TW202402272A - 含有三氟甲基基團的化合物 - Google Patents

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汪紀楠
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Abstract

本申請涉及含有三氟甲基基團的化合物，具體而言涉及式I-0化合物或其藥學上可接受的鹽、其製備方法、含有該化合物的藥物組合物、以及其在治療腫瘤疾病的用途。

Description

含有三氟甲基基團的化合物
本申請涉及含有三氟甲基的基團的化合物、其製備方法、含有該化合物的藥物組合物、以及其在治療腫瘤疾病中的用途。
由促凋亡成員和抗凋亡成員組成的B細胞淋巴瘤2 (Bcl-2)蛋白家族通過調節內在凋亡途徑在確定細胞命運中起關鍵作用。抗凋亡Bcl-2家族蛋白(諸如Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-W和Mcl-1)在許多癌症中被上調，並與腫瘤起始、進展和對化學療法和標靶療法的抗性相關。由於大部分實質固態瘤的生長不依賴於BCL-2蛋白，因此，單純靶向BCL-2抑制劑在實質固態瘤治療中無明顯效果，BCL-XL蛋白在許多白血病細胞及實質固態瘤中表現顯著升高，研究表明，腫瘤組織中BCL-XL表現和腫瘤耐藥呈正相關，靶向BCL-XL是一潛在的理想的抗腫瘤分子靶點。
PROTAC(蛋白降解靶向嵌合體(proteolysis targeting chimera；PROTAC))分子是一類能夠同時結合靶向蛋白和E3泛素連接酶的雙功能化合物，此類化合物能夠誘導靶蛋白被細胞的蛋白酶體識別，引起向蛋白的降解，能夠有效地降低靶向蛋白在細胞中的含量。通過在PROTAC分子引入能結合不同靶向蛋白的配體，使PROTAC技術應用於各種疾病的治療成為可能，該技術近年來同時得到了廣泛的關注。
發明詳述
本申請涉及式I-0化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中， 每一個R 1分別獨立地選自氫、鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基NH-、(C 1-6烷基) 2N-、C 1-6烷基OCO-、C 1-6烷基C(O)O-、C 1-6烷基NHCO-、C 1-6烷基CONH-、(C 1-6烷基) 2NCO-、C 1-6烷基NHS(O)-、C 1-6烷基S(O)NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O)-、C 1-6烷基NHS(O) 2-、C 1-6烷基S(O) 2NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O) 2-、C 3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C 3-12環烯基、3-12員雜環烯基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基； n選自1、2、3或4； q選自0、1、2、3、4、5或6； 每一個R 2分別獨立地選自鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基NH-、(C 1-6烷基) 2N-、C 1-6烷基OCO-、C 1-6烷基C(O)O-、C 1-6烷基NHCO-、C 1-6烷基CONH-、(C 1-6烷基) 2NCO-、C 1-6烷基NHS(O)-、C 1-6烷基S(O)NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O)-、C 1-6烷基NHS(O) 2-、C 1-6烷基S(O) 2NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O) 2-、C 3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C 3-12環烯基、3-12員雜環烯基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基； m選自0、1、2、3、4、5或6； 環A選自C 3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C 3-12環烯基、3-12員雜環烯基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基； L為連接基團； 每一個R 3分別獨立地選自鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基NH-、(C 1-6烷基) 2N-、C 1-6烷基OCO-、C 1-6烷基C(O)O-、C 1-6烷基NHCO-、C 1-6烷基CONH-、(C 1-6烷基) 2NCO-、C 1-6烷基NHS(O)-、C 1-6烷基S(O)NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O)-、C 1-6烷基NHS(O) 2-、C 1-6烷基S(O) 2NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O) 2-、C 3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C 3-12環烯基、3-12員雜環烯基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基； p選自0、1、2或3； R 4及R 5分別獨立地選自氫、鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基NH-、(C 1-6烷基) 2N-、C 1-6烷基OCO-、C 1-6烷基C(O)O-、C 1-6烷基NHCO-、C 1-6烷基CONH-、(C 1-6烷基) 2NCO-、C 1-6烷基NHS(O)-、C 1-6烷基S(O)NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O)-、C 1-6烷基NHS(O) 2-、C 1-6烷基S(O) 2NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O) 2-、C 3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C 3-12環烯基、3-12員雜環烯基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基， 或者，R 4及R 5相互連接形成C 3-6環烷基或3-6員雜環烷基； X選自CR aR a或C=O； X 1選自CR b或N； 每一個R a分別獨立地選自氫、鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基NH-、(C 1-6烷基) 2N-、C 1-6烷基OCO-、C 1-6烷基C(O)O-、C 1-6烷基NHCO-、C 1-6烷基CONH-、(C 1-6烷基) 2NCO-、C 1-6烷基NHS(O)-、C 1-6烷基S(O)NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O)-、C 1-6烷基NHS(O) 2-、C 1-6烷基S(O) 2NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O) 2-、C 3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C 3-12環烯基、3-12員雜環烯基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基； R b選自氫、鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基NH-、(C 1-6烷基) 2N-、C 1-6烷基OCO-、C 1-6烷基C(O)O-、C 1-6烷基NHCO-、C 1-6烷基CONH-、(C 1-6烷基) 2NCO-、C 1-6烷基NHS(O)-、C 1-6烷基S(O)NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O)-、C 1-6烷基NHS(O) 2-、C 1-6烷基S(O) 2NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O) 2-、C 3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C 3-12環烯基、3-12員雜環烯基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基； 所述R 1、R 2、環A、R 3、R 4、R 5、R a或R b任選地被一個或多個取代基取代。 在一些實施方案中，所述式I-0化合物或其藥學上可接受的鹽選自式I化合物或其藥學上可接受的鹽： 其中： R 1選自氫、鹵素或C 1-3烷基； q選自0、1、2、3、4、5或6； 每一個R 2分別獨立地選自OH、NH 2、CN、鹵素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基； m選自0、1、2或3； 環A選自C 4-10環烷基或4-10員雜環烷基； L為連接基團； 每一個R 3分別獨立地選自OH、NH 2、CN、鹵素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基； p選自0、1、2或3； X選自CH 2或C=O； X 1選自CH或N； 所述R 1、R 2、環A、R 3、X或X 1任選地被一個或多個取代基取代。 在一些實施方案中，R 1選自氫、鹵素或C 1-3烷基； q選自0、1、2、3、4、5或6； 每一個R 2分別獨立地選自OH、NH 2、CN、鹵素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基； m選自0、1、2或3； 環A選自C 4-10環烷基或4-10員雜環烷基； L為連接基團； 每一個R 3分別獨立地選自OH、NH 2、CN、鹵素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基； p選自0、1、2或3； X選自CH 2或C=O； X 1選自CH或N。
在一些實施方案中，每一個R 1分別獨立地選自氫、鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷硫基、C 1-4烷基NH-、(C 1-4烷基) 2N-、C 1-4烷基OCO-、C 1-4烷基C(O)O-、C 1-4烷基NHCO-、C 1-4烷基CONH-、(C 1-4烷基) 2NCO-、C 1-4烷基NHS(O)-、C 1-4烷基S(O)NH-、(C 1-4烷基) 2NS(O)-、C 1-4烷基NHS(O) 2-、C 1-4烷基S(O) 2NH-、(C 1-4烷基) 2NS(O) 2-、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 3-10環烯基、3-10員雜環烯基、C 6-10芳基或5-10員雜芳基，所述R 1任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，每一個R 1分別獨立地選自氫、鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷基NH-、(C 1-3烷基) 2N-、C 1-3烷基OCO-、C 1-3烷基C(O)O-、C 1-3烷基NHCO-、C 1-3烷基CONH-、(C 1-3烷基) 2NCO-、C 1-3烷基NHS(O)-、C 1-3烷基S(O)NH-、(C 1-3烷基) 2NS(O)-、C 1-3烷基NHS(O) 2-、C 1-3烷基S(O) 2NH-、(C 1-3烷基) 2NS(O) 2-、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 3-6環烯基、3-6員雜環烯基、C 6-10芳基或5-10員雜芳基，所述R 1任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，每一個R 1分別獨立地選自氫、鹵素或C 1-3烷基，所述R 1任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，每一個R 1分別獨立地選自氫、鹵素或C 1-2烷基，所述R 1任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，每一個R 1分別獨立地選自氫、氟、氯、溴或甲基，所述R 1任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，每一個R 1分別獨立地選自氫、氯或甲基，所述R 1任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，n選自1或2。
在一些實施方案中，n選自1。
在一些實施方案中，R 1選自氫、鹵素或C 1-3烷基。
在一些實施方案中，R 1選自氫、鹵素或C 1-2烷基。
在一些實施方案中，R 1選自氫、氟、氯、溴或甲基。
在一些實施方案中，R 1選自氫、氯或甲基。
在一些實施方案中，結構片段 為 。 在一些實施方案中，結構片段 選自 、 或 。
在一些實施方案中，q選自0、1、2或3。在一些實施方案中，q選自0、1或2。在一些實施方案中，q為1。
在一些實施方案中，每一個R 2分別獨立地選自鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷硫基、C 1-4烷基NH-、(C 1-4烷基) 2N-、C 1-4烷基OCO-、C 1-4烷基C(O)O-、C 1-4烷基NHCO-、C 1-4烷基CONH-、(C 1-4烷基) 2NCO-、C 1-4烷基NHS(O)-、C 1-4烷基S(O)NH-、(C 1-4烷基) 2NS(O)-、C 1-4烷基NHS(O) 2-、C 1-4烷基S(O) 2NH-、(C 1-4烷基) 2NS(O) 2-、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 3-10環烯基、3-10員雜環烯基、C 6-10芳基或5-10員雜芳基，所述R 2任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，每一個R 2分別獨立地選自鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷基NH-、(C 1-3烷基) 2N-、C 1-3烷基OCO-、C 1-3烷基C(O)O-、C 1-3烷基NHCO-、C 1-3烷基CONH-、(C 1-3烷基) 2NCO-、C 1-3烷基NHS(O)-、C 1-3烷基S(O)NH-、(C 1-3烷基) 2NS(O)-、C 1-3烷基NHS(O) 2-、C 1-3烷基S(O) 2NH-、(C 1-3烷基) 2NS(O) 2-、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 3-6環烯基、3-6員雜環烯基、C 6-10芳基或5-10員雜芳基，所述R 2任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，每一個R 2分別獨立地選自OH、NH 2、CN、鹵素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，所述R 2任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，每一個R 2分別獨立地選自CN、鹵素或C 1-3烷基，所述R 2任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，每一個R 2分別獨立地選自OH、NH 2、CN、鹵素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基。
在一些實施方案中，每一個R 2分別獨立地選自OH、NH 2、CN、鹵素、C 1-2烷基或C 1-2烷氧基。
在一些實施方案中，每一個R 2分別獨立地選自CN、鹵素或C 1-3烷基。
在一些實施方案中，每一個R 2分別獨立地選自CN、鹵素或C 1-2烷基。
在一些實施方案中，m選自0、1、2或3。
在一些實施方案中，m選自0、1或2。在一些實施方案中，m選自0或1。在一些實施方案中，m為0。
在一些實施方案中，環A選自C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 3-6環烯基、3-6員雜環烯基、C 6-10芳基或5-10員雜芳基，所述環A任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，環A選自C 4-10環烷基或4-10員雜環烷基。
在一些實施方案中，環A選自C 4-8環烷基或4-8員雜環烷基。
在一些實施方案中，環A選自C 4-6環烷基或4-6員雜環烷基。
在一些實施方案中，環A選自C 5-6環烷基或5-6員雜環烷基。
在一些實施方案中，環A選自C 6環烷基或6員雜環烷基。
在一些實施方案中，環A選自C 6環烷基或6員含N雜環烷基。
在一些實施方案中，環A選自環己基或呱啶基。
在一些實施方案中，環A選自 或 。 在一些實施方案中，結構片段 選自 或 。
在一些實施方案中，L選自-Cy-L 1-或-L 2-；其中，Cy選自C 3-10環烷基或3-10員雜環烷基，所述C 3-10環烷基或3-10員雜環烷基任選地被一個或多個取代基取代；
其中，-L 1-或-L 2-分別獨立地選自1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、苯基（如 ）、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 1-20烷基-、1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、苯基（如 ）、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 2-20烯基-、或者1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、苯基（如 ）、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 2-20炔基-，所述-C 1-20烷基-、-C 2-20烯基-、或者-C 2-20炔基-任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，所述取代基選自=O、OH、NH 2、鹵素、CN、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基。
在一些實施方案中，所述取代基選自=O、OH、NH 2、鹵素或CN。
在另外一些實施方案中，L選自-Cy-L 1-或-L 2-；其中，Cy選自C 3-10環烷基或3-10員雜環烷基，所述C 3-10環烷基或3-10員雜環烷基任選地被一個或多個選自以下的基團取代：=O、OH、NH 2、鹵素、CN、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基； 其中，-L 1-或-L 2-分別獨立地選自1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 1-20烷基-、1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 2-20烯基-、或者1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 2-20炔基-，所述-C 1-20烷基-、-C 2-20烯基-、或者-C 2-20炔基-任選地被一個或多個選自以下的基團取代：=O、OH、NH 2、鹵素或CN。
在一些實施方案中，所述-L 1-或-L 2-分別獨立地選自1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、苯基（如 ）、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 1-15烷基-、1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、苯基（如 ）、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 2-15烯基-、或者1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、苯基（如 ）、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 2-15炔基-，所述-C 1-15烷基-、-C 2-15烯基-、或者-C 2-15炔基-任選地被一個或多個以下基團取代：=O、OH、NH 2、鹵素或CN。
在另外一些實施方案中，所述-L 1-或-L 2-分別獨立地選自1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 1-15烷基-、1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 2-15烯基-、或者1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 2-15炔基-，所述-C 1-15烷基-、-C 2-15烯基-、或者-C 2-15炔基-任選地被一個或多個以下基團取代：=O、OH、NH 2、鹵素或CN。
在一些實施方案中，所述-L 1-或-L 2-分別獨立地選自-1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、苯基（如 ）、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 1-12烷基-、1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、苯基（如 ）、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 2-12烯基-、或者1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、苯基（如 ）、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 2-12炔基-，所述-C 1-12烷基-、-C 2-12烯基-、或者-C 2-12炔基-任選地被一個或多個以下基團取代：=O、OH、NH 2、鹵素或CN。
在另外一些實施方案中，所述-L 1-或-L 2-分別獨立地選自-1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 1-12烷基-、1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 2-12烯基-、或者1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 2-12炔基-，所述-C 1-12烷基-、-C 2-12烯基-、或者-C 2-12炔基-任選地被一個或多個以下基團取代：=O、OH、NH 2、鹵素或CN。
在一些實施方案中，所述Cy選自C 3-10環烷基或3-10員雜環烷基，所述C 3-10環烷基或3-10員雜環烷基任選地被一個或多個選自以下的基團取代：=O、OH、NH 2、鹵素、CN 、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基。
在一些實施方案中，所述Cy選自C 3-8環烷基或3-8員雜環烷基，所述C 3-8環烷基或3-8員雜環烷基任選地被一個或多個選自以下的基團取代：=O、OH、NH 2、鹵素、CN 、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基。
在一些實施方案中，所述Cy選自C 3-8環烷基或3-8員雜環烷基，所述C 3-8環烷基或3-8員雜環烷基任選地被一個或多個選自以下的基團取代：=O、OH、NH 2、氟、氯、溴、CN 、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基。
在一些實施方案中，所述Cy選自C 3-8環烷基或3-8員雜環烷基。
在一些實施方案中，所述Cy選自C 5-6環烷基或5-6員雜環烷基。
在一些實施方案中，所述Cy選自5-6員雜環烷基。
在一些實施方案中，所述Cy選自6員雜環烷基。
在一些實施方案中，所述Cy選自呱啶基或呱嗪基。
在一些實施方案中，所述Cy選自 或 。
在一些實施方案中，所述結構片段-Cy-L 1-選自 或 。
一些實施方案中，所述-L 1-選自1個或多個-CH 2-任選地被選自苯基（如 ）、或-N(C 1-6烷基)-替換的-C 1-20烷基-、-C 1-19烷基氧基-、-C 1-19烷基硫基-、-C 1-19烷基胺基-、-C 2-20烯基-或-C 2-20炔基-，所述-C 1-20烷基-、-C 1-19烷基氧基-、-C 1-19烷基硫基-、-C 1-19烷基胺基-、-C 2-20烯基-或-C 2-20炔基-任選地被一個或多個取代基取代。
一些實施方案中，所述-L 1-選自1個或多個-CH 2-任選地被選自苯基（如 ）、或-N(C 1-6烷基)-替換的-C 1-15烷基-、-C 1-14烷基氧基-、-C 1-14烷基硫基-、-C 1-14烷基胺基-、-C 2-15烯基-或-C 2-15炔基-，所述-C 1-15烷基-、-C 1-14烷基氧基-、-C 1-14烷基硫基-、-C 1-14烷基胺基-、-C 2-15烯基-或-C 2-15炔基-任選地被一個或多個取代基取代。
一些實施方案中，所述-L 1-選自1個或多個-CH 2-任選地被選自苯基（如 ）、或-N(C 1-6烷基)-替換的-C 1-12烷基-、-C 1-11烷基氧基-、-C 1-11烷基硫基-、-C 1-11烷基胺基-、-C 2-12烯基-或-C 2-12炔基-，所述-C 1-12烷基-、-C 1-11烷基氧基-、-C 1-11烷基硫基-、-C 1-11烷基胺基-、-C 2-12烯基-或-C 2-12炔基-任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中， 所述取代基選自=O、OH、NH 2、鹵素或CN。
另外一些實施方案中，所述-L 1-選自-C 1-20烷基-、-C 1-19烷基氧基-、-C 1-19烷基硫基-、-C 1-19烷基胺基-、-C 2-20烯基-或-C 2-20炔基-，所述-C 1-20烷基-、-C 1-19烷基氧基-、-C 1-19烷基硫基-、-C 1-19烷基胺基-、-C 2-20烯基-或-C 2-20炔基-任選地被一個或多個選自以下的基團取代：=O、OH、NH 2、鹵素或CN。
另外一些實施方案中，所述-L 1-選自-C 1-15烷基-、-C 1-14烷基氧基-、-C 1-14烷基硫基-、-C 1-14烷基胺基-、-C 2-15烯基-或-C 2-15炔基-，所述-C 1-15烷基-、-C 1-14烷基氧基-、-C 1-14烷基硫基-、-C 1-14烷基胺基-、-C 2-15烯基-或-C 2-15炔基-任選地被一個或多個選自以下的基團取代：=O、OH、NH 2、鹵素或CN。
另外一些實施方案中，所述-L 1-選自-C 1-12烷基-、-C 1-11烷基氧基-、-C 1-11烷基硫基-、-C 1-11烷基胺基-、-C 2-12烯基-或-C 2-12炔基-，所述-C 1-12烷基-、-C 1-11烷基氧基-、-C 1-11烷基硫基-、-C 1-11烷基胺基-、-C 2-12烯基-或-C 2-12炔基-任選地被一個或多個選自以下的基團取代：=O、OH、NH 2、鹵素或CN。
在一些實施方案中，所述-L 1-或-L 2-分別獨立地選自-(CH 2) nO-、-(CH 2) nS-、-C(O)-(CH 2) nO-、-C(O) -(CH 2) nS-、-(CH 2) nC≡C-、-C(O)-(CH 2) nC≡C-、-(CH 2) 2N(CH 3)-(CH 2) nC≡C-、-(CH 2) 2N(CH 3)-(CH 2) nO-、- CH 2N(CH 3)-(CH 2) nC≡C-、- CH 2N(CH 3)-(CH 2) nO-、-(CH 2) 3N(CH 3)-(CH 2) nC≡C-或-(CH 2) 3N(CH 3)-(CH 2) nO-，其中n選自1-12。在一些實施方案中，所述-L 1-或-L 2-分別獨立地選自-(CH 2) nNH-或-CH 2-苯基-(CH 2) nO-，其中n選自1-12。在一些實施方案中，所述n選自1-10；或者n選自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，或者任意兩者組成的整數範圍。
在一些實施方案中，所述-L 1-選自-(CH 2) nO-、-(CH 2) nS-、-C(O)-(CH 2) nO-、-C(O)-(CH 2) nS-、-(CH 2) nC≡C-或-C(O)-(CH 2) nC≡C-，其中n選自1-12。在一些實施方案中，所述-L 1-選自-(CH 2) nNH-、-(CH 2) 2N(CH 3)-(CH 2) nC≡C-、或-CH 2-苯基-(CH 2) nO-，其中n選自1-12。在一些實施方案中，所述-L 1-選自-(CH 2) nNH-、-(CH 2) nO-、-(CH 2) nS-、-(CH 2) nC≡C-、-(CH 2) 3N(CH 3)-(CH 2) nC≡C-或-CH 2-苯基-(CH 2) nO-，其中n選自1-12。在一些實施方案中，所述-L 1-選自-(CH 2) nO-、-(CH 2) nS-或-(CH 2) nC≡C-，其中n選自1-12。在一些實施方案中，所述n選自1-10；或者n選自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，或者任意兩者組成的整數範圍。在一些實施方案中，所述n選自3-7。
在一些實施方案中，所述-L 2-選自-(CH 2) 2N(CH 3)-(CH 2) nC≡C-、-(CH 2) 2N(CH 3)-(CH 2) nO-、- CH 2N(CH 3)-(CH 2) nC≡C-、-CH 2N(CH 3)-(CH 2) nO-、-(CH 2) 3N(CH 3)-(CH 2) nC≡C-或-(CH 2) 3N(CH 3)-(CH 2) nO-，其中n選自1-12。在一些實施方案中，所述-L 2-選自-(CH 2) nO-、-(CH 2) nS-、-(CH 2) nNH-、-(CH 2) nC≡C-、-(CH 2) nN(CH 3) (CH 2) nC≡C-或-(CH 2) n-苯基-(CH 2) nO-，其中n選自1-12。在一些實施方案中，所述n選自1-10；或者n選自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，或者任意兩者組成的整數範圍。
在一些實施方案中，L選自-Cy-L 3-X 2-或-L 2-，其中Cy及L 2如前所述；L 3選自1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、苯基（如 ）、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 1-20烷基-、-C 2-20烯基-或-C 2-20炔基-，所述-C 1-20烷基-、-C 2-20烯基-或-C 2-20炔基-任選地被一個或多個以下基團取代：=O、OH、NH 2、鹵素或CN；X 2選自鍵、O、S或NH。
在另外一些實施方案中，L選自-Cy-L 3-X 2-或-L 2-，其中Cy及L 2如前所述；L 3選自-C 1-20烷基-、-C 2-20烯基-或-C 2-20炔基-，所述-C 1-20烷基-、-C 2-20烯基-或-C 2-20炔基-任選地被一個或多個以下基團取代：=O、OH、NH 2、鹵素或CN；X 2選自鍵、O或S。
在另外一些實施方案中，L選自-Cy-L 3-X 2-或-L 2-，其中Cy及L 2如前所述；L 3選自1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、苯基（如 ）、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 1-20烷基-、-C 2-20烯基-或-C 2-20炔基-，所述-C 1-20烷基-、-C 2-20烯基-或-C 2-20炔基-任選地被一個或多個取代基取代；任選地所述取代基選自以下基團：=O、OH、NH 2、鹵素或CN；X 2選自鍵、O或S。
在一些實施方案中，L選自-Cy-L 3-X 2-或-L 2-，其中Cy選自3-10員雜環烷基，L 3選自1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、苯基（如 ）、-NH-、-N(C 1-4烷基)-或-S-替換的-C 1-20烷基-或-C 2-20炔基-，L 2選自-C 1-20烷基NH-；X 2選自鍵、O、S或NH。
在一些實施方案中，L選自-Cy-L 3-X 2-或-L 2-，其中Cy選自3-6員雜環烷基，L 3選自1個或多個-CH 2-任選地被選自苯基（如 ）或-N(C 1-4烷基)-替換的-C 3-15烷基-或-C 3-15炔基-，L 2選自-C 3-15烷基NH-；X 2選自鍵、O、S或NH。
在一些實施方案中，L選自-Cy-L 3-X 2-或-L 2-，其中Cy選自6員雜環烷基，L 3選自1個或多個-CH 2-任選地被選自苯基（如 ）或-N(C 1-3烷基)-替換的-C 3-10烷基-或-C 5-11炔基-，L 2選自-C 3-10烷基NH-；X 2選自鍵、O、S或NH。
在一些實施方案中，結構部分-Cy-L 3-X 2-選自-呱啶基-(CH 2) 3S-、-呱啶基-(CH 2) 4S-、-呱啶基-(CH 2) 5S-、-呱啶基-(CH 2) 6S-、-呱啶基-(CH 2) 7S-、-呱啶基-(CH 2) 8S-、-呱啶基-(CH 2) 9S-、-呱啶基-(CH 2) 3O-、-呱啶基-(CH 2) 4O-、-呱啶基-(CH 2) 5O-、-呱啶基-(CH 2) 6O-、-呱啶基-(CH 2) 7O-、-呱啶基-(CH 2) 8O-、-呱啶基-(CH 2) 10O-、-呱啶基-(CH 2) 9O-、-呱啶基-(CH 2) 3NH-、-呱啶基-(CH 2) 4NH-、-呱啶基-(CH 2) 5NH-、-呱啶基- (CH 2) 3C≡C-、-呱啶基- (CH 2) 4C≡C-、-呱啶基- (CH 2) 5C≡C-、-呱啶基- (CH 2) 6C≡C-、-呱啶基- (CH 2) 7C≡C-、-呱啶基- (CH 2) 8C≡C-、-呱啶基- (CH 2) 9C≡C-、-呱啶基-(CH 2) 2N(CH 3) (CH 2) 3C≡C-或-呱啶基-CH 2-苯基-CH 2O –。在一些實施方案中，結構部分-L 2-選自-(CH 2) 5NH-。
在一些實施方案中，結構部分-L 3-X 2-或-L 2-選自-(CH 2) 3NH-、-(CH 2) 4NH-、-(CH 2) 5NH-、-(CH 2) 3O-、-(CH 2) 4O-、-(CH 2) 5O-、-(CH 2) 6O-、-(CH 2) 7O-、-(CH 2) 8O-、-(CH 2) 9O-、-(CH 2) 10O-、-(CH 2) 3S-、-(CH 2) 4S-、-(CH 2) 5S-、-(CH 2) 6S-、-(CH 2) 7S-、-(CH 2) 8S-、-(CH 2) 9S-、- (CH 2) 3C≡C-、- (CH 2) 4C≡C-、- (CH 2) 5C≡C-、- (CH 2) 6C≡C-、- (CH 2) 7C≡C-、- (CH 2) 8C≡C-、- (CH 2) 9C≡C-、-(CH 2) 2N(CH 3) (CH 2) 3C≡C-或-CH 2-苯基-CH 2O -。在一些實施方案中，結構部分-L 3-X 2-或-L 2-選自-(CH 2) 3O-、-(CH 2) 4O-、-(CH 2) 5O-、-(CH 2) 6O-、-(CH 2) 7O-、-(CH 2) 8O-、-(CH 2) 9O-、-(CH 2) 10O-、-(CH 2) 3S-、-(CH 2) 4S-、-(CH 2) 5S-、-(CH 2) 6S-、-(CH 2) 7S-、-(CH 2) 8S-、-(CH 2) 9S-、- (CH 2) 3C≡C-、- (CH 2) 4C≡C-、- (CH 2) 5C≡C-、- (CH 2) 6C≡C-、- (CH 2) 7C≡C-、- (CH 2) 8C≡C-或- (CH 2) 9C≡C-。
在一些實施方案中，L選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施方案中，L 3選自-C 1-15烷基-、-C 2-15烯基-或-C 2-15炔基-，所述-C 1-15烷基-、-C 2-15烯基-或-C 2-15炔基-任選地被一個或多個=O取代。在一些方案中，L 3選自-C 1-12烷基-、-C 2-12烯基-或-C 2-12炔基-，所述-C 1-12烷基-、-C 2-12烯基-或-C 2-12炔基-任選地被一個或多個=O取代。在一些方案中，L 3選自-C 3-12烷基-或-C 3-12炔基-，所述-C 3-12烷基-或-C 3-12炔基-任選地被一個或多個=O取代。在一些方案中，L 3選自-C 3-10烷基-或-C 3-10炔基-，所述-C 3-10烷基-或-C 3-10炔基-任選地被一個或多個=O取代。在一些方案中，L 3選自-C 3-7烷基-或-C 3-7炔基-，所述-C 3-7烷基-或-C 3-7炔基-任選地被一個或多個=O取代。
在一些實施方案中，L選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，n的定義如前所述。在一些實施方案中，L選自 、 、 、 、 、 、 或 ，n的定義如前所述。在一些實施方案中，L選自 、 、 或 ，n的定義如前所述。
在一些實施方案中，L選自 、 、 、 、 或 ，n的定義如前所述。
在另外一些實施方案中，L選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，n的定義如前所述。
在一些實施方案中，每一個R 3分別獨立地選自鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷硫基、C 1-4烷基NH-、(C 1-4烷基) 2N-、C 1-4烷基OCO-、C 1-4烷基C(O)O-、C 1-4烷基NHCO-、C 1-4烷基CONH-、(C 1-4烷基) 2NCO-、C 1-4烷基NHS(O)-、C 1-4烷基S(O)NH-、(C 1-4烷基) 2NS(O)-、C 1-4烷基NHS(O) 2-、C 1-4烷基S(O) 2NH-、(C 1-4烷基) 2NS(O) 2-、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 3-10環烯基、3-10員雜環烯基、C 6-10芳基或5-10員雜芳基，所述R 3任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，每一個R 3分別獨立地選自鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷基NH-、(C 1-3烷基) 2N-、C 1-3烷基OCO-、C 1-3烷基C(O)O-、C 1-3烷基NHCO-、C 1-3烷基CONH-、(C 1-3烷基) 2NCO-、C 1-3烷基NHS(O)-、C 1-3烷基S(O)NH-、(C 1-3烷基) 2NS(O)-、C 1-3烷基NHS(O) 2-、C 1-3烷基S(O) 2NH-、(C 1-3烷基) 2NS(O) 2-、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 3-6環烯基、3-6員雜環烯基、C 6-10芳基或5-10員雜芳基，所述R 3任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，每一個R 3分別獨立地選自OH、NH 2、CN、鹵素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基。
在一些實施方案中，每一個R 3分別獨立地選自OH、NH 2、CN、鹵素、C 1-2烷基或C 1-2烷氧基。在一些實施方案中，每一個R 3分別獨立地選自OH、NH 2、氟、氯或甲基。在一些實施方案中，每一個R 3分別獨立地選自氟。
在一些實施方案中，p選自0、1或2。在一些實施方案中，p選自0或1。在一些實施方案中，p選自0。
在一些實施方案中，每一個R 4或R 5分別獨立地選自氫、鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷硫基、C 1-4烷基NH-、(C 1-4烷基) 2N-、C 1-4烷基OCO-、C 1-4烷基C(O)O-、C 1-4烷基NHCO-、C 1-4烷基CONH-、(C 1-4烷基) 2NCO-、C 1-4烷基NHS(O)-、C 1-4烷基S(O)NH-、(C 1-4烷基) 2NS(O)-、C 1-4烷基NHS(O) 2-、C 1-4烷基S(O) 2NH-、(C 1-4烷基) 2NS(O) 2-、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 3-10環烯基、3-10員雜環烯基、C 6-10芳基或5-10員雜芳基，
或者，R 4及R 5相互連接形成C 3-6環烷基或3-6員雜環烷基；所述R 4或R 5任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，每一個R 4或R 5分別獨立地選自氫、鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷基NH-、(C 1-3烷基) 2N-、C 1-3烷基OCO-、C 1-3烷基C(O)O-、C 1-3烷基NHCO-、C 1-3烷基CONH-、(C 1-3烷基) 2NCO-、C 1-3烷基NHS(O)-、C 1-3烷基S(O)NH-、(C 1-3烷基) 2NS(O)-、C 1-3烷基NHS(O) 2-、C 1-3烷基S(O) 2NH-、(C 1-3烷基) 2NS(O) 2-、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 3-6環烯基、3-6員雜環烯基、C 6-10芳基或5-10員雜芳基，
或者，R 4及R 5相互連接形成C 3-6環烷基或3-6員雜環烷基；所述R 4或R 5任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，R 4及R 5分別獨立地選自C 1-3烷基，或R 4及R 5相互連接形成C 3-4環烷基或3-4員雜環烷基。在一些實施方案中，R 4及R 5分別獨立地選自甲基，或R 4及R 5相互連接形成C 3-4環烷基。在一些實施方案中，R 4及R 5分別獨立地選自甲基。
在一些實施方案中，每一個R a分別獨立地選自氫、鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷硫基、C 1-4烷基NH-、(C 1-4烷基) 2N-、C 1-4烷基OCO-、C 1-4烷基C(O)O-、C 1-4烷基NHCO-、C 1-4烷基CONH-、(C 1-4烷基) 2NCO-、C 1-4烷基NHS(O)-、C 1-4烷基S(O)NH-、(C 1-4烷基) 2NS(O)-、C 1-4烷基NHS(O) 2-、C 1-4烷基S(O) 2NH-、(C 1-4烷基) 2NS(O) 2-、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 3-10環烯基、3-10員雜環烯基、C 6-10芳基或5-10員雜芳基，所述R a任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，每一個R a分別獨立地選自氫、鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷基NH-、(C 1-3烷基) 2N-、C 1-3烷基OCO-、C 1-3烷基C(O)O-、C 1-3烷基NHCO-、C 1-3烷基CONH-、(C 1-3烷基) 2NCO-、C 1-3烷基NHS(O)-、C 1-3烷基S(O)NH-、(C 1-3烷基) 2NS(O)-、C 1-3烷基NHS(O) 2-、C 1-3烷基S(O) 2NH-、(C 1-3烷基) 2NS(O) 2-、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 3-6環烯基、3-6員雜環烯基、C 6-10芳基或5-10員雜芳基，所述R a任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，每一個R a分別獨立地選自氫或鹵素。
在一些實施方案中，每一個R a分別獨立地選自氫。
在一些實施方案中，R b選自氫、鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷硫基、C 1-4烷基NH-、(C 1-4烷基) 2N-、C 1-4烷基OCO-、C 1-4烷基C(O)O-、C 1-4烷基NHCO-、C 1-4烷基CONH-、(C 1-4烷基) 2NCO-、C 1-4烷基NHS(O)-、C 1-4烷基S(O)NH-、(C 1-4烷基) 2NS(O)-、C 1-4烷基NHS(O) 2-、C 1-4烷基S(O) 2NH-、(C 1-4烷基) 2NS(O) 2-、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 3-10環烯基、3-10員雜環烯基、C 6-10芳基或5-10員雜芳基，所述R b任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，R b選自氫、鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷基NH-、(C 1-3烷基) 2N-、C 1-3烷基OCO-、C 1-3烷基C(O)O-、C 1-3烷基NHCO-、C 1-3烷基CONH-、(C 1-3烷基) 2NCO-、C 1-3烷基NHS(O)-、C 1-3烷基S(O)NH-、(C 1-3烷基) 2NS(O)-、C 1-3烷基NHS(O) 2-、C 1-3烷基S(O) 2NH-、(C 1-3烷基) 2NS(O) 2-、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 3-6環烯基、3-6員雜環烯基、C 6-10芳基或5-10員雜芳基，所述R b任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，R b選自氫或鹵素。
在一些實施方案中，R b選自氫。
在一些實施方案中，X選自CH 2或C=O。
在一些實施方案中，X選自CH 2。在一些實施方案中，X選自C=O。
在一些實施方案中，X 1選自CH 2或N。
在一些實施方案中，X 1選自CH 2。在一些實施方案中，X 1選自N。
在一些實施方案中，結構片段 選自 或 。
本申請式I化合物或其藥學上可接受的鹽選自式II、II-A或II-B化合物或其藥學上可接受的鹽， 或 ， 其中，R 1、R 2、m、L、R 3、p或X的定義如本申請所述； X 3及X 4分別獨立地選自N、NH、CH或CH 2； 任選地，所述R 1、R 2、R 3、X、X 3及X 4任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，所述式I、II、II-A或II-B化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，R 1、R 2、m、L、R 3、p或X的定義如本申請所述，X 3及X 4分別獨立地選自N、NH、CH或CH 2。
在一些實施方案中，X 3及X 4分別獨立地選自NH或CH 2。
另一方面，本申請涉及式III化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中，q、R 2、R 4、R 5、m、環A、R 3、p、X、X 1的定義如本申請所述； 每一個R 11分別獨立地選自氫、鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基NH-、(C 1-6烷基) 2N-、C 1-6烷基OCO-、C 1-6烷基C(O)O-、C 1-6烷基NHCO-、C 1-6烷基CONH-、(C 1-6烷基) 2NCO-、C 1-6烷基NHS(O)-、C 1-6烷基S(O)NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O)-、C 1-6烷基NHS(O) 2-、C 1-6烷基S(O) 2NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O) 2-、C 3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C 3-12環烯基、3-12員雜環烯基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基； k選自0、1、2或3； L選自-Cy-L 1-；其中，Cy選自C 3-10環烷基或3-10員雜環烷基，所述C 3-10環烷基或3-10員雜環烷基任選地被一個或多個取代基取代； -L 1-選自1個或多個-CH 2-被C 6-10芳基或5-10員雜芳基（如苯基、 ）替換、且任選地1個或多個-CH 2-被選自-O-、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的以下基團：-C 1-20烷基-、-C 2-20烯基-或-C 2-20炔基-，所述-C 1-20烷基-、-C 2-20烯基-、或者-C 2-20炔基-任選地被一個或多個取代基取代。
一些實施方案中，每一個R 11分別獨立地選自氫、鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷硫基、C 1-4烷基NH-、(C 1-4烷基) 2N-、C 1-4烷基OCO-、C 1-4烷基C(O)O-、C 1-4烷基NHCO-、C 1-4烷基CONH-、(C 1-4烷基) 2NCO-、C 1-4烷基NHS(O)-、C 1-4烷基S(O)NH-、(C 1-4烷基) 2NS(O)-、C 1-4烷基NHS(O) 2-、C 1-4烷基S(O) 2NH-、(C 1-4烷基) 2NS(O) 2-、C 3-10環烷基、3-10員雜環烷基、C 3-10環烯基、3-10員雜環烯基、C 6-10芳基或5-10員雜芳基，所述R 1任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，每一個R 11分別獨立地選自氫、鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-3烷基、鹵代C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3烷基NH-、(C 1-3烷基) 2N-、C 1-3烷基OCO-、C 1-3烷基C(O)O-、C 1-3烷基NHCO-、C 1-3烷基CONH-、(C 1-3烷基) 2NCO-、C 1-3烷基NHS(O)-、C 1-3烷基S(O)NH-、(C 1-3烷基) 2NS(O)-、C 1-3烷基NHS(O) 2-、C 1-3烷基S(O) 2NH-、(C 1-3烷基) 2NS(O) 2-、C 3-6環烷基、3-6員雜環烷基、C 3-6環烯基、3-6員雜環烯基、C 6-10芳基或5-10員雜芳基，所述R 1任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，每一個R 11分別獨立地選自鹵素或C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，每一個R 11分別獨立地選自鹵素或C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任選地被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方案中，每一個R 11分別獨立地選自氟、氯或甲基，所述甲基任選地被一個或多個鹵素取代。
在一些實施方案中，每一個R 11分別獨立地選自氯或甲基，所述甲基任選地被一個或多個氟或氯取代。在一些實施方案中，R 11選自氯、甲基或三氟甲基。
在一些實施方案中，R 4及R 5分別獨立地選自C 1-3烷基，或R 4及R 5相互連接形成C 3-6環烷基或3-6員雜環烷基，所述C 1-3烷基、C 3-6環烷基或3-6員雜環烷基任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，R 4及R 5分別獨立地選自C 1-3烷基，或R 4及R 5相互連接形成C 3-4環烷基或3-4員雜環烷基。在一些實施方案中，R 4及R 5分別獨立地選自甲基，或R 4及R 5相互連接形成C 3-4環烷基。在一些實施方案中，R 4及R 5分別獨立地選自甲基。
在一些實施方案中，k選自0、1或2。在一些實施方案中，k選自1。
在一些實施方案中，所述-L 1-選自1個或多個-CH 2-被C 6芳基或5-6員雜芳基（如苯基、 ）替換、且任選地1個或多個-CH 2-被選自-O-、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的以下基團：-C 1-15烷基-、-C 2-15烯基-、或者-C 2-15炔基-，所述-C 1-15烷基-、-C 2-15烯基-、或者-C 2-15炔基-任選地被一個或多個以下基團取代：=O、OH、NH 2、鹵素或CN。
在一些實施方案中，所述Cy的定義如本申請所述。
在一些實施方案中，所述結構片段-Cy-L 1-選自 或 。
在一些實施方案中，所述-L 1-如本申請所定義。
在一些實施方案中，所述-L 1-選自1個或多個-CH 2-被苯基（如 ）替換、且任選地1個或多個-CH 2-被-N(C 1-6烷基)-替換的以下基團：-C 1-20烷基-、-C 1-19烷基氧基-、-C 1-19烷基硫基-、-C 1-19烷基胺基-、-C 2-20烯基-或-C 2-20炔基-，所述-C 1-20烷基-、-C 1-19烷基氧基-、-C 1-19烷基硫基-、-C 1-19烷基胺基-、-C 2-20烯基-或-C 2-20炔基-任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，所述-L 1-選自1個或多個-CH 2-被苯基（如 ）替換、且任選地1個或多個-CH 2-被-N(C 1-6烷基)-替換的以下基團：-C 1-15烷基-、-C 1-14烷基氧基-、-C 1-14烷基硫基-、-C 1-14烷基胺基-、-C 2-15烯基-或-C 2-15炔基-，所述-C 1-15烷基-、-C 1-14烷基氧基-、-C 1-14烷基硫基-、-C 1-14烷基胺基-、-C 2-15烯基-或-C 2-15炔基-任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，所述-L 1-選自1個或多個-CH 2-被苯基（ ）替換、且任選地1個或多個-CH 2-被-N(C 1-6烷基)-替換的以下基團：-C 1-12烷基-、-C 1-11烷基氧基-、-C 1-11烷基硫基-、-C 1-11烷基胺基-、-C 2-12烯基-或-C 2-12炔基-，所述-C 1-12烷基-、-C 1-11烷基氧基-、-C 1-11烷基硫基-、-C 1-11烷基胺基-、-C 2-12烯基-或-C 2-12炔基-任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中， 所述取代基選自=O、OH、NH 2、鹵素或CN。
在一些實施方案中，所述-L 1-選自-CH 2-苯基-(CH 2) nO-，其中n選自1-12。在一些實施方案中，所述n選自1-10；或者n選自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，或者任意兩者組成的整數範圍。在一些實施方案中，所述n選自1-8。
在一些實施方案中，L選自-Cy-L 3-X 2-，其中Cy如前所述；L 3選自1個或多個-CH 2-被C 6-10芳基或5-10員雜芳基替換、且任選地1個或多個-CH 2-被選自-O-、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的以下基團：-C 1-20烷基-、-C 2-20烯基-或-C 2-20炔基-，所述-C 1-20烷基-、-C 2-20烯基-或-C 2-20炔基-任選地被一個或多個以下基團取代：=O、OH、NH 2、鹵素或CN；X 2選自鍵、O、S或NH。
在一些實施方案中，L選自-Cy-L 3-X 2-，其中Cy選自3-10員雜環烷基，L 3選自1個或多個-CH 2-被C 6芳基或5-6員雜芳基替換、且任選地1個或多個-CH 2-被選自-O-、-NH-、-N(C 1-4烷基)-或-S-替換的以下基團：-C 1-20烷基-或-C 2-20炔基-；X 2選自鍵、O、S或NH。
在一些實施方案中，L選自-Cy-L 3-X 2-，其中Cy選自3-6員雜環烷基，L 3選自1個或多個-CH 2-被C 6芳基或6員雜芳基替換、且任選地1個或多個-CH 2-被選自-N(C 1-4烷基)-替換的以下基團：-C 3-15烷基-或-C 3-15炔基-；X 2選自鍵、O、S或NH。
在一些實施方案中，L選自-Cy-L 3-X 2-，其中Cy選自6員雜環烷基，L 3選自1個或多個-CH 2-被苯基替換、且任選地1個或多個-CH 2-被選自-N(C 1-3烷基)-替換的以下基團：-C 3-10烷基-；X 2選自鍵、O、S或NH。
在一些實施方案中，結構部分-Cy-L 3-X 2-選自-呱啶基-CH 2-苯基-(CH 2) nO-，n的定義如本申請所述。在一些實施方案中，結構部分-Cy-L 3-X 2-選自-呱啶基-CH 2-苯基-CH 2O-。
在一些實施方案中，結構部分-L 3-X 2-選自-CH 2-苯基-CH 2O -。在一些實施方案中，L選自 。
在一些實施方案中，L選自 ，n的定義如前所述。
本申請涉及以下化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8。
本申請涉及以下化合物或其藥學上可接受的鹽， 或 。
另一方面，本申請涉及式I-0化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1、n、q、R 2、m、環A、L、R 3、p、R 4、R 5、X、X 1、R a、或R b的定義如本申請所述，並且式I-0化合物所示結構中的結構片段 、 、 、 、 、 、或 任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，所述式I-0化合物所示結構中的結構片段 中的呱嗪基或亞甲基任選地被一個或多個取代基取代。
在一些實施方案中，所述式I-0化合物所示結構中的結構片段 或 中的苯基或-NH-連接片段任選地被一個或多個取代基取代。
另一方面，本申請涉及一種藥物組合物，所述藥物組合物含有本申請上述的化合物或其藥學上可接受的鹽，本申請的藥物組合物還包括藥學上可接受的輔料。
另一方面，本申請涉及上述化合物或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物在製備預防或者治療通過降解與靶向配體結合的靶蛋白而治療的病症的藥物中的用途。
另一方面，本申請涉及上述化合物或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物在製備預防或者治療通過體內與小腦蛋白質結合而治療的病症的藥物中的用途。
另一方面，本申請涉及上述化合物或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物在製備預防或者治療與BCL-XL相關疾病的藥物中的用途。
本申請涉及治療或預防哺乳動物通過降解與靶向配體結合的靶蛋白而治療的病症的方法，包括對需要該治療的哺乳動物，優選人類，給予治療有效量的本申請的上述化合物或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物。
本申請涉及治療或預防通過體內與小腦蛋白質結合而治療的病症的方法，包括對需要該治療的哺乳動物，優選人類，給予治療有效量的本申請的上述化合物或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物。
另一方面，本申請涉及治療哺乳動物與BCL-XL相關疾病的方法，包括對需要該治療的哺乳動物，優選人類，給予治療有效量的本申請的上述化合物或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物。
另一方面，本申請涉及預防或者治療通過降解與靶向配體結合的靶蛋白而治療的病症的上述化合物或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物。
另一方面，本申請涉及預防或者治療通過體內與小腦蛋白質結合而治療的病症的上述化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物。
另一方面，本申請涉及預防或者治療與BCL-XL相關疾病的上述化合物或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物。
另一方面，本申請涉及上述化合物或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物在預防或者治療通過降解與靶向配體結合的靶蛋白而治療的病症中的用途。
另一方面，本申請涉及上述化合物或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物在預防或者治療通過體內與小腦蛋白質結合而治療的病症中的用途。
另一方面，本申請涉及上述化合物或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物在預防或者治療與BCL-XL相關疾病中的用途。
另一方面，本申請涉及上述化合物或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物在製備預防或者治療癌症的藥物中的用途。
另一方面，本申請涉及上述化合物或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物在預防或者治療癌症中的用途。
另一方面，本申請涉及預防或者治療癌症的上述化合物或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物。
另一方面，本申請涉及治療或預防哺乳動物癌症的方法，包括對需要該治療的哺乳動物，優選人類，給予治療有效量的本申請的上述化合物或其藥學上可接受的鹽、或其藥物組合物。
在一些具體實施方案中，上述BCL-XL相關疾病選自通過降解和/或抑制與BCL-XL靶蛋白配體結合的蛋白而治療的病症；在一些具體實施方案中，上述BCL-XL相關疾病選自通過在體內與小腦蛋白結合而治療的病症；在一些實施方案中，上述疾病或病症選自癌症。
在一些具體實施方案中，上述通過在體內與小腦蛋白質結合而治療的病症選自與BCL-XL相關疾病；在一些具體實施方案中，上述BCL-XL相關疾病選自癌症。在一些實施方案中，所述癌症選自白血病；在一些實施方案中，所述癌症選自淋巴性白血病。
在一些實施方案中，所述“一個或多個”選自一個、兩個、三個、四個、五個或六個。在一些實施方案中，所述“一個或多個”選自一個、兩個、或三個。在一些實施方案中，所述“一個或多個”選自一個、或兩個。
在一些方案中，本申請包含上述定義的變數及其實施方案，以及它們的任意組合。
技術效果
本申請化合物針對RS4;11細胞及MOLT-4細胞具有增殖抑制作用；可以降解BCL-XL蛋白，例如MOLT-4細胞中BCL-XL蛋白；對於BCL-XL/BAK具有結合抑制活性；體外（如人、猴、犬、大鼠或小鼠肝微粒體）代謝穩定；以及具有良好的體內（小鼠、大鼠或犬）藥物代謝動力學性質，以及體內藥效資料；血小板毒性低（犬或人血小板），毒副作用低。
定義
除非另有說明，本申請中所用的下列術語具有下列含義。一個特定的術語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照本領域普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
術語“被取代”是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧代（即=O）時，意味著兩個氫原子被取代，氧代不會發生在芳香基上。
術語“任選”或“任選地”是指隨後描述的事件或情況可以發生或不發生，該描述包括發生所述事件或情況和不發生所述事件或情況。例如，乙基“任選”被鹵素取代，指乙基可以是未被取代的（CH 2CH 3）、單取代的（如CH 2CH 2F）、多取代的（如CHFCH 2F、CH 2CHF 2等）或完全被取代的（CF 2CF 3）。本發明所屬技術領域中具有通常知識者可理解，對於包含一個或多個取代基的任何基團，不會引入任何在空間上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文所述的“取代基”包括本文上下文中所提及的所有取代基，包括但不限於下文提及的術語“烷基”、“烷氧基”、“雜烷基”、“烯基”、“炔基”、“環烯基”、“環烷基”、“雜環烷基”、"雜環烯基"、“雜環基”、“雜芳基”等，及相應的非限制性或示例性基團，其中所述“取代基”一些非限制性實例包括氘、氚、-OH、-SH、鹵素、-NH 2、硝基、亞硝基、-CN、疊氮基團、亞碸基團、碸基團、磺醯胺基團、羧基、羧醛基團、亞胺基團、烷基、鹵代-烷基、環烷基、鹵代-環烷基、烯基、鹵代-烯基、環烯基、鹵代-環烯基、炔基、鹵代-炔基、環炔基、鹵代-環炔基、雜烷基、鹵代-雜烷基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳基氧基、芳基硫基、芳烷基、芳基烷氧基、芳基烷硫基、雜芳基、雜芳基氧基、雜芳基硫基、雜芳烷基、雜芳基烷氧基、雜芳基烷硫基、雜環基、雜環基氧基、雜環基硫基、雜環基烷基、雜環基烷氧基、雜環基烷硫基、醯基、醯氧基、胺基甲酸酯基團、醯胺基團、脲基、環氧基團和酯基團等，所述基團任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：氧代、羥基、氨基、硝基、鹵素、氰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵代烷基胺基、鹵代二烷基胺基、羧基、-C(O)O-烷基、- OC(O)-烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH-烷基、-C(O)N(烷基) 2、-NHC(O)-烷基、-C(O)-烷基、-S(O)-烷基、-S(O) 2-烷基、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH-烷基、-S(O) 2N(烷基) 2、環烷基、環烷基烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、雜環烷基、雜環烷基烷基、雜環烷基氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基氧基、芳基、芳基烷基或芳基氧基。
本文中的C m-n，是該部分具有給定範圍中的整數個碳原子。例如“C 1-6”是指該基團可具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子。例如C 1-3是指該基團可具有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子。
在本文的部分實施方案中，所述取代基選自羥基、巰基、鹵素、氨基、硝基、亞硝基、氰基、疊氮基團、亞碸基團、碸基團、磺醯胺基團、羧基、醛基、亞胺基團、C 1-12烷基、鹵代-C 1-12烷基、3-12員環烷基、鹵代-3-12員環烷基、C 2-12烯基、鹵代- C 2-12烯基、3-12員環烯基、鹵代-3-12員環烯基、C 2-12炔基、鹵代- C 2-12炔基、8-12員環炔基、鹵代-8-12員環炔基、C 1-12雜烷基、鹵代-C 1-12雜烷基、C 1-12烷氧基、C 1-12烷硫基、6-10員芳基、6-10員芳基氧基、6-10員芳基硫基、6-10員芳基C 1-12亞烷基、6-10員芳基C 1-12烷氧基、6-10員芳基C 1-12烷硫基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基氧基、5-10員雜芳基硫基、5-10員雜芳基亞烷基、5-10員雜芳基烷氧基、5-10員雜芳基烷硫基、3-12員雜環基、3-12員雜環基氧基、3-12員雜環基硫基、3-12員雜環基C 1-12亞烷基、3-12員雜環基C 1-12烷氧基、3-12員雜環基C 1-12烷硫基、C 1-12醯基、C 1-12醯氧基、胺基甲酸酯基團、C 1-12醯胺基、脲基、環氧基團、C 2-12酯基團和氧代，所述取代基任選地被一個或多個選自以下的取代基取代：氧代、羥基、氨基、硝基、鹵素、氰基、C 1-12烷基、C 2-12烯基、C 2-12炔基、C 1-12烷氧基、鹵代C 1-12烷氧基、C 1-12烷基胺基、二C 1-12烷基胺基、鹵代C 1-12烷基胺基、鹵代二C 1-12烷基胺基、羧基、-C(O)O- C 1-12烷基、-OC(O)- C 1-12烷基、-C(O)NH 2、-C(O)NH-C 1-12烷基、-C(O)N(C 1-12烷基) 2、-NHC(O)- C 1-12烷基、-C(O)- C 1-12烷基、-S(O)-C 1-12烷基、-S(O) 2-C 1-12烷基、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH-C 1-12烷基、-S(O) 2N(C 1-12烷基) 2、3-12員環烷基、3-12員環烷基C 1-12亞烷基、3-12員環烷基氧基、3-12員雜環基、3-12員雜環基C 1-12亞烷基、3-12員雜環基氧基、3-12員雜環烷基、3-12員雜環烷基C 1-12亞烷基、3-12員雜環烷基氧基、5-10員雜芳基、5-10員雜芳基C 1-12亞烷基、5-10員雜芳基氧基、6-10員芳基、6-10員芳基C 1-12亞烷基或6-10員芳基氧基。
本文中的“一個或多個”指一個至十個以內的整數。例如“一個或多個”指一個、兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個；或者，“一個或多個”指一個、兩個、三個、四個、五個或六個；或者，“一個或多個”指一個、兩個或三個。
當任何變數（例如R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。例如，如果一個基團含2個R，則每個R都有獨立的選項。
當一個鍵交叉連接到一個環（包括單環、並環或螺環）的兩個原子時，這種鍵可以與環（包括單環、並環或螺環）上的任意原子相鍵合。例如，上述環A表示兩邊的鍵可與環A上的任意兩個不同的原子發生連接；
術語“鹵”或“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“氨基”指-NH 2基團。
術語“氰基”指-CN基團。
術語“巰基”指-SH基團。
術語“硝基”指-NO 2基團。
術語“雜原子”包括除碳或氫外的任何素素的原子。優選的雜原子是硼、氮、氧、硫、矽和磷。在一個實施方案中，雜原子選自N、O和S。
術語“烷基”是指通式為C nH 2n+1的烴基。該烷基可以是直鏈或支鏈的。例如，術語“C 1- 6烷基”指含有1至6個碳原子的烷基（例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等）。類似地，烷氧基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基磺醯基和烷硫基的烷基部分（即烷基）具有上述相同定義。又例如，術語“C 1- 3烷基”指含有1至3個碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基和異丙基)。
術語“烷氧基”指-O-烷基。
術語“雜烷基”指含有雜原子的烷基結構。除非另有指示，該雜烷基通常為含有1至3個獨立地選自硫、氧和/或氮的雜原子（優選1或2個雜原子）的烷基。通常，在存在超過一個雜原子的情況下，所述雜原子彼此不相鄰。示例性雜烷基包括烷氧基、烷氧基烷基、烷基胺基、烷基胺基烷基、二烷基胺基、二烷基胺基烷基等。
術語“烯基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的具有至少一個雙鍵的不飽和脂肪族烴基。烯基的非限制性實例包括但不限於乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、異丁烯基、1,3-丁二烯基等。
術語“炔基”是指由碳原子和氫原子組成的直鏈或支鏈的具有至少一個三鍵的不飽和脂肪族烴基。炔基的非限制性實例包括但不限於乙炔基（-C≡CH）、1-丙炔基（-C≡C-CH3）、2-丙炔基（-CH2-C≡CH）、1,3-丁二炔基（-C≡C-C≡CH）等。
術語“環烯基”是指不完全飽和的並且可以以呈單環、雙環橋環或螺環存在的非芳族碳環。除非另有指示，該碳環通常為4 至20 員環、4 至15員環、4 至10 員環或4 至8 員環。環烯基的非限制性實例包括但不限於環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環庚二烯基等。
術語“環烷基”指完全飽和的並且可以以呈單環、橋環或螺環存在的碳環。除非另有指示，該碳環通常為3 至20 員環、3至15員環、3至12員環或3 至10員環（例如5至8員環）。環烷基非限制性實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、降冰片基（雙環[2.2.1] 庚基）、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基等。
術語“雜環烷基”是指完全飽和的並且可以以單環、橋環或螺環存在的環狀基團。除非另有指示，該雜環通常為含有1至3個獨立地選自硫、氧和/或氮的雜原子（優選1或2個雜原子）的3 至20 員環、3 至15員環、3至10 員環、3至7員環、3至6員環或3至5員環。3員雜環烷基的實例包括但不限於環氧乙烷基、環硫乙烷基、環氮乙烷基，4員雜環烷基的非限制性實例包括但不限於吖丁啶基、噁丁環基、噻丁環基，5員雜環烷基的實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、異噁唑烷基、噁唑烷基、異噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氫吡唑基，6員雜環烷基的實例包括但不限於呱啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、呱嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六環基、硫代嗎啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7員雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基。優選為具有5或6個環原子的單環雜環烷基。
術語"雜環烯基"包括其中至多3個碳原子、在一個實施方案中至多2個碳原子、在另一個實施方案中1個碳原子各自獨立地被O、S (O)或N代替的環烯基，條件是保留至少一個環烯基碳-碳雙鍵。可以以單環、橋環或螺環存在的環狀基團，可以是3至20 員環、3至15員環、3 至12 員環或3 至10員環（例如5至8員環）。雜環烯基的實例包括但不限於二氫吡咯基、四氫吡啶基、四氫氮雜卓基或氮雜螺環辛烯。
除非另有指示，該碳環通常為4 至20 員環、4 至15員環、4 至12 員環或4 至8 員環。環烯基的非限制性實例包括但不限於環戊烯基、環戊二烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚烯基、環庚二烯基等。
術語“雜環基”是指完全飽和的或部分不飽和的（但不是完全不飽和的雜芳族）並且可以以單環、橋環或螺環存在的非芳族環。除非另有指示，該雜環通常為含有1至3個獨立地選自硫、氧和/或氮的雜原子（優選1或2個雜原子）的3 至20 員環、3至15員環、3 至10 員環或3至7員環。雜環基的非限制性實例包括但不限於環氧乙烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氫吡咯基、呱啶基、呱嗪基、吡唑烷基、4H-吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫噻吩基等。
術語“芳基”是指具有共軛的π電子體系的全碳單環或稠合多環的芳香環基團。例如，芳基可以具有6-20個碳原子，6-14個碳原子或6-12個碳原子。芳基的非限制性實例包括但不限於苯基、萘基、和蒽基等。
術語“雜芳基”是指單環或稠合多環體系，其中含有至少一個選自N、O、S的環原子，其餘環原子為C，並且具有至少一個芳香環。優選的雜芳基具有單個4至8員環，尤其是5至8員環，或包含6至20 個、6 至15個或6至14個，尤其是6至10個環原子的多個稠合環。雜芳基的非限制性實例包括但不限於吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、異吲哚基等。
本申請中的基團或結構片段如環A、-Cy-L 3-X 2-、-Cy-、-L 1-、-X 2-、-Cy-L 1-或-L 2-及其具體選項，任選地可以採用從左至右的讀取順序，對應的分別與通式中該基團或者片段左側基團及右側基團連接，例如當-Cy-L 1-（即L）選自 ，按照從左至右的讀取順序，-Cy-L 1-左側與通式中對應左側的片段 連接，右側與右側片段 連接，形成的片段如 ；任選地，本申請中的基團或結構片段如環A、-Cy-L 3-X 2-、-Cy-、-L 1-、-X 2-、-Cy-L 1-或-L 2-及其具體選項，可以採用從右至左的讀取順序，對應的分別與通式中該基團或者片段左側基團及右側基團連接，例如當-Cy-L 1-（即L）選自 ，按照從右至左的讀取順序，-Cy-L 1-右側與通式中對應左側的片段 連接，左側與通式中對應右側的片段 連接形成的片段如 。其他基團同上所述。
術語“治療”意為將本申請所述化合物或製劑進行給藥以改善或消除疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，且包括： (i)    抑制疾病或疾病狀態，即遏制其發展； (ii)  緩解疾病或疾病狀態，即使該疾病或疾病狀態消退。
術語“預防”意為將本申請所述化合物或製劑進行給藥以預防疾病或與所述疾病相關的一個或多個症狀，包括：預防疾病或疾病狀態在哺乳動物中出現，特別是當這類哺乳動物易患有該疾病狀態，但尚未被診斷為已患有該疾病狀態時。
術語“治療有效量”意指(i) 治療或預防特定疾病、病況或障礙，(ii) 減輕、改善或消除特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀，或(iii) 預防或延遲本文中所述的特定疾病、病況或障礙的一種或多種症狀發作的本申請化合物的用量。構成“治療有效量”的本申請化合物的量取決於該化合物、疾病狀態及其嚴重性、給藥方式以及待被治療的哺乳動物的年齡而改變，但可例行性地由本發明所屬技術領域中具有通常知識者根據其自身的知識及本公開內容而確定。
術語“藥學上可接受的”，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
作為藥學上可接受的鹽，例如，可以提及金屬鹽、銨鹽、與有機鹼形成的鹽、與無機酸形成的鹽、與有機酸形成的鹽、與鹼性或者酸性胺基酸形成的鹽等。
術語“藥物組合物”是指一種或多種本申請的化合物或其鹽與藥學上可接受的輔料組成的混合物。藥物組合物的目的是有利於對有機體給予本申請的化合物。
術語“藥學上可接受的輔料”是指對有機體無明顯刺激作用，而且不會損害該活性化合物的生物活性及性能的那些輔料。合適的輔料是本發明所屬技術領域中具有通常知識者熟知的，例如碳水化合物、蠟、水溶性和/ 或水可膨脹的聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水等。
詞語“包括（comprise）”或“包含（comprise）”及其英文變體例如comprises或comprising應理解為開放的、非排他性的意義，即“包括但不限於”。
本申請的化合物和中間體還可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含於本申請的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能障互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體（也稱為質子轉移互變異構體）包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。質子互變異構體的具體實例是咪唑部分，其中質子可在兩個環氮間遷移。價互變異構體包括通過一些成鍵電子的重組的互變。
本申請還包括與本文中記載的那些相同的，但一個或多個原子被原子量或質量數不同於自然中通常發現的原子量或質量數的原子置換的同位素標記的本申請化合物。可結合到本申請化合物的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，諸如分別為 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 123I、 125I和 36Cl等。
某些同位素標記的本申請化合物（例如用 3H及 14C標記的那些)可用於化合物和/或受質組織分佈分析中。氚化（即 3H）和碳-14（即 14C）同位素對於由於它們易於製備和可檢測性是尤其優選的。正電子發射同位素，諸如 15O、 13N、 11C和 18F可用於正電子發射斷層掃描(PET)研究以測定受質佔有率。通常可以通過與公開於下文的方案和/或實施例中的那些類似的下列程式，通過同位素標記試劑取代未經同位素標記的試劑來製備同位素標記的本申請化合物。
此外，用較重同位素（諸如氘（即 2H））取代可以提供某些由更高的代謝穩定性產生的治療優點（例如增加的體內半衰期或降低的劑量需求)，並且因此在某些情形下可能是優選的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一個氫被至少一個氘取代。
本申請化合物可以是不對稱的，例如，具有一個或多個立體異構體。除非另有說明，所有立體異構體都包括，如對映異構體和非對映異構體。本申請的含有不對稱碳原子的化合物可以以光學活性純的形式或外消旋形式被分離出來。光學活性純的形式可以從外消旋混合物拆分，或通過使用掌性原料或掌性試劑合成。
本申請的藥物組合物可通過將本申請的化合物與適宜的藥學上可接受的輔料組合而製備，例如可配製成固態、半固態、液態或氣態製劑，如片劑、丸劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、膏劑、乳劑、懸浮劑、栓劑、注射劑、吸入劑、凝膠劑、微球及氣溶膠等。
給予本申請化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥物組合物的典型途徑包括但不限於口服、直腸、局部、吸入、腸胃外、舌下、陰道內、鼻內、眼內、腹膜內、肌內、皮下、靜脈內給藥。
本申請的藥物組合物可以採用本領域眾所周知的方法製造，如常規的混合法、溶解法、製粒法、製糖衣藥丸法、磨細法、乳化法、冷凍乾燥法等。
在一些實施方案中，藥物組合物是口服形式。對於口服給藥，可以通過將活性化合物與本領域熟知的藥學上可接受的輔料混合，來配製該藥物組合物。這些輔料能使本申請的化合物被配製成片劑、丸劑、錠劑、糖衣劑、膠囊劑、液體、凝膠劑、漿劑、懸浮劑等，用於對患者的口服給藥。
可以通過常規的混合、填充或壓片方法來製備固體口服組合物。例如，可通過下述方法獲得：將所述的活性化合物與固體輔料混合，任選地碾磨所得的混合物，如果需要則加入其它合適的輔料，然後將該混合物加工成顆粒，得到了片劑或糖衣劑的核心。適合的輔料包括但不限於：粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑或矯味劑等。
藥物組合物還可適用於腸胃外給藥，如合適的單位劑型的無菌溶液劑、混懸劑或凍乾產品。
本文所述的通式Ⅰ化合物的所有施用方法中，每天給藥的劑量為0.01到200mg/kg體重，以單獨或分開劑量的形式。
本申請的化合物可以通過本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本申請的實施例。
本申請具體實施方式的化學反應是在合適的溶劑中完成的，所述的溶劑需適合於本申請的化學變化及其所需的試劑和物料。為了獲得本申請的化合物，有時需要本發明所屬技術領域中具有通常知識者在已有實施方式的基礎上對合成步驟或者反應流程進行修改或選擇。
本領域合成路線規劃中的一個重要考量因素是為反應性官能團（如本申請中的氨基）選擇合適的保護基，例如，可參考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed). Hoboken, New Jersey: John Wiley & Sons, Inc. 其中，q、R 2、m、環A、R 1、L、R 3、p、X、X 1的定義如前所述，Z選自反應位點基團，包括但不限於F、Cl、Br、I或-CHO等。
本申請採用下述縮略詞： EDCI代表碳二亞胺鹽酸鹽；DMAP代表4-二甲胺基吡啶；Pd(PPh 3) 2Cl 2代表雙三苯基膦二氯化鈀；AcOH代表醋酸；NaBH 3CN代表氰基硼氫化鈉；NaCl代表氯化鈉。
為清楚起見，進一步用實施例來闡述本發明，但是實施例並非限制本申請的範圍。本申請所使用的所有試劑是市售的，無需進一步純化即可使用。
具體實施方式
實施例1：化合物1的製備
1）中間體1-1的製備 將4-氟-3-硝基苯磺醯胺（10 g）於四氫呋喃（20 mL）中，依次加入1-叔丁氧羰基-4-胺甲基呱啶（9.7 g）和三乙胺（6.8 g），室溫下攪拌反應12小時，反應完全。減壓蒸除溶劑得到中間體1-1（14 g）。
2） 中間體1-2的製備 將化合物中間體1-1（5.0 g）溶於二氯甲烷（50mL）中，加入三氟乙酸（5mL）室溫下攪拌反應3小時，反應完全。減壓蒸除溶劑和三氟乙酸。加入水（50mL）和乙腈（10mL），溶清，滴加飽和NaHCO 3水溶液，調節pH值至8~9，析出固體，過濾得到中間體1-2（4.9g）。
3） 中間體1-3的製備 將中間體1-2（1.0 g）溶於甲醇（50 mL）中，加入N-叔丁氧羰基-4-呱啶酮（0.95 g），室溫下攪拌30分鐘，加入AcOH（1mL），室溫下攪拌30分鐘，加入NaBH 3CN（0.60 g），室溫下攪拌反應12小時。加入飽和碳酸氫鈉淬滅反應，水相用二氯甲烷（100 mL×3）萃取，合併有機相，減壓蒸除溶劑、並通過柱層析（展開劑：二氯甲烷:甲醇=10:1）得到中間體1-3（0.5g）。
4） 中間體1-5的製備 將中間體1-3（1.2 g）和1-4（1.46 g）於二氯甲烷中（20mL），加入EDCI（0.64 g）和DMAP（0.58 g），室溫下攪拌反應12小時，反應完全。加入二氯甲烷（30mL），並用飽和NaCl水溶液洗滌，減壓蒸除溶劑、並通過柱層析（展開劑：二氯甲烷:甲醇=30:1）得中間體1-5（1.2g）。
5） 中間體1-6的製備 將得到的中間體1-5（1.0 g）溶於二氯甲烷（10 mL）中，加入三氟乙酸（1 mL），室溫下攪拌反應2小時，減壓蒸除溶劑和三氟乙酸，得到中間體1-6（800 mg）。
6） 中間體1-8的製備 將五水硫代硫酸鈉（53.7 g），氯化苄（27.4 g），五水硫酸銅（77.4 mg）及聯吡啶（0.72 g）於甲醇（120mL）和水（120mL）中，緩慢升溫至80℃，攪拌2小時。反應液降至室溫，加入1-7（8.0 g），緩慢滴加亞硝酸叔丁酯（4.78 g)，滴畢，升溫至80℃，攪拌8小時。反應完全，反應液降至室溫，加入水（200mL），水相用乙酸乙酯萃取（200 mL×2），合併有機相，水洗、飽和NaCl水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑、並通過柱層析（展開劑：石油醚:乙酸乙酯=1:2）得中間體1-8（6.8 g）。
LC-MS: m/z=367.11 [M+H] +.
7） 中間體1-9的製備 將無水三氯化鋁（2.61 g）溶於無水甲苯（70mL）中，攪拌下緩慢加入中間體1-8（1.8 g），加畢，35℃下攪拌反應7 小時。反應完畢，攪拌下緩慢加入20%檸檬酸水溶液至不再析出固體，抽濾，濾餅分別用水和乙酸乙酯淋洗，乾燥得中間體1-9（1.15 g）。
LC-MS: m/z=277.06 [M+H] +.
8） 中間體1-10的製備 將化合物中間體1-9（1.0 g）及無水碳酸鉀（1.0 g）於無水N ,N-二甲基甲醯胺（10mL）中，攪拌下緩慢加入1,3-二溴丙烷（0.87 g），室溫下攪拌反應1小時。反應完畢，加入水淬滅反應，水相用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，合併有機相，減壓蒸除溶劑得中間體1-10（150 mg）。
LC-MS: m/z=397.02 [M+H] +.
9）化合物1的製備 將中間體1-6（0.15g）於N ,N-二甲基甲醯胺（10mL）中，依次加入碳酸鉀（0.14 g）、碘化鈉（0.15 g）和中間體1-10（0.12 g），50℃下攪拌反應8小時，反應液經製備液相得到化合物1（13mg）。
LC-MS: m/z=651.2 [M+2H] 2+.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (dd, 3H), 7.09 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.55 (dd, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.24 (dd, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.07 – 4.01 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.93 – 2.83 (m, 5H), 2.73 – 2.22 (m, 15H), 1.98 – 1.79 (m, 12H), 1.52 – 1.26 (m, 10H) , 0.95 (s, 6H).
實施例2：化合物2的製備
1）中間體2-1的製備 參考實施例1步驟8）中中間體1-10的製備方法，將1,3-二溴丙烷替換為1,4-二溴丁烷，得到中間體2-1（166 mg）。
LC-MS: m/z=411.0 [M+H] +.
2） 實施例2的製備 參考實施例1步驟9）中實施例1的製備方法，將其中的中間體1-10換成中間體2-1，得到化合物2（62 mg）。
LC-MS: m/z=657.6 [M+2H] 2+.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.87 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.44 (dd, 3H), 7.10 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.56 (dd, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.25 (dd, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.07 – 4.00 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.93 – 2.83 (m, 6H), 2.73 – 2.22 (m, 14H), 1.98 – 1.79 (m, 14H), 1.52 – 1.26 (m, 10H) , 0.95 (s, 6H).
實施例3：化合物3的製備
1）中間體3-1的製備 參考實施例1步驟8）中中間體1-10的製備方法，將1,3-二溴丙烷替換為1,5-二溴戊烷，得到中間體3-1（210 mg）。
LC-MS: m/z=425.0 [M+H] +.
2） 實施例3的製備 參考實施例1步驟9）中實施例1的製備方法，將其中的中間體1-10換成中間體3-1，得到化合物3（21 mg）。
LC-MS: m/z=664.7 [M+2H] 2+.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.45 (dd, 3H), 7.10 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.56 (dd, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.24 (dd, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.07 – 4.00 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.93 – 2.83 (m, 8H), 2.73 – 2.22 (m, 12H), 1.98 – 1.79 (m, 15H), 1.52 – 1.26 (m, 11H) , 0.95 (s, 6H).
實施例4：化合物4的製備
1）中間體4-2的製備 將4-1（1.0 g）、1,4-二溴丁烷（2.49 g）及碳酸鉀（0.58 g）於乙腈（20mL）中，80℃下攪拌反應9小時，過濾，濾餅用二氯甲烷淋洗，濾液減壓蒸除溶劑、並通過柱層析（展開劑：二氯甲烷:甲醇=150:1~100:1）得中間體4-2（670 mg）。
LC-MS: m/z=396.9 [M+H] +.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.43 (dd, 3H), 7.08 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.55 (dd, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.25 (dd, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.07 – 4.02 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.93 – 2.83 (m, 6H), 2.73 – 2.22 (m, 14H), 1.98 – 1.79 (m, 14H), 1.52 – 1.26 (m, 10H) , 0.95 (s, 6H).
2）實施例4的製備 參考實施例1步驟9）中實施例1的製備方法，將其中的中間體1-10換成中間體4-2，得到化合物4（88 mg）。
LC-MS: m/z=649.8 [M+2H] 2+.
實施例5：化合物5的製備
1）中間體5-1的製備 參考實施例4步驟1）中中間體4-2的製備方法，將1,4-二溴丁烷替換為1,5-二溴戊烷，得到中間體5-1（980 mg）。
LC-MS: m/z=411.0 [M+H] +.
2）實施例5的製備 參考實施例1步驟9）中實施例1的製備方法，將其中的中間體1-10換成中間體5-1，得到化合物5（32 mg）。
LC-MS: m/z=656.8 [M+2H] 2+
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.87 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.44 (dd, 3H), 7.10 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.55 (dd, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.24 (dd, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.07 – 4.00 (m, 2H), 3.21 – 3.06 (m, 7H), 2.93 – 2.83 (m, 8H), 2.73 – 2.22 (m, 13H), 1.98 – 1.79 (m, 14H), 1.52 – 1.26 (m, 10H) , 0.95 (s, 6H).
實施例6：化合物6的製備
1）中間體6-2的製備 參考實施例1步驟5）中中間體1-6的製備方法，將其中的中間體1-5換成中間體6-1，得到中間體6-2（850 mg）。
LC-MS: m/z=958.4 [M+H] +.
2）中間體6-4的製備 將6-3（0.50 g）溶於N ,N-二甲基甲醯胺（5 mL）中，依次加入4-戊炔-1-醇（0.21 g）、Pd(PPh 3) 2Cl 2（0.10 g）及CuI（57 mg）。室溫下攪拌5分鐘，加入三乙胺（2.5 mL），N 2保護下80℃攪拌反應16小時。自然冷卻到室溫，加入水（50 mL）淬滅反應，水相用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，合併有機相，水洗（30 mL×2），飽和NaCl水溶液（50 mL×3）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑、並通過柱層析（展開劑：二氯甲烷:甲醇=5:1）得中間體6-4（350 mg）。
LC-MS: m/z=327.13 [M+H] +.
3）中間體6-5的製備 將中間體6-4（50 mg）及三溴化磷（42 mg）於N-甲基吡咯烷酮（2mL）中，70℃下攪拌反應12小時。自然冷卻到室溫，加入水（50 mL）淬滅反應，水相用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，合併有機相，水洗、飽和NaCl水溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸除溶劑、並通過柱層析（展開劑：二氯甲烷:甲醇=100:1）得中間體6-5（120mg）。
LC-MS: m/z=389.2 [M+H] +.
4）化合物6的製備 參考實施例1步驟9）中實施例1的製備方法，將其中的中間體1-6換成中間體6-2，中間體1-10換成中間體6-5，得到化合物6（22 mg）。
LC-MS: m/z=634.0 [M+2H] 2+.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 10.74 (s, 1H),8.80 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.53 (t, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.53 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.23 (dd, 1H), 4.50 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 3.22 – 3.10 (m, 10H), 2.97 – 2.78 (m, 7H), 2.57 – 2.43 (m, 12H), 2.00 – 1.83 (m, 8H), 1.63 – 1.26 (m, 9H) , 0.95 (s, 6H).
實施例7：化合物7的製備
1）中間體7-2的製備 將化合物7-1(1.0g)溶於無水N ,N-二甲基甲醯胺(10mL)，依次加入無水碳酸鉀(1.1g)，碘化鈉(1.1g)室溫攪拌下緩慢加入1，3-二溴丙烷(0.87g,4.34mmol)，60℃ 加熱6小時 ,液相製備，得到中間體7-2。
LC-MS: m/z= 393.9 [M+H] +
2） 化合物7的製備 將中間體1-6 (0.50g)溶於10mL DMF中，依次加入碳酸鉀(0.14g)、碘化鈉(0.15g)和中間體7-2 (0.33g)，50℃加熱8小時，液相製備，化合物7 (88mg) 。
LC-MS: m/z=1297.54 [M+H] +
實施例8：化合物8的製備
1）中間體8-1的製備 參考實施例7步驟1）中中間體7-2的製備方法，將1,3-二溴丙烷替換為1,4-二溴丁烷，得到中間體8-1（166 mg）。
LC-MS: m/z=408.2 [M+H] +.
2）化合物8的製備 參考實施例7步驟2）中化合物7的製備方法，將其中的中間體7-2換成中間體8-1，得到化合物8（62 mg）。
LC-MS: m/z=656.3 [M+2H] 2+.
實施例9： 化合物9的製備
1）中間體9-1的製備 參考實施例7步驟1）中中間體7-2的製備方法，將1,3-二溴丙烷替換為1,5-二溴戊烷，得到中間體9-1（180 mg）。
LC-MS: m/z=422.1 [M+H] +.
2）化合物9的製備 參考實施例7步驟2）中化合物7的製備方法，將其中的中間體7-2換成中間體9-1，得到化合物9（80 mg）。
LC-MS: m/z=663.3 [M+2H] 2+.
實施例10： 化合物10的製備
1）中間體10-1的製備 參考實施例1步驟4）中中間體1-5的製備方法，將其中的中間體1-3換成中間體1-1，得到中間體10-1（800 mg）。
2）中間體10-2的製備 參考實施例1步驟5）中中間體1-6的製備方法，將其中的中間體1-5換成中間體10-1，得到中間體10-2（600 mg）。
3） 化合物10的製備 參考實施例9步驟2）中化合物9的製備方法，將其中的中間體1-6換成中間體10-2，得到化合物10（120 mg）。
LC-MS: m/z=621.8 [M+2H] 2+.
實施例11: 化合物11的製備
1）中間體11-1的製備 參考實施例8步驟1）中中間體8-1的製備方法，將化合物7-1替換為來那度胺，得到中間體11-1（180 mg）。
LC-MS: m/z=394.1 [M+H] +.
2） 化合物11的製備 參考實施例7步驟2）中化合物7的製備方法，將其中的中間體7-2換成中間體11-1，得到化合物11（45 mg）。
LC-MS: m/z=649.3 [M+2H] 2+.
實施例12：化合物12的製備
1）中間體12-1的製備 稱取1g 化合物12A、871mg雙三苯基磷二氯化鈀、118mg碘化亞銅，加入20mL N,N-二甲基甲醯胺溶解，室溫攪拌，隨後加入783mg 7-辛炔-1-醇和1.539mL N,N-二異丙基乙胺，氮氣保護，移至70℃攪拌5小時。向反應液中加入40mL水，用50mL乙酸乙酯萃取，合併有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液38℃濃縮，所得粗品通過矽膠柱層析（二氯甲烷：甲醇）得到795mg中間體12-1。
ESI-MS: m/z =369.1 [M+H] +
2）中間體12-2的製備 將200mg 中間體12-1分散於5mL二氯甲烷中，加入345mg戴斯馬丁試劑，氮氣保護， 40℃攪拌3小時。冷卻至室溫，向反應液中加入45mL二氯甲烷、25mL飽和碳酸氫鈉溶液和25mL飽和硫代硫酸鈉溶液，室溫攪拌10分鐘後分液，水相用50mL二氯甲烷萃取，合併有機相，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液38℃濃縮，得到246mg中間體12-2。
ESI-MS: m/z =367.33 [M+H] +
3）化合物12的製備 將156mg 中間體12-2和419mg 中間體1-6分散於8mL二氯甲烷中，加入0.037mL冰乙酸，室溫攪拌30分鐘，再加入37mg氰基硼氫化鈉，室溫攪拌3小時。向反應液中加入25mL二氯甲烷、25mL飽和氯化銨溶液、25mL飽和食鹽水和25mL水，室溫攪拌5分鐘後分液，水相用二氯甲烷：甲醇=3：2（v:v）萃取，合併有機相，38℃濃縮，粗品經製備液相得到85mg化合物12。
ESI-MS: m/z = 667.8 [M+2H] 2+
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 11.03 – 10.99 (m, 1H), 8.40 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 8.15 (s, 2H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.69 – 7.64 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 12.7 Hz, 5H), 3.10 (d, J = 11.1 Hz, 5H), 3.03 – 2.97 (m, 4H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.7, 5.4 Hz, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.59 (ddd, J = 17.4, 4.5, 2.3 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.25 – 2.15 (m, 8H), 1.98 (s, 2H), 1.84 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.57 (p, J = 6.7 Hz, 4H), 1.53 – 1.46 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 1.30 (p, J = 8.5, 7.8 Hz, 4H), 0.94 (s, 6H).
實施例13：化合物13的製備
1）中間體13-1的製備 參考實施例12步驟1）中中間體12-1的製備方法，將其中的7-辛炔-1-醇換成4-戊炔-1-醇，得到中間體13-1。
ESI-MS: m/z =327.1 [M+H] +
2）中間體13-2的製備 參考實施例12步驟2）中中間體12-2的製備方法，將其中的中間體12-1換成中間體13-1，得到中間體13-2。
ESI-MS: m/z =325.1 [M+H] +
3） 化合物13的製備 參考實施例12步驟3）中化合物12的製備方法，將其中的中間體12-2換成中間體13-2，得到化合物13。
LC-MS: m/z=646.8 [M+2H] 2+.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 11.01 (s, 1H), 8.49 – 8.41 (m, 2H), 8.15 (s, 3H), 7.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 – 7.60 (m, 5H), 7.59 – 7.49 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 6.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.46 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 3.31 (m, 3H), 3.24 (m, 3H), 3.05 (m, 3H), 3.00 (m, 3H), 2.72 (s, 2H), 2.70 – 2.61 (m, 3H), 2.41 (m, 1H), 2.18 (m, 5H), 2.12 – 2.00 (m, 3H), 1.98 (s, 2H), 1.92 – 1.81 (m, 5H), 1.76 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.39 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).
實施例14:化合物14的製備
1）中間體14-1的製備 參考實施例12步驟1）中中間體12-1的製備方法，將其中的7-辛炔-1-醇換成6-庚炔-1-醇，得到中間體14-1。
ESI-MS: m/z =355.2 [M+H] +
2）中間體14-2的製備 參考實施例12步驟2）中中間體12-2的製備方法，將其中的中間體12-1換成中間體14-1，得到中間體14-2。
ESI-MS: m/z =353.1 [M+H] +
3） 化合物14的製備 參考實施例12步驟3）中化合物12的製備方法，將其中的中間體12-2換成中間體14-2，得到化合物14。
LC-MS: m/z=660.8 [M+2H] 2+.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.50 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.41 – 8.36 (m, 1H), 7.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.66 – 7.59 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.30 – 7.23 (m, 3H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.06 (s, 2H), 3.03 – 2.97 (m, 4H), 2.91 (ddd, J = 17.1, 13.7, 5.5 Hz, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.59 (ddd, J = 17.3, 4.4, 2.3 Hz, 2H), 2.54 (s, 4H), 2.47 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42 (dd, J = 13.2, 4.6 Hz, 2H), 2.22 – 2.15 (m, 6H), 1.97 (s, 2H), 1.90 (s, 8H), 1.79 (dd, J = 25.1, 12.6 Hz, 4H), 1.57 (p, J = 7.1 Hz, 4H), 1.45 – 1.37 (m, 4H), 1.30 – 1.20 (m, 5H), 0.94 (s, 6H).
實施例15：化合物15的製備
1）中間體15-1的製備 參考實施例12步驟1）中中間體12-1的製備方法，將其中的7-辛炔-1-醇換成8-壬炔-1-醇，得到中間體15-1。
ESI-MS: m/z =383.2 [M+H] +
2）中間體15-2的製備 參考實施例12步驟2）中中間體12-2的製備方法，將其中的中間體12-1換成中間體15-1，得到中間體15-2。
ESI-MS: m/z =381.1 [M+H] +
3） 化合物15的製備 參考實施例12步驟3）中化合物12的製備方法，將其中的中間體12-2換成中間體15-2，得到化合物15。
LC-MS: m/z=674.3 [M+2H] 2+.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.52 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 7.5, 4.1 Hz, 2H), 8.15 (s, 3H), 7.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 – 7.68 (m, 1H), 7.65 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 7.63 – 7.60 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.31 – 7.23 (m, 3H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 6.3 Hz, 5H), 3.08 (d, J = 10.9 Hz, 5H), 3.03 – 2.97 (m, 4H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.7, 5.4 Hz, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.60 (ddd, J = 17.3, 4.5, 2.3 Hz, 2H), 2.43 (dd, J = 13.0, 4.6 Hz, 2H), 2.19 (q, J = 8.4, 6.6 Hz, 8H), 2.06 – 1.97 (m, 3H), 1.80 (s, 1H), 1.77 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.72 (s, 1H), 1.57 (p, J = 6.9 Hz, 4H), 1.43 (dt, J = 22.9, 6.6 Hz, 6H), 1.30 (s, 1H), 1.30 – 1.22 (m, 4H), 0.94 (s, 6H).
實施例16：化合物16的製備
1）中間體16-1的製備 參考實施例12步驟1）中中間體12-1的製備方法，將其中的7-辛炔-1-醇換成9-癸炔-1-醇，得到中間體16-1。
ESI-MS: m/z =397.2 [M+H] +
2）中間體16-2的製備 參考實施例12步驟2）中中間體12-2的製備方法，將其中的中間體12-1換成中間體16-1，得到中間體16-2。
ESI-MS: m/z =395.1 [M+H] +
3）化合物16的製備 參考實施例12步驟3）中化合物12的製備方法，將其中的中間體12-2換成中間體16-2，得到化合物16。
LC-MS: m/z=681.8 [M+2H] 2+.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.53 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.43 – 8.38 (m, 2H), 8.15 (s, 3H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 17.2, 6.3, 1.7 Hz, 3H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 3.11 (d, J = 12.1 Hz, 4H), 3.00 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.92 (ddd, J = 17.2, 13.6, 5.4 Hz, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.60 (ddd, J = 17.3, 4.4, 2.3 Hz, 2H), 2.47 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 (dd, J = 13.1, 4.6 Hz, 1H), 2.18 (q, J = 7.8, 6.3 Hz, 8H), 2.02 (ddt, J = 9.9, 5.4, 2.2 Hz, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.87 – 1.81 (m, 2H), 1.78 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.72 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.57 (p, J = 7.1 Hz, 4H), 1.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.41 (q, J = 7.3, 6.6 Hz, 4H), 1.32 – 1.22 (m, 8H), 0.94 (s, 6H).
實施例17：化合物17的製備
1）中間體17-1的製備 參考實施例12步驟1）中中間體12-1的製備方法，將其中的7-辛炔-1-醇換成10-十一炔-1-醇，得到中間體17-1。
ESI-MS: m/z =411.2 [M+H] +
2）中間體17-2的製備 參考實施例12步驟2）中中間體12-2的製備方法，將其中的中間體12-1換成中間體17-1，得到中間體17-2。
ESI-MS: m/z =409.2 [M+H] +
3） 化合物17的製備 參考實施例12步驟3）中化合物12的製備方法，將其中的中間體12-2換成中間體17-2，得到化合物17。
LC-MS: m/z=688.8 [M+2H] 2+.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.51 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.41 – 8.37 (m, 1H), 7.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.66 – 7.60 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.30 – 7.23 (m, 3H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.07 (s, 2H), 3.03 – 2.97 (m, 4H), 2.92 (ddd, J = 17.1, 13.7, 5.5 Hz, 1H), 2.72 (s, 2H), 2.59 (ddd, J = 17.3, 4.4, 2.3 Hz, 2H), 2.54 (s, 4H), 2.47 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.42 (dd, J = 13.2, 4.6 Hz, 2H), 2.22 – 2.16 (m, 6H), 1.98 (s, 2H), 1.91 (s, 10H), 1.79 (dd, J = 25.1, 12.6 Hz, 4H), 1.57 (p, J = 7.1 Hz, 4H), 1.45 – 1.37 (m, 6H), 1.30 – 1.20 (m, 9H), 0.94 (s, 6H).
實施例18：化合物18的製備
1）中間體18-1的製備 參考實施例12步驟1）中中間體12-1的製備方法，將其中的7-辛炔-1-醇換成5-己炔-1-醇，得到中間體18-1。
ESI-MS: m/z =341.1 [M+H] +
2）中間體18-2的製備 參考實施例12步驟2）中中間體12-2的製備方法，將其中的中間體12-1換成中間體18-1，得到中間體18-2。
ESI-MS: m/z =339.1 [M+H] +
3） 化合物18的製備 參考實施例12步驟3）中實施例12的製備方法，將其中的中間體12-2換成中間體18-2，得到化合物18。
LC-MS: m/z=653.8 [M+2H] 2+.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.53 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.44 – 8.39 (m, 2H), 8.14 (s, 4H), 7.93 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.74 – 7.60 (m, 5H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.16 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 3.09 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 3.00 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.93 (ddd, J = 17.0, 13.5, 5.2 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 16.8 Hz, 3H), 2.61 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.46 – 2.37 (m, 1H), 2.19 (d, J = 5.8 Hz, 6H), 2.02 (dq, J = 7.3, 2.9, 2.4 Hz, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.89 – 1.78 (m, 4H), 1.65 – 1.55 (m, 5H), 1.41 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.34 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H), 0.94 (s, 6H).
實施例19：化合物19的製備
1）中間體19-1的製備 將化合物19A（2.0g）溶於乙腈（40mL），依次加入無水碳酸鉀（1.17 g），1,6-二溴己烷（5.62 g），60℃反應6小時，經液相製備得到中間體19-1。
ESI-MS: m/z =423.1 [M+H] +
2）化合物19的製備 參考實施例7步驟2）中化合物7的製備方法，將其中的中間體7-2換成中間體19-1，得到化合物19。
LC-MS: m/z=663.8 [M+2H] 2+.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (dd, 3H), 7.09 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.55 (dd, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.24 (dd, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.07 – 4.01 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.06 (m, 4H), 2.93 – 2.83 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.22 (dd, 9H), 1.98 – 1.79 (m, 15H), 1.52 – 1.26 (m, 14H) , 0.95 (s, 6H).
實施例20：化合物20的製備
1）中間體20-1的製備 參考實施例19步驟1）中中間體19-1的製備方法，將其中的1,6-二溴己烷換成1,7-二溴庚烷，得到中間體20-1。
ESI-MS: m/z =437.1 [M+H] +
2）化合物20的製備 參考實施例7步驟2）中化合物7的製備方法，將其中的中間體7-2換成中間體20-1，得到化合物20。
LC-MS: m/z=670.8 [M+2H] 2+.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.81 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.52 (t, 2H), 7.43 (dd, 3H), 7.10 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.24 (dd, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.07 – 4.02 (m, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.07 (m, 4H), 2.93 – 2.83 (m, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.42 – 2.22 (m, 14H), 1.98 – 1.79 (m, 15H), 1.52 – 1.26 (m, 14H) , 0.95 (s, 6H).
實施例21：化合物21的製備
1）中間體21-1的製備 參考實施例19步驟1）中中間體19-1的製備方法，將其中的1,6-二溴己烷換成1,8-二溴辛烷，得到中間體21-1。
ESI-MS: m/z =451.1 [M+H] +
2）化合物21的製備 參考實施例7步驟2）中化合物7的製備方法，將其中的中間體7-2換成中間體21-1，得到化合物21。
LC-MS: m/z=677.8 [M+2H] 2+.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.79 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.43 (dd, 3H), 7.10 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.24 (dd, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.08 – 4.00 (m, 4H), 3.16 (m, 2H), 3.07 (m, 6H), 2.93 – 2.83 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.40 – 2.22 (m, 13H), 1.98 – 1.77 (m, 13H), 1.52 – 1.26 (m, 17H) , 0.95 (s, 6H).
實施例22：化合物22的製備
1）中間體22-1的製備 參考實施例19步驟1）中中間體19-1的製備方法，將其中的1,6-二溴己烷換成1,9-二溴壬烷，得到中間體22-1。
ESI-MS: m/z =465.1 [M+H] +
2）化合物22的製備 參考實施例7步驟2）中化合物7的製備方法，將其中的中間體7-2換成中間體22-1，得到化合物22。
LC-MS: m/z=684.8 [M+2H] 2+.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.81 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (t, 2H), 7.43 (dd, 3H), 7.10 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.24 (dd, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.09 – 4.01 (m, 4H), 3.18 (m, 2H), 3.07 (m, 6H), 2.91 – 2.83 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.38 – 2.20 (m, 13H), 1.98 – 1.76 (m, 13H), 1.56 – 1.28 (m, 19H) , 0.95 (s, 6H).
實施例23：化合物23的製備
1）中間體23-1的製備 參考實施例19步驟1）中中間體19-1的製備方法，將其中的1,6-二溴己烷換成1,10-二溴癸烷，得到中間體23-1。
ESI-MS: m/z =479.1 [M+H] +
2）化合物23的製備 參考實施例7步驟2）中化合物7的製備方法，將其中的中間體7-2換成中間體23-1，得到化合物23。
LC-MS: m/z=691.8 [M+2H] 2+.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.73 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.50 (t, 2H), 7.40 (dd, 3H), 7.10 (d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.40 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.20 (dd, 1H), 4.43 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.60 – 3.07 (m, 10H), 2.96 – 2.77 (m, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.38 – 2.20 (m, 13H), 1.98 – 1.76 (m, 13H), 1.56 – 1.28 (m, 21H) , 0.94 (s, 6H).
實施例24：化合物24的製備
1）中間體24-1的製備 參考實施例19步驟1）中中間體19-1的製備方法，將其中的化合物19A替換為化合物24A，1,6-二溴己烷換成1,3-二溴丙烷，得到中間體24-1。
ESI-MS: m/z =395.1 [M+H] +
2）化合物24的製備 參考實施例7步驟2）中化合物7的製備方法，將其中的中間體7-2換成中間體24-1，得到化合物24。
LC-MS: m/z=649.8 [M+2H] 2+.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 9.92 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.48 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 – 7.61 (m, 2H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.48 – 7.38 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.62 – 6.45 (m, 2H), 5.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 12.2, 5.4 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.35 – 3.11 (m, 7H), 3.07 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.90 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.72 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.71 – 2.64 (m, 3H), 2.35 (q, J = 12.4 Hz, 4H), 2.22 (t, J = 5.1 Hz, 3H), 2.18 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.12 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.86 (s, 4H), 1.64 – 1.51 (m, 2H), 1.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.95 (s, 6H).
實施例25：化合物25的製備
1）中間體25-1的製備 參考實施例24步驟1）中中間體24-1的製備方法，將其中的1,3-二溴丙烷換成1,4-二溴丁烷，得到中間體25-1。
ESI-MS: m/z =409.0 [M+H] +
2）化合物25的製備 參考實施例7步驟2）中化合物7的製備方法，將其中的中間體7-2換成中間體25-1，得到化合物25。
LC-MS: m/z=656.8 [M+2H] 2+.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.85 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.70 – 7.62 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.48 – 7.38 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.58 – 6.53 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.94 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.20 (s, 5H), 3.06 (d, J = 5.6 Hz, 5H), 2.75 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 2.62 (s, 1H), 2.30 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 2.21 (d, J = 17.4 Hz,12H), 2.05 (s, 6H), 1.51 (m, 4H), 1.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.25 (m, 4H), 0.95 (s, 6H).
實施例26 ：化合物26的製備
1）中間體26-1的製備 參考實施例24步驟1）中中間體24-1的製備方法，將其中的1,3-二溴丙烷換成1,6-二溴己烷，得到中間體26-1。
ESI-MS: m/z =437.1 [M+H] +
2）化合物26的製備 參考實施例7步驟2）中化合物7的製備方法，將其中的中間體7-2換成中間體26-1，得到化合物26。
LC-MS: m/z=670.8 [M+2H] 2+.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.82 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.46 – 7.40 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.35 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 4.17 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 3.62 (s, 4H), 3.34 (s, 1H), 3.12 – 3.04 (m, 6H), 2.81 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 2.75 (s, 4H), 2.45 (s, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.04 – 1.97 (m, 13H), 1.44 – 1.04 (m, 11H), 0.95 (s, 6H).
實施例27：化合物27的製備
1）中間體27-1的製備 參考實施例24步驟1）中中間體24-1的製備方法，將其中的1,3-二溴丙烷換成1,7-二溴庚烷，得到中間體27-1。
ESI-MS: m/z =451.1 [M+H] +
2）化合物27的製備 參考實施例7步驟2）中化合物7的製備方法，將其中的中間體7-2換成中間體27-1，得到化合物27。
LC-MS: m/z=677.8 [M+2H] 2+.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.70 – 7.63 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.47 – 7.43 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 6.72 (s, 1H), 6.56 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 6.54 – 6.50 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.94 (dd, J = 12.1, 5.4 Hz, 1H), 4.23 – 4.12 (m, 2H), 3.19 (d, J = 17.8 Hz, 4H), 3.08 (t, J = 5.0 Hz, 5H), 2.74 (s, 3H), 2.53 (s, 4H), 2.23 (d, J = 5.3 Hz, 8H), 2.19 (s, 4H), 2.06 (s, 4H), 1.99 (s, 3H), 1.81 (s, 5H), 1.53 (dd, J = 14.7, 7.5 Hz, 4H), 1.43 – 1.26 (m, 10H), 0.95 (s, 6H).
實施例28：化合物28的製備
1）中間體28-1的製備 參考實施例24步驟1）中中間體24-1的製備方法，將其中的1,3-二溴丙烷換成1,5-二溴戊烷，得到中間體28-1。
ESI-MS: m/z =423.1 [M+H] +
2）化合物28的製備 參考實施例7步驟2）中化合物7的製備方法，將其中的中間體7-2換成中間體28-1，得到化合物28。
LC-MS: m/z=663.8 [M+2H] 2+.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 9.60 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.55 – 8.42 (m, 2H), 8.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 – 7.88 (m, 2H), 7.73 – 7.61 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49 – 7.42 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.60 – 6.48 (m, 2H), 6.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 12.2, 5.6 Hz, 1H), 4.29 – 4.10 (m, 3H), 3.27 (d, J = 15.4 Hz, 5H), 3.08 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.90 – 2.80 (m, 3H), 2.73 (d, J = 12.7 Hz, 5H), 2.48 (s, 4H), 1.99 (s, 8H), 1.94 – 1.83 (m, 6H), 1.77 – 1.60 (m, 9H), 1.43 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 21.4 Hz, 1H), 0.95 (s, 6H).
實施例29 ：化合物29的製備
1）中間體29-1的製備 將五水硫代硫酸鈉（53 .7g），氯化苄（27.4 g），五水硫酸銅（77.4 mg）及聯吡啶（0.72 g）加入裝有甲醇（120mL）和水（120mL）的反應瓶中，隨後緩慢升溫至80℃並攪拌2小時。隨後將反應液降至室溫，加入化合物29A（8.0 g），最後緩慢滴加亞硝酸叔丁酯（4.78 g），滴畢，再次升溫至80℃並攪拌8小時。反應結束後，將反應液降至室溫，加水（200mL），乙酸乙酯萃取，合併有機相，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑，粗品經柱層析（石油醚/乙酸乙酯＝1:2）經液相製備得中間體29-1（6.8 g）。
ESI-MS: m/z =367.11 [M+H] +
2）中間體29-2的製備 將無水三氯化鋁（2.61g）及無水甲苯（70mL）加到250mL的蛋形瓶中，攪拌下緩慢加入中間體29-1（1.8 g），加畢，35℃下反應7小時。反應結束後，在攪拌下將20％的檸檬酸水溶液緩慢加入，隨後抽濾，濾餅分別用水和乙酸乙酯洗滌，濾餅乾燥得中間體29-2（1.15 g）。
ESI-MS: m/z =277.06 [M+H] +
3）中間體29-3的製備 參考實施例19步驟1）中中間體19-1的製備方法，將其中的化合物19A換成中間體29-2，得到中間體29-3。
ESI-MS: m/z =439.02 [M+H] +
4）化合物29的製備 參考實施例7步驟2）中化合物7的製備方法，將其中的中間體7-2換成中間體29-3，得到化合物29。
LC-MS: m/z=671.8 [M+2H] 2+.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.86 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.45 (dd, 3H), 7.10 (d, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.56 (dd, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.24 (dd, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.07 – 4.00 (m, 2H), 3.21 (m, 3H), 3.06 (m, 4H), 2.93 – 2.83 (m, 9H), 2.73 – 2.22 (m, 12H), 1.98 – 1.79 (m, 14H), 1.52 – 1.26 (m, 12H) , 0.95 (s, 6H).
實施例30：化合物30的製備
1）中間體30-1的製備 參考實施例29步驟3）中中間體29-3的製備方法，將其中的1,6-二溴己烷換成1,7-二溴庚烷，得到中間體30-1。
ESI-MS: m/z =453.1 [M+H] +
2）實施例30的製備 參考實施例7步驟2）中化合物7的製備方法，將其中的中間體7-2換成中間體30-1，得到實施例30。
LC-MS: m/z=678.8 [M+2H] 2+.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.87 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.44 (dd, 3H), 7.10 (d, 2H), 7.03 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.55 (dd, 2H), 6.03 (s, 1H), 5.25 (dd, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.09 – 4.02 (m, 2H), 3.23 (m, 3H), 3.08 (m, 4H), 2.98 – 2.79 (m, 9H), 2.76 – 2.20 (m, 13H), 1.98 – 1.78 (m, 15H), 1.53 – 1.22 (m, 12H) , 0.94 (s, 6H).
實施例31：化合物31的製備
1）中間體31-1的製備 參考實施例29步驟3）中中間體29-3的製備方法，將其中的1,6-二溴己烷換成1,8-二溴辛烷，得到中間體31-1。
ESI-MS: m/z =467.1 [M+H] +
2）化合物31的製備 參考實施例7步驟2）中化合物7的製備方法，將其中的中間體7-2換成中間體31-1，得到化合物31。
LC-MS: m/z=685.8 [M+2H] 2+.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.39 – 8.31 (m, 2H), 7.91 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.72 – 7.49 (m, 8H), 7.40 (m, 1H), 7.29 – 7.24 (m, 4H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.31 – 6.21 (m, 2H), 5.13 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 3.07 (m, 3H), 3.00 (m, 6H), 2.72 (s, 3H), 2.59 – 2.51 (m, 4H), 2.39 (s, 1H), 2.19 (m, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.91 (s, 6H), 1.74 (m, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.41 (m, 6H), 1.24 (s, 10H), 0.94 (s, 6H).
實施例32：化合物32的製備
1）中間體32-1的製備 參考實施例29步驟3）中中間體29-3的製備方法，將其中的1,6-二溴己烷換成1,9-二溴壬烷，得到中間體32-1。
ESI-MS: m/z =481.1 [M+H] +
2）化合物32的製備 參考實施例7步驟2）中化合物7的製備方法，將其中的中間體7-2換成中間體32-1，得到化合物32。
LC-MS: m/z=692.8 [M+2H] 2+.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.55 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.16 (s, 3H), 7.95 (s, 1H), 7.78 – 7.48 (m, 7H), 7.46 – 7.19 (m, 4H), 6.90 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.27 (d, J = 42.8 Hz, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.43 – 4.12 (m, 4H), 3.28 (s, 2H), 3.04 (m, 12H), 2.72 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.82 (m, 5H), 1.59 (s, 4H), 1.40 (s, 6H), 1.23 (s, 10H), 0.94 (s, 6H).
實施例33：化合物33的製備
1）中間體33-1的製備 參考實施例13步驟1）中中間體13-1的製備方法，將其中的化合物12A換成化合物33A，得到中間體33-1。
ESI-MS: m/z =341.1 [M+H] +.
2）中間體33-2的製備 參考實施例13步驟2）中中間體13-2的製備方法，將其中的中間體13-1換成中間體33-1，得到中間體33-2。
ESI-MS: m/z =338.1 [M+H] +
3）化合物33的製備 參考實施例13步驟3）中化合物13的製備方法，將其中的中間體13-2換成中間體33-2，得到化合物33。
LC-MS: m/z=653.8 [M+2H] 2+.
實施例34：化合物34的製備
1）中間體34-1的製備 參考實施例19步驟1）中中間體19-1的製備方法，將其中的1,6-二溴己烷換成1,4-二(溴甲基)苯，得到中間體34-1。
ESI-MS: m/z =443.1 [M+H] +
2）化合物34的製備 參考實施例7步驟2）中化合物7的製備方法，將其中的中間體7-2換成中間體34-1，得到化合物34。
LC-MS: m/z=673.8 [M+2H] 2+.
1H NMR (500 MHz, CDCl 3) δ 8.81 (d, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.50 (t, 2H), 7.43 (dd, 4H), 7.10 (d, 3H), 6.78 (d, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.23 (dd, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.43 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.38 – 3.01 (m, 4H), 2.98 – 2.75 (m, 9H), 2.60 (m, 2H), 2.37 – 2.15 (m, 11H), 1.98 – 1.82 (m, 12H), 1.42 – 1.24 (m, 6H) , 0.95 (s, 6H).
試驗例1：體外RS4;11細胞增殖抑制作用
取處於指數生長期狀態良好的RS4;11細胞（來源於南京科佰），收集細胞至離心管，低速臺式離心機，1000轉/分鐘，離心5分鐘，棄上清，用移液器加入3 mL種板培養基（RPMI基礎培養基+5%胎牛血清）重懸。使用細胞計數儀計數，用種板培養基稀釋，調整細胞密度至1×10 5個/mL，使用多道移液器接種於96孔盤上，100 μL/孔，置於37 ℃、含5% CO 2飽和濕度的細胞培養箱中培養。培養24 小時後，使用奈升加樣儀進行化合物加樣，使化合物終濃度為2000 nM-0.91 nM，2個複孔，同時設置對照。細胞培養箱中繼續培養72小時後，加入檢測試劑CCK-8（廠家:日本同仁化學），10 μL /孔，細胞培養箱中培育4小時後，Envision酶標儀450 nm處檢測其吸光值，計算抑制率，抑制率（%）=（陰性對照組平均值-實驗組平均值）/（陰性對照組平均值-空白組平均值）*100%，以化合物濃度對數為橫坐標，抑制率為縱坐標，四參數分析，擬合量效曲線，計算IC 50。結果見表1。
表1. 體外RS4;11細胞化合物抑制活性測試結果
化合物 RS4;11細胞增殖抑制活性 （IC50，nM）
1 ＜10
2 ＜10
3 ＜10
4 ＜10
5 ＜10
12 ＜10
13 ＜10
14 ＜10
15 ＜10
19 ＜10
20 ＜10
21 ＜10
24 ＜10
29 ＜10
30 ＜10
本公開的化合物在體外具有RS4;11細胞增殖抑制作用。
試驗例2：體外MOLT-4細胞增殖抑制作用
取處於指數生長期狀態良好的MOLT-4細胞皿，收集細胞至離心管，低速臺式離心機，1500轉/分鐘，離心3分鐘，棄上清，用移液器加入5 mL完全培養基（RPMI基礎培養基+10%FBS）進行細胞重懸。使用細胞計數儀計數，完全培養基進行稀釋，調整細胞密度至1.6*10 5個/mL，再加入等量的RPMI基礎培養基調整血清濃度為5%，細胞密度為8*10 4個/mL種板。使用多道移液器接種於96孔盤上，100 μL/孔，置於37 ℃、含5%CO 2飽和濕度的細胞培養箱中培養。培養24 小時後，使用奈升加樣儀進行化合物加樣，使化合物終濃度為1000 nM-0.46 nM，每一濃度設置2個複孔，以不加化合物的細胞作為陰性對照，72小時後加CCK-8（日本同仁化學），10 μL /孔，3.5小時後Envision酶標儀450 nm處檢測其吸光值，計算抑制率，抑制率（%）=（陰性對照組平均值—實驗組）/（陰性對照組平均值—空白組平均值）×100%，以化合物濃度對數為橫坐標，抑制率為縱坐標，四參數分析，擬合量效曲線，計算IC 50。結果如表2。
表2. 化合物抑制活性測試結果
化合物 MOLT-4細胞增殖抑制活性 （IC50，nM）
1 ＜4
2 ＜4
3 ＜4
4 ＜4
5 ＜4
13 ＜4
14 ＜4
20 ＜4
29 ＜4
34 ＜4
本公開的化合物在體外具有MOLT-4細胞增殖抑制作用。
試驗例3：體外MOLT-4細胞中BCL-XL蛋白降解測定
取處於指數生長期狀態良好的MOLT-4細胞皿，收集細胞至離心管，低速臺式離心機，1500轉/分鐘，離心3分鐘，棄上清，用移液器加入5 mL完全培養基（RPMI基礎培養基+10%FBS）進行細胞重懸。使用細胞計數儀計數，完全培養基進行稀釋，調整細胞密度至1*10 7個/mL，使用多道移液器接種於96孔盤上，100 μL/孔。使用奈升加樣儀進行化合物加樣，使化合物終濃度為1000 nM-1 nM，每一濃度設置2個複孔，置於37 ℃、含5%CO 2飽和濕度的細胞培養箱中培養。
培養24小時後，收集細胞進行流式檢測。細胞用含有2%BSA的PBS清洗後，細胞首先用80%甲醇固定，然後用含0.1% Tween20的PBS破膜，後續用含有10%BSA的PBS封閉，最後進行抗體標記。分別用 BCL-XL (54H6) Rabbit mAb(CST，2764S)一抗室溫培育0.5 小時，細胞用含有2%BSA的PBS清洗後，用Anti-rabbit IgG (H+L), F(ab')2 Fragment (Alexa Fluor® 488 Conjugate)(CST，4412S)室溫培育0.5 小時，培育結束後用含有2%BSA的PBS清洗重懸細胞，使用IQue3(Sartorius)上機檢測。
將只用二抗標記的組作為背景組，以不加化合物的細胞作為陰性對照組，用平均螢光強度MFI指標衡量BCL-XL蛋白表現，計算抑制率。降解率（%）=（陰性對照組MFI平均值—化合物組MFI）/（陰性對照組MFI平均值—背景組MFI平均值）×100%，以化合物濃度對數為橫坐標，降解率為縱坐標，四參數分析，擬合量效曲線，計算DC 50（半數降解濃度）。結果如表3。
表3. 化合物降解活性測試結果
化合物 MOLT-4細胞降解活性 （DC50，nM）
1 ＜10
2 ＜10
3 ＜10
18 ＜10
34 ＜10
本公開的化合物在體外針對MOLT-4細胞具有BCL-XL蛋白降解作用。
試驗例4：BCL-XL/BAK結合抑制活性評價
用試劑盒（cisbio，63ADK000CB04PEG）中的稀釋緩衝液將Tag1-BCL-XL蛋白母液稀釋成8 nM，同時將Tag2-BAK蛋白母液稀釋成20 nM，加入5 μL/孔的Tag1-BCL-XL蛋白稀釋液到384孔盤內，使用奈升加樣儀進行化合物加樣，使化合物終濃度為1000 nM-0.24 nM，2個複孔，同時設置對照，加入5 μL/孔的Tag2-BAK蛋白稀釋液，離心混勻，室溫培育15分鐘。用試劑盒（cisbio，63ADK000CB04PEG）中的檢測緩衝液將Anti-Tag1-Eu 3+抗體和Anti-Tag2-XL665抗體稀釋成1X濃度，將Anti-Tag1-Eu 3+和Anti-Tag2-XL665抗體稀釋液按1：1體積混勻，加入10 μL/孔的抗體混合液，離心混勻，室溫培育2 小時。Envision酶標儀665 nm/620 nm處檢測其螢光值，四參數分析，擬合量效曲線，計算IC 50。
本公開的化合物具備BCL-XL/BAK結合抑制活性。
試驗例5：體外肝微粒體穩定性
肝微粒體溫孵樣本（種屬：人、猴、大鼠及小鼠）製備為混合PBS緩衝液（PH7.4），肝微粒體溶液（0.5 mg/mL），受試化合物及NADPH+ MgCl 2溶液於37 ℃及300 rpm培育1小時。0小時樣本製備為混合PBS緩衝液（pH7.4），肝微粒體溶液（0.5 mg/mL），受試化合物。樣本加入含內標的乙腈溶液經蛋白沉澱製備上清液，稀釋後用於LC/MS/MS測定。結果如表4。
表4. 體外肝微粒體代謝穩定性結果
化合物 剩餘量 %（T = 60 min）（0.5 mg/mL） 化合物 剩餘量 %（T = 60 min）（0.5 mg/mL）
人肝微粒體 人肝微粒體
1 101 15 109.54
2 99.6 18 99.36
3 92.1 19 104.64
4 97.20 20 99.79
5 104.09 21 95.00
12 111.64 30 100.98
13 111.03 34 95.12
14 119.33      
本公開的化合物體外肝微粒體代謝穩定。
試驗例6：小鼠體內藥代動力學
ICR小鼠，體重18~22 g，適應3~5天后，隨機分組，每組9只，按1 mg/kg劑量靜注受試化合物溶液。採血時間點5分鐘、15分鐘、30分鐘、1 小時、2 小時、3 小時、4 小時、6 小時、8 小時、10 小時、24 小時，於眼眶取血製備待測血漿樣品。吸取20 µL待測血漿樣品和標曲樣品，加入含內標的乙腈溶液經蛋白沉澱得到上清液，稀釋後用於LC/MS/MS測定。採用非房室模型擬合藥代參數。
本公開的化合物具有良好的體內藥代動力學性質，比如AUC、C max、T 1/2及T max等參數表現優異。
無
無。

Claims (22)

  1. 式I-0化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中， 每一個R 1分別獨立地選自氫、鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基NH-、(C 1-6烷基) 2N-、C 1-6烷基OCO-、C 1-6烷基C(O)O-、C 1-6烷基NHCO-、C 1-6烷基CONH-、(C 1-6烷基) 2NCO-、C 1-6烷基NHS(O)-、C 1-6烷基S(O)NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O)-、C 1-6烷基NHS(O) 2-、C 1-6烷基S(O) 2NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O) 2-、C 3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C 3-12環烯基、3-12員雜環烯基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基； n選自1、2、3或4； q選自0、1、2、3、4、5或6； 每一個R 2分別獨立地選自鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基NH-、(C 1-6烷基) 2N-、C 1-6烷基OCO-、C 1-6烷基C(O)O-、C 1-6烷基NHCO-、C 1-6烷基CONH-、(C 1-6烷基) 2NCO-、C 1-6烷基NHS(O)-、C 1-6烷基S(O)NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O)-、C 1-6烷基NHS(O) 2-、C 1-6烷基S(O) 2NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O) 2-、C 3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C 3-12環烯基、3-12員雜環烯基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基； m選自0、1、2、3、4、5或6； 環A選自C 3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C 3-12環烯基、3-12員雜環烯基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基； L為連接基團； 每一個R 3分別獨立地選自鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基NH-、(C 1-6烷基) 2N-、C 1-6烷基OCO-、C 1-6烷基C(O)O-、C 1-6烷基NHCO-、C 1-6烷基CONH-、(C 1-6烷基) 2NCO-、C 1-6烷基NHS(O)-、C 1-6烷基S(O)NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O)-、C 1-6烷基NHS(O) 2-、C 1-6烷基S(O) 2NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O) 2-、C 3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C 3-12環烯基、3-12員雜環烯基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基； p選自0、1、2或3； R 4及R 5分別獨立地選自氫、鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基NH-、(C 1-6烷基) 2N-、C 1-6烷基OCO-、C 1-6烷基C(O)O-、C 1-6烷基NHCO-、C 1-6烷基CONH-、(C 1-6烷基) 2NCO-、C 1-6烷基NHS(O)-、C 1-6烷基S(O)NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O)-、C 1-6烷基NHS(O) 2-、C 1-6烷基S(O) 2NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O) 2-、C 3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C 3-12環烯基、3-12員雜環烯基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基， 或者，R 4及R 5相互連接形成C 3-6環烷基或3-6員雜環烷基； X選自CR aR a或C=O； X 1選自CR b或N； 每一個R a分別獨立地選自氫、鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基NH-、(C 1-6烷基) 2N-、C 1-6烷基OCO-、C 1-6烷基C(O)O-、C 1-6烷基NHCO-、C 1-6烷基CONH-、(C 1-6烷基) 2NCO-、C 1-6烷基NHS(O)-、C 1-6烷基S(O)NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O)-、C 1-6烷基NHS(O) 2-、C 1-6烷基S(O) 2NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O) 2-、C 3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C 3-12環烯基、3-12員雜環烯基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基； R b選自氫、鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基NH-、(C 1-6烷基) 2N-、C 1-6烷基OCO-、C 1-6烷基C(O)O-、C 1-6烷基NHCO-、C 1-6烷基CONH-、(C 1-6烷基) 2NCO-、C 1-6烷基NHS(O)-、C 1-6烷基S(O)NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O)-、C 1-6烷基NHS(O) 2-、C 1-6烷基S(O) 2NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O) 2-、C 3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C 3-12環烯基、3-12員雜環烯基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基； 所述R 1、R 2、環A、R 3、R 4、R 5、R a或R b任選地被一個或多個取代基取代。
  2. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自式I化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中， R 1選自氫、鹵素或C 1-3烷基； q選自0、1、2、3、4、5或6； 每一個R 2分別獨立地選自OH、NH 2、CN、鹵素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基； m選自0、1、2或3； 環A選自C 4-10環烷基或4-10員雜環烷基； L為連接基團； 每一個R 3分別獨立地選自OH、NH 2、CN、鹵素、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基； p選自0、1、2或3； X選自CH 2或C=O； X 1選自CH或N； 所述R 1、R 2、環A、R 3、X、X 1或X 2任選地被一個或多個取代基取代。
  3. 如請求項1或2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中R 1選自氫、鹵素或C 1-2烷基； 或者，R 1選自氫、氟、氯、溴或甲基； 或者，R 1選自氫、氯或甲基； 或者，結構片段 為 ； 或者，結構片段 選自 、 或 。
  4. 如請求項1-3 任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中q選自0、1、2或3； 或者，q選自0、1或2； 或者，q為1。
  5. 如請求項1-4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中一個R 2分別獨立地選自OH、NH 2、CN、鹵素、C 1-2烷基或C 1-2烷氧基； 或者，每一個R 2分別獨立地選自CN、鹵素或C 1-3烷基。
  6. 如請求項1-5中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，m選自0、1或2； 或者，m選自0或1； 或者，m為0。
  7. 如請求項1-6中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，環A選自C 4-8環烷基或4-8員雜環烷基； 或者，環A選自C 4-6環烷基或4-6員雜環烷基； 或者，環A選自C 5-6環烷基或5-6員雜環烷基； 或者，環A選自C 6環烷基或6員雜環烷基； 或者，環A選自C 6環烷基或6員含N雜環烷基； 或者，環A選自環己基或呱啶基； 或者，環A選自 或 ； 或者，結構片段 選自 或 。
  8. 如請求項1-7中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，L選自-Cy-L 1-或-L 2-；其中，-Cy-L 1-或-L 2-；其中，Cy選自C 3-10環烷基或3-10員雜環烷基，所述C 3-10環烷基或3-10員雜環烷基任選地被一個或多個取代基取代；其中，-L 1-或-L 2-分別獨立地選自1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、苯基、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 1-20烷基-、1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、苯基、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 2-20烯基-、或者1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、苯基、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 2-20炔基-，所述-C 1-20烷基-、-C 2-20烯基-、或者-C 2-20炔基-任選地被一個或多個取代基取代； Cy選自C 3-10環烷基或3-10員雜環烷基，所述C 3-10環烷基或3-10員雜環烷基任選地被一個或多個選自以下的基團取代：=O、OH、NH 2、鹵素、CN、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基； 其中，L 1或L 2分別獨立地選自1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、苯基、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 1-20烷基-、1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、苯基、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 2-20烯基-、或者1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、苯基、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 2-20炔基-，所述-C 1-20烷基-、-C 2-20烯基-、或者-C 2-20炔基-任選地被一個或多個選自以下的基團取代：=O、OH、NH 2、鹵素或CN； 或者，所述L 1或L 2分別獨立地選自1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、苯基、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 1-15烷基-、1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、苯基、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 2-15烯基-、或者1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、苯基、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 2-15炔基-，所述-C 1-15烷基-、-C 2-15烯基-、或者-C 2-15炔基-任選地被一個或多個以下基團取代：=O、OH、NH 2、鹵素或CN； 或者，所述L 1或L 2分別獨立地選自-1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、苯基、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 1-12烷基-、1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、苯基、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 2-12烯基-、或者1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、苯基、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 2-12炔基-，所述-C 1-12烷基-、-C 2-12烯基-、或者-C 2-12炔基-任選地被一個或多個以下基團取代：=O、OH、NH 2、鹵素或CN； 任選地，所述Cy選自C 3-10環烷基或3-10員雜環烷基，所述C 3-10環烷基或3-10員雜環烷基任選地被一個或多個選自以下的基團取代：=O、OH、NH 2、鹵素、CN 、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基； 或者，所述Cy選自C 3-8環烷基或3-8員雜環烷基，所述C 3-8環烷基或3-8員雜環烷基任選地被一個或多個選自以下的基團取代：=O、OH、NH 2、鹵素、CN 、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基； 或者，所述Cy選自C 3-8環烷基或3-8員雜環烷基，所述C 3-8環烷基或3-8員雜環烷基任選地被一個或多個選自以下的基團取代：=O、OH、NH 2、氟、氯、溴、CN 、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基； 或者，所述Cy選自C 3-8環烷基或3-8員雜環烷基； 或者，所述Cy選自C 5-6環烷基或5-6員雜環烷基； 或者，所述Cy選自5-6員雜環烷基； 或者，所述Cy選自6員雜環烷基； 或者，所述Cy選自呱啶基或呱嗪基； 或者，所述Cy選自 或 ； 或者，所述結構片段-Cy-L 1-選自 或 ； 任選地，所述L 1選自1個或多個-CH 2-任選地被選自苯基或-N(C 1-6烷基)-替換的-C 1-20烷基-、-C 1-19烷基氧基-、-C 1-19烷基硫基-、-C 1-19烷基胺基-、-C 2-20烯基-或-C 2-20炔基-，所述-C 1-20烷基-、-C 1-19烷基氧基-、-C 1-19烷基硫基-、-C 1-19烷基胺基-、-C 2-20烯基-或-C 2-20炔基-任選地被一個或多個取代基取代； 或者，所述L 1選自1個或多個-CH 2-任選地被選自苯基或-N(C 1-6烷基)-替換的-C 1-15烷基-、-C 1-14烷基氧基-、-C 1-14烷基硫基-、-C 1-14烷基胺基-、-C 2-15烯基-或-C 2-15炔基-，所述-C 1-15烷基-、-C 1-14烷基氧基-、-C 1-14烷基硫基-、-C 1-14烷基胺基-、-C 2-15烯基-或-C 2-15炔基-任選地被一個或多個取代基取代； 或者，所述L 1選自1個或多個-CH 2-任選地被選自苯基或-N(C 1-6烷基)-替換的-C 1-12烷基-、-C 1-11烷基氧基-、-C 1-11烷基硫基-、-C 1-11烷基胺基-、-C 2-12烯基-或-C 2-12炔基-，所述-C 1-12烷基-、-C 1-11烷基氧基-、-C 1-11烷基硫基-、-C 1-11烷基胺基-、-C 2-12烯基-或-C 2-12炔基-任選地被一個或多個取代基取代； 任選地，所述取代基選自=O、OH、NH 2、鹵素或CN； 或者，所述L 1或L 2分別獨立地選自-(CH 2) nO-、-(CH 2) nS-、-C(O)-(CH 2) nO-、-C(O) -(CH 2) nS-、-(CH 2) nC≡C-、-C(O)-(CH 2) nC≡C-、-(CH 2) 2N(CH 3)-(CH 2) nC≡C-、-(CH 2) 2N(CH 3)-(CH 2) nO-、- CH 2N(CH 3)-(CH 2) nC≡C-、- CH 2N(CH 3)-(CH 2) nO-、-(CH 2) 3N(CH 3)-(CH 2) nC≡C-、-(CH 2) 3N(CH 3)-(CH 2) nO-、-(CH 2) nNH-或-CH 2-苯基-(CH 2) nO-，其中n選自1-12；或者，所述n選自1-10；或者n選自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，或者任意兩者組成的整數範圍； 或者，所述L 1選自-(CH 2) nO-、-(CH 2) nS-、-C(O)-(CH 2) nO-、-C(O)-(CH 2) nS-、-(CH 2) nC≡C-、-C(O)-(CH 2) nC≡C-、-(CH 2) nNH-、-(CH 2) 2N(CH 3)-(CH 2) nC≡C-、或-CH 2-苯基-(CH 2) nO-，其中n選自1-12；或者，所述n選自1-10；或者n選自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，或者任意兩者組成的整數範圍； 或者，所述L 2選自-(CH 2) 2N(CH 3)-(CH 2) nC≡C-、-(CH 2) 2N(CH 3)-(CH 2) nO-、- CH 2N(CH 3)-(CH 2) nC≡C-、-CH 2N(CH 3)-(CH 2) nO-、-(CH 2) 3N(CH 3)-(CH 2) nC≡C-、-(CH 2) 3N(CH 3)-(CH 2) nO-、-(CH 2) nO-、-(CH 2) nS-、-(CH 2) nNH-、-(CH 2) nC≡C-、-(CH 2) nN(CH 3) (CH 2) nC≡C-或-(CH 2) n-苯基-(CH 2) nO-，其中n選自1-12；或者，所述n選自1-10；或者n選自1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，或者任意兩者組成的整數範圍。
  9. 如請求項1-8中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，L選自-Cy-L 3-X 2-或-L 2-，其中Cy及L 2如請求項7所述； L 3選自1個或多個-CH 2-任選地被選自-O-、苯基、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的-C 1-20烷基-、-C 2-20烯基-或-C 2-20炔基-，所述-C 1-20烷基-、-C 2-20烯基-或-C 2-20炔基-任選地被一個或多個取代基取代；任選的所述取代基選自以下基團：=O、OH、NH 2、鹵素或CN；X 2選自鍵、O或S； 或者，L 3選自-C 1-15烷基-、-C 2-15烯基-或-C 2-15炔基-，所述-C 1-15烷基-、-C 2-15烯基-或-C 2-15炔基-任選地被一個或多個=O取代； 任選地，L 3選自-C 1-12烷基-、-C 2-12烯基-或-C 2-12炔基-，所述-C 1-12烷基-、-C 2-12烯基-或-C 2-12炔基-任選地被一個或多個=O取代； 任選地L選自 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ； 任選地，結構部分-L 3-X 2-或-L 2-選自-(CH 2) 3NH-、-(CH 2) 4NH-、-(CH 2) 5NH-、-(CH 2) 3O-、-(CH 2) 4O-、-(CH 2) 5O-、-(CH 2) 6O-、-(CH 2) 7O-、-(CH 2) 8O-、-(CH 2) 9O-、-(CH 2) 10O-、-(CH 2) 3S-、-(CH 2) 4S-、-(CH 2) 5S-、-(CH 2) 6S-、-(CH 2) 7S-、-(CH 2) 8S-、-(CH 2) 9S-、- (CH 2) 3C≡C-、- (CH 2) 4C≡C-、- (CH 2) 5C≡C-、- (CH 2) 6C≡C-、- (CH 2) 7C≡C-、- (CH 2) 8C≡C-、- (CH 2) 9C≡C-、-(CH 2) 2N(CH 3) (CH 2) 3C≡C-或-CH 2-苯基-CH 2O -。
  10. 如請求項1-9中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，每一個R 3分別獨立地選自OH、NH 2、CN、鹵素、C 1-2烷基或C 1-2烷氧基； 或者，每一個R 3分別獨立地選自OH、NH 2、氟、氯或甲基。
  11. 如請求項1-10中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，p選自0、1或2； 或者，p選自0或1； 或者，p選自0。
  12. 如請求項1-11中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，X選自CH 2；或者X選自C=O。
  13. 如請求項1-12中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，X 1選自CH 2；或者X 1選自N。
  14. 如請求項1-13中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，結構片段 選自 或 。
  15. 如請求項1-14中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽選自式II、II-A或II-B化合物或其藥學上可接受的鹽， 或 ， X 3及X 4分別獨立地選自N、NH、CH或CH 2。
  16. 式III化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中，q、R 2、R 4、R 5、m、環A、R 3、p、X、X 1的定義如請求項1-15任一項所述； 每一個R 11分別獨立地選自氫、鹵素、OH、NH 2、CN、C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6烷基NH-、(C 1-6烷基) 2N-、C 1-6烷基OCO-、C 1-6烷基C(O)O-、C 1-6烷基NHCO-、C 1-6烷基CONH-、(C 1-6烷基) 2NCO-、C 1-6烷基NHS(O)-、C 1-6烷基S(O)NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O)-、C 1-6烷基NHS(O) 2-、C 1-6烷基S(O) 2NH-、(C 1-6烷基) 2NS(O) 2-、C 3-12環烷基、3-12員雜環烷基、C 3-12環烯基、3-12員雜環烯基、C 6-12芳基或5-12員雜芳基； k選自0、1、2或3； L選自-Cy-L 1-；其中，Cy選自C 3-10環烷基或3-10員雜環烷基，所述C 3-10環烷基或3-10員雜環烷基任選地被一個或多個取代基取代； -L 1-選自1個或多個-CH 2-被C 6-10芳基或5-10員雜芳基替換、且任選地1個或多個-CH 2-被選自-O-、-NH-、-N(C 1-6烷基)-或-S-替換的以下基團：-C 1-20烷基-、-C 2-20烯基-或-C 2-20炔基-，所述-C 1-20烷基-、-C 2-20烯基-、或者-C 2-20炔基-任選地被一個或多個取代基取代。
  17. 以下化合物或其藥學上可接受的鹽， 其中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9或10； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11； 其中，n為1、2、3、4、5、6、7或8。
  18. 以下化合物或其藥學上可接受的鹽， 或 。
  19. 一種藥物組合物，所述藥物組合物含有請求項1-18中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
  20. 請求項1-18中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、或請求項19所述的藥物組合物在製備預防或者治療通過降解與靶向配體結合的靶蛋白而治療的病症的藥物中的用途。
  21. 請求項1-18中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或請求項19所述的藥物組合物在製備預防或者治療通過體內與小腦蛋白質結合而治療的病症的藥物中的用途。
  22. 請求項1-18中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、或請求項19所述的藥物組合物在製備預防或者治療腫瘤的藥物中的用途。
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CA3018991A1 (en) * 2016-04-21 2017-10-26 Bioventures, Llc Compounds that induce degradation of anti-apoptotic bcl-2 family proteins and the uses thereof
JP7385284B2 (ja) * 2018-01-22 2023-11-22 バイオベンチャーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 癌処置のためのｂｃｌ－２タンパク質分解剤
KR20210086680A (ko) * 2018-10-29 2021-07-08 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 Bcl-2-선택적 억제제로서의 트리플루오로메틸-치환된 술폰아미드
WO2020238785A1 (zh) * 2019-05-24 2020-12-03 正大天晴药业集团股份有限公司 包括甲基和三氟甲基的双取代磺酰胺类选择性bcl-2抑制剂
US20220372042A1 (en) * 2019-10-03 2022-11-24 Newave Pharmaceutical Inc. Condensed heterocycles as bcl-2 inhibitors
WO2021078301A1 (zh) * 2019-10-24 2021-04-29 上海科技大学 蛋白降解剂及其在疾病治疗中的应用
US20240299558A1 (en) * 2021-06-18 2024-09-12 University Of Maryland, Baltimore Proteolysis targeting chimeras and polypharmacological agents targeting bcl-2, and methods of use thereof
CN116396288A (zh) * 2022-01-04 2023-07-07 上海科技大学 基于bcl-2家族蛋白配体化合物开发的蛋白降解剂及它们的应用
CN115141198A (zh) * 2022-09-01 2022-10-04 上海睿跃生物科技有限公司 降解蛋白的化合物及其应用和药物

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