1-((S)-2-(1-氰基环丙烷-1-甲酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基-4-羟基吡咯烷-2-甲酰氨基)- 3-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)丙酰氨基)辛基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并[d]噻 唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#25)的制备
以15f和1为原料，使用上述对降解剂#21所述的方法得到化合物降解剂#25.1HNMR(600MHz,氯仿-d)δ11.05(br s,1H),8.63(s,1H),8.02–7.95(m,1H),7.89–7.80(m,2H),7.63–7.56(m,1H),7.55–7.50(m,1H),7.48–7.43(m,1H),7.40–7.31(m,8H),7.27–7.25(m,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),6.94–6.88(m,1H),6.54–6.45(m,1H),5.35–5.31(m,1H),5.20(s,2H),4.63(t,J＝8.2Hz,1H),4.54(d,J＝8.6Hz,1H),4.50–4.46(m,1H),3.91–3.87(m,2H),3.75–3.63(m,4H),3.30–3.22(m,2H),3.18–3.05(m,4H),2.79–2.69(m,2H),2.49–2.46(m,3H),2.21–2.15(m,2H),2.09(s,3H),1.98(s,3H),1.73–1.46(m,18H),1.38–1.31(m,2H),1.16–1.03(m,17H)ppm.
实施例8：降解剂#26-#33的制备
Figure BDA0003743643650000711
制备化合物21a-d的一般方法.
将19(1.2当量)、20(1.0当量)、Pd(PPh3)4(0.1当量)、CuI(0.2当量)和Et3N(4.8当量)在DMSO中的混合物在微波照射下在120℃加热30min。将该反应混合物冷却至室温，倾入水，用EtOAc萃取。用水×2、盐水×1洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。通过闪蒸塔色谱法纯化粗产物，使用EtOAc和DCM作为洗脱液，得到标题化合物。
(2-(2-(2-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)丙-2- 炔-1-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯21a)的制备
按照一般方法，由19和20a得到化合物21a.收率80％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.88–7.84(m,1H),7.80–7.77(m,1H),7.73(t,J＝7.6Hz,1H),5.07(s,1H),5.01(dd,J＝12.5,5.4Hz,1H),4.55(s,2H),3.91–3.86(m,2H),3.79–3.75(m,2H),3.71–3.66(m,4H),3.59–3.54(m,2H),3.39–3.30(m,2H),2.98–2.75(m,3H),2.21–2.14(m,1H),1.46(s,9H)ppm.LC-MS(ESI):m/z566.2[M+Na]+.
(2-(2-(2-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基)丙-2- 炔-1-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯21b)的制备
按照一般方法，由19和20b得到化合物21b.收率76％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.93–7.89(m,1H),7.86–7.83(m,1H),7.81–7.78(m,1H),5.05–4.94(m,2H),4.48(s,2H),3.82–3.77(m,2H),3.75–3.71(m,2H),3.69–3.62(m,4H),3.55(t,J＝5.1Hz,2H),3.37–3.28(m,2H),2.96–2.72(m,3H),2.18–2.13(m,1H),1.44(s,9H)ppm.LC-MS(ESI):m/z566.2[M+Na]+.
(2-(2-(2-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙-2-炔- 1-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯21c)的制备
按照一般方法，由19和20c得到化合物21c.收率85％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),7.86(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.63(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),5.24(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),5.04(s,1H),4.57–4.34(m,4H),3.79–3.75(m,2H),3.73–3.70(m,2H),3.67–3.63(m,4H),3.56–3.52(m,2H),3.34–3.28(m,2H),2.96–2.80(m,2H),2.46–2.35(m,1H),2.28–2.19(m,1H),1.44(s,9H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 552.3[M+Na]+.
(2-(2-(2-((3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)丙-2-炔- 1-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯21d)的制备
按照一般方法，由19和20d得到化合物21d.收率71％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.86–7.81(m,1H),7.58–7.53(m,2H),5.21(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),5.02(s,1H),4.53–4.30(m,4H),3.82–3.78(m,2H),3.74–3.72(m,2H),3.68–3.63(m,4H),3.58–3.53(m,2H),3.36–3.27(m,2H),2.98–2.80(m,2H),2.42–2.33(m,1H),2.27–2.19(m,1H),1.44(s,9H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 552.2[M+Na]+.
制备化合物22a-d的一般方法
将21(1.0当量)和10％Pd/C(10％w/w)在EtOAc-甲醇(5/1,v/v)中的混合物在室温在H2气氛中搅拌过夜。通过过滤除去固体，蒸发滤液至干，得到设计的化合物。
(2-(2-(2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)丙氧 基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯22a)的制备
按照一般方法，由21a得到化合物22a.收率100％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.20–8.05(m,1H),7.76–7.73(m,1H),7.70–7.63(m,1H),7.60–7.56(m,1H),5.11–4.96(m,2H),3.68–3.55(m,12H),3.39–3.13(m,4H),2.97–2.73(m,3H),2.21–2.14(m,1H),2.03–1.95(m,2H),1.47–1.45(m,9H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 570.3[M+Na]+.
(2-(2-(2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基)丙氧 基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯22b)的制备
按照一般方法，由21b得到化合物22b.收率100％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.84–7.79(m,1H),7.76–7.74(m,1H),7.63–7.60(m,1H),5.09–4.95(m,2H),3.69–3.55(m,10H),3.50(t,J＝6.2Hz,2H),3.40–3.29(m,2H),2.97–2.73(m,5H),2.19–2.14(m,1H),2.02–1.93(m,2H),1.47–1.45(m,9H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 570.3[M+Na]+.
(2-(2-(2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙氧基)乙 氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯22c)的制备
按照一般方法，由21c得到化合物22c.收率100％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.68–8.46(m,1H),7.77–7.71(m,1H),7.46–7.37(m,2H),5.29–5.23(m,1H),5.19–5.09(m,1H),4.52–4.29(m,2H),3.66–3.30(m,14H),2.96–2.58(m,4H),2.45–2.17(m,2H),1.98–1.64(m,2H),1.45–1.41(m,9H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 556.3[M+Na]+.
(2-(2-(2-(3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)丙氧基)乙 氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯22d)的制备
按照一般方法，由21d得到化合物22d.收率100％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.38–8.32(m,1H),7.82–7.77(m,1H),7.34–7.29(m,2H),5.23(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),5.16–5.03(m,1H),4.52–4.26(m,2H),3.76–3.48(m,12H),3.36–3.26(m,2H),2.95–2.66(m,4H),2.42–2.28(m,1H),2.25–2.19(m,1H),1.97–1.66(m,2H),1.45–1.43(m,9H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 556.2[M+Na]+.
制备化合物23a-d和24a-d的一般方法
将21/22(1.0当量)和TFA(30当量)在DCM中的混合物在室温搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物。用Et2O洗涤残余物，通过过滤采集固体，得到标题化合物，直接用于下一步。
4-(3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧代哌 啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(23a)的制备
按照一般方法，由21a得到化合物23a.收率88％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),7.91–7.86(m,1H),7.80–7.73(m,2H),5.02(dd,J＝12.2,5.5Hz,1H),4.52(s,2H),3.86–3.76(m,8H),3.70–3.68(m,2H),3.32–3.25(m,2H),2.98–2.73(m,3H),2.25–2.18(m,1H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 444.1[M+H]+.
5-(3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)-2-(2,6-二氧代哌 啶-3-基)异二氢吲哚-1,3-二酮(23b)的制备
按照一般方法，由21b得到化合物23b.收率90％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.94–7.89(m,1H),7.86–7.82(m,1H),7.81–7.78(m,1H),4.99(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),4.46(s,2H),3.85–3.78(m,4H),3.76–3.72(m,4H),3.70–3.67(m,2H),3.28–3.19(m,2H),2.98–2.72(m,3H),2.21–2.13(m,1H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 444.2[M+H]+.
3-(4-(3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)-1-氧代异二氢 吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(23c)的制备
按照一般方法，由21c得到化合物23c.收率82％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),7.87–7.84(m,1H),7.65–7.62(m,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),5.25–5.23(m,1H),4.53–4.40(m,4H),3.77–3.66(m,10H),3.25–3.18(m,2H),2.95–2.79(m,2H),2.49–2.39(m,1H),2.21–2.18(m,1H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 430.2[M+H]+.
3-(5-(3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙-1-炔-1-基)-1-氧代异二氢 吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(23d)的制备
按照一般方法，由21d得到化合物23d.收率92％.1H NMR(600MHz,CD3OD)δ7.82–7.78(m,1H),7.68(s,1H),7.63–7.59(m,1H),5.17(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.58–4.45(m,4H),3.84–3.80(m,2H),3.75–3.70(m,8H),3.17–3.10(m,2H),2.98–2.89(m,1H),2.86–2.79(m,1H),2.56–2.47(m,1H),2.24–2.16(m,1H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 430.2[M+H]+.
4-(3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基) 异二氢吲哚-1,3-二酮(24a)的制备
按照一般方法，由22a得到化合物24a.收率92％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),7.78–7.75(m,1H),7.70–7.67(m,1H),7.56(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),5.05–5.00(m,1H),3.87–3.80(m,2H),3.77–3.57(m,10H),3.30–3.16(m,3H),3.12–3.03(m,1H),2.97–2.73(m,3H),2.22–2.17(m,1H),2.02–1.87(m,2H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 448.2[M+H]+.
5-(3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基) 异二氢吲哚-1,3-二酮(24b)的制备
按照一般方法，由22b得到化合物24b.收率95％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.80–7.77(m,1H),7.73–7.70(m,1H),7.59–7.56(m,1H),5.01–4.95(m,1H),3.80–3.26(m,14H),2.95–2.71(m,5H),2.18–2.12(m,1H),1.98–1.68(m,2H)ppm.LC-MS(ESI):m/z448.2[M+H]+.
3-(4-(3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-1-氧代异二氢吲哚-2- 基)哌啶-2,6-二酮(24c)的制备
按照一般方法，由22c得到化合物24c.收率84％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),7.78–7.65(m,1H),7.48–7.36(m,2H),5.29–5.20(m,1H),4.54–4.28(m,2H),3.84–3.41(m,12H),3.25–3.12(m,2H),2.98–2.59(m,4H),2.48–2.18(m,2H),1.99–1.65(m,2H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 434.2[M+H]+.
3-(5-(3-(2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)-1-氧代异二氢吲哚-2- 基)哌啶-2,6-二酮(24d)的制备
按照一般方法，由化合物22d得到24d.收率90％.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.42–7.98(m,1H),7.82–7.75(m,1H),7.34–7.28(m,2H),5.29–5.18(m,1H),4.56–4.32(m,2H),3.82–3.12(m,14H),2.95–2.67(m,4H),2.44–2.20(m,2H),1.97–1.64(m,2H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 434.0[M+H]+.
制备降解剂#26-#33的一般方法
将1(1.0当量)、胺23/24(1.0当量)、HATU(1.05当量)和Et3N(5.0当量)在DCM中的混合物在室温搅拌1h。将该混合物倾入水，用DCM萃取。用NH4Cl(水溶液)×1、盐水×1洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化粗产物，得到期望的化合物。
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((2-(2-(2-((3-(2-(2, 6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙氧基) 乙基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺 (降解剂#26)的制备
按照一般方法，由1和23a得到降解剂#26(22.1mg,收率89％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.10–7.98(m,2H),7.87–7.80(m,2H),7.76–7.65(m,2H),7.56–7.51(m,1H),7.46–7.36(m,3H),7.35–7.30(m,1H),7.14(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(t,J＝7.6Hz,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),5.08–4.97(m,3H),4.43–4.32(m,2H),3.90–3.83(m,2H),3.80–3.62(m,6H),3.59–3.45(m,8H),2.99(t,J＝6.1Hz,2H),2.92–2.69(m,3H),2.18–2.13(m,1H),2.05(s,3H),2.00–1.94(m,3H),1.70–1.57(m,12H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 1084.4[M+H]+.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((2-(2-(2-((3-(2-(2, 6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙氧基) 乙基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺 (降解剂#27)的制备
按照一般方法，由1和23b得到降解剂#27(11.5mg,收率46％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.17–8.10(m,2H),7.87–7.84(m,1H),7.83–7.79(m,2H),7.73(s,1H),7.52–7.45(m,2H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),7.40(s,1H),7.36–7.33(m,1H),7.03–6.98(m,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),6.74(t,J＝7.6Hz,1H),5.07–4.98(m,2H),4.93–4.85(m,1H),4.50(s,2H),4.08–3.99(m,2H),3.83–3.67(m,10H),3.65–3.55(m,4H),3.01–2.81(m,5H),2.25–2.19(m,1H),2.08(s,3H),2.00–1.97(m,3H),1.70–1.61(m,12H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 1084.6[M+H]+.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((2-(2-(2-((3-(2-(2, 6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙 基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降 解剂#28)的制备
按照一般方法，由1和23c得到降解剂#28(22.0mg,收率89％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.98(t,J＝5.6Hz,1H),7.89(dd,J＝7.6,1.0Hz,1H),7.86–7.82(m,1H),7.66(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.58(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.50–7.45(m,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(s,1H),7.37–7.32(m,1H),7.07(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.7Hz,1H),6.74(t,J＝7.7Hz,1H),5.28(dd,J＝13.5,5.2Hz,1H),5.17–4.88(m,2H),4.39–4.24(m,4H),4.06–3.98(m,1H),3.89–3.81(m,1H),3.71–3.50(m,14H),3.01(t,J＝6.0Hz,2H),2.95–2.81(m,2H),2.46–2.35(m,1H),2.25–2.19(m,1H),2.07(s,3H),2.00–1.95(m,3H),1.70–1.60(m,12H)ppm.LC-MS(ESI):m/z1070.5[M+H]+.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((2-(2-(2-((3-(2-(2, 6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)丙-2-炔-1-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙 基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降 解剂#29)的制备
按照一般方法，由1和23d得到降解剂#29(17.3mg,收率70％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.13(t,J＝5.8Hz,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.87–7.83(m,2H),7.62–7.58(m,1H),7.53–7.45(m,2H),7.44–7.32(m,4H),7.00(d,J＝7.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.7Hz,1H),6.60(t,J＝7.7Hz,1H),5.27(dd,J＝13.6,5.3Hz,1H),5.09–4.77(m,2H),4.48(s,2H),4.24–4.02(m,3H),4.00–3.91(m,1H),3.83–3.77(m,4H),3.73–3.67(m,6H),3.64–3.55(m,4H),3.02–2.85(m,4H),2.41–2.23(m,2H),2.08(s,3H),2.00–1.97(m,3H),1.70–1.61(m,12H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 1070.4[M+H]+.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((2-(2-(2-(3-(2-(2, 6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲 酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#30)的 制备
按照一般方法，由1和24a得到降解剂#30(16.6mg,收率66％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝8.1Hz,1H),8.10–8.06(m,1H),7.86–7.83(m,1H),7.78–7.74(m,1H),7.70(t,J＝7.5Hz,1H),7.61–7.58(m,1H),7.52–7.46(m,2H),7.44–7.38(m,2H),7.36–7.32(m,1H),7.00–6.97(m,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,1H),6.61(t,J＝7.6Hz,1H),5.04–4.93(m,3H),4.04–3.92(m,2H),3.71(s,2H),3.63–3.49(m,12H),3.42–3.36(m,2H),3.09–2.86(m,6H),2.80–2.73(m,1H),2.21–2.15(m,1H),2.08(s,3H),2.00–1.97(m,3H),1.86–1.76(m,2H),1.71–1.62(m,12H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 1088.7[M+H]+.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((2-(2-(2-(3-(2-(2, 6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-5-基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲 酰基)吡啶-2-基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#31)的 制备
按照一般方法，由1和24b得到降解剂#31(14.2mg,收率57％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.16(t,J＝5.7Hz,1H),8.11(d,J＝8.1Hz,1H),7.86–7.83(m,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(d,J＝1.4Hz,1H),7.60–7.57(m,1H),7.52–7.44(m,2H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.39(s,1H),7.35–7.32(m,1H),7.03–6.99(m,1H),6.92(d,J＝8.7Hz,1H),6.83(t,J＝7.6Hz,1H),5.01(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.97(s,2H),4.04–3.94(m,2H),3.72–3.54(m,14H),3.51–3.45(m,2H),3.00–2.76(m,7H),2.22–2.15(m,1H),2.08(s,3H),2.02–1.95(m,5H),1.70–1.61(m,12H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 1088.5[M+H]+.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((2-(2-(2-(3-(2-(2, 6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰 基)吡啶-2-基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#32)的制 备
按照一般方法，由1和24c得到降解剂#32(23.0mg,收率93％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝8.1Hz,1H),8.02–7.95(m,1H),7.86–7.82(m,1H),7.80–7.76(m,1H),7.60–7.56(m,1H),7.50–7.40(m,4H),7.38–7.32(m,2H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.7Hz,1H),6.81–6.76(m,1H),5.28(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),5.18–4.91(m,2H),4.30–4.17(m,2H),3.98–3.92(m,1H),3.74–3.44(m,13H),3.37–3.20(m,4H),3.07–2.82(m,4H),2.64–2.54(m,2H),2.45–2.34(m,1H),2.25–2.18(m,1H),2.07(s,3H),1.99–1.96(m,3H),1.85–1.75(m,2H),1.70–1.61(m,12H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 1074.9[M+H]+.
2-(5-(1-(金刚烷-1-基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-((2-(2-(2-(3-(2-(2, 6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异二氢吲哚-5-基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰 基)吡啶-2-基)-N-(苯并[d]噻唑-2-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-甲酰胺(降解剂#33)的制 备.
按照一般方法，由1和24d得到降解剂#33(11.2mg,收率45％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.19–8.13(m,2H),7.87–7.80(m,2H),7.56(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.52–7.47(m,1H),7.44–7.32(m,4H),7.19(s,1H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H),6.91(d,J＝8.7Hz,1H),6.69(t,J＝7.6Hz,1H),5.27(dd,J＝13.5,5.2Hz,1H),5.06–4.83(m,2H),4.26–4.17(m,2H),4.10–4.04(m,1H),3.95–3.89(m,1H),3.73–3.69(m,6H),3.67–3.64(m,2H),3.63–3.59(m,4H),3.57–3.49(m,4H),2.99–2.81(m,6H),2.42–2.34(m,1H),2.27–2.22(m,1H),2.08(s,3H),2.01–1.95(m,5H),1.70–1.61(m,12H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 1074.6[M+H]+.
实施例9：降解剂#34-#43的制备
Figure BDA0003743643650000801
(1s,3r,5R,7S)-3-(羟基甲基)金刚烷-1-甲酸甲酯(26)的制备
在0℃向25(20g,89.2mmol)在THF(200mL)中的混合物中加入硼烷二甲硫复合物(10mL,105.3mmol)。将得到的溶液在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌过夜。通过添加饱和NH4Cl(水溶液)淬灭，用水稀释。随后用EtOAc萃取该混合物，用水×1、盐水×1洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。将残余物溶于MeOH(150mL)，将浓H2SO4(10mL)缓慢地加入到该溶液中。将得到的混合物回流2h，冷却至室温。用水稀释，用EtOAc萃取。用水×1、盐水×1洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。通过闪蒸塔色谱法纯化粗产物，使用EtOAc和己烷作为洗脱液，得到标题化合物(4.75g,24％收率).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.66(s,3H),3.26(s,2H),2.15–2.12(m,2H),1.91–1.79(m,4H),1.71–1.62(m,4H),1.53–1.47(m,4H)ppm.LC-MS(ESI):m/z225.1[M+H]+.
(1s,3r,5R,7S)-3-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)金刚烷-1-甲酸甲酯(27)的制备
在0℃向26(4.75g,21.1mmol)和EtN3(5.75mL,41.3mmol)在DCM(100mL)中的混合物中加入MsCl(1.85mL,23.4mmol)。然后将该混合物在室温搅拌3h。将其倾入水，用EtOAc萃取。用水×1、盐水×1洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。通过闪蒸塔色谱法纯化粗产物，使用EtOAc和己烷作为洗脱液，得到标题化合物(6.0g,93％收率).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ3.83(s,2H),3.66(s,3H),3.01(s,3H),2.17–2.14(m,2H),1.92–1.88(m,2H),1.83–1.78(m,2H),1.74–1.63(m,4H),1.56–1.55(m,4H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 344.2[M+H+ACN]+.
(1s,3r,5R,7S)-3-((5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)金刚烷-1-甲酸苄酯(29a)和 (1s,3r,5R,7S)-3-((3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)金刚烷-1-甲酸苄酯(29b)的制备
将27(400mg,1.32mmol)、28(220mg,2.68mmol)、tBuOK(280mg,2.5mmol)和KI(22mg,0.13mmol)在DMSO(9mL)中的混合物在微波照射下在160℃加热1h。将该反应体系冷却至室温，将Na2CO3(421mg,3.97mmol)和BnBr(463μL,3.90mmol)加入到该溶液中。将得到的混合物在室温搅拌过夜。然后将其倾入水，用EtOAc萃取。用洗水×2、盐水×1，涤有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。通过闪蒸塔色谱法纯化粗产物，使用EtOAc和己烷作为洗脱液，得到标题化合物，为混合物(291mg,61％收率)，直接用于下一步。LC-MS(ESI):m/z365.1[M+H]+.
(1s,3r,5R,7S)-3-((4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)金刚烷-1-甲酸苄酯 (30a)和(1s,3r,5R,7S)-3-((4-碘-3-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)金刚烷-1-甲酸苄酯(30b) 的制备
将29(290mg,0.80mmol)和NIS(215mg,0.96mmol)在DCM(20mL)中的混合物在0℃搅拌1h，然后在rt搅拌2h。将该反应混合物倾入水，用EtOAc萃取。用10％Na2S2O3(水溶液)x 1、盐水×1洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。通过闪蒸塔色谱法纯化粗产物，使用甲苯和Et2O作为洗脱液，得到化合物30a(80mg,20％收率)和30b(18mg,5％收率).1H NMR和LC-MS data for化合物30a.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),7.42–7.32(m,5H),5.12(s,2H),3.85(s,2H),2.29(s,3H),2.16–2.11(m,2H),1.93–1.88(m,2H),1.85–1.80(m,2H),1.73(s,2H),1.70–1.64(m,1H),1.60–1.52(m,5H).LC-MS(ESI):m/z 491.2[M+H]+.1H NMR和LC-MS data for化合物30b.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.41–7.35(m,2H),7.34–7.30(m,3H),7.25(s,1H),5.10(s,2H),3.76(s,2H),2.23(s,3H),2.12(s,2H),1.88(d,J＝12.5Hz,2H),1.79(d,J＝12.5Hz,2H),1.69–1.62(m,4H),1.50–1.44(m,4H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 491.1[M+H]+.
(1s,3r,5R,7S)-3-((4-碘-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)金刚烷-1-甲酸(31)的制 备
将30a(330mg,0.67mmol)和LiOH一水合物(170mg,4.05mmol)在THF(2mL)、MeOH(2mL)和水(1mL)中的混合物在45℃搅拌3h。将该反应混合物冷却至室温，通过添加1N HCl(水溶液)将pH调整至5-6。将得到的溶液倾入水，用EtOAc萃取。用水x 1、盐水×1洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。通过闪蒸塔色谱法纯化粗产物，使用EtOAc和己烷作为洗脱液，得到标题化合物(265mg,99％收率).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.48(s,1H),3.84(s,2H),2.29(s,3H),2.17–2.11(m,2H),1.90–1.84(m,2H),1.83–1.78(m,2H),1.75(s,2H),1.69–1.58(m,2H),1.57–1.49(m,4H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 401.0[M+H]+.
(1r,3r)-3-((4-(6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2 (1H)-基)-2-(叔丁氧基羰基)吡啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)金刚烷-1-甲酸 (33)的制备
将32(40mg,0.065mmol)、Pd(PPh3)4(8.0mg,0.007mmol)和Cs2CO3(60mg,0.185mmol)在DMF(1.0mL)、1,4-二噁烷(0.7mL)和H2O(0.4mL)中的混合物在微波照射下在140℃加热20min。将该反应混合物冷却至室温，倾入水，用EtOAc萃取。用水×2、盐水×1洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。通过闪蒸塔色谱法纯化粗产物，使用EtOAc和己烷作为洗脱液，得到标题化合物(32mg,65％收率).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.86–7.79(m,1H),7.68–7.60(m,2H),7.45–7.37(m,2H),7.36–7.26(m,3H),7.26–7.23(m,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),5.02(s,2H),4.03(t,J＝5.9Hz,2H),3.80–3.77(m,2H),3.02(t,J＝6.0Hz,2H),2.15–2.09(m,5H),1.88–1.80(m,4H),1.76(s,2H),1.65–1.54(m,6H),1.31(s,9H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 759.2[M+H]+.
Figure BDA0003743643650000831
制备降解剂#34-#43的一般方法
将33(1.0当量)、胺7/34(1.0当量)、HATU(1.05当量)和Et3N(5.0当量)在DCM中的混合物在室温搅拌1h。将该混合物倾入水，用DCM萃取。用NH4Cl(aq.)×1、盐水×1洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。通过闪蒸塔色谱法纯化粗产物，得到期望的化合物。
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1- (((1r,3r)-3-((4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)丁 基)氨基甲酰基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸(降解剂#34)的制备
按照一般方法B，由7a和33得到降解剂#34(8.5mg,收率41％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.64–7.54(m,2H),7.44–7.38(m,3H),7.35–7.29(m,4H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(d,J＝7.0Hz,1H),6.71–6.64(m,1H),6.56(d,J＝8.7Hz,1H),6.06–5.99(m,1H),5.31–5.15(m,2H),4.77–4.65(m,1H),3.92–3.83(m,4H),3.39–3.19(m,2H),3.17–3.07(m,2H),3.06–2.97(m,2H),2.77–2.68(m,1H),2.63–2.53(m,2H),2.16–1.98(m,8H),1.94–1.62(m,14H)ppm.LC-MS(ESI):m/z1029.3[M+H]+.
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1- (((1r,3r)-3-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)己 基)氨基甲酰基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸(降解剂#35)的制备
按照一般方法B，由7b和33得到降解剂#35(9.1mg,收率43％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.58(s,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.57–7.52(m,2H),7.49–7.41(m,2H),7.37(s,1H),7.36–7.31(m,1H),7.24–7.20(m,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝7.1Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),6.56–6.47(m,1H),6.04–5.99(m,1H),5.13–5.00(m,2H),4.87(dd,J＝12.4,5.4Hz,1H),3.87–3.75(m,4H),3.30–3.18(m,2H),3.15–2.95(m,4H),2.89–2.66(m,3H),2.14–1.94(m,8H),1.62–1.54(m,12H),1.38–1.26(m,6H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 1057.5[M+H]+.
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1- (((1r,3r)-3-((8-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)辛 基)氨基甲酰基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸(降解剂#36)的制备
按照一般方法B，由7c和33得到降解剂#36(9.5mg,收率44％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.22(s,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.60–7.52(m,3H),7.50–7.45(m,1H),7.39(s,1H),7.38–7.34(m,1H),7.13(d,J＝7.1Hz,2H),7.07–6.98(m,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),6.55–6.47(m,1H),6.11–6.05(m,1H),5.13–5.00(m,2H),4.93(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),3.95–3.80(m,4H),3.29–3.12(m,4H),3.05–2.74(m,5H),2.15–1.96(m,8H),1.69–1.51(m,12H),1.37–1.26(m,10H).LC-MS(ESI):m/z 1085.5[M+H]+.
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1- (((1r,3r)-3-((10-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)癸 基)氨基甲酰基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸(降解剂#37)的制备
按照一般方法B，由7g和33得到降解剂#37(5.6mg,收率25％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.28(s,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.88–7.82(m,1H),7.60–7.51(m,3H),7.49–7.45(m,1H),7.38(s,1H),7.37–7.32(m,1H),7.15–7.09(m,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.96–6.87(m,2H),6.50–6.42(m,1H),6.13–6.06(m,1H),5.17–4.97(m,2H),4.93(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),3.95–3.81(m,4H),3.27–3.16(m,4H),3.05–2.73(m,5H),2.15–1.94(m,8H),1.61–1.51(m,12H),1.34–1.22(m,14H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 1113.9[M+H]+.
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1- (((1r,3r)-3-((12-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基)十 二烷基)氨基甲酰基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸(降解剂#38)的 制备
按照一般方法B，由7h和33得到降解剂#34(7.8mg,收率34％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.70(s,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.61–7.49(m,3H),7.44(s,1H),7.40(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝7.5Hz,1H),7.14(d,J＝7.0Hz,1H),7.07–7.01(m,2H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),6.43(t,J＝5.7Hz,1H),6.24–6.15(m,1H),5.25–5.07(m,2H),4.95(dd,J＝12.5,5.4Hz,1H),3.95–3.84(m,4H),3.31–3.20(m,4H),3.08(t,J＝6.2Hz,2H),2.95–2.77(m,3H),2.18–2.13(m,3H),2.10(s,3H),2.00–1.94(m,2H),1.76–1.58(m,12H),1.53–1.48(m,2H),1.40–1.23(m,16H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 1141.7[M+H]+.
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1- (((1r,3r)-3-((2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基)氨基) 乙氧基)乙基)氨基甲酰基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸(降解剂# 39)的制备
按照一般方法B，由7d和33得到降解剂#39(6.8mg,收率33％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ10.15(s,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.48–7.38(m,3H),7.33(t,J＝7.4Hz,2H),7.27–7.22(m,1H),7.07(d,J＝7.1Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),6.51–6.45(m,1H),6.44–6.37(m,1H),5.19–5.09(m,2H),4.91(dd,J＝12.3,5.4Hz,1H),3.91–3.76(m,4H),3.70–3.64(m,2H),3.60–3.55(m,2H),3.50–3.43(m,2H),3.40–3.34(m,2H),3.12–3.03(m,2H),2.86–2.67(m,3H),2.13–2.06(m,6H),1.90–1.81(m,2H),1.67–1.56(m,10H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 1045.7[M+H]+.
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1- (((1r,3r)-3-((2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异二氢吲哚-4-基) 氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)氨基甲酰基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4- 基)吡啶甲酸(降解剂#40)的制备
按照一般方法B，由7f和33得到降解剂#40(2.8mg,收率12％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.07(s,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.88–7.83(m,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.54–7.43(m,3H),7.38(s,1H),7.36–7.32(m,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.14–7.10(m,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(d,J＝8.6Hz,1H),6.70–6.60(m,1H),6.45–6.39(m,1H),5.17–5.03(m,2H),4.91(dd,J＝12.3,5.4Hz,1H),3.89(t,J＝6.2Hz,2H),3.81(s,2H),3.65–3.51(m,12H),3.44–3.38(m,4H),3.09–2.99(m,2H),2.91–2.71(m,3H),2.13–2.05(m,6H),1.95–1.88(m,2H),1.63–1.59(m,10H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 1133.9[M+H]+.
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1- (((1S,3r)-3-((3-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙 基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-3-氧代丙基)氨基甲酰 基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸(降解剂#41)的制备
按照一般方法B，由34a和33得到降解剂#41(8.0mg,收率33％).1H NMR(600MHz,CDCl3+CD3OD)δ8.65(s,1H),7.90–7.85(m,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.9Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.42–7.28(m,10H),7.12–7.05(m,1H),7.01–6.96(m,1H),5.14–4.98(m,3H),4.79–4.69(m,1H),4.61–4.45(m,2H),3.93–3.08(m,10H),2.52–2.46(m,4H),2.27–2.07(m,8H),1.58–1.32(m,15H),1.00(s,9H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 1200.7[M+H]+.
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1- (((1S,3r)-3-((5-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙 基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-5-氧代戊基)氨基甲酰 基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸(降解剂#42)的制备
按照一般方法B，由34b和33得到降解剂#42(2.2mg,收率9.0％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.70(s,1H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,1H),7.45–7.33(m,10H),7.03(d,J＝8.8Hz,1H),6.71–6.61(m,1H),6.61–6.55(m,1H),5.24–5.05(m,3H),4.68–4.59(m,2H),4.48–4.45(m,1H),4.15–4.10(m,1H),3.95–3.74(m,5H),3.22–3.08(m,4H),2.54–2.49(m,4H),2.19–2.02(m,8H),1.68–1.33(m,19H),1.03(s,9H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 1228.6[M+H]+.
6-(8-(苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(1- (((1S,3r)-3-((7-(((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-(((S)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙 基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-7-氧代庚基)氨基甲酰 基)金刚烷-1-基)甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶甲酸(降解剂#43)的制备
按照一般方法，由34c和33得到降解剂#43(1.0mg,收率4.0％).1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.71(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.58–7.49(m,2H),7.48–7.35(m,9H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(d,J＝8.8Hz,1H),6.46–6.39(m,1H),5.19–5.04(m,3H),4.62–4.51(m,2H),4.48–4.43(m,1H),4.12(d,J＝11.5Hz,1H),3.91–3.71(m,5H),3.26–3.06(m,4H),2.51(s,3H),2.48–2.43(m,1H),2.37–1.88(m,8H),1.70–1.46(m,19H),1.19–1.12(m,4H),1.04(s,9H)ppm.LC-MS(ESI):m/z 1256.6[M+H]+.
实施例10:细胞活力测定
将来自急性淋巴细胞白血病的癌细胞(MOLT4)与递增浓度的实施例1-9的化合物一起孵育48h。通过基于四唑鎓的MTS测定法测量CD1活力。接种5×104-1×105悬浮细胞或3×103-5×103贴壁细胞，并在96-孔板中处理48h。用GraphPad Prism计算活性剂各自的EC50值。
实施例11:MOLT4细胞中的蛋白质降解测定
可以将MOLT4细胞和人细胞与递增浓度的测试化合物一起孵育16h。可以收获细胞，并且在补充蛋白酶和磷酸酶抑制剂合剂的RIPA裂解缓冲液中裂解。可以在预制的4-20％SDS-PAGE凝胶上解析等量的蛋白质(20μg/泳道)。随后可以通过电泳将蛋白质转移到Novex PVDF膜上。可以将膜在封闭缓冲液(在TBS-T中的5％脱脂乳)中封闭，并且可以与初级抗体(以优化的浓度)在4℃下孵育过夜。在TBS-T中洗涤后，可以将膜与适当的HRP缀合的二抗在室温下一起孵育1h。在充分洗涤后，可以用ECL蛋白质印迹检测试剂检测关注的蛋白质，并用放射自显影术(Pierce Biotech,Rockford,IL,USA)记录。BD-XL(目录号2762)、BD-2(目录号2872)、MD-1(目录号5453)和β-肌动蛋白(目录号4970)的初级抗体可以购自CellSignaling Technology。相对谱带强度可以使用MageJ软件测量并相对于b-肌动蛋白校准。可以使用Graph Rad Prism计算DC50(50％降解的浓度)。
MOLT4降解剂
Figure BDA0003743643650000881
本发明的化合物有效杀伤MOLT-4细胞
表1证明了在Molt-4中各种式(I)的化合物的抗增殖作用。
Figure BDA0003743643650000882
Figure BDA0003743643650000891
条款
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：
Y-L2-R-L1-Y2 式(I)；
其中L1独立地为
Figure BDA0003743643650000892
Figure BDA0003743643650000893
或不存在；
R独立地为任选取代的C1-50亚烷基或任选取代的C1-50亚杂烷基，其中：
任选地，任选取代的亚烷基或任选取代的亚杂烷基的每个实例的一个或多个骨架碳原子独立地被-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、任选取代的亚环烷基、任选取代的亚杂环烷基、任选取代的亚芳基或任选取代的亚杂芳基替代；和
任选地，任选取代的亚杂烷基的每个实例的一个或多骨架碳原子独立地被任选取代的亚环烷基、任选取代的亚杂环烷基、任选取代的亚芳基或任选取代的亚杂芳基替代；
L2独立地为
Figure BDA0003743643650000894
Figure BDA0003743643650000895
Y独立地为
Figure BDA0003743643650000901
Figure BDA0003743643650000902
Y2独立地为
Figure BDA0003743643650000911
Figure BDA0003743643650000912
Figure BDA0003743643650000921
R2各自独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R3各自为氢、
Figure BDA0003743643650000922
R4各自独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R5各自独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；且
r为0-10，包括两个端点。
2.条款1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中R为
Figure BDA0003743643650000923
Figure BDA0003743643650000924
Figure BDA0003743643650000925
且
m、n、o和p各自独立地为0-10，包括两个端点。
3.条款1或2的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中Y2为
Figure BDA0003743643650000931
4.条款3的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中L1为
Figure BDA0003743643650000932
5.条款3或4的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中L2为
Figure BDA0003743643650000933
6.条款3-5任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中Y为
Figure BDA0003743643650000934
7.条款3-6任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中R为
Figure BDA0003743643650000935
8.条款7的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中n为1-9，包括两个端点。
9.条款8的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中n为1-6，包括两个端点。
10.条款3的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中L1为
Figure BDA0003743643650000936
11.条款10的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中L2为
Figure BDA0003743643650000937
12.条款10或11的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中Y为
Figure BDA0003743643650000941
13.条款10-12任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中R为
Figure BDA0003743643650000942
14.条款13的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中o为0-9，包括两个端点。
15.条款14的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中o为1-3，包括两个端点。
16.条款10-12任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中R为
Figure BDA0003743643650000943
17.条款16的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中n为0-9，包括两个端点。
18.条款17的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中n为1-6，包括两个端点。
19.条款17的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中n为1-3，包括两个端点。
20.条款17的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中n为2。
21.条款10的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中Y为
Figure BDA0003743643650000951
22.条款10或21的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中L2为
Figure BDA0003743643650000952
23.条款21或22的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中R为
Figure BDA0003743643650000953
24.条款23的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中n为0-6，包括两个端点。
25.条款23的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中n为0-3，包括两个端点。
26.条款23的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中n为2。
27.条款1或2的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中L1为
Figure BDA0003743643650000954
28.条款27的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中L2为
Figure BDA0003743643650000955
29.条款27或28的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中Y为
Figure BDA0003743643650000961
30.条款27-29任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中Y2为
Figure BDA0003743643650000962
31.条款27-30任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中Y2为
Figure BDA0003743643650000963
且R为
Figure BDA0003743643650000964
32.条款31的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中m为1.
33.条款31的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中o为1。
34.条款31的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中p为1。
35.条款31的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中m为1，o为1，且p为1。
36.条款27-30任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中Y2为
Figure BDA0003743643650000971
且R为
Figure BDA0003743643650000972
37.条款36的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中m为1.
38.条款36的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中o为1.
39.条款36的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中m为1，且o为1。
40.条款1或2的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中L2为
Figure BDA0003743643650000973
41.条款40的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中Y为
Figure BDA0003743643650000974
42.条款40或41的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中R为
Figure BDA0003743643650000975
43.条款40-42任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中n为1-6，包括两个端点。
44.条款43的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中n为5。
45.条款40-44任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中Y2为
Figure BDA0003743643650000981
46.条款1-45任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中L1为
Figure BDA0003743643650000982
47.条款40-45任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中L1为：
Figure BDA0003743643650000983
48.条款1-47任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中该化合物为：
Figure BDA0003743643650000984
Figure BDA0003743643650000991
Figure BDA0003743643650001001
Figure BDA0003743643650001011
Figure BDA0003743643650001021
Figure BDA0003743643650001031
Figure BDA0003743643650001041
Figure BDA0003743643650001051
Figure BDA0003743643650001061
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
49.药物组合物，包含条款1-48任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和药学上可接受的载体。
50.条款49的药物组合物，还包含另一种活性剂。
51.条款50的药物组合物，其中所述另一种活性剂为抗癌药。
52.条款51的药物组合物，其中所述抗癌药为烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、抗细胞骨架剂、拓扑异构酶抑制剂、抗激素剂、靶向治疗剂、光动力治疗剂或其组合。
53.降解Bcl-2蛋白质的方法，该方法包含施用有效量的条款1-48任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
54.条款53的方法，其中所述化合物在体外施用。
55.条款53的方法，其中所述化合物在体内施用。
56.条款53的方法，还包含将所述化合物施用于受试者。
57.治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，该方法包含施用有效量的条款1-48任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
58.治疗患有或倾向于疾病或病症的受试者的方法，该方法包含施用有效量的条款1-48任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
59.条款57或58的方法，其中所述疾病为癌症。
60.条款59的方法，其中所述癌症为实体瘤。
61.条款59的方法，其中所述癌症为慢性淋巴细胞白血病。
62.条款57或58的方法，其中所述受试者为哺乳动物。
63.条款57或58的方法，其中所述受试者为人。
64.治疗有需要的受试者的Bcl-2依赖性(例如介导的)癌症的方法，该方法包含施用有效量的条款1-48任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中所述化合物的血小板毒性低于其他Bcl-2抑制剂的血小板毒性。
65.治疗患有或倾向于Bcl-2依赖性(例如介导的)癌症的受试者的方法，该方法包含施用有效量的条款1-48任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中所述化合物的血小板毒性低于其他Bcl-2抑制剂的血小板毒性。
66.条款64或65的方法，其中Bcl-2依赖性(例如介导的)癌症为急性淋巴细胞白血病。
67.条款64或65的方法，其中所述其他Bcl-2抑制剂为维奈妥拉或ABT-263。
68.治疗有需要的受试者的Bcl-xL-依赖性(例如介导的)癌症的方法，该方法包含施用有效量的条款1-48任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的人血小板毒性(IC50)与抗癌活性(IC50)的比率大于1。
69.治疗患有或倾向于Bcl-xL-依赖性(例如介导的)癌症的受试者的方法，该方法包含施用有效量的条款1-48任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的人血小板毒性(IC50)与抗癌活性(IC50)的比率大于1。
70.条款68或69的方法，其中Bcl-2依赖性(例如介导的)癌症为急性淋巴细胞白血病。
71.条款68或69的方法，其中在MOLT-4细胞中测定抗癌活性。
72.条款68或69的方法，其中所述比率大于2.5。
73.条款68或69的方法，其中所述比率大于5。
74.条款68或69的方法，其中所述比率大于10。
75.条款68或69的方法，其中所述比率大于20。
76.条款68或69的方法，其中所述比率大于40。
77.条款1-48任一项的化合物或条款49-79任一项的方法，其中R3为
Figure BDA0003743643650001081
Figure BDA0003743643650001082
通过引用并入
本申请通篇列出的所有参考文献(包括文献参考、授权专利、公布的专利申请和共同未决的专利申请)的内容在此通过引用明确并入本文。
等效方案
本领域技术人员将认识到或能够仅使用不超过常规的实验确定本文所述的本发明的特定实施方案的许多等效方案。预期这些等效方案由如下权利要求涵盖。

Claims (76)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：
Y-L2-R-L1-Y2 式(I)；
其中L1独立地为
Figure FDA0003743643640000011
Figure FDA0003743643640000012
或不存在；
R独立地为任选取代的C1-50亚烷基或任选取代的C1-50亚杂烷基，其中：
任选地，任选取代的亚烷基或任选取代的亚杂烷基的每个实例的一个或多个骨架碳原子独立地被-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-、任选取代的亚环烷基、任选取代的亚杂环烷基、任选取代的亚芳基或任选取代的亚杂芳基替代；和
任选地，任选取代的亚杂烷基的每个实例的一个或多骨架碳原子独立地被任选取代的亚环烷基、任选取代的亚杂环烷基、任选取代的亚芳基或任选取代的亚杂芳基替代；
L2独立地为
Figure FDA0003743643640000013
Figure FDA0003743643640000014
Y独立地为
Figure FDA0003743643640000015
Figure FDA0003743643640000021
Y2独立地为
Figure FDA0003743643640000022
Figure FDA0003743643640000031
R2各自独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R3各自为氢、
Figure FDA0003743643640000041
R4各自独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R5各自独立地为H、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；且
r为0-10，包括两个端点。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中R为
Figure FDA0003743643640000042
Figure FDA0003743643640000043
Figure FDA0003743643640000044
且
m、n、o和p各自独立地为0-10，包括两个端点。
3.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中Y2为
Figure FDA0003743643640000045
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中L1为
Figure FDA0003743643640000046
5.权利要求3或4的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中L2为
Figure FDA0003743643640000051
6.权利要求3-5的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中Y为
Figure FDA0003743643640000052
7.权利要求3-6的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中R为
Figure FDA0003743643640000053
8.权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中n为1-9，包括两个端点。
9.权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中n为1-6，包括两个端点。
10.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中L1为
Figure FDA0003743643640000054
11.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中L2为
Figure FDA0003743643640000055
12.权利要求10或11的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中Y为
Figure FDA0003743643640000056
13.权利要求10-12的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中R为
Figure FDA0003743643640000057
14.权利要求13的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中o为0-9，包括两个端点。
15.权利要求14的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中o为1-3，包括两个端点。
16.权利要求10-12的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中R为
Figure FDA0003743643640000061
17.权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中n为0-9，包括两个端点。
18.权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中n为1-6，包括两个端点。
19.权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中n为1-3，包括两个端点。
20.权利要求17的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中n为2。
21.权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中Y为
Figure FDA0003743643640000062
22.权利要求10或21的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中L2为
Figure FDA0003743643640000063
23.权利要求21或22的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中R为
Figure FDA0003743643640000064
24.权利要求23的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中n为0-6，包括两个端点。
25.权利要求23的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中n为0-3，包括两个端点。
26.权利要求23的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中n为2。
27.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中L1为
Figure FDA0003743643640000071
28.权利要求27的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中L2为
Figure FDA0003743643640000072
29.权利要求27或28的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中Y为
Figure FDA0003743643640000073
30.权利要求27-29的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中Y2为
Figure FDA0003743643640000074
31.权利要求27-30的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中Y2为
Figure FDA0003743643640000075
且R为
Figure FDA0003743643640000076
32.权利要求31的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中m为1。
33.权利要求31的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中o为1。
34.权利要求31的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中p为1。
35.权利要求31的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中m为1，o为1，且p为1。
36.权利要求27-30的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中Y2为
Figure FDA0003743643640000081
且R为
Figure FDA0003743643640000082
37.权利要求36的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中m为1。
38.权利要求36的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中o为1。
39.权利要求36的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中m为1，且o为1。
40.权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中L2为
Figure FDA0003743643640000083
41.权利要求40的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中Y为
Figure FDA0003743643640000084
42.权利要求40或41的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中R为
Figure FDA0003743643640000085
43.权利要求40-42任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中n为1-6，包括两个端点。
44.权利要求43的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中n为5。
45.权利要求40-44的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中Y2为
Figure FDA0003743643640000091
46.权利要求1-45的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中L1为
Figure FDA0003743643640000092
47.权利要求40-45的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中L1为：
Figure FDA0003743643640000093
48.权利要求1-47的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中该化合物为：
Figure FDA0003743643640000094
Figure FDA0003743643640000101
Figure FDA0003743643640000111
Figure FDA0003743643640000121
Figure FDA0003743643640000131
Figure FDA0003743643640000141
Figure FDA0003743643640000151
Figure FDA0003743643640000161
Figure FDA0003743643640000171
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
49.药物组合物，包含权利要求1-48任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和药学上可接受的载体。
50.权利要求49的药物组合物，还包含另一种活性剂。
51.权利要求50的药物组合物，其中所述另一种活性剂为抗癌药。
52.权利要求51的药物组合物，其中所述抗癌药为烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、抗细胞骨架剂、拓扑异构酶抑制剂、抗激素剂、靶向治疗剂、光动力治疗剂或其组合。
53.降解Bcl-2蛋白质的方法，该方法包含施用有效量的权利要求1-48任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
54.权利要求53的方法，其中所述化合物在体外施用。
55.权利要求53的方法，其中所述化合物在体内施用。
56.权利要求53的方法，还包含将所述化合物施用于受试者。
57.治疗有需要的受试者的疾病或病症的方法，该方法包含施用有效量的权利要求1-48任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
58.治疗患有或倾向于疾病或病症的受试者的方法，该方法包含施用有效量的权利要求1-48任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
59.权利要求57或58的方法，其中所述疾病为癌症。
60.权利要求59的方法，其中所述癌症为实体瘤。
61.权利要求59的方法，其中所述癌症为慢性淋巴细胞白血病。
62.权利要求57或58的方法，其中所述受试者为哺乳动物。
63.权利要求57或58的方法，其中所述受试者为人。
64.治疗有需要的受试者的Bcl-2依赖性(例如介导的)癌症的方法，该方法包含施用有效量的权利要求1-48任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中所述化合物的血小板毒性低于其他Bcl-2抑制剂的血小板毒性。
65.治疗患有或倾向于Bcl-2依赖性(例如介导的)癌症的受试者的方法，该方法包含施用有效量的权利要求1-48任一项的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中所述化合物的血小板毒性低于其他Bcl-2抑制剂的血小板毒性。
66.权利要求64或65的方法，其中Bcl-2依赖性(例如介导的)癌症为急性淋巴细胞白血病。
67.权利要求64或65的方法，其中所述其他Bcl-2抑制剂为维奈妥拉或ABT-263。
68.治疗有需要的受试者的Bcl-xL-依赖性(例如介导的)癌症的方法，该方法包含施用有效量的权利要求1-48任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的人血小板毒性(IC50)与抗癌活性(IC50)的比率大于1。
69.治疗患有或倾向于Bcl-xL-依赖性(例如介导的)癌症的受试者的方法，该方法包含施用有效量的权利要求1-48任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的人血小板毒性(IC50)与抗癌活性(IC50)的比率大于1。
70.权利要求68或69的方法，其中Bcl-2依赖性(例如介导的)癌症为急性淋巴细胞白血病。
71.权利要求68或69的方法，其中在MOLT-4细胞中测定抗癌活性。
72.权利要求68或69的方法，其中所述比率大于2.5。
73.权利要求68或69的方法，其中所述比率大于5。
74.权利要求68或69的方法，其中所述比率大于10。
75.权利要求68或69的方法，其中所述比率大于20。
76.权利要求68或69的方法，其中所述比率大于40。
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