EA022358B1 - НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСИЛАМИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К β2 АДРЕНЕРГИЧЕСКОМУ РЕЦЕПТОРУ И АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К M3 МУСКАРИНОВОМУ РЕЦЕПТОРУ - Google Patents

НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСИЛАМИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К β2 АДРЕНЕРГИЧЕСКОМУ РЕЦЕПТОРУ И АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К M3 МУСКАРИНОВОМУ РЕЦЕПТОРУ Download PDF

Info

Publication number
EA022358B1
EA022358B1 EA201201541A EA201201541A EA022358B1 EA 022358 B1 EA022358 B1 EA 022358B1 EA 201201541 A EA201201541 A EA 201201541A EA 201201541 A EA201201541 A EA 201201541A EA 022358 B1 EA022358 B1 EA 022358B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
methyl
hydroxy
group
ethyl
Prior art date
Application number
EA201201541A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201201541A1 (ru
Inventor
Мария Прат Кинонес
Сильвия Фонкерна Поу
Карлос Пуиг Дуран
Венсеслао Лумерас Амадор
Хосе Аигуаде Бош
Хуан Франсиско Катурла Хавалойес
Original Assignee
Альмираль, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Альмираль, С.А. filed Critical Альмираль, С.А.
Publication of EA201201541A1 publication Critical patent/EA201201541A1/ru
Publication of EA022358B1 publication Critical patent/EA022358B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I)обладающим двойной активностью: агонистической по отношению к β2 адренергическому рецептору и антагонистической по отношению к М3 мускариновому рецептору, к фармацевтическим композициям, содержащим их, к способу их получения и их применению для лечения респираторных заболеваний.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим двойной активностью: агонистической по отношению к β2 адренергическому рецептору и антагонистической по отношению к М3 мускариновому рецептору. Настоящее изобретение также относится к содержащим их фармацевтическим композициям, к способу их получения и их применению для лечения респираторных заболеваний.
Уровень техники
Бронхорасширяющие средства играют очень важную роль в лечении респираторных нарушений, таких как ХОЗЛ и астма. Бета-адренергические агонисты и холинергические антагонисты являются общепринятыми бронхорасширяющими средствами и широко используются в клинической практике. Бетаадренергические агонисты, применяющиеся в настоящее время путем ингаляции, включают средства кратковременного действия, такие как салбутамол (четыре раза в сутки) или тербуталин (три раза в сутки), и средства длительного действия, такие как салметерол и формотерол (два раза в сутки). Эти средства обеспечивают расширение бронхов путем стимулирования адренергических рецепторов, находящихся в гладких мышцах дыхательных путей, обращая бронхосуживающее действие различных медиаторов, таких как ацетилхолин. Применяющиеся в настоящее время вдыхаемые мускариновые антагонисты включают обладающие кратковременным действием ипратропийбромид или окситропийбромид (четыре раза в сутки) и обладающие длительным действием тиотропий (один раз в сутки). Эти средства обеспечивают расширение бронхов путем уменьшения вагусного холинергического тонуса гладких мышц дыхательных путей. В дополнение к улучшению функции легких эти средства также улучшают качество жизни и ослабляют обострения. В клинической литературе имеется целый ряд исследований, убедительно показывающих, что введение комбинации бета-2 агониста и М3 антагониста эффективнее для лечения ХОЗЛ, чем использование компонентов по отдельности (например, ναη Νοοτά, 1Λ.. с1 а1., Еиг. Κοδρίτ Е, 26, 214-222). Фармацевтические композиции, содержащие комбинацию обоих типов бронхорасширяющих средств, также известны в данной области техники применительно к лечению респираторных заболеваний. В качестве примера в АО 2009/013244 раскрыта лечебная композиция, содержащая салметерол в качестве бета-адренергического агонистического средства и тиотропий в качестве антимускаринового средства.
Одна молекула, обладающая двойной активностью по отношению к мускариновым М3 и адренергическим β2 рецепторам (МАВА), желательна с точки зрения эффективности и уменьшения побочных эффектов при лечении ХОЗЛ. Она также предпочтительна с точки зрения приготовления препарат по сравнению с двухкомпонентной комбинацией. Ее также легче готовить вместе с другими терапевтическими средствами, такими как вдыхаемые противовоспалительные средства для проведения тройной терапии. Таким образом, необходимы новые соединения, одновременно обладающие агонистической активностью по отношению к β2 рецептору и антагонистической по отношению к мускариновому рецептору, которые применимы для лечения респираторных заболеваний, таких как астма и ХОЗЛ.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые одновременно обладают агонистической активностью по отношению к β2 рецептору и антагонистической по отношению к мускариновому рецептору. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям или Ν-оксидам, или сольватам, или дейтерированным производным:
в которой X и Υ, оба, обозначают атом водорода или
X вместе с Υ образуют группу -СН=СН-, -СН2-О- или -8-, где в случае -СН2-О- метиленовая группа связана с атомом углерода амидного заместителя, содержащего X, и атом кислорода связан с атомом углерода фенильного кольца, содержащего Υ;
К1 и К2 независимо обозначают атом водорода или С1-С4-алкильную группу;
К3 обозначает группу формулы
- 1 022358
в которой К3 обозначает атом водорода, гидроксигруппу, гидроксиметильную группу или Ц-С4-алкильную группу;
Кь и Кс независимо обозначают тиенильную группу, фенильную группу, бензильную группу или С4-С6-циклоалкильную группу;
Ζ обозначает непосредственную связь или атом кислорода и * обозначает положение присоединения К3 к остальной части молекулы формулы (I);
А! и А2 независимо обозначают С1-С6-алкиленовую группу, необязательно замещенную одной или более С1-С4-алкильных групп;
Ь обозначает непосредственную связь, -О-, -ЫН(СО)-, -(СО)ИН- или -ЫН(СО)О-, где в случае -ΝΗ(ί'.Ό)Θ- атом азота связан с заместителем и атом кислорода связан с заместителем А2; и обозначает непосредственную связь или фениленовую группу, которая необязательно содержит один или более заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, С1-С4-алкильную группу, С1-С4-алкоксигруппу и цианогруппу.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к комбинациям, включающим соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и одно или более других терапевтических средств, и к фармацевтическим композициям, включающим такие комбинации.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания или патологического состояния, связанного с двойной активностью β2 адренергического рецептора и мускаринового рецептора (например, заболевания легких, такого как астма или хроническое обструктивное заболевание легких, для задержки преждевременных родов, лечения глаукомы, неврологического нарушения, нарушения сердечной деятельности, воспаления, урологических нарушений, таких как недержание мочи, и желудочно-кишечных нарушений, таких как синдром раздраженной толстой кишки или спастический колит) у млекопитающего, включающему введение млекопитающему соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. Настоящее изобретение также относится к способу лечения, включающему введение комбинации соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, совместно с одним или более других терапевтических средств в терапевтически эффективном количестве.
В других и особых вариантах осуществления настоящее изобретение также относится к способам синтеза и промежуточным продуктам, описанным в настоящем изобретении, которые применимы для получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к соединению, предлагаемому в настоящем изобретении, описанному в настоящем изобретении в качестве предназначенного для применения в терапии, а также к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления препарата или лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или патологического состояния, связанного с двойной активностью β2 адренергического рецептора и мускаринового рецептора (например, заболевания легких, такого как астма или хроническое обструктивное заболевание легких, для задержки преждевременных родов, лечения глаукомы, неврологического нарушения, нарушения сердечной деятельности, воспаления, урологических нарушений, таких как недержание мочи, и желудочнокишечных нарушений, таких как синдром раздраженной толстой кишки или спастический колит) у млекопитающего.
Подробное описание изобретения
При описании соединений, композиций и способов, предлагаемых в настоящем изобретении, приведенные ниже термины обладают указанными значениями, если не указано иное.
При использовании в настоящем изобретении термин С1-С4-алкил включает линейные или разветвленные радикалы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил.
При использовании в настоящем изобретении термин С1-С6-алкилен включает двухвалентные алкильные фрагменты, обычно содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Примеры С1-С6-алкиленовых радикалов включают метиленовый, этиленовый, пропиленовый, бутиленовый, пентиленовый и гексиленовый радикалы. Указанная необязательно замещенная алкиленовая группа обычно является незамещенной или содержит 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными.
При использовании в настоящем изобретении термин С1-С4-алкоксигруппа (или алкилоксигруппа) включает необязательно замещенные линейные или разветвленные содержащие оксигруппу радика- 2 022358 лы, каждый из которых включает алкильные фрагменты, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. Примеры Ц-Сд-алкоксильных радикалов включают метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, втор-бутоксигруппу и трет-бутоксигруппу. Алкоксигруппа обычно является незамещенной или содержит 1, 2 или 3 заместителя, которые могут быть одинаковыми или разными.
При использовании в настоящем изобретении термин С4-С6-циклоалкильная группа включает насыщенные моноциклические или полициклические карбоциклические радикалы, содержащие от 4 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 4 до 5 атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Предпочтительными являются циклопропил, циклобутил и циклопентил.
При использовании в настоящем изобретении термин атом галогена включает атомы хлора, фтора, брома и йода, обычно атом фтора, хлора или брома. Термин галоген при использовании в качестве префикса обладает такими же значениями.
Термин терапевтически эффективное количество означает количество, достаточное для проведения лечения при введении пациенту, нуждающемуся в лечении.
Термин лечение при использовании в настоящем изобретении означает лечение заболевания или патологического состояния у человека, которое включает:
(a) предупреждение возникновения заболевания или патологического состояния, т.е. профилактическое лечение пациента;
(b) облегчение протекания заболевания или патологического состояния, т.е. стимулирование регрессии заболевания или патологического состояния у пациента;
(c) подавление заболевания или патологического состояния, т.е. замедление развития заболевания или патологического состояния у пациента; или (ά) ослабление симптомов заболевания или патологического состояния у пациента.
Выражение заболевание или патологическое состояние, связанное с активностью β2 адренергического рецептора и мускаринового рецептора включает все заболевания и/или патологические состояния, для которых известно в настоящее время или для которых в будущем будет установлено, что они связаны с активностью и β2 адренергического рецептора, и мускаринового рецептора. Такие патологические состояния включают, но не ограничиваются только ими, заболевания легких, такие как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (включая хронический бронхит и эмфизему), а также неврологические нарушения и нарушения сердечной деятельности. Также известно, что активность β2 адренергического рецептора связана с преждевременными родами (см. патентную заявку АО 98/09632), глаукомой и некоторыми типами воспаления (см. патентную заявку АО 99/30703 и публикацию заявки на патент ЕР 1078629).
С другой стороны, активность рецептора М3 связана с нарушениями желудочно-кишечного тракта, такими как синдром раздраженной толстой кишки (СРК) (см., например, И8 5397800), язвы желудочнокишечного тракта, спастический колит (см., например, И8 4556653); с нарушениями мочевых путей, такими как недержание мочи (см., например, I. Мей. СЬеш., 2005, 48, 6597-6606), поллакиурия; морская болезнь и вызванная блуждающим нервом синусовая брадикардия.
Термин фармацевтически приемлемая соль означает соль, полученную из основания или кислоты, которая применима для введения пациенту, такому как млекопитающее. Такие соли можно получить из фармацевтически приемлемых неорганических или органических оснований и из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот.
Соли, полученные из фармацевтически приемлемых кислот, включают соли уксусной, бензолсульфоновой, бензойной, камфорсульфоновой, лимонной, этансульфоновой, муравьиной, фумаровой, глюконовой, глутаминовой, бромистоводородной, хлористо-водородной, фтористоводородной, молочной, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, слизевой, азотной, пантотеновой, фосфорной, янтарной, серной, винной, п-толуолсульфоновой, ксинафоевой (1-гидрокси-2-нафтойной), нападисиловой (1,5-нафталиндисульфоновая кислота) трифенилуксусной кислоты и т.п. Особенно предпочтительными являются соли, полученные из муравьиной, фумаровой, бромисто-водородной, хлористо-водородной, фтористо-водородной, уксусной, серной, метансульфоновой, ксинафоевой, винной, малеиновой, янтарной, нападисиловой кислоты.
Соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(111), железа(11), лития, магния, марганца(Ш), марганца(П), калия, натрия, цинка и т.п. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия.
Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, включая замещенные амины, циклические амины, природные амины и т.п., такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин,
- 3 022358 триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и т.п.
Термин сольват означает комплекс или агрегат, образованный одной или более молекул растворенного вещества, т.е. соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли и одной или более молекул растворителя. Такие сольваты обычно являются кристаллическими твердыми веществами, обладающими в основном постоянным молярным соотношением растворенного вещества и растворителя. Типичные растворители включают, например, воду, метанол, этанол, изопропанол, уксусную кислоту и т.п. Если растворителем является вода, то образовавшийся сольват является гидратом.
При использовании в настоящем изобретении термин сольват означает соединение, которое дополнительно включает стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, такого как вода, ацетон, этанол, метанол, дихлорметан, 2-пропанол и т.п., связанного с помощью нековалентных межмолекулярных сил. Если растворителем является вода, то вместо термина сольват используют термин гидрат.
При использовании в настоящем изобретении термин дейтерированные производные включает соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, в которых в определенном положении по меньшей мере один атом водорода заменен на дейтерий. Дейтерий (И или 2Н) является стабильным изотопом водорода, содержание которого в природе составляет 0,015 мол.%.
Реакция обмена водорода на дейтерий (введение дейтерия) является химической реакцией, при которой связанный ковалентной связью атом водорода заменяется на атом дейтерия. Такая реакция обмена (введение) может протекать полностью или частично.
Обычно дейтерированное производное соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, обладает коэффициентом изотопного обогащения (отношение содержания изотопа к содержанию этого изотопа в природе, т.е. выраженное в процентах содержание дейтерия, введенного вместо водорода в определенное положение в молекуле) для каждого содержащегося атома дейтерия, находящегося в положении, обозначенном как возможное положение дейтерирования в соединении, равном не менее 3500 (содержание дейтерия равно 52,5%).
В предпочтительном варианте осуществления коэффициент изотопного обогащения равен не менее 5000 (содержание дейтерия равно 75%). В более предпочтительном варианте осуществления коэффициент изотопного обогащения равен не менее 6333,3 (содержание дейтерия равно 95%). В наиболее предпочтительном варианте осуществления коэффициент изотопного обогащения равен не менее 6633,3 (содержание дейтерия равно 99,5% дейтерий). Следует понимать, что коэффициент изотопного обогащения для каждого содержащегося атома дейтерия, находящегося в положении, обозначенном как положение дейтерирования, не зависит от дейтерирования в других положениях.
Коэффициент изотопного обогащения можно определить с использованием обычных аналитических методик, известных специалисту в данной области техники, включая масс-спектрометрию (МС) и ядерный магнитный резонанс (ЯМР).
Термин защитная группа аминогруппы означает защитную группу, пригодную для исключения нежелательных реакций по аминному атому азота. Типичные защитные группы аминогруппы включают, но не ограничиваются только ими, формил; ацильные группы, например алканоильные группы, такие как ацетил; алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонил (Вос); арилметоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонил (СЬ/) и 9-флуоренилметоксикарбонил (Ршос); арилметильные группы, такие как бензил (Вп), тритил (Тг) и 1,1-ди-(4'-метоксифенил)метил; силильные группы, такие как триметилсилил (ТМС) и трет-бутилдиметилсилил (ТБС), и т.п.
Термин защитная группа гидроксигруппы означает защитную группу, пригодную для исключения нежелательных реакций по гидроксигруппе. Типичные защитные группы гидроксигруппы включают, но не ограничиваются только ими, алкильные группы, такие как метил, этил и трет-бутил; ацильные группы, например алканоильные группы, такие как ацетил; арилметильные группы, такие как бензил (Вп), п-метоксибензил (ПМБ), 9-флуоренилметил (Рш), и дифенилметил (бензгидрил, ДФМ); силильные группы, такие как триметилсилил (ТМС) и трет-бутилдиметилсилил (ТБС), и т.п.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат по меньшей мере один хиральный центр. Если содержится более одного хирального центра, то в объем настоящего изобретения входят отдельные диастереоизомеры и смеси диастереоизомеров, в которых все диастереоизомеры могут содержаться в одинаковых количествах или которые могут быть обогащены одним или более диастереоизомеров.
Обычно X вместе с Υ образуют группу -СН=СН- или -СН2-О-. Предпочтительно, если X вместе с Υ образуют группу -СН=СН-.
Обычно К1 и К2 независимо обозначают атом водорода или метильную группу; предпочтительно, если К1 обозначает водород и К2 обозначает метильную группу, К1 и К2, оба, обозначают метильные группы или К1 и К2, оба, обозначают атомы водорода.
В особенно предпочтительном варианте осуществления К1 обозначает атом водорода и К2 обозначает метильную группу.
- 4 022358
Обычно К3 обозначает группу формулы и), в которой Ζ обозначает атом кислорода и Ка выбран из группы, включающей атом водорода, гидроксигруппу и метильную группу.
Обычно К3 обозначает группу формулы (ί) в которой
Ка обозначает атом водорода, гидроксигруппу или метильную группу, предпочтительно, если Ка обозначает гидроксигруппу;
Кь и Кс независимо обозначают тиенильную группу, циклопентильную группу или фенильную группу; предпочтительно тиенильную группу или фенильную группу и более предпочтительно Кь и Кс, оба, обозначают тиенильные группы.
Обычно Άι и А2 независимо обозначают Οι-Сб-алкиленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя метильными группами.
Обычно Ь выбран из группы, включающей группы -О-, -ΝΗ(ΟΘ)- и -ΝΗ(ΟΘ)Θ-, где в случае -ΝΗ(ΟΘ)Θ- атом азота связан с заместителем и атом кислорода связан с заместителем А2. Предпочтительно, если Ь выбран из группы, включающей группы -О- и -ΝΗ(ΟΘ)-.
Для исключения сомнений отметим, что правая часть фрагментов, обозначенных в качестве возможных групп Ь, присоединена к А2 и левая часть обозначенных фрагментов присоединена к
Обычно обозначает фениленовую группу, которая необязательно содержит один или два заместителя, выбранных из группы, включающей атом хлора, метильную группу, метоксигруппу и цианогруппу, предпочтительно фениленовая группа содержит два заместителя, выбранных из атома хлора, метильной группы, метоксигруппы и цианогруппы.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения X вместе с Υ образует группу -СН=СНили -СН2-О-, Κι обозначает атом водорода или метильную группу, К2 обозначает атом водорода или метильную группу, К3 обозначает группу формулы (ί), в которой Ка обозначает гидроксигруппу и Кь и Кс независимо выбраны из фенильной группы, циклопентильной группы и тиенильной группы, или К3 обозначает группу формулы (ΐϊ), в которой Ка обозначает метильную группу и Ζ обозначает атом кислорода, Αι и А2 независимо обозначают Οι-Сб-алкиленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя метильными группами, Ь выбран из непосредственной связи, группы -О-, -ΝΗ(ΟΘ)- и -ΝΗ(ΟΘ)Θ- и обозначает непосредственную связь или фениленовую группу, которая необязательно содержит один или два заместителя, выбранных из атома хлора, атома фтора, метоксигруппы и цианогруппы. Предпочтительно, если X вместе с Υ образует группу -СН=СН-, К! обозначает атом водорода, К2 обозначает атом водорода или метильную группу, К3 обозначает группу формулы (ί), в которой Ка обозначает гидроксигруппу и Кь и Кс, оба, обозначают тиенильную группу, Α! и А2 независимо обозначают С1-Сб-алкиленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя метильными группами, Ь выбран из непосредственной связи, группы -О-, -ΝΗ(ί,Ό)- и -ΝΗ(ί.Ό)Ο-, и обозначает непосредственную связь или фениленовую группу, которая необязательно содержит один или два заместителя, выбранных из атома хлора, метоксигруппы и цианогруппы. Более предпочтительно, если К2 обозначает атом водорода, Ь выбран из группы -О-, -ХЛ(СО)- и -ХЛ(СО)О- и обозначает фениленовую группу, которая содержит два заместителя, выбранных из атома хлора, метила, метоксигруппы или цианогруппы.
В предпочтительном варианте осуществления X вместе с Υ образует группу -СН=СН-, К1 обозначает атом водорода, К2 обозначает метильную группу, К3 обозначает группу формулы (ί), в которой Ка обозначает гидроксигруппу и Кь и Кс, оба, обозначают тиенильную группу, Α1 и А2 независимо обозначают С1-Сб-алкиленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя метильными группами, Ь выбран из группы -О-, -ΝΗ(ί,Ό)- и -ΝΗ(ί'.Ό)Ο- и обозначает фениленовую группу, которая содержит два заместителя, выбранных из атома хлора, метила, метоксигруппы или цианогруппы.
Предпочтительные отдельные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают следующие соединения:
муравьиная кислота - транс-4-[(9-{[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}нонил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат (2:1);
муравьиная кислота - транс-4-[{2-[4-(2-{[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5 -ил)этил] амино}этил)фенокси] этил}(метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2 тиенил)ацетат (1:1);
муравьиная кислота - транс-4-[{3-[4-(2-{[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}этил)фенокси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат (1:1);
транс-4-[{2-[(б-{[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}гексил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат гидрофторид;
транс-4-[{3-[(б-{[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}гексил)окси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат гидрофторид;
муравьиная кислота - транс-4-[{3-[4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин5-ил)этил]амино}метил)фенокси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат (1:1);
транс-4-[{2-[4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}метил)фенокси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат гидрофто- 5 022358 рид;
транс-4-[{3-[4-(2-{[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}пропил)фенокси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат гидрофторид;
транс-4-((3-(2-хлор-4-(((2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)метил)-5-метоксифениламино)-3-оксопропил)(метил)амино)циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат гидрофторид;
транс-4-((3-(2-хлор-4-(((2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)метил)фениламино)-3-оксопропил)(метил)амино)циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат гидрофторид;
транс-4-[{3-[2-хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}метил) -5 -метоксифенокси] пропил}(метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат гидрофторид;
транс-4-[{2-[({[2-хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}метил) -5 -метоксифенил] амино}карбонил)окси] этил}(метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат гидрофторид;
транс-4-[(3-{[2-хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}метил) -5 -метоксифенил] амино }-3 -оксопропил)(метил)амино] -1метилциклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат;
транс-4-[(3-{[4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}метил)фенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат гидрофторид (1:2);
транс-4-[(4-{[2-хлор-4-({ [(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}метил)-5-метоксифенил]амино}-4-оксобутил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат;
транс-4-[(3-{[2-фтор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}метил) -5 -метоксифенил] амино }-3 -оксопропил)(метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат;
транс-4-[(3-{[4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}метил)-3-метоксифенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат гидрофторид (1:2);
транс-4-[(3-{[2,5-дифтор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}метил)фенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат гидрофторид (1:2);
транс-4-[(3-{[2-фтор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}метил)фенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат гидрофторид (1:2);
транс-4-[(3-{[2-хлор-4-(2-{[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}этил) -5 -метоксифенил] амино }-3 -оксопропил)(метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2 тиенил)ацетат гидрофторид (1:2);
транс-4-[{3-[2-хлор-4-(2-{[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}этил)-5-метоксифенокси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат гидрофторид (1:2);
транс-4-[{2-[({[2-циано-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}метил) -5 -метоксифенил] амино}карбонил)окси] этил}(метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат гидрофторид (1:2);
транс-4-[{2-[({[2,5-дифтор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}метил)фенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат гидрофторид (1:2);
транс-4-[(3-{[2-хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}метил)-5-метоксифенил]амино}-2,2-диметил-3оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат;
транс-4-[{4-[2-хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}метил) -5 -метоксифенокси] бутил} (метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат гидрофторид (1:2);
транс-4-[{2-[({[2-хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(5-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин8 -ил)этил] амино } метил)-5 метоксифенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат;
транс-4-[(9-{[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}нонил)(метил)амино]циклогексил-9-метил-9Н-ксантен-9-карбоксилат;
транс-4-[{2-[({[2-хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}метил)-5-метоксифенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексил-(2К)- 6 022358 циклопентил(гидрокси)фенилацетат и транс-4-[{2-[({[2-хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}метил) -5 -метоксифенил] амино}карбонил)окси] этил}(метил)амино] циклогексил-(2 §)циклопентил(гидрокси)-2-тиенилацетат.
Особый интерес представляют соединения:
муравьиная кислота - транс-4-[(9-{[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}нонил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат (2:1);
муравьиная кислота - транс-4-[{3-[4-(2-{[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}этил)фенокси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат (1:1);
транс-4-[{3-[(6-{[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}гексил)окси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат гидрофторид;
муравьиная кислота - транс-4-[{3-[4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин5-ил)этил]амино}метил)фенокси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат (1:1);
транс-4-((3-(2-хлор-4-(((2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)метил)-5-метоксифениламино)-3-оксопропил)(метил)амино)циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат гидрофторид;
транс-4-[{3-[2-хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}метил) -5 -метоксифенокси] пропил}(метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат гидрофторид;
транс-4-[(3-{[2-хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}метил) -5 -метоксифенил] амино }-3 -оксопропил)(метил)амино] -1метилциклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат;
транс-4-[(4-{[2-хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}метил)-5-метоксифенил]амино}-4-оксобутил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат;
транс-4-[(3-{[2-фтор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}метил) -5 -метоксифенил] амино } -3 -оксопропил)(метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат;
транс-4-[(3-{[2-хлор-4-(2-{[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}этил)-5-метоксифенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат гидрофторид (1:2);
транс-4-[{3-[2-хлор-4-(2-{[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}этил)-5-метоксифенокси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат гидрофторид (1:2);
транс-4-[{2-[({[2-циано-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}метил) -5 -метоксифенил] амино}карбонил)окси] этил}(метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат гидрофторид (1:2);
транс-4-[{4-[2-хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}метил) -5 -метоксифенокси] бутил} (метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат гидрофторид (1:2);
транс-4-[{2-[({[2-хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(5-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин8-ил)этил] амино}метил)-5 -метоксифенил] амино}карбонил)окси] этил} (метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат и транс-4-[{2-[({[2-хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}метил) -5 -метоксифенил] амино}карбонил)окси] этил} (метил)амино] циклогексил-(2К)циклопентил(гидрокси)фенилацетат.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция дополнительно включает одно или более других терапевтических средств в терапевтически эффективном количестве, предпочтительно одно или более лекарственных средств, выбранных из группы, включающей кортикостероиды и ингибиторы ΡΌΕ4.
Вариантом осуществления настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, приготовленная для введения путем ингаляции.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, определенные выше в настоящем изобретении, также можно объединять с одним или более других терапевтических средств, предпочтительно с одним или более лекарственных средств, выбранных из группы, включающей кортикостероиды и ингибиторы ΡΌΕ4.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I), предназначенным для применения для лечения патологического состояния или заболевания, связанного одновременно с активностями β2 адренергического рецептора и мускаринового рецептора, такого как заболевание легких. В частности, заболеванием легких является астма или хроническое обструктивное заболевание легких.
- 7 022358
Соединения, предлагаемые в объеме настоящего изобретения, также можно применять для лечения заболевания или патологического состояния, выбранного из группы, включающей преждевременные роды, глаукому, неврологические нарушения, нарушения сердечной деятельности и воспаление, урологические нарушения, такие как недержание мочи, и желудочно-кишечные нарушения, такие как синдром раздраженной толстой кишки или спастический колит.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений формулы (I) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или патологического состояния, связанного с активностью β2 адренергического рецептора или мускаринового рецептора или их обоих, такого как заболевание легких, предпочтительно астма или хроническое обструктивное заболевание легких, преждевременные роды, глаукомы, неврологических нарушений, заболеваний сердца, воспаления, урологических нарушений и желудочно-кишечных нарушений.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения этих заболеваний, который включает введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащих двойные агонисты β2 адренергического рецептора и антагонисты мускаринового рецептора, предлагаемые в настоящем изобретении. Способ дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества одного или большего количества других терапевтических средств, выбранных из группы, включающей кортикостероид и ингибитор ΡΌΕ4.
Настоящее изобретение также относится к способу модулирования активности β2 адренергического рецептора и/или рецептора М3, способ включает стимулирование β2 адренергического рецептора и/или блокирование рецептора М3 с помощью модулирующего количества соединений формулы (I).
Общие методики синтеза
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с использованием методик и процедур, описанных в настоящем изобретении, или с использованием аналогичных методик и процедур. Следует понимать, что если указаны типичные или предпочтительные условия осуществления способа (т.е. температура, продолжительность реакции, молярные соотношения реагентов, растворители, давление и т.п.), то, если не указано иное, можно использовать другие условия осуществления способа. Оптимальные условия проведения реакции могут меняться в зависимости от конкретных использующихся реагентов или растворителя, но такие условия специалист в данной области техники может установить с помощью стандартных методик оптимизации.
Кроме того, как должно быть понятно специалистам в данной области техники, для защиты некоторых функциональных групп от вступления в нежелательные реакции может потребоваться использование обычных защитных групп. Выбор защитной группы, подходящей для конкретной функциональной группы, а также подходящих условий введения и удаления защитной группы хорошо известен в данной области техники. Например, многочисленные защитные группы и их введение и удаление описаны в публикации Т.'ЭД'. Отеепе и О.М. \Уи15. Рто1ес1тд Огоирк ίη Огдашс δνηΐΐκδίδ. ТЫтб Εάίίίοη, \УПсу. №ν Уотк, 1999 и в цитированной в ней литературе.
Способы получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, являются другими вариантами осуществления настоящего изобретения и проиллюстрированы с помощью приведенных ниже методик.
Один из самых подходящих путей получения соединений формулы (I) приведен на схеме 1.
Схема 1
Соединения формулы (I) можно получить по реакции промежуточных продуктов формулы (II), в которой Х1 обозначает отщепляющуюся группу, такую как атом галогена или активный сложный эфир,
- 8 022358 такой как мезилат или тозилат, с промежуточными продуктами формулы (III), в которой Р1 и Р3 независимо обозначают атом водорода или защитную группу кислорода, такую как силиловая или бензиловая простая эфирная группа и Р2 обозначает атом водорода или защитную группу азота, такую как, например, бензильную группу. Эту реакцию лучше всего проводить в апротонном полярном растворителе, таком как ДМФ (диметилформамид), 1-метил-2-пирролидон или ДМСО (диметилсульфоксид), в диапазоне температур от комнатной температуры до 200°С, в присутствии поглотителя кислоты, такого как гидрокарбонат натрия или третичный амин.
Альтернативно, соединения формулы (I) можно получить по реакции промежуточных продуктов формулы (V) с промежуточными продуктами формулы (VI), в которой Х1, Р1 и Р3 обладают такими же значениями, как указано выше, по той же методике синтеза, которая раскрыта выше; с последующим удалением любой защитной группы, содержащейся в промежуточном продукте, с получением соединения формулы (I). Такие реакции удаления защитных групп включают, например, реакцию десилилирования с использованием триэтиламинтригидрофторида, ТБАФ (тетрабутиламмоний фторид), хлорида водорода или других кислых реагентов в инертном растворителе, таком как ТГФ (тетрагидрофуран), в диапазоне температур от 0 до 50°С. Удаление защитной группы также можно провести по реакции дебензилирования, например гидрированием соединения в присутствии катализатора, такого как палладий на древесном угле, в инертном растворителе, таком как этанол или ТГФ или смесь растворителей. Эту реакцию обычно проводят при давлении водорода, равном от 10 до 60 фунт-сила/дюйм2, и в диапазоне температур от комнатной температуры до 50°С.
В другом альтернативном пути соединения формулы (I) также можно получить по реакции промежуточных продуктов формулы (IV), в которой А0 обозначает группу, которая вместе с вновь образовавшейся соседней метиленовой группой дает группу А1, где Ко обозначает водород или С1-С4-алкильную группу, с промежуточными продуктами формулы (III). Эту реакцию лучше всего проводить в растворителе или смеси растворителей, таких как ТГФ, метанол, дихлорметан или ДМСО, при температуре от 0 до 60°С с использованием гидрида, такого как борогидрид натрия или триацетоксиборогидрида натрия в качестве восстановительного реагента.
Промежуточные продукты формулы (II) можно получить из имеющихся в продаже исходных веществ и реагентов по хорошо известным методикам, как это показано на схеме 2.
Промежуточные продукты формулы (II) можно получить из производных спирта формулы (VII) путем ацилирования сульфонилгалогенидами в присутствии поглотителя кислоты или галогенированием различными галогенирующими реагентами.
Промежуточные продукты формулы (VII) можно получить прямым алкилированием амина формулы (VIII) соответствующим алкилирующим фрагментом ^Ха), в котором Х3 обозначает отщепляющуюся группу, такую как атом галогена или активный сложный эфир, такой как мезилат или тозилат, в присутствии поглотителя кислоты, такого как третичный амин.
Альтернативно, промежуточные продукты формулы (II) можно прямо получить из промежуточных продуктов формулы (VIII) и промежуточных продуктов ^ХЬ), в которых Х1 и Х3 являются такими, как указано выше.
Сложноэфирные производные аминов формулы (VIII) можно получить путем удаления защитной группы из соединений формулы (Х), в которой Р4 обозначает защитную группу, например путем удаления трет-бутоксикарбонильной группы (ВОС) в присутствии кислых сред, таких как хлорид водорода в
- 9 022358
ТГФ.
Промежуточные продукты формулы (X) лучше всего получать по реакции переэтерификации с использованием в качестве исходных веществ известных из литературы производных аминоспиртов формулы (XII) и сложного метилового эфир формулы (XI), обычно в присутствии основания, такого как гидрид натрия, и путем смещения равновесия посредством отгонки растворителя, такого как толуол.
Промежуточные продукты формулы (III) подробно описаны в литературе (см., например, υδ 2004242622, пример 6; \УО 2008/149110, промежуточный продукт 65; υδ 2007249674, пример 3В), и их можно получить по тем же методикам синтеза, которые описаны в этой литературе.
Промежуточные продукты формулы (IV) можно получить путем окисления промежуточных продуктов формулы (XIII) окислительным реагентом, таким как диоксид марганца или реагент ДессаМартина, или прямым алкилированием промежуточного продукта формулы (VIII) алкилирующим реагентом формулы (XIV) в присутствии поглотителя кислоты. Соединения (IV) также можно получить путем гомологизации альдегидов (XVIII) по реакции с метоксиметилтрифенилфосфином в присутствии основания, такого как бис-(триметилсилил)амид лития, с последующим кислотным гидролизом промежуточного простого эфира енола или путем окисления винилпроизводных (XX), в свою очередь, полученных алкилированием (VIII) промежуточными продуктами (XIX). Это окисление можно провести с помощью множества различных реагентов, таких как тетраоксид осмия, в присутствии Ν-метилморфолин-Ы-оксида.
Промежуточные продукты формулы (V) можно получить из их защищенных по атому N гомологов (XV) с помощью специфической реакции удаления защитной группы, такой как обработка Ν-ВОС-производного кислыми средами, такими как хлорид водорода в ТГФ.
Промежуточные продукты формулы (XV), в свою очередь, получают из промежуточных продуктов
- 10 022358 формулы (VIII) по методикам, хорошо известным в данной области техники, таким как методики алкилирования промежуточными продуктами формулы (XVI) в присутствии поглотителя кислоты, такого как третичный амин, или промежуточными продуктами формулы (XVII), в которой А3 и еще 3 дополнительных атома углерода дают А2.
Примеры
Общие положения.
Имеющиеся в продаже реагенты, исходные вещества и растворители использовали в том виде, в котором они были приобретены. Концентрирование означает выпаривание в вакууме с использованием роторного испарителя ВисЫ. Продукты реакции при необходимости очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле (40-63 мкм) с использованием указанной системы растворителей или с помощью препаративной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) (см. ниже описание двух использованных систем). Спектроскопические данные получали на спектрометре ναπαη Сстии 300. ВЭЖХ-МС (высокоэффективная жидкостная хроматография-масс-спектроскопия) проводили на приборе Οίίδοη, снабженном поршневым насосом ΟίΠοη 321, вакуумным дегазирующим устройством Οίίδοη 864, устройством для манипуляций с жидкостями ΟίΠοη 215, инжекционным блоком ΟίΠοη 189, Οίίδοη Vа1νетаΐе 7000, устройством деления проб 1/1000, подкачивающим насосом ΟίΠοη 307, детектором с диодной матрицей ΟίΠοη 170 и детектором Τ1ιοπηοΓΐιιθ5ΐ Είηηίβαη аОа.
Система ВЭЖХ 1.
Колонка С-18 с диоксидом кремния с обращенной фазой, выпускающаяся фирмой МЕКСК, смеси вода/ацетонитрил в качестве элюентов [забуференные с помощью 0,1% об./об. формиата аммония] в градиентном режиме от 0 до 100%.
Система ВЭЖХ 2.
Колонка С-18 с диоксидом кремния с обращенной фазой, выпускающаяся фирмой МЕКСК, смеси вода/ацетонитрил (без буфера) в качестве элюентов в градиентном режиме от 0 до 100%.
Промежуточный продукт 1. трет-Бутил(транс-4-гидроксициклогексил)карбамат.
К раствору (1К,4К)-4-аминоциклогексанола (15 г, 0,13 моль) в ацетонитриле (240 мл) порциями добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (31,2 г, 0,14 моль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный осадок промывали смесью гексан/этилацетат (3:1) и гексаном и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (83%).
Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ част./млн 1,17 (Ьг. 5, 2Н), 1,44 (Ьг. 5, 9Н), 1,32-1,40 (т, 2Н), 1,99 (Ьг. 5, 4Н), 3,44 (Ьг. 5, 1Н), 3,61 (Ьг. 5, 1Н), 4,38 (Ьг. 5, 1Н).
Промежуточный продукт 2. транс-4-(Метиламино)циклогексанол.
К смеси алюмогидрида лития (9 г, 0,23 моль) с тетрагидрофураном (425 мл) медленно добавляли трет-бутил(транс-4-гидроксициклогексил)карбамат (промежуточный продукт 1, 10 г, 0,046 моль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения смеси до комнатной температуры осторожно и последовательно по каплям добавляли 9 мл воды, 9 мл 4н. раствора ΝαΟΗ и 18 мл воды. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное неочищенное вещество растворяли хлороформом и сушили над сульфатом магния. Фильтрат выпаривали досуха и выпаривали с гексаном и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (89%). Этот промежуточный продукт также описан в публикации 1МС, 1987, 30(2), р. 313.
Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ част./млн 1,04-1,20 (т, 2Н), 1,25-1,40 (т, 2Н), 1,97 (Ьг. 5, 4Н), 2,27-2,40 (т, 1Н), 3,57-3,70 (т, 1Н).
Промежуточный продукт 3. трет-Бутил(транс-4-гидроксициклогексил)метилкарбамат.
К раствору транс-4-(метиламино)циклогексанола (промежуточный продукт 2, 5,3 г, 0,04 моль) в ацетонитриле (92 мл) порциями добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (9,9 г, 0,04 моль). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформ/метанол (от 75:1 до 4:1)) и получали искомое соединение в виде бесцветного масла (87%).
Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ част./млн 1,34-1,43 (т, 2Н), 1,46 (5, 9Н), 1,49-1,57 (т, 2Н), 1,70 (ά, 1=9,89 Гц, 2Н), 2,03 (Ьг. 5, 3Н), 2,71 (Ьг. 5, 3Н), 3,57 (Ьг. 5, 1Н).
Промежуточный продукт 4. транс-4-[(трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
К раствору метилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (5,8 г, 0,02 моль) (получали в соответствии с Ас1а СНсписа ЗсаЮтауюа. 24 (1970), 1590-1596) в безводном толуоле (95 мл) сначала добавляли раствор третбутил(транс-4-гидроксициклогексил)метилкарбамата (промежуточный продукт 3; 6 г, 0,02 моль) в безводном толуоле (95 мл) и затем гидрид натрия (60%, 0,45 г, 0,01 моль). Через несколько минут смесь нагревали при 155°С и растворитель отгоняли и одновременно заменяли. Эту процедуру проводили в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли эфиром (300 мл). Органический слой промывали бикарбонатом натрия 4% (2x200 мл) и рассолом, сушили, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (69%),
- 11 022358 которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (масс-спектрометрия низкого разрешения) (т/ζ): 452 (М+1)+.
Промежуточный продукт 5. транс-4-(Метиламино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
К раствору транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетата (промежуточный продукт 4; 8,1 г, 0,01 моль) в диоксане (13,5 мл) добавляли 4 М раствор хлорида водорода в диоксане (27 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Полученный осадок отфильтровывали и промывали эфиром. Неочищенное вещество растворяли в воде и добавляли карбонат калия до рН 8-9. Продукт экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали рассолом, сушили и выпаривали досуха и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (78%).
МСНР (т/ζ): 352 (М+1)+.
Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-й) δ част./млн 1,14-1,30 (т, 2Н), 1,42-1,57 (т, 2Н), 1,88-2,11 (т, 4Н), 2,36-2,48 (т, 1Н), 3,71 (5, 3Н), 4,82-4,95 (т, 1Н), 6,94-7,00 (т, 2Н), 7,14-7,19 (т, 2Н), 7,25-7,30 (т, 2Н).
Промежуточный продукт 6. транс-4-[(9-Бромнонил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат.
транс-4-(Метиламино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат (промежуточный продукт 5, 0,5 г, 0,001 моль), 1,9-дибромнонан (2,9 мл, 0,01 моль) и триэтиламин (0,44 мл, 0,003 моль) смешивали в атмосфере азота и перемешивали при 70°С в течение 94 ч. Реакционную смесь выпаривали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформ/метанол (от 100 до 4:1) и получали искомое соединение в виде коричневого масла (55%).
МСНР (т/ζ): 556, 558 (1Вг) (М, М+2)+.
Промежуточный продукт 7. транс-4-[(9-{[(2К)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}нонил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат.
Смесь транс-4-[(9-бромнонил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 6; 0,44 г, 0,79 ммоль), 5-((1К)-2-амино-1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-8гидроксихинолин-2(1Н)-она (получали в соответствии с синтезом 8 в И8 20060035931) (0,26 г, 0,79 ммоль) и бикарбоната натрия (0,08 г, 0,95 ммоль) в диметилацетамиде (9 мл) перемешивали в течение ночи при 60°С. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении и неочищенное вещество подвергали распределению между этилацетатом и водой. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили, фильтровали и выпаривали и получали неочищенное вещество, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформ/метанол (от 15:1 до 4:1) и получали искомое соединение в виде желтого масла (25%).
МСНР (т/ζ): 811 (М+1)+.
Пример 1. транс-4-[(9-([(2К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}нонил)(метил)амино1циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат-формиат (2:1)
К раствору транс-4-[(9-{ [(2К)-2-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}нонил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 7; 0,8 г, 0,13 ммоль) в тетрагидрофуране (5,1 мл) в атмосфере азота добавляли триэтиламинтригидрофторида (0,14 мл, 0,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Неочищенную реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом и органический слой промывали бикарбонатом натрия и рассолом, сушили, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система 1) и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества (61%).
МСНР (т/ζ): 696 (М+1)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 1,24 (5, 10Н), 1,36 (Ьг. 5, 6Н), 1,53 (Ьг. 5, 4Н), 1,71 (Ьг. 5, 2Н), 1,92 (Ьг. 5, 2Н), 2,14 (5, 3Н), 2,31-2,46 (т, 4Н), 2,69-2,80 (т, 2Н), 2,81-2,94 (т, 2Н), 5,23 (йй, 1=8,79, 3,71 Гц, 1Н), 6,51 (й, 1=10,16 Гц, 1Н), 6,95-7,00 (т, 3Н), 7,07 (йй, 1=3,71, 1,37 Гц, 2Н), 7,09 (й, 1=8,21 Гц, 1Н), 7,46 (йй, 1=5,08, 1,17 Гц, 2Н), 8,19 (й, 1=9,77 Гц, 1Н), 8,39 (Ьг. 5, 2Н, х2НСООН).
Промежуточный продукт 8. 2-[4-(2-Бромэтокси)фенил]этанол.
К раствору 4-(2-гидроксиэтил)фенола (5 г, 0,035 моль) в ацетоне (50 мл) добавляли 1,2-дибромэтан (15,6 мл, 1,3 моль) и карбонат калия (13 г, 0,09 моль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 48 ч. Соли отфильтровывали и смесь выпаривали. Полученное неочищенное вещество подвергали распределению в системе этилацетат/вода. Органический слой промывали гидроксидом натрия 2н., водой и рассолом, сушили, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое со- 12 022358 единение в виде белого твердого вещества (73%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 246 (М+1)+.
Промежуточный продукт 9. транс-4-[{2-[4-(2-Гидроксиэтил)фенокси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде бесцветного масла (57%) из транс-4-(метиламино)циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетата (промежуточный продукт 5; 0,35 г, 0,001 моль), 2-[4-(2-бромэтокси)фенил]этанола (промежуточный продукт 8; 0,36 г, 0,0015 моль) и триэтиламина (0,27 мл, 0,002 моль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 6, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформ/метанол (от 75:1 до 25:1).
МСНР (т/ζ): 516 (М+1)+.
Промежуточный продукт 10. транс-4-{Метил[2-(4-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}фенокси)этил]амино}циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
К смеси транс-4-[{2-[4-(2-гидроксиэтил)фенокси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетата (промежуточный продукт 9; 0,22 г, 0,44 ммоль) в хлороформе (3 мл) и триэтиламина (0,09 мл, 0,66 ммоль) при 0°С в течение 15 мин добавляли метансульфонилхлорид (0,03 мл, 0,5 ммоль), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь разбавляли хлороформом и промывали 4% бикарбонатом натрия, водой и рассолом, сушили и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали неочищенное вещество, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформ/метанол 50:1. Искомое соединение получали в виде желтого масла (70%).
МСНР (т/ζ): 594 (М+1)+.
Промежуточный продукт 11. транс-4-[{2-[4-(2-{[(2К)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}этил)фенокси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде коричневого масла (33%) из транс-4-{метил[2-(4-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}фенокси)этил]амино}циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 10; 0,16 г, 0,27 ммоль), 5-((1К)-2-амино-1-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (получали в соответствии с синтезом 8 в И8 20060035931) (0,09 г, 0,27 ммоль) и бикарбоната натрия (0,03 г, 0,33 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 7, и полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 833 (М+1)+.
Пример 2. транс-4-[{2-[4-(2-{[(2К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}этил)фенокси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат-формиат (1:1)
бутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5 ил)этил]амино}этил)фенокси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 11, 0,25 г, 0,09 ммоль) и триэтиламинтригидрофторида (0,25 мл, 1,53 ммоль) по экспериментальной методике, описанной в примере 1, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система 1).
МСНР (т/ζ): 717 (М+1)+.
Промежуточный продукт 12. транс-4-[{3-[4-(2-Гидроксиэтил)фенокси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде бесцветного масла (41%) из 2-(4-(3-бромпропокси)фенил)этанол (получали в соответствии с промежуточным продуктом 26 в АО 2008/096127)(1,1 г, 0,004 моль), транс-4(метиламино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 5; 1 г, 0,003 моль) и триэтиламина (0,78 мл, 0,005 моль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 6, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформ/метанол 15:1.
МСНР (т/ζ): 530 (М+1)+.
- 13 022358
Промежуточный продукт 13. транс-4-{Метил[3-(4-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}фенокси)пропил]амино}циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде бесцветного масла (83%) из транс-4-[{3-[4-(2гидроксиэтил)фенокси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 12; 0,63 г, 0,001 моль), триэтиламина (0,14 мл, 0,001 моль) и метансульфонилхлорида (0,1 мл, 0,001 моль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 10 (продолжительность реакции: 3 ч), затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформ/метанол (от 50:1 до 15:1).
МСНР (111//):608 (М+1)+.
Промежуточный продукт 14. транс-4-[{3-[4-(2-{[(2К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}этил)фенокси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат.
Получали в виде коричневого масла (25%) из транс-4-{метил[3-(4-{2-[(метилсульфонил)окси]этил}фенокси)пропил]амино}циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 13; 0,6 г, 0,9 ммоль), 5-((1К)-2-амино-1-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она (получали в соответствии с синтезом 8 в υδ 20060035931) (0,3 г, 0,9 ммоль) и бикарбоната натрия (0,1 г, 1,2 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 7 (продолжительность реакции: 32 ч). Полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 847 (М+1)+.
Пример 3. транс-4-[(3-[4-(2-{[(2К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}этил)фенокси] пропил} (метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2 -тиенил)ацетат-формиат (1:1).
о
Получали в виде белого твердого вещества (27%) из транс-4-[{3-[4-(2-{[(2К)-2-гидрокси-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}этил)фенокси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 14; 0,87 г, 0,25 ммоль) и триэтиламинтригидрофторида (0,84 мл, 5,19 ммоль) по экспериментальной методике, описанной в примере 1, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система 1) и лиофилизировали.
МСНР (т^):742 (М+1)+.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 1,29 (Ьг. 5, 4Н), 1,64 (Ьг. 5, 2Н), 1,72 (Ъг. 5, 2Н), 1,85 (Ъг. 5, 2Н), 2,09 (5, 3Н), 2,11 (Ьг. 5, 2Н), 2,33 (Ьг. 5, 1Н), 2,63 (Ьг. 5, 2Н), 2,73 (Ьг. 5, 3Н), 3,86 (Ьг. 5, 2Н), 4,62 (Ьг. 5, 2Н), 5,02 (Ьг. 5, 1Н), 6,44 (б, 1=9,89 Гц, 1Н), 6,76 (Ьг. 5, 3Н), 6,83-6,95 (т, 3Н), 6,95-7,07 (т, 4Н), 7,40 (Ьг. 5, 2Н), 8,09 (б, 1=9,89 Гц, 1Н), 8,26 (5, 1Н, НСООН).
Промежуточный продукт 15. 13,13,14,14-Тетраметил-1-фенил-2,5,12-триокса-13-силапентадекан.
К смеси 2-(бензилокси)этанола (1,8 мл, 0,01 моль), (6-бромгексилокси)(трет-бутил)диметилсилана (7,18 мл, 0,02 моль) и тетрабутиламмонийбромида (0,23 г, 0,71 ммоль) по каплям добавляли гидроксид натрия (32% мас./об., 9,6 мл, 0,07 моль). Смесь энергично перемешивали в течение ночи при 70°С. К смеси добавляли воду (200 мл) и неочищенное вещество экстрагировали гексаном (2x100 мл), объединенные органические слои промывали водой, сушили, фильтровали и выпаривали досуха. Полученное неочищенное масло очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан/этилацетат (от 50:1 до 5:1) и получали искомое соединение в виде бесцветного масла (85%).
МСНР (т^):367 (М+1)+.
Промежуточный продукт 16-2-[(6-{ [трет-Бутил(диметил)силил]окси}гексил)окси]этанол.
К раствору 13,13,14,14-тетраметил-1-фенил-2,5,12-триокса-13-силапентадекана (промежуточный продукт 15; 3,1 г, 0,008 моль) в метаноле (74 мл) добавляли палладий на древесном угле (10%, 0,3 г). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода (под давлением из баллона). Катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенное вещество, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан/этилацетат (от 9:1 до 4:1) и получали искомое соединение в виде бесцветного масла (77%).
'II ЯМР (300 МГц, хлороформ-б) δ част./млн 0,02 (5, 3Н), 0,85 (5, 9Н), 1,31 (ббб, 6=7,35, 3,98, 3,78 Гц, 4Н), 1,42-1,57 (т, 2Н), 1,97 (ΐ, 1=6,18 Гц, 2Н), 3,43 (ΐ, 1=6,59 Гц, 2Н), 3,46-3,51 (т, 2Н), 3,56 (ΐ,
- 14 022358
1=6,45 Гц, 2Н), 3,68 (άΐ, 1=5,84, 4,64 Гц, 2 Н).
Промежуточный продукт 17. 2-[(6-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}гексил)окси]этилметансульфонат.
Получали в виде бесцветного масла (92%) из 2-[(6-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}гексил)окси]этанола (промежуточный продукт 16; 2 г, 0,007 моль), триэтиламина (3,52 мл, 0,02 моль) и метансульфонилхлорида (1,2 мл, 0,01 моль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 10, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан/этилацетат (от 5:1 до 3:1).
1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ част./млн 0,05 (5, 6Н), 0,89 (5, 9Н), 1,30-1,42 (т, 4Н), 1,58 (Ьг. 5, 4Н), 3,06 (5, 3Н), 3,48 (ΐ, 1=6,59 Гц, 2Н), 3,60 (ΐ, 1=6,45 Гц, 2Н), 3,69 (ά, 1=4,67 Гц, 2Н), 4,37 (ά, 1=4,39 Гц, 2Н).
Промежуточный продукт 18. транс-4-[{2-[(6-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}гексил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде масла (31%) из 2-[(6-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}гексил)окси]этилметансульфоната (промежуточный продукт 17; 0,45 г, 1,28 ммоль), транс-4-(метиламино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 5, 0,3 г, 0,85 ммоль) и триэтиламина (0,2 мл, 1,71 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 6, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформ/метанол (от 50/1 до 25/1).
МСНР (т/ζ): 610 (М+1)+.
Промежуточный продукт 19. транс-4-[{2-[(6-Гидроксигексил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
К раствору транс-4-[{2-[(6-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}гексил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 18; 0,1 г, 0,28 ммоль) в тетрагидрофуране (2,4 мл) добавляли хлористо-водородную кислоту (1 М, 1,13 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь нейтрализовывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и неочищенное вещество экстрагировали этилацетатом, сушили, фильтровали и выпаривали досуха. Искомое соединение получали в виде бесцветного масла (85%).
МСНР (т/ζ): 496 (М+1)+.
Промежуточный продукт 20. транс-4-{Метил[2-({6-[(метилсульфонил)окси]гексил}окси)этил]амино}циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде масла (88%) из транс-4-[{2-[(6-гидроксигексил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 19; 0,1 г, 0,31 ммоль), триэтиламина (0,09 мл, 0,64 ммоль) и метансульфонилхлорида (0,042 мл, 0,54 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 10, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформ/метанол (от 50:1 до 25:1).
МСНР (т/ζ): 574 (М+1)+.
Промежуточный продукт 21. транс-4-[[(12К)-12-(8-Гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)14,14,15,15-тетраметил-3,13-диокса-10-аза-14-силагексадец-1-ил](метил)амино]циклогексилгидрокси(ди2-тиенил)ацетат.
Получали в виде коричневого масла (16%) из транс-4-{метил[2-({6[(метилсульфонил)окси]гексил}окси)этил]амино}циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 20; 0,16 г, 0,28 ммоль), 5-((1К)-2-амино-1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-8гидроксихинолин-2(1Н)-она (получали в соответствии с синтезом 8 в И8 20060035931) (0,09 г, 0,28 ммоль) и бикарбоната натрия (0,029 г, 0,35 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 7, полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 811 (М+1)+.
Пример 4. транс-4-[(2-[(6-([(2К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино)гексил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетатгидрофторид.
Получали в виде белого твердого вещества (39%) из транс-4-[[(12К)-12-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)-14,14,15,15-тетраметил-3,13-диокса-10-аза-14-силагексадец-1ил](метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 20, 0,24 г,
0,05 ммоль) и триэтиламинтригидрофторида (0,25 мл, 1,53 ммоль) по экспериментальной методике, описанной в примере 1, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система 2) и лиофилизировали.
- 15 022358
МСНР (т/ζ):699 (М+1)+.
Промежуточный продукт 22. 14,14,15,15-Тетраметил-1-фенил-2,6,13-триокса-14-силагексадекан.
Получали в виде бесцветного масла (67%) из 3-(бензилокси)пропан-1-ола (2 мл, 0,01 моль), (6-бромгексилокси)(трет-бутил)диметилсилан (7,1 мл, 0,02 моль), тетрабутиламмонийбромида (0,24 г, 0,0007 моль) и гидроксида натрия (32% мас./об., 9,5 мл) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 15, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан/этилацетат 10:1.
МСНР (т/ζ): 381 (М+1)+.
Промежуточный продукт 23. 3-[(6-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}гексил)окси]пропан-1-ол.
Получали в виде бесцветного масла (95%) из 14,14,15,15-тетраметил-1-фенил-2,6,13-триокса-14силагексадекана (промежуточный продукт 22; 3,3 г, 0,008 моль) и палладия на древесном угле (10%, 0,3 г) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 16, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан/этилацетат 7/1.
Ή ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ част./млн 0,01 (5, 6Н), 0,85 (5, 9Н), 1,26-1,35 (т, 4Н), 1,42-1,59 (т, 4Н), 1,80 (ά, 1=5,49 Гц, 2Н), 3,38 (ί, 1=6,59 Гц, 2Н), 3,52-3,61 (т, 4Н), 3,69-3,78 (т, 2Н).
Промежуточный продукт 24. 3-[(6-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}гексил)окси]пропилметансульфонат.
Получали в виде масла (94%) из 3-[(6-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}гексил)окси]пропан-1-ола (промежуточный продукт 23; 1 г, 0,003 моль), триэтиламина (1,7 мл, 0,01 ммоль) и метансульфонилхлорида (0,29 мл, 0,003 моль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 10, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан/этилацетат (от 100 до 50%).
1Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά) δ част./млн 0,01 (5, 6Н), 0,85 (Ьг. 5, 9Н), 1,31 (Ьг. 5, 4Н), 1,43-1,59 (т, 4Н), 1,97 (Ьг. 5, 2Н), 2,98 (5, 3Н), 3,38 (Ьг. 5, 3Н), 3,48 (Ьг. 5, 2Н), 3,57 (Ьг. 5, 2Н), 4,31 (Ьг. 5, 2Н).
Промежуточный продукт 25. транс-4-[{3-[(6-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}гексил)окси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде коричневого масла (52%) из 3-[(6-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}гексил)окси]пропилметансульфоната (промежуточный продукт 24; 0,74 г, 0,001 моль), транс-4-(метиламино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 5, 0,76 г, 0,002 моль) и триэтиламина (0,6 мл, 0,004 моль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 6, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформ/метанол 20/1.
МСНР (т/ζ): 624 (М+1)+.
Промежуточный продукт 26. транс-4-[{3-[(6-Гидроксигексил)окси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде коричневого твердого вещества (98%) из транс-4-[{3-[(6-{[третбутил(диметил)силил]окси}гексил)окси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетата (промежуточный продукт 25; 0,7 г, 0,001 моль) и хлористо-водородной кислоты (1 М, 4,3 мл) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 19, полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 510 (М+1)+.
Промежуточный продукт 27. транс-4-{Метил[3-({6-[(метилсульфонил)окси]гексил}окси)пропил]амино}циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде масла (78%) из транс-4-[{3-[(6гидроксигексил)окси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 26; 0,57 г, 0,001 моль), триэтиламина (0,22 мл, 0,0012 ммоль) и метансульфонилхлорида (0,1 мл, 0,001 моль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 10, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформ/метанол 20/1.
МСНР (т/ζ): 588 (М+1)+.
Промежуточный продукт 28. транс-4-[[(13К)-13-(8-Гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)15,15,16,16-тетраметил-4,14-диокса-11-аза-15-силагептадец-1-ил](метил)амино]циклогексилгидрокси(ди2-тиенил)ацетат.
Получали в виде коричневого масла (10%) из транс-4-{метил[3-({6[(метилсульфонил)окси]гексил}окси)пропил]амино}циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 27; 0,5 г, 0,83 ммоль), 5-((1К)-2-амино-1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-8гидроксихинолин-2(1Н)-она (получали в соответствии с синтезом 8 в И8 20060035931) (0,27 г, 0,83 ммоль) и бикарбоната натрия (0,09 г, 1,15 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 7, полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной обработки.
МСНР (т/ζ): 827 (М+1)+.
- 16 022358
Пример 5. транс-4-[{3-[(6-{ [(2К)-2-Г идрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5 ил)этил]амино}гексил)окси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-
Получали в виде твердого вещества (16%) из транс-4-[[(13К)-13-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)-15,15,16,16-тетраметил-4,14-диокса-11-аза-15-силагептадец-1ил](метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 28; 0,35 г,
0,09 ммоль) и триэтиламинтригидрофторида (0,46 мл, 2,82 ммоль) по экспериментальной методике, описанной в примере 1, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система 2).
МСНР (т/ζ): 712 (М+1)+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ част./млн 1,27 (Ьг. 5, 4Н), 1,36 (Ьг. 5, 2Н), 1,41-1,61 (т, 4Н), 1,69 (Ьг. 5, 4Н), 1,91 (Ьг. 5, 4Н), 2,12 (5, 3Н), 2,38 (Ьг. 5, 2Н), 2,64 (Ьг. 5, 3Н), 2,78 (Ьг. 5, 2Н), 3,21-3,30 (т, 4Н), 4,69 (Ьг. 5, 1Н), 5,10 (Ьг. 5, 1Н), 6,52 (ά, 1=9,89 Гц, 1Н), 6,92 (ά, 1=8,24 Гц, 1Н), 6,97 (άά, 1=5,08, 3,71 Гц, 2Н), 7,07 (άά, 1=3,57, 1,37 Гц, 2Н), 7,07-7,10 (т, 1Н), 7,46 (άά, 1=5,08, 1,24 Гц, 2Н), 8,17 (ά, 1=10,16 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 29. транс-4-[[3-(4-Формилфенокси)пропил](метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде желтого масла (66%) из 4-(3-бромпропокси)бензальдегида (получали в соответствии с примером 53 в АО 2008/096127) (0,25 г, 0,001 моль), транс-4-(метиламино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 5; 0,25 г, 0,0007 моль) и триэтиламина (0,19 мл, 0,001 моль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 6, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформ/метанол 50/1.
МСНР (т/ζ): 514 (М+1)+.
Промежуточный продукт 30. транс-4-[{3-[4-({[(2К)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}метил)фенокси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
К раствору транс-4-[[3-(4-формилфенокси)пропил](метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетата (промежуточный продукт 29; 25 мг, 0,05 ммоль) в тетрагидрофуране (0,7 мл) добавляли (2К)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этанаминийацетат (получали в соответствии с синтезом 8 в И8 20060035931) (24 мг, 0,06 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота при 60°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и триацетоксиборогидрида натрия (32 мг, 0,15 ммоль) добавляли. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В сосуд с реакционной смесью добавляли 4% раствор бикарбоната натрия (2 мл) (рН 8) и неочищенное вещество экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде масла (99%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 833 (М+1)+.
Пример 6. транс-4-[{3-[4-({[(2К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}метил)фенокси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат-формиат (1:1)
Получали в виде бледно-желтого твердого вещества (54%) из транс-4-[{3-[4-({[(2К)-2-{[третбутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5 ил)этил]амино}метил)фенокси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 30; 0,21 г, 0,21 ммоль) и триэтиламинтригидрофторида (0,12 мл, 0,77 ммоль) по экспериментальной методике, описанной в примере 1, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система 1).
МСНР (ω/ζ):718 (М+1)+.
- 17 022358 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ част./млн 1,37 (Ьг. к, 4Н), 1,61-2,01 (т, 6Н), 2,17 (к, 3Н), 2,35-2,45 (т, 2Н), 2,54 (Ьг. к, 1Н), 2,72 (Ьг. к, 2Н), 3,77 (Ьг. к, 2Н), 3,96 (Ьг. к, 2Н), 4,69 (Ьг. к, 1Н), 5,11 (Ьг. к, 1Н), 6,48 (ά, 1=9,89 Гц, 1Н), 6,83-6,89 (т, 2Н), 6,92 (ά, 1=7,97 Гц, 2Н), 6,98 (Ьг. к, 2Н), 7,03-7,12 (т, 3Н), 7,25 (ά, 1=8,51 Гц, 2Н), 7,46 (ά, 1=6,32 Гц, 1Н), 8,09 (ά, 1=9,89 Гц, 1Н), 8,27 (к, 1Н, НСООН).
Промежуточный продукт 31. 4-(2-Бромэтокси)бензальдегид.
К раствору 4-гидроксибензальдегида (3 г, 0,024 моль) в этаноле (30 мл) добавляли карбонат калия (6,6 г, 0,047 моль) и 1,2-дибромэтан (21 мл, 0,24 моль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 20 ч. Соли отфильтровывали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество растворяли в этилацетате и органический слой промывали водой, гидроксидом натрия 2н. и рассолом, сушили и фильтровали. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде желто-оранжевого твердого вещества (88%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 230 (М+1)+.
Промежуточный продукт 32. транс-4-[[2-(4-Формилфенокси)этил](метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде твердого вещества (60%) из 4-(2-бромэтокси)бензальдегида (промежуточный продукт 31; 0,5 г, 0,002 моль), транс-4-(метиламино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 5, 0,5 г, 0,001 моль) и триэтиламина (0,39 мл, 0,002 моль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 6, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформ/метанол (от 50:1 до 25:1).
МСНР (т^):500 (М+1)+.
Промежуточный продукт 33. транс-4-[{2-[4-({[(2К)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}метил)фенокси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде желтого твердого вещества (89%) из транс-4-[[2-(4формилфенокси)этил](метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 32; 0,39 г, 0,79 ммоль), (2К)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этанаминийацетата (получали в соответствии с синтезом 8 в И8 20060035931) (0,37 г, 0,96 ммоль) и триацетоксиборогидрида натрия (0,5 г, 2,38 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 30, полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 819 (М+1)+.
Пример 7. транс-4-[{2-[4-(([(2К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}метил)фенокси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетатгидрофторид.
Получали в виде бледно-желтого твердого вещества (44%) из транс-4-[{2-[4-({[(2К)-2-{[третбутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5 ил)этил]амино}метил)фенокси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 33; 0,6 г, 0,71 ммоль) и триэтиламинтригидрофторида (0,36 мл, 2,22 ммоль) по экспериментальной методике, описанной в примере 1, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система 2).
МСНР (т/ζ): 705 (М+1)+.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ част./млн 1,30-1,47 (т, 4Н), 1,74 (Ьг. к, 2Н), 1,93 (Ьг. к, 2Н), 2,25 (к, 3Н), 2,42-2,48 (т, 4Н), 2,76 (Ьг. к, 4Н), 3,84 (к, 1Н), 3,98 (1, 1=5,91 Гц, 2Н), 4,71 (Ьг. к, 1Н), 5,17 (Ьг. к, 1Н), 6,49 (ά, 1=9,89 Гц, 1Н), 6,84-6,94 (т, 3Н), 6,98 (άά, 1=5,36, 3,98 Гц, 2Н), 7,07 (Ьг. к, 4Н), 7,30 (ά, 1=8,24 Гц, 2Н), 7,47 (ά, 1=4,94 Гц, 1Н), 8,12 (ά, 1=9,89 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 34. 1-[4-(3-Бромпропокси)фенил]ацетон.
К раствору 1-(4-гидроксифенил)пропан-2-она (2,2 г, 0,01 моль) в диметилформамиде (10 мл) добавляли 1,3-дибромпропан (7,6 мл, 0,07 моль), карбонат калия (2,3 г, 0,01 моль) и йодид калия (0,7 г, 0,004 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. В сосуд с реакционной смесью добавляли воду и неочищенное вещество экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили, фильтровали и выпаривали досуха. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан/этилацетат (от 100 до 10%) и получали искомое соединение (54%).
МСНР (т/ζ): 272 (М+1)+.
- 18 022358
Промежуточный продукт 35. транс-4-(Метил{3-[4-(2-оксопропил)фенокси]пропил}амино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде коричнево-желтого масла (84%) из 1-[4-(3-бромпропокси)фенил]ацетона (промежуточный продукт 34; 1 г, 0,003 моль), транс-4-(метиламино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 5, 0,6 г, 0,002 моль) и триэтиламина (0,5 мл, 0,004 моль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 6, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформ/метанол 25:1.
МСНР (т/ζ): 542 (М+1)+.
Промежуточный продукт 36. транс-4-[{3-[4-(2-{[(2К)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}пропил)фенокси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде желтого вспененного вещества (57%) из транс-4-(метил{3-[4-(2оксопропил)фенокси]пропил}амино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 35; 0,4 г, 0,72 ммоль), (2К)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этанаминийацетата (получали в соответствии с синтезом 8 в И8 20060035931) (0,34 г, 0,87 ммоль) и триацетоксиборогидрида натрия (0,4 г, 1,84 моль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 30, полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 861 (М+1)+.
Пример 8. транс-4-[{3-[4-(2-{[(2К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}пропил)фенокси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетатгидрофторид.
Получали в виде желтого вспененного вещества (50%) из транс-4-[{3-[4-(2-{[(2К)-2-{[третбутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5 ил)этил]амино}пропил)фенокси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 36; 0,37 г, 0,0002 моль) и триэтиламинтригидрофторида (1 мл, 0,01 моль) по экспериментальной методике, описанной в примере 1, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система 2) и лиофилизировали.
МСНР (т/ζ): 746 (М+1)+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ част./млн 0,96 (Ьт. 5, 4Н), 1,36 (Ьт. 5, 3Н), 1,61-1,97 (т, 5Н), 2,18 (Ьт. 5, 5Н), 2,43 (Ьг. 5, 4Н), 2,86 (Ьг. 5, 2Н), 3,03 (Ьг. 5, 1Н), 3,93 (Ьг. 5, 2Н), 4,68 (Ьг. 5, 1Н), 5,15 (Ьг. 5, 1Н), 6,53 (ά, 1=9,89 Гц, 1Н), 6,81 (Ьг. 5, 2Н), 6,86-7,00 (т, 3Н), 7,06 (Ьг. 5, 4Н), 7,25 (Ьг. 5, 1Н), 7,46 (Ьг. 5, 2Н), 8,20 (Ьг. 5, 1Н).
Промежуточный продукт 37. Этил-4-амино-5-хлор-2-метоксибензоат.
Раствор 4-амино-5-хлор-2-метоксибензойной кислоты (6,6 г, 0,031 моль) в растворе хлорида водорода 1,25 М в этаноле (250 мл, 0,31 моль) перемешивали в сосуде высокого давления в течение 6 ч при 65°С. Реакционную смесь подщелачивали гидроксидом натрия 2н. и экстрагировали метиленхлоридом. Органический слой промывали водой, сушили и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (78%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 230 (М+1)+.
Промежуточный продукт 38. (4-Амино-5-хлор-2-метоксифенил)метанол.
К раствору алюмогидрида лития (0,96 г, 0,025 моль) в тетрагидрофуране (100 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли раствор этил-4-амино-5-хлор-2-метоксибензоата (промежуточный продукт 37; 4,4 г, 0,019 моль) в тетрагидрофуране (25 мл). Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Избыток гидрида разлагали путем последовательного добавления 1 мл воды, 1 мл 4н. раствора №ГОН и 2 мл воды, фильтровали через целит и промывали этилацетатом. Органический растворитель упаривали и добавляли гексан. Смесь охлаждали при 0°С в течение 1 ч и затем осадок отфильтровывали и промывали гексаном. Искомое соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества (80%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 188 (М+1)+.
Промежуточный продукт 39. 4-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-хлор-5-метоксианилин.
К раствору (4-амино-5-хлор-2-метоксифенил)метанола (промежуточный продукт 38; 1,5 г, 0,008 моль) в диметилформамиде (35 мл) добавляли имидазол (1,7 г, 0,02 моль). Смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли хлор(изопропил)диметилсилан (2,5 г, 0,01 моль). Реакционную смесь перемеши- 19 022358 вали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли и неочищенное вещество подвергали распределению между водой и гексаном, органический слой промывали водой, 4% раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили, фильтровали и выпаривали досуха. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан/этилацетат (от 8/1 до 4/1). Искомое соединение получали в виде желтого твердого вещества (58%).
МСНР (т/ζ): 302 (М+1)+.
Промежуточный продукт 40. И-[4-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-хлор-5метоксифенил] акриламид.
К раствору 4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-хлор-5-метоксианилина (промежуточный продукт 39; 0,2 г, 0,68 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) и диэтилизопропиламина (0,17 мл, 1,02 ммоль) по каплям добавляли раствор акрилоилхлорида (0,07 мл, 0,91 ммоль) в метиленхлориде (1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли метиленхлоридом и промывали 4% раствором бикарбоната натрия и водой, растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде твердого вещества (94%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 356 (М+1)+.
Промежуточный продукт 41. транс-4-((3-(4-((трет-Бутил(диметил)силилокси)метил)-2-хлор-5метоксифениламино)-3-оксопропил)(метил)амино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Смесь Ν-[4-({ [трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-хлор-5-метоксифенил]акриламида (промежуточный продукт 40; 0,9 г, 0,002 моль) и транс-4-(метиламино)циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетата (промежуточный продукт 5; 0,7 г, 0,002 моль) в метиленхлориде (20 мл) перемешивали при 75°С в закрытом сосуде в течение 64 ч. Растворитель выпаривали и полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформ/метанол (от 50/1 до 25/1) и получали искомое соединение в виде белесовато-желтого твердого вещества (49%).
МСНР (т/ζ): 707 (М+1)+.
Промежуточный продукт 42. транс-4-((3-(2-Хлор-4-(гидроксиметил)-5-метоксифениламино)-3оксопропил)(метил)амино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
К раствору транс-4-((3-(4-((трет-бутил(диметил)силилокси)метил)-2-хлор-5-метоксифениламино)-3оксопропил)(метил)амино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 41; 0,76 мг, 1,08 ммоль) в тетрагидрофуране (19 мл) добавляли 1 М хлористо-водородную кислоту (3,25 мл, 3,25 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь нейтрализовывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформ/метанол 50/1 и получали искомое соединение в виде масла (84%).
МСНР (т/ζ): 593 (М+1)+.
Промежуточный продукт 43. транс-4-((3-(2-Хлор-4-формил-5-метоксифениламино)-3оксопропил)(метил)амино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
К раствору транс-4-((3-(2-хлор-4-(гидроксиметил)-5-метоксифениламино)-3оксопропил)(метил)амино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 42; 0,4 г, 0,68 ммоль) в хлороформе (8,1 мл) порциями добавляли оксид марганца(1У) (0,62 мг, 7,2 ммоль). Гетерогенную смесь перемешивали при 45°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (88%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 592 (М+1)+.
Промежуточный продукт 44. транс-4-((3-(4-(((К)-2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(8-гидрокси-2оксо-1,2-дигидрохинолин-5 -ил)этиламино)метил)-2-хлор-5-метоксифениламино)-3 оксопропил)(метил)амино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде бледно-желтого твердого вещества (84%) из транс-4-((3-(2-хлор-4-формил-5метоксифениламино)-3-оксопропил)(метил)амино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 43; 0,5 г, 0,87 ммоль), (2К)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо1,2-дигидрохинолин-5-ил)этанаминийацетата (получали в соответствии с синтезом 8 в И8 20060035931) (0,5 г, 1,3 ммоль) и триацетоксиборогидрида натрия (0,66 г, 3,15 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 30, полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 910 (М+1)+.
- 20 022358
Пример 9. транс-4-((3-(2-Хлор-4-(((2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)метил)-5-метоксифениламино)-3-оксопропил)(метил)амино)циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат гидрофторид.
Получали в виде белого твердого вещества (19%) из транс-4-((3-(4-(((К)-2-(третбутилдиметилсилилокси)-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)метил)-2-хлор-5метоксифениламино)-3-оксопропил)(метил)амино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 44; 0,89 г, 0,74 ммоль) и триэтиламинтригидрофторида (0,48 мл, 2,98 ммоль) по экспериментальной методике, описанной в примере 1, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система 2) и лиофилизировали.
МСНР (т/ζ): 796 (М+1)+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά.) δ част./млн 1,42 (Ьг. 5, 4Н), 1,76 (Ьг. 5, 2Н), 1,94 (Ьг. 5, 2Н), 2,27 (5, 3Н), 2,45-2,50 (т, 1Н), 2,59 (Ьг. 5, 2Н), 2,72 (Ьг. 5, 4Н), 3,64-3,76 (т, 5Н), 4,69 (Ьг. 5, 1Н), 5,06 (Ьг. 5, 1Н), 6,48 (ά, 1=9,89 Гц, 1Н), 6,87 -6,94 (т, 2Н), 6,97 (άά, 1=5,08, 3,71 Гц, 2Н), 7,07 (άά, 1=3,71, 1,24 Гц, 2Н), 7,33 (5, 1Н), 7,47 (άά, 1=5,08, 1,24 Гц, 2Н), 7,79 (5, 1Н), 8,12 (ά, 1=9,89 Гц, 1Н), 10,67 (5, 1Н).
Промежуточный продукт 45-(4-Амино-3-хлорфенил)метанол.
Получали в виде светло-коричневого твердого вещества (76%) с использованием в качестве исходных веществ имеющегося в продаже метил-4-амино-3-хлорбензоата (4 г; 0,021 моль) и алюмогидрида лития (1,09 г; 0,028 моль) в 144 мл тетрагидрофурана по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 38.
МСНР (т/ζ): 158 (М+1)+.
Промежуточный продукт 46. 4-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-хлоранилин.
Получали в виде светло-оранжевого масла (87%) с использованием в качестве исходных веществ (4-амино-3-хлорфенил)метанола (промежуточный продукт 45; 2,72 г, 0,016 моль), 4,94 г (0,033 ммоль) хлор(трет-бутил)диметилсилана и 3,35 г (0,049 моль) имидазола в 68 мл ДМФ и по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 39.
МСНР (т/ζ): 272 (М+1)+.
Промежуточный продукт 47. ^[4-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2хлорфенил]акриламид.
Получали в виде белого кристаллического твердого вещества (77%) с использованием в качестве исходных веществ 4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-хлоранилина (промежуточный продукт 46; 2 г; 7,36 ммоль), акрилоилхлорида (0,78 мл; 9,56 ммоль) и диэтилизопропиламина (1,92 мл, 11,04 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 40.
МСНР (т/ζ): 326 (М+1)+.
Промежуточный продукт 48. транс-4-((3-(4-((трет-Бутил(диметил)силилокси)метил)-2хлорфениламино)-3-оксопропил)(метил)амино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде бежевого твердого вещества (45%) с использованием в качестве исходных веществ ^[4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-хлорфенил]акриламида (промежуточный продукт 47; 0,56 г, 1,73 ммоль) и транс-4-(метиламино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 5; 0,5 г, 1,42 ммоль) в 14 мл дихлорметана и по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 41.
МСНР (т/ζ): 677 (М+1)+.
Промежуточный продукт 49. транс-4-((3-(2-хлор-4-(Гидроксиметил)фениламино)-3оксопропил)(метил)амино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде бежевого вспененного вещества (91%) с использованием в качестве исходных веществ транс-4-((3-(4-((трет-бутил(диметил)силилокси)метил)-2-хлорфениламино)-3оксопропил)(метил)амино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 48; 433 мг, 0,64 ммоль) и 1 М хлористо-водородной кислоты (1,9 мл; 1,9 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 42.
МСНР (т^):563 (М+1)+.
Промежуточный продукт 50. транс-4-((3-(2-хлор-4-Формилфениламино)-3оксопропил)(метил)амино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде светло-коричневого масла (94%) с использованием в качестве исходных веществ транс-4-((3-(2-хлор-4-(гидроксиметил)фениламино)-3оксопропил)(метил)амино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 49; 0,06 г, 0,11 ммоль) и оксида марганца(1У) (0,098 мг, 1,13 ммоль) в хлороформе (1,4 мл) по эксперимен- 21 022358 тальной методике, описанной для промежуточного продукта 43.
МСНР (т/ζ): 561 (М+1)+.
Промежуточный продукт 51. транс-4-((3-(4-(((К)-2-(трет-Бутилдиметилсилилокси)-2-(8-гидрокси-2оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)метил)-2-хлорфениламино)-3оксопропил)(метил)амино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде белого твердого вещества (65%) с использованием в качестве исходных веществ транс-4-((3-(2-хлор-4-формилфениламино)-3-оксопропил)(метил)амино)циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетата (промежуточный продукт 50; 54 мг, 0,10 ммоль), (2К)-2-{[третбутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5 -ил)этанаминийацетата (получали в соответствии с синтезом 8 в И8 20060035931) (57 мг, 0,14 ммоль) и триацетоксиборогидрида натрия (77 мг, 0,35 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 30, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (от СНС13 до СНС13/МеОН 95:5).
МСНР (т/ζ): 879 (М+1)+.
Пример 10. транс-4-((3-(2-Хлор-4-(((2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)метил)фениламино)-3-оксопропил)(метил)амино)циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат гидрофторид
Получали в виде почти белого твердого вещества (20%) из транс-4-((3-(4-(((К)-2-(третбутилдиметилсилилокси)-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)метил)-2хлорфениламино)-3-оксопропил)(метил)амино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 50; 55 мг, 0,06 ммоль) и триэтиламинтригидрофторида (0,04 мл, 0,25 ммоль) в 3 мл ТГФ по экспериментальной методике, описанной в примере 1, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система 2) и лиофилизировали.
МСНР (т/ζ): 765 (М+1)+.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 1,42 (Ьг. 5, 4Н), 1,80 (Ьг. 5, 2Н), 1,94 (Ьг. 5, 2Н), 2,27 (5, 3Н), 2,45-2,50 (т, 1Н), 2,59 (Ьг. 5, 2Н), 2,76 (Ьг. 5, 4Н), 3,64-3,76 (т, 2Н), 4,69 (Ьг. 5, 1Н), 5,31 (Ьг. 5, 1Н), 6,54 (б, 1=9,89 Гц, 1Н), 6,92-6,97 (т, 2Н), 6,98-7,12 (т, 5Н), 7,25 (5, 1Н), 7,44 (бб, 1=5,08, 1,24 Гц, 2Н), 7,65 (5, 1Н), 9,08 (Ьг. 5, 1Н), 10,47 (5, 1Н).
Промежуточный продукт 52. 5-Хлор-4-гидрокси-2-метоксибензойная кислота.
К суспензии 4-амино-5-хлор-2-метоксибензойной кислоты (25 г; 0,12 моль) в 125 мл воды добавляли тетрафторборную кислоту (40,5 мл 48% водного раствора). Затем белый осадок на фильтре охлаждали до 0°С и по каплям добавляли ΝαΝΟ2 (9,41 г в 75 мл Н2О) и смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Белый осадок собирали фильтрованием. Соль диазония суспендировали в ледяной АсОН (1250 мл) и полученную суспензию перемешивали при 100°С в течение 1 ч (она превращалась в коричневый раствор). Ее выдерживали при КТ в течение еще 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и коричневый маслообразный остаток суспендировали в рассоле (1250 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x400 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали коричневое масло. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (от ЕЦО/ЕЮН 0/100 до 40/60) давала 3,0 г (13%) красного твердого вещества.
МСНР (т/ζ): 203 (М+1)+.
Промежуточный продукт 53. Метил-5-хлор-4-гидрокси-2-метоксибензоат.
К раствору 5-хлор-4-гидрокси-2-метоксибензойной кислоты (промежуточный продукт 52; 4,17 г; 13,69 ммоль) в 123 мл безводного метанола добавляли 2,2 мл ацетилхлорида. Раствор перемешивали при 60°С в атмосфере азота в течение 18 ч. Раствор выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (С12СН2/ЕЮАс от 100/0 до 80/20) и получали 2,2 г (75%) красного твердого вещества.
МСНР (тк):217 (М+1)+.
Промежуточный продукт 54. 2-Хлор-4-(гидроксиметил)-5-метоксифенол.
Раствор метил-5-хлор-4-гидрокси-2-метоксибензоата (промежуточный продукт 53; 204 мг; 0,94 ммоль) в 4,6 мл безводного ТГФ перемешивали при наружном охлаждении в бане из воды со льдом. По каплям добавляли раствор 1 М НА1Н4 в ТГФ (1,9 мл; 1,9 ммоль). Через 5 мин наружную баню удаляли и перемешивание продолжали в течение еще 3 ч. при наружном охлаждении добавляли 0,072 мл воды, затем 0,072 мл 4н. раствора №ЮН и еще 0,144 мл воды. После фильтрования осадок на фильтре тщательно промывали с помощью ТГФ и фильтраты концентрировали и получали искомое соединение (выход: 34%).
- 22 022358
МСНР (т/ζ): 189 (М+1)+.
Промежуточный продукт 55. [4-(3-Бромпропокси)-5-хлор-2-метоксифенил]метанол.
Смесь 2-хлор-4-(гидроксиметил)-5-метоксифенола (промежуточный продукт 54; 0,5 г, 2,61 ммоль), 1,3-дибромпропана (1,61 мл; 15,71 ммоль) и карбоната калия (737 мг; 5,23 ммоль) в 12 мл ацетона нагревали при 75°С в герметичном сосуде и перемешивали в течение 16 ч. Твердые вещества отфильтровывали и промывали ацетоном и объединенные фильтраты концентрировали досуха, очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (гексан/ЕЮЛс от 0 до 40%) и получали искомое соединение (80%) в виде светло-желтого масла.
МСНР (т/ζ): 309 (М+1)+.
Промежуточный продукт 56. транс-4-[{3-[2-Хлор-4-(гидроксиметил)-5метоксифенокси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Смесь [4-(3-бромпропокси)-5-хлор-2-метоксифенил]метанола (промежуточный продукт 55; 386 мг; 1,25 ммоль), транс-4-(метиламино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 5; 438 мг, 1,25 ммоль) и триэтиламина 0,345 мл; 2,49 ммоль) в 12 мл ацетонитрила и 8,7 мл ТГФ перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Добавляли дополнительное количество промежуточного продукта 5 (219 мг; 0,62% ммоль) и нагревание продолжали в течение 24 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (гексан/ЕЮЛс от 0 до 40%) и получали искомое соединение (80%) в виде светло-желтого масла.
МСНР (т/ζ): 309 (М+1)+.
Промежуточный продукт 57. транс-4-[[3-(2-Хлор-4-формил-5метоксифенокси)пропил](метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат
Смесь транс-4-[{3-[2-хлор-4-(гидроксиметил)-5-метоксифенокси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 56; 418 мг, 0,70 ммоль) и оксида марганца(1У) (755 мг; 7,38 ммоль) в 9 мл хлороформа перемешивали при 45°С в течение 3 ч. Твердые вещества отфильтровывали и промывали хлороформом, фильтрат концентрировали досуха и получали искомое соединение в виде бесцветного масла (97%).
МСНР (т/ζ): 307 (М+1)+.
Промежуточный продукт 58. транс-4-[{3-[4-({[(2К)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}метил)-2-хлор-5метоксифенокси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде бесцветного масла (73%) из транс-4-[[3-(2-хлор-4-формил-5метоксифенокси)пропил](метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 57; 401 мг; 0,69 ммоль), (2К)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этанаминийацетата (получали в соответствии с синтезом 8 в И8 20060035931) (346 мг, 0,88 ммоль) и триацетоксиборогидрида натрия (557 мг, 2,50 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 30, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (от СНС13 до СНС13/МеОН 95:5).
МСНР (т/ζ): 896 (М+1)+.
Пример 11. транс-4-[{3-[2-Хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}метил) -5 -метоксифенокси] пропил}(метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат гидрофторид.
Получали в виде почти белого твердого вещества (72%) из транс-4-[{3-[4-({[(2К)-2-{[третбутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}метил)-2-хлор5 -метоксифенокси] пропил}(метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2 -тиенил)ацетата (промежуточный продукт 58; 59 мг, 0,06 ммоль) и триэтиламинтригидрофторида (0,04 мл, 0,28 ммоль) в 3 мл ТГФ по экспериментальной методике, описанной в примере 1, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система 2) и лиофилизировали.
МСНР (т/ζ): 782 (М+1)+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 1,36 (т, 4Н), 1,70 (Ьг. 5, 2Н); 1,82 (т, 2Н), 1,89 (Ъг. 5, 2Н),
2,17 (5, 3Н), 2,37 (Ьг. 5, 1Н), 2,54 (т, 2Н), 2,63 (т., 2Н), 3,17 (Ьг. 5, 1Н), 3,52 (т, 2Н), 3,76 (5, 3Н), 4,09 (ΐ, 2Н), 4,68 (Ьг. 5, 1Н), 5,01 (т, 1Н), 6,47 (й, 1Н), 6,7 (5, 1Н), 6,90 (й, 1Н), 6,93-7,09 (с.5, 5Н), 7,24 (5, 1Н), 7,46 (й, 1Н), 8,11 (й, 1Н).
- 23 022358
Промежуточный продукт 59. трет-Бутил[(5-хлор-4-изоцианато-2метоксибензил)окси]диметилсилан.
Раствор 4-({ [трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-хлор-5-метоксианилина (промежуточный продукт 39; 300 мг, 1 ммоль) в 4 мл дихлорметана охлаждали снаружи в бане со льдом и в это время по каплям добавляли раствор трифосгена (108 мг; 0,36 ммоль) в 5 мл дихлорметана. Медленно добавляли триэтиламин (0,28 мл; 2,01 ммоль) и систему перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем половину растворителя выпаривали в вакууме и добавляли 25 мл пентана. Белый осадок мочевин отфильтровывали, фильтрат выпаривали досуха и получали 311 мг искомого соединения, которое использовали без дополнительной очистки на следующей стадии.
Промежуточный продукт 60 транс-4-[(2-Гидроксиэтил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат.
Смесь транс-4-(метиламино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 5; 300 мг; 0,85 ммоль), 2-бромэтанола (0,145 мл; 2,05 ммоль) и триэтиламина (0,36 мл; 2,58 ммоль) в 4,5 мл ацетонитрила и 3,5 мл ТГФ перемешивали при 80°С в герметичном сосуде в течение 16 ч. Добавляли дополнительные количества бромэтанола (0,145 мл; 2,05 ммоль), триэтиламина (0,36 мл; 2,58 ммоль), ацетонитрила (3,5 мл) и ТГФ (3,5 мл) и перемешивание и нагревание продолжали в течение еще 24 ч. Раствор выпаривали досуха, растворяли в дихлорметане, промывали рассолом, сушили и концентрировали. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (С13СН/МеОН от 1:0 до 9:1) давала 76% искомого продукта в виде бесцветного масла.
МСНР (т/ζ): 396 (М+1)+.
Промежуточный продукт 61. транс-4-[{2-[({[4-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-хлор-5метоксифенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Раствор транс-4-[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 60; 290,6 мг; 0,73 ммоль) в 5 мл ТГФ при перемешивании при комнатной температуре по каплям добавляли к раствору трет-бутил[(5-хлор-4-изоцианато-2метоксибензил)окси]диметилсилана (промежуточный продукт 59; 311 мг; 0,87 ммоль) в 5 мл ТГФ. Добавляли триэтиламин (0,228 мл; 1,31 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 16 ч при 60°С и в течение еще 4 ч при 80°С. Раствор концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (СН2С12/изопропанол от 10:0 до 9:1) и получали 66% искомого соединения.
МСНР (т/ζ): 723 (М+1)+.
Промежуточный продукт 62. транс-4-[{2-[({[2-Хлор-4-(гидроксиметил)-5метоксифенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
К раствору транс-4-[{2-[({ [4-({ [трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-хлор-5метоксифенил] амино } карбонил)окси] этил}(метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 61; 315 мг; 0,44 ммоль) в 6 мл ТГФ добавляли 1,31 мл (1,31 ммоль) 1 М водного раствора НС1 и систему перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Раствор подщелачивали 4% водным раствором гидрокарбоната натрия и трижды экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали рассолом, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (СН2С12/изопропанол от 10:0 до 9:1) и получали 78% искомого соединения.
МСНР (т/ζ): 609 (М+1)+.
Промежуточный продукт 63. транс-4-[[2-({[(2-Хлор-4-формил-5метоксифенил)амино]карбонил}окси)этил](метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Транс-4-[{2-[({[2-хлор-4-(гидроксиметил)-5метоксифенил] амино } карбонил)окси] этил}(метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат (промежуточный продукт 62; 200 мг; 0,33 ммоль) растворяли в 8 мл дихлорметана и перемешивали при комнатной температуре в инертной атмосфере. Порциями добавляли реагент Десса-Мартина (170 мг; 0,40 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли дихлорметан (15 мл), раствор промывали 4% водным раствором бикарбоната натрия и энергично перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали и органическую фазу фильтрата промывали рассолом, сушили, концентрировали и получали 197 мг искомого соединения, достаточно чистого для использования на следующей стадии.
МСНР (т/ζ): 607 (М+1)+.
Промежуточный продукт 64. транс-4-[{2-[({[4-({[(2К)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}метил)-2-хлор-5метоксифенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Раствор транс-4-[[2-({[(2-хлор-4-формил-5-метоксифенил)амино]карбонил}окси)этил](метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 63; 195 мг; 0,28 ммоль) и (2К)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этанаминийацетата (получали в соответствии с синтезом 8 в И8 20060035931) (119 мг, 0,36 ммоль) в 5 мл ТГФ перемешивали при 65°С в течение 20 ч. После охлаждения реакционной смеси в бане со льдом
- 24 022358 порциями добавляли триацетоксиборогидрида натрия (195 мг; 0,92 моль). Перемешивание продолжали в течение 15 мин при 5°С и в течение 45 мин при комнатной температуре. Раствор концентрировали до половины объема и добавляли 15 мл воды и 15 мл 4% водного раствора бикарбоната натрия. Смесь трижды экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (СНС13/изопропанол от 10:0 до 9:1) и получали 47% искомого соединения.
МСНР (т/ζ): 925 (М+1)+.
Пример 12. транс-4-[{2-[({ [2-Хлор-4-({ [((2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5 -ил)этил] амино}метил)-5 метоксифенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат гидрофторид
К раствору транс-4-[{2-[({ [4-({ [(2К)-2-{ [трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}метил)-2-хлор-5метоксифенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 64; 125 мг; 0,14 ммоль) в 5 мл ТГФ добавляли триэтиламинтригидрофторида (0,04 мл, 0,28 ммоль). После перемешивания в течение 20 ч жидкий слой отбрасывали и остаток перемешивали еще с 5 мл ТГФ в течение 1 ч и отбрасывали. Затем добавляли ацетонитрил (15 мл) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали ацетонитрилом и диизопропиловым эфиром. Получали чистое искомое соединение (67%).
МСНР (т/ζ): 811 (М+1)+.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 1,06 (б, 1=6 Гц, 2Н), 1,39 (т, 3Н), 1,75 (т, 2Н), 1,93 (т, 2Н), 2,24 (5, 3Н), 2,44 (Ьг. 5, 1Н), 2,67 (т, 2Н), 2,76 (т, 2Н), 3,78 (т, 5Н), 4,13 (т, 2Н), 4,72 (Ьг. 5, 1Н), 5,14 (ί, 1Н), 6,52 (б, 1=12 Гц, 1Н), 6,90-7,03 (т, 3Н), 7,09 (т, 3Н), 7,23 (5, 1Н), 7,28 (Ьг. 5, 1Н), 7,40 (5, 1Н), 7,49 (б, 1=6 Гц, 1Н), 8,15 (б, 1=12 Гц, 1Н), 9,01 (5, 1Н), 10,39 (Ьг. 5, 1Н).
Промежуточный продукт 65. Ы,П-Дибензил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амин дибензил(1,4диоксаспиро[4.5]дец-8-ил)амин.
К раствору 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-она (25 г, 0,16 моль) в 1,2-дихлорэтана (396 мл) в атмосфере азота добавляли дибензиламин (32,3 мл, 0,16 моль) и полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем порциями добавляли триацетоксиборогидрида натрия (55,4 г, 0,25 моль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли смесь бикарбоната и дихлорметана (1:1) и ее перемешивали в течение 30 мин, затем органическую фазу экстрагировали и промывали бикарбонатом и рассолом, сушили, фильтровали и органический растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученное масло осаждали гексаном и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (80%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной обработки.
МСНР (т/ζ): 338 (М+1)+.
Промежуточный продукт 66. 4-(Дибензиламино)циклогексанон.
Ν,Ν-Дибензил-1,4-диоксаспиро [4.5]декан-8-аминдибензил( 1,4-диоксаспиро [4.5]дец-8-ил)амин. (промежуточный продукт 65; 43,6 г, 0,13 моль) суспендировали в хлористо-водородной кислоте (35%, 49,4 мл, 0,59 моль), полученную смесь перемешивали при 100°С в течение 8 ч. Смесь охлаждали льдом с водой и подщелачивали до рН~8 карбонатом калия, затем экстрагировали хлороформом. Органический слой выпаривали досуха и получали масло, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью гексан:этилацетат (от 98/2 до 90/10), и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (72%).
МСНР (т/ζ): 294 (М+1)+.
Промежуточный продукт 67. транс-4-(Дибензиламино)-1-метилциклогексанол.
К раствору 4-(дибензиламино)циклогексанона (промежуточный продукт 66; 10 г, 32 ммоль) в безводном тетрагидрофуране в атмосфере аргона при -78°С медленно добавляли 1,6 М раствор метиллития в диэтиловом эфире (30 мл, 48 ммоль) и полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 4 ч. Затем добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Органический растворитель выпаривали и полученное неочищенное вещество обрабатывали водой и хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали, выпаривали и получали масло, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан:этилацетат (от 0% гексана до 31% этилацетата) и получали две разные фракции. Первая соответствовала цис-продукту и вторая - транс-продукту в виде белого твердого вещества, которое
- 25 022358 являлось искомым соединением (55%).
МСНР (т/ζ): 310 (М+1)+.
Промежуточный продукт 68. транс-4-Амино-1-метилциклогексанол.
К раствору транс-4-(дибензиламино)-1-метилциклогексанола (промежуточный продукт 67; 5,7 г, 17,68 ммоль) в безводном этаноле (125 мл) в атмосфере азота добавляли гидроксид палладия (1,7 г, 2,44 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали через целит и промывали этанолом. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (98%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 130 (М+1)+.
Промежуточный продукт 69. трет-Бутил(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)карбамат.
К суспензии транс-4-амино-1-метилциклогексанола (промежуточный продукт 68; 2,3 г,
18,27 ммоль) в ацетонитриле (33 мл) в атмосфере аргона добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (4,3 г, 20,11 ммоль). Смесь энергично перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осадок отфильтровывали, промывали смесью гексан:этилацетат (3:1) и получали твердое вещество, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан:этилацетат (от 0 до 100% этилацетата). Искомое соединение получали в виде белого твердого вещества (90%).
'Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά).
Промежуточный продукт 70. транс-1-Метил-4-(метиламино)циклогексанол.
трет-Бутил(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)карбамат (промежуточный продукт 69; 3,6 г, 16,09 ммоль) при комнатной температуре добавляли к суспензии алюмогидрида лития (3,1 г,
82,21 ммоль) в безводном тетрагидрофуран. Затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и избыток гидрида разлагали и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали масло, которое затвердевало. Искомое соединение получали в виде твердого вещества (98%).
'Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά).
Промежуточный продукт 71. трет-Бутил(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метилкарбамат.
Получали в виде белого твердого вещества (78%) из транс-1-метил-4-(метиламино)циклогексанола (промежуточный продукт 71; 2,5 г, 17,4 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (4,1 г, 19,2 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 69 (продолжительность реакции: 2 ч), затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформ/метанол (1:1).
'Н ЯМР (300 МГц, хлороформ-ά).
Промежуточный продукт 72. транс-4-[(трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино]-1метилциклогексилоксо(2-тиенил)ацетат.
К раствору 2-оксо-2-(тиофен-2-ил)уксусной кислоты (2,13 г, 13,64 ммоль) в хлороформе, стабилизированному амиленами (25 мл) и двумя каплями безводного диметилформамида, при низкой температуре по каплям добавляли раствор оксалилхлорида (1,78 мл, 20,47 ммоль) в смеси хлороформ/амилены. Смесь перемешивали в течение 15 мин при низкой температуре и в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь выпаривали досуха и полученное неочищенное вещество растворяли в безводном метиленхлориде (21 мл) и при низкой температуре по каплям добавляли к раствору трет-бутил(транс-4-гидрокси4-метилциклогексил)метилкарбамата (промежуточный продукт 71; 2,77 г, 11,3 ммоль) в безводном метиленхлориде (25 мл) и триэтиламине (3,9 мл, 28,42 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенное вещество подвергали распределению между водой и метиленхлоридом и органический слой промывали 4% раствором бикарбоната и водой, фильтровали и выпаривали досуха и получали коричневое масло, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью гексан:этилацетат (1:1). Искомое соединение получали в виде оранжевого масла (62%).
МСНР (т/ζ): 382 (М+1)+.
Промежуточный продукт 73. транс-4-[(трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино]-1метилциклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
К суспензии магния (0,21 г, 8,64 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (14,7 мл) в атмосфере аргона по каплям добавляли 20% раствор 2-бромтиофена (0,83 мл, 8,57 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (9,8 мл), через несколько минут по каплям добавляли остаток раствора 2-бромтиофена. Смесь перемешивали при 75 °С в течение 1 ч и затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и при низкой температуре по каплям добавляли к раствору транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]1-метилциклогексилоксо(2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 72; 2,65 г, 6,6 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (18,4 мл). После завершения добавления смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и в течение 1 ч кипятили с обратным холодильником. Неочищенную реакционную смесь охлаждали и добавляли насыщенный раствор хлорида аммония, затем неочищенное вещество экстрагировали эфиром и органический слой промывали рассолом, сушили и фильтровали. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении и получали неочищенное вещество, которое очищали с
- 26 022358 помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан:этилацетат (1:1). Искомое соединение получали в виде оранжевого масла (92%).
МСНР (т/ζ): 466 (М+1)+.
Промежуточный продукт 74. транс-1-Метил-4-(метиламино)циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат.
Получали в виде твердого вещества из транс-4-[(трет-бутоксикарбонил)(метил)амино]-1метилциклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 73; 0,18 г, 0,39 ммоль) и 4 М раствора хлорида водорода в диоксане (0,49 мл, 1,96 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 5. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформ/метанол (1:1).
МСНР (т/ζ): 366 (М+1)+.
Промежуточный продукт 75. транс-4-[(3-{[4-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-хлор-5метоксифенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]-1-метилциклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде желтого масла (69%) из транс-1-метил-4-(метиламино)циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетата (промежуточный продукт 74; 92 мг, 0,24 ммоль) и ^[4-({[третбутил(диметил)силил]окси}метил)-2-хлор-5-метоксифенил]акриламида (промежуточный продукт 40; 104 мг, 0,29 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 41. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформ/гексан (1:1).
МСНР (т/ζ): 722 (М+1)+.
Промежуточный продукт 76. транс-4-[(3-{[2-Хлор-4-(гидроксиметил)-5-метоксифенил]амино}-3оксопропил)(метил)амино]-1-метилциклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде бесцветного масла (73%) из транс-4-[(3-{[4-({[третбутил(диметил)силил]окси}метил)-2-хлор-5-метоксифенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]-1метилциклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 75; 119 мг, 0,16 ммоль) и 1 М раствора хлористо-водородной кислоты (0,49 мл, 0,5 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 42. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформ/метанол (15:1).
МСНР (т/ζ): 608 (М+1)+.
Промежуточный продукт 77. транс-4-[{3-[(2-Хлор-4-формил-5-метоксифенил)амино]-3оксопропил}(метил)амино] -1 -метилциклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде бесцветного масла (97%) из транс-4-[(3-{[2-хлор-4-(гидроксиметил)-5метоксифенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]-1-метилциклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 76; 432 мг, 0,7 ммоль) и оксида марганцаДУ) (754 мг, 7,37 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 43. Полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без очистки.
МСНР (т/ζ): 606 (М+1)+.
Промежуточный продукт 78. транс-4-[(3-{[4-({[(2К)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}метил)-2-хлор-5-метоксифенил]амино}-3оксопропил)(метил)амино]-1-метилциклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде бесцветного масла (85%) из транс-4-[{3-[(2-хлор-4-формил-5метоксифенил)амино] -3 -оксопропил} (метил)амино] -1 -метилциклогексилгидрокси(ди-2 -тиенил)ацетата (промежуточный продукт 77, 0,4 г, 0,67 ммоль), (2К)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этанаминийацетата (получали в соответствии с синтезом 8 в И8 20060035931) (0,4 г, 1,01 ммоль) и триацетоксиборогидрида натрия (0,54 г, 2,41 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 30, полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформ/метанол (10:1).
МСНР (т/ζ): 924 (М+1)+.
Пример 13. транс-4-[(3-{[2-Хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}метил) -5 -метоксифенил] амино }-3 -оксопропил)(метил)амино] -1метилциклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат
Получали в бутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}метил)-2-хлор5 -метоксифенил] амино }-3 -оксопропил)(метил)амино] -1 -метилциклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 78, 0,43 г, 0,46 ммоль) и триэтиламинтригидрофторида (0,32 мл, 1,98 ммоль)
- 27 022358 по экспериментальной методике, описанной в примере 1, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система 2).
МСНР (т/ζ): 809 (М+1)+.
'II ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 1,45 (Ьг. 5, 11Н), 1,70 (ΐ, 3Н), 1,96 (Ьг. 5, 3Н), 2,24 (5, 3Н), 2,45-2,50 (Ьг. 5, 3Н), 2,63-2,77 (т, 5Н), 3,63-3,70 (т, 4Н), 4,11 (т, 1Н), 5,02 (т, 1Н), 5,34 (Ьг. 5, 1Н), 6,47 (б, 1=9,89 Гц, 1Н), 6,89 (т, 2Н), 6,97 (бб, 1=5,08, 3,71 Гц, 2Н), 7,07 (бб, 1=3,71, 1,24 Гц, 2Н), 7,30 (5, 1Н), 7,45 (бб, 1=5 Гц, 2Н), 7,68 (5, 1Н), 8,12 (б, 1=9 Гц, 1Н), 10,36 (Ьг. 5, 2Н).
Промежуточный продукт 79. Ы-[4-(Гидроксиметил)фенил]акриламид.
Получали в виде твердого вещества (82%) из (4-аминофенил)метанола (0,5 г, 4,06 ммоль), акрилоилхлорида (0,3 мл, 4,06 ммоль) и диэтилизопропиламина (1,4 мл, 8,1 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 40. Полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 178 (М+1)+.
Промежуточный продукт 80. транс-4-[(3-{[4-(Гидроксиметил)фенил]амино}-3оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
К раствору Ы-[4-(гидроксиметил)фенил]акриламида (промежуточный продукт 79; 0,3 г, 1,7 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) добавляли транс-4-(метиламино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат (промежуточный продукт 5; 0,5 г, 1,42 ммоль). Смесь помещали в герметизированный сосуд и перемешивали в течение 4 дней при 75°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система 2) и получали искомое соединение (34%).
МСНР (т/ζ): 529 (М+1)+.
Промежуточный продукт 81. транс-4-[{3-[(4-Формилфенил)амино]-3оксопропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде масла (96%) из транс-4-[(3-{[4-(гидроксиметил)фенил]амино}-3оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 80; 0,25 г, 0,47 ммоль) и оксида марганцаОУ) (0,4 г, 4,7 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 43. Полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 527 (М+1)+.
Промежуточный продукт 82. транс-4-[(3-{[4-({[(2К)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}метил)фенил]амино}-3оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде вспененного вещества (31%) из транс-4-[{3-[(4-формилфенил)амино]-3оксопропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 81; 0,24 г, 0,46 ммоль), (2К)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин5-ил)этанаминийацетата (получали в соответствии с синтезом 8 в υδ 20060035931) (0,2 г, 0,68 ммоль) и триацетоксиборогидрида натрия (0,34 г, 1,64 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 30, полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.
МСНР (т/ζ): 846 (М+1)+.
Пример 14. транс-4-[(3-{[4-({[(2К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}метил)фенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетатгидрофторид (1:2)
Получали в виде бесцветного масла (82%) из транс-4-[(3-{[4-({[(2К)-2-{[третбутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5 ил)этил]амино}метил)фенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетата (промежуточный продукт 82, 0,12 г, 0,14 ммоль) и триэтиламинтригидрофторида (0,07 мл, 0,43 ммоль) по экспериментальной методике, описанной в примере 1, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система 2).
МСНР (т/ζ): 731 (М+1)+.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 1,34-1,46 (Ьг. 5, 4Н), 1,76 (т, 1Н), 1,94 (Ьг. 5, 2Н), 2,27 (Ьг. 5, 3Н), 2,48-2,52 (Ьг. 5, 5Н), 2,72-2,92 (т, 2Н), 4,71 (т, 1Н), 5,26 (Ьг. 5, 1Н), 6,52 (б, 1=9 Гц, 1Н), 6,91-7,00 (т, 3Н), 7,05-7,11 (т, 3Н), 7,27 (5, 1Н), 7,36-7,42 (т, 2Н), 7,47 (б, 1=6 Гц, 1Н), 7,57 (б, 1=9 Гц, 1Н), 8,10 (бб, 1=5,08, 1,24 Гц, 1Н), 10,15 (Ьг. 5, 1Н), 10,44 (5, 1Н).
- 28 022358
Промежуточный продукт 83. 4-Бром-^[4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-хлор-5метоксифенил]бутанамид.
К раствору 4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-хлор-5-метоксианилина (промежуточный продукт 39; 0,75 г, 2,48 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) и триэтиламине (0,38 мл, 2,73 ммоль) в атмосфере азота при добавляли 0°С 4-бромбутаноилхлорид (0,32 мл, 2,7б ммоль). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч. К смеси добавляли этилацетат и органический слой промывали бикарбонатом и рассолом, сушили и растворитель удаляли при пониженном давлении. Получали искомое соединение (97%) и его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСИР (т/ζ): 451 (М+1)+.
Промежуточный продукт 84. транс-4-[(4-{[4-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-хлор-5метоксифенил]амино}-4-оксобутил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде масла (4%) из 4-бром-^[4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-хлор-5метоксифенил]бутанамида (промежуточный продукт 83; 2,2 г, 4,4 ммоль), транс-4(метиламино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 5; 1,03 г, 2,84 ммоль) и триэтиламин (1,2 мл, 8,82 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта б. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система 2).
МСИР (т^):722 (М+1)+.
Промежуточный продукт 85. транс-4-[(4-{[2-Хлор-4-(гидроксиметил)-5-метоксифенил]амино}-4оксобутил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
К раствору транс-4-[(4-{ [4-({ [трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-хлор-5метоксифенил]амино}-4-оксобутил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 84; 90 мг, 0,12 ммоль) в тетрагидрофуране (3,5 мл) добавляли триэтиламинтригидрофторид (0,55 мл, 5,4б ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система 2) и получали искомое соединение (23%).
МСНР (т/ζ): б08 (М+1)+.
Промежуточный продукт 8б. транс-4-[{4-[(2-Хлор-4-формил-5-метоксифенил)амино]-4оксобутил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде масла (84%) из транс-4-[(4-{[2-хлор-4-(гидроксиметил)-5-метоксифенил]амино}-4оксобутил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 85; 0,б8 г, 1,12 ммоль) и оксида марганца(1У) (1,95 г, 22,39 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 43 (продолжительность реакции: 32 ч). Полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): б0б (М+1)+.
Промежуточный продукт 87. транс-4-[(4-{[4-({[(2К)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}метил)-2-хлор-5-метоксифенил]амино}-4оксобутил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде коричневого твердого вещества (47%) из транс-4-[{4-[(2-хлор-4-формил-5метоксифенил)амино]-4-оксобутил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 8б; 0,35 г, 0,4 ммоль), 5-((1К)-2-амино-1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-8гидроксихинолин-2(1Ы)-она (получали в соответствии с синтезом 8 в И8 200б0035931) (0,2 г, 0,51 ммоль) и триацетоксиборогидрида (0,28 г, 1,32 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 30. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформ/метанол (95:5).
МСНР (т/ζ): 924 (М+1)+.
Пример 15. транс-4-[(4-{ [2-Хлор-4-({ [(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}метил)-5-метоксифенил]амино}-4-оксобутил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат.
Получали в виде желтого твердого вещества (50%) из транс-4-[(4-{[2-хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}метил)-5-метоксифенил]амино}-4оксобутил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 87, 0,18 г, 0,17 ммоль) и триэтиламинтригидрофторида (0,08 мл, 0,52 ммоль) по экспериментальной методике, опи- 29 022358 санной в примере 1, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система 2).
МСНР (т/ζ): 795 (М+1)+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ф) δ част./млн 1,35 (Ъг. 5, 6Н), 1,71 (Ъг. 5, 4Н), 1,92 (Ъг. 5, 2Н), 2,06-2,19 (с.5, 4Н), 2,38 (Ъг. 5, 4Н), 2,65 (т, 1Н), 3,61-3,73 (т, 4Н), 4,68 (Ъг. 5, 1Н), 5,04 (Ъг. 5, 1Н), 5,37 (Ъг. 5, 1Н), 6,48 (ά, 1=9,89 Гц, 1Н), 6,87-7,10 (с.5, 4Н), 7,26 (Ъг. 5, 1Н), 7,32 (ά, 1=5,1 Гц 1Н), 7,47 (ά, 1=5,08 Гц, 1Н), 8,13 (ά, 1=9,89 Гц, 1Н), 9,39 (5, 1Н).
Промежуточный продукт 88. 4-Амино-5-фтор-2-метоксибензонитрил.
К смеси метанола (10,48 мл, 0,25 моль) и безводного тетрагидрофурана (60 мл) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли раствор трет-бутилата калия (6,76 г, 0,05 моль) в безводном тетрагидрофуране (52 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре и затем добавляли 4-амино2,5-дифторбензонитрил (4 г, 0,02 моль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Растворитель частично удаляли и к смеси добавляли эфир. Органический слой промывали бикарбонатом и рассолом, сушили и фильтровали. Органический растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (97%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 167 (М+1)+.
Промежуточный продукт 89. 4-Амино-5-фтор-2-метоксибензойная кислота.
К раствору 4-амино-5-фтор-2-метоксибензонитрила (промежуточный продукт 88; 5,3 г, 0,03 моль) в этаноле (20 мл) добавляли 8 М раствор гидроксида натрия (27,9 мл, 0,22 моль), смесь помещали в герметичный сосуд и нагревали при 110°С в течение 20 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное неочищенное вещество подвергали распределению между водой и эфиром. Водный слой подкисляли 6н. хлористо-водородной кислотой до рН 4 и неочищенное вещество экстрагировали этилацетатом, сушили, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (80%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 186 (М+1)+.
Промежуточный продукт 90. Этил-4-амино-5-фтор-2-метоксибензоат.
Получали в виде коричневого твердого вещества (91%) из 4-амино-5-фтор-2-метоксибензойной кислоты (промежуточный продукт 89; 4,78 г, 0,025 моль) и 1,25 М раствора хлорида водорода в этаноле (153 мл, 0,19 моль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 37. Полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 214 (М+1)+.
Промежуточный продукт 91. (4-Амино-5-фтор-2-метоксифенил)метанол.
Получали в виде коричневого твердого вещества (56%) из этил-4-амино-5-фтор-2-метоксибензоата (промежуточный продукт 90; 0,3 г, 1,41 ммоль) и алюмогидрида лития (69 мг, 1,83 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 38. Полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 172 (М+1)+.
Промежуточный продукт 92. [4-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фтор-5метоксифенил]амин.
К раствору (4-амино-5-фтор-2-метоксифенил)метанола (промежуточный продукт 91; 1,49 г, 8,7 ммоль) в тетрагидрофуране (117 мл) добавляли диметиламинопиридин (0,1 г, 0,81 ммоль) и триэтиламин (3,4 мл, 24,3 ммоль), затем смесь охлаждали до 0°С и в атмосфере аргона добавляли третбутилхлордиметилсилана (2,45 г, 16,2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан/эфир (от 0 до 100%). Искомое соединение получали в виде бледно-оранжевого твердого вещества (82%).
МСНР (т/ζ): 286 (М+1)+.
Промежуточный продукт 93. Ы-[4-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фтор-5метоксифенил]акриламид.
Получали в виде белого твердого вещества (88%) из [4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)2-фтор-5-метоксифенил]амина (промежуточный продукт 92; 0,5 г, 1,75 ммоль), акрилоилхлорида (0,174 г, 1,93 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,45 мл, 2,63 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 40. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан/эфир (от 0 до 100%).
МСНР (т/ζ): 340 (М+1)+.
Промежуточный продукт 94. транс-4-[(3-{[4-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фтор-5метоксифенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде твердого вещества (28%) из Ы-[4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2фтор-5-метоксифенил]акриламида (промежуточный продукт 93; 576 мг, 1,67 ммоль) и транс-4(метиламино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 5; 455 мг, 1,29 ммоль)
- 30 022358 по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 80. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан/хлороформ:метанол (15:1) (от 0 до 100%).
МСНР (μ/ζ):691 (М+1)+.
Промежуточный продукт 95. транс-4-[(3-{[2-Фтор-4-(гидроксиметил)-5-метоксифенил]амино}-3оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде масла (94%) из транс-4-[(3-{[4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фтор5-метоксифенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 94; 303 мг, 0,44 ммоль) и 1 М хлористо-водородной кислоты (1,32 мл, 1,32 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 42. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформом:метанол (15:1).
МСНР (т/ζ): 577 (М+1)+.
Промежуточный продукт 96. транс-4-[{3-[(2-Фтор-4-формил-5-метоксифенил)амино]-3оксопропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде масла (88%) из транс-4-[(3-{[2-фтор-4-(гидроксиметил)-5-метоксифенил]амино}-3оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 85; 439 мг, 0,76 ммоль) и оксида марганца(1У) (700 мг, 8,05 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 43.
МСНР (т/ζ): 577 (М+1)+.
Промежуточный продукт 97. транс-4-[(3-{[4-({[(2К)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}метил)-2-фтор-5-метоксифенил]амино}-3оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде масла (57%) из транс-4-[{3-[(2-фтор-4-формил-5-метоксифенил)амино]-3оксопропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 96; 392 мг, 0,68 ммоль), (2К)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этанаминийацетата (получали в соответствии с синтезом 8 в И8 20060035931) (339 мг, 0,86 ммоль) и триацетоксигидробората натрия (547 мг, 2,46 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 30, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система 2).
МСНР (т/ζ): 894 (М+1)+.
Пример 16. транс-4-[(3-{ [2-Фтор-4-(([(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}метил) -5 -метоксифенил] амино }-3 -оксопропил)(метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат
Получали в виде белого твердого вещества (52%) из транс-4-[(3-{[4-({[(2К)-2-{[третбутил(диметил)силил] окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}метил)-2-фтор5-метоксифенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 97; 350 мг, 0,39 ммоль) и триэтиламинтригидрофторида (568 мг, 3,53 ммоль) по экспериментальной методике, описанной в примере 1, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система 2).
МСНР (т/ζ): 779 (М+1)+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-άβ) δ част./млн 1,40 (Ьг. 5, 4Н), 1,74 (Ьг. 5, 2Н), 1,93 (Ьг. 5, 2Н), 2,21 (5, 3Н),
2,44-2,50 (т, 1Н), 2,60-2,74 (Ьг. 5, 4Н), 3,62-3,68 (т, 5Н), 4,69 (Ьг. 5, 1Н), 5,01 (Ьг. 5, 1Н), 6,47 (ά, 1=9,89 Гц, 1Н), 6,89 (ά, 1=9,10 Гц, 1Н), 6,97 (άά, 1=5,08, 3,71 Гц, 2Н), 7,01-7,08 (с.5, 2Н), 7,14 (ά, 1=12,0 Гц, 1Н), 7,46 (ά, 1=6,02 Гц, 1Н), 7,73 (ά, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,12 (ά, 1=9,00 Гц, 1Н), 10,46 (5, 1Н).
Промежуточный продукт 98. (4-Амино-2-метоксифенил)метанол.
Получали в виде коричневого масла (66%) из метил-4-амино-2-метоксибензоата (2 г, 11,04 ммоль) и алюмогидрида лития (22,08 мл, 22,08 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 38. Полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 154 (М+1)+.
Промежуточный продукт 99. [4-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-3-метоксифенил]амин.
Получали в виде масла (70%) из (4-амино-2-метоксифенил)метанола (промежуточный продукт 98; 3,2 г, 21,35 ммоль), диметиламинопиридина (0,26 г, 2,13 ммоль), триэтиламина (5,9 мл, 42,7 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсилана (4,83 г, 32,05 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для
- 31 022358 промежуточного продукта 92. Полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительная очистка.
МСНР (т/ζ): 268 (М+1)+.
Промежуточный продукт 100. Ы-[4-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-3метоксифенил]акриламид.
Получали в виде твердого вещества (63%) из [4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-3метоксифенил]амина (промежуточный продукт 99; 5 г, 18,7 ммоль), акрилоилхлорида (1,98 мл, 24,28 ммоль) и диэтилдиизопропиламина (4,9 мл, 28,06 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 40. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании метиленхлоридом.
МСНР (т/ζ): 322 (М+1)+.
Промежуточный продукт 101. транс-4-[(3-{[4-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-3метоксифенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде масла (29%) из Ы-[4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-3метоксифенил]акриламида (промежуточный продукт 100; 1,98 г, 0,01 моль) и транс-4(метиламино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 5; 1,8 г, 0,01 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 80. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформ/метанол (50:1).
МСНР (т/ζ): 673 (М+1)+.
Промежуточный продукт 102. транс-4-[(3-{[4-(Гидроксиметил)-3-метоксифенил]амино}-3оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде твердого вещества (52%) из транс-4-[(3-{[4-({[третбутил(диметил)силил] окси}метил) -3 -метоксифенил] амино }-3оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 101; 1 г, 1,49 ммоль) и 1 М хлористо-водородной кислоты (4,46 мл, 4,46 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 42. Полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без очистки.
МСНР (т/ζ): 559 (М+1)+.
Промежуточный продукт 103. транс-4-[{3-[(4-Формил-3-метоксифенил)амино]-3оксопропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде вспененного вещества (72%) из транс-4-[(3-{[4-(гидроксиметил)-3метоксифенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 102; 0,4 г, 0,74 моль) и оксида марганцаОУ) (0,6 г, 7,42 моль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 102. Полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 557 (М+1)+.
Промежуточный продукт 104. транс-4-[(3-{[4-({[(2К)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}метил)-3-метоксифенил]амино}-3оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде вспененного вещества (76%) из транс-4-[{3-[(4-формил-3-метоксифенил)амино]-3оксопропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 103; 300 мг, 0,54 ммоль), (2К)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этанаминийацетата (получали в соответствии с синтезом 8 в И8 20060035931) (225 мг, 0,67 ммоль) и триацетоксиборогидрида натрия (411 мг, 1,94 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 30. Полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 874 (М+1)+.
Пример 17. транс-4-[(3-{[4-({[(2К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}метил) -3 -метоксифенил 1 амино }-3 -оксопропил)(метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат гидрофторид (1:2)
Получали в виде
твердого (27%) из транс-4-[(3-{[4-({[(2К)-2-{[третвещества бутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}метил)-3метоксифенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 104; 400 мг, 0,46 ммоль) и триэтиламинтригидрофторида (0,29 мл, 1,84 ммоль) по
- 32 022358 экспериментальной методике, описанной в примере 1, затем вымачивали в ацетонитриле.
МСНР (тА):761 (М+1)+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ част./млн 1,42 (Ьг. 5, 4Н), 1,76 (Ьг. 5, 2Н), 1,96 (Ьг. 5, 2Н), 2,24 (5, 3Н),
2,45-2,50 (т, 1Н), 2,59 (Ьг. 5, 2Н), 2,75 (Ьг. 5, 4Н), 3,61-3,80 (т, 5Н), 4,74 (Ьг. 5, 1Н), 5,11 (Ьг. 5, 1Н), 6,52 (ά, 1=9,89 Гц, 1Н), 6,90-6,98 (т, 2Н), 7,01 (άά, 1=5,08, 3,71 Гц, 2Н), 7,07 (с.5, 3Н), 7,21 (т, 1Н), 7,30 (5, 2Н), 7,38 (5, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 8,13 (ά, 1=9,89 Гц, 1Н), 10,10 (5, 1Н).
Промежуточный продукт 105. Этил-4-амино-2,5-дифторбензоат.
К раствору 4-амино-2,5-дифторбензонитрила (6,21 г, 38,28 ммоль) в диоксане (32,5 мл) добавляли 73% серную кислоту (52,2 мл) и полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 4 дней. Неочищенную реакционную смесь добавляли в воду (250 мл) и подщелачивали 32% раствором гидроксида натрия (220 мл) до щелочной реакции. Смесь промывали метиленхлоридом и водную фазу нейтрализовывали и экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промывали рассолом, сушили и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (42%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 174 (М+1)+.
Промежуточный продукт 106. Этил-4-амино-2,5-дифторбензоат.
Получали в виде белого твердого вещества (92%) из этил-4-амино-2,5-дифторбензоата (промежуточный продукт 105; 2,7 г, 15,18 ммоль) и 1,25 М раствора хлорида водорода в этаноле (52,2 мл, 113,7 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 37. Полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной обработки.
МСНР (тА):202 (М+1)+.
Промежуточный продукт 107. (4-Амино-2,5-дифторфенил)метанол.
Получали в виде оранжевого твердого вещества (98%) из этил-4-амино-2,5-дифторбензоата (промежуточный продукт 106; 2,89 г, 13,96 ммоль) и алюмогидрида лития (26,5 мл, 26,5 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 38. Полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 160 (М+1)+.
Промежуточный продукт 108. [4-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2,5-дифторфенил]амин.
Получали в виде твердого вещества (85%) из (4-амино-2,5-дифторфенил)метанола (промежуточный продукт 107; 2,48 г, 15,16 ммоль), диметиламинопиридина (0,18 г, 1,47 ммоль), триэтиламин (6,3 мл, 15,4 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсилана (4,5 г, 30,2 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 92, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан/этилацетат.
МСНР (т/ζ): 274 (М+1)+.
Промежуточный продукт 109. ^[4-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2,5дифторфенил]акриламид.
Получали в виде твердого вещества (99%) из [4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2,5дифторфенил]амина (промежуточный продукт 108; 1 г, 3,49 ммоль), акрилоилхлорида (0,36 мл, 4,25 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,92 мл, 5,25 мл) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 40, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан/этилацетат.
МСНР (т/ζ): 328 (М+1)+.
Промежуточный продукт 110. транс-4-[(3-{[4-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2,5дифторфенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде желтого масла (49%) из ^[4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2,5дифторфенил]акриламида (промежуточный продукт 109; 0,51 г, 1,58 ммоль) транс-4(метиламино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 5, 0,5 г, 1,42 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 80, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформ/гексан (15:1).
МСНР (тА):679 (М+1)+.
Промежуточный продукт 111. транс-4-[(3-{[2,5-Дифтор-4-(гидроксиметил)фенил]амино}-3оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде белого твердого вещества (70%) из транс-4-[(3-{[4-({[третбутил(диметил)силил] окси} метил) -2,5 -дифтор фенил] амино }-3оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 110; 0,5 г, 0,75 ммоль) и 1 М хлористо-водородной кислоты (2,25 мл, 2,25 моль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 42, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформ/метанол (5:1).
МСНР (т/ζ): 565 (М+1)+.
- 33 022358
Промежуточный продукт 112. транс-4-[{3-[(2,5-Дифтор-4-формилфенил)амино]-3оксопропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде масла (98%) из транс-4-[(3-{[2,5-дифтор-4-(гидроксиметил)фенил]амино}-3оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 111; 0,28 г, 0,5 ммоль) и оксида марганцаДУ) (0,54 г, 5,32 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 43. Полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной обработки.
МСНР (т/ζ): 563 (М+1)+.
Промежуточный продукт 113. транс-4-[(3-{[4-({[(2К)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}метил)-2,5-дифторфенил]амино}-3оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде масла (71%) из транс-4-[{3-[(2,5-дифтор-4-формилфенил)амино]-3оксопропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 112; 0,28 г, 0,5 ммоль), (2К)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин5-ил)этанаминийацетата (получали в соответствии с синтезом 8 в И8 20060035931) (0,24 г, 0,63 ммоль) и триацетоксиборогидрида натрия (0,39 г, 1,78 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 30, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью хлороформ/метанол (9:1).
МСНР (т/ζ): 882 (М+1)+.
Пример 18. транс-4-[(3-{ [2,5-Дифтор-4-(([(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5 -ил)этил] амино}метил)фенил] амино }-3оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат гидрофторид (1:2)
Получали в виде белого твердого вещества (88%) из транс-4-[(3-{[4-({[(2К)-2-{[третбутил(диметил)силил] окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}метил)-2,5дифторфенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 113; 0,3 г, 0,35 ммоль) и триэтиламинтригидрофторида (0,25 мл, 1,52 ммоль) по экспериментальной методике, описанной в примере 1, без дополнительной обработки.
МСНР (т/ζ): 767 (М+1)+.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМС.’ОЛ6) δ част./млн 1,41 (Ьг. к, 4Н), 1,74 (Ьг. к, 2Н), 1,95 (Ьг. к, 2Н), 2,22 (к, 3Н),
2,45-2,50 (т, 1Н), 2,67-2,76 (с.к, 4Н), 3,74 (т, 2Н), 4,71 (Ьг. к, 1Н), 5,06 (Ьг. к, 1Н), 6,47 (ά, 1=9,95 Гц, 1Н), 6,88-6,93 (т, 2Н), 6,98 (άά, 1=5,08, 3,71 Гц, 2Н), 7,06 (άά, 1=3,71, 1,24 Гц, 2Н), 7,32 (т, 1Н), 7,46 (άά, 1=5,08, 1,24 Гц, 2Н), 7,94 (т, 1Н), 8,14 (ά, 1=9,89 Гц, 1Н), 10,34 (к, 1Н), 10,73 (к, 1Н).
Промежуточный продукт 114. Этил-4-амино-3-фторбензоат.
Получали в виде бежевого твердого вещества (97%) из 4-амино-3-фторбензойной кислоты (0,9 г, 5,8 ммоль) и 1,25 М раствора хлорида водорода в этаноле (35 мл) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 37. Полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной обработки.
МСНР (т/ζ): 184 (М+1)+.
Промежуточный продукт 115. (4-Амино-3-фторфенил)метанол.
Получали в виде светло-желтого масла (90%) из этил-4-амино-3-фторбензоат (промежуточный продукт 114; 1 г, 5,62 ммоль) и 1 М раствора алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (10,68 мл, 10,68 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 38. Полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной обработки.
МСНР (т/ζ): 142 (М+1)+.
Промежуточный продукт 116. [4-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-фторфенил]амин.
Получали в виде светло-желтого масла (96%) из (4-амино-3-фторфенил)метанола (промежуточный продукт 115; 0,8 г, 5,72 ммоль), диметиламинопиридина (0,07 г, 0,57 ммоль), триэтиламина (2,39 мл,
17,17 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсилана (1,7 г, 11,4 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 92, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан/этилацетат (4:1).
МСНР (т/ζ): 256 (М+1)+.
- 34 022358
Промежуточный продукт 117. Ю[4-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2фторфенил]акриламид.
Получали в виде белого твердого вещества (43%) из [4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)2-фторфенил]амина (промежуточный продукт 116; 1,6 г, 6,52 ммоль), ацилоилхлорида (0,58 мл,
7,17 ммоль) и диизопропилэтилендиамина (1,7 мл, 9,77 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 40, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан/этилацетат (80:20).
МСНР (т/ζ): 310 (М+1)+.
Промежуточный продукт 118. транс-4-[(3-{[4-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2фторфенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Искомое соединение получали (44%) из Ю[4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2фторфенил]акриламида (промежуточный продукт 117; 0,5 г, 1,62 ммоль), транс-4(метиламино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 5, 0,51 г, 1,46 ммоль) и триацетоксигидробората натрия (1,1 г, 5,24 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 30, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система 2).
МСНР (т/ζ): 661 (М+1)+.
Промежуточный продукт 119. транс-4-[(3-{[2-Фтор-4-(гидроксиметил)фенил]амино}-3оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде масла (81%) из транс-4-[(3-{[4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2фторфенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 118; 84 мг, 0,13 ммоль) и хлористо-водородной кислоты 1 М (0,38 мл, 0,38 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 42, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью от С13СН до С13СН/МеОН 15:1.
МСНР (т/ζ): 310 (М+1)+.
Промежуточный продукт 120. транс-4-[{3-[(2-Фтор-4-формилфенил)амино]-3оксопропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
325 мг (0,59 ммоль) промежуточного продукта 119 растворяли в 7,6 мл С13СН и в течение 45 мин в атмосфере аргона по каплям добавляли 546,8 мг (6,29 ммоль) активированного МпО2. Систему перемешивали в течение 3 ч при 45°С и фильтровали, промывали с помощью С13СН и фильтрат концентрировали в вакууме и получали 290 мг (выход 88%) чистого искомого соединения.
Промежуточный продукт 121. транс-4-[(3-{[4-({[(2К)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}метил)-2-фторфенил]амино}-3оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Искомое соединение получали (36%) из транс-4-[{3-[(2-фтор-4-формилфенил)амино]-3оксопропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (0,29 г, 0,53 ммоль), (2К)-2-{[третбутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5 -ил)этанаминийацетата (получали в соответствии с синтезом 8 в И8 20060035931) (0,26 г, 0,67 ммоль) и триацетоксигидробората натрия (0,4 г, 1,92 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 30, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система 2).
МСНР (т/ζ): 864 (М+1)+.
Пример 19. транс-4-[(3-{ [2-Фтор-4-({ [(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}метил)фенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат гидрофторид (1:2).
Получали в виде белого твердого вещества (88%) из транс-4-[(3-{[4-({[(2К)-2-{[третбутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}метил)-2фторфенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 121; 170 мг, 0,2 ммоль) и триэтиламинтригидрофторида (137 мг, 0,85 ммоль) по экспериментальной методике, описанной в примере 1, без дополнительной обработки.
МСНР (т/ζ): 749 (М+1)+.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 1,47 (Ьг. 5, 4Н), 1,81 (Ьг. 5, 2Н), 2,01 (Ьг. 5, 2Н), 2,29 (5, 3Н),
2,45-2,50 (т, 1Н), 2,57 (Ьг. 5, 2Н), 2,78 (Ьг. 5, 4Н), 3,83 (т, 2Н), 4,77 (Ьг. 5, 1Н), 5,15 (Ьг. 5, 1Н), 6,54 (б, 1=9,89 Гц, 1Н), 6,94-7,00 (т, 2Н), 7,01-7,08 (т, 2Н), 7,09-7,19 (т, 3Н), 7,25-7,35 (т, 2Н), 7,53 (б, 1=6,00 Гц, 1Н), 8,02 (т, 1Н), 8,18 (б, 1=9,89 Гц, 1Н)10,47 (5, 1Н).
- 35 022358
Промежуточный продукт 122. транс-4-[[3-({2-Хлор-5-метокси-4-[(Е)-2метоксивинил]фенил}амино)-3-оксопропил](метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
К суспензии (метоксиметил)трифенилфосфонийхлорида (0,83 г, 2,43 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (4,3 мл) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли 1 М раствор бис(триметилсилил)амида лития (2,43 мл, 2,43 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем к смеси по каплям добавляли раствор транс-4-((3-(2-хлор-4-формил-5-метоксифениламино)-3оксопропил)(метил)амино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 43; 0,41 г, 0,69 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Неочищенное вещество добавляли в насыщенный раствор хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили, растворитель удаляли при пониженном давлении и получали оранжевое твердое вещество. Это неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью метиленхлорид/изопропанол (93:7) и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (56%).
МСНР (т/ζ): 620 (М+1)+.
Промежуточный продукт 123. транс-4-[(3-{[2-Хлор-5-метокси-4-(2-оксоэтил)фенил]амино}-3оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
К раствору транс-4-[[3-({2-хлор-5-метокси-4-[(Е)-2-метоксивинил]фенил}амино)-3оксопропил](метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 122; 0,36 г, 0,17 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (0,5 мл) по каплям добавляли 2 М хлористоводородную кислоту (0,34 мл, 0,7 ммоль). Смесь перемешивали при 65°С в течение 5,5 ч. Смесь вода/лед выливали в реакционную смесь и затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью метиленхлорид/метанол (95:5) и получали искомое соединение в виде масла (90%).
МСНР (т//):606 (М+1)+.
Промежуточный продукт 124. транс-4-[(3-{[4-(2-{[(2К)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-(8гидрокси-2 -оксо-1,2-дигидрохинолин-5 -ил)этил] амино } этил) -2-хлор-5 -метоксифенил] амино }-3оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
К раствору транс-4-[(3-{ [2-хлор-5-метокси-4-(2-оксоэтил)фенил]амино}-3оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 123; 173 мг, 0,16 ммоль) в метаноле (1,73 мл) добавляли (2К)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этанаминийацетат (получали в соответствии с синтезом 8 в И8 20060035931) (78 мг, 0,2 ммоль), диизопропилэтилендиамин (0,03 мл, 0,2 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (108 мг, 0,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. При 0°С смесь добавляли в 20 мл 4% раствора бикарбоната, затем неочищенное вещество экстрагировали этилацетатом, промывали водой и рассолом, сушили и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью метиленхлорид/метанол (9:1) и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (52%).
МСНР (т/ζ): 924 (М+1)+.
Пример 20. транс-4-[(3-{ [2-Хлор-4-(2-{ [(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин5-ил)этил]амино}этил)-5-метоксифенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат гидрофторид (1:2)
Получали в виде белого твердого вещества (79%) из транс-4-[(3-{[4-(2-{[(2К)-2-{[третбутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5 -ил)этил]амино}этил)-2-хлор-5 метоксифенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 124; 70 мг, 0,08 ммоль) и триэтиламинтригидрофторида (0,049 мл, 0,3 ммоль) по экспериментальной методике, описанной в примере 1, затем вымачивали в ацетонитриле.
МСНР (т/ζ): 809 (М+1)+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 1,34 (Ъг. 5, 4Н), 1,70 (Ьг. 5, 2Н), 1,88 (Ьг. 5, 2Н), 2,20 (5, 3Н), 2,51 (т, 1Н), 2,67 (Ьг. 5, 2Н), 2,78 (Ьг. 5, 2Н), 3,26 (с.5, 3Н), 3,67 (5, 3Н), 4,63 (т, 1Н), 5,08 (Ьг. 5, 1Н), 6,45 (й, 1=9,89 Гц, 1Н), 6,84-6,95 (т, 3Н), 7,01-7,08 (т, 2Н), 6,99-7,07 (т, 3Н), 7,16-7,23 (т, 2Н), 7,40 (й, 1=6,00 Гц, 1Н), 7,71 (5, 1Н), 8,12 (й, 1=9,89 Гц, 1Н), 10,60 (5, 1Н).
- 36 022358
Промежуточный продукт 125. транс-4-[(3-{2-Хлор-5-метокси-4-[(Е)-2метоксивинил]фенокси}пропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Искомое соединение получали (59%) из транс-4-[[3-(2-хлор-4-формил-5метоксифенокси)пропил](метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 57; 282 мг, 0,48 ммоль), (метоксиметил)трифенилфосфонийхлорида (423 мг, 1,2 ммоль) и бис(триметилсилил)амида лития 1 М (1,2 мл, 1,2 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 122, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании эфир/метанол (9:1).
МСНР (т/ζ): 607 (М+1)+.
Промежуточный продукт 126. транс-4-[{3-[2-Хлор-5-метокси-4-(2оксоэтил)фенокси] пропил} (метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2 -тиенил)ацетат.
Искомое соединение получали (81%) из транс-4-[(3-{2-хлор-5-метокси-4-[(Е)-2метоксивинил]фенокси}пропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 125; 193 мг, 0,28 ммоль) и хлористо-водородной кислоты 2н. (0,42 мл, 0,84 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 123, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании метиленхлорид/метанол (95:5).
МСНР (т/ζ): 593 (М+1)+.
Промежуточный продукт 127. транс-4-[{3-[4-(2-{[(2К)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}этил)-2-хлор-5метоксифенокси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде масла (40%) из транс-4-[{3-[2-хлор-5-метокси-4-(2оксоэтил)фенокси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 126; 137 мг, 0,23 ммоль), (2К)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этанаминийацетата (получали в соответствии с синтезом 8 в И8 20060035931) (109 мг, 0,28 ммоль), диизопропилэтилендиамина (0,048 мл, 0,28 ммоль) и триацетоксиборогидрида натрия (103 мг, 0,46 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 124, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система 2).
МСНР (т/ζ): 911 (М+1)+.
Пример 21. транс-4-[{3-[2-Хлор-4-(2-{[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин5 -ил)этил] амино}этил)-5 -метоксифенокси] пропил} (метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат гидрофторид (1:2)
Получали в виде белого твердого вещества (77%) из транс-4-[{3-[4-(2-{[(2К)-2-{[третбутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5 -ил)этил]амино}этил)-2-хлор-5 метоксифенокси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 127; 83 мг, 0,09 ммоль) и триэтиламинтригидрофторида (0,06 мл, 0,4 ммоль) по экспериментальной методике, описанной в примере 1, затем вымачивали в ацетонитриле.
МСНР (т/ζ): 796 (М+1)+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 1,41 (т, 4Н), 1,76 (Ьг. 5, 2Н), 1,87 (Ьг. 5, 2Н), 1,94 (Ьг. 5, 2Н), 2,23 (5, 3Н), 2,44 (Ьг. 5, 2Н), 2,50 (Ьг. 5, 1Н), 2,61 (т, 2Н), 2,78 (Ьг. 5, 3Н), 2,92 (Ьг. 5, 4Н), 3,84 (5, 3Н), 4,13 (Ьг. 5, 2Н), 4,72 (Ьг. 5, 1Н), 5,23 (Ьг. 5, 1Н), 6,56 (ά, 1=9,89 Гц, 1Н), 6,77 (5, 1Н), 6,94-7,04 (т, 3Н), 7,107,17 (т, 3Н), 7,22 (5, 1Н), 7,31 (Ьг. 5, 1Н), 7,50 (ά, 1=9,89 Гц, 1Н), 8,24 (5, 1Н).
Промежуточный продукт 128. Метил-4-амино-5-йод-2-метоксибензоат.
К раствору метил-4-амино-2-метоксибензоата (13 г, 0,07 моль) в уксусной кислоте (300 мл) по каплям добавляли раствор монохлорида йода (11,5 г, 0,07 моль) в уксусной кислоте (50 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Осадок отфильтровывали и промывали эфиром. Затем растворяли в 4% растворе бикарбоната и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили и растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (88%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (111//):3)8 (М+1)+.
Промежуточный продукт 129. Метил-4-амино-5-циано-2-метоксибензоат.
Раствор метил-4-амино-5-йод-2-метоксибензоата (промежуточный продукт 128; 5 г, 16,28 ммоль) и дицианоцинка (1,5 г, 12,77 ммоль) в диметилформамиде (50 мл) в колбе Шленка дегазировали азотом. Затем добавляли тетракис (1 г, 0,87 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч.
- 37 022358
К реакционной смеси добавляли воду и неочищенное вещество экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали рассолом, сушили и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество обрабатывали метанолом и эфиром и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (76%).
МСНР (т^):207 (М+1)+.
Промежуточный продукт 130. 2-Амино-5-(гидроксиметил)-4-метоксибензонитрил.
К раствору метил-4-амино-5-циано-2-метоксибензоата (промежуточный продукт 129; 0,59 г, 2,88 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при 0°С в атмосфере азота по каплям добавляли 2 М раствор тетрагидробората лития (21,7 мл, 43,4 ммоль). Через 5 мин по каплям добавляли этанол (7,5 мл). Смесь перемешивали в течение 5 дней при комнатной температуре. Затем неочищенное вещество выливали в насыщенный раствор хлорида аммония и лед и перемешивали в течение 10 мин. Неочищенное вещество экстрагировали этилацетатом и промывали водой и рассолом, сушили и растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (81%).
МСНР (т/ζ): 179 (М+1)+.
Промежуточный продукт 131. 2-Амино-5-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-4метоксибензонитрил.
Получали в виде белого твердого вещества (79%) из 2-амино-5-(гидроксиметил)-4метоксибензонитрила (промежуточный продукт 130; 0,44 г, 2,35 ммоль), трет-бутилхлордиметилсилана (0,71 г, 4,71 ммоль) и имидазола (0,48 г, 7,05 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 39. Полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной обработки.
МСНР (т/ζ): 293 (М+1)+.
Промежуточный продукт 132. 5-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-изоцианато-4метоксибензонитрил.
Получали в виде желтого твердого вещества (56%) из 2-амино-5-({[третбутил(диметил)силил]окси}метил)-4-метоксибензонитрил (промежуточный продукт 131; 0,64 г,
1,87 ммоль), трифосгена (0,21 г, 0,69 ммоль) и триэтиламина (0,52 мл, 3,73 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 59. Полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной обработки.
МСНР (т/ζ): 319 (М+1)+.
Промежуточный продукт 133. транс-4-[{2-[({[4-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-циано5-метоксифенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде желтого твердого вещества (14%) из 5-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)2-изоцианато-4-метоксибензонитрила (промежуточный продукт 132; 0,48 г, 1,51 ммоль), транс-4(метиламино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 5, 0,44 г, 1,13 ммоль) и диизопропилэтилендиамина (0,6 мл, 3,44 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 61, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании метиленхлорид/изопропанол (9:1).
МСНР (т/ζ): 714 (М+1)+.
Промежуточный продукт 134. транс-4-[{2-[({[2-Циано-4-(гидроксиметил)-5метоксифенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде вспененного вещества (72%) из транс-4-[{2-[({[4-({[третбутил(диметил)силил] окси} метил) -2 -циано -5метоксифенил] амино } карбонил)окси] этил}(метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 133; 155 мг; 0,17 ммоль) и 1 М хлористо-водородной кислоты (0,65 мл, 0,65 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 42, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании метиленхлорид/изопропанол (9:1).
МСНР (т/ζ): 600 (М+1)+.
Промежуточный продукт 135. транс-4-[[2-({[(2-Циано-4-формил-5-метоксифенил)амино]карбонил}окси)этил](метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде желтого вспененного вещества (94%) из транс-4-[{2-[({[2-циано-4(гидроксиметил)-5-метоксифенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетата (промежуточный продукт 134; 68 мг, 0,11 ммоль) и оксида марганца(1У) (106 мг, 1,22 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 43. Полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной обработки.
МСНР (т/ζ): 598 (М+1)+.
Промежуточный продукт 136. транс-4-[{2-[({[4-({[(2К)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}метил)-2-циано-5метоксифенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде вспененного вещества (77%) из транс-4-[[2-({[(2-циано-4-формил-5метоксифенил)амино]карбонил}окси)этил](метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата
- 38 022358 (промежуточный продукт 135; 62 мг, 0,1 ммоль), (2К)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этанаминийацетата (получали в соответствии с синтезом 8 в и8 20060035931) (50 мг, 0,13 ммоль), диизопропилэтилендиамина (0,02 мл, 0,14 ммоль) и триацетоксиборогидрида натрия (70 мг, 0,33 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 135. Полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной обработки.
МСНР (т/ζ): 917 (М+1)+.
Пример 22. транс-4-[{2-[({ [2-Циано-4-({ [(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5 -ил)этил] амино}метил)-5 метоксифенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат гидрофторид (1:2)
бутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}метил)-2-циано5-метоксифенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 136; 75 мг, 0,08 ммоль) и триэтиламинтригидрофторида (0,05 мл, 0,31 ммоль) по экспериментальной методике, описанной в примере 1, затем вымачивали в ацетонитриле.
МСНР (т/ζ): 802 (М+1)+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ част./млн 1,37 (Ьг. 5, 4Н), 1,73 (т, 2Н), 1,91 (т, 2Н), 2,22 (5, 3Н), 2,43 (Ьг. 5, 1Н), 2,66 (т, 2Н), 2,73 (т, 2Н), 3,76 (т, 2Н), 3,81 (5, 3Н), 4,12 (т, 2Н), 4,69 (Ьг. 5, 1Н), 5,10 (т, 1Н), 6,50 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 6,89-7,01 (т, 3Н), 7,06 (т, 3Н), 7,13 (5, 1Н), 7,25 (Ьг. 5, 1Н), 7,46 (ά, 1=6 Гц, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 8,13 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 9,71 (5, 1Н), 10,37 (Ьг. 5, 1Н).
Промежуточный продукт 137. 4-Амино-2,5-дифторбензойная кислота.
К раствору 4-амино-2,5-дифторбензонитрила (6,21 г, 38,28 ммоль) в диоксане (32,5 мл) добавляли 52,2 мл 73% мас./мас. серной кислоты. Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 96 ч. Неочищенное вещество выливали в 250 мл воды и подщелачивали 32% раствором гидроксида натрия до щелочной реакции и промывали метиленхлоридом. Водную фазу нейтрализовывали 5н. хлористоводородной кислотой и неочищенное вещество экстрагировали этилацетатом, промывали рассолом, сушили и растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (42%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 174 (М+1)+.
Промежуточный продукт 138. Этил-4-амино-2,5-дифторбензоат.
Раствор 4-амино-2,5-дифторбензойной кислоты (промежуточный продукт 137; 2,7 г; 0,015 моль) в 1,25 М растворе хлорида водорода в этаноле (91 мл, 0,113 моль) перемешивали в течение 24 ч при 60°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное неочищенное вещество обрабатывали водой и твердым бикарбонатом и получали щелочной раствор, после нескольких минут перемешивания проводили экстракцию этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили и растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (92%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МСНР (т/ζ): 202 (М+1)+.
Промежуточный продукт 139. (4-Амино-2,5-дифторфенил)метанол.
Получали в виде оранжевого твердого вещества (98%) из этил-4-амино-2,5-дифторбензоата (промежуточный продукт 138; 2,89 г, 0,013 моль) и алюмогидрида лития (26,5 мл, 0,02 моль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 38. Полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной обработки.
МСНР (т/ζ): 160 (М+1)+.
Промежуточный продукт 140. [4-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2,5-дифторфенил]амин.
Получали в виде твердого вещества (85%) из (4-амино-2,5-дифторфенил)метанола (промежуточный продукт 139; 2,48 г, 0,01 моль), диметиламинопиридина (0,18 г, 0,001 ммоль), триэтиламина (6,3 мл, 0,04 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсилана (4,56 г, 0,03 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 92, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью гексан/этилацетат.
МСНР (т/ζ): 274 (М+1)+.
- 39 022358
Промежуточный продукт 141. трет-Бутил[(2,5-дифтор-4-изоцианатобензил)окси]диметилсилан.
Получали в виде масла (99%) из [4-({[трет-бутил(диметил)силил]окси}метил)-2,5дифторфенил]амин (промежуточный продукт 140; 0,4 г, 1,46 ммоль), трифосген (0,15 г, 0,53 ммоль) и триэтиламин (0,4 мл, 2,93 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 59. Полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной обработки.
МСНР (т/ζ): 300 (М+1)+.
Промежуточный продукт 142. транс-4-[{2-[({[4-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2,5дифторфенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде бесцветного масла (41%) из трет-бутил[(2,5-дифтор-4изоцианатобензил)окси]диметилсилана (промежуточный продукт 141; 0,43 г, 1,46 ммоль), транс-4-[(2гидроксиэтил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 60; 0,57 г, 1,46 ммоль) и диизопропилэтилендиамина (0,38 мл, 2,22 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 61 (продолжительность реакции и температура: 24 ч при 60°С), затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью метиленхлорид/этанол (9:1).
МСНР (т/ζ): 695 (М+1)+.
Промежуточный продукт 143 транс-4-[{2-[({[2,5-Дифтор-4-(гидроксиметил)фенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде белого твердого вещества (98%) из транс-4-[{2-[({[4-({[третбутил(диметил)силил]окси}метил)-2,5-дифторфенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 142; 0,42 г, 0,61 ммоль) и 1 М хлористоводородной кислоты (1,83 мл, 1,83 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 42, затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании метиленхлорид/этанол (9:1).
МСНР (т/ζ): 581 (М+1)+.
Промежуточный продукт 144. транс-4-[[2-({[(2,5-Дифтор-4-формилфенил)амино]карбонил}окси)этил](метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде бесцветного масла (87%) из транс-4-[{2-[({[2,5-дифтор-4(гидроксиметил)фенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетата (промежуточный продукт 143; 0,35 г, 0,6 ммоль) и оксида марганца(1У) (0,57 г, 6,6 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 43. Полученное неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной обработки.
МСНР (т/ζ): 579 (М+1)+.
Промежуточный продукт 145. транс-4-[{2-[({[4-({[(2К)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}метил)-2,5дифторфенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Получали в виде бесцветного масла (63%) из транс-4-[[2-({[(2,5-дифтор-4формилфенил)амино]карбонил}окси)этил](метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 144; 0,3 г, 0,52 ммоль), (2К)-2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этанаминийацетата (получали в соответствии с синтезом 8 в И8 20060035931) (0,24 г, 0,62 ммоль), диизопропилэтилендиамина (0,1 мл, 0,62 ммоль) и триацетоксиборогидрида натрия (0,23 г, 1,04 ммоль) по экспериментальной методике, описанной для промежуточного продукта 124, затем очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система 2).
МСНР (т/ζ): 898 (М+1)+.
Пример 23. транс-4-[{2-[({[2,5-Дифтор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5 -ил)этил] амино}метил)фенил] амино } карбонил)окси] этил} (метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат гидрофторид (1:2)
Получали в виде белого твердого вещества (81%) из транс-4-[{2-[({[4-({[(2К)-2-{[третбутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}метил)-2,5дифторфенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетата (промежуточный продукт 145; 0,29 г, 0,32 ммоль) и триэтиламинтригидрофторида (0,22 мл, 1,39 ммоль) по экспериментальной методике, описанной в примере 1. Полученное неочищенное вещество вымачива- 40 022358 ли в ацетонитриле и получали искомое соединение.
МСНР (т/ζ): 783 (М+1)+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-άί,) δ част./млн 1,37 (т, 4Н), 1,71 (т, 2Н), 1,92 (т, 2Н), 2,21 (5, 3Н), 2,42 (Ьг. 5, 1Н), 2,66 (т, 4Н), 3,72 (т, 2Н), 4,11 (т, 2Н), 4,69 (Ьг. 5, 1Н), 5,05 (т, 1Н), 6,47 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 6,886,93 (т, 1Н), 6,97 (т, 2Н), 7,09 (т, 3Н), 7,25 (т, 2Н), 7,46 (ά, 1=6 Гц, 2Н), 8,14 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 9,50 (5, 1Н), 10,35 (Ьг. 5, 1Н).
Промежуточный продукт 146. 2,2-Диметилбут-3-еновая кислота.
2,11 мл (20,31 ммоль) диэтиламина растворяли в 9 мл ТГФ в колбе Шленка. После охлаждения до -78°С добавляли 8,60 мл (21,5 ммоль) н-бутиллития. Раствор перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Систему повторно охлаждали до -78°С и по каплям добавляли раствор 1,0 г (9,69 ммоль) (Е)-2-метилбут2-еновой кислоты в 9 мл ТГФ. Желтый раствор перемешивали в течение 30 мин при 0°С и еще раз охлаждали до -78°С. По каплям медленно добавляли 0,92 мл диметилсульфата в 22 мл ТГФ. Систему перемешивали при -78°С в течение 30 мин и в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляли избыток воды и трижды промывали диэтиловым эфиром. Водный слой при 0°С подкисляли концентрированной хлористо-водородной кислотой и трижды экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали рассолом, сушили, концентрировали и получали соединение, достаточно чистое для использования в последующем синтезе.
Промежуточный продукт 147. ^[4-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-хлор-5метоксифенил]-2,2-диметилбут-3-енамид.
0,87 г (7,62 ммоль) 2,2-диметилбут-З-еновой кислоты растворяли в 1,79 мл (24,51 ммоль) тионилхлорида и систему перемешивали в течение 4 ч при 100°С. Избыток тионилхлорида выпаривали и остаток растворяли в 28 мл ТГФ и при -20°С медленно добавляли к раствору промежуточного продукта 39 (2,1 г; 6,12 ммоль) и 1,71 мл (12,27 ммоль) триэтиламина в 32 мл ТГФ. Систему перемешивали в течение 20 мин при -20°С и при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенное вещество выливали в 75 мл 4% раствора гидрокарбоната натрия и соединение экстрагировали с помощью 75 мл этилацетата, который, в свою очередь, промывали водой, сушили, концентрировали и получали 2,42 г масла (целевое соединение для промежуточного продукта 39). После очистки с помощью хроматографической системы 8Р1 (от гексана до смеси гексан:этилацетат 8:2) получали 0,89 г чистого искомого соединения (выход 37%) в виде бесцветного масла.
Промежуточный продукт 148. ^[4-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-хлор-5метоксифенил]-2,2-диметил-3-оксопропанамид.
0,95 г (2,39 ммоль) промежуточного продукта 147 растворяли в 19 мл ТГФ. В атмосфере аргона добавляли 0,56 г (4,78 ммоль) ^метилморфолин-^оксида и 0,73 мл (0,18 ммоль) 4% водного раствора Ο5Ο4. Систему перемешивали при 30°С в течение ночи. Добавляли еще 0,36 мл раствора Ο5Ο4 и перемешивание продолжали в течение 6 ч. Растворители удаляли в вакууме, остаток суспендировали в 100 мл воды и экстрагировали с помощью 100 мл этилацетата. Органическую фазу промывали рассолом, сушили и концентрировали. Остаток (1,08 г коричневого твердого вещества, соответствующего промежуточному диолу) суспендировали в 8,2 мл ТГФ + 1,3 мл воды. Добавляли 0,77 г (3,59 ммоль) перйодата натрия и систему перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители удаляли в вакууме и остаток суспендировали в 4% растворе гидрокарбоната натрия и экстрагировали с помощью 2x50 мл этилацетата. Органический слой промывали водой, сушили, концентрировали и получали 0,89 г темного масла (45% искомого соединения и 55% десилилированного производного), которое использовали на следующей стадии без обработки.
Промежуточный продукт 149. транс-4-[(3-{[4-({[трет-Бутил(диметил)силил]окси}метил)-2-хлор-5метоксифенил]амино}-2,2-диметил-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат.
0,63 г (1,58 ммоль) промежуточного продукта 148 растворяли в 12,6 мл ТГФ. Добавляли 0,69 г (1,96 ммоль) промежуточного продукта 5 и 0,225 мл уксусной кислоты и систему перемешивали при 65°С в течение ночи. После наружного охлаждения в бане со льдом добавляли 1,08 г (5,11 ммоль) цианоборогидрида натрия и перемешивание продолжали в течение 15 мин при 5°С и в течение 45 мин при комнатной температуре. Раствор выливали в 50 мл 4% раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали с помощью 3x30 мл этилацетата. Органические фазы промывали раствором гидрокарбоната натрия и рассолом, сушили, концентрировали и получали 1,0 г коричневого масло (сложная смесь, содержащая 7% искомого продукта и 6% соответствующего десилилированного производного), которое использовали на следующей стадии синтеза без обработки.
Промежуточный продукт 150. транс-4-[(3-{[2-Хлор-4-(гидроксиметил)-5-метоксифенил]амино}-2,2диметил-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
1,0 г сложной смеси из промежуточного продукта 149 в 20,1 мл ТГФ охлаждали до 5°С и в это время по каплям добавляли 0,707 мл 1н. водного раствора хлористо-водородной кислоты. Систему перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После повторного охлаждения добавляли 40 мл воды и значение рН устанавливали равным примерно 8 путем добавления твердого Να4^Ο3. Смесь экстраги- 41 022358 ровали с помощью 2x30 мл этилацетата, промывали 4% раствором гидрокарбоната натрия и рассолом, сушили и концентрировали. Остаток (0,88 г темного масла, содержащего 11% искомого продукта) очищали с помощью картриджа 8Р1 при элюировании с помощью от СН2С12 до С12СН2/МеОН 95:5 и получали 0,104 г почти белого твердого вещества (по данным ВЭЖХ чистота составляла 67%).
Промежуточный продукт 151. транс-4-[{3-[(2-Хлор-4-формил-5-метоксифенил)амино]-2,2-диметил3-оксопропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
104 мг промежуточного продукта 150 (чистота 67%) растворяли в 2,08 мл С13СН и добавляли 98 мг активированного МпО2. Систему перемешивали в течение ночи при 45°С. После фильтрования через слой диатомовой земли фильтрат концентрировали и получали 101 мг оранжевого масла (чистота 64%), которое использовали на следующей стадии без обработки.
Промежуточный продукт 152. транс-4-[(3-{[2-Хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}метил)-5-метоксифенил]амино}-2,2-диметил-3оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
101 мг промежуточного продукта 151 (чистота 64%) растворяли в 1 мл МеОН. Добавляли 51 мг (0,13 ммоль) 5-((1К)-2-амино-1-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)онацетата (получали в соответствии с синтезом 8 в И8 20060035931), 0,023 мл (0,13 ммоль) диизопропилэтиламина и 72 мг (0,34 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия и систему перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Неочищенное вещество выливали в 25 мл 4% раствора ЫаНСО3 и экстрагировали с помощью 3x15 мл этилацетата. Органический слой промывали 4% раствором ЫаНСО3, рассолом, сушили и концентрировали до 147 мг твердого вещества. После очистки с помощью хроматографической системы §Р1 (от С12СН2 до С12СН2/МеОН 9:1) получали 96 мг искомого соединения.
Пример 24. транс-4-[(3-{ [2-Хлор-4-({ [(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}метил) -5 -метоксифенил] амино } -2,2-диметил-3 оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
мг (0,08 ммоль) промежуточного продукта 152 (чистота 86% по данным ВЭЖХ) растворяли в 2,7 мл ТГФ. Добавляли 0,054 мл (0,33 ммоль) Е!3Ы(НР)3 и систему перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме и остаток суспендировали в 20 мл воды. Добавляли твердый ЫаНСО3 до насыщения, добавляли 5 мл С13СН и систему перемешивали в течение 1 ч. Добавляли еще 20 мл воды и хлороформ. Органические экстракты промывали рассолом, сушили и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система 2) и получали искомое соединение в виде бесцветного твердого вещества (чистота 98%, выход 44%).
МСНР (т/ζ): 823 (М+1)+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6) δ част./млн 1,16 (5, 6Н), 1,36 (Ьг. 5, 4Н), 1,76 (Ьг. 5, 2Н), 1,94 (Ьг. 5, 2Н), 2,27 (5, 3Н), 2,48-2,50 (т, 1Н), 2,59 (Ьг. 5, 2Н), 2,63-2,72 (Ьг. 5, 2Н), 3,58-3,64 (т, 5Н), 3,71 (5, 3Н), 4,69 (Ьг. 5, 1Н), 5,02 (Ьг. 5, 1Н), 6,46 (й, 1=9,89 Гц, 1Н), 6,86-6,90 (т, 2Н), 6,97 (йй, 1=5,08, 3,71 Гц, 2Н), 7,06 (т, 2Н), 7,30 (5, 1Н), 7,46 (й, 1=6 Гц, 2Н), 7,91 (5, 1Н), 8,13 (й, 1=9,89 Гц, 1Н), 10,53 (5, 1Н).
Промежуточный продукт 153. Метиловый эфир 5-хлор-4-гидрокси-2-метоксибензойной кислоты.
К суспензии 10 г (48 ммоль) 4-амино-5-хлор-2-метоксибензойной кислоты в 50 мл Н2О добавляли НВР4 (16,2 мл 48% водного раствора). Затем белый осадок на фильтре охлаждали до 0°С и по каплям добавляли ΝαΝΌ2 (3,76 г в 30 мл Н2О) (с помощью капельной воронки, 10 мин). Суспензия становилась ярко-желтой. Ее перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Белый осадок собирали фильтрованием для отделения соли диазония (масса во влажном состоянии: 12,97 г). Соль диазония суспендировали в ледяной АсОН (500 мл) и полученную суспензию перемешивали при 100°С в течение 1 ч (она превращалась в коричневый раствор). Ее выдерживали при КТ в течение еще 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и коричневый маслообразный остаток суспендировали в рассоле (500 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x300 мл). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении и получали коричневое масло, которое обрабатывали с помощью 0,5 М №ЮН в МеОН (150 мл) и перемешивали при КТ в течение 90 мин. Его перемешивали при КТ в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и остаток повторно растворяли в Н2О (250 мл). Водный раствор подкисляли до рН 2 с помощью 5н. НС1 и экстрагировали с помощью СН2С12 (3x250 мл). Осаждалось твердое вещество, которое отфильтровывали, промывали с помощью ЕьО и сушили в сушильном шкафу (45°С, 90 мин) и получали 4,3 г темно-коричневого твердого вещества, которое сразу очищали с помощью колоночной хроматографии на колонке Мегск (80 г диоксида кремния, с насадкой Люэра) с помо- 42 022358 щью системы δР1 с использованием СН2С12 (А) и СН2С12/ЕЮАс 8:2 (В) в качестве элюентов (от 0 до 25% В, 19 объемов колонки (ОК) и от 25 до 60% В, 10 ОК, 100 мл/мин). Соответствующие фракции собирали, растворитель удаляли и получали 2,9 г (выход 27%) бледно-красного твердого вещества.
Промежуточный продукт 154. 2-Хлор-4-(гидроксиметил)-5-метоксифенол.
1,1 г (5,08 ммоль) промежуточного продукта 153 растворяли в 30 мл ТГФ. Раствор охлаждали до 0°С и по каплям добавляли 9,65 мл (9,65 ммоль) 1 М раствора ЫЛ14 в ТГФ. Систему перемешивали в течение 10 мин при 0°С, затем в течение 1 ч при КТ. Добавляли 25% избыток раствора гидрида и перемешивание продолжали в течение 2 ч при КТ и в течение 30 мин при 45°С. После повторного охлаждения до 0°С медленно добавляли 100 мл насыщенного раствора тартрата натрия-калия. Соединение экстрагировали с помощью 2x200 мл этилацетата, который сушили, концентрировали и получали 930 мг остатка. Очистка с помощью хроматографии (система δР1 при элюировании с помощью от С13СН до С13СН/МеОН 9:1) давала 459 мг (46% выход) чистого искомого соединения.
Промежуточный продукт 155. [4-(4-Бромбутокси)-5-хлор-2-метоксифенил]метанол.
Смесь 391 мг (2,04 ммоль) промежуточного продукта 154, 1,48 мл (12,27 ммоль) 1,4-дибромбутана и 577 мг (4,09 ммоль) карбоната калия в 9,2 мл ацетона в атмосфере Аг нагревали при 75°С в микроволновой печи. После фильтрования фильтрат концентрировали, остаток очищали с помощью хроматографии (система δР1 при элюировании от гексана до гексан/ЕЮАс 1:1) и получали 264 мг выход (39%) искомого соединения.
Промежуточный продукт 156. транс-4-[{4-[2-Хлор-4-(гидроксиметил)-5метоксифенокси]бутил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
Раствор 230 мг (0,71 ммоль) промежуточного продукта 155, 256 мг (0,71 ммоль) промежуточного продукта 5 и 0,19 мл (1,4 ммоль) триэтиламина в 7 мл МеСЫ и 5 мл ТГФ нагревали при 70°С в течение 24 ч. Раствор концентрировали, добавляли 85 мл С13СН и 40 мл воды и органический слой промывали рассолом, сушили и концентрировали. Остаток очищали с помощью хроматографии (система δР1, от С12СН2 до С12СН2/ЕЮН 9:1) и получали 170 мг (выход 43%) чистого искомого соединения.
Промежуточный продукт 157. транс-4-[[4-(2-Хлор-4-формил-5метоксифенокси)бутил](метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
170 мг (0,29 ммоль) промежуточного продукта 156 растворяли в 3,9 мл хлороформа. Порциями добавляли 321 мг (3,14 ммоль) активированного МпО2 в течение 45 мин и систему перемешивали при 45°С в течение 3 ч. После отфильтровывания неорганических веществ и промывки с помощью 48 мл С13СН фильтрат концентрировали и получали 167 мг искомого соединения, достаточно чистого для использования на следующей стадии.
Промежуточный продукт 158. транс-4-[{4-[4-({[(2К)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}метил)-2-хлор-5метоксифенокси]бутил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
163 мг (0,26 ммоль) промежуточного продукта 157, 125 мг (0,32 ммоль) 5-((1К)-2-амино-1-{[третбутил(диметил)силил]окси}этил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-онацетата (получали в соответствии с синтезом 8 в υδ 20060035931) и 0,056 мл (0,32 ммоль) диизопропилэтиламина растворяли в 1,3 мл метанола. Добавляли 117 мг (0,52 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия и систему перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Растворитель удаляли в вакууме и добавляли 16 мл 4% ЫаНСО3. Соединение экстрагировали с помощью 120 мл этилацетата и раствор сушили, концентрировали и получали остаток, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (система 2) и получали 173 мг искомого соединения (выход 71%).
Пример 25. транс-4-[{4-[2-Хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}метил) -5 -метоксифенокси 1 -бутил} (метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2-
170 мг (0,18 ммоль) промежуточного продукта 158 растворяли в 9 мл ТГФ. Добавляли 0,13 мл (0,80 ммоль) ЕЦЫ(НР)з и систему перемешивали при КТ в течение ночи. Твердый остаток декантировали, обрабатывали с помощью МеСЫ, фильтровали и получали 136 мг искомого соединения (выход 88%).
МСНР (т/ζ): 796 (М+1)+.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6) δ част./млн 1,44 (Ьг. 5, 4Н), 1,66 (Ьг. 5, 2Н), 1,80 (Ьг. 5, 4Н), 1,98 (Ьг. 5, 2Н), 2,30 (5, 3Н), 2,58-2,67 (т, 2Н), 2,80 (Ьг. 5, 2Н), 3,84 (5, 3Н), 4,15 (Ьг. 5, 2Н), 4,75 (Ьг. 5, 1Н), 5,21 (Ьг. 5, 1Н), 6,53 (б, 1=9,05 Гц, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 6,93-7,04 (т, 2Н), 7,11 (т, 3Н), 7,31 (Ьг. 5, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 7,51
- 43 022358 (ά, 1=7,5 Гц, 2Н), 8,18 (ά, 1=9,05 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 159. транс-4-[{2-[({[4-({[(2К)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-(5гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-8-ил)этил]амино}метил)-2-хлор-5метоксифенил] амино } карбонил)окси] этил}(метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
100 мг (0,25 ммоль) 8-[(К)-2-амино-1-(трет-бутилдиметилсиланокси)этил-5-гидрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-она (получение описано в АО 2008/149110, промежуточный продукт 65), 196 мг (0,26 ммоль) промежуточного продукта 62 и 0,045 мл (0,26 ммоль) диизопропилэтиламина растворяли в 3 мл МеОН. Добавляли 157 мг (0,75 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия и систему перемешивали при КТ в течение 2,5 ч. Добавляли 50 мг (0,24 ммоль) триацетоксиборогидрида натрия и перемешивание продолжали в течение ночи. После трех дополнительных добавлений 50 мг гидрида в каждом случае с последующим перемешиванием в течение 2 ч растворители удаляли и остаток обрабатывали с помощью 20 мл 4% раствора ЫаНСО3. Систему тщательно экстрагировали этилацетатом, который сушили, концентрировали, и получали 220 мг неочищенного соединения. После очистки с помощью хроматографии (система 8Р1 при элюировании с помощью от С13СН до С13СН/МеОН 9:1) получали 147 мг искомого соединения (выход 59%).
Пример 26. транс-4-[{2-[({[2-Хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(5-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4бензоксазин-8-ил)этил] амино}метил) -5 метоксифенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат.
140 мг (0,15 ммоль) промежуточного продукта 159 растворяли в 6 мл ТГФ. В атмосфере аргона добавляли 0,15 мл (0,94 ммоль) Е13Ы(НР)3, систему перемешивали при КТ в течение 18 ч и снаружи охлаждали в бане ацетон/твердый диоксид углерода. Надосадочную жидкость отбрасывали и маслообразный остаток перемешивали в течение 5 мин с 8 мл ТГФ, который также отбрасывали. Остаток обрабатывали с помощью 8 мл МеСЫ в течение 10 мин и полученное таким образом твердое вещество отфильтровывали, промывали небольшим количеством МеСЫ и этиловым эфиром и сушили в вакуум-эксикаторе при 40°С в течение 2 ч. Получали 68 мг (выход 52%) чистого искомого соединения.
МСНР (т/ζ): 815 (М+1)+.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ част./млн 1,36 (т, 4Н), 1,72 (т, 2Н), 1,91 (т, 2Н), 2,22 (5, 3Н), 2,42 (Ъг. 5, 1Н), 2,58 (т, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 3,75 (т, 5Н), 4,10 (т, 2Н), 4,46 (5, 2Н), 4,70 (Ъг. 5, 1Н), 4,89 (Ъг. 5, 1Н), 6,49 (ά, 1=6 Гц, 1Н), 6,86 (ά, 1=6 Гц, 1Н), 6,95-6,99 (т, 2Н), 7,06 (т, 2Н), 7,20 (5, 1Н), 7,25 (Ъг. 5, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 7,47 (ά, 1=6 Гц, 1Н), 8,99 (5, 1Н), 9,92 (Ъг. 5, 1Н).
Промежуточный продукт 160. Метил-9-метил-9Н-ксантен-9-карбоксилат.
3,25 г (13,53 ммоль) метил-9Н-ксантен-9-карбоксилата растворяли в 70 мл ТГФ, раствор охлаждали в бане со льдом и при поддержании температуры, равной 0°С, по каплям добавляли 10,15 мл (20,29 ммоль) 2 М раствора ДАЛ (диизопропиламид лития). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч по каплям добавляли 1,68 мл (27,06 ммоль) йодметана и систему перемешивали при КТ в течение ночи. Раствор выливали в избыток насыщенного раствора хлорида аммония и трижды экстрагировали этиловым эфиром. После промывки рассолом раствор сушили, концентрировали и получали красноватый остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии (С13СН/гексан от 1:3 до 1:1) и получали 2,6 г искомого соединения (выход 75%) в виде белого твердого вещества.
Промежуточный продукт 161. транс-4-[(трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино]циклогексил-9-метил9Н-ксантен-9-карбоксилат.
405 мг (1,59 ммоль) промежуточного продукта 160 и 420 мг (1,83 ммоль) промежуточного продукта 3 растворяли в 40 мл толуола. Добавляли 32 мг (0,80 ммоль) гидрида натрия (60% суспензия в парафине) и систему перегоняли при 150°С (температура наружной бани), пока не собиралось 30 мл толуола. Добавляли еще 30 мл толуола и повторно проводили перегонку. Эту операцию повторяли дважды. Растворитель удаляли в вакууме и остаток фракционировали в смеси этиловый эфир/4% водный раствор ЫаНСО3. Органический слой промывали рассолом, сушили, концентрировали и получали 650 мг желтоватого масла, содержащего 83% искомого соединения, которое использовали на следующей стадии синтеза без обработки.
Промежуточный продукт 162. транс-4-(Метиламино)циклогексил-9-метил-9Н-ксантен-9карбоксилат.
650 мг (1,19 ммоль) промежуточного продукта 161 (чистота 83%) растворяли в 2,5 мл диоксана. Добавляли 0,5 мл (2,0 ммоль) 4 М раствора НС1 в диоксане добавляли и систему перемешивали при КТ в
- 44 022358 течение 2 ч. Добавляли еще 0,5 мл 4 М ИС1 в диоксане, затем перемешивали в течение ночи. Добавляли этиловый эфир и воду и водный слой подщелачивали до ρΗ 9 карбонатом калия и дважды экстрагировали этилацетатом. После сушки и концентрирования получали 318 мг (выход б3%) искомого соединения (чистота 100%) в виде светло-коричневого масла.
Промежуточный продукт 1б3. транс-4-[(9-Бромнонил)(метил)амино]циклогексил-9-метил-9Нксантен-9-карбоксилат.
318 мг (0,90 ммоль) промежуточного продукта 1б2 растворяли в 12 мл ТГФ. Добавляли 0,728 мл (3,б1 ммоль) 1,9-дибромнонана и 0,19 мл (1,3б ммоль) триэтиламина и систему перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Добавляли еще 0,19 мл триэтиламина и перемешивание при 50°С продолжали в течение ночи. После еще одного добавления 1,9-дибромнонана (0,911 мл; 4,5 ммоль) и 72 ч перемешивания при 70°С растворители удаляли, добавляли этиловый эфир и твердые вещества (триэтиламмонийгидробромид) отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и очищали с помощью хроматографической системы 8Р1 и получали 220 мг (выход 42%) искомого соединения.
Промежуточный продукт 1б4. транс-4-[(9-{[(2К)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}нонил)(метил)амино]циклогексил-9-метил-9Нксантен-9-карбоксилат.
220 мг (0,40 ммоль) промежуточного продукта 1б3, 15б мг (0,40 ммоль) (2К)-2-{[третбутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5 -ил)этанаминийацетата (получали в соответствии с синтезом 8 в И8 200б0035931) и 140 мг (1,бб ммоль) гидрокарбоната натрия в 5 мл диметилацетамид перемешивали при б0°С в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток подвергали распределению в системе этилацетат/вода. Органический слой промывали водой, сушили, концентрировали и получали остаток, который очищали с помощью хроматографии (система 8Р1 при элюировании с помощью от С13СИ до СГСИ/ЕЮИ 9:1) и получали 93 мг (выход 29%) искомого соединения.
Пример 27. транс-4-[(9-[{(2К)-2-Гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино)нонил)(метил)амино]циклогексил-9-метил-9Н-ксантен-9-карбоксилат
б8 мг (0,08 ммоль) промежуточного продукта 1б4 растворяли в 2 мл ТГФ. Добавляли 0,0б8 мл (0,42 ммоль) триэтиламинтригидрофторида и систему перемешивали в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 4 ч. Надосадочную жидкость отбрасывали и оставшееся желтоватое масло промывали дополнительным количеством ТГФ путем перемешивания в течение ночи. Растворитель повторно отбрасывали и остаток сушили в течение ночи в вакуум-эксикаторе при 30°С. Получали 30,0 мг (4б% выход) искомого соединения в виде твердого вещества (чистота 100% по данным СЭЖХ (сверхэффективная жидкостная хроматография)).
МСНР (т/ζ): б9б (М+1)+.
1Η ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб) δ част./млн 1,17-1,37 (Ьг. 5, 18Η), 1,44-1,б5 (Ьг. 5, 4Η), 1,б7-1,79 (с.5, όΗ), 2,11 (5, 3Η), 2,25-2,38 (Ьг. 5, 4Η), 2,75 (ΐ, 2Η), 2,87 (Ьг. 5, 2Η), 3,б0 (т, 1Η), 4,57 (т, 1Н); 5,18 (т, 1Н), б,53 (а, 1=12 Гц, 1Н), б,93 (а, 1=б Гц, 1Η), 7,0б-7,1б (с.5, 5Η), 7,23-7,34 (с.5, 4Η), 8,1б (ά, 1=б Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 1б5. транс-4-[(трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино]циклогексил-(2К)циклопентил(гидрокси)фенилацетат.
К раствору 1500 мг (б,81 ммоль) (2К)-циклопентил(гидрокси)фенилуксусной кислоты (получение описано в публикации 1. Меа. СЬет. 1977, 20(12), 1б12-17 и \УО 2002/0535б4) в 20 мл ТГФ добавляли 1320 мг (8,14 ммоль) карбонилдиимидазола. После перемешивания в течение 2 ч при КТ добавляли еще 1000 мг карбонилдиимидазола и перемешивание продолжали в течение еще 2 ч. К раствору 2810 мг (12,25 ммоль) промежуточного продукта 3 в 20 мл ТГФ 300 мг (7,50 ммоль) добавляли б0% гидрид натрия и раствор перемешивали в течение 3 ч при КТ. После образования раствора алкоксида добавляли раствор имидазолида и полученную систему перемешивали при КТ в течение ночи. Раствор выливали в избыток воды со льдом и экстрагировали этиловым эфиром. Органический раствор последовательно промывали 4% раствором NаΗСΟ3, водой и рассолом. После сушки и концентрирования в вакууме остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (от гексана до С13СИ) и получали 1900 мг (выход б5%) чистого искомого соединения.
МСНР (т/ζ): 432 (М+1)+.
Промежуточный продукт 1бб. транс-4-(Метиламино)циклогексил-(2К)-циклопентил(гидрокси)фенилацетат.
2,08 г (4,82 ммоль) промежуточного продукта 1б5 растворяли в б0 мл диоксана. Добавляли 9,50 мл 4н. раствора хлорида водорода в диоксане и систему перемешивали при КТ в течение 72 ч. После распределения в системе диэтиловый эфир/вода водную фазу промывали эфиром, подщелачивали твердым
- 45 022358 карбонат калия и экстрагировали этилацетатом. После сушки и концентрирования получали 1,37 г чистого искомого соединения в виде бесцветного масла.
МСНР (т/ζ): 332 (М+1)+.
Промежуточный продукт 167. транс-4-[(2-Гидроксиэтил)(метил)амино]циклогексил-(2К)циклопентил(гидрокси)фенилацетат.
С использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 166 и по той же методике, которая описана для промежуточного продукта 60, получали искомое соединение в виде бесцветного масла с выходом 58%.
МСНР (т/ζ): 376 (М+1)+.
Промежуточный продукт 168. транс-4-[{2-[({[2-Хлор-4-(гидроксиметил)-5-метоксифенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексил-(2К)-циклопентил(гидрокси)фенилацетат.
С использованием в качестве исходных веществ промежуточных продуктов 167 и 59 и по тем же методикам, которые описаны для промежуточных продуктов 61 и 62, с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (гексан/диэтиловый эфир от 10:0 до 5:5) получали искомое соединение в виде бесцветного масла с выходом 30%.
МСНР (т/ζ): 589 (М+1)+.
Промежуточный продукт 169. транс-4-[[2-({[(2-Хлор-4-формил-5метоксифенил)амино]карбонил}окси)этил](метил)амино]циклогексил-(2К)циклопентил(гидрокси)фенилацетат.
С использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 168 и по той же методике, которая описана для промежуточного продукта 43 получали искомое соединение с выходом 77%.
МСНР (т/ζ): 587 (М+1)+.
Промежуточный продукт 170. транс-4-[{2-[({[4-({[(2К)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}метил)-2-хлор-5-метоксифенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексил-(2К)-циклопентил(гидрокси)фенилацетат.
С использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 169 и (2К)-2-{[третбутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5 -ил)этанаминийацетата (получали в соответствии с синтезом 8 в И8 20060035931) и по той же методике, которая описана для промежуточного продукта 64 (очистка с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (СН2С12/ЕЮН от 10:0 до 9:1), получали искомое соединение с выходом 54%.
МСНР (т/ζ): 905 (М+1)+.
Пример 28. транс-4-[{2-[({ [2-Хлор-4-({ [(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин5-ил)этил]амино}метил)-5-метоксифенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексил-(2К)циклопентил(гидрокси)фенилацетат
С использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 170 и по той же методике, которая описана в примере 12, получали искомое соединение с выходом 37%.
МСНР (т/ζ): 791 (М+1)+.
Ή-ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ част./млн: 1,12-1,61 (т, 12Н), 1,63-1,82 (т, 3 Н), 1,86-1,95 (т, 1Н),
2,21 (5, 3Н), 2,37-2,45 (т, 1Н), 2,60-2,68 (т, 2Н), 2,69-2,89 (т, 3Н), 3,74 (5, 5Н), 4,05-4,14 (ί, 2Н), 4,50-4,62 (т, 1Н), 5,06-5,14 (т, 1Н), 5,54 (5, 1Н), 6,50 (ά, 1=9,89 Гц, 1Н), 6,92 (ά, 1=7,97 Гц, 1Н), 7,07 (ά, 1=7,97 Гц, 1Н), 7,16-7,40 (т, 5Н), 7,53-7,60 (т, 2Н), 8,11 (ά, 1=9,89 Гц, 1Н), 8,97 (5, 1Н), 10,35 (Ьг. 5, 1Н).
Промежуточный продукт 171. транс-4-[(трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино]циклогексил-(2§)циклопентил(гидрокси)-2-тиенилацетат.
К раствору 450 мг (1,99 ммоль) (2§)-циклопентил(гидрокси)-2-тиенилуксусной кислоты (получение описано в публикации 1. Меά. СЬет. 1977, 20(12), 1612-17 и АО 2002/053564) в 6 мл ТГФ добавляли 387 мг (2,39 ммоль) карбонилдиимидазола. После перемешивания в течение 3 ч при КТ добавляли еще 387 мг карбонилдиимидазола и перемешивание продолжали в течение еще 2 ч. К раствору 822 мг (3,58 ммоль) промежуточного продукта 3 в 2 мл ТГФ добавляли 87 мг (2,18 ммоль) 60% гидрида натрия и раствор перемешивали в течение 5 ч при КТ. После образования раствора алкоксида добавляли раствор имидазолида и полученную систему перемешивали при КТ в течение ночи. Раствор выливали в избыток воды со льдом и экстрагировали этиловым эфиром (2x100 мл). Органический раствор последовательно промывали с помощью 4% ЫаНСО3 раствором, водой и рассолом. После сушки и концентрирования в вакууме получали 1048 мг желтоватого масла, содержащего 60% искомого продукта, и его использовали на следующей стадии синтеза без обработки.
- 46 022358
Промежуточный продукт 172. транс-4-(Метиламино)циклогексил-(2§)-циклопентил(гидрокси)-2тиенилацетат.
1048 мг (1,44 ммоль) промежуточного продукта 171 растворяли в 24 мл диоксана. Добавляли 4,80 мл 4н. раствора хлорида водорода в диоксане и систему перемешивали при КТ в течение 24 ч. После распределения в системе диэтиловый эфир/вода водную фазу промывали эфиром, подщелачивали твердым гидрокарбонатом калия и экстрагировали этилацетатом. После сушки и концентрирования получали 295 мг (выход 59%) чистого искомого соединения в виде бесцветного масла.
МСНР (т/ζ): 338 (М+1)+.
Промежуточный продукт 173. транс-4-[(2-Гидроксиэтил)(метил)амино]циклогексил-(2§)циклопентил(гидрокси)-2-тиенилацетат.
С использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 172 и по той же методике, которая описана для промежуточного продукта 60, получали искомое соединение в виде бесцветного масла с выходом 73%.
МСНР (т/ζ): 382 (М+1)+.
Промежуточный продукт 174. транс-4-[{2-[({[2-Хлор-4-(гидроксиметил)-5метоксифенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексил-(2§)-циклопентил(гидрокси)-2тиенилацетат.
С использованием в качестве исходных веществ промежуточных продуктов 173 и 59 и по тем же методикам, которые описаны для промежуточных продуктов 61 и 62, с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (С12СН2/МеОН от 10:0 до 9:1) получали искомое соединение в виде бесцветного масла с выходом 50%.
МСНР (т/ζ): 595 (М+1)+.
Промежуточный продукт 175. транс-4-[[2-({[(2-Хлор-4-формил-5метоксифенил)амино]карбонил}окси) этил](метил)амино]циклогексил-(2§)-циклопентил(гидрокси)-2тиенилацетат.
С использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 174 и по той же методике, которая описана для промежуточного продукта 43, получали искомое соединение с выходом 86%.
МСНР (т/ζ): 593 (М+1)+.
Промежуточный продукт 176. транс-4-[{2-[({[4-({[(2К)-2-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}метил)-2-хлор-5метоксифенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексил-(2§)-циклопентил(гидрокси)-2тиенилацетат.
С использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 175 и (2К)-2-{[третбутил(диметил)силил]окси}-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этанаминийацетата (получали в соответствии с синтезом 8 в И8 20060035931) и по той же методике, которая описана для промежуточного продукта 64 (очистка с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой (СНС13/ЕЮН от 10:0 до 9:1), получали искомое соединение с выходом 72%.
МСНР (т/ζ): 911 (М+1)+.
Пример 29. транс-4-[(2-[({ [2-Хлор-4-({ [(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин5-ил)этил]амино}метил)-5-метоксифенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексил-(2§)циклопентил(гидрокси)-2-тиенилацетат
С использованием в качестве исходного вещества промежуточного продукта 176 и по той же методике, которая описана в примере 12, получали искомое соединение с выходом 59%.
МСНР (т/ζ): 797 (М+1)+.
’Н-ЯМР (300 МГц, ДМСОО δ част./млн: 1,18-1,58 (т, 12Н), 1,65-1,77 (т, 2Н), 1,78-1,86 (т, 1Н), 1,89-2,00 (т, 1Н), 2,22 (5, 3Н), 2,37-2,47 (т, 1Н), 2,61-2,69 (т, 3Н), 2,70-2,77 (т, 1=5,22 Гц, 2Н), 3,74 (5, 3Н), 3,77 (5, 2Н), 4,10 (1, 1=5,77 Гц, 2Н), 4,53-4,65 (т, 1Н), 5,11 (1, 1=5,91 Гц, 1Н), 5,94 (5, 1Н), 6,49 (ά, 1=9,89 Гц, 1Н), 6,89-6,98 (т, 2Н), 7,05 (5, 1Н), 7,06-7,09 (т, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 7,37 (5, 1Н), 7,38 (ά, 1=1,10 Гц, 1Н), 8,12 (ά, 1=9,89 Гц, 1Н), 8,99 (5, 1Н), 10,37 (Ьг. 5, 1Н).
Биологические исследования.
Тест 1. Исследования связывания адренергических рецепторов β1 и β2 человека.
Исследования связывания адренергических рецепторов β1 и β2 человека проводили с использованием имеющихся в продаже мембран, приготовленных из клеток §£9, в которых они сверхэкспрессированы (Регкш Е1тег). Суспензии мембран (16 мкг/лунка для β1 и 5 мкг/лунка для β2) в буфере для анализа
- 47 022358 (75 мМ Тг15 [трис-(гидроксиметиламинометан)]/НС1 с добавлением 12,5 мМ М§С12 и 2 мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота) рН 7,4) инкубировали с 0,14 или 0,6 нМ 3Н-СОР12177 (Атегебат) для рецепторов бета-1 и бета-2 соответственно при конечном объеме, равном 250 мкл, в 96-луночных планшетах ОРС Ми1б5сгееп (Мбброге), предварительно обработанных буфером для анализа, содержащим 0,3% ПЭИ (полиэтиленимин) (81дта). Неспецифическое связывание исследовали в присутствии 1 мкМ пропранолола. Инкубацию проводили в течение 60 мин при комнатной температуре и при осторожном встряхивании. Реакции связывания останавливали путем фильтрования и промывки с помощью 2,5 объемов ТП5/НС1 50 мМ рН 7,4. Сродство каждого исследуемого соединения к рецептору определяли с использованием 10 разных концентраций и проводили по 2 раза. Значения Κ.'50 рассчитывали с помощью программного обеспечения Асбубу Ва5е, выпускающегося фирмой ГОВ8, и четырехпараметрического логарифмического уравнения.
Установлено, что предпочтительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значениями Κ.'50 для рецептора β2, равными менее 20 нМ, предпочтительно менее 10 нМ.
Тест 2. Исследования связывания мускариновых рецепторов М1, М2, М3, М4 и М5 человека.
Исследования связывания мускариновых рецепторов М1, М2, М3, М4 и М5 человека проводили с использованием имеющихся в продаже мембран (Регкш Е1тег), приготовленных из клеток СНО-К1.
Исследования связывания радиолиганда проводили в 96-луночных планшетах, изготовленных из полипропилена, при полном объеме, равном 200 мкл. Все реагенты растворяли в буфере для анализа (ЗФФ (забуференный фосфатом физиологический раствор) с кальцием и магнием, 8ЮМА), за исключением соединений, которые растворяли в ДМСО 100%. Неспецифическое связывание (НСС) определяли в присутствии 1 мкМ атропина.
[3Н]-ИМ8 использовали в качестве радиолиганда при концентрации, равной 1 нМ для М2, М3 и М5 и 0,3 нМ для М1 и М4. [3Н]-ММ8 и антагонисты инкубировали с мембранами, которые экспрессируют мускариновые рецепторы человека М1, М2, М3, М4 и М5 при концентрациях, равных 8,1, 10, 4,9, 4,5 и 4,9 мкг/лунка соответственно.
После инкубации в течение 2 ч при осторожном встряхивании 150 мкл реакционной смеси переносили в фильтрующие планшеты 96 ОР/С (Мбброге), предварительно в течение 1 ч обработанные промывочным буфером (Тг15 50 мМ; ЫаС1 100 мМ; рН 7,4), содержащим 0,05% ПЭИ (81дта). Связанный и свободный [3Н]-ИМ8 разделяли с помощью быстрого вакуумного фильтрования в коллекторе фирмы Мбброге и четырежды промывали охлажденным льдом промывочным буфером. После сушки в течение 30 мин в каждую лунку добавляли 30 мкл ОРТГРНА8Е 8ирегт1х и с помощью сцинтилляционного счетчика для микропланшетов МюгоЬе1а измеряли радиоактивность.
Сродство каждого исследуемого соединения к рецепторам определяли с использованием 10 разных концентраций и проводили по 2 раза. Значения Κ.'50 рассчитывали с помощью программного обеспечения Асбубу Ва5е, выпускающегося фирмой ГОВ8, и четырехпараметрического логарифмического уравнения.
Предпочтительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значениями Ю50 для рецептора М3, равными от 0,1 до 10 нМ, предпочтительно от 0,1 до 5 нМ, более предпочтительно от 0,1 до 2 нМ.
Пример Значения Ю50 для связывания, нМ
β2 М3
1 6,4 0,2
2 36 1,3
9 8,5 1,1
10 6,7 2,2
12 1,6 1,6
13 2,2 2,1
15 2,1 1,0
16 4,8 2,0
18 13 1,6
20 5,3 0,7
22 4,5 1,4
25 9,6 0,3
26 0,38 1,7
28 1,3 8,5
29 1,1 3,8
Тест 3. Определение агонистической активности по отношению к β2 адренергическому рецептору и длительности воздействия на изолированные кольца трахеи морских свинок.
Исходные растворы лекарственных средств получали растворением соединений в дистиллированной воде. Некоторые их них растворяли с использованием максимально 10% полиэтиленгликоля 300 и/или 1% 1н. НС1. Изопреналингемисульфат, который поставляла фирма 81дта (соάе I 5752), растворяли в дистиллированной воде. Затем исходные растворы разводили в растворе Кребса-Хенселейта (ЫаС1 118 мМ, КС1 4,7 мМ, СаС12 2,52 мМ, М§8О4 1,66 мМ, ЫаНСО3 24,9 мМ, КН2РО4 1,18 мМ, глюкоза
- 48 022358
5,55 мМ, пируват натрия 2 мМ) и для каждого соединения готовили растворы разных диапазонов концентраций.
Активность соединений по отношению к кольцам трахеи оценивали по методике (Сойуо е1 а1., Еиг. 1. РЬагтасо1. 1991, 198, 171-176). Вкратце, методика заключалась в следующем. Взрослых самцов морских свинок (400-500 г) умерщвляли ударом по голове с немедленным обескровливанием (через брюшную аорту). Трахеи вырезали и помещали в чашки Петри в раствор Кребса. Остатки соединительной ткани отрезали и просвет осторожно промывали раствором Кребса. Каждую трахею разрезали на единичные кольца. Сначала к хрящу с обеих сторон гладких мышц прикрепляли хлопчатобумажные нити.
Кольца разрезали по участку, расположенному напротив места крепления гладкой мускулатуры. Затем один конец кольца прикрепляли к датчику деформации, а другой конец прикрепляли к инкубатору органов при остаточном напряжении, равном 1 г, и изменения напряжения для колец измеряли с помощью изометрического датчика силы ТЫ 201, 202 (Рап1аЬ, 8раш). Затем ткани для стабилизации выдерживали в течение 1 ч в ваннах с кожухом для органов, содержащих раствор Кребса при 37°С, через который пропускали газированный 5% СО2 в кислороде.
В начале эксперимента добавляли изопреналин при концентрации, равной 0,1 мкМ, для расслабления исследуемых колец. Затем препараты дважды промывали раствором Кребса и для установления равновесия выдерживали в течение 15-30 мин. Каждое соединение вводили в диапазоне увеличивающихся и накапливающихся концентраций (от 0,01 нМ до 0,1 мкМ) при максимальном времени выдерживания между каждым введением, равном 30 мин. После достижения максимального эффекта (достижение полного расслабления) препараты колец промывали каждые 15 мин в течение 1 ч. В конце эксперимента в каждый препарат вводили 0,1 мкМ изопреналина для обеспечения максимального расслабления.
Агонистическую активность определяли путем оценки накопительно увеличивающихся концентраций исследуемых соединений, приготовленных в растворе Кребса. Измеряли амплитуду каждого ответа и ее представляли в процентах от максимального расслабления, вызванного изопреналином. Активность исследуемых соединений выражали в абсолютных значениях (в виде концентрации, необходимой для расслабления, составляющего 50%, ЕС50).
Для каждого соединения также определяли время, прошедшее от момента прекращения введения лекарственного средства, до установления 50%-ного восстановления (Т50 завершения при максимальном времени, равном 60 мин).
Предпочтительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значениями ЕС50, равными менее 3 нМ.
Тест 4. Агонистическая активность по отношению к β1 адренергическому рецептору в стимулированном электрическим током левом предсердии крысы.
Исходные растворы лекарственных средств получали растворением соединений в дистиллированной воде. Некоторые их них растворяли с использованием максимально 10% полиэтиленгликоля 300 и/или 1% 1н. НС1. Изопреналингемисульфат, который поставляла фирма (сοάе I 5752), растворяли в дистиллированной воде. Затем исходные растворы разводили в растворе Кребса-Хенселейта (ИаС1 118 мМ, КС1 4,7 мМ, СаС12 2,52 мМ, Мд8О4 1,66 мМ, ИаНСО3 24,9 мМ, КН2РО4 1,18 мМ, глюкоза 5,55 мМ, пируват натрия 2 мМ) и для каждого соединения готовили растворы разных диапазонов концентраций.
Самцов крыс ^М1к1аг (150-250 г) умерщвляли путем оглушения и вывиха шейного отдела позвоночника. Сердце извлекали и помещали в описанный ранее раствор Кребса. Левое предсердие отрезали и помещали в ванны с кожухом для органов, содержащих 30 мл раствора Кребса при 37°С, через которые пропускали 5% СО2 в кислороде. Изолированные левые предсердия с помощью хлопчатобумажной нити присоединяли к изометрическому датчику силы ТЫ 201, 202 (Рап1аЬ, 8раш) при остаточном напряжении, равном 0,5 г. Датчики соединяли с системой РотегЬаЬ кук1ет 8/30 (АОШкЛитеШк, АикЛаЬа) для измерения напряжения. Ткани помещали в стимулятор Нидо 8асЬк Е1есЛошс 1уре Ό7806 (НагуаМ Аррага!лк, Оегтапу), работающий при частоте 1 Гц (сверхмаксимальное напряжение, 0,1 мс), и затем выдерживали в течение 45 мин для стабилизации измерений исходных сокращений.
Для проверки ответа предсердий в ванну дважды добавляли 1 мкМ азопреналина. После проверки ответа органы дважды промывали раствором Кребса и выдерживали для расслабления в течение примерно 15 мин. Соединения оценивали в диапазоне увеличивающихся и накапливающихся концентраций (от 1 нМ до 10 мкМ) и их добавляли каждые 10-15 мин для обеспечения стабильного эффекта. После исследования соединения в последней концентрации предсердие промывали раствором Кребса и повторно добавляли изопреналин 1 мкМ для проверки того, достигнуто ли максимальное сокращение.
Активность по отношению к β1 определяли путем количественного изучения сокращения, вызванного каждой дозой соединения, по сравнению с реакцией, вызванной 1 мкМ изопреналина, которую считали максимальной и поэтому равной 100%. Строили соответствующие интегральные зависимости реакции и значения активности выражали в виде концентрации, необходимой для обеспечения сокращения, составляющего 50% от максимального (ЕС50).
Предпочтительные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются отношениями значений ЕС50 для тестов 4 и 3, составляющими более 1000.
- 49 022358
Тест 5. Антагонистическая активность по отношению к мускариновому рецептору и агонистическая активность по отношению к бета-адренергическому рецептору, начало и завершение воздействия на стимулированную электрическим током трахею морской свинки.
Взрослых самцов морских свинок (400-500 г) умерщвляли ударом по голове с последующим обескровливанием. Трахеи вырезали и помещали в чашки Петри в раствор Кребса. Остатки соединительной ткани отрезали и просвет осторожно промывали раствором Кребса. Каждую трахею разрезали на кольца, содержащие 3-4 хрящевых кольца, и кольца разрезали по хрящам со стороны, противоположной полоске гладких мышц. Для присоединения тензодатчика к одному концу полоски прикрепляли длинную хлопчатобумажную нить, а к другому концу прикрепляли хлопчатобумажную петлю для закрепления ткани в камере для обливания.
Методология обливания ткани описана ранее (Со1етап & Νίαΐ5. 1989). Препараты закрепляли в ванне для обливания Туре 840 (Нагуагй Лррага1л5, Оегтапу) при остаточном напряжении, равном 1 г. В течение всего эксперимента полоски трахеи при 37°С обливали со скоростью, равной 2 мл/мин, насыщенным кислородом (5% СО2 в О2) раствором Кребса-Хенселейта, содержащим 2,8 мкМ индометацина. Биполярные платиновые электроды размещали параллельно и очень близко от обливаемой ткани. Затем ткани выдерживали в течение 1 ч для стабилизации.
Эта методология позволяет исследовать общую расслабляющую активность, включая антагонистическую активность по отношению к мускариновому рецептору и агонистической активностью по отношению к рецептору бета-2. Для устранения маскировки антагонистической активности соединений по отношению к мускариновому рецептору к раствору Кребса добавляли бета-антагонист (пропранолол при конечной концентрации, равной 1 мкМ). Раствор Кребса, содержащий пропранолол, вводили в течение всего исследования.
Стимулирование электрическим током проводили с помощью прямоугольных импульсов в течение 10 с каждые 2 мин при частоте, равной 5 Гц, и длительности, равной 0,1 мс (Со1етап & Νί;·ι15, 1989). В каждом эксперименте напряжение выбирали с учетом вида зависимости напряжение-ответ в диапазоне 8-16 В и с выбором сверхмаксимального напряжения в пределах 10-15% от максимальной реакции. Для определения исходных значений полоски трахеи стимулировали в течение не менее 20 мин (10 пиков) при этом сверхмаксимальном напряжении.
Исходные растворы лекарственных средств получали растворением соединений в дистиллированной воде. Некоторые их них растворяли с использованием максимально 10% полиэтиленгликоля 300 и/или 1% 1н. НС1. Затем исходные растворы разводили в растворе Кребса-Хенселейта и для каждого соединения готовили растворы разных диапазонов концентраций.
Активности определяли путем введения исследуемого соединения в увеличивающейся концентрации в течение 60 мин. Степень каждого эффекта определяли и выражали в процентах от подавления исходной реакции сокращения, вызванной электрическим током. Активность антагонистов мускаринового рецептора - агонистов бета-адренергического рецептора выражали в абсолютных значениях (концентрация, необходимая для индуцирования ингибирования на 50%, ЕС50).
Длительность воздействия определяли после обливания в течение 60 мин исследуемым соединением при концентрации, способной привести к расслаблению, составляющему 50-80% от максимального сокращения.
Т50 начала определяется как время, прошедшее от момента добавления лекарственного средства до установления реакции, составляющей 50% от максимальной (Ттах). Ттах определяется как время, прошедшее от момента добавления лекарственного средства до установления максимальной реакции. Т50 окончания определяется как время, прошедшее от момента прекращения добавления лекарственного средства до установления восстановления расслабления на 50%. Окончание воздействия также представляют в виде выраженного в процентах восстановления через 8 ч после окончания добавления лекарственного средства.
Некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значениями ЕС50, равными менее 5 нМ для общей активности и менее 10 нМ для активности по отношению к М3, и значения Т50 окончания составляют более 450 мин.
Тест 6. Вызванный ацетилхолином или вызванный гистамином бронхостеноз у анестезированных морских свинок.
Это исследование ίη νίνο использовали для оценки бронхозащитных воздействий исследуемых соединений, обладающих одновременно антагонистической активностью по отношению к мускариновому рецептору и агонистической активностью по отношению к β2 адренергическому рецептору.
Исследуемые соединения растворяли в дистиллированной воде. Некоторые их них было необходимо растворять с использованием максимально 1% НС1 или 1% №ЮН и/или 2% полиэтиленгликоля 300. Использовали ацетилхолингидрохлорид, гистаминдигидрохлорид и пропранололгидрохлорид, выпускающиеся фирмой 8щта-Л1йпс11 (δΐ. Ьош5, Мо, υδΑ) и их растворяли в физиологическом растворе.
Самцов морских свинок (450-600 г) держали при постоянной температуре, равной 22±2°С, влажности, равной 40-70%, при 10-кратной замене воздуха в клетке в час. Использовали искусственное освеще- 50 022358 ние циклами по 12 ч (от 7 ч утра до 7 ч вечера). До введения животным исследуемых соединений они проходили акклиматизацию в течение не менее 5 дней. В течение 18 ч до проведения эксперимента животные голодали и в неограниченном количестве получали воду.
Морских свинок подвергали воздействию аэрозоля исследуемого соединения или растворителя. Эти аэрозоли образовывали из водных растворов с помощью распылителя ОеуПЫ55 (Мοάе1 ИНгапеЬ 2000, 8отег5е1. РА, И8А). Смесь газов (СО2=5%, О2=21%, Ν2=74%) подавали через распылитель со скоростью 3 л/мин. Этот распылитель подсоединяли к клетке, изготовленной из полиметакрилата (17x17x25 см), в которую для каждого исследования помещали по одному животному. Каждая морская свинка находилась в клетке всего в течение 10 мин. Соединение или разбавитель подавали через 0 и 5 мин в течение 60 с (распыляли примерно 5 мл раствора).
Вводили аэрозоли, содержащие соединения при концентрациях, равных от 0,1 до 100 мкг/мл. Бронхозащитное воздействие исследуемых соединений через 1 или 24 ч после введения с использованием системы РшеРошГе™ КС 8у5(ет (Вихсо Ке5еагсЬ 8у5(ет5; АПттЦоп, ΝΟ, И8А).
Морских свинок анестезировали путем внутримышечной инъекции кетамина (69,8 мг/кг), ксилазина (5,6 мг/кг) и ацепромазина (1,6 мг/кг) в объеме, составляющем 1 мл/кг. При необходимости анестезию усиливали с помощью дополнительных внутримышечных инъекций указанной выше анестезирующей смеси. Затем животным устанавливали канюлю и их помещали в плетизмограф (#РЬУ4214, Вихсо Ке5еагсЬ 8у5(ет5; АПпппЦоп, ΝΟ, И8А) и температуру поддерживали равной 37°С. Вентилирующий насос устанавливали на дыхательный объём, равный 10 мл/кг, при скорости, равной 60 вдохов/мин, и в пищевод вставляли трубку для измерения давления, создаваемого легкими. В яремную вену также вставляли полиэтиленовый катетер (Ройех Ь-ά.) для доставки внутривенного болюса ацетилхолина или гистамина с 3-минутными интервалами. После герметизации камеры измеряли потоки с помощью пневмотахографа, расположенного на стенке плетизмографа. Эти изменения потока и давления регистрировали с помощью системы РшеРошГе™ КС 8у5(ет (Вихсо Ке5еагсЬ 8у5(ет5; ΝΟ, И8А) и оценивали сопротивление дыхательных путей (СП) у анестезированных животных (программное обеспечение В1о8у5(ет ХА, уегаоп 2.10 £ог Ашйо\у5; Вихсо Ке5еагсЬ 8у5(ет5; ΝΟ, И8А).
После того как исходные значения сопротивления дыхательных путей становились равными 0,1-0,3 см Н2О/мл/с, начинали исследования легких. После периода стабилизации (3-5 мин) бронхоспазм вызывали путем внутривенного введения болюса ацетилхолина (10 и 15 мкг/кг) или гистамина (5 и 10 мкг/кг). Реакцию бронхоспазма при использовании 15 мкг/кг ацетилхолина использовали для расчета полного ингибирующего воздействия для каждой группы подопытных животных и проводили сопоставление с реакцией для контрольной группы. При внутривенном введении гистамина (10 мкг/кг) для инициирования бронхостеноза ингибирование этой реакции у групп животных, подвергавшихся воздействию, отражало агонистическую активность по отношению к в2-адренергическому рецептору. Кроме того, для выделения антагонистической активности по отношению к мускариновому рецептору в модели бронхостеноза, вызванного ацетилхолином, животным за 15 мин до введения ацетилхолина вводили пропранолол (5 мг/кг, внутривенно), соединение, которое блокирует активность рецептора β.
Затем общее бронхозащитное воздействие каждого вдыхаемого соединения и отдельно агонистическую активность по отношению к β2 адренергическому рецептору и антимускариновую активность оценивали путем определения концентрации исследуемого соединения, которая приводила к составляющему 50% подавлению бронхоспазма (1С50) при трех разных условиях: агонистическая активность по отношению к β2 адренергическому рецептору после вызванного гистамином бронхоспазма, антагонистическая активность по отношению к мускариновому рецептору при введении пропранолола до вызванного ацетилхолином бронхоспазма и комбинация обоих воздействий при подавлении вызванного ацетилхолином бронхоспазма.
Влияние всех соединений исследовали через 1 ч и 24 ч после введения дозы для оценки длительности общего бронхозащитного воздействия, а также отдельных компонентов - агонистической активности по отношению к β2 адренергическому рецептору и антагонистической активности по отношению к мускариновому рецептору.
Некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значениями 1С50, равными менее 5 мкг/мл через 1 ч и менее 25 мкг/мл через 24 ч.
Фармацевтические композиции.
Фармацевтические композиции обычно могут содержаться в разовой дозированной форме и их можно приготовить по любой из методик, хорошо известных в фармацевтике. Все методики включают стадию объединения активного ингредиента (ингредиентов) с носителем. Обычно препараты готовят путем равномерного и тщательного объединения активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или с обоими типами носителей и при необходимости формования продукта в требующийся препарат.
Комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, пригодные для перорального введения, могут представлять собой отдельные формы, такие как капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента; порошки или гранулы; растворы или суспензии в
- 51 022358 водной жидкости или в неводной жидкости, или жидкие эмульсии типа масло-в-воде, или жидкие эмульсии типа вода-в-масле. Активный ингредиент также может представлять собой болюс, электуарий или пасту.
Сироп обычно представляет собой суспензию или раствор соединения или соли в жидком носителе, например этаноле, арахисовом масле, оливковом масле, глицерине или воде, к которому прибавлен ароматизатор или краситель.
Если композиция представляет собой таблетку, то можно использовать любой фармацевтический носитель, обычно использующийся для приготовления твердых препаратов. Примеры таких носителей включают стеарат магния, тальк, желатин, камедь акации, стеариновую кислоту, крахмал, лактозу и сахарозу.
Таблетку можно изготовить путем прессования или формования, необязательно с прибавлением одного или большего количества вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки можно изготовить путем проводимого в подходящей машине прессования активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующим, смазывающим агентом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом.
Формованные таблетки можно изготовить путем проводимого в подходящей машине формования смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. На таблетки необязательно могут быть нанесены покрытие или насечки и их можно изготовить так, чтобы обеспечить медленное или регулируемое высвобождение содержащегося в них активного ингредиента.
Если комбинация представляет собой капсулу из твердого желатина, то подходящей является любая стандартная методика капсулирования с использованием указанных выше носителей. Если препарат представляет собой капсулу из мягкого желатина, то можно использовать любой фармацевтический носитель, обычно применяющийся для приготовления дисперсий или суспензий, например водные камеди, целлюлозы, силикаты или масла, и их помещают в капсулу из мягкого желатина.
Сухие порошкообразные композиции, предназначенные для местного введения в легкие путем ингаляции, могут, например, находиться в капсулах или картриджах, изготовленных, например, из желатина, или блистерах, изготовленных, например, из ламинированной алюминиевой фольги, предназначенных для использования в ингаляторах или устройствах для вдувания порошков. Обычно препараты содержат порошкообразную смесь для ингаляции соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, подходящую порошкообразную основу (носитель), такую как лактоза или крахмал. Предпочтительным является использование лактозы.
Каждая капсула или картридж обычно может содержать от 2 до 150 мкг каждого терапевтически активного ингредиента. Альтернативно, активный ингредиент (ингредиенты) может содержаться в них без инертных наполнителей.
Упаковка препарата может быть применимой для выдачи одной или нескольких доз. В случае выдачи нескольких доз композиция может быть предварительно дозирована или дозироваться во время использования. В связи с этим ингаляторы для сухих порошков разделяют на три группы, содержащие (а) одну разовую дозу, (Ь) несколько разовых доз и (с) многодозовые устройства.
В случае ингаляторов первого типа разовые дозы отвешены и помещены изготовителем в небольшие контейнеры, которые в большинстве случаев представляют собой капсулы из твердого желатина. Капсулу необходимо извлечь из отдельной коробочки или упаковки и вставить в приемную часть ингалятора. Затем капсулу необходимо вскрыть или прорезать с помощью стержней или режущих пластин, чтобы во время ингаляции часть вдыхаемого потока воздуха прошла через капсулу и захватила порошок или вывела порошок из капсулы через эти отверстия за счет центробежной силы. После ингаляции пустую капсулу следует удалить из ингалятора. В большинстве случаев для вставки и удаления капсулы ингалятор необходимо разбирать и для некоторых пациентов эта операция может быть затруднительной и неприятной.
Другими недостатками, связанными с использованием капсул из твердого желатина для ингаляции, являются (а) плохая защита от поступления влаги из воздуха окружающей среды, (Ь) трудность вскрытия или разрезания капсулы, если она ранее находилась в среде с предельными значениями относительной влажности, что приводит к ее разрушению или растрескиванию, и (с) возможное вдыхание кусочков капсулы. Кроме того, для ряда ингаляторов, в которых используются капсулы, имеются данные о неполном извлечении содержимого (например, №екеи с1 а1., 1997).
Некоторые капсульные ингаляторы содержат магазин, из которого отдельные капсулы можно направить в приемную часть ингалятора, в которой происходит вскрытие и извлечение средства, как это описано в АО 92/03175. Другие капсульные ингаляторы содержат поворачивающиеся магазины с камерами для капсул, которые для извлечения дозы можно расположить на пути потока воздуха (например, АО 91/02558 и ОВ 2242134). Вместе с блистерными ингаляторами они относятся к типу ингаляторов, содержащих несколько разовых доз, в которых содержится ограниченное количество разовых доз, закрепленных на диске или ленте.
Блистерные ингаляторы обеспечивают лучшую защиту от воздействия влаги, чем капсульные ингаляторы. Порошок становится доступным после прорезания защитного слоя или фольги блистера или от- 52 022358 слаивания защитной фольги. Если вместо диска используют блистерную ленту, то количество доз можно увеличить, но пациенту неудобно заменять использованную ленту. Поэтому такие устройства часто являются одноразовыми и содержат дозирующую систему и устройство для перемещения ленты и вскрытия сегментов блистера.
Многодозовые ингаляторы не содержат предварительно отмеренные количества порошкообразной композиции. Они содержат относительно большой контейнер и дозирующее устройство, которым управляет пациент. Контейнер содержит много доз, которые по отдельности отделяются от массы порошка путем объемного вытеснения. Существуют различные дозирующие устройства, включая вращающиеся мембраны (описаны в ЕР 0069715) или диски (описаны в СВ 2041763; ЕР 0424790; ИЕ 4239402 и ЕР 0674533), вращающиеся цилиндры (описаны в ЕР 0166294; СВ 2165159 и АО 92/09322) и вращающиеся усеченные конусы (описаны в АО 92/00771), все они содержат полости, которые должны заполниться порошком из контейнера. В других многодозовых устройствах имеются мерные плунжеры с центральными или периферийными углублениями для отбора определенного объема порошка из контейнера в раздаточную камеру или в воздуховод (описаны в ЕР 0505321, АО 92/04068 и АО 92/04928) или скользящие мерные заслонки, такие как Сепиа1г® (ранее называвшиеся ΝονοΠ/ег §И2РЬ), которые описаны в АО 97/000703, АО 03/000325 и АО 03/061742.
Одной из главных задач при конструировании многодозовых ингаляторов является воспроизводимое дозирование.
Порошкообразный препарат должен обладать хорошей и стабильной сыпучестью, поскольку заполнение отмеряющих дозы емкостей или полостей происходит в основном под действием силы тяжести.
Для перезаправляемых однодозовых и многодозовых ингаляторов точность и воспроизводимость дозирования может быть гарантирована изготовителем. С другой стороны, многодозовые ингаляторы могут содержать намного более доз и количество заправок для загрузки препарата обычно меньше.
Поскольку в многодозовых устройствах вдуваемый поток воздуха часто проходит через отмеряющую дозу полость и поскольку в массивных и жестких измеряющих системах многодозовых ингаляторов этот вдуваемый поток воздуха не обеспечивает перемешивания, порошкообразная масса просто извлекается из полости и при ее выбросе происходит лишь незначительная дезагломерация.
Поэтому необходимы независимые средства дезагломерации. Однако на практике они не всегда включены в конструкцию ингалятора. Вследствие наличия в многодозовых устройствах большого количества доз средства дезагломерации должны свести к минимуму налипание порошка на внутренние стенки воздуховодов и/или должна быть возможной регулярная очистка этих частей, не влияющие на дозы, оставшиеся в устройстве. В некоторых многодозовых ингаляторах используются одноразовые контейнеры с лекарственными средствами, которые можно заменить после выдачи установленного количества доз (например, АО 97/000703). Для таких многодозовых ингаляторов многократного применения, в которых используются одноразовые контейнеры с лекарственными средствами, требования по исключению накопления лекарственного средства являются даже более строгими.
Наряду с введением с помощью ингаляторов для сухих порошков композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить с помощью аэрозолей, с использованием газов-пропеллентов или с помощью так называемых атомизаторов, посредством которых растворы фармакологически активных веществ можно распылять при высоком давлении, так что образуется воздушная дисперсия вдыхаемых частиц. Преимуществом этих атомизаторов является то, что при использовании газов-пропеллентов их них можно выдать все содержимое.
Такие атомизаторы описаны, например, в АО 91/14468 и в АО 97/12687.
Распыляемые композиции для местного введения в легкие путем ингаляции можно, например, приготовить в виде водных растворов или суспензий или в виде аэрозолей, вводимых из устройств, находящихся под давлением, таких как дозирующий ингалятор, с использованием подходящего сжиженного пропеллента. Аэрозольные композиции, пригодные для ингаляции, могут представлять собой суспензию или раствор и обычно содержат активный ингредиент (ингредиенты) и подходящий пропеллент, такой как фторуглеводород или содержащий водород хлорфторуглеводород или их смеси, предпочтительно гидрофторалканы, например дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, предпочтительно 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан или их смесь. В качестве пропеллента также можно использовать диоксид углерода или другой подходящий газ.
Аэрозольная композиция может не содержать инертные наполнители или может необязательно содержать дополнительные инертные наполнители, использующиеся при составлении композиции, хорошо известные в данной области техники, такие как поверхностно-активные вещества, например олеиновую кислоту или лецитин и вспомогательные растворители, например этанол. Композиции под давлением обычно держат в емкости (например, алюминиевой емкости), закрытой клапаном (например, дозирующим клапаном) и снабженной пусковым устройством с мундштуком.
Предпочтительно, чтобы лекарственные средства, предназначенные для введения путем ингаляции, обладали определенным размером частиц. Размер частиц, оптимальный для введения путем ингаляции в бронхи, обычно равен 1-10 мкм, предпочтительно 2-5 мкм. Частицы размером более 20 мкм обычно являются слишком крупными для введения в мелкие воздушные пути. Для образования частиц такой вели- 53 022358 чины размер полученных частиц активного ингредиента можно уменьшить обычным образом, например путем микронизации. Необходимую фракцию можно отделить путем воздушной сепарации или просеивания. Предпочтительно, чтобы частицы были кристаллическими.
Хорошей воспроизводимости дозы микронизированных порошков добиться затруднительно вследствие их плохой сыпучести и чрезвычайно высокой склонности к агломерации. Для повышения эффективности сухих порошкообразных композиций необходимо, чтобы частицы внутри ингалятора были крупными, но становились мелкими при попадании в дыхательные пути. Для этого обычно используют инертный наполнитель, такой как лактоза или глюкоза. Размер частиц инертного наполнителя обычно намного больше, чем у частиц вдыхаемого лекарственного средства, предлагаемого в настоящем изобретении. Если инертным наполнителем является лактоза, то обычно она будет содержаться в виде размолотой лактозы, предпочтительно в виде кристаллического моногидрата альфа-лактозы.
Находящиеся по давлением аэрозольные композиции обычно помещают в емкости, снабженные клапаном, предпочтительно дозирующим клапаном. Емкости необязательно могут быть покрыты пластмассой, например полимером фторированного углеводорода, как это описано в АО 96/32150. Емкости снабжены пусковым устройством для трансбуккального введения.
Типичные композиции для назального введения включают указанные выше для ингаляции и дополнительно включают не находящиеся под давлением композиции в виде раствора или суспензии в инертном разбавителе, таком как вода, необязательно в комбинации с обычными инертными вспомогательными веществами, такими как буферы, противомикробные средства, агенты для регулирования тоничности и агенты, меняющие вязкость, которые их можно вводить с помощью назального насоса.
Типичные кожные и чрескожные композиции содержат обычный водный или неводный разбавитель и представляют собой, например, крем, мазь, лосьон или пасту или находятся в форме содержащего лекарственные средства пластыря, повязки или мембраны.
Предпочтительно, если комбинация представляет собой разовую дозированную форму, например таблетку, капсулу или дозирующее аэрозольное устройство, так чтобы пациент мог ввести разовую дозу.
Предпочтительно, если каждая дозированная форма содержит от 0,5 до 500 мкг и более предпочтительно от 5 до 100 мкг соединения, предлагаемого в настоящем изобретении.
Разумеется, количество каждого активного ингредиента, необходимое для обеспечения терапевтического эффекта, будет меняться в зависимости от конкретного активного ингредиента, пути введения, подвергающегося лечению субъекта и конкретного подвергающегося лечению нарушения или заболевания.
Активные ингредиенты можно вводить от 1 до 6 раз в сутки, так чтобы проявилась необходимая активность. Активные ингредиенты предпочтительно вводить 1 или 2 раза в сутки.
Примерами подходящих ингибиторов РЭЕ4. которые можно объединять с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются бенафентрин дималеат, этазолат, денбуфиллин, ролипрам, ципамфиллин, зардаверин, арофиллин, филаминаст, типелукаст, тофимиласт, пикламиласт, толафентрин, мезопрам, дротаверингидрохлорид, лиримиласт, рофлумиласт, циломиласт, оглемиласт, апремиласт, тетомиласт, филаминаст, (К)(+)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин (СЭР-840), ^(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид (О8К-842470), 9-(2-фторбензил)-№-метил-2-(трифторметил)аденин ^С8-613), ^(3,5-дихлор-4пиридинил)-8-метоксихинолин-5-карбоксамид (Ό-4418), 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6(этиламино)-8-изопропил-3Н-пурингидрохлорид (У-11294Л), 6-[3-^^-диметилкарбамоил)фенилсульфонил] -4-(3 -метоксифениламино)-8-метилхинолин-3 -карбоксамидгидрохлорид (О8К-256066),
4-[6,7-диэтокси-2,3-бис-(гидроксиметил)-нафталин-1-ил] -1 -(2-метоксиэтил)пиридин-2(1Н)-он (Т-440), (-)-транс-2-[3'-[3 -^-циклопропилкарбамоил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1-ил] -3 -фторбифенил4-ил]циклопропанкарбоновая кислота (МК-0873), СПС-801, ИК-500001, ВЬХ-914, 2-карбметокси-4циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-2-он, цис-[4-циано-4-(3циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол, СПС-801, 5-(8)-[3-(циклопентилокси)-4метоксифенил]-3-(8)-(3-метилбензил)пиперидин-2-он (1РЬ-455903), ΟΝΟ-6126 (Еиг. Ке5р1г. 1. 2003, 22 (8ирр1. 45): АЬй 2557) и соли, заявленные в АО 03/097613, АО 2004/058729, АО 2005/049581, АО 2005/123693 и АО 2005/123692
Примерами подходящих кортикостероидов и глюкокортикоидов, которые можно объединять с соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, являются преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, дексаметазон ципецилат, нафлокорт, дефлазакорт, галопредонацетат, будезонид, беклометазон дипропионат, гидрокортизон, триамцинолонацетонид, флуоцинолон ацетонид, флуоцинонид, клокортолон пивалат, метилпреднизолонацепонат, дексаметазонпальмитоат, типредан, гидрокортизонацепонат, предникарбат, алклометазондипропионат, галометазон, метилпреднизолонсулептанат, мометазонфуроат, римексолон, преднизолонфарнезилат, циклезонид, бутиксокортпропионат, КРК-106541, депродонпропионат, флутиказонпропионат, флутиказонфуроат, галобетазолпропионат, лотепреднолэтабонат, бетаметазонбутиратпропионат, флунизолид, преднизон, дексаметазонфосфат натрия, триамцинолон, бетаметазон-17-валерат, бетаметазон, бетаметазондипропионат, 21-хлор-11-бета-гидрокси-17-альфа-[2(метилсульфанил)ацэтокси]-4-прегнен-3,20-дион, дезизобутирилциклезонид, гидрокортизонацетат, гид- 54 022358 рокортизонсукцинат натрия, Νδ-126, преднизолонфосфат натрия и гидрокортизонпробутат, преднизолонметасульфобензоат натрия и клобетазолпропионат.
Особенно предпочтительная фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, относится к соединению формулы (I) и терапевтически эффективному количеству одного или большего количества дополнительных терапевтических средств, выбранных из группы, включающей мометазонфуроат, циклезонид, будезонид, флутиказонпропионат, флутиказонфуроат, ролипрам, рофлумиласт, циломиласт и соединения, заявленные в УО 03/097613, УО 2004/058729, УО 2005/049581, УО 2005/123693 и УО 2005/123692
Еще более предпочтительная фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, содержит соединение формулы (I) и терапевтически эффективное количество одного или большего количества дополнительных терапевтических средств, выбранных из группы, включающей мометазонфуроат, циклезонид, будезонид, флутиказонпропионат, флутиказонфуроат, ролипрам, рофлумиласт и циломиласт.
Таким образом, в одном объекте настоящего изобретения композиция содержит соединение формулы (I) и кортикостероид. Особенно предпочтительными кортикостероидами являются выбранные из группы, включающей мометазонфуроат, циклезонид, будезонид, флутиказонфуроат и флутиказонпропионат.
В другом объекте настоящего изобретения композиция содержит соединение формулы (I) и ингибитор ΡΌΕ4. Особенно предпочтительными ингибиторами ΡΌΕ4 являются выбранные из группы, включающей ролипрам, рофлумиласт, циломиласт, и соединения, заявленные в УО 03/097613, УО 2004/058729, УО 2005/049581, УО 2005/123693 и УО 2005/123692. Композиция может дополнительно содержать кортикостероид, выбранный из группы, включающей мометазонфуроат, циклезонид, будезонид, флутиказонфуроат и флутиказонпропионат.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция содержит соединение формулы (I) и терапевтически эффективное количество мометазонфуроата. Композиция необязательно дополнительно содержит ингибитор ΡΌΕ4.
Комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения респираторных заболеваний, для которых можно ожидать, что применение бронхорасширяющих средств приведет к благоприятному эффекту, например астмы, острого или хронического бронхита, эмфиземы или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).
Активные соединения комбинации и ингибиторы ΡΌΕ4, кортикостероиды или глюкокортикоиды можно вводить совместно в одной фармацевтической композиции или в разных композициях, предназначенных для раздельного, одновременного, совместного или последовательного введения одним или разными путями.
Подразумевается, что все активные средства вводятся одновременно или через очень небольшие промежутки времени. Альтернативно, одно или два активных средства можно принимать утром, а другое (другие) - позднее в течение дня. В другом варианте одно или два активных средства можно принимать два раза в день, а другое (другие) - один раз в день, в то же время, когда один раз вводят средство, принимаемое два раза в день, или по отдельности. Предпочтительно по меньшей мере два и более предпочтительно все эти активные средства принимать совместно в одно и то же время. Предпочтительно по меньшей мере два и более предпочтительно все активные средства вводить в виде смеси.
Композиции активных веществ, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно вводить в виде композиций для ингаляции, применяющихся с помощью ингаляторов, предпочтительно ингаляторов для сухих порошков, однако возможна любая другая форма парентерального или перорального введения. В настоящем изобретении введение ингаляционной композиции является предпочтительно формой введения, в особенности для лечения обструктивных заболеваний легких или для лечения астмы.
Дополнительные подходящие носители для препаратов активных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, приведены в публикации ЕспнпдЮп: ТНе §с1епсе и ΡπιαΙίαο οί Ρΐιαπηααν. 20'1' Ε6ίίίοη, Ырршсой У1Шат5 & УПкпъ, Ρίπΐ;^!])!!!;·!, Ρα., 2000. Приведенные ниже неограничивающие примеры иллюстрируют фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении.
- 55 022358
Примеры препаратов
Пример препарата 1 (суспензия для перорального введения).
Ингредиент Количество
Активное соединение 3 мг
Лимонная кислота 0,5 г
Хлорид натрия 2,0 г
Метилпарабен 0,1 г
Гранулированный сахар 25 г
Сорбит (70% раствор) 11 г
Уее^иш К 1,0 г
Ароматизатор 0,02 г
Краситель 0,5 мг
Дистиллированная вода сколько требуется до 100 мл
Пример препарата 2 (твердая желатиновая капсула для перорального введения).
Ингредиент Количество
Активное соединение 1 мг
Лактоза 150 мг
Стеарат магния 3 мг
Пример препарата 3 (желатиновый картридж для ингаляции).
Ингредиент Количество
Активное соединение (микронизированное) 0,2 мг
Лактоза 25 мг
Пример препарата 4 (препарат для ингаляции с помощью ингалятора для сухих порошков).
Ингредиент Количество
Активное соединение (микронизированное) 15 мг
Лактоза 3000 мг
Пример препарата 5 (препарат для многодозового ингалятора).
Ингредиент Количество
Активное соединение (микронизированное) Юг
1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан сколько требуется до 200 мл

Claims (21)

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты:
в которой X вместе с Υ образуют группу -СН=СН- или -СН2-О-, где в случае -СН2-О- метиленовая группа связана с атомом углерода амидного заместителя, содержащего X, и атом кислорода связан с атомом углерода фенильного кольца, содержащего Υ;
Κι и К2 независимо обозначают атом водорода или С1-С4-алкильную группу;
К3 обозначает группу формулы в которой Ка обозначает атом водорода, гидроксигруппу, гидроксиметильную группу или С1-С4алкильную группу;
Кь и Кс независимо обозначают тиенильную группу, фенильную группу, бензильную группу или С4С6-циклоалкильную группу;
Ζ обозначает атом кислорода;
* обозначает положение присоединения К3 к остальной части молекулы формулы (I);
А1 и А2 независимо обозначают С1-С6-алкиленовую группу, необязательно замещенную одной или более С1-С4-алкильных групп;
Ь обозначает непосредственную связь, группу -О-, -ЫН(СО)-, -(СО)ЫН- или -ЫН(СО)О-, где в слу- 56 022358 чае -ЫН(СО)О- атом азота связан с заместителем и атом кислорода связан с заместителем А2; и обозначает непосредственную связь или фениленовую группу, которая необязательно содержит один или более заместителей, выбранных из группы, включающей атом галогена, С1-С4-алкильную группу, С1-С4-алкоксигруппу и цианогруппу.
2. Соединение по п.1, в котором X вместе с Υ образует группу -СН=СН-.
3. Соединение по п.1 или 2, в котором К! и К2 независимо обозначают атом водорода или метильную группу, предпочтительно К! и К2, оба, обозначают атомы водорода.
4. Соединение по п.1 или 2, в котором К! обозначает атом водорода и К2 обозначает метильную группу.
5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором К3 обозначает группу формулы (ίί), где Ζ обозначает атом кислорода и Ка выбран из атома водорода, гидроксигруппы и метильной группы.
6. Соединение по любому из пп.1-4, в котором К3 обозначает группу формулы (ί), где Ка обозначает атом водорода, гидроксигруппу или метильную группу, предпочтительно Ка обозначает гидроксигруппу; КЬ и Кс независимо обозначают тиенильную группу, циклопентильную группу или фенильную группу, предпочтительно КЬ и Кс, оба, обозначают тиенильные группы.
7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором А1 и А2 независимо обозначают С1-С6-алкиленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя метильными группами.
8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором Ь обозначает группу -О-, ЫН(СО)- или -ЫН(СО)О-, где в случае -ЫН(СО)О- атом азота связан с заместителем и атом кислорода связан с заместителем А2; предпочтительно Ь обозначает -О- или -ЫН(СО)-.
9. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором обозначает фениленовую группу, которая необязательно содержит один или два заместителя, выбранных из группы, включающей атом хлора, метильную группу, метоксигруппу и цианогруппу, предпочтительно фениленовая группа содержит два заместителя, выбранных из группы, включающей атом хлора, метильную группу, метоксигруппу и цианогруппу.
10. Соединение по п.1, в котором
X вместе с Υ образует группу -СН=СН- или -СН2-О-;
К1 обозначает атом водорода или метильную группу;
К2 обозначает атом водорода или метильную группу;
К3 обозначает группу формулы (ί), где Ка обозначает гидроксигруппу и КЬ и Кс независимо выбраны из фенильной группы, циклопентильной группы и тиенильной группы, или К3 обозначает группу формулы (ίί), где Ка обозначает метильную группу и Ζ обозначает атом кислорода;
А1 и А2 независимо обозначают С1-С6-алкиленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя метильными группами;
Ь выбран из группы, включающей непосредственную связь, группы -О-, -ЫН(СО)- и -ЫН(СО)О-; обозначает непосредственную связь или фениленовую группу, которая необязательно содержит один или два заместителя, выбранных из атома хлора, атома фтора, метоксигруппы и цианогруппы.
11. Соединение по п.10, в котором
X вместе с Υ образует группу -СН=СН-;
К1 обозначает атом водорода;
К2 обозначает атом водорода или метильную группу;
К3 обозначает группу формулы (ί), где Ка обозначает гидроксигруппу и КЬ и Кс, оба, обозначают тиенильную группу;
А1 и А2 независимо обозначают С1-С6-алкиленовую группу, необязательно замещенную одной или двумя метильными группами;
Ь выбран из непосредственной связи, группы -О-, -ЫН(СО)- и -ЫН(СО)О-;
обозначает непосредственную связь или фениленовую группу, которая необязательно содержит один или два заместителя, выбранных из атома хлора, метоксигруппы и цианогруппы.
12. Соединение по п.11, в котором К2 обозначает атом водорода, Ь выбран из группы -О-, -ЫН(СО)и -ЫН(СО)О- и обозначает фениленовую группу, которая содержит два заместителя, выбранных из атома хлора, метильной группы, метоксигруппы и цианогруппы.
13. Соединение по п.11, в котором К2 обозначает метильную группу, Ь выбран из группы -О-, ЫН(СО)- и -ЫН(СО)О- и обозначает фениленовую группу, которая содержит два заместителя, выбранных из атома хлора, метильной группы, метоксигруппы и цианогруппы.
14. Соединение по п.1, которым является одно из следующих соединений:
муравьиная кислота - транс-4-[(9-{[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}нонил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат (2:1);
муравьиная кислота - транс-4-[{2-[4-(2-{[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}этил)фенокси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат (1:1);
муравьиная кислота - транс-4-[{3-[4-(2-{[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}этил)фенокси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2- 57 022358 тиенил)ацетат (1:1);
транс-4-[{2-[(6-{[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}гексил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат гидрофторид;
транс-4-[{3-[(6-{[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}гексил)окси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат гидрофторид;
муравьиная кислота - транс-4-[{3-[4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин5-ил)этил]амино}метил)фенокси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат (1:1);
транс-4-[{2-[4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}метил)фенокси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат гидрофторид;
транс-4-[{3-[4-(2-{[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}пропил)фенокси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат гидрофторид;
транс-4-((3-(2-хлор-4-(((2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)метил)-5-метоксифениламино)-3-оксопропил)(метил)амино)циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат гидрофторид;
транс-4-((3-(2-хлор-4-(((2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этиламино)метил)фениламино)-3-оксопропил)(метил)амино)циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат гидрофторид;
транс-4-[{3-[2-хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}метил) -5 -метоксифенокси] пропил}(метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат гидрофторид;
транс-4-[{2-[({[2-хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино } метил) -5метоксифенил] амино } карбонил)окси] этил}(метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат гидрофторид;
транс-4-[(3-{[2-хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}метил) -5 -метоксифенил] амино } -3 -оксопропил)(метил)амино] -1метилциклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат;
транс-4-[(3-{[4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}метил)фенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат гидрофторид (1:2);
транс-4-[(4-{[2-хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}метил)-5-метоксифенил]амино}-4-оксобутил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат;
транс-4-[(3-{[2-фтор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}метил) -5 -метоксифенил] амино } -3 -оксопропил)(метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат;
транс-4-[(3-{[4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}метил)-3-метоксифенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат гидрофторид (1:2);
транс-4-[(3-{[2,5-дифтор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}метил)фенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат гидрофторид (1:2);
транс-4-[(3-{[2-фтор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}метил)фенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат гидрофторид (1:2);
транс-4-[(3-{[2-хлор-4-(2-{[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}этил)-5-метоксифенил]амино}-3-оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2тиенил)ацетат гидрофторид (1:2);
транс-4-[{3-[2-хлор-4-(2-{[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}этил)-5-метоксифенокси]пропил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат гидрофторид (1:2);
транс-4-[{2-[({[2-циано-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино} метил) -5метоксифенил] амино } карбонил)окси] этил}(метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат гидрофторид (1:2);
транс-4-[{2-[({[2,5-дифтор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}метил)фенил] амино}карбонил)окси] этил}(метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2 тиенил)ацетат гидрофторид (1:2);
транс-4-[(3-{[2-хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5- 58 022358 ил)этил] амино}метил) -5 -метоксифенил] амино } -2,2-диметил-3 оксопропил)(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат;
транс-4-[{4-[2-хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}метил) -5 -метоксифенокси] бутил} (метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат гидрофторид (1:2);
транс-4-[{2-[({[2-хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(5-гидрокси-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин8-ил)этил]амино}метил)-5метоксифенил]амино}карбонил)окси]этил}(метил)амино]циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат;
транс-4-[(9-{[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил]амино}нонил)(метил)амино]циклогексил-9-метил-9Н-ксантен-9-карбоксилат;
транс-4-[{2-[({[2-хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}метил) -5 -метоксифенил] амино}карбонил)окси] этил} (метил)амино] циклогексил-(2К)циклопентил(гидрокси)фенилацетат;
транс-4-[{2-[({[2-хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5ил)этил] амино}метил) -5 -метоксифенил] амино}карбонил)окси] этил} (метил)амино] циклогексил-(2 8)циклопентил(гидрокси)-2-тиенилацетат, или его фармацевтически приемлемые соли или сольваты.
15. Соединение по п.14, которое представляет собой транс-4-((3-(2-хлор-4-(((2К)-2-гидрокси-2-(8гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этиламино)метил)-5-метоксифениламино)-3оксопропил)(метил)амино)циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат гидрофторид или его сольваты.
16. Соединение по п.14, которое представляет собой транс-4-[{2-[({[2-хлор-4-({[(2К)-2-гидрокси-2(8-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-5-ил)этил]амино}метил)-5метоксифенил] амино } карбонил)окси] этил}(метил)амино] циклогексилгидрокси(ди-2-тиенил)ацетат гидрофторид или его сольваты.
17. Применение соединения по любому из пп.1-1б для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния или заболевания, поддающегося улучшению вследствие воздействия одновременно агониста β2 адренергического рецептора и антагониста мускаринового рецептора, где состояние или заболевание выбрано из группы, включающей астму, хроническое обструктивное заболевание легких, преждевременные роды, глаукому, неврологические нарушения, нарушения сердечной деятельности, воспаление и желудочно-кишечные нарушения.
18. Применение по п.17, где патологическое состояние или заболевание выбрано из астмы и хронического обструктивного заболевания легких.
19. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью одновременно агониста β2 адренергического рецептора и антагониста мускаринового рецептора, содержащая соединение по любому из пп.1-1б вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
20. Способ лечения субъекта, страдающего от патологического состояния или заболевания, выбранного из группы, включающей заболевания легких, преждевременные роды, глаукому, неврологические нарушения, нарушения сердечной деятельности, воспаление и желудочно-кишечные нарушения, который включает введение указанному субъекту соединения по любому из пп.1-1б в эффективном количестве.
21. Способ по п.20, где патологическое состояние или заболевание, выбрано из астмы и хронического обструктивного заболевания легких.
EA201201541A 2010-05-13 2011-05-13 НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСИЛАМИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К β2 АДРЕНЕРГИЧЕСКОМУ РЕЦЕПТОРУ И АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К M3 МУСКАРИНОВОМУ РЕЦЕПТОРУ EA022358B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10382118A EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2010-05-13 New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
US36504510P 2010-07-16 2010-07-16
PCT/EP2011/002376 WO2011141180A1 (en) 2010-05-13 2011-05-13 NEW CYCLOHEXYLAMINE DERIVATIVES HAVING β2 ADRENERGIC AGONIST AND M3 MUSCARINIC ANTAGONIST ACTIVITIES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201201541A1 EA201201541A1 (ru) 2013-04-30
EA022358B1 true EA022358B1 (ru) 2015-12-30

Family

ID=42646365

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201201541A EA022358B1 (ru) 2010-05-13 2011-05-13 НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСИЛАМИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К β2 АДРЕНЕРГИЧЕСКОМУ РЕЦЕПТОРУ И АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К M3 МУСКАРИНОВОМУ РЕЦЕПТОРУ

Country Status (37)

Country Link
US (1) US9643961B2 (ru)
EP (2) EP2386555A1 (ru)
JP (1) JP5851489B2 (ru)
KR (1) KR101756497B1 (ru)
CN (1) CN102892765B (ru)
AR (1) AR081387A1 (ru)
AU (1) AU2011252337C1 (ru)
BR (1) BR112012026570A2 (ru)
CA (1) CA2799099C (ru)
CL (1) CL2012003171A1 (ru)
CO (1) CO6592031A2 (ru)
CR (1) CR20120574A (ru)
CY (1) CY1118352T1 (ru)
DK (1) DK2569308T3 (ru)
EA (1) EA022358B1 (ru)
EC (1) ECSP12012213A (ru)
ES (1) ES2613355T3 (ru)
GT (1) GT201200307A (ru)
HR (1) HRP20170307T1 (ru)
HU (1) HUE033244T2 (ru)
IL (1) IL222538A (ru)
LT (1) LT2569308T (ru)
ME (1) ME02675B (ru)
MX (1) MX2012012897A (ru)
MY (1) MY171899A (ru)
NZ (1) NZ602556A (ru)
PE (1) PE20130215A1 (ru)
PL (1) PL2569308T3 (ru)
PT (1) PT2569308T (ru)
RS (1) RS55725B1 (ru)
SG (1) SG185007A1 (ru)
SI (1) SI2569308T1 (ru)
SM (1) SMT201700022B (ru)
TW (1) TWI526442B (ru)
UY (1) UY33362A (ru)
WO (1) WO2011141180A1 (ru)
ZA (1) ZA201207031B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITRM20110083U1 (it) 2010-05-13 2011-11-14 De La Cruz Jose Antonio Freire Piastra per la costruzione di carrelli per aeroplani
EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
EP2592077A1 (en) * 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
EP2925336B1 (en) 2012-11-30 2022-10-12 Harmonic Pharma Natural compounds for use in the treatment of beta-2 adrenergic receptor related diseases
ES2750523T3 (es) 2012-12-18 2020-03-26 Almirall Sa Derivados de ciclohexil y quinuclidinil carbamato que tienen actividades de agonista beta2 adrenérgicos y antagonistas muscarínicos M3
TW201440768A (zh) * 2013-02-27 2014-11-01 Almirall Sa 雙毒蕈鹼拮抗劑-β2腎上腺素促效劑複合物及皮質類固醇之組合物
TWI643853B (zh) * 2013-02-27 2018-12-11 阿爾米雷爾有限公司 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類
TWI641373B (zh) 2013-07-25 2018-11-21 阿爾米雷爾有限公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽
TW201517906A (zh) 2013-07-25 2015-05-16 Almirall Sa 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合
US9145409B2 (en) 2013-12-05 2015-09-29 Chiesi Farmaceutici S.P.A Benzhydryl derivatives
TW201607944A (zh) * 2013-12-05 2016-03-01 吉斯藥品公司 雜芳基衍生物
EP3139924A4 (en) 2014-05-06 2018-03-07 Anthony G. Visco Methods of treating or preventing preterm labor
EP3152557A4 (en) 2014-06-09 2017-12-13 Biometry Inc. Low cost test strip and method to measure analyte
US11175268B2 (en) 2014-06-09 2021-11-16 Biometry Inc. Mini point of care gas chromatographic test strip and method to measure analytes
TW201617343A (zh) * 2014-09-26 2016-05-16 阿爾米雷爾有限公司 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物
TWI703138B (zh) * 2015-02-12 2020-09-01 義大利商吉斯藥品公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑及β２腎上腺素受體促效劑活性之化合物
CN109715067B (zh) 2016-07-19 2022-05-17 生物统计股份有限公司 使用批量可校准测试条测量分析物的方法和系统
CN113544121A (zh) * 2019-06-06 2021-10-22 中国医药研究开发中心有限公司 具有β2受体激动及M受体拮抗活性的杂环衍生物及其医药用途
WO2022172296A1 (en) * 2021-02-12 2022-08-18 Gbr Laboratories Private Limited A process for preparing navafenterol and intermediates thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008096127A2 (en) * 2007-02-07 2008-08-14 Argenta Discovery Ltd Bicyclo[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives and their use as m3 muscarinic receptor modulators

Family Cites Families (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT7920688V0 (it) 1979-02-05 1979-02-05 Chiesi Paolo Parma Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore.
EP0069715B1 (en) 1981-07-08 1986-11-05 Aktiebolaget Draco Powder inhalator
IT1212742B (it) 1983-05-17 1989-11-30 Dompe Farmaceutici Spa Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
DE3370320D1 (en) 1983-09-26 1987-04-23 Magis Farmaceutici Aminocyclohexanol derivatives having an expectorant activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
EP0416925A3 (en) 1989-09-07 1991-09-25 Glaxo Group Limited Use of 4-hydroxy-alpha 1-(((6-(4-phenylbutoxy)hexyl)amino)methyl)-1,3-benzenedimethanol or its salts in the treatment of allergy and inflammation
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
GB9020051D0 (en) 1990-09-13 1990-10-24 Pfizer Ltd Muscarinic receptor antagonists
ATE164525T1 (de) 1990-09-26 1998-04-15 Pharmachemie Bv Inhalator mit einem reservoir für mehrere dosierte inhalationsmittel, mit transportvorrichtung und mit wirbelkammer
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
RU2111020C1 (ru) 1992-12-18 1998-05-20 Шеринг Корпорейшн Ингалятор для порошковых лекарств
EP1366777B1 (en) 1995-04-14 2005-06-15 SmithKline Beecham Corporation Metered dose inhaler for salmeterol
IL122494A (en) 1995-06-21 2001-08-08 Asta Medica Ag A cartridge for pharmaceutical powder with a measuring device and an integral inhaler for powdered medicines
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
WO1998009632A1 (en) 1996-09-06 1998-03-12 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating preterm labor
JPH1171331A (ja) * 1997-08-27 1999-03-16 Tokyo Tanabe Co Ltd アミノシクロアルキルメタノール化合物
SE9704644D0 (sv) 1997-12-12 1997-12-12 Astra Ab New use
US6673908B1 (en) 1999-02-22 2004-01-06 Nuvelo, Inc. Tumor necrosis factor receptor 2
CZ2002487A3 (cs) 1999-08-20 2002-06-12 Dow Agrosciences Llc Fungicidní heterocyklické aromatické amidy, prostředky na jejich bázi, způsoby jejich pouľití a přípravy
US7354941B2 (en) * 2000-01-31 2008-04-08 Pfizer Products Inc. Nicotinamide benzofused-heterocyclyl derivatives useful as selective inhibitors of PDE4 isozymes
WO2002004402A1 (fr) * 2000-07-11 2002-01-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'ester
UA75626C2 (en) 2000-12-28 2006-05-15 Almirall Prodesfarma Ag Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
JP4767842B2 (ja) 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
US7358244B2 (en) 2003-05-28 2008-04-15 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
WO2005080375A1 (en) 2004-02-13 2005-09-01 Theravance, Inc. Crystalline form of a biphenyl compound
DE102004024453A1 (de) 2004-05-14 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue langwirksame Bronchodilatoren zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
KR101214823B1 (ko) 2004-07-16 2012-12-24 알미랄, 에스.에이. 분말 약제의 투약을 위한 흡입기 및 이 흡입기와 함께사용하기 위한 분말 카트리지 시스템
EP1778626A1 (en) 2004-08-16 2007-05-02 Theravance, Inc. Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
TWI374883B (en) 2004-08-16 2012-10-21 Theravance Inc Crystalline form of a biphenyl compound
JP2008510015A (ja) 2004-08-16 2008-04-03 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物
JP2009504624A (ja) 2005-08-08 2009-02-05 アージェンタ ディスカバリー リミテッド ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イルアミン誘導体およびその使用
GB0602778D0 (en) 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
AU2007228511A1 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Pfizer Limited Amine derivatives
TW200811104A (en) 2006-04-25 2008-03-01 Theravance Inc Crystalline forms of a dimethylphenyl compound
GB0613154D0 (en) 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
GB0702384D0 (en) * 2007-02-07 2007-03-21 Argenta Discovery Ltd Chemical compounds
WO2008017827A2 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Argenta Discovery Limited Azole and thiazole derivatives and their uses
EP1894568A1 (en) 2006-08-31 2008-03-05 Novartis AG Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases
BRPI0719270A2 (pt) 2006-10-04 2014-03-11 Pfizer Ltd Derivados de sulfonamida como agonistas adrenérgicos e antagonistas muscarínicos
GB0700972D0 (en) 2007-01-18 2007-02-28 Imp Innovations Ltd Treatment of inflammatory disease
WO2008096129A1 (en) 2007-02-07 2008-08-14 Argenta Discovery Ltd Nitrogen containing hetrocyclic compounds useful as bifunctional modulators of m3 receptors and beta- 2 receptors
WO2008149110A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Argenta Discovery Limited Bicyclor [2.2.1] hept-7-ylamine derivatives and their use in the treatment of diseases and conditions in which m3 muscarinic receptor activity and beta-adrenergic activity are implicated
PE20090907A1 (es) 2007-07-21 2009-08-05 Boehringer Ingelheim Int Nuevos medicamentos pulverulentos que contienen tiotropio y salmeterol, asi como lactosa como excipiente
WO2009017813A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. O-desmethyl venlafaxine saccharinate
ES2394547T3 (es) 2008-02-06 2013-02-01 Astrazeneca Ab Compuestos
CN101544572B (zh) 2008-03-26 2013-03-20 连云港恒邦医药科技有限公司 一种氨溴索衍生物及其制备方法
GB0808708D0 (en) 2008-05-13 2008-06-18 Astrazeneca Ab New compounds 274
US8263623B2 (en) 2008-07-11 2012-09-11 Pfizer Inc. Triazol derivatives useful for the treatment of diseases
WO2010015792A1 (en) 2008-08-06 2010-02-11 Argenta Discovery Limited Nitrogen containing heterocyclic compounds useful as bifunctional modulators of m3 receptors and beta-2 receptors
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
SI2421849T1 (sl) 2009-04-23 2013-07-31 Theravance, Inc. Diamidne spojine, ki imajo za muskarinske receptorje antagonistično in za beta 2 adrenergične receptorje agonistično aktivnost
US9072734B2 (en) 2009-04-30 2015-07-07 Teijin Pharma Limited Quaternary ammonium salt compounds
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
EP2386555A1 (en) 2010-05-13 2011-11-16 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities
ITRM20110083U1 (it) 2010-05-13 2011-11-14 De La Cruz Jose Antonio Freire Piastra per la costruzione di carrelli per aeroplani
AR083115A1 (es) 2010-09-30 2013-01-30 Theravance Inc Sales oxalato cristalinas de un compuesto diamida
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
CA2838777C (en) 2011-06-10 2019-04-30 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
CN103562198B (zh) 2011-06-10 2016-08-24 奇斯药制品公司 具有毒蕈碱受体拮抗剂和β2肾上腺素能受体激动剂活性的化合物
EP2776405A1 (en) 2011-11-11 2014-09-17 Pfizer Inc 2-thiopyrimidinones
EP2592078A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
PL3628320T3 (pl) 2011-11-11 2022-07-25 Gilead Apollo, Llc Inhibitory acc i ich zastosowania
UA116622C2 (uk) 2011-11-11 2018-04-25 Аллерган, Інк. Похідні 4-прегенен-11ss-17-21-тріол-3,20-діону для лікування хвороб очей
EP2592077A1 (en) 2011-11-11 2013-05-15 Almirall, S.A. New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
CA2893627C (en) 2012-12-06 2021-09-14 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
GEP20186839B (en) 2012-12-06 2018-04-10 Chiesi Farma Spa Compounds having muscarinic receptor antagonist and beta2 adrenergic receptor agonist activity
ES2750523T3 (es) 2012-12-18 2020-03-26 Almirall Sa Derivados de ciclohexil y quinuclidinil carbamato que tienen actividades de agonista beta2 adrenérgicos y antagonistas muscarínicos M3
TW201440768A (zh) 2013-02-27 2014-11-01 Almirall Sa 雙毒蕈鹼拮抗劑-β2腎上腺素促效劑複合物及皮質類固醇之組合物
TWI643853B (zh) 2013-02-27 2018-12-11 阿爾米雷爾有限公司 同時具有β2腎上腺素受體促效劑和M3毒蕈鹼受體拮抗劑活性之2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2(1H)-酮衍生物之鹽類
TW201517906A (zh) 2013-07-25 2015-05-16 Almirall Sa 含有ｍａｂａ化合物和皮質類固醇之組合
TWI641373B (zh) 2013-07-25 2018-11-21 阿爾米雷爾有限公司 具有蕈毒鹼受體拮抗劑和β２腎上腺素受體促效劑二者之活性的２－胺基－１－羥乙基－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮衍生物之鹽
TW201617343A (zh) 2014-09-26 2016-05-16 阿爾米雷爾有限公司 具有β２腎上腺素促效劑及Ｍ３蕈毒拮抗劑活性之新穎雙環衍生物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008096127A2 (en) * 2007-02-07 2008-08-14 Argenta Discovery Ltd Bicyclo[2.2.1]hept-7-ylamine derivatives and their use as m3 muscarinic receptor modulators

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RAY NICHOLAS C. ET AL.: "Muscarinic antagonist-beta-adrenergic agonist dual pharmacology molecules as bronchodilators: a patent review", EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS JAN 2009 LNKD- PUBMED:19441894, vol. 19, no. 1, January 2009 (2009-01), pages 1-12, XP002599047, ISSN: 1744-7674, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011141180A8 (en) 2012-01-19
EP2569308B1 (en) 2016-11-23
PE20130215A1 (es) 2013-03-08
PL2569308T3 (pl) 2017-05-31
AU2011252337C1 (en) 2014-11-27
ME02675B (me) 2017-06-20
TWI526442B (zh) 2016-03-21
EP2386555A1 (en) 2011-11-16
US20160264557A1 (en) 2016-09-15
BR112012026570A2 (pt) 2017-12-19
MX2012012897A (es) 2012-12-17
SI2569308T1 (sl) 2017-02-28
CL2012003171A1 (es) 2013-02-15
AU2011252337A1 (en) 2012-12-20
KR20130062930A (ko) 2013-06-13
EP2569308A1 (en) 2013-03-20
JP2013526494A (ja) 2013-06-24
JP5851489B2 (ja) 2016-02-03
HRP20170307T1 (hr) 2017-04-21
US9643961B2 (en) 2017-05-09
CN102892765A (zh) 2013-01-23
DK2569308T3 (da) 2017-02-20
GT201200307A (es) 2014-06-06
UY33362A (ru) 2011-07-29
CA2799099A1 (en) 2011-11-17
EA201201541A1 (ru) 2013-04-30
ECSP12012213A (es) 2012-11-30
CO6592031A2 (es) 2013-01-02
MY171899A (en) 2019-11-06
SG185007A1 (en) 2012-12-28
TW201139424A (en) 2011-11-16
ZA201207031B (en) 2013-06-26
CY1118352T1 (el) 2017-06-28
AU2011252337B2 (en) 2014-07-03
CN102892765B (zh) 2015-04-29
RS55725B1 (sr) 2017-07-31
KR101756497B1 (ko) 2017-07-10
HUE033244T2 (hu) 2017-11-28
SMT201700022B (it) 2017-03-08
CA2799099C (en) 2018-03-13
WO2011141180A1 (en) 2011-11-17
CR20120574A (es) 2012-11-26
IL222538A (en) 2015-11-30
IL222538A0 (en) 2012-12-31
LT2569308T (lt) 2017-01-10
ES2613355T3 (es) 2017-05-24
PT2569308T (pt) 2017-02-24
AR081387A1 (es) 2012-08-29
NZ602556A (en) 2013-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022358B1 (ru) НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОГЕКСИЛАМИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К β2 АДРЕНЕРГИЧЕСКОМУ РЕЦЕПТОРУ И АНТАГОНИСТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К M3 МУСКАРИНОВОМУ РЕЦЕПТОРУ
US10300072B2 (en) Cyclohexylamine derivatives having β2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
US9315463B2 (en) Cyclohexylamine derivatives having β2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities
EA015033B1 (ru) Антагонисты мускариновых рецепторов ацетилхолина
ES2750523T3 (es) Derivados de ciclohexil y quinuclidinil carbamato que tienen actividades de agonista beta2 adrenérgicos y antagonistas muscarínicos M3
JP2014532749A (ja) β２アドレナリン受容体アゴニストおよびＭ３ムスカリン受容体アンタゴニスト活性を有する新規シクロヘキシルアミン誘導体
EA019339B1 (ru) Лечение респираторных заболеваний
ES2790624T3 (es) Nuevos derivados bicíclicos que tienen actividad agonista beta2 adrenérgica y actividad antagonista muscarínica M3
NZ624784B2 (en) New cyclohexylamine derivatives having ?2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM