KR20060130515A - 폐 염증 및 기관지 수축의 치료를 위한 스테로이드 및β-작용제의 공통 프로드럭으로서의 치환된 페닐포스페이트 - Google Patents
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Abstract
폐 염증 및 기관지 수축을 억제하기 위해 분무 주입 전달용 제형을 위한 코르티코스테로이드 및 치환된 페닐포스페이트(β-작용제 유도체)의 공통 프로드럭이 기술되어 있다. 공통 프로드럭은 바람직하게는 분무 또는 건조 분말 흡입기에 의해 생성된 주로 중앙 평균 직경이 1 내지 5μ인 에어로졸에 의해 호흡계 염증 및 기관지 수축을 치료하기 위해 pH가 5.0 내지 7.0인 1/4 생리 식염수에 용해된 소용적의 용액(10 내지 500㎕)으로 제형화한다.
코르티코스테로이드, β-작용제 유도체, 공통 프로드럭, 호흡계 염증, 기관지 수축
Description
도 1 및 도 2는 공통 프로드럭 및 활성 약물의 농도를 프로드럭의 효소적 전환 시간에 대하여 플로팅한 것이다.
본 발명은 분무 주입에 의해 폐에 전달하기 위한 코르티코스테로이드 및 β-작용제의 신규한 공통 프로드럭의 제조방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 폐에 전달시 투여 부위에서 폐 조직과 기도에 존재하는 내생성 효소가 프로드럭을 분해하여 코르티코스테로이드와 β-작용제(예: 살메테롤, 알부테롤)를 방출하는 스테로이드-β-작용제의 공통 프로드럭으로서의 치환된 페닐포스페이트-스테로이드의 합성, 제형화 및 전달 방법에 관한 것이다. 설명되는 공통 프로드럭은 액체 또 는 건조 분말로서 제형화되며, 이 제형은 중량 중앙 평균 직경이 주로 1 내지 5μ인 에어로졸 형태로 프로드럭을 기도의 폐 기관지내 공간에 전달하기에 적합하다. 제형화되어 전달되는 유효량의 치환된 페닐포스페이트 프로드럭은 호흡기계 질환, 특히 경증 내지 중증의 천식과 관련한 폐 감염 및 기관지 수축, 및 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료를 위한 스테로이드와 β-작용제 둘 모두의 치료량을 전달하기에 충분하다.
천식은 기관지 점막 및 점막하층 안에 전염증성 세포, 일반적으로는 호산구 및 활성 T-림프구가 침윤하여 생기는 기도의 만성 염증성 질환이다(Poston, 1992; Walker, 1991). 이러한 전염증성 세포에 의해 분비되는 사이토킨을 포함한 잠재적인 화학적 매개체는 점막 투과율을 변화시키고 점액을 생성하며 평활근 수축을 일으킨다. 이러한 모든 인자들은 다양한 자극에 대한 기도의 반응성을 증가시키게 된다(Kaliner, 1988).
1950년에 천식 치료제로서 처음 소개된 글루코코르티코이드(Carryer, 1950)는 이 질환에 대한 가장 강력하고 지속적인 효과를 나타내는 치료제로서 인정되고 있으나, 그의 작용 기전은 아직 완전하게 이해되지 않고 있다(Morris, 1985). 이들이 강력한 항-염증적 특성을 발휘하는 기전 중 적어도 하나는 호산구와 같은 염증성 세포를 소집하고 활성화시키는 사이토킨의 방출과 활성을 억제시키는 것임을 시사하는 유효한 증거가 있다(Schleimer, 1990). 대개, 호산구는 아폽토시스 또는 예정된 세포 사멸의 현상을 겪는데, 인터류킨 5(IL-5), 인터류킨 3(IL-3) 및 과립구-대식세포 집락 촉진 인자(GM-CSF)와 같은 특정한 사이토킨은 호산구의 생존을 1 또는 2일에서 4일 또는 그 이상으로 증가시키고 호산구의 활성화를 일으킨다(Kita, 1992). 월렌(Wallen, 1991)은 글루코코르티코이드가 농도에 의존하는 방식으로 호산구의 생존을 향상시키는 사이토킨의 능력을 강력하게 차단한다는 사실을 최초로 밝혀냈다.
불행하게도, 글루코코르티코이드의 경구 치료법은 복부 비만, 고혈압, 녹내장, 당 불내인성, 백내장 형성의 촉진, 골 광물 손실 및 심리적 효과와 같은 원치 않는 심각한 부작용과 관련이 있으며, 이들 모두로 인해 그의 장기적 치료제로서의 용도가 제한된다(Goodman and Gilman, 제10판, 2001). 전신적 부작용의 확실한 해결책은 스테로이드 약물을 염증 부위에 직접 전달하는 것이다. 따라서, 경구 스테로이드의 부작용을 감소시키기 위하여 흡입 코르티코스테로이드(ICS)가 개발되었다. ICS는 천식에서의 염증을 억제하는 데에는 매우 효과적이나, 구강 및 인두에서 원치 않는 부작용(칸디다증, 인후통, 실성증)을 일으킨다. 경구 글루코코르티코이드 및 ICS 치료제와 관련한 부작용으로 인해 유사한 항염증 효과를 나타내는 약제에 관심이 모아지게 되었다. 이러한 약제가 다수 시험되고 있다. 예를 들면, 경구 투여되는 스테로이드를 대신하여 사이클로스포린(Szczeklik, 1991; Mungan, 1995), 메토트렉세이트(Dyer, 1991), 트롤레안도마이신(TAO)(Wald, 1986; Shivaram, 1991) 및 금(Szczeklik, 1991; Dykewicz, 2001; Bernstein, 1988)을 사용하는 시도가 이루어지고 있다. 유사하게, 흡입 스테로이드를 대신하여 류코트리엔 수용체 길항제(예: 몬테루카스트[Singulair
] 및 자피르루카스트[Accolate
])(Korenblat, 2001; Dykewicz, 2001; Wechsler, 1999), 콜키 친(Fish, 1997), 살메테롤(Lazarus, 2001; Lemanske, 2001) 및 항-면역 글로불린 E(IgE)(Dykewicz, 2001)가 사용되어 제한적인 성공을 거두고 있다. 그러나, 이제까지 글루코코르티코이드 치료제에 대해 완벽하게 만족할 만한 대용물은 확인되지 않고 있다.
알부테롤 또는 살메테롤과 같은 기관지 확장제는 상반되는 수축 작용을 방해함으로써 기도 평활근을 이완시킨다. 이러한 기관지 확장제 중 다수는 그의 작용 모드로서 β2-아드레날린 수용체를 활성화시킨다. 그 결과 천식 및 COPD 모두의 작용 부위인 말초 소기도의 직경이 2 내지 3㎜ 이완된다.
ICS의 부작용(칸디다증, 인후통, 실성증) 및 β-작용제의 부작용(심박 급속증, 심실 빈맥, 저칼륨혈증)과 관련한 모든 문제와 단점들을 고려하여, 수용성의 공통 스테로이드-β-작용제 프로드럭을 제공함으로써 이들 프로드럭이 폐에 도달할 때까지 스테로이드와 β-작용제 모두의 약물학적 특성을 차단시켜서 구강에서의 ICS의 부작용과 심혈관에서의 β-작용제의 부작용을 감소시키는 것이 매우 유리할 것이다. 이러한 스테로이드-β-작용제 공통 프로드럭은 기관지내 공간에 효과적으로 전달되어 폐 효소의 작용에 의해 활성 약물로 전환됨으로써 두 약물의 치료량을 염증 및 기관지 수축 부위에 전달할 것이다.
스테로이드-β-작용제 공통 프로드럭은 기도를 확장시키는 치료제를 제공함으로써 제2 성분(스테로이드)이 염증 부위에 효과적으로 침투 및 도달하도록 해 줄 것이다. 투여 부위에서 β-작용제와 코르티코스테로이드를 지속적으로 방출시키는 상기 두 약물의 공통 프로드럭을 제공하는 것이 매우 바람직할 것이다. 또한, 이 러한 공통 프로드럭이 폐로부터 불충분하게 흡수되고 충분한 수용성을 갖게 함으로써 그의 제형과 전달계에서 유동성을 갖도록 하는 것이 매우 바람직할 것이다.
따라서, 본 발명의 주된 목적은 스테로이드 및 β-작용제의 공통 프로드럭으로서의 신규한 치환 페닐포스페이트를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 분무 또는 건조 분말 전달을 위한 액체 또는 고체 제형으로서 안정한 공통 프로드럭의 조성물을 제공하는 것이다. 이러한 조성물은 정량식 흡입기, 제트 분무, 초음파, 압축, 또는 진동 다공판 분무기 또는 건조 분말에 의해 주로 1 내지 5μ 크기를 갖는 에어로졸 입자로 효과적으로 분무 주입될 수 있는 활성 물질을 충분하나 과다하지 않은 농도로 함유하고, 환자가 잘 견딜 수 있는 공통 프로드럭 에어로졸을 생성하도록 염도와 pH가 조절되며 적합한 저장 수명을 갖는다.
본 발명은 스테로이드 및 β-작용제의 공통 프로드럭으로서의 치환된 페닐포스페이트와, 폐 염증 및 기관지 수축의 치료를 위한 그의 용도 및 흡입 전달을 위한 그의 제형에 관한 것이다. 상기 프로드럭은 하전된 포스페이트 및 4차 암모늄 그룹을 함유하며, 이로 인해 분자는 높은 극성 및 수용성을 갖게 되고 폐 DNA 및 단백질에의 친화성이 부여되어 빠른 전신적 흡수는 물론 삼킴에 의한 흡수가 최소 화된다. 더우기, 공통 프로드럭은 알칼리성 포스파타제의 부재하에서는 활성화될 수 없는데, 상기 효소는 폐를 포함한 다른 조직에 비해 타액 내에서 활성이 최소이고 혈장 내에서 포스파타제 활성이 낮기 때문에 경구 및 전신적 부작용이 제거된다(Testa and Mayer, 2003).
더욱 구체적으로, 본 발명은 화학식 1 또는 2의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
위의 화학식 1 및 2에서,
X는 S, N 또는 질소-함유 헤테로사이클이고, 여기서, 헤테로사이클 내의 질 소 원자는 R1 및 R2에 결합되고,
W는 Cl, F, OH, ONO2, OCO-알킬, OCO-아릴, CN, S-알킬 및 S-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Cycl은 사이클로알킬이거나, 탄소원자(들)가 S 또는 O로 치환된 사이클로알킬이고,
Y는 존재하지 않거나, -Z(CH2)n이고, 여기서, n은 0 내지 6이고, Z는 S, O, N 또는 N-알킬이고,
R1 및 R2는 수소, 아릴, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 존재하지 않거나, 또는 함께 C, O, S 및 N으로부터 선택된 2 내지 10개의 원자를 갖는 비방향족 고리를 형성하고,
R3은 
이고, 여기서, R6는 탄소수 1 내지 12의 알킬 그룹이거나, 아릴알킬, 또는 탄소 사슬 내에 1 내지 3개의 CH2 그룹이 O, S 및 N으로부터 선택된 원자(들)로 치환된 아릴알킬이고,
R4 및 R5는 독립적으로 H, Cl 또는 F이다.
본 발명의 바람직한 양태는 Cycl이 사이클로헥실이고, R1이 메틸이며, R2가 존재하지 않고, Y가 X와 결합한 N(CH2)n으로 피페라진 고리를 형성하며, R3이 
이고, 여기서, R6이 (CH2)60(CH2)4Ph 또는 3급-부틸이고, R4가 F이며, R5가 H인 화학식 1의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 Cycl이 사이클로헥실이고, R1이 메틸이며, R2와 Y가 존재하지 않고, X가 S이며, R3이 
이고, 여기서, R6이 (CH2)60(CH2)4Ph 또는 3급-부틸이고, R4가 F이며, R5가 H인 화학식 1의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태는, Y, R1 및 R2가 존재하지 않고, X가 4-테트라티오하이드로피라닐 고리를 형성하고, W가 OH 또는 CN이며, R3이 
이고, 여기서, R6이 (CH2)60(CH2)4Ph 또는 3급-부틸이고, R4가 F이며, R5가 H인 화학식 2의 화합물을 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는, Y, R1 및 R2가 존재하지 않고, X가 3-피리딜 고리를 형성하고, W가 OH 또는 CN이며, R3이 
이고, 여기서, R6이 (CH2)60(CH2)4Ph 또는 3급-부틸이고, R4가 F이며, R5가 H인 화학식 2의 화합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물의 예는,
살메테롤-포스페이트-16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-(4-메틸피페라지늄)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)](실시예 107);
알부테롤-포스페이트-16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-(4-메틸피페라지늄)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)](실시예 109);
살메테롤-포스페이트-16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-메틸설포늄-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)](실시예 115);
알부테롤-포스페이트-16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-메틸설포늄-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)](실시예 117);
살메테롤-포스페이트-16,17-[(테트라하이드로-티오피라닐륨)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)](실시예 120);
알부테롤-포스페이트-16,17-[(테트라하이드로-티오피라닐륨)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)](실시예 122);
살메테롤-포스페이트-16,17-[(피리디늄-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α](실시예 133);
알부테롤-포스페이트-16,17-[(피리디늄-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α](실시예 135);
살메테롤-포스페이트-16,17-[(피리디늄-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α](실시예 137); 및
알부테롤-포스페이트-16,17-[(피리디늄-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α](실시예 139)을 포함한다.
본 발명은 또한 상기 열거된 바람직한 공통 프로드럭의 합성 방법과, 본 발명의 바람직한 공통 프로드럭으로부터 폐 효소(상세하게는 알칼리성 포스파타제)의 작용에 의해 방출되는 신규한 스테로이드에 관한 것이다.
신규한 스테로이드는 화학식 3의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
위의 화학식 3에서,
A는 탄소원자(들)가 S, O 또는 NR1으로 임의로 치환된 사이클로알킬, 피리딜 또는 치환된 피리딜이고,
B는 NR1R2, 이미다졸릴, CN, SCN, SR1, Cl, F, OH, ONO2, OCO-알킬 및 OCO-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1 및 R2는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 존재하지 않거나, 또는 함께 C, O, S 및 N으로부터 선택된 2 내지 10개의 원자를 갖는 비방향족 고리를 형성한다.
화학식 3의 본 발명의 바람직한 신규 스테로이드는,
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-(4-메틸피페라지닐)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)](실시예 27);
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-메틸티오-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)](실시예 51);
16,17-[(테트라하이드로-티오피란-4-일)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)](실시예 53);
16,17-[(피리디닐-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α](실시예 62); 및
16,17-[(피리디닐-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α](실시예 83)을 포함한다.
추가로, 본 발명은 하나 이상의 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 치료적 유효량, 바람직하게는 약 10㎍ 내지 약 1,000㎍과 약 제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 중증 내지 경증의 천식, 기관지염, COPD, 또는 폐 염증 및 기관지 수축과 관련한 기타의 질병으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 약제학적으로 허용되는 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 바람직하게는 에어로졸로서 투여되며, 가장 바람직하게는 건조 분말 흡입기에 의해 투여된다. 추가로, 본 발명은 하나 이상의 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 치료적 유효량을 사용하는 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 하나 이상의 화학식 1 또는 2의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 치료적 유효량, 바람직하게는 약 10㎍ 내지 약 1,000㎍을 포함하는, 중증 내지 경증의 천식, 기관지염, COPD, 또는 폐 염증 및 기관지 수축과 관련한 기타의 질병으로부터 선택되는 질환을 치료하기 위한 코르티코스테로이드-β-작용제 프로드럭 배합물의 액체 또는 건조 분말 제형에 관한 것이다. 조성물은 바람직하게는 에어로졸로서 투여되며, 가장 바람직하게는 건조 분말 흡입기에 의해 투여된다.
본 발명은 추가로 폐 염증 및 기관지 수축의 예방과 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 공통 프로드럭 약 10㎍ 내지 약 1,000㎍을 포함하는 에어로졸 제형 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 폐 염증 및 기관지 수축의 예방 및 치료 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 프로드럭이 폐에 전달될 때 포스페이트 그룹이 내생성 효소인 알칼리성 포스파타제에 의해 절단되고 스테로이드와 β-작용제가 동시에 개별적으로 방출된다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 "아릴"은 수소, 아미노, 하이드록시, 할로, O-알킬 및 NH-알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환된 방향족 고리로 정의된다. 아릴은 1개의 고리이거나, 2개의 고리가 융합되어 비사이클릭 방향족 고리계를 형성하거나 비페닐에서와 같이 선형으로 존재할 수 있다. 아릴 그룹은 고리 내에서 N, S, 또는 O로 치환되어 헤테로사이클릭 계를 형성할 수 있다.
본 명세서에서 "알킬"은 탄소수가 1 내지 20이고 O, S, 또는 N으로부터 선택된 1개 이상의 원자를 임의로 포함하는 분지쇄 또는 직쇄를 의미한다. 대표적인 알킬 그룹은 메틸, 부틸, 헥실 등을 포함한다.
본 명세서에서 "저급 알킬"은 탄소수가 1 내지 10이며 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹을 포함한다. 대표적인 저급 알킬 그룹은 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸 등을 포함한다. 대표적인 할로-치환, 아미노-치환 및 하이드록시-치환된 저급 알킬은 클로로메틸, 클로로에틸, 하이드록시에틸, 아미노에틸 등을 포함한다.
본 명세서에서 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 10의 비방향족 고리를 포함한다.
본 명세서에서 "할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오도 그룹을 의미한다.
본 명세서에서 "치환된 헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭 그룹" 또는 "헤테로사이클"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하는 임의의 3 또는 4원 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6원 고리를 의미하고, 여기서 5원 고리는 0 내지 2개의 이중 결합을 갖고 6원 고리는 0 내지 3개의 이중 결합을 가지며, 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 4차화될 수 있으며, 상기 임의의 헤테로사이클릭 고리가 융합되어 벤젠 고리를 형성하거나 상기 독립적으로 정의된 기타의 5- 또는 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 임의의 비사이클릭 그룹을 포함한다. 헤테로원자가 질소인 헤테로사이클릭이 바람직하다. 완전 포화된 헤테로사이클릭도 바람직하다. 바람직한 헤테로사이클은 디아자피닐, 피릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 푸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 벤조티에닐 그룹을 포함한다.
헤테로사이클릭은 치환되지 않거나, 하이드록시, 할로, 옥소(C=O), 알킬이미노(RN=, 여기서 R은 저급 알킬 또는 알콕시 그룹이다), 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노알킬, 알콕시, 티오알콕시, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 치환체로 일치환 또는 이치환될 수 있다. 가장 바람직한 헤테로사이클릭은 이미다졸릴, 피리딜, 피페라지닐, 아제티디닐, 티아졸릴, 트리아졸릴, 벤지미다졸릴, 벤조티아졸릴 및 벤족사졸릴을 포함한다.
본 명세서에서 "약제학적으로 허용되는 염"은 화학식 1 또는 2의 화합물의 비독성 산 또는 알칼리 토금속 염을 의미한다. 이들 염은 화학식 1 또는 2의 화합물의 최종의 단리 및 정제 중에 반응계 내에서 제조되거나, 별도로 염기성 또는 산성 관능기를 각각 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 반응시켜서 제조할 수 있다. 대표적인 산 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 비설페이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 시트레이트, 말레에이트, 타르트레이트 염 등을 포함한다. 알칼리 토금속 염의 대표적인 알칼리 금속은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘을 포함한다.
본 명세서에서 "알콕시"는 -O-R을 의미하고, 여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬이다. 저급 알콕시 그룹의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 3급-부톡시 등을 포함한다.
본 명세서에서 "치료"란 달리 지시가 없는 한, 질병 또는 질환 또는 이러한 질병 또는 질환의 증상 중 하나 이상의 회복, 완화, 억제 또는 예방을 의미한다.
"생리 식염수"는 0.9%(w/v) NaCl을 함유한 수용액을 의미한다.
"희석 염수"는 더 낮은 강도로 희석된 0.9%(w/v) NaCl을 함유한 수용액을 의미한다.
"1/4 생리 식염수" 또는 "1/4 NS"는 1/4의 강도로 희석된 0.225%(w/v) NaCl을 함유한 생리 식염수를 의미한다.
본 명세서에서 "프로드럭"은 화합물의 특정한 결합(들)이 효소의 작용 또는 생물학적 과정에 의해 깨지거나 절단됨으로써 약물 및 생물학적으로 거의 불활성인 화합물 단편을 생성하거나 방출하는 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 "공통 프로드럭"은 화합물의 특정한 결합(들)이 효소의 작용 또는 생물학적 과정에 의해 깨지거나 절단됨으로써 약물 및 담체(이 담체는 그가 결합된 약물의 상승적 약물이다)를 생성하거나 방출하는 이분(bipartite) 또는 삼분(tripartite) 프로드럭을 의미한다.
본 발명의 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소원자를 포함할 수 있다. 이러한 비대칭적으로 치환된 탄소원자로 인해, 비대칭적으로 치환된 특정한 탄소원자에서의 입체이성체의 혼합물 또는 단일 입체이성체를 포함하는 본 발명의 화합물이 생성될 수 있다. 그 결과, 본 발명의 화합물의 라세미 혼합물, 디아스테레오머의 혼합물, 및 단일 디아스테레오머가 본 발명에 포함된다. 본 명세서에서 "S" 및 "R" 배위는 IUPAC 1974 RECOMMENDATION FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY, Pure Appl. Chem. 45: 13-30 (1976)에 정의된 바와 같다. α 및 β의 용어는 사이클릭 화합물의 고리 위치에 대해 사용된다. 바람직한 치환체가 더 작은 숫자의 위치에 놓이는 측면이 기준 평면의 α-측면이다. 기준 평면의 반대쪽 측면에 놓인 치환체는 β로 표시된다. 이러한 용어는 "α"가 "평면 아래"를 의미하고 절대 배위를 표시하는 사이클릭 입체모핵(stereoparents)에서의 정의와는 상이하다는 사실을 주목해야 한다. 본 명세서에서 α 및 β 배위의 용어는 CHEMICAL ABSTRACTS INDEX GUIDE-APPENDIX IV(1987) 제203항에 정의된 바와 같다.
본 발명은 아래에 상세히 설명된 바와 같은 본 발명의 화합물의 제조방법과 이러한 방법에 유용한 합성 중간체도 포함한다.
I. 본 발명의 화합물의 제조방법
본 발명의 화합물은 반응식 1 내지 7에 예시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
코르티코스테로이드-β-작용제 공통 프로드럭으로의 집중적 경로는,
a) 활성화 포스페이트-β-작용제 유도체의 합성(반응식 1, 2 및 3),
b) 스테로이드 동족체의 제조(반응식 4 및 5),
c) 활성화 β-작용제 유도체를 사용한 스테로이드 동족체의 알칼리화와 후속의 최종 탈보호(반응식 6 및 7)를 포함한다.
반응식 1 내지 3은 포스페이트-관능화 및 보호된 β-작용제 유도체의 합성을 보여준다. 상업적으로 구입가능한 라세미 살메테롤(또는 Rong 및 Ruoho, 1999에 따라 제조)을 3급-부톡시카보닐로 보호시킨 후 활성화 MnO2를 사용하여 1차 벤질 알코올을 알데하이드로 선택적으로 산화시켜서 화합물 1을 수득한다(실시예 3). 이 방법에서 1차 알코올은 잠재적인 방식으로 보호되며, 페놀 잔기의 산도가 증가하여 후속의 포스포릴화의 선택성을 돕는다. 결과적으로 약과량의 포스포브로미데이트(실시예 1에 설명된 바와 같이 제조)와의 반응이 잘 진행되어 포스페이트 2가 양호한 수율 및 순도로 얻어진다(실시예 4). 소듐 보로하이드라이드를 사용한 알데하이드 잔기의 환원을 저온(-78℃ 내지 0℃)에서 수행하여 디올을 생성하고, 이것을 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘(PMP)의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드(MsCl)를 사용하여 선택적으로 설포닐화하여, 스테로이드와 β-작용제의 알킬화 결합에 의해 공통 프로드럭을 제조하는 데에 사용되는 1차 메실레이트 3을 수득한다(실시예 6).
β-작용제 잔기 내에 부피가 큰 입체 장애적 R3 치환체가 존재하는 경우(예컨대 알부테롤에서 R3이 3급-부틸인 경우), 반응식 2에 예시된 바와 같이 포스포릴화 이전에 추가의 보호 그룹 처리가 필요하다.
상업적으로 구입가능한 라세미 알부테롤(살부타몰)을 O,O-이소프로필리덴의 형태로 일시 보호시킴으로써(Stevens, 1999) 과량의 디-3급-부틸 디카보네이트를 사용한 장시간(48시간) 처리에 의해 입체 장애적 2차 아민을 선택적으로 보호시켜 유도체 5를 수득할 수 있다(실시예 8). 이소프로필리덴 보호기의 제거는 환류하는 80%(v/v) 수성 아세트산 중에서 잠시 가열함으로써 달성하고 이 동안 Boc 잔기는 그대로 유지된다(실시예 9). 이렇게 하여 얻은 N-Boc-알부테롤(6)을 반응식 1에 설명된 것과 동일한 4단계의 합성 순서를 통해 포스포릴화 유도체 7로 전환시킨다(실시예 10 내지 13).
반응식 3은 광학적으로 순수한 포스포릴화 β-작용제 유도체의 합성 방법을 보여준다. 5-브로모살리실알데하이드를 포스포릴화하고, 알데하이드 잔기를 앞절에서 설명한 바와 같이 환원시키고, 이렇게 형성된 알코올 잔기를 이미다졸의 존재하에 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드로 처리하여 보호시킴으로써 화합물 8을 수득한다(실시예 13 내지 15). 브롬 원자의 존재는 다음 단계에서 C-C 결합의 형성을 가능하게 한다. 트리사이클로헥실포스핀 및 팔라듐(II) 아세테이트 촉매량의 존재하에 트리비닐보록신-피리딘 착물을 사용하여 스즈키(Suzki) 방법에 의해 비닐 치환체를 도입시킨다(실시예 17). 이렇게 하여 형성된 화합물 9를 (S,S)-(+) N,N'-비스(3,5-디-3급-부틸살리실리덴)-1,2-사이클로헥산디아미노망간(III) 클로라이드(Jacobsen, 1991) 촉매량의 존재하에 비대칭 하이포클로리트-NMMO 산화를 수행하여 90% 이상의 에난티오머 순도를 갖는 S-에폭사이드 10을 수득한다. 필요에 따라, 자콥슨(Jacobsen) 촉매의 R,R-버전을 사용하여 화합물 10의 광학적 대장체를 제조할 수 있다. 에폭사이드 개방은 R3 잔기 함유 아민을 사용한 친핵적 공격에 의해 달성한다. 키랄 살메테롤 유도체로의 경로에서, 6-(4-페닐부톡시)-헥실아민(실시예 16)을 약간 높은 온도에서 95% 수성 에탄올 중의 화합물 10과 함께 반응시킨다(실시예 19 참조). 이렇게 하여 형성된 2차 아민 11을 무수 THF 중의 트리에틸아민 및 촉매적 DMAP의 존재하에 디-3급-부틸 디카보네이트로 처리함으로써 보호시킨다. 이어서 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 실릴 그룹을 제거하고, 생성된 디올을 앞절에서 설명한 바와 같이 선택적으로 메실레이트화하여 광학적으로 순수한 R-메실레이트 12를 양호한 수율로 수득한다(실시예 21).
반응식 4는 4차화될 수 있는 질소 원자를 통해 또는 설포늄 염을 통해 β-작용제 잔기의 결합을 허용하는 21-치환체 및 16,17-사이클로알킬리덴 잔기로 개질된 프레드니솔론 유도체의 합성을 설명한다. 구터러(Gutterer, 1994 및 2002)에 의해 설명된 방법의 변형법을 사용하여, 16-α-하이드록시프레드니솔론 유도체(예: 데소나이드 또는 트리암시놀론 아세토나이드)를 0℃ 내지 실온에서 선택된 사이클로알킬 카복스알데하이드와 함께 반응시킨다. 특정한 경우(예: 사이클로헥실) 22-R 디아스테레오 이성체(2D NMR 방법에 의해 확인된다)가 90% 이상의 디아스테레오 이성체 순도를 갖는 주요한 에피머로서 수득된다(실시예 22 및 23). 스테로이드 동족체의 추가적 개질은 설포네이트 에스테르 중간체, 유리하게는 메탄설포네이트를 통해 21-하이드록실 그룹을 선택적으로 활성화시켜서 달성한다(실시예 24 및 25 참조). 메실레이트를 염기(예: 무수 탄산칼륨 분말)의 존재하에 환류하는 아세토니트릴 중에서 가열함으로써 친핵 치환에 의해 아민, 티올 또는 헤테로사이클로 치환시킨다(실시예 26 내지 51). 실시예 52 내지 55에 설명된 화합물은 아세탈 교환을 통해 도입된 16,17-사이클로알킬리덴 잔기가 포스포릴화 β-작용제 잔기에 결합하기 위한 부위로서 작용하는 황 원자를 함유하는 경우를 예시한다(실시예 120 및 122에 설명된 공통 프로드럭 참조).
반응식 5는 4차 암모늄 염을 통해 β-작용제 잔기에 결합할 수 있는 질소 원자를 함유한 헤테로사이클릭 알데하이드로부터 유래된 16,17-아세탈 잔기로 개질된 프레드니솔론 유도체의 합성을 설명한다. 반응성이 덜한 이러한 알데하이드의 경우에 아세탈 형성(실시예 56 내지 81)은 대다수의 경우 사이클로알킬 알데하이드에 사용되는 조건에 비해 가열(80℃) 및 다량의 과염소산(4당량)을 필요로 한다. 또한, 아세탈 교환을 위해 (1-니트로프로판 대신에) 더 극성인 용매 1-니트로메탄을 사용하는 것은 반응 전체에 걸친 혼합물의 균일성을 보장하는 데에 유리한 것으로 밝혀졌다. 추가로, 16,17-아세탈의 개질은 통상의 방법에 의해 합성된 메실레이트 중간체를 통하여 반응식 4에 설명된 것과 유사하게 수행된다(디클로로메탄 중의 PMP의 존재하에 MsCl). 최종의 치환은 소듐 요오다이드 촉매량의 존재하에 반응성 메실레이트를 친핵제(예: 실시예 82 내지 103에서의 시아나이드)와 함께 가열하여 달성한다.
반응식 6 및 7은 스테로이드-β-작용제 공통 프로드럭으로서의 치환된 페닐포스페이트의 최종적 화합물을 예시한다. 선택된 스테로이드 동족체(반응식 4 및 5에 설명)를 아세토니트릴과 같은 극성의 비양성자성 용매 중에서 화학량론적 양의 소듐 요오다이드의 존재하에 보호된 포스포릴화 β-작용제 유도체의 벤질 메실레이트(살메테롤, 알부테롤 또는 R-살메테롤에 대해 각각 3, 7 또는 12)로 알킬화한다. 보호되지 않은 1차 21-하이드록실을 갖는 스테로이드 기질의 경우에는 알킬화 이전에 추가의 보호 단계를 포함하는 것이 유리하다(반응식 7 참조). 트리페닐메틸(Trt) 잔기는 전체적인 보호 반응에 양립가능하고 온화한 염기성 조건(트리에틸아민 및 촉매적 DMAP 존재)에서 선택적으로 도입되는 특상의 보호 그룹이다. 최종 단계에서, 4차 암모늄 중간체(또는 일부의 경우 설포늄) 염을 온화한 가산 분해에 의해, 유리하게는 디옥산 중의 4N HCl로 잠시(1시간 이하) 처리함으로써 탈보호화하여 목적하는 공통 프로드럭, 예컨대 각각 실시예 107 및 133에 설명된 프로드럭 16 및 17을 수득한다.
II. 스테로이드-β-작용제 공통 프로드럭으로서의 치환된 페닐포스페이트의 효소 활성
본 발명의 치환된 페닐포스페이트(스테로이드와 β-작용제의 공통 프로드럭)는 폐에 존재하는 알칼리성 포스파타제에 의해 반응식 8에 표시된 과정에 따라 효과적으로 절단된다. 이러한 변형은 2개의 상이한 단계를 통해 순차적으로 일어난다. 먼저, 포스페이트 그룹이 알칼리성 포스파타제에 의해 절단되고, 데스포스페이트 중간체가 형성된다. 그런 다음, 벤질 위치에 물이 첨가됨으로써 데스포스페이트 중간체가 서서히 가용매 분해를 일으킴으로써 β-작용제와 스테로이드가 동시에 방출된다.
공통 프로드럭 16 및 17의 효소적 전환에 대해서는 실시예 141 내지 143에 상세하게 설명하고 도 1 및 2에 개시한다.
III. 분무 전달 장치
액체 분무에 적합하게 제형화되거나 건조 분말로서 제형화된 스테로이드-β-작용제 공통 프로드럭으로서의 치환된 페닐포스페이트를 사용하면 충분한 양의 공통 프로드럭이 폐에 전달되어 두 종의 생물활성 성분이 국소적으로 방출됨으로써 국소적 치료 효과가 달성된다. 본 발명의 치환된 페닐포스페이트 공통 프로드럭은 제트, 전기 또는 초음파 분무기를 사용한 분무 주입에 적합하다. 또한 이들은 건조 분말 또는 정량식 흡입기에 의해 전달되기에 적합하다. 이들의 고체 형태는 장기적 안정성을 가져 실온에서의 약물 저장이 가능하다.
분무 제형은 스테로이드-β-작용제 공통 프로드럭으로서의 순수한 치환 페닐포스페이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 1 내지 10㎎/㎖을 pH 4.0 내지 7.5의 수성 또는 수성-에탄올성 용액에 용해시킨 농축액을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 바람직한 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트 또는 포스페이트 염을 포함하는 무기산 염으로, 이들은 폐에 자극을 덜 일으킬 수 있다. 공통 프로드럭 치료량은 중량 중앙 평균 직경이 1 내지 5μ인 액체 에어로졸 또는 건조 분말의 분무 주입에 의해 폐 기관지내 공간에 전달된다. 액체 제형은 수용액 중의 치환된 페닐포스페이트 공통 프로드럭의 장기적 안정성이 상업적으로 허용가능한 저장 수명을 제공하지 못할 수 있기 때문에 투여 전에 재구성에 필요한 적합한 희석제로부터 공통 프로드럭 염을 분리시킬 필요가 있을 수 있다.
본 발명의 불가분적인 부분은 본 발명의 제형으로부터 크기가 주로 1 내지 5 μ인 에어로졸 입자를 발생시킬 수 있는 장치이다. 본 출원에서 상기의 "주로"라 함은 발생된 모든 에어로졸 입자 중 70% 이상, 바람직하게는 90% 이상이 1 내지 5μ의 크기를 가짐을 의미한다. 전형적인 장치는 제트 분무기, 초음파 분무기, 진동 다공판 분무기 및 동력식 건조 분말 흡입기를 포함한다.
제트 분무기는 액체 용액을 에어로졸 액적으로 분해시키는 데에 기압을 이용한다. 초음파 분무기는 액체를 작은 에어로졸 액적으로 전단하는 압전기 결정에 의해 작동된다. 압축 분무기 장치는 작은 기공은 통해 용액에 압력을 가해 에어로졸 액적을 생성한다. 진동 다공판 장치는 액체 스트림을 적합한 액적 크기로 전단하기 위하여 빠른 진동을 이용한다. 그러나, 이러한 장치들은 제형의 물리적 및 화학적 특성에 민감하기 때문에, 치환된 페닐포스페이트 공통 프로드럭 제형 중 일부만이 효과적으로 분무 주입될 수 있다. 전형적으로, 분무 주입될 수 있는 제형은 작은 부피(50 내지 250㎕)의 에어로졸 내에서 전달되는 소량의 치환된 페닐포스페이트 공통 프로드럭을 함유해야 한다.
IV. 유용성
본 발명의 화합물은 (사람의) 폐 염증 및 기관지 수축을 치료하는 데에 유용하다.
단일 제형을 생성하기 위하여 담체 재료와 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 환자와 특정한 투여 형태에 따라 달라질 것이다.
부피가 작고 고농도인 이러한 치환된 페닐포스페이트 스테로이드-β-작용제 프로드럭은 경증 내지 중증의 천식, 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 앓는 환자의 호흡기계에 에어로졸로서 효과적인 농도로 전달될 수 있다. 고체 제형은 안정하고 쉽게 제조되며 비용면에서 매우 효과적이다. 또한, 이러한 제형은 상업적 유통을 위한 적합한 저장 수명을 제공한다. 공통 프로드럭은 스테로이드의 약물학적 특성을 차단함으로써 인후통, 진균 감염, 음성 장애 및 구강 내에서의 다른 부작용이 완전히 제거된다. 또한 프로드럭은 β-작용제 활성을 차단하여 심혈관계 부작용에 대한 가능성을 최소화시킨다. 두 약물은 모두 폐에 존재하는 효소, 특히 알칼리성 포스파타제에 의해 방출되기 때문에, 염증 및 기관지 수축 부위에서 β-작용제와 코르티코스테로이드 치료량이 동시에 방출된다.
본 발명은 예시하기 위함이며 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아닌 다음 실시예로부터 더욱 잘 이해될 수 있다.
실시예 1
포스포로브로미드산 디-3급-부틸 에스테르
표제 포스포릴화제를 문헌[참조: Gajda 및 Zwierzak (1976)]에 기술된 조건과 비교하여 변형된 조건에 따라 제조하였다. 문헌의 조건(25℃, 4시간)을 적용시키는 경우보다, 반응 온도를 15℃로 낮추고, 반응 시간을 2.5시간으로 감소시켜 수득된 표제 화합물은 보다 나은 순도를 갖는다. 표제 포스포브로미데이트는 불안정 하므로, 포스포릴화 반응에 즉시 사용하였다(참조: 실시예 4, 11 및 14).
실시예 2 내지 6은 살메테롤의 라세믹 포스포릴화 유도체의 합성을 예시한다(참조: 반응식 1).
실시예 2
[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸]-[6-(4-페닐-부톡시)-헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르
시판되는 살메테롤 크시나포에이트(6.04g, 10mmol) 및 탄산칼륨(1.39g, 10mmol)을 교반하면서, 1,4-디옥산/물 혼합물(1:1, 80ml)에 현탁시켰다. 이어서, 1,4-디옥산(10ml)에 용해된 디-3급-부틸-디카보네이트(2.40g, 11mmol)을 적가하면서 실온에서 계속 교반하였다. 30분후 TLC 분석은 단지 미량의 출발 물질을 나타낸다. 2시간후, 1,4-디옥산을 증발시키고, 형성된 현탁액을 물로 희석하고, 클로로포름(총 125ml)으로 2회 추출하였다. 이어서, 유기 층을 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 경사 분리 및 증발 후 수득한 조 물질을 에틸 아세테이트/헥산 혼합물(1:1)로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 냉장시 고화되는 표제 화합물(4.61g, 89%)을 유리질 잔류물로서 수득하였다.
LCMS: 100%, MNa+ 538.3 (C30H45NO6에 대하여 계산된 정확한 매쓰 515.3).
원소분석, 계산치: C, 69.87; H, 8.80; N, 2.72. 실측치: C, 69.69; H, 8.64; N, 2.68.
실시예 3
[2-(3-포르밀-4-하이드록시-페닐)-2-하이드록시-에틸]-[6-(4-페닐-부톡시)-헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르
실시예 2에서 기술한 N-Boc-살메테롤(3.24g, 6.28mmol)을 클로로포름(50ml)에 용해시키고, 활성화 산화망간(IV)(6.44g, 85% w/w, 63mmol)을 격렬하게 교반하면서 부분 가하였다. 실온에서 24시간후, 슬러리를 셀라이트 패드를 통해 여과한 다음, 클로로포름 세척액과 합한 여액을 농축시켰다. 이렇게 수득한 조 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 혼합물(1:5)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 알데하이드 1(2.45g, 77%)을 수득하였다.
LCMS: 96%, MNa+ 536.3 (C30H43NO6에 대하여 계산된 정확한 매쓰 513.3).
실시예 4
{2-[4-(디-3급-부톡시-포스포릴옥시)-3-포르밀-페닐]-2-하이드록시-에틸}-[6-(4-페닐-부톡시)-헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르
알데하이드 1(3.44g, 6.69mmol)을 무수 THF(10ml)에 용해시키고, 질소 하에 격렬하게 교반하면서 DMAP(82mg, 0.67mmol) 및 DBU(1.11ml, 7.4mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 무수 THF(5ml)로 희석된 실시예 1에서 기술된 포스포브로미데이트(2.19g, 8mmol)을 15분 동안에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 질소하에 30분 동안 계속 교반한 후, TLC 분석은 포스포릴화가 거의 완료되었음을 나타낸다. 60분후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 10% 시트르산으로 3회 세척하고, 0.5N NaOH로 2회 세척하고, 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 유기 상을 염기성 알루미나 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 세척액과 합한 여액을 진공하에 농축시켰다. 조 생성물을 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트/1% 트리에틸아민을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2(3.42g, 72%)을 유리질 잔류물로서 수득하였다.
31P NMR (CDCl3): -15.107ppm.
LCMS: 100%, MNa+ 728.0 (C38H60NO9P에 대한 계산된 정확한 매쓰 705.4).
원소분석, 계산치: C, 64.66; H, 8.57; N, 1.98. 실측치: C, 64.09; H, 8.54; N, 2.02.
실시예 5
{2-[4-(디-3급-부톡시-포스포릴옥시)-3-하이드록시메틸-페닐]-2-하이드록시-에틸}-[6-(4-페닐-부톡시)-헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르
포스포릴화 알데하이드 2(2.68, 3.8mmol)을 무수 THF(1Oml)에 용해시키고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 고체 수소화붕소나트륨(0.432g, 11.4mmol)을 질소하에 격렬하게 교반하면서 5분에 걸쳐 부분 가하고, 메탄올(1ml)을 가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 욕의 온도를 4시간 동안에 걸쳐 0℃로 상승시켰다(TLC 분석은 출발 물질의 소모를 나타낸다). 반응 혼합물을 디클로로메탄(50ml)으로 희석하고, 10% 시트르산(20ml)를 격렬하게 교반하면서 가하여 조심스럽게 급냉시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성 층을 또 다른 부분의 DCM으로 추출한 다음, 합한 추출물을 포화 중탄산염으로 2회 세척하고, 염수로 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 경사 분리하고, 증발시켰다. 조 생성물을 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트/1% 트리에틸아민을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 표제 디알(2.01g, 75%)을 무색 유리질 잔류물로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) 선택된 시그날: 7.17-7.41 (m, 8H), 4.92 (m, 1H), 4.62 (bs 2H), 3.39 (q, 2H), 2.64 (t 2H), 1.62 (m, 4H), 1.54 (s, 9H), 1.52 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.115-1.49 (m, 8H).
31P NMR (CDCl3): -13.060ppm.
LCMS: 99%, MNa+ 730.0 (C38H62NO9P에 대한 계산된 정확한 매쓰 707.4).
원소분석, 계산치: C, 64.48; H, 8.83; N, 1.98. 실측치: C, 64.70; H, 8.84; N, 1.90.
실시예 6
메탄설폰산 5-(2-{3급-부톡시카보닐-[6-(4-페닐-부톡시)-헥실]-아미노}-1-하이드록시-에틸)-2-(디-3급-부톡시-포스포릴옥시)-벤질 에스테르
화합물 3을 실시예 5에 기술된 디올을 무수 디클로로메탄에 용해된 1,2,2,6,6-펜타메틸-피페리딘(PMP) 2당량의 존재하에 격렬하게 교반하고 수욕에서 냉각하면서 메탄설포닐 클로라이드 1.1당량으로 처리하여 합성하였다. TLC 모니터링은 30분후 출발 물질의 소멸을 나타낸다. 1시간후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 톨루엔으로 반복 증발시켜 공비건조켰다. 조 메실레이트 3을 스테로이드 유사체의 4급화(알킬화)를 위해 즉시 사용하였다(참조: 반응식 6 및 7).
실시예 7 내지 13은 알부테롤의 라세믹 포스포릴화 유도체의 합성을 예시한다(참조 반응식 2).
실시예 7
2-3급-부틸아미노-1-(2,2-디메틸-4H-벤조[1,3]디옥신-6-일)-에탄올
표제 화합물 4을 문헌[참조: Stevens (1999)]의 방법에 따라 합성하였다. 무수 아세톤에 현탁된 시판되는 알부테롤(살부타몰)을 질소하에 격렬하게 교반하면서 0℃에서 2시간 동안 보론 트리플루오라이드 에테레이트로 처리하였다. 조 생성물은 실시예 8에 기술된 다음 단계를 수행하기에 충분히 순수(90%)하였다.
실시예 8
3급-부틸-[2-(2,2-디메틸-4H-벤조[1,3]디옥신-6-일)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르
O,O-이소프로필리덴 보호 알부테롤(4)을 무수 THF(5ml)에 용해시키고, 질소하에 교반하면서 DMAP(0.1당량) 및 트리에틸아민(1.1당량)을 가하였다. 이어서, 최소량의 무수 THF에 용해된 디-t-부틸 디카보네이트(1.1당량)을 격막을 통해 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음날, 또 다른 당량의 아실화제를 가하고, 혼합물을 TLC 모니터링하면서 추가로 교반하였다. 48시간 후, THE를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 10% 시트르산(3회), 포화 중탄산나트륨(2회), 염수로 세척한 다음 황산마그네슘으로 건조시켰다. 경사 분리 및 진공하에 증발시킨 후 수득한 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물 5를 적당한 수율로 유리질 잔류물로서 수득하였다.
LCMS: 95%, MH+ 380.3 (C21H33NO5에 대하여 계산된 정확한 매쓰 379.3).
실시예 9
3급-부틸-[2-하이드록시-2-(4-하이드록시-3-하이드록시메틸-페닐)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물 6을 80%(v/v) 수성 아세트산에서 보호 유도체 5를 환류시켜 제조할 수 있다. TLC이 이소프로필리덴 가수분해의 완료를 나타내자 마자, 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 10% 시트르산, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조할 수 있다. 조 생성물은 다음 산화에 충분한 순도를 가져야 한다.
실시예 10
3급-부틸-[2-(3-포르밀-4-하이드록시-페닐)-2-하이드록시-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르
표제 알데하이드를 출발 물질로서 N-Boc-보호 알부테롤(6)을 사용하여 실시예 3에 기술된 바와 같이 합성할 수 있다.
실시예 11
3급-부틸-{2-[4-(디-3급-부톡시-포스포릴옥시)-3-포르밀-페닐]-2-하이드록시-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르
표제 포스포릴화 화합물을 출발 물질로서 실시예 11에 기술된 알데하이드를 사용하여 실시예 4에 기술된 바와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 12
3급-부틸-{2-[4-(디-3급-부톡시-포스포릴옥시)-3-하이드록시메틸-페닐]-2-하이드록 시-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르
표제 디올을 실시예 5에 기술된 방법에 따라, 실시예 11에 기술된 포스포릴화 알데하이드의 보로하이드라이드 환원에 의해 제조할 수 있다.
실시예 13
메탄설폰산 5-[2-(3급-부톡시카보닐-3급-부틸-아미노)-1-하이드록시-에틸]-2-(디-3급 부톡시-포스포릴옥시)-벤질 에스테르
표제 메실레이트 7을 실시예 12에 기술된 디올을 사용하여 실시예 6에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 활성화 화합물 7을 스테로이드 잔기의 4급화(알킬화)를 위해 조악한 상태로 사용할 수 있다(참조 반응식 6 및 7).
실시예 14 내지 21은 포스포릴화 β-작용제 유도체의 비대칭 합성을 예시한다(참조: 반응식 3).
실시예 14
인산 4-브로모-2-포르밀-페닐 에스테르 디-3급-부틸 에스테르
5-브로모살리실알데하이드(8.04g, 40mmol)을 무수 THE(50ml)에 용해시킨 DBU(6.58ml, 44mmol) 및 DMAP(0.489g, 4mmol)을 사용하여 실시예 4에 기술된 바와 유사하게 포스포릴화시키고, 0℃로 냉각시켰다. 포스포릴화제를 실시예 1(23.2g, 85mmol)에 기술된 바와 같이 제조하고, 무수 THE(20ml)로 희석하였다. 조 생성물을 크로마토그래피(헥산 중의 9% 에틸 아세테이트 + 1% 트리에틸아민)하여 황색 고체로서 분석학적으로 순수한 표제 알데하이드를 수득하였다(11.51g, 73%).
1H NMR (CDCl3): 10.35 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.67 (dd, 1H, J=8.8Hz, 2.4Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.8Hz), 1.51 (s, 18H).
31P NMR (CDCl3): -15.239ppm.
LCMS: 99%, MNa+ 415 (C15H22BrO5P에 대하여 계산된 정확한 매쓰 392.04).
실시예 15
인산 4-브로모-2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-페닐 에스테르 디-3급-부틸 에스테르
실시예 14에 기술된 알데하이드를 실시예 5에 기술된 바와 유사하게 알코올로 환원시켰다. 조 물질은 헥산으로 반복 증발시 고화되며, 계속 합성하기에 충분한 순도를 갖는다. 중간체 알코올을 과량(5당량)의 이미다졸의 존재하에 DMF 중에서 약간 과량의 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드로 처리하여 화합물 8로 전환시켰다. 밤새 실온에서 반응시킨 후, 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 10% 시트르산, 염수로 철저히 세척하고, 유기 상을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 경사 분리하고, 증발시켰다. 조 물질을 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트 + 1% 트리에틸아민을 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 16
6-(4-페닐-부톡시)-헥실아민
표제 화합물을 문헌[참조: Rong and Ruoho (1999)]의 방법을 근거로 하여 3단계 공정으로 제조하였다. 우선, 4-페닐부탄올로부터 NaH를 사용하여 생성된 알콕사이드를 촉매량의 테트라부틸암모늄 브로마이드의 존재하에 1,6-디브로모헥산으로 알킬화시켜 브로모에테르를 수득하였다(진공 증류에 의해 정제). 브로모에테르를 0.5당량의 요오드화나트륨의 존재하에 DMP중에서 80℃에서 과량(6당량)의 나트 륨 아지드와 반응시켜 알킬 아지드를 수득하고, 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1:30)에 의해 정제하였다. 아지드 중간체를 10% Pd/C 촉매의 존재하에 가수소분해에 의해 환원시켜 표제 1급 아민을 수득하였다.
LCMS: 98%, MH+ 250.3 (C16H27NO에 대하여 계산된 정확한 매쓰 249.5).
실시예 17
인산 디-3급-부틸 에스테르 2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-비닐-페닐 에스테르
환류 냉각기가 장착된 2목 환저 플라스크에 톨루엔(8ml/mmol) 및 에탄올(1ml/mmol)의 혼합물 중의 화합물 8의 용액을 가하고, 탄산칼륨(8ml/mmol)의 탈기 20% 용액을 가하였다. 이상 혼합물을 1시간 동안 격렬하게 교반하고, 아르곤의 스트림을 플라스크를 통해 통과시켰다. 이러한 혼합물에, 트리비닐보록신-피리딘 착물(1.5당량)을 가하고, 트리사이클로헥실포스핀(0.1당량)을 가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 다시 한번 아르곤으로 퍼징하고, 팔라듐(II) 아세테이트(0.1당량)을 가하고, 격렬하게 교반하고, 환류하에 아르곤의 양압하에 4시간 동안 가열하였다. 이 후, TLC 분석(클로로포름/메탄올 8:1)은 출발 물질의 완전한 소모를 나타낸다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(원래 용적의 3배)로 희석하고, 유기 상을 물(3회), 10% 시트르산 용액(2회) 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 여과하고, 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1:20, 5%의 트리에틸아민 포함)하여 점성 오일로서 목적하는 올레핀 9의 80%를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): 7.52 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.67 (dd, 1H), 5.66 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 1.48 (s, 18H), 0.95 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
31P NMR (CDCl3): -14.18ppm.
LCMS: 95%, MNa+ 479 (C23H41O5PSi에 대하여 계산된 정확한 매쓰 456.3).
실시예 18
인산 디-3급-부틸 에스테르 2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-(S)-4-옥시라닐-페닐 에스테르
화합물 9를 메틸렌 클로라이드(5ml/mmol) 및 포스페이트 완충액(3ml/mmol)의 이상 혼합물에 용해시키고, 나트륨 하이포클로라이트(0.2ml/mmol), N-메틸모르폴린 -N-옥사이드(0.25당량) 및 자콥센(Jacobsen, 1991) 촉매의 S,S-버젼[(S,S)-(+) N,N'-비스(3,5-디-3급-부틸살리실리덴)-1,2-사이클로헥산디아미노망간(III) 클로라이드, 0.1당량]을 가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 30℃에서 교반하고, 이 후, TLC 분석(클로로포름/메탄올 8:1)은 출발 물질의 완전 소모를 나타낸다. 반응 혼합물을 분리 깔대기로 옮기고, 침강시켰다. 수성 층을 버리고, 유기 상을 물(2회), 10% 시트르산 용액(2회), 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 여과하고, 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1:10, 트리에틸아민의 5% 포함)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 10을 62% 수율로 수득하고, 에난티오모성 과량은 90%를 초과한다(APCI-LCMS에 의해 측정, 컬럼 Daicel Chiralpak IA 상에서, 제조원: Chiral Technologies).
1H NMR (CDCl3): 7.41 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.70 (s, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 1.46 (s, 18H), 0.92 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
31P NMR (CDCl3): -14.16ppm.
LCMS: 97%, MNa+ 495.3 (C23H41O6PSi에 대하여 계산된 정확한 매쓰 472.3).
실시예 19
인산 디-3급-부틸 에스테르 2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-{(R)-1-하이드 록시-2-[6-(4-페닐-부톡시)-헥실아미노]-에틸}-페닐 에스테르
표제 유도체 11를 95% 수성 에탄올 중에서 약간 과량의 6-(4-페닐부톡시)-헥실아민(실시예 16에 기술된)과 반응시켜 키랄 에폭사이드 10의 친핵성 개환시키고, 온하게 가열(40℃는 포스페이트 디에스테르의 열적 모도탈보호를 방지하기 위해 초과해서는 안된다)하여 제조할 수 있다. TLC 분석이 출발 에폭사이드의 소모를 나타내자 마자, 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 다음 단계(실시예 20)에서 조 생성물을 직접 사용할 수 있다.
실시예 20
{2-[3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-4-(디-3급-부톡시-포스포릴옥시)-페닐]-(R)-2-하이드록시-에틸}-[6-(4-페닐-부톡시)-헥실]-카밤산 3급-부틸 에스테르
표제 화합물을 장애되지 않은 2급 아민의 보다 높은 반응으로 인해 보다 적은 과량의 디-3급-부틸 디카보네이트 및 보다 짧은 반응 시간(4 내지 16시간)을 사용하는 것만 제외하고는 실시예 8에 기술된 바와 유사한 방법을 적용시켜 2급 아민 11(실시예 19에 기술된)의 Boc 보호에 의해 제조할 수 있다.
실시예 21
메탄설폰산 5-(2-{3급-부톡시카보닐-[6-(4-페닐-부톡시)-헥실]-아미노}-(R)-1-하이드록시-에틸)-2-(디-3급-부톡시-포스포릴옥시)-벤질 에스테르
실시예 20에 기술된 보호 유도체를 실온에서 THE 중에서 TBAF의 1M 용액으로 처리할 수 있다. TLC 분석이 완전한 탈보호(통상 1 내지 2시간)를 나타내자 마자, 용매의 증발 후 수득한 조 생성물을 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트 + 1% 트리에틸아민을 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
표제 화합물 12을 이렇게 수득한 디올을 실시예 6에 기술된 바와 유사하게 실온에서 디클로로메탄에 용해된 2당량의 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘의 존재하에 1.1당량의 메탄설포닐 클로라이드로 처리하여 합성할 수 있다. 조 메실레이트 12를 스테로이드 유사체의 4급화(알킬화)에 대하여 즉시 사용할 수 있다(참조: 반응식 6 및 7).
실시예 22 내지 55는 반응식 4에 따르는 스테로이드 유사체의 합성을 예시한다.
실시예 22
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
데소나이드(4.16g, 1Ommol)을 1-니트로프로판(14ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이러한 용액에 70% 과염소산(2.6ml, 30mmol)을 5분 동안에 걸쳐 적가하고, 사이클로헥실카복스알데하이드(1.44ml, 12mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반하고, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 가온시켰다. TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산 1:1)은 출발 물질의 완전한 소모를 나타낸다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(용적의 10배)로 희석하고, 중탄산나트륨 포화용액(3회), 물(2회) 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 1:2)로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 최종 재결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(59%).
LCMS: 97%, MH+ 471.3 (C28H38O6에 대하여 계산된 정확한 매쓰 470.3).
광학 회전 [αD] = +76.0°(c 0.5; MeOH).
2D NMR 연구는 C-22 원자에서 R-배위 및 연결 지수를 확인했다(에피머 순도는 NMR 방법의 정밀도 내에서 >95% 이었다).
실시예 23
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 데소나이드를 트리암시놀론 아세토나이드로 대체하여 실시예 22에 기술된 바와 같이 제조하였다. 목적하는 아세탈은 백색 고체로서 48% 순도로 수득되었다.
19F NMR (CDCl3): -165.3ppm (dd, J=9.6Hz, J=31.6Hz).
LCMS: 98%, MH+ 489.3 (C28H37FO6에 대하여 계산된 정확한 매쓰 488.3).
원소분석, 계산치: C, 68.83; H, 7.63. 실측치: C, 68.81; H, 7.61.
광학 회전 [αD] = +84.0°(c 0.5, MeOH).
19F NMR 분석에 따라 목적하지 않은 22S-에피머는 형성되지 않았다.
실시예 24
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-메탄설포닐옥시-프레그 나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
실시예 22에 기술된 스테로이드의 용액(DCM 5ml/mmol)에 1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘(2당량)을 가하고, 메탄설포닐 클로라이드(1.1당량)을 적가하면서 격렬하게 교반하고, 수욕에서 냉각시켰다. TLC 분석은 통상 3 내지 4시간 후 출발 물질이 없음을 나타낸다. 디클로로메탄으로 희석한 후, 반응 혼합물을 분리 깔대기로 옮기고, 10% 시트르산(3회), 중탄산나트륨 포화용액(2회), 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 조 생성물을 수득하고, 디에틸 에테르로 연마하여 결정화를 유도하였다. 이렇게 형성된 침전물을 여과하고, 에테르로 철저히 세척하고, 건조하여 추가 합성에 충분한 순도를 갖는 메실레이트를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): 7.230 (d, 1H), 6.291 (d, 1H), 6.029 (s, 1H), 4.992 (AB, 2H), 4.849 (bs, 1H), 4.509 (bs, 1H), 4.302 (d, 1H), 3.242 (s, 3H), 2.557 (dt, 1H), 2.330 (m, 1H), 2.170 (m, 1H), 2.070 (m, 1H), 1.722 (m, 13H), 1.447 (s, 3H), 1.339 (m, 6H), 0.855 (s, 3H).
LCMS: 97%, MH+ 549.3 (C29H40O8S에 대하여 계산된 정확한 매쓰 548.3).
광학 회전 [α]D = +75.1 (c 0.5; MeOH).
실시예 25
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-메탄설포닐옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 메실레이트를 실시예 23에 기술된 스테로이드 아세탈을 사용하여 실시예 24에 기술된 바와 같이 합성하였다.
1H NMR (CDCl3): 7.211 (d, 1H), 6.359 (dd, 1H), 6.139 (s, 1H), 5.009 (AB, 2H), 4.855 (d, 1H), 4.431 (m, 1H), 4.350 (d, 1H), 3.245 (s, 3H), 2.621 (dt, 1H), 2.402 (m, 4H), 2.155 (dt, 1H), 1.845 (m, 1H), 1.645 (m, 9H), 1.54 (s, 3H), 1.115 (m, 6H), 0.96 (s, 3H).
19F NMR (CDCl3): -166.04ppm (dd, J = 9.6Hz, J=31.6Hz).
LCMS: 98%, MH+ 567.3 (C29H39FO8S에 대하여 계산된 정확한 매쓰 566.3).
광학 회전 [α]D = +99.4 (c 0.5, MeOH).
실시예 26
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-(4-메틸피페라진-1-일)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
실시예 24에 기술된 메실레이트(1당량), 4-메틸피페라진(3당량) 및 미분된 무수 탄산칼륨(2당량)의 혼합물에 무수 아세토니트릴(5ml/mmol)을 가하고, 생성된 현탁액을 교반하면서 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (용적의 10배)로 희석하고, 물(2회), 10% 시트르산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 증발시킨 후, 조 물질을 에틸 아세테이트/메탄올(10:1)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(42%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): 7.246 (d, 1H), 6.289 (dd, 1H), 6.029 (s, 1H), 4.888 (d, 1H), 4.500 (m, 1H), 4.255 (d, 1H), 3.402 (AB, 2H), 2.561 (m, 8H), 2.328 (s, 3H), 1.737 (m, 5H), 1.671 (m, 3H), 1.561 (m, 3H), 1.446 (s, 3H), 1.155 (m, 11H), 0.902(s, 3H), 0.819 (m, 1H).
LCMS: 99%, MH+ 553.4 (C33H48N2O5에 대하여 계산된 정확한 매쓰 552.4).
광학 회전 [αD] = +89.6°(c 0.5, MeOH).
실시예 27
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-(4-메틸피페라진-1-일)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
실시예 25에 기술된 메실레이트를 실시예 26에 기술된 바와 같이 4-메틸피페라진과 반응시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올 10:1)에 의해 정제하고, 클로로포름/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 13을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): 7.211 (d, 1H), 6.365 (d, 1H), 6.135 (s, 1H), 4.895 (d, 1H), 4.295 (d, 1H), 3.412 (AB, 2H), 2.620 (dt, 1H), 2.542 (m, 6H), 2.410 (m, 4H), 2.304 (s, 3H), 2.140 (dt, 1H), 1.840 (m, 1H), 1.697 (m, 12H), 1.548 (s, 3H), 1.120 (m, 6H), 0.907 (s, 3H).
19F NMR (CDCl3): -165.4ppm (dd, J=9.6Hz, J=31.6Hz).
LCMS: 99%, MH+ 571.3 (C33H47FN2O5에 대하여 계산된 정확한 매쓰 570.4).
광학 회전 [αD] = +89.6°(c 0.5; MeOH).
실시예 28
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-(4-모르폴린-1-일)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 4-메틸피페라진을 모르폴린으로 대체하여 실시예 26에 기술된 바와 유사하게 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): 7.246 (d, 1H), 6.291 (dd, 1H), 6.036 (s, 1H), 4.882 (d, 1H), 4.511 (bs, 1H), 4.268 (d, 1H), 3.780 (t, 4H), 3.399 (AB, 2H), 2.575 (m, 3H), 2.474 (m, 1H), 2.355 (m, 1H), 2.080 (m, 3H), 1.736 (m, 12H), 1.448 (s, 3H), 1.275 (m, 3H), 1.221 (m, 4H), 0.907 (s, 3H).
LCMS: 100%, MH+ 540.4 (C32H45NO6에 대하여 계산된 정확한 매쓰 539.4).
광학 회전 [αD] = +61.0° (c 0.5, MeOH).
실시예 29
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-(1-피페리딘-1-일)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 4-메틸피페라진을 피페리딘으로 대체하여 실시예 26에 기술된 바와 유사하게 제조하였다. 생성물의 최종 정제를 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 수행하고, 디클로로메탄/디에틸 에테르로부터 결정화시켰다.
1H NMR (CDCl3): 7.246 (d, 1H), 6.290 (dd, 1H), 6.032 (s, 1H), 4.898 (d, 1H), 4.502 (s, 1H), 4.252 (d, 1H), 3.360 (AB, 2H), 2.553 (dt, 1H), 2.480 (bs, 1H), 2.358 (m, 3H), 2.078 (m, 3H), 1.684 (m, 12H), 1.550 (m, 3H), 1.446 (s, 3H), 1.159 (m, 10H), 0.907 (s, 3H).
LCMS: 98%, MH+ 538.4 (C33H47NO5에 대하여 계산된 정확한 매쓰 537.4).
광학 회전 [αD] = +98.9°(c 0.5, MeOH).
실시예 30
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-(피롤리딘-1-일)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 4-메틸피페라진을 피롤리딘으로 대체하여 실시예 26에 기술된 바와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 31
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-(N,N-디에틸아미노)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 4-메틸피페라진을 디에틸아민으로 대체하여 실시예 26에서 기술한 바와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 32
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-(N,N-디메틸아미노)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 4-메틸피페라진을 디메틸아민(THF 중의 2M 용액)으로 대체하여 실시예 26에서 기술한 바와 유사하게 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): 7.261 (d, 1H), 6.306 (dd, 1H), 6.053 (s, 1H), 4.922 (d, 1H), 4.522 (m, 1H), 4.275 (d, 1H), 3.371 (AB, 2H), 2.573 (dt, 1H), 2.333 (s, 6H), 2.114 (m, 4H), 1.683 (m, 10H), 1.467 (s, 3H), 1.180 (m, 8H), 0.930 (s, 3H).
LCMS: 95%, MH+ 498.4 (C30H43NO5에 대하여 계산된 정확한 매쓰 497.4).
광학 회전 [αD] = +74.8° (c 0.5, MeOH).
실시예 33
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-(4-메틸호모피페라진-1-일)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 4-메틸피페라진을 4-메틸호모피페라진으로 대체하여 실시예 26에서 기술한 바와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 34
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-(4-모르폴린-1-일)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물 4-메틸피페라진을 모르폴린으로 대체하여 실시예 27에서 기술한 바와 유사하게 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): 7.182 (d, 1H), 6.351 (d, 1H), 6.134 (s, 1H), 4.891 (d, 1H), 4.430 (m, 1H), 4.310 (d, 1H), 3.782 (t, 4H), 3.422 (AB, 2H), 2.609 (m, 3H), 2.451 (m, 5H), 1.850 (m, 2H), 1.650 (m, 10H), 1.541 (s, 3H), 1.142 (m, 6H), 0.914 (s, 3H).
19F NMR (CDCl3): -165.86ppm.
LCMS: 96%, MH+ 558.4 (C32H44FNO6에 대하여 계산된 정확한 매쓰 557.4).
광학 회전 [αD] = +78.9° (c 0.5, MeOH).
실시예 35
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-(1-피페리딘-1-일)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물 4-메틸피페라진을 피페리딘으로 대체하여 실시예 27에서 기술한 바와 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 중의 메탄올(0 내지 10% 구배 용출)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로부터 결정화시켰다.
1H NMR (CDCl3): 7.204 (d, 1H), 6.371 (dd, 1H), 6.151 (s, 1H), 4.911 (d, 1H), 4.449 (m, 1H), 4.300 (d, 1H), 3.389 (AB, 2H), 2.495 (m, 8H), 1.751 (m, 17H), 1.561 (s, 3H), 1.157 (m, 6H), 0.932 (s, 3H), 0.845 (m, 1H).
19F NMR (CDCl3): -165.81ppm.
LCMS: 98%, MH+ 556.4 (C33H46FNO5에 대하여 계산된 정확한 매쓰 555.4).
광학 회전 [αD] = +75.1°(c 0.5, CHCl3).
실시예 36
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-(1-피롤리딘-1-일)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물 4-메틸피페라진을 피롤리딘으로 대체하여 실시예 27에서 기술한 바와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 37
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-(N,N-디에틸아미노)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 4-메틸피페라진을 디에틸아민으로 대체하여 실시예 27에서 기술한 바와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 38
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-(N,N-디메틸아미노)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 4-메틸피페라진을 디메틸아민(THF 중의 2M 용액)으로 대체하여 실시예 27에서 기술한 바와 유사하게 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): 7.195 (d, 1H), 6.349 (dd, 1H), 6.132 (s, 1H), 4.905 (d, 1H), 4.414 (d, 1H), 4.298 (d, 1H), 3.368 (AB, 2H), 2.626 (dt, 1H), 2.410 (m, 3H), 2.331 (s, 6H), 2.151 (dt, 111), 1.851 (m, 1H), 1.715 (m, 5H), 1.600 (m, 6H), 1.542 (s, 3H), 1.152 (m, 5H), 0.941 (s,3H).
19F NMR (CDCl3): -165.81ppm.
LCMS: 98%, MH+ 516.4 (C30H42FNO5에 대하여 계산된 정확한 매쓰 515.4).
광학 회전 [αD] = +74.6° (c 0.5; MeOH).
실시예 39
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-(4-메틸호모피페라진-1-일)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 4-메틸피페라진을 4-메틸호모피페라진으로 대체하여 실시예 27에서 기술한 바와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 40
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-(4-플루오로피페리딘-1-일)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 4-메틸피페라진을 4-플루오로피페리딘 하이드로클로라이드로 대체하여 실시예 27에서 기술한 바와 유사하게 제조하였다. 최종 정제는 예비 HPLC에 의해 수행하여 표제 화합물을 모노트리플루오로아세테이트로서 수득하였다.
19F NMR (CDCl3): -75.573 (s, 3F), -188.882 (m, 1F).
LCMS: 99%, MH+ 556.4 (C33H46FNO5에 대하여 계산된 정확한 매쓰 555.3).
실시예 41
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-(4-플루오로피페리딘-1-일)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물 4-메틸피페라진을 4-플루오로피페리딘 하이드로클로라이드로 대체하여 실시예 27에서 기술한 바와 유사하게 제조하였다. 최종 정제는 예비 HPLC 에 의해 수행하여 표제 화합물을 모노트리플루오로아세테이트로서 수득하였다.
19F NMR (CDCl3): -75.592 (s, 3F), -166.933 (dd, 1F), -188.915 (m, 1F).
LCMS: 100%, MH+ 574.4 (C33H45F2NO5에 대하여 계산된 정확한 매쓰 573.3).
실시예 42
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-(아제티딘-1일)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 4-메틸피페라진을 아제티딘으로 대체하여 실시예 26에서 기술한 바와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 43
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-(아제티딘-1-일)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물 4-메틸피페라진을 아제티딘으로 대체하여 실시예 27에서 기술한 바와 유사하게 제조하였다. 최종 정제는 예비 HPLC에 의해 수행하여 표제 화합물을 모노트리플루오로아세테이트로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 10.135 (b, 1H), 7.357 (d, 1H), 6.251 (dd, 1H), 6.025 (bs, 1H), 5.600 (d, 1H), 4.605-4.690 (m, 2H), 4.470 (d, 1H), 4.370-4.420 (m, 1H), 3.950-4.220 (m, 6H), 2.537-2.670 (m, 1H), 2.220-2.490 (m, 3H), 1.907-2.040 (m, 2H), 1.554-1.820 (m, 10H), 1.481 (s, 3H), 1.038-1.410 (m, 6H), 0.826 (s, 3H).
19F NMR (DMSO-d6): -73.526 (s, 3F); -165.106 (dd, 1F).
LCMS: 98%, MH+ 528.4 (C31H42FNO5에 대하여 계산된 정확한 매쓰 527.4).
실시예 44
16,17-[(사이클로헥메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-(이미다졸-1-일)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물 4-메틸피페라진을 이미다졸로 대체하여 실시예 26에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 조 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 에 의해 정제하고, 디클로로메탄/디에틸 에테르로부터 결정화하였다.
1H NMR (CDCl3): 7.692 (s, 1H), 7.384 (s, 1H), 7.277 (d, 2H), 7.106 (d, 2H), 6.849 (s, 1H), 6.298 (d, 1H), 6.041 (s, 1H), 4.874 (d, 1H), 4.815 (AB, 2H), 4.551 (bs, 1H), 4.32 (d, 1H), 2.574 (dt, 1H), 2.354 (dd, 1H), 2.185 (m, 1H), 2.115 (m, 2H), 1.175 (m, 5H), 1.651 (m, 5H), 1.475 (s, 3H), 1.250 (m, 2H), 1.116 (m, 3H), 0.945 (s, 3H).
LCMS: 100%, MH+ 521.4 (C31H40N2O5에 대하여 계산된 정확한 매쓰 520.4).
광학 회전 [α]D = +112.3 (c 0.5; MeOH).
실시예 45
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-(이미다졸-1-일)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 4-메틸피페라진을 이미다졸로 대체하여 실시예 27에서와 같이 제조하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 중의 메탄올(0 내지 10% 구배 용출)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하고, 디클로로메탄/디에틸 에테르로부터 결정화하였다.
1H NMR (CDCl3): 7.373 (s, 1H), 7.280 (d, 1H), 7.082 (s, 1H), 6.875 (s, 1H), 6.345 (d, 1H), 6.141 (s, 1H), 4.880 (d, 1H), 4.831 (AB, 2H), 4.461 (m, 1H), 4.375 (d, 1H), 2.641 (dt, 1H), 2.495 (dt, 1H), 2.410 (m, 2H), 1.870 (m, 2H), 1.740 (m, 4H), 1.620 (m, 6H), 1.593 (s, 3H), 1.205 (m, 3H), 1.110 (m, 3H), 0.960 (s, 3H).
19F NMR (CDCl3): -166.03ppm.
LCMS: 97%, MH+ 539.4 (C31H39FN2O5에 대하여 계산된 정확한 매쓰 538.4).
광학 회전 [α]D = +101.6 (c 0.5; CHCl3).
실시예 46
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-(피리딘-4-일-티오)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 4-메틸피페라진을 피리딘-4-티올로 대체하여 실시예 26에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 47
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-(피리딘-4-일-티오)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 4-메틸피페라진을 피리딘-4-티올로 대체하여 실시예 27에서와 같이 제조하였다. 조 생성물을 헥산 중의 33% 에틸 아세테이트로부터 100% 에틸 아세테이트로 구배 용출을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 8.388 (dd, 2H), 7.270-7.310 (m, 3H), 6.238 (dd, 1H), 6.022 (bs, 1H), 5.434 (dd, 1H), 4.754 (bt, 1H), 4.465 (s, 1H), 4.314 (AB, 2H), 4.197-4.224 (m, 1H), 2.617 (dt, 1H), 2.315-2.413 (b, 2H), 2.132-2.166 (m, 1H), 1.984-2.062 (m, 1H), 1.784-1.826 (m, 2H), 1.658-1.720 (m, 4H), 1.540-1.612 (m, 4H), 1.484 (s, 3H), 1.060-1.393 (m, 6H), 0.828 (s, 3H).
19F NMR (DMSO-d6): -165.392.
LCMS: 98%, MH+ 582.4 (C33H40FNO5S에 대하여 계산된 정확한 매쓰 581.4).
실시예 48
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-(피리딘-2-일-티오)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 4-메틸피페라진을 피리딘-2-티올로 대체하여 실시예 26에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 49
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-(피리딘-2- 일-티오)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 정제 방법을 변경시키는 것만 제외하고는 4-메틸피페라진을 피리딘-2-티올로 대체시켜 실시예 27에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다. 반응 혼합물에 형성된 농후한 침전물을 여과하고, 물로 수회 세척하고, 디에틸 에테르로 세척하여 목적하는 생성물의 제1 수득물을 수득 하였다. 에테르성 세척액을 합하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 소용적으로 농축하였다. 풍부한 양의 헥산을 가하고, 침전된 생성물의 제1 수득물을 여과하여 수집하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 8.373 (d, 1H), 7.639 (dt, 1H), 7.308-7.369 (m, 2H), 7.116 (dd, 1H), 6.243 (dd, 1H), 6.025 (bs, 1H), 5.50 (d, 1H), 4.715 (d, 1H), 4.553 (d, 1H), 4.302 (AB, 2H), 4.201-4.299 (m, 1H), 2.620 (dt, 1H), 2.320-2.485 (m, 2H), 1.960-2.180 (m, 3H), 1.502-1.848 (m, 9H), 1.495 (s, 3H), 1.336 (dq, 1H), 1.069-1.220 (m, 5H), 0.848 (s, 3H).
19F NMR (DMSO-d6): -164.908.
LCMS: 98%, MH+ 582.4 (C33H40FNO5S에 대하여 계산된 정확한 매쓰 581.4).
실시예 50
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-메틸티오-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
실시예 24에 기술된 메실레이트(1당량) 및 촉매량(0.2당량)의 요오드화나트륨을 무수 아세토니트릴(5ml/mmol)에 현탁시키고, 고체 나트륨 티오메톡사이드(1.1당량)을 가하면서 실온에서 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 TLC(에틸 아세테이트/헥산 1:1)으로 분석하고, 48시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 및 물 사이에 분배시키고, 분리된 유기 층을 중탄산나트륨 포화용액(2회), 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 유기 층을 경사 분리하고 증발시켜 수득한 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산(1:2)의 혼합물로 용출하면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 51
16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-메틸티오-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 출발 물질로서 실시예 25에서 기술한 메실레이트를 사용하여 실시예 50에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 52
16,17-[(테트라하이드로-티오피란-4-일)비스(옥시)]-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 사이클로헥산카복스알데하이드를 테트라하이드로티오피란-4-일-카복스알데하이드로 대체하여 실시예 22에서 기술한 바와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 53
16,17-[(테트라하이드로-티오피란-4-일)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 사이클로헥산카복스알데하이드를 테트라하이드로티오피란-4-일-카복스알데하이드로 대체하여 실시예 23에서 기술한 바와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 54
16,17-[(테트라하이드로-티오피란-4-일메틸)비스(옥시)]-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 사이클로헥산-카복스알데하이드를 테트라하이드로티오피란-4-일-아세트알데하이드로 대체하여 실시예 22에서 기술한 바와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 55
16,17-[(테트라하이드로-티오피란-4-일메틸)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[[11β,16α]
표제 화합물을 사이클로헥산-카복스알데하이드를 테트라하이드로티오피란-4-일-아세트알데하이드로 대체하여 실시예 23에서 기술한 바와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 56 내지 103은 반응식 5에 따르는 스테로이드 유사체의 합성을 기술한다:
실시예 56
16,17-[(1-메틸피페리딜-4-메틸렌)비스(옥시)]-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
데소나이드(1당량)을 1-니트로메탄(약 0.7M 농도)에 용해시키고, 문헌[참조: Gray (1988)]에 따라 제조된 1-메틸피페리딘-4-카복스알데하이드(1.2당량)을 교반하면서 가한 다음, 70% 과염소산(4당량)을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하고, 실시예 22에서 기술한 바와 같이 후처리하였다. 조 물질을 클로로포름 중의 증가량(10% 이하)의 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로 마토그래피로 정제하였다. 표제 생성물을 22-에피머의 혼합물로서 수득하였다.
LCMS: 56:43, 둘 다 MH+ 486.4 (C28H39NO6에 대하여 계산된 정확한 매쓰 485.4).
실시예 57
16,17-[(1-메틸피페리딜-4-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 데소나이드를 트리암시놀론 아세토나이드로 대체하여 실시예 56에서 기술한 바와 같이 합성하였다.
19F NMR (CDCl3): -164.385ppm (dd), 165.148ppm (dd).
LCMS: 45:50, 둘 다 MH+ 504.4 (C28H38FNO6에 대하여 계산된 정확한 매쓰 503.4).
실시예 58
16,17-[피리디닐-4-메틸렌)비스(옥시)]-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔- 3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 1-메틸-4-포르밀피페리딘을 4-피리딜카복스알데하이드로 대체하고, 반응 혼합물을 80℃에서 30분 동안 추가로 가열하는 것만 제외하고는 실시예 56에서 기술한 바와 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 0 내지 10% 이소프로판올).
실시예 59
16,17-[피리디닐-3-메틸렌)비스(옥시)]-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물 4-피리딜카복스알데하이드를 3-피리딜카복스알데하이드로 대체하여 실시예 58에서 기술한 바와 유사하게 제조하였다. 최종 정제는 예비 HPLC에 의해 수행하여 표제 화합물을 모노트리플루오로아세테이트로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3)는 대략 1:1 비로 22-에피머 둘 다의 존재를 나타낸다.
LCMS: 98% (에피머는 용해되지 않는다) MH+ 466.3 (C27H31NO6에 대하여 계산된 정확한 매쓰 465.2).
실시예 60
16,17-[피리디닐-2-메틸렌)비스(옥시)]-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 4-피리딜카복스알데하이드을 2-피리딜카복스알데하이드로 대체하여 실시예 58에서 기술한 바와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 61
16,17-[피리디닐-4-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물 데소나이드를 트리암시놀론 아세토나이드으로 대체하여 실시예 58에서 기술한 바와 유사하게 제조하였다.
실시예 62
16,17-[피리디닐-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
스테로이드 유사체 14를 데소나이드를 트리암시놀론 아세토나이드로 대체하여 실시예 59에서 기술한 바와 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중의 증가량(0 내지 10%)의 2-프로판올로 용출하면서 크로마토그래피 하여 정제하고, 22-에피머(뿐만 아니라 보다 극성인 위치 이성체)를 용해시켰다. 분리된 분획을 증발시킨 후 수득한 물질을 디클로로메탄/디에틸 에테르 혼합물로부터 재결정화하였다.
22-R 에피머의 분석 데이타(2D NMR 연구에 의해 확인):
1H NMR (DMSO-d6): 8.604-8.642 (m, 2H), 7.810 (dt, 1H), 7.460 (dd, 1H), 7.282 (d, 1H), 6.230 (dd, 1H), 6.031 (bs, 1H), 5.603 (s, 1H), 5.463 (AB, 1H), 5.131 (dd, 1H), 4.979 (d, 1H), 4.536-4.601 (m, 1H), 4.152-4.245 (m, 2H), 2.510-2.667 (m, 2H), 2.363 (dd, 1H), 2.025-2.176 (m, 2H), 1.836-1.870 (m, 1H), 1.680-1.720 (m, 2H), 1.496 (s, 3H), 1.382 (dq, 1H), 1.235-1.260 (m, 1H), 0.880 (s, 3H).
19F NMR (DMSO-d6): -165.463ppm (dd, 1F).
LCMS: 99%, MH+ 484.4 (C27H30FNO6에 대하여 계산된 정확한 매쓰 483.3).
원소분석, 계산치: C, 67.07; H, 6.25; N, 2.90. 실측치: C, 66.90; H, 6.28; N, 2.92.
실시예 63
16,17-[피리디닐-2-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 데소나이드를 트리암시놀론 아세토나이드로 대체하여 실시예 60에서 기술한 바와 유사하게 제조할 수 있다.
실시예 64
16,17-[2-메톡시-피리디닐-3-메틸렌)비스(옥시)]-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 4-피리딜-카복스알데하이드를 2-메톡시-3-피리딜-카복스알데하이드로 대체하여 실시예 58에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 65
16,17-[2-메톡시-피리디닐-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 4-피리딜-카복스알데하이드를 2-메톡시-3-피리딜-카복스알데하이드로 대체하여 실시예 59에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 66
16,17-[2-브로모-피리디닐-3-메틸렌)비스(옥시)]-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[[11β,16α]
표제 화합물을 4-피리딜-카복스알데하이드를 2-브로모-3-피리딜-카복스알데하이드로 대체하여 실시예 58에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 67
16,17-[2-브로모-피리디닐-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 4-피리딜-카복스알데하이드를 2-메톡시-3-피리딜-카복스알데하이드로 대체하여 실시예 59에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 68
16,17-[6-메톡시-피리디닐-3-메틸렌)비스(옥시)]-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 4-피리딜-카복스알데하이드를 6-메톡시-3-피리딜-카복스알데하이드로 대체하여 실시예 58에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 69
16,17-[6-메톡시-피리디닐-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[[11β,16α]
표제 화합물을 4-피리딜-카복스알데하이드를 6-메톡시-3-피리딜-카복스알데하이드로 대체하여 실시예 59에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 70
16,17-[3-브로모-피리디닐-4-메틸렌)비스(옥시)]-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 4-피리딜-카복스알데하이드를 3-브로모4-피리딜-카복스알데하이드로 대체하여 실시예 58에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 71
16,17-[3-브로모-피리디닐-4-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 4-피리딜-카복스알데하이드를 3-브로모4-피리딜-카복스알데하이드로 대체하여 실시예 59에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 72
16,17-[3-클로로-피리디닐-4-메틸렌)비스(옥시)]-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 4-피리딜-카복스알데하이드를 3-클로로4-피리딜-카복스알데하이드로 대체하여 실시예 58에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 73
16,17-[3-클로로-피리디닐-4-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 4-피리딜-카복스알데하이드를 3-클로로-4-피리딜-카복스알데하이드로 대체시켜 실시예 59에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 74
16,17-[3-플루오로-피리디닐-4-메틸렌)비스(옥시)]-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[[11β,16α]
표제 화합물을 4-피리딜-카복스알데하이드를 3-플루오로-4-피리딜-카복스알데하이드로 대체시켜 실시예 58에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 75
16,17-[3-플루오로-피리디닐-4-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 4-피리딜-카복스알데하이드를 3-플루오로-4-피리딜-카복스알데하이드로 대체하여 실시예 59에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 76
16,17-[8-퀴놀린-3-일-4-메틸렌)비스(옥시)]-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 4-피리딜-카복스알데하이드를 8-퀴놀린-3-카복스알데하이드로 대체하여 실시예 58에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 77
16,17-[8-퀴놀린-3-일-4-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 4-피리딜-카복스알데하이드를 8-퀴놀린-3-카복스알데하이드로 대체하여 실시예 59에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 78
16,17-[8-퀴놀린-4-일-4-메틸렌)비스(옥시)]-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[[11β,16α]
표제 화합물을 4-피리딜-카복스알데하이드를 8-퀴놀린-4-카복스알데하이드로 대체하여 실시예 58에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 79
16,17-[8-퀴놀린-4-일-4-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시프레그 나-1,4-디엔-3,20-디온[1[11β,16α]
표제 화합물을 4-피리딜-카복스알데하이드를 8-퀴놀린-4-카복스알데하이드로 대체하여 실시예 59에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 80
16,17-[8-퀴놀린-2-일-4-메틸렌)비스(옥시)]-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 4-피리딜-카복스알데하이드를 8-퀴놀린-2-카복스알데하이드로 대체하여 실시예 58에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 81
16,17-[8-퀴놀린-2-일-4-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 4-피리딜-카복스알데하이드를 8-퀴놀린-2-카복스알데하이드로 대체하여 실시예 59에서 기술한 바와 같이 제조할 수 있다.
실시예 82
16,17-[피리디닐-3-메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 2단계 방법으로 제조하였다. 실시예 59에 기술된 스테로이드 유사체를 실시예 24에 기술된 방법을 적용시켜 21-메실레이트 유도체로 전환시켰다. 이렇게 수득한 무수 결정상 중간체를 무수 아세토니트릴(5ml/mmol)에 현탁시키고, 과량의 테트라에틸암모늄 시아나이드(2.2당량) 및 촉매량(0.2당량)의 요오드화나트륨을 가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, LCMS 분석은 메실레이트의 완전한 소모 및 목적하는 생성물의 22-에피머의 한 쌍의 위치 이성체(20-시아노-20,21-에폭시 스테로이드가 형성된다)로의 형성을 나타낸다. 반응 혼합물을 90℃에서 30분 동안 가열하여 목적하는 β-시아노-케토스테로이드의 최종 완전한 형성을 초래 하였다. 후처리는 에틸 아세테이트로의 희석, 포화 중탄산나트륨(2회), 염수로의 세척 및 무수 황산마그네슘 건조로 이루어진다. 조 생성물을 디클로로메탄/디에틸 에테르로부터 재결정화하여 정제하였다.
실시예 83
16,17-[피리디닐-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 스테로이드 15를 실시예 82에 기술된 2단계 방법을 적용시켜 유사체 14 (실시예 62에 기술된)으로부터 합성하였다.
LCMS: 99% (에피머의 합), MH+ 493.2 (C28H29FN2O5에 대하여 계산된 정확한 매쓰 492.2).
원소분석: 계산치 C, 68.28; H, 5.93; N, 5.69. 실측치: C, 67.34; H, 5.87; N, 5.47.
실시예 84
16,17-[피리디닐-4-메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디 엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 실시예 82에 기술된 2단계 방법을 적용시켜 실시예 58에 기술된 스테로이드로부터 합성할 수 있다.
실시예 85
16,17-[피리디닐-4-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 실시예 82에 기술된 2단계 방법을 적용시켜 실시예 61에 기술된 스테로이드로부터 합성할 수 있다.
실시예 86
16,17-[2-메톡시-피리디닐-3-메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 실시예 82에 기술된 2단계 방법을 적용시켜 실시예 64에 기술된 스테로이드로부터 합성할 수 있다.
실시예 87
16,17-[2-메톡시-피리디닐-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 실시예 82에 기술된 2단계 방법을 적용시켜 실시예 64에 기술된 스테로이드로부터 합성할 수 있다.
실시예 88
16,17-[2-브로모-피리디닐-3-메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 실시예 82에 기술된 2단계 방법을 적용시켜 실시예 66에 기술된 스테로이드로부터 합성할 수 있다.
실시예 89
16,17-[2-브로모-피리디닐-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 실시예 82에 기술된 2단계 방법을 적용시켜 실시예 67에 기술된 스테로이드로부터 합성할 수 있다.
실시예 90
16,17-[6-메톡시-피리디닐-3-메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 실시예 82에 기술된 2단계 방법을 적용시켜 실시예 68에 기술된 스테로이드로부터 합성할 수 있다.
실시예 91
16,17-[6-메톡시-피리디닐-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 실시예 82에 기술된 2단계 방법을 적용시켜 실시예 69에 기술된 스테로이드로부터 합성할 수 있다.
실시예 92
16,17-[3-브로모-피리디닐-4-메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[[11β,16α]
표제 화합물을 실시예 82에 기술된 2단계 방법을 적용시켜 실시예 70에 기술된 스테로이드로부터 합성할 수 있다.
실시예 93
16,17-[3-브로모-피리디닐-4-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 실시예 82에 기술된 2단계 방법을 적용시켜 실시예 71에 기술된 스테로이드로부터 합성할 수 있다.
실시예 94
16,17-[3-클로로-피리디닐-4-메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 실시예 82에 기술된 2단계 방법을 적용시켜 실시예 72에 기술된 스테로이드로부터 합성할 수 있다.
실시예 95
16,17-[3-클로로-피리디닐-4-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 실시예 82에 기술된 2단계 방법을 적용시켜 실시예 73에 기술된 스테로이드로부터 합성할 수 있다.
실시예 96
16,17-[3-플루오로-피리디닐-4-메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 실시예 82에 기술된 2단계 방법을 적용시켜 실시예 74에 기술된 스테로이드로부터 합성할 수 있다.
실시예 97
16,17-[3-플루오로-피리디닐-4-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 실시예 82에 기술된 2단계 방법을 적용시켜 실시예 75에 기술된 스테로이드로부터 합성할 수 있다.
실시예 98
16,17-[8-퀴놀린-3-일-4-메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 실시예 82에 기술된 2단계 방법을 적용시켜 실시예 76에 기술된 스테로이드로부터 합성할 수 있다.
실시예 99
16,17-[8-퀴놀린-3-일-4-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 실시예 82에 기술된 2단계 방법을 적용시켜 실시예 77에 기술된 스테로이드로부터 합성할 수 있다.
실시예 100
16,17-[8-퀴놀린-4-일-4-메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 실시예 82에 기술된 2단계 방법을 적용시켜 실시예 78에 기술된 스테로이드로부터 합성할 수 있다.
실시예 101
16,17-[8-퀴놀린-4-일-4-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 실시예 82에 기술된 2단계 방법을 적용시켜 실시예 79에 기술된 스테로이드로부터 합성할 수 있다.
실시예 102
16,17-[8-퀴놀린-2-일-4-메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 실시예 82에 기술된 2단계 방법을 적용시켜 실시예 80에 기술된 스테로이드로부터 합성할 수 있다.
실시예 103
16,17-[8-퀴놀린-2-일-4-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 실시예 82에 기술된 2단계 방법을 적용시켜 실시예 81에 기술된 스테로이드로부터 합성할 수 있다.
실시예 104 내지 117은 반응식 6에 기술된 공통 프로드럭의 합성을 예시한다.
실시예 104
N-Boc-살메테롤-디-3급-부틸포스페이트-16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-(4-메틸피페라지늄)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
1.1당량의 메실레이트 3(실시예 6에 기술된), 실시예 26에 기술된 스테로이드 유사체(1당량) 및 요오드화나트륨(1당량)을 최소량의 무수 아세토니트릴에 용해시키면서 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 3일 후, 반응 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민(96:3:1)의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 4급 암모늄 염을 함유하는 분획을 모으고, 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하였다. 이렇게 형성된 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 건조하였다.
LCMS: M+ 1243 (C71H109N3O13P+에 대하여 계산된 정확한 매쓰 1242.7).
실시예 105
N-Boc-살메테롤-디-3급-부틸포스페이트-16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-(4-메틸피페라지늄)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 출발 물질로서 스테로이드 13 (실시예 27에 기술된)을 사용하여 실시예 104에 기술된 바와 같이 제조하였다.
LCMS: M+ 1261 (C71H108FN3O13P+에 대하여 계산된 정확한 매쓰 1260.7).
실시예 106
살메테롤-포스페이트-16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-(4-메틸피페라지늄)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
실시예 104에 기술된 4급 암모늄 염을 디옥산 중의 신선한 무수 4N HCl(2ml)로 처리하면서 질소하에 실온에서 교반하였다. 탈보호의 진행을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 1시간 후 디에틸 에테르를 격막을 통해 가하고, 추가 시간 동 안 계속 교반하였다. 이어서, 형성된 침전물을 여과하고, 에테르로 철저히 세척하고, 건조하고, 디클로로메탄/디에틸 에테르의 혼합물로부터 재결정화하였다(디하이드로클로라이드 염 수득). 필요한 경우, 추가의 정제를 1% 아세트산을 갖는 물 중의 아세토니트릴의 증가 구배로 용출하면서 Isolute-C18(제조원: Biotage) 용출을 사용하여 크로마토그래피에 의해 수행할 수 있다(디아세테이트 염 수득).
13P NMR (DMSO-d6): -5.718ppm.
LCMS: 95%, M+ 1030.5 (C58H86Cl2N3O11P+에 대하여 계산된 정확한 매쓰 1030.59).
실시예 107
살메테롤-포스페이트-16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-(4-메틸피페라지늄)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
공통 프로드럭 16을 출발 물질로서 실시예 105에 기술된 5급 암모늄 염을 사용하여 실시예 106에 기술된 바와 같이 제조하였다.
31P NMR (DMSO-d6): -6.018ppm.
19F NMR (DMSO-d6): -165.361ppm (dd, J=8Hz, J=32Hz).
LCMS: 96%, M+ 1049.3 (C58H84FN3O11P+에 대하여 계산된 정확한 매쓰 1049.2).
실시예 108
N-Boc-알부테롤-디-3급-부틸포스페이트-16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-(4-메틸피페라지늄)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 출발 물질로서 메실레이트 7(참조: 실시예 13) 및 스테로이드 13(참조: 실시예 27)을 사용하여 실시예 104에 기술한 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 109
알부테롤-포스페이트-16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이 드록시-21-(4-메틸피페라지늄)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 실시예 106에 기술된 방법에 의해 실시예 108에 기술된 4급 암모늄 염으로부터 제조할 수 있다.
실시예 110
N-Boc-살메테롤-디-3급-부틸포스페이트-16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-(이미다졸륨)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 출발 물질로서 메실레이트 3(참조: 실시예 6) 및 실시예 45에 기술된 스테로이드를 사용하여 실시예 104에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 111
살메테롤-포스페이트-16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-(이미다졸륨)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 공통 프로드럭을 실시예 106에 기술된 방법으로 실시예 110에 기술된 4급 이미다졸륨 염으로부터 제조할 수 있다.
실시예 112
N-Boc-알부테롤-디-3급-부틸포스페이트-16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-(이미다졸륨)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 출발 물질로서 메실레이트 7(참조: 실시예 13) 및 실시예 45에 기술된 스테로이드를 사용하여 실시예 104에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있 다.
실시예 113
알부테롤-포스페이트-16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-(이미다졸륨)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 공통 프로드럭을 실시예 106에 기술된 방법으로 실시예 112에 기술된 4급 이미다졸륨 염으로부터 제조할 수 있다.
실시예 114
N-Boc-살메테롤-디-3급-부틸포스페이트-16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-메틸설포늄-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 출발 물질로서 메실레이트 3(참조: 실시예 6) 및 실시예 51에 기술된 스테로이드를 사용하여 실시예 104에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 115
살메테롤-포스페이트-16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-메틸설포늄-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 공통 프로드럭을 실시예 106에 기술된 방법으로 실시예 114에 기술된 화합물로부터 제조할 수 있다.
실시예 116
N-Boc-알부테롤-디-3급-부틸포스페이트-16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-메틸설포늄-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 출발 물질로서 메실레이트 7(참조: 실시예 13) 및 실시예 51에 기술된 스테로이드를 사용하여 실시예 104에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 117
알부테롤-포스페이트-16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-메틸설포늄-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 공통 프로드럭을 실시예 106에 기술된 방법으로 실시예 116에 기술된 화합물로부터 제조할 수 있다.
실시예 118 내지 139은 반응식 7에 따르는 공통 프로드럭의 합성을 예시한다.
실시예 118
16,17-[(테트라하이드로-티오피란-4-일)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-트리틸옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
실시예 53에 기술된 스테로이드(1당량) 및 DMAP(0.1당량)을 무수 디클로로메탄(5ml/mmol)에 용해시키고, 트리에틸아민(2당량)을 적가한 다음, 고체 트리페닐메틸 클로라이드(2당량)을 부분 가하면서 격렬하게 교반하고, 반응 혼합물을 수욕에서 냉각시켰다. 밤새 반응 후, TLC 분석은 거의 모든 출발 물질의 소모를 나타낸다. 혼합물을 몇 방울의 메탄올로 급냉시키고, 디클로로메탄으로 희석하고, 10% 시트르산, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 경사 분리하고, 증발시킨 후, 조 생성물을 헥산 중의 중가량의 에틸 아세테이트(1:3 내지 1:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피 에 의해 정제하였다.
실시예 119
N-Boc-살메테롤-디-3급-부틸포스페이트-16,17-[(테트라하이드로-티오피라닐륨)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-트리틸옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 출발 물질로서 메실레이트 3(참조: 실시예 6) 및 실시예 118에 기술된 스테로이드를 사용하여 실시예 104에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 120
살메테롤-포스페이트-16,17-[(테트라하이드로-티오피라닐륨)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 공통 프로드럭을 실시예 106에 기술된 방법에 따라 실시예 119에 기술된 설포늄 염으로부터 제조할 수 있다.
실시예 121
N-Boc-알부테롤-디-3급-부틸포스페이트-16,17-[(테트라하이드로-티오피라닐륨)비 스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-트리틸옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 화합물을 출발 물질로서 메실레이트 7(참조: 실시예 13) 및 실시예 118에 기술된 스테로이드를 사용하여 실시예 104에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 122
알부테롤-포스페이트-16,17-[(테트라하이드로-티오피라닐륨)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)]
표제 공통 프로드럭을 실시예 106에 기술된 방법에 따라 실시예 121에 ㅣ술된 설포늄 염으로부터 제조할 수 있다.
실시예 123
16,17-[(1-메틸피페리딜-4-메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-트리틸옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 실시예 118에 기술된 방법을 사용하여 실시예 56에 기술된 스테로이드로부터 제조할 수 있다.
실시예 124
N-Boc-살메테롤-디-3급-부틸포스페이트-16,17-[(1-메틸피페리디늄-4-메틸렌)비스(옥시)]-11-하이드록시-21-트리틸옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 출발 물질로서 메실레이트 3(참조: 실시예 6) 및 실시예 123에 기술된 스테로이드를 사용하여 실시예104에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 125
16,17-[(1-메틸피페리딜-4-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-트리틸옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 실시예 118에 기술된 방법에 따라 실시예 57에 기술된 스테로이드로부터 제조할 수 있다.
실시예 126
N-Boc-살메테롤-디-3급-부틸포스페이트-16,17-[(1-메틸피페리디늄-4-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-트리틸옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 출발 물질로서 메실레이트 3(참조: 실시예 6) 및 실시예 125에 기술된 스테로이드를 사용하여 실시예 104에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 127
살메테롤-포스페이트-16,17-[(1-메틸피페리디늄-4-메틸렌)비스(옥시)]-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 실시예 124에 기술된 4급 암모늄 염을 사용하여 실시예 106에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 128
살메테롤-포스페이트-16,17-[(1-메틸피페리디늄-4-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 실시예 126에 기술된 4급 암모늄 염을 사용하여 실시예 106에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 129
N-Boc-알부테롤-디-3급-부틸포스페이트-16,17-[(1-메틸피페리디늄-4-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-트리틸옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 출발 물질로서 메실레이트 7(참조: 실시예 13) 및 실시예 125에 기술된 스테로이드를 사용하여 실시예 104에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 130
알부테롤-포스페이트-16,17-[(1-메틸피페리디늄-4-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 공통 프로드럭을 실시예 106에 기술된 방법에 따라 ㅅ닐시예 129에기술된 4급 암모늄 염으로부터 제조할 수 있다.
실시예 131
16,17-[피리디닐-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-트리틸옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 실시예 118에 기술된 방법에 따라 스테로이드 14(실시예 62에 기술된)로부터 합성할 수 있다.
실시예 132
N-Boc-살메테롤-디-3급-부틸포스페이트-16,17-[피리디늄-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-트리틸옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 출발 물질로서 메실레이트 3(참조: 실시예 6) 및 실시예 131 에 기술된 스테로이드를 사용하여 실시예 104에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
LCMS: M+ 1414.7 (C84H105FN2O14P+에 대하여 계산된 정확한 매쓰 1415.7).
실시예 133
살메테롤-포스페이트-16,17-[피리디늄-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
공통 프로드럭 17을 실시예 106에 기술된 방법에 따라 실시예 132ㅇ ㅔ기술된 피리디늄 염으로부터 제조하고, 2% 아세트산으로 산성화된 물 중의 중가량의 아세토니트릴(0 내지 50%)로 용출하면서 Isolute-C18 컬럼(제조원: Biotage)을 사용하여 역상 크로마토그래피로 정제하였다. 동결건조시킨 후, 디아세테이트로서 수득하였다.
31P NMR (DMSO-d6): -4.116ppm.
19F NMR (DMSO-d6): -165.124 - -164.480ppm (다중선).
LCMS: 97% M+ 961.5 (C52H67FN2O12P+에 대하여 계산된 정확한 매쓰 961.44).
C56H74FN2016P에 대한 원소분석, 계산치 %C 62.21; %H 6.90; %N 2.59. 실측치 %C 62.13, %H 6.85; %N 2.76.
실시예 134
N-Boc-알부테롤-디-3급-부틸포스페이트-16,17-[피리디늄-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-트리틸옥시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 출발 물질로서 메실레이트 7(참조: 실시예 13) 및 실시예 131에 기술된 스테로이드를 사용하여 실시예 1204에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 135
알부테롤-포스페이트-16,17-[피리디늄-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 공통 프로드럭을 실시예 134에 기술된 피리디늄 염으로부터 실시예 106에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 136
N-Boc-살메테롤-디-3급-부틸포스페이트-16,17-[피리디늄-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 출발 물질로서 메틸레이트 3(참조: 실시예 6) 및 스테로이드 15(실시예 83에 기술된)을 사용하여 실시예 104에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 137
살메테롤-포스페이트-16,17-[피리디늄-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 공통 프로드럭을 실시예 136에 기술된 피리디늄 염으로부터 출발하여 실시예 106에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 138
N-Boc-알부테롤-디-3급-부틸포스페이트-16,17-[피리디늄-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 화합물을 출발 물질로서 메실레이트 7(참조: 실시예 13) 및 스테로이드 15(실시예 83에 기술된)을 사용하여 실시예 104에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 139
알부테롤-포스페이트-16,17-[피리디늄-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]
표제 공통 프로드럭을 실시예 138에 기술된 피리디늄 염으로부터 출발하여 실시예 106에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
실시예 140
사이토킨 방출 억제
분석 및 결과의 평가
결과는 시험 화합물이 존재하에 수득된 대조 값의 %로서 나타내었다. IC50 값(대조 값의 최대 억제의 반을 야기하는 농도)은 Hill 평형 커브 피팅을 사용하여 억제 곡선의 비-선형 회귀 분석으로 결정하였다.
A: 스테로이드 13, B: 스테로이드 14, C: 공통 프로드럭 16, D: 공통 프로드럭 17, "Not active": 가장 높은 시험 농도 1000nM에서 25% 미만의 억제가 관찰되므로 IC50은 계산할 수 없음.
본 발명의 선택된 화합물을 사이토킨 방출 억제 및 시험 물품의 소염 활성을 평가하는 표준 세포계 시험관내 분석의 패널로 시험하였다. 몇몇 강력한 스테로이드 유사체, 즉 실시예 23, 27, 43, 59 및 62에 기술된 화합물을 동정하였다. 실시예 107 및 133의 공통 프로프럭(각각 화합물 16 및 17)은 스테로이드 약물(각각 실시예 27 및 62)과 비교하여 활성이 적거나 불활성인 것으로 입증되었다. 따라서, 각각의 스테로이드의 약리학적 특성을 차폐함으로써, 공통 프로드럭은 구인두 부작용을 완화시키고, 스테로이드의 소염 활성을 기관지내 공간으로 한정하며, 폐 효소(구체적으로는 알칼리성 포스파타제)는 약리학적 활성 스테로이드를 방출한다(참조: 실시예 141 내지 143).
실시예 141
알칼리성 포스파타제로의 노출 후 공동 스테로이드-β작용작용로드럭의 살메테롤 및 스테로이드로의 일반적인 전환 방법
반응 및 대조 용액을 1:1 아세토니트릴/물 중의 약 200ng/㎕ 용액 및 화합물 16(또는 17)의 500㎕ 분취량을 5mM 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 1mM ZnCl2, 1mM MgCl2를 함유하는 500㎕의 pH 7.4 완충액에 가하여 제조하였다. 반응 용액에 대하여, 완충액은 또한 대략 600ng/㎕의 알칼리성 포스파타제(제조원: Sigma-Aldrich)을 함유하고, 대조 완충액은 효소를 함유하지 않는다. 반응 및 대조 용액을 37℃에서 25 내지 50시간 동안 항온처리하였다. 용액을 각각의 공통 프로드럭 및 반응 생성물에 대하여 LCMS에 의해 주기적으로 분석하였다.
실시예 142
살메테롤 및 스테로이드 13을 수득하기 위한 공통 프로드럭 16과 알칼리성 포스파타제와의 반응
공통 프로드럭 16(실시예 107에 기술된)을 실시예 141의 일반적인 방법에 따라 알칼리성 포스파타제와 반응시켜 살메테롤 및 스테로이드 13(실시예 27에 기술된)을 수득하였다. 반응 완충액에서 알칼리성 포스파타제의 농도는 약 600ng/㎕이었다(용액의 효소 활성은 측정하지 않았다).
단지 공통 프로드럭 16을 대조 용액(효소 부재)에서 검출하였다. 반응 용액(효소 존재)는 공통 프로드럭 16의 소멸, 데스-포스포릴화 중간체의 초기 출현에 이은 소멸, 및 살메테롤 및 스테로이드 화합물 13의 출현을 나타낸다(반응식 8에 나타낸 바와 같음). 실험에서 측정된 선택된 타임 포인트는 표 4에 나타내었다. 효소 전환의 각각의 그래프는 도 1을 참조한다.
실시예 143
살메테롤 및 스테로이드 14를 수득하기 위한 공통 프로드럭 17과 알칼리성 포스파타제와의 반응
공통 프로드럭 17(실시예 133에 기술된)을 실시예 141의 일반적인 방법에 따라 알칼리성 포스파타제와 반응시켜 살메테롤 및 스테로이드 14(실시예 62에 기술된)을 수득하였다. 반응 완충액에서 알칼리성 포스파타제의 농도는 약 600ng/㎕이었다(용액의 효소 활성은 측정하지 않았다).
단지 공통 프로드럭 17을 대조 용액(효소 부재)에서 검출하였다. 반응 용액(효소 존재)는 공통 프로드럭의 소멸, 데스-포스포릴화 중간체의 초기 출현에 이은 소멸, 및 살메테롤 및 스테로이드 화합물 14의 출현을 나타낸다(반응식 8에 나타낸 바와 같음). 실험에서 측정된 선택된 타임 포인트는 표 5에 나타내었다. 효소 전환의 각각의 그래프는 도 2을 참조한다.
본 발명에 따라 제형화되어 전달되는 유효량의 치환된 페닐포스페이트 프로드럭은 호흡기계 질환, 특히 경증 내지 중증의 천식과 관련한 폐 감염 및 기관지 수축, 및 기관지염 또는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료를 위한 스테로이드와 β-작용제 둘 모두의 치료량을 전달하기에 충분하다.
참조문헌
Claims (15)
- 화학식 1 또는 2의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 1
화학식 2
위의 화학식 1 및 2에서,X는 S, N 또는 질소-함유 헤테로사이클이고, 여기서, 헤테로사이클 내의 질소 원자는 R1 및 R2에 결합되고,W는 Cl, F, OH, ONO2, OCO-알킬, OCO-아릴, CN, S-알킬 및 S-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,Cycl은 사이클로알킬이거나, 탄소원자(들)가 S 또는 O로 치환된 사이클로알킬이고,Y는 존재하지 않거나, -Z(CH2)n이고, 여기서, n은 0 내지 6이고, Z는 S, O, N 또는 N-알킬이고,R1 및 R2는 수소, 아릴, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 존재하지 않거나, 또는 함께 C, O, S 및 N으로부터 선택된 2 내지 10개의 원자를 갖는 비방향족 고리를 형성하고,R3은이고, 여기서, R6는 탄소수 1 내지 12의 알킬 그룹이거나, 아릴알킬, 또는 탄소 사슬 내에 1 내지 3개의 CH2 그룹이 O, S 및 N으로부터 선택된 원자(들)로 치환된 아릴알킬이고,
R4 및 R5는 독립적으로 H, Cl 또는 F이다. - 제1항에 있어서, Cycl이 사이클로헥실이고, R1이 메틸이며, R2가 존재하지 않고, Y가 X와 결합한 N(CH2)n으로 피페라진 고리를 형성하며, R3이이고, 여기서, R6이 (CH2)60(CH2)4Ph 또는 3급-부틸이고, R4가 F이며, R5가 H인 화학식 1의 화합물.
- 제1항에 있어서, Cycl이 사이클로헥실이고, R1이 메틸이며, R2와 Y가 존재하지 않고, X가 S이며, R3이이고, 여기서, R6이 (CH2)60(CH2)4Ph 또는 3급-부틸이고, R4가 F이며, R5가 H인 화학식 1의 화합물.
- 제1항에 있어서, Y, R1 및 R2가 존재하지 않고, X가 4-테트라티오하이드로피라닐 고리를 형성하고, W가 OH 또는 CN이며, R3이이고, 여기서, R6이 (CH2)60(CH2)4Ph 또는 3급-부틸이고, R4가 F이며, R5가 H인 화학식 2의 화합물.
- 제1항에 있어서, Y, R1 및 R2가 존재하지 않고, X가 3-피리딜 고리를 형성하고, W가 OH 또는 CN이며, R3이이고, 여기서, R6이 (CH2)60(CH2)4Ph 또는 3급-부틸이고, R4가 F이며, R5가 H인 화학식 2의 화합물.
- 제1항에 따르는 화합물의 합성방법.
- 제1항에 있어서,살메테롤-포스페이트-16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-(4-메틸피페라지늄)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)];알부테롤-포스페이트-16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-(4-메틸피페라지늄)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)];살메테롤-포스페이트-16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-메틸설포늄-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)];알부테롤-포스페이트-16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-메틸설포늄-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)];살메테롤-포스페이트-16,17-[(테트라하이드로-티오피라닐륨)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)];알부테롤-포스페이트-16,17-[(테트라하이드로-티오피라닐륨)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)];살메테롤-포스페이트-16,17-[(피리디늄-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α];알부테롤-포스페이트-16,17-[(피리디늄-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α];살메테롤-포스페이트-16,17-[(피리디늄-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로- 11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]; 및알부테롤-포스페이트-16,17-[(피리디늄-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 화학식 3의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.화학식 3
위의 화학식 3에서,A는 탄소원자(들)가 S, O 또는 NR1으로 임의로 치환된 사이클로알킬, 피리딜 또는 치환된 피리딜이고,B는 NR1R2, 이미다졸릴, CN, SCN, SR1, Cl, F, OH, ONO2, OCO-알킬 및 OCO-아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R1 및 R2는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 저급 알킬 및 치환된 저급 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 존재하지 않거나, 또는 함께 C, O, S 및 N으로부터 선택된 2 내지 10개의 원자를 갖는 비방향족 고리를 형성한다. - 제8항에 있어서,16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-(4-메틸피페라지닐)-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)];16,17-[(사이클로헥실메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-메틸티오-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)];16,17-[(테트라하이드로-티오피란-4-일)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α(R)];16,17-[(피리디닐-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11,21-디하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]; 및16,17-[(피리디닐-3-메틸렌)비스(옥시)]-9-플루오로-11-하이드록시-21-시아노-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온[11β,16α]로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
- 제1항에 따르는 하나 이상의 치환된 페닐포스페이트 공통 프로드럭을 약 10 내지 약 1,000㎍ 포함하고, 분무 주입에 의해 투여하기에 적합하여 주로 1 내지 5μ의 에어로졸 입자를 생성시키는 폐 염증 및 기관지 수축 예방 및 치료용 에어로졸 제형.
- 제1항에 있어서, 공통 프로드럭이 건조 분말로서 제조되고, 건조 분말 흡입기를 사용하여 투여되는 에어로졸 제형.
- 제1항에 따르는 하나 이상의 공통 프로드럭을 약 10 내지 약 1,000㎍ 포함하고, 분무 주입에 의해 투여하기에 적합하여 주로 1 내지 5μ의 에어로졸 입자를 생성시키는 폐 염증 또는 기관지 수축 예방 및 치료용 에어로졸 제형.
- 생리학적으로 혼화성이고 허용되는 매트릭스 중에서 에어로졸 전달을 위한 건조 분말로서 제조된 제1항에 따르는 하나 이상의 공통 프로드럭 약 10 내지 약 1,000㎍을 포함하고, 분무 주입에 의해 투여하기에 적합하여 주로 1 내지 5μ의 에어로졸 입자를 생성시키는 폐 염증 또는 기관지 수축 예방 및 치료용 에어로졸 제형.
- 제1항에 따르는 하나 이상의 치환된 페닐포스페이트 공통 프로드럭 약 10 내지 약 1,000㎍을 포함하는 유효량의 에어로졸 제형을 폐 염증 또는 기관지 수축 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 폐 염증 또는 기관지 수축 예방 및 치료방법.
- 제14항에 있어서, 공통 프로드럭이 폐로 전달되고, 포스페이트 그룹이 내생성 효소에 의해 분해되고, 스테로이드 및 β-작용제가 동시에 개별적으로 방출되는 방법.
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