JP2023510885A - 治療用物質および処置方法 - Google Patents

治療用物質および処置方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2023510885A
JP2023510885A JP2022543116A JP2022543116A JP2023510885A JP 2023510885 A JP2023510885 A JP 2023510885A JP 2022543116 A JP2022543116 A JP 2022543116A JP 2022543116 A JP2022543116 A JP 2022543116A JP 2023510885 A JP2023510885 A JP 2023510885A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
prodrug
solvate
hydrate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022543116A
Other languages
English (en)
Inventor
チョン，ガンロン
チョウ，ダオホン
ジャン，スアン
フー，ワンイ
リュウ，ジンギ
リュウ，ドンウェン
ユァン，ヤーシャー
ツムリ，ディネシュ
Original Assignee
ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファウンデーション，インコーポレイティド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファウンデーション，インコーポレイティド filed Critical ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファウンデーション，インコーポレイティド
Publication of JP2023510885A publication Critical patent/JP2023510885A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、化合物（たとえば式（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ）、それらの作用機構、ならびに本明細書中記載の化合物（たとえば式（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ）を使用して増殖活性を調節する方法および疾患および障害を処置する方法を対象とする。
【選択図】なし

Description

政府の支援に関する情報
本発明は、アメリカ国立衛生研究所により承認された認可番号ＣＡ２２３３７１、ＣＡ２１９８３６、およびＣＡ２４１１９１の下政府の支援を伴いなされたものであった。政府は、本発明において特定の権利を有する。
Ｂ細胞リンパ腫２（Ｂｃｌ－２）タンパク質ファミリーは、アポトーシス促進性メンバーおよび抗アポトーシス性メンバーからなり、内因性アポトーシス経路の制御を介した細胞運命の決定に重要な役割を果たしている。Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ｘＬ、Ｂｃｌ－ｗ、およびＭｃｌ－１などの抗アポトーシス性Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質は、多くのがんでアップレギュレートされており、腫瘍の惹起、進行、ならびに化学療法および標的治療への耐性に関連している。よって、これら抗アポトーシス性Ｂｃｌ－２タンパク質は、新規の抗がん剤の開発にとって魅力的な標的である（Ｌｅｓｓｅｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ７： ９８９－１０００， ２００８； Ｖｏｇｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ ２００９；１６： ３６０－３６７； Ｄｅｌｂｒｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ １６： ９９－１０９， ２０１６）。多くのＢｃＩ－２小分子阻害剤が報告されている（Ｂａｊｗａ ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｐａｔｅｎｔｓ ２２：３７－５５， ２０１２； Ｖｏｇｌｅｒ， Ａｄｖ Ｍｅｄ． １－１４， ２０１４； Ａｓｈｋｅｎａｚｉ ｅｔ ａｌ．， １６： ２７３－２８４， ２０１７）。以下は、様々な段階の薬物の開発で研究されたＢｃＩ－２小分子阻害剤の一部である：ＡＢＴ－７３７（米国特許公開公報第２００７００７２８６０号）、ナビトクラクス（ＡＢＴ－２６３、国際特許公開公報第２００９１５５３８６号）、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９、国際特許公開公報第２０１０１３８５８８号）、オバトクラクス（ＧＸ １５－０７０、国際特許公開公報第２００４１０６３２８号）、（－）－ゴシポール（ＡＴ－１０１、国際特許公開公報第２００２０９７０５３号）、ｓａｂｕｔｏｃｌａｘ（ＢＩ－９７Ｃ１、国際特許公開公報第２０１０１２０９４３号）、ＴＷ－３７（国際特許公開公報第２００６０２３７７８号）、ＢＭ－１２５２（ＡＰＧ－１２５２）、およびＡ－１１５５４６３（ＶＶ０２０１００８０５０３）。
ベネトクラクスは、選択的なＢｃｌ－２阻害剤であり、１７－ｐ欠失を伴う慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の処置で２０１６年にＦＤＡにより認可された。ベネトクラクスは、標的上の血小板毒性を回避するためにＢｃＩ－ｘＬを上回る高いＢｃＩ－２への選択性を有するように設計された（Ｓｏｕｅｒｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｍｅｄ １９： ２０２－２０８， ２０１３）。血小板は、それらのバイアビリティを維持するためＢｃｌ－ｘＬに依存しており、よって、ＡＢＴ－７３７（Ｓｃｈｏｅｎｗａｅｌｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ １１８： １６６３－１６７４， ２０１１）、ＡＢＴ－２６３（Ｔｓｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６８： ３４２１－３４２８， ２００８； Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｉ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ １７０： ６６９－６７８， ２０１５）、ＢＭ－１１９７（Ｂａｉ ｅｔ ａｌ．， ＰＬｏＳ ＯＮＥ ９：ｅ９９４０４， ２０１４）、Ａ－１１５５４６３（Ｔａｏ ｅｔ ａｌ．， ＡＣＳ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ５：１０８８－１０９３，２０１４）、またはＡ－１３３１８５２で処置された動物および／またはヒトにおいて、それらのＢｃｌ－ｘＬの阻害により、用量を限定する血小板減少症が観察された。しかしながら、多くのＣＬＬ患者は、ベネトクラクスに耐性があり（Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７４： ３１１－３２２， ２０１６）、微小環境での生存シグナルによるＢｃｌ－ｘＬのアップレギュレーションは、この耐性の原因となる主要な構成要素として同定されており、ベネトクラクス耐性ＣＬＬ細胞の殺滅におけるＢｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ二重阻害剤ＡＢＴ－２６３の高い有効性と一致している（Ｏｐｐｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ １２８： ９３４－９４７， ２０１６）。さらに、Ｂｃｌ－ｘＬは、全般的に、固形腫瘍においてＢｃｌ－２よりも高頻度で過剰発現している。重要なことに、単一の作用物質としてまたは他の抗腫瘍剤と組み合わせたＡＢＴ－２６３の前臨床試験および臨床試験から、いくつかの固形の悪性腫瘍および血液学的な悪性腫瘍に対する確固たる結果が報告されている（Ｄｅｌｂｒｉｄｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ １６： ９９－１０９， ２０１６）。よって、Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤の抗腫瘍的な多用途性および有効性を、それらの標的上の血小板毒性を回避しつつ、維持し得る化合物を開発することが当該分野で必要とされている。
本発明は、化合物（たとえば式（Ｉ））、それらの作用機構、ならびに本明細書中記載の化合物（たとえば式（Ｉ））を使用して増殖活性を調節する方法および疾患および障害を処置する方法を対象とする。別の態様では、疾患または障害は、がんである。別の態様では、がんは、Ｂｃｌ－ｘＬ依存性がんである。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）：Ｙ－Ｌ２－Ｒ－Ｌ１－Ｙ２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象とする：
（式中、
Ｌ１は、独立して、
Figure 2023510885000001
であるか、存在しておらず、
Ｒは、任意選択で置換されてよいＣ１－５０アルキレンまたは任意選択で置換されてよいＣ１－５０ヘテロアルキレンであり、
任意選択で、任意選択で置換されてよいアルキレンまたは任意選択で置換されてよいヘテロアルキレンの各例の１つ以上の骨格炭素原子は、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、任意選択で置換されてよいシクロアルキレン、任意選択で置換されてよいヘテロシクロアルキレン、任意選択で置換されてよいアリレン、または任意選択で置換されてよいヘテロアリレンで置き換えられていてもよく、
任意選択で、任意選択で置換されてよいヘテロアルキレンの各例の１つ以上の骨格ヘテロ原子は、独立して、任意選択で置換されてよいシクロアルキレン、任意選択で置換されてよいヘテロシクロアルキレン、任意選択で置換されてよいアリレン、または任意選択で置換されてよいヘテロアリレンで置き換えられていてもよく、
Ｌ２は、独立して、
Figure 2023510885000002
であり、
Ｙは、独立して、
Figure 2023510885000003
Figure 2023510885000004

であり、
Ｙ２は、独立して、
Figure 2023510885000005
Figure 2023510885000006

であり、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、任意選択で置換されてよいアルキル、または任意選択で置換されてよいシクロアルキルであり、
各Ｒ３は、水素、
Figure 2023510885000007
であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、任意選択で置換されてよいアルキル、または任意選択で置換されてよいシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、任意選択で置換されてよいアルキル、または任意選択で置換されてよいシクロアルキルであり、
ｒは、独立して、０～１０である）。
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）：Ｙ－Ｌ２－Ｒ－Ｌ１－Ｙ２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグを対象とする：
（式中、
Ｌ１は、独立して、
Figure 2023510885000008
であるか、存在しておらず、
Ｒは、独立して、
Figure 2023510885000009
であり、
Ｌ２は、独立して、
Figure 2023510885000010
であり、
Ｙは、独立して、
Figure 2023510885000011
Figure 2023510885000012

であり、
Ｙ２は、独立して、
Figure 2023510885000013
Figure 2023510885000014
であり、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、任意選択で置換されてよいアルキル、または任意選択で置換されてよいシクロアルキルであり、
各Ｒ３は、
Figure 2023510885000015
であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、任意選択で置換されてよいアルキル、または任意選択で置換されてよいシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、任意選択で置換されてよいアルキル、または任意選択で置換されてよいシクロアルキルであり、
各ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、およびｒは、独立して０～１０である）。
一態様では、Ｒは、
Figure 2023510885000016
であり、各ｍ、ｎ、ｏ、およびｐは、独立して０～１０である。一態様では、Ｒは、
Figure 2023510885000017
であり、各ｍ、ｎ、ｏ、およびｐは、独立して０～１０である。別の態様では、Ｒは、
Figure 2023510885000018
であり、各ｍ、ｎ、ｏ、およびｐは、独立して０～１０である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000019
である。
別の態様では、Ｌ１は、
Figure 2023510885000020
である。
別の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2023510885000021
である。別の実施形態では、Ｌ１は、
Figure 2023510885000022
である。
別の実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2023510885000023
である。別の実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2023510885000024
 である。別の実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2023510885000025
である。別の実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2023510885000026
である。別の実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2023510885000027
である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000028
であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000029
である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000030
であり、Ｌ２は、
Figure 2023510885000031
である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000032
であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000033
である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000034
であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000035
であり、Ｌ２は、
Figure 2023510885000036
である。
本明細書中提示される実施形態のいずれかでは、Ｌ２は、
Figure 2023510885000037
である。
本明細書中提示される実施形態のいずれかでは、Ｙは、
Figure 2023510885000038
である。
本明細書中提示される実施形態のいずれかでは、Ｒは、
Figure 2023510885000039
である。
一部の実施形態では、Ｒは、
Figure 2023510885000040
である。
一部の実施形態では、Ｒは、
Figure 2023510885000041
である。
一部の実施形態では、Ｒは、
Figure 2023510885000042
である。
一部の実施形態では、Ｒは、
Figure 2023510885000043
である。一部の実施形態では、Ｒは、
Figure 2023510885000044
である。一部の実施形態では、Ｒは、
Figure 2023510885000045
である。一部の実施形態では、Ｒは、
Figure 2023510885000046
である。一部の実施形態では、Ｒは、
Figure 2023510885000047
である。一部の実施形態では、Ｒは、
Figure 2023510885000048
である。一部の実施形態では、Ｒは、
Figure 2023510885000049
 である。一部の実施形態では、Ｒは、
Figure 2023510885000050
である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000051
であり、Ｒは、
Figure 2023510885000052
である。
本明細書中提示される実施形態のいずれかでは、ｎは、１～９である。
本明細書中提示される実施形態のいずれかでは、ｎは、１～６である。
本明細書中提示される実施形態のいずれかでは、Ｌ１は、
Figure 2023510885000053
である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000054
であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000055
である。
本明細書中提示される実施形態のいずれかでは、Ｙは、
Figure 2023510885000056
である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000057
であり、Ｙは、
Figure 2023510885000058
である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000059
であり、Ｌ２は、
Figure 2023510885000060
であり、Ｙは、
Figure 2023510885000061
である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000062
であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000063
であり、Ｙは、
Figure 2023510885000064
である。
本明細書中提示される実施形態のいずれかでは、Ｒは、
Figure 2023510885000065
である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000066
であり、Ｒは、
Figure 2023510885000067
であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000068
である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000069
であり、Ｒは、
Figure 2023510885000070
であり、
Ｌ２は、
Figure 2023510885000071
である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000072
であり、Ｌ２は、
Figure 2023510885000073
であり、Ｒは、
Figure 2023510885000074
であり、Ｙは、
Figure 2023510885000075
である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000076
であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000077
であり、Ｒは、
Figure 2023510885000078
であり、Ｙは、
Figure 2023510885000079
である。
本明細書中提示される実施形態のいずれかでは、Ｒは、
Figure 2023510885000080
であり、ｏは、０～９である。
本明細書中提示される実施形態のいずれかでは、Ｒは、
Figure 2023510885000081
であり、ｏは、１～３である。
本明細書中提示される実施形態のいずれかでは、Ｒは、
Figure 2023510885000082
であり、ｎは、０～９である。
本明細書中提示される実施形態のいずれかでは、Ｒは、
Figure 2023510885000083
であり、ｎは、０～６である。
本明細書中提示される実施形態のいずれかでは、Ｒは、
Figure 2023510885000084
であり、ｎは、０～３である。
本明細書中提示される実施形態のいずれかでは、Ｒは、
Figure 2023510885000085
であり、ｎは２である。
本明細書中提示される実施形態のいずれかでは、Ｙは、
Figure 2023510885000086
である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000087
であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000088
であり、Ｙは、
Figure 2023510885000089
である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000090
であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000091
であり、Ｌ２は、
Figure 2023510885000092
である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000093
であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000094
であり、Ｌ２は、
Figure 2023510885000095
であり、Ｙは、
Figure 2023510885000096
である。
本明細書中提示される実施形態のいずれかでは、Ｌ１は、
Figure 2023510885000097
 である。
別の態様では、Ｌ２は、
Figure 2023510885000098
 であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000099
 である。
別の態様では、Ｙは、
Figure 2023510885000100
 であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000101
 である。
別の態様では、Ｌ２は、
Figure 2023510885000102
 であり、Ｙは、
Figure 2023510885000103
 であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000104
 である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000105
 または
Figure 2023510885000106
 であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000107
 である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000108
 または
Figure 2023510885000109
 であり、Ｌ２は、
Figure 2023510885000110
 であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000111
 である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000112
 または
Figure 2023510885000113
 であり、Ｙは、
Figure 2023510885000114
 であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000115
 である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000116
 または
Figure 2023510885000117
 であり、Ｌ２は、
Figure 2023510885000118
 であり、Ｙは、
Figure 2023510885000119
 であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000120
 である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000121
 または
Figure 2023510885000122
 であり、Ｒは、
Figure 2023510885000123
 であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000124
 である。別の態様では、ｍは、１である。別の態様では、ｏは、１である。別の態様では、ｐは、１である。別の態様では、ｍは１であり、ｏは１であり、ｐは１である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000125
 または
Figure 2023510885000126
 であり、Ｌ２は、
Figure 2023510885000127
 であり、Ｒは、
Figure 2023510885000128
 であり、
Ｌ１は、
Figure 2023510885000129
 である。別の態様では、ｍは１である。別の態様では、ｏは１である。別の態様では、ｐは１である。別の態様では、ｍは１であり、ｏは１であり、ｐは１である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000130
 または
Figure 2023510885000131
 であり、Ｙは、
Figure 2023510885000132
 であり、Ｒは、
Figure 2023510885000133
 であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000134
 である。別の態様では、ｍは１である。別の態様では、ｏは１である。別の態様では、ｐは１である。別の態様では、ｍは１であり、ｏは１であり、ｐは１である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000135
 または
Figure 2023510885000136
 であり、Ｌ２は、
Figure 2023510885000137
 であり、Ｙは、
Figure 2023510885000138
 であり、Ｒは、
Figure 2023510885000139
 であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000140
 である。別の態様では、ｍは１である。別の態様では、ｏは１である。別の態様では、ｐは１である。別の態様では、ｍは１であり、ｏは１であり、ｐは１である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000141
 または
Figure 2023510885000142
 であり、Ｒは、
Figure 2023510885000143
 であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000144
 である。別の態様では、ｍは１である。別の態様では、ｏは１である。別の態様では、ｍは１であり、ｏは１である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000145
 または
Figure 2023510885000146
 であり、Ｌ２は、
Figure 2023510885000147
 であり、Ｒは、
Figure 2023510885000148
 であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000149
 である。別の態様では、ｍは１である。別の態様では、ｏは１である。別の態様では、ｍは１であり、ｏは１である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000150
 または
Figure 2023510885000151
 であり、Ｙは、
Figure 2023510885000152
 であり、Ｒは、
Figure 2023510885000153
 であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000154
 である。別の態様では、ｍは１である。別の態様では、ｏは１である。別の態様では、ｍは１であり、ｏは１である。
別の態様では、Ｙ２は、
Figure 2023510885000155
 または
Figure 2023510885000156
 であり、Ｌ２は、
Figure 2023510885000157
 であり、Ｙは、
Figure 2023510885000158
 であり、Ｒは、
Figure 2023510885000159
 であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000160
 である。別の態様では、ｍは１である。別の態様では、ｏは１である。別の態様では、ｍは１であり、ｏは１である。
別の態様では、Ｌ２は、
Figure 2023510885000161
 であり、Ｙは、
Figure 2023510885000162
 である。
別の態様では、Ｌ２は、
Figure 2023510885000163
 であり、Ｒは、
Figure 2023510885000164
 であり、Ｙは、
Figure 2023510885000165
 である。別の態様では、ｎは、１～６である。別の態様では、ｎは５である。
別の態様では、Ｌ２は、
Figure 2023510885000166
 であり、Ｙ２は、
Figure 2023510885000167
 または
Figure 2023510885000168
 である。
別の態様では、Ｌ２は、
Figure 2023510885000169
 であり、Ｙ２は、
Figure 2023510885000170
 または
Figure 2023510885000171
 であり、Ｙは、
Figure 2023510885000172
 である。
別の態様では、Ｌ２は、
Figure 2023510885000173
 であり、Ｒは、
Figure 2023510885000174
 であり、Ｙ２は、
Figure 2023510885000175
 または
Figure 2023510885000176
 であり、Ｙは、
Figure 2023510885000177
 である。別の態様では、ｎは１～６である。別の態様では、ｎは５である。
別の態様では、Ｌ２は、
Figure 2023510885000178
 であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000179
 である。
別の態様では、Ｌ２は、
Figure 2023510885000180
 であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000181
 であり、Ｙ２は、
Figure 2023510885000182
 である。
別の態様では、Ｌ２は、
Figure 2023510885000183
 であり、Ｙ２は、
Figure 2023510885000184
 または
Figure 2023510885000185
 であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000186
 であり、Ｙは、
Figure 2023510885000187
 である。
別の態様では、Ｌ２は、
Figure 2023510885000188
 であり、Ｒは、
Figure 2023510885000189
 であり、Ｙ２は、
Figure 2023510885000190
 であり、Ｌ１は、
Figure 2023510885000191
 であり、Ｙは、
Figure 2023510885000192
 である。別の態様では、ｎは１～６である。別の態様では、ｎは５である。
別の態様では、本化合物は、
Figure 2023510885000193
Figure 2023510885000194
Figure 2023510885000195
Figure 2023510885000196
Figure 2023510885000197
Figure 2023510885000198
Figure 2023510885000199
Figure 2023510885000200
Figure 2023510885000201
Figure 2023510885000202
、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。
別の態様では、本発明は、本明細書中記載の化合物（たとえば式（Ｉ））またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。別の態様では、本医薬組成物は、さらなる作用物質をさらに含む。別の態様では、さらなる作用物質は、抗がん剤である。別の態様では、抗がん剤は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗腫瘍性抗生剤、抗細胞骨格剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗ホルモン剤、標的治療薬、光線力学療法剤、またはそれらの組み合わせである。
別の態様では、本発明は、Ｂｃｌ－２タンパク質を分解する方法であって、本明細書中記載の化合物（たとえば式（Ｉ））またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含む、方法を提供する。別の態様では、本化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで投与される。別の態様では、本化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで投与される。別の態様では、本方法は、本化合物を対象に投与するステップをさらに含む。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象の疾患または障害を処置する方法であって、本明細書中記載の化合物（たとえば式（Ｉ））またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含む、方法を提供する。別の態様では、疾患は、がんである。別の態様では、がんは、固形腫瘍である。別の態様では、がんは、慢性リンパ性白血病である。別の態様では、対象は、哺乳類である。別の態様では、対象は、ヒトである。
別の態様では、本発明は、疾患または障害を罹患しているかまたは罹患しやすい対象を処置する方法であって、本明細書中記載の化合物（たとえば式（Ｉ））またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含む、方法を提供する。別の態様では、疾患は、がんである。別の態様では、がんは、固形腫瘍である。別の態様では、がんは、慢性リンパ性白血病である。別の態様では、対象は、哺乳類である。別の態様では、対象は、ヒトである。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象のＢｃｌ－２依存性（たとえば介在性）がんを処置する方法であって、本明細書中記載の化合物（たとえば式（Ｉ））またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含み、本化合物の血小板毒性は、他のＢｃｌ－２阻害剤の血小板毒性未満である、方法を提供する。別の態様では、Ｂｃｌ－２依存性（たとえば介在性）がんは、慢性リンパ性白血病である。別の態様では、他のＢｃｌ－２阻害剤は、ＡＢＴ－７３７、ナビトクラクス（ＡＢＴ－２６３）、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）、オバトクラクス（ＧＸ １５－０７０）、（－）－ゴシポール（ＡＴ－１０１）、ｓａｂｕｔｏｃｌａｘ（ＢＩ－９７Ｃ１）、ＴＷ－３７、ＢＭ－１２５２（ＡＰＧ－１２５２）、Ａ－１１５５４６３、またはＡ－１３３１８５２である。別の態様では、他のＢｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラクスまたはＡＢＴ－２６３である。
別の態様では、本発明は、Ｂｃｌ－２依存性（たとえば介在性）がんを罹患しているかまたは罹患しやすい対象を処置する方法であって、本明細書中記載の化合物（たとえば式（Ｉ））またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含み、本化合物の血小板毒性は、他のＢｃｌ－２阻害剤の血小板毒性未満である、方法を提供する。別の態様では、Ｂｃｌ－２依存性（たとえば介在性）がんは、慢性リンパ性白血病である。別の態様では、他のＢｃｌ－２阻害剤は、ＡＢＴ－７３７、ナビトクラクス（ＡＢＴ－２６３）、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）、オバトクラクス（ＧＸ １５－０７０）、（－）－ゴシポール（ＡＴ－１０１）、ｓａｂｕｔｏｃｌａｘ（ＢＩ－９７Ｃ１）、ＴＷ－３７、ＢＭ－１２５２（ＡＰＧ－１２５２）、またはＡ－１１５５４６３である。別の態様では、他のＢｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラクスまたはＡＢＴ－２６３である。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象のＢｃｌ－２依存性（たとえば介在性）がんを処置する方法であって、本明細書中記載の化合物（たとえば式（Ｉ））またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含み、これにより、本化合物のヒト血小板毒性（ＩＣ５０）の抗がん活性（ＩＣ５０）に対する比率が、１超である、方法を提供する。別の態様では、Ｂｃｌ－２依存性（たとえば介在性）がんは、慢性リンパ性白血病である。別の態様では、抗がん活性は、ＭＯＬＴ－４細胞で測定される。別の態様では、比率は、２．５超である。別の態様では、比率は、５超である。別の態様では、比率は、１０超である。別の態様では、比率は、２０超である。別の態様では、比率は、４０超である。
別の態様では、本発明は、Ｂｃｌ－２依存性（たとえば介在性）がんを罹患しているかまたは罹患しやすい対象を処置する方法であって、本明細書中記載の化合物（たとえば式（Ｉ））またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含み、これにより、本化合物のヒト血小板毒性（ＩＣ５０）の抗がん活性（ＩＣ５０）に対する比率が、１超である、方法を提供する。別の態様では、Ｂｃｌ－２依存性（たとえば介在性）がんは、慢性リンパ性白血病である。別の態様では、抗がん活性は、ＭＯＬＴ－４細胞で測定される。別の態様では、比率は、２．５超である。別の態様では、比率は、５超である。別の態様では、比率は、１０超である。別の態様では、比率は、２０超である。別の態様では、比率は、４０超である。
本発明の化合物は、タンパク質の抗アポトーシス性Ｂｃｌ－２ファミリーの分解を促進できる二価化合物である。これら二価化合物は、Ｂｃｌ－２小分子阻害剤またはリガンドをＥ３リガーゼ結合部分、たとえばフォン・ヒッペル・リンドウ（ＶＨＬ）Ｅ３リガーゼ結合部分（たとえばＨＩＦ－１α由来の（Ｒ）ヒドロキシプロリン含有ＶＨＬ Ｅ３リガーゼリガンド）またはセレブロン（ＣＲＢＮ）Ｅ３リガーゼ結合部分（サリドマイド誘導体、たとえばポマリドミド）に連結する。ＶＨＬは、転写因子ＨＩＦ－１αの分解に寄与する、カリン－２（ＣＵＬ２）含有Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体エロンギンＢＣ－ＣＵＬ２－ＶＨＬ（ＣＲＬ２ＶＨＬとして知られている）の一部である。高親和性のＨＩＦ－１α由来の（Ｒ）－ヒドロキシプロリン含有ＶＨＬ Ｅ３リガーゼリガンドが同定されている。ＣＲＢＮは、カリン－４（ＣＵＬ４）含有Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体ＣＵＬ４－ＲＢＸ１－ＤＤＢ１－ＣＲＢＮ（ＣＲＬ４ＣＲＢＮとして知られている）の一部である。サリドマイドおよびその誘導体、たとえばレナリドミドおよびポマリドミドは、このＣＲＢＮ複合体と特異的に相互作用し、必須のＩＫＡＲＯＳ転写因子の分解を誘導する。ＣＣ－１２２は、サリドマイドの非フタルイミド類縁体であり、同様に、ＣＲＢＮ Ｅ３リガーゼ複合体と相互作用するが、リンパ系転写因子Ａｉｏｌｏｓの分解を誘導する。二価化合物は、タンパク質の抗アポトーシス性ＢｃＩ－２ファミリーをＥ３ユビキチンリガーゼ、たとえばＣＲＢＮまたはＶＨＬ Ｅ３リガーゼに能動的に動員し、ユビキチンプロテアソーム系によりそれらの分解をもたらし得る。
血小板の生存は、ＢｃＩ－ｘＬタンパク質に依存する。よって、血小板でのＢｃＩ－ｘＬタンパク質の阻害は、血小板減少症をもたらし、がん治療剤としてのＢｃｌ－ｘＬ阻害剤の使用を限定する。固形腫瘍におけるＢｃｌ－ｘＬの重要性および薬物耐性に対するその寄与は十分に論述されているが、ＢｃＩ－ｘＬの阻害に関連する標的上の血小板毒性を最小限にするために考案された戦略は、がんにおいて、二重Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤である、ＡＢＴ－２６３のような薬物の治療適用を強化し得る。本発明における化合物は、ＢｃＩ－ｘＬの標的化された分解に関して血小板で最小限に発現される、Ｅ３リガーゼ、たとえばＣＲＢＮまたはＶＨＬ Ｅ３リガーゼを動員するように設計された。
よって、本明細書中記載の化合物（たとえば式（Ｉ））は、それらの対応するＢｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤と比較して血小板毒性を低減した。よって、本開示は、タンパク質の抗アポトーシス性Ｂｃｌ－２ファミリーを選択的に分解するための組成物および方法を提供する。
詳細な説明
定義
本発明が容易に理解され得るために、簡便性のため、まずここで特定の用語を定義する。
本明細書中記載の化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得、よって、様々な立体異性の形態、たとえばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在し得る。たとえば、本明細書中記載の化合物は、個別のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得、またはラセミ混合物および１つ以上の立体異性体を多く含む混合物を含む、立体異性体の混合物の形態であり得る。アイソマーは、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む当業者に知られている方法により混合物から単離することができ；または好ましいアイソマーは、不斉合成により調製され得る。たとえば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ （Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５ （１９７７）；Ｅｌｉｅｌ， Ｅ．Ｌ． Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （ＭｃＧｒａｗ‐Ｈｉｌｌ， ＮＹ， １９６２）；およびＷｉｌｅｎ， Ｓ．Ｈ．， Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ． ２６８ （Ｅ．Ｌ． Ｅｌｉｅｌ， Ｅｄ．， Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ， ＩＮ １９７２）を参照されたい。さらに本発明は、他のアイソマーを実質的に含まない個々のアイソマーとしての化合物、あるいは、様々なアイソマーの混合物としての化合物を包有する。
式において、結合は、単結合であり、破線は、単結合または存在せず、結合は、単結合または二重結合である。
値の範囲（「範囲」）が列挙される場合、これは、各値および当該範囲内の下位範囲を包有する。範囲は、他の意味が提供されない限り、当該範囲の２つの末端の値を含む。たとえば、「Ｃ１－６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ３－４、Ｃ４－６、Ｃ４－５、およびＣ５－６アルキルを包有する。
用語「脂肪族」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、および炭素環基を表す。同様に、用語「ヘテロ脂肪族」は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、および複素環基を表す。
基に接尾辞「エン」を付すことは、この基が多価（たとえば二価、三価、四価、または五価）部分であることを表す。特定の実施形態では、基に接尾辞「エン」を付すことは、当該基が二価部分であることを表す。たとえば、アルキレンは、アルキルの二価部分であり、アルケニレンは、アルケニルの二価部分であり、アルキニレンは、アルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンは、ヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンは、ヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンは、ヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレン（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌｅｎｅ）は、カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）の二価部分であり、ヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルの二価部分であり、アリレンは、アリールの二価部分であり、ヘテロアリレンは、ヘテロアリールの二価部分である。
用語「不飽和結合」は、二重または三重結合を表す。
用語「不飽和の」または「部分的に不飽和の」は、少なくとも１つの二重または三重結合を含む部分を表す。
用語「飽和の」または「完全に飽和の」は、二重または三重結合を含まない部分を表し、たとえばこの部分は、単結合のみを含む。
本明細書中使用される場合、障害を「処置する」との用語は、障害および／または障害をもたらし得る病態を寛解、軽減、および／または管理することを包有する。用語「～を処置すること」および「処置」は、疾患および／またはその付随する症状を緩和または低減する方法を表す。本発明では、「～を処置すること」は障害の作用を阻止、阻害、減弱、調節、反転、および、たとえば障害の有害な作用の発生を低減することを含む。
本明細書中使用される場合、「～を阻害すること」は、進行を低減することおよび止めることを包有する。
用語「～を調節する」は、本発明の化合物への曝露に応答した細胞の活性の増大または減少を表す。
用語「単離された」、「精製された」、または「生物学的に純粋な」は、ネイティブな状態で見出される場合に通常付随する成分を実質的にまたは本質的に含まない物質を表す。純度および均一性は、通常、分析化学技術、たとえばポリアクリルアミドゲル電気泳動または高速液体クロマトグラフィーを使用して、決定される。特に、複数の実施形態では、本化合物は、少なくとも８５％純粋、より好ましくは少なくとも９０％純粋、より好ましくは少なくとも９５％純粋、最も好ましくは少なくとも９９％純粋である。
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」は、本明細書において、アミノ酸残基のポリマーを表すように互換可能に使用される。これら用語は、１つ以上のアミノ酸残基が対応する天然に存在するアミノ酸の人工的な化学的ミメティックであるアミノ酸ポリマー、ならびに天然に存在するアミノ酸ポリマーおよび天然に存在しないアミノ酸ポリマーに当てはまる。
「ペプチド」は、少なくとも２つのアミノ酸の配列である。ペプチドは、タンパク質を含む短いアミノ酸配列および長いアミノ酸配列からなり得る。
用語「アミノ酸」は、天然に存在するアミノ酸および合成のアミノ酸、ならびにアミノ酸類縁体および天然に存在するアミノ酸と同様の方法で機能するアミノ酸ミメティックを表す。天然に存在するアミノ酸は、遺伝子コードによりコードされるアミノ酸、および後に修飾されるアミノ酸、たとえばヒドロキシプロリン、γ－カルボキシグルタマート、およびＯ－ホスホセリンである。アミノ酸類縁体は、天然に存在するアミノ酸と同じ基本的な化学構造を有する化合物、すなわち、水素、カルボキシル基、アミノ基、およびＲ基に結合した炭素、たとえばホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを表す。このような類縁体は、修飾されたＲ基（たとえばノルロイシン）または修飾されたペプチド骨格を有するが、天然に存在するアミノ酸と同じ基本的な化学構造を保持する。アミノ酸ミメティックは、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と同様の方法で機能する化学化合物を表す。
用語「タンパク質」は、隣接する残基のαアミノ基とカルボキシル基との間のペプチド結合により互いに結合した一連のアミノ酸残基を表す。
アミノ酸は、本明細書において、それらの一般的に知られている３文字の記号またはＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎが推奨する１文字の記号のいずれかにより表され得る。
アミノ酸配列に関して、当業者は、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質配列に対する、コードされた配列中の単一のアミノ酸またはわずかな比率のアミノ酸を変更、付加、または欠失する個々の置換、欠失、または付加が「保存的に修飾されたバリアント」であり、ここで、変更はアミノ酸を化学的に類似するアミノ酸で置換するものであることを理解している。機能的に類似するアミノ酸を提供する保存的置換の表は、当該分野でよく知られている。
ポリペプチド構造などのマクロ分子構造は、様々なレベルの機構の観点で説明され得る。この機構の一般的な論述に関しては、たとえばＡｌｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ （３ｒｄ ｅｄ．， １９９４）およびＣａｎｔｏｒ ａｎｄ Ｓｃｈｉｍｍｅｌ， Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｐａｒｔ Ｉ． Ｔｈｅ Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ （１９８０）を参照されたい。「一次構造」は、特定のペプチドのアミノ酸配列を表す。「二次構造」は、ポリペプチドの中の局所的に順序付けられた３次元構造を表す。これら構造は、一般的にドメインとして知られている。ドメインは、ポリペプチドのコンパクトな単位を形成し、通常５０～３５０アミノ酸長であるポリペプチドの一部である。典型的なドメインは、βシートおよびαヘリックスの区間などの小さな機構のセクションから作製されている。「三次構造」は、ポリペプチドモノマーの完全な三次元構造を表す。「四次構造」は、独立した複数の三次の単位の非共有結合により形成される３次元構造を表す。また異方性項は、エネルギー項としても知られている。
用語「投与」または「～を投与する」は、化合物の意図する機能を行うために、当該化合物を対象に導入する経路を含む。使用され得る投与経路の例として、注射（皮下、静脈内、非経口的、腹腔内、髄腔内）、局所、経口、吸入、直腸、および経皮が挙げられる。
用語「有効量」は、望ましい結果を達成するために、必要な用量および期間にて有効な量を含む。化合物の有効量は、対象の疾患状態、年齢、および体重、ならびに対象に望ましい応答を誘発する化合物の特性などの要因により変動し得る。投与レジメンは、最適な治療応答を提供するために調節され得る。また有効量は、エラスターゼ阻害剤化合物の全ての毒性または有害な作用（たとえば副作用）を、治療上有用な作用が上回る量である。
「全身投与」、「全身に投与された」、「末梢投与」、および「末梢に投与された」といった文言は、本明細書中使用される場合、患者の系に入り、その後、代謝および他の同様のプロセスに供されるような、化合物、薬物、または他の物質の投与を意味する。
用語「治療上有効量」は、処置される病態または障害の１つ以上の症状の発症を予防するかまたは当該症状をある程度まで軽減するために十分である、投与される化合物の量を表す。
化合物の治療上有効量（すなわち有効用量）は、約０．００５μｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であり得る。他の実施形態では、治療上有効量は、約１．０ｐＭ～約５００ｎＭの範囲であり得る。当業者は、限定するものではないが、疾患または障害の重症度、以前の処置、対象の全般的な健康状態および／または年齢、ならびに存在する他の疾患を含む特定の要因が、対象を有効に処置するために必要な用量に影響し得ることを理解している。さらに、化合物の治療上有効量での対象の処置は、単一の処置を含み得、または好ましくは、一連の処置を含み得る。一例では、対象は、約１～１０週間、好ましくは２～８週間、より好ましくは約３～７週間、さらにより好ましくは約４、５、または６週間の間、１週間あたり１回、約０．００５μｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の化合物で処置される。また、処置で使用される化合物の有効用量は、特定の処置の過程にわたり、増大または減少し得ることが理解されている。
用語「キラル」は、鏡像パートナーと重なり合わない（ｎｏｎ－ｓｕｐｅｒｉｍｐｏｓａｂｉｌｉｔｙ）特性を有する分子を表し、用語「アキラル」は、それらの鏡像パートナーと重なり合うことができる分子を表す。
用語「ジアステレオマー」は、２つ以上の非対称の中心を有し、分子が互いに鏡像ではない立体異性体を表す。
用語「エナンチオマー」は、鏡像と互いに重なり合わない化合物の２つの立体異性体を表す。２つのエナンチオマーの等モル混合物は、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」と呼ばれる。
用語「アイソマー」または「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を表す。
用語「プロドラッグ」は、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝され得る部分を有する化合物を含む。全般的に、プロドラッグは、エステラーゼによるか、または他の機構により、有効な薬物へとｉｎ ｖｉｖｏで代謝される。プロドラッグおよびそれらの使用の例は、当該分野でよく知られている（たとえば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ． （１９７７） ”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ６６：１－１９を参照されたい）。プロドラッグは、化合物の最終的な単離および精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、または遊離酸の形態の精製した化合物またはヒドロキシルを適切なエステル化剤と別々に反応させることにより、調製され得る。ヒドロキシル基は、カルボン酸での処置を介してエステルへと変換され得る。プロドラッグ部分の例として、置換型および非置換型、分岐状または非分岐状の低級アルキルエステル部分（たとえばプロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ－低級アルキル－アミノ低級アルキルエステル（たとえばジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ低級アルキルエステル（たとえばアセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（たとえばピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール－低級アルキルエステル（たとえばベンジルエステル）、（たとえばメチル、ハロ、またはメトキシ置換基で）置換されたアリールおよびアリール－低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ－低級アルキルアミド、およびヒドロキシアミドが挙げられる。好ましいプロドラッグ部分は、プロピオン酸エステルおよびアシルエステルである。他の機構を介してｉｎ ｖｉｖｏで有効な形態へと変換されるプロドラッグも同様に含まれる。
用語「対象」は、限定するものではないが、霊長類（たとえばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなどを含む哺乳類などの動物を表す。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
さらに、本発明の化合物は、いずれかの配置：（「Ｚ」は、「シス」（同じ側）の立体構造と呼ばれる配置を表し、「Ｅ」は、「トランス」（反対側）の立体構造と呼ばれる配置を表す）を有するオレフィンを含む。キラル中心の命名法に関する、用語「ｄ」および「ｌ」の配置は、ＩＵＰＡＣの推奨により定義される通りである。これら用語、ジアステレオマー、ラセミ体、エピマー、およびエナンチオマーの使用に関して、これらは、製剤の立体化学を説明するためにそれらの通常の意味で使用される。
本明細書中使用される場合、用語「アルキル」は、１～１２個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状の炭化水素基を表す。用語「低級アルキル」は、Ｃ１－Ｃ６アルキル鎖を表す。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、およびｎ－ペンチルが挙げられる。アルキル基は、任意選択で１つ以上の置換基で置換され得る。
用語「アルケニル」は、２～１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素間二重結合を含む、直鎖状または分枝状であり得る不飽和炭化水素鎖を表す。アルケニル基は、任意選択で１つ以上の置換基で置換され得る。
用語「アルキニル」は、２～１２個の炭素原子および少なくとも１つの炭素間三重結合を含む、直鎖状または分枝状であり得る不飽和炭化水素鎖を表す。アルキニル基は、任意選択で１つ以上の置換基で置換され得る。
アルケニル基およびアルキニル基のｓｐ２またはｓｐ炭素は、それぞれ、任意選択で、アルケニル基またはアルキニル基の結合点であり得る。
用語「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキルラジカルを表す。
本明細書中使用される場合、用語「ハロゲン」、「ｈａｌ」、または「ハロ」は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、または－Ｉを意味する。
用語「シクロアルキル」は、少なくとも１つの飽和した環を有するかまたは少なくとも１つの非芳香環（この非芳香環は、いくらかの度合いの不飽和を有し得る）を有する、炭化水素の３～８員の単環系または７～１４員の二環系を表す。シクロアルキル基は、任意選択で１つ以上の置換基で置換され得る。一実施形態では、シクロアルキル基の各環の０、１、２、３、または４個の原子が、置換基で置換され得る。シクロアルキル基の代表的な例として、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。
用語「アリール」は、炭化水素の単環式、二環式、または三環式の芳香環系を表す。アリール基は、任意選択で１つ以上の置換基で置換され得る。一実施形態では、アリール基の各環の０、１、２、３、４、５、または６個の原子が、置換基で置換され得る。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルなどが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」は、単環式の場合は１～４個の環ヘテロ原子を有し、二環式の場合は１～６個のヘテロ原子を有し、または三環式の場合は１～９個のヘテロ原子を有する、芳香族の５～８員の単環系、８～１２員の二環系、または１１～１４員の三環系を表し、上記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、残りの環原子は、炭素（他の意味が記載されない限り適切な水素原子を伴う）である。ヘテロアリール基は、任意選択で１つ以上の置換基で置換され得る。一実施形態では、ヘテロアリール基の各環の０、１、２、３、または４個の原子が、置換基で置換され得る。ヘテロアリール基の例として、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イソキノリニル、インダゾリルなどが挙げられる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、単環式の場合は１～３個のヘテロ原子を含み、二環式の場合は１～６個のヘテロ原子を含み、または三環式の場合は１～９個のヘテロ原子を含む、非芳香族の３～８員の単環系、７～１２員の二環系、または１０～１４員の三環系を表し、上記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｂ、Ｐ、またはＳｉから選択され、非芳香族環系は、完全に飽和されている。ヘテロシクロアルキル基は、任意選択で１つ以上の置換基で置換され得る。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基の各環の０、１、２、３、または４個の原子が、置換基で置換され得る。代表的なヘテロシクロアルキル基として、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，３－ジオキソラン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チイレニル（ｔｈｉｉｒｅｎｙｌ）などが挙げられる。
用語「アルキルアミノ」は、１または２個のアルキル基でさらに置換されているアミノ置換基を表す。用語「アミノアルキル」は、１つ以上のアミノ基でさらに置換されているアルキル置換基を表す。用語「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」は、１つ以上のヒドロキシル基でさらに置換されているアルキル置換基を表す。アルキルアミノ、アミノアルキル、メルカプトアルキル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルコキシ、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、アルキルカルボニル、およびアルキルカルボニルアルキルのアルキル部分またはアリール部分は、任意選択で１つ以上の置換基で置換され得る。
本明細書中の方法で有用な酸および塩基は、当該分野で知られている。酸触媒は、本来無機（たとえば塩酸、硫酸、硝酸、三塩化アルミニウム）または有機（たとえばカンファースルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、酢酸、イッテルビウムトリフラート）であり得るいずれかの酸性の化学物質である。酸は、触媒量または化学量論量において、化学反応の促進に有用である。塩基は、本来無機（たとえば重炭酸ナトリウム、水酸化カリウム）または有機（たとえばトリエチルアミン、ピリジン）であり得るいずれかの塩基性の化学物質である。塩基は、触媒量または化学量論量において、化学反応の促進に有用である。
アルキル化剤は、問題となる官能基（たとえばアルコールの酸素原子、アミノ基の窒素原子）のアルキル化に作用できるいずれかの試薬である。アルキル化剤は、当該分野で知られており、本明細書中引用される参照文献中のアルキル化剤を含み、アルキルハロゲン化物（たとえばヨウ化メチル、臭化ベンジル、または塩化ベンジル）、硫酸アルキル（たとえば硫酸メチル）、または当該分野で知られている他のアルキル基－脱離基の組み合わせを含む。脱離基は、反応（たとえば脱離反応、置換反応）の間に分子から脱離できるいずれかの安定した種であり、当該分野で知られており、本明細書中引用される参照文献中の脱離基を含み、ハロゲン化物（たとえばＩ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｆ－）、ヒドロキシ、アルコキシ（たとえば－ＯＭｅ、－Ｏ－ｔ－Ｂｕ）、アシルオキシアニオン（たとえば－ＯＡｃ、－ＯＣ（Ｏ）ＣＦ３）、スルホネート（たとえばメシル、トシル）、アセトアミド（たとえば－ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ）、カルバメート（たとえばＮ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏｔ－Ｂｕ）、ホスホナート（たとえば－ＯＰ（Ｏ）（ＯＥｔ）２）、水またはアルコール（プロトン条件）などを含む。
特定の実施形態では、いずれかの基の上の置換基（たとえば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど）は、当該基のいずれかの原子にあってよく、ここで置換され得るいずれかの基（たとえばアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルなど）は、任意選択で１つ以上の置換基（同じまたは異なるものであり得る）で置換され得、それぞれ水素原子を置き換える。適切な置換基の例として、限定するものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ（すなわちカルボニル）、カルボキシル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシカルボニル、チオ、メルカプト、メルカプトアルキル、アリールスルホニル、アミノ、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルカルボニル、アリールアミノで置換されたアリール、アリールアルキルアミノ、アラルキルアミノカルボニル、アミド、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、イミノ、カルバミド、カルバミル、チオウレイド、チオシアナート、スルホアミド、スルホニルアルキル、スルホニルアリール、またはメルカプトアルコキシが挙げられる。一部の実施形態では、置換基は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、オキソ（すなわちカルボニル）、カルボキシル、ホルミル、アミノ、アミノアルキル、アミド（たとえば－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２または－ＮＨＣ（＝Ｏ））からなる群から選択される。
「Ｂｃｌ－２」は、本明細書において単独またはタンパク質のＢｃｌ－２ファミリーのメンバーに対するグループへの言及の一部として使用される場合、以下のＢｃｌ－ｘＬ、ＭＣＬ－１、Ｂｃｌ－Ｗ、ＢＦＬ－１／Ａ１、Ｂｃｌ－Ｂ、ＢＡＸ、ＢＡＫ、およびＢＯＫを含む。
本発明の化合物
本明細書中描写される化合物（すなわち式Ｉ）は、それらの塩、水和物、および溶媒和物を含む。これらは、プロセス中の中間物質または最終的な化合物かに関わらず、本明細書中のスキームで描写される全ての化合物を含む。
本発明の化合物は、天然の供給減から入手され得るか、または有機合成の分野で知られている手段により作製もしくは修正して作製され得る。反応条件を最適化し、必要に応じて、競合する副生成物を最小限にするための方法は、当該分野で知られている。反応の最適化およびスケールアップは、好適には、高速並行合成器具およびコンピュータ制御されたマイクロリアクターを利用し得る（たとえばＤｅｓｉｇｎ Ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃａｒｌｓｏｎ Ｒ， Ｅｄ， ２００５； Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｔｄ．； Ｊａｈｎｉｓｃｈ， Ｋ ｅｔ ａｌ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ． ２００４ ４３： ４０６およびその中の参照文献）。さらなる反応スキームおよびプロトコルが、市販の構造を検索可能なデータベースソフトウェア、たとえばＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）（ＣＡＳ ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）およびＣｒｏｓｓＦｉｒｅ Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ（登録商標）（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ＭＤＬ）を使用するか、またはグーグル（登録商標）などのインターネット検索エンジンもしくは米国商標特許庁のテキストデータベースなどの適切なキーワードデータベースを使用する適切なキーワード検索により、当業者により決定され得る。
また本明細書中の化合物は、たとえば限定が環または二重結合の存在からもたらされる、結合の回転が特定の結合に関して限定されている結合（たとえば炭素間結合）を含み得る。よって、全てのシス／トランスおよびＥ／Ｚアイソマーは、本発明に明らかに含まれている。また本明細書中の化合物は、複数の互変異性の形態で表されてよく、このような例では、本発明は、単一の互変異性形態のみが表され得る場合であっても、本明細書中記載の化合物の全ての互変異性形態を明らかに含む。このような本明細書中の化合物の全ての互変異性形態は、明らかに本発明に含まれている。本明細書中記載の化合物の全ての結晶形態および多形は、明らかに本発明に含まれている。本明細書中記載の化合物の全ての水和物および溶媒和物の形態は、明らかに本発明に含まれている。また、本発明の化合物を含む抽出物およびフラクションも具現化されている。用語アイソマーは、ジアステレオマー、エナンチオマー、位置異性体、構造異性体、回転異性体、互変異性体などを含むように意図されている。１つ以上の不斉中心を含む化合物、たとえばキラル化合物では、本発明の方法は、エナンチオマーを多く含む化合物、ラセミ体、またはジアステレオマーの混合物を用いて行われ得る。
好ましいエナンチオマーを多く含む化合物は、５０％以上の鏡像体過剰率を有し、より好ましくは、本化合物は、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、または９９％、またはそれ以上の鏡像体過剰率を有する。好ましい実施形態では、本発明のキラル化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマー１種のみが、細胞または対象に投与される。
処置方法
別の態様では、本発明は、Ｂｃｌ－２タンパク質を分解する方法であって、本明細書中記載の化合物（たとえば式（Ｉ））、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含む、方法を提供する。別の態様では、本化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで投与される。別の態様では、本化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで投与される。別の態様では、本方法は、本化合物を対象へ投与するステップをさらに含む。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象の疾患または障害を処置する方法であって、本明細書中記載の化合物（たとえば式（Ｉ））、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含む、方法を提供する。別の態様では、疾患は、がんである。別の態様では、がんは、固形腫瘍である。別の態様では、がんは、慢性リンパ性白血病である。別の態様では、対象は、哺乳類である。別の態様では、対象は、ヒトである。
別の態様では、本発明は、疾患または障害を罹患しているかまたは罹患しやすい対象を処置する方法であって、本明細書中記載の化合物（たとえば式（Ｉ））、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含む、方法を提供する。別の態様では、疾患は、がんである。別の態様では、がんは、固形腫瘍である。別の態様では、がんは、慢性リンパ性白血病である。別の態様では、対象は、哺乳類である。別の態様では、対象は、ヒトである。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象のＢｃｌ－２依存性（たとえば介在性）がんを処置する方法であって、血小板毒性が他のＢｃｌ－２阻害剤と比較して低いように、本明細書中記載の化合物（たとえば式（Ｉ））またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含む、方法を提供する。別の態様では、Ｂｃｌ－２依存性（たとえば介在性）がんは、慢性リンパ性白血病である。別の態様では、他のＢｃｌ－２阻害剤は、ＡＢＴ－７３７、ナビトクラクス（ＡＢＴ－２６３）、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）、オバトクラクス（ＧＸ １５－０７０）、（－）－ゴシポール（ＡＴ－１０１）、ｓａｂｕｔｏｃｌａｘ（ＢＩ－９７Ｃ１）、ＴＷ－３７、ＢＭ－１２５２（ＡＰＧ－１２５２）、Ａ－１１５５４６３、またはＡ－１３３１８５２である。別の態様では、他のＢｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラクスまたはＡＢＴ－２６３である。Ｂｃｌ－２依存性がんは、生存でＢｃｌ－２に依存するがん（またはがん細胞）である。Ｂｃｌ－２介在性がんは、Ｂｃｌ－２が介在するがん（またはがん細胞）である。
別の態様では、本発明は、Ｂｃｌ－ｘＬ依存性がんを罹患しているかまたは罹患しやすい対象を処置する方法であって、血小板毒性が他のＢｃｌ－ｘＬに特異的な阻害剤またはＢｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ二重阻害剤と比較して低いように、本明細書中記載の化合物（たとえば式（Ｉ））またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含む、方法を提供する。別の態様では、他のＢｃｌ－２阻害剤は、ＡＢＴ－７３７、ナビトクラクス（ＡＢＴ－２６３）、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）、オバトクラクス（ＧＸ １５－０７０）、（－）－ゴシポール（ＡＴ－１０１）、ｓａｂｕｔｏｃｌａｘ（ＢＩ－９７Ｃ１）、ＴＷ－３７、ＢＭ－１２５２（ＡＰＧ－１２５２）、Ａ－１１５５４６３、またはＡ－１３３１８５２である。別の態様では、他のＢｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラクスまたはＡＢＴ－２６３である。
別の態様では、本発明は、それを必要とする対象のＢｃｌ－２依存性がんを処置する方法であって、ヒト血小板毒性（ＩＣ５０）の抗がん活性（ＩＣ５０）に対する比率が他のＢｃｌ－２阻害剤の比率よりも低いように、本明細書中記載の化合物（たとえば式（Ｉ））またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含む、方法を提供する。別の態様では、他のＢｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラクスまたはＡＢＴ－２６３である。別の態様では、抗がん活性は、ＭＯＬＴ－４細胞で測定される。別の態様では、この比率は１超である。別の態様では、この比率は１０超である。別の態様では、この比率は２０超である。別の態様では、この比率は４０超である。
別の態様では、本発明は、Ｂｃｌ－ｘＬ依存性がんを罹患しているかまたは罹患しやすい対象を処置する方法であって、ヒト血小板毒性（ＩＣ５０）の抗がん活性（ＩＣ５０）に対する比率が他のＢｃｌ－２阻害剤の比率よりも低いように、本明細書中記載の化合物（たとえば式（Ｉ））またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含む、方法を提供する。別の態様では、他のＢｃｌ－２阻害剤は、ベネトクラクスまたはＡＢＴ－２６３である。別の態様では、抗がん活性は、ＭＯＬＴ－４細胞で測定される。別の態様では、この比率は、１超である。別の態様では、この比率は１０超である。別の態様では、この比率は２０超である。別の態様では、この比率は４０超である。
本開示は、サンプル中の１つ以上のがん細胞を選択的に殺滅する方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を含む組成物をサンプルと接触させるステップを含む、方法を包有する。別の態様では、本開示は、それを必要とする対象の１つ以上のがん細胞を選択的に殺滅する方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの治療上有効量を含む組成物を対象に投与するステップを含む、方法を包有する。
１つ以上のがん細胞を選択的に殺滅することは、本発明の組成物が、同じ濃度で非がん細胞を認識可能なレベルで殺滅しないことを意味する。一実施形態では、本発明の組成物は、類似するＢＣＬ－２阻害剤と比較する場合に、血小板毒性が低く、がん細胞において毒性を維持または向上している。よって、非がん細胞における阻害剤の半数致死量またはＬＤ５０は、がん細胞における阻害剤のＬＤ５０よりも約５～約５０倍高くなり得る。本明細書中使用される場合、ＬＤ５０は、細胞サンプル中の細胞の半数を殺滅するために必要な阻害剤の濃度である。たとえば、非がん細胞における阻害剤のＬＤ５０は、がん細胞における阻害剤のＬＤ５０よりも約５、約６、約７、約８、約９、または約１０倍超高くなり得る。あるいは、非がん細胞における阻害剤のＬＤ５０は、がん細胞における阻害剤のＬＤ５０よりも約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、または約５０倍超高くなり得る。さらに、非がん細胞における阻害剤のＬＤ５０は、がん細胞における阻害剤のＬＤ５０よりも５０倍超高くなり得る。特定の実施形態では、非がん細胞における阻害剤のＬＤ５０は、がん細胞における阻害剤のＬＤ５００よりも１０倍超高い。別の特定の実施形態では、非がん細胞における阻害剤のＬＤ５０は、がん細胞における阻害剤のＬＤ５０よりも２０倍超高い。
処置され得る新生物またはがんの非限定的な例として、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫（小児小脳または大脳）、基底細胞癌、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍（小脳星状細胞腫、大脳星細胞腫／悪性グリオーマ、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚路および視床下部グリオーマ、乳がん、気管支腺腫／カルチノイド、Ｂｕｒｋｉｔｔリンパ腫、カルチノイド腫瘍（小児、胃腸管系）、原発不明細胞癌、中枢神経系リンパ腫（原発性）、小脳星状細胞腫、大脳星細胞腫／悪性グリオーマ、子宮頸がん、小児がん、絨毛癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖障害、結腸がん、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、ユーイング腫瘍ファミリーのユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍（小児）、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん（眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫）、胆嚢がん、胃（ｇａｓｔｒｉｃまたはｓｔｏｍａｃｈ）がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞性腫瘍（小児頭蓋外、性腺外、卵巣）、妊娠性絨毛性腫瘍、グリオブラストーマ、グリオーマ（成年、小児脳幹、小児大脳星細胞腫、小児視覚路および視床下部）、胃カルチノイド、ヘアリーセル白血病、頭頸部がん、肝細胞（肝臓）がん、Ｈｏｄｇｋｉｎリンパ腫、下咽頭がん、視床下部および視覚路グリオーマ（小児）、眼球内黒色腫、膵島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓がん（腎細胞がん）、喉頭がん、白血病（急性リンパ性、急性骨髄性、慢性リンパ性、慢性骨髄性、ヘアリーセル）、口唇および口腔がん、肝臓がん（原発性）、肺がん（非小細胞、小細胞）、リンパ腫（ＡＩＤＳ関連、Ｂｕｒｋｉｔｔ、皮膚Ｔ細胞、Ｈｏｄｇｋｉｎ、非Ｈｏｄｇｋｉｎ、原発性中枢神経系）、マクログロブリン血症（Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍ）、骨の悪性線維性組織球腫／骨肉腫、髄芽腫（小児）、黒色腫、眼球内黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫（成年悪性、小児）、原発不明転移性扁平上皮頸部がん、口がん、多発性内分泌腫瘍症候群（小児）、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、骨髄性白血病（慢性）、骨髄性白血病（成年急性、小児急性）、多発性骨髄腫、骨髄増殖障害（慢性）、鼻腔がんおよび副鼻腔がん、上咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞腎盂移行細胞がん、尿道がん、子宮がん（子宮内膜）、子宮肉腫、腟がん、視覚路および視床下部グリオーマ（小児）、外陰がん、Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｍマクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍（小児）が挙げられる。特定の実施形態では、がんは、滑膜肉腫、Ｂｕｒｋｉｔｔリンパ腫、Ｈｏｄｇｋｉｎリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、グリオブラストーマ、小細胞肺がん、膵がん、肝細胞（肝臓）がん、子宮内膜がん、卵巣がん、子宮頸がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、黒色腫、横紋筋肉腫、骨肉腫／骨の悪性線維性組織球腫、絨毛癌、腎臓がん（腎細胞がん）、甲状腺がん、および白血病（急性リンパ性、急性骨髄性、慢性リンパ性、および慢性骨髄性）からなる群から選択される。
医薬組成物
一態様では、本発明は、本明細書中の式のいずれかの化合物（たとえば式（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ）と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、本明細書中の式のいずれかの化合物が式Ｉ、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ）である化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。別の態様では、本組成物は、さらなる作用物質をさらに含む。別の態様では、さらなる作用物質は、抗がん剤である。別の態様では、抗がん剤は、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗腫瘍性抗生剤、抗細胞骨格剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗ホルモン剤、標的治療薬、光線力学療法剤、またはそれらの組み合わせである。
適切なアルキル化剤の非限定的な例として、アルトレタミン、ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、ブスルファン、カルボプラチン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、クロルナファジン、チョロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、クロロゾトシン、シスプラチン、シクロスホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、エストラムスチン、ホテムスチン、イホスファミド、インプロスルファン、リポプラチン（ｌｉｐｏｐｌａｔｉｎ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マホスファミド、マンノスルファン、メクロレタミン、メクロルエタミン・オキシドヒドロキシクロリド、メルファラン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、ムスチン（メクロレタミン）、ミトブロニトール、ニムスチン、ノブエンビキン、オキサリプラチン、フェネステリン、ピポスルファン、プレドニムスチン、ラニムスチン、サトラプラチン、セムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トリアジコン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド（ＴＥＰＡ）、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）（チオテパ）、トリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）、トロホスファミド、ウラシルマスタード、およびｕｒｅｄｏｐａが挙げられる。
適切な代謝拮抗薬として、限定するものではないが、アミノプテリン、アンシタビン、アザシチジン、８－アザグアニン、６－アザウリジン、カペシタビン、カルモフール（１－ヘキシルカルボモイル－５－フルオロウラシル）、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン（シトシンアラビノシド（Ａｒａ－Ｃ））、デシタビン、デノプテリン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、フルダラビン、５－フルオロウラシル、ゲムセタビン（ｇｅｍｃｅｔａｂｉｎｅ）、ヒドロキシウレア（ヒドロキシカルバミド）、ロイコボリン（フォリン酸）、６－メルカプトプリン、メトトレキサート、ナフォキシジン、ネララビン、オブリメルセン、ペメトレキセド、プテロプテリン、ラルチトレキセド、テゴフール（ｔｅｇｏｆｕｒ）、チアゾフリン、チアミプリン、チオグアニン（チオグアニン）、およびトリメトレキサートが挙げられる。
適切な抗腫瘍性抗生剤として、限定するものではないが、アクラシノマイシン、アクラルビシン、アクチノマイシン、アドリアマイシン、アウロスタチン（ａｕｒｏｓｔａｔｉｎ）（たとえばモノメチルアウリスタチンＥ）、アントラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポキソミシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミスラマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、プリカマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、クエラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、スパルソマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、バルルビシン、ウベニメクス、ジノスタチン、およびゾルビシンが挙げられる。
適切な抗細胞骨格剤の非限定的な例として、カバジタキセル、コルヒチン、デメコルチン、ドセタキセル、エポチロン、イクサベピロン、マクロマイシン（ｍａｃｒｏｍｙｃｉｎ）、オマセタキシン・メペサクシネート、オルタタキセル、パクリタキセル（たとえばＤＨＡ－パクリタキセル）、タキサン、ｔｅｓｅｔａｘｅｌ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンが挙げられる。
適切なトポイソメラーゼ阻害剤として、限定するものではないが、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ－１６）、イリノテカン、ミトキサントロン、ＲＦＳ ２０００、テニポシド、およびトポテカンが挙げられる。
適切な抗ホルモン剤の非限定的な例として、アミノグルテチミド、抗エストロゲン剤、アロマターゼを阻害する４（５）－イミダゾール、ビカルタミド、フィナステリド、フルタミド、フルベストラント（ｆｌｕｖｅｓｔｒａｎｔ）、ゴセレリン、４－ヒドロキシタモキシフェン、ケオキシフェン、リュープロリド、ＬＹ１１７０１８、ミトタン、ニルタミド、オナプリストン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン、およびトリロスタンが挙げられる。
標的治療薬の例として、限定するものではないが、モノクローナル抗体、たとえばアレムツズマブ、ｃａｒｔｕｍａｘｏｍａｂ、エドレコロマブ、エプラツズマブ、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、グレンバツムマブべドチン、イブリツモマブチウキセタン、ｒｅｄｉｔｕｘ、リツキシマブ、トシツモマブ、およびトラスツズマブ；プロテインキナーゼ阻害剤、たとえばベバシズマブ、セツキシマブ、ｃｒｉｚｏｎｉｂ、ダサチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ムブリチニブ、ニロチニブ、パニツムマブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、トセラニブ、およびバンデタニブが挙げられる。
血管新生阻害剤（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｉｓｉｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）として、アンジオスタチン、ベバシズマブ、デニロイキンジフチトクス、エンドスタチン、エベロリムス、ゲニステイン、インターフェロンα、インターロイキン－２、インターロイキン－１２、パゾパニブ、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ラパマイシン（シロリムス）、テムシロリムス、およびサリドマイド；ならびに増殖阻害性ポリペプチドとして、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔａｚｏｍｉｂ）、エリスロポエチン、インターロイキン（たとえばＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－６）、白血病抑制因子、インターフェロン、ロミデプシン、トロンボポエチン、ＴＮＦ－α、ＣＤ３０リガンド、４－１ＢＢリガンド、およびＡｐｏ－１リガンドが挙げられる。
光線力学療法剤の非限定的な例として、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、レチノイド（アリトレチノン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｎ）、タミバロテン、トレチノイン）、およびテモポルフィンが挙げられる。
他の抗悪性腫瘍薬として、アナグレリド、亜ヒ酸、アスパラギナーゼ、ベキサロテン、ブロピリミン、セレコキシブ、化学的に結合したＦａｂ、エファプロキシラル、エトグルシド、フェルギノール、ロニダミド（ｌｏｎｉｄａｍｉｄｅ）、マソプロコール、ミルテホシン、ミトグアゾン、ｔａｌａｐａｎｅｌ、トラベクテジン、およびボリノスタットが挙げられる。
一態様では、本発明は、本明細書中の式のいずれかの化合物（たとえば式（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ）の有効量を単位剤形にて、がんを罹患しているかまたは罹患しやすい対象に本化合物を投与するための説明書と共に含むキットを提供する。別の態様では、がんは、固形腫瘍である。別の態様では、がんは、慢性リンパ性白血病である。
用語「薬学的に許容される塩」または「薬学的に許容される担体」は、本明細書中記載の化合物で見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基と調製される有効な化合物の塩を含むことを意味している。本発明の化合物が比較的酸性の官能性を含む場合、きちんとしたまたは適切な不活性の溶媒において、当該化合物の中性の形態を十分な量の望ましい塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウムの塩、または同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能性を含む場合、きちんとしたまたは適切な不活性の溶媒において、当該化合物の中性の形態を十分な量の望ましい酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸に由来する塩、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。また、アルギニン酸などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ ａｃｉｄ）などのような有機酸の塩も含まれる（たとえば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１－１９ （１９７７）を参照）。本発明の特定の具体的な化合物は、塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに本化合物を変換することを可能にする塩基性および酸性の官能性の両方を含む。当業者に知られている他の薬学的に許容される担体は、本発明に適している。
本化合物の中性の形態は、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来の方法で単離することにより、再生成され得る。本化合物の親の形態は、特定の物理学的特性、たとえば極性溶媒における溶解度において、様々な塩の形態と異なっているが、他方で、塩は、本発明の目的に関して、本化合物の親形態と同等である。
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグの形態である化合物を提供する。本明細書中記載の化合物のプロドラッグは、本発明の化合物を提供するために、生理的条件下で化学的変化を容易に経る化合物である。さらに、プロドラッグは、ｅｘ ｖｉｖｏの環境で化学的または生化学的な方法により、本発明の化合物に変換され得る。たとえばプロドラッグは、適切な酵素または化学試薬を含む経皮パッチリザーバに置かれると、本発明の化合物へとゆっくりと変換され得る。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和の形態および水和の形態を含む溶媒和の形態で存在し得る。一般的に、溶媒和の形態は、非溶媒和の形態と同等であり、本発明の範囲内に含まれるように意図されている。本発明の特定の化合物は、複数の結晶またはアモルファスの形態で存在し得る。一般的に、全ての物理的な形態は、本発明が企図する使用で同等であり、本発明の範囲内にあると意図されている。
また本発明は、本明細書中記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、化合物は、薬学的に許容される製剤、たとえば薬学的に許容される製剤を対象に投与してから少なくとも１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間、２週間、３週間、または４週間、対象へ本化合物の徐放を提供する薬学的に許容される製剤を使用して、対象へ投与される。
本発明の医薬組成物中の有効成分の実際の投与レベルおよび投与の時間的経過は、患者に対する毒性（または許容不能な毒性）を伴うことなく、特定の患者、組成物、および投与形式に関して望ましい治療応答を達成するために有効な有効成分の量を得るために、変動し得る。
使用する場合、本発明に係る少なくとも１つの化合物は、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、もしくは脳室内注射によるか、または経口投与もしくは局所適用により、薬学的な担体においてそれを必要とする対象にとって薬学的に有効な量で投与される。本発明では、本発明の化合物は、単独でか、または第２の異なる治療用物質と併せて投与され得る。「～と併せて」は、まとめてか、実質的に同時にか、または連続することを意味する。一実施形態では、本発明の化合物は、急性的に投与される。よって本発明の化合物は、短期間の処置過程の間、たとえば約１日～約１週間、投与され得る。別の実施形態では、本発明の化合物は、慢性障害を寛解するために長期間、たとえば処置される病態に応じて約１週間～数カ月間、投与され得る。
「薬学的に有効な量」は、本明細書中使用される場合、健全な医学的判断の範囲内で、処置される病態を有意に正に修正するために十分多いが、深刻な副作用を回避するためには十分少ない（合理的なリスク・ベネフィット比での）本発明の化合物の量を意味する。本発明の化合物の薬学的に有効な量は、達成される特定の目的、処置される患者の年齢および身体状態、基礎疾患の重症度、処置期間、使用される併用療法および特定の化合物（たとえばアプラタキシン）の性質で変動する。たとえば、小児または新生児に投与される本発明の化合物の治療上有効量は、健全な医学的判断の範囲により、比例的に低減される。よって、本発明の化合物の有効量は、望ましい効果を提供する最小量である。
本化合物は、非経口的または腹腔内に投与され得る。また、たとえばグリセロール、液体ポリエチレングリコール、またはそれらの混合物、および油において、分散剤が調製され得る。
注射可能な使用に適した薬学的形態として、無菌性水溶液（水溶性）または分散剤、および無菌性の注射可能な液剤または分散剤の即時調製のための無菌性の散剤が挙げられる。全ての場合で、この形態は無菌性でなければならず、容易な注射針通過性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）が存在する度合いまで流体でなければならない。これは、製造および保存の条件下で安定していなければならない。担体は、溶媒または分散媒体であり得、たとえば水、ＤＭＳＯ、エタノール、ポリオール（たとえばグリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、および植物油を含む。たとえばレシチンなどのコーティング剤の使用により、分散剤の場合では必要とされる粒径の維持により、適切な流動性が維持され得る。多くの場合では、たとえば糖または塩化ナトリウムといった等張剤を含むことが好ましい。吸収を遅延する作用物質、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを本組成物で使用することにより、注射可能な組成物の長期間の吸収がもたらされ得る。
無菌性の注射可能な液剤は、上述の様々な他の成分を含む適切な溶媒に、必要量の本発明の化合物を組み込み、必要に応じて濾過滅菌することにより調製される。全般的に、分散剤は、様々な滅菌した化合物を、基本的な分散媒体および上述のものに由来する必要とされる他の成分を含む無菌性のビヒクルに組み込むことにより、調製される。無菌性の注射可能な液剤の調製のための無菌性散剤の場合、好ましい調製方法は、有効成分の散剤＋その以前に滅菌濾過した溶液由来のさらなる望ましい成分をもたらす真空乾燥および凍結乾燥技術である。
経口療法投与では、本化合物は、賦形剤と共に組み込まれてよく、摂取可能な錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウェーハなどの形態で使用され得る。本発明に係る組成物または製剤は、経口単位剤形が、対象の障害を処置するために十分な濃度の化合物を含むように調製される。
薬学的な担体として作用し得る物質の一部の例は、糖、たとえばラクトース、グルコース、およびスクロース；スターチ、たとえばコーンスターチおよびポテトスターチ；セルロースおよびその誘導体、たとえばカルボキシメチル（ｍｅｔｈｙ）セルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース；粉末状のトラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム、植物油、たとえばピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびカカオの油；ポリオール、たとえばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール；アガー；アルギン酸；発熱性物質除去蒸留水；等張生理食塩水；およびリン酸緩衝液；スキムミルク粉末；ならびに医薬製剤で使用される他の非毒性の適合可能な物質、たとえばビタミンＣ、エストロゲン、およびエキネシアである。湿潤化剤および潤滑剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウム、および着色剤、芳香剤、潤滑剤、賦形剤、錠剤化剤、安定化剤、抗酸化剤、ならびに保存剤もまた、存在し得る。
本明細書中の変数のいずれかの定義での化学基の列挙の記述は、いずれかの単一の基または列挙した基の組み合わせとしての当該変数の定義を含む。本明細書中の変数に関する一実施形態の記述は、いずれかの単一の実施形態としての実施形態もしくは他のいずれかの実施形態と組み合わせた実施形態、またはそれらの一部を含む。本明細書中の一実施形態の記述は、いずれかの単一の実施形態としての実施形態もしくは他のいずれかの実施形態と組み合わせた実施形態、またはそれらの一部を含む。
ここで、本発明を、限定するように解釈されるものではない特定の実施例を使用して論述する。
化合物の調製
実施例１：２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（（３－（４－（（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロピル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１）の調製
Figure 2023510885000203
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（（３－アジドプロピル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（３）の調製。化合物１（４０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、２（２０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２３．５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１３．７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）において１６時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、残渣を、溶離剤としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（３０ｍｇ、収率６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １０．２４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ＝７．７， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ ‐ ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ ‐ ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ ‐ ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ ‐ ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｔ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ ‐ ２．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０４ ‐ １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５ ‐ １．６２ （ｍ， １２Ｈ） ｐｐｍ．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（（３－（４－（（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロピル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１）の調製。ｔＢｕＯＨ－ＴＨＦ（２ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）における化合物３（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、化合物４（１５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下でＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（０．９３ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸ナトリウム（０．７５ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）を含む０．３ｍＬの水溶液を添加した。この混合物を５５℃で２時間撹拌し、ＤＣＭで抽出した。有機相を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗製生成物を、溶離剤としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（９．３ｍｇ、収率４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １１．４６ （ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ＝７．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ ‐ ７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３６ ‐ ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ ‐ ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ ‐ ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｄｄ， Ｊ＝１２．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ ‐ ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ ‐ ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９７ ‐ ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ ‐ ３．６２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５２ ‐ ３．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８ ‐ ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ ‐ ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ ‐ ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ ‐ １．９７ （ｍ， ７Ｈ）， １．７２ ‐ １．６２ （ｍ， １２Ｈ） ｐｐｍ．
実施例２：２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－シアノ－２－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－６－（（（３－（４－（（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロピル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２）の調製
Figure 2023510885000204
標題化合物を、出発物質として化合物５および２を使用することを除き、実施例１に記載するものと同じ合成経路を使用して得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １１．６２ （ｓ， １Ｈ）， １１．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ＝７．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ ‐ ７．５２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ ‐ ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ ‐ ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ ‐ ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ ‐ ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ ‐ ５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．００ ‐ ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ ‐ ４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ ‐ ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ ‐ ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ ‐ ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ ‐ ３．６１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．５０ ‐ ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ ‐ ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ ‐ ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ ‐ ２．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ ‐ ２．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ ‐ ２．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４ ‐ １．６４ （ｍ， １２Ｈ） ｐｐｍ．
実施例３：ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３－＃８の調製
Figure 2023510885000205
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブチル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３）の調製。ＤＣＭ（３ｍＬ）における化合物１（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、７ａ（１３．８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２７μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、室温で１時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、抽出した。有機相を水、鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、溶離剤としてＤＣＭおよびメタノールを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（２０．８ｍｇ、収率７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １０．９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ ‐ ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ ‐ ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２２ ‐ ６．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ６．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２６ ‐ ５．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９８ ‐ ４．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ ‐ ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５０ ‐ ３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ ‐ ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ ‐ ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ ‐ ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１１ ‐ ２．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２ ‐ １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４ ‐ １．６４ （ｍ， １６Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ９８５．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキシル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃４）の調製。７ｂおよび１から開始して、１８．９ｍｇのｄｅｇｒａｄｅｒ ＃４を、上述のｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３のための方法を使用して得た。収率６２％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １１．２２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．００ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ ‐ ７．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３６ ‐ ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ ‐ ６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２１ （ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｄ， Ｊ＝１７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ＝１７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｄｄ， Ｊ＝１２．３， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ ‐ ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ ‐ ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ ‐ ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ ‐ ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ ‐ ２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ ‐ ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ ‐ １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４ ‐ １．６３ （ｍ， １２Ｈ）， １．５７ ‐ １．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ ‐ １．３１ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １０１３．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクチル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃５）の調製。７ｃおよび１から開始して、１９．１ｍｇのｄｅｇｒａｄｅｒ ＃５を、上述のｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３のための方法を使用して得た。収率６１％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １１．３３ （ｓ， １Ｈ）， １０．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ＝８．５， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ ‐ ７．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８ ‐ ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄｄ， Ｊ＝８．６， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２５ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ＝１７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ ‐ ４．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ ‐ ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ ‐ ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ ‐ ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ ‐ ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ ‐ ２．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２ ‐ ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ ‐ １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７５ ‐ １．６３ （ｍ， １２Ｈ）， １．６１ ‐ １．４９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ ‐ １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ ‐ １．１７ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １０４１．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃６）の調製。７ｄおよび１から開始して、２５．２ｍｇのｄｅｇｒａｄｅｒ ＃６を、上述のｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３のための方法を使用して得た。収率８４％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １１．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １１．２７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２５ ‐ ８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ＝７．９， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ ‐ ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０９ ‐ ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ＝１４．７， ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ ‐ ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９４ ‐ ４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２ ‐ ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ ‐ ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ ‐ ３．５４ （ｍ， ９Ｈ）， ３．５１ ‐ ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ ‐ ２．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０３ ‐ １．９４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３ ‐ １．５９ （ｍ， １２Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １００１．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃７）の調製。７ｅおよび１から開始して、２３．１ｍｇのｄｅｇｒａｄｅｒ ＃７を、上述のｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３のための方法を使用して得た。収率７４％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １１．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １１．２６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１６ ‐ ８．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ ‐ ７．３９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３８ ‐ ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７ ‐ ６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５０ ‐ ６．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ ‐ ４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８６ （ｄｄ， Ｊ＝１２．６， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ ‐ ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ ‐ ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８ ‐ ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８ ‐ ３．５１ （ｍ， ８Ｈ）， ３．４８ ‐ ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ ‐ ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ ‐ ２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１６ ‐ ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０１ ‐ １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７２ ‐ １．６０ （ｍ， １２Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １０４５．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃８）の調製。７ｆおよび１から開始して、１８．２ｍｇのｄｅｇｒａｄｅｒ ＃８を、上述のｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３のための方法を使用して得た。収率５６％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １１．７９ ‐ １１．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ ‐ ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ＝８．０， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ ‐ ７．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１７ ‐ ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ ‐ ６．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４１ （ｔ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ ‐ ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９４ （ｄｄ， Ｊ＝１２．３， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ ‐ ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ ‐ ３．３６ （ｍ， １８Ｈ）， ３．００ （ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ ‐ ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ ‐ ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ ‐ １．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ ‐ １．６３ （ｍ， １２Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １０８９．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４：ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃９－＃１７の調製
Figure 2023510885000206
スルホンアミドの合成のための全般的な手法：メチル６－スルファモイルヘキサノアート（９ｃ）の調製。化合物８ｃ（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＳＯ３（１．５７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の混合物の水溶液（１０ｍＬ）を一晩灌流させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。この混合物を０℃に冷却し、ＳＯＣｌ２（６ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を溶液に滴下した。次に、これを７０℃に加熱し、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル（２０ｍＬ）を残渣に添加した。残る懸濁物を水酸化アンモニウム（１５ｍＬ）に０℃で添加した。２０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水に注いだ。有機相を水で１回、鹹水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。この残渣を、溶離剤としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（１．２５ｇ、収率６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ ‐ ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｔ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ ‐ １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ ‐ １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ ‐ １．４４ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
ベンジル４－スルファモイルブタノアート（９ａ）の調製。８ａから開始して、化合物９ａを、上述の９ｃのための方法を使用して得た。収率４１％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７．４３ ‐ ７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ ‐ ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２７ ‐ ２．１８ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
メチル５－スルファモイルペンタノアート（９ｂ）の調製。８ｂから開始して、化合物９ｂを、上述の９ｃのための方法を使用して得た。収率６４％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ ‐ ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０２ ‐ １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ ‐ １．７８ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
メチル７－スルファモイルヘプタノアート（９ｄ）の調製。８ｄから開始して、化合物９ｄを、上述の９ｃのための方法を使用して得た。収率４９％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ ‐ ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９６ ‐ １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ ‐ １．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ ‐ １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ ‐ １．３５ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
エチル８－スルファモイルオクタノアート（９ｅ）の調製。８ｅから開始して、化合物９ｅを、上述の９ｃのための方法を使用して得た。収率７０％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ ‐ ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ ‐ ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ ‐ １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ ‐ １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ ‐ １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ ‐ １．３２ （ｍ， ４Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３Ｈ） ｐｐｍ．
メチル９－スルファモイルノナノアート（９ｆ）の調製。８ｆから開始して、化合物９ｆを、上述の９ｃのための方法を使用して得た。収率２１％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ ‐ ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ ‐ １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ ‐ １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ ‐ １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ ‐ １．２９ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ．
メチル１０－スルファモイルデカノアート（９ｇ）の調製。８ｇから開始して、化合物９ｇを、上述の９ｃのための方法を使用して得た。収率３１％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ ‐ ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ ‐ １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ ‐ １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ ‐ １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ ‐ １．２７ （ｍ， ８Ｈ） ｐｐｍ．
メチル１１－スルファモイルウンデカノアート（９ｈ）の調製。８ｈから開始して、化合物９ｈを、上述の９ｃのための方法を使用して得た。収率３４％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ ‐ ３．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ ‐ １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ ‐ １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ ‐ １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ ‐ １．２７ （ｍ， １０Ｈ） ｐｐｍ．
メチル１２－スルファモイルドデカノアート（９ｉ）の調製。８ｉから開始して、化合物９ｉを、上述の９ｃのための方法を使用して得た。収率２０％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ ‐ ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９３ ‐ １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ ‐ １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ ‐ １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ ‐ １．２６ （ｍ， １２Ｈ） ｐｐｍ．
ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃９－＃１７の調製のための全般的な手法：
メチル６－（Ｎ－（３－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（８－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピコリノイル）スルファモイル）ヘキサノアート（１０ｃ）の調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）における９ｃ（２２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、１（３５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２０．４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１１．９ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡで希釈し、水に注いだ。有機相を、１ＮのＨＣｌ（ａｑ）で１回、水で１回、鹹水で１回洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、溶離剤としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４０ｍｇ、収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １０．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ ‐ ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１３ ‐ ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ ‐ ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９０ ‐ １．８３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ ‐ １．６３ （ｍ， １４Ｈ）， １．４６ ‐ １．４０ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（（６－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキシル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１１）の調製。ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、および水（０．３ｍＬ）の混合物における化合物１０ｃ（４０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ一水和物（２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、５０℃で２時間撹拌した。この反応物を室温に冷却し、ｐＨを、４～５となるまで１ＮのＨＣｌ（ａｑ）で調節した。この溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を、水で１回、鹹水で１回洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗製の酸中間体（２１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、化合物１１（１３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、およびトリメチルアミン（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水に注いだ後、ＤＣＭで抽出した。有機相を水で１回、鹹水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、溶離剤としてＤＣＭおよびメタノールを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（１７．８ｍｇ、収率３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １１．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ ‐ ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ ‐ ７．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３８ ‐ ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ ‐ ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ ‐ ５．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ ‐ ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ＝１１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ ‐ ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ＝１１．４， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５０ ‐ ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ ‐ ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１２ ‐ ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ ‐ ２．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０９ ‐ １．８６ （ｍ， １３Ｈ）， １．７３ ‐ １．６０ （ｍ， １２Ｈ）， １．５３ ‐ １．３６ （ｍ， ５Ｈ）， １．１０ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（（４－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃９）の調製。９ａおよび１から開始して、化合物ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃９を、上述のｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１１のための方法を使用して得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １０．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ ‐ ７．３２ （ｍ， ９Ｈ）， ７．２８ ‐ ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ ‐ ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ ‐ ５．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｄ， Ｊ＝１７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ＝９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ ‐ ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ＝１１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ ‐ ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ ‐ ３．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｄｄ， Ｊ＝１１．５， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ ‐ ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ ‐ ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ ‐ ２．９６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ ‐ ２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４１ ‐ ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ ‐ ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ ‐ １．９２ （ｍ， ９Ｈ）， １．７１ ‐ １．６３ （ｍ， １２Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１１ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（（５－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－オキソペンチル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１０）の調製。９ｂおよび１から開始して、化合物ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１０を、上述のｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１１のための方法を使用して得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １１．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ ‐ ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ ‐ ７．２９ （ｍ， ８Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ ‐ ６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ ‐ ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ ‐ ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ ‐ ４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ＝１１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ ‐ ３．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ ‐ ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ ‐ ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ ‐ ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ ‐ ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ ‐ １．８９ （ｍ， １３Ｈ）， １．７６ ‐ １．６１ （ｍ， １２Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（（７－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－７－オキソヘプチル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１２）の調製。９ｄおよび１から開始して、化合物ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１２を、上述のｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１１のための方法を使用して得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １０．７８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ ‐ ７．３２ （ｍ， ９Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ ‐ ４．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６２ ‐ ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ＝１１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ ‐ ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， Ｊ＝１１．３， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ ‐ ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ ‐ ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ ‐ ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４９ ‐ ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ ‐ １．９３ （ｍ， １１Ｈ）， １．７０ ‐ １．５８ （ｍ， １４Ｈ）， １．５１ ‐ １．４１ （ｍ， ５Ｈ）， １．３４ ‐ １．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（（８－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－８－オキソオクチル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１３）の調製。９ｅおよび１から開始して、化合物ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１３を、上述のｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１１のための方法を使用して得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １０．７６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ ‐ ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ ‐ ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ ‐ ７．３３ （ｍ， ９Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄ， Ｊ＝１７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ ‐ ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ＝１７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ ‐ ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ ‐ ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ＝１１．５， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ ‐ ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ ‐ ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ ‐ ３．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５２ ‐ ２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ ‐ １．９４ （ｍ， １１Ｈ）， １．８０ ‐ １．６５ （ｍ， １４Ｈ）， １．５０ ‐ １．４４ （ｍ， ５Ｈ）， １．１４ ‐ １．０６ （ｍ， １３Ｈ） ｐｐｍ．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（（９－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－９－オキソノニル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１４）の調製。９ｆおよび１から開始して、化合物ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１４を、上述のｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１１のための方法を使用して得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １０．８９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．１４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ ‐ ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ ‐ ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ ‐ ７．３３ （ｍ， ９Ｈ）， ７．２５ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ ‐ ５．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６４ ‐ ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ ‐ ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ ‐ ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ＝１１．４， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ ‐ ３．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ ‐ ２．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ ‐ １．９７ （ｍ， ９Ｈ）， １．８１ ‐ １．６４ （ｍ， １４Ｈ）， １．５０ ‐ １．４２ （ｍ， ５Ｈ）， １．３３ ‐ １．２９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ ‐ １．０５ （ｍ， １５Ｈ） ｐｐｍ．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（（１０－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１０－オキソデシル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１５）の調製。９ｇおよび１から開始して、化合物ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１５を、上述のｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１１のための方法を使用して得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １１．１４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ ‐ ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ ‐ ７．３２ （ｍ， ９Ｈ）， ７．２７ ‐ ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ ‐ ４．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７１ ‐ ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ＝１１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ ‐ ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ＝１１．４， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ ‐ ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ ‐ ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４ ‐ ２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１０ ‐ １．９８ （ｍ， ９Ｈ）， １．８３ ‐ １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ ‐ １．６１ （ｍ， １２Ｈ）， １．５０ ‐ １．４４ （ｍ， ５Ｈ）， １．３４ ‐ １．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ ‐ １．０９ （ｍ， ８Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（（１１－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１１－オキソウンデシル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１６）の調製。９ｈおよび１から開始して、化合物ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１６を、上述のｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１１のための方法を使用して得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １１．１４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ ‐ ７．３１ （ｍ， ９Ｈ）， ７．２７ ‐ ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ＝１７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ ‐ ５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ＝１７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ ‐ ４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５ ‐ ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ ‐ ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ ‐ ３．８２ （ｍ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｄｄ， Ｊ＝１１．４， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ ‐ ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ ‐ ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ ‐ ２．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１２ ‐ ２．０３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．０３ ‐ １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５ ‐ １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ ‐ １．６１ （ｍ， １２Ｈ）， １．５２ ‐ １．４５ （ｍ， ５Ｈ）， １．３９ ‐ １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ ‐ １．０９ （ｍ， １０Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（（１２－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－１２－オキソドデシル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１７）の調製。９ｉおよび１から開始して、化合物ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１７を、上述のｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１１のための方法を使用して得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １１．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ ‐ ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ ‐ ７．３１ （ｍ， ９Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ ‐ ４．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６７ （ｔ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ ‐ ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ ‐ ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ ‐ ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ ‐ ３．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１１ ‐ ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ ‐ ２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１４ ‐ １．９９ （ｍ， ９Ｈ）， １．８５ ‐ １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ ‐ １．６１ （ｍ， １２Ｈ）， １．５３ ‐ １．４６ （ｍ， ５Ｈ）， １．３９ ‐ １．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２３ ‐ １．１１ （ｍ， １２Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
実施例５：２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－シアノ－２－メチル－１Ｈ－ピロール－３－イル）－６－（（（８－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－８－オキソオクチル）スルホニル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１８）の調製
Figure 2023510885000207
９ｅおよび５から開始して、化合物ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１８を、上述のｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１１のための方法を使用して得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １０．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ＝７．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ ‐ ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ ‐ ７．３２ （ｍ， ８Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ ‐ ６．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５ ‐ ４．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６６ （ｔ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ ‐ ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．１４ ‐ ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ ‐ ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ＝１１．５， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ ‐ ３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ ‐ ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ ‐ ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ ‐ ２．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０９ ‐ １．９６ （ｍ， １１Ｈ）， １．７８ ‐ １．６２ （ｍ， １４Ｈ）， １．５１ ‐ １．４３ （ｍ， ５Ｈ）， １．１７ ‐ １．０４ （ｍ， １３Ｈ） ｐｐｍ．
実施例６：２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（８－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－８－オキソオクチル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１９）の調製
Figure 2023510885000208
ｔｅｒｔ－ブチル（８－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－８－オキソオクチル）カルバメート（１４）の調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）における１３（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１１（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１３５μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を、水で１回、鹹水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、溶離剤としてＤＣＭおよびメタノールを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（７０ｍｇ、収率５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ ‐ ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ ‐ ７．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ６．１７ ‐ ６．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ ‐ ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｔ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ ‐ ４．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２０ ‐ ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ ‐ ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ ‐ ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１４ ‐ ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， １Ｈ）， ２．６４ ‐ ２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２７ ‐ ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ ‐ ２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ ‐ １．４１ （ｍ， １４Ｈ）， １．３５ ‐ １．２９ （ｍ， ６Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（８－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－８－オキソオクチル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃１９）の調製。ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）における化合物１４（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ溶液（１，４－ジキソン（ｄｉｘｏｎｅ）中４Ｎ、１．０ｍＬ）を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。次に、これを化合物１（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２１μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）で処理し、残る混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を水で１回、鹹水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、溶離剤としてＤＣＭおよびメタノールを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（１４．２ｍｇ、収率３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １１．３４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ ‐ ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ ‐ ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ ‐ ７．２９ （ｍ， １０Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ ‐ ５．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｐ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ ‐ ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ ‐ ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ ‐ ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｄｄ， Ｊ＝１１．３， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ ‐ ３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ ‐ ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ ‐ １．９９ （ｍ， ９Ｈ）， １．７２ ‐ １．５９ （ｍ， １２Ｈ）， １．４９ ‐ １．４１ （ｍ， ７Ｈ）， １．１９ ‐ １．０１ （ｍ， １５Ｈ） ｐｐｍ．
実施例７：ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２０－＃２５の調製
Figure 2023510885000209
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（８－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピコリンアミド）プロピル）カルバメート（１６ｂ）の調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）における１（１５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、１５ｂ（６．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１００μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を、水で１回、鹹水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。残渣を、溶離剤としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した標題化合物を得た（１０．１ｍｇ、収率５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．１９ ‐ ８．１２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ ‐ ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ＝７．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ ‐ ７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２８ ‐ ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ ‐ ５．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０１ ‐ ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ ‐ ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ ‐ ３．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６ ‐ １．６２ （ｍ， １４Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（３－（（Ｓ）－３－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド）－３－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）プロパンアミド）プロピル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２１）の調製。ＤＣＭ（２ｍＬ）における化合物１６ｂ（１０．１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２００ｕＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物１７ｂをＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。次に、これを１８（９．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．２ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）と混合した。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。次に、これを水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を、水で１回、鹹水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。この残渣を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、およびヘキサンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た（７．９ｍｇ、収率５１％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．６６ ‐ ８．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ ‐ ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ ‐ ７．６４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１ ‐ ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ ‐ ７．２９ （ｍ， ７Ｈ）， ７．２８ ‐ ７．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３７ ‐ ５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｄ， Ｊ＝１７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄ， Ｊ＝１７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ ‐ ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ ‐ ４．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ ‐ ３．５９ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１１ ‐ ３．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ ‐ ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄｄ， Ｊ＝１３．５， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ ‐ ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ ‐ １．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ ‐ １．５２ （ｍ， １６Ｈ）， １．４９ ‐ １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（２－（（Ｓ）－３－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド）－３－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）プロパンアミド）エチル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２０）の調製。１５ａおよび１から開始して、化合物ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２０を、上述のｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２１のための方法を使用して得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ ‐ ８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ ‐ ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ ‐ ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ ‐ ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ ‐ ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２７ ‐ ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３３ ‐ ５．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｔ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ＝１６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ ‐ ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ ‐ ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ ‐ ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ ‐ ３．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ ‐ ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ＝２７．４， １４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ ‐ ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， Ｊ＝１３．６， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｄｄ， Ｊ＝１３．５， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ ‐ ２．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０１ ‐ １．９３ （ｍ， ６Ｈ）， １．７１ ‐ １．６２ （ｍ， １４Ｈ）， １．５２ ‐ １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（４－（（Ｓ）－３－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド）－３－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）プロパンアミド）ブチル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２２）の調製。１５ｃおよび１から開始して、化合物ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２２を、上述のｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２１のための方法を使用して得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ ‐ ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ ‐ ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ ‐ ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ ‐ ７．３２ （ｍ， ８Ｈ）， ７．２６ ‐ ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ ‐ ７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ ‐ ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ ‐ ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ＝１６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７８ ‐ ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ ‐ ３．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４８ ‐ ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ ‐ ３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， Ｊ＝１４．３， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ＝１４．３， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ ‐ １．９１ （ｍ， ５Ｈ）， １．７３ ‐ １．５９ （ｍ， １２Ｈ）， １．５３ ‐ １．４４ （ｍ， ６Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（５－（（Ｓ）－３－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド）－３－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）プロパンアミド）ペンチル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２３）の調製。１５ｄおよび１から開始して、化合物ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２３を、上述のｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２１のための方法を使用して得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ ‐ ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ ‐ ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ ‐ ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２７ ‐ ７．１９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ ‐ ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ ‐ ５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｔ， Ｊ＝８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ ‐ ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ ‐ ３．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７３ ‐ ３．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７ ‐ ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ ‐ ３．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ ‐ ２．０３ （ｍ， ５Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７１ ‐ １．５５ （ｍ， １４Ｈ）， １．４６ ‐ １．３５ （ｍ， ６Ｈ）， １．１７ ‐ １．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（６－（（Ｓ）－３－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド）－３－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）プロパンアミド）ヘキシル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２４）の調製。１５ｅおよび１から開始して、化合物ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２４を、上述のｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２１のための方法を使用して得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １０．９６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｔ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ ‐ ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ ‐ ７．２９ （ｍ， ９Ｈ）， ７．２８ ‐ ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ ‐ ６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２ ‐ ５．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６３ （ｔ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ ‐ ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ ‐ ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ＝１１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｄｄ， Ｊ＝１１．２， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３４ ‐ ３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０ ‐ ３．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｄ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ ‐ ２．０７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．００ ‐ １．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６ ‐ １．６０ （ｍ， １６Ｈ）， １．４９ ‐ １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３６ ‐ １．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ ‐ １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（８－（（Ｓ）－３－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（１－シアノシクロプロパン－１－カルボキサミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド）－３－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）プロパンアミド）オクチル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２５）の調製。１５ｆおよび１から開始して、化合物ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２５を、上述のｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２１のための方法を使用して得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １１．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ ‐ ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ ‐ ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ ‐ ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ ‐ ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ ‐ ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ ‐ ７．３１ （ｍ， ８Ｈ）， ７．２７ ‐ ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ ‐ ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ ‐ ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ ‐ ５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｔ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ ‐ ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ ‐ ３．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ ‐ ３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ ‐ ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ ‐ ３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９ ‐ ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ ‐ ２．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１ ‐ ２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７３ ‐ １．４６ （ｍ， １８Ｈ）， １．３８ ‐ １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ ‐ １．０３ （ｍ， １７Ｈ） ｐｐｍ．
実施例８：ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２６－＃３３の調製
Figure 2023510885000210
化合物２１ａ－ｄの調製のための全般的な方法。ＤＭＳＯにおける１９（１．２当量）、２０（１．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）、ＣｕＩ（０．２当量）、およびＥｔ３Ｎ（４．８当量）の混合物を、マイクロ波の照射の下１２０℃で３０分間加熱した。反応物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水で２回、鹹水で１回洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。粗製生成物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃおよびＤＣＭを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（２１ａ）の調製。全般的な方法により、化合物２１ａを、１９および２０ａから得た。収率８０％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ ‐ ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ ‐ ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄｄ， Ｊ＝１２．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ ‐ ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ ‐ ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ ‐ ３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５９ ‐ ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ ‐ ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ ‐ ２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１ ‐ ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５６６．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（２１ｂ）の調製。全般的な方法により、化合物２１ｂを、１９および２０ｂから得た。収率７６％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ ‐ ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ ‐ ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ ‐ ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０５ ‐ ４．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ ‐ ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ ‐ ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ ‐ ３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ ‐ ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ ‐ ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ ‐ ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５６６．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（２１ｃ）の調製。全般的な方法により、化合物２１ｃを、１９および２０ｃから得た。収率８５％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ＝７．７， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ＝７．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｄｄ， Ｊ＝１３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ ‐ ４．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７９ ‐ ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ ‐ ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ ‐ ３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５６ ‐ ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ ‐ ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ ‐ ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ ‐ ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ ‐ ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５５２．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（２１ｄ）の調製。全般的な方法により、化合物２１ｄを、１９および２０ｄから得た。収率７１％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ ‐ ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ ‐ ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ ‐ ４．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８２ ‐ ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ ‐ ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ ‐ ３．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ ‐ ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ ‐ ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ ‐ ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ ‐ ２．３３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ ‐ ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５５２．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
化合物２２ａ－ｄの調製のための全般的な方法。ＥｔＯＡｃ－メタノール（５／１、ｖ／ｖ）における２１（１．０当量）および１０％のＰｄ／Ｃ（１０（ｗ／ｗ）％）の混合物を、Ｈ２雰囲気下にて、室温で一晩撹拌した。固体を濾過により除去し、ろ液を乾燥するまで蒸発させて、設計した化合物を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（２２ａ）の調製。全般的な方法により、化合物２２ａを、２１ａから得た。収率１００％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２０ ‐ ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ ‐ ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ ‐ ７．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ ‐ ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ ‐ ４．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ ‐ ３．５５ （ｍ， １２Ｈ）， ３．３９ ‐ ３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９７ ‐ ２．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１ ‐ ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ ‐ １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ ‐ １．４５ （ｍ， ９Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５７０．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（２２ｂ）の調製。全般的な方法により、化合物２２ｂを、２１ｂから得た。収率１００％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ ‐ ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ ‐ ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ ‐ ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ ‐ ４．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ ‐ ３．５５ （ｍ， １０Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ ‐ ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ ‐ ２．７３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１９ ‐ ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ ‐ １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ ‐ １．４５ （ｍ， ９Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５７０．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（２２ｃ）の調製。全般的な方法により、化合物２２ｃを、２１ｃから得た。収率１００％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．６８ ‐ ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ ‐ ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ ‐ ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２９ ‐ ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ ‐ ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ ‐ ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ ‐ ３．３０ （ｍ， １４Ｈ）， ２．９６ ‐ ２．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５ ‐ ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ ‐ １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ ‐ １．４１ （ｍ， ９Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５５６．３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（２－（２－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバメート（２２ｄ）の調製。全般的な方法により、化合物２２ｄを、２１ｄから得た。収率１００％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３８ ‐ ８．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ ‐ ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ ‐ ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｄｄ， Ｊ＝１３．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ ‐ ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ ‐ ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ ‐ ３．４８ （ｍ， １２Ｈ）， ３．３６ ‐ ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ ‐ ２．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４２ ‐ ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ ‐ ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ ‐ １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ ‐ １．４３ （ｍ， ９Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ５５６．２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
化合物２３ａ－ｄおよび２４ａ－ｄの調製のための全般的な方法。ＤＣＭにおける２１／２２（１．０当量）およびＴＦＡ（３０当量）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、固体を濾過により回収して、標題化合物を入手し、次のステップに直接使用した。
４－（３－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロプ－１－イン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２３ａ）の調製。全般的な方法により、化合物２３ａを、２１ａから得た。収率８８％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ ‐ ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ ‐ ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ＝１２．２， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ ‐ ３．７６ （ｍ， ８Ｈ）， ３．７０ ‐ ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ ‐ ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ ‐ ２．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５ ‐ ２．１８ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－（３－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロプ－１－イン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２３ｂ）の調製。全般的な方法により、化合物２３ｂを、２１ｂから得た。収率９０％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ ‐ ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ ‐ ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ ‐ ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄｄ， Ｊ＝１２．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ ‐ ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７６ ‐ ３．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０ ‐ ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ ‐ ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ ‐ ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２１ ‐ ２．１３ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（４－（３－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロプ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２３ｃ）の調製。全般的な方法により、化合物２３ｃを、２１ｃから得た。収率８２％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ ‐ ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ ‐ ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ ‐ ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ ‐ ４．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７７ ‐ ３．６６ （ｍ， １０Ｈ）， ３．２５ ‐ ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ ‐ ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ ‐ ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ ‐ ２．１８ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（５－（３－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロプ－１－イン－１－イル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２３ｄ）の調製。全般的な方法により、化合物２３ｄを、２１ｄから得た。収率９２％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８２ ‐ ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ ‐ ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄｄ， Ｊ＝１３．４， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５８ ‐ ４．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４ ‐ ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ ‐ ３．７０ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１７ ‐ ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ ‐ ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ ‐ ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ ‐ ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ ‐ ２．１６ （ｍ， １Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（３－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２４ａ）の調製。全般的な方法により、化合物２４ａを、２２ａから得た。収率９２％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ ‐ ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ ‐ ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝７．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ ‐ ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ ‐ ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７７ ‐ ３．５７ （ｍ， １０Ｈ）， ３．３０ ‐ ３．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ ‐ ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ ‐ ２．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２２ ‐ ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ ‐ １．８７ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－（３－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２４ｂ）の調製。全般的な方法により、化合物２４ｂを、２２ｂから得た。収率９５％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ ‐ ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ ‐ ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ ‐ ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ ‐ ４．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ ‐ ３．２６ （ｍ， １４Ｈ）， ２．９５ ‐ ２．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１８ ‐ ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ ‐ １．６８ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４４８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（４－（３－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２４ｃ）の調製。全般的な方法により、化合物２４ｃを、２２ｃから得た。収率８４％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ ‐ ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ ‐ ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２９ ‐ ５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ ‐ ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ ‐ ３．４１ （ｍ， １２Ｈ）， ３．２５ ‐ ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ ‐ ２．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４８ ‐ ２．１８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９ ‐ １．６５ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４３４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（５－（３－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２４ｄ）の調製。全般的な方法により、化合物２４ｄを、２２ｄから得た。収率９０％。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．４２ ‐ ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ ‐ ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ ‐ ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２９ ‐ ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ ‐ ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ ‐ ３．１２ （ｍ， １４Ｈ）， ２．９５ ‐ ２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４４ ‐ ２．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ ‐ １．６４ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４３４．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２６－＃３３の調製のための全般的な方法。ＤＣＭにおける１（１．０当量）、アミン２３／２４（１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．０５当量）、およびＥｔ３Ｎ（５．０当量）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）で１回、鹹水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、望ましい化合物を得た。
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（２－（２－（２－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２６）の調製。全般的な方法により、ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２６を１および２３ａから得た（２２．１ｍｇ、収率８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１０ ‐ ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ ‐ ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ ‐ ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ ‐ ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ ‐ ７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ ‐ ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ ‐ ４．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４３ ‐ ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ ‐ ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ ‐ ３．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５９ ‐ ３．４５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．９９ （ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ ‐ ２．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ ‐ ２．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ ‐ １．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ ‐ １．５７ （ｍ， １２Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １０８４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（２－（２－（２－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２７）の調製。全般的な方法により、ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２７を、１および２３ｂから得た（１１．５ｍｇ、収率４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１７ ‐ ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ ‐ ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８３ ‐ ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ ‐ ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ ‐ ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ ‐ ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ ‐ ４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９３ ‐ ４．８５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ ‐ ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ ‐ ３．６７ （ｍ， １０Ｈ）， ３．６５ ‐ ３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１ ‐ ２．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２５ ‐ ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ ‐ １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ ‐ １．６１ （ｍ， １２Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １０８４．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（２－（２－（２－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２８）の調製。全般的な方法により、ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２８を、１および２３ｃから得た（２２．０ｍｇ、収率８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１０ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ＝７．６， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ ‐ ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ＝７．７， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ＝７．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ ‐ ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ ‐ ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ＝７．７， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｄｄ， Ｊ＝１３．５， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ ‐ ４．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ ‐ ４．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０６ ‐ ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ ‐ ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ ‐ ３．５０ （ｍ， １４Ｈ）， ３．０１ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ ‐ ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ ‐ ２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ ‐ ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ ‐ １．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ ‐ １．６０ （ｍ， １２Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １０７０．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（２－（２－（２－（（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）プロプ－２－イン－１－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２９）の調製。全般的な方法により、ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃２９を、１および２３ｄから得た（１７．３ｍｇ、収率７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１３ （ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ ‐ ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ ‐ ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ ‐ ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ ‐ ７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄｄ， Ｊ＝１３．６， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ ‐ ４．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ ‐ ４．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００ ‐ ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ ‐ ３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ ‐ ３．６７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６４ ‐ ３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０２ ‐ ２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４１ ‐ ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ ‐ １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ ‐ １．６１ （ｍ， １２Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １０７０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（２－（２－（２－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３０）の調製。全般的な方法により、ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３０を、１および２４ａから得た（１６．６ｍｇ、収率６６％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１３ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ ‐ ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ ‐ ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ ‐ ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ ‐ ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ ‐ ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ ‐ ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ ‐ ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ ‐ ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ ‐ ４．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０４ ‐ ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６３ ‐ ３．４９ （ｍ， １２Ｈ）， ３．４２ ‐ ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０９ ‐ ２．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８０ ‐ ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ ‐ ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ ‐ １．９７ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６ ‐ １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ ‐ １．６２ （ｍ， １２Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １０８８．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（２－（２－（２－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３１）の調製。全般的な方法により、ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３１を、１および２４ｂから得た（１４．２ｍｇ、収率５７％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１６ （ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ ‐ ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ＝１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ ‐ ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ ‐ ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ ‐ ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ ‐ ６．９９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄｄ， Ｊ＝１２．８， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０４ ‐ ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ ‐ ３．５４ （ｍ， １４Ｈ）， ３．５１ ‐ ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ ‐ ２．７６ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２２ ‐ ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ ‐ １．９５ （ｍ， ５Ｈ）， １．７０ ‐ １．６１ （ｍ， １２Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １０８８．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（２－（２－（２－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３２）の調製。全般的な方法により、ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３２を、１および２４ｃから得た（２３．０ｍｇ、収率９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１３ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ ‐ ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ ‐ ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ ‐ ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ ‐ ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ ‐ ７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８ ‐ ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１ ‐ ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ （ｄｄ， Ｊ＝１３．４， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ ‐ ４．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３０ ‐ ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ ‐ ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ ‐ ３．４４ （ｍ， １３Ｈ）， ３．３７ ‐ ３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７ ‐ ２．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６４ ‐ ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ ‐ ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ ‐ ２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ ‐ １．９６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８５ ‐ １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０ ‐ １．６１ （ｍ， １２Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １０７４．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（５－（１－（アダマンタン－１－イルメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（（２－（２－（２－（３－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）プロポキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－カルボキサミド（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３３）の調製。全般的な方法により、ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３３を、１および２４ｄから得た（１１．２ｍｇ、収率４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１９ ‐ ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ ‐ ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝７．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ ‐ ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４ ‐ ７．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｄｄ， Ｊ＝１３．５， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ ‐ ４．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ ‐ ４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ ‐ ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ ‐ ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ ‐ ３．６９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６７ ‐ ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ ‐ ３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５７ ‐ ３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９９ ‐ ２．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４２ ‐ ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ ‐ ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ ‐ １．９５ （ｍ， ５Ｈ）， １．７０ ‐ １．６１ （ｍ， １２Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １０７４．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９：ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３４－＃４３の調製
Figure 2023510885000211
メチル（１ｓ，３ｒ，５Ｒ，７Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）アダマンタン－１－カルボキシラート（２６）の調製。ＴＨＦ（２００ｍＬ）における２５（２０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ボランジメチルスルフィド（１０ｍＬ、１０５．３ｍｍｏｌ）錯体を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。これを、飽和ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ）を添加することによりクエンチし、水で希釈した。その後、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水で１回、鹹水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。この残渣をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解し、濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）を、溶液にゆっくりと添加した。得られた混合物を２時間灌流し、室温に冷却した。これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水で１回、鹹水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。この粗製生成物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（４．７５ｇ、収率２４％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１５ ‐ ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ ‐ １．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．７１ ‐ １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ ‐ １．４７ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ２２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
メチル（１ｓ，３ｒ，５Ｒ，７Ｓ）－３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アダマンタン－１－カルボキシラート（２７）の調製。ＤＣＭ（１００ｍＬ）における２６（４．７５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）およびＥｔＮ３（５．７５ｍＬ、４１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｓＣｌ（１．８５ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次に、この混合物を室温で３時間撹拌した。これを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水で１回、鹹水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。この粗製生成物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（６．０ｇ、収率９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ ‐ ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ ‐ １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ ‐ １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ ‐ １．６３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ ‐ １．５５ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３４４．２ ［Ｍ＋Ｈ＋ＡＣＮ］＋．
ベンジル（１ｓ，３ｒ，５Ｒ，７Ｓ）－３－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）アダマンタン－１－カルボキシラート（２９ａ）およびベンジル（１ｓ，３ｒ，５Ｒ，７Ｓ）－３－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）アダマンタン－１－カルボキシラート（２９ｂ）の調製。ＤＭＳＯ（９ｍＬ）における２７（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、２８（２２０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＫ（２８０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射の下、１６０℃１時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３（４２１ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（４６３μＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を、溶液に添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、これを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水で２回、鹹水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。この粗製生成物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、混合物として標題化合物を入手し（２９１ｍｇ、収率６１％）、次のステップに直接使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ３６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ベンジル（１ｓ，３ｒ，５Ｒ，７Ｓ）－３－（（４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）アダマンタン－１－カルボキシラート（３０ａ）およびベンジル（１ｓ，３ｒ，５Ｒ，７Ｓ）－３－（（４－ヨード－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）アダマンタン－１－カルボキシラート（３０ｂ）の調製。ＤＣＭ（２０ｍＬ）における２９（２９０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（２１５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で１時間、次にｒｔで２時間、（撹拌した）。この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３（ａｑ）で１回、鹹水で１回、洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。この粗製生成物を、溶離剤としてトルエンおよびＥｔ２Ｏを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物３０ａ（８０ｍｇ、収率２０％）および３０ｂ（１８ｍｇ、収率５％）を得た。化合物３０ａの１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳのデータ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ ‐ ７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ ‐ ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ ‐ １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ ‐ １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ （ｓ， ２Ｈ）， １．７０ ‐ １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ ‐ １．５２ （ｍ， ５Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．化合物３０ｂの１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣ－ＭＳのデータ。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４１ ‐ ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ ‐ ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ２Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ＝１２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ （ｄ， Ｊ＝１２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ ‐ １．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ ‐ １．４４ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１ｓ，３ｒ，５Ｒ，７Ｓ）－３－（（４－ヨード－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）アダマンタン－１－カルボン酸（３１）の調製。ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、および水（１ｍＬ）における３０ａ（３３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびＬｉＯＨ一水和物（１７０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、４５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ｐＨを、１ＮのＨＣｌ（ａｑ）を添加することにより５～６に調節した。得られた溶液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水で１回、鹹水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。この粗製生成物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（２６５ｍｇ、収率９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ ‐ ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ ‐ １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ ‐ １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｓ， ２Ｈ）， １．６９ ‐ １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ ‐ １．４９ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ４０１．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－（６－（８－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピリジン－３－イル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）アダマンタン－１－カルボン酸（３３）の調製。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）、１，４－ジオキサン（０．７ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）における３２（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射の下、１４０℃で２０分間加熱した。この反応物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水で２回、鹹水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾燥するまで蒸発させた。この粗製生成物を、溶離剤としてＥｔＯＡｃおよびヘキサンを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た（３２ｍｇ、収率６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ ‐ ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ ‐ ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ ‐ ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ ‐ ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ ‐ ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｔ， Ｊ＝５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８０ ‐ ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ ‐ ２．０９ （ｍ， ５Ｈ）， １．８８ ‐ １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ （ｓ， ２Ｈ）， １．６５ ‐ １．５４ （ｍ， ６Ｈ）， １．３１ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ７５９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Figure 2023510885000212
ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３４－＃４３の調製のための全般的な方法。ＤＣＭにおける３３（１．０当量）、アミン７／３４（１．０当量）、ＨＡＴＵ（１．０５当量）、およびＥｔ３Ｎ（５．０当量）の混合物を、室温で１時間撹拌した。この混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を、ＮＨ４Ｃｌ（ａｑ．）で１回、鹹水で１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗製生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、望ましい化合物を得た。
６－（８－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３－（１－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブチル）カルバモイル）アダマンタン－１－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリン酸（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３４）の調製。全般的な方法Ｂにより、ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３４を、７ａおよび３３から得た（８．５ｍｇ、収率４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ ‐ ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ ‐ ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ ‐ ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ ‐ ６．６４ （ｍ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０６ ‐ ５．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ ‐ ５．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７ ‐ ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ ‐ ３．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３９ ‐ ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ ‐ ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ ‐ ２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７７ ‐ ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ ‐ ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ ‐ １．９８ （ｍ， ８Ｈ）， １．９４ ‐ １．６２ （ｍ， １４Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １０２９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（８－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３－（１－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキシル）カルバモイル）アダマンタン－１－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリン酸（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３５）の調製。全般的な方法Ｂにより、ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３５を、７ｂおよび３３から得た（９．１ｍｇ、収率４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ ‐ ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ ‐ ７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ ‐ ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ ‐ ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ ‐ ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．０４ ‐ ５．９９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ ‐ ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｄｄ， Ｊ＝１２．４， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ ‐ ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ ‐ ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ ‐ ２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ ‐ ２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１４ ‐ １．９４ （ｍ， ８Ｈ）， １．６２ ‐ １．５４ （ｍ， １２Ｈ）， １．３８ ‐ １．２６ （ｍ， ６Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １０５７．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（８－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３－（１－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）オクチル）カルバモイル）アダマンタン－１－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリン酸（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３６）の調製。全般的な方法Ｂにより、ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３６を、７ｃおよび３３から得た（９．５ｍｇ、収率４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ ‐ ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０ ‐ ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ ‐ ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ ‐ ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ ‐ ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．１１ ‐ ６．０５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ ‐ ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｄｄ， Ｊ＝１２．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ ‐ ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２９ ‐ ３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５ ‐ ２．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１５ ‐ １．９６ （ｍ， ８Ｈ）， １．６９ ‐ １．５１ （ｍ， １２Ｈ）， １．３７ ‐ １．２６ （ｍ， １０Ｈ）． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １０８５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（８－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３－（１－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（１０－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）デシル）カルバモイル）アダマンタン－１－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリン酸（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３７）の調製。全般的な方法Ｂにより、ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３７を、７ｇおよび３３から得た（５．６ｍｇ、収率２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ ‐ ７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ ‐ ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ ‐ ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ ‐ ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ ‐ ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ ‐ ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５０ ‐ ６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ６．１３ ‐ ６．０６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ ‐ ４．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｄｄ， Ｊ＝１２．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ ‐ ３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７ ‐ ３．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５ ‐ ２．７３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１５ ‐ １．９４ （ｍ， ８Ｈ）， １．６１ ‐ １．５１ （ｍ， １２Ｈ）， １．３４ ‐ １．２２ （ｍ， １４Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １１１３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（８－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３－（１－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（１２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ドデシル）カルバモイル）アダマンタン－１－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリン酸（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３８）の調製。全般的な方法Ｂにより、ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３４を、７ｈおよび３３から得た（７．８ｍｇ、収率３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ ‐ ７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ ‐ ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４３ （ｔ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ ‐ ６．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ ‐ ５．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｄｄ， Ｊ＝１２．５， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ ‐ ３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３１ ‐ ３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０８ （ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ ‐ ２．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ ‐ ２．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ ‐ １．９４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ ‐ １．５８ （ｍ， １２Ｈ）， １．５３ ‐ １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ ‐ １．２３ （ｍ， １６Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １１４１．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（８－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３－（１－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）カルバモイル）アダマンタン－１－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリン酸（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３９）の調製。全般的な方法Ｂにより、ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃３９を、７ｄおよび３３から得た（６．８ｍｇ、収率３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ ‐ ７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｔ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ ‐ ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ＝８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ ‐ ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ ‐ ６．３７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ ‐ ５．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｄｄ， Ｊ＝１２．３， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ ‐ ３．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０ ‐ ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ ‐ ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ ‐ ３．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ ‐ ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ ‐ ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ ‐ ２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３ ‐ ２．０６ （ｍ， ６Ｈ）， １．９０ ‐ １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ ‐ １．５６ （ｍ， １０Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １０４５．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（８－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３－（１－（（（１ｒ，３ｒ）－３－（（２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）カルバモイル）アダマンタン－１－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリン酸（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃４０）の調製。全般的な方法Ｂにより、ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃４０を、７ｆおよび３３から得た（２．８ｍｇ、収率１２％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ ‐ ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ ‐ ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ ‐ ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ ‐ ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７０ ‐ ６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４５ ‐ ６．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ ‐ ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｄｄ， Ｊ＝１２．３， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ ‐ ３．５１ （ｍ， １２Ｈ）， ３．４４ ‐ ３．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０９ ‐ ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ ‐ ２．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１３ ‐ ２．０５ （ｍ， ６Ｈ）， １．９５ ‐ １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ ‐ １．５９ （ｍ， １０Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １１３３．９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（８－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３－（１－（（（１Ｓ，３ｒ）－３－（（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバモイル）アダマンタン－１－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリン酸（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃４１）の調製。全般的な方法Ｂにより、ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃４１を、３４ａおよび３３から得た（８．０ｍｇ、収率３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ ＋ ＣＤ３ＯＤ） δ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ ‐ ７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ＝８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ ‐ ７．２８ （ｍ， １０Ｈ）， ７．１２ ‐ ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ ‐ ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ ‐ ４．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７９ ‐ ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ ‐ ４．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ ‐ ３．０８ （ｍ， １０Ｈ）， ２．５２ ‐ ２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２７ ‐ ２．０７ （ｍ， ８Ｈ）， １．５８ ‐ １．３２ （ｍ， １５Ｈ）， １．００ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １２００．７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（８－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３－（１－（（（１Ｓ，３ｒ）－３－（（５－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－オキソペンチル）カルバモイル）アダマンタン－１－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリン酸（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃４２）の調製。全般的な方法Ｂにより、ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃４２を、３４ｂおよび３３から得た（２．２ｍｇ、収率９．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ ‐ ７．３３ （ｍ， １０Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ ‐ ６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ ‐ ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４ ‐ ５．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６８ ‐ ４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ ‐ ４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ ‐ ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ ‐ ３．７４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２２ ‐ ３．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５４ ‐ ２．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ ‐ ２．０２ （ｍ， ８Ｈ）， １．６８ ‐ １．３３ （ｍ， １９Ｈ）， １．０３ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １２２８．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（８－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）－３－（１－（（（１Ｓ，３ｒ）－３－（（７－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－７－オキソヘプチル）カルバモイル）アダマンタン－１－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリン酸（ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃４３）の調製。全般的な方法により、ｄｅｇｒａｄｅｒ ＃４３を、３４ｃおよび３３から得た（１．０ｍｇ、収率４．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ ‐ ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ ‐ ７．３５ （ｍ， ９Ｈ）， ７．３１ （ｔ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ ‐ ６．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ ‐ ５．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６２ ‐ ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ ‐ ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄ， Ｊ＝１１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ ‐ ３．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２６ ‐ ３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４８ ‐ ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ ‐ １．８８ （ｍ， ８Ｈ）， １．７０ ‐ １．４６ （ｍ， １９Ｈ）， １．１９ ‐ １．１２ （ｍ， ４Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ） ｐｐｍ． ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ １２５６．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０：細胞のバイアビリティのアッセイ
急性リンパ性白血病由来のがん細胞（ＭＯＬＴ４）を、増大する濃度の実施例１～９の化合物と４８時間インキュベートした。細胞のバイアビリティを、テトラゾリウムベースのＭＴＳアッセイにより測定した。５×１０４～１×１０５個の懸濁細胞または３×１０３～５×１０３個の接着細胞を、９６ウェルプレートに播種し、４８時間処置した。個々の作用物質のＥＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで計算した。
実施例１１：ＭＯＬＴ４細胞におけるタンパク質分解アッセイ
ＭＯＬＴ４細胞およびヒト血小板は、増大する濃度の試験化合物と１６時間インキュベートされ得る。この細胞は、回収され、プロテアーゼおよびプロテアーゼ阻害剤カクテルを補充したＲＩＰＡ溶解バッファーに溶解され得る。等量のタンパク質（２０μｇ／レーン）は、プレキャストの４～２０％のＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル上で分離され得る。その後、タンパク質は、電気泳動によりＮＯＶＥＸ ＰＶＤＦ膜に移され得る。膜は、ブロッキングバッファー（ＴＢＳ－Ｔ中５％の非脂肪ドライミルク）でブロッキングされ得、一次抗体と（最適濃度で）４℃で一晩インキュベートされ得る。ＴＢＳ－Ｔで洗浄した後、膜は、適切なＨＲＰコンジュゲート二次抗体と室温で１時間インキュベートされ得る。徹底的に洗浄した後、目的のタンパク質は、ＥＣＬウェスタンブロッティング検出試薬で検出され得、オートラジオグラフィー（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ， Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， ＩＬ， ＵＳＡ）で記録され得る。Ｂｃｌ－ｘＬの一次抗体（Ｃａｔ ＃２７６２）、Ｂｃｌ－２の一次抗体（Ｃａｔ ＃２８７２）、Ｍｃｌ－１の一次抗体（Ｃａｔ ＃５４５３）、およびβアクチンの一次抗体（Ｃａｔ ＃４９７０）は、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから購入され得る。相対的なバンド強度は、ＩｍａｇｅＪソフトウェアを使用して測定され得、βアクチンに対し正規化され得る。ＤＣ５０（５０％の分解を伴う濃度）は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して計算され得る。
Figure 2023510885000213
本発明の化合物は効率的にＭＯＬＴ－４細胞を殺滅する
表１は、ＭＯＬＴ－４における様々な式（Ｉ）の化合物の抗増殖性作用を示す。
Figure 2023510885000214
付記項
付記項１．式（Ｉ）：Ｙ－Ｌ２－Ｒ－Ｌ１－Ｙ２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ：
（式中、Ｌ１は、独立して、
Figure 2023510885000215
 、または存在しておらず、
Ｒは、独立して、任意選択で置換されてよいＣ１－５０アルキレンまたは任意選択で置換されてよいＣ１－５０ヘテロアルキレンであり、
任意選択で、任意選択で置換されてよいアルキレンまたは任意選択で置換されてよいヘテロアルキレンの各例の１つ以上の骨格炭素原子は、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、任意選択で置換されてよいシクロアルキレン、任意選択で置換されてよいヘテロシクロアルキレン、任意選択で置換されてよいアリレン、または任意選択で置換されてよいヘテロアリレンで置き換えられており、
任意選択で、任意選択で置換されてよいヘテロアルキレンの各例の１つ以上の骨格ヘテロ原子は、独立して、任意選択で置換されてよいシクロアルキレン、任意選択で置換されてよいヘテロシクロアルキレン、任意選択で置換されてよいアリレン、または任意選択で置換されてよいヘテロアリレンで置き換えられており、
Ｌ２は、独立して、
Figure 2023510885000216
 であり、
Ｙは、独立して、
Figure 2023510885000217
Figure 2023510885000218
であり、
Ｙ２は、独立して、
Figure 2023510885000219
Figure 2023510885000220

であり、
各Ｒ２は、独立して、Ｈ、任意選択で置換されてよいアルキル、または任意選択で置換されてよいシクロアルキルであり、
各Ｒ３は、水素、
Figure 2023510885000221
 であり、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、任意選択で置換されてよいアルキル、または任意選択で置換されてよいシクロアルキルであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｈ、任意選択で置換されてよいアルキル、または任意選択で置換されてよいシクロアルキルであり、
ｒは、０～１０である）。
付記項２．Ｒが、
Figure 2023510885000222
 であり、
各ｍ、ｎ、ｏ、およびｐが、独立して０～１０である、付記項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項３．Ｙ２が、
Figure 2023510885000223
 である、付記項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項４．Ｌ１が、
Figure 2023510885000224
 である、付記項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項５．Ｌ２が、
Figure 2023510885000225
 である、付記項３もしくは４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項６．Ｙが、
Figure 2023510885000226
 である、付記項３～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項７．Ｒが、
Figure 2023510885000227
 である、付記項３～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項８．ｎが、１～９である、付記項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項９．ｎが、１～６である、付記項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項１０．Ｌ１が、
Figure 2023510885000228
 である、付記項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項１１．Ｌ２が、
Figure 2023510885000229
 である、付記項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項１２．Ｙが、
Figure 2023510885000230
 である、付記項１０もしくは１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項１３．Ｒが、
Figure 2023510885000231
 である、付記項１０～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項１４．ｏが、０～９である、付記項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項１５．ｏが、１～３である、付記項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項１６．Ｒが、
Figure 2023510885000232
 である、付記項１０～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項１７．ｎが、０～９である、付記項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項１８．ｎが、１～６である、付記項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項１９．ｎが、１～３である、付記項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項２０．ｎが、２である、付記項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項２１．Ｙが、
Figure 2023510885000233
 である、付記項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項２２．Ｌ２が、
Figure 2023510885000234
 である、付記項１０または２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項２３．Ｒが、
Figure 2023510885000235
 である、付記項２１もしくは２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項２４．ｎが、０～６である、付記項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項２５．ｎが、０～３である、付記項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項２６．ｎが、２である、付記項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項２７．Ｌ１が、
Figure 2023510885000236
 である、付記項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項２８．Ｌ２が、
Figure 2023510885000237
 である、付記項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項２９．Ｙが、
Figure 2023510885000238
 である、付記項２７もしくは２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項３０．Ｙ２が、
Figure 2023510885000239
 である、付記項２７～２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項３１．Ｙ２が、
Figure 2023510885000240
 であり、Ｒが、
Figure 2023510885000241
 である、付記項２７～３０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項３２．ｍが、１である、付記項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項３３．ｏが、１である、付記項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項３４．ｐが、１である、付記項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項３５．ｍが１であり、ｏが１であり、ｐが１である、付記項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項３６．Ｙ２が、
Figure 2023510885000242
 であり、Ｒが、
Figure 2023510885000243
 である、付記項２７～３０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項３７．ｍが、１である、付記項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項３８．ｏが、１である、付記項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項３９．ｍが１であり、ｏが１である、付記項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項４０．Ｌ２が、
Figure 2023510885000244
 である、付記項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項４１．Ｙが、
Figure 2023510885000245
 である、付記項４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項４２．Ｒが、
Figure 2023510885000246
 である、付記項４０もしくは４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項４３．ｎが、１～６である、付記項４０～４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項４４．ｎが、５である、付記項４３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項４５．Ｙ２が、
Figure 2023510885000247
 である、付記項４０～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項４６．Ｌ１が、
Figure 2023510885000248
 である、付記項１～４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項４７．Ｌ１が、
Figure 2023510885000249
 である、付記項４０～４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項４８．前記化合物が、
Figure 2023510885000250
Figure 2023510885000251
Figure 2023510885000252
Figure 2023510885000253
Figure 2023510885000254
Figure 2023510885000255
Figure 2023510885000256
Figure 2023510885000257
Figure 2023510885000258
、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、付記項１～４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
付記項４９．付記項１～４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
付記項５０．さらなる作用物質をさらに含む、付記項４９に記載の医薬組成物。
付記項５１．前記さらなる作用物質が、抗がん剤である、付記項５０に記載の医薬組成物。
付記項５２．前記抗がん剤が、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗腫瘍性抗生剤、抗細胞骨格剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗ホルモン剤、標的治療薬、光線力学療法剤、またはそれらの組み合わせである、付記項５１に記載の医薬組成物。
付記項５３．Ｂｃｌ－２タンパク質を分解する方法であって、付記項１～４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含む、方法。
付記項５４．前記化合物を、ｉｎ ｖｉｔｒｏで投与する、付記項５３に記載の方法。
付記項５５．前記化合物を、ｉｎ ｖｉｖｏで投与する、付記項５３に記載の方法。
付記項５６．前記化合物を対象に投与するステップをさらに含む、付記項５３に記載の方法。
付記項５７．それを必要とする対象の疾患または障害を処置する方法であって、付記項１～４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含む、方法。
付記項５８．疾患または障害を罹患しているかまたは罹患しやすい対象を処置する方法であって、付記項１～４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含む、方法。
付記項５９．前記疾患が、がんである、付記項５７または５８に記載の方法。
付記項６０．前記がんが、固形腫瘍である、付記項５９に記載の方法。
付記項６１．前記がんが、慢性リンパ性白血病である、付記項５９に記載の方法。
付記項６２．前記対象が、哺乳類である、付記項５７または５８に記載の方法。
付記項６３．前記対象が、ヒトである、付記項５７または５８に記載の方法。
付記項６４．それを必要とする対象のＢｃｌ－２依存性（たとえば介在性）がんを処置する方法であって、付記項１～４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含み、前記化合物の血小板毒性が、他のＢｃｌ－２阻害剤の血小板毒性未満である、方法。
付記項６５．Ｂｃｌ－２依存性（たとえば介在性）がんを罹患しているかまたは罹患しやすい対象を処置する方法であって、付記項１～４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含み、前記化合物の血小板毒性が、他のＢｃｌ－２阻害剤の血小板毒性未満である、方法。
付記項６６．Ｂｃｌ－ｘＬ依存性（たとえば介在性）がんが、急性リンパ性白血病である、付記項６４または６５に記載の方法。
付記項６７．前記他のＢｃｌ－２阻害剤が、ベネトクラクスまたはＡＢＴ－２６３である、付記項６４または６５に記載の方法。
付記項６８．それを必要とする対象のＢｃｌ－ｘＬ依存性（たとえば介在性）がんを処置する方法であって、付記項１～４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与するステップを含み、前記化合物のヒト血小板毒性（ＩＣ５０）の抗がん活性（ＩＣ５０）に対する比率が、１超である、方法。
付記項６９．Ｂｃｌ－ｘＬ依存性（たとえば介在性）がんを罹患しているかまたは罹患しやすい対象を処置する方法であって、付記項１～４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与するステップを含み、前記化合物のヒト血小板毒性（ＩＣ５０）の抗がん活性（ＩＣ５０）に対する比率が、１超である、方法。
付記項７０．Ｂｃｌ－ｘＬ依存性（たとえば介在性）がんが、急性リンパ性白血病である、付記項６８または６９に記載の方法。
付記項７１．前記抗がん活性が、ＭＯＬＴ－４細胞で測定される、付記項６８または６９に記載の方法。
付記項７２．前記比率が、２．５超である、付記項６８または６９に記載の方法。
付記項７３．前記比率が、５超である、付記項６８または６９に記載の方法。
付記項７４．前記比率が、１０超である、付記項６８または６９に記載の方法。
付記項７５．前記比率が、２０超である、付記項６８または６９に記載の方法。
付記項７６．前記比率が、４０超である、付記項６８または６９に記載の方法。
付記項７７．Ｒ３が、
Figure 2023510885000259
 である、付記項１～４８のいずれか１項に記載の化合物または付記項４９～７９のいずれか１項に記載の方法。
参照による組み込み
本出願を通して引用される全ての参照文献（文献参照、発行済みの特許、公開されている特許出願、および係属中の特許出願を含む）の内容は、その全体が参照文献により本明細書に明らかに組み込まれている。
均等物
当業者は、本明細書中記載される本発明の特定の実施形態の多くの均等物を認識し、または単なる規定の実験を使用して解明できる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲により包有されると意図されている。

Claims (76)

  1. 式（Ｉ）：Ｙ－Ｌ２－Ｒ－Ｌ１－Ｙ２の化合物であって、式中、
    Ｌ１は、独立して、
    Figure 2023510885000260
    であるか、存在しておらず、
    Ｒは、独立して、置換されていてもよいＣ１－５０アルキレンまたは置換されていてもよいＣ１－５０ヘテロアルキレンであり、ここで、
    置換されていてもよいアルキレンまたは置換されていてもよいヘテロアルキレンの各例の１つ以上の骨格炭素原子は、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン、置換されていてもよいアリレン、または置換されていてもよいヘテロアリレンで置き換えられていてもよく、
    置換されていてもよいヘテロアルキレンの各例の１つ以上の骨格ヘテロ原子は、独立して、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン、置換されていてもよいアリレン、または置換されていてもよいヘテロアリレンで置き換えられていてもよく、
    Ｌ２は、独立して、
    Figure 2023510885000261
    であり、
    Ｙは、独立して、
    Figure 2023510885000262
    Figure 2023510885000263

    であり、
    Ｙ２は、独立して、
    Figure 2023510885000264
    Figure 2023510885000265

    であり、
    各Ｒ２は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいシクロアルキルであり、
    各Ｒ３は、水素、
    Figure 2023510885000266
    であり、
    各Ｒ４は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいシクロアルキルであり、
    各Ｒ５は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいシクロアルキルであり、
    ｒは、０～１０である、
    化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  2. Ｒが、
    Figure 2023510885000267
    であり、
    各ｍ、ｎ、ｏ、およびｐが、独立して０～１０である、
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  3. Ｙ２が、
    Figure 2023510885000268
     である、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  4. Ｌ１が、
    Figure 2023510885000269
     である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  5. Ｌ２が、
    Figure 2023510885000270
     である、請求項３もしくは４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  6. Ｙが、
    Figure 2023510885000271
     である、請求項３～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  7. Ｒが、
    Figure 2023510885000272
     である、請求項３～６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  8. ｎが、１～９である、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  9. ｎが、１～６である、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  10. Ｌ１が、
    Figure 2023510885000273
     である、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  11. Ｌ２が、
    Figure 2023510885000274
     である、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  12. Ｙが、
    Figure 2023510885000275
     である、請求項１０もしくは１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  13. Ｒが、
    Figure 2023510885000276
     である、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  14. ｏが、０～９である、請求項１３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  15. ｏが、１～３である、請求項１４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  16. Ｒが、
    Figure 2023510885000277
     である、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  17. ｎが、０～９である、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  18. ｎが、１～６である、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  19. ｎが、１～３である、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  20. ｎが、２である、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  21. Ｙが、
    Figure 2023510885000278
     である、請求項１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  22. Ｌ２が、
    Figure 2023510885000279
     である、請求項１０または２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  23. Ｒが、
    Figure 2023510885000280
     である、請求項２１もしくは２２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  24. ｎが、０～６である、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  25. ｎが、０～３である、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  26. ｎが、２である、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  27. Ｌ１が、
    Figure 2023510885000281
     である、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  28. Ｌ２が、
    Figure 2023510885000282
     である、請求項２７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  29. Ｙが、
    Figure 2023510885000283
     である、請求項２７もしくは２８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  30. Ｙ２が、
    Figure 2023510885000284
     である、請求項２７～２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  31. Ｙ２が、
    Figure 2023510885000285
     であり、Ｒが、
    Figure 2023510885000286
     である、請求項２７～３０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  32. ｍが、１である、請求項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  33. ｏが、１である、請求項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  34. ｐが、１である、請求項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  35. ｍが１であり、ｏが１であり、ｐが１である、請求項３１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  36. Ｙ２が、
    Figure 2023510885000287
     であり、Ｒが、
    Figure 2023510885000288
     である、請求項２７～３０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  37. ｍが、１である、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  38. ｏが、１である、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  39. ｍが１であり、ｏが１である、請求項３６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  40. Ｌ２が、
    Figure 2023510885000289
     である、請求項１もしくは２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  41. Ｙが、
    Figure 2023510885000290
     である、請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  42. Ｒが、
    Figure 2023510885000291
     である、請求項４０もしくは４１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  43. ｎが、１～６である、請求項４０～４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  44. ｎが、５である、請求項４３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  45. Ｙ２が、
    Figure 2023510885000292
     である、請求項４０～４４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  46. Ｌ１が、
    Figure 2023510885000293
     である、請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  47. Ｌ１が、
    Figure 2023510885000294
     である、請求項４０～４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  48. 前記化合物が、
    Figure 2023510885000295
    Figure 2023510885000296
    Figure 2023510885000297
    Figure 2023510885000298
    Figure 2023510885000299
    Figure 2023510885000300
    Figure 2023510885000301
    Figure 2023510885000302
    Figure 2023510885000303
    、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、請求項１～４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
  49. 請求項１～４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
  50. さらなる作用物質をさらに含む、請求項４９に記載の医薬組成物。
  51. 前記さらなる作用物質が、抗がん剤である、請求項５０に記載の医薬組成物。
  52. 前記抗がん剤が、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗腫瘍性抗生剤、抗細胞骨格剤、トポイソメラーゼ阻害剤、抗ホルモン剤、標的治療薬、光線力学療法剤、またはそれらの組み合わせである、請求項５１に記載の医薬組成物。
  53. Ｂｃｌ－２タンパク質を分解する方法であって、請求項１～４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含む、方法。
  54. 前記化合物を、ｉｎ ｖｉｔｒｏで投与する、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記化合物を、ｉｎ ｖｉｖｏで投与する、請求項５３に記載の方法。
  56. 前記化合物を対象に投与するステップをさらに含む、請求項５３に記載の方法。
  57. それを必要とする対象の疾患または障害を処置する方法であって、請求項１～４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含む、方法。
  58. 疾患または障害を罹患しているかまたは罹患しやすい対象を処置する方法であって、請求項１～４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含む、方法。
  59. 前記疾患が、がんである、請求項５７または５８に記載の方法。
  60. 前記がんが、固形腫瘍である、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記がんが、慢性リンパ性白血病である、請求項５９に記載の方法。
  62. 前記対象が、哺乳類である、請求項５７または５８に記載の方法。
  63. 前記対象が、ヒトである、請求項５７または５８に記載の方法。
  64. それを必要とする対象のＢｃｌ－２依存性（たとえば介在性）がんを処置する方法であって、請求項１～４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含み、前記化合物の血小板毒性が、他のＢｃｌ－２阻害剤の血小板毒性未満である、方法。
  65. Ｂｃｌ－２依存性（たとえば介在性）がんを罹患しているかまたは罹患しやすい対象を処置する方法であって、請求項１～４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグの有効量を投与するステップを含み、前記化合物の血小板毒性が、他のＢｃｌ－２阻害剤の血小板毒性未満である、方法。
  66. Ｂｃｌ－ｘＬ依存性（たとえば介在性）がんが、急性リンパ性白血病である、請求項６４または６５に記載の方法。
  67. 前記他のＢｃｌ－２阻害剤が、ベネトクラクスまたはＡＢＴ－２６３である、請求項６４または６５に記載の方法。
  68. それを必要とする対象のＢｃｌ－ｘＬ依存性（たとえば介在性）がんを処置する方法であって、請求項１～４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与するステップを含み、前記化合物のヒト血小板毒性（ＩＣ５０）の抗がん活性（ＩＣ５０）に対する比率が、１超である、方法。
  69. Ｂｃｌ－ｘＬ依存性（たとえば介在性）がんを罹患しているかまたは罹患しやすい対象を処置する方法であって、請求項１～４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与するステップを含み、前記化合物のヒト血小板毒性（ＩＣ５０）の抗がん活性（ＩＣ５０）に対する比率が、１超である、方法。
  70. Ｂｃｌ－ｘＬ依存性（たとえば介在性）がんが、急性リンパ性白血病である、請求項６８または６９に記載の方法。
  71. 前記抗がん活性が、ＭＯＬＴ－４細胞で測定される、請求項６８または６９に記載の方法。
  72. 前記比率が、２．５超である、請求項６８または６９に記載の方法。
  73. 前記比率が、５超である、請求項６８または６９に記載の方法。
  74. 前記比率が、１０超である、請求項６８または６９に記載の方法。
  75. 前記比率が、２０超である、請求項６８または６９に記載の方法。
  76. 前記比率が、４０超である、請求項６８または６９に記載の方法。
JP2022543116A 2020-01-15 2021-01-15 治療用物質および処置方法 Pending JP2023510885A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062961330P 2020-01-15 2020-01-15
US62/961,330 2020-01-15
PCT/US2021/013602 WO2021146536A1 (en) 2020-01-15 2021-01-15 Therapeutic agents and methods of treatment

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023510885A true JP2023510885A (ja) 2023-03-15

Family

ID=76864811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022543116A Pending JP2023510885A (ja) 2020-01-15 2021-01-15 治療用物質および処置方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20230339929A1 (ja)
EP (1) EP4090658A4 (ja)
JP (1) JP2023510885A (ja)
KR (1) KR20220129589A (ja)
CN (1) CN115038697A (ja)
AU (1) AU2021207672A1 (ja)
CA (1) CA3163593A1 (ja)
WO (1) WO2021146536A1 (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023215449A1 (en) 2022-05-06 2023-11-09 Treeline Biosciences, Inc. Tetrahydroisoquinoline heterobifunctional bcl-xl degraders
WO2023215482A1 (en) 2022-05-06 2023-11-09 Treeline Biosciences, Inc. Tetrahydroisoquinoline heterobifunctional bcl-xl degraders
WO2023215471A1 (en) 2022-05-06 2023-11-09 Treeline Biosciences, Inc. Tetrahydroisoquinoline heterobifunctional bcl-xl degraders
WO2023246924A1 (zh) * 2022-06-24 2023-12-28 南京瑞初医药有限公司 苯并噻唑化合物及其应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2017007629A (es) * 2014-12-09 2018-05-17 Abbvie Inc Compuestos inhibidores de bcl-xl que tienen una baja permeabilidad en las celulas y conjugados de anticuerpo-farmaco que los incluyen.
CN109152933B (zh) * 2016-04-21 2022-12-02 生物风险投资有限责任公司 诱导抗细胞凋亡bcl-2家族蛋白的降解的化合物及其用途
WO2017197051A1 (en) * 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation
WO2018092064A1 (en) * 2016-11-18 2018-05-24 Novartis Ag Combinations of mdm2 inhibitors and bcl-xl inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA3163593A1 (en) 2021-07-22
CN115038697A (zh) 2022-09-09
US20230339929A1 (en) 2023-10-26
EP4090658A4 (en) 2024-03-13
WO2021146536A1 (en) 2021-07-22
WO2021146536A8 (en) 2021-08-26
AU2021207672A1 (en) 2022-07-14
KR20220129589A (ko) 2022-09-23
EP4090658A1 (en) 2022-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7385284B2 (ja) 癌処置のためのｂｃｌ－２タンパク質分解剤
JP2023510885A (ja) 治療用物質および処置方法
US20220169628A1 (en) Therapeutic agents and methods of treatment
JP6936498B2 (ja) 抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の分解を誘導する化合物及びその使用
JP6553748B2 (ja) 縮合環化合物、医薬組成物およびその使用
JP2019085414A (ja) Ｋｒａｓ ｇ１２ｃの共有結合性阻害剤
HUE034820T2 (en) Sulphamoyl arylamides and their use as medicaments for the treatment of hepatitis B
CN114072135A (zh) 治疗pd-l1疾病的化合物
JP7440940B2 (ja) Ｐｌｋ１の選択的分解誘導化合物
CN110944990A (zh) Tlr7/8拮抗剂及其用途
KR101373911B1 (ko) Ｂｃｌ 단백질과 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한화합물 및 방법
AU2021213258B2 (en) Compounds and uses thereof
CN102510863B (zh) 吡唑衍生物
CN107207476A (zh) 吲哚和氮杂吲哚衍生物及其用于神经退化性疾病中的用途
CN110028508B (zh) 一种抗肿瘤的重氮双环类细胞凋亡蛋白抑制剂
TWI813106B (zh) 雄性激素受體結合分子及其用途
KR20180134401A (ko) 예를 들어 알츠하이머병을 치료하기 위한 선택적 BACE1 억제제로서 N-[3-[2-아미노-5-(1,1-디플루오로에틸)-4,4a,5,7-테트라히드로푸로[3,4-d][1,3]옥사진-7a-일]-4-플루오로-페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복스아미드 및 그의 (4aR,5S,7aS) 이성질체
AU2022405016A1 (en) Bcl-xl/bcl-2 dual degraders for treatment of cancers
WO2023107606A1 (en) Bcl-xl/bcl-2 dual degraders for treatment of cancers
AU2022296214A1 (en) Heterocycloalkyl-substituted polyheteroazole derivative as medical drug for treatment and/or prevention of rs virus infectious disease
JP2023155223A (ja) Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びオーロラａ阻害剤を含む治療方法
TW202321244A (zh) 一種Ｗｎｔ通路抑制劑化合物
BR112018001716B1 (pt) Composto de derivado de 1,3,4-oxadiazol amida como inibidor de histona desacetilase 6 e composição farmacêutica contendo o mesmo

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240110