KR102447884B1 - 항-세포자멸적 bcl-2 계열 단백질의 열화를 유도하는 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

항-세포자멸적 bcl-2 계열 단백질의 열화를 유도하는 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 노화 세포를 선택적으로 사멸시키기 위한 조성물 및 방법을 제공하고, 여기서 본 조성물은 식 (I)의 화합물 또는 식 (II)의 화합물을 포함한다. 노화 세포의 선택적 사멸은 노화를 지연시키거나 및/또는 연령 관련 장애를 치료할 수 있다.

Description

항-세포자멸적 BCL-2 계열 단백질의 열화를 유도하는 화합물 및 이의 용도
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 2016년 4월 21일에 출원된 미국특허 가출원 번호 62/325,856의 이점을 주장하며, 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되어 있다.
발명의 분야
본 발명은 항-세포자멸적 Bcl-2 계열 단백질의 열화를 유도하는 화합물과 다양한 암의 치료 및 노화 동안 노화 세포의 축적, 예컨대 노화, 암, 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 골관절염, 죽상경화증, 신경퇴행성 질환, 당뇨병, 및 많은 다른 것에 관련된 질환 및 병리학의 치료 및 예방에서 그것의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물뿐만 아니라 다양한 이의 용도에 관한 것이다.
노화는 인간에 있어서 대부분의 기능성 결손 및 많은 질병, 예컨대 암, 골관절염, 골다공증, 죽상경화증, 신경퇴행성 질환, 및 당뇨병의 주요 위험 인자이다. 증가하는 증거의 실체는 노화가 노화 세포의 축적과 관련되어 있음을 입증한다 (Campisi, Cell 120:513-522, 2005; Campisi, Curr . Opin .Genet. Dev . 21:107-112, 2011; Rodier 및 Campisi, J. Cell Biol . 192:547-556, 2011). 조직 및 기관 내 노화 세포 축적은 조직 퇴화 및 기능의 손실을 야기하는 것으로 여겨지는데 이는 노화 세포에 의해 생산된 다양한 염증성 매개체와 자유 라디칼의 증가된 수준 때문이다. 따라서, 노화 세포의 선택적 고갈은 암 및 노화와 관련된 다양한 인간 질환을 예방하고 보다 건강한 삶을 살도록 신체를 젊어지게 할 수 있는 신규한 항노화 전략이 될 수 있다. 이 가설은 유전적 접근법을 통한 BubR1 정상 하위 대립인자의 조로 마우스 모델에서 p16Ink4a (p16)-양성 노화 세포의 선택적 제거가 몇 개의 연령 관련 병리학, 예컨대 백내장, 근육감소증, 및 척추변형의 개시를 지연시킴에 의해 동물의 건강한 수명을 연장하였다는 최근 발견에 의해 지지된다 (Baker et al., Nature 479:232-236, 2011; Baker et al., Nature 530:184-189, 2016). 이들 연구는 노화 세포를 표적으로 하는 큰 치료 잠재성 입증했다.
단백질의 Bcl-2 (B-세포 림프종-2) 계열은 세포자멸사를 유도 (세포자멸유도) 또는 억제 (항-세포자멸적)함에 의해 세포사를 조절하는데 있어 중추적 역할을 하는 조절제 단백질 군이다. 단백질의 항-세포자멸적 Bcl-2 계열, 예컨대 Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-W, 및 Mcl-1은 신규한 항암제의 개발에 대한 매력적인 표적인 것으로 입증되어 졌다 (Lessene et al., Nat. Rev. Drug Discov .7:989-1000, 2008; Vogler et al., Cell Death Differ.2009;16:360-367; Delbridge et al., Nat. Rev. Cancer 16:99-109, 2016). 수많은 Bcl-2 소분자 억제제가 보고되어 졌다 (Bajwa et al., Expert Opin . Ther . Patents 22:37-55, 2012; Vogler, Adv . Med . 1-14, 2014). 하기는 약물 개발의 다양한 단계에서 조사되어져 왔던 Bcl-2 소분자 억제제 중 일부이다:ABT-737 (US20070072860), 나비토클락스 (ABT-263, WO2009155386), 베네토클락스 (ABT-199, WO2010138588), 오바토클락스 (GX 15-070, WO2004106328), (-)-고시폴 (AT-101, WO2002097053), 사부토클락스 (BI-97C1, WO2010120943), TW-37 (WO2006023778), BM-1252 (APG-1252), 및 A-1155463 (WO2010080503). 선택적 Bcl-2 억제제인 베네토클락스는 17-p 결실이 있는 만성 림프구성 백혈병의 치료를 위해 2016년 4월 FDA에 의해 승인되었다.
단백질의 Bcl-2 계열은 또한 노화의 지연과 노화-관련된 질환의 치료를 위해 노화 세포를 표적으로 하는 약물인, "세놀리틱" 약물의 개발을 위한 잠재 표적인 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, Bcl-2, Bcl-xL, 및 Bcl-W의 억제제인 나비토클락스 (ABT-263)는 배양물에서 노화 세포를 선택적으로 죽이고 노화된 마우스에서 노화 세포를 격감하는 것으로 나타났다 (WO2015171591; Chang et al., Nat. Med . 22:78-83, 2016; Zhu et al., Aging 세포 2016).
따라서, 당해 분야에서 노화 세포를 선택적으로 표적화 할 수 있고 단백질의 Bcl-2 계열을 분해할 수 있는 화합물을 개발할 필요가 있다.
본 발명의 일 측면은 다음 식 (II)를 포함하는 화합물을 포괄한다:
Figure 112018102213901-pct00001
여기서,
R1은 하기로 구성된 군으로부터 선택되고;
Figure 112018102213901-pct00002
Figure 112018102213901-pct00003
Figure 112018102213901-pct00004
Figure 112018102213901-pct00005
Figure 112018102213901-pct00006
Figure 112018102213901-pct00007
Figure 112018102213901-pct00008
Figure 112018102213901-pct00009
Figure 112018102213901-pct00010
Figure 112018102213901-pct00011
Figure 112018102213901-pct00012
R3은 부재이거나, 결합, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬이고;
A는 부재이거나, 결합, 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6 아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 복소환형 기이고;
R4는 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬이고;
N은 0 내지 5의 정수이고;
R2는 하기로 구성된 군으로부터 선택됨:
Figure 112018102213901-pct00013
Figure 112018102213901-pct00014
Figure 112018102213901-pct00015
본 발명은 또한 대상체에서 하나 이상의 노화 세포를 사멸시키는 방법을 포괄한다. 상기 방법은 그것을 필요로 하는 대상체에 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 대상체에서 노화의 적어도 하나의 특징을 지연시키는 방법을 포괄한다. 상기 방법은 그것을 필요로 하는 대상체에 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 연령 관련 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 포괄한다. 상기 방법은 그것을 필요로 하는 대상체에 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
여전히 또 다른 측면에서, 본 발명은 요법-유도된 노화 세포를 사멸시키는 방법을 포괄한다. 상기 방법은 DNA-손상 요법을 받은 그것을 필요로 하는 대상체에 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하고 DNA-손상 요법에 따른 정상 및 종양 조직에서 요법 유도된-노화 세포를 사멸시키는 것을 포함한다.
도 1A 및 도 1B는 XZ-13906 (2 μM)이 정상 WI38 (NC-WI38) 및 이온화 방사선 유도된 노화 WI38 (IR-SC WI38 세포)에서 Bcl-xL을 격감한다는 것을 나타내는 그래프를 도시한다.
도 2A 및 도 2B는 화합물 11 (XZ-13861) (도 2A) 및 XZ-13906 (도 2B)이 용량-의존 방식으로 선택적으로 IR-SC WI38 세포를 억제하지만 정상 WI38 세포는 억제하지 않는다는 것을 나타내는 그래프를 도시한다.
도 3A 및 도 3B는 XZ-14439가 용량 의존적 (도 3A) 및 시간 의존적으로 (도 3B) IR-SC WI38 세포에서 Bcl-xL을 격감한다는 것을 나타내는 그래프를 도시한다.
도 4A 및 도 4B는 XZ-15416, XZ-15405, XZ-15418, XZ-15421, 및 PZ-15227이 IR-SC WI38 (도 4A) 및 RS4;11 (도 4B) 세포에서 Bcl-xL을 격감한다는 것을 나타내는 그래프를 도시한다.
본 발명은 단백질의 Bcl-2 계열을 분해할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 2가 화합물은 Bcl-2 소분자 억제제 또는 리간드를 E3 리가제 결합 모이어티, 예컨대 세레블론 (CRBN) E3 리가제 결합 모이어티 (탈리도마이드 유도체 예컨대 포말리도마이드) 또는 폰 힙펠-란다우 (VHL) E3 리가제 결합 모이어티 (예컨대 VHL E3 리가제 리간드 함유 HIF-1α-유래 (R)-하이드록시프롤린)에 연결한다. CRBN은 컬린-4 (CUL4) 함유 E3 유비퀴틴 리가제 복합체 CUL4-RBX1-DDB1-CRBN (CRL4CRBN으로 공지됨)의 일부이다. 탈리도마이드 및 그것의 유도체, 예컨대 레날리도마이드 및 포말리도마이드는 구체적으로 이 CRBN 복합체와 반응하여 필수적인 IKAROS 전사 인자의 분해를 유도한다. VHL은 전사 인자 HIF-1α의 분해를 담당하는 컬린-2 (CUL2) 함유 E3 유비퀴틴 리가제 복합체 엘론긴 BC-CUL2-VHL (CRL2VHL로 공지됨)의 일부이다. HIF-1α로부터 유래된 (R)-하이드록시프롤린 함유 VHL E3 리가제 리간드는 고친화도를 갖는 것으로 확인되었다. 2가 화합물은 E3 유비퀴틴 리가제, 예컨대 CRBN 또는 VHL E3 리가제에 단백질의 Bcl-2 계열을 활동적으로 모집할 수 있어, 유비퀴틴 프로테아솜 시스템에 의한 그것의 분해를 초래할 수 있다.
본 출원인은 E3 유비퀴틴 리가제에 선택적으로 결합하는 모이어티 및 표적 단백질에 선택적으로 결합하는 모이어티를 포함하는 화합물은 유비퀴틴 프로테아솜 시스템을 통해 표적 단백질의 유비퀴틴화와 후속적인 분해를 초래한다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 개시내용은 Bcl-2 계열의 단백질을 선택적으로 분해하는 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 추가의 측면이 아래에 기재되어 있다.
I. 조성물
일 측면에서, 본 발명의 조성물은 식 (I)의 화합물 또는 식 (II)의 화합물을 포함한다. 식 (I) 또는 식 (II)의 유도체는 비변형된 버전에 비교하여 효력, 생체이용률, 용해도, 안정성, 취급 특성, 또는 이들의 조합을 개선하기 위해 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은 식 (I)의 화합물 또는 식 (II)의 화합물에 부가하여 선택적으로 하나 이상의 추가의 약물 또는 치료적으로 활성제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 캐리어 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 착취제, 염 (본 발명의 물질은 그 자체로 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 제공될 수 있음), 완충액, 코팅제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다.
(a) 식 (I) 화합물
식 (I)을 포함하는 화합물이 본 명세서에 제공된다:
Figure 112018102213901-pct00016
여기서
R1은 하나 이상의 항-세포자멸적 Bcl-2 계열의 단백질에 결합하는 단백질 표적 단위이고;
L은 알킬, 분지형 알킬, 에테르, 티오에테르, 에스테르, 아민, 아미드, 카바메이트, 카바마이드, 설폰, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 또는 복소환형 기를 통해 R1 및 R2에 공유결합하는 링커 단위이고 양 말단은 동일 또는 상이할 수 있고; 상기 링커 단위는 알킬, 분지형 알킬, 에테르, 티오에테르, 에스테르, 아민, 아미드, 카바메이트, 카바마이드, 설폰, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 복소환형 기 중에서 2 이상의 기의 조합을 함유할 수 있고; 상기 링커 단위는 가장 짧은 길이에서 1-30 원자의 길이를 포함하고; 그리고
R2는 CRBN 또는 VHL E3 유비퀴틴 리가제에 결합하는 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위이다.
(b) 식 (II)의 화합물
식 (II)에 의해 기재된 화합물은 식 (I)에 의해 기재된 화합물의 서브셋이다. 따라서, 식 (I)에서 R1 및 R2는 각각 식 (II)에서 R1 및 R2에 해당한다. 식 (I)에서 L은 식 (II)에서는 하기와 같이 정의된다:
Figure 112018102213901-pct00017
식 (II) 또는 이들의 이성질체를 포함하는 화합물이 또한 본 명세서에서 제공된다:
Figure 112018102213901-pct00018
여기서
R1은 하기로 구성된 군으로부터 선택되고:
Figure 112018102213901-pct00019
Figure 112018102213901-pct00020
Figure 112018102213901-pct00021
Figure 112018102213901-pct00022
Figure 112018102213901-pct00023
Figure 112018102213901-pct00024
Figure 112018102213901-pct00025
Figure 112018102213901-pct00026
Figure 112018102213901-pct00027
Figure 112018102213901-pct00028
Figure 112018102213901-pct00029
R3은 부재이거나, 결합, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬이고;
A는 부재이거나, 결합, 또는 치환되거나 비치환된 C1-C6 아릴, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6 복소환형 기이고;
R4는 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬이고;
N은 0 내지 5의 정수이고;
R2는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure 112018102213901-pct00030
Figure 112018102213901-pct00031
일 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 임의의 이전의 식 (II)의 화합물을 포함하고, 여기서 R1은 하기의 것일 수 있다:
Figure 112018102213901-pct00032
Figure 112018102213901-pct00033
일 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 임의의 이전의 식 (II)의 화합물을 포함하고, 여기서 R3은 부재할 수 있거나, 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6 케톤일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 임의의 이전의 식 (II)의 화합물을 포함하고, 여기서 R3은 부재할 수 있거나, 결합, 비치환된 C1-C3 알킬, 또는 비치환된 C3-C6 케톤일 수 있다.
여전히 바람직한 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 임의의 이전의 식 (II)의 화합물을 포함하고, 여기서 R3은 부재할 수 있거나, 결합, 2-펜탄온, 또는 비치환된 C2-C3 알킬일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 임의의 이전의 식 (II)의 화합물을 포함하고, 여기서 A는 부재할 수 있거나, 결합, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 복소환형 기일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 임의의 이전의 식 (II)의 화합물을 포함하고, 여기서 A 부재할 수 있거나, 결합, 또는 비치환된 C5 복소환형 기일 수 있다.
여전히 바람직한 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 임의의 이전의 식 (II)의 화합물을 포함하고, 여기서 A 부재할 수 있거나, 결합, 또는 트리아졸일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 임의의 이전의 식 (II)의 화합물을 포함하고, 여기서 n은 0 내지 3일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 임의의 이전의 식 (II)의 화합물을 포함하고, 여기서 n은 0 내지 2일 수 있다.
여전히 바람직한 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 임의의 이전의 식 (II)의 화합물을 포함하고, 여기서 n은 1 내지 2일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 임의의 이전의 식 (II)의 화합물을 포함하고, 여기서 R4는 결합이거나 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 임의의 이전의 식 (II)의 화합물을 포함하고, 여기서 R4는 결합이거나 또는 치환된 C1-C10 알킬일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 임의의 이전의 식 (II)의 화합물을 포함하고, 여기서 R2는 하기의 것과 같다:
Figure 112018102213901-pct00034
일 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00035
Figure 112018102213901-pct00036
Figure 112018102213901-pct00037
Figure 112018102213901-pct00038
Figure 112018102213901-pct00039
Figure 112018102213901-pct00040
Figure 112018102213901-pct00041
Figure 112018102213901-pct00042
Figure 112018102213901-pct00043
Figure 112018102213901-pct00044
Figure 112018102213901-pct00045
Figure 112018102213901-pct00046
Figure 112018102213901-pct00047
일 수 있고; R3은 부재할 수 있거나, 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6 케톤일 수 있고; A는 부재할 수 있거나, 결합, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 복소환형 기일 수 있고; n은 0 내지 3일 수 있고; R4는 결합이거나 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬일 수 있고; 그리고 R2는,
Figure 112018102213901-pct00048
Figure 112018102213901-pct00049
일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은 하기의 것일 수 있고:
Figure 112018102213901-pct00050
Figure 112018102213901-pct00051
Figure 112018102213901-pct00052
; R3은 부재할 수 있거나, 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6 케톤일 수 있고; A는 부재할 수 있거나, 결합, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 복소환형 기일 수 있고; n은 0 내지 3일 수 있고, R4는 결합이거나 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00053
Figure 112018102213901-pct00054
일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00055
Figure 112018102213901-pct00056
Figure 112018102213901-pct00057
Figure 112018102213901-pct00058
Figure 112018102213901-pct00059
Figure 112018102213901-pct00060
Figure 112018102213901-pct00061
Figure 112018102213901-pct00062
Figure 112018102213901-pct00063
Figure 112018102213901-pct00064
Figure 112018102213901-pct00065
Figure 112018102213901-pct00066
일 수 있고; R3은 부재할 수 있거나, 결합, 2-펜탄온, 또는 비치환된 C2-C3 알킬일 수 있고; B는 부재할 수 있거나, 결합, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 복소환형 기일 수 있고; n은 0 내지 3일 수 있고; R4는 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬일 수 있고; 그리고 R2는,
Figure 112018102213901-pct00067
Figure 112018102213901-pct00068
Figure 112018102213901-pct00069
일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은,
Figure 112018102213901-pct00070
Figure 112018102213901-pct00071
Figure 112018102213901-pct00072
Figure 112018102213901-pct00073
Figure 112018102213901-pct00074
Figure 112018102213901-pct00075
Figure 112018102213901-pct00076
Figure 112018102213901-pct00077
Figure 112018102213901-pct00078
Figure 112018102213901-pct00079
Figure 112018102213901-pct00080
Figure 112018102213901-pct00081
일 수 있고; R3은 부재할 수 있거나, 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6 케톤일 수 있고; A는 부재할 수 있거나, 결합, 또는 트리아졸일 수 있고; n은 0 내지 3일 수 있고; R4는 결합이거나 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬일 수 있고; 그리고 여기서 R2는,
Figure 112018102213901-pct00082
Figure 112018102213901-pct00083
Figure 112018102213901-pct00084
일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은,
Figure 112018102213901-pct00085
,
Figure 112018102213901-pct00086
Figure 112018102213901-pct00087
Figure 112018102213901-pct00088
Figure 112018102213901-pct00089
Figure 112018102213901-pct00090
Figure 112018102213901-pct00091
Figure 112018102213901-pct00092
Figure 112018102213901-pct00093
Figure 112018102213901-pct00094
Figure 112018102213901-pct00095
Figure 112018102213901-pct00096
일 수 있고; R3는 부재할 수 있거나, 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6 케톤일 수 있고; A는 부재할 수 있거나, 결합, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 복소환형 기일 수 있고; n은 1 내지 2일 수 있고; R4는 결합이거나 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬일 수 있고; 그리고 여기서 R2는,
Figure 112018102213901-pct00097
Figure 112018102213901-pct00098
일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은,
Figure 112018102213901-pct00099
,
Figure 112018102213901-pct00100
Figure 112018102213901-pct00101
Figure 112018102213901-pct00102
Figure 112018102213901-pct00103
Figure 112018102213901-pct00104
Figure 112018102213901-pct00105
Figure 112018102213901-pct00106
Figure 112018102213901-pct00107
Figure 112018102213901-pct00108
Figure 112018102213901-pct00109
Figure 112018102213901-pct00110
일 수 있고; R3은 부재할 수 있거나, 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6 케톤일 수 있고; A는 부재할 수 있거나, 결합, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 복소환형 기일 수 있고; n은 0 내지 3일 수 있고; R4는 결합이거나 또는 치환된 C1-C10 알킬일 수 있고, 그리고 R2는,
Figure 112018102213901-pct00111
Figure 112018102213901-pct00112
Figure 112018102213901-pct00113
일 수 있다.
상이한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은,
Figure 112018102213901-pct00114
Figure 112018102213901-pct00115
Figure 112018102213901-pct00116
Figure 112018102213901-pct00117
Figure 112018102213901-pct00118
Figure 112018102213901-pct00119
Figure 112018102213901-pct00120
Figure 112018102213901-pct00121
Figure 112018102213901-pct00122
Figure 112018102213901-pct00123
Figure 112018102213901-pct00124
Figure 112018102213901-pct00125
Figure 112018102213901-pct00126
일 수 있고; R3은 부재할 수 있거나, 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 C3-C6 케톤일 수 있고; A는 부재할 수 있거나, 결합, 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C6 복소환형 기일 수 있고; n은 0 내지 3일 수 있고; R4는 결합 또는 치환된 또는 비치환된 C1-C10 알킬일 수 있고; 그리고 R2는,
Figure 112018102213901-pct00127
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은,
Figure 112018102213901-pct00128
일 수 있고; R3은 2-펜탄온일 수 있고; n은 2일 수 있고, A는 트리아졸일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는,
Figure 112018102213901-pct00129
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은,
Figure 112018102213901-pct00130
일 수 있고; R3은 2-펜탄온일 수 있고; n은 1일 수 있고; A는 트리아졸일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는,
Figure 112018102213901-pct00131
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00132
일 수 있고; R3은 프로필일 수 있고; n은 2일 수 있고; A는 트리아졸일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00133
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은,
Figure 112018102213901-pct00134
일 수 있고; R3는 2-펜탄온일 수 있고; n은 3일 수 있고; A는 트리아졸일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00135
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00136
일 수 있고; R3는 2-펜탄온일 수 있고; n은 1일 수 있고; A는 트리아졸일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00137
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00138
일 수 있고; R3은 C3-알킬일 수 있고; n은 3일 수 있고; A는 트리아졸일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00139
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00140
일 수 있고; R3은 2-펜탄온일 수 있고; n은 2일 수 있고; A는 트리아졸일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00141
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00142
일 수 있고; R3은 2-펜탄온일 수 있고; n은 1일 수 있고; A는 트리아졸일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00143
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00144
일 수 있고; R3은 프로필일 수 있고; n은 2일 수 있고; A는 트리아졸일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00145
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00146
일 수 있고, R3은 부탄-1-아민일 수 있고; A는 부재일 수 있고; n은 2일 수 있고; R4는 N-(4-에틸아미노)부틸)아세트아미드일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00147
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00148
일 수 있고; R3은 2-펜탄온일 수 있고; n은 2일 수 있고; A는 트리아졸일 수 있고; R4는 C(O)일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00149
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00150
일 수 있고; R3는 2-펜탄온일 수 있고; n은 2일 수 있고; A는 트리아졸일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00151
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00152
일 수 있고; R3은 2-펜탄온일 수 있고; n은 2일 수 있고; A는 트리아졸일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00153
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00154
일 수 있고; R3은 2-펜탄온일 수 있고; n은 1일 수 있고; A는 트리아졸일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00155
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00156
일 수 있고; R3은 C(O)NH일 수 있고; n은 1일 수 있고; A는 부재일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00157
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00158
일 수 있고; R3은 C(S)NH일 수 있고; n은 1일 수 있고; A는 부재일 수 있고; R4 는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00159
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00160
일 수 있고; R3은 C(O)일 수 있고; n은 1일 수 있고; A는 부재일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00161
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00162
일 수 있고; R3은 C(O)일 수 있고; n은 2일 수 있고; A는 부재일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00163
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00164
일 수 있고; R3은 C(O)일 수 있고; n은 3일 수 있고; A는 부재일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00165
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00166
일 수 있고; R3은 C(O)일 수 있고; n은 0일 수 있고; A는 부재일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00167
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00168
일 수 있고; R3은 결합일 수 있고; n은 1일 수 있고; A는 부재일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00169
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00170
일 수 있고; R3은 C(O)CH2일 수 있고; n은 1일 수 있고; A는 트리아졸일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00171
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00172
일 수 있고; R3은 C(O)NH일 수 있고; n은 1일 수 있고; A는 결합일 수 있고; R4는 (CH2)2C(O)NH일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00173
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00174
일 수 있고; R3은 C(O)일 수 있고; n은 2일 수 있고; A는 부재일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00175
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00176
일 수 있고; R3은 C(O)NH일 수 있고; n은 1일 수 있고; A는 결합일 수 있고; R4는 (CH2)2C(O)NH일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00177
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00178
일 수 있고; R3은 결합일 수 있고; n은 0일 수 있고; A는 부재일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00179
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00180
일 수 있고; R3은 결합일 수 있고; n은 1일 수 있고; A는 부재일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00181
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00182
일 수 있고; R3은 C(O)NH일 수 있고; n은 1일 수 있고; A는 부재일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00183
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00184
일 수 있고; R1은 결합일 수 있고; A는 부재일 수 있고; n은 2일 수 있고; R4는 N-(4-에틸아미노)부틸)아세트아미드일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00185
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00186
일 수 있고; R3은 결합일 수 있고; A는 부재일 수 있고; n은 2일 수 있고; R4는 N-(4-에틸아미노)부틸)아세트아미드일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00187
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00188
일 수 있고; R3은 결합일 수 있고; A는 부재일 수 있고; n은 2일 수 있고; R4는 N-(4-에틸아미노)부틸)아세트아미드일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00189
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00190
일 수 있고; R3은 결합일 수 있고; A는 부재일 수 있고; n은 2일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00191
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00192
일 수 있고; R3은 2-펜탄온일 수 있고; A는 트리아졸일 수 있고; n은 2일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00193
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00194
일 수 있고; R3은 2-펜탄온일 수 있고; A는 트리아졸일 수 있고; n은 2일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00195
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00196
일 수 있고; R3은 N-에틸프로피온아미드일 수 있고; A는 트리아졸일 수 있고; n은 2일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00197
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00198
일 수 있고; R3은 프로필일 수 있고; A는 트리아졸일 수 있고; n은 3일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00199
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00200
일 수 있고; R3은 결합일 수 있고; A는 부재하고; n은 3일 수 있고; R4는 N-(4-(에틸아미노)부틸)아세트아미드일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00201
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00202
일 수 있고; R3은 프로필일 수 있고; A는 트리아졸이고; n은 2일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00203
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00204
수 있고; R3은 결합일 수 있고; A는 부재하고; n은 2일 수 있고; R4는 N-(4-(에틸아미노)부틸)아세트아미드일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00205
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00206
일 수 있고; R3은 프로필일 수 있고; A는 트리아졸이고; n은 2일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00207
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00208
일 수 있고; R3은 2-펜탄온일 수 있고; A는 트리아졸일 수 있고; n은 2일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00209
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00210
일 수 있고; R3은 N-메틸아세트아미드일 수 있고; A는 트리아졸일 수 있고; n은 2일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00211
일 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 식 (II)를 포함하고, 여기서 R1은
Figure 112018102213901-pct00212
일 수 있고; R3은 2-펜탄온일 수 있고; A는 트리아졸일 수 있고; n은 1일 수 있고; R4는 결합일 수 있고; 그리고 R2는
Figure 112018102213901-pct00213
일 수 있다.
예시적인 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 임의의 이전의 식 (II)의 화합물을 포함하고, 하기로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다:
Figure 112018102213901-pct00214
Figure 112018102213901-pct00215
Figure 112018102213901-pct00216
Figure 112018102213901-pct00217
Figure 112018102213901-pct00218
Figure 112018102213901-pct00219
Figure 112018102213901-pct00220
Figure 112018102213901-pct00221
Figure 112018102213901-pct00222
Figure 112018102213901-pct00223
Figure 112018102213901-pct00224
Figure 112018102213901-pct00225
, 및
Figure 112018102213901-pct00226
(c) 조성물의 성분
본 개시내용은 또한 약제학적 조성물을 제공한다. 본 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 식 (I)의 화합물 또는 식 (II)의 화합물, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 부형제는 희석제, 결합제, 충전제, 완충제, pH 개질제, 붕해제 , 분산제, 보존제, 윤활제, 맛-마스킹제, 풍미제, 또는 착색제일 수 있다. 약제학적 조성물을 형성하기 위해 이용된 부형제의 양 및 유형은 약제학적 과학의 공지된 원리에 따라 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 부형제는 희석제일 수 있다. 희석제는 압축성 (즉, 소성적으로 변형가능) 또는 연마하여 취성일 수 있다. 적합한 압축성 희석제의 비-제한적인 예는 미세결정성 셀룰로스 (MCC), 셀룰로스 유도체, 셀룰로스 분말, 셀룰로스 에스테르 (즉, 아세테이트 및 부티레이트 혼합된 에스테르), 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 옥수수 전분, 인산화된 옥수수 전분, 사전절라틴화된 옥수수 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 타피오카 전분, 전분-락토스, 전분-탈산칼슘, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 글루코스, 푸룩토스, 락토스, 락토스 일수화물, 수크로스, 자일로스, 락티톨, 만니톨, 말리톨, 소르비톨, 자일리톨, 말토덱스트린, 및 트레할로스를 포함한다. 적합한 연마하여 취성 희석제의 비-제한적인 예는 이염기성 인산칼슘 (무수 또는 이수화물), 인산칼슘 삼염기성, 탈산칼슘, 및 탄산마그네슘을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 부형제는 결합제일 수 있다. 적합한 결합제는, 비제한적으로, 전분, 사전절라틴화된 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐옥소아졸리돈, 폴리비닐알코올, C12-C18 지방산 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리올, 당류, 올리고당, 폴리펩타이드, 올리고펩타이드, 및 이들의 조합을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 부형제는 충전제일 수 있다. 적합한 충전제, 비제한적으로, 탄수화물, 무기 화합물, 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 비-제한적인 예로서, 충전제는 황산칼슘, 디- 및 트리-염기성 둘 모두, 전분, 탈산칼슘, 탄산마그네슘, 미세결정성 셀룰로스, 이염기성 인산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 칼슘 실리케이트, 탈크, 변성 전분, 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 부형제는 완충제일 수 있다. 적합한 완충제의 대표적인 예는, 비제한적으로, 포스페이트, 카보네이트, 시트레이트, 트리스 완충액, 및 완충 식염수 염 (예를 들어, 트리스 완충 식염수 또는 포스페이트 완충 식염수)을 포함한다.
다양한 구현예에서, 부형제는 pH 조절제일 수 있다. 비-제한적인 예로서, pH 개질제는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 나트륨 시트레이트, 시트르산, 또는 인산일 수 있다.
추가 구현예에서, 부형제는 붕해제일 수 있다. 붕해제는 비-발포제 또는 발포제일 수 있다. 비-발포제 붕해제의 적합한 예는, 비제한적으로, 전분 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 이들의 사전절라틴화된 전분 및 변성 전분, 감미제, 점토, 예컨대 벤토나이트, 마이크로-결정성 셀룰로스, 알기네이트, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 검 예컨대 한천, 구아르, 로커스트 빈, 카라야, 펙시틴, 및 트라가칸쓰를 포함한다. 적합한 발포제 붕해제의 비-제한적인 예는 시트르산과 조합한 중탄산나트륨 및 타르타르산과 조합한 중탄산나트륨을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 부형제는 분산제 또는 분산 향상제일 수 있다. 적합한 분산제는, 비제한적으로, 전분, 알긴산, 폴리비닐피롤리돈, 구아르 검, 카올린, 벤토나이트, 정제된 목재 셀룰로스, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 이소비정질 실리케이트, 및 미세결정성 셀룰로스를 포함할 수 있다.
또 다른 대안적인 구현예에서, 부형제는 보존제일 수 있다. 적합한 보존제의 비-제한적인 예는 산화방지제, 예컨대 BHA, BHT, 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 또는 레티닐 팔미테이트, 시트르산, 나트륨 시트레이트; 킬레이터 예컨대 EDTA 또는 EGTA; 및 항미생물제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 또는 페놀을 포함한다.
추가 구현예에서, 부형제는 윤활제일 수 있다. 적합한 윤활제의 비-제한적인 예는 미네랄 예컨대 탈크 또는 실리카; 및 지방 예컨대 식물성 스테아린, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 부형제는 맛-마스킹제일 수 있다. 맛-마스킹재는 셀룰로스 에테르; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리비닐 알코올; 폴리비닐 알코올 및 폴리에틸렌 글리콜 코폴리머; 모노글리세라이드 또는 트리글리세라이드; 아크릴 폴리머; 셀룰로스 에테르와 아크릴 폴리머의 혼합물; 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 및 이들의 조합을 포함한다.
대안적인 구현예에서, 부형제는 풍미제일 수 있다. 풍미제는 합성 풍미제 오일 및 풍미 방향족화합물 및/또는 식물, 잎, 꽃, 과일, 및 이들의 조합으로부터의 추출물인 천연 오일로부터 선택될 수 있다.
여전히 추가의 구현예에서, 부형제는 착색제일 수 있다. 적합한 색상 첨가제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 식품, 약물 및 화장품 색상 (FD&C), 약물 및 화장품 색상 (D&C), 또는 외부 약물 및 화장품 색상 (Ext.D&C).
본 조성물에서 부형제 또는 부형제의 조합의 중량 분율은 조성물의 총 중량의 약 99% 이하, 약 97% 이하, 약 95% 이하, 약 90% 이하, 약 85% 이하, 약 80% 이하, 약 75% 이하, 약 70% 이하, 약 65% 이하, 약 60% 이하, 약 55% 이하, 약 50% 이하, 약 45% 이하, 약 40% 이하, 약 35% 이하, 약 30% 이하, 약 25% 이하, 약 20% 이하, 약 15% 이하, 약 10% 이하, 약 5% 이하, 약 2%, 또는 약 1% 이하일 수 있다.
본 조성물은 다양한 투약 형태로 제형화될 수 있고 그리고 치료적으로 유효량의 활성 성분을 전달하는 수많은 상이한 수단에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 통상적으로 비독성인 약제학적으로 허용가능한 캐리어, 아쥬반트, 및 비히클을 원하는 대로 함유하는 투약 단위 제형으로 경구로, 비경구로, 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 국소 투여는 또한 경피 투여 예컨대 경피 패치 또는 이온침투요법 디바이스의 사용을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 비경구는 피하, 정맥내, 근육내, 또는 흉골내 주사, 또는 주입 기술을 포함한다. 약물의 제형은, 예를 들어 하기 문헌에 논의되어 있다: 문헌 [Gennaro, A. R., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa.(18th ed, 1995)], 및 문헌 [Liberman, H.A. 및 Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Dekker Inc., New York, N.Y. (1980)]. 특정 구현예에서, 조성물은 식품 보충물일 수 있거나 또는 조성물은 화장품일 수 있다.
경구 투여를 위한 고형 투약 형태는 캡슐, 정제, 타원형 당의정, 알약, 분말, 펠렛, 및 과립을 포함한다. 이러한 고형 투약 형태에서, 활성 성분은 통상적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합되고, 그것의 예들은 상기에 상세히 기술되어 있다. 경구 제제는 또한 수성 현탁액, 엘릭시르, 또는 시럽으로 투여될 수 있다. 이를 위해, 활성 성분은 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색제, 및, 원한다면, 유화제 및/또는 현탁화제뿐만 아니라 희석제 예컨대 물, 에탄올, 글리세린, 및 이들의 조합과 조합될 수 있다.
비경구 투여 (피하, 진피내, 정맥내, 근육내, 및 복강내를 포함함)를 위해, 조제품은 수성 또는 오일 기재 용액일 수 있다. 수용액은 멸균된 희석제 예컨대 물, 염수 용액, 약제학적으로 허용가능한 폴리올 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 또는 다른 합성 용매; 항균 및/또는 항진균제 예컨대 벤질 알코올, 메틸 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 티메로살, 및 기타 동종의 것; 산화방지제 예컨대 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨; 킬레이트제 예컨대 에테일렌디아민테트라아세트산; 완충액 예컨대 아세테이트, 시트레이트, 또는 포스페이트; 및/또는 긴장성의 조정용 제제 예컨대 염화나트륨, 덱스트로스, 또는 폴리알코올 예컨대 만니톨 또는 소르비톨을 포함할 수 있다. 수용액의 pH는 산 또는 염기 예컨대 염산 또는 수산화나트륨으로 조정될 수 있다. 오일 기재 용액 또는 현탁액은 참께, 땅콩, 올리브 오일, 또는 광유를 더 포함할 수 있다.
조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알로 제공될 수 있고, 그리고 사용 바로 전에, 단지 수반된 멸균된 액체, 예를 들어 주사용 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균된 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
국소 (예를 들어, 경피 또는 경점막) 투여를 위해, 장벽에 침투되기에 적절한 침투제는 일반적으로 조제품에 포함된다. 국소 투여를 위해 적합한 약제학적 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 국소 연고 또는 크림으로 적용된다. 연고로 제형화될 때, 활성 성분은 파라핀성 또는 수-혼화성 연고 기재와 함께 이용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 기재 또는 유중수 기재와 함께 크림으로 제형화될 수 있다. 눈으로 국소 투여를 위해 적합한 약제학적 조성물은 안약을 포함하고 여기서 활성 성분은 적합한 캐리어, 특히 수성 용매에 용해되거나 또는 현탁된다. 입에 국소 투여를 위해 적합한 약제학적 조성물은 로젠지, 사탕형 알약 및 구세액을 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이, 에어로졸 스프레이, 정제, 또는 좌약의 사용을 통해 달성될 수 있고, 그리고 경피 투여는 당해 분야에서 일반적으로 공지된 바와 같은 연고, 고약, 겔, 패치, 또는 크림을 통해 될 수 있다.
특정 구현예에서, 식 (I)의 화합물 또는 식 (II)의 화합물 조성물은 표적 세포에 화합물의 전달을 돕거나, 조성물의 안정성을 증가시키거나 또는 조성물의 잠재적인 독성을 최소화시키기 위해 적합한 비히클에 캡슐화된다. 숙련가에 의해 인정되는 바와 같이, 다양한 비히클이 본 발명의 조성물을 전달하는데 적합하다. 적합한 구조화된 유체 전달 시스템의 비-제한적인 예는 나노입자, 리포좀, 마이크로에멀젼, 교질입자, 덴드리머 및 다른 인지질-함유 시스템을 포함할 수 있다. 전달 비히클 안으로 조성물을 함입시키는 방법은 당해 기술에 공지되어 있다.
하나의 대안적인 구현예에서, 리포좀 전달 비히클이 이용될 수 있다. 구현예에 따라, 식 (I)의 화합물 또는 식 (II)의 화합물을 전달하기 위해 리포좀이 그것의 구조적 및 화학적 특성의 관점에서 적합하다. 일반적으로 말하면, 리포좀은 인지질 이중층 막을 갖는 구형 소포이다. 리포좀의 지질 이중층은 다른 이중층 (예를 들어, 세포막)과 융합할 수 있고, 따라서 세포에 리포좀의 내용물을 전달한다. 이런 식으로, 식 (I)을 포함하는 화합물 또는 식 (II)를 포함하는 화합물이 표적화된 세포의 막과 융합하는 리포좀에 캡슐화에 의해 세포로 선택적으로 전달될 수 있다.
리포좀은 다양한 탄화수소 사슬 길이를 갖는 다양한 상이한 유형의 인지질로 구성될 수 있다. 인지질은 일반적으로 다양한 극성 기 중 하나에 글리세롤 포스페이트를 통해 연결된 2개의 지방산을 포함한다. 적합한 포스포리드는 포스파티드산 (PA), 포스파티딜세린 (PS), 포스파티딜이노시톨 (PI), 포스파티딜글리세롤 (PG), 디포스파티딜글리세롤 (DPG), 포스파티딜콜린 (PC), 및 포스파티딜에탄올아민 (PE)을 포함한다. 인지질을 포함하는 지방산 사슬은 길이가 약 6 내지 약 26개의 탄소 원자의 범위일 수 있고, 지질 사슬은 포화 또는 불포화될 수 있다. 적합한 지방산 사슬은 (일반 명칭은 괄호 안에 제시됨) n-도데카노에이트 (라우레이트), n-트레트라데카노에이트 (미리스테이트), n-헥사데카노에이트 (팔미테이트), n-옥타데카노에이트 (스테아레이트), n-에이코사노에이트 (아라키데이트), n-도코사노에이트 (베헤네이트), n-테트라코사노에이트 (리그노세레이트), 시스-9-헥사데세노에이트 (팔미트올레에이트), 시스-9-옥타데카노에이트 (올레이트), 시스,시스-9,12-옥타데칸디에노에이트 (리놀레이트), 모든 시스-9, 12, 15-옥타데카트리에노에이트 (리놀레네이트), 및 모든 시스-5,8,11,14-에이코사테트라에노에이트 (아라키도네이트)를 포함한다. 인지질의 2개의 지방산 사슬은 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 허용가능한 인지질은 디올레오일 PS, 디올레오일 PC, 디스테아로일 PS, 디스테아로일 PC, 디미리스토일 PS, 디미리스토일 PC, 디팔미토일 PG, 스테아로일, 올레오일 PS, 팔미토일, 리놀레닐 PS, 및 기타 동종의 것을 포함한다.
인지질은 임의의 천연 공급원으로부터의 것일 수 있고, 그리고, 이와 같이, 인지질의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, 계란 노른자는 PC, PG, 및 PE가 풍부하고, 대두는 PC, PE, PI, 및 PA를 함유하고, 그리고 동물 뇌 또는 척수는 PS가 풍부하다. 인지질은 또한 합성 공급원으로부터의 것일 수 있다. 다양한 비의 개별 인지질을 갖는 인지질 혼합물이 사용될 수 있다. 상이한 인지질의 혼합물은 유리한 활성 또는 활성 특성의 안정성을 갖는 리포좀 조성물을 초래할 수 있다. 상기 언급된 인지질은 양이온성 지질, 예컨대 N-(1-(2,3-디올레오일옥시)프로필)-N,N,N-트리메틸 암모늄 염화물, 1,1'-디옥타데실-3,3,3',3'-테트라메틸인도카보시아닌 퍼클로아레이트, 3,3'-데헵틸록사카보시아닌 아이오다이드, 1,1'-데도데실-3,3,3',3'- 테트라메틸인도카보시아닌 퍼클로아레이트, 1,1'-디올레일-3,3,3',3'-테트라메틸인도 카보시아닌 메탄설포네이트, N-4-(데리놀레일아미노스티릴)-N-메틸피리디늄 아이오다이드, 또는 1,1,-디리놀레일-3,3,3',3'-테트라메틸인도카보시아닌 퍼클로아레이트와 최적의 비율로 혼합될 수 있다.
리포좀은 선택적으로 스핑고지질을 포함할 수 있고, 여기서 스핑고신은 글리세롤의 구조적 대응물이고, 포스포글리세라이드의 하나의 지방산 또는 동물 세포막의 주요 구성요소인 콜레스테롤 중 하나이다. 리포좀은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)의 폴리머에 공유결합된 지질인 페길화된 지질을 선택적으로 함유할 수 있다. PEG는 크기가 약 500 내지 약 10,000 달톤의 범위일 수 있다.
리포좀은 적합한 용매를 더 포함할 수 있다. 용매는 유기 용매 또는 무기 용매일 수 있다. 적합한 용매는, 비제한적으로, 디메틸설폭사이드 (DMSO), 메틸피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 아세트로니트릴, 알코올, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 또는 이들의 조합을 포함한다.
식 (I)의 화합물 또는 식 (II)의 화합물을 수반하는 (즉, 적어도 하나의 메티오닌 화합물을 갖는) 리포좀은 약물 전달을 위한 리포좀을 제조하는 임의의 공지된 방법, 예컨대, 예를 들어, 하기 미국특허에 상세히 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다:특허 번호 4,241,046, 4,394,448, 4,529,561, 4,755,388, 4,828,837, 4,925,661, 4,954,345, 4,957,735, 5,043,164, 5,064,655, 5,077,211 및 5,264,618로, 그것의 개시내용은 그 전문이 이로써 참고로 편입된다. 예를 들어, 리포좀은 수용액에서 지질을 음파처리, 용매 주사, 지질 수화, 역 증발, 또는 반복된 동결 및 해동에 의한 냉동 건조에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 구현예에서 리포좀은 초음파처리에 의해 형성된다. 리포좀은 양파와 같이 많은 층을 갖는 다중층, 또는 단일층일 수 있다. 리포좀은 크거나 또는 작을 수 있다. 계속된 고-전단 초음파처리는 더 작은 단일층 리프좀을 형성하는 경향이 있다.
숙련가에게 분명한 바와 같이, 리포좀 형성을 제어하는 모든 파라미터는 다변할 수 있다. 이들 파라미터는, 비제한적으로, 온도, pH, 메티오닌 화합물의 농도, 지질의 농도 및 조성, 다가 양이온의 농도, 혼합 비율, 용매의 존재 및 농도를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물은 마이크로에멀젼으로 세포에 전달될 수 있다. 마이크로에멀젼은 수용액, 계면활성제, 및 "오일"을 포함하는 일반적으로 맑은 열역학적으로 안정한 용액이다. 이 경우에 "오일"은 초임계 유체상이다. 계면활성제는 오일-물 계면에 놓여있다. 본 명세서에서 기재되거나 또는 달리는 당해 분야에서 공지된 것을 포함하는 임의의 다양한 계면활성제가 마이크로에멀젼 제형에 사용하기에 적합하다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 수성 마이크로도메인은 일반적으로 약 5nm 내지 약 100nm의 특징적인 구조적 치수를 가질 것이다. 이 크기의 응집체는 가시광의 열악한 산란검출체이고 그러므로, 이들 용액은 광학적으로 명확하다. 숙련가에 의해 인정되는 바와 같이, 마이크로에멀젼은 구형체, 막대, 또는 디스크 형상화된 응집체를 포함하는 다수의 상이한 현미경적 구조를 가질 수 있고 가질 것이다. 일 구현예에서, 본 구조는 일반적으로 구형 또는 원통형 객체인 가장 간단한 마이크로에멀젼 구조인 교질입자일 수 있다. 교질입자는 물에서 오일 방울과 같고 역 교질입자는 오일에서 물 방울과 같은 것이다. 대안적인 구현예에서, 마이크로에멀젼 구조는 박막층이다. 이것은 계면활성제의 층에 의해 분리된 물 및 오일의 연속적인 층을 포함한다. 마이크로에멀젼의 "오일"은 최적으로 인지질을 포함한다. 리포좀에 대해 상술한 임의의 인지질은 마이크로에멀젼에 대한 구현예에 적합하다. 식 (I) 또는 식 (II)를 포함하는 화합물은 당해 분야에서 일반적으로 공지된 임의의 방법에 의해 마이크로에멀젼에 캡슐화될 수 있다.
(d) 추가의 화합물
일 측면에서, 조성물은 추가로 적어도 하나 이상의 항암 치료제를 포함한다.
화학치료제는 암의 치료에 유용한 화합물을 지칭한다. 화합물은 일반적으로 빠르게 분열하는 세포에 영향을 주는 세포독성 약물일 수 있거나, 또는 암세포의 탈조절된 단백질에 영향을 주는 표적화된 치료제일 수 있다. 화학치료제는 알킬화제, 항-대사물, 항종양 항생제, 항-세포골격 제제, 토포이소머라제 억제제, 항-호르몬제, 표적화된 치료제, 광역학적 치료제, 또는 이들의 조합일 수 있다.
적합한 알킬화제의 비-제한적인 예는 알트레타민, 벤조도파, 부설판, 카보플라틴, 카보쿠온, 카무스틴 (BCNU), 클로르암부실, 클로르나파진, 콜로포스파마이드, 클로로조토신, 시스플라틴, 사이클로스포스파마이드, 다카바진 (DTIC), 에스트라무스틴, 포테무스틴, 이포스파마이드, 임프로설판, 리포플라틴, 로무스틴 (CCNU), 마포스파마이드, 만노설판, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 메투레도파, 무스틴 (메클로르에타민), 미토브로니톨, 니무스틴, 노벰비친, 옥살리플라틴, 펜에스테린, 피포설판, 프레드니무스틴, 라니무스틴, 사트라플라틴, 세무스틴, 테모졸로마이드, 티오테파, 트레오설판, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드 (TEPA), 트리에틸렌티오포스파오르아미드 (티오테파), 트리메틸올로멜라민, 트로포스파마이드, 우라실 머스타드 및 우레도파를 포함한다.
적합한 항-대사물은, 비제한적으로 아미노프테린, 안시타빈, 아자시티딘, 8-아자구아닌, 6-아자우리딘, 카페시타빈, 카모푸르 (1-헥실카보모일-5-플루오로우라실), 클라드리빈, 클로파라빈, 사이타라빈 (시토신 아라비노시드 (Ara-C)), 데시타빈, 데노프테린, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 젬세타빈, 하이드록시우레아 (하이드록시카바마이드), 류코보린 (폴린산), 6-메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 나폭시딘, 넬라라빈, 오블리메르센, 페메트렉세드, 프테로프테린, 랄티트렉세드, 테고푸르, 티아조퓨린, 티아미프린, 티오구아닌 (티오구아닌), 및 트리메트렉세이트를 포함한다.
적합한 항종양 항생제의 비-제한적인 예는 아클라시노마이신, 아클라루비신, 악티노마이신, 아드리아마이신, 아우로스타틴 (예를 들어, 모노메틸 아우리스타틴 E), 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 칼리키아마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에폭소마이신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미트라마이신, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 플리카마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스파르소마이신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 발루비신, 우베니멕스, 지노스타틴, 및 조루비신을 포함한다.
적합한 항-세포골격 제제의 비-제한적인 예는 카바지탁셀, 콜히친, 데메콜신, 도세탁셀, 에포틸론, 익사베필론, 매크로마이신, 오마세탁신 메페석시네이트, 오르타탁셀, 파클리탁셀 (예를 들어, DHA-파클리탁셀), 탁산, 테세탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 및 비노렐빈을 포함한다.
적합한 토포이소머라제 억제제는, 비제한적으로, 암사크린, 에토포시드 (VP-16), 이리노테칸, 미톡산트론, RFS 2000, 테니포시드, 및 토포테칸을 포함한다.
적합한 항-호르몬제의 비-제한적인 예 예컨대 아미노글루테티미드, 항에스트로겐, 4(5)-이미다졸을 억제하는 방향화효소, 바이칼루타마이드, 피나스테라이드, 플루타미드, 플루베스트란트, 고세렐린, 4-하이드록시타목시펜, 케녹시펜, 류프롤라이드, LY117018, 미토탄, 닐루타마이드, 오나프리스톤, 랄록시펜, 타목시펜, 토레미펜, 및 트릴로스탄.
표적화된 치료제의 예는, 제한 없이, 하기를 포함한다: 단클론성 항체 예컨대 알렘투주맙, 카르투마조맙, 에드레콜로맙, 에프라투주맙, 젬투주맙, 젬투주맙 오조가마이신, 글렘바투무맙 베도틴, 이브리투모맙 티욱세탄, 레디툭스, 리툭시맙, 토시투모맙, 및 트라스투주맙; 단백질 키나제 억제제 예컨대 베바시주맙, 세툭시맙, 크리조닙, 다사티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 무브리티닙, 닐로티닙, 파니투무맙, 파조파닙, 소라페닙, 수니티닙, 토세라닙, 및 반데타닙;
혈관형성 억제제 예컨대 안지오스타틴, 베바시주맙, 데닐류킨 디프티톡스, 엔도스타틴, 에버롤리무스, 게니스테인, 인터페론 알파, 인터류킨-2, 인터류킨-12, 파조파닙, 페갑타닙, 라니비주맙, 라파마이신 (시롤리무스), 템시롤리무스, 및 탈리도마이드; 및 성장 억제성 폴리펩타이드 예컨대 볼타조밉, 에리트로포이에틴, 인터류킨 (예를 들어, IL-1, IL-2, IL-3, IL-6), 백혈병 억제 인자, 인터페론, 로미뎁신, 트롬보포이에틴, TNF-α, CD30 리간드, 4-1BB 리간드, 및 아포-1 리간드.
광역학적 치료제의 비-제한적인 예는 아미노레벌린산, 메틸 아미노레벌리네이트, 레티노이드 (알리트레티논, 타미바로텐, 트레티노인), 및 테모포르핀을 포함한다.
다른 항신생물성 제제는 아나그렐라이드, 삼산화 비소, 아스파라기나제, 벡사로텐, 브로피리민, 셀레콕십, 화학적으로 연결된 Fab, 에파프록시랄, 에토글루시드, 페르루기놀, 로니다미드, 마소프로콜, 밀테포신, 미토구아존, 탈라파넬, 트라벡테딘, 및 보리노스타트를 포함한다.
임의의 상기 열거된 제제의 약제학적으로 허용가능한 염, 산, 또는 유도체가 또한 포함된다. 화학치료제의 투여 방식은 제제 및 종양 또는 신생물의 유형에 따라 다양할 수 있고 다양할 것이다. 적합한 투여 방식이 아래 부문 II(d)에 상술되어 있다. 당업자는 화학치료제의 적절한 용량을 결정할 수 있을 것이다.
II.방법
본 개시내용은 샘플 내 하나 이상의 노화 세포를 선택적으로 사멸시키는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 유효량의 식 (I)의 화합물 또는 식 (II)의 화합물을 포함하는 조성물을 샘플과 접촉시키는 것을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 그것을 필요로 하는 대상체에서 하나 이상의 노화 세포를 선택적으로 사멸시키는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물 또는 식 (II)의 화합물을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 샘플 내 하나 이상의 암 세포를 선택적으로 사멸시키는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 유효량의 식 (I)의 화합물 또는 식 (II)의 화합물을 포함하는 조성물을 샘플과 접촉시키는 것을 포함한다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용은 그것을 필요로 하는 대상체에서 하나 이상의 암 세포를 선택적으로 사멸시키는 방법을 포괄하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물 또는 식 (II)의 화합물을 포함하는 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
선택적으로 하나 이상의 노화 세포를 사멸시키는 것은 본 발명의 조성물이 동일한 농도에서 비-노화 세포를 현저히 사멸시키지 않는 것을 의미한다. 따라서, 비-노화 세포에서 억제제의 중앙 치명적인 용량 또는 LD50은 노화 세포에서 억제제의 LD50보다 약 5 내지 약 50배 더 높을 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, LD50은 세포 샘플에서 세포 절반을 사멸시키기 위해 요구된 억제제의 농도이다. 예를 들어, 비-노화 세포에서 억제제의 LD50은 노화 세포에서 억제제의 LD50보다 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10배 더 높은 것보다 클 수 있다. 대안적으로, 비-노화 세포에서 억제제의 LD50은 노화 세포에서 억제제의 LD50보다 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 또는 약 50배 더 높은 것보다 클 수 있다. 추가로, 비-노화 세포에서 억제제의 LD50은 노화 세포에서 억제제의 LD50보다 50배 더 높은 것보다 클 수 있다. 특정 구현예에서, 비-노화 세포에서 억제제의 LD50은 노화 세포에서 억제제의 LD500보다 10배 더 높은 것보다 클 수 있다. 또 다른 특정 구현예에서, 비-노화 세포에서 억제제의 LD50은 노화 세포에서 억제제의 LD50보다 20배 더 높은 것보다 클 수 있다.
활동적으로 분열하는 세포로부터 대사성으로 활성인, 비-분열하는 세포로의 진행은 "노화" 또는 "세포 노화"로 일컬어진다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "노화" 및 "세포 노화"는 상호교환적으로 사용될 수 있다. 용어 "노화"는 또한 여러 차례의 분열 후에 세포가 들어가는 상태를 지칭하며, 그리고 세포 경로의 결과로 세포가 대사성으로 활성을 유지하더라도 미래의 세포 분열이 일어나는 것이 예방된다. 노화 세포는 하기 방식 중 하나 이상에서 그것의 노화-이전 대응물과 다를 수 있다:1) 그들은 생장을 억제하고 생리적 미토겐에 의해 세포주기로 재진입하도록 자극될 수 없다; 2) 그들은 세포자멸적 세포사에 내성이 된다; 및/또는 3) 그들은 변경된 분화된 기능을 습득한다
제어할 수 없게 성장하고 분열하는 암 세포에 대조적으로, 가장 분화된 진핵 세포가 증식하는 능력은 유한하다. 또 다른 방식으로 언급하면, 정상 세포는 이들이 진행할 수 있는 세포 분열의 수에 대해 본질적으로 결정된 한계를 가진다. 이 현상은 "복제 세포 노화"라고 불리며, 세포의 증식성 능력을 제한하고, 그렇게 함으로써 신생물성 전환을 방지하는 고유 항암 기전이다. 노화의 또 다른 형태는 "미성숙한 세포 노화"이다. 미성숙한 세포 노화는 복제 세포 노화와 마찬가지로, 영구적 세포 주기 정지를 특징으로 하는 유사분열 세포의 최종 운명이다. 그러나, 복제 세포 노화와 달리, 미성숙한 세포 노화는 말단소체 악화를 요하지 않고 그리고, 비제한적으로, 자외선 광, 반응성 산소 종, 화학치료제, 환경 독소, 담배 흡연, 이온화 방사선, 염색질 구조의 뒤틀림, 과도한 미토겐성 신호전달, 및 종양발생 돌연변이를 포함하는 다양한 스트레스요인에 의해 유도될 수 있다. 노화의 여전히 또 다른 형태는 치료제에 의해 노화 상태로 되도록 강압되는 종양 세포의 서브셋의 현상을 지칭하는 요법-유도된 노화 (TIS)이다. TIS는 방사선요법 및 화학요법을 포함한 특정 치료로 인해 전개하는 것으로 알려져 있다.
대상체의 다양한 기관 및 조직 내 노화 세포의 수는 연령과 함께 증가한다. 노화 세포의 축적은 노화 및 연령 관련 질환의 근본 원인인 악화를 촉진시킬 수 있다. 예를 들어, 노화된 조직 내 노화 세포의 축적은 나이-관련된 조직 기능이상, 감소된 재생 수용력, 및 질환에 기여할 수 있다. 이러한 맥락에서, 노화는 조직 재생 및 기능의 감소에 기여하기 때문에 유해한 것으로 간주된다. 비제한적인 예로서, 노화된 조직은 증식이 요구될 때 스트레스에 반응하는 능력이 부족할 수 있고 그렇게 함으로써 노화와 함께 감소된 건강상태를 초래한다. 이 모델의 핵심 구성요소는 병리학적 치료 없이 또는 그 전에, 노화로 인해 노화 세포의 상당한 수가 조직에 존재해야 한다는 것이다.
(a) 노화 세포
노화 세포는 분열을 중단하지만 대사성으로 활성으로 남아 있는 세포일 수 있다. 비-분열성 세포는 많은 주 동안 생존가능할 수 있지만, 배지 내에 충분한 공간, 영양소 및 성장 인자의 존재에도 불구하고 DNA를 성장/복제하지 못한다. 따라서, 노화 성장 정지는 노화 세포가 공지된 생리적 자극에 의해 증식하도록 자극될 수 없기 때문에 본질적으로 영구적이다. 또한, 본 발명의 노화 세포는 특정 세포자멸적 신호에 내성일 수 있고 유전자 발현에서 광범위한 변화를 얻을 수 있다. 세포자멸사에 대한 내성은 연령과 함께 노화 세포에서의 증가를 설명할 수 있다. 프로- 및 항-세포자멸적 단백질의 조작은 노화로 세포자멸사에 의해 죽기로 예정되어있는 세포를 야기할 수 있고, 반대로 세포자멸사를 겪는 노화로 예정되어있는 세포를 야기할 수도 있다.
본 발명의 노화 세포는 복제 세포 노화, 미성숙한 세포 노화 또는 요법-유도된 노화에 기인한 노화일 수 있다. 복제에 기인한 노화인 노화 세포는 60회보다 많이 개체군 배증을 했을 수 있다. 대안적으로, 복제에 기인한 노화인 노화 세포는 40회보다 많이, 50회보다 많이, 60회보다 많이, 70회보다 많이 또는 80회보다 많이 개체군 배증을 했을 수 있다. 미성숙으로 세포 노화인 노화 세포는, 비제한적으로, 자외선 광, 반응성 산소 종, 화학치료제, 환경 독소, 담배 흡연, 이온화 방사선, 염색질 구조의 뒤틀림, 과도한 미토겐성 신호전달, 및 종양발생 돌연변이에 의해 유도될 수 있다. 특정 구현예에서, 미성숙한 세포 노화는 이온화 방사선 (IR)에 의해 유도될 수 있다. 또 다른 특정 구현예에서, 미성숙한 세포 노화 또한 Ras 종양유전자로 이소성 형질감염에 의해 유도될 수 있다. 요법-유도된 노화인 노화 세포는 DNA-손상 요법에 노출되었을 수 있다.
본 발명의 노화 세포는 일반적으로 진핵 세포일 수 있다. 노화 세포의 비-제한적인 예는, 비제한적으로, 유선 상피 세포, 케라틴생성세포, 심장 근세포, 연골세포, 내피 세포 (큰 혈관), 내피 세포 (미세혈관), 상피 세포, 섬유아세포, 소낭 진피 유두 세포, 간세포, 멜라닌세포, 골아세포, 지방전구세포, 면역계의 일차 세포, 골격 근육 세포, 평활근 세포, 지방세포, 뉴런, 신경교 세포, 수축성 세포, 외분비 분비성 상피 세포, 세포외 기질 세포, 호르몬 분비 세포, 케라틴화 상피 세포, 소도세포, 렌즈 세포, 간엽 줄기 세포, 췌장 샘꽈리 세포, 소장의 파네트 세포, 조혈 계통의 일차 세포, 신경계의 일차 세포, 감각 장기 및 주변 뉴런 지지 세포, 습성 계층화된 장벽 상피 세포 및 줄기 세포를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 줄기 세포는 성체 줄기 세포이다. 성체 줄기 세포는 발견된 조직을 유지하고 치유하는 줄기 세포이고, 그리고 일반적으로 그것의 기원 조직에 의해 참조된다. 성체 줄기 세포의 비-제한적인 예는 근육 줄기 세포, 조혈 줄기 세포, 심장 줄기 세포, 신경 줄기 세포, 간엽 줄기 세포, 장 줄기 세포, 피부 줄기 세포, 지방질-유래된 줄기 세포, 내피 줄기 세포, 및 치아 펄프 줄기 세포를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 노화 세포는 섬유아세포이다. 또 다른 특정 구현예에서, 노화 세포는 조혈 줄기 세포일 수 있다.
또한, 본 발명의 노화 세포는 맥관구조, 조혈 시스템, 상피성 기관 및 기질을 포함한 재생가능한 조직에서 발견될 수 있다. 본 발명의 노화 세포는 또한 노화 또는 만성 연령 관련 병리, 예컨대 골관절염 및 죽상경화증의 부위에서 발견될 수 있다. 또한, 본 발명의 노화 세포는 양성 형성이상 또는 사전신생물성 병변 및 양성 전립선 과다형성과 관련될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 노화 세포는 DNA-손상 요법에 따른 정상 및 종양 조직에서 발견될 수 있다. 특정 구현예에서, 노화 세포는 노화 또는 연령 관련 병리의 부위에서 발견될 수 있다.
연령 관련 병리는 대상체의 세포 또는 세포의 모집단에서 비-증식성 또는 노화 상태의 유도 또는 유지에 의해 완전하게 또는 부분적으로 매개된 임의의 질환 또는 병태를 포함할 수 있다. 비-제한적인 예는 병리학의 가시적인 징후가 없을 수 있는 연령 관련 조직 또는 장기 감소, 또는 퇴행성 질환이나 기능-저하 장애와 같은 확실한 병리를 포함한다. 예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 백내장, 황반 변성, 녹내장, 죽상경화증, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색증, 뇌졸중, 고혈압, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 골관절염, 2형 당뇨병, 비만, 지방 기능이상, 관상동맥 질환, 뇌혈관 질환, 치주 질환, 및 암 치료-관련된 장애 예컨대 다양한 조직에서 위축증 및 섬유증, 뇌 및 심장 손상, 및 요법-관련된 골수이형성 증후군.추가로, 연령 관련 병리는 가속화된 노화 질환 예컨대 조로증 (즉, 허친슨-길포드 조로증 증후군, 워너 증후군, 불룸 증후군, 로스먼드-톰슨 증후군, 코케인 증후군, 색소성 건피증, 모방유황이상증, 조합된 색소성 건피증-코케인 증후군, 및 제한적인 피부병증), 혈관확장성 운동실조증, 판코니 빈혈, 프리드리히 운동실조증, 선천성 이상각화증, 재생불량빈혈, IPF, 및 기타를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 기재된 바와 같은 연령 관련 질환 또는 병태를 확인하는 방법은 노화 세포의 존재를 검출하는 것을 포함할 수 있다.
(b) 노화 세포를 검출하는 것
일 측면에서, 본 발명의 방법은 노화 세포를 검출하는 것을 포함할 수 있다. 노화 세포는 생체내 또는 시험관내에서 검출될 수 있다. 시험관내 및 생체내에서 노화 세포를 검출하는 적합한 마커는 당해 기술에 공지되어 있다. 예를 들어, 노화 세포를 검출하기 위한 방법은, 비제한적으로, DNA-염색 시약 (예를 들어, 5-브로모데옥시우리딘 (BrdU), 3H-티미딘)의 편입에 의한 DNA 복제의 결핍을 검출하는 것, 단백질 예컨대 증식성 세포 핵 항원 (PCNA) 및 Ki-67에 대한 면역염색, 노화-관련된 β-락토시다아제 (SA-β-gal)에 대한 조직화학 염색, p16, p19, Pai1, Igfbp2, IL-6, Mmp13, Nrg1, 분화된 배아-연골세포 발현된-1 (DEC1), p15 (a CDK1) 및 유인 사멸 수용체-2 (DCR2)의 발현을 검출하는 것, 세포학의 마커 예컨대 노화-관련된 헤테로염색질 foci (SAHF) 및 노화-관련된 DNA-손상 foci (SDF)를 검출하는 것을 포함할 수 있다. SAHF는 DNA 염료, 예컨대 4',6-디아미디노-2-페닐인돌 (DAPI)의 우선적인 결합 및 특정 헤테로염색질-관련된 히스톤 변형 (예를 들어, H3 Lys9 메틸화)과 단백질 (예를 들어, 헤테로염색질 단백질-1 (HP1))의 존재에 의해 검출될 수 있다. 추가로, 노화 세포는 미국 특허 번호 5,491,069 및 미국 특허 출원 번호 2010/0086941에 기재된 바와 같이 검출될 수 있다. 특정 구현예에서, 노화 세포는 SA-β-gal에 대한 조직화학 염색에 의해 검출된다.
특정 구현예에서, 샘플에서 하나 이상의 노화 세포가 검출된다. 샘플은 대상체로부터 세포 샘플, 조직 샘플, 또는 생검일 수 있다. 일반적으로 말하면, 샘플은 연령 관련 병리에 의존적일 수 있다. 예를 들어, 샘플은 조직 생검 물질일 수 있다. 이와 같이, 조직 샘플은 식도, 위, 간, 담낭, 췌장, 부신, 방광, 담낭, 대장, 소장, 신장, 간, 췌장, 결장, 위, 가슴샘, 비장, 뇌, 척수, 신경, 지방 조직, 심장, 폐, 눈, 각막, 피부 또는 소도 조직 또는 장기로부터의 것일 수 있다. 특정 구현예에서, 조직 샘플은 폐, 골격 근육, 및 뇌로부터의 것일 수 있다. 또 다른 특정 구현예에서, 조직 샘플은 간 및 심장으로부터의 것일 수 있다. 대안적으로, 샘플은 세포 샘플로부터의 것일 수 있다. 이와 같이, 세포 샘플은 난모세포 및/또는 정자, 간엽 줄기 세포, 지방세포, 중추신경계 뉴런 및 신경교 세포, 수축성 세포, 외분비 분비성 상피 세포, 세포외 기질 세포, 호르몬 분비 세포, 케라틴화 상피 세포, 소도세포, 신장 세포, 렌즈 세포, 췌장 샘꽈리 세포, 소장의 파네트 세포, 조혈 계통의 일차 세포, 신경계의 일차 세포, 감각 장기 및 주변 뉴런 지지 세포 또는 습성 계층화된 장벽 상피 세포일 수 있다. 노화 세포의 검출은 조직의 복제 이력을 평가하기 위해 사용될 수 있고, 그렇게 함으로써 조직의 생활 나이에 대조적으로 생리적 평가를 위한 방법을 제공한다.
노화 세포의 수는 연령과 함께 증가할 수 있다. 조직 또는 샘플에서 노화 세포의 수는 1% 미만에서 15% 초과로 될 수 있다. 일 구현예에서, 조직 또는 샘플에서 노화 세포의 수는 1% 미만, 2% 미만, 3% 미만, 4% 미만, 또는 5% 미만일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조직 또는 샘플에서 노화 세포의 수는 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 또는 약 10%일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조직 또는 샘플에서 노화 세포의 수는 10% 초과, 11% 초과, 12% 초과, 13% 초과, 14% 초과 또는 15% 초과일 수 있다.
(c) 세포사 측정
일 측면에서, 본 발명의 방법은 노화 세포의 세포사를 측정하는 것을 포함할 수 있다. 세포사를 측정하는 방법은 당해 기술에 공지되어 있다. 예를 들어, 세포사는 Giemsa 염색, 트립판 블루 배제, 형광 현미경검사 및 유세포측정용 아크리딘 오렌지/에티듐 브로마이드 (AO/EB) 이중 염색, 프로피듐 아이오다이드 (PI) 염색, 아넥신 V 검정, TUNEL 검정, DNA 래더, LDH 활성, 및 MTT 검정에 의해 측정될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 세포사는 세포자멸사의 유도에 기인한다. 세포자멸사의 유도에 기인한 세포사는 세포 수축, 세포질 축합, 염색질 분리와 축합, 막 수포형성 및 막-결합 세포자멸적 바디의 형성을 포함하는 형태적 특징의 관찰로 측정될 수 있다. 세포자멸사의 유도에 기인한 세포사는 올리고뉴클레오솜-길이 단편으로 뉴클레오솜 간의 DNA 절단을 포함하는 생화학적 특질의 관찰로 측정될 수 있다. 세포자멸사의 유도에 기인한 세포사를 측정하는 전통적 세포 기반 방법은 광 및 전자 현미경검사, 생명 유지 관련 염료, 및 핵 염색을 포함한다. 생화학적 방법은 DNA 래더링, 락테이트 탈수소효소 효소 방출, 및 MTT/XTT 효소 활성을 포함한다. 추가로, DNA 단편의 말단 데옥시뉴클레오티딜 전달효소-매개된 dUTP-바이오틴 새김눈 말단 라벨링 (TUNEL) 및 원 위치 말단 라벨링 (ISEL) 기술이 사용되어, 표준 유세포측정 염색 방법과 연계하여 사용될 때 세포사를 세포 주기 및 세포 표현형을 포함한 다양한 세포 파라미터에 관련한 정보제공 데이터를 생성한다. 이들 방법의 검토에 대해서는, 본 명세서에 참고로 편입되는, 문헌 [Loo 및 Rillema, Methods Cell Biol. 1998;57:251-64]을 참고한다. 예시적인 구현예에서, 세포자멸사에 기인한 세포사는 프로카스파제-3의 감소로 측정될 수 있다. 카스파제-3은 "사망 캐스케이드"의 개시와 관련된 "효과기" 카스파제로 암시되고, 그리고 따라서 세포자멸적 신호전달 경로 안으로 세포의 유입 지점의 중요한 마커이다. 카스파제-3은 업스트림 카스파제-8 및 카스파제-9에 의해 활성화되고, 그리고 이것은 상이한 신호전달 경로에 대해 수렴 지점으로 작용하기 때문에 세포자멸사 검정에서 판독으로 아주 적합하다.
이들 방법의 결과는 생존 세포의 백분율을 결정하는 데 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 세포사는 생존 세포에서의 감소로 측정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 선택적으로 노화 세포를 사멸시키므로, 생존 세포에서의 감소는 노화 세포에서의 감소를 나타낸다. 부문 III(b)에서 기재된 바와 같이, 샘플 내 노화 세포의 수는 1% 미만 내지 15% 초과일 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 억제제의 투여에 따른 생존 세포의 감소는 15% 초과에서 1% 미만일 수 있다. 예를 들어, 생존 세포의 감소는 1% 미만, 2% 미만, 3% 미만, 4% 미만, 또는 5% 미만일 수 있다. 대안적으로, 생존 세포의 감소는 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 또는 약 10%일 수 있다. 추가로, 생존 세포의 감소는 10% 초과, 11% 초과, 12% 초과, 13% 초과, 14% 초과, 또는 15% 초과일 수 있다.
(d) 투여
특정 측면에서, 본 발명의 조성물의 치료적 유효량이 대상체에 투여될 수 있다. 투여는 말초적으로 (즉, 중추신경계 안으로 투여하지 않음) 또는 중추신경계에 국소적으로 투여를 포함하는, 표준 효과적인 기술을 사용하여 수행된다. 말초적 투여는 비제한적으로 경구, 흡입, 정맥내, 복강내, 관절내, 피하, 폐, 경피, 근육내, 비강내, 볼, 설하, 또는 좌약 투여를 포함한다. 중추신경계 (CNS) 안으로 직접적으로 투여를 포함한 국소적 투여는 비제한적으로 요추, 심실내 또는 실질세포내 카테터를 통하거나 또는 수술로 이식된 조절 방출 제형을 사용하는 것을 포함한다. 투여 경로는 치료되는 질환 또는 병태에 의해 지시될 수 있다. 예를 들어, 질환 또는 병태가 COPD 또는 IPF이면, 본 조성물은 흡입을 통해 투여될 수 있다. 대안적으로, 질환 또는 병태가 골관절염이면, 그러면 본 조성물은 발명을 관절내를 통해 투여될 수 있다. 치료되는 질환 또는 병태에 기반하여 투여 경로를 결정하는 것은 당해 분야에서 통상인의 기술범위 내에 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은 경구로 투여된다.
효과적인 투여를 위해 약제학적 조성물은 선택된 투여 방식에 적합하게 되도록 의도적으로 설계되며, 그리고 약제학적으로 허용가능한 부형제 예컨대 양립가능한 분산제, 완충액, 계면활성제, 보존제, 가용화제, 등장성 제제, 안정화제 및 기타 동종의 것이 적절하게 사용된다. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton Pa., 16Ed ISBN:0-912734-04-3, 최신판은, 그 전문이 본 명세서에 참고로 편입되고, 종사자에게 일반적으로 공지된 바와 같은 제형 기술의 개요를 제공한다.
치료 적용을 위해, 본 발명의 조성물의 치료적 유효량이 대상체에 투여된다. "치료적 유효량"은 측정가능한 반응 (예를 들어, 노화 세포의 세포사, 항노화 반응, 퇴행성 질환과 관련된 증상에서의 개선, 또는 기능-감소성 장애와 관련된 증상에서의 개선)을 생성하기에 충분한 치료 조성물의 양이다. 본 발명의 치료 조성물에서 활성 성분의 실제의 투약량 수준은 특정 대상체에 대한 원하는 치료 반응을 달성하는데 효과적인 활성 화합물(들)의 양을 투여하기 위해 다양하게 될 수 있다. 선택된 투약량 수준은 치료 조성물의 활성, 제형, 투여 경로, 다른 약물 또는 치료와의 조합, 연령, 연령 관련 질환 또는 병태, 퇴행성 질환, 기능-감소성 장애, 증상, 및 치료될 대상체의 신체 조건 및 이전 병력을 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다. 일부 구현예에서, 최소 용량이 투여되고, 그리고 용량은 용량-제한하는 독성의 부재에서 확대된다. 치료적으로 효과적인 용량의 결정 및 조정뿐만 아니라 그러한 조정을 언제 및 어떻게 하는지에 대한 평가는 의학 분야의 숙련가에게 공지되어있다.
투약의 빈도는 증상을 효과적으로 치료하기 위해 필요에 따라, 매일 또는 주당 또는 개월당 1회, 2회, 3회 또는 그 이상일 수 있다. 질환 자체에 대한 치료의 투여 시기와 치료의 지속기간은 경우를 둘러싼 상황에 의해 결정될 것이다. 치료는 응급 의료인에 의해 투여되는 바와 같은 손상의 부위에서와 같이, 즉시 시작할 수 있다. 치료는 병원이나 진료소 자체에서 또는 병원에서 퇴원한 후나 외래환자 진료소에서 진료 후 추후 시간에 시작할 수 있다. 치료의 지속기간은 1회용 기준으로 투여되는 단일 용량에서부터 평생 동안의 치료적 처치까지의 범위일 수 있다.
전형적인 투약량 수준은 표준 임상 기술을 사용하여 결정되고 최적화될 수 있으며 그리고 투여 방식에 의존적일 것이다.
(e) 대상체
대상체는 설치류, 인간, 가축 동물, 반려 동물, 또는 동물학적 동물일 수 있다. 일 구현예에서, 상기 대상체는 설치류 (예를 들어, 마우스, 랫트, 기니아 피그, 등)일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상체는 가축 동물일 수 있다. 적합한 가축 동물의 비-제한적인 예는 돼지, 소, 말, 염소, 양, 라마 및 알파카를 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상체는 반려 동물일 수 있다. 반려 동물의 비-제한적인 예는 애완동물 예컨대 개, 고양이, 토끼, 및 새를 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 대상체는 동물학적 동물일 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "동물학적 동물"은 동물원에서 발견될 수 있는 동물을 지칭한다. 이러한 동물은 비-인간 영장류, 큰 고양이, 늑대, 및 곰을 포함할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 대상체는 인간이다.
인간 대상체는 임의의 연령일 수 있다. 그러나, 노화 세포는 정상적으로 나이 먹음과 관련되기 때문에, 인간 대상체는 나이든 인간 대상체일 수 있다. 일부 구현예에서, 인간 대상체는 약 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95세 또는 더 노인일 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 인간 대상체는 30세 또는 더 노인일 수 있다. 다른 바람직한 구현예에서, 인간 대상체는 40세 또는 더 노인일 수 있다. 다른 바람직한 구현예에서, 인간 대상체는 45세 또는 더 노인일 수 있다. 여전히 다른 바람직한 구현예에서, 인간 대상체는 50세 또는 더 노인일 수 있다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 인간 대상체는 55세 또는 더 노인일 수 있다. 다른 바람직한 구현예에서, 인간 대상체는 60세 또는 더 노인일 수 있다. 여전히 다른 바람직한 구현예에서, 인간 대상체는 65세 또는 더 노인일 수 있다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 인간 대상체는 70세 또는 더 노인일 수 있다. 다른 바람직한 구현예에서, 인간 대상체는 75세 또는 더 노인일 수 있다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 인간 대상체는 80세 또는 더 노인일 수 있다. 다른 바람직한 구현예에서, 인간 대상체는 85세 또는 더 노인일 수 있다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 인간 대상체는 90세 또는 더 노인일 수 있다.
추가로, 그것을 필요로 하는 대상체는 아래에 기재된 바와 같이 연령 관련 질환 또는 병태를 앓고 있는 대상체일 수 있다.
(f) 노화 및 연령 관련 질환
노화 세포가 연령 관련 병리를 일으키고 이들 세포의 선택적 제거는 연령 관련 악화를 예방하거나 지연시킬 수 있다는 것이 실증되었다. 따라서, 노화 세포는 노화 및 연령 관련 질환의 치료에서 치료 표적이 될 수 있다. 이와 같이, 노화 세포의 제거는 조직 기능이상을 지연시킬 수 있고 건강 수명을 연장할 수 있다. 노화 세포의 청소능은 조직 환경을 개선시켜, 그렇게 함으로써 잔존 비-노화 세포의 기능을 향상시킬 것으로 기대된다.
본 개시내용은 대상체에서 적어도 하나의 노화의 특징을 지연시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 대상체에 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물 또는 식 (II)의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "노화의 특징"은, 비제한적으로, 면역계의 전신적 쇠퇴, 근위축 및 감소된 근육 강도, 감소된 피부 탄력성, 지연된 상처 치유, 망막 위축증, 렌즈 투명도 감소, 청력 감소, 골다공증, 근육감소증, 모발 노화, 피부 주름, 열악한 시력, 허약, 및 인지 손상을 포함할 수 있다.
일 측면에서, 본 발명에서의 조성물은 선택적으로 노화 세포를 사멸시킨다. 이런 식으로, 노화의 과정 동안 노화 세포를 표적으로 하는 것은 예방적 전략일 수 있다. 따라서, 대상체에 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물 또는 식 (II)의 화합물을 포함하는 조성물의 투여는 노인 대상체에서 동반이환을 예방할 수 있고 사망을 지연시킬 수 있다. 또한, 노화 세포의 선택적 사멸은 대상체에서 면역계를 향상시키고, 건강 수명을 연장하고, 그리고 삶의 질을 개선시킬 수 있다. 추가로, 노화 세포의 선택적 사멸은 근육감소증을 지연시킬 수 있다. 근육감소증은 노화와 관련된 골격 근육량, 품질, 및 강도의 퇴행성 손실이다. 이와 같이, 근육감소증의 지연은 대상체에서 허약을 줄이고, 넘어질 위험을 줄이고, 골절을 줄이고, 그리고 기능성 장애를 줄일 수 있다. 게다가, 노화 세포의 선택적 사멸은 피부의 노화를 지연시킬 수 있다. 노화된 피부는 증가된 주름, 감소된 면역 장벽 기능 및 피부암과 트라우마에 대한 증가된 민감성을 갖는다. 이와 같이, 노화 세포의 선택적 사멸은 대상체에서 피부 주름을 지연시킬 수 있고, 감소된 면역 장벽 기능의 개시를 지연시킬 수 있으며 피부암과 트라우마에 대한 민감성을 감소시킬 수 있다. 노화 세포의 선택적 사멸은 또한 시력 테스트에 의해 측정될 때 망막 위축증의 개시 및 렌즈 투명도 감소를 지연시킬 수 있다.
노화를 측정하는 방법은 당해 기술에 공지되어 있다. 예를 들어, 노화는 우발적 비-척추 골절, 우발적 고관절 골절, 우발적 총 골절, 우발적 척추 골절, 우발적 반복 골절, 골절 후 기능 회복, 요추 척추 및 골반에서의 뼈 무기질 밀도 감소, 무릎 좌굴의 비율, NSAID 사용, 통증이 있는 관절의 수, 및 골관절염에 의해 뼈에서 측정될 수 있다. 노화는 또한 기능성 감소, 낙상 속도, 반응 시간 및 악력, 상지 및 하지에서 근육량 감소, 이중 작업 10-미터 보행 속도에 의해 근육에서 측정될 수 있다. 또한, 노화는 수축기 및 이완기 혈압 변화, 고혈압 발생, 주요 심혈관 사건 예컨대 심근경색증, 뇌졸중, 울혈성 심장병, 및 심혈관 사망에 의해 심혈관계에서 측정될 수 있다. 추가로, 노화는 인지력 감퇴, 우울증 발생, 및 치매 발생에 의해 뇌에서 측정될 수 있다. 또한, 노화는 감염률, 상부 호흡기 감염률, 독감-유사 질병의 발병률, 병원 입원으로 이어지는 중증 감염 발생, 암 발생, 임플란트 감염률, 및 위장 감염률에 의해 면역계에서 측정될 수 있다. 노화의 다른 징후는, 비제한적으로, 경구 건강의 쇠퇴, 치아 손실, GI 증상의 비율, 공복 혈당 및/또는 인슐린 수준의 변화, 신체 조성, 신장 기능의 쇠퇴, 삶의 질, 일상 생활 활동에 관한 장애 발생, 및 요양원 입소 발생을 포함할 수 있다. 피부 노화를 측정하는 방법은 당해 기술에 공지되어 있고, 표피를 통한 수분 손실 (TEWL), 피부 수화, 피부 탄력성, 까마귀 발의 면적 비 분석, 감도, 광휘, 조도, 반점, 이완, 피부 색 균일성, 유연도, 및 기복 (깊이에서의 변화)을 포함할 수 있다.
본 개시내용은 또한 연령 관련 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 그것을 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 식 (I)의 화합물 또는 식 (II)의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 단 상기 연령 관련 질환 또는 병태가 암이 아니다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "연령 관련 질환 또는 병태"는, 비제한적으로, 퇴행성 질환 또는 기능-감소성 장애 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 백내장, 황반 변성, 녹내장, 죽상경화증, 급성 관상동맥 증후군, 심근경색증, 뇌졸중, 고혈압, 특발성 폐 섬유증 (IPF), 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 골관절염, 2형 당뇨병, 비만, 지방 기능이상, 관상동맥 질환, 뇌혈관 질환, 치주 질환, 암 치료-관련된 장애 예컨대 다양한 조직에서의 위축증 및 섬유증, 뇌 및 심장 손상, 및 요법-관련된 골수이형성 증후군, 및 가속화된 노화화 관련된 질환 및/또는 DNA 손상 치유 및 말단소체 유지에서의 결함 예컨대 조로증 (즉, 허친슨-길포드 조로증 증후군, 워너 증후군, 불룸 증후군, 로스먼도-톰슨 증후군, 코케인 증후군, 색소성 건피증, 모방유황이상증, 조합된 색소성 건피증-코케인 증후군, 제한적인 피부병증), 혈관확장성 운동실조증, 판코니 빈혈, 프리드리히 운동실조증, 이상각화증 선천성, 재생불량빈혈, IPF, 및 기타를 포함할 수 있다. 연령 관련 질환 또는 병태를 진단하고 확인하는 방법은 당해 기술에 공지되어 있다.
정의
본 조성물 및 방법에 유용한 화합물은, 해당하는 경우, 본 명세서에서 기재된 화합물의 이성질체 예컨대 부분입체이성질체 및 거울상이성질체, 염, 용매화물, 및 다형체, 뿐만 아니라 라세미 혼합물 및 순수한 이성질체를 포함하여, 임의의 그것의 약제학적으로 허용가능한 형태로 본 명세서에서 기재된 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 기재된 화합물은 비대칭 중심을 갖는다. 비대칭으로 치환된 원자를 함유하는 본 개시내용의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 표시되지 않는 한, 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태 및 모든 기하 이성질체 형태가 의도된다.
본 명세서에 기재된 구현예의 요소를 도입할 때, 관사 "a", "an", "the" 및 "상기"는 하나 이상의 요소가 있음을 의미하는 것으로 의도된다. 용어들 "포함하는", "포괄하는" 및 "갖는"은 포괄적이고 그리고 열거된 요소 이외의 추가의 요소가 있을 수 있다는 것을 의미하는 것으로 의도된다.
Bcl-2 계열 단백질의 구성원에 대해 단독으로 또는 그룹 참조의 일부로 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "Bcl-2"는 하기 Bcl-xL, MCL-1, Bcl-W, BFL-1/A1, Bcl-B, BAX, BAK, 및 BOK를 포함한다.
단독으로 또는 그룹의 일부로 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 갖는 포화된 1가 탄화수소 라디칼 또는, 적어도 3개의 탄소 원자가 존재하는 경우, 환형 탄화수소 또는 이들의 조합을 지칭하고 그리고 1 내지 20 탄소 원자 (C1-C20 알킬), 적합하게 1 내지 10 탄소 원자 (C1-C10 알킬), 바람직하게는 1 내지 8 탄소 원자 (C1-C8 알킬), 더 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자 (C1-C4 알킬), 그리고 더욱더 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자 (C1-C4 알킬)를 함유한다. 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소아밀, 헥실, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 기타 동종의 것을 포함한다.
"아릴"은 단독으로 또는 그룹의 일부로 본 명세서에서 사용된 바와 같이 하나의 수소의 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유래된 유기 라디칼을 포함하고, 그리고 단환형 및 다환형 라디칼, 예컨대 페닐, 바이페닐, 나프틸을 포함한다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "사이클로알킬"은 포화된 또는 부분적으로 포화된 단환형, 이환형 또는 삼환형 알킬 라디칼을 의미하고 여기서 각각의 환형 모이어티는 약 3 내지 약 8개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 약 3 내지 약 6개의 탄소 원자를 함유한다. 이러한 사이클로알킬 라디칼의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 기타 동종의 것을 포함한다.
"헤테로원자"는 예를 들어, 복소환형 기의 고리 또는 이기종 기의 사슬에서, 탄소 이외의 원자를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로원자는 황, 인, 질소, 및 산소 원자로 구성된 군으로부터 선택된다. 1 초과 헤테로원자를 함유하는 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다.
단독으로 또는 조합하여 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "헤테로아릴"은 하나의 수소의 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유래된 유기 라디칼을 포함하고, 그리고 적어도 하나의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로아릴의 예는 피롤, 티오펜, 푸란, 인돌, 피라진, 피리딘, 트리아졸, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸 및 기타 동종의 것을 포함한다.
"치환된"은 사슬 또는 고리 내의 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나 이상이 다른 치환체로 대체되어 졌다는 것을 의미한다. 적합한 치환체는 알킬 기 예컨대 메틸 기를 포함한 1가 탄화수소 기 및 알콕시 기 예컨대 메톡시 기를 포함하는 이기종 기를 포함한다. "비치환된"은 탄소 사슬 또는 고리가 탄소 및 수소 이외의 다른 치환체를 전혀 함유하지 않는다는 것을 의미한다.
"분지형"은 탄소 사슬이 단순히 선형 사슬이 아니다는 것을 의미한다. "비분지형"은 탄소 사슬이 선형 탄소 사슬이다는 것을 의미한다.
"헤테로원자"는 예를 들어, 복소환형 기의 고리 또는 이기종 기의 사슬에서, 탄소 이외의 원자를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로원자는 황, 인, 질소 및 산소 원자로 구성된 군으로부터 선택된다. 1 초과 헤테로원자를 함유하는 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다.
"복소환형 기"는 고리 내에 탄소 원자 및 1 또는 그 초과의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화된 고리 구조를 의미한다. 복소환형 기는 방향족이 아니다. 복소환형 기는 단환형 또는 다환형이다. 다환형 헤테로방향족기는 융합되거나, 스피로, 또는 브릿징된 고리계일 수 있다. 단환형 복소환형 기는 고리 내에 4 내지 10 구성원 원자 (즉, 탄소 원자 및 적어도 1 헤테로원자 둘 모두를 포함함), 적합하게 4 내지 7, 그리고 보다 적합하게 5 내지 6개를 함유한다. 이환형 복소환형 기는 고리 내에 8 내지 18 구성원 원자, 적합하게 9 또는 10개를 함유한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "이성질체", "이성질체 형태", "입체화학적으로 이성질체 형태" 또는 "입체이성질체 형태"는 동일한 서열의 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 구성되지만 교환 가능하지 않은 상이한 3차원 구조를 갖는 모든 가능한 이성질체 뿐만 아니라 형태적 형태를 정의하고, 상기 공정 동안 수득된 화합물 또는 중간체를 가질 수 있다. 달리 언급되거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학적 지정은 상기 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적으로 이성질체 형태의 혼합물을 포괄한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본적 분자 구조의 모든 부분입체이성질체, 에피머, 거울상이성질체 및/또는 이형태체를 함유할 수 있다. 더욱 특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배치형태를 가질 수 있고, 부분입체이성질체는 공동- 또는 반대-배치형태를 가질 수 있고, 2가 환형 포화된 라디칼 상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배치형태 중 어느 하나를 가질 수 있고 그리고 알케닐 라디칼은 E- 또는 Z-배치형태를 가질 수 있다. 순수한 형태 또는 서로간 혼합물 둘 모두에서 상기 화합물의 모든 입체화학적으로 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 다양한 구현예를 입증하기 위해 포함된다. 하기 실시예에 개시된 기술은 본 발명의 실시에서 잘 기능하기 위해 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내며, 따라서 그것의 실시에 대해 바람직한 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있다는 것이 당해 분야의 숙련가에게 인정되어야 한다. 그러나, 당해 분야의 숙련가는 본 개시내용에 비추어 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 개시된 특정 구현예에서 많은 변화가 이루어질 수 있고 여전히 같은 또는 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것을 인정해야 한다.
본 발명의 화합물은 유기 합성의 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 수많은 방법으로 제조될 수 있다. 더 구체적으로, 본 발명의 신규한 화합물은 본 명세서에서 기재된 반응 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 아래 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험의 지속기간 및 워크업 절차의 선택을 포함하는 모든 제안된 반응 조건은 그 반응에 대해 표준인 조건으로 선택된다고 이해해야 한다. 유기 합성의 당해 분야의 숙련가는 분자의 다양한 부분에 존재하는 작용기가 제안된 시약 및 반응과 양립가능해야 한다는 것을 이해한다. 반응 조건과 양립가능하지 않은 치환체에 대한 이러한 제한은 당해 분야의 숙련가에게 분명할 것이며, 그러면 대체 방법이 사용되어야 한다. 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 포함된 실시예에 대한 개시 물질은 상업적으로 입수가능하거나 또는 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 쉽게 제조된다. 식 (I) 또는 식 (II)의 화합물은 상업적으로 입수가능한 개시 물질 및 시약을 사용하여 유기 합성의 당해 분야에서 숙련된 이들에게 공지된 표준 유기 화학 방법 및 정제를 통해 합성될 수 있다.
하기 약어가 사용된다: s: 단일항; d: 이중항; t: 삼중항; q: 사중항; m: 다중항; dd: 이중항의 이중항; dt: 삼중항의 이중항: dq: 사중항의 이중항; br: 넓은; AcOH = 아세트산; DCM = 디클로로메탄; DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민; DMAP = 4-디메틸아미노피리딘; DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸설폭사이드; EDCl = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드; EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산; EtOAc = 에틸 아세테이트; FBS = 우태 혈청; HATU = 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드헥사플루오로포스페이트; HCl = 염산; MOMCl = 클로로메틸 메틸 에테르; PBS = 포스페이트 완충 식염수; TBAF = 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드; TBSCl = tert-부틸디메틸클로로실란; TBS-T = 트리스-완충 식염수; TEA = 트리에틸아민; THF = 테트라하이드로푸란; 및 TFA = 트리플루오로아세트산.
실시예 1:XZ -13906의 합성
(4- 브로모 -2- 플루오로페녹시 )( tert -부틸) 디메틸실란 ( 2)의 제조
Figure 112018102213901-pct00227
4-브로모-2-플루오로페놀 (1.0 g, 5.24 mmol), TBSCl (1.03 g, 6.83 mmol) 및 이미다졸 (713 mg, 10.48 mmol)을 20 mL DMF에 용해시키고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 수득한 오일은 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 1.60 g의 화합물 2를 무색 오일로서 얻었다. 수율 100%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (dd, J = 10.1, 2.4 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 1H), 6.79 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.19 (d, J = 0.9 Hz, 6H) ppm.
tert -부틸 4-( 프로프 -2-인일)피페라진-1- 카복실레이트 ( 4)의 제조
Figure 112018102213901-pct00228
1-Boc-피페라진 3 (1.0 g, 5.38 mmol), 80% 3-브로모프로프-1-인 톨루엔 용액 (900 μL, 8.07 mmol), 및 DIPEA (1.78 mL, 10.76 mmol)을 25 mL DCM에 용해시키고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 수성상을 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기상은 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 수득한 오일은 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 1.13 g의 화합물 4를 얻었다. 수율 94%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.54-3.42 (m, 4H), 3.33 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.57-2.46 (m, 4H), 2.26 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H) ppm.
tert -부틸 4-(3-(4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-3- 플루오로페닐 ) 프로프 -2-인일)피페라진-1-카복실레이트 ( 5)의 제조
Figure 112018102213901-pct00229
하기 혼합물: 화합물 2 (612 mg, 2 mmol), 화합물 4 (448 mg, 2 mmol), Pd(PPh3)4 (68 mg, 0.06 mmol), CuI (12 mg, 0.06 mmol), 및 TEA (700 μL, 4.2 mmol)을 15 mL DMF 내에서 100 ℃에서 아르곤 하에서 20시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기상을 물 x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 수득한 오일은 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 220 mg의 화합물 5를 얻었다. 수율 25%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (dd, J = 11.1, 2.0 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.83 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.58-3.41 (m, 6H), 2.68-2.50 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.00 (s, 9H), 0.19 (d, J = 0.9 Hz, 6H) ppm.
tert -부틸 4-(3-(3- 플루오로 -4- 하이드록시페닐 ) 프로프 -2-인일)피페라진-1- 카복실레이트 (6)의 제조
Figure 112018102213901-pct00230
5 mL THF 내 화합물 5 (180 mg, 0.4 mmol)의 용액에 0.8 mL TBAF 용액 (THF 내 1.0 M)을 적가했다. 30분 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 포화된 NH4Cl (aq) x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 수득한 혼합물을 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 126 mg의 화합물 6을 갈색 고체로 얻었다. 수율 94%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09-7.00 (m, 2H), 6.89 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.59-3.45 (m, 6H), 2.70-2.54 (m, 4H), 2.08 (s, 1H), 1.47 (s, 9H) ppm.
2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-(2-(2-(2-( 프로프 -2- 인일옥시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에틸 아미노) 이소인돌린-1,3-디온 (9)의 제조
Figure 112018102213901-pct00231
2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-플루오로이소인돌린-1,3-디온 (7)을 사소한 변형으로 보고된 방법에 따라 합성하였다 (Chem . Biol . 22:755-763, 2015). 4 mL DMF 내 화합물 7 (100 mg, 0.36 mmol), 아민 8 (68 mg, 0.36 mmol), 및 DIPEA (120 μL, 0.72 mmol)를 90 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 수득한 혼합물을 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 95 mg의 화합물 9를 녹색 고체로서 얻었다. 수율 59%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.64-7.34 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.67-6.11 (m, 1H), 4.91 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.83-3.60 (m, 10H), 3.55-3.40 (m, 2H), 2.99-2.60 (m, 3H), 2.43 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 2.21-2.03 (m, 1H) ppm.
2-(8-( 벤조[d]티아졸 -2- 일카바모일 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-5-(3-(4-(3-(4-(tert-부톡시카보닐)피페라진-1-일)프로프-1-인일)-2-플루오로페녹시)프로필)티아졸-4-카복실산 (11)의 제조
Figure 112018102213901-pct00232
화합물 10을 사소한 변형으로 보고된 방법에 따라 합성하였다 (ACS Med Chem Lett.5:1088-1093, 2014). 5 mL DMF 내 화합물 6 (200 mg, 0.60 mmol)을 0 ℃로 냉각시키고 그리고 40 mg의 95% NaH를 본 용액에 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물은 5 mL THF 내 화합물 10 (250 mg, 0.40 mmol)의 첨가 전에 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 1 mL 물의 첨가로 켄칭하였다. pH를 1N HCl (aq)을 사용하여 5로 조정하고 수득한 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 수득한 혼합물을 칼럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 130 mg의 화합물 11을 얻었다. 수율 41%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.76 (m, 1H), 7.69-7.59 (m, 1H), 7.54-7.41 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.14-7.05 (m, 2H), 6.80 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.00 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.79-3.65 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 6H), 3.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.09-2.88 (m, 2H), 2.74-2.46 (m, 4H), 2.30-2.06 (m, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm.
2-(8-( 벤조[d]티아졸 -2- 일카바모일 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-5-(3-(2-플루오로-4-(3-(피페라진-1-일)프로프-1-인일)페녹시)프로필)티아졸-4-카복실산 (12)의 제조
Figure 112018102213901-pct00233
3 mL DCM 내 화합물 11 (130 mg) 및 TFA (1 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 조 생성물을 Et2O 및 MeOH에서 결정화하여 110 mg의 화합물 12를 옅은 황색 고체로서 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52-7.28 (m, 5H), 7.18-7.07 (m, 2H), 6.99 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.07 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.89-3.77 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.28-3.20 (m, 6H), 3.09-3.05 (m, 2H), 2.93-2.80 (m, 4H), 2.20-2.07 (m, 2H) ppm.
5-(3-(4-(3-(4-(4- 아지도부타노일 )피페라진-1-일) 프로프 -1-인일)-2- 플루오로페녹시 )프로필)-2-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)티아졸-4-카복실산 ( 13)의 제조
Figure 112018102213901-pct00234
4 mL DCM 내 화합물 12 (100 mg) 및 TEA (157 μL)를 실온에서 교반하였다. 660 μL DCM 내 4-아지도부타노일 염화물 (16.4 mg)을 그런 다음 혼합물에 적가하였다. 반응은 10분 동안 교반한 후 1 mL MeOH의 부가에 의해 켄칭하였다. DCM을 첨가하고 혼합물 물 x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 MeOH에서 결정화하여 85 mg의 옅은 황색 고체를 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69-7.59 (m, 2H), 7.44-7.29 (m, 4H), 7.15-7.05 (m, 2H), 6.82 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.04 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.81-3.64 (m, 6H), 3.44-3.24 (m, 6H), 3.06 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.89-2.58 (m, 4H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22-2.11 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 2H) ppm.
2-(8-( 벤조[d]티아졸 -2- 일카바모일 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-5-(3-(4-(3-(4-(4-(4-((2-(2-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)에톡시)에톡시)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부타노일)피페라진-1-일)프로프-1-인일)-2-플루오로페녹시)프로필)티아졸-4-카복실산 ( XZ - 13906)의 제조
Figure 112018102213901-pct00235
1 mL t-BuOH 중의 화합물 13 (18 mg), 화합물 9 (10 mg)의 혼합물에 아르곤하에서 0.2 mL 물 중의CuSO4·5H2O (1.0 mg) 및 아스코르브산 나트륨 (0.8 mg)을 첨가하였다. 혼합물은 65 ℃에서 16시간 동안 교반하고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물은 역상 분취 HPLC 를 사용하여 정제하여 4.0 mg의 순수한 생성물을 황색 고체로 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.17 (s, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.15-7.02 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.79 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.48 (br s, 1H), 4.99-4.83 (m, 3H), 4.70-4.53 (m, 2H), 4.37 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.11-3.94 (m, 4H), 3.82-3.56 (m, 16H), 3.42 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.35-3.06 (m, 6H), 3.02 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.89-2.67 (m, 3H), 2.33-2.05 (m, 7H) ppm.
실시예 2:XZ -13942의 합성
Figure 112018102213901-pct00236
에틸 5-(3- 아지도프로필 )-2-(8-( 벤조[d]티아졸 -2- 일카바모일 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)티아졸-4-카복실레이트 (14)의 제조
Figure 112018102213901-pct00237
화합물 10 (100 mg) 및 NaN3 (13 mg)을 5 mL DMSO 내에서 45 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 부었고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 85 mg의 순수한 생성물을 백색 고체로서 수득한다. 수율 98%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 4H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90-3.79 (m, 2H), 3.31 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.03-2.92 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm.
메톡시메틸 5-(3- 아지도프로필 )-2-(8-( 벤조[d]티아졸 -2- 일카바모일 )-3,4- 디하이드 로이소퀴놀린-2(1H)-일)티아졸-4-카복실레이트 ( 15)의 제조
Figure 112018102213901-pct00238
화합물 14 (85 mg) 및 NaOH (26.5 mg)을 에탄올 및 물의 혼합물에서 50 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1N HCl (aq.)으로 중화시켰다. 침전된 고체를 수집하고 4 mL DMF에 용해시켰다. 그런 다음 Na2CO3 (17 mg) 및 MOMCl (12 mg)을 본 혼합물에 첨가하였다. 16시간 후, 본 혼합물을 물에 부었고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 수득한 혼합물을 용리액으로 EtOAc 및 헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 53 mg의 화합물 15를 얻었다. 수율 61%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51-7.29 (m, 5H), 5.40 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.90 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.08 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.99-1.88 (m, 2H) ppm.
2-(8-( 벤조[d]티아졸 -2- 일카바모일 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-5-(3-(4-((2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필)티아졸-4-카복실산 (XZ13942)의 제조
Figure 112018102213901-pct00239
2 mL t-BuOH-THF (1:1, v/v) 중의 화합물 15 (10 mg), 화합물 9 (8.7 mg)의 혼합물에 아르곤하에서 0.4 mL 물 중의 CuSO4·5H2O (0.9 mg) 및 아스코르브산 나트륨 (0.7 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 16시간 교반하고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 14 mg의 화합물 16을 얻었다. 수율 78%. 화합물 16 (9.0 mg) 및 0.1 mL TFA를 3 mL DCM 내에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 그런 다음 Et2O를 잔류물에 첨가하고 침전된 고체를 수집하여 8.4 mg의 순수한 XZ13942를 얻었다. 수율 79%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 7.94 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.64-7.29 (m, 6H), 7.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.03-4.86 (m, 3H), 4.75-4.55 (m, 2H), 4.46-4.30 (m, 2H), 3.86-3.58 (m, 12H), 3.46-3.33 (m, 2H), 3.25-2.98 (m, 4H), 2.92-2.68 (m, 3H), 2.28-2.05 (m, 3H) ppm.
실시예 3:XZ -14424의 합성
Figure 112018102213901-pct00240
2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-((2-(2-( 프로프 -2-인-1- 일옥시 ) 에톡시 )에틸)아미노) 이소인돌린-1,3-디온 (18)의 제조
Figure 112018102213901-pct00241
5 mL DMF 내 화합물 7 (107 mg), 아민 17 (84 mg), 및 DIPEA (193 μL)를 85 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 수득한 혼합물을 용리액으로 EtOAc 및 헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 50 mg의 화합물 18 을 녹색 고체로서 얻었다. 수율 32%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 7.62-7.35 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 11.9, 5.3 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 3.78-3.66 (m, 6H), 3.49 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.93-2.68 (m, 3H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H) ppm.
메톡시메틸 5-(3-(4-(3-(4-(4-아지도부타노일)피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)-2-플루오로페녹시)프로필)-2-(8-(벤조[d]티아졸-2-일카바모일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)티아졸-4-카복실레이트 (19)의 제조
Figure 112018102213901-pct00242
화합물 13 (26 mg), Na2CO3 (4.1 mg) 및 MOMCl (2.8 mg)을 2 mL DMF 내에서 24시간 동안 교반하였다. 그런 다음 이것을 물에 부었고 EtOAc로 추출하였다.유기상을 물 x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 수득한 혼합물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 통하여 정제하여 15 mg의 화합물 19를 얻었다. 수율 58%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.77 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37-7.25 (m, 4H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 2H), 6.81 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.03 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76-3.64 (m, 2H), 3.63-3.49 (m, 4H), 3.44 (s, 3H), 3.36 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.71-2.53 (m, 4H), 2.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 2H) ppm.
2-(8-( 벤조[d]티아졸 -2- 일카바모일 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-5-(3-(4-(3-(4-(4-(4-((2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부타노일)피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)-2-플루오로페녹시)프로필)티아졸-4-카복실산 (XZ14424)의 제조
Figure 112018102213901-pct00243
아르곤하에서 2 mL t-BuOH-THF (1:1, v/v) 중의 화합물 19 (13.0 mg), 화합물 18 (8.0 mg)의 혼합물에 0.4 mL 물의 CuSO4·5H2O (0.82 mg) 및 아스코르브산 나트륨 (0.65 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 55 ℃에서 16시간 동안 교반하였고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 20 mg의 화합물 20을 얻었다. 수율 91%.화합물 20 (20.0 mg) 및 0.1 mL HCl 용액 (4.0 M in 1,4-디옥산)을 4 mL DCM-메탄올 (3:1, v/v) 내에서 3시간 동한 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. Et2O를 그런 다음 잔류물에 첨가하였고 침전된 고체를 수집하여 15.4 mg의 순수한 XZ14424를 얻었다. 수율 73%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.61-7.44 (m, 4H), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.18 (m, 2H), 7.12-6.95 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 5.01 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.47 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.16 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.99-3.88 (m, 2H), 3.77 -3.44 (m, 14H), 3.38-3.33 (m, 4H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.89-2.62 (m, 3H), 2.52-2.38 (m, 2H), 2.25-2.04 (m, 5H) ppm.
실시예 4:XZ -14418의 합성
Figure 112018102213901-pct00244
N-(2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1- 옥소이소인돌린 -4-일)-2-(2-(2-( 프로프 -2-인일옥시)에톡시)에톡시)아세트아미드 ( 22)의 제조
Figure 112018102213901-pct00245
레날리도마이드 (61 mg), 화합물 21 (57 mg), HATU (94 mg) 및 DIPEA (59 μL)을 5 mL DCM 내에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 58 mg의 화합물 22를 얻었다. 수율 56%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.92 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.14 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.83-3.57 (m, 8H), 2.98-2.70 (m, 2H), 2.49-2.28 (m, 2H), 2.27-2.13 (m, 1H) ppm.
2-(8-( 벤조[d]티아졸 -2- 일카바모일 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-5-(3-(4-(3-(4-(4-(4-((2-(2-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-4-일아미노)-2-옥소에톡시)에톡시)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부타노일)피페라진-1-일)프로프-1-인일)-2-플루오로페녹시)프로필)티아졸-4-카복실산 (XZ14418)의 제조
Figure 112018102213901-pct00246
아르곤하에서 4 mL t-BuOH-THF (1:3, v/v) 중의 화합물 19 (12.0 mg), 화합물 22 (7.4 mg)의 혼합물에 0.4 mL 물 중의 CuSO4·5H2O (0.70 mg) 및 아스코르브산 나트륨 (0.56 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 55 ℃에서 16시간 동안 교반하였고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 15.0 mg의 화합물 23을 얻었다. 수율 85%.화합물 23 (15.0 mg) 및 0.1 mL HCl 용액 (1,4-디옥산 내 4.0 M)을 4 mL 5 mL DCM 내에서 10분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 그런 다음 Et2O를 잔류물에 첨가하고 침전된 고체를 수집하여 11.8 mg의 순수한 XZ14418을 얻었다. 수율 75%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00-7.89 (m, 2H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.59-7.43 (m, 4H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.19 (m, 2H), 7.06 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.23-5.04 (m, 3H), 4.57-4.45 (m, 4H), 4.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.23-4.12 (m, 4H), 3.93 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.82-3.63 (m, 10H), 3.37-3.33 (m, 8H), 3.21 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.96-2.67 (m, 2H), 2.57-2.36 (m, 3H), 2.28-2.11 (m, 5H) ppm.
실시예 5:XZ -14455의 합성
Figure 112018102213901-pct00247
( 2S,4R )-1-((S)-2- tert -부틸-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3- 아자펜타데크 -14-인)-4- 하이드록시 -N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드 (25)의 제조
Figure 112018102213901-pct00248
DCM 내 화합물 21, 화합물 24, HATU, 및 DIPEA의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.60-7.25 (m, 6H), 4.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62-4.37 (m, 3H), 4.33 (dd, J = 15.0, 5.3 Hz, 1H), 4.22-4.10 (m, 2H), 4.02-3.91 (m, 3H), 3.65-3.46 (m, 9H), 2.55-2.37 (m, 5H), 2.21-2.09 (m, 1H), 0.91 (s, 9H) ppm.
2-(8-( 벤조[d]티아졸 -2- 일카바모일 )-3,4- 디하이드로이소퀴놀린 -2(1H)-일)-5-(3-(2-플루오로-4-(3-(4-(4-(4-((S)-12-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-13,13-디메틸-10-옥소-2,5,8-트리옥사-11-아자테트라데실)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부타노일)피페라진-1-일)프로프-1-인-1-일)페녹시)프로필)티아졸-4-카복실산 (XZ14455)의 제조
아르곤하에서 4 mL t-BuOH-THF (1:1, v/v) 중의 화합물 19 (17.0 mg), 화합물 25 (17.0 mg)의 혼합물에 0.4 mL 물 중의 CuSO4·5H2O (1.0 mg) 및 아스코르브산 나트륨 (0.8 mg)을 혼합하였다. 혼합물을 50 ℃에서 5시간 동안 교반하였고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 14.9 mg의 화합물 26을 얻었다. 수율 51%. 화합물 26 (3.5 mg) 및 0.1 mL TFA를 2 mL DCM 내에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 그런 다음 Et2O를 잔류물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과하고 EtOAc로 세정하고 이어서 DCM-헥산 (1:1 v/v)로 세정하여 3.5 mg의 순수한 XZ14455를 얻었다. 수율 83%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.86 (s, 1H), 8.00-7.89 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71-7.59 (m, 1H), 7.53-7.30 (m, 8H), 7.29-7.17 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.73-4.20 (m, 12H), 4.17-3.96 (m, 4H), 3.92-3.59 (m, 15H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 3.07 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.49-2.36 (m, 5H), 2.31-1.94 (m, 6H), 1.02 (s, 9H) ppm.
실시예 6:XZ -14439의 합성
Figure 112018102213901-pct00249
2,2,2- 트리클로로에틸 (R)-4-(3-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-4-( 페닐티오 )부틸)피페라진-1-카복실레이트 ( 29)의 제조
Figure 112018102213901-pct00250
15 mL DCM 내 화합물 27 (592 mg), 화합물 28 (753 mg), 및 TEA (1.12 mL)의 혼합물을 다음 화합물에 첨가하였다: 638의 mg NaBH(OAc)3.용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 이것을 물에 부었고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 EtOAc 및 헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 733 mg의 화합물 29를 얻었다. 수율 68%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.36 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.44 (br s, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.99-3.84 (m, 1H), 3.72-3.49 (m, 4H), 3.23 (dd, J = 13.3, 4.6 Hz, 1H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.61-2.31 (m, 6H), 1.96-1.61 (m, 2H), 1.43 (s, 9H) ppm.
2,2,2- 트리클로로에틸 (R)-4-(3-아미노-4-( 페닐티오 )부틸)피페라진-1- 카복실레이트 (30)의 제조
Figure 112018102213901-pct00251
5 mL DCM 내 화합물 29 (733 mg)의 혼합물에 5 mL HCl 용액 (1,4-디옥산 내 4.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 고체를 Et2O로 세정하여 647 mg의 화합물 30을 백색 고체로서 얻었다. 수율 99%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.33 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.73-3.41 (m, 4H), 3.20-2.66 (m, 5H), 2.58-2.28 (m, 6H), 1.84-1.57 (m, 2H) ppm.
2,2,2- 트리클로로에틸 (R)-4-(4-( 페닐티오 )-3-((4- 설파모일 -2-(( 트리플루오로메틸 )설포닐)페닐)아미노)부틸)피페라진-1-카복실레이트 (32)의 제조
Figure 112018102213901-pct00252
20 mL 아세토니트릴 내 화합물 30 (647 mg), 4-플루오로-3-((트리플루오로메틸)설포닐)벤젠설폰아미드 31 (417 mg) 및 TEA (945 μL)의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 조 생성물을 용리액으로 EtOAc 및 헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 780 mg의 화합물 32 를 백색 고체로서 얻었다. 수율 79%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.36-7.27 (m, 3H), 7.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.65 (br s, 1H), 5.13 (br s, J = 10.8 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.94 (s, 1H), 3.58 (s, 4H), 3.16-2.97 (m, 2H), 2.82-2.26 (m, 6H), 2.17 (s, 1H), 1.77 (s, 1H) ppm.
2,2,2- 트리클로로에틸 (R)-4-(3-((4-(N-(4-(4-((4'- 클로로 -4,4-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페라진-1-카복실레이트 (34)의 제조
Figure 112018102213901-pct00253
DCM 내에서의 혼합물로서 화합물 32 (780 mg), 4-(4-((4'-클로로-4,4-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조산 33 (470 mg), EDCI (411 mg) 및 DMAP (262 mg)를 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 859 mg의 화합물 34 를 백색 고체로서 얻었다. 수율 70%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43-7.18 (m, 7H), 7.12-6.96 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 6.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.93-3.83 (m, 1H), 3.61-3.42 (m, 4H), 3.39-3.25 (m, 4H), 3.16-2.83 (m, 4H), 2.44-2.02 (m, 15H), 1.77-1.60 (m, 1H), 1.56-1.42 (m, 2H), 0.98 (s, 6H) ppm.
(R)-4-(4-((4'- 클로로 -4,4-디메틸-3,4,5,6- 테트라하이드로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-((1-(페닐티오)-4-(피페라진-1-일)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드 (35)의 제조
Figure 112018102213901-pct00254
아연 분말 (960 mg)을 다음의 혼합물에 첨가하였다: 즉, 화합물 34 (316 mg) 및 AcOH (600 μL)의 20 mL THF 내에서의 혼합물.반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고 및 여과물을 물에 부었고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM, 메탄올, 및 TEA를 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 210 mg의 화합물 35를 얻었다. 수율 78%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.33-7.24 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 6H), 7.15-7.08 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.83-3.67 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 4H), 3.02-2.92 (m, 5H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.64-2.13 (m, 12H), 2.04-1.91 (m, 3H), 1.62-1.49 (m, 1H), 1.39 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.91 (s, 6H) ppm.
(R)-N-((4-((4-(4-(4- 아지도부타노일 )피페라진-1-일)-1-( 페닐티오 )부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)-4-(4-((4'-클로로-4,4-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 (36)의 제조
Figure 112018102213901-pct00255
HATU (30 mg)을 다음의 혼합물에 첨가하였다: 즉, 화합물 35 (50 mg), 4-아지도부탄산 (6.7 mg), DIPEA (13.5 μL)의 2 mL DCM 내에서의 혼합물.혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였고 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 40 mg의 화합물 36을 얻었다. 수율 72%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.99-3.81 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 1H), 3.53-3.33 (m, 5H), 3.32-3.22 (m, 4H), 3.11 (dd, J = 13.8, 4.9 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 13.8, 7.5 Hz, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.51-2.20 (m, 14H), 2.19-2.08 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 2H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H) ppm.
4-(4-((4'- 클로로 -4,4-디메틸-3,4,5,6- 테트라하이드로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((2R)-4-(4-(4-(4-((2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부타노일)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드 (XZ-14439)의 제조
Figure 112018102213901-pct00256
아르곤하에서 2 mL t-BuOH-THF (1:1, v/v) 중의 화합물 36 (7.5 mg), 화합물 9 (3.7 mg)의 혼합물에 0.4 mL 물 중의 CuSO4·5H2O (0.35 mg) 및 아스코르브산 나트륨 (0.28 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 3시간 동안 교반하였고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 5.9 mg의 XZ14439를 얻었다. 수율 56%.1H NMR (400 MHz, CDCl3 및 CD3OD) δ 8.33 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79-7.65 (m, 3H), 7.54-7.44 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.33-7.32 (m, 1H), 7.30-7.22 (m, 4H), 7.12-7.02 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.02-4.85 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.00-3.79 (m, 1H), 3.80-3.58 (m, 12H), 3.52-3.38 (m, 4H), 3.31-3.23 (m, 4H), 3.12 (dd, J = 13.8, 5.0 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 13.9, 7.3 Hz, 1H), 2.84-2.77 (m, 5H), 2.50-2.06 (m, 18H), 2.01 (s, 2H), 1.74-1.63 (m, 1H), 1.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.98 (s, 6H) ppm.
실시예 7:PZ-15227의 합성
4-(4-((4'- 클로로 -4,4-디메틸-3,4,5,6- 테트라하이드로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((2R)-4-(4-(4-(4-((2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부타노일)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드 (PZ-15227)의 제조
Figure 112018102213901-pct00257
아르곤하에서 3 mL t-BuOH-THF (1:2, v/v) 중의 화합물 36 (25.0 mg), 화합물 18 (11.0 mg)의 혼합물에 0.3 mL 물 중의 CuSO4·5H2O (1.15 mg) 및 아스코르브산 나트륨 (0.91 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 밤새 교반하였고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 23 mg의 PZ15227을 얻었다. 수율 67%.1H NMR (400 MHz, CDCl3 및 CD3OD) δ 9.05 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79-7.64 (m, 3H), 7.54-7.42 (m, 1H), 7.43-7.22 (m, 7H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.50 (br s, 1H), 4.99-4.85 (m, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.42-4.37 (m, 2H), 4.00-3.77 (m, 1H), 3.80-3.58 (m, 8H), 3.52- 3.20 (m, 8H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.84-2.75 (m, 5H), 2.45-1.98 (m, 20H) , 1.74-1.60 (m, 1H), 1.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H) ppm.
실시예 8:XZ -14509의 합성
Figure 112018102213901-pct00258
4-((2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 )에틸)아미노)-2-(2- 옥소피페리딘 -3-일) 이소인돌린 -1,3-디온 ( 39)의 제조
Figure 112018102213901-pct00259
5 mL DMF 내 화합물 7 (200 mg), 아민 37 (178 mg), 및 DIPEA (240 μL)를 90 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 수득한 혼합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 183 mg의 화합물 38을 얻었다. 수율 50%.5 mL DCM 내 화합물 38 (160 mg)의 혼합물에 0.5 mL TFA를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였고 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 염을 Et2O로 세정하여 순수한 화합물 39를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (br s, 1H), 7.82 (br s, 2H), 7.48 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.13-4.82 (m, 1H), 3.85-3.60 (m, 8H), 3.55-3.37 (m, 2H), 3.28-3.12 (m, 2H), 2.81-2.58 (m, 3H), 2.09-1.88 (m, 1H) ppm.
4-((R)-3-(4-(N-(4-(4-((2-(4- 클로로페닐 )-5,5- 디메틸사이클로헥스 -1- 에닐 ) 메틸 )피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-(트리플루오로메틸설포닐)페닐아미노)-4-(페닐티오)부틸)-N-(2-(2-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)에톡시)에톡시)에틸)피페라진-1-카복사미드 (XZ-14509)의 제조
Figure 112018102213901-pct00260
3 mL DCM 내 화합물 39 (20 mg), 카보닐디이미다졸 (CDI) (10 mg) 및 TEA (7.0 μL)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 화합물 35 (15 mg) 및 DIPEA (0.05 mL)을 그 다음 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였고 다음 화합물의 첨가로 켄칭하고: NH4Cl (aq.), DCM으로 추출하고 그리고 유기상을 물 x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6.7 mg의 화합물 XZ14509을 얻었다. 수율 31%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.24 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.14-7.98 (m, 1H), 7.81-7.62 (m, 2H), 7.52-7.40 (m, 1H), 7.39-7.27 (m, 4H), 7.24-7.15 (m, 1H), 7.12-6.94 (m, 4H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.66-6.57 (m, 1H), 6.56-6.46 (m, 1H), 5.20-5.02 (br s, 1H), 5.00-4.83 (m, 1H), 3.95-3.81 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 4H), 3.61-3.53 (m, 2H), 3.49-3.38 (m, 4H), 3.38-3.18 (m, 8H), 3.12-2.95 (m, 2H), 2.88-2.66 (m, 5H), 2.47-2.18 (m, 12H), 2.17-1.98 (m, 4H), 1.69-1.57 (m, 1H), 1.46 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H) ppm.
실시예 9:XZ -14516의 합성
4-(4-((2-(4- 클로로페닐 )-5,5- 디메틸사이클로헥스 -1- 에닐 ) 메틸 )피페라진-1-일)-N-(4-((2R)-4-(4-(2-(2-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)에톡시)에톡시)에틸카바모티오일)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐설포닐)벤즈아미드 ( XZ - 14516)의 제조
Figure 112018102213901-pct00261
2 mL DCM 내 화합물 39 (12 mg), 1,1'-티오카보닐디이미다졸 (6 mg) 및 TEA (4.2 μL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 화합물 35 (6.5 mg) 및 DIPEA (0.05 mL)를 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 그리고 다음 화합물의 첨가로 켄칭하였다: NH4Cl (aq). 후속적으로, 이것을 DCM으로 추출하고 유기상을 물 x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6.4 mg의 화합물 XZ14516을 얻었다. 수율 68%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (br s, 1H), 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.15-8.00 (m, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51-7.42 (m, 1H), 7.38-7.27 (m, 5H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 9.0, 3.8 Hz, 2H), 6.62 (dd, J = 12.9, 9.5 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.22 (br s, 1H), 4.95-4.80 (m, 1H), 3.90-3.61 (m, 15H), 3.48-3.41 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 4H), 3.13-2.96 (m, 2H), 2.88-2.71 (m, 5H), 2.47-2.22 (m, 12H), 2.13-2.00 (m, 4H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.99 (s, 6H) ppm.
실시예 10:XZ -14515, XZ -14510, 및 XZ -14540의 합성
Figure 112018102213901-pct00262
41a-c의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure 112018102213901-pct00263
다음의 혼합물, 즉 화합물 7 (1.0 당량), 상응하는 아민 40a-c (1.0 당량), 및 DIPEA (2.0 당량)의 DMF 내의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 부었고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 EtOAc 및 헥산을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
42a-c의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure 112018102213901-pct00264
다음의 혼합물, 즉 화합물 41a, 41b, 또는 41c 의 DCM 내의 혼합물을 TFA에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 조 생성물을 Et2O로 세정하여 상응하는 산 42a, 42b, 및 42c을 각각 얻었다.
4-(4-((4'- 클로로 -4,4-디메틸-3,4,5,6- 테트라하이드로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((2R)-4-(4-(2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)아세틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드 (XZ-14515)의 제조
Figure 112018102213901-pct00265
3 mL DCM 내 화합물 35 (10 mg), 42a (5.5 mg), HATU (4 mg) 및 DIPEA (20 mg)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NH4Cl (aq.)을 그런 다음 혼합물에 첨가하고 수득한 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 물 x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6.6 mg의 순수한 XZ -14515를 얻었다. 수율 47%.1H NMR (400 MHz, CDCl3 및 CD3OD) δ 9.11 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 6H), 7.14-7.02 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.52-6.43 (br s, 1H), 4.91-4.81 (m, 1H), 4.26-4.15 (m, 2H), 3.94-3.81 (m, 1H), 3.70-3.33 (m, 12H), 3.31-3.22 (m, 4H), 3.12-2.93 (m, 2H), 2.89-2.55 (m, 5H), 2.49-2.00 (m, 16H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.51-1.45 (m, 2H), 0.98 (s, 6H) ppm.
4-(4-((4'- 클로로 -4,4-디메틸-3,4,5,6- 테트라하이드로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((2R)-4-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아세틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드 (XZ-14510)의 제조
Figure 112018102213901-pct00266
3 mL DCM 내 화합물 35 (10 mg), 42b (5 mg), HATU (4 mg) 및 DIPEA (20 mg)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. NH4Cl (aq)을 그런 다음 혼합물에 첨가하고 수득한 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 물 x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 6.2 mg의 순수한 XZ -14510을 얻었다. 수율 44%.1H NMR (400 MHz, CDCl3 및 CD3OD) δ 8.33-8.28 (m, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54-7.45 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.33-7.20 (m, 5H), 7.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.00-4.86 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.70-3.39 (m, 16H), 3.32-3.25 (m, 4H), 3.12-3.00 (m, 2H), 2.93-2.71 (m, 5H), 2.46-2.24 (m, 12H), 2.09-2.00 (m, 4H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.99 (s, 6H) ppm.
4-(4-((4'- 클로로 -4,4-디메틸-3,4,5,6- 테트라하이드로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((2R)-4-(4-(14-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)-3,6,9,12-테트라옥사테트라데카노일)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드 (XZ-14540)의 제조
Figure 112018102213901-pct00267
3 mL DCM 내 화합물 35 (12 mg), 42c (8.2 mg), HATU (5 mg) 및 DIPEA (30 mg)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NH4Cl (aq.)을 그런 다음 혼합물에 첨가하고 수득한 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 물 x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 13.6 mg의 순수한 XZ14540을 얻었다. 수율 76%.1H NMR (400 MHz, CDCl3 및 CD3OD) δ 8.81 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.13-7.99 (m, 1H), 7.79-7.60 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.12-6.94 (m, 4H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.61-6.50 (m, 1H), 6.46 (br s, 1H), 4.95-4.84 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.72-3.39 (m, 20H), 3.32-3.25 (m, 4H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.93-2.71 (m, 5H), 2.46-2.24 (m, 12H), 2.09-2.00 (m, 4H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.96 (s, 6H) ppm.
실시예 11:XZ -15416, XZ -15405, 및 XZ -15418의 합성
Figure 112018102213901-pct00268
44a-c의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure 112018102213901-pct00269
다음의 혼합물, 즉 화합물 7 (1.0 당량), 상응하는 아민 43a-c (1.0 당량) 및 DIPEA (2.0 당량)의 DMF 내의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 부었고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-((2-(2- 하이드록시에톡시 )에틸)아미노) 이소인돌린 -1,3-디온 (44a)의 제조
[0101] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (br s, 1H), 7.58-7.46 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 12.2, 5.3 Hz, 1H), 3.81-3.71 (m, 4H), 3.66-3.61 (m, 2H), 3.48 (dd, J = 10.7, 5.3 Hz, 2H), 2.92-2.67 (m, 3H), 2.32 (br s, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H) ppm.
2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-((2-(2-(2- 하이드록시에톡시 ) 에톡시 )에틸)아미노) 이소인돌린-1,3-디온 (44b)의 제조
[0102] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (br s, 1H), 7.55-7.44 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 3.85-3.65 (m, 8H), 3.64-3.59 (m, 2H), 3.51-3.43 (m, 2H), 2.92-2.68 (m, 3H), 2.57 (br s, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H) ppm.
2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-4-((2-(2-(2-(2- 하이드록시에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에틸)아미노)이소인돌린-1,3-디온 (44c)의 제조
[0103] 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (br s, 1H), 7.58-7.40 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 3.77-3.65 (m, 12H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.00-2.59 (m, 4H), 2.24-2.04 (m, 1H) ppm.
45a-c의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure 112018102213901-pct00270
다음의 혼합물, 즉 44a, 44b, 또는 44c (1.0 당량),TEA (4.0 당량)의 DCM 내의 혼합물에 MsCl (1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음 혼합물을 물에 부었고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.
2-(2-((2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1,3- 디옥소이소인돌린 -4-일)아미노) 에톡시 )에틸 메탄설포네이트 (45a)의 제조
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (br s, 1H), 7.63-7.44 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 4.48-4.35 (m, 2H), 3.86-3.66 (m, 4H), 3.58-3.41 (m, 2H), 3.13-2.69 (m, 6H), 2.23-2.05 (m, 1H) ppm.
2-(2-(2-((2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1,3- 디옥소이소인돌린 -4-일)아미노)에톡시)에톡시)에틸 메탄설포네이트 (45b)의 제조
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (br s, 1H), 7.65-7.45 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.0, 5.3 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 5.3, 3.7 Hz, 2H), 4.00-3.66 (m, 8H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.93-2.62 (m, 3H), 2.28-2.06 (m, 1H) ppm.
2-(2-(2-(2-((2-(2,6- 디옥소피페리딘 -3-일)-1,3- 디옥소이소인돌린 -4-일)아미노) 에톡시 )에톡시) 에톡시)에틸 메탄설포네이트 (45c)의 제조
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (br s, 1H), 7.60-7.41 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 11.8, 5.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 5.3, 3.7 Hz, 2H), 3.82-3.60 (m, 12H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.98-2.65 (m, 3H), 2.24-2.06 (m, 1H) ppm.
4-(4-((4'- 클로로 -4,4-디메틸-3,4,5,6- 테트라하이드로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((2R)-4-(4-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드 (XZ-15416)의 제조
Figure 112018102213901-pct00271
다음의 혼합물, 즉 화합물 35 (25 mg), 45a (12 mg), DIPEA (60 μL) 및 NaI (1.6 mg)의 2 mL 1,4-디옥산 내의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 그런 다음 혼합물을 물에 부었고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 x1, NH4Cl (aq) x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 8.8 mg의 순수한 XZ -15416을 얻었다. 수율 26%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.09-7.98 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 5H), 7.25-7.20 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.06-6.95 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.66-6.55 (m, 1H), 6.53-6.42 (m, 1H), 4.98-4.82 (m, 1H), 3.93-3.80 (m, 1H), 3.76-3.40 (m, 6H), 3.32-2.64 (m, 17H), 2.43-1.97 (m, 16H), 1.70-1.66 (m, 1H), 1.52-1.41 (m, 2H), 1.01-0.95 (m, 6H) ppm.
4-(4-((4'- 클로로 -4,4-디메틸-3,4,5,6- 테트라하이드로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((2R)-4-(4-(2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드 ( XZ - 15405)의 제조
Figure 112018102213901-pct00272
다음의 혼합물, 즉 화합물 35 (10 mg), 45b (6 mg), TEA (20 μL) 및 NaI (1.0 mg)의 2 mL 1,4-디옥산 내의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 그런 다음 물에 부었고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 x1, NH4Cl (aq) x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 5.8 mg의 순수한 XZ -15405.를 얻었다 수율 42%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.02 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.41-7.33 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 7.04-6.92 (m, 3H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.56-6.40 (m, 2H), 4.96-4.73 (m, 1H), 3.86-3.40 (m, 11H), 3.33-2.51 (m, 17H), 2.50-1.79 (m, 16H), 1.74-1.60 (m, 1H), 1.48-1.37 (m, 2H), 0.95 (d, J = 5.4 Hz, 6H) ppm.
4-(4-((4'- 클로로 -4,4-디메틸-3,4,5,6- 테트라하이드로 -[1,1'- 바이페닐 ]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((2R)-4-(4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일)아미노)-3-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)설포닐)벤즈아미드 (XZ-15418)의 제조
Figure 112018102213901-pct00273
다음의 혼합물, 즉 화합물 35 (42 mg), 45c (24 mg), DIPEA (100 μL) 및 NaI (3 mg)의 3 mL 1,4-디옥산 내의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 그런 다음 물에 부었고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 x1, NH4Cl (aq) x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 16.4 mg의 순수한 XZ -15418을 얻었다. 수율 25%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 5H), 7.25-7.21 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.96-6.85 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.54-6.43 (m, 2H), 4.96-4.83 (m, 1H), 3.90-3.39 (m, 15H), 3.28-2.68 (m, 17H), 2.51-1.95 (m, 16H), 1.61-1.57 (m, 1H), 1.47-1.41 (m, 2H), 0.97-0.93 (m, 6H) ppm.
실시예 12:XZ -15421의 합성
Figure 112018102213901-pct00274
(R)-N-(4-(4-(4-(2- 아지도아세틸 )피페라진-1-일)-1-( 페닐티오 )부탄-2- 일아미노 )-3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐설포닐)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 (46)의 제조
Figure 112018102213901-pct00275
다음의 혼합물, 즉 화합물 35 (48 mg), 2-아지도아세트산 (8 mg), 및 DIPEA (13 μL)의 5 mL DCM 내의 혼합물에 HATU (21 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였고 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 48 mg의 화합물 46을 얻었다. 수율 87%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 9.1, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40-7.26 (m, 6H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.93-3.81 (m, 3H), 3.74-3.64 (m, 1H), 3.55-3.42 (m, 1H), 3.36-3.22 (m, 6H), 3.11 (dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 13.8, 7.5 Hz, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.50-2.21 (m, 12H), 2.20-2.08 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.75-1.61 (m, 1H), 1.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.97 (s, 6H) ppm.
4-(4-((2-(4- 클로로페닐 )-5,5- 디메틸사이클로헥스 -1- 에닐 ) 메틸 )피페라진-1-일)-N-(4-((2R)-4-(4-(2-(4-((2-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)에톡시)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)피페라진-1-일)-1-(페닐티오)부탄-2-일아미노)-3-(트리플루오로메틸설포닐)페닐설포닐)벤즈아미드 ( XZ - 15421)의 제조
Figure 112018102213901-pct00276
아르곤하에서 2 mL t-BuOH-THF (1:1, v/v) 중의 화합물 46 (24.0 mg) 및 화합물 18 (11.0 mg)의 혼합물에 0.3 mL 물 중의 CuSO4·5H2O (1.15 mg) 및 아스코르브산 나트륨 (0.91 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 16.4 mg의 XZ -15421을 얻었다. 수율 50%.1H NMR (400 MHz, d 6 -아세톤) δ 9.91 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.92-7.78 (m, 3H), 7.66-7.55 (m, 1H), 7.48-7.20 (m, 7H), 7.17-7.00 (m, 6H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.70-6.54 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.14-5.05 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.33-4.25 (m, 1H), 3.79-3.20 (m, 20H), 3.02-2.83 (m, 5H), 2.58-2.11 (m, 14H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.00 (s, 6H) ppm.
실시예 13:XZ -14529의 합성
Figure 112018102213901-pct00277
2,2-디메틸-4,15- 디옥소 -3,8,11-트리옥사-5,14- 디아자옥타데칸 -18- 오익 산 (47)의 제조
Figure 112018102213901-pct00278
다음의 혼합물, 즉 화합물 37 (250 mg), 디하이드로푸란-2,5-디온 (120 mg), 및 TEA (210 μL)의 10 mL DCM 내의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 그런 다음 물에 부었고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 1N HCl (aq.) x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 320 mg의 화합물 47을 수득한다. 수율 92%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.72-3.51 (m, 8H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.39-3.26 (m, 2H), 2.74-2.62 (m, 2H), 2.58-2.44 (m, 2H), 1.46 (s, 9H) ppm.
tert -부틸 ((S)-15-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-카보닐)-16,16-디메틸-10,13-디옥소-3,6-디옥사-9,14-디아자헵타데실)카바메이트 (48)의 제조
Figure 112018102213901-pct00279
다음의 혼합물, 즉 화합물 47 (100 mg), 화합물 24 (190 mg), 및 DIPEA (167 μL)의 10 mL DCM 내의 혼합물에 116 mg HATU를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 그 다음 물을 부었고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 136 mg의 화합물 48을 수득한다. 수율 62%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.40-7.29 (m, 4H), 6.97 (br s, 1H), 6.53 (br s, 1H), 5.12 (br s, 1H), 4.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62-4.44 (m, 3H), 4.33 (dd, J = 15.0, 5.3 Hz, 1H), 4.12-3.91 (m, 1H), 3.65-3.46 (m, 9H), 3.45-3.22 (m, 4H), 2.55-2.37 (m, 8H), 2.21-2.09 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 0.91 (s, 9H) ppm.
N1-(2-(2-(2- 아미노에톡시 ) 에톡시 )에틸)-N4-((S)-1-(( 2S,4R )-4- 하이드록시 -2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)석신아미드 (49)의 제조
Figure 112018102213901-pct00280
10 mL DCM 내 화합물 48 (100 mg)의 혼합물에 TFA (440 μL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 그런 다음 이것을 NaHCO3 (aq)으로 중화하고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 다음 단계에서 추가 정제없이 사용될 수 있는 조 생성물을 수득한다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.67-7.58 (m, 1H), 7.39-7.28 (m, 5H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.56-4.30 (m, 4H), 4.03 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.64-3.49 (m, 9H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.89 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.57-2.36 (m, 8H), 2.20-2.13 (m, 1H), 0.95 (s, 9H) ppm.
N1-(2-(2-(2-(4-((R)-3-((4-(N-(4-(4-((4'- 클로로 -4,4-디메틸-3,4,5,6- 테트라하이드로 -[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페라진-1-카복사미도)에톡시)에톡시)에틸)-N4-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)석신아미드 (XZ-14529)의 제조
Figure 112018102213901-pct00281
2 mL THF 내 화합물 49 (26 mg) 및 CDI (7.7 mg)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 화합물 35 (14.6 mg) 및 DIPEA (0.05 mL)을 그런 다음 첨가했다. 혼합물을 밤새 교반하고 NH4Cl (aq.)의 첨가로 켄칭하고, DCM으로 추출하고 그리고 유기상을 물 x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 21.1 mg의 화합물 XZ -14529를 얻었다. 수율 85%.1H NMR (400 MHz, CDCl3 및 CD3OD) δ 8.70 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95-7.76 (m, 3H), 7.50-7.38 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 4H), 7.32-7.17 (m, 5H), 7.06-6.95 (m, 3H), 6.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.87-5.72 (m, 1H), 4.66-4.47 (m, 4H), 4.45-4.33 (m, 1H), 4.01-3.22 (m, 23H), 3.16-3.03 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.52-1.98 (m, 24H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.48 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.99 (m, 15H) ppm.
실시예 14:XZ -14523의 합성
Figure 112018102213901-pct00282
tert -부틸 4-((4-(N-(2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-니트로페닐아미노)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (52)의 제조
Figure 112018102213901-pct00283
20 mL DCM 내 화합물 50 (571 mg), 51 (415 mg), DMAP (244 mg), EDCI (250 mg), 및 TEA (280 μL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였고 잔류물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 758 mg의 순수한 생성물을 황색 고체로서 수득한다. 수율 79%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.14 (br s, 1H), 9.72 (br s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.53-7.43 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94-6.83 (m, 3H), 6.60-6.47 (m, 2H), 5.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.27-4.13 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.13-3.01 (m, 4H), 2.83-2.65 (m, 4H), 2.26-2.10 (m, 6H), 1.96 (s, 2H), 1.92-1.74 (m, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.25-1.18 (m, 2H), 0.93 (s, 6H) ppm.
2-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5- 일옥시 )-4-(4-((2-(4- 클로로페닐 )-4,4- 디메틸사이클로헥스 -1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-(피페리딘-4-일메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드 (53)의 제조
Figure 112018102213901-pct00284
20 mL DCM 내 화합물 52 (578 mg)의 용액에 TFA (440 μL)를 첨가하였다. 반응 혼합물 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 Et2O를 잔류물에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 그리고 다음 단계에서 추가 정제없이 직접적으로 사용할 수 있었다. 1H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) δ 11.88-11.54 (m, 2H), 9.34 (br s, 1H), 8.66 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.59-8.45 (m, 2H), 8.29-8.08 (m, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.84-3.44 (m, 4H), 3.39-3.15 (m, 6H), 3.10-2.60 (m, 6H), 2.22-2.10 (m, 2H), 2.04-1.76 (m, 5H), 1.49-1.26 (m, 4H), 0.91 (s, 6H) ppm.
2-((1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 옥시 )-N-((4-(((1-(4- 아지도부타노일 )피페리딘-4-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)-4-(4-((4'-클로로-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤즈아미드 (54)의 제조
Figure 112018102213901-pct00285
다음의 용액, 즉 화합물 53 (60 mg), 4-아지도부탄산 (7 mg), 및 DIPEA (42 μL)의 5 mL DCM 내의 용액에 HATU (20 mg)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 46 mg의 화합물 54을 얻었다. 수율 94%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.14 (br s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.27-8.10 (m, 2H), 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01-6.76 (m, 3H), 6.62-6.43 (m, 2H), 5.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.34-3.20 (m, 2H), 3.13-2.98 (m, 5H), 2.74 (s, 2H), 2.58 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.29-2.09 (m, 6H), 2.04-1.82 (m, 7H), 1.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.28-1.18 (m, 2H), 0.93 (s, 6H) ppm.
2-((1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 옥시 )-4-(4-((4'- 클로로 -5,5-디메틸-3,4,5,6- 테트라하이드로 -[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((1-(4-(4-((2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)부타노일)피페리딘-4-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드 ( XZ - 14523)의 제조
Figure 112018102213901-pct00286
아르곤하에서 2 mL t-BuOH-THF (1:1, v/v) 중의 화합물 54 (20.0 mg), 화합물 9 (10.0 mg)의 혼합물에 0.3 mL 물 중의 CuSO4·5H2O (1.0 mg) 및 아스코르브산 나트륨 (0.8 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 55 ℃에서 3시간 동안 교반하고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 23.2 mg의 XZ -15423을 얻었다. 수율 82%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.07 (br s, 1H), 9.88 (br s, 1H), 9.61 (br s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.64-8.46 (m, 1H), 8.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52-7.42 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.96-6.83 (m, 4H), 6.61-6.39 (m, 3H), 5.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.98-4.90 (m, 1H), 4.76-4.63 (m, 3H), 4.53-4.37 (m, 2H), 3.88-3.62 (m, 11H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.33-3.22 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 4H), 3.02-2.69 (m, 6H), 2.55 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.38-2.11 (m, 11H), 2.00-1.80 (m, 5H), 1.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.27-1.21 (m, 2H), 0.93 (s, 6H) ppm.
실시예 15:XZ -14522의 합성
2-((1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 옥시 )-4-(4-((4'- 클로로 -5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((4-(((1-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에톡시)아세틸)피페리딘-4-일)메틸)아미노)-3-니트로페닐)설포닐)벤즈아미드 ( XZ -14522)의 제조
Figure 112018102213901-pct00287
3 mL DCM 내 화합물 53 (12 mg), 화합물 42b (5 mg), HATU (4 mg), 및 DIPEA (20 mg)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. NH4Cl (aq)을 그런 다음 첨가하고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 물 x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 10.8 mg의 순수한 XZ -14522를 얻었다. 수율 82%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 10.10 (br s, 1H), 9.82 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.49 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.75-7.62 (m, 1H), 7.54-7.41 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.99-6.78 (m, 4H), 6.60-6.43 (m, 3H), 6.04-5.81 (m, 1H), 5.01-4.85 (m, 1H), 4.63 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.39-4.00 (m, 3H), 3.75-3.64 (m, 10H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.31-2.67 (m, 12H), 2.59 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.27-1.81 (m, 12H), 1.46-1.38 (m, 2H), 1.26-1.24 (m, 2H), 0.93 (s, 6H) ppm.
실시예 16:XZ-14528의 합성
N1-(2-(2-(2-(4-(((4-(N-(2-((1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 옥시 )-4-(4-((4'-클로로-5,5-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)설파모일)-2-니트로페닐)아미노)메틸)피페리딘-1-카복사미도)에톡시)에톡시)에틸)-N4-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)석신아미드 (XZ-14528)의 제조
Figure 112018102213901-pct00288
2 mL THF 내 화합물 49 (26 mg) 및 CDI (7.7 mg)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 화합물 53 (18.1 mg) 및 DIPEA (0.05 mL)을 그런 다음 첨가했다. 혼합물을 밤새 교반하고 NH4Cl (aq.)의 첨가로 켄칭하고, DCM으로 추출하고 그리고 유기상을 물 x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 16.8 mg의 화합물 XZ -14528을 얻었다. 수율 72%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.57-8.43 (m, 1H), 8.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 4H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.97-6.88 (m, 3H), 6.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.62-6.47 (m, 3H), 6.02 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.24-5.17 (m, 1H), 4.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63-4.47 (m, 3H), 4.35 (dd, J = 15.0, 5.2 Hz, 1H), 4.10-3.89 (m, 4H), 3.64-3.47 (m, 12H), 3.46-3.37 (m, 4H), 3.24 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.15-3.01 (m, 4H), 2.87-2.71 (m, 4H), 2.60-2.38 (m, 8H), 2.20-1.76 (m, 8H), 1.42-1.34 (m, 2H), 1.28-1.24 (m, 2H), 0.98-0.92 (m, 15H) ppm.
Figure 112018102213901-pct00289
실시예 17:XZ-15434의 합성
2-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5- 일옥시 )-4-(4-((2-(4- 클로로페닐 )-4,4- 디메틸 사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-((1-(2-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)에톡시)에틸)피페리딘-4-일)메틸아미노)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드 ( XZ - 15434)의 제조
Figure 112018102213901-pct00290
다음의 혼합물, 즉 화합물 53 (37 mg), 화합물 45a (14 mg), DIPEA (100 μL), 및 NaI (3 mg)의 2 mL 1,4-디옥산 내의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 그런 다음 물에 부었고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 x1, NH4Cl (aq.) x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 10.7 mg의 화합물 XZ -15434를 얻었다. 수율 31%.1H NMR (400 MHz, CDCl3 및 CD3OD) δ 8.77 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94-7.83 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.96-6.87 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.00-4.86 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.57-3.44 (m, 4H), 3.30 - 2.58 (m, 15H), 2.24-1.83 (m, 12H), 1.45-1.31 (m, 4H), 0.92 (s, 6H) ppm.
실시예 18:XZ -15438의 합성
2-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5- 일옥시 )-4-(4-((2-(4- 클로로페닐 )-4,4- 디메틸 사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-((1-(2-(2-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)에톡시)에톡시)에틸)피페리딘-4-일)메틸아미노)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드 ( XZ - 15438)의 제조
Figure 112018102213901-pct00291
다음의 혼합물, 즉 화합물 53 (37 mg), 화합물 45b (15 mg), DIPEA (100 μL), 및 NaI (3 mg)의 2 mL 1,4-디옥산 내의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 그런 다음 물에 부었고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 x1, NH4Cl (aq) x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 11.7 mg의 화합물 XZ -15438을 얻었다. 수율 31%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 및 CD3OD) δ 10.61 (br s, 1H), 10.19 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97-6.82 (m, 3H), 6.70-6.43 (m, 4H), 6.01 (s, 1H), 5.15-4.90 (m, 1H), 4.17-3.83 (m, 2H), 3.78-3.58 (m, 8H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.21-2.73 (m, 15H), 2.25-1.94 (m, 12H), 1.45-1.33 (m, 4H), 0.93 (s, 6H) ppm.
실시예 19:XZ-15436의 합성
2-(1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5- 일옥시 )-4-(4-((2-(4- 클로로페닐 )-4,4- 디메틸사이클로헥스 -1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(4-((1-(2-(2-(2-(2-(2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일아미노)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)피페리딘-4-일)메틸아미노)-3-니트로페닐설포닐)벤즈아미드 (XZ-15436)의 제조
Figure 112018102213901-pct00292
다음의 혼합물, 즉 화합물 53 (37 mg), 화합물 45c (16 mg), DIPEA (100 μL), 및 NaI (3 mg)의 2 mL 1,4-디옥산 내의 혼합물을 90 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 그런 다음 물에 부었고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 x1, NH4Cl (aq) x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 15.0 mg의 화합물 XZ -15436을 얻었다. 수율 39%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3 및 CD3OD) δ 10.59 (br s, 1H), 10.06 (br s, 1H), 8.83 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.42 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98-6.84 (m, 3H), 6.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.61-6.45 (m, 3H), 6.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 3.94-3.79 (m, 2H), 3.76-3.61 (m, 10H), 3.54-3.40 (m, 4H), 3.27-3.17 (m, 2H), 3.16-2.43 (m, 13H), 2.28-2.09 (m, 7H), 1.98-1.82 (m, 5H), 1.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.26-1.23 (m, 2H), 0.93 (s, 6H) ppm.
Figure 112018102213901-pct00293
실시예 20:XZ -14548의 합성
1-((R)-3-((4-(N-(4-(4-(3-(2-(4- 클로로페닐 )-1-이소프로필-5- 메틸 -4-(메틸설포닐)-1H-파이롤-3-일)-5-플루오로페닐)피페라진-1-일)페닐)설파모일)-2-((트리플루오로메틸)설포닐)페닐)아미노)-4-(페닐티오)부틸)피페리딘-4-일 (2-(2-(2-((2-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-1,3-디옥소이소인돌린-4-일)아미노)에톡시)에톡시)에틸)카바메이트 (XZ-14548)의 제조
1.5 mL 디클로로에탄 내 BM1197 (11.5 mg) 및 CDI (10 mg)의 혼합물을 60 ℃에서 밤새 가열하였다. 0.5 mL DMSO 내 화합물 39 (5.5 mg) 및 TEA (0.3 mL)의 용액을 그런 다음 첨가하고 수득한 혼합물을 밤새 70 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 부었고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 x1, 염수 x1로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용리액으로 DCM 및 메탄올을 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 3.6 mg의 화합물 XZ -14548을 얻었다. 수율 22%.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.65-7.56 (m, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.37-7.27 (m, 4H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 3H), 7.03-6.94 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.66-6.50 (m, 2H), 6.43 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.34-5.26 (m, 1H), 4.98-4.88 (m, 1H), 4.73-4.55 (m, 1H), 4.48-4.34 (m, 1H), 3.96-3.81 (m, 1H), 3.75-3.37 (m, 12H), 3.22-3.03 (m, 10H), 2.96-2.61 (m, 10H), 2.57-2.43 (m, 1H), 2.40-1.63 (m, 11H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 6H) ppm.
실시예 21:식 (I) 및 식 (II)의 화합물의 노화 세포를 선택적으로 사멸시키는 그것의 능력의 평가
정상 WI38 (NSC) 및 IR-유도된 노화 WI38 세포 (IR-SC)를 비히클 또는 증가하는 농도의 식 (I) 또는 식 (II)의 화합물로 72시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 0.25% 트립신 및 1 mM EDTA로 소화시키고, 2% FBS를 함유하는 PBS 중에서 수확하였다. 실온에서 1분 동안 PBS 내 프로피듐 아이오다이드 (PI, 100 ng/ml)로 인큐베이션한 후, 세포를 1,200 rpm에서 6분 동안 원심분리하여 PI를 제거하고 그 다음 유세포측정기를 사용한 분석을 위해 2% FBS를 함유하는 PBS에서 재현탁시켰다. 생존 세포 (PI- 세포)을 일정한 유량에서 유세포측정에 의해 분석하여 세포의 수를 계수하고 비히클로 처리된 대조군 세포의 백분율로 계산하였다. 표 1은 정상 WI38 및 IR-유도된 노화 WI38에 대한 식 (I)의 화합물 및 식 (II)의 화합물의 EC50 값을 나타낸다.
양자의 화합물 11 (XZ-13861) (도 2A) 및 XZ-12906 (도 2B)은 선택적으로 IR-SC WI38 세포를 용량 의존 방식으로 억제하지만 정상 WI 38 세포는 억제하지 않는다.
실시예 22:식 (I) 및 식 (II)의 화합물의 암 세포를 사멸하는데 대한 그것의 능력의 평가
RS4;11 및 NCI-H146 암 세포를 비히클 또는 증가하는 농도의 식 (I) 및 식 (II)의 화합물로 인큐베이션하였다. 처리 후 72시간에서 세포 생존력을 MTS 측정하였고 EC50을 비히클로 처리된 대조군 세포의 백분율로 계산하였다. 표 1 은 RS4;11 및 NCI-H146에 대한 식 (I) 및 식 (II)의 화합물의 EC50 값을 나타낸다.
표 1:RS4;11 및 NCI-H146에 대한 식 (I) 및 식 (II)의 화합물의 EC50 값.
Figure 112018102213901-pct00294
실시예 23:노화 세포에서 단백질 분해 검정
IR-SC WI38 세포를 비히클 또는 증가하는 농도의 XZ-14439으로 18시간 동안 증가하는 수축에서 (도 3A) 그리고 고정된 농도의 XZ-14439에서 증가하는 시간 동안 (도 3B) 인큐베이션하였다. 세포를 0.25% 트립신 및 1 mM EDTA로 소화시키고, 1% 포스파타제 억제제 칵테일 3 및 1% 프로테아제 억제제 칵테일을 갖는 RIPA 세포용해 버퍼 중에서 수확하였다. 각각의 세포 추출물로부터 동등량의 단백질 (15-30 μg/레인)을 12% SDS-PAGE 겔 상에서 분석하였다. 단백질을 전기영동에 의해 NOVEX PVDF 막 상에 흡착시켰다. 막을 TBS-T 블로킹 완충액 (25 mM 트리스-HCl 내 5% 무지방 우유, pH 7.4; 3 mM KCl; 1n40 mM NaCl; 및 0.05% 트윈)으로 차단시키고 (예정된 최적의 농도에서) 1차 항체로 밤새 4℃에서 또는 1시간 동안 실온에서 탐색하였다. TBS-T로 광범위한 세정 후, 막을 적절한 페록시다아제-접합된 2차 항체로 1시간 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. TBS-T로 3회 세정 후, 관심 단백질을 ECL 웨스턴 블랏팅 검출 시약으로 검출하고 오토라디오그래피 (미국 일리노이주 록퍼드 소재의 Pierce Biotech)로 기록하였다. 1차 항체 Bcl-xl (#2762), Bcl-2 항체 (#2872S) 및 β-액틴 (13E5, #4970)을 Cell Signaling으로부터 구매하였다.
XZ-14439는 용량 의존적 (도 3A) 및 시간 의존적 (도 3B) 방식 둘 모두에서 IR-SC WI38 세포 내의 Bcl-xL을 고갈시킨다.
실시예 24:암 세포에서 단백질 분해 검정
IR-SC WI38 (도 4A) 및 RS4;11 (도 4B) 세포를 비히클 또는 증가하는 농도의 식 (I) 또는 식 (II)의 화합물로 6 또는 16시간 동안 각각 1 μM (도 4A) 및 100 nm (도 4B)에서 인큐베이션하였다. 세포를 1% 포스파타제 억제제 칵테일 3 및 1% 프로테아제 억제제 칵테일을 갖는 RIPA 세포용해 버퍼 중에서 수확하였다. 각각의 세포 추출물로부터 동등량의 단백질 (15-30 μg/레인)을 12% SDS-PAGE 겔 상에서 분석하였다. 단백질을 전기영동에 의해 NOVEX PVDF 막 상에 흡착시켰다. 막을 TBS-T 블로킹 완충액 (25 mM 트리스-HCl 내 5% 무지방 우유, pH 7.4; 3 mM KCl; 140 mM NaCl; 및 0.05% 트윈)으로 차단시키고 (예정된 최적의 농도에서) 1차 항체로 밤새 4℃에서 또는 1시간 동안 실온에서 탐색하였다. TBS-T로 광범위한 세정 후, 막을 적절한 페록시다아제-접합된 2차 항체 (영국 서퍽 소재의 Jackson ImmunoResearch Europe)로 1시간 동안 실온에서 인큐베이션시켰다. TBS-T로 3회 세정 후, 관심 단백질을 ECL 웨스턴 블랏팅 검출 시약으로 검출하고 오토라디오그래피로 기록하였다. 1차 항체 Bcl-xl (#2762), Bcl-2 항체 (#2872S), Bcl-w (#2724S), Mcl-1 (#5453s) 및 β-액틴 (13E5, #4970)을 Cell Signaling으로부터 구매하였다.
XZ-15416, XZ-15405, XZ-15418, XZ-15421, 및 PZ-15227은 1μM (도 4A) 및 200 nM (도 4B)에서 IR-SC WI38 및 RS4;11 세포 내의 Bcl-xL을 고갈시킨다.
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Claims (24)

  1. 하기 식의 화합물:
    Figure 112022010470538-pct00345

    이 때,
    R1은 하나 이상의 항-세포자멸적 Bcl-2 계열의 단백질에 결합하는 단백질 표적 단위로서,
    Figure 112022010470538-pct00346
    Figure 112022010470538-pct00347
    또는
    Figure 112022010470538-pct00348
    의 화학식을 가지며;
    R2는 CRBN 또는 VHL E3 유비퀴틴 리가제에 결합하는 E3 유비퀴틴 리가제 결합 단위로서,
    Figure 112022010470538-pct00349
    또는
    Figure 112022010470538-pct00350
    의 화학식을 가지고;
    L은 BCL 및 E3에 공유 결합하는 링커 단위로서,
    Figure 112022010470538-pct00351
    Figure 112022010470538-pct00352
    Figure 112022010470538-pct00353
    Figure 112022010470538-pct00354
    Figure 112022010470538-pct00355
    Figure 112022010470538-pct00356
    또는
    Figure 112022010470538-pct00357
    의 화학식을 가짐.
  2. 청구항 1에 있어서, R1은
    Figure 112022010470538-pct00358
    인 화합물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, R2는
    Figure 112022010470538-pct00359
    인 화합물.
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