JP6630364B2 - 水溶性プロドラッグ - Google Patents
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Description
[式中、R1、R2及びR3が水素原子;R1及びR3が水素原子であり、R2がヒドロキシル基;R1がヒドロキシル基であり、R2及びR3が水素原子;R1及びR2が水素原子で、R3がCOCH3;又はR1及びR2が水素原子であり、R3がCOC(CF3)(OCH3)C6H5である。]
が抗腫瘍活性を有することが開示されている。
本発明は、公知の非結晶化合物として投与される疎水性の経口投与用プロドラッグや、ナノ粒子水性懸濁液として投与される疎水性の非経口投与用プロドラッグに対する改良を提供する。
詳細には、公知の経口投与用プロドラッグは、投与後、種間差の原因となる小腸や肝臓での初回通過効果を受ける。また、公知の非経口投与用プロドラッグは静脈内投与が可能であるため小腸や肝臓での初回通過効果の影響は受けないものの、生体内でエステラーゼにより代謝され、活性化体へと変換されるため、種間差及び個体差の問題が懸念される。よって、酵素的変換による影響を受けにくく、種間差及び個体差の少ないプロドラッグ化合物の開発における改良を本発明は提供する。
本発明は、生体内で酵素以外の経路によって活性化体へと変換される、経口投与及び静脈内投与が可能な2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンの水溶性プロドラッグを提供し、新規な抗癌剤として非常に有用な化合物を提供する。
本発明は、高い水溶性を有し、酵素によらず活性化体に変換されるプロドラッグに関するものである。本願発明のプロドラッグを経口で投与した場合、プロドラッグは胃で溶解した後、続く消化管でpHに依存して活性化体へと変換されるため、種間差や個体差の原因となる生体内酵素の影響を受けない。一方、静脈内に投与した場合、種間差や個体差の原因となる小腸や肝臓での初回通過効果を受けず、かつ、酵素によらず血漿中のpHに依存して活性化体へと変換される。
従って、非特許文献1、2及び3並びに特許文献1〜4には、下記式(1)で表される化合物は、一切開示も示唆もない。
[式中、
A1及びA2は、同一又は異なって、各々独立して、−C(=O)B、−C(=O)CR3AR3BB、−CO2B、−C(=S)OB、−CONR3CB、−C(=S)NR3CB、−SO2B、−SO2CR3AR3BB、−SO2(OB)、−SO2NR3CB、−P(=O)(B)2、−P(=O)(CR3AR3BB)2、−P(=O)(OB)2、−P(=O)(NR3CB)2、又は水素原子であり、ここにおいて、A1及びA2は同時には水素原子ではなく、
(ここにおいて、
Bは、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、又は下記式(B)
で表される基
(式(B)において、式中*は結合位置を表し、
Xは、単結合、置換されてもよいC1−10アルキレン、置換されてもよいC3−10シクロアルキレン、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環、置換されてもよい3員〜12員の環状アミニルリンカー基、置換されてもよいC2−10アルケニレン、置換されてもよいC2−10アルキニレン、置換されてもよいC6−10アリーレン、又は置換されてもよいC5−10ヘテロアリーレンであり、
Yは、単結合、酸素原子、−OCO−、−OCO2−、−OCONR4A−、−OSO2−、−OSO2NR4A−、−CO−、−CO2−、−CONR4A−、−NR4A−、−NR4ACO−、−NR4ACO2−、−NR4ACONR4B−、−NR4ASO2−、−NR4ASO2O−、−NR4ASO2NR4B−、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−SO2O−、−SO2NR4A−、又は置換されてもよい3員〜12員の環状アミニルリンカー基であり、
R4A及びR4Bは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、置換されてもよいC1−10アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC2−10アルケニル基、置換されてもよいC2−10アルキニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、又は置換されてもよいC5−10ヘテロアリール基であり、
Zは、単結合、置換されてもよいC1−10アルキレン、置換されてもよいC3−10シクロアルキレン、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環、置換されてもよい3員〜12員の環状アミニルリンカー基、置換されてもよいC2−10アルケニレン、置換されてもよいC2−10アルキニレン、置換されてもよいC6−10アリーレン、又は置換されてもよいC5−10ヘテロアリーレンであり、
nは、0、1又は2であり、
Vは、−NHR5、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、又は置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基であり、ここにおいて、3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基及び3員〜12員の環状アミノ基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有し、及び
R5は、水素原子、置換されてもよいC1−10アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC2−10アルケニル基、置換されてもよいC2−10アルキニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、又は置換されてもよいC5−10ヘテロアリール基である。)
であり、
ここにおいて、3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基及び3員〜12員の環状アミノ基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有し、及び
R3A、R3B及びR3Cは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、置換されてもよいC1−10アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC2−10アルケニル基、置換されてもよいC2−10アルキニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、又は置換されてもよいC5−10ヘテロアリール基である。);
R1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC1−6アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールカルボニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基、カルボキシル基、置換されてもよいC1−6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルコキシカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールオキシカルボニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノカルボニル基、置換されてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルチオ基、置換されてもよいC6−10アリールチオ基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環チオ基、スルフィン酸基、置換されてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルフィニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルフィニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基、置換されてもよいアミノスルフィニル基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノスルフィニル基、スルホン酸基、置換されてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルホニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルホニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、又は置換されてもよい3員〜12員の環状アミノスルホニル基であり;
R2A、R2B、R2C及びR2Dは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC3−10シクロアルコキシ基、置換されてもよいC6−10アリールオキシ基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環オキシ基、カルボキシル基、置換されてもよいC1−6アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールカルボニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基、置換されてもよいC1−6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルコキシカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールオキシカルボニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノカルボニル基、置換されてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルチオ基、置換されてもよいC6−10アリールチオ基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環チオ基、スルフィン酸基、置換されてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルフィニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルフィニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基、置換されてもよいアミノスルフィニル基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノスルフィニル基、スルホン酸基、置換されてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルホニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルホニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、又は置換されてもよい3員〜12員の環状アミノスルホニル基であり;
R8が、置換されてもよいC1−10アルキル基である。]
[式中、
A1及びA2は、同一又は異なって、各々独立して、−C(=O)B、−C(=O)CR3AR3BB、−CO2B、−C(=S)OB、−CONR3CB、−C(=S)NR3CB、−SO2B、−SO2CR3AR3BB、−SO2(OB)、−SO2NR3CB、−P(=O)(B)2、−P(=O)(CR3AR3BB)2、−P(=O)(OB)2、−P(=O)(NR3CB)2、又は水素原子であり、ここにおいて、A1及びA2は同時には水素原子ではなく、
(ここにおいて、
Bは、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、又は下記式(B)
で表される基
(式(B)において、式中*は結合位置を表し、
Xは、単結合、置換されてもよいC1−10アルキレン、置換されてもよいC3−10シクロアルキレン、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環、置換されてもよい3員〜12員の環状アミニルリンカー基、置換されてもよいC2−10アルケニレン、置換されてもよいC2−10アルキニレン、置換されてもよいC6−10アリーレン、又は置換されてもよいC5−10ヘテロアリーレンであり、
Yは、単結合、酸素原子、−OCO−、−OCO2−、−OCONR4A−、−OSO2−、−OSO2NR4A−、−CO−、−CO2−、−CONR4A−、−NR4A−、−NR4ACO−、−NR4ACO2−、−NR4ACONR4B−、−NR4ASO2−、−NR4ASO2O−、−NR4ASO2NR4B−、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−SO2O−、−SO2NR4A−、又は置換されてもよい3員〜12員の環状アミニルリンカー基であり、
R4A及びR4Bは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、置換されてもよいC1−10アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC2−10アルケニル基、置換されてもよいC2−10アルキニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、又は置換されてもよいC5−10ヘテロアリール基であり、
Zは、単結合、置換されてもよいC1−10アルキレン、置換されてもよいC3−10シクロアルキレン、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環、置換されてもよい3員〜12員の環状アミニルリンカー基、置換されてもよいC2−10アルケニレン、置換されてもよいC2−10アルキニレン、置換されてもよいC6−10アリーレン、又は置換されてもよいC5−10ヘテロアリーレンであり、
nは、0、1又は2であり、
Vは、−NHR5、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、又は置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基であり、ここにおいて、3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基及び3員〜12員の環状アミノ基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有し、及び
R5は、水素原子、置換されてもよいC1−10アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC2−10アルケニル基、置換されてもよいC2−10アルキニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、又は置換されてもよいC5−10ヘテロアリール基である。)
であり、
ここにおいて、3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基及び3員〜12員の環状アミノ基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有し、及び
R3A、R3B及びR3Cは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、置換されてもよいC1−10アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC2−10アルケニル基、置換されてもよいC2−10アルキニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、又は置換されてもよいC5−10ヘテロアリール基である。);
R1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC1−6アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールカルボニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基、カルボキシル基、置換されてもよいC1−6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルコキシカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールオキシカルボニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノカルボニル基、置換されてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルチオ基、置換されてもよいC6−10アリールチオ基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環チオ基、スルフィン酸基、置換されてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルフィニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルフィニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基、置換されてもよいアミノスルフィニル基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノスルフィニル基、スルホン酸基、置換されてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルホニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルホニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、又は置換されてもよい3員〜12員の環状アミノスルホニル基であり;
R2A、R2B、R2C及びR2Dは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC3−10シクロアルコキシ基、置換されてもよいC6−10アリールオキシ基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環オキシ基、カルボキシル基、置換されてもよいC1−6アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールカルボニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基、置換されてもよいC1−6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルコキシカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールオキシカルボニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノカルボニル基、置換されてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルチオ基、置換されてもよいC6−10アリールチオ基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環チオ基、スルフィン酸基、置換されてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルフィニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルフィニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基、置換されてもよいアミノスルフィニル基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノスルフィニル基、スルホン酸基、置換されてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルホニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルホニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、又は置換されてもよい3員〜12員の環状アミノスルホニル基である。]
(1)ハロゲン原子、
(2)水酸基、
(3)カルボキシル基、
(4)スルフィン酸基、
(5)スルホン酸基、
(6)リン酸基、
(7)置換されてもよいC1−6アルキル基、
(8)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、
(9)置換されてもよいC6−10アリール基、
(10)置換されてもよいC5−10ヘテロアリール基、
(11)置換されてもよいC1−6アルコキシ基、
(12)置換されてもよいC3−10シクロアルコキシ基、
(13)置換されてもよいC1−6アルコキシカルボニル基、
(14)置換されてもよいC1−6アルキルカルボニル基、
(15)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、
(16)置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、
(17)−NR6R7、
(18)−CO2R6、
(19)グアニジン基、
(20)−CONR6R7、
(21)−SO2R6、
(22)−SO2NR6R7、
(23)シアノ基、
(24)−OCO2R6、
(25)−OCONR6R7、及び
(26)−NR6CO2R7
からなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されてもよい基であり、
ここにおいて、前記(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)及び(16)における置換基は、各々独立して、
(a)ハロゲン原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)シアノ基、
(f)カルボキシル基、
(g)スルフィン酸基、
(h)スルホン酸基、
(i)リン酸基、
(j)C1−6アルコキシカルボニル基、
(k)C1−6アルキルカルボニル基、
(l)−NR6R7、
(m)−CO2R6、
(n)グアニジン基、
(o)−CONR6R7、
(p)−SO2R6、
(q)−SO2NR6R7
(r)C6−10アリール基、
(s)C5−10ヘテロアリール基、
(t)1〜3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、及び
(u)1〜3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基
からなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されてもよい基であり、
R6及びR7は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はハロゲン原子及びカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−10アルキル基であり、ここにおいて、R6及びR7が共に置換されてもよいC1−10アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜12員の環状アミノ基を形成していてもよい、
項1又は項2のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(1)ハロゲン原子、
(2)水酸基、
(3)カルボキシル基、
(4)スルフィン酸基、
(5)スルホン酸基、
(6)リン酸基、
(7)置換されてもよいC1−6アルキル基、
(8)置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、
(9)置換されてもよいC6−10アリール基、
(10)置換されてもよいC5−10ヘテロアリール基、
(11)置換されてもよいC1−6アルコキシ基、
(12)置換されてもよいC3−10シクロアルコキシ基、
(13)置換されてもよいC1−6アルコキシカルボニル基、
(14)置換されてもよいC1−6アルキルカルボニル基、
(15)置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、
(16)置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、
(17)−NR6R7、
(18)−CO2R6、
(19)グアニジン基、
(20)−CONR6R7、
(21)−SO2R6、
(22)−SO2NR6R7、及び
(23)シアノ基
からなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されてもよい基であり、
ここにおいて、前記(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)及び(16)における置換基は、各々独立して、
(a)ハロゲン原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)シアノ基、
(f)カルボキシル基、
(g)スルフィン酸基、
(h)スルホン酸基、
(i)リン酸基、
(j)C1−6アルコキシカルボニル基、
(k)C1−6アルキルカルボニル基、
(l)−NR6R7、
(m)−CO2R6、
(n)グアニジン基、
(o)−CONR6R7、
(p)−SO2R6、
(q)−SO2NR6R7
(r)C6−10アリール基、
(s)C5−10ヘテロアリール基、
(t)1〜3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、及び
(u)1〜3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基
からなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されてもよい基であり、
R6及びR7は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はハロゲン原子及びカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−10アルキル基であり、ここにおいて、R6及びR7が共に置換されてもよいC1−10アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜12員の環状アミノ基を形成していてもよい、
項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(1)ハロゲン原子、
(2)水酸基、
(3)カルボキシル基、
(4)スルフィン酸基、
(5)スルホン酸基、
(6)リン酸基、
(7)C1−6アルキル基、
(8)C3−10シクロアルキル基、
(9)置換されてもよいC6−10アリール基、
(10)置換されてもよいC5−10ヘテロアリール基、
(11)C1−6アルコキシ基、
(12)C3−8シクロアルコキシ基、
(13)C1−6アルコキシカルボニル基、
(14)C1−6アルキルカルボニル基、
(15)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、
(16)3員〜12員の環状アミノ基
(17)−NR6R7、
(18)−CO2R6、
(19)グアニジン基、
(20)−CONR6R7、
(21)−SO2R6、及び
(22)−SO2NR6R7
からなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されてもよい基であり、
ここにおいて、前記(9)及び(10)における置換基は、各々独立して、
(a)ハロゲン原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)シアノ基、
(f)カルボキシル基、
(g)スルフィン酸基、
(h)スルホン酸基、
(i)リン酸基、
(j)C1−6アルコキシカルボニル基、
(k)C1−6アルキルカルボニル基、
(l)−NR6R7、
(m)−CO2R6、
(n)グアニジン基、
(o)−CONR6R7、
(p)−SO2R6、及び
(q)−SO2NR6R7
からなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されてもよい基であり、
R6及びR7は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はハロゲン原子及びカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−10アルキル基であり、ここにおいて、R6及びR7が共に置換されてもよいC1−10アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜12員の環状アミノ基を形成していてもよい、
項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(1)ハロゲン原子、
(2)水酸基、
(3)カルボキシル基、
(4)スルフィン酸基、
(5)スルホン酸基、
(6)リン酸基、
(7)C1−6アルコキシ基、
(8)−NR6R7、
(9)−CO2R6、
(10)グアニジン基、
(11)−CONR6R7、及び
(12)−SO2NR6R7
からなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されてもよい基であり、
R6及びR7は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はハロゲン原子及びカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−10アルキル基であり、ここにおいて、R6及びR7が共に置換されてもよいC1−10アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜12員の環状アミノ基を形成していてもよい、
項1〜項5のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(1)ハロゲン原子、
(2)カルボキシル基、
(3)C6−10アリール基
(4)−NR6R7、
(5)−CO2R6、
(6)−CONR6R7、
(7)−SO2R6、
(8)−SO2NR6R7、
(9)−OCO2R6、
(10)−OCONR6R7、及び
(11)−NR6CO2R7
からなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されてもよい基であり、
R6及びR7は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はハロゲン原子及びカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、ここにおいて、R6及びR7が共に置換されてもよいC1−6アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜6員の環状アミノ基を形成していてもよい、
項1〜項6のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項7のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項7のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項7のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項7のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項7のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項12のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項13のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子
(3)シアノ基、
(4)水酸基、
(5)3員〜12員の環状アミノ基(該環状アミノ基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)C1−6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−10シクロアルキル基及び3員〜12員の環状アミノ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(7)C1−6アルコキシ基(該アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基及びC3−10シクロアルキル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(8)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)C1−6アルキルカルボニル基(該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−10シクロアルキル基及び3員〜12員の環状アミノ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(10)カルボキシル基、
(11)アミノカルボニル基(該アミノは、
(a)C1−6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(b)C3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、及び
(c)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)
からなる群から選択される1又は2個の基で置換されてもよい。)、又は
(12)3員〜12員の環状アミノカルボニル基(該環状アミノは、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)である、
項1〜項13のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)C1−6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基及びC3−10シクロアルキル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)C1−6アルコキシ基(該アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基及びC3−10シクロアルキル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)C1−6アルキルカルボニル基(該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−10シクロアルキル基及び3員〜12員の環状アミノ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(6)カルボキシル基である、
項1〜項13のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項13のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項13のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ基、
(4)水酸基、
(5)アミノ基(該アミノ基は、
(a)C1−6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基、C6−10アリール基及び3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(1〜3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(b)C1−6アルキルカルボニル基(該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基及び3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(1〜3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(c)C3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、及び
(d)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)
からなる群から選択される1又は2個の基で置換されてもよい。)、
(6)3員〜12員の環状アミノ基(該環状アミノ基は、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、
(7)C1−6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、−NR6R7、C1−6アルコキシ基、C3−10シクロアルキル基、C6−10アリール基及び3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(8)C3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)C6−10アリール基(該アリール基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(10)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(11)C1−6アルコキシ基(該アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、−NR6R7、C1−6アルコキシ基、C3−10シクロアルキル基及び3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(12)C3−10シクロアルコキシ基(該シクロアルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(13)C6−10アリールオキシ基(該アリールは、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(14)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環オキシ基(該複素環は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(15)カルボキシル基、
(16)C1−6アルキルカルボニル基(該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、−NR6R7、C1−6アルコキシ基、C3−10シクロアルキル基及び3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(17)C3−10シクロアルキルカルボニル基(該シクロアルキルは、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(18)C6−10アリールカルボニル基(該アリールは、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(19)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基(該複素環は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(20)C1−6アルコキシカルボニル基(該アルコキシは、ハロゲン原子、水酸基、−NR6R7、C1−6アルコキシ基、C3−10シクロアルキル基及び3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(21)C3−10シクロアルコキシカルボニル基(該シクロアルコキシは、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(22)C6−10アリールオキシカルボニル基(該アリールは、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(23)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基(該複素環は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(24)アミノカルボニル基(該アミノは、
(a)C1−6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基及び3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(1〜3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(b)C3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、及び
(c)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)
からなる群から選択される1又は2個の基で置換されてもよい。)、
(25)3員〜12員の環状アミノカルボニル基(該環状アミノは、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)
(26)C1−6アルキルチオ基(該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、−NR6R7、C1−6アルコキシ基、C3−10シクロアルキル基及び3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(27)C3−10シクロアルキルチオ基(該シクロアルキルは、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(28)C6−10アリールチオ基(該アリールは、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(29)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環チオ基(該複素環は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(30)スルフィン酸基、
(31)C1−6アルキルスルフィニル基(該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、−NR6R7、C1−6アルコキシ基、C3−10シクロアルキル基及び3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(32)C3−10シクロアルキルスルフィニル基(該シクロアルキルは、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(33)C6−10アリールスルフィニル基(該アリールは、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(34)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基(該複素環は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(35)アミノスルフィニル基(該アミノは、
(a)C1−6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基及び3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(1〜3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(b)C3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、及び
(c)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)
からなる群から選択される1又は2個の基で置換されてもよい。)、
(36)3員〜12員の環状アミノスルフィニル基(該環状アミノは、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)
(37)スルホン酸基、
(38)C1−6アルキルスルホニル基(該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、−NR6R7、C1−6アルコキシ基、C3−10シクロアルキル基及び3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(39)C3−10シクロアルキルスルホニル基(該シクロアルキルは、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(40)C6−10アリールスルホニル基(該アリールは、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(41)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基(該複素環は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(42)アミノスルホニル基(該アミノは、
(a)C1−6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基及び3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(1〜3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(b)C3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、及び
(c)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)
からなる群から選択される1又は2個の基で置換されてもよい。)、又は
(43)3員〜12員の環状アミノスルホニル基(該環状アミノは、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)である、
項1〜項18のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ基、
(4)水酸基、
(5)アミノ基(該アミノ基は、
(a)C1−6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(b)C1−6アルキルカルボニル基(該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(c)C3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、及び
(d)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)
からなる群から選択される1又は2個の基で置換されてもよい。)、
(6)3員〜12員の環状アミノ基(該環状アミノ基は、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、
(7)C1−6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、−NR6R7、C1−6アルコキシ基、C3−10シクロアルキル基及び3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(8)C3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)C1−6アルコキシ基(該アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、−NR6R7、C1−6アルコキシ基、C3−10シクロアルキル基及び3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(10)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(11)C1−6アルキルカルボニル基(該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、−NR6R7、C1−6アルコキシ基、C3−10シクロアルキル基、C6−10アリール基及び3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(12)C3−10シクロアルキルカルボニル基(該シクロアルキルは、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(13)カルボキシル基
(14)アミノカルボニル基(該アミノは、
(a)C1−6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基及び3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(1〜3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(b)C3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、及び
(c)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)
からなる群から選択される1又は2個の基で置換されてもよい。)、又は
(15)スルホン酸基である、
項1〜項18のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)水酸基、
(4)アミノ基(該アミノ基は、C1−6アルキル基及びC1−6アルキルカルボニル基からなる群から選択される1又は2個の基で置換されてもよい。)、
(5)C1−6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)C3−10シクロアルキル基、
(7)C1−6アルコキシ基(該アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(8)カルボキシル基、又は
(9)アミノカルボニル基(該アミノは、C1−6アルキル基で置換されてもよい。)、である
項1〜項18のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項18のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項18のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項23のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項23のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項23のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項26のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項26のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(1)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(2)3員〜12員の環状アミノ基(該環状アミノ基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(3)式(B)で表される基であり、
ここにおいて、3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基及び3員〜12員の環状アミノ基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有する、
項1〜項30のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項30のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項30のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項30のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(1)単結合、
(2)C1−6アルキレン(該アルキレンは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(3)C3−10シクロアルキレン(該シクロアルキレンは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(4)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(5)3員〜12員の環状アミニルリンカー基(該環状アミニルリンカー基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)である、
項1〜項34のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(1)単結合、
(2)C1−6アルキレン(該アルキレンは、ハロゲン原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(3)C3−10シクロアルキレン(該シクロアルキレンは、ハロゲン原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(4)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、ハロゲン原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(5)3員〜12員の環状アミニルリンカー基(該環状アミニルリンカー基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)である、
項1〜項34のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(1)単結合、
(2)C1−6アルキレン(該アルキレンは、ハロゲン原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(3)C3−10シクロアルキレン(該シクロアルキレンは、ハロゲン原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)である、
項1〜項34のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項34のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項38のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項38のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項38のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項41のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項41のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(1)単結合
(2)C1−10アルキレン(該アルキレンは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(3)C3−10シクロアルキレン(該シクロアルキレンは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(4)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(5)3員〜12員の環状アミニルリンカー基(該環状アミニルリンカー基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(6)C6−10アリーレン(該アリーレンは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(7)C5−10ヘテロアリーレン(該ヘテロアリーレンは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)である、
項1〜項43のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(1)単結合
(2)C1−6アルキレン(該アルキレンは、ハロゲン原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(3)C3−10シクロアルキレン(該シクロアルキレンは、ハロゲン原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(4)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、ハロゲン原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(5)3員〜12員の環状アミニルリンカー基(該環状アミニルリンカー基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)である、
項1〜項43のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項43のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項43のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(1)−NHR5、
(2)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(3)3員〜12員の環状アミノ基(該環状アミノ基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)であり、ここにおいて、3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基及び3員〜12員の環状アミノ基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有する、
項1〜項47のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項47のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(1)水素原子、
(2)C1−10アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C6−10アリール基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6、−SO2NR6R7、−OCO2R6、−OCONR6R7及び−NR6CO2R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(3)C3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(4)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(5)C6−10アリール基(該アリール基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(6)C5−10ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)である、
項1〜項3、及び項7〜項49のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(1)水素原子、
(2)C1−10アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6、−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(3)C3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(4)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(5)C6−10アリール基(該アリール基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(6)C5−10ヘテロアリール基(該ヘテロアリール基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)である、
項1〜項49のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(1)水素原子、
(2)C1−10アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(3)C3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(4)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)である、
項1〜項49のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(1)水素原子、又は
(2)C1−10アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C6−10アリール基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6、−SO2NR6R7、−OCO2R6、−OCONR6R7及び−NR6CO2R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)である、
項1〜項3、及び項7〜項49のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項53のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(ここにおいて、
Bが、
(1)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(2)3員〜12員の環状アミノ基(該環状アミノ基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(3)式(B)で表される基
(式(B)において、
Xが、
(1)単結合、
(2)C1−6アルキレン(該アルキレンは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(3)C3−10シクロアルキレン(該シクロアルキレンは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(4)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(5)3員〜12員の環状アミニルリンカー基(該環状アミニルリンカー基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)であり、
Yが、単結合、酸素原子、−CONR4A−、−NR4ACO−、又は硫黄原子であり、
R4Aが、水素原子、又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6及び−CONR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、
Zが、
(1)単結合、
(2)C1−6アルキレン(該アルキレンは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(3)C3−10シクロアルキレン(該シクロアルキレンは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(4)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(5)3員〜12員の環状アミニルリンカー基(該環状アミニルリンカー基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)であり、
nが、0又は1であり、
Vが、
(1)−NHR5、
(2)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(3)3員〜12員の環状アミノ基(該環状アミノ基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)であり、ここにおいて、3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基及び3員〜12員の環状アミノ基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有し、
R5が、
(1)水素原子、
(2)C1−10アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(3)C3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(4)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)であり、及び
R6及びR7が、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はハロゲン原子及びカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、ここにおいて、R6及びR7が共に置換されてもよいC1−6アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜12員の環状アミノ基を形成していてもよい。)
であり、
ここにおいて、3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基及び3員〜12員の環状アミノ基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有し、及び
R3A、R3B及びR3Cが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基である。);
R1が、水素原子であり;
R2A、R2B、R2C及びR2Dが、すべて水素原子である、
項1または2に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(ここにおいて、
Bが、
(1)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(2)式(B)で表される基
(式(B)において、
Xが、
(1)単結合、
(2)C1−6アルキレン(該アルキレンは、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(3)C3−10シクロアルキレン(該シクロアルキレンは、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(4)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(5)3員〜12員の環状アミニルリンカー基(該環状アミニルリンカー基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)であり、
Yが、単結合又は酸素原子であり、
Zが、
(1)単結合
(2)C1−6アルキレン(該アルキレンは、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(3)C3−10シクロアルキレン(該シクロアルキレンは、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(4)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(5)3員〜12員の環状アミニルリンカー基(該環状アミニルリンカー基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)であり、
nが、0又は1であり、
Vが、
(1)−NHR5、
(2)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(3)3員〜12員の環状アミノ基(該環状アミノ基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)であり、
ここにおいて、3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基及び3員〜12員の環状アミノ基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有し、
R5が、
(1)水素原子、
(2)C1−6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(3)C3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(4)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)であり、及び
R6及びR7が、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、ここにおいて、R6及びR7が共に置換されてもよいC1−6アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜6員の環状アミノ基を形成していてもよい。)
であり、
ここにおいて、3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基及び3員〜12員の環状アミノ基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有し、及び
R3Cが、水素原子、又はカルボキシル基及び−CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基である。);
R1が、水素原子であり;
R2A、R2B、R2C及びR2Dが、すべて水素原子である、
項1または2に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(ここにおいて、
Bが、
(1)3員〜6員の単環式又は多環式の複素環基、
(2)3員〜6員の環状アミノ基、又は
(3)式(B)で表される基
(式(B)において、
Xが、
(1)単結合、
(2)C1−6アルキレン(該アルキレンは、カルボキシル基、及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(3)C3−10シクロアルキレン、
Yが、単結合、酸素原子、又は−NR4A−であり、
R4Aが、水素原子であり、
Zが、
(1)単結合、又は
(2)C1−6アルキレンであり、
nが、0又は1であり、
Vが、
(1)−NHR5、
(2)3員〜6員の単環式又は多環式の複素環基、又は
(3)3員〜6員の環状アミノ基であり、
ここにおいて、3員〜6員の単環式又は多環式の複素環基及び3員〜6員の環状アミノ基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有し、
R5が、
(1)水素原子、又は
(2)C1−6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C6−10アリール基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6、−SO2NR6R7、−OCO2R6、−OCONR6R7及び−NR6CO2R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)であり、及び
R6及びR7が、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、ここにおいて、R6及びR7が共に置換されてもよいC1−6アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜12員の環状アミノ基を形成していてもよい。)であり、
ここにおいて、3員〜6員の単環式の複素環基及び3員〜6員の環状アミノ基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有し、及び
R3Cが、水素原子である。);
R1が、水素原子であり;
R2A、R2B、R2C及びR2Dが、すべて水素原子であり;
R8が、メチル基である、
項1に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項57のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項58のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項59のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項60のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項60のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項62のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項62のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項64のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項64のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項66のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項66のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
項1〜項66のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
(ここにおいて、
Bが、3員〜6員の単環式の複素環基、又は式(B)で表される基
(式(B)において、
Xが、カルボキシル基及び−CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキレンであり、
nが、0であり、
Vが、−NHR5又は3員〜6員の単環式の複素環基であり、ここにおいて、3員〜6員の単環式の複素環基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有し、
R5が、水素原子又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、及び
R6が、C1−6アルキル基である。)
であり、ここにおいて、3員〜6員の単環式の複素環基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有する。);
R1が、水素原子であり;
R2A、R2B、R2C及びR2Dが、すべて水素原子である、
項1または2に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((3−アミノプロピル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−アミノエチル)カルバメート)、
(2S,2’S)−4,4’−((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(2−(メチルアミノ)ブタン酸)、
2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジ酢酸、
3,3’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジプロピオン酸、
(2S,2’S)−3,3’−((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(2−アミノプロピオン酸)、
ジメチル 4,4’−((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))(2S,2’S)−ビス(2−アミノブタノエート)、
ジメチル 3,3’−((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))(2S,2’S)−ビス(2−アミノプロパノエート)、
2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジ酢酸、
2,2’−((2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(アセチル))ビス(アザンジイル))ジ酢酸、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−(ピペリジン−1−イルスルホニル)エチル)アミノ)エチル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル)アミノ)エチル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−(イソプロピルスルホニル)エチル)アミノ)エチル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((3−((2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル)アミノ)プロピル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((3−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)プロピル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)エチル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−(アゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)アミノ)エチル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((3−((2−(アゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)アミノ)プロピル)カルバメート)、
2,2’−((2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(アセチル))ビス(アザンジイル))ジ酢酸、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−(カルバモイルオキシ)エチル)アミノ)エチル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((3−((2−(カルバモイルオキシ)エチル)アミノ)プロピル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−((メトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)エチル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((3−((2−((メトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)プロピル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−((メトキシカルボニル)オキシ)エチル)アミノ)エチル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((3−((2−((メトキシカルボニル)オキシ)エチル)アミノ)プロピル)カルバメート)、
2−アセチル−4−ヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−9−イル (3−((2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル)アミノ)プロピル)カルバメート、
2−アセチル−4−ヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−9−イル (3−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)プロピル)カルバメート、
(3−((((2−アセチル−4−ヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−9−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)プロピル)グリシルグリシン、
2−アセチル−4−ヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−9−イル (3−((2−(アゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)アミノ)プロピル)カルバメート、
2−アセチル−4−ヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−9−イル (3−((2−(カルバモイルオキシ)エチル)アミノ)プロピル)カルバメート、
2−アセチル−4−ヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−9−イル (3−((2−((メトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)プロピル)カルバメート、及び
2−アセチル−4−ヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−9−イル (3−((2−((メトキシカルボニル)オキシ)エチル)アミノ)プロピル)カルバメート(。
2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジ酢酸、
3,3’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジプロピオン酸、
ジメチル 4,4’−((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))(2S,2’S)−ビス(2−アミノブタノエート)、
2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジ酢酸、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル)アミノ)エチル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−(イソプロピルスルホニル)エチル)アミノ)エチル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)エチル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−(アゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)アミノ)エチル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−(カルバモイルオキシ)エチル)アミノ)エチル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−((メトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)エチル)カルバメート)、及び
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−((メトキシカルボニル)オキシ)エチル)アミノ)エチル)カルバメート)。
2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジ酢酸、
3,3’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジプロピオン酸、及び
ジメチル 4,4’−((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))(2S,2’S)−ビス(2−アミノブタノエート)。
或いは組成物。
(a)項1〜87のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩からなる第1の作用物質を含む組成物と、
(b)化学療法剤、ホルモン療法剤、免疫療法剤、生物剤、細胞増殖因子阻害剤、及び細胞増殖因子受容体阻害剤からなる群から選択される第2の作用物質を含む組成物
とを含む、癌を治療及び/又は予防するための医薬組成物。
と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
と組み合わせて投与されることを特徴とする、医薬組成物。
前記第2の作用物質の前に前記第1の作用物質が投与される、又は前記第1の作用物質の前に前記第2の作用物質が投与される、項97〜項131のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(a)項1〜87のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩からなる第1の作用物質を該被験体に投与する工程と、
(b)化学療法剤、ホルモン療法剤、免疫療法剤、生物剤、細胞増殖因子阻害剤、及び細胞増殖因子受容体阻害剤からなる群から選択される第2の作用物質を該被験体に投与する工程とを包含する、方法。
(a)項1〜87のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩からなる第1の作用物質と(b)化学療法剤、ホルモン療法剤、免疫療法剤、生物剤、細胞増殖因子阻害剤、及び細胞増殖因子受容体阻害剤からなる群から選択される第2の作用物質とを組み合わせて該被験体に投与する工程を包含する、方法。
(a)項1〜87のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩からなる第1の作用物質と、
(b)化学療法剤、ホルモン療法剤、免疫療法剤、生物剤、細胞増殖因子阻害剤、及び細胞増殖因子受容体阻害剤からなる群から選択される第2の作用物質とを含む、癌を治療及び/又は予防するための組合せ。
と組み合わせて投与されることを特徴とする、第1の作用物質。
(a)項1〜87のいずれか一項に記載の化合物、又はその製薬学的に許容される塩からなる第1の作用物質と、
(b)化学療法剤、ホルモン療法剤、免疫療法剤、生物剤、細胞増殖因子阻害剤、及び細胞増殖因子受容体阻害剤からなる群から選択される第2の作用物質とを含む組合せの、癌を治療及び/又は予防するための医薬の製造における使用。
本発明における置換基としては、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、グアニジン基、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、アルキル基、アルキルチオ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルキルスルフィニル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボニル基、アリール基、アリールカルボニル基、ヘテロアリール基、複素環基、アミノ基、アミノカルボニル基、アミノスルフィニル基、アミノスルホニル基、複素環オキシ基、複素環チオ基、複素環オキシカルボニル基、複素環スルフィニル基、複素環スルホニル基、複素環カルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、アミノカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルアミノ基が挙げられる。上記置換基は、上述の置換基でさらに置換されていても良い。
「C1−10アルキル基」としては、好ましくは「C1−6アルキル基」が挙げられ、更に好ましくは「C1−4アルキル基」が挙げられる。「C1−10アルキル基」の具体例として、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、1−メチルエチル基、ブチル基、2−メチルプロピル基、1−メチルプロピル基、1,1−ジメチルエチル基、ペンチル基、3−メチルブチル基、2−メチルブチル基、2,2−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピル基、1,1−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、4−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、1−メチルペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、又はデシル基等が挙げられる。「C1−6アルキル基」の具体例としては、「C1−10アルキル基」の具体例における炭素数1〜6個の例示が挙げられる。「C1−4アルキル基」の具体例としては、「C1−10アルキル基」の具体例における炭素数1〜4個の例示が挙げられる。
該「C6−10アリール」には、芳香環とC4−6シクロアルキルが縮環した8員〜14員の多環式の基、あるいは、芳香環と例えば、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される同種又は異種の原子を1〜3個有する5員〜6員の複素環基が縮環した9員〜14員の多環式の基も包含される。具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。
該「C6−10アリーレン」には、芳香環とC4−6シクロアルキルが縮環した8員〜14員の多環式の基、あるいは、芳香環と例えば、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択される同種又は異種の原子を1〜3個有する5員〜6員の複素環基が縮環した9員〜14員の多環式の基も包含される。具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。
「C5−10ヘテロアリール」として具体的にはピリジル基、ピリダジニル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラジニル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、イミダゾリジニル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、又は6,11−ジヒドロジベンゾ[b,e]チエピニル基等が挙げられる。好ましくは、ピリジル基、ピリミジニル基、キノリル基、及びイソキノリル基であり、さらに好ましくは、ピリジル基である。
ここにおいて、「3員〜8員の飽和複素環C1−4アルキル」は、「C1−4アルキル基」に「3員〜8員の飽和複素環」が置換した基を意味する。「3員〜8員の飽和複素環C1−4アルキルカルボニル」は、「C1−4アルキル基」に「3員〜8員の飽和複素環」が置換した基を意味する。「C7−14アラルキル」は、「C1−4アルキル基」に「C6−10アリール基」が置換した基を意味する。「C5−6ヘテロアリールC1−4アルキル」は、「C1−4アルキル基」に「C5−6ヘテロアリール」が置換した基を意味する。
「C1−6アルキルアミノ」(例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、1−メチルエチルアミノ、ブチルアミノ、2−メチルプロピルアミノ、1−メチルプロピルアミノ、1,1−ジメチルエチルアミノ等)、
「C3−8シクロアルキルアミノ」(例えば、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘプチルアミノ等)、
「(C3−8シクロアルキルC1−4アルキル)アミノ」(例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、シクロヘプチルメチルアミノ等)、
「(C3−8シクロアルキルC1−4アルコキシカルボニル)アミノ」(例えば、シクロプロポキシカルボニルアミノ、シクロブトキシカルボニルアミノ、シクロペントキシカルボニルアミノ、シクロヘキシルオキシカルボニルアミノ、シクロヘプチルオキシカルボニルアミノ等)、
「(C1−4アルキルカルボニル)アミノ」(例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、1−メチルプロピルカルボニルアミノ、2−メチルプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、2,2−ジメチルエチルカルボニルアミノ等)、
「(C1−4アルキルオキシカルボニル)アミノ」(例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、1−メチルプロポキシカルボニルアミノ、2−メチルプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、2,2−ジメチルエトキシカルボニルアミノ等)、
「C5−10アリールアミノ」(例えば、フェニルアミノ、1−ナフチルアミノ、2−ナフチルアミノ等)、
「C7−14アラルキルアミノ」(例えば、ベンジルアミノ、1−ナフチルメチルアミノ、2−ナフチルメチルアミノ等)、
「C6−10アリールカルボニルアミノ」(例えば、フェニルカルボニルアミノ、1−ナフチルカルボニルアミノ、2−ナフチルカルボニルアミノ等)、
「C6−10アリールオキシカルボニルアミノ」(例えば、フェノキシカルボニルアミノ、1−ナフトキシカルボニルアミノ、2−ナフトキシカルボニルアミノ等)、
「3員〜8員の飽和複素環アミノ」(例えば、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロピリジニルアミノ、ピロリジニルアミノ、オキソピロリジニルアミノ、テトラヒドロフラニルアミノ、ピペリジニルアミノ等)、
「(3員〜8員の飽和複素環C1−4アルキル)アミノ」(例えば、テトラヒドロピラニルメチルアミノ、テトラヒドロピリジニルメチルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、オキソピロリジニルメチルアミノ、テトラヒドロフラニルメチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノ、ピペラジニルメチルアミノ、モルホリニルメチルアミノ等)、
「3員〜8員の飽和複素環カルボニルアミノ」(例えば、テトラヒドロピラニルカルボニルアミノ、テトラヒドロピリジニルカルボニルアミノ、ピロリジニルカルボニルアミノ、オキソピロリジニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフラニルカルボニルアミノ、ピペリジニルカルボニルアミノ等)、
「3員〜8員の飽和複素環オキシカルボニルアミノ」(例えば、テトラヒドロピラニルオキシカルボニルアミノ、テトラヒドロピリジニルオキシカルボニルアミノ、ピロリジニルオキシカルボニルアミノ、オキソピロリジニルオキシカルボニルアミノ、テトラヒドロフラニルオキシカルボニルアミノ、ピペリジニルオキシカルボニルアミノ等)、
「(C5−6ヘテロアリール)アミノ」(例えば、ピロリルアミノ、チエニルアミノ、フリルアミノ、オキサゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、イソオキサゾリルアミノ、イソチアゾリルアミノ、イミダゾリルアミノ、ピラゾリルアミノ、トリアゾリルアミノ、オキサジアゾリルアミノ、チアジアゾリルアミノ、テトラゾリルアミノ、ピリジルアミノ、ピラジルアミノ、ピリミジルアミノ、ピリダジルアミノ、トリアジルアミノ等)、
「(C5−6ヘテロアリールC1−4アルキル)アミノ」(例えば、ピロリルメチルアミノ、チエニルメチルアミノ、フリルメチルアミノ、オキサゾリルメチルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、イソオキサゾリルメチルアミノ、イソチアゾリルメチルアミノ、イミダゾリルメチルアミノ、ピラゾリルメチルアミノ、トリアゾリルメチルアミノ、オキサジアゾリルメチルアミノ、チアジアゾリルメチルアミノ、テトラゾリルメチルアミノ、ピリジルメチルアミノ、ピラジルメチルアミノ、ピリミジルメチルアミノ、ピリダジルメチルアミノ、トリアジルメチルアミノ等)等が挙げられる。
「ジ−C1−6アルキルアミノ」(例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジ−1−メチルエチルアミノ、ジブチルアミノ、ジ−2−メチルプロピルアミノ、ジ−1−メチルプロピルアミノ、ジ−1,1−ジメチルエチルアミノ等)、
「N−(C1−6アルキル)−N−(C3−10シクロアルキル)アミノ」(例えば、メチルシクロプロピルアミノ、メチルシクロブチルアミノ、メチルシクロペンチルアミノ、メチルシクロヘキシルアミノ、メチルシクロヘプチルアミノ等)、
「N−(C1−6アルキル)−N−(3員〜8員の飽和複素環)アミノ」(例えば、メチルテトラヒドロピラニルアミノ、メチルテトラヒドロピリジニルアミノ、メチルピロリジニルアミノ、メチルオキソピロリジニルアミノ、メチルテトラヒドロフラニルアミノ、メチルピペリジニルアミノ等)等が挙げられる。
環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有する3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基は、具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。
環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有する3員〜12員の環状アミノ基は、具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。
A1及びA2としてより好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、−CO2B、−CONR3CB、又は水素原子が挙げられる。
A1及びA2として更に好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、−CONR3CB、又は水素原子である。
A1及びA2として最も好ましくは、−CONR3CBが挙げられる。
(1)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(2)3員〜12員の環状アミノ基(該環状アミノ基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(3)式(B)で表される基が挙げられる。
ここにおいて、3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基及び3員〜12員の環状アミノ基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有する。
(1)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(2)式(B)で表される基であり、
ここにおいて、3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基及び3員〜12員の環状アミノ基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有する。
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子
(3)シアノ基、
(4)水酸基、
(5)3員〜12員の環状アミノ基(該環状アミノ基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)C1−6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−10シクロアルキル基及び3員〜12員の環状アミノ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(7)C1−6アルコキシ基(該アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基及びC3−10シクロアルキル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(8)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)C1−6アルキルカルボニル基(該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−10シクロアルキル基及び3員〜12員の環状アミノ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(10)カルボキシル基、
(11)アミノカルボニル基(該アミノは、
(a)C1−6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(b)C3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、及び
(c)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)
からなる群から選択される1又は2個の基で置換されてもよい。)、又は
(12)3員〜12員の環状アミノカルボニル基(該環状アミノは、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)が挙げられる。
(1)水素原子、
(2)水酸基、
(3)C1−6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基及びC3−10シクロアルキル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(4)C1−6アルコキシ基(該アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基及びC3−10シクロアルキル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(5)C1−6アルキルカルボニル基(該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基、C3−10シクロアルキル基及び3員〜12員の環状アミノ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、又は
(6)カルボキシル基、が挙げられる。
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)シアノ基、
(4)水酸基、
(5)アミノ基(該アミノ基は、
(a)C1−6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(b)C1−6アルキルカルボニル基(該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(c)C3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、及び
(d)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)
からなる群から選択される1又は2個の基で置換されてもよい。)、
(6)3員〜12員の環状アミノ基(該環状アミノ基は、1〜3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)、
(7)C1−6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、−NR6R7、C1−6アルコキシ基、C3−10シクロアルキル基及び3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(8)C3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(9)C1−6アルコキシ基(該アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基、−NR6R7、C1−6アルコキシ基、C3−10シクロアルキル基及び3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(10)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(11)C1−6アルキルカルボニル基(該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、−NR6R7、C1−6アルコキシ基、C3−10シクロアルキル基、C6−10アリール基及び3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(12)C3−10シクロアルキルカルボニル基(該シクロアルキルは、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(13)カルボキシル基
(14)アミノカルボニル基(該アミノは、
(a)C1−6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルコキシ基及び3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(1〜3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい。)からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(b)C3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、及び
(c)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、C1−6アルキル基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)
からなる群から選択される1又は2個の基で置換されてもよい。)、又は
(15)スルホン酸基、が挙げられる。
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)水酸基、
(4)アミノ基(該アミノ基は、C1−6アルキル基及びC1−6アルキルカルボニル基からなる群から選択される1又は2個の基で置換されてもよい。)、
(5)C1−6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(6)C3−10シクロアルキル基、
(7)C1−6アルコキシ基(該アルコキシ基は、ハロゲン原子、水酸基及びC1−6アルコキシ基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよい。)、
(8)カルボキシル基、又は
(9)アミノカルボニル基(該アミノは、C1−6アルキル基で置換されてもよい。)、が挙げられる。
R3A、R3B及びR3Cとしてより好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよいC1−10アルキル基が挙げられる。
R3A、R3B及びR3Cとしてさらに好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はカルボキシル基及び−CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。
R3A、R3B及びR3Cとして最も好ましくは、R3A、R3B及びR3Cが、すべて水素原子が挙げられる。
R4A及びR4Bとしてより好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6及び−CONR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよいC1−10アルキル基が挙げられる。
R4A及びR4Bとしてさらに好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はカルボキシル基及び−CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。
R4A及びR4Bとして最も好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はC1−6アルキル基が挙げられる。
(1)水素原子、
(2)C1−10アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C6−10アリール基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6、−SO2NR6R7、−OCO2R6、−OCONR6R7及び−NR6CO2R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(3)C3−10シクロアルキル基(該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(4)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、が挙げられる。
(1)水素原子、又は
(2)C1−6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C6−10アリール基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6、−SO2NR6R7、−OCO2R6、−OCONR6R7及び−NR6CO2R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)が挙げられる。
R6及びR7としてより好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子及びカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。ここにおいて、R6及びR7が共に置換されてもよいC1−6アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜12員の環状アミノ基を形成していてもよい。
R6及びR7としてさらに好ましくは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子又はカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基でが挙げられる。ここにおいて、R6及びR7が共に置換されてもよいC1−6アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜6員の環状アミノ基を形成していてもよい。
R6及びR7として最も好ましくは、1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。
R8としてより好ましくは、ハロゲン原子、−NR6R7、C1−6アルコキシ基、及びC3−10シクロアルキル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよいC1−10アルキル基が挙げられる。
R8として更に好ましくは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基が挙げられる。
R8として更に好ましくは、メチル基が挙げられる。
(1)単結合、
(2)C1−6アルキレン(該アルキレンは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(3)C3−10シクロアルキレン(該シクロアルキレンは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(4)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(5)3員〜12員の環状アミニルリンカー基環状アミニルリンカー基(該環状アミニルリンカー基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)が挙げられる。
(1)単結合、
(2)C1−6アルキレン(該アルキレンは、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(3)C3−10シクロアルキレン(該シクロアルキレンは、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(4)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(5)3員〜12員の環状アミニルリンカー基(該環状アミニルリンカー基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)が挙げられる。
Yとしてより好ましくは、単結合、酸素原子、−CONR4A−、−NR4ACO−又は硫黄原子が挙げられる。
Yとして最も好ましくは、単結合又は酸素原子が挙げられる。
(1)単結合、
(2)C1−6アルキレン(該アルキレンは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(3)C3−10シクロアルキレン(該シクロアルキレンは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(4)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(5)3員〜12員の環状アミニルリンカー基(該環状アミニルリンカー基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)が挙げられる。
(1)単結合、
(2)C1−6アルキレン(該アルキレンは、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(3)C3−10シクロアルキレン(該シクロアルキレンは、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(4)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(5)3員〜12員の環状アミニルリンカー基(該環状アミニルリンカー基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)が挙げられる。
(1)−NHR5、
(2)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(3)3員〜12員の環状アミノ基(該環状アミノ基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)が挙げられる。ここにおいて、3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基及び3員〜12員の環状アミノ基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有する。
(1)−NHR5、
(2)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(3)3員〜12員の環状アミノ基(該環状アミノ基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)が挙げられる。ここにおいて、3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基及び3員〜12員の環状アミノ基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有する。
(A)
A1及びA2が、同一又は異なって、各々独立して、−C(=O)B、−C(=O)CR3AR3BB、−CO2B、−CONR3CB、又は水素原子であり、ここにおいて、A1及びA2は同時には水素原子ではなく、
(ここにおいて、
Bが、
(1)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(2)3員〜12員の環状アミノ基(該環状アミノ基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(3)式(B)で表される基
(式(B)において、
Xが、
(1)単結合、
(2)C1−6アルキレン(該アルキレンは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(3)C3−10シクロアルキレン(該シクロアルキレンは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(4)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(5)3員〜12員の環状アミニルリンカー基(該環状アミニルリンカー基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)であり、
Yが、単結合、酸素原子、−OCO2−、−OCONR4A−、−CONR4A−、−NR4A−、−NR4ACO−、−NR4ACO2−、−NR4ACONR4B−、−NR4ASO2−、−NR4ASO2NR4B−、硫黄原子、−SO2−、−SO2NR4A−又は置換されてもよい3員〜12員の環状アミニルリンカー基であり、
R4A及びR4Bが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はカルボキシル基及び−CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキルであり、
Zが、
(1)単結合、
(2)C1−6アルキレン(該アルキレンは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(3)C3−10シクロアルキレン(該シクロアルキレンは、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(4)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(5)3員〜12員の環状アミニルリンカー基(該環状アミニルリンカー基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)であり、
nが、0、1又は2であり、
Vが、
(1)−NHR5、
(2)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(3)3員〜12員の環状アミノ基(該環状アミノ基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6及び−SO2NR6R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)であり、ここにおいて、3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基及び3員〜12員の環状アミノ基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有し、
R5が、
(1)水素原子、又は
(2)C1−10アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C6−10アリール基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6、−SO2NR6R7、−OCO2R6、−OCONR6R7及び−NR6CO2R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
であり、及び
R6及びR7が、同一又は異なって、各々独立して、水素原子又はハロゲン原子及びカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、ここにおいて、R6及びR7が共に置換されてもよいC1−6アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜12員の環状アミノ基を形成していてもよい。)
であり、
ここにおいて、3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基及び3員〜12員の環状アミノ基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有し、及び
R3A、R3B及びR3Cが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基である。);
R1が、水素原子、水酸基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキルカルボニル基、又はカルボキシル基であり;
R2A、R2B、R2C及びR2Dが、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、C3−10シクロアルキル基、C1−6アルコキシ基、又はカルボキシル基であり;
R8が、ハロゲン原子、−NR6R7、C1−6アルコキシ基、及びC3−10シクロアルキル基からなる群から選択される1〜3個の基で置換されてもよいC1−10アルキル基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(B)
A1及びA2が、同一又は異なって、各々独立して、−CO2B、−CONR3CB、又は水素原子であり、ここにおいて、A1及びA2は同時には水素原子ではなく、
(ここにおいて、
Bが、フッ素原子、カルボキシル基及び−CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよい3員〜6員の単環式の複素環基、又は式(B)で表される基
(式(B)において、
Xが、
(1)単結合、
(2)C1−6アルキレン(該アルキレンは、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(3)C3−10シクロアルキレン(該シクロアルキレンは、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(4)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(5)3員〜12員の環状アミニルリンカー基(該環状アミニルリンカー基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)であり、
Yが、単結合、酸素原子、−CONR4A−、−NR4ACO−又は硫黄原子であり;
R4Aが、水素原子、又はC1−6アルキルであり、
Zが、
(1)単結合
(2)C1−6アルキレン(該アルキレンは、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(3)C3−10シクロアルキレン(該シクロアルキレンは、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、
(4)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環(該複素環は、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(5)3員〜12員の環状アミニルリンカー基(該環状アミニルリンカー基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)であり、
nが、0又は1であり、
Vが、
(1)−NHR5、
(2)3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基(該複素環基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)、又は
(3)3員〜12員の環状アミノ基(該環状アミノ基は、ハロゲン原子、カルボキシル基、−NR6R7及び−CO2R6からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)であり、
ここにおいて、3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基及び3員〜12員の環状アミノ基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有し、
R5が、
(1)水素原子、又は
(2)C1−6アルキル基(該アルキル基は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、スルフィン酸基、スルホン酸基、リン酸基、C6−10アリール基、C1−6アルコキシ基、C3−8シクロアルコキシ基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6、−SO2NR6R7、−OCO2R6、−OCONR6R7及び−NR6CO2R7からなる群から選択される1〜3個の置換基で置換されてもよい。)
であり、及び
R6及びR7が、同一又は異なって、各々独立して、水素原子又はカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、ここにおいて、R6及びR7が共に置換されてもよいC1−6アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜6員の環状アミノ基を形成していてもよい。)
であり、
ここにおいて、3員〜6員の単環式の複素環基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有し、及び
R3Cが、水素原子、又はカルボキシル基及び−CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基である。);
R1が、水素原子であり;
R2A、R2B、R2C及びR2Dが、すべて水素原子であり;
R8が、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよいC1−6アルキル基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(C)
A1及びA2が、同一又は異なって、各々独立して、−CONR3CB、又は水素原子であり、ここにおいて、A1及びA2は同時には水素原子ではなく、
(ここにおいて、
Bが、3員〜6員の単環式の複素環基又は式(B)で表される基
(式(B)において、
Xが、単結合又はフッ素原子、カルボキシル基及び−CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキレンであり、
Yが、単結合又は酸素原子であり、
Zが、単結合又はフッ素原子、カルボキシル基及び−CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキレンであり、
nが、0又は1であり、
Vが、−NHR5、3員〜6員の単環式の複素環基、又は3員〜6員の環状アミノ基であり、ここにおいて、3員〜6員の単環式の複素環基及び3員〜6員の環状アミノ基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有し、
R5が、水素原子又はフッ素原子、カルボキシル基、C6−10アリール基、−NR6R7、−CO2R6、−CONR6R7、−SO2R6、−SO2NR6R7、−OCO2R6、−OCONR6R7及び−NR6CO2R7からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、及び
R6が、1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基である。)
であり、
ここにおいて、3員〜6員の単環式の複素環基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有し、及び
R3Cが、水素原子である);
R1が、水素原子であり;
R2A、R2B、R2C及びR2Dが、すべて水素原子であり;
R8が、メチル基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(D)
A1及びA2が、−CONR3CBであり、
(ここにおいて、
Bが、3員〜6員の単環式の複素環基、又は式(B)で表される基
(式(B)において、
Xが、単結合又はカルボキシル基及び−CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキレンであり、
Vが、−NHR5又は3員〜6員の単環式の複素環基であり、ここにおいて、3員〜6員の単環式の複素環基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有し、
R5が、水素原子又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、及び
R6が、C1−6アルキル基である。)
であり、
ここにおいて、3員〜6員の単環式の複素環基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有し、及び
R3Cが、水素原子である。);
R1が、水素原子であり;
R2A、R2B、R2C及びR2Dが、すべて水素原子であり;
R8が、メチル基である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
前記式(1−1a)、(1−1b)、(1−1c)、(1−2a)、(1−2b)、(1−2c)、(1−3a)、(1−3b)、(1−3c)、(1−4a)、(1−4b)、(1−4c)、(1−5a)、(1−5b)、(1−5c)、(1−6a)、(1−6b)及び(1−6c)で表される化合物における、各記号の好ましい態様は、式(1A)又は(1)で表される化合物における好ましい態様と同じである。
前記式(2−1a)、(2−1b)、(2−1c)、(2−2a)、(2−2b)、(2−2c)、(2−3a)、(2−3b)、(2−3c)、(2−4a)、(2−4b)及び(2−4c)で表される化合物における、各記号の好ましい態様は、式(1A)又は(1)で表される化合物における好ましい態様と同じである。
前記式(3−1a)、(3−1b)、(3−1c)、(3−2a)、(3−2b)、(3−2c)、(3−3a)、(3−3b)、(3−3c)、(3−4a)、(3−4b)及び(3−4c)で表される化合物における、各記号の好ましい態様は、式(1A)又は(1)で表される化合物における好ましい態様と同じである。
出発化合物及び目的化合物の好適な塩及び製薬学的に許容される塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩(例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩又はパラ−トルエンスルホン酸塩など)及び無機酸塩(例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩など)のような酸付加塩、アミノ酸(例えばアルギニン、アスパラギン酸又はグルタミン酸など)との塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩又はカリウム塩など)及びアルカリ土類金属塩(例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩など)などの金属塩、アンモニウム塩、又は有機塩基塩(例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩又はN,N'−ジベンジルエチレンジアミン塩など)などの他、当業者が適宜選択することができる。
また、本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。
なお、反応中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物(1A)又は(1)における塩と同様のものなどが用いられる。
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか組成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って、反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
以下の反応における化合物の各記号は、特に記載のない限り、前記と同意義を示す。
式(1)で表される化合物のうち、A1及びA2が、−CONHBである式[A1]で表される化合物A1は、例えば下記の製法により製造することができる。
本工程は化合物a1に、添加剤、塩基及び還元剤存在下、適当な溶媒中、下記の製造法により得られる化合物a2を反応させることにより化合物A1を得る工程である。添加剤としては、テトラ−n−ブチルアンモニウムクロリド、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロミド、テトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド等が挙げられ、好ましくは、テトラ−n−ブチルアンモニウムブロミドが挙げられる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第3級アミン類等を用いることができ、中でもトリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。還元剤としては鉄(II)イオン、スズ(II)イオン、ナトリウム、亜鉛、ギ酸、シュウ酸、亜ジチオン酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくは、亜鉛と亜ジチオン酸ナトリウムとの混合還元剤が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性溶媒、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、水又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくは、N,N−ジメチルホルムアミドが挙げられる。還元剤の使用量は、1等量の化合物a1に対して、通常、2等量〜20等量、好ましくは4等量〜8等量である。反応時間は、通常、約0.5時間〜約48時間であり、好ましくは約0.5時間〜約2時間である。反応温度は、通常、約−20℃〜約180℃、好ましくは、約0℃〜約50℃である。
式(1)で表される化合物のうち、A1及びA2が、−C(=O)B、−C(=O)CR3AR3BB、−CO2B又は−CONR3CBである式[B1]、[B2]、[B3]及び[B4]で表される化合物B1、B2、B3又はB4は、例えば下記の製法により製造することができる。
本工程は化合物a1に、下記の製造法により得られる化合物b1を、上記A−1工程に準じた条件で反応させて、化合物B1、B2、B3又はB4を得る工程である。
式(1)で表される化合物のうち、A1が水素原子であり、A2が−CONHBである式[C1]で表される化合物C1は、例えば下記の製法によって製造することができる。
本工程は化合物c1に、塩基存在下、適当な溶媒中、下記の製造法により得られる化合物a2を反応させることにより化合物c2を得る工程である。反応に用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独で又はそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフラン又はN,N−ジメチルホルムアミドが好ましい。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン等の第3級アミン類等を用いることができ、中でもトリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
反応温度は、通常、0℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは0〜80℃である。反応時間は、通常、0.5〜24時間であり、好ましくは約0.5時間〜約2時間である。
本工程は上記製造法C−1で得られた化合物c2のフェノール性水酸基の保護基PXを、脱保護することにより、化合物C1を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
式(1)で表される化合物のうち、A1が水素原子であり、A2が、−C(=O)B、−C(=O)CR3AR3BB、−CO2B又は−CONR3CBである式[D1]、[D2]、[D3]又は[D4]で表される化合物D1、D2、D3又はD4は、例えば下記の製法により製造することができる。
本工程は化合物c1に、下記の製造法により得られる化合物b1を、上記C−1工程に準じた条件で反応させて、化合物d1を得る工程である。
本工程は上記製造法D−1で得られた化合物d1のフェノール性水酸基の保護基PXを、上記C−2工程に準じた条件で脱保護することにより、化合物D1、D2、D3又はD4を得る工程である。
式(1)で表される化合物のうち、A1が−C(=O)B、−C(=O)CR3AR3BB、−CO2B又は−CONR3CBであり、A2が、−CONHBである式[E1]、[E2]、[E3]又は[E4]で表される化合物E1、E2、E3又はE4は、例えば下記の製法により製造することができる。
本工程は上記C−2工程で得られた化合物C1に、下記の製造法により得られる化合物b1を、上記C−1工程に準じた条件で反応させて、化合物E1、E2、E3又はE4を得る工程である。
上記a2で表される合成中間体は、例えば下記の製法によって製造することができる。
本工程は化合物f1を、化合物a2に変換する工程である。
化合物a2は、非特許文献{例えば、J.Am.Chem.Soc.,6203,vol.94,(1972)、Tetrahedron,2151,vol.30,(1974)等}に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物f1から製造することができる。
上記b1で表される合成中間体は、例えば下記の製法によって製造することができる。
本工程は化合物g1を、化合物b1に変換する工程である。
化合物b1は、文献{例えば、J.Am.Chem.Soc.,7442,vol.135,(2013)、J.Org.Chem.,4506,vol.68,(2003)、J.Med.Chem.,3582,vol.44,(2001)等}に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物f1から製造することができる。
上記b1で表される合成中間体は、例えば下記の製法によって製造することができる。
本工程は化合物h1を、化合物b1に変換する工程である。
化合物b1は、文献{例えば、J.Am.Chem.Soc.,5505,vol.106,(1984)、J.Org.Chem.,5342,vol.72,(2007)、Tetrahedron,9153,vol.63,(2007)、J.Org.Chem.,5325,vol.45,(1980)、J.Org.Chem.,3787,vol.69,(2004)等}に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物h1から製造することができる。
式(1A)で表される化合物のうち、A1及びA2が、−CONHBである式[A1]で表される化合物A1は、例えば下記の製法により製造することができる。
本工程は化合物a1のケトン基を、アセタールによって保護することにより、化合物i1を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
本工程は上記製造法I−1で得られた化合物i1に、上記の製造法により得られる化合物a2を、上記A−1工程に準じた条件で反応させて、化合物i2を得る工程である。
本工程は上記製造法I−2で得られた化合物i2のケトン基の保護基Py及びPzを、脱保護することにより、化合物A1を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
式(1A)で表される化合物のうち、A1及びA2が、−C(=O)B、−C(=O)CR3AR3BB、−CO2B又は−CONR3CBである式[B1]、[B2]、[B3]及び[B4]で表される化合物B1、B2、B3又はB4は、例えば下記の製法により製造することができる。
本工程は上記の製造法により得られる化合物i1に、上記の製造法により得られる化合物b1を、上記A−1工程に準じた条件で反応させて、化合物j1を得る工程である。
本工程は上記製造法J−1で得られた化合物j1のケトン基の保護基Py及びPzを、脱保護することにより、化合物B1、B2、B3又はB4を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法(例えば前述のProtective Groups in Organic Synthesis参照)又はそれらに準じた方法により行うことができる。
再結晶溶媒としては例えば、メタノール、エタノールもしくは2−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座(日本化学会編、丸善)1巻などに記載された方法などを用いることができる。また、本発明化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法などの分光学的手法、及び質量分析法により容易に行える。
式(1A)又は(1)で表される本発明化合物の中間体が、カルボキシルなどの酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン(例えば1−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニンもしくはストリキニーネなどの有機アミン)を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
(式中の各記号は、項1又は2と同義である。)
で表されるように、A1及びA2が−COBであり、R1、R2A、R2B、R2C及びR2Dが水素原子であり、Bが式(B)であり、Vが−NHR5である式(1−1a−1)で表される式(1A)又は(1)の代表化合物は、生体内において末端のR5及びR5’それぞれに結合する窒素原子が対応するカルボニル炭素を攻撃することにより、化学的に活性化体1で表される活性体へと変換される。
なお、活性化体1は活性化体1’と平衡状態を取り得る酸化体及び還元体の関係にある異性体であり、同義とみなすことができる。
経口投与の場合には、成人に対して、1日当たり、下限として、0.01mg(好ましくは1mg)、上限として、5000mg(好ましくは500mg)を、1回又は数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
添加剤は、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。具体的には、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
本発明の化合物は単剤として使用しても優れた抗癌作用を示すが、さらに前記併用薬物の一つ又は幾つかと併用(多剤併用)することによって、その効果をより一層増強又は患者のQOLを改善させることができる。
本明細書において次の略号を使用することもある。
参考例ならびに実施例のNMR、MSデータにおいては以下の略号を使用する。
Et:エチル基
Ns:2−ニトロベンゼンスルホニル基
Ts:パラ−トルエンスルホニル基
tert:ターシャリー
t‐Bu:tert‐ブチル基
Boc:tert−ブトキシカルボニル基
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
NMP:N−メチルピロリドン
THF:テトラヒドロフラン
WSC・HCl:1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
s:シングレット(singlet)
brs:ブロードシングレット(broad singlet)
d:ダブレット(doublet)
dd:ダブルダブレット(double doublet)
t:トリプレット(triplet)
q:カルテット(quartet)
m:マルチプレット(multiplet)
br:ブロード(broad)
J:カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
CDCl3:重クロロホルム
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
検出機器: ACQUITY(登録商標) SQ deteceter (Waters社)
HPLC:ACQUITY UPLC(登録商標) system
Column: Waters ACQUITY UPLC(登録商標) BEH C18(1.7um, 2.1mm X 30mm)
Solvent: A液:0.06%ギ酸/H2O, B液:0.06%ギ酸/MeCN
Gradient condition: 0.0-1.3 min Linear gradient from B 2% to 96%
Flow rate: 0.8 mL/min
UV: 220nm and 254nm
tert−ブチル(3−イソシアナトプロピル)カルバメート
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)カルバメート)
(LC-MS:[M-t-Bu]+/Rt(min))=587/1.05
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((3−アミノプロピル)カルバメート)2塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ:1.80-1.91 (4H, m), 2.63 (3H, s), 2.86-2.95 (4H, m), 3.21-3.29 (4H, m), 7.60-7.70 (2H, m), 7.87-7.99 (6h, m), 7.99-8.07 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.44-8.50 (2H, m).
(LC-MS:[M+2H]2+/Rt(min))=222/0.36
3−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピオン酸
(LC-MS:[M-t-Bu]+/Rt(min))=234/0.86
tert−ブチル (2−((((2−アセチル−4−(((2−(ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)カルバモイル)オキシ)ナフト[2,3−b]フラン−9−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)エチル)(tert−ブトキシカルボニル)カルバメート
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=837/1.32
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−アミノエチル)カルバメート) 2塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 2.62 (3H, s), 2.98-3.07 (4H, m), 3.39-3.47 (4H, m), 7.59-7.71 (2H, m), 7.89-8.07 (6H, br), 8.07-8.20 (3H, m), 8.43-8.53 (2H, m).
(LC-MS:[M+2H]2+/Rt(min))=208/0.33
(S)−5−(tert−ブトキシ)−4−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−5−オキソペンタン酸
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=332/1.07
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=318/0.90
tert−ブチル (S)−4−((((2−アセチル−4−((((R)−4−(tert−ブトキシ)−3−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−4−オキソブチル)カルバモイル)オキシ)ナフト[2,3−b]フラン−9−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)ブタノエート
(LC-MS:[M-Boc-t‐Bu]+/Rt(min))=715/1.34
(S)−4−((((2−アセチル−4−((((R)−3−カルボキシ−3−(メチルアミノ)プロピル)カルバモイル)オキシ)ナフト[2,3−b]フラン−9−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)−2−(メチルアミノ)ブタン酸 2塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, D2O)δ:2.11-2.25 (4H, m), 2.52 (3H, s), 2.68 (6H, s), 3.31-3.50 (4H, m), 3.74-3.84 (2H, m), 7.50-7.64 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.95-8.03 (2H, m).
(LC-MS:[M+2H]2+/Rt(min))=280/0.38
メチル 3−((2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピオネート
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=318/1.06
d)メチル 3−((2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピオネート(2.40g)、カリウムトリメチルシラノレート(1.89g)のテトラヒドロフラン(50.0mL)懸濁液を窒素雰囲気下、室温にて10時間撹拌した。反応溶液を水で希釈した後に酢酸エチルにて2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:0〜0:1)により精製し、参考例7(450mg)を得た。
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=304/0.90
ジ−tert−ブチル 2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス((tert−ブトキシカルボニル)アザンジイル))ジアセテート
(LC-MS:[M-Boc+H]+/Rt(min))=743/1.37
2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジ酢酸 2塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 2.62 (3H, s), 3.13-3.22 (4H, m), 3.48-3.55 (4H, m), 3.96 (4H, s), 7.59-7.71 (2H, m), 8.04-8.18 (3H, m), 8.47-8.57 (2H, m), 9.15 (4H, br).
(LC-MS:[M+2H]2+/Rt(min))=266/0.37
3−((3−(tert−ブトキシ)−3−オキソプロピル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピオン酸
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=408/1.10
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=318/0.94
ジ−tert−ブチル 3,3’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス((tert−ブトキシカルボニル)アザンジイル))ジプロピオネート
(LC-MS:[M-t‐Bu]+/Rt(min))=815/1.36
3,3’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジプロピオン酸 2塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ:2.62 (3H, s), 2.68-2.81 (4H, m), 3.10-3.24 (8H, m), 3.43-3.54 (4H, m), 7.58-7.71 (2H, m), 8.05-8.15 (2H, m), 8.21-8.29 (1H, m), 8.46-8.58 (2H, m), 8.75-9.16 (4H, m), 12.71 (2H, br).
(LC-MS:[M+2H]2+/Rt(min))=280/0.37
対応する原料化合物を用いて、参考例1、実施例1A及び実施例1で記載された反応・処理を行い表1に示す化合物を得た。
1−(2−アセチル−4−(4−((tert−ブトキシ)カルボニル)ピペラジン−1−カルボニルオキシ)ナフト[2,3−b]フラン−9−イル) 4−tert−ブチルピペラジン−1,4−ジカルボキシレート
(LC-MS:[M-t‐Bu]+/Rt(min))=611/1.24
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス(ピペラジン−1−カルボキシレート) 2塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 2.63 (3H, s), 3.24-3.30 (4H, br), 3.34-3.41 (4H, br), 3.70-3.78 (4H, br), 4.04-4.13 (4H, br), 7.60-7.71 (2H, m), 8.12 (2H, t, J = 8.9 Hz), 8.19 (1H, s), 9.18 (4H, br).
(LC-MS:[M+2H]2+/Rt(min))=234/0.35
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ジ−tert−ブチル ビス(カルボネート)
(LC-MS:[M-t‐Bu]+/Rt(min))=387/1.28
2−アセチル−4−ヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−9−イル tert−ブチル カルボネート
参考例14
2−アセチル−9−ヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−4−イル tert−ブチル カルボネート
参考例13:(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=343/1.04
参考例14:(LC-MS:[M-t‐Bu]+/Rt(min))=287/1.03
2−アセチル−9−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)ナフト[2,3−b]フラン−4−イル tert−ブチル プロパン−1,3−ジイルジカルバメート
(LC-MS:[M-Boc+H]+/Rt(min))=443/1.15
2−アセチル−9−ヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−4−イル (3−アミノプロピル)カルバメート 塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 1.79-1.87 (2H, m), 2.63 (3H, s), 2.85-2.92 (2H, m), 3.19-3.25 (2H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 7.73-7.82 (2H, br), 7.87-7.91 (2H, m), 8.24-8.29 (1H, m), 8.29-8.34 (1H, m), 10.78 (1H, s).
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=343/0.53
(S)−3−((((2−アセチル−9−ヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−4−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)−2−アミノプロピオン酸 塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ:2.63 (3H, s), 3.60-3.72 (2H, m), 4.05-4.11 (1H, m), 7.46-7.54 (2H, m), 7.95-8.02 (2H, m), 8.28-8.34 (1H, m), 8.40-8.45 (1H, m), 8.54 (3H, br), 10.78 (1H, br).
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=373/0.48
3−((2−((((2−アセチル−9−ヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−4−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)エチル)アミノ)プロピオン酸 塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ:2.60-2.65 (3H, m), 2.67-2.76 (2H, m), 3.11-3.24 (4H, m), 3.42-3.51 (2H, m), 7.47-7.55 (2H, m), 7.91-8.04 (2H, m), 8.26-8.35 (2H, m), 8.79 (1H, br), 10.79 (1H, br).
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=401/0.50
対応する原料化合物を用いて、参考例15及び実施例15で記載された反応・処理を行い表2に示す化合物を得た。
2−アセチル−4−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)ナフト[2,3−b]フラン−9−イル tert−ブチル プロパン−1,3−ジイルジカルバメート
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=543/1.15
2−アセチル−4−ヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−9−イル (3−アミノプロピル)カルバメート 塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ:1.79-1.88 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.85-2.94 (2H, m), 3.18-3.26 (2H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 7.81-7.92 (4H, m), 8.25 (1H, s), 8.27-8.34 (2H, m), 11.31 (1H, s).
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=343/0.54
4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル カルボノクロリデート
ジ−tert−ブチル(((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ)ビス(カルボニル)ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル))ジカーバメート
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=673/1.39
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス(4−アミノブチル)ビス(カーボネート) 2塩酸塩
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=473/0.44
tert−ブチル (S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−ヒドロキシペンタノエート
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=290/0.86
ジ−tert−ブチル 5,5’−(((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(オキシ))(2S,2S’)−ビス(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタノエート
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=895/1.43
(2S,2S’)−5,5’−((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル)ビス(オキシ))ビス(2−アミノペンタン酸) 2塩酸塩
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=561/0.49
tert−ブチル N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(4−ヒドロキシブチル)グリシネート
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=389/0.90
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=304/0.93
ジ−tert−ブチル 2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ)ビス(カルボニル))ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル))ビス((tert−ブトキシカルボニル)アザンジイル))ジ酢酸
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=923/1.47
2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ)ビス(カルボニル))ビス(オキシ))ビス(ブタン−4,1−ジイル))ビス(アザンジイル)ジ酢酸 2塩酸塩
(LC-MS:[M+2H]2+/Rt(min))=295/0.55
対応する原料化合物を用いて、参考例17、参考例18及び実施例21で記載された反応及び処理を行い表3に示す化合物を得た。
tert−ブチル (S)−5−((((2−アセチル−9−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)ナフト[2,3−b]フラン−4−イル)オキシ)カルボニル)オキシ)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタノエート
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=680/1.37
(S)−5−((((2−アセチル−9−ヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−4−イル)オキシ)カルボニル)オキシ)−2−アミノペンタン酸 塩酸塩
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=402/0.60
tert−ブチル N−(4−((((2−アセチル−9−((tert−ブトキシカルボニル)オキシ)ナフト[2,3−b]フラン−4−イル)オキシ)カルボニル)オキシ)ブチル)−N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシネート
(LC-MS:[M+Na]+/Rt(min))=694/1.42
(4−((((2−アセチル−9−ヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−4−イル)オキシ)カルボニル)オキシ)ブチル)グリシン 塩酸塩
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=416/0.64
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル (2S,2’S)−ビス(2−アミノプロパノエート)2塩酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 1.99 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.66 (3H, s), 3.56-3.75 (2H, m), 7.66-7.76 (2H, m), 7.89 (1H, s), 8.15 (2H, t, J = 8.9 Hz).
2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン
(LC-MS:[M+H]+/Rt(min))=285/0.92
ジ−tert−ブチル 2,2’−((((((2−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス((tert−ブトキシカルボニル)アザンジイル))ジ酢酸
(LC-MS:[M-Boc+H]+/Rt(min))=787/1.38
2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジ酢酸 2塩酸塩
2−(1,1−ジメトキシエチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン
(LC-MS:[M-OMe+H]+/Rt(min))=255/1.00
ジ−tert−ブチル 2,2’−((((((2−(1,1−ジメトキシエチル)ナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス((tert−ブトキシカルボニル)アザンジイル))ジ酢酸
(LC-MS:[M-OMe+H]+/Rt(min))=857/1.42
2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジ酢酸 2塩酸塩
参考例7及び参考例9で記載された反応・処理を行い調製された対応する原料化合物を用いて、参考例1、参考例2及び実施例1で記載された反応・処理を行い表4に示す化合物を得た。
参考例7及び参考例9で記載された反応・処理を行い調製された対応する原料化合物を用いて、参考例15及び実施例15で記載された反応・処理を行い表5に示す化合物を得た。
参考例7及び参考例9で記載された反応・処理を行い調製された対応する原料化合物を用いて、参考例16及び実施例20で記載された反応・処理を行い表6に示す化合物を得た。
2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジ酢酸 一塩酸塩 二水和物
1H-NMR (400 MHz, 0.1M DCl)δ 2.45 (3H, s), 3.35 (4H, t, J = 5.8 Hz), 3.64 (4H, t, J = 5.8 Hz), 3.99 (4H, s), 7.52-7.55 (1H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.64 (1H, s), 7.97 (2H, d, J = 9.2 Hz).
2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジ酢酸 二メタンスルホン酸塩 一水和物
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 2.29 (6H, s), 2.63 (3H, s), 3.20 (4H, m), 3.53 (4H, m), 4.02 (4H, m), 7.11 (4H, d), 7.48 (4H, d), 7.67 (2H, m), 8.11 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.51 (2H, m), 9.05 (4H, m), 13.87 (2H, br).
(LC-MS:[M+2H]2+/Rt(min))= 266/0.39
2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジ酢酸 二トルエンスルホン酸塩 一水和物
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 2.29 (6H, s), 2.63 (3H, s), 3.20 (4H, m), 3.53 (4H, m), 4.02 (4H, m), 7.11 (4H, d), 7.48 (4H, d), 7.67 (2H, m), 8.11 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.51 (2H, m), 9.05 (4H, m), 13.87 (2H, br).
(LC-MS:[M+2H]2+/Rt(min))=266/0.36
2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジ酢酸 二ベンゼンスルホン酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 2.63 (3H, s), 3.20 (4H, m), 3.53 (4H, m), 4.02 (4H, m), 7.31 (4H, m), 7.60 (4H, m), 7.67 (2H, m), 8.11 (2H, m), 8.12 (1H, s), 8.52 (2H, m), 9.05 (4H, m), 13.87 (2H, br).
(LC-MS:[M+2H]2+/Rt(min))=266/0.36
2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジ酢酸 一硫酸塩 一水和物
1H-NMR (400 MHz, D2O)δ: 2.62 (3H, s), 3.39 (4H, m), 3.71 (4H, m), 3.85 (4H, m), 7.67 (2H, m), 7.92 (1H, s), 8.12 (2H, m).
(LC-MS:[M+2H]2+/Rt(min))= 266/0.38
2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジ酢酸 1/3トリフルオロ酢酸塩 一水和物
1H-NMR (400 MHz, D2O)δ: 2.57 (3H, s), 3.38 (4H, m), 3.68 (4H, m), 4.02 (4H, m), 7.62 (2H, m), 7.87 (1H, s), 8.07 (2H, m).
(LC-MS:[M+2H]2+/Rt(min))=266/0.36
3,3’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジプロピオン酸 二メタンスルホン酸塩 一水和物
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 2.34 (6H, s), 2.63 (3H, s), 2.71 (4H, m), 3.15-3.28 (8H, m), 3.51 (4H, m), 7.62-7.72 (2H, m), 8.11 (2H, m), 8.13 (1H, s), 8.50 (2H, m), 8.61 (4H, br), 12.74 (2H, br).
(LC-MS:[M+2H]2+/Rt(min))=280/0.39
3,3’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジプロピオン酸 二トルエンスルホン酸塩 一水和物
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 2.28 (6H, s), 2.62 (3H, s), 2.70 (4H, m), 3.14-3.29 (8H, m), 3.47-3.53 (4H, m), 7.11 (4H, d), 7.47 (4H, d), 7.62-7.72 (2H, m), 8.10 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.50 (2H, m), 8.58 (4H, br), 12.76 (2H, br).
(LC-MS:[M+2H]2+/Rt(min))=280/0.45
3,3’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジプロピオン酸 二ベンゼンスルホン酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 2.63 (3H, s), 2.67-2.81 (4H, m), 3.14-3.31 (8H, m), 3.47-3.53 (4H, m), 7.28-7.34 (6H, m), 7.58-7.61 (4H, m), 7.67 (2H, m), 8.10 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.50 (2H, m), 8.60 (4H, br).
(LC-MS:[M+2H]2+/Rt(min))=280/0.35
3,3’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジプロピオン酸 一硫酸塩 一水和物
1H-NMR (400 MHz, D2O)δ 2.50 (3H, s), 2.75 (4H, t), 3.25-3.32 (8H, m), 3.58 (4H, t), 7.49-7.60 (2H, m), 7.79 (1H, s), 8.00 (2H, d).
(LC-MS:[M+2H]2+/Rt(min))=280/0.48
3,3’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジプロピオン酸 1/3トリフルオロ酢酸塩 一水和物
1H-NMR (400 MHz, D2O)δ 2.54 (3H, s), 2.70 (4H, m), 3.25-3.31 (8H, m), 3.59 (4H, t), 7.51-7.61 (2H, m), 7.85 (1H, s), 8.02 (2H, d).
(LC-MS:[M+2H]2+/Rt(min))=280/0.39
ジメチル 4,4’−((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))(2S,2’S)−ビス(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタノエート
(LC-MS:[M-Boc+H]+/Rt(min))=659/1.04
ジメチル 4,4’−((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))(2S,2’S)−ビス(2−アミノブタノエート) 二メタンスルホン酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 2.02-2.19 (4H, m), 2.31 (6H, s), 2.63 (3H, s), 3.25-3.42 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.21 (2H, m), 7.61-7.71 (2H, m), 8.04 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.36-8.52 (6H, m).
(LC-MS:[M+2H]2+/Rt(min))=280/0.46
ジメチル 4,4’−((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))(2S,2’S)−ビス(2−アミノブタノエート) 二トルエンスルホン酸塩 一水和物
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 2.00-2.21 (4H, m), 2.28 (6H, s), 2.62 (3H, s), 3.27-3.41 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.22 (2H, m), 7.11 (4H, d), 7.47 (4H, d), 7.66 (2H, m), 8.04 (2H, m), 8.06 (1H, s), 8.38-8.52 (6H, m).
(LC-MS:[M+2H]2+/Rt(min))=280/0.42
ジメチル 4,4’−((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))(2S,2’S)−ビス(2−アミノブタノエート) 二ベンゼンスルホン酸塩
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 2.01-2.20 (4H, m), 2.63 (3H, s), 3.26-3.41 (4H, m), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.22 (2H, m), 7.27-7.34 (6H, m), 7.58-7.71 (6H, m), 8.04 (2H, m), 8.07 (1H, s), 8.38-8.51 (6H, m).
(LC-MS:[M+2H]2+/Rt(min))=280/0.48
ジメチル 4,4’−((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))(2S,2’S)−ビス(2−アミノブタノエート) 一硫酸塩 一水和物
1H-NMR (400 MHz, D2O)δ 2.08-2.27 (4H, m), 2.50 (3H, s), 3.37-3.43 (4H, m), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.15-4.21 (2H, m), 7.48-7.59 (2H, m), 7.72-7.75 (1H, br), 7.93-7.98 (2H, m).
(LC-MS:[M+2H]2+/Rt(min))=280/0.48
ジメチル 4,4’−((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))(2S,2’S)−ビス(2−アミノブタノエート) 二トリフルオロ酢酸塩
1H-NMR (400 MHz, D2O)δ 2.11-2.28 (4H, m), 2.53 (3H, s), 3.37-3.44 (4H, m), 3.77 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.18 (2H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.79 (1H, s), 7.96-8.00 (2H, m).
(LC-MS:[M+2H]2+/Rt(min))=280/0.49
以下に、本発明の代表的化合物について試験結果を示し、該化合物についての化学的特徴及び薬物動態を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
試験化合物について、ヒト血漿、CD1マウス血漿及びpH7.4のリン酸緩衝液中における試験化合物の減少率及び2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンへの変換率を測定した。
試験化合物を、ヒト血漿(cat.no.12250210、コスモバイオ)、CD1マウス血漿(cat.no.AP3054、KAC)及びリン酸緩衝液中、1umol/Lの濃度で、37℃でインキュベートし、所定の時間(0、5、10、30、60及び120分)に取り出し、除タンパク処理を実施した後、LC−MSにて解析した。なお、除タンパク処理には、1mol/L塩酸を10%量、46%クエン酸を1%量、内部標準としてフェニトインをそれぞれ含むアセトニトリルを用いた。
LC−MS条件 カラム:Kinetex 2.6u PFP 100A 50x2.1mm
カラム温度:40℃
移動相:A:0.1%ぎ酸含有水
B:0.1%ぎ酸含有アセトニトリル
A/B(min):95/5(0)→5/95(3)→5/95(4)→95/5(4.1)→95/5(6)
流速:0.4mL/min
検出:ESI(positive mode)
注入量:10uL
変換率に関しても、酵素を含まないpH7.4のリン酸緩衝液中で、ヒト血漿及びCD1マウス血漿と同等に、活性化体である2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(活性化体1)が速やかに生成していることが確認された。本結果は、試験化合物が酵素以外の経路によって活性化体へと変換される種間差の少ないプロドラッグであることを示している。
測定値は、内部標準物質であるフェニトインと活性体である2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンとのLC−MSにおけるピークエリア比より算出しており、%で表される。
測定値は、内部標準物質であるフェニトインと活性体である2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオンとのLC−MSにおけるピークエリア比より算出しており、%で表される。N.T.は試験未実施を意味する。
実施例6、実施例11及び実施例22について各pHにおける安定性を測定した。試験化合物を各pH2.0、3.0、5.0、7.4及び9.0に調製した緩衝液中に25umol/Lの濃度で、25℃で放置し、0、3、6、9、12、24時間後に、HPLCにて測定した。
pH2.0:50mmol/L グリシン緩衝液
pH3.0:50mmol/L クエン酸緩衝液
pH5.0:50mmol/L クエン酸緩衝液
pH7.4:50mmol/L リン酸緩衝液
pH9.0:50mmol/L グリシン緩衝液
HPLC条件 カラム:Acquity UPLC BEH C18,1.7um,50x2.1mm
カラム温度:40℃
移動相:A:0.1% トリフルオロ酢酸含有水
B:アセトニトリル
A/B(min):95/5(0)→0/100(3.5)→0/100(4)→95/5(4.01)→95/5(5)
流速:0.8mL/min
検出:紫外可視検出器 測定波長 254nm
注入量:5uL
実施例22については、pH2.0及びpH3.0では若干の分解が見られるものの十分な安定性を有することが確認された。pH5.0の場合は、24時間後においては残存率24.5%であり、pH7.4及びpH9.0では、3時間後には、既に残存率0%であることが確認された。
以上の結果より、実施例6、実施例11及び実施例22で代表される一連の本発明化合物は、pH依存的かつ化学的に分解が進行していることが確認された。本試験結果より、一連の本発明化合物は、pH2.0又はpH3.0の投与液として調製されることで、十分な安定性を有する静脈内投与用のプロドラッグとなりうることが示された。
実施例に記載の水溶性プロドラッグについて溶解度を測定した。50mmol/L グリシン緩衝液(pH2.0)中に、水溶性プロドラッグを加え、室温で24時間振とうした後、メンブランフィルターにてろ過し、ろ液をHPLCにて測定した。
HPLC条件 カラム:Acquity UPLC BEH C18,1.7um,50x2.1mm
カラム温度:40℃
移動相:A:0.1% トリフルオロ酢酸含有水
B:アセトニトリル
A/B(min):95/5(0)→0/100(3.5)→0/100(4)→95/5(4.01)→95/5(9)
流速:0.4mL/min
検出:紫外可視検出器 測定波長 254nm
注入量:5uL
実施例に記載の水溶性プロドラッグについて血漿中における2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジオン(活性化体1)の濃度測定を行った。動物種、投与方法、標準溶液の作製法及び血漿中濃度測定法については下記の通りである。
投与方法:被験物質を秤量後、50mmol/Lグリシン緩衝生理食塩水(pH2.0)に溶解し、投与溶液とした。マウスの体重を測定し、調製した投与溶液を静脈内投与した。
採血方法:ヘパリンを採血管に添加し、マウスより血液を採取した。得られた血液に46%クエン酸を1%量添加し、遠心して血漿を得た。採取した血漿に1mol/L HClを10%量添加し、血漿試料とした。ブランク試料はブランク血漿に1mol/L HClを10%量添加したものを用いた。
標準溶液の作製:被験物質1mgを秤量し、メスフラスコを用いてアセトニトリル10mLに溶解させ、100ug/mLの標準溶液を作製した。
血漿中濃度測定:100ug/mLの標準溶液を50%アセトニトリル溶液にて希釈し、目的の濃度の検量線サンプルを作製した。検量線サンプル18uLにブランク試料20uLを添加して、血漿検量線サンプルを作製した。投与した血漿試料20uLに50%アセトニトリル溶液18uLを添加して、血漿分析用サンプルを作製した。血漿検量線サンプル及び血漿分析用サンプルそれぞれに100uLの内部標準入りアセトニトリル(10mol/L HCl 1%量含有)を添加した。なお、内部標準にはフェニトインを使用し、濃度は100nmol/Lとした。各々のサンプル10uLをLC−MSで分析した。MSにおける被験物質のピークエリアを内部標準物質のピークエリアで除した値(ピーク比)と血漿検量線サンプルの濃度から検量線を作製した。各サンプルのピーク比と検量線からサンプル中の濃度を算出した。
投与方法:被験物質を秤量後、0.5%メチルセルロースを含む50mmol/Lグリシン緩衝液(pH2.0)に溶解し、投与溶液とした。マウスの体重を測定し、調製した投与溶液を経口投与した。
採血方法:ヘパリンを採血管に添加し、マウスより血液を採取した。得られた血液に46%クエン酸を1%量添加し、遠心して血漿を得た。採取した血漿に1mol/L HClを10%量添加し、血漿試料とした。ブランク試料はブランク血漿に1mol/L HClを10%量添加したものを用いた。
標準溶液の作製:被験物質1mgを秤量し、メスフラスコを用いてアセトニトリル10mLに溶解させ、100ug/mLの標準溶液を作製した。
血漿中濃度測定:100ug/mLの標準溶液を50%アセトニトリル溶液にて希釈し、目的の濃度の検量線サンプルを作製した。検量線サンプル18uLにブランク試料20uLを添加して、血漿検量線サンプルを作製した。投与した血漿試料20uLに50%アセトニトリル溶液18uLを添加して、血漿分析用サンプルを作製した。血漿検量線サンプル及び血漿分析用サンプルそれぞれに100uLの内部標準入りアセトニトリル(10mol/L HCl 1%量含有)を添加した。なお、内部標準にはフェニトインを使用し、濃度は100nmol/Lとした。各々のサンプル10uLをLC−MSで分析した。MSにおける被験物質のピークエリアを内部標準物質のピークエリアで除した値(ピーク比)と血漿検量線サンプルの濃度から検量線を作製した。各サンプルのピーク比と検量線からサンプル中の濃度を算出した。
Claims (21)
- 式(1A)で表される化合物、その製薬学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物
[式中、
A1及びA2は、同一又は異なって、各々独立して、−C(=O)B、−C(=O)CR3AR3BB、−CO2B、−C(=S)OB、−CONR3CB、−C(=S)NR3CB、−SO2B、−SO2CR3AR3BB、−SO2(OB)、−SO2NR3CB、−P(=O)(B)2、−P(=O)(CR3AR3BB)2、−P(=O)(OB)2、−P(=O)(NR3CB)2、又は水素原子であり、ここにおいて、A1及びA2は同時には水素原子ではなく
(ここにおいて、
Bは、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、又は下記式(B)
で表される基
(式(B)において、式中*は結合位置を表し、
Xは、単結合、置換されてもよいC1−10アルキレン、置換されてもよいC3−10シクロアルキレン、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環、置換されてもよい3員〜12員の環状アミニルリンカー基、置換されてもよいC2−10アルケニレン、置換されてもよいC2−10アルキニレン、置換されてもよいC6−10アリーレン、又は置換されてもよいC5−10ヘテロアリーレンであり、
Yは、単結合、酸素原子、−OCO−、−OCO2−、−OCONR4A−、−OSO2−、−OSO2NR4A−、−CO−、−CO2−、−CONR4A−、−NR4A−、−NR4ACO−、−NR4ACO2−、−NR4ACONR4B−、−NR4ASO2−、−NR4ASO2O−、−NR4ASO2NR4B−、硫黄原子、−SO−、−SO2−、−SO2O−、−SO2NR4A−、又は置換されてもよい3員〜12員の環状アミニルリンカー基であり、
R4A及びR4Bは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、置換されてもよいC1−10アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC2−10アルケニル基、置換されてもよいC2−10アルキニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、又は置換されてもよいC5−10ヘテロアリール基であり、
Zは、単結合、置換されてもよいC1−10アルキレン、置換されてもよいC3−10シクロアルキレン、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環、置換されてもよい3員〜12員の環状アミニルリンカー基、置換されてもよいC2−10アルケニレン、置換されてもよいC2−10アルキニレン、置換されてもよいC6−10アリーレン、又は置換されてもよいC5−10ヘテロアリーレンであり、
nは、0、1又は2であり、
Vは、−NHR5、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、又は置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基であり、ここにおいて、3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基及び3員〜12員の環状アミノ基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有し、及び
R5は、水素原子、置換されてもよいC1−10アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC2−10アルケニル基、置換されてもよいC2−10アルキニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、又は置換されてもよいC5−10ヘテロアリール基である。)
であり、
ここにおいて、3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基及び3員〜12員の環状アミノ基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有し、及び
R3A、R3B及びR3Cは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、置換されてもよいC1−10アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC2−10アルケニル基、置換されてもよいC2−10アルキニル基、置換されてもよいC6−10アリール基、又は置換されてもよいC5−10ヘテロアリール基である。);
R1は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC2−6アルケニル基、置換されてもよいC2−6アルキニル基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC1−6アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールカルボニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基、カルボキシル基、置換されてもよいC1−6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルコキシカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールオキシカルボニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノカルボニル基、置換されてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルチオ基、置換されてもよいC6−10アリールチオ基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環チオ基、スルフィン酸基、置換されてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルフィニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルフィニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基、置換されてもよいアミノスルフィニル基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノスルフィニル基、スルホン酸基、置換されてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルホニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルホニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、又は置換されてもよい3員〜12員の環状アミノスルホニル基であり;
R2A、R2B、R2C及びR2Dは、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、置換されてもよいC1−6アルキル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキル基、置換されてもよいC6−10アリール基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよいC1−6アルコキシ基、置換されてもよいC3−10シクロアルコキシ基、置換されてもよいC6−10アリールオキシ基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環オキシ基、カルボキシル基、置換されてもよいC1−6アルキルカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールカルボニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環カルボニル基、置換されてもよいC1−6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルコキシカルボニル基、置換されてもよいC6−10アリールオキシカルボニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環オキシカルボニル基、置換されてもよいアミノカルボニル基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノカルボニル基、置換されてもよいC1−6アルキルチオ基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルチオ基、置換されてもよいC6−10アリールチオ基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環チオ基、スルフィン酸基、置換されてもよいC1−6アルキルスルフィニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルフィニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルフィニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルフィニル基、置換されてもよいアミノスルフィニル基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノスルフィニル基、スルホン酸基、置換されてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換されてもよいC3−10シクロアルキルスルホニル基、置換されてもよいC6−10アリールスルホニル基、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環スルホニル基、置換されてもよいアミノスルホニル基、又は置換されてもよい3員〜12員の環状アミノスルホニル基であり;
R8は、置換されてもよいC1−10アルキル基である。]。 - A 1 及びA 2 は、同一又は異なって、各々独立して、−C(=O)B、−C(=O)CR 3A R 3B B、−CO 2 B、−CONR 3C B、又は水素原子であり、ここにおいて、A 1 及びA 2 は同時には水素原子ではなく、
(ここにおいて、
Bは、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、又は下記式(B)
で表される基
(式(B)において、式中*は結合位置を表し、
Xは、単結合、置換されてもよいC 1−10 アルキレン、又は置換されてもよいC 3−10 シクロアルキレンであり、
Yは、単結合、酸素原子、又は−NR 4A −であり、
R 4A は、水素原子であり、
Zは、単結合、又は置換されてもよいC 1−10 アルキレンであり、
nは、0、又は1であり、
Vは、−NHR 5 、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、又は置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基であり、ここにおいて、3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基及び3員〜12員の環状アミノ基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有し、及び
R 5 は、水素原子、又は置換されてもよいC 1−10 アルキル基である。)
であり、
R 3A 、R 3B 及びR 3C は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又は置換されてもよいC 1−10 アルキル基である。);
R 1 、R 2A 、R 2B 、R 2C 及びR 2D は、水素原子であり;
R 8 は、置換されてもよいC 1−10 アルキル基である、請求項1に記載の化合物、その製薬学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物。 - B、R 3A、R3B、R3C 、R 5、R8、X、Z及びVにおける、置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基、置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、置換されてもよいC1−10アルキル基、置換されてもよいC1−10アルキレン、及び置換されてもよいC3−10シクロアルキレンの置換基が、各々独立して、
(1)ハロゲン原子、
(9)置換されてもよいC6−10アリール基、
(17)−NR6R7、
(18)−CO2R6 、
(20)−CONR6R7、
(21)−SO2R6、
(22)−SO2NR6R7 、
(24)−OCO2R6、
(25)−OCONR6R7、及び
(26)−NR6CO2R7からなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されてもよい基であり、
ここにおいて、前記(9)における置換基は、各々独立して、
(a)ハロゲン原子、
(b)水酸基、
(c)C1−6アルキル基、
(d)C1−6アルコキシ基、
(e)シアノ基、
(f)カルボキシル基、
(g)スルフィン酸基、
(h)スルホン酸基、
(i)リン酸基、
(j)C1−6アルコキシカルボニル基、
(k)C1−6アルキルカルボニル基、
(l)−NR6R7、
(m)−CO2R6、
(n)グアニジン基、
(o)−CONR6R7、
(p)−SO2R6、
(q)−SO2NR6R7
(r)C6−10アリール基、
(s)C5−10ヘテロアリール基、
(t)1〜3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい3員〜12員の環状アミノ基、及び
(u)1〜3個のC1−6アルキル基で置換されてもよい3員〜12員の単環式又は多環式の複素環基
からなる群から選択される同一又は異なる1〜5個の置換基で置換されてもよい基であり、
R6及びR7は、同一又は異なって、各々独立して、水素原子、又はカルボキシル基からなる群から選択される1〜2個の基で置換されてもよいC1−10アルキル基であり、ここにおいて、R6及びR7が共に置換されてもよいC1−10アルキル基のとき、それらが結合する窒素原子と一緒になって、3員〜12員の環状アミノ基を形成していてもよい、
請求項1又は2に記載の化合物、その製薬学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物。 - A 1 及びA 2 が、同一又は異なって、各々独立して、−CO 2 B、−CONR 3C B、又は水素原子であり、ここにおいて、A 1 及びA 2 は同時には水素原子ではない、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、その製薬学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物。
- A 1 及びA 2 が、同一又は異なって、各々独立して、−CONR 3C B、又は水素原子であり、ここにおいて、A 1 及びA 2 は同時には水素原子ではない、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、その製薬学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物。
- A 1 及びA 2 が、−CONR 3C Bである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、その製薬学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物。
- Vが、−NHR5である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、その製薬学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物。
- R8が、メチル基である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物、その製薬学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物。
- A1及びA2が、−CONHB
(ここにおいて、
Bが、3員〜6員の単環式の複素環基、又は式(B)で表される基
(式(B)において、
Xが、カルボキシル基及び−CO2R6からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されてもよいC1−6アルキレンであり、
nが、0であり、
Vが、−NHR5又は3員〜6員の単環式の複素環基であり、ここにおいて、3員〜6員の単環式の複素環基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有し、
R5が、水素原子又は1〜2個のカルボキシル基で置換されてもよいC1−6アルキル基であり、及び
R6が、C1−6アルキル基である。)
であり、
ここにおいて、3員〜6員の単環式の複素環基は環内に少なくとも1つ以上の2級の窒素原子を有する。)である、
請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物、その製薬学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物。 - 以下の化合物から選択される、請求項1又は2に記載の化合物、その製薬学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物:
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((3−アミノプロピル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−アミノエチル)カルバメート)、
(2S,2’S)−4,4’−((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(2−(メチルアミノ)ブタン酸)、
2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジ酢酸、
3,3’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジプロピオン酸、
(2S,2’S)−3,3’−((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(2−アミノプロピオン酸)、
ジメチル 4,4’−((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))(2S,2’S)−ビス(2−アミノブタノエート)、
ジメチル 3,3’−((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))(2S,2’S)−ビス(2−アミノプロパノエート)、
2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジ酢酸、
2,2’−((2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(アセチル))ビス(アザンジイル))ジ酢酸、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−(ピペリジン−1−イルスルホニル)エチル)アミノ)エチル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル)アミノ)エチル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−(イソプロピルスルホニル)エチル)アミノ)エチル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((3−((2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル)アミノ)プロピル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((3−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)プロピル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)エチル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−(アゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)アミノ)エチル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((3−((2−(アゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)アミノ)プロピル)カルバメート)、
2,2’−((2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ビス(アセチル))ビス(アザンジイル))ジ酢酸、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−(カルバモイルオキシ)エチル)アミノ)エチル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((3−((2−(カルバモイルオキシ)エチル)アミノ)プロピル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−((メトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)エチル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((3−((2−((メトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)プロピル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−((メトキシカルボニル)オキシ)エチル)アミノ)エチル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((3−((2−((メトキシカルボニル)オキシ)エチル)アミノ)プロピル)カルバメート)、
2−アセチル−4−ヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−9−イル (3−((2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル)アミノ)プロピル)カルバメート、
2−アセチル−4−ヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−9−イル (3−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)プロピル)カルバメート、
(3−((((2−アセチル−4−ヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−9−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)プロピル)グリシルグリシン、
2−アセチル−4−ヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−9−イル (3−((2−(アゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)アミノ)プロピル)カルバメート、
2−アセチル−4−ヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−9−イル (3−((2−(カルバモイルオキシ)エチル)アミノ)プロピル)カルバメート、
2−アセチル−4−ヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−9−イル (3−((2−((メトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)プロピル)カルバメート、及び
2−アセチル−4−ヒドロキシナフト[2,3−b]フラン−9−イル (3−((2−((メトキシカルボニル)オキシ)エチル)アミノ)プロピル)カルバメート。 - 以下の化合物から選択される、請求項1又は2に記載の化合物、その製薬学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物:
2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジ酢酸、
3,3’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジプロピオン酸、
ジメチル 4,4’−((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))(2S,2’S)−ビス(2−アミノブタノエート)、
2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(プロパン−3,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジ酢酸、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−(N,N−ジメチルスルファモイル)エチル)アミノ)エチル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−(イソプロピルスルホニル)エチル)アミノ)エチル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−(メチルスルホニル)エチル)アミノ)エチル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−(アゼチジン−1−イル)−2−オキソエチル)アミノ)エチル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−(カルバモイルオキシ)エチル)アミノ)エチル)カルバメート)、
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−((メトキシカルボニル)アミノ)エチル)アミノ)エチル)カルバメート)、及び
2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル ビス((2−((2−((メトキシカルボニル)オキシ)エチル)アミノ)エチル)カルバメート)。 - 以下の化合物から選択される、請求項1又は2に記載の化合物、その製薬学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物:
2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジ酢酸、
3,3’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジプロピオン酸、及び
ジメチル 4,4’−((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))(2S,2’S)−ビス(2−アミノブタノエート)。 - 2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジ酢酸である、請求項1又は2に記載の化合物、その製薬学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物。
- 2,2’−((((((2−アセチルナフト[2,3−b]フラン−4,9−ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(アザンジイル))ビス(エタン−2,1−ジイル))ビス(アザンジイル))ジ酢酸 一塩酸塩 二水和物である、請求項1又は2に記載の化合物。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、その製薬学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、その製薬学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含有する、癌の治療剤及び/又は予防剤。
- 癌が、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、絨毛上皮腫、絨毛芽腫、絨毛がん、子宮体がん、子宮頸がん、尿路上皮がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、および軟部肉腫からなる群から選択される少なくとも一種の癌である、請求項16に記載の治療剤及び/又は予防剤。
- 癌を治療及び/又は予防するための組成物であって、治療及び/又は予防上の有効量の請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、その製薬学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物を含む、組成物。
- 癌が、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、絨毛上皮腫、絨毛芽腫、絨毛がん、子宮体がん、子宮頸がん、尿路上皮がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、および軟部肉腫からなる群から選択される少なくとも一種の癌である、請求項18に記載の組成物。
- 癌の治療剤及び/又は予防剤を製造するための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、その製薬学的に許容される塩、又はその水和物もしくは溶媒和物の使用。
- 癌が、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血症、悪性リンパ腫、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、絨毛上皮腫、絨毛芽腫、絨毛がん、子宮体がん、子宮頸がん、尿路上皮がん、腎細胞がん、睾丸腫瘍、ウイルムス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、および軟部肉腫からなる群から選択される少なくとも一種の癌である、請求項20に記載の使用。
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