EP4103581A1 - Antivirale wirkstoffe mit breiter aktivität - Google Patents

Antivirale wirkstoffe mit breiter aktivität

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EP4103581A1
EP4103581A1 EP21707155.4A EP21707155A EP4103581A1 EP 4103581 A1 EP4103581 A1 EP 4103581A1 EP 21707155 A EP21707155 A EP 21707155A EP 4103581 A1 EP4103581 A1 EP 4103581A1
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EP
European Patent Office
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group
compound
branched
cycloalkyl
substance according
Prior art date
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Pending
Application number
EP21707155.4A
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English (en)
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Inventor
Rolf Hilgenfeld
Daizong LIN
Linlin Zhang
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Universitaet Zu Luebeck Koerperschaft Des Oeffentliche Rechts
Original Assignee
Universitaet Zu Luebeck Koerperschaft Des Oeffentliche Rechts
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Publication date
Application filed by Universitaet Zu Luebeck Koerperschaft Des Oeffentliche Rechts filed Critical Universitaet Zu Luebeck Koerperschaft Des Oeffentliche Rechts
Publication of EP4103581A1 publication Critical patent/EP4103581A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the invention relates to substances with broad spectrum activity against 3C or 3C-like (3CL) proteases of RNA viruses, in particular coronaviruses, picornaviruses (especially enteroviruses) and noroviruses.
  • 3CL 3C-like
  • RNA viruses in particular coronaviruses, picornaviruses and noroviruses, have led to epidemics and pandemics several times in the past decades, for example the SARS coronavirus broke out in southern China in 2003 and spread to almost 30 countries around the world.
  • MERS coronavirus appeared and at the beginning of 2020 the novel coronavirus SARS-CoV-2, formerly also known as 2019-nCoV.
  • the 3C or 3C-like (3CL) proteases of the RNA viruses in question are seen as promising targets in the development of antiviral agents with broad spectrum activity.
  • a further object of the invention is to provide new antiviral active ingredients with lung tropism.
  • the object of the invention is achieved by substances of the following formula or their pharmaceutically acceptable salts and / or adducts and / or tautomers and / or solvates.
  • A can be the same or different and is selected from the group consisting of N and CR 8 and where R 8 is selected from the group H, F, CI and Br and where R 1 can be identical or different and is selected from the group consisting of H, alkyl, C (0) OR 5 where R 5 can be branched or unbranched alkyl, cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, heteroaryl, arylalkyl, aryloxy, heteroalkyloxy, arylalkoxy, heteroalkylalkoxy; and C (0) NHR 6 where R 6 is branched or unbranched alkyl, cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, heteroaryl, arylalkyl, aryloxy, heteroalkyloxy, May be arylalkoxy, heteroalkylalkoxy; and SO2R 7 where R 7 can be branched or unbranched alkyl, cycloalkyl, substituted or unsub
  • the object of the invention is achieved by substances of the following formula or their pharmaceutically acceptable salts and / or adducts and / or tautomers
  • R 1 can be the same or different and is selected from the group consisting of H, alkyl, C (0) OR 5 where R 5 is branched or unbranched alkyl, cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, heteroaryl, arylalkyl, aryloxy, heteroalkyloxy, May be arylalkoxy, heteroalkylalkoxy; and C (0) NHR 6 where R 6 can be branched or unbranched alkyl, cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, heteroaryl, arylalkyl, aryloxy, heteroalkyloxy, arylalkoxy, heteroalkylalkoxy; and SO2R 7 where R 7 is branched or unbranched alkyl, cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, heteroaryl, arylalkyl, aryloxy, heteroalkyloxy, arylalkoxy, heteroalky
  • the object of the invention is achieved by the following compounds and / or salts, adducts, tautomers, diastereomers and / or solvates of these compounds.
  • the object of the invention is achieved by a substance which acts on 3C- or 3C-like (3CL) proteases of RNA viruses.
  • the object of the invention is achieved by a substance which acts on the 3CL protease of the coronavirus SARS-CoV-2.
  • the object of the invention is achieved by a substance which has a half-life in the plasma of more than 30 minutes, preferably more than 40 minutes, particularly preferably more than 44 minutes.
  • the object of the invention is achieved by a substance which shows lung tropism.
  • the lead compound designated as DZL08 for antiviral a-ketoamides, which target the 3C or 3C-like (3CL) proteases, has the following structure:
  • the lead compound DZL08 was tested in virus-infected cell culture and shows good results against the enterovirus EV-A71, the Coxsackievirus B3 as well as the SARS coronavirus and the MERS coronavirus (tested in Huh-7 liver cells).
  • Table 1 EC 50 values (mM) for the lead substance DZL08
  • Crystallographic studies show that the ⁇ -ketoamide group in the pocket of the target protease interacts at position P1, while the amide group between P2 and P3 is essential to stabilize the complex.
  • the amide group between P2 and P3 can in particular also be processed by proteases of the host cell and thus reduce the bioavailability of the desired compound.
  • Figure 1 Complexation of SARS-CoV MP ro by RHCDSIe
  • Figure 2 Complexation of CVB33C pro by RHCDSIe
  • Figure 3 Complexation of MERS-CoV MP ro by RHCDSIe
  • Figure 1 shows the complexation of the SARS coronavirus protease (SARS-CoV M pro ) by the active ingredient RHCDIe based on crystallographic studies.
  • Figure 2 shows the complexation of the 3C protease of the Coxsackievirus B3 CVB33C pro by RHCDSIe.
  • Figure 3 shows the complexation of the MERS coronavirus protease MERS-CoV IW 0 by RHCDSIc.
  • Figure 4 shows the complexation of the 3CL protease of the coronavirus SARS-CoV-2 M pro by RHCDSIc.
  • the activity of the active ingredients according to the invention in comparison to the lead substance DZL08 is particularly good for betacoronavirus proteases (SARS-CoV Mpro, MERS-CoV Mpro, SARS-CoV-2 Mpro).
  • the substance RHCDSIc showed IC50 values of 0.90 ⁇ M, 0.58 ⁇ M and 0.67 ⁇ M against these proteases (the inhibition of the cleavage of a standard substrate by the active substance was measured in a fluorescence-based test). These values are slightly improved compared to those achieved with the lead substance DZL08.
  • the following table 3 shows pharmacokinetic data of the compound RHCDSIe in comparison to the lead substance DZL08.
  • Table 3 Pharmacokinetic data of RHCDSIe compared to DZL08
  • RHCDSIe shows good metabolic stability in mouse and human microsomes. After 30 minutes, 80% of the substance remained metabolically stable in mouse microsomes and 60% in the case of human microsomes. No evidence of toxicity in mice was observed.
  • Pharmacokinetic studies after subcutaneous injection of RHCDSIe in CD-1 mice (20 mg / kg) showed that the compound was only effective for about 4
  • the active ingredient according to the invention can be used in medicine for the therapy of a disease. Especially for the therapy of a disease caused by RNA viruses. Especially for the therapy of a disease caused by coronaviruses, picornaviruses, including enteroviruses and / or noroviruses.
  • the active ingredient according to the invention can be supplied in the form of a pharmaceutical preparation.
  • the reagents and starting materials used were obtained commercially from commercial sources known to the person skilled in the art and used without further pretreatment.
  • HSGF 254 silica gel plates (thickness 0.15-0.2 mm) were used for thin-layer chromatography (TLC).

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Abstract

Die Erfindung betrifft einen neuen Stoff der Form (I) sowie seine Verwendung als antiviraler Wirkstoff.

Description

ANTIVIRALE WIRKSTOFFE MIT BREITER AKTIVITÄT
Die Erfindung betrifft Stoffe mit Breitband-Wirkung gegen 3C- oder 3C-like (3CL)-Proteasen von RNA-Viren, insbesondere Coronaviren, Picornaviren (vor allem Enteroviren) und Noroviren.
RNA-Viren, insbesondere Coronaviren, Picornaviren und Noroviren haben in den vergangenen Jahrzehnten mehrfach zu Epidemien und Pandemien geführt, so brach 2003 das SARS- Coronavirus in Südchina aus und verbreitete sich in nahezu 30 Länder der Erde. Neun Jahre später trat das MERS-Coronavirus auf und zu Beginn des Jahres 2020 das neuartige Coronavirus SARS-CoV-2 vormals auch 2019-nCoV genannt.
Die 3C- oder 3C-like (3CL)-Proteasen der betreffenden RNA-Viren werden als vielversprechende Targets bei der Entwicklung antiviraler Wirkstoffe mit Breitbandwirkung gesehen.
In den letzten Jahren ist es mit Hilfe röntgenkristallografischer Studien gelungen, die dreidimensionale Struktur der Zielsysteme zu charakterisieren und so wertvolle Hinweise für die Struktur und Beschaffenheit möglicher antiviraler Wirkstoffe zu erlangen. [EP16233028B1], [R. Hilgenfeld. „From SARS to MERS: crystallographic studies on coronaviral proteases enable antiviral drug design“, FEBS Journal 281 (2014) S.4085]
Die Wirksamkeit von a-Ketoamiden als antivirale Wirkstoffe mit dem Target 3C- oder 3C-like (3CL)-Proteasen ist unter anderem aus Kim et al. „Broad-Spectrum Antivirals against 3C or 3C- Like Proteases of Picornaviruses, Noroviruses, and Coronaviruses“ Journal of Virology, Volume 86 Number 21, p. 11754 -11762 (2012) bekannt.
Kristallographie-Studien zeigen, dass die a-Ketoamid-Gruppe in der Tasche der Target- Protease (3C oder 3CL) an Position P1 interagiert, während zwischen P2 und P3 eine Amidgruppe zur Interaktion mit Proteasen der Wirtszelle befähigt ist. Es kann daher eine vielversprechende Strategie sein, die Stabilität der antiviralen Wirkstoffe zu erhöhen, indem eben diese Amidgruppe vor vorzeitigem Abbau geschützt wird.
Die US 2015/0133368 A1 und Groutas et al. „Structure-guided design, synthesis and evaluation of oxazolidinone-based Inhibitors of norovirus 3CL protease“ European Journal of Medicinal Chemistry, Volume 143, 1 January 2018, Pages 881-890 lösen das Problem über einen aliphatischen Ringschluss z.B. über ein Oxazolidinon, einen aliphatischen 5-Ring der neben dem Stickstoff und der hierzu benachbarten Carbonylgruppe noch ein weiteres Sauerstoffatom trägt oder über die aliphatischen 6-Ringe 2,6-Piperidindion oder 2,6-Diketo-1 ,3-Diazan. Die bisher bekannten Ergebnisse zeigen Optimierungsbedarf insbesondere im Hinblick auf die Stabilität und Bioverfügbarkeit dieser Verbindungen. In der W097/31939 und der DE 69823 178 T2 des Erfinders A. E. Adang werden Inhibitoren von Serin-Proteasen, insbesondere Thrombin-Inhibitoren, beschrieben, welche aus Sulfongruppen und verschiedenen Aminosäureresten aufgebaut sind und im Fall der W097/31939 Piperidin als Seitenkette aufweisen.
In Wilmouth et al. , Tetrahedron 65 (2009) 2689, wird die Synthese eines Thrombin-Inhibitors entsprechend der DE 69823 178 T2 (Compound 1) und in Adang et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9 (1999) 1227, eines Inhibitors (Verbindung 35a) entsprechend der W097/31939 beschrieben, wobei beide Thrombin-Inhibitoren ein 2-Pyridon in der Hauptkette aufweisen.
Des Weiteren ist es insbesondere auch angesichts des derzeitigen Coronavirus-Ausbruchs von Vorteil, Wirkstoffe mit Lungentropismus zu haben.
Daher ist es Aufgabe der Erfindung, neue antivirale Wirkstoffe zur Verfügung zu stellen.
Im Besonderen ist es Aufgabe der Erfindung, neue antivirale Wirkstoffe, welche auf 3C- oder 3C-like (3CL)-Proteasen von RNA-Viren wirken, zur Verfügung zu stellen.
Insbesondere ist es Aufgabe der Erfindung, neue antivirale Wirkstoffe mit verbesserter Bioverfügbarkeit zur Verfügung zu stellen.
Des Weiteren ist es Aufgabe der Erfindung, neue antivirale Wirkstoffe mit Lungentropismus zur Verfügung zu stellen.
Die Aufgabe der Erfindung wird durch Stoffe der folgenden Formel oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder Addukte und/oder Tautomere und/oder Solvate gelöst.
Wobei A gleich oder verschieden sein kann und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N und CR8 und wobei R8 ausgewählt ist aus der Gruppe H, F, CI und Br und wobei R1 gleich oder verschieden sein kann und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, C(0)OR5 wobei R5 verzweigt oder nichtverzweigtes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes oder nicht substituiertes Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Aryloxy, Heteroalkyloxy, Arylalkoxy, Heteroalkylalkoxy sein kann; und C(0)NHR6 wobei R6 verzweigt oder nichtverzweigtes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes oder nicht substituiertes Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Aryloxy, Heteroalkyloxy, Arylalkoxy, Heteroalkylalkoxy sein kann; und SO2R7 wobei R7 verzweigt oder nichtverzweigtes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes oder nicht substituiertes Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Aryloxy, Heteroalkyloxy, Arylalkoxy, Heteroalkylalkoxy sein kann und wobei R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus verzweigtem oder unverzweigtem Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylmethyl, Cycloalkylethyl, Cycloalkylpropyl, substituiertem oder nicht substituiertem Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Aryloxy, Heteroalkyloxy, Arylalkoxy, Heteroalkylalkoxy und verzweigten oder nicht verzweigte Aminosäuren und wobei R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylmethyl, Cycloalkylethyl, Cycloalkylpropyl, Aryl, Heteroaryl, Arylmethyl, Heteroarylmethyl, und wobei R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
In einer besonderen Ausführungsform wird die Aufgabe der Erfindung durch Stoffe der folgenden Formel oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und/oder Addukte und/oder Tautomere gelöst
Wobei R1 gleich oder verschieden sein kann und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, C(0)OR5 wobei R5 verzweigt oder nichtverzweigtes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes oder nicht substituiertes Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Aryloxy, Heteroalkyloxy, Arylalkoxy, Heteroalkylalkoxy sein kann; und C(0)NHR6 wobei R6 verzweigt oder nichtverzweigtes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes oder nicht substituiertes Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Aryloxy, Heteroalkyloxy, Arylalkoxy, Heteroalkylalkoxy sein kann; und SO2R7 wobei R7 verzweigt oder nichtverzweigtes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes oder nicht substituiertes Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Aryloxy, Heteroalkyloxy, Arylalkoxy, Heteroalkylalkoxy sein kann und wobei R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus verzweigtem oder unverzweigtem Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylmethyl, Cycloalkylethyl, Cycloalkylpropyl, substituiertem oder nicht substituiertem Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Aryloxy, Heteroalkyloxy, Arylalkoxy, Heteroalkylalkoxy und verzweigten oder nicht verzweigte Aminosäuren und wobei R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylmethyl, Cycloalkylethyl, Cycloalkylpropyl, Aryl, Heteroaryl, Arylmethyl, Heteroarylmethyl, und wobei R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
In einerweiteren besonderen Ausführungsform wird die Aufgabe der Erfindung durch die folgenden Verbindungen und/oder Salze, Addukte, Tautomere, Diastereomere und/oder Solvate dieser Verbindungen gelöst.
In einerweiteren besonderen Ausführungsform wird die Aufgabe der Erfindung durch einen Stoff gelöst, der auf 3C- oder 3C-like (3CL)-Proteasen von RNA-Viren wirkt.
In einerweiteren besonderen Ausführungsform wird die Aufgabe der Erfindung durch einen Stoff gelöst, der auf die 3CL-Protease des Coronavirus SARS-CoV-2 wirkt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Aufgabe der Erfindung durch einen Stoff gelöst, der eine Halbwertszeit im Plasma von mehr als 30 Minuten, bevorzugt mehr als 40 Minuten, besonders bevorzugt mehr als 44 Minuten aufweist.
In einerweiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Aufgabe der Erfindung durch einen Stoff gelöst, der Lungentropismus zeigt. Die als DZL08 bezeichnete Leitverbindung für antivirale a-Ketoamide, die als Target die 3C oder 3C-like (3CL) Proteasen haben, hat die folgende Struktur:
DZL08
Die Leitverbindung DZL08 wurde in virus-infizierter Zellkultur getestet und zeigt gute Ergebnisse gegen das Enterovirus EV-A71, das Coxsackievirus B3 sowie das SARS-Coronavirus und das MERS-Coronavirus (getestet in Huh-7-Leberzellen). Tabelle 1 EC50-Werte (mM) für die Leitsubstanz DZL08
Kristallographie-Studien zeigen, dass die a-Ketoamid-Gruppe in der Tasche der Target- Protease an Position P1 interagiert, während die Amidgruppe zwischen P2 und P3 zur Stabilisierung des Komplexes essentiell ist.
Im Organismus kann die Amidgruppe zwischen P2 und P3 insbesondere auch von Proteasen der Wirtszelle prozessiert werden und so die Bioverfügbarkeit der gewünschten Verbindung verringern.
Die Erfindung hat nun erkannt, dass sich diese Amidbindung (Kreis) in DZL08 durch einen aromatischen Ringschluss schützen lässt.
DZL08 Das Prinzip ist anhand folgender Stoffe gezeigt. Tabelle 2: Prinzip des Schutzes durch aromatische Ringbildung anhand
6 synthetisierter erfindungsgemäßer Wirkstoffe
Verzeichnis der Abbildungen:
Abbildung 1: Komplexierung von SARS-CoV MPro durch RHCDSIe Abbildung 2: Komplexierung von CVB33Cpro durch RHCDSIe Abbildung 3: Komplexierung MERS-CoV MPro durch RHCDSIe
Abbildung 4: Komplexierung der 3CL-Protease des Coronavirus SARS-CoV-2 MPro durch RHCDSIe
Abbildung 5: Pharmacokinetische Studien an Mäusen mit RHCDSIe Abbildung 6: Pharmacokinetische Studien an Mäusen mit RHCDSIe
Abbildung 1 zeigt die auf kristallographischen Studien basierende Komplexierung der SARS- Coronavirus Protease (SARS-CoV Mpro) durch den Wirkstoff RHCDIe.
In Abbildung 2 ist die Komplexierung der 3C Protease des Coxsackievirus B3 CVB33Cpro durch RHCDSIe gezeigt. Abbildung 3 zeigt die Komplexierung der MERS-Coronavirus Protease MERS-CoV IW0 durch RHCDSIc.
Abbildung 4 zeigt die Komplexierung der 3CL-Protease des Coronavirus SARS-CoV-2 Mpro durch RHCDSIc. Die Aktivität der erfindungsgemäßen Wirkstoffe im Vergleich zur Leitsubstanz DZL08 ist vor allem für Betacoronavirus-Proteasen (SARS-CoV Mpro, MERS-CoV Mpro, SARS-CoV-2 Mpro) gut. So zeigte etwa die Substanz RHCDSIc gegen diese Proteasen IC50- Werte von 0.90 uM, 0.58 uM und 0.67 uM (gemessen wurde die Inhibierung der Spaltung eines Standardsub-strats durch den Wrkstoff in einem fluoreszenz-basierten Test). Diese Werte sind leicht verbessert im Vergleich zu den mit der Leitsubstanz DZL08 erzielten.
Die Bioverfügbarkeit der Leitsubstanz DZL08 wurde auch im Rahmen einer externen CRO- Studie eingehend charakterisiert und die Ergebnisse verifiziert.
Pharmacokinetische Studien zeigen, dass die erfindungsgemäße Verbindung RHCDSIe gegenüber der Leitsubstanz DZL08 (ti/2 =0,33 ± 0,0 h) eine um 50% verbesserte Halbwertszeit von (ti/2 = 0,45 ± 0,1h) aufweist. Durch die erfindungsgemäße Stabilisierung der P3-P2-
Amidbindung konnte ebenfalls die hohe Plasmaproteinbindung gegenüber DZL08 (99 %) auf 94 % gesenkt werden.
Die folgende Tabelle 3 zeigt pharmacokinetische Daten der Verbindung RHCDSIe im Vergleich zur Leitsubstanz DZL08. Tabelle 3: Pharmacokinetische Daten von RHCDSIe im Vergleich zu DZL08 Darüber hinaus zeigt RHCDSIe gute metabolische Stabilität in Mikrosomen aus Maus und Mensch. Nach 30 Minuten verblieben 80% der Substanz metabolisch stabil in Maus- Mikrosomen und 60% im Fall von menschlichen Mikrosomen. Keinerlei Anzeichen für Toxizität in Mäusen wurden beobachtet. Pharmacokinetische Untersuchungen nach subkutaner Injektion von RHCDSIe in CD-1 -Mäusen (20 mg/kg) zeigten, dass die Verbindung nur für etwa 4
Stunden im Plasma verbleibt, aber bis zu 24 Stunden über den Urin ausgeschieden wird. Die Cmax betrug 334.50 ng/ml und die mittlere Verweilzeit war ca. 1,59 Stunden. Dieses ist auch in Abbildung 5 und Abbildung 6 zu sehen. Obwohl RHCDSIe sehr schnell aus dem Plasma verschwindet, wurde die Verbindung nach 24 Stunden mit einer Konzentration von 135 ng pro g Gewebe in der Lunge und 52.7 ng/ml broncheoalveolarer Waschflüssigkeit (BALF) gefunden, was eine hauptsächliche Verteilung im Gewebe nahelegte. Angesichts des derzeitigen Coronavirus-Ausbruchs ist es von Vorteil, Wirkstoffe mit ausgeprägtem Lungentropismus zu haben.
Im Folgenden ist ein Schema zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen gezeigt:
14a- a R2 = cyclopropyl, R3 = benzyl
13a-c c b R2 = cyclohexyl, R3 = cyclopropyl c R2 = cyclohexyl, R3 = benzyl Reaktionsbedingungen: (a) NaN02, H2S04, H20; (b) SOCI2, MeOH; (c) Tf20, 2,6-lutidin, CH2CI2; (d) NaH, THF; (e) LiOH, MeOH, H20; (f) HOBT, EDCI, CH2CI2; (g) NaBH4, MeOH; (h) DMP, NaHCOs, CH2CI2; (i) Isocyanid, AcOH, CH2CI2; 0 LiOH, MeOH, H20; (k) DMP, NaHCOs,
CH2CI2; (I) 4M HCl, EA
In einem weiteren Aspekt der Erfindung kann der erfindungsgemäße Wirkstoff in der Medizin zur Therapie einer Erkrankung verwendet werden. Insbesondere zur Therapie einer Erkrankung die von RNA-Viren verursacht wird. Ganz besonders zur Therapie einer Erkrankung, die von Coronaviren, Picornaviren, inklusive Enteroviren und/oder Noroviren verursacht wird.
Der erfindungsgemäße Wrkstoff kann dabei in Form einer pharmazeutischen Zubereitung zugeführt werden.
Solche Zubereitungen sind dem Fachmann allgemein bekannt. Insbesondere werden solche pharmazeutischen Zubereitungen und Darreichungsformen in der US 10,189,810 B2 beschrieben.
Material und Methoden
Im Folgenden soll die Allgemeinheit der Lehre nicht einschränkend die exemplarische Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben werden.
Allgemeines Vorgehen:
Die verwendeten Reagenzien und Edukte wurden im Handel aus dem Fachmann bekannten kommerziellen Quellen bezogen und ohne weitere Vorbehandlung eingesetzt.
Für die Dünnschichtchromatographie (DC) wurden HSGF 254 Kieselgel-Platten (Dicke 0.15 - 0.2 mm) verwendet.
Alle Produkte wurden mit NMR und Massenspektroskopie (MS) charakterisiert.
1H-NMR wurde bei 300 MHz gemessen, die chemische Verschiebung (d) ist in ppm angegeben, als Standard wurde Tetramethylsilan verwendet. Die Kopplung der Protonen wird als Singulett (s), Dublett (d), Triplett (t), Multiplett (m), und breit (br) charakterisiert.
Für die MS wurde ein Bruker ESI ion-trap HCT Ultra verwendet.
Die HPLC-Daten wurden mit einem LC20A (Shimadzu Corporation) erhoben. Säulen: GIST C18 (5 pm, 4.6x150mm) ternäres Lösungsmittelsystem (Methanol/Wasser, Methanol/ 0.1% HCOOH in Wasser oder Methanol/0.1% Ammoniak in Wasser). Die Reinheit wurde per Reversed- Phase HPLC bestimmt und lag bei >95% bei allen Proben. Synthese der Verbindung 1
Eine Lösung von (R)-2-Amino-3-cyclopropylpropansäure oder (R)-2-Amino-3- cyclohexylpropansäure (7.74 mmol) in 2N H2SO4 (15 mL) wird bei 0 °C gerührt. Dann werden tropfenweise NaNC>2 (5.34 g, 77.4 mmol) in H20 (6 mL) hinzugefügt. Die Lösung wird 3 h bei 0°C gerührt und anschließend auf 20°C gebracht und für 16 h bei 20°C gerührt. Die Mischung wird mit MTBE (50 mL) extrahiert. Die organische Phase wird anschließend über wasserfreiem Na2SC>4 unter Vakuum getrocknet. (Ausbeute an Verbindung 1: 50-75%, farbloses Öl).
Synthese der Verbindung 2
SOCI2 (0.8 mL, 11.34 mmol) wird bei 0°C tropfenweise zu einer Lösung von Verbindung 1 (5.72 mmol) in MeOH (20 mL) zugegeben. Anschließend wird die Mischung 1.5 h bei 20°C gerührt. Unter Vakuum wird das Lösungsmittel entfernt und zwecks Reinigung über Kieselgel chromatographiert (PE/EA = 1/1). (Ausbeute an Verbindung 2: 30-59 %, farbloses Öl).
Methyl (R)-3-cyciopropyi-2-hydroxypropanoat 2a:
1H NMR (300 MHz, CDCh) d 4.35 (dd, J1 = 9.0 Hz, J2 = 4.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.81-1.72 (m, 2H), 0.92-0.68 (m, 1H), 0.50-0.43 (m, 2H), 0.15-0.05 (m, 2H).
Methyl (R)-3-cyclohexyl-2-hydroxypropanoat 2b:
1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 4.39-4.34 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.82-1.48 (m, 8H), 1.29-1.12 (m, 4H), 1.00-0.85 (m, 2H).
Synthese der Verbindung 3
Verbindung 2 (5.32 mmol) wird in DCM (10 mL) gelöst und auf 0 °C gekühlt. Portionsweise werden 2,6-Lutidin (1.5 mL, 13.26 mmol) und Tf2Ö (3.3 g, 11.87 mmol) zugegeben. Die Mischung wird 30 min bei 0 °C gerührt. Die Mischung wird mit Kochsalzlösung und 1N HCl (3:1 v/v) gewaschen und anschließend mit MTBE extrahiert und mit wasserfreiem Na2SÖ4 unter Vakuum getrocknet. (Ausbeute an Verbindung 3: 82 %, braunes Öl).
Synthese der Verbindung 5
Tert-butyl (2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)carbamat (379 mg, 1.8 mmol) wird in THF (15 mL) gelöst. Das NaH (115 mg, 2.80 mmol, 60% in Öl) wird bei 0 °C zugegeben und dann 30 min gerührt. Verbindung 3 (515 mg, 1.86 mmol) in THF (10 mL) wird zugegeben. Die Mischung wird für 20 h bei 25 °C gerührt. Unter Vakuum wird das Lösungsmittel entfernt und zwecks Reinigung über Kieselgel chromatographiert (PE/EA). (Ausbeute an Verbindung 5: 56-60%, hellgelber Feststoff).
Methyl (S)-2-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl)-3- cyclopropylpropanoat 5a:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 7.83-7.78 (m, 2H), 7.35 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2= 1.5 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.36 (dd, J* = 10.8 Hz, J2= 4.5 Hz, 1 H), 3.57 (s, 3H), 1.81-1.62 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.55-0.48 (m, 1 H), 0.34-0.29 (m, 2H), 0.15-0.12 (m, 1H), 0.04-0.01 (m, 1H). ESI-MS (m/z): 337 [M + H]+.
Methyl (S)-2-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl)-3- cyclohexylpropanoat 5b:
1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 7.82-7.76 (m, 2H), 7.35 (dd, J-, = 7.5 Hz, J2= 1.5 Hz, 1 H), 6.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.35 (dd, J1 = 11.1 Hz, J2= 4.5 Hz, 1 H), 3.56 (s, 3H), 2.10-1.88 (m, 2H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.65-1.44 (m, 13H), 1.14-0.82 (m, 6H). ESI-MS (m/z): 379 [M + H]+.
Synthese der Verbindung 6
Zur Verbindung 5 (1.65 mmol) in MeOH (15 ml_) und H20 (3 ml_) wird U0H.H20 (139 mg, 3.31 mmol) gefügt. Die Mischung wird für 1 h bei 20 °C gerührt. Mit 1N HCl wird ein pH=6~7 eingestellt. Unter Vakuum wird das Lösungsmittel entfernt und zwecks Reinigung über Kieselgel chromatographiert (DCM/MeOH = 10/1) (Ausbeute an Verbindung 6: 452 mg, 84%, hellgelber Feststoff).
(S)-2-(3-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)-3-cyclopropylpropansäure
6a:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.11(s, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.36 (dd, J1 = 6.9 Hz, J2 = 1.5 Hz, 1H), 6.30 (t, J= 6.9 Hz, 1 H), 5.35 (dd, J1 = 10.5 Hz, J2= 4.5 Hz, 1H), 1.80-1.69 (m, 2H),
1.47 (s, 9H), 0.53-0.48 (m, 1 H), 0.32-0.29 (m, 2H), 0.14-0.11 (m, 1 H), 0.03-0.00 (m, 1H). ESI- MS (m/z): 323 [M + H]+.
(S)-2-(3-((tert-Butoxycarbonyl)amino)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)-3-cyclohexylpropansäure 6b:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 13.12 (s, 1 H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.35 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2= 1.5 Hz, 1H), 6.30 (t, J= 7.2 Hz, 1 H), 5.35 (dd, J-, = 10.8 Hz, J2= 4.5 Hz, 1H), 2.10-1.92 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.13-0.82 (m, 6H). ESI-MS (m/z): 365 [M + H]+.
Synthese der Verbindung 8:
HOBT (245 mg, 1.82 mmol) und EDCI (349 mg, 1.82 mmol) werden zu einer Lösung von Verbindung 6 (1.65 mmol) in DCM (20 mL) hinzugefügt. Die Mischung wird für 1 h bei 0 °C gerührt. Anschließend wird Verbindung 7 Methyl-(S)-2-amino-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3- yl)propanoat (307 mg, 1.65 mmol) zugegeben, und mit EfeN pH = 9 eingestellt. Die Mischung wird für 24 h bei 0 °C gerührt. Unter Vakuum wird das Lösungsmittel entfernt und zwecks Reinigung über Kieselgel chromatographiert (DCM/MeOH = 20/1) (Ausbeute an Verbindung 8: 59-67%, hellgelber Feststoff). Methyl-(S)-2-((S)-2-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)-3- cyclopropylpropanamido)-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propanoat 8a:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.00-8.92 (m, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 1H), 6.30 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.77 (dd, J-, = 10.8 Hz, J2 = 4.5 Hz, 1 H), 4.54-4.45 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.37-3.29 (m, 2H), 2.35-2.25 (m, 2H), 1.90-1.71 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 0.51-0.46 (m, 1 H), 0.32- 0.29 (m, 2H), 0.15-0.11 (m, 1 H), 0.04-0.00 (m, 1 H). ESI-MS (m/z): 491 [M + H]+.
Methyl-(S)-2-((S)-2-(3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-2-oxopyridin-1(2H)-yl)-3- cyclohexylpropanamido)-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propanoat 8b:
ESI-MS (m/z): 533 [M + H]+
Synthese der Verbindung 9
NaBH4 (200 mg, 5.3 mmol) wird zu einer Lösung von Verbindung 8 (0.53 mmol) in MeOH (6 mL) zugegeben. Die Mischung wird für 3 h bei 25 °C gerührt. Unter Vakuum wird das Lösungsmittel entfernt und zwecks Reinigung über Kieselgel chromatographiert (DCM/MeOH = 10/1) (Ausbeute an Verbindung 9: 49%, annähernd weißer Feststoff).
Tert-butyl(1-((S)-3-cyclopropyl-1-(((S)-1-hydroxy-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2- yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)carbamat 9a:
ESI-MS (m/z): 463 [M + H]+.
Tert-butyl(1-((S)-3-cyclohexyl-1-(((S)-1-hydroxy-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2- yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)carbamat 9b:
ESI-MS (m/z): 505 [M + H]+.
Synthese der Verbindung 10:
Dess-Martin Perjodinan (116 mg, 0.27 mmol) and NaHCCh (8 mg, 0.09 mmol) werden zu einer Lösung von Verbindung 9 (0.26 mmol) in DCM (15 mL) hinzugefügt. Die Mischung wird für 1 h bei 20 °C gerührt. Unter Vakuum wird das Lösungsmittel entfernt und zwecks Reinigung über Kieselgel chromatographiert (DCM/MeOH = 20/1) (Ausbeute an Verbindung 10: 83 -90%, annähernd weißer Feststoff).
Tert-butyl(1-((S)-3-cyclopropyl-1 -oxo-1 -(((S)-1-oxo-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2- yl)amino)propan-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)carbamat 10a:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.40 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 8.97 (dd, J1 = 14.1 Hz, J2= 7.2 Hz,
1 H), 7.79-7.73 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 1 H), 6.30 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.69-5.62 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 1 H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.32-2.15 (m, 2H), 1.88-1.66 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 0.55-0.47 (s,
1 H), 0.36-0.29 (m, 2H), 0.14-0.11 (m, 1 H), 0.04-0.00 (m, 1H). ESI-MS (m/z): 461 [M + H]+. Tert-butyl(1-((S)-3-cyclohexyl-1 -oxo-1 -(((S)-1-oxo-3-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)propan-2- yl)amino)propan-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)carbamat 10b:
ESI-MS (m/z): 503 [M + H]+.
Synthese der Verbindung 11 (Generelle Methode):
Essigsäure (26 mg, 0.44 mmol) and Isocyanid (0.22 mmol) werden zu einer Lösung der Verbindung 10 (0.22 mmol) in DCM (15 mL) gegeben. Die Mischung wird für 24 h bei 20 °C gerührt. Unter Vakuum wird das Lösungsmittel entfernt und zwecks Reinigung über Kieselgel chromatographiert (DCM/MeOH = 20/1) (Ausbeute an Verbindung 11: 57-65 %, annähernd weißer Feststoff).
Synthese der Verbindung 12 (Generelle Methode):
Zur Verbindung 11 (0.13 mmol) in MeOH (15 mL) und H2O (3 mL) wird UOH.H20 (11 mg, 0.26 mmol) hinzugefügt. Die Mischung wird für 20 min. bei 20 °C gerührt. Mit 1N HCl wird ein pH=6~7 eingestellt. Unter Vakuum wird das Lösungsmittel entfernt und zwecks Reinigung über Kieselgel chromatographiert (DCM/MeOH = 10/1) (Ausbeute an Verbindung 12: 90-95%, annähernd weißer Feststoff).
Synthese der Verbindung 13 (Generelle Methode)
Verbindung 12 (0.115 mmol) wird in DCM (15 mL) gelöst, Dess-Martin Periodinan (58 mg, 0.14 mmol) und NaHCCh (4 mg, 0.05 mmol) werden hinzugefügt. Die Mischung wird für 1 h bei 25 °C gerührt. Unter Vakuum wird das Lösungsmittel entfernt und zwecks Reinigung über Kieselgel chromatographiert (DCM/MeOH = 10/1) (Ausbeute an Verbindung 13: 69-80%, annähernd weißer Feststoff).
Tert-butyl(1-((S)-1-(((S)-4-(benzylamino)-3,4-dioxo-1-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)butan-2- yl)amino)-3-cyclopropyl-1-oxopropan-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)carbamat 13a:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.25 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 9.00 (dd, J1 = 14.1 Hz, J2= 7.2 Hz,
1 H), 7.79-7.69 (m, 3H), 7.35-7.22 (m, 5H), 6.30-6.24 (m, 1 H), 5.69-5.61 (m, 1H), 4.97 (s, br,
1 H), 4.29 (s, 2H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.30-2.15 (m, 2H), 1.91-1.62 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 0.52- 0.47 (m, 1 H), 0.33-0.29 (m, 2H), 0.14-0.11 (m, 1 H), 0.05-0.02 (m, 1H). ESI-MS (m/z): 594 [M + H]+.
Tert-butyl(1-((S)-3-cyclohexyl-1-(((S)-4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-((S)-2- oxopyrrolidin-3-yl)butan-2-yl)amino)-1-oxopropan-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3- yl)carbamat 13b:
1H NMR (300 MHz, CDCI3) d 8.78-8.50 (m, 1H), 8.01-7.92 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10-6.90 (m, 2H), 6.35-6.14 (m, 2H), 5.85-5.75 (m, 1H), 5.25-5.10 (m, 1 H), 3.24-3.13 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 1H), 2.49-2.20 (m, 1 H), 2.10-1.81 (m, 3H) 1.80-1.52 (m, 8H), 1.49 (s, 9H), 1.25- 1.01 (m, 4H), 1.00-0.73 (m, 4H), 0.56-0.51 (m, 2H). ESI-MS (m/z): 586 [M + H]+.
Tert-butyl(1-((S)-1-(((S)-4-(benzylamino)-3,4-dioxo-1-((S)-2-oxopyrroHdin-3-yl)butan-2- yl)amino)-3-cyclohexyl-1-oxopropan-2-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)carbamat 13c:
1H NMR (300 MHz, CDCh) d 8.74-8.25 (m, 1H), 7.99-7.91 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33-7.00 (m, 6H), 6.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.07 (s, 1 H), 5.84-5.73 (m, 1H), 5.27-5.19 (m, 1 H), 4.48-4.42 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.52-2.29 (m, 2H), 2.10-1.92 (m, 3H) 1.79-1.53 (m, 7H), 1.50 (s, 9H), 1.24-1.01 (m, 4H), 1.00-0.76 (m, 2H), ESI-MS (m/z): 636 [M + H]+.
Synthese der Verbindung 14 (Generelle Methode):
Zur Verbindung 13 (0.11 mmol) wird eine Lösung von 4N HCI/EA (30 mL) zugegeben. Die Mischung wird für 1 h bei 25 °C gerührt.Anschließen wird unter vermindertem Druck das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand unter Rühren mit Diethylether (2 mL) versetzt. Der weiße Feststoff wird ausgefällt, filtriert und der Filterkuchen wird mit Diethylether (1 mL) gewaschen. (Ausbeute an Verbindung 14: 58-94 %, weißer Feststoff).
(S)-3-((S)-2-(3-amino-2-oxopyridin-1(2H)-yl)-3-cyclopropylpropanamido)-N-benzyl-2-oxo-4- ((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)butanamid 14a:
1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9.25 (d, J= 5.4 Hz, 1 H), 9.06 (dd, J-, = 14.1 Hz, J2= 7.2 Hz,
1 H), 7.73-7.59 (m, 2H), 7.34-7.21 (m, 5H), 6.30 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 5.75-5.64 (m, 1H), 5.00 (s, br, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.17-3.09 (m, 2H), 2.26-2.12 (m, 2H), 1.99-1.63 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 0.49-0.46 (m, 1H), 0.32-0.30 (m, 2H), 0.15-0.14 (m, 1H), 0.05-0.00 (m, 1 H). ESI-MS (m/z): 494 [M + H]+.
(S)-3-((S)-2-(3-amino-2-oxopyridin-1(2H)-yl)-3-cyclohexylpropanamido)-N-cyclopropyl-2- oxo-4-((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)butanamid 14b:
1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9.18-9.05 (m, 1H), 8.78-8.71 (m, 1H), 7.72 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.40-7.38 (m, 1 H), 6.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.78-5.74 (m, 1 H), 4.96 (s, br,
1 H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 1 H), 2.36-2.25 (m, 1 H), 2.10-2.00 (m, 1 H), 1.98-1.77 (m, 3H) 1.73-1.52 (m, 7H), 1.10-0.73 (m, 6H), 0.64-0.55 (m, 4H). ESI-MS (m/z): 486 [M + H]+.
(S)-3-((S)-2-(3-amino-2-oxopyridin-1(2H)-yl)-3-cyclohexylpropanamido)-N-benzyl-2-oxo-4- ((S)-2-oxopyrrolidin-3-yl)butanamid 14c:
1H NMR (300 MHz, DMSO-de) d 9.29-9.06 (m, 2H), 7.99-7.91 (m, 1H), 7.73 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.34-7.23 (m, 6H), 6.28 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.81-5.71 (m, 1 H), 5.10-4.98 (m,
1 H), 4.31-4.29 (m, 2H), 3.29-3.19 (m, 2H), 2.35-2.17 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 3H) 1.67-1.58 (m, 7H), 1.20-0.79 (m, 6H). ESI-MS (m/z): 536 [M + H]+.

Claims

A N S P R Ü C H E
1. Stoff der folgenden Form: wobei A gleich oder verschieden sein kann und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N und CR8 und wobei R8 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, F, CI und Br und wobei R1 gleich oder verschieden sein kann und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, Alkyl, C(0)OR5 wobei R5 verzweigt oder nichtverzweigtes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes oder nicht substituiertes Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Aryloxy, Heteroalkyloxy, Arylalkoxy, Heteroalkylalkoxy sein kann; und C(0)NHR6 wobei R6 verzweigt oder nichtverzweigtes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes oder nicht substituiertes Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Aryloxy, Heteroalkyloxy, Arylalkoxy, Heteroalkylalkoxy sein kann; und SO2R7 wobei R7 verzweigt oder nichtverzweigtes Alkyl, Cycloalkyl, substituiertes oder nicht substituiertes Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Aryloxy, Heteroalkyloxy, Arylalkoxy, Heteroalkylalkoxy sein kann und wobei R2 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus verzweigtem oder unverzweigtem Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl methyl, Cycloalkylethyl, Cycloalkylpropyl, substituiertem oder nicht substituiertem Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Aryloxy,
Heteroalkyloxy, Arylalkoxy, Heteroalkylalkoxy und verzweigten oder nicht verzweigte Aminosäuren und wobei R3 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylmethyl, Cycloalkylethyl, Cycloalkylpropyl, Aryl, Heteroaryl, Arylmethyl, Heteroarylmethyl, und wobei R4 ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus und/oder seine Salze, Addukte, Tautomere und/oder Solvate.
2. Stoff nach Anspruch 1 der folgenden Form: und/oder seine Salze, Addukte, Tautomere und/oder Solvate.
3. Stoff nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass er ausgewählt ist aus der folgenden Gruppe bestehend aus: und/oder Salzen, Addukten, Tautomere, Diastereomeren und/oder Solvaten dieser Verbindungen.
4. Stoff nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass er auf 3C- oder 3C-like (3CL)-Proteasen von RNA-Viren wirkt.
5. Stoff nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass er auf die 3CL-Protease des Coronavirus SARS-CoV-2 wirkt.
6. Stoff nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass er im Plasma eine Halbwertszeit von mehr als 30 Minuten, bevorzugt mehr als 40 Minuten, besonders bevorzugt mehr als 44 Minuten aufweist.
7. Stoff nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass er Lungentropismus zeigt.
8. Verwendung eines Stoffs nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 7 in der Medizin.
9. Verwendung eines Stoffs nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 7 zur Therapie einer Erkrankung.
10. Verwendung eines Stoffs nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankung von RNA-Viren verursacht wird.
11. Verwendung eines Stoffs nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankung von Coronaviren, Picornaviren, Enteroviren und/oder Noroviren verursacht wird.
12. Verwendung eines Stoffs nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Erkrankung von SARS-CoV-2 verursacht wird.
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