DE112013007543T5 - Neu substituierte 2-Aminoquinazolin-4(3H)-one Derivate als Malaria Aspartat protease Inhibitoren - Google Patents

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Kristaps Jaudzems
Aigars Jirgensons
Ilona Domračeva
Dace Rasina
Martins Otikovs
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Abstract

Dir vorliegende Erfindung offenbart neu substituierte 2-aminoquinazolin-4(3H)-one Derivate und deren Verwendung als Inhibitoren der Malaria-Aspartat-Protease plasmepsin I, II, IV oder verwandter Malaria-Aspartat-Proteasen sowie die pharmazeutische Zusammensetzungen daraus zur Behandlung von Malaria.

Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Medizin, und im Speziellen die Behandlung von Malaria, noch spezieller Inhibitoren der Malaria Aspartatproteasen, bekannt als Plasmepsine. Und noch spezieller betrifft die Erfindung neu substituierte 2-Aminoquinazolin-4(3H)-one Derivate and pharmazeutische Zusammensetzungen daraus, sowie deren Verwendung als Inhibitoren der Malaria Aspartatprotease Plasmepsin I, II, IV oder verwandter Malaria Aspartatproteasen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Malaria ist eine lebensbedrohliche Infektionskrankheit, die durch den Plasmodium-Parasiten, der durch Stechmücken übertragen wird, entsteht. 2010 schätzte die Weltgesundheitsorganisation die Zahl der Malariainfektionen auf 219 Millionen Fälle, was zu 660,000 Todesfällen führte (WHO. Weltmalariabericht 2012; Weltgesundheitsorganisation: Genf, 2012; S 59). Die weitverbreitete Resistenz gegen praktisch alle gängig verwendeten Medikamente hat die Suche nach Antimalariamitteln mit neuen Wirkungsmechanismen angeregt (Hyde, J. E. Drug-resistant malaria – an insight. FEBS J. 2007, 274, 4688–4698; Choi, S. R.; Mukherjee, P.; Avery, M. A. The fight against drug-resistant malaria: novel plasmodial targets and antimalarial drugs. Curr. Med. Chem. 2008, 15, 161–171; Wells, T. N.; Alonso, P. L.; Gutteridge, W. E. New medicines to improve control and contribute to the eradication of malaria. Nat. Rev. Drug Discov. 2009, 8, 879–891). Die Resistenz gegen gängige Antimalariamittel breitet sich in den von Malaria bedrohten Regionen immer mehr aus, was bedeutet, dass gängige therapeutische Mittel in nächster Zukunft praktisch wirkungslos sein werden. Eine Vorbedingung für die Entwicklung eines neuen resistenzfreien Malariamittels ist die Hemmung des Lebenszyklus des Malaria-Parasiten durch einen Mechanismus, der sich von der Wirkungsweise der gängig verwendeten therapautischen Mittel unterscheidet. (N. K. Sahu, S. Sahu and D. V. Kohli, Novel Molecular Targets for Antimalarial Drug. Chem. Biol. Drug. Des. 2008, 71, 287–297). Ein derartiges Produkt wäre für eine gewisse Zeit resistenzfrei, und es wäre in allen Malaria-endemischen Regionen wirksam. Eine Gruppe von vielversprechenden biologischen Targets für die Entwicklung von neuen Anti-Malariamitteln sind Plasmepsine(I, II, IV und HAP)-Aspartatproteasen des Parasiten Plasmodium, die vom Parasiten in der ersten Stufe der Hämoglobinverdauung verwendet werden, was die Hauptnahrungsquelle während ihres Erythrozytenzyklus ist (K. Ersmark, B. Samuelsson, A. Hallberg, Plasmepsins as Potential Targets for New Antimalarial Therapy. Med. Res. Rev., 2006, 26, 626–666; G. H. Coombs, D. E. Goldberg, M. Klemba, C. Berry, J. Kay and J. C. Mottram, Aspartic proteases of Plasmodium falciparum and other parasitic protozoa as drug targets. Trends in Parasitology, 2001, 17, 532–537). Das therapeutische Potenzial der Plasmepsine (I, II, IV und HAP) bei der Behandlung von Malaria ist noch ungenutzt, da es noch kein vermarktetes Anti-Malariamittel mit diesem Target gibt. Die meisten der bekannten Plasmepsin-Inhibitoren basieren auf N-acylierten Aminoalkoholen als Übergangszustand-Analoga, die peptidische oder peptidartige Verbindungen sind, die Probleme bei der Bioverfügbarkeit und beim pharmakokinetischen Profil haben (K. Ersmark, B. Samuelsson, A. Hallberg, Plasmepsins as Potential Targets for New Antimalarial Therapy. Med. Res. Rev., 2006, 26, 626–666). Um eine medikamentenartigere Verbindung zu finden, besteht ein erhöhtes Interesse an nichtpeptidischen Plasmepsin-Inhibitoren und es wurde von mehreren solcher Inhibitoren berichtet (O. Corminboeuf, G. Dunet, M. Hafsi, J. Grimont, C. Grisostomi, S. Meyer, C. Binkert, D. Bur, A. Jones, L. Prade, R. Brun, C. Boss, Inhibitors of Plasmepsin II-potential antimalarial agents. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006, 16, 6194–6199; F. Hof, A. Schutz, C. Fah, S. Meyer, D. Bur, J. Liu, D. E. Goldberg, und F. Diederich, Starving the Malaria Parasite: Inhibitors Active against the Aspartic Proteases Plasmepsins I, II, IV Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2138–2141; T. Luksch, A. Blum, N. Klee, W. E. Diederich, C. A. Sotriffer, G. Klebe, Pyrrolidine Derivatives as Plasmepsin Inhibitors: Binding Mode Analysis Assisted by Molecular Dynamics Simulations of a Highly Flexible Protein. ChemMedChem. 2010, 5, 443–454).
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Im ersten Aspekt bietet die Erfindung eine Methode, Malaria bei Menschen zu behandeln, inklusive der Anwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung oder eines Prodrugs davon bei einem Menschen, der eine solche Behandlung braucht, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Hydrats, Solvats oder eines Polymorphs der besagten Verbindung oder des Prodrugs, wobei die Verbindung ein Inhibitor der Malaria Aspartat Protease Plasmepsin I, II, IV oder anderer verwandter Malaria Aspartat Proteasen ist.
  • In einem anderen Aspekt bietet die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Malaria, einschließlich einer therapeutisch wirksamen Menge einer Zusammensetzung, die (i) eine Verbindung oder ein Prodrug davon beinhaltet, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat, Solvat oder ein Polymorph der genannten Verbindung oder des Prodrugs; und (ii) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, wobei die Verbindung ein Inhibitor der Malaria Aspartatprotease Plasmepsin I, II, IV oder verwandter Malaria Aspartat Proteasen ist.
  • In einem anderen Aspekt bietet die Erfindung die Verwendung einer Verbindung oder eines Prodrugs davon, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Hydrates, Sovates oder eines Polymorphes aus der genannten Verbindung oder des Prodrugs, wobei die Verbindung ein Inhibitor der Malaria Aspartatprotease Plasmepsin I, II, IV oder verwandter Malaria Aspartatproteasen ist, bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung oder Vorbeugung von Malaria.
  • In einem anderen Aspekt bietet die Erfindung eine Verbindung oder ein Prodrug davon, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Hydrat, Sovat oder ein Polymorph der genannten Verbindung oder des Prodrugs zur Verwendung bei der Behandlung von Malaria, wobei die Verbindung ein Inhibitor der Malaria Aspartatprotease Plasmepsin I, II, IV oder verwandter Malaria Aspartatproteasen ist.
  • In einer Ausführungsform ist der Inhibitor einer Malaria Aspartatprotease Plasmepsin I, II, IV oder verwandter Malaria Aspartatproteasen eine Verbindung der Formel I, hier allgemein 2-Aminoquinazolin-4(3H)-one genannt:
    Figure DE112013007543T5_0001
    Formel I wobei:
    R1, R2, R3, R4, R4, R5, R6 R7 R8, R9, R10, R11, R12, R13 R14 sind unabhängig
    -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF2H, -OH, -L-OH, O-L-OH,
    -OR15, -O-L-NH2, -O-L-NHR15, -O-L-NR15 2, -O-L-NR15R16,
    -L-OR15, -O-L-OR15, -OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CF2H,
    -L-OR15, -O-L-OR15, -OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CF2H,
    SR15, SCF3,
    CN, -NO2, -NO2, -NH2, -NHR15, -NR15 2, -NR15R16,
    -L-NH2, -L-NHR15, -L-NR15 2, -L-NR15R16,
    -NH-L-NH2, -NH-L-NHR15, -NH-L-NR15 2, -NH-L-NR15R16,
    -NR15-L-NH2, -NR15-L-NHR15, -NR15-L-NR15 2, -NR15-L-NR15R16,
    L-NR15R16,
    -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR15, -C(=O)NR15 2, -C(=O)NR15R16,
    -NHC(=O)R15, -NR15C(=O)R16, -NHC(=O)OR15, -NR15C(=O)OR16, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR15, -OC(=O)NR15 2, -OC(=O)NR15R16, -OC(=O)R15, -C(=O)R15, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR15, -NHC(=O)NR15 2, -NHC(=O)NR15R16, -NR15C(=O)NH2, -NR15C(=O)NHR16, -NR15C(=O)NR16 2, -NR15C(=O)N
    -NHS(=O)2R15, -NR15S(=O)2R16,
    -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR15, -S(=O)2NR15 2, -S(=O)2NR15R16, -S(=O)R15, -S(=O)2R15, -OS(=O)2R15, -S(=O)2OR15,
    C1-6alkyl, cycloC3-12alkyl, cycloC3-12alkyl-C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, aryl, biaryl, arylC1-6alkyl, arylC2-6alkenyl, arylC2-6alkynyl, heteroaryl, heteroarylC1-6alkyl, heteroarylC2-6alkenyl, heteroarylthio, 2,3-dihydro-1H-indenyl, 2-indanylamino, tetrahydrofuryl, pyrrolidino, piperidino, 4-arylpiperidino, 4-heteroarylpiperidino, morpholino, piperazino, 4-C1-6alkylpiperazino, 4-arylpiperazino, hexamethyleneimino, benzazepinyl, 1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl;
    oder R1, R2, R3, R4, R4, R5, R6 sind unabhängig =O, =NR15, =NOH, oder =NOR15;
    L repräsentiert -W-X-Y-Z-;
    R1 und R2
    oder R1 und R3
    oder R3 und R4
    oder R3 und R6
    oder R5 und R6
    oder R7 und R8
    oder R8 und R14
    oder R9 und R10
    oder R10 und R11
    oder R11 und R12
    oder R12 und R13
    oder R13 und R14
    zusammen repräsentieren -W-X-Y-Z-, wobei
    W eine einfache Bindung repräsentiert, Sauerstoff, Sulfur, -NR15 oder -CR15R16,
    X repräsentiert Sauerstoff, Sulfur, -NR15 oder -CR15R16,
    Y repräsentiert Sauerstoff, Sulfur, -NR15 oder- CR15R16,
    Z repräsentiert Sauerstoff, Sulfur, -NR15 oder -CR15R16;
    R15 und R16 sind unabhängig H, C1-6alkyl, cycloC3-12alkyl, cycloC3-12alkyl-C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, aryl, biaryl, arylC1-6alkyl, arylC2-6alkenyl, arylC2-6alkynyl, heteroaryl, heteroarylC1-6alkyl, heteroarylC2-6alkenyl, heteroarylthio, 2,3-dihydro-1H-indenyl, C1-6alkoxyC1-6alkyl, aryloxyarylC1-6alkoxy, C1-6alkylthio, C4-6alkenylthio, cycloC3-12alkylthio, cycloC3-12alkyl-C1-6alkylthio, cycloC3-12alkyl-C3-6alkenylthio, C1-6alkoxyC1-6alkylthio, C1-6alkoxyC3-6alkenylthio, arylC3-6alkenylthio, heteroarylC1-6alkylthio, C1-6alkylsulfonyl, cycloC3-12alkyl-C1-6alkylsulfonyl, arylC1-6alkylsulfonyl, C1-6alkylamino, di-C1-6alkylamino, cycloC3-12alkylamino, C1-C6alkoxy-cycloC3-C12alkylamino, cycloC3-12alkyl-C1-6alkylamino, di-C1-6alkylaminoC1-6alkyl, C1-6alkoxy-C2-6alkylamino, arylamino, arylC1-6alkylamino, N-cycloC3-12alkyl-N-C1-6alkylamino, N-aryl-N-C1-6alkylamino, N-arylC1-6alkyl-N-C1-6alkylamino, 2-indanylamino, tetrahydrofuryl, pyrrolidino, piperidino, 4-arylpiperidino, 4-heteroarylpiperidino, morpholino, piperazino, 4-C1-6alkylpiperazino, 4-arylpiperazino, hexamethyleneimino, benzazepinyl, 1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl, heteroarylC1-6alkoxy, heteroarylamino, oder heteroarylC1-6alkylamino,
    und optische Isomere, pharmazeutisch akzeptable Salze, Hydrate, Sovate und Polymorphe daraus.
  • In einer Ausführungsform ist die Behandlung eine Behandlung der Krankheit oder einer Störung, die durch Plasmepsine (Malaria Aspartatprotease) oder humane Aspartatprotease vermittelt wird.
  • In einer Ausführungsform ist die Behandlung eine Behandlung einer Krankheit oder einer Störung, die durch die Inhibition von Plasmepsinen (Malaria Aspartatprotease) oder humane Aspartatproteasen verbessert wird.
  • In einer Ausführungsform ist die Behandlung eine Behandlung einer Krankheit oder einer Störung, die mit einem Plasmepsin-(Malaria Aspartatprotease) oder einem humanen Aspartatprotease Inhibitor behandelt wird.
  • In einem anderen Aspekt bietet die Erfindung einen Kit, einschließlich einer 2-Aminoquinazolin-4(3H)-one Verbindung wie hierin beschrieben, vorzugsweise bereitgestellt als pharmazeutische Zusammensetzung und in einem passenden Behälter und/oder mit passender Verpackung.
  • In einem anderen Aspekt bietet die Erfindung Verbindungen, die durch eine hierin beschriebene Synthese-Methode gewonnen werden können, oder eine Methode, die eine hierin beschriebene Synthesemethode beinhaltet.
  • In einem anderen Aspekt bietet die Erfindung Verbindungen, die durch eine hierin beschriebe Synthesemethode gewonnen werden, oder eine Methode, die eine hierin beschriebene Synthesemethode beinhaltet.
  • In einem anderen Aspekt bietet die Erfindung neue Zwischenprodukte, wie hierin beschrieben, die sich für die Verwendung bei den hierin beschriebenen Synthesemethoden eignen.
  • In einem anderen Aspekt bietet die Erfindung die Verwendung solcher neuer Zwischenprodukte, wie hierin beschrieben, bei den hierin beschriebenen Synthesemethoden.
  • Jeder Experte wird es zu schätzen wissen, dass die Eigenschaften und bevorzugten Ausführungsformen eines Aspekts der Erfindung auch die anderen Aspekte der Erfindung betreffen.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Plasmepsine (I, II, IV) sind Malaria Aspartatproteasen und wurden als eine Gruppe vielversprechender biologischer Targets für die Entwicklung von neuen Anti-Malariamitteln identifiziert, da sie vom Parasiten in der ersten Stufe der Hämoglobinverdauung verwendet werden, was die Hauptnahrungsquelle während seines Erythrozytenzykluses ist (K. Ersmark, B. Samuelsson, A. Hallberg, Plasmepsins as Potential Targets for New Antimalarial Therapy. Med. Res. Rev., 2006, 26, 626–666; G. H. Coombs, D. E. Goldberg, M. Klemba, C. Berry, J. Kay und J. C. Mottram, Aspartic proteases of Plasmodium falciparum and other parasitic protozoa as drug targets. Trends in Parasitology, 2001, 17, 532–537).
  • Bei der Testung der neu substituierten 2-Aminoquinazolin-4(3H)-one Derivative auf ihre Fähigkeit, die Plasmepsine I, II, IV zu hemmen, haben wir unerwarteterweise entdeckt, dass besagte Derivate ausgeprägte Inhibitoreigenschaften gegenüber besagten Plasmepsinen zeigen und daher für die Behandlung von Malaria nützlich sind.
  • Entsprechend dieser Erfindung zeigen die Resultate von Plasmepsin-Inhibitionsstudien, dass substituierte 2-Aminoquinazolin-4(3H)-one Derivative eine neue Klasse von nicht-peptidischen Inhibitoren von Malaria-Aspartatproteasen-Plasmepsinen sind. Einige Beispielverbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen eine hoch nanomolare bis niedrig mikromolekulare inhibitorische Wirksamkeit, die mit den bekannten nicht-peptidischen Inhibitoren vergleichbar ist (z. B. F. Hof et. al., Starving the malaria parasite: Inhibitoders active against the aspartic proteases plasmepsins I, II, und IV. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 2138–2141; T. Luksch et. al., Computer-Aided Design and Synthesis of Nonpeptidic Plasmepsin II and IV Inhibitoders. ChemMedChem., 2008, 3, 1323–1336.; C. Boss et. al., Inhibitoders of the Plasmodium falciparum parasite aspartic protease plasmepsin II as potential antimalarial agents. Curr Med Chem. 2003, 10, 883–907; C. Fah et. al., Enantiomerically Pure and Highly Substituted Alicyclic α,α-Difluodero Ketones: Potential Inhibitoders for Malarial Aspartic Proteases, the Plasmepsins. Eur. J. Chem., 2010, 4617–4629.; T. Luksch et. al., Pyrrolidine Derivatives as Plasmepsin Inhibitors: Binding Mode Analysis Assisted by Molecular Dynamics Simulations of a Highly Flexible Protein. ChemMedChem., 2010, 5, 443–454)
  • Stereochemie
  • Viele der hierin gezeigten chemischen Strukturen zeigen eine oder mehrere spezifische stereoisomere Konfigurationen an. Ebenso sind viele der hierin gezeigten chemischen Strukturen diesbezüglich still und zeigen keinerlei stereoisomere Konfiguration. Ebenso zeigen viele der hierin gezeigten chemischen Strukturen spezifische stereoisomere Konfigurationen an einer oder mehreren Positionen an, sind aber still bezüglich einer oder mehrerer anderer Positionen. Wo eine chemische Struktur hierin still ist, was die stereoisomere Konfiguration an einer Position betrifft, ist diese Struktur dazu bestimmt alle möglichen stereoisomeren Konfigurationen an der Position abzubilden, sowohl individuell, als würde jede mögliche stereoisomere Konfiguration individuell vorgetragen, als auch als eine Mischung (z. B. eine razemische Mischung) von Stereoisomeren.
  • Kombinationen
  • Jede einzelne kompatible Kombination der oben beschriebenen Ausführungsformen wird hierin explizit aufgezeigt, als ob jede einzelne Kombination individuell und explizit vorgetragen würde.
  • Beispiele
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung weiter, sollten aber in keiner Weise als Limitierung der Erfindung gedeutet werden.
  • Allgemeine Zusammenfassung
  • 2-Aminoquinazolin-4(3H)-one Derivative 8.1-8.48 wurden vorbereitet, um die vorliegende Erfindung zu veranschaulichen, beginnend bei den 2-Aminomethyltetrahedrofuran Derivativen 1a–p und der kommerziell erhältlichen Anthranilsäure (Schema 1). Die Kupplungsreaktion brachte die Amide 3a–r, die in der Reaktion mit Benzoylisothiocyanate zu den Thioharnstoffderivativen 4a–r umgewandelt wurden. Schema 1: Allgemeine Zubereitung von 2-Aminoquinazolin-4(3H)-one Derivat 8
    Figure DE112013007543T5_0002
  • Diese wurden zu N-Benzoylaminoquinazolin-Derivaten 5a–v zyklisiert und der Suzuki-Miyaura-Reaktion mit Boronsäure unterzogen, was zu den Zwischenprodukten 7.1–7.48 führte. Debenzylation brachte die Endverbindungen: 2-Aminoquinazoline-4-one Derivate 8.1–8.48 (Schema 1).
  • Zwischenprodukte 5 könnten auch zubereitet werden, indem die Substituenten R7–R9 im Benzolring in der Verbindung 5 ersetzt werden, wie in der Transformation von N-Benzoyl-Aminoquinazolin-4ones 5q, r zu den Derivaten 5s–z und 7.41–7.43 durch of SNAr oder metallkatalysierte Kupplungsreaktionen (Schema 2) veranschaulicht.
  • Schema 2. Zubereitung der Zwischenprodukte 5 und 7.
    Figure DE112013007543T5_0003
  • Das Ausgangsmaterial 1a ist kommerziell erhältlich. Die anderen Amine 1b–p könnten entsprechend Schema 3 zubereitet werden. Die Allylmagnesiumbromide 10b–p wurden aus den entsprechenden Allylbromiden 9b–p zubereitet und den Aldehyden (oder Ketonen) beigefügt, was die Alkohole 11b–p lieferte. N-Bromosuccinimid(NBS)-geförderte Zyklisation lieferte die Bromomethyltetrahydrofuranderivate 12b–p. Diese wurden durch Aminierung in die Amine 1b–p verwandelt, entweder mit Potassium-Phthalimid (KPhth) gefolgt von einer Entschützung mit Hydrazin oder Natriumazid, gefolgt von einer Reduktion (T. Voelker, H. Xia, K. Fandrick, R. Johnson, A. Janowsky, J. R. Cashman. 2.5-Disubstituted tetrahydrofurans as selective serotonin re-uptake inhibitors. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2009, 17, 2047–2068). Schema 3. Synthese des Ausgangsmaterials 1.
    Figure DE112013007543T5_0004
  • Synthese des Ausgangsmaterials 1, allgemeine Methode I
  • Erläutert durch die Synthese der Verbindung 1p: werden Mg Späne (1,19 g, 0,049 mol, 1 eq.) in trockenem Et2O (5 mL) mit I2 Kristallen unter Nitrogen Atmosphäre aktiviert. Eine Mischung aus 4-Bromobutan (9p) (5 ml, 0,049 mol, 1 equiv.) in Et2O (15 mL) wird tropfenweise so hinzugefügt, dass die Lösung weiter refluxiert. Nach dem vollständigen Hinzufügen wird die Mischung weitere 2 h gerührt. Die Konzentration des resultierenden Grignard Reagens (3-Butenylmagnesium bromide) 10p war ungefähr 2 M.
  • Zur Lösung von Benzaldehyd ((2,0 mL, 19,66 mmol, 1 equiv.) in trockenem THF (30 mL) wurden 2 M Homoallylmagnesiumbromid 10p Lösung in Et2O (9,8 mL, 19,66 mmol, 1 equiv.) bei –78°C zugefügt. Die Mischung erreichte innerhalb 1 h Raumtemperatur und gesättigte NH4Cl Lösung wurde hinzugefügt, gefolgt von einer Extraktion mit EtOAc. Die organische Phase wurde getrennt, mit Lauge gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Produkt wurde durch Säulenchromatografie gereinigt (1:8 = EtOAc:PE), um die Verbindung 11p (2,94 g, 92% Ertrag) als farbloses Öl zu erzielen.
  • Zu einer Lösung der Verbindung 11p (1,50 g, 9,24 mmol, 1 equiv.) in trockenem DCM (25 mL) wurde bei 0°C N-Bromosuccinimid (91,81 g, 10,2 mmol, 1,1 equiv.) portionsweise hinzugefügt und die Reaktion wurde für 2 h auf Raumtemperatur erwärmt. Die Lösung wurde dann in vacuo entfernt und der übrige Rückstand wurde durch Flash Säulenchromatografie (1:4 = EtOAc:PE) gereinigt, um 12p (1,84 g, 83%) als gelbes Öl als diastereomere Mischung zu erzielen, die durch Flash Chromatografie getrennt werden konnte, um die Verbindung 12p-cis und die Verbindung 12p-trans zu erzielen.
  • Zu einer Lösung von der Verbindung 12p (0,352 g, 1,45 mmol, 1 equiv.) in DMF (2 mL) wurde Potassium Phthalimid (0,324, 1,75 mmol, 1,2 equiv.) hinzugefügt und die Mischung wurde bei 80°C für 6 h erwärmt. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, dann zwischen H2O und EtOAc aufgeteilt, und die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Lauge gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt (1:2 = EtOAc:PE), um das geschützte Zwischenprodukt (0,425 g, 95% Ertrag) zu bereiten. Dieses wurde in EtOH (10 mL) aufgelöst, Hydrazinhydrat (0,5 mL) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde für 2 h refluxiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, Wasser wurde zugefügt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrennt, mit Lauge gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab die Verbindung 1p (0,250 g, 99% Ertrag).
  • Die Isomere 12p-cis und 12p-trans lieferten 1p-cis bzw. 1p-trans.
  • Einer zu Methode I analogen Methode folgend wurden die folgenden Verbindungen gewonnen:
    Figure DE112013007543T5_0005
    Figure DE112013007543T5_0006
    Figure DE112013007543T5_0007
  • Synthese der Zwischenprodukte 3, allgemeine Methode A
  • Veranschaulicht durch die Synthese von Verbindung 3a: DIPEA (1,15 mL, 6,94 mmol, 3 equiv.) und HATU (1,32 g, 3,47 mmol, 1,5 equiv.) wurden zu einer Suspension von 2-Amino-4-Brombenzoesäure (2a) (0,5 g, 2,31 mmol, 1 equiv.) in trockenem DCM (20 mL) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 min gerührt. Dann wurde Tetrahydrofurfurylamin (1a) (0,36 mL, 3,47 mmol, 1,5 equiv.) hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann in vacuo entfernt und der übrige Rückstand wurde durch Säulenchromatografie (1:1 = EtOAc:PE) gereinigt, um die Verbindung 3a (0,664 g, 96% Ertrag) als farblosen Festkörper zu erhalten.
  • Durch eine zu Methode A analoge Methode wurden die folgenden Verbindungen erzielt:
    Figure DE112013007543T5_0008
    Figure DE112013007543T5_0009
    Figure DE112013007543T5_0010
    Figure DE112013007543T5_0011
  • Synthese der Zwischenprodukte 4, allgemeine Methode B
  • Veranschaulicht durch die Synthese der Verbindung 4a: Benzyl Isothiocyanate (0,298 mL, 2,22 mmol, 1 equiv.) wurde tropfenweise zu einer Lösung des 2-Amino-N-Alkylbenzamidderivats 3a (0,664 g, 2,22 mmol, 1 equiv.) in 10 ml Ether hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt. Der Feststoff wurde aufgefangen und ergab die erwünschte Verbindung 4a (0,988 g, 96%).
  • Einer zu Methode B analogen Methode folgend wurden die folgenden Verbindungen erzielt:
    Figure DE112013007543T5_0012
    Figure DE112013007543T5_0013
    Figure DE112013007543T5_0014
  • Synthese des Zwischenproduktes 5, allgemeine Methode C
  • Veranschaulicht durch die Synthese von Verbindung 5a: Zur Lösung von 4a (0,445 g, 0,984 mmol, 1 equiv.) in 20 mL trockenem THF wurde TEA (0,273 mL, 1,96 mmol, 2 equiv.) hinzugefügt, gefolgt von der Beimengung von Methyliodid (0,067 mL, 1,08 mmol, 1,1 equiv.). Die Lösung wurde bei Raumtemperatur für 2 h gerührt und dann wurde NaH (60% Suspension in Mineralöl, 118 g, 2,95 mmol, 3 equiv.) portionsweise zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Der pH der Mischung wurde mit 5% NaHSO4 auf 7 eingestellt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrennt, mit Lauge gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Produkt wurde durch Säulenchromatografie (1:1 = EtOAc:PE) gereinigt und in EtOH kristallisiert, um die Verbindung 5a (0,406 g, 96% Ertrag) als farblosen Feststoff zu erzielen.
  • Synthese der Zwischenprodukte 5, allgemeine Methode D
  • Veranschaulicht durch die Synthese von Verbindung 5s: NaH (60% Suspension in Mineralöl, 8 mg, 0,2 mmol, 2 equiv.) wurde zu DMF (1 mL) hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt, dann wurde das Zwischenprodukt 5r (58 mg, 0,1 mmol, 1 equiv.) hinzugefügt und die Mischung wurde bei 120°C über Nacht erhitzt und dann mit Wasser verdünnt, pH wurde mit 5% NaHSO4 auf 7 eingestellt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrennt, mit Lauge gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Produkt wurde durch Säulenchromatografie gereinigt (1:4 = EtOAc:PE) und in MeOH kristallisiert, um die Verbindung 5s (15 mg, 27% Ertrag) als ein dunkles Öl zu erzielen.
  • Synthese der Zwischenprodukte 5, allgemeine Methode E
  • Veranschaulicht durch die Synthese der Verbindung 5v: K-Amylat (25w/w Lösung in Toluol, 0,252 mL, 0,5 mmol, 5 equiv.) wurde zu einer Phenol-Lösung (47 mg, 0,5 mmol, 5 equiv.) in DMSO (1 mL) hinzugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 min gerührt, dann wurde Bromid 5r (58 mg, 0,1 mmol, 1 equiv.) hinzugefügt und die Mischung wurde bei 120°C über Nacht erwärmt. Dann wurde sie mit Wasser verdünnt, pH wurde mit 5% NaHSO4 auf 7 eingestellt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrennt, mit Lauge gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Produkt wurde durch Säulenchromatografie gereinigt (1:4 = EtOAc:PE) und in MeOH kristallisiert, um 534 mg (57% Ertrag) eines farblosen Feststoffes zu erzielen.
  • Den Methoden C, D, E analogen Methoden folgend wurden die folgenden Verbindungen erzielt:
    Figure DE112013007543T5_0015
    Figure DE112013007543T5_0016
    Figure DE112013007543T5_0017
    Figure DE112013007543T5_0018
  • Synthese der Zwischenprodukte 7, allgemeine Methode F
  • Veranschaulicht durch die Synthese der Verbindung 7.1. Einer Bromidlösung 5a (100 mg 0,233 mmol, 1 equiv.) in THF (4 mL) und H2O (0,2 mL) wurde phenyl Boronsäure (6a) (37 mg, 0,303 mmol, 1,3 equiv.), Tetrakis-(Triphenylphosphin)-Palladium (13 mg, 0,011 mmol, 5 mol%) und Na2CO3 (97 mg, 0,699 mmol, 3 equiv.) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde für 6 h gerührt und refluxiert. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und dann zwischen H2O und EtOAc aufgeteilt und die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Lauge gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie (1:4 = EtOAc:PE) gereinigt, um die Verbindung 7.1 (86 mg, 86% Ertrag) zu erzielen.
  • Synthese der Zwischenprodukte 7, allgemeine Methode G
  • Veranschaulicht durch die Synthese der Verbindung 7.43. Einer Lösung aus Dibromid 5r-cis (25 mg 0,043 mmol, 1 equiv.) in THF (2 mL) und H2O (0,1 mL) wurde Phenylboronsäure (6a) (16 mg, 0,128 mmol, 3 equiv.), Tetrakis-(Triphenylphosphin)-Palladium (2,4 mg, 0,002 mmol, 5 mol%) und Na2CO3 (30 mg, 0,214 mmol, 5 equiv.) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde für 6 h gerührt und refluxiert. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, dann zwischen H2O und EtOAc aufgeteilt und die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Lauge gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und in vacuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt (1:4 = EtOAc:PE), um die Verbindung 7.43 (19 mg, 79% Ertrag) zu erzielen.
  • Den Methoden F, G analogen Methoden folgend wurden die folgenden Verbindungen erzielt:
    Figure DE112013007543T5_0019
    Figure DE112013007543T5_0020
    Figure DE112013007543T5_0021
    Figure DE112013007543T5_0022
    Figure DE112013007543T5_0023
    Figure DE112013007543T5_0024
  • Synthese von 2-Aminoquinazolin-4(3H)-one Derivaten 8, allgemeine Methode H
  • Veranschaulicht durch die Synthese von Verbindung 8.1. Zu einer Suspension von Verbindung 7.1 (0,084 mg, 0,197 mmol) in EtOH (5 mL) wurde Hydrazinhydrat (0,2 ml) hinzugefügt und die Mischung wurde für 2 h refluxiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, Wasser wurde hinzugefügt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde getrennt, mit Lauge gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Das Produkt wurde in MeOH kiristallisiert, um Verbindung 8.1. (60 mg, 95%) als farblosen Feststoff zu erzielen.
  • Einer zu Methode H analogen Methode folgend wurden die folgenden Verbindungen erzielt:
    Figure DE112013007543T5_0025
    Figure DE112013007543T5_0026
    Figure DE112013007543T5_0027
    Figure DE112013007543T5_0028
    Figure DE112013007543T5_0029
    Figure DE112013007543T5_0030
  • Alle Verbindungen wurden durch 1H-NMR und manchmal durch 13C-NMR Spektroskopie charakterisiert, unter Verwendung eines Varian Mercury Spektrometers (400 MHz) mit chemischen Verschiebungswerten (δ) in ppm bezüglich TMS, wobei das residuale Chloroformsignal als interner Standard verwendet wurde, und durch LC/MS Tandemspektrometer auf Water Acquity UPLC mit SQ selektivem Massendetektor. Physikochemische Charakterisierung der Verbindungen 8.1–8.48:
    Verbindung Nr. ID NMR und UPLC/MS Daten
    8.1. DR647 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.65-1.72 (1H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.14-2.22 (1H, m), 318-3.83 (1H, m), 3.89-3.95 (1H, m), 4.15-4.27 (2H, m), 4.51 (1H, d, J = 14.48 Hz), 5.78 (2H, s), 7.37-7.41 (1H, m), 7.44-7.48 (3H, m), 7.55 (1H, d, J = 1.57 Hz), 7.67 (2H, d, J = 7.43 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.22 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 322
    8.2. DR684 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.64-1.72 (1H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 3.80 (1H, dd, J = 7.04, 14.48 Hz), 3.86 (3H, s), 3.89-3.94 (1H, m), 4.15-4.27 (2H, m), 4.50 (1H, d, J = 14.48 Hz), 5.75 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 9.00 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 1.96, 8.22 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.57 Hz), 7.62 (2H, d, J = 9.00 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.22 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 352
    8.3. DR689 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.62-1.72 (1H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.15-2.22 (1H, m), 3.78-3.83 (1H, m), 3.90-3.95 (1H, m), 4.14-4.27 (2H, m), 4.51 (1H, d, J = 14.48 Hz), 5.81 (2H, s), 7.36-7.41 (3H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.57 Hz), 7.54 (1H, dt, J = 7.04, 1.57 Hz), 7.65 (1H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.22 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 356
    8.4. DR690 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.28 (3H, t, J = 7.83 Hz), 1.61-1.71 (1H, m), 1.89-1.96 (2H, m), 2.13-2.21 (1H, m), 2.70 (2H, m), 3.77-3.82 (1H, m), 3.88-3.94 (1H, m), 4.13-4.26 (2H, m), 4.49 (1H, d, J = 14.09 Hz), 5.91 (2H, brs), 7.41-7.44 (3H, m), 7.50 (1H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.22 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.61 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 350
    8.5 DR691 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.64-1.72 (1H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 3.89-3.94 (1H, m), 4.14-4.27 (2H, m), 4.49 (1H, d, J = 14.48 Hz), 5.76 (2H, s), 6.01 (2H, s), 6.90 (1H, d, J = 7.83 Hz), 7.15 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J = 7.83, 1.96 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 1.57, 8.22 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.57 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.22 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 366
    8.6 DR692 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.62-1.72 (1H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 3.23-3.25 (4H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 3.87-3.94 (5H, m), 4.15-4.27 (2H, m), 4.49 (1H, d, J = 14.08 Hz), 5.72 (2H, s), 6.99 (2H, d, J = 9.00 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 1.96, 8.22 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.57 Hz), 7.63 (2H, d, J = 9.00 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.61 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 407
    8.7 DR693 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.62-1.72 (1H, m), 1.90-1.99 (2H, m), 2.15-2.22 (1H, m), 3.78-3.84 (1H, m), 3.90-3.95 (1H, m), 4.14-4.27 (2H, m), 4.52 (1H, d, J = 14.87 Hz), 5.76 (2H, s), 7.31 (2H, d, J = 8.61 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 1.96, 8.22 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.97 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.61 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.22 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 406
    8.8 DR694 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.63-1.73 (1H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.15-2.23 (1H, m), 3.78-3.84 (1H, m), 3.90-3.95 (1H, m), 4.16-4.28 (2H, m), 4.51 (1H, d, J = 14.48 Hz), 5.75 (2H, s), 7.36-7.39 (1H, m), 7.44-7.49 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 1.96, 8.22 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.43 Hz), 7.62-7.67 (5H, m), 7.90 (1H, t, J = 1.57 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.22 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 398
    8.9 DR697 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.62-1.72 (1H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 3.76-3.83 (3H, m), 3.89-3.95 (1H, m), 4.15-4.27 (2H, m), 4.50 (1H, d, J = 14.28 Hz), 5.77 (2H, s), 6.72 (1H, ddd, J = 0.97, 2.15, 7.83 Hz), 6.98 (1H, dd J = 1.76, 2.15 Hz), 7.06 (1H, ddd, J = 0.97, 1.76, 7.83 Hz), 7.24 (1H, t, J = 7.83 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 1.76, 8.41 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.76 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.22 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 337
    8.10 DR698 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.62-1.72 (1H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.13-2.22 (1H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 3.89-3.95 (4H, m), 4.12-4.27 (2H, m), 4.50 (1H, d, J = 14.28 Hz), 5.76 (2H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.41 Hz), 7.37-7.44 (3H, m), 7.47 (1H, d, J = 1.76 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.80 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 370
    8.11 DR699 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.62-1.72 (1H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.15-2.23 (1H, m), 3.78-3.84 (1H, m), 3.90-3.96 (1H, m), 4.14-4.28 (2H, m), 4.52 (1H, d, J = 14.67 Hz), 5.81 (2H, s), 7.43 (1H, dd, J = 1.76, 8.41 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.76 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.21 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.21 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8.41 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 390
    8.12 DR700 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.62-1.72 (1H, m), 1.91-1.98 (2H, m), 2.15-2.23 (1H, m), 3.79-3.84 (1H, m), 3.90-3.96 (1H, m), 4.14-4.28 (2H, m), 4.52 (1H, d, J = 14.48 Hz), 5.62 (1H, brs), 5.87 (2H, brs), 6.06 (1H, brs), 7.45 (1H, dd, J = 1.76, 8.41 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.76 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.60 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.60 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.41 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 365
    8.13 DR750 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.89-2.06 (2H, m), 2.35-2.49 (2H, m), 4.33-4.42 (1H, m), 4.58 (1H, d, J = 14.87 Hz), 4.69-4.75 (1H, m), 5.22 (1H, dd, J = 6.26, 8.61 Hz), 5.83 (2H, brs), 7.37-7.51 (7H, m), 7.57 (1H, d, J = 1.56 Hz), 7.68-7.70 (2H, m), 7.73-7.75 (1H, m), 7.80-7.84 (3H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.22 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 448
    8.14 DR762 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.87-2.07 (2H, m), 2.35-2.49 (2H, m), 4.34-4.39 (1H, m), 4.58 (1H, d, J = 14.99 Hz), 4.69-4.74 (1H, m), 5.22 (1H, dd, J = 6.17, 8.82 Hz), 5.91 (2H, brs), 7.31 (2H, d, J = 7.94 Hz), 7.37-7.55 (5H, m), 7.65-7.70 (2H, m), 7.74 (1H, s), 7.79-7.84 (3H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.38 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 532
    8.15 DR751 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.98-2.06 (2H, m), 2.29-2.48 (2H, m), 4.27 (1H, dd, J = 7.04, 14.87 Hz), 4.43-4.48 (1H, m), 4.68 (1H, d, J = 14.48 Hz), 5.07 (1H, dd, J = 6.65, 7.04 Hz), 5.78 (2H, brs), 7.37-7.55 (8H, m), 7.64-7.84 (6H, m), 8.20 (1H, d, J = 8.22 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 448
    8.16 DR763 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.94-2.08 (2H, m), 2.31-2.56 (2H, m), 4.25-4.30 (1H, m), 4.43-4.50 (1H, m), 4.70 (1H, d, J = 14.87 Hz), 5.07-5.11 (1H, m), 5.58 (2H, brs), 7.31 (2H, d, J = 7.86 Hz), 7.40-7.43 (2H, m), 7.48-7.52 (3H, m), 7.68-7.73 (3H, m), 7.80-7.86 (3H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.22 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 532
    8.17 DR764 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.62-1.77 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.22-2.29 (1H, m), 2.76-2.86 (2H, m), 4.01-4.10 (1H, m), 4.15-4.28 (0.4aH, 0.8bH, m), 4.35-4.46 (1.6bH, m), 4.58 (0.2aH, d, J = 14.48 Hz), 5.48 (2H, brs), 7.18-7.32 (7H, m), 7.37-7.40 (1H, m), 7.46-7.50 (1H, m), 7.66-7.68 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.22 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 496
    8.18 DR765 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.60-1.78 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.21-2.29 (1H, m), 2.76-2.85 (2H, m), 4.00-4.27 (2H, 0.2aH, m), 4.35-4.41 (0.8bH, m), 4.44 (0.8bH, d, J = 14.87 Hz), 4.57 (0.2aH, d, J = 14.48 Hz), 5.59 (2H, brs), 7.17-7.23 (3H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.37-7.48 (4H, m), 7.23-7.54 (1H, m), 7.66-7.68 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.61 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 412
    8.19 DR775 1H (CDCl3, 400 MHz): 0.84-0.88 (3H, m), 0.93-0.96 (3H, m), 1.56-1.73 (3H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 2.18-2.24 (1H, m), 3.58 (0.2aH, q, J = 7.43, 14.48 Hz), 3.63-3.69 (0.8bH, m), 4.04-4.10 (0.2aH, m), 4.13-4.24 (1H, m), 4.28-4.34 (0.8bH, m), 4.48 (0.8bH, d, J = 14.87 Hz), 4.58 (0.2aH, d, J = 14.87 Hz), 5.74 (0.4aH, brs), 5.89 (1.6bH, brs), 7.38-7.49 (4H, m), 7.55 (1H, s), 7.66-7.68 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 8.61 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 364
    8.20 DR776 1H (CDCl3, 400 MHz): 0.84-0.89 (3H, m), 0.93-0.96 (3H, m), 1.59-1.74 (3H, m), 1.93-2.03 (1H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 3.56-3.69 (1H, m), 4.02-4.08 (0.2aH, m), 4.13-4.24 (1H, m), 4.28-4.34 (0.8bH, m), 4.49 (0.8bH, d, J = 14.47 Hz), 4.58 (0.2aH, d, J = 14.87 Hz), 5.75 (0.4aH, brs), 5.90 (1.6bH, brs), 7.31 (2H, d, J = 8.61 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.22 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.17 Hz), 7.68 (2H, d, J = 9.00 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.22 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 448
    8.21 DR853 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.85-2.02 (2H, m), 2.31-2.47 (2H, m), 4.16-4.46 (1H, m), 4.55 (1H, d, J = 14.87 Hz), 4.62-4.71 (1H, m), 4.96 (0.2aH, m), 5.11 (0.8bH, m), 5.63 (0.4aH, brs), 5.85 (1.6bH, brs), 7.35-7.69 (16H, m), 8.20 (1H, d, J = 7.83 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 474
    8.22 DR854 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.82-1.97 (2H, m), 2.26-2.42 (5H, m), 4.22 (0.3aH, dd, J = 7.04, 14.48 Hz), 4.29-4.42 (1H, m), 4.53 (0.7bH, d, J = 14.08 Hz), 4.61-4.68 (1H, m), 4.88 (0.3aH, t, J = 7.04 Hz), 4.53 (0.7bH, m), 5.64 (0.6aH, brs), 5.88 (1.4bH, brs), 7.07-7.12 (3H, m), 7.22 (1H, t, J = 7.43 Hz), 7.37-7.42 (1H, m), 7.45-7.49 (3H, m), 7.55-7.56 (1H, m), 7.67-7.69 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.22 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 412
    8.23 DR855 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.81-1.96 (2H, m), 2.24-2.41 (2H, m), 3.78 (0.6aH, s), 3.79 (2.4bH, s), 4.20 (0.2aH, dd, J = 7.04, 14.87 Hz), 4.30-4.42 (1H, m), 4.52 (0.8bH, d, J = 14.87 Hz), 4.60-4.69 (1H, m), 4.89 (0.2aH, t, J = 7.04 Hz), 5.01-5.05 (0.8bH, m), 5.70 (0.4aH, brs), 5.92 (1.6bH, brs), 6.79-6.88 (3H, m), 7.25 (1H, t, J = 7.83 Hz), 7.37-7.49 (4H, m), 7.54-7.56 (1H, m), 7.66-7.68 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.61 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 428
    8.24 DR856 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.83-1.97 (2H, m), 2.30-2.49 (2H, m), 4.29-4.43 (1H, m), 4.54-4.71 (2H, m), 4.96 (0.1aH, m), 5.12 (0.9bH, m), 5.53 (0.2aH, s), 5.75 (1.8bH, s), 7.39-7.49 (6H, m), 7.57-7.69 (5H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.22 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 466
    8.25 DR864 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.89-1.98 (2H, m), 2.31-2.41 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.09-4.68 (3H, m), 4.83-4.91 (0.4aH, m), 4.94-5.08 (0.6bH, m), 6.01 (2H, brs), 6.85-6.87 (2H, m), 7.19-7.21 (2H, m), 7.40-7.76 (7H, m), 8.19 (1H, d, J = 7.83 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 428
    8.26 DR865 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.63-1.76 (2H, m), 2.01-2.28 (2H, m), 3.98-4.08 (1H, m), 4.16-4.26 (0.4aH, 0.8bH, m), 4.35-4.40 (0.8bH, m), 4.45 (0.8bH, d, J = 14.48 Hz), 4.58 (0.2aH, d, J = 14.87 Hz), 5.68 (2H, brs), 7.18-7.32 (4H, m), 7.38-7.57 (5H, m), 7.66-7.70 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 8.22 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 416
    8.27 DR867 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.82-1.92 (2H, m), 2.25-2.43 (2H, m), 4.19 (0.4aH, dd, J = 7.04, 14.87 Hz), 4.32 (0.6bH, dd, J = 6.26, 14.48 Hz), 4.34-4.41 (0.4aH, m), 4.52 (0.6bH, d, J = 14.48 Hz), 4.59-4.64 (0.6bH, m), 4.68 (0.4aH, d, J = 14.87 Hz), 4.86 (0.4aH, t, J = 7.04 Hz), 5.01 (0.6bH, t, J = 6.26 Hz), 5.93 (2H, s), 6.85-6.87 (1H, m), 7.12-7.27 (2H, m), 7.38-7.56 (6H, m), 7.63-7.76 (2H, m), 8.18 (1H, m). UPLC/MS: [M + 1] = 412
    8.28 DR866 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.82-1.92 (2H, m), 2.25-2.43 (2H, m), 4.19 (0.4aH, dd, J = 7.04, 14.87 Hz), 4.30-4.41 (1H, m), 4.52 (0.6bH, d, J = 14.48 Hz), 4.59-4.70 (1H, m), 4.85-4.88 (0.4aH, m), 5.00-5.04 (0.6bH, m), 5.92 (2H, brs), 7.12-7.27 (2H, m), 7.38-7.57 (7H, m), 7.64-7.69 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.22 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 432
    8.29 DR868 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.82-1.97 (2H, m), 2.25-2.40 (2H, m), 3.85 (1.2aH, s), 3.88 (1.8bH, s), 4.23-4.43 (1H, 0.4aH, m), 4.52 (0.6bH, d, J = 14.87 Hz), 4.59-4.67 (1H, m), 4.85 (0.4aH, t, J = 7.04 Hz), 4.98-5.01 (0.6bH, m), 5.76 (2H, brs), 6.77-6.91 (2H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.37-7.55 (5H, m), 7.64-7.69 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.61 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 446
    8.30 DR871 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.83-1.96 (2H, m), 2.25-2.43 (2H, m), 4.11-4.17 (0.3aH, m), 4.29-4.40 (1H, m), 4.45 (0.7bH, d, J = 14.87 Hz), 4.57-4.62 (0.7bH, m), 4.68 (0.3bH, d, J = 14.87 Hz), 4.89 (0.3aH, t, J = 7.04 Hz), 5.03-5.06 (0.7bH, m), 5.98 (2H, brs), 6.84-6.98 (3H, m), 7.06-7.24 (2H, m), 7.30-7.55 (7H, m), 7.52-7.55 (1H, m), 7.62-7.77 (2H, m), 8.18 (1H, m). UPLC/MS: [M + 1] = 558
    8.31 DR878 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.80-1.93 (2H, m), 2.25-2.42 (2H, m), 4.17-4.39 (1H, m), 4.47-4.67 (2H, m), 4.86 (0.2aH, t, J = 7.04 Hz), 5.01 (0.8bH, dd, J = 6.26, 8.22 Hz), 5.99 (2H, brs), 7.20 (2H, m), 7.29 (2H, m), 7.37-7.52 (5H, m), 7.64 (1H, m), 7.74 (1H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.22 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 432
    8.32 DR879 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.80-1.93 (2H, m), 2.25-2.42 (2H, m), 4.17-4.39 (1H, m), 4.47-4.67 (2H, m), 4.87 (0.2aH, t, J = 7.04 Hz), 4.99-5.04 (0.8bH, m), 5.98 (2H, brs), 7.19-7.21 (2H, m), 7.28-7.30 (2H, m), 7.39-7.52 (3H, m), 7.64 (2H, d, J = 8.61 Hz), 7.74-7.76 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.22 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 516
    8.33 DR719 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.83-1.98 (2H, m), 2.31-2.43 (2H, m), 4.32 (1H, dd, J = 5.87, 14.87 Hz), 4.55 (1H, d, J = 14.87 Hz), 4.60-4.68 (1H, m), 5.07 (1H, dd, J = 5.87, 8.99 Hz), 5.95 (2H, s), 7.26-7.36 (5H, m), 7.40-7.47 (2H, m), 7.52 (1H, m), 7.68 (2H, d, J = 8.61 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 1.57, 8.22 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.22 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 482
    8.34 DR717A 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.80-1.94 (2H, m), 2.26-2.40 (2H, m), 4.30 (1H, dd, J = 5.64, 14.77 Hz), 4.51 (1H, d, J = 14.77 Hz), 4.57-4.62 (1H, m), 5.01-5.05 (1H, m), 5.89 (2H, s), 7.22-7.25 (3H, m), 7.29-7.32 (2H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 7.42-7.46 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 1.34 Hz), 7.64 (2H, d, J = 7.25 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.06 Hz). 13C (CDCl3, 400 MHz): 29.91, 35.37, 46.67, 80.35, 81.50, 115.94, 122.34, 122.36, 125.37, 127.33, 127.66, 127.68, 128.17, 128.51, 128.29, 140.11, 142.14, 147.37, 149.15, 153.33, 162.98. 2D-NOESY UPLC/MS: [M + 1] = 398
    8.35 DR720 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.83-1.94 (2H, m), 2.23-2.38 (2H, m), 4.18 (1H, dd, J = 7.04, 14.87 Hz), 4.34-4.40 (1H, m), 4.64 (1H, d, J = 14.87 Hz), 4.88 (1H, t, J = 7.04 Hz), 5.76 (2H, s), 7.22-7.32 (7H, m), 7.37 (1H, dd, J = 1.57, 8.22 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.57 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.61 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.22 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 482
    8.36 DR718A 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.83-1.94 (2H, m), 2.20-2.39 (2H, m), 4.18 (1H, dd, J = 7.04, 14.87 Hz), 4.34-4.39 (1H, m), 4.63 (1H, m), 4.87 (1H, t, J = 7.04 Hz), 5.66 (2H, s), 7.22-7.26 (3H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.34-7.37 (1H, m), 7.41-7.45 (3H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.57 Hz), 7.63 (2H, d, J = 7.24 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.22 Hz). 13C (CDCl3, 400 MHz): 28.81, 33.24, 46.56, 79.81, 82.03, 116.04, 122.30, 122.44, 125.95, 127.32, 127.61, 127.93, 128.12, 128.64, 128.86, 140.12, 141.38, 147.25, 149.22, 153.27, 162.93. 2D-NOESY UPLC/MS: [M + 1] = 398
    8.37 DR892 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.28 (3H, t, J = 7.83 Hz), 1.82-1.97 (2H, m), 2.26-2.42 (2H, m), 2.71 (2H, q, J = 7.83, 15.26 Hz), 4.21 (0.4aH, dd, J = 7.43, 14.87 Hz), 4.29-4.42 (1H, m), 4.53 (0.6bH, d, J = 14.87 Hz), 4.60-4.69 (1H, m), 4.90 (0.4aH, dd, J = 6.65, 7.04 Hz), 5.04-5.07 (0.6bH, m), 5.78 (0.8aH, brs), 6.02 (1.2bH, brs), 7.27-7.35 (7H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.22 Hz), 7.55 (1H, s), 7.61 (2H, d, J = 7.83 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.22 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 426
    8.38 DR893 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.85-1.98 (2H, m), 2.27-2.42 (2H, m), 4.19-4.24 (0.4aH, m), 4.30-4.43 (1H, m), 4.54 (0.6bH, d, J = 14.87 Hz), 4.61-4.70 (1H, m), 4.90 (0.4aH, t, J = 7.04 Hz), 5.04-5.08 (0.6bH, m), 5.78 (0.8aH, brs), 6.02 (1.2bH, brs), 7.27-7.40 (6H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.51-7.56 (2H, m), 7.62-7.67 (5H, m), 7.90-7.91 (1H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.22 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 474
    8.39 DR894 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.84-1.98 (2H, m), 2.27-2.42 (2H, m), 4.20 (0.4aH, dd, J = 7.43, 14.87 Hz), 4.28-4.33 (0.6bH, m), 4.37-4.43 (0.4aH, m), 4.55 (0.6bH, d, J = 14.87 Hz), 4.60-4.70 (1H, m), 4.91 (0.4aH, t, J = 7.04 Hz), 5.04-5.08 (0.6bH, m), 5.84 (0.8aH, brs), 6.08 (1.2bH, brs), 7.27-7.35 (5H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.53-7.54 (1H, m), 7.69-7.76 (4H, m), 8.21 (1H, d, J = 8.22 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 466
    8.40 DR895 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.82-1.98 (2H, m), 2.26-2.43 (2H, m), 4.19 (0.4aH, dd, J = 7.43, 14.87 Hz), 4.28-4.33 (0.6bH, m), 4.37-4.43 (0.4aH, m), 4.54 (0.6bH, d, J = 14.87 Hz), 4.60-4.70 (1H, m), 4.91 (0.4aH, t, J = 7.04 Hz), 5.04-5.08 (0.6bH, m), 5.83 (0.8aH, brs), 6.08 (1.2bH, brs), 7.27-7.43 (8H, m), 7.52-7.54 (2H, m), 7.64 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 8.22 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 432
    8.41 PS-436 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.50-1.60 (1H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 2.04-2.12 (1H, m), 3.75-3.80 (1H, m), 3.90-3.95 (2H, m), 4.10-4.16 (1H, m), 4.46 (1H, d, J = 14.87 Hz), 5.72 (2H, s), 7.25 (1H, d, J = 1.96 Hz), 7.35-7.47 (8H, m), 7.58 (1H, d, J = 1.96 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.04 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 398
    8.42 DR922 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.72-1.95 (2H, m), 2.18-2.48 (2H, m), 3.96-4.09 (1H, m), 4.31 (0.4aH, dd, J = 6.65, 14.87 Hz), 4.48-4.54 (1.2bH, m), 4.60 (0.4aH, d, J = 14.87 Hz), 4.89 (0.4aH, dd, J = 7.04, 7.43 Hz), 5.08 (0.6bH, dd, J = 6.26, 8.61 Hz), 5.74 (0.8aH, brs), 5.97 (1.2bH, brs), 7.16-7.17 (1H, m), 7.24-7.40 (9H, m), 7.55-7.46 (1H, m), 7.67-7.71 (2H, m). UPLC/MS: [M + 1] = 642
    8.43 DR914 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.75-1.93 (2H, m), 2.14-2.22 (1H, m), 2.29-2.39 (1H, m), 3.98 (1H, dd, J = 7.83, 14.87 Hz), 4.29 (1H, m), 4.61 (1H, d, J = 14.87 Hz), 4.88 (1H, dd, J = 7.04, 7.43 Hz), 5.77 (2H, brs), 7.25-7.47 (14H, m), 7.59 (1H, d, J = 1.95 Hz), 7.69 (2H, dd, J = 8.22, 1.17 Hz). UPLC/MS: [M + 1] = 474
    8.44 DR916 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.83-1.96 (2H, m), 2.27-2.42 (2H, m), 2.96 (6H, s), 4.11-4.28 (1H, m), 4.36-4.42 (0.3aH, m), 4.50 (0.7bH, d, J = 14.48 Hz), 4.59-4.68 (1H, m), 4.90 (0.3aH, t, J = 7.04 HZ), 5.06 (0.7bH, dd, J = 6.26, 8.22 Hz), 5.58 (0.6aH, brs), 5.84 (1.4bH, brs), 6.90 (1H, m), 7.08-7.09 (1H, m), 7.27-7.48 (8H, m), 7.65-7.68 (2H, m). UPLC/MS: [M + 1] = 441
    8.45 DR910 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.59 (3H, t, J = 7.04 Hz), 1.84-1.95 (2H, m), 2.26-2.43 (2H, m), 4.01-4.17 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.04, 13.89 Hz), 4.36-4.42 (0.4aH, m), 4.55-7.63 (1.2aH, m), 4.72 (0.4aH, d, J = 14.67 Hz), 4.90 (0.4aH, dd, J = 6.85, 7.24 Hz), 5.05-5.09 (0.6bH, m), 5.63 (0.8aH, brs), 5.88 (12bH, brs), 6.84 (1H, m), 7.12-7.13 (1H, m), 7.25-7.41 (6H, m), 7.43-7.48 (2H, m), 7.64-7.66 (2H, m). 2D, NOESY UPLC/MS: [M + 1] = 442
    8.46 DR915 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.11-1.15 (3H, m), 1.84-2.04 (4H, m), 2.26-2.42 (2H, m), 4.02-4.18 (3H, m), 4.37-4.42 (0.4aH, m), 4.55-4.63 (1.2bH, m), 4.71 (0.4aH, d, J = 14.87 Hz), 4.48-4.91 (0.4bH, m), 5.07 (0.6bH, dd, J = 6.26, 8.22 Hz), 5.63 (0.8aH, brs), 5.87 (1.2bH, brs), 6.84 (1H, m), 7.12-7.13 (1H, m), 7.26-7.48 (8H, m), 7.64-7.67 (2H, m). UPLC/MS: [M + 1] = 456
    8.47 DR925 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.79-1.94 (2H, m), 2.19-2.41 (2H, m), 4.51 (0.4aH, dd, J = 7.43, 14.48 Hz), 4.13-4.18 (0.6bH, m), 4.35 (0.4aH, dd, J = 7.04, 14.48 Hz), 4.51-4.59 (1.2bH, m), 4.68 (0.4aH, d, J = 14.87 Hz), 4.90 (0.4aH, dd, J = 6.65, 7.43 Hz), 5.06 (0.6bH, dd, J = 6.26, 8.61 Hz), 5.77 (2H, brs), 6.91 (1H, d, J = 1.96 Hz), 7.05-7.11 (2H, m), 7.27-7.43 (12H, m), 7.56-7.58 (2H, m). UPLC/MS: [M + 1] = 490
    8.48 DR930 1H (CDCl3, 400 MHz): 1.71-1.90 (2H, m), 2.20-2.39 (2H, m), 2.52 (0.9aH, s), 2.53 (2.1bH, s), 3.91-4.05 (1H, m), 4.22-4.30 (0.3aH, m), 4.43-4.51 (1.4bH, m), 4.57 (0.3aH, d, J = 14.87 Hz), 4.87 (0.3aH, t, J = 7.43 Hz), 5.05 (0.7bH, dd, J = 5.86, 9.00 Hz), 5.59 (0.6aH, brs), 5.82 (1.4bH, brs), 6.83-6.84 (1H, m), 7.07-7.08 (1H, m), 7.26-7.41 (10H, m).
  • In-vitro-Prüfung
  • Eine Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer(FRET)-Prüfung wurde durchgeführt, um die Fähigkeit der Verbindungen, Plasmepsin I, II, IV und Cathepsin D zu hemmen, zu evaluieren. Die Lösung der Verbindungen für die Testung (Konzentration 0,01–100 uM) auf einer 96 Mikrotiterplatte wurde dem Enzym (Plasmepsin I, II, IV oder Cathepsin D) in einem Puffer (0,1 M NaOAc, pH = 4,5, 10% Glycerin) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 30 min bei 37°C inkubiert. Das Substrat (DABCYL-Glu-Arg-Nle-Phe-Leu-Ser-Phe-Pro-EDANS, AnaSpec Inc) wurde hinzugefügt, um die Endkonzentration 5 uM zu erreichen. Eine Hydrolyse des Substrates wurde als ein Ansteigen der Fluoreszenz (Em 490 nm, Ex 336 nm) bei 37°C festgestellt. Die Verbindungen wurden in drei wiederholten Experimenten dreifach getestet.
  • IC50 Werte für die gewählten Inhibitoren auf die Plasmepsine I, II, IV und Cathepsin D:
    ID Verbindg. Nr. IC50 CatD uM IC50 Plml uM IC50 Plml I uM IC50 Plml V uM
    DR647 8.1 n. d. n. d. 1,3 n. d.
    DR684 8.2 n. d. n. d. 3,9 n. d.
    DR689 8.3 n. d. n. d. 16 n. d.
    DR690 8.4 n. d. n. d. 2,3 n. d.
    DR691 8.5 n. d. n. d. 56 n. d.
    DR692 8.6 n. d. n. d. 33 n. d.
    DR693 8.7 n. d. n. d. 0,54 n. d.
    DR694 8.8 n. d. n. d. 2,1 n. d.
    DR697 8.9 n. d. n. d. 12,2 n. d.
    DR698 8.10 n. d. n. d. 100 n. d.
    DR699 8.11 n. d. n. d. 1,8 n. d.
    DR700 8.12 n. d. n. d. i. a. n. d.
    DR750 8.13 n. d. n. d. 11,5 n. d.
    DR762 8.14 n. d. n. d. 15,5 n. d.
    DR751 8.15 19,5 3,7 2,5 1,3
    DR763 8.16 28,0 1.2 3,5 1,5
    DR764 8.17 39,0 1,0 2,2 2,3
    DR765 8.18 n. d. n. d. 3 n. d.
    DR775 8.19 i. a. 6,0 1,8 2,2
    DR776 8.20 n. d. n. d. i. a. n. d.
    DR853 8.21 n. d. n. d. 50 n. d.
    DR854 8.22 n. d. n. d. 8,8 n. d.
    DR855 8.23 n. d. n. d. 17 n. d.
    DR856 8.24 14,7 3,0 2,4 1,3
    DR864 8.25 n. d. n. d. 11 n. d.
    DR865 8.26 16,1 4,1 3,5 1,5
    DR867 8.27 n. d. n. d. 7 n. d.
    DR866 8.28 n. d. n. d. 7,5 n. d.
    DR868 8.29 15,4 3,4 2 0,85
    DR871 8.30 44,7 4,3 2,6 4,8
    DR878 8.31 7,0 3,1 1,9 1,4
    DR879 8.32 n. d. n. d. 12,7 n. d.
    DR719 8.33 17,2 1,6 6,6 1,5
    DR717A 8.34 9,0 2,4 2,9 1,1
    DR720 8.35 9,5 0,6 0,64 0,7
    DR718A 8.36 13,8 1,3 0,21 0.6
    DR892 8.37 n. d. n. d. 2 n. d.
    DR893 8.38 n. d. n. d. 5,3 n. d.
    DR894 8.39 n. d. n. d. 3,1 n. d.
    DR895 8.40 16,0 3,5 2,3 1
    PS-436 8.41 i. a. 1,6 0,96 2,4
    DR922 8.42 i. a. i. a. i. a. i. a.
    DR914 8.43 13,3 1,5 0,72 0,95
    DR916 8.43 20,1 3,8 2,2 2,5
    DR910 8.45 n. d. n. d. 1,4 n. d.
    DR915 8.46 9 3,2 1,8 2,2
    DR925 8.47 21,0 3,2 2,2 2,7
    DR930 8.48 3,2 2,4 0,87 1,4
    i. a. – inaktiv bei einer Konzentration unter 200 uM;
    n. d – nicht determiniert

Claims (5)

  1. 2-Aminoquinazolin-4(3H)-one der Formel I
    Figure DE112013007543T5_0031
    worin: R1, R2, R3, R4, R4, R5, R6 R7 R8, R9, R10, R11, R12, R13 R14 unabhängig sind -H, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF2H, -OH, -L-OH, O-L-OH, -OR15, -O-L-NH2, -O-L-NHR15, -O-L-NR15 2, -O-L-NR15R16, -L-OR15, -O-L-OR15, -OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CF2H, -L-OR15, -O-L-OR15, -OCF3, -OCH2CF3, -OCF2CF2H, SR15, SCF3, CN, -NO2, -NO2, -NH2, -NHR15, -NR15 2, -NR15R16, -L-NH2, -L-NHR15, -L-NR15 2, -L-NR15R16, -NH-L-NH2, -NH-L-NHR15, -NH-L-NR15 2, -NH-L-NR15R16, -NR15-L-NH2, -NR15-L-NHR15, -NR15-L-NR15 2, -NR15-L-NR15R16, L-NR15R16, -C(=O)OH, -C(=O)OR15, -C(=O)NH2, -C(=O)NHR15, -C(=O)NR15 2, -C(=O)NR15R16, -NHC(=O)R15, -NR15C(=O)R16, -NHC(=O)OR15, -NR15C(=O)OR16, -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR15, -OC(=O)NR15 2, -OC(=O)NR15R16, -OC(=O)R15, -C(=O)R15, -NHC(=O)NH2, -NHC(=O)NHR15, -NHC(=O)NR15 2, -NHC(=O)NR15R16, -NR15C(=O)NH2, -NR15C(=O)NHR16, -NR15C(=O)NR16 2, -NR15C(=O)N -NHS(=O)2R15, -NR15S(=O)2R16, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR15, -S(=O)2NR15 2, -S(=O)2NR15R16, -S(=O)R15, -S(=O)2R15, -OS(=O)2R15, -S(=O)2OR15, C1-6alkyl, cycloC3-12alkyl, cycloC3-12alkyl-C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, aryl, biaryl, arylC1-6alkyl, arylC2-6alkenyl, arylC2-6alkynyl, heteroaryl, heteroarylC1-6alkyl, heteroarylC2-6alkenyl, heteroarylthio, 2,3-dihydro-1H-indenyl, 2-indanylamino, tetrahydrofuryl, pyrrolidino, piperidino, 4-arylpiperidino, 4-heteroarylpiperidino, morpholino, piperazino, 4-C1-6alkylpiperazino, 4-arylpiperazino, hexamethyleneimino, benzazepinyl, 1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl; oder R1, R2, R3, R4, R4, R5, R6 sind unabhängig =O, =NR15, =NOH, oder =NOR15; L repräsentiert -W-X-Y-Z-; R1 und R2 oder R1 und R3 oder R3 und R4 oder R3 und R6 oder R5 und R6 oder R7 und R8 oder R8 und R14 oder R9 und R10 oder R10 und R11 oder R11 und R12 oder R12 und R13 oder R13 und R14 Zusammengenommen repräsentieren -W-X-Y-Z-, wobei W eine einfache Bindung repräsentiert, Sauerstoff, Sulfur, -NR15 oder -CR15R16, X repräsentiert Sauerstoff, Sulfur, -NR15 oder -CR15R16, Y repräsentiert Sauerstoff, Sulfur, -NR15 oder -CR15R16, Z repräsentiert Sauerstoff, Sulfur, -NR15 oder -CR15R16; R15 und R16 sind unabhängig H, C1-6alkyl, cycloC3-12alkyl, cycloC3-12alkyl-C1-6alkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkynyl, aryl, biaryl, arylC1-6alkyl, arylC2-6alkenyl, arylC2-6alkynyl, heteroaryl, heteroarylC1-6alkyl, heteroarylC2-6alkenyl, heteroarylthio, 2,3-dihydro-1H-indenyl, C1-6alkoxyC1-6alkyl, aryloxyarylC1-6alkoxy, C1-6alkylthio, C4-6alkenylthio, cycloC3-12alkylthio, cycloC3-12alkyl-C1-6alkylthio, cycloC3-12alkyl-C3-6alkenylthio, C1-6alkoxyC1-6alkylthio, C1-6alkoxyC3-6alkenylthio, arylC3-6alkenylthio, heteroarylC1-6alkylthio, C1-6alkylsulfonyl, cycloC3-12alkyl-C1-6alkylsulfonyl, arylC1-6alkylsulfonyl, C1-6alkylamino, di-C1-6alkylamino, cycloC3-12alkylamino, C1-C6alkoxy-cycloC3-C12alkylamino, cycloC3-12alkyl-C1-6alkylamino, di-C1-6alkylaminoC1-6alkyl, C1-6alkoxy-C2-6alkylamino, arylamino, arylC1-6alkylamino, N-cycloC3-12alkyl-N-C1-6alkylamino, N-aryl-N-C1-6alkylamino, N-arylC1-6alkyl-N-C1-6alkylamino, 2-indanylamino, tetrahydrofuryl, pyrrolidino, piperidino, 4-arylpiperidino, 4-heteroarylpiperidino, morpholino, piperazino, 4-C1-6alkylpiperazino, 4-arylpiperazino, hexamethyleneimino, benzazepinyl, 1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl, heteroarylC1-6alkoxy, heteroarylamino, oder heteroarylC1-6alkylamino.
  2. Die Verwendung von 2-aminoquinazolin-4(3H)-one des Anspruches 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes, Solvates, einer morphologischen Form und eines Prodrugs davon, bei der Herstellung eines Medikamentes für die Behandlung einer Krankheit, die durch Plasmepsine oder humane Aspartaseproteasen behandelt wird.
  3. Die Verwendung entsprechend Anspruch 2, wobei die besagte Krankheit Malaria ist.
  4. Die Verwendung entsprechend Ansprüche 2–3, wobei das besagte Medikament (i) 2-Aminoquinazolin-4(3H)-one beinhaltet oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Solvat, eine morphologische Form und ein Prodrug davon eingeschlossen, und (ii) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
  5. Die Verwendung entsprechend aller Ansprüche 2–5, wobei das besagte Medikament einem Menschen verabreicht wird.
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