CN102892765A - 新型的具有β2肾上腺素能激动剂及M3毒蕈碱拮抗剂的活性的环己胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有β2肾上腺素能激动剂和M3毒蕈碱拮抗剂的双重活性的新型化合物、含有这些化合物的药物组合物、这些化合物的制备方法以及它们在呼吸疗法上的用途。
Description
技术领域
本发明涉及具有β2肾上腺素能激动剂及M3毒蕈碱拮抗剂双重活性的新型的化合物。本发明还涉及含有此新型化合物的药物组合物、此新型化合物的制备方法及其在呼吸治疗上的应用。
背景技术
支气管扩张剂对于呼吸疾病例如COPD及哮喘等的治疗占有很重要的角色。β-肾上腺素能激动剂及胆碱能毒蕈拮抗剂是临床上广泛使用的支气管扩张剂。目前吸入治疗所使用的β-肾上腺素能激动剂包括短效剂（如嗽必妥(qid)或三丁喘宁(tid)）和长效剂（如沙美特罗及福美特罗(bid)）。这些药剂通过刺激气道平滑肌的肾上腺素能受体而使支气管扩张，逆转支气管收缩剂对各种介质如乙酰胆碱的反应。目前所使用的吸入毒蕈碱拮抗剂包括短效的异丙托溴铵或氧托溴铵(qid)及长效的噻托溴铵(qd)。这些药剂通过减少气道平滑肌的迷走神经类胆碱能的作用而使支气管扩张。除了改善肺的功能，这些药剂也可改善生活质量并减少病情恶化。在临床文献中，有许多研究强烈显示，对于COPD的治疗而言，服用β-2激动剂与M3拮抗剂的组合比单独服用其中一种更有效(例如，van Noord,J.A.,等,Eur.Respir.J.,26,214-222)。本领域也已知，包含二种支气管扩张剂的组合的药物组合物用在呼吸治疗中。例如，WO2009013244公开一种药物组合物，其含有作为β-肾上腺素能激动剂的沙美特罗和作为抗毒蕈碱剂的噻托溴铵。
就COPD的治疗中的功效及副作用而言，具有对毒蕈碱M3和肾上腺素能β2受体(MABA)的双重活性的单一分子是被期待的。与二种成份的组合相比，其在药方方面具有相关的优点。而且，其也较容易与其它治疗剂如吸入性抗炎剂共同配制以形成三重的治疗组合物。因此，有必要研发新型的化合物，其同时具有β2受体激动剂和毒蕈碱受体拮抗剂的活性并适合于治疗呼吸疾病如哮喘及COPD。
发明内容
本发明提供新型的化合物，其同时具有β2肾上腺素能受体激动剂以及毒蕈碱受体拮抗剂的活性。因此，提供式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐或N-氧化物或溶剂化物或氘化的衍生物：
式(I)
其中：
●X与Y均表示氢原子，或，
●X连同Y形成–CH=CH-、-CH2-O-或–S-，其中，对于-CH2-O-的情况，亚甲基连接至具有X的氨基取代基中的碳原子，而氧原子连接于具有Y的苯环中的碳原子，
●R1与R2独立地表示氢原子或C1-4烷基，
●R3表示下列的式：
其中：
○Ra表示氢原子、羟基、羟甲基或C1-4烷基，
○Rb与Rc独立地表示噻吩基、苯基、苯甲基或C4-6环烷基，
○Z表示直接键或氧原子，及
○*表示R3连接到式(I)的分子的其余部分的附着点，
●A1与A2独立地表示C1-6亚烷基，其选择性地被一个或多个C1-4烷基取代，
●L表示直接键、-O-、-NH(CO)-、-(CO)NH-或-NH(CO)O-，其中，对于-NH(CO)O-的情况，氮原子连接到W取代基，而氧原子连接到A2取代基；以及
●W表示直接键或选择性地被一个或多个取代基取代的亚苯基，该取代基选自卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基和氰基。
本发明还提供含有本发明的化合物及药学上可接受的载体的药物组合物。本发明另提供含有本发明的化合物及一种或多种的其它治疗剂的组合物以及含有这种组合物的药物组合物。
本发明也提供一种用来治疗哺乳动物中的与β2肾上腺素能受体及毒蕈碱受体的双重活性有关联的疾病（例如，肺病（如哮喘或慢性阻塞性肺病）、早产、青光眼、神经性疾病、心脏病、炎症、如尿失禁的泌尿疾病、以及如过敏性肠综合症或痉挛性结肠炎的肠胃病）的方法，该方法包括将治疗有效量的本发明的化合物给药至哺乳动物。本发明另提供一种治疗方法，其包括给药治疗有效量的本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂的组合。
在其它不同的方面，本发明还提供制备过程及其中所提及的中间物，所述中间物有助于制备本发明的化合物。
本发明还提供本文所述的用于药物治疗的本发明的化合物以及本发明的化合物在制造用于治疗哺乳动物中的与双重的β2肾上腺素能受体及毒蕈碱受体的活性相关的疾病或病症（例如，如哮喘或慢性阻塞性肺病的肺部疾病、早产、青光眼、神经性疾病、心脏病、炎症、如尿失禁的泌尿疾病、以及如过敏性肠综合症或痉挛性结肠炎的肠胃疾病）的制剂或药剂中的用途。
具体实施方式
除非另有说明，否则当描述本发明的化合物、组合物及方法时，以下术语具有下述意义。
本文中使用的术语C1-4烷基包括具有1到4个碳原子的直链基团或支链基团。示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
本文中使用的术语C1-6亚烷基包括通常具有1到6个碳原子、优选地1到4个碳原子的二价烷基部分。C1-6亚烷基团的例子包括亚甲基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基以及己烯基等。被选择性地取代的亚烷基通常没有被取代或被可以相同或不同的1、2或3个取代基取代。
本文中使用的术语C1-4烷氧基包括被选择性地取代的、均具有1到4个碳原子的烷基部分的直链的或支链的含氧基团。C1-4烷氧基的示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。烷氧基通常未被取代或被可以相同或不同的1、2或3个取代基取代。
本文中使用的术语C4-6环烷基包括具有4到6个碳原子、优选地4到5个碳原子的饱和的碳环形的单环或多环基团。例子包括环丙基、环丁基、环戊基、及环己基。其优选地是环丙基、环丁基及环戊基。
本文中使用的术语卤素原子包括氯原子、氟原子、溴原子、或碘原子，通常是氟原子、氯原子或溴原子。术语halo用作前缀时，具有相同意思。
术语“治疗有效量”指的是当给药至需要治疗的患者时足以使治疗有效的量。
本文中使用的术语“治疗”指的是治疗病人中的疾病或医疗病症，其包括：
(a)预防疾病或医疗病症的发生，即，病人的预防治疗；
(b)改善疾病或医疗病症，即，使病人中的疾病或医疗病症消退；
(c)抑制疾病或医疗病症，即减缓病人中的疾病或医疗病症的发展；或
(d)减轻病人中的疾病或医疗病症的症状。
措辞“与β2肾上腺素能受体及毒蕈碱受体的活性有关的疾病或病症”包括现在已知或未来将发现的与β2肾上腺素能受体及毒蕈碱受体的活性有关的所有疾病状态及/或病症。这种疾病状态包括但不局限于肺部疾病（如哮喘及慢性阻塞性肺病（包括慢性支气管炎及肺气肿））、神经性疾病及心脏病。还已知，β2肾上腺素能受体活性有关于早产（参见公布号为WO 98/09632的国际专利申请）、青光眼及某些类型的炎症（参见公布号为WO 99/30703的国际专利申请及公布号为EP1 078 629的专利申请）。
另一方面，M3受体活性有关于：肠胃器官疾病，如过敏性肠综合症(IBS)（例如，参见，US5397800）、Gl溃疡、痉挛性结肠炎（例如，参见US 4556653）；泌尿器官疾病，如尿失禁（例如，参见J.Med.Chem.,2005,48,6597-6606）、频尿；运动病及迷走神经引起的窦性心搏过缓。
术语“药学上可接受的盐”指的是由可给药至患者（比如哺乳动物）的碱或酸制备的盐。这种盐可由药学上可接受的无机碱或有机碱及药学上可接受的无机酸或有机酸制备而成。
由药学上可接受的酸所衍生的盐包括醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、蚁酸盐、富马酸盐、葡萄酸盐、谷氨酸盐、氢溴酸盐、氢氯酸盐、氢氟酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、硝酸盐、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对-甲苯磺酸盐、辛那酸（1-氢氧2-萘甲酸）盐、萘二磺酸（1,5-萘二磺酸）盐、三苯基醋酸盐等。特别优选的是衍生自蚁酸、富马酸、氢溴酸、氢氯酸、氢氟酸、醋酸、硫酸、甲磺酸、辛那酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸及萘二磺酸的盐。
由药学上可接受的无机碱所衍生的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐及钠盐。
由药学上可接受的无机碱所衍生的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，所述伯胺、叔胺和仲胺包括被取代的胺、环胺、天然存在的胺等，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N′-二苯乙二胺、二乙胺、2-二乙氨乙醇、2-二甲氨乙醇、乙醇胺、乙二胺、正乙基吗啡、正乙基哌啶、还原葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等。
术语“溶剂化物”指的是由一种或多种的溶质分子（即本发明的化合物或其药学上可接受的盐）以及一种或多种的溶剂分子所形成的络合物或聚合物。这种溶剂化物通常是晶质固体，其基本上具有固定摩尔比例的溶质与溶剂。例如，典型溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、醋酸等。当溶剂是水时，所形成的溶剂化物是水合物。
本文中使用的术语溶剂化物指的是这样的化合物：还包括化学计量量或非化学计量量的溶剂，如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2-丙醇等，其以非共价分子间力结合。当溶剂是水时，用术语水合物来取代溶剂化物。
本文中使用的术语氘化衍生物包含本发明的化合物，其中，在特别位置上，至少一个氢原子被氘所取代。氘(D或2H)是氢的稳定同位素，其在自然界中含量是0.015摩尔%。
氢氘交换(氘并入)是一种化学反应，其中，共价连接的氢原子被氘原子取代。该交换(并入)反应可以是全部或部分。
通常，本发明的化合物的氘化衍生物具有一同位素富集因子(同位素的含量与该同位素的自然含量之间的比值，即，在分子中的一给定氢的位置被氘并入的百分比)，对存在于化合物上的指定的潜在的氘的位点上的每个氘而言，至少是3500(52.5%氘并入)。
在一优选的实施方式中，同位素富集因子至少是5000(75%氘)。在一更优选的实施方式中，同位素富集因子至少是6333.3(95%氘并入)。在一最优选的实施方式中，同位素富集因子最少是6633.3(99.5%氘并入)。应当理解，存在于指定的氘位点上的各氘的同位素富集因子与其它氘位点无关。
可利用本领域的普通技术人员所知的传统分析方法确定同位素富集因子，包括质谱分析(MS)及核磁共振(NMR)。
术语“氨基保护基”指的是适合于预防氨基氮处发生不期望的反应的保护基。典型的氨基保护基包括但不限于：甲酰；酰基，如烷酰基，例如乙酰基；烷氧羰基，如叔丁氧羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苯氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳甲基，如苯基(Bn)、三苯甲基(Tr)和1,1-二-(4-甲氧苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲硅烷基(TMS)及叔丁基二甲硅烷基(TBS)；等等。
术语“羟基保护基”指的是用来防止在羟基出发生不期望的反应的保护基。典型的羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基及叔丁基；酰基，如烷酰基，例如乙酰基；芳甲基，如苯基(Bn)、对-甲氧苯基(PMB)、9-芴甲基(Fm)及二苯甲基(DPM)；甲硅烷基，如三甲硅烷基(TMS)及叔丁甲硅烷基(TBS)；等等。
本发明的化合物包含至少一个手性中心。若存在超过一个手性中心，本发明包括单独的非对映异构体和非对映异构体的混合物，其中，每个非对映异构体的量可以相等，或者，其中一种或多种非对映异构体的量较多。
通常，X连同Y形成基团-CH=CH-或–CH2-O-。优选地，X连同Y形成-CH=CH-。
通常，R1及R2独立地表示氢原子或甲基；优选地，R1表示氢而R2表示甲基，R1及R2二者均表示甲基，或是R1与R2二者均表示氢原子。
在一特别优选的实施例中，R1表示氢原子而R2表示甲基。
通常，R3表示式ii)的基团，其中，Z是氧原子而Ra选自氢原子、羟基及甲基。
一般上，R3表示式i)的基团，其中：
●Ra表示氢原子、羟基及甲基，优选地Ra表示羟基，
●Rb及Rc独立地表示噻吩基、环戊基或苯基；优选地表示噻吩基或苯基；更优选地Rb及Rc二者均表示噻吩基。
通常，A1及A2独立地表示C1-6亚烷基，其选择性地被一个或两个甲基取代。
通常，L选自–O-、-NH(CO)-和-NH(CO)O-，其中，在-NH(CO)O-的情况下，氮原子连接至W取代基，且氧原子连接到A2取代基。优选地，L选自-O-及-NH(CO)-。
为了避免不确定，被描述为可能的L基团的部分的右手边连接到A2，而所描述的部分的左手边连接到W。
通常，W表示亚苯基，其选择性地被一个或两个选自氯原子、甲基、甲氧基及氰基的取代基取代，优选地，该亚苯基被两个选自氯原子、甲氧基及氰基的取代基取代。在本发明的一个实施方式中，X连同Y形成-CH=CH-或-CH2-O-，R1表示氢原子或甲基，R2表示氢原子或甲基，R3表示式(i)的基团，其中，Ra表示羟基，Rb及Rc独立地选自苯基、环戊基及噻吩基，或R3表示式(ii)的基团，其中，Ra表示甲基，Z表示氧原子，A1及A2独立地表示C1-6亚烷基，其选择性地被一个或两个甲基取代，L选自直接键、–O-、-NH(CO)-及-NH(CO)O-，而W表示直接键或亚苯基，亚苯基选择性地被一个或二个选自氯原子、氟原子、甲氧基及氰基的取代基取代。优选地，X连同Y形成–CH=CH-，R1表示氢原子，R2表示氢原子或甲基，R3表示式(i)的基团，其中，Ra表示羟基，Rb及Rc二者均是噻吩基，A1及A2独立地表示C1-6亚烷基，C1-6亚烷基选择性地被一个或二个甲基取代，L选自直接键、–O-、-NH(CO)-及-NH(CO)O-，W表示直接键或亚苯基，亚苯基选择性地被一个或二个选自氯原子、甲氧基及氰基的取代基取代。更优选地，R2表示氢原子，L选自直接键、–O-、-NH(CO)-及-NH(CO)O-，W表示亚苯基，该亚苯基被二个选自氯原子、甲氧基或氰基的取代基取代。
在一优选的实施方式中，X连同Y形成–CH=CH-，R1表示氢原子，R2表示甲基，R3表示式(i)的基团，其中Ra表示羟基，Rb及Rc均是噻吩基，A1及A2独立地表示C1-6亚烷基，该C1-6亚烷基选择性地被一个或二个甲基取代，L选自–O-、-NH(CO)-及-NH(CO)O-，W表示亚苯基，该亚苯基被二个选自氯原子、甲基、甲氧基及氰基的取代基取代。
本发明的特别的各化合物包括：
蚁酸-反-4-[(9-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}壬基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(2:1)；
蚁酸-反-4-[{2-[4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基))醋酸盐(1:1)；
蚁酸-反-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(1:1)；
反-4-[{2-[(6-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氟化氢；
反-4-[{3-[(6-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)-醋酸盐氢氟化物；
蚁酸-反-4-[{3-[4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(1:1)；
反-4-[{2-[4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]-氨基}甲基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)-醋酸盐氢氟化物；
反-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)-醋酸盐氢氟化物；
反-4-((3-(2-氯基-4-(((2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)甲基)-5-甲氧苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物；
反-4-((3-(2-氯基-4-(((2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)甲基)苯基氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)环己基羟基-(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物；
反-4-[{3-[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯氧基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基-(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物；
反-4-[{2-[({[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}-(甲基)氨基]环己基羟基-(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物；
反-4-[(3-{[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-1-环己基羟基-(二-2-噻吩基)醋酸盐；
反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)；
反-4-[(4-{[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧丙基]氨基}-4-氧丁基)(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐；
反-4-[(3-{[2-氟基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐；
反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-3-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)；
反-4-[(3-{[2,5-二氟-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)；
反-4-[(3-{[2-氟基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)；
反-4-[(3-{[2-氯基-4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)；
反-4-[{3-[2-氯基-4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-5-甲氧苯氧基]丙基}(甲基)-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)；
反-4-[{2-[({[2-氰基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)-氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)；
反-4-[{2-[({[2,5-二氟-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)；
反-4-[(3-{[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-2,2-二甲基-3-氧丙基)-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐；
反-4-[{4-[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯氧基]丁基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)；
反-4-[{2-[({[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-3,4-二氢基-2H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧]-乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐；
反-4-[(9-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]-氨基}壬基)(甲基)氨基]环己基9-甲基-9H-氧杂蒽-9-羧酸盐；
反-4-[{2-[({[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧]乙基}(甲基)-氨基]环己基(2R)-环戊基(羟基)苯基醋酸盐；及
反-4-[{2-[({[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基(2S)-环戊基(羟基)2-噻吩醋酸盐。
特别重要的化合物是：
蚁酸-反-4-[(9-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}壬基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(2:1)；
蚁酸-反-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(1:1)；
反-4-[{3-[(6-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)-醋酸盐氢氟化物；
蚁酸-反-4-[{3-[4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(1∶1)；
反-4-((3-(2-氯基-4-(((2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)甲基)-5-甲氧苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物；
反-4-[{3-[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯氧基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基-(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物；
反-4-[(3-{[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-1-环己基羟基-(二-2-噻吩基)醋酸盐；
反-4-[(4-{[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧丙基]氨基}-4-氧丁基)(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐；
反-4-[(3-{[2-氟基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐；
反-4-[(3-{[2-氯基-4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)；
反-4-[{3-[2-氯基-4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-5-甲氧苯氧基]丙基}(甲基)-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)；
反-4-[{2-[({[2-氰基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)-氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)；
反-4-[{4-[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯氧基]丁基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)；
反-4-[{2-[({[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-3,4-二氢基-2H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧]-乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐；以及
反-4-[{2-[({[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧]乙基}(甲基)-氨基]环己基(2R)-环戊基(羟基)苯基醋酸盐。
在本发明的实施方式中，药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种其它治疗剂，尤其是一种或多种选自皮质类固醇和PDE4抑制剂的药物。
在本发明的另一实施例中，药物组合物被配制成通过吸入来给药。
如前面所述的本发明的化合物也可与一种或多种的其他治疗剂组合，特别是与一种或多种选自皮质类固醇及PDE4抑制剂的药剂组合。
本发明还针对式(I)的化合物，其用于在治疗与β2肾上腺素能受体及毒蕈碱受体二者的活性有关的病理病症或疾病（例如肺部疾病）中使用。肺部疾病特别是哮喘或慢性阻塞性肺病。
本发明的范围内所能治疗的病理病症或疾病包括选自早产、青光眼、神经性疾病、心脏病、炎症、比如尿失禁的泌尿病以及比如过敏性肠综合症或痉挛性结肠炎的胃肠疾病的疾病或病症。
本发明还针对式(I)的化合物的用于制造用来治疗与一种或二种的β2肾上腺素能受体及毒蕈碱受体的活性有关的病理病症或疾病（如肺部疾病，尤其是哮喘或慢性阻塞性肺病；早产；青光眼；神经性疾病；心脏病；炎症；泌尿病及肠胃病）的药剂的用途。
本发明还针对治疗这些疾病的方法，该方法包括给药治疗有效量的根据本发明的包括双重的β2肾上腺素能受体激动剂及毒蕈碱受体拮抗剂的药物组合物。该方法还包括给药治疗有效量的一种或多种其它的选自皮质类固醇及PDE4抑制剂的治疗剂。
本发明还针对调节β2肾上腺素能受体和/或M3受体的活性的方法，该方法包括以调节量的式(I)的化合物来刺激β2肾上腺素能受体和/或阻断M3受体。
总体合成步骤
本发明的化合物可以利用本文所述的方法及步骤或利用类似的方法及步骤来制备。应当明白，其中，给出通常的或优选的过程条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)；也可使用其它的过程条件，另有说明除外。最佳的反应条件可依所用的特定的反应物、溶剂而改变，但这种条件可通过本领域的专业人员根据例行的最佳化步骤来测定。
此外，本领域的专业技术人员应知道，需要传统的保护基来防止某些官能基团经历不期望的反应。针对特定的官能基团选择合适的保护基以及针对保护和去保护来选择合适条件在领域中是公知的。例如，许多保护基以及它们的引入和去除在以下文献以及该文献中所提到的参考文献中进行描述：T.W.Greene和G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,Third Edition,Wiley，New York,1999。
本发明的化合物的制备过程作为本发明的其他实施方式来提供且由下面的步骤说明。
制备式(I)的化合物的最方便的途径之一如方案1中所述。
方案1
式(I)的化合物可通过式(II)的中间物与式(III)的中间物反应而制备成，其中，X1表示脱离基，比如卤素原子或活性酯（如甲磺酸盐或甲苯磺酸盐），P1和P3独立地表示氢原子或氧保护基（如甲硅烷基或二苄醚），P2表示氢原子或氮保护基（如苯甲基）。在非质子性极化溶剂（比如DMF，1-甲基-2-吡咯烷酮或DMSO）中，在室温和200℃之间的温度范围中，且在酸消除剂（如碳酸氢钠或叔胺）存在下，该反应最佳地进行。
或者，式(I)的化合物可以通过式(V)的中间物与式(VI)的中间物反应而制备成，其中，X1,P1和P3的意义如上所述，合成程序相同于上面所述的，随后，移除存在于中间物中的保护基，得到式(I)的化合物。例如，这种去保护过程包括脱甲硅基过程，这通过在0°C和50°C之间的温度范围中、将三乙基胺三氢氟化物、TBAF、氯化氢或其它酸性试剂等用在如THF的惰性溶剂中来实现。去保护也可以通过脱苄基过程来进行，例如，这通过在惰性溶剂（如乙醇或THF）或溶剂混合物中、在催化剂（如炭钯催化剂）的存在下使化合物氢化来实现。此反应通常在10到60psi的氢压下并且在室温和50°C之间的温度范围中进行。
在另一不同的方法中，式(I)的化合物也可以通过式(IV)的中间物与式(III)的中间物反应而制成，其中，A0表示的基团与新形成的邻接的亚甲基可提供A1基团，其是R0氢或C1-4烷基。在如THF、甲醇、二氯甲烷或DMSO的溶剂或溶剂混合物中，在0°和60°C之间的反应温度下，且利用氢化物（如硼氢化钠或三乙酰氧硼氢化物）当作还原剂，该反应最佳地进行。
式(II)的化合物可利用已知步骤由可在市场上买到的起始物料和试剂来制成，如方案2所述。
方案2
式(II)的中间物可由式(VII)的酒精衍生物在酸清除剂的存在下与磺酰卤化物经酰化作用而制成，或与各种不同的卤化试剂经卤化作用而制成。
式(VII)的中间物可通过式(VIII)的胺与对应的烷化部分(IXa)在比如叔胺的酸清除剂的存在下直接烷化而制成，其中，X3表示脱离基，比如卤素原子或活性酯（比如甲磺酸盐或甲苯磺酸盐）。
或者，式(II)的中间物可直接由式(VIII)的中间物及中间物(IXb)而制得，其中，X1及X3如前所述。
式(VIII)的氨基酯衍生物可通过将式(X)的化合物去保护而制成，其中，P4表示保护基，例如，通过在THF中存在比如氯化氢的酸性媒介的条件下来除去叔丁氧羰基(BOC)来实现。
式(X)的中间物最佳地通过以下来制备：由式(XII)的文献已知的氨基乙醇衍生物和式(XI)的甲基酯衍生物在比如氯化钠的碱存在下发生酯基转移过程，以及通过蒸馏（比如甲苯）来使平衡转移。
式(III)的中间物广泛描述于文献中(例如，参见US2004242622的示例6、WO2008149110的中间物65、US2007249674的示例3B)，且可依照其中所描述的相同合成步骤来制备。
式(IV)的中间物可通过以下步骤制备：利用比如二氧化锰或Dess-Martin试剂的氧化剂氧化式(XIII)的中间物，或者，在酸清除剂存在下用式(XIV)的烷化剂将式(VIII)的中间物直接烷化。化合物(IV)还可通过以下方法获得：将乙醛（XVIII）与甲氧甲基三苯膦在比如锂二(三甲硅烷基)胺化物的碱存在下反应并随后使中间物烯醇醚发生酸性水解，或者通过乙烯基衍生物(XX)的氧化而制得，乙烯基衍生物(XX)可利用(VIII)与中间物(XIX)的烷化反应而制得。此氧化可利用各种不同的试剂来实行，例如在N-甲基吗啡N-氧化物存在下的四氢化锇。
方案3
式(V)的中间物可由它们的N-保护的同质体(XV)通过特定的去保护步骤来制备，例如，在THF中用比如氯化氢的酸性介质处理N-BOC衍生物。
方案4
式(XV)的中间物可由式(VIII)的中间物利用本领域已知的步骤来制备，例如，在酸清除剂（比如三胺）的存在下，与式(XVI)的中间物发生烷化过程，或是与式(XVII)的中间物发生烷化过程，其中，A3加上另外的邻接的3个碳原子可得到A2。
示例
综述。试剂、起始物质及溶剂可从供货商购买来用。浓缩指的是利用Büchi旋转汽化器在真空下汽化。需要时，通过硅胶(40-63μm)与所示的溶剂体系的急聚层析，或利用预备的HPLC条件(参见所用的二个系统的以下描述)，纯化反应产物。光谱数据纪录在Varian Gemini 300光谱仪上。HPLC-MS施行于Gilson仪器，Gilson仪器配备有Gilson活塞泵321、Gilson 864真空脱气器、Gilson液体处理器215、Gilson 189注入单元、Gilson Valvemate 7000、1/1000分离器、Gilson307组成泵、Gilson170二极管数组侦测器及Thermoquest Finnigan aQa侦测器。
HPLC系统1：
C-18反相柱硅石来自MERCK，水/乙腈作为洗涤液[0.1%v/v铵甲酸盐缓冲]，使用0%到100%的梯度。
HPLC系统2：
C-18反相柱硅石来自MERCK，水/乙腈(没有缓冲剂)作为洗涤液，使用0%到100%的梯度。
中间物1：
叔丁基(反-4-羟基环己基)氨基甲酸酯
将二叔丁基二碳酸盐(31.2g,0.14mol)加到(1R,4R)-4-氨基环己醇(15g,0.13mol)在乙腈(240mL)中的溶液中。该混合物在室温下搅拌整个晚上。所得析出物用己烷/乙基醋酸盐(3:1)及己烷冲洗，可得到白色固体的标题化合物(83%)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)□ppm 1.17(br.s.,2H)1.44(br.s.,9H)1.32-1.40(m,2H)1.99(br.s.,4H)3.44(br.s.,1H)3.61(br.s.,1H)4.38(br.s.,1H)
中间物2：
反-4-(甲氨基)环己醇
将叔丁基(反-4-羟基环己基)氨基甲酸盐(中间物1，10g,0.046mol)慢慢加入锂铝氢化物(9g,0.23mol)在四氢呋喃(425mL)中的混合物中。当该混合物冷却到室温时，再将9ml的水、9ml的4N NaOH溶液、及18ml的水小心地相继滴入。在减压下去除有机溶剂，所得粗料再用氯仿溶解，并在硫酸镁上干燥，再蒸发滤液以干燥，并与己烷一齐蒸发，则得到白色固体的标题化合物。此中间物也被描述于JMC，1987，30(2),p313。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)ppm 1.04-1.20(m,2H)1.25-1.40(m,2H)1.97(br.s.,4H)2.27-2.40(m,1H)3.57-3.70(m,1H)
中间物3：
叔-丁基(反-4-羟基环己基)甲氨基甲酸盐
将二-叔-丁基二碳酸盐(9.9g,0.04mol)加到反-4-(甲氨基)环己醇(中间物2，5.3g，0.04mol)在乙腈(92mL)中的溶液。之后，将混合物在室温下搅拌整个晚上。在减压下移除溶剂，通过硅胶进行柱层析、用氯仿/甲醇(从75:1到4:1)的混合物进行洗涤，加以纯化粗料而得到无色油状的标题化合物(87%)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)□.ppm 1.34-1.43(m,2H)1.46(s,9H)1.49-1.57(m,2H)1.70(d,J＝9.89Hz,2H)2.03(br.s.,3H)2.71(br.s.,3H)3.57(br.s.,1H)
中间物4：
反-4-[(叔-丁氧羰基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)-醋酸盐
首先将叔-丁基(反-4-羟基环己基)-甲氨基甲酸酯(中间物3；6g,0.02mol)在无水甲苯(95mL)中的溶液、其次将氢化钠(60%,0.45g,0.01mol)加入甲基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(5.8g,0.02mol)(其制备可依Acta Chemica Scandinavica 24(1970)1590-1596之所述)在无水甲苯(95mL)中的溶液中。几分钟后，将混合物加温到155°C，且溶剂被蒸馏且同时被置换。此步骤实行1个半钟头。将混合物冷却到室温并用乙醚(300mL)稀释。有机层以碳酸氢钠4%(2x200mL)及盐水冲洗、干燥、过滤，在减压下汽化，而得到黄色固体(69%)的标题化合物(69%)，其不需进一步纯化而被用于下个步骤。
LRMS(m/z):452(M+1)+.
中间物5
反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将在二恶烷(27mL)中的氯化氢4M加到反-4-[(叔-丁氧羰基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物4;8.1g,0.01mol)在二恶烷(13.5mL)中的溶液中。混合物于室温下搅拌24小时。将所得析出物过滤并用乙醚冲洗。将所得粗料溶于水中，并加入碳酸钾直到pH=8-9。用乙酸乙酯淬取生成物，并用盐水冲洗有机层，加以干燥，蒸发到干而得到白色固体的标题化合物(78%)。
LRMS(m/z):352(M+1)+.
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)□ppm 1.14-1.30(m,2H)1.42-1.57(m,2H)1.88-2.11(m,4H)2.36-2.48(m,1H)3.71(s,3H)4.82-4.95(m,1H)6.94-7.00(m,2H)7.14-7.19(m,2H)7.25-7.30(m,2H)
中间物6：
反-4-[(9-溴壬基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将反-4-(甲氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物5；0.5g,0.001mol)、1,9-二溴壬烷(2.9mL,0.01mol)及三乙胺(0.44mL,0.003mol)在氢气氛下混合在一起，并在70°C下搅拌94小时。蒸发反应混合物并用硅胶进行柱层析，用氯仿/甲醇(由100to 4:1)洗涤，从而纯化，得到棕色油状的标题化合物(55%)。
LRMS(m/z):556,558(1Br)(M,M+2)+
中间物7：
反-4-[(9-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}壬基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将在二甲基乙酰胺(9mL)中的反-4-[(9-溴壬基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物6；0.44g，0.79mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔-丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}乙基)-8-氢氧喹啉-2(1H)-酮(其制备可依US20060035931的制备8)(0.26g,0.79mmol)及碳酸氢钠(0.08g,0.95mmol)的混合物于60°C下搅拌整个晚上。在减压下移除有机溶剂，粗料分隔于乙酸乙酯及水之间。将有机层用水及盐水冲洗、干燥、过滤及蒸发，所得粗料用硅胶进行柱层析，用氯仿/甲醇(由15:1到4:1)洗涤，从而纯化来得到黄色油状的标题化合物(25%)。
LRMS(m/z):811(M+1)+
示例1
反-4-[(9-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]-氨基}壬基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐甲酸盐(2:1)
将三乙胺三氢氟化物(0.14mL,0.89mmol)在氮气氛下加到反-4-[(9-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]鞍基}壬基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物7;0.8g,0.13mmol)在四氢呋喃(5.1mL)中的溶液。反应混合物于室温下搅拌20小时，反应粗料用亚甲基氯化物稀释，将有机层用碳酸氢钠及盐水加以冲洗、干燥、过滤及蒸发。生成粗料用预制备反相HPLC(系统1)加以纯化，而得到无色固体的标题化合物(61%)。
LRMS(m/z):696(M+1)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-
)□ppm 1.24(s,10H)1.36(br.s.,6H)1.53(br.s.,4H)1.71(br.s.,2H)1.92(br.s.,2H)2.14(s,3H)2.31-2.46(m,4H)2.69-2.80(m,2H)2.81-2.94(m,2H)5.23(dd,J＝8.79,3.71Hz,1H)6.51(d,J＝10.16Hz,1H)6.95-7.00(m,3H)7.07(dd,J＝3.71,1.37Hz,2H)7.09(d,J＝8.21Hz,1H)7.46(dd,J＝5.08,1.17Hz,2H)8.19(d,J＝9.77Hz,1H)8.39(br.s.,2H,x2HCOOH)
中间物8.2-[4-(2-溴乙氧基)苯基]乙醇
将1,2-二溴乙烷(15.6mL,1.3mol)及碳酸钾(13g,0.09mol)加到4-(2-氢氧乙基)酚(5g,0.035mol)在丙酮(50mL)中的溶液。混合物于80°C下搅拌48小时。将盐类过滤，且将混合物蒸发。所得粗料分隔于乙酸乙酯/水之间。将有机层用氢氧化钠2N、水、及盐水冲洗、干燥、过滤，且在减压下将溶剂除去，而得到白色固体的标题化合物(73%)，其不需进一步纯化而被用于下步骤。
LRMS(m/z):246(M+1)+
中间物9
反-4-[{2-[4-(2-羟乙基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基-(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物5;0.35g,0.001mol)、2-[4-(2-溴乙氧基)苯基]乙醇(中间物8;0.36g,0.0015mol)、及三乙胺(0.27mL,0.002mol)依中间物6的实验步骤，并用硅胶进行柱层析，用氯仿/甲醇(由75:1到25:1)洗涤，而得到黄色油状的标题化合物(57%)。
LRMS(m/z):516(M+1)+.
中间物10
反-4-{甲基[2-(4-{2-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}苯氧基)乙基]氨基}-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将甲烷磺酰基氯化物(0.03mL,0.5mmol)于0°C下、15分钟内加入到反-4-[{2-[4-(2-羟乙基)苯氧基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物9;0.22g,0.44mmol)在氯仿(3mL)中的混合物，而后于室温下搅拌24小时。之后，以氯仿稀释，并用碳酸氢钠4%、水、及盐水冲洗、干燥、及过滤。在减压下将溶剂去除，所得粗料用硅胶进行柱层析，用氯仿/甲醇50:1洗涤，从而纯化而得到黄色油状的标题化合物(70%)。
LRMS(m/z):594(M+1)+
中间物11
反-4-[{2-[4-(2-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-{甲基[2-(4-{2-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}-苯氧基)乙基]氨基}环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物10;0.16g,0.27mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟喹啉-2(1H)-酮(依US20060035931的制备8制备)(0.09g,0.27mmol)及碳酸氢钠(0.03g,0.33mmol)依中间物7的实验步骤来制备棕色油状的标题化合物（33%），所得粗料不需进一步纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):833(M+1)+.
示例2
反-4-[{2-[4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐甲酸盐(1∶1)
由反-4-[{2-[4-(2-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]-氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]乙基}-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物11,0.25g,0.09mmol)及三乙胺三氢氟化物(0.25mL,1.53mmol)依示例1所述的实验步骤，再以制备反相HPLC(系统1)加以纯化而得白色固体的标题化合物(25%)。
LRMS(m/z):717(M+1)+.
中间物12
反-4-[{3-[4-(2-羟乙基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]环己基-羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由2-(4-(3-溴丙氧基)苯基)乙醇(依WO20080961275的中间物26来制备)(1.1g,0.004mol)、反-4-(甲氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物5;1g,0.003mol)及三乙胺(0.78mL,0.005mol)，依中间物6的实验步骤来制备，再用硅胶进行柱层析、用氯仿/甲醇15:1洗涤从而纯化，得无色油状的标题化合物(41%)。
LRMS(m/z):530(M+1)+.
中间物13
反-4-{甲基[3-(4-{2-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}苯氧基)丙基]氨基}-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[{3-[4-(2-羟乙基)苯氧]丙基}-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物12;0.63g,0.001mol)、三乙胺(0.14mL,0.001mol)、及甲烷磺酰基氯化物(0.1mL,0.001mol)依中间物10所述的实验步骤(反应时间：3小时)来制备，再用硅胶进行柱层析、以氯仿/甲醇(由50:1到15:1)洗涤从而纯化，而得无色油状的标题化合物(83%)。
LRMS(m/z):608(M+1)+.
中间物14
反-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-{甲基[3-(4-{2-[(甲基磺酰基)氧基]乙基}-苯氧基)丙基]氨基}环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物13;0.6g,0.9mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟喹啉-2(1H)-酮(依US20060035931的制备8来制备)(0.3g,0.9mmol)及碳酸氢钠(0.1g,1.2mmol)依中间物7所述的实验步骤(反应时间:32小时)来制备棕色油状的标题化合物（25%）。所得粗料不需进一步纯化而用于下步骤。
LRMS(m/z):847(M+1)+.
示例3
反-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐甲酸盐(1:1).
由反-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物14;0.87g,0.25mmol)、及三乙胺三氢氟化物(0.84mL,5.19mmol)依示例1中所述的实验步骤来制备，再用制备反相HPLC(系统1)及冷冻真空干燥法加以纯化，而得到白色固体的标题化合物(27%)。
LRMS(m/z):742(M+1)+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)□ppm 1.29(br.s.,4H)1.64(br.s.,2H)1.72(br.s.,2H)1.85(br.s.,2H)2.09(s,3H)2.11(br.s.,2H)2.33(br.s.,1H)2.63(br.s.,2H)2.73(br.s.,3H)3.86(br.s.,2H)4.62(br.s.,2H)5.02(br.s.,1H)6.44(d,J＝9.89Hz,1H)6.76(br.s.,3H)6.83-6.95(m,3H)6.95-7.07(m,4H)7.40(br.s.,2H)8.09(d,J＝9.89Hz,1H)8.26(s,1H,HCOOH)
中间物15
13,13,14,14-四甲基-1-苯基-2,5,12-三氧杂-13-硅十五烷.
将氢化钠(32%p/v，9.6mL,0.07mol)滴入2-(苯氧基)乙醇(1.8mL,0.01mol),(6-溴己氧基)(叔-丁基)二甲硅烷(7.18mL,0.02mol)及四丁基铵溴化物(0.23g,0.71mmol)的混合物中。该混合物于70°C下剧烈搅拌整个晚上。将水(200mL)加入混合物中，用己烷(2x100mL)淬取粗料，结合的有机层用水和盐水冲洗、干燥、过滤及蒸发到干。再用硅胶进行柱层析，用己烷/乙基醋酸盐(从50:1到5:1)洗涤，从而将获得的粗料油状物加以纯化，得到无色油状的标题化合物(85%)。
LRMS(m/z):367(M+1)+.
中间物16
2-[(6-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}己基)氧基]乙醇
将炭钯催化剂(10%,0.3g)加入到13,13,14,14-四甲基-1-苯基-2,5,12-三氧杂-13-硅十五烷(中间物15;3.1g,0.008mol)在甲醇(74mL)的溶液中。混合物在氢气氛下(气球压力)于室温搅拌整个晚上。滤除催化剂，在减压下蒸发滤液，得到粗料，再用硅胶进行柱层析，用己烷/乙基醋酸盐(由9:1到4:1)洗涤，从而纯化粗料，而得到无色油状的标题化合物(77%)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)□.ppm 0.02(s,3H)0.85(s,9H)1.31(ddd,J＝7.35,3.98,3.78Hz,4H)1.42-1.57(m,2H)1.97(t,J＝6.18Hz,2H)3.43(t,J＝6.59Hz,2H)3.46-3.51(m,2H)3.56(t,J＝6.45Hz,2H)3.68(dt,J＝5.84,4.64Hz,2H)
中间物17
2-[(6-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}己基)氧基]乙基甲烷甲磺酸盐
由2-[(6-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}己基)-氧基]乙基(中间物16;2g,0.007mol)、三乙胺(3.52mL,0.02mol)及甲烷磺酰基氯化物(1.2mL,0.01mol)，依中间物10所述的实验步骤来制备，再用硅胶进行柱层析、用己烷/乙酸乙酯(由5:1到3:1)洗涤从而纯化，得到无色油状的标题化合物(92%)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)□.ppm 0.05(s,6H)0.89(s,9H)1.30-1.42(m,4H)1.58(br.s.,4H)3.06(s,3H)3.48(t,J＝6.59Hz,2H)3.60(t,J＝6.45Hz,2H)3.69(d,J＝4.67Hz,2H)4.37(d,J＝4.39Hz,2H)
中间物18
反-4-[{2-[(6-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}己基)氧基]乙基}-(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由2-[(6-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}己基)氧基]乙基甲烷甲磺酸盐(中间物17;0.45g,1.28mmol)、反-4-(甲氨基)-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物5,0.3g,0.85mmol)及三乙胺(0.2mL,1.71mmol)，依中间物6所述的实验步骤来制备，再用硅胶进行柱层析、用氯仿/甲醇(由50/1到25/1)洗涤从而纯化，得到油状的标题化合物(31%)。
LRMS（m/z）:610(M+1)+
中间物19
反-4-[{2-[(6-羟乙基)氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将氢氯酸(1M,1.13mL)加入到反-4-[{2-[(6-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}己基)氧基]乙基}(甲基)-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物18;0.1g,0.28mmol)在四氢呋喃(2.4mL)的溶液中。该混合物于室温下搅拌1小时。再用碳酸氢钠的饱和溶液中和，用乙酸乙酯淬取粗料，并加以干燥、过滤、及蒸发至干。所得标题化合物是无色油状(85%)。
LRMS(m/z):496(M+1)+.
中间物20
反-4-{甲基[2-({6-[(甲磺酰基)氧基]己基}氧基)乙基]氨基}环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[{2-[(6-羟己基)氧基]乙基}(甲基)-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物19;0.1g,0.31mmol)、三乙胺(0.09mL,0.64mmol)及甲烷磺酰基氯化物(0.042mL,0.54mmol)，依中间物10所述的实步骤序来制备，再用硅胶进行柱层析、用氯仿/甲醇(由50:1到25:1)洗涤，从而纯化，得到油状的标题化合物(88%)。
LRMS(m/z):574(M+1)+.
中间物21
反-4-[[(12R)-12-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-14,14,15,15-四甲基-3,13-二氧杂-10-氮杂-14-硅16烷基-1-基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-{甲基[2-({6-[(甲基磺酰基)氧基]己基}-氧基)乙基]氨基}环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物20;0.16g,0.28mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-氢氧喹啉-2(1H)-酮(依US20060035931的制备8来制备)(0.09g,0.28mmol)及碳酸氢钠(0.029g,0.35mmol)依中间物7所述的实验步骤来制备棕色油状的标题化合物（16%），所得粗料不需进一步纯化而用于下一步骤。
LRMS(m/z):811(M+1)+.
示例4
反-4-[{2-[(6-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)-醋酸盐氢氟化物
由反-4-[[(12R)-12-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-14,14,15,15-四甲基-3,13-二氧杂-10-氮杂-14-硅16烷基-1-基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物20;0.24g,0.05mmol)及三乙胺三氢氟化物(0.25mL,1.53mmol)依示例1所述的程序来制备，再用预备的反相HPLC(系统2)及冷冻真空干燥加以纯化而得到白色固体的标题化合物(39%)。
LRMS(m/z):699(M+1)+.
中间物22
14,14,15,15-四甲基-1-苯基-2,6,13-三氧杂-14-硅16烷
由3-(苯氧基)丙烷-1-醇(2mL,0.01mol)、(6-溴己氧基)(叔-丁基)二甲基硅烷(7.1mL,0.02mol)、四丁基铵溴化物(0.24g,0.0007mol)及氢氧化钠(32%p/v，9.5mL)依中间物15所述的实验步骤来制备，再用硅胶进行柱层析、用己烷/乙酸乙酯洗涤从而纯化，得无色油状的标题化合物(67%)。
LRMS(m/z):381(M+1)+.
中间物23
3-[(6-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}己基)氧基]丙基-1-醇
由14,14,15,15-四甲基-1-苯基-2,6,13-三氧杂-14-硅16烷(中间物22;3.3g,0.008mol)和炭钯(10%,0.3g)依中间物16所述的实验步骤来制备，再用硅胶进行柱层析、用己烷/乙酸乙酯7/1洗涤从而纯化，而得无色油状的标题化合物(95%)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)□ppm 0.01(s,6H)0.85(s,9H)1.26-1.35(m,4H)1.42-1.59(m,4H)1.80(d,J＝5.49Hz,2H)3.38(t,J＝6.59Hz,2H)3.52-3.61(m,4H)3.69-3.78(m,2H)
中间物24
3-[(6-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}己基)氧基]丙基甲烷磺酸盐
由3-[(6-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}己基)氧基]丙基-1-醇(中间物23;1g,0.003mol)、三乙胺(1.7mL,0.01mmol)及甲烷磺酰基氯化物(0.29mL,0.003mol)，依中间物10所述的实验步骤来制备，再用硅胶进行柱层析、用己烷/乙酸乙酯(从100%到50%)洗涤从而纯化，得油状的标题化合物(94%)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-
)□ppm 0.01(s,6H)0.85(br.s.,9H)1.31(br.s.,4H)1.43-1.59(m,4H)1.97(b r.s.,2H)2.98(s,3H)3.38(br.s.,3H)3.48(br.s.,2H)3.57(br.s.,2H)4.31(br.s.,2H).
中间物25
反-4-[{3-[(6-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}己基)氧基]丙基}(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由3-[(6-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}己基)氧基]丙基甲烷磺酸盐(中间物24；0.74g,0.001mol)、反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物5；0.76g,0.002mol)及三乙胺(0.6mL,0.004mol)依中间物6所述的实验步骤来制备，再用硅胶进行柱层析、用氯仿/甲醇20/1洗涤从而纯化，得到棕色油状的标题化合物(52%)。
LRMS(m/z):624(M+1)+.
中间物26
反-4-[{3-[(6-羟己基)氧基]丙基}甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[{3-[(6-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}己基)氧基]丙基}(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物25；0.7g,0.001mol)及氢氯酸(1M,4.3mL)，依中间物19所述的实验步骤来制备棕色固体的标题化合物（98%），所得粗料不需进一步纯化，而用于下步骤。
LRMS(m/z):510(M+1)+
中间物27
反-4-{甲基[3-({6-[(甲基磺酰基)氧基]己基}氧基)丙基]氨基}环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[{3-[(6-羟己基)氧基]丙基}甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物26;0.57g,0.001mol)、三乙胺(0.22mL,0.0012mmol)及甲烷磺酰基氯化物(0.1mL,0.001mol)，依中间物10所述的实验步骤来制备，再用硅胶进行柱层析、用氯仿/甲醇20/1洗涤从而纯化，而得油状标题化合物(78%)。
LRMS(m/z):588(M+1)+
中间物28
反-4-[[(13R)-13-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-15,15,16,16-四甲基-4,14-二氧杂-11-氮杂-15-硅16烷基-1-基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-{甲基[3-({6-[(甲基磺酰基)氧基]己基}氧基)丙基]氨基}环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物27;0.5g,0.83mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟喹啉-2(1H)-酮(依US20060035931的制备8来制备)(0.27g,0.83mmol)及碳酸氢钠(0.09g,1.15mmol)依中间物7所述的实验步骤来制备棕色油状的标题化合物（10%），所得粗料不需进一步处理而用于下步骤。
LRMS(m/z):827(M+1)+
示例5
反-4-[{3-[(6-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-乙基]氨基}己基)氧基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)-醋酸盐氢氟化物
由反-4-[[(13R)-13-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-15,15,16,16-四甲基-4,14-二氧杂-11-氮杂-15-硅16烷基-1-基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物28;0.35g,0.09mmol)及三乙胺三氢氟化物(0.46mL,2.82mmol)，依例1所述的实验步骤来制备，再用制备反相HPLC(系统2)来纯化，而得到固体状的标题化合物(16%)。
LRMS(m/z):712(M+1)+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)□.ppm 1.27(br.s.,4H)1.36(b r.s.,2H)1.41-1.61(m,4H)1.69(br.s.,4H)1.91(br.s.,4H)2.12(s,3H)2.38(br.s.,2H)2.64(br.s.,3H)2.78(br.s.,2H)3.21-3.30(m,4H)4.69(br.s.,1H)5.10(br.s.,1H)6.52(d,J＝9.89Hz,1H)6.92(d,J＝8.24Hz,1H)6.97(dd,J＝5.08,3.71Hz,2H)7.07(dd,J＝3.57,1.37Hz,2H)7.07-7.10(m,1H)7.46(dd,J＝5.08,1.24Hz,2H)8.17(d,J＝10.16Hz,1H)
中间物29
反-4-[[3-(4-甲酰苯氧基)丙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由4-(3-溴丙氧基)苯甲醛(依WO2008096127的示例53来制备)(0.25g,0.001mol)、反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物5；0.25g,0.0007mol)及三乙胺(0.19mL,0.001mol)，依中间物6所述的实验步骤来制备，再用硅胶进行柱层析、用氯仿/甲醇50/1洗涤从而纯化，而得黄色油状的标题化合物(66%)。
LRMS(m/z):514(M+1)+
中间物30
反-4-[{3-[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙铵醋酸盐(依US20060035931的制备8来制备)(24mg,0.06mmol)加入到反-4-[[3-(4-甲酰苯氧基)丙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物29;25mg,0.05mmol)在四氢呋喃(0.7mL)的溶液中，该混合物在氮气氛下于60°C搅拌6小时。冷却到0°C，并加入三乙酰氧硼氢化钠(32mg,0.15mmol)。混合物于室温下搅拌整个晚上，再将碳酸氢钠溶液4%(2mL)加入反应容器内(pH=8)，并用乙酸乙酯淬取粗料。有机层用水及盐水冲洗，加以干燥、过滤，而溶剂在减压下移除，则得到油状的标题化合物(99%)，其不需进一步纯化而用于下步骤。
LRMS(m/z):833(M+1)+
示例6
反-4-[{3-[4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-乙基]氨基}甲基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐甲酸盐(1:1)
由反-4-[{3-[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物30;0.21g,0.21mmol)及三乙胺三氢氟化物(0.12mL,0.77mmol)依示例1所述的实验步骤来制备，再用制备反相HPLC(系统1)来纯化，而得到淡黄色固体状的标题化合物(54%)。
LRMS(m/z):718(M+1)+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)□ppm 1.37(br.s.,4H)1.61-2.01(m,6H)2.17(s,3H)2.35-2.45(m,2H)2.54(br.s.,1H)2.72(b r.s.,2H)3.77(br.s.,2H)3.96(br.s.,2H)4.69(br.s.,1H)5.11(br.s.,1H)6.48(d,J＝9.89Hz,1H)6.83-6.89(m,2H)6.92(d,J＝7.97Hz,2H)6.98(b r.s.,2H)7.03-7.12(m,3H)7.25(d,J＝8.51Hz,2H)7.46(d,J＝6.32Hz,1H)8.09(d,J＝9.89Hz,1H)8.27(s,1H,HCOOH)
中间物31
4-(2-溴乙氧基)苯甲醛
将碳酸钾(6.6g,0.047mol)及1,2-二溴乙烷(21mL,0.24mol)加入4-羟苯甲醛(3g,0.024mol)在乙醇(30mL)的溶液中。于70°C下搅拌20小时。将盐类过滤而其滤液被浓缩，用乙酸乙酯溶解粗料，而有机层用水、氢氧化钠2N、及盐水加以冲洗，干燥，且过滤。在减压下将有机溶剂除去，以得到橘黄色固体的标题化合物(88%)，其不需进一步纯化而用于下步骤。
LRMS(m/z):230(M+1)+
中间物32
反-4-[[2-(4-甲酰苯氧基)乙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由4-(2-溴乙氧基)苯甲醛(中间物31;0.5g,0.002mol)、反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物5;0.5g,0.001mol)、及三乙胺(0.39mL,0.002mol)，依中间物6所述的实验步骤来制备，再用硅胶进行柱层析、用氯仿/甲醇(从50:1到25:1)洗涤从而纯化，得到固体状的标题化合物(60%)。
LRMS(m/z):500(M+1)+
中间物33
反-4-[{2-[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[[2-(4-甲酰苯氧基)乙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物32;0.39g,0.79mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2--二氢喹啉-5-基)-乙铵醋酸盐(依US20060035931的制备8来制备)(0.37g,0.96mmol)及三乙酰氧硼氢化钠(0.5g,2.38mmol)，依中间物30所述的实验步骤来制备黄色固体状的标题化合物（89%），所得粗料不需进一步纯化而用于下步骤。
LRMS(m/z):819(M+1)+
示例7
反-4-[{2-[4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物
由反-4-[{2-[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物33;0.6g,0.71mmol)及三乙胺三氢氟化物(0.36mL,2.22mmol)依例1所述的实验步骤来制备，再用制备反相HPLC(系统2)加以纯化而得到淡黄色固体的标题化合物(44%)。
LRMS(m/z):705(M+1)+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 1.30-1.47(m,4H)1.74(br.s.,2H)1.93(br.s.,2H)2.25(s,3H)2.42-2.48(m,4H)2.76(br.s.,4H)3.84(s,1H)3.98(t,J＝5.91Hz,2H)4.71(br.s.,1H)5.17(br.s.,1H)6.49(d,J＝9.89Hz,1H)6.84-6.94(m,3H)6.98(dd,J＝5.36,3.98Hz,2H)7.07(br.s.,4H)7.30(d,J＝8.24Hz,2H)7.47(d,J＝4.94Hz,1H)8.12(d,J＝9.89Hz,1H)
中间物34
1-[4-(3-溴丙氧基)苯基]丙酮
将1,3-二溴丙烷(7.6mL,0.07mol)、碳酸钾(2.3g,0.01mol)、及碘化钾(0.7g,0.004mol)加入到1-(4-羟苯基)丙烷-2-酮(2.2g,0.01mol)在二甲基酰铵(10mL)中的溶液中，于室温下搅拌72小时。再将水加入反应容器内，并用乙酸乙酯淬取粗料。有机层用水及盐水冲洗后，干燥、过滤并蒸发到干。所得粗料用硅胶进行柱层析、用己烷/乙酸乙酯(由100%到10%)洗涤从而纯化，而得到标题化合物(54%)。
LRMS(m/z):272(M+1)+
中间物35
反-4-(甲基{3-[4-(2-氧丙基)苯氧基]丙基}氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由1-[4-(3-溴丙氧基)苯基]丙酮(中间物34;1g,0.003mol)、反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物5;0.6g,0.002mol)、及三乙胺(0.5mL,0.004mol)依中间物6所述的实验步骤来制备，再用硅胶进行柱层析、用氯仿/甲醇25:1洗涤从而纯化，得到棕黄色油状的标题化合物(84%)。
LRMS(m/z):542(M+1)+
中间物36
反-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-(甲基{3-[4-(2-氧丙基)苯氧基]丙基}氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物35;0.4g,0.72mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙铵醋酸盐(依US20060035931的制备8来制备)(0.34g,0.87mmol)、及三乙酰氧硼氢化钠(0.4g,1.84mol)，依中间物30所述的实验步骤来制备，而得到黄色泡沫状的标题化合物(57%)，所得粗料不需进一步纯化而用于下步骤。
LRMS(m/z):861(M+1)+
示例8
反-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)-乙基]氨基}丙基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物
由反-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物36;0.37g,0.0002mol)、及三乙胺三氢氟化物(1mL,0.01mol)，依示例1所述的实验步骤来制备，再用制备反相HPLC(系统2)及冷冻真空干燥从而加以纯化，而得到黄色泡沫状的标题化合物(50%)。
LRMS(m/z):746(M+1)+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)□.ppm 0.96(br.s.,4H)1.36(br.s.,3H)1.61-1.97(m,5H)2.18(br.s.,5H)2.43(br.s.,4H)2.86(br.s.,2H)3.03(br.s.,1H)3.93(br.s.,2H)4.68(br.s.,1H)5.15(br.s.,1H)6.53(d,J＝9.89Hz,1H)6.81(br.s.,2H)6.86-7.00(m,3H)7.06(br.s.,4H)7.25(br.s.,1H)7.46(br.s.,2H)8.20(br.s.,1H)
中间物37
乙基4-氨基-5-氯基-2-甲氧苯酸盐
将氯化氢1.25M中的4-氨基-5-氯基-2-甲氧苯酸(6.6g,0.031mol)在乙醇(250mL,0.31mol)的溶液中于65°C下在压力容器中搅拌6小时，再用2N氢氧化钠碱化，并用亚甲基氯化物淬取。有机层用水冲洗后进行干燥并过滤。溶剂在减压下移除，得白色固体状的标题化合物(78%)，其不需进一步纯化而用于下步骤。
LRMS(m/z):230(M+1)+
中间物38
(4-氨基-5-氯基-2-甲氧苯基)甲醇
将在四氢呋喃(25mL)中的乙基4-氨基-5-氯基-2-甲氧苯酸盐(中间物37;4.4g,0.019mol)于室温下滴入至锂铝氢化物(0.96g,0.025mol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液。而后回流2小时，多余的氢化物用1ml的水、1ml的4N NaOH溶液、及2ml的水逐次加入而去除，再用次乙酰塑料过滤并用乙酸乙酯冲洗。所得标题化合物为淡黄色固体(80%)，其不需进一步纯化而用于下步骤。
LRMS(m/z):188(M+1)+
中间物39
4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧基苯胺
将咪唑(1.7g,0.02mol)加入至(4-氨基-5-氯基-2-甲氧苯基)甲醇(中间物38;1.5g,0.008mol)在二甲基甲酰胺(35mL)中的溶液。混合物冷却到0°C，再滴入氯基(异丙基)二甲基硅烷(2.5g,0.01mol)。并于室温下搅拌整个晚上。去除溶剂，粗料分隔于水及己烷之间。有机层用水、4%的碳酸氢钠、及盐水冲洗后，加以干燥、过滤并蒸发到干，所得粗料用硅胶进行柱层析、用己烷/乙酸乙酯(从8/1到4/1)洗涤从而纯化，得到黄色固体状的标题化合物(58%)。
LRMS(m/z):302(M+1)+
中间物40
N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]-丙烯酰胺
将丙烯酰氯化物(0.07mL,0.91mmol)在亚甲基氯化物(1mL)中的溶液滴入到4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧基苯胺(中间物39;0.2g,0.68mmol)在亚甲基氯化物(2mL)及二乙基异丙基胺(0.17mL,1.02mmol)中的溶液。于室温下搅拌2小时，然后用亚甲基氯化物稀释，并用4%的碳酸氢钠及水冲洗，在减压下除去溶剂，所得固体状的标题化合物(94%)不需进一步纯化，而用于下步骤。
LRMS(m/z):356(M+1)+
中间物41
反-4-((3-(4-((叔-丁基(二甲基)甲硅烷氧基)甲基)-2-氯基-5-甲氧基-苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]-丙烯酰胺(中间物40;0.9g,0.002mol)、及反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物5;0.7g,0.002mol)在亚甲基氯化物(20mL)中的混合物在密闭容器中于75°C搅拌64小时。将溶剂蒸发，所得粗料再用硅胶进行柱层析、用氯仿/甲醇(由50/1到25/1)洗涤，从而纯化，得到白-黄色固体的标题化合物(49%)。
LRMS(m/z):707(M+1)+
中间物42
反-4-((3-(2-氯基-4-(羟甲基)-5-甲氧苯氨基)-3-氧丙基)-(甲基)氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将氢氯酸1M(3.25mL,3.25mmol)加入到反-4-((3-(4-((叔-丁基(二甲基)甲硅烷氧基)甲基)-2-氯基-5-甲氧基-苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物41;0.76mg,1.08mmol)在四氢呋喃(19mL)中的溶液。混合物于室温下搅拌3小时，再用碳酸氢钠饱和溶液中和，并用乙酸乙酯淬取。所得粗料用硅胶进行柱层析，用氯仿/甲醇50/1洗涤，从而纯化以得到油状的标题化合物(84%)。
LRMS(m/z):593(M+1)+
中间物43
反-4-((3-(2-氯基-4-甲酰基-5-甲氧苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)-氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将氧化锰(IV)(0.62mg,7.2mmol)加入到反-4-((3-(2-氯基-4-(羟甲基)-5-甲氧苯氨基)-3-氧丙基)-(甲基)氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物42;0.4g,0.68mmol)在氯仿(8.1mL)中的溶液，不均匀的混合物于45°C搅拌3小时，然后过滤，在减压下除去溶剂，得到黄色固体状的标题化合物(88%)，其不需进一步纯化而用于下步骤。
LRMS(m/z):592(M+1)+
中间物44
反-4-((3-(4-(((R)-2-(叔-丁基甲基甲硅烷氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-2-氯基-5-甲氧苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-((3-(2-氯基-4-甲酰基-5-甲氧苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)-氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物43;0.5g,0.87mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙铵醋酸盐(依US20060035931的制备8来制备)(0.5g,1.3mmol)、及三乙酰氧硼氢化钠(0.66g,3.15mmol)，依中间物30所述的实验步骤来制备，而得到淡黄色固体状的标题化合物(84%)，其不需进一步纯化而用于下步骤。
LRMS(m/z):910(M+1)+
示例9
反-4-((3-(2-氯基-4-(((2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
氢氟化物
由反-4-((3-(4-(((R)-2-(叔-丁基甲基甲硅烷氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-2-氯基-5-甲氧苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物44;0.89g,0.74mmol)、及三乙胺三氢氟化物(0.48mL,2.98mmol)，依示例1所述的实验步骤来制备，再用制备反相HPLC(系统2)及冷冻真空干燥加以纯化，得到白色固体的标题化合物(19%)。
LRMS(m/z):796(M+1)+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)□ppm 1.42(br.s.,4H)1.76(br.s.,2H)1.94(br.s.,2H)2.27(s,3H)2.45-2.50(m,1H)2.59(br.s.,2H)2.72(br.s.,4H)3.64-3.76(m,5H)4.69(br.s.,1H)5.06(br.s.,1H)6.48(d,J＝9.89Hz,1H)6.87-6.94(m,2H)6.97(dd,J＝5.08,3.71Hz,2H)7.07(dd,J＝3.71,1.24Hz,2H)7.33(s,1H)7.47(dd,J＝5.08,1.24Hz,2H)7.79(s,1H)8.12(d,J＝9.89Hz,1H)10.67(s,1H)
中间物45
(4-氨基-3-氯苯基)甲醇
由市场上可买到的甲基4-氨基-3-氯苯酸盐(4g;0.021mol)及锂铝氢化物(1.09g;0.028mol)在1.44ml的四氢呋喃中，依中间物38所述的实验步骤来制备，而得到淡棕色固体状标题化合物(76%)。
LRMS(m/z):158(M+1)+
中间物46
4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯苯胺
由(4-氨基-3-氯苯基)甲醇(中间物45;2.72g,0.016mol)、氯基(叔丁基)-二甲基硅烷(4.94g,0.033mmol)、及咪唑(3.35g,0.049mol)在68ml DMF中，依中间物39所述的实验步骤来制备，而得到淡橘色油状的标题化合物(87%)。
LRMS(m/z):272(M+1)+
中间物47
N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯苯基]丙烯酰胺
由4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯苯胺(中间物46;2g;7.36mmol)、丙烯酰氯化物(0.78ml;9.56mmol)、及二乙基异丙胺(1.92ml,11.04mmol)，依中间物40所述的实验步骤来制备，而得到白色晶质固体的标题化合物(77%)。
LRMS(m/z):326(M+1)+
中间物48
反-4-((3-(4-((叔-丁基(二甲基)甲硅烷氧基)甲基)-2-氯苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯苯基]丙烯酰胺(中间物47;0.56g,1.73mmol)、及反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物5;0.5g,1.42mmol)在14ml的二氯甲烷中，依中间物41所述的实验步骤来制备，而得到灰棕色固体状的标题化合物(45%)。
LRMS(m/z):677(M+1)+
中间物49
反-4-((3-(2-氯基-4-(羟甲基)-苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)-氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-((3-(4-((叔-丁基(二甲基)甲硅烷氧基)甲基)-2-氯苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物48;433mg,0.64mmol)、及1M氢氯酸(1.9ml;1.9mmol)在四氢呋喃(12mL)中，依中间物42所述的实验步骤来制备，得到灰棕色泡沫状的标题化合物(91%)。
LRMS(m/z):563(M+1)+
中间物50
反-4-((3-(2-氯基-4-甲酰基-苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-((3-(2-氯基-4-(羟甲基)-苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)-氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物49;0.06g,0.11mmol)、及氧化锰(IV)(0.098mg,1.13mmol)在氯仿(1.4mL)中，依中间物43所述的实验步骤来制备，而得到淡棕色油状的标题化合物(94%)。
LRMS(m/z):561(M+1)+
中间物51
反-4-((3-(4-(((R)-2-(叔-丁基甲基甲硅烷氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-2-氯苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)-氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-((3-(2-氯基-4-甲酰基-苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物50;54mg,0.10mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙铵醋酸盐(依US20060035931的制备8来制备)(57mg,0.14mmol)、及三乙酰氧硼氢化钠(77mg,0.35mmol)、依中间物30所述的实验步骤来制备，再用制备反相HPLC(CHCl3到CHCl3/MeOH95:5)纯化，得到白色固体状的标题化合物(65%)。
LRMS(m/z):879(M+1)+
示例10
反-4-((3-(2-氯基-4-(((2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)-环己基-羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物
由反-4-((3-(4-(((R)-2-(叔-丁基甲基甲硅烷氧基)-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-2-氯苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)-氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物51;55mg,0.06mmol)、及三乙胺三氢氟化物(0.04mL,0.25mmol)在3ml的THF中，依例1所述饿实验步骤来制备，再用制备反相HPLC(系统2)及冷冻真空干燥来纯化，而得到米白色固体的标题化合物(20%)。
LRMS(m/z):765(M+1)+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 1.42(b r.s.,4H)1.80(br.s.,2H)1.94(b r.s.,2H)2.27(s,3H)2.45-2.50(m,1H)2.59(b r.s.,2H)2.76(b r.s.,4H)3.64-3.76(m,2H)4.69(b r.s.,1H)5.31(b r.s.,1H)6.54(d,J＝9.89Hz,1H)6.92-6.97(m,2H)6.98-7.12(m,5H)7.25(s,1H)7.44(dd,J＝5.08,1.24Hz,2H)7.65(s,1H)9.08(br.s.,1H)10.47(s,1H)
中间物52
5-氯基-4-羟基-2-甲氧苯酸
将四氢硼酸(40.5ml的48%水溶液)加到4-氨基-5-氯基-2-甲氧苯酸(25g;0.12mol)在125ml的水中的悬浮液。然后，将白色饼块冷却到0°C，且滴入NaNO2(9.41g在75mL的水中)，并搅拌30分钟。再通过过滤收集白色沉淀物，重氮盐则悬浮于冰AcOH(1250mL)中，将悬浮液于100°C搅拌1小时(其变成棕色溶液)。其可在室温下维持多于2小时。在减压下除去溶剂，而棕色油状残留物则悬浮于盐水(1250ml)中，用EtOAC(3x400ml)淬取。结合的有机层在硫酸镁上干燥、过滤、及在减压下蒸发，而得到棕色油状物，再用制备反相HPLC(Et2O/EtOH 0/100到40/60)加以纯化，而得到3.0g的红色固体(13%)。
LRMS(m/z):203(M+1)+
中间物53
甲基5-氯基-4-羟基-2-甲氧苯酸盐
将2.2ml的乙酰基氯化物加入到5-氯基-4-羟基-2-甲氧苯酸(中间物52;4.17g;13.69mmol)在123ml无水甲醇中的溶液。溶液在氮气氛下于60°C搅拌18小时，而后，在减压下将溶液蒸发，残留物则用制备反相HPLC(Cl2CH2/EtOAc从100/0到80/20)加以纯化，而得到红色固体状的标题化合物(2.2g,75%)。
LRMS(m/z):217(M+1)+
中间物54
2-氯基-4-(羟甲基)-5-甲氧酚
将甲基5-氯基-4-羟基-2-甲氧苯酸盐(中间物53;204mg;0.94mmol)在4.6ml的无水THF中的溶液用外部冰/水浴冷却并加以搅拌。滴入1M LiAlH4在THF中的溶液(1.9ml;1,9mmol)。5分钟后，移除外部浴，再搅拌3小时。随着外部冷却，加入0.072ml的水，再加入0.072ml的4N NaOH溶液，又加入0.144ml的水。过滤之后，用THF彻底冲洗滤饼，将滤液浓缩，则得到标题化合物(34%产率)。
LRMS(m/z):189(M+1)+
中间物55
[4-(3-溴丙氧基)-5-氯基-2-甲氧苯基]甲醇
将2-氯基-4-(羟甲基)-5-甲氧酚(中间物54;0.5g,2.61mmol)、1,3-二溴丙烷(1.61ml;15.71mmol)、及碳酸钾(737mg;5.23mmol)在12ml的丙酮中的混合物在密闭容器内加热到75°C并搅拌16小时。滤取固体并用丙酮冲洗，结合的滤液则浓缩到干，再用制备反相HPLC(己烷/EtOAc由0到40%)加以纯化，而得到淡黄色油状的标题化合物(80%)。
LRMS(m/z):309(M+1)+
中间物56
反-4-[{3-[2-氯基-4-(羟甲基)-5-甲氧苯氧基]丙基}(甲基)-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将[4-(3-溴丙氧基)-5-氯基-2-甲氧苯基]甲醇(中间物55;386mg;1.25mmol)、反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物5;438mg,1.25mmol)、及三乙胺(0.345ml;2.49mmol)在12ml的乙腈及8.7ml的THF中的混合物于70°C搅拌16小时，再加入额外的中间物5(219mg;0.62%mmol)，并加热24小时。溶剂于真空下蒸发，残留物则用制备反相HPLC(己烷/EtOAc从0到40%)加以纯化，得到淡黄色油状的标题化合物(80%)。
LRMS(m/z):309(M+1)+
中间物57
反-4-[[3-(2-氯基-4-甲酰基-5-甲氧苯氧基)丙基](甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将反-4-[{3-[2-氯基-4-(羟甲基)-5-甲氧苯氧基]丙基}(甲基)-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物56;418mg,0.70mmol)、及氧化锰(IV)(755mg;7.38mmol)在9ml的氯仿中的混合物于45°C搅拌3小时。将固体滤取并用氯仿冲洗，滤液则浓缩到干，而得到无色油状的标题化合物(97%)。
LRMS(m/z):307(M+1)+
中间物58
反-4-[{3-[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯氧基]丙基}-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[[3-(2-氯基-4-甲酰基-5-甲氧苯氧基)丙基](甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物57;401mg;0.69mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉5-基)乙铵醋酸盐(依US20060035931的制备8来制备)(346mg,0.88mmol)、及三乙酰氧硼氢化钠(557mg,2.50mmol)，依中间物30所述的实验步骤来制备，再用制备反相HPLC(CHCl3到CHCl3/MeOH 95:5)加以纯化而得到无色油状的标题化合物(73%)。
LRMS(m/z):896(M+1)+
示例11
反-4-[{3-[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯氧基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物
由反-4-[{3-[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯氧基]丙基}-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物58;59mg,0.06mmol)、及三乙胺三氢氟化物(0.04mL,0.28mmol)在3ml的THF中，依例1所述的实验步骤来制备，再用制备反相HPLC(系统2)及冷冻真空干燥加以纯化,而得到米白色固体的标题化合物(72%)。
LRMS(m/z):782(M+1)+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 1.36(m.,4H);1.70(b.s.,2H);1.82(m.,2H);1.89(b.s.;2H);2.17(s.,3H);2.37(b.s.,1H);2.54(m.,2H);2.63(m.,2H);3.17(b.s.,1H);3.52(m.,2H);3.76(s.,3H);4.09(t.,2H);4.68(b.s.,1H);5.01(m.,1H);6.47(d.,1H);6.7(s.,1H);6.90(d.,1H);6.93-7.09(c.s.,5H);7.24(s.,1H);7.46(d.,1H);8.11(d.,1H).
中间物59
叔-丁基[(5-氯基-4-异氰酸基-2-甲氧苯基)氧基]二甲基硅烷
4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧基苯胺(中间物39;300mg,1mmol)在4ml的二氯甲烷中的溶液以冰浴行外部冷却，同时滴入三光气(108mg;0.36mmol)在5ml之二氯甲烷中的溶液，再慢慢加入三乙胺(0.28ml;2.01mmol)，并于室温下搅拌3小时。在真空下蒸发掉一半的溶剂，并加入25ml的戊烷。滤取尿素的白色析出物，蒸发滤液到干，而得到311mg的标题化合物，其不需进一步纯化而用于下步骤。
中间物60
反-4-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物5;300mg;0.85mmol)、2-溴乙醇(0.145ml;2.05mmol)、及三乙胺(0.36ml;2.58mmol)在4.5ml的乙腈及3.5ml的THF中的混合物在密闭容器中于80°C搅拌16小时，再加入额外的溴乙醇(0.145ml;2.05mmol)、三乙胺(0.36ml;2.58mmol)、乙腈(3.5ml)、及THF(3.5ml)，并搅拌、加热24小时。再用制备反相HPLC(Cl3CH/MeOH从1:0到9:1)纯化，而得到无色油状的标题化合物(76%)。
LRMS(m/z):396(M+1)+
中间物61
反-4-[{2-[({[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧-苯基]氨基}羟基)氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将反-4-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物60;290.6mg;0.73mmol)在5ml的THF中的溶液于室温下搅拌并滴入叔-丁基[(5-氯基-4-异氰酸基-2-甲氧苯基)氧基]二甲基硅烷(中间物59;311mg;0.87mmol)在5ml的THF中的溶液，再加入三乙胺(0.228ml;1.31mmol)，并于60°C搅拌16小时，再于80°C搅拌4小时。将溶液浓缩，并用制备反相HPLC(CH2Cl2/异丙醇10:0到9:1)加以纯化，得到66%的标题化合物。
LRMS(m/z):723(M+1)+
中间物62
反-4-[{2-[({[2-氯基-4-(羟甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)-氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将1.31ml的含水1M HCl(1.31mmol)加入到反-4-[{2-[({[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧-苯基]氨基}羟基)氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物61;315mg;0.44mmol)在6ml的THF中的溶液，并于室温下搅拌2.5小时，再用4%的碳酸氢钠水溶液加以碱化，并用乙酸乙酯淬取三次。有机淬取物用盐水冲洗，再干燥并浓缩，用制备反相HPLC(CH2Cl2异丙醇10:0到9:1)加以纯化，而得到78%的标题化合物。
LRMS(m/z):609(M+1)+
中间物63
反-4-[[2-({[(2-氯基-4-甲酰基-5-甲氧苯基)氨基]羰基}氧基)乙基]-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将反-4-[{2-[({[2-氯基-4-(羟甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)-氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物62;200mg;0.33mmol)溶解于8ml的二氟甲烷中，且在惰气气氛下于室温搅拌。将Dess-Martin试剂(170mg;0.40mmol)加入，且搅拌30分钟，再加入二氯甲烷(15ml)，再用4%的碳酸氢钠水溶液冲洗，并剧烈搅拌1小时。滤取固体，有机相的滤液则用盐水冲洗，再干燥，并浓缩而得到197mg的标题化合物。其纯度足够用于下步骤。
LRMS（m/z）：607（M+1）+
中间物64
反-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}2-2(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]氨基}-羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将反-4-[[2-({[(2-氯基-4-甲酰基-5-甲氧苯基)氨基]羰基}氧基)乙基]-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物63;195mg;0.28mmol)、及(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙铵醋酸盐(依US20060035931的制备8来制备)(119mg,0.36mmol)在5ml的THF中的溶液于65°C搅拌20小时。用冰浴冷却之后，将三乙酰氧硼氢化钠(195mg;0.92mol)一部分一部分地加入，再于5°C搅拌15分钟，并再于室温下搅拌45分钟。将溶液浓缩成一半体积，并加入15ml的水及15ml的4%的碳酸氢钠水溶液，再用乙酸乙酯淬取混合物三次，并以盐水冲洗，再干燥并浓缩，残留物用制备反相HPLC(CHCl3/异丙醇10:0到9:1)纯化，而得到47%的标题化合物。
LRMS(m/z):925(M+1)+
示例12
反-4-[{2-[({[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物
将三乙胺三氢氟化物(0.04mL,0.28mmol)加入到反-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}2-2(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]氨基}-羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物63;125mg;0.14mmol)在5ml THF中的溶液，搅拌20小时后，将液体层除去，而残留物再用5ml THF搅拌1小时，再除去液体层。之后，加入乙腈(15ml)，并搅拌1小时。滤取固体，并用乙腈及二异丙醚冲洗，而得纯的标题化合物(67%)。
LRMS(m/z):811(M+1)+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm 1.06(d.,J=6Hz,2H);1.39(m.,3H);1.75(m.,2H);1.93(m.,2H);2,24(s.,3H);2.44(b.s.,1H);2.67(m.,2H);2.76(m.,2H);3.78(m.,5H);4.13(m.,2H);4.72(b.s.,1H);5.14(t.,1H);6.52(d.,J＝12Hz,1H);6.90-7.03(m.,3H);7.09(m.,3H);7.23(s.,1H);7.28(b.s.,1H);7.40(s.,1H);7.49(d.,J=6Hz;1H);8.15(d.,J=12Hz,1H);9.01(s.,1H);10.39(b.s.,1H).
中间物65
N，N-二苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷基-8-胺二苯基(1,4-二氧杂螺[4.5]癸基-8-基)胺
将二苯胺(32.3mL,0.16mol)在氢气气氛下加入至1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷基-8-酮(25g,0.16mol)在1,2-二氯乙烷(396mL)中的溶液，并于室温下搅拌2小时，而后将三乙酰氧硼氢化纳(55.4g,0.25mol)一部份一部份加入，且于室温下搅拌整个晚上，再加入二碳酸盐及二氯甲烷(1:1)的混合物，并搅拌1个半小时，之后，淬取有机相，并用二碳酸盐及盐水冲洗、干燥、过滤，在减压下蒸发有机溶剂。再用己烷沉析所得的油状物，得到白色固体的标题化合物(80%)，其不需进一步纯化，而用于下步骤。
LRMS(m/z):338(M+1)+
中间物66
4-(二苯氨基)环己酮
将N,N-二苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷基-8-胺二苯基(1,4-二氧杂螺[4.5]癸基-8-基)胺(中间物65;43.6g,0.13mol)悬浮于氢氯酸(35%,49.4mL,0.59mol)中，混合物于100°C搅拌8小时。之后，以冰水冷却，并用碳酸钾碱化直到pH~8，再用氯仿淬取，有机相被蒸发到干，所得的油状物用硅胶进行柱层析，用己烷/乙酸乙酯(从98/2到90/10)洗涤，从而纯化，得到黄色固体的标题化合物(72%)。
LRMS(m/z):294(M+1)+
中间物67
反-4-(二苯氨基)-1-甲基环己醇
将二乙醚(30mL,48mmol)中的甲基锂1.6M于-78°C在氩气气氛下慢慢加入至4-(二苯氨基)环己酮(中间物66;10g,32mmol)在无水的四氢呋喃中的溶液，并于-78°C搅拌4小时。然后，加入氯化铵的饱和溶液，再于室温下搅拌整个晚上。将有机溶剂蒸发，所得粗料用水和氯仿加以处理。而后，有机层用硫酸钠干燥、过滤并蒸发，以得到油状物，再用硅胶进行柱层析，用己烷/乙酸乙酯(由0%己烷到31%之乙酸乙酯)洗涤，从而纯化，得到二种不同的产物，第一种对应于顺式产物，而第二种是白色固体的反式产物且是标题化合物(55%)。
LRMS(m/z):310(M+1)+
中间物68
反-4-氨基-1-甲基环己醇
将氢氧化钯(1.7g,2.44mmol)在氮气气氛下加入至反-4-(二苯氨基)-1-甲基环己醇(中间物67;5.7g,17.68mmol)在无水的乙醇(125mL)中饿溶液。之后，在氢气气氛下于室温剧烈搅拌整个晚上。混合物通过次乙酰塑料过滤，且用乙醇冲洗，在减压下蒸发溶剂，而得到白色固体的标题化合物(98%)，其不需进一步纯化而用于下步骤。
LRMS(m/z):130(M+1)+
中间物69
叔-丁基(反-4-羟基-4-甲基环己基)氨基甲酸盐
将二-叔-丁基二碳酸盐(4.3g,20.11mmol)在氩气气氛下加入至反-4-氨基-1-甲基环己醇(中间物68;2.3g,18.27mmol)在乙腈(33mL)的悬浮液中。混合物于室温下剧烈搅拌整个晚上。滤取析出物并用己烷：乙酸乙酯(3:1)冲洗。所得固体再用硅胶进行柱层析，用己烷：乙酸乙酯(由0%到100%的乙酸乙酯)洗涤，从而纯化，得到白色固体的标题化合物(90%)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)
中间物70
反-1-甲基-4-(甲氨基)环己醇
将叔-丁基(反-4-羟基-4-甲基环己基)氨基甲酸盐(中间物69;3.6g,16.09mmol)加入室温的锂铝氢化物(3.1g,82.21mmol)在无水的四氢呋喃中的悬浮液。混合物回流整个晚上，再冷却到室温，消除多余的氢化物并过滤。在减压下除去溶剂，而得凝固的油状物。此固体则为标题化合物(98%)。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)
中间物71
叔-丁基(反-4-羟基-4-甲基环己基)甲基氨基甲酸盐
由反-1-甲基-4-(甲氨基)环己醇(中间物70;2.5g,17.4mmol)及二-叔-丁基二碳酸盐(4.1g,19.2mmol)依中间物69所述的实验步骤来制备(反应时间:2小时)，再用硅胶进行柱层析，用氯仿/甲醇(1∶1)洗涤，从而纯化，而得标题化合物。
1H NMR(300MHz,CHLOROFORM-d)
中间物72
反-4-[(叔-丁氧羰基)(甲基)氨基]-1-甲基环己基氧基(2-噻吩基)-醋酸盐
将草酰氯化物(1.78mL,20.47mmol)在氯仿/戊烯中的溶液于低温下滴入至2-氧代-2-(噻吩-2-基)醋酸(2.13g,13.64mmol)在用戊烯(25mL)稳定的氯仿中及二滴的无水的二甲基酰胺的溶液。混合物于低温下搅拌15分钟且于室温下搅拌2小时。之后，将混合物蒸发到干，所得粗料用无水的亚甲基氯化物(21mL)溶解，并于低温下滴入叔-丁基(反-4-羟基-4-甲基环己基)甲基氨基甲酸盐(中间物71;2.77g,11.3mmol)在无水的亚甲基氯化物(25mL)及三乙胺(3.9mL,28.42mmol)中的溶液。混合物于室温下搅拌整个晚上，粗料分隔于水与亚甲基氯化物之间。用4%碳酸氢盐及水冲洗有机层，过滤，并蒸发到干，而得到棕色油状物，再用硅胶进行柱层析，用己烷：乙酸乙酯(1:1)洗涤，从而纯化，而得到橘色油状的标题化合物(62%)。
LRMS(m/z):382(M+1)+
中间物73
反-4-[(叔-丁氧羰基)(甲基)氨基]-1-甲基环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
先将20%的2-溴噻吩(0.83mL,8.57mmol)在无水的四氢呋喃(9.8mL)中的溶液在氩气气氛下滴入镁(0.21g,8.64mmol)在无水的四氢呋喃(14.7mL)中的悬浮液，几分钟后再滴入剩下的2-溴噻吩的溶液。将混合物于75°C搅拌1小时，之后，冷却到室温，并于低温下再滴入反-4-[(叔-丁氧羰基)(甲基)氨基]-1-甲基环己基氧代(2-噻吩基)-醋酸盐(中间物72;2.65g,6.6mmol)在无水的四氢呋喃(18.4mL)中的溶液。之后，混合物立即于室温下搅拌1小时，并回流1小时。之后，冷却粗料反应物并加入氯化铵的饱和溶液，再用乙醚淬取粗料，而用盐水冲洗有机层，并干燥及过滤。有机溶剂则在减压下去除，所得粗料再用硅胶行柱层析，用己烷：乙酸乙酯(1:1)洗涤，加以纯化，而得到橘色油状的标题化合物(92%)。
LRMS(m/z):466(M+1)+
中间物74
反-1-甲基-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[(叔-丁氧羰基)(甲基)氨基]-1-甲基环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物73;0.18g,0.39mmol)及氯化氢4M在二恶烷(0.49mL,1.96mmol)中的溶液，依中间物5所述的实验步骤来制备，所得粗料再用硅胶进行柱层析，并以氯仿/甲醇(1:1)洗涤，加以纯化，而得到固体的标题化合物。
LRMS(m/z):366(M+1)+
中间物75
反-4-[(3-{[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]-氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-1-甲基环己基羟基(二-2-噻吩基)-醋酸盐
由反-1-甲基-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物74;92mg,0.24mmol)、及N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]-丙烯酰胺(中间物40;104mg,0.29mmol)，依中间物41所述的实验步骤来制备，所得粗料再用硅胶行柱层析，并用氯仿/己烷(1:1)洗涤，加以纯化，而得到黄色油状的标题化合物(69%)。
LRMS(m/z):722(M+1)+
中间物76
反-4-[(3-{[2-氯基-4-(羟甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]-1-甲基环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[(3-{[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]-氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-1-甲基环己基羟基(二-2-噻吩基)-醋酸盐(中间物75;119mg,0.16mmol)及1M氢氯酸(0.49mL,0.5mmol)，依中间物42所述的实验步骤来制备，所得粗料再用硅胶行柱层析，再以氯仿/甲醇(15:1)洗涤，加以纯化，而得到无色油状的标题化合物(73%)。
LRMS(m/z):608(M+1)+
中间物77
反-4-[{3-[(2-氯基-4-甲酰基-5-甲氧苯基)氨基]-3-氧丙基}-(甲基)氨基]-1-甲基环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[(3-{[2-氯基-4-(羟甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]-1-甲基环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物76;432mg,0.7mmol)及氧化锰(IV)(754mg,7.37mmol)，依中间物43中所述的实验步骤来制备，而得到无色油状之标题化合物(97%)，其不需进一步纯化而用于下步骤。
LRMS(m/z):606(M+1)+
中间物78
反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-1-甲基环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[{3-[(2-氯基-4-甲酰基-5-甲氧苯基)氨基]-3-氧丙基}-(甲基)氨基]-1-甲基环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物77;0.4g,0.67mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙铵醋酸盐(依US20060035931的制备8来制备)(0.4g,1.01mmol)、及三乙酰氧硼氢化钠(0.54g,2.41mmol)依中间物30中所述的实验步骤来制备，再用硅胶行柱层析，以氯仿/甲醇(10:1)洗涤，加以纯化，而得到无色油状的标题化合物(85%)。
LRMS(m/z):924(M+1)+
示例13
反-4-[(3-{[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-1-甲基环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-1-甲基环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物78;0.43g,0.46mmol)、及三乙胺三氢氟化物(0.32mL,1.98mmol)，依例1中所述的实验步骤来制备，再用制备反相HPLC(系统2)加以纯化，而得到无色油状的标题化合物(62%)。
LRMS(m/z):809(M+1)+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)□ppm 1.45(br.s.,11H)1.70(t.,3H)1.96(br.s.,3H)2.24(s,3H)2.45-2.50(b.s.,3H)2.63-2.77(m.,5H)3.63-3.70(m,4H)4.11(m,1H)5.02(m,1H)5.34(br.s.,1H)6.47(d,J＝9.89Hz,1H)6.89(m,2H)6.97(dd,J＝5.08,3.71Hz,2H)7.07(dd,J＝3.71,1.24Hz,2H)7.30(s,1H)7.45(dd,J＝5Hz,2H)7.68(s,1H)8.12(d,J＝9Hz,1H)10.36(b.s,2H)
中间物79
N-[4-(羟甲基)苯基]丙烯酰胺
由(4-氨苯基)甲醇(0.5g,4.06mmol)、丙烯酰基氯化物(0.3mL,4.06mmol)、及二乙基异丙基胺(1.4mL,8.1mmol)，依中间物40中所述的实验步骤来制备固体状的标题化合物（82%），所得粗料不需进一步纯化而用于下步骤。
LRMS(m/z):178(M+1)+
中间物80
反-4-[(3-{[4-(羟甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物5;0.5g,1.42mmol)加入到N-[4-(羟甲基)苯基]丙烯酰胺(中间物79;0.3g,1.7mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液，混合物放入密闭容器并于75°C搅拌4天。溶剂在减压下去除，所得粗料用制备反相HPLC(系统2)加以纯化，而得到标题化合物(34%)。
LRMS(m/z):529(M+1)+
中间物81
反-4-[{3-[(4-甲酰苯基)氨基]-3-氧丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[(3-{[4-(羟甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物80;0.25g,0.47mmol)及氧化锰(IV)(0.4g,4.7mmol)依中间物43中所述的实验步骤来制备，而得油状标题化合物(96%)，其不需进一步纯化而用于下步骤。
LRMS(m/z):527(M+1)+
中间物82
反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[{3-[(4-甲酰苯基)氨基]-3-氧丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物81;0.24g,0.46mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙铵醋酸盐(依US20060035931的制备8来制备)(0.2g,0.68mmol)及三乙酰氧硼氢化钠(0.34g,1.64mmol)，依中间物30中所述的实验步骤来制备，所得粗料再用硅胶行柱层析，加以纯化而得到泡沫状的标题化合物(31%)。
LRMS(m/z):846(M+1)+
示例14
反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基-)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)
由反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物82;0.12g,0.14mmol)、及三乙胺三氢氟化物(0.07mL,0.43mmol)，依例1中所述的实验步骤来制备，再以制备反相HPLC(系统2)加以纯化，而得到无色油状的标题化合物(82%)。
LRMS(m/z):731(M+1)+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)□ppm 1.34-1.46(br.s.,4H)1.76(m,1H)1.94(br.s.,2H)2.27(br.s.,3H)2.48-2.52(b.s.5H)2.72-2.92(m,2H)4.71(m.,1H)5.26(br.s.,1H)6.52(d,J＝9Hz,1H)6.91-7.00(m.,3H)7.05.-7.11(m.,3H)7.27(s.1H)7.36–7.42(m,2H)7.47(d,J＝6Hz,1H)7.57(d,J＝9Hz,1H)8.10(dd,J＝5.08,1.24Hz,1H)10.15(br.s.,1H)10.44(s,1H)
中间物83
4-溴-N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]-丁酰胺
将4-溴丁醇氯化物(0.32mL,2.76mmol)在氮气气氛下于0°C加入4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧基苯胺(中间物39;0.75g,2.48mmol)在四氢呋喃(20mL)中及三乙胺(0.38mL,2.73mmol)的溶液。而后，搅拌1个半小时，再加入乙酸乙酯，且用二碳酸盐及盐水冲洗有机层并干燥，而溶剂在减压下去除，则得到标题化合物(97%)，其不需进一步纯化，而用于下步骤。
LRMS(m/z):451(M+1)+
中间物84
反-4-[(4-{[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]-氨基}-4-丁基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由4-溴-N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]-丁酰胺(中间物83;2.2g,4.4mmol)、反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物5;1.03g,2.84mmol)、及三乙胺(1.2mL,8.82mmol)，依中间物6中所述的实验步骤来制备，所得粗料再用制备反相HPCL(系统2)加以纯化，而得到油状的标题化合物(4%)。
LRMS(m/z):722(M+1)+
中间物85
反-4-[(4-{[2-氯基-4-(羟基甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-4-氧丁基)-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将反-4-[(4-{[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]-氨基}-4-丁基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物84;90mg,0.12mmol)在四氢呋喃(3.5mL)中的溶液，混合物于室温下搅拌整个晚上。溶剂在减压下去除，所得粗料再以制备反相HPLC(系统2)加以纯化，而得到标题化合物(23%)。
LRMS(m/z):608(M+1)+
中间物86
反-4-[{4-[(2-氯基-4-甲酰基-5-甲氧苯基)氨基]-4-氧丁基}(甲基)-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[(4-{[2-氯基-4-(羟基甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-4-氧丁基)-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物85;0.68g,1.12mmol)、及氧化锰(IV)(1.95g,22.39mmol)，依中间物43所述的实验步骤来制备(反应时间：32小时)。所得粗料为油状的标题化合物(84%)，其不需进一步纯化而用于下步骤。
LRMS(m/z):606(M+1)+
中间物87
反-4-[(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2--二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]氨基}-4-氧丁基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[{4-[(2-氯基-4-甲酰基-5-甲氧苯基)氨基]-4-氧丁基}(甲基)-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物86;0.35g,0.4mmol)、5-((1R)-2-氨基-1-{[叔-丁基(二甲基)-甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟喹啉-2(1H)-酮(依US20060035931的制备8来制备)(0.2g,0.51mmol)、及三乙酰氧硼氢化物(0.28g,1.32mmol)，依中间物30中所述的实验步骤来制备，所得粗料再用硅胶进行柱层析，以氯仿/甲醇(95:5)洗涤，加以纯化，而得到棕色固体的标题化合物(47%)。
LRMS(m/z):924(M+1)+
示例15
反-4-[(4-{[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-4-氧丁基)(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[(4-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2--二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]氨基}-4-氧丁基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物87;0.18g,0.17mmol)、及三乙胺三氢氟化物(0.08mL,0.52mmol)，依例1中所述的实验步骤来制备，再以制备反相HPLC(系统2)加以纯化，而得到黄色固体之标题化合物(50%)。
LRMS(m/z):795(M+1)+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)□ppm 1.35(br.s.,6H)1.71(br.s.,4H)1.92(br.s.,2H)2.06-2.19(c.s,4H)2.38(br.s.,4H)2.65(m.,1H)3.61-3.73(m,4H)4.68(br.s.,1H)5.04(br.s.,1H)5.37(br.s.,1H)6.48(d,J＝9.89Hz,1H)6.87-7.10(c.s.,4H)7.26(br.s.,1H)7.32(d.,J＝5.11H)7.47(d.,J＝5.08,1H)8.13(d,J＝9.89Hz,1H)9.39(s,1H)
中间物88
4-氨基-5-氟基-2-甲氧苯基腈
将叔-丁酸钾(6.76g,0.05mol)在无水的四氢呋喃(52mL)中的溶液于0°C在氮气气氛下滴入甲醇(10.48mL,0.25mol)及无水的四氢呋喃(60mL)的混合物中。之后，于室温下搅拌10分钟，再加入4-氨基-2,5-二氟苯基腈(4g,0.02mol)。反应混合物于70°C搅拌3小时，将部份溶剂去除，再加入乙醚。有机层以二碳酸盐及盐水冲洗后，干燥并过滤，在减压下将有机溶剂除去，而得到黄色固体的标题化合物(97%)，其不需进一步纯化而用于下步骤。
LRMS(m/z):167(M+1)+
中间物89
4-氨基-5-氟基-2-甲氧苯酸
将8M的氢氧化钠(27.9mL,0.22mol)加入4-氨基-5-氟基-2-甲氧苯基腈(中间物88;5.3g,0.03mol)在乙醇(20mL)中的溶液，混合物放入密闭容器中加热到110°C，并维持20小时。之后，溶剂在减压下去除，所得粗料分隔于水及乙醚之间。水溶液层以6N的氢氯酸酸化直到pH 4，再用乙酸乙酯淬取粗料。之后干燥、过滤并在减压下蒸发，而得到黄色固体的标题化合物(80%)，其不需进一步纯化，而用于下步骤。
LRMS(m/z):186(M+1)+
中间物90
乙基4-氨基-5-氟基-2-甲氧苯酸盐
由4-氨基-5-氟基-2-甲氧苯酸(中间物89;4.78g,0.025mol)及在乙醇(153mL,0.19mol)的1.25M氯化物，依中间物37中所述实验步骤来制备，而得到棕色固体的标题化合物(91%)，其可用于下步骤而不需进一步纯化。
LRMS(m/z):214(M+1)+
中间物91
(4-氨基-5-氟基-2-甲氧苯基)甲醇
由乙基4-氨基-5-氟基-2-甲氧苯酸盐(中间物90;0.3g,1.41mmol)、及锂铝氢化物(69mg,1.83mmol)，依中间物38中所述的实验步骤来制备，而得到棕色固体的标题化合物(56%)，其不需进一步纯化而用于下步骤。
LRMS(m/z):172(M+1)+
中间物92
[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氟基-5-甲氧苯基]胺
将二甲基氨基吡啶(0.1g,0.81mmol)及三乙胺(3.4mL,24.3mmol)加入(4-氨基-5-氟基-2-甲氧苯基)甲醇(中间物91;1.49g,8.7mmol)在四氢呋喃(117mL)中的溶液，而后冷却到0°C，并在氩气气氛下加入叔-丁基氯基二甲硅烷(2.45g,16.2mmol)。混合物于室温下搅拌2小时，溶剂在减压下去除，所得粗料以硅胶行柱层析，用己烷/乙醚(由0%到100%)洗涤，加以纯化，而得到淡橘色固体的标题化合物(82%)。
LRMS(m/z):286(M+1)+
中间物93
N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氟基-5-甲氧苯基]-丙烯酰胺
由[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氟基-5-甲氧苯基]胺(中间物92;0.5g,1.75mmol)、丙烯酰基氯化物(0.174g,1.93mmol)、及二异丙基乙胺(0.45mL,2.63mmol)，依中间物40中所述的实验步骤来制备，所得粗料以硅胶行柱层析，以己烷/乙醚(由0%到100%)洗涤，而得白色固体的标题化合物(88%)。
LRMS(m/z):340(M+1)+
中间物94
反-4-[(3-{[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氟基-5-甲氧苯基]-氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氟基-5-甲氧苯基]-丙烯酰胺(中间物93;576mg,1.67mmol)、及反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物5;455mg,1.29mmol)，依中间物80中所述的实验步骤来制备，所得粗料再用硅胶进行柱层析，用己烷/氯仿：甲醇(15:1)(由0%到100%)洗涤，加以纯化而得到固体的标题化合物(28%)。
LRMS(m/z):691(M+1)+
中间物95
反-4-[(3-{[2-氟基-4-(羟甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[(3-{[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氟基-5-甲氧苯基]-氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物94;303mg,0.44mmol)及氢氯酸1M(1.32mL,1.32mmol)，依中间物42中所述的实验步骤来制备，所得粗料用硅胶进行柱层析，以氯仿/甲醇(15/1)洗涤，加以纯化而得到油状的标题化合物(94%)。
LRMS(m/z):577(M+1)+
中间物96
反-4-[{3-[(2-氟基-4-甲酰基-5-甲氧苯基)氨基]-3-氧丙基}-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[(4-{[2-氯基-4-(羟基甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-4-氧丁基)-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物85;439mg,0.76mmol)、及氧化锰(IV)(700mg,8.05mmol)，依中间物43中所述的实验步骤来制备，而得到油状的标题化合物(88%)。
LRMS(m/z):577(M+1)+
中间物97
反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氟基-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[{3-[(2-氟基-4-甲酰基-5-甲氧苯基)氨基]-3-氧丙基}-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物96;392mg,0.68mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙铵醋酸盐(依US20060035931的制备8来制备)(339mg,0.86mmol)、及三乙酰氧硼氢化钠(547mg,2.46mmol)，依中间物30中所述的实验步骤来制备，再用制备反相HPLC(系统2)来纯化，而得到油状的标题化合物(57%)。
LRMS(m/z):894(M+1)+
示例16
反-4-[(3-{[2-氟基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2--二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氟基-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物97;350mg,0.39mmol)、及三乙胺三氢氟化物(568mg,3.53mmol)，依例1中所述的实验步骤来制备，再用制备反相HPLC(系统2)来纯化而得到白色固体的标题化合物(52%)。
LRMS(m/z):779(M+1)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)□ppm 1.40(br.s.,4H)1.74(br.s.,2H)1.93(br.s.,2H)2.21(s,3H)2.44-2.50(m,1H)2.60-2.74(b r.s.,4H)3.62-3.68(m,5H)4.69(br.s.,1H)5.01(br.s.,1H)6.47(d,J＝9.89Hz,1H)6.89(d,J＝9.10Hz,1H)6.97(dd,J＝5.08,3.71Hz,2H)7.01-7.08(c.s.,2H)7.14(d,J＝12.0Hz,1H)7.46(d,J＝6.02Hz,1H)7.73(d,J＝6.0Hz,1H)8.12(d,J＝9.00Hz,1H)10.46(s,1H)
中间物98
(4-氨基-2-甲氧苯基)甲醇
由甲基4-氨基-2-甲氧苯酸盐(2g,11.04mmol)、及锂铝氯化物(22.08mL,22.08mmol)，依中间物38中所述的实验步骤来制备，而得到棕色油状的标题化合物(66%)，其不需进一步纯化，而用于下步骤。
LRMS(m/z):154(M+1)+
中间物99
[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-甲氧苯基]胺
由(4-氨基-2-甲氧苯基)甲醇(中间物98;3.2g,21.35mmol)、二甲基氨基吡啶(0.26g,2.13mmol)、三乙胺(5.9mL,42.7mmol)、及叔-丁氯二甲基硅烷(4.83g,32.05mmol)，依中间物92中所述的实验步骤来制备，而得到油状的标题化合物(70%)，其不需进一步纯化，而用于下步骤。
LRMS(m/z):268(M+1)+
中间物100
N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-甲氧苯基]丙烯酰胺
由[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-甲氧苯基]胺(中间物99;5g,18.7mmol)、丙烯酸氯化物(1.98mL,24.28mmol)、及二乙基异丙基胺(4.9mL,28.06mmol)，依中间物40中所述的实验步骤来制备，而得到固体的标题化合物(63%)。
LRMS(m/z):322(M+1)+
中间物101
反-4-[(3-{[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-甲氧苯基]丙烯酰胺(中间物100;1.98g,0.01mol)、反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物5;1.8g,0.01mmol)，依中间物80中所述的实验步骤来制备，所得粗料再用硅胶进行柱层析，以氯仿/甲醇(50:1)洗涤，加以纯化，而得到油状的标题化合物(29%)。
LRMS(m/z):673(M+1)+
中间物102
反-4-[(3-{[4-(羟基甲基)-3-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[(3-{[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物101;1g,1.49mmol)、及1M氢氯酸(4.46mL,4.46mmol)，依中间物42中所述的实验步骤来制备，而得到固体的标题化合物(52%)，其不需进一步纯化，而用于下步骤。
LRMS(m/z):559(M+1)+
中间物103
反-4-[{3-[(4-甲酰基-3-甲氧苯基)氨基]-3-氧丙基}(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[(3-{[4-(羟基甲基)-3-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物102;0.4g,0.74mol)、及氧化锰(IV)(0.6g,7.42mol)，依中间物102中所述的实验步骤来制备，而得到泡沫状的标题化合物(72%)，其不需进一步纯化而用于下步骤。
LRMS(m/z):557(M+1)+
中间物104
反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-3-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[{3-[(4-甲酰基-3-甲氧苯基)氨基]-3-氧丙基}(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物103;300mg,0.54mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙铵醋酸盐(依US20060035931的制备8来制备)(225mg,0.67mmol)、及三乙酰氧硼氢化钠(411mg,1.94mmol)，依中间物30中所述的实验步骤来制备，而得到泡沫状的标题化合物(76%)，其不需进一步纯化，而用于下步骤。
LRMS(m/z):874(M+1)+
示例17
反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-3-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)
由反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-3-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物104;400mg,0.46mmol)及三乙胺三氢氟化物(0.29mL,1.84mmol)，依例1中所述之实验步骤来制备，再用乙腈浸渍，而得到固体的标题化合物(27%)。
LRMS(m/z):761(M+1)+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)□ppm 1.42(br.s.,4H)1.76(br.s.,2H)1.96(br.s.,2H)2.24(s,3H)2.45-2.50(m,1H)2.59(br.s.,2H)2.75(br.s.,4H)3.61-3.80(m,5H)4.74(br.s.,1H)5.11(br.s.,1H)6.52(d,J＝9.89Hz,1H)6.90-6.98(m,2H)7.01(dd,J＝5.08,3.71Hz,2H)7.07(c.s.,3H)7.21(m,1H)7.30(s,2H)7.38(s.,1H)7.50(s,1H)8.13(d,J＝9.89Hz,1H)10.10(s,1H)
中间物105
乙基4-氨基-2,5-二氟苯酸盐
将73%硫酸(52.2mL)加入4-氨基-2,5-二氟苯基腈(6.21g,38.28mmol)在二恶烷(32.5mL)中的溶液，再于80°C搅拌4天。之后，将水(250mL)加入，并用氢氧化钠32%(220mL)碱化直到碱性pH。混合物用亚甲基氯化物冲洗。水溶液相被中和，并以乙酸乙酯淬取。所得有机相以盐水冲洗，再干燥及过滤。在减压下，将溶剂去除，而得到白色固体的标题化合物(42%)，其不需进一步纯化而用于下步骤。
LRMS(m/z):174(M+1)+
中间物106
乙基4-氨基-2,5-二氟苯酸盐
由乙基4-氨基-2,5-二氟苯酸盐(中间物105;2.7g,15.18mmol)、及1.25M氢氯化物在乙醇(52.2mL,113.7mmol)中，依中间物37中所述的实验步骤来制备，而得到白色固体的标题化合物(92%)，其不需进一步处理而用于下步骤。
LRMS(m/z):202(M+1)+
中间物107
(4-氨基-2,5-二氟苯基)甲醇
由乙基4-氨基-2,5-二氟苯酸盐(中间物106;2.89g,13.96mmol)、及锂铝氢化物(26.5mL,26.5mmol)，依中间物38中所述的实验步骤来制备，而得到橘色固体的标题化合物(98%)，其不需进一步纯化而用于下步骤。
LRMS(m/z):160(M+1)+
中间物108
[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2,5-二氟苯基]胺
由(4-氨基-2,5-二氟苯基)甲醇(中间物107;2.48g,15.16mmol)、二甲基氨基吡啶(0.18g,1.47mmol)、三乙胺(6.3mL,15.4mmol)、及叔-丁氯甲基硅烷(4.5g,30.2mmol)依中间物92中所述的实验步骤来制备，再用硅胶进行柱层析，以己烷/乙酸乙酯洗涤，而得到固体的标题化合物(85%)。
LRMS(m/z):274(M+1)+
中间物109
N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2,5-二氟苯基]胺
由[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2,5-二氟苯基]胺(中间物108;1g,3.49mmol)、丙烯酰氯化物(0.36mL,4.25mmol)、及二异丙基乙基氨基(0.92mL,5.25mL)，依中间物40中所述的实验步骤来制备，再用硅胶进行柱层析，以己烷/乙酸乙酯洗涤，加以纯化，而得到固体的标题化合物(99%)。
LRMS(m/z):328(M+1)+
中间物110
反-4-[(3-{[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2,5-二氟苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2,5-二氟苯基]胺(中间物109;0.51g,1.58mmol)、反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物5;0.5g,1.42mmol)，依中间物80中所述的实验步骤来制备，再用硅胶进行柱层析，以氯仿/己烷(15:1)洗涤，加以纯化，而得到黄色油状的标题化合物(49%)。
LRMS(m/z):679(M+1)+
中间物111
反-4-[(3-{[2,5-二氟-4-(羟基甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[(3-{[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2,5-二氟苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物110;0.5g,0.75mmol)、及1M氢氯酸(2.25mL,2.25mol)，依中间物42中所述的实验步骤来制备，再用硅胶进行柱层析，以氯仿/甲醇(5:1)洗涤，加以纯化，而得到白色固体的标题化合物(70%)。
LRMS(m/z):565(M+1)+
中间物112
反-4-[{3-[(2,5-二氟-4-甲酰基苯基)氨基]-3-氧丙基}(甲基)-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[(3-{[2,5-二氟-4-(羟基甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物111;0.28g,0.5mmol)、及氧化锰(IV)(0.54g,5.32mmol)依中间物43中所述的实验步骤来制备，而得油状的标题化合物(98%)，其不需进一步处理而用于下步骤。
LRMS(m/z):563(M+1)+
中间物113
反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2,5-二氟苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[{3-[(2,5-二氟-4-甲酰基苯基)氨基]-3-氧丙基}(甲基)-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物112;0.28g,0.5mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙铵醋酸盐(依US20060035931的制备8来制备)(0.24g,0.63mmol)、及三乙酰氧硼氢化钠(0.39g,1.78mmol)，依中间物30中所述的实验步骤来制备，并用硅胶进行柱层析，以氯仿/甲醇(9:1)洗涤，加以纯化，而得到油状的标题化合物(71%)。
LRMS(m/z):882(M+1)+
示例18
反-4-[(3-{[2,5-二氟-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2).
由反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2,5-二氟苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物113;0.3g,0.35mmol)、及三乙胺三氢氟化物(0.25mL,1.52mmol)，依例1中所述的实验步骤来制备，而得到白色固体的标题化合物(88%)，其不需进一步处理。
LRMS(m/z):767(M+1)+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)□ppm 1.41(br.s.,4H)1.74(br.s.,2H)1.95(br.s.,2H)2.22(s,3H)2.45-2.50(m,1H)2.67-2.76(c.s.,4H)3.74(m,2H)4.71(br.s.,1H)5.06(br.s.,1H)6.47(d,J＝9.95Hz,1H)6.88-6.93(m,2H)6.98(dd,J＝5.08,3.71Hz,2H)7.06(dd,J＝3.71,1.24Hz,2H)7.32(m,1H)7.46(dd,J＝5.08,1.24Hz,2H)7.94(m,1H)8.14(d,J＝9.89Hz,1H)10.34(s,1H)10.73(s,1H)
中间物114
乙基4-氨基-3-氟苯酸盐
由4-氨基-3-氟苯酸(0.9g,5.8mmol)及1.25M氢氟化物在乙醇(35mL)中，依中间物37中所述的实验步骤来制备，而得到米黄色固体的标题化合物(97%)，其不需进一步处理而用于下步骤。
LRMS(m/z):184(M+1)+
中间物115
(4-氨基-3-氟苯基)甲醇
由乙基4-氨基-3-氟苯酸盐(中间物114;1g,5.62mmol)及1M锂铝氢化物在四氢呋喃(10.68mL,10.68mmol)中，依中间物38中所述的实验步骤来制备，而得到淡黄色油状的标题化合物(90%)，其不需进一步处理而用于下步骤。
LRMS(m/z):142(M+1)+
中间物116
[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氟苯基]胺
由(4-氨基-3-氟苯基)甲醇(中间物115;0.8g,5.72mmol)、二甲基氨基吡啶(0.07g,0.57mmol)、三乙胺(2.39mL,17.17mmol)、及叔-丁基氯基二甲基硅烷(1.7g,11.4mmol)，依中间物92中所述的实验步骤来制备，再用硅胶进行柱层析，以己烷/乙酸乙酯(4:1)洗涤，加以纯化，而得到淡黄色油状的标题化合物(96%)。
LRMS(m/z):256(M+1)+
中间物117
N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氟苯基]丙烯酰胺
由[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氟苯基]胺(中间物116;1.6g,6.52mmol)、丙烯酰氯化物(0.58mL,7.17mmol)、及二异丙基乙二胺(1.7mL,9.77mmol)，依中间物40中所述之实验步骤来制备，再用硅胶行柱层析，用己烷/乙酸乙酯(80:20)洗涤，从而纯化，而得到白色固体的标题化合物(43%)。
LRMS(m/z):310(M+1)+
中间物118
反-4-[(3-{[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氟苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氟苯基]丙烯酰胺(中间物117;0.5g,1.62mmol)、反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物5;0.51g,1.46mmol)、及三乙酰氧硼氢化钠(1.1g,5.24mmol)，依中间物30中所述的实验步骤来制备，再用制备反相HPLC(系统2)加以纯化，而得到标题化合物(44%)。
LRMS(m/z):661(M+1)+
中间物119
反-4-[(3-{[2-氟-4-(羟基甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[(3-{[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氟苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物118;84mg,0.13mmol)及1M氢氯酸(0.38mL,0.38mmol)，依中间物42中所述的实验步骤来制备，再用硅胶行柱层析，用Cl3CH到Cl3CH/MeOH 15:1洗涤，从而纯化而得到油状的标题化合物(81%)。
LRMS(m/z):310(M+1)+
中间物120
反-4-[{3-[(2-氟-4-甲酰基苯基)氨基]-3-氧丙基}(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将325mg(0.59mmol)的中间物119溶解于7.6ml之Cl3CH中，并在氩气气氛下在45分钟内滴入546.8mg(6.29mmol)的活化的MnO2。系统于45°C搅拌3小时，之后过滤，用Cl3CH冲洗，滤液在真空中浓缩，而得到290mg的纯标题化合物(88%产率)。
中间物121
反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氟苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[{3-[(2-氟-4-甲酰基苯基)氨基]-3-氧丙基}(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(0.29g,0.53mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙铵醋酸盐(依US20060035931的制备8来制备)(0.26g,0.67mmol)、及三乙酰氧硼氢化钠(0.4g,1.92mmol)，依中间物30中所述之实验步骤来制备，再用制备反相HPLC(系统2)来纯化而得到标题化合物(36%)。
LRMS(m/z):864(M+1)+
示例19
反-4-[(3-{[2-氟-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2).
由反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氟苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物121;170mg,0.2mmol)、及三乙胺三氢氟化物(137mg,0.85mmol)，依例1中所述的实验步骤来制备，而得白色固体的标题化合物(88%)，其不需进一步处理。
LRMS(m/z):749(M+1)+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)□ppm 1.47(br.s.,4H)1.81(br.s.,2H)2.01(br.s.,2H)2.29(s,3H)2.45-2.50(m,1H)2.57(b r.s.,2H)2.78(br.s.,4H)3.83(m,2H)4.77(br.s.,1H)5.15(br.s.,1H)6.54(d,J=9.89Hz,1H)6.94-7.00(m,2H)7.01-7.08(m,2H)7.09-7.19(m 3H)7.25-7.35(m,2H)7.53(d,J=6.00Hz,1H)8.02(m 1H)8.18(d,J=9.89Hz,1H)10.47(s,1H)
中间物122
反-4-[[3-({2-氯-5-甲氧基-4-[(E)-2-甲氧乙烯基]苯基}氨基)-3-氧丙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将1M的锂二(三甲基硅烷基)酰胺(2.43mL,2.43mmol)的溶液在氮气气氛下，于0°C滴入(甲氧甲基)三苯基磷氯化物(0.83g,2.43mmol)在无水的四氢呋喃(4.3mL)中的悬浮液，将混合物搅拌30分钟后，滴入反-4-((3-(2-氯基-4-甲酰基-5-甲氧苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)-氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物43;0.41g,0.69mmol)在无水的四氢呋喃(2.1mL)中的溶液。之后，于0°C搅拌30分钟，再于室温搅拌1.5小时，所得粗料加入饱和的氯化铵溶液，并以乙酸乙酯淬取。有机层用水、盐水冲洗后干燥，而溶剂在减压下去除，得到橘色的固体，再用硅胶进行柱层析，用次甲基氯化物/异丙醇(93:7)洗涤，加以纯化，而得到白色固体的标题化合物(56%)。
LRMS(m/z):620(M+1)+
中间物123
反-4-[(3-{[2-氯-5-甲氧基-4-(2-氧乙基)苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将2M的氢氯酸(0.34mL,0.7mmol).滴入反-4-[[3-({2-氯-5-甲氧基-4-[(E)-2-甲氧乙烯基]苯基}氨基)-3-氧丙基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物122;0.36g,0.17mmol)在无水的四氢呋喃(0.5mL)中的溶液。之后，于65°C搅拌5.5小时。将水/冰之混合物倒入，而后用乙酸乙酯淬取，有机层用水及盐水冲洗后干燥，而溶剂在减压下去除，所得粗料再用硅胶进行柱层析，以次甲基氯化物/甲醇(95:5)洗涤，加以纯化，而得到标题化合物(90%)。
LRMS(m/z):606(M+1)+
中间物124
反-4-[(3-{[4-(2-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氯基-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)甲基]氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙铵醋酸盐(依US20060035931之制备8来制备)(78mg,0.2mmol)、二异丙基乙二胺(0.03mL,0.2mmol)、及三乙酰氧硼氢化钠(108mg,0.51mmol)加入反-4-[(3-{[2-氯-5-甲氧基-4-(2-氧乙基)苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物123;173mg,0.16mmol)在甲醇(1.73mL)中的溶液。之后于室温下搅拌2.5小时，于0°C将混合物加入20mL的4%的碳酸氢盐，再以乙酸乙酯淬取粗料，之后以水和盐水冲洗、干燥，而溶剂于减压下去除。所得粗料再用硅胶进行柱层析，用次甲基氯化物/甲醇(9:1)洗涤，从而纯化，而得到黄色固体的标题化合物(52%)。
LRMS(m/z):924(M+1)+
示例20
反-4-[(3-{[2-氯基-4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)
由反-4-[(3-{[4-(2-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氯基-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物124;70mg,0.08mmol)、及三乙胺三氢氟化物(0.049mL,0.3mmol)，依例1中所述的实验步骤来制备，再以乙腈浸渍，而得到白色固体的标题化合物(79%)。
LRMS(m/z):809(M+1)+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)□ppm 1.34(br.s.4H)1.70(b.s 2H)1.88(b.s.2H)2.20(s.3H)2.51(m 1H)2.67(br.s.2H)2.78(br.s.2H)3.26(c.s.3H)3.67(s3H)4.63(m.1H)5.08(br.s.1H)6.45(d,J=9.89Hz,1H)6.84-6.95(m,3H)7.01-7.08(m,2H)6.99-7.07(m 3H)7.16-7.23(m,2H)7.40(d,J=6.00Hz,1H)7.71(s 1H)8.12(d,J=9.89Hz,1H)10.60(s,1H)
中间物125
反-4-[(3-{2-氯基-5-甲氧基-4-[(E)-2-甲氧乙烯基]苯氧基}丙基)甲基]-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[[3-(2-氯基-4-甲酰基-5-甲氧苯氧基)丙基](甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物57;282mg,0.48mmol)、(甲氧甲基)三苯基磷氯化物(423mg,1.2mmol)、及1M的锂二(三甲基硅烷基)酰胺(1.2mL,1.2mmol)，依中间物122中所述的实验步骤来制备，再用硅胶进行柱层析，用乙醚/甲醇(9:1)洗涤加以纯化，而得到标题化合物(59%)。
LRMS(m/z):607(M+1)+
中间物126
反-4-[{3-[2-氯基-5-甲氧基-4-(2-氧乙基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[(3-{2-氯基-5-甲氧基-4-[(E)-2-甲氧乙烯基]苯氧基}丙基)甲基)-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物125;193mg,0.28mmol)、及2N氢氯酸(0.42mL,0.84mmol)，依中间物123中所述的实验步骤来制备，再用硅胶进行柱层析，用次甲基氯化物/甲醇(95:5)洗涤，加以纯化，而得到标题化合物(81%)。
LRMS(m/z):593(M+1)+
中间物127
反-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氯基-5-甲氧苯氧基]丙基}-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[{3-[2-氯基-5-甲氧基-4-(2-氧乙基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物126;137mg,0.23mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙铵醋酸盐(依US20060035931之制备8来制备)(109mg,0.28mmol)、二异丙基乙二胺(0.048mL,0.28mmol)、及三乙酰氧硼氢化钠(103mg,0.46mmol)，依中间物124中的实验步骤来制备，再用制备反相HPLC(系统2)来纯化，而得到油状的标题化合物(40%)。
LRMS(m/z):911(M+1)+
示例21
反-4-[{3-[2-氯-4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-5-甲氧苯氧基]丙基}(甲基)-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)
由反-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-2-氯基-5-甲氧苯氧基]丙基}-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物127;83mg,0.09mmol)、及三乙胺三氢氟化物(0.06mL,0.4mmol)，依例1中所述的实验步骤来制备，再用乙腈浸渍，而得到白色固体的标题化合物(77%)。
LRMS(m/z):796(M+1)+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)□ppm 1.41(m.,4H)1.76(br.s.,2H)1.87(br.s.,2H)1.94(br.s.,2H)2.23(s,3H)2.44(br.s.,2H)2.50(br.s.,1H)2.61(m.,2H)2.78(br.s.,3H)2.92(br.s.,4H)3.84(s.,3H)4.13(br.s.,2H)4.72(br.s.,1H)5.23(br.s.,1H)6.56(d,J=9.89Hz,1H)6.77(s.,1H)6.94-7.04(m,3H)7.10-7.17(m,3H)7.22(s.,1H)7.31(br.s.,1H)7.50(d,J＝9.89Hz,1H)8.24(s,1H)
中间物128
甲基4-氨基-5-碘基-2-甲氧苯酸盐
将单氯化碘(11.5g,0.07mol)在醋酸(50mL)中的溶液滴入甲基4-氨基-2-甲氧苯酸盐(13g,0.07mol)在醋酸(300mL)中的溶液。之后于室温下搅拌1.5小时，将析出物滤出，并以乙醚冲洗。再用4%的碳酸氢盐溶解，并以乙酸乙酯淬取，有机层以盐水冲洗后干燥，而溶剂于减压下去除，得到白色固体的标题化合物(88%)。
LRMS(m/z):308(M+1)+
中间物129
甲基4-氨基-5-氰基-2-甲氧苯酸盐
将slenck容器内的甲基4-氨基-5-碘基-2-甲氧苯酸盐(中间物128;5g,16.28mmol)、及二氰化锌(1.5g,12.77mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液，以氮气去除空气。而后加入四重(tetrakis;1g,0.87mmol)，并于80°C搅拌2小时，再加入水，并以乙酸乙酯淬取粗料，有机层以盐水冲洗、干燥，而溶剂在减压下去除。所得粗料以甲醇及乙醚处理，而得到黄色固体的标题化合物(76%)。
LRMS(m/z):207(M+1)+
中间物130
2-氨基-5-(羟基甲基)-4-甲氧苯基腈
将2M的四氢硼酸锂(21.7mL,43.4mmol)于0°C在氢气气氛下滴入甲基4-氨基-5-氰基-2-甲氧苯酸盐(中间物129;0.59g,2.88mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液，5分钟后再滴入乙醇(7.5mL)。混合物于室温下搅拌5天，之后将粗料倒入氯化铵及冰的饱和溶液中，并搅拌10分钟，再以乙酸乙酯淬取粗料，并以水及盐水冲洗、干燥，而溶剂于减压下去除。得到的白色固体的标题化合物(81%)。
LRMS(m/z):179(M+1)+
中间物131
2-氨基-5-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲氧苯基腈
由2-氨基-5-(羟基甲基)-4-甲氧苯基腈(中间物130;0.44g,2.35mmol)、叔-丁基氯二甲基硅烷(0.71g,4.71mmol)、及咪唑(0.48g,7.05mmol)，依中间物39所述的实验步骤来制备，而得到白色固体的标题化合物(79%)，其不需进一步处理而用于下步骤。
LRMS（m/z）：293（M+1）+
中间物132
5-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-异氰基-4-甲氧苯基腈
由2-氨基-5-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-4-甲氧苯基腈(中间物131;0.64g,1.87mmol)、三光气(0.21g,0.69mmol)、及三乙胺(0.52mL,3.73mmol)，依中间物59中所述的实验步骤来制备，而得黄色固体的标题化合物(56%)，其不需进一步处理而用于下步骤。
LRMS(m/z):319(M+1)+
中间物133
反-4-[{2-[({[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氰基-5-甲氧-苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由5-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-异氰基-4-甲氧苯基腈(中间物132;0.48g,1.51mmol)、反-4-(甲基氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物5;0.44g,1.13mmol)、及二异丙基乙二胺(0.6mL,3.44mmol)，依中间物61中所述之实验步骤来制备，再用硅胶行柱层析，用次甲基氯化物/异丙醇(9:1)洗涤，加以纯化，而得到黄色固体的标题化合物(14%)。
LRMS(m/z):714(M+1)+
中间物134
反-4-[{2-[({[2-氰基-4-(羟基甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)-氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[{2-[({[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氰基-5-甲氧-苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物133;155mg;0.17mmol)、及1M氢氯酸(0.65mL,0.65mmol)，依中间物42中所述的实验步骤来制备，再用硅胶进行柱层析，以次甲基氯化物/异丙醇(9:1)洗涤，加以纯化，而得到泡沫状的标题化合物(72%)。
LRMS(m/z):600(M+1)+
中间物135
反-4-[[2-({[(2-氰基-4-甲酰基-5-甲氧苯基)氨基]羰基}氧基)乙基]-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[{2-[({[2-氰基-4-(羟基甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)-氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物134;68mg,0.11mmol)、及氧化锰(IV)(106mg,1.22mmol)，依中间物43中所述的实验步骤来制备，而得到黄色泡沫状的标题化合物(94%)，其不需进一步处理而用于下步骤。
LRMS(m/z):598(M+1)+
中间物136
反-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氰基-5-甲苯氧基]氨基}-羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[[2-({[(2-氰基-4-甲酰基-5-甲氧苯基)氨基]羰基}氧基)乙基]-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物135;62mg,0.1mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙铵醋酸盐(依US20060035931之制备8来制备)(50mg,0.13mmol)、二异丙基乙二胺(0.02mL,0.14mmol)、及三乙酰氧硼氢化物(70mg,0.33mmol)，依中间物135中所述的实验步骤来制备，而得到泡沫状的标题化合物(77%)。
LRMS(m/z):917(M+1)+
示例22
反-4-[{2-[({[2-氰基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)-氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)
由反-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氰基-5-甲苯氧基]氨基}-羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物136;75mg,0.08mmol)、及三乙胺三氢氟化物(0.05mL,0.31mmol)，依例1中所述的实验步骤来制备，再用乙腈来浸渍，而得到白色固体的标题化合物(79%)。
LRMS(m/z):802(M+1)+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)□ppm 1.37(br.s.,4H);1.73(m.,2H);1.91(m.,2H);2,22(s.,3H);2.43(b.s.,1H);2.66(m.,2H);2.73(m.,2H);3.76(m.,2H);3.81(s.,3H);4.12(m.,2H);4.69(b.s.,1H);5.10(m.,1H);6.50(d.,J=12Hz,1H);6.89-7.01(m.,3H);7.06(m.,3H);7.13(s.,1H);7.25(b.s.,1H);7.46(d.,J=6Hz;1H);7.68(s.,1H);8.13(d.,J=12Hz,1H);9.71(s.,1H);10.37(b.s.,1H).
中间物137
4-氨基-2,5-二氟苯酸
将52.2mL的73%p/p硫酸加入到4-氨基-2,5-二氟苯基腈(6.21g,38.28mmol)在二恶烷(32.5mL)中的溶液，再于80°C下搅拌96小时。粗料倒入250mL的水，并以32%氢氧化钠将之碱化，直到碱性pH。而后用次甲基氯化物冲洗。水溶液相用5N的氢氯酸中和，再用乙酸乙酯粹取粗料并干燥。溶剂在减压下去除，而得到白色固体的标题化合物(42%)，其不需进一步纯化，而用于下步骤。
LRMS(m/z):174(M+1)+
中间物138
乙基4-氨基-2,5-二氟苯酸盐
将氯化氢(1.25mL)中4-氨基-2,5-二氟苯酸(中间物137;2.7g;0.015mol)在乙醇(91mL,0.113mol)中的溶液于60°C搅拌24小时。之后，溶剂在减压下去除，所得粗料用水及固体二碳酸盐处理，得到碱性的pH。搅拌几分钟后，用乙酸乙酯粹取，有机层用盐水冲洗并干燥，而溶剂于减压下去除，得到白色固体的标题化合物(92%)，其不需进一步纯化而用于下步骤。
LRMS(m/z):202(M+1)+
中间物139
(4-氨基-2,5-二氟苯基)甲醇
由乙基4-氨基-2,5-二氟苯酸盐(中间物138;2.89g,0.013mol)、及锂铝氢化物(26.5mL,0.02mol)，依中间物38中所述的实验步骤来制备，而得到橘色固体的标题化合物(98%)，其不需进一步处理而用于下步骤。
LRMS(m/z):160(M+1)+
中间物140
[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2,5-二氟苯基]胺
由(4-氨基-2,5-二氟苯基)甲醇(中间物139;2.48g,0.01mol)、二甲基氨基吡啶(0.18g,0.001mmol)、三乙胺(6.3mL,0.04mmol)、及叔-丁基氯二甲硅烷(4.56g,0.03mmol)来制备，再用硅胶进行柱层析，用己烷/乙酸乙酯洗涤，加以纯化，而得到固体的标题化合物(85%)。
LRMS(m/z):274(M+1)+
中间物141
叔-丁基[(2,5-二氟-4-异氰基苯基)氧基]二甲硅烷
由[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2,5-二氟苯基]胺(中间物140;0.4g,1.46mmol)、三光气(0.15g,0.53mmol)、及三乙胺(0.4mL,2.93mmol)，依中间物59中所述的实验步骤来制备，而得到油状的标题化合物(99%)，其不需进一步处理而用于下步骤。
LRMS(m/z):300(M+1)+
中间物142
反-4-[{2-[({[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2,5-二氟苯基]-氨基}羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由叔-丁基[(2,5-二氟-4-异氰基苯基)氧基]二甲硅烷(中间物141;0.43g,1.46mmol)、反-4-[(2-羟乙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物60;0.57g,1.46mmol)、及二异丙基乙二胺(0.38mL,2.22mmol)，依中间物61中所述之实验步骤来制备(反应时间及温度：24小时，60°C)，再用硅胶进行柱层析，以次甲基氯化物/乙醇(9:1)洗涤，加以纯化，而得到无色油状的标题化合物(41%)。
LRMS(m/z):695(M+1)+
中间物143
反-4-[{2-[({[2,5-二氟-4-(羟基甲基)苯基]氨基}羰基)氧基]-乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[{2-[({[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2,5-二氟苯基]-氨基}羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物142;0.42g,0.61mmol)、及1M氢氯酸(1.83mL,1.83mmol)，依中间物42中所述的实验步骤来制备，再用硅胶进行柱层析，用次甲基氯化物/乙醇(9:1)洗涤，从而纯化，而得到白色固体的标题化合物(98%)。
LRMS(m/z):581(M+1)+
中间物144
反-4-[[2-({[(2,5-二氟-4-甲酰基苯基)氨基]羰基}氧基)乙基](甲基l)-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[{2-[({[2,5-二氟-4-(羟基甲基)苯基]氨基}羰基)氧基]-乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物143;0.35g,0.6mmol)、及氧化锰(IV)(0.57g,6.6mmol)，依中间物43中所述的实验步骤来制备，而得到无色油状的标题化合物(87%)，其不需进一步处理而用于下步骤。
LRMS(m/z):579(M+1)+
中间物145
反-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2,5-二氟苯基]氨基}羰基)-氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
由反-4-[[2-({[(2,5-二氟-4-甲酰基苯基)氨基]羰基}氧基)乙基](甲基l)-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物144;0.3g,0.52mmol)、(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙铵醋酸盐(依US20060035931的制备8来制备)(0.24g,0.62mmol)、二异丙基乙二胺(0.1mL,0.62mmol)、及三乙酰氧硼氢化钠(0.23g,1.04mmol)，依中间物124中所述的实验步骤来制备，再以制备反相HPLC(系统2)来纯化，而得到无色油状的标题化合物(63%)。
LRMS(m/z):898(M+1)+
示例23
反-4-[{2-[({[2,5-二氟-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}(甲基)-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)
由反-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2,5-二氟苯基]氨基}羰基)-氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(中间物145;0.29g,0.32mmol)、及三乙胺三氢氟化物(0.22mL,1.39mmol)，依例1中所述的实验步骤来制备，所得粗料以乙腈浸渍，而得白色固体的标题化合物(81%)。
LRMS(m/z):783(M+1)+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)□ppm 1.37(m.,4H);1.71(m.,2H);1.92(m.,2H);2,21(s.,3H);2.42(b.s.,1H);2.66(m.,4H);3.72(m.,2H);4.11(m.,2H);4.69(b.s.,1H);5.05(m.,1H);6.47(d.,J＝12Hz,1H);6.88-6.93(m.,1H);6.97(m.,2H);7.09(m.,3H);7.25(m.,2H);7.46(d.,J=6Hz;2H);8.14(d.,J＝12Hz,1H);9.50(s.,1H);10.35(b.s.,1H).
中间物146
2,2-二甲基丁基-3-烯酸
将2.11ml(20.31mmoI)的二乙胺溶解于Schlenck容器内9ml的THF中。冷却到-78°C后，加入8.60ml(21.5mmol)的正-丁基锂。此溶液于0°C搅拌15分钟。系统再冷却到-78°C，再滴入1.0g(9.69mmol)之(E)-2-甲基丁基-2-烯酸在9mlTHF中的溶液。黄色溶液于0°C搅拌30分钟，再冷却到由78°C后，慢慢滴入0.92ml的二甲基硫酸盐在22ml THF中的溶液。系统于-78°C搅拌30分钟，再于室温搅拌1小时，再加入额外的水，并以二乙基醚冲洗三次。水溶液层于0°C以浓氢氯酸酸化，并用乙酸乙酯淬取三次。有机相则用盐水冲洗、干燥、并浓缩，而得到标题化合物，其纯度足够用于下步骤。
中间物147
N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]-2,2-二甲基丁基-3-烯酰胺
将0.87g(7.62mmol)的2,2-二甲基丁基-3-烯酸溶解于1.79ml(24.51mmol)之亚硫酸氯化物，且于100°C搅拌4小时，将多余的亚硫酰氯化物蒸发，残留物则溶解于28ml的THF中，并于-20°C慢慢加入中间物39(2.1g;6.12mmol)、及1.71ml(12.27mmol)之三乙胺在32ml THF中的溶液。系统于-20°C搅拌20分钟，再于室温搅拌整个晚上。将粗料倒入75ml之4%碳酸氢钠的溶液，并以75ml的乙酸乙酯淬取化合物，再用水冲洗、干燥、并浓缩，而得到2.42g的油状物(具有中间物39之目标化合物)。再经SP1层析纯化(己烷对己烷乙酸乙酯8:2)，而得到0.89g的无色油状之纯标题化合物(37%产率)。
中间物148
N-[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]-2,2-二甲基-3-氧丙酰胺
将0.95g(2.39mmol)的中间物147溶解于19ml的THF中，再于氩气气氛下加入0.56g(4.78mmol)的N-甲基吗啉N-氧化物、及0.73ml(0.18mmol)之4%OsO4水溶液。系统于30°C下搅拌整个晚上，再加入0.36ml的OsO4溶液，并搅拌6小时。溶剂于真空下去除，残留物则悬浮于100ml的水中，再以100ml的乙醚乙酯粹取。有机相以盐水冲洗、干燥、并浓缩，残留物(对应于中间物二醇之1.08g的棕色固体)则悬浮于8.2ml的THF及1.3ml的水中。加入0.77g(3.59mmol)的高碘酸钠，系统于室温下搅拌整个晚上，溶剂于真空下去除，残留物悬浮于4%的碳酸氢钠中，以2x50ml的乙醚乙酯淬取。有机层以水冲洗、干燥、并浓缩，而得到0.89g之暗色油状物(45%标题化合物，及55%脱甲硅烷基的衍生物)，其可用于下步骤。
中间物149
反-4-[(3-{[4-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]-氨基}-2,2-二甲基-3-氧丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将0.63g(1.58mmol)的中间物148溶解于12.6ml的THF中，再加入0.69g(1.96mmol)的中间物5及0.225ml的醋酸，系统于65°C下搅拌整个晚上。以冰浴由外部冷却后，加入1.08g(5.11mmol)的氰硼氢化钠，并于5°C搅拌15分钟，再于室温搅拌45分钟。将溶液倒入50ml的4%的碳酸氢钠溶液，并以3x30ml的乙酸乙酯粹取。有机相以碳酸氢钠溶液及盐水冲洗、干燥、并浓缩，而得到1.0g的棕色油(含7%的标题化合物及6%相当于脱甲硅烷基的衍生物的复杂混物)，其可用于下步骤。
中间物150
反-4-[(3-{[2-氯基-4-(羟基甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-2,2-二甲基-3-氧丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将1.0g的中间物149的复杂混合物在20.1ml THF中的溶液冷却到5°C，同时，滴入0.707ml的1N氢氯酸水溶液。系统于室温下搅拌3小时，冷却之后，加入40ml的水，以固体NaHCO3将pH调到8附近。再以2x30ml的乙酸乙酯粹取，并以4%碳酸氢钠及盐水冲洗、干燥、并浓缩。残留物(含11%标题化合物之0.88g的暗色油状物)经SP1器，并用CH2Cl2到Cl2CH2/MeOH 95:5洗涤，加以纯化，而得到0.104g的非纯白色固体(HPLC纯度是67%)。
中间物151
反-4-[{3-[(2-氯基-4-甲酰基-5-甲氧苯基)氨基]-2,2-二甲基-3-氧代-丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将104mg的中间物150(纯度67%)溶解于2.08ml的Cl3CH中，并加入98mg的活化的MnO2。系统于45°C下搅拌整个晚上，经硅藻土过滤之后，将滤液浓缩，得到101mg的橘色油状物(64%纯度)，其可用于下步骤。
中间物152
反-4-[(3-{[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-2,2-二甲基-3-氧丙基)-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将101mg的中间物151(64%纯度)溶解于1ml的MeOH中，再加入51mg(0.13mmol)的5-((1R)-2-氨基-1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-8-羟基-喹啉-2(1H)-酮醋酸盐(依US2006003593的制备8来制备)、0.023ml(0.13mmol)的二异丙基乙胺、及72mg(0.34mmol)的三乙酰氧硼氢化钠。系统于室温下搅拌2.5小时。粗料倒入25ml的4%NaHCO3溶液，并以3x15ml之乙酸乙酯粹取。有机层以4%NaHCO3溶液及盐水冲洗、干燥并浓缩，而得147mg的固体。经SP1系统(Cl2CH2到Cl2CH2/MeOH 9:1)层析纯化，得到96mg的标题化合物。
示例24
反-4-[(3-{[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-2,2-二甲基-3-氧丙基)-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将90mg(0.08mmol)的中间物152(86%纯度HPLC)溶解于2.7ml的THF中，再加入0.054ml(0.33mmol)的Et3N(HF)3。系统于室温下搅拌整个晚上，溶剂于真空下去除，残留物则悬浮于20ml的水中。将NaHCO3固体加入直到饱和，再加入盐水冲洗，并干燥、浓缩。粗料再以制备反相HPLC(系统2)纯化，而得到无色固体的标题化合物(98%纯度、44%产率)。
LRMS(m/z):823(M+1)+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)□ppm 1.16(s.,6H)1.36(br.s.,4H)1.76(br.s.,2H)1.94(br.s.,2H)2.27(s,3H)2.48-2.50(m,1H)2.59(br.s.,2H)2.63-2.72(br.s.,2H)3.58-3.64(m,5H);3.71(s.,3H)4.69(br.s.,1H)5.02(br.s.,1H)6.46(d,J＝9.89Hz,1H)6.86-6.90(m,2H)6.97(dd,J＝5.08,3.71Hz,2H)7.06(m.,2H)7.30(s,1H)7.46(d.,J＝6Hz,2H)7.91(s,1H)8.13(d,J＝9.89Hz,1H)10.53(s,1H)
中间物153
5-氯-4-羟基-2-甲氧苯酸甲基酯
将HBF4(16.2mL,48%水溶液)加入10g(48mmol)的4-氨基-5-氯-2-甲氧苯酸在50ml H2O中的悬浮液。将白色饼块冷却到0°C，再滴入(经漏斗，10分钟)NaNO2(3.76g在30mL之H2O中)，悬浮液变成淡黄色，搅拌30分钟。经过滤收集白色析出物，分离重氮盐(湿重:12.97g)。将重氮盐悬浮于冰AcOH(500mL)中，并于100°C下搅拌1小时(其变成棕色溶液)。其在RT下持续二小时。溶剂在减压下去除，棕色油状残留物悬浮于盐水(500mL)中，并以EtOAC(3x300mL)淬取。将结合的有机层干燥，过滤并在减压下蒸发，所得棕色油状物以MeOH(150mL)中的0.5M NaOH处理，并于RT下搅拌90分钟，再于RT下搅拌3小时，将溶剂蒸发，而残留物再溶解于H2O(250mL)中。以5N HCl将水溶液酸化到pH=2后，以CH2Cl2(3x250mL)粹取，再将析出固体滤出，以Et2O净洗，在炉中干燥(45°C,90分钟)，而得到4.3g的暗棕色固体，再以Merck柱(80g硅土，路厄(氏)头)进行柱层析，及使用以CH2Cl2(A)及CH2Cl2/EtOAc 8:2(B)为洗涤剂(0%到25%B的19柱容积、及25%到60%B之10CV，100mL/min)，加以纯化。收集合适的部份，且去除溶剂，而得到2.9g(27%产率)的淡红色固体。
中间物154
2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧基酚
将1.1g(5.08mmol)的中间物153溶解于30ml的THF中。溶液冷却到0°C，再滴入9.65ml(9.65mmol)的1M LiAlh4在THF中的溶液。系统于0°C下搅拌10分钟，再于室温下搅拌1小时，加入25%的额外的氢化物溶液，并于室温下搅拌2小时，再于45°C下搅拌30分钟。再冷却到0°C后，干燥、浓缩，而得到930mg的残留物。经层析纯化(SP1系统以Cl3CH到Cl3CH/MeOH 9:1洗涤)，最后得到459mg的纯标题化合物(46%产率)。
中间物155
[4-(4-溴丁氧基)-5-氯-2-甲氧苯基]甲醇
将391mg(2.04mmol)的中间物154、1.48ml(12.27mmol)的1,4-二溴丁烷、及577mg(4.09mmol)的碳酸钾在9.2ml的丙酮内的混合物于Ar气氛下在微波炉中加热到75°C。过滤后，将滤液浓缩，残留物则层析纯化(SP1系统以己烷到己烷/EtOAc 1:1洗涤)，而得到264mg(39%产率)。
中间物156
反-4-[{4-[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧苯氧基]丁基}(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将230mg(0.71mmol)的中间物155、256mg(0.71mmol)的中间物5、及0.19ml(1.4mmol)的三乙胺，在7ml的MeCN及5ml的THF中的溶液加热到70°C，并持续24小时，将溶液浓缩，并加入85ml的Cl3CH及40ml之水。有机层以盐水冲洗后，干燥并浓缩。残留物则以层析纯化(SP1系统、Cl2CH2到Cl2CH2/EtOH 9:1)，而得到170mg的纯标题化合物(43%产率)。
中间物157
反-4-[[4-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧苯氧基)丁基](甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将170mg(0.29mmol)的中间物156溶解于3.9ml的氯仿中。将321mg(3.14mmol)的活化的MnO2于45分钟内分批加入，系统则于45°C搅拌3小时。无机物被滤取之后，以48ml的Cl3CH冲洗，而滤液被浓缩以得到167mg的标题化合物，其纯度足够供下步骤使用。
中间物158
反-4-[{4-[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-2-(8-羟基-2-氧-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}苯基)-2-氯-5-甲氧苯氧基]丁基}-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将163mg(0.26mmol)的中间物157、125mg(0.32mmol)的5-((1R)-2-氨基-1-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}乙基)-8-羟基喹啉-2(1H)-酮醋酸盐(依US20060035931的制备8来制备)、及0.056ml(0.32mmol)的二异丙基乙胺溶解于1.3ml的甲醇，再加入117mg(0.52mmol)的三乙酰氧硼氢化钠。系统于室温下搅拌3.5小时，溶剂于真空下除去后，再加入16ml的4%NaHCO3。之后以120ml的乙酰乙酯淬取化合物，将溶液干燥、浓缩，所得残留物再以制备反相HPLC(系统2)纯化，而得到173mg的标题化合物(71%产率)。
示例25
反-4-[{4-[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯氧基]丁基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)
将170mg(0.18mmol)的中间物158溶解于9ml的THF中。再加入0.13ml(0.80mmol)的Et3N(HF)3。系统于室温下搅拌整个晚上，将固体残留物倒出，以MeCN处理、过滤，而得到136mg的标题化合物(88%产率)。
LRMS(m/z):796(M+1)+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)□ppm 1.44(br.s.,4H)1.66(br.s.,2H)1.80(br.s.,4H)1.98(br.s.,2H)2.30(s,3H)2.58-2.67(m,2H)2.80(br.s.,2H)3.84(s.,3H)4.15(br.s.,2H)4.75(br.s.,1H)5.21(br.s.,1H)6.53(d,J＝9.05Hz,1H)6.78(s.1H)6.93-7.04(m,2H)7.11(m.,3H)7.31(b r.s.,1H)7.41(s.,1H)7.51(d,J＝7.5Hz,2H)8.18(d,J＝9.05Hz,1H)
中间物159
反-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-2-(5-羟基-3-氧-3,4-二氢-2H-1,4-苯恶嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯-5-甲氧苯基]-氨基}羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将100mg(0.25mmol)的8-[(R)-2-氨基-1-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基)-乙基-5-羟基-4H-苯基[1,4]恶嗪-3-酮(依WO2008149110的中间物65之所述来制备)、196mg(0.26mmol)的中间物62、及0.045ml(0.26mmol)的二异丙基乙胺溶解于3ml的MeOH中，再加入157mg(0.75mmol)的三乙酰氧硼氢化钠。系统于室温下搅拌2.5小时，之后加入50mg(0.24mmol)的三乙酰氧硼氢化钠，并搅拌整个晚上，再加入三份50mg的氢化物，每加一份搅拌2小时，之后去除溶剂，残留物则以20ml之4%NaHCO3溶液处理。系统再以乙酸乙酯彻底淬取，再加以干燥、浓缩，而得到220mg的化合物粗料，再经层析纯化(SP1，以Cl3CH到Cl3CH/MeOH 9:1洗涤)，而得147mg的标题化合物(59%产率)。
示例26
反-4-[{2-[({[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧-3,4-二氢-2H-1,4-苯基恶嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)-氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐
将140mg(0.15mmol)的中间物159溶解于6ml的THF中。再于氩气气氛下加入0.15ml(0.94mmol)的Et3N(HF)3。系统于室温下搅拌18小时，且以丙酮/干冰浴由外部冷却。去掉上面的浮物，而油状残留物以8ml THF加入并搅拌5分钟后丢弃上面的浮物。残留物以8ml MeCN处理10分钟，将固体滤取，以少量的MeCN及乙醚冲洗后，在真空除水器中于40°C干燥2小时，而得到68mg的纯标题化合物(52%产率)。
LRMS(m/z):815(M+1)+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)□ppm 1.36(m.,4H);1.72(m.,2H);1.91(m.,2H);2,22(s.,3H);2.42(b.s.,1H);2.58(m.,2H);2.65(m.,2H);3.75(m.,5H);4.10(m.,2H);4.46(s.,2H)4.70(b.s.,1H);4.89(b.s.,1H);6.49(d.,J=6Hz,1H);6.86(d.,J=6Hz,1H)6.95-6.99(m.,2H);7.06(m.,2H);7.20(s.,1H);7.25(b.s.,1H);7.37(s.,1H);7.47(d.,J=6Hz;1H);8.99(s.,1H);9.92(b.s.,1H).
中间物160
甲基9-甲基-9H-氧杂蒽-9-羟酸盐
将3.25g(13.53mmol)的甲基-9H-氧杂蒽-9-羟酸盐溶解于70ml的THF中后，以冰浴冷却，再滴入10.15ml(20.29mmol)的2M LDA溶液，同时维持温度于0°C。然后在室温下搅拌1小时后，滴入1.68ml(27.06mmol)的碘甲烷，系统于室温下搅拌整个晚上。溶液倒入氯化铵的饱和溶液中，用乙醚粹取三次。用盐水冲洗后，将溶液干燥、浓缩，得到淡红色残留物，再用柱层析纯化(Cl3CH/己烷由1:3到1:1)，而得到2.6g的白色固体的标题化合物(75%产率)。
中间物161
反-4-[(叔-丁氧羰基)(甲基)氨基]环己基9-甲基-9H-氧杂蒽-9-羰酸盐
将405mg(1.59mmol)的中间物160、及420mg(1.83mmol)的中间物3溶解于40ml的苯中。再加入32mg(0.80mmol)的氢化钠(60%石腊悬浮)。于150°C蒸馏系统(外部浴)直到收集了30ml的甲苯，再加入30ml的甲苯，并再蒸馏。同样的操作重复二次。溶剂于真空下去除，而残留物分隔于乙醚/4%水溶液NaHCO3中。有机层以盐水洗涤后干燥并浓缩，而得到650mg的淡黄色的油状物，其含83%的标题化合物，可用于下步骤。
中间物162
反-4-(甲基氨基)环己基9-甲基-9H-氧杂蒽-9-羰酸盐
将650mg(1.19mmol)的中间物161(83%纯度)溶解于2.5ml的二恶烷，再加入0.5ml(2.0mmol)的4M HCl在二恶烷中的溶液。系统于室温下搅拌2小时，再加入0.5ml的4M HCl在二恶烷中的溶液，并搅拌整个晚上。之后加入乙醚及水，并以碳酸钾碱化水溶液层至pH 9，再以乙酸乙酯粹取二次。经干燥及浓缩后，得到318mg的淡棕色油状之标题化合物(63%产率)。
中间物163
反-4-[(9-溴壬基)(甲基)氨基]环己基9-甲基-9H-氧杂蒽-9-羧酸盐
将318mg(0.90mmol)的中间物162溶解于12ml的THF中，再加入0.728ml(3.61mmol)的1,9-二溴壬烷，及0.19ml(1.36mmol)的三乙胺。系统于50°C下搅拌24小时后，加入0.19ml的三乙胺，且于50°C下搅拌整个晚上，再加入1,9-二溴壬烷(0.911ml;4.5mmol)并于70°C搅拌72小时后，去除溶剂，加入乙醚，滤取固体(三乙铵溴氢化物)，将滤液浓缩，经SP1层析纯化，得到220mg的标题化合物(42%产率)。
中间物164
反-4-[(9-{[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}壬基)(甲基)氨基]环己基9-甲基-9H-氧杂蒽-9-羧酸盐
将220mg(0.40mmol)的中间物163、156mg(0.40mmol)的(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-2-(8-羟基-2-氧-1,2-二氢喹啉-5-基)乙铵醋酸盐(依US20060035931的制备8来制备)、及140mg(1.66mmol)的碳酸氢钠在5ml二甲基乙酰胺中的溶液于60°C下搅拌整个晚上，溶剂在真空下除去，而残留物则以乙酸乙酯/水分离。有机层以水冲洗后干燥并浓缩，所得残留物以层析纯化(SP1系统，以Cl3CH到Cl3CH/EtOH 9:1洗涤)而得到93mg的标题化合物(29%产率)。
示例27
反-4-[(9-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]-氨基}壬基)(甲基)氨基]环己基9-甲基-9H-氧杂蒽-9-羧酸盐
将68mg(0.08mmol)的中间物164溶解于2ml的THF中。以0.068ml(0.42mmol)的三乙胺三氢氟化物络合。系统于室温在氩气气氛下搅拌4小时。去掉上浮物，残留淡黄色油再用更多的THF搅拌整个晚上后冲洗，再去掉溶剂，残留物则在真空除水器中于30°C下干燥整个晚上。则得到30.0mg的固体标题化合物(100%纯度UPLC、46%产率)。
LRMS(m/z):696(M+1)+.
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)□ppm 1.17-1.37(br.s.,18H)1.44-1.65(br.s.,4H)1.67-1.79(c.s.,6H)2.11(s.,3H)2.25-2.38(br.s.,4H)2.75(t.,2H)2.87(br.s.,2H)3.60(m.,1H)4.57(m.,1H);5.18(m.,1H),6.53(d.,J=12Hz,1H),6.93(d.,J=6Hz,1H)7.06-7.16(c.s.,5H)7.23-7.34(c.s.,4H)8.16(d.,J=6Hz,1H).
中间物165
反-4-[(叔-丁氧羰基)(甲基)氨基]环己基(2R)-环戊基(羟基)苯基醋酸盐
将1320mg(8.14mmol)的羰基二咪唑加入1500mg(6.81mmol)的(2R)-环戊基(羟基)苯基醋酸(依J.Med.Chem.1977,20(12),1612-17及WO2002/053564所述来制备)在20ml的THF中之溶液，于室温搅拌2小时后，加入1000mg的羰基二咪唑，并且再搅拌2小时。之后，将300mg(7.50mmol)60%的氢化钠加入2810mg(12.25mmol)的中间物3在20ml THF中的溶液，系统于室温下搅拌3小时。将咪唑化物的溶液加入烃氧化物的溶液，所得系统于室温下搅拌整个晚上，之后，倒入另外的冰/水中，并以乙醚淬取。有机层逐次以4%Na-HCO3溶液、水及盐水冲洗，在真空下干燥、浓缩后，残留物以制备反相HPLC(己烷到Cl3CH)纯化，而得到1900mg的纯标题化合物(65%产率)。
LRMS(m/z):432(M+1)+.
中间物166
反-4-(甲基氨基)环己基(2R)-环戊基(羟基)苯基醋酸盐
将2.08g(4.82mmol)的中间物165溶解于60ml的二恶烷中，再加入9.50ml之4N氯化氢在二恶烷中的溶液。系统于室温下搅拌72小时，经二乙醚/水之分隔之后，水溶液用乙醚冲洗，用固体碳酸钾碱化，再用乙酸乙酯粹取，经干燥及浓缩之后，得到1.37g的无色油状之纯标题化合物。
LRMS(m/z):332(M+1)+
中间物167
反-4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]环己基(2R)-环戊基(羟基)苯基醋酸盐
由中间物166开始，依中间物60中所述的相同步骤，可得到无色油状的标题化合物(58%产率)。
LRMS（m/z）：376（M+1）+
中间物168
反-4-[{2-[({[2-氯基-4-(羟基甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基(2R)-环戊基(羟基)苯基醋酸盐
由中间物167及59开始，依中间物61及62中所述的相同步骤，再用制备反相HPLC(己烷/二乙醚10:0到5:5)纯化，而得到无色油状的标题化合物(30%产率)。
LRMS(m/z):589(M+1)+
中间物169
反-4-[[2-({[(2-氯基-4-甲酰基-5-甲氧苯基)氨基]羰基}氧基)乙基](甲基)氨基]环己基(2R)-环戊基(羟基)苯基醋酸盐
由中间物168开始，依中间物43中所述的相同步骤，可得标题化合物(77%产率)。
LRMS(m/z):587(M+1)+
中间物170
反-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基(2R)-环己基(羟基)苯基醋酸盐
由中间物169、及(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-2-(8-羟基-2-氧-1,2-二氢喹啉-5-基)乙铵醋酸盐(依US20060035931的制备8来制备)开始，依中间物64中所述的相同步骤，再用制备反相HPLC(CH2Cl2/EtOH 10:0到9:1)纯化，而得到标题化合物(54%产率)。
LRMS(m/z):905(M+1)+
示例28
反-4-[{2-[({[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}-(甲基)氨基]环己基(2R)-环戊基(羟基)苯基醋酸盐
由中间物170开始，依例12中所述的相同步骤，可得标题化合物(37%产率)。
LRMS(m/z):791(M+1)+.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)□.ppm:1.12-1.61(m,12H),1.63-1.82(m,3H),1.86-1.95(m,1H),2.21(s,3H),2.37-2.45(m,1H),2.60-2.68(m,2H),2.69-2.89(m,3H),3.74(s,5H),4.05-4.14(t,2H),4.50-4.62(m,1H),5.06-5.14(m,1H),5.54(s,1H),6.50(d,J=9.89Hz,1H),6.92(d,J=7.97Hz,1H),7.07(d,J=7.97Hz,1H),7.16-7.40(m,5H),7.53-7.60(m,2H),8.11(d,J=9.89Hz,1H),8.97(s,1H),10.35(br.s.,1H).
中间物171
反-4-[(叔-丁氧基羰基)(甲基)氨基]环己基(2S)-环戊基(羟基)-2-噻吩基醋酸盐
将387mg(2.39mmol)的羰基二咪唑加入450mg(1.99mmol)之(2S)-环戊基(羟基)2-噻吩基醋酸(依J.Med.Chem.1977,20(12),1612-17及WO2002/053564中之所述来制备)在6ml THF中的溶液，于室温下搅拌3小时后，加入387mg的羰基二咪唑，并搅拌2小时，再将87mg(2.18mmol)的60%氢化钠加入822mg(3.58mmol)的中间物3在2ml THF中的溶液，且于室温下搅拌5小时。之后，将咪唑化物溶液加入烃氧化物的溶液，且于室温下搅拌整个晚上，将溶液倒入另外的冰/水中，并以乙醚(2x100ml)粹取。有机溶液以4%NaHCO3溶液、水、及盐水逐次冲洗，在真空下干燥及浓缩后，可得含60%标题化合物的1048mg的淡黄色油状物，其可用于下步骤。
中间物172
反-4-(甲基氨基)环己基(2S)-环戊基(羟基)2-噻吩基醋酸盐
将1048mg(1.44mmol)的中间物171溶解于24ml的二恶烷中，再加入4.80ml的4N氯化氢在二恶烷中之溶液。系统于室温下搅拌24小时，经二乙醚/水分隔后，水溶液相以乙醚冲洗，以固体碳酸氢钾碱化，再以乙酸乙酯粹取，经干燥及浓缩后，可得295mg的无色油状纯标题化合物(59%产率)。
LRMS(m/z):338(M+1)+
中间物173
反-4-[(2-羟基乙基)(甲基)氨基]环己基(2S)-环戊基(羟基)2-噻吩基醋酸盐
由中间物172开始，依中间物60所述的相同步骤，可得无色油状的标题化合物(73%产率)。
LRMS(m/z):382(M+1)+
中间物174
反-4-[{2-[({[2-氯-4-(羟基甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基(2S)-环戊基(羟基)2-噻吩基醋酸盐
由中间物173及59开始，依中间物61及62中所述的相同步骤，再以制备反相HPLC(Cl2CH2/MeOH 10:0到9:1)纯化，可得无色油状的标题化合物(50%产率)。
LRMS(m/z):595(M+1)+
中间物175
反-4-[[2-({[(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧苯基)氨基]羰基}氧基)乙基](甲基)氨基]环己基(2S)-环戊基(羟基)2-噻吩基醋酸盐
由中间物174开始，依中间物43中所述的相同步骤，可得到标题化合物(86%产率)。
LRMS(m/z):593(M+1)+
中间物176
反-4-[{2-[({[4-({[(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(8-羟基-2-氧-
1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-2-氯基-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧]乙基}(甲基)氨基]环己基(2S)-环戊基(羟基)2-噻吩基醋酸盐
由中间物175、及(2R)-2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧}-2-(8-羟基-2-氧-1,2-二氢喹啉-5-基)乙铵醋酸盐(依US20060035931的制备8来制备)开始，依中间物64所述的相同步骤，再用制备反相HPLC(CHCl3/EtOH 10:0到9:1)纯化，可得到标题化合物(72%产率)。
LRMS(m/z):911(M+1)+
示例29
反-4-[{2-[({[2-氯-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)-氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基(2S)-环戊基(羟基)2-噻吩基醋酸盐
由中间物176开始，依例12中所述的相同步骤，可得到标题化合物(59%产率)。
LRMS(m/z):797(M+1)+.
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)□ppm:1.18-1.58(m,12H),1.65-1.77(m,2H),1.78-1.86(m,1H),1.89-2.00(m,1H),2.22(s,3H),2.37-2.47(m,1H),2.61-2.69(m,3H),2.70-2.77(m,J=5.22Hz,2H),3.74(s,3H),3.77(s,2H),4.10(t,J=5.77Hz,2H),4.53-4.65(m,1H),5.11(t,J=5.91Hz,1H),5.94(s,1H),6.49(d,J=9.89Hz,1H),6.89-6.98(m,2H),7.05(s,1H),7.06-7.09(m,1H),7.20(s,1H),7.37(s,1H),7.38(d,J=1.10Hz,1H),8.12(d,J=9.89Hz,1H),8.99(s,1H)10.37(br.s.,1H).
生物测试
测试1：人类肾上腺素能β1及β2受体的结合分析
结合到人类肾上腺素能β1及β2受体的研究利用商业上的薄膜，该薄膜由过度表达的Sf9细胞制备(Perkin Elmer)。薄膜悬浮物(β1为16μg/well、β2为5μg/well)在分析缓冲剂(75mM Tris/HCl，含12.5mM MgCl2及2mM EDTA，pH=7.4)中培养，对β1及β2受体分别用0.14nM或0.6nM的3H-CGP12177(Amersham)培养，其最终容积为250μl。其在之前已经用含0.3%PEI(Sigma)的分析缓冲剂处理过的GFC Multiscreen 96井板中(Millipore)。在存有1μM的心得安的情况下，可测到非特殊的结合。于室温下培养，且在缓和摇动下维持60分钟。以过滤并用2.5容积的Tris/HCl 50mM pH=7.4冲洗，来终止结合反应。用十个不同的浓度来决定各测试化合物对受体的亲和力，并且做二次。利用来自IDBS的ActivityBase软件和四个参数-log方程式来计算IC50s。
本发明优选的化合物对于β2受体而言，其IC50值小于20nM，优选地小于10nM。
测试2：人类毒蕈碱M1,M2,M3,M4及M5受体的结合分析
利用由CHO-K1细胞制备的商业上的薄膜(Perkin Elmer)来实施结合到人类毒蕈碱M1、M2、M3、M4及M5受体的研究。在总容积为200μl的96聚丙烯井板中实施放射性配体结合实验。除了溶解于DMSO 100%的化合物外，其余所有试剂均溶解于分析结合缓冲剂(含钙与镁的PBS，SIGMA)。在存有1μM的阿托品之情况下，可测到非特殊的结合(NSB)。以[3H]-NMS作为放射性配体，对于M2,M3及M5，其浓度为1nM，对于M1及M4，其浓度为0.3nM。[3H]-NMS及拮抗剂用薄膜孕育，所述薄膜分别以8.1μg/well、10μg/well、4.9μg/well、4.5μg/well及4.9μg/well的浓度表达人类毒蕈碱受体M1、M2、M3、M4及M5。
在缓和摇动下培养2小时后，将150μl的反应混合物在1小时内转移到含有0.05%PEI(Sigma)的96GF/C滤板(Millipore)，该滤板事先已经用冲洗缓冲剂(Tris 50mM;NaCl 100mM;pH:7.4)处理过。结合的与自由的[3H]-NMS在来自Millipore的岐管中快速真空过滤加以分离，并用冰冷冲洗缓冲剂冲洗四次。经30分钟干燥后，将30μl的OPTIPHASE Supermix加入各井中，且利用Microbeta微板闪光计数器来量化放射性。
通过使用十种不同的浓度确定各测试化合物对受体的亲和力，且做二次。使用来自IDBS的Activiy Base软件及四个参数-log方程式计算IC50s。
本发明的优选化合物显示针对M3受体的IC50值在0.1nM和10nM之间，优选地在0.1nM和5nM之间，更优选地在0.1nM和2nM之间。
测试3：隔离的豚鼠气管环的β2肾上腺素受体激动剂的活性及作用的持续期间
通过将化合物溶解于蒸馏水中来制备原药物。其一些溶解于最大量10%的聚乙烯乙二醇300及/或1%的HCl 1N中。异丙(去甲)肾上腺素半硫酸盐供应自Sigma(code I 5752)，溶解于蒸馏水中。然后用Krebs Henseleit溶液(NaCl 118mM,KCl 4.7mM,CaCl2 2.52mM,MgSO4 1.66mM,NaHCO3 24.9mM,KH2PO41.18mM,葡萄糖5.55mM,丙酮酸钠2mM)稀释原液，以制备不同浓度的各种化合物。
气管环中的化合物的活性依照Cortijo等(Eur J Pharmacol.1991,198,171-176)评估。简言之，通过重击成年的雄性豚鼠(400-500g)的头部而使其牺牲，紧接着放血(腹主动脉)。再切除气管，放入Petri盘内的Krebs溶液中。解剖附着连接的组织,用Krebs溶液缓和地冲洗内腔。各气管被剖成单独的环。首先，平滑肌二侧的软骨用棉线连接。将平滑肌带对边的软骨切开以打开环，然后，环的一端连接到应变计，而另一端以1g的静止张力连接到器官浴，利用等长传感器TRI 201,202(Panlab,Spain)测量环的张力的改变。组织留置1小时,使其稳定悬置于水套式器官浴，该水套式器官浴含有37°C的30ml的Krebs溶液，并用5%CO2的氧气打入冒泡。
实验开始时，加入浓度为0.1μM的异丙(去甲)肾上腺素以测试气管环的松弛。接着用Krebs溶液冲洗两遍，并置留15-30分钟使其复原。对每一化合物，施行一增加的且累积的浓度(0.01nM到0.1μM)，在各次施行之间有一最大的等待时间：30分钟。再最大效应(达到完全松弛)之后，在1小时内，每15分钟洗气管环一次。在实验结束时，加入0.1μM之异丙(去甲)肾上腺素至各样本，以得到最大的松弛程度。
通过增效剂活性之量测系分析Krebs溶液中之制备的测试化合物的测试累积增加的浓度来确定激动剂活性。量测量各反应的大小幅度，并以用相对于异丙(去甲)肾上腺素引起的最大松弛的百分比来表示。测试化合物的效力值以绝对术语(引发50%松弛所需的浓度、EC50)来表示。
对每种化合物，从药物添加结束到50%恢复所跨的时间(T50偏移，具60分钟的最大时间)也被测量。
本发明的优选化合物显示EC50值小于3nM。
测试4：电刺激老鼠左心房中的β1肾上腺素受体激动剂的活性
通过将化合物溶解于蒸馏水中得到制备原药物溶液。其一部分溶解于最大量的10%的聚乙烯乙二醇300及/或1%之的1N HCl。异丙(去甲)肾上腺素半硫酸盐由Sigma(code I 5752)供给，溶解于蒸馏水中。接着，原溶液被稀释于KrebsHenseleit溶液(NaCl 118mM,KCl 4.7mM,CaCl22.52mM,MgSO41.66mM,NaHCO324.9mM,KH2PO41.18mM,葡萄糖5.55mM,丙酮酸钠2mM)，而得到不同浓度的各化合物。
将雄性的Wistar大鼠(150-250g)弄晕并弄断颈部使其死亡。将其心脏移除并放入前面所述的Krebs溶液中。将左心房切离并悬置于水套式器官浴中，水套式器官浴含有30ml的Krebs溶液，温度为37°C，且用5%CO2的氧气打入冒泡。分离的左心房在0.5g的静止张力下用棉线连接到等长力量传感器TRI 201、202(Panlab,Spain)。传感器连接到PowerLab系统8/30(ADInstruments,Australia)以测量张力的变化。组织以电场刺激器Hugo Sachs Electronic type D7806(HarvardApparatus,Germany)刺激，频率为1Hz(超强电压，0.1ms)，且留置45分钟，使其稳定以测量基本的收缩。
将异丙(去甲)肾上腺素1μM加入浴中二次，测试心房反应。测试心房反应之后，用Krebs溶液冲洗器官二次，并留置约15分钟以使其恢复。以增加且累积的浓度(1nM到10μM)，每10-15分钟加入化合物，以读取稳定的效应。在最后的化合物浓度估定之后，用Krebs溶液洗心房，再加入1μM的异丙(去甲)肾上腺素，以查证是否达到最大的收缩。
通过将各剂量的化合物所引起的收缩相对于1μM的异丙(去甲)肾上腺素所起的反应加以量化而确定β1活性，1μM的异丙(去甲)肾上腺素被认为是最大量，故等于100%。建立对应的累积反应曲线(CRCs)，引起50%的最大收缩效应所需的浓度则表示为效力值(EC50)。
本发明优选的化合物显示，测试4的EC50值与测试3的EC50值之间的比例超过1000倍。
测试5：在电刺激豚鼠气管上的毒蕈碱拮抗剂与β-肾上腺素能激动剂的活性、作用的开始与作用的偏移
将成年的雄性豚鼠(400-500g)的头部重击，接着放血使其死亡。气管被切离并置放于Petri盘的Krebs溶液中。粘结的组织被解离，而内腔则用Krebs溶液缓和地冲洗，各气管被解离成含3-4个软骨带的环，将平滑肌带相反边的软骨切离，使环打开而形成条带。条带的一端的软骨用一长棉线连接到应变计，而另一端的棉环用来将组织固定于灌流室内。
组织灌流的方法已被描述(Coleman & Nials,1989)。制备物在1g的静止张力下被装架在Superfusion bath Type 840(Harvard Apparatus,Germany)内。在整个实验过程中，条带在37°C、含2.8μM吲哚美辛的Krebs Henseleit溶液中，在充气(5%CO2的O2)情况下，以2ml/min的速率灌流。二个白金电极平行置放且极靠近组织。之后，组织被置放1小时以稳定。
此方法可以显露全体松弛剂的活性，包括毒蕈碱拮抗性及β2增效性。为了要揭露化合物的毒蕈碱拮抗剂的活性，将β拮抗剂(最终浓度为1μM的心得安)加入Krebs溶液中，对于所有分析，含心得安的Krebs溶液被perfunded。
每2分钟，10-秒串行的方波脉冲提供电刺激,频率为5Hz，作用时间为0.1ms(Coleman & Nials,1989)。在每个实验中，根据8-16V的与电压有关的反应曲线且在10-15%的最大反应内选择超大剂量，来选择电压。为了建立基线，气管条带在此超大电压下受电刺激达最小量20分钟(10个峰值)。
将化合物溶解于蒸馏水中来制备原药物溶液，其中一些溶解于最大量的10%聚乙烯乙二醇300和/或1%的1N HCl。之后，原溶液稀释于Krebs Henseleit，而得到不同浓度的各化合物。
通过在60分钟内注入增加的浓度的测试化合物来确定活性。测量各反应的幅度，并用电引发收缩反应基线的抑制的百分比来表示。对于毒蕈碱拮抗剂及β-肾上腺素能激动剂的效力值则以绝对项(引发50%抑制所需的浓度，EC50)来表示。在注入能够松弛最大收缩量的50%-80%的测试化合物浓度60分钟之后，确定作用的持续时间。
T50开始被定义为从药物添加起到达到最大反应(Tmax)的50%所跨越的时间。Tmax被定义为从药物添加起到达达到最大反应所跨越的时间。T50偏移被定义为从药物添加结束到达到50%松弛恢复所跨越的时间。作用的偏移也可表示为在药物添加结束后8小时所达到恢复的百分比。
本发明选用的化合物显示对全部活性的EC50值小于5nM，对M3评估则EC50值小于10nM，T50偏移值大于450分钟。
测试6：醋胆素或组胺对麻痹的豚鼠引发的气管收缩
此活体内分析用来评估测试化合物的气管保护效应，这些化合物显示出毒蕈碱受体拮抗剂及β2肾上腺素受体激动剂的活性。
测试化合物溶解于蒸馏水中，其中一些需要使用最大量的1%HCl或1%NaOH和/或2%聚乙烯乙二醇300来溶解。醋胆素氯化物、组胺二氢氯化物及心得安氢氯化物由Sigma-Aldrich(St.Louis,Mo,USA)所提供，将其溶于含盐溶液中。
以每小时10次室内空气循环来将雄性豚鼠(450-600g)维持22±2°C的温度及40%-70%的湿度下。它们在施用测试化合物之前，经受12小时的人造光循环(从上午7时到下午7时)，且最少5天适应时间段。实验之前，这些动物禁食18小时，仅随意给水。
豚鼠暴露于测试化合物或测试媒介的气雾中。这些气雾是利用Devilbiss雾化器(Model Ultraneb 2000,Somerset,PA,USA)由水性溶液产生的。气体混合物(CO2=5%,O2=21%,N2=74%)以3L/min速率流经雾化器。雾化器连接到甲基丙烯酸盐制的盒子(17x17x25cm)，其内每一段时间放入一只动物。每一只豚鼠停留在盒内的总时间为10分钟，每一化合物或媒介在时间0及5分钟时，雾化60秒(大约5mL的溶液雾化)。
雾化化合物的浓度在0.1μg/ml和100μg/ml之间。测试化合物的气管保护效应的评估用FinePointeTM RC系统(Buxco Research Systems;Wilmington,NC,USA)在服药后1小时或24小时的时候进行。
通过以1ml/kg的药量行肌肉注射氯胺酮(69.8mg/Kg)、甲苯噻嗪(5.6mg/Kg)、及乙酰丙嗪(1.6mg/Kg)来麻醉豚鼠。若有需要，可另外肌肉注射前面所提麻醉混合物来增长麻醉。之后，将动物插管，放入容积记录器(#PLY4214,Buxco ResearchSystems;Wilmington,NC,USA)，其中温度维持在37°C。通风泵被设定成10ml/kg的潮气体积且具60次呼吸/分钟的速率。插入食道管来测量肺部的驱动压力。颈部静脉也插有聚乙烯管(Portex Ld.)，用来以3分钟的间隔用静脉注射来输送醋胆素或组胺。一旦腔封闭，就利用位于体积描记器的壁上的呼吸速度记录器来测量流。利用FinePointeTM RC系统(Buxco Research Systems;NC,USA)来记录这些流动与压力的变化，并评估麻醉动物的气道阻力(RI)(BioSystem XA软件,version2.10for Windows;Buxco Research Systems;NC,USA)。
一旦基线值在每秒0,1-0,3cmH2O/mL的气道阻力范围，就开始肺部的测量。在稳定时间段(3-5分)之后，通过二次静脉注入醋胆素(10μg/kg及15μg/kg)或组胺(5μg/kg及10μg/kg)来引发气管收缩。15μg/kg的醋胆素的气管收缩反应用来计算每一处理组相比于其相应的对照组的反应的总抑制效应。当静脉注入组胺(10μg/kg)以引发气管收缩时，处理组中的该反应的抑制反映出β2肾上腺素能受体激动剂的活性。此外，为了在由醋胆素引发的气管收缩模型中分离出毒蕈碱拮抗剂的活性，在注入醋胆素前15分钟时，向动物注入心得安(5mg/kg，静脉注射)，此化合物能阻断β受体的活性。
通过评估在以下三个不同情况中引起50%的气管收缩的抑制(IC50)的测试化合物的浓度来确立每种吸入的化合物的总气管收缩效应及其β2激动剂及抗毒蕈碱的活性的分析：在组胺引发的气体收缩后的β2肾上腺素能受体激动剂的活性，在醋胆素引发的气管收缩前注入心得安时的毒蕈碱受体拮抗剂的活性，及当醋胆素引发的气管收缩被抑制时二种活性的结合。
所有化合物的效应在服药后1小时及24小时时测试，以便评估总气管保护的活性的作用持续时间，以及单独的β2肾上腺素能受体激动剂、及毒蕈碱受体拮抗剂的成份。
本发明选择的化合物显示IC50值在1小时时小于5μg/ml，在24小时时小于25μg/ml。
药物组合物
药物配方可方便地以单位剂量来表示，其可利用在制药领域上所熟知的任何方法来制备。所有方法均包括将活性成份置入载体媒介的步骤。通常，将活性成份均匀且紧密地置入液体载体或微细固体载体或二者来制备配方，若有需要可将产物成型成所要的形状。
本发明适于口服的配方可做成分立的单位，例如胶囊、扁囊剂或药片，其各含有一预定剂量的活性成份；做成粉末或微粒；做成溶液或在水液中的悬浮体或在非水液中的悬浮体；或做成水包油乳液或油包水浮液。活性成份亦可制成丸剂、糖剂或膏剂。
糖浆配方通常包括化合物或盐类在液态载体的悬浮液或溶液，液体载体包括例如酒精、花生油、橄榄油、甘油、或水，其含有调味剂或色剂。
当组合物是药片时，可使用固体配方常用的药物载体。这些载体的例子包括硬脂酸镁、滑石粉、动物胶、树胶、硬脂酸、淀粉、乳糖及蔗糖。
药片可利用压制或模制来形成，其选择性地含有一种或多种辅助成份。压制药片可通过在合适的机器中将自由流动的活性成份（如粉末或微粒，选择性地与结合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合）压制而成。
模制药片通过在合适的机器中将粉末化合物与惰性液体稀释剂的混合物模制而成。药片选择性地可覆盖外层或做记号，其还可调配成可以缓慢或受控制地释放活性成份。
当组合物是硬胶囊时，任何常用的封装均可适用，例如，使用前述的硬胶囊内的载体。当组合物是软胶囊时，任何制备分散剂或悬浮剂常用的药物载体均可考虑，例如水状胶、纤维素、硅酸盐或油剂，且被并入软胶囊中。
用于吸入送到肺部的干粉末组合物可置入胶囊或动物胶的包壳中，或层压铝箔的壳罩中，用于吸入器或吹药器中。配方一般含有本发明的化合物的吸入用粉末及合适的粉末基料(载体物质)例如乳糖或淀粉，以乳糖较佳。
各胶囊或囊包一般含有2μg和150μg之间的各治疗用活性成份，或者，活性成份不需辅助剂而被制备。
配方的包装可适合于单位剂或多剂。在多剂的情况，配方可预先计量或使用时再计量。因此，干燥粉末吸入器可分成三种：(a)单一剂装置、(b)多个单位剂装置、及(c)多剂装置。
对于第一类的吸入器，制造商已将单一剂计量装入小容器中，小容器大多数是动物胶胶囊。胶囊需利用分开的盒子或容器来取得，其被插入吸入器的容器中。其次，胶囊必须利用针或切割刀片打开或穿孔，以便吸入气流能通过胶囊带走粉末，或利用吸入时的离心力将粉末由胶囊的孔释出。吸入之后，空胶囊必须由吸入器中移除。通常，要插入或移除胶囊需要拆装吸入器，这对某些病患而言是困难且恼人的。
与硬胶囊使用于吸入粉末有关的其它缺点是：(a)不易防止大气中的湿气、(b)当胶囊已暴露于高湿度后，打开或穿孔会有困难，因其会引起破裂或凹陷，及(c)可能吸入胶囊碎片。此外，有报告提到，很多胶囊的排除不完全(例如，Nielsen等,1997)。
某些胶囊吸入器设有盒子，单独的胶囊可由其中转送到接收隔间中，在接收隔间内可施行穿孔及排空，如WO 92/03175所述。其他的胶囊吸入器具有旋转盒子，旋转盒子内有胶囊隔间，其可被带到空气导管的轴上以释放药剂(如WO91/02558及GB 2242134)。它们包括具有罩形吸入器的多个单位剂吸入器，其在圆盘或条带上供应有限次的单位药剂。
罩形吸入器比胶囊吸入器对药物具有更好的湿气防护。将封套及罩的薄片打孔或是将封套薄片脱掉可取得粉末。当以罩的条带取代圆盘时，可增加药剂的数目，但要置换空带，对病患而言会造成不便。因此，这种装置与合并的药剂系统通常做成可用完即丢，其包括运送条带及打开罩袋的技术。
多药剂吸入器不包含预先计量的粉末配方。它们含有较大的容器及需用病患操作的药剂量测构造。容器内装有多倍的药剂，利用体积移位可将大量的粉末单独分开成单位药剂。已有各种不同的药剂量测结构，包括可旋转的薄膜(如，EP0069715)或圆盘(如，GB 2041763;EP 0424790;DE 4239402及EP 0674533)、可旋转的圆柱(如，EP 0166294;GB 2165159及WO 92/09322)及可旋转的平截头体(如，WO 92/00771)，全部均具有空腔，空腔可填入来自容器之粉末，其它的多剂装置具有测量滑坡(如，US 5201308及WO 97/00703)或具有局部的或周围的凹陷以便将一定体积的粉末由容器移到输送隔间或空气导管的测量活塞(如，(Ex.EP 0505321,WO 92/04068及WO 92/04928)或测量滑坡，如
(以前称为Novolizer SD2FL)，其描述于下列之专利中：WO97/000703,WO03/000325,WO03/061742and WO2006/008027。
可再生的药剂测量是多药剂吸入器装置的主要关心的事之一。
粉末配方需要有好的且稳定的流动性质，因为药剂测量杯或药剂测量杯孔填入时通常在重力之影响下。
为了重新填加单一药剂及多个单位药剂的吸入器，制造者需保证药剂量测的精确度与再现性。另一方面，多剂吸入器可含有更多次的药剂，但其填满药剂的处理次数一般较低。
因为多剂装置中的吸入气流通常直接越过药剂测量腔孔，且因为多剂吸入器的块状的且刚硬的药剂测量系统无法被此吸入气流搅动，故粉末团仅简单地由腔孔吸走，且在释出时几乎不会将粉末团分散。
因此，需要单独的分解工具。然而实际上，它们并不总是吸入器设计的一部分。因为多剂装置有高数目的药剂，其粉末会黏附在空气导管的内壁上，而且分散结块的装置必须最少化，和/或规则清洗这些零件必须是可行的，使得装置内剩留的药剂不会受到影响。某些多剂吸入器具有用过即丢之药物容器，其在施行预定次数的药剂之后可被更换(如WO 97/000703)。对于这种具有用过即丢的药物容器的半永久性的多倍药剂吸入器，对防止药物累积的需求甚至更严苛。
除了使用干粉末吸入器之外，本发明组合物亦可在雾气中服用，其操作可经由推动气体或利用所谓的雾化器，药物学上活性物质的溶液经高压喷射，而产生可吸入粒子的雾气。这些雾化器的优点是其推进气体可被完全分配。
这种雾化器被描述于如PCT专利申请No.W091/14468、国际专利No.WO97/12687，本发明说明书有参考其中的内容。
用于吸入送到肺部的喷雾组合物可以是水溶液或水悬浮液，或可以是由像计量的药剂吸入器的压力包所输送的雾气，其利用合适的液化的推进气。适合吸入的雾气成份可以是悬浮液或溶液，其一般含有活性成份及合适的推进气，推进气包括像碳氟化合物或含氢的氯氟碳化物或其混合物。特别是氢氟烷，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷，尤其是1,1,1,2-四氟乙烷、1,1,1,2、3,3,3-七氟-正-丙烷、或是其混合物。二氧化碳或其它合适的气体也可用做推进气。
雾气成份可以不具辅料，或可选择性地含有另外的本领域的技术人员所熟知的配方辅料，例如，表面活性剂比如油酸或蛋黄素及共溶剂，比如乙醇。压力配方一般置于罐内(例如铝罐)，而利用阀(例如计量阀)来密闭且安装有由口启动的起动器。
吸入服用的药物有一受控的颗粒大小。吸进支气管系统的最佳颗粒大小通常是1-10μ，优选地是2-5μ。具有20μ大小的颗粒吸入到小气道时显得太大。可以利用传统的方法例如微粉化，可将活性成份的颗粒大小减小到所要的。利用空气分类或筛选，可分离出所要大小的部分。优选地，颗粒要具结晶质。
利用微粉化的粉末不易达到高的药剂再现性，因为它们流动性不好且容易凝聚成团。为了改善干粉末组合物的效率，颗粒在吸入器中应该有较大的粒度，而释放进入呼吸道时要变小。因此一般利用像乳糖或葡萄糖的辅料。辅料的颗粒大小一般比本发明的吸入药物大很多。当辅料是乳糖时，其一般是研磨过的乳糖，优选地是晶质α单水乳糖。
压力雾气组合物一般装在有阀、特别是计量阀的罐内。罐选择性地涂有塑料的外层，例如氯碳化物聚合物，如W096/32150专利所述。罐安装有适合口输送的起动器。
一般用于鼻输送的组合物包括前面所提的吸入的组合物，且另包括非加压的溶液或悬浮液的组合物，其在比如水的惰性载体中，其可选择性地含有传统的辅料，如缓冲剂、抗微生物剂、官能修饰剂、及黏性修饰剂等，其可由鼻部服用。
一般皮肤及贴皮的配方包括传统的水状或非水状载体，例如油脂、软膏、涂剂或浆或掺药之膏剂、贴片或膜。
优选地，组合物具有单位药剂的形式，如药片、胶囊或计量的气雾药剂，使得病患可服用单一药剂。
各单位药剂含有本发明的化合物0.5μg到500μg之间，优选地，5μg到100μg之间。
要得到疗效所需的各活性成份的剂量当然决定于特定的活性成份、服用方式、病患对象、及要治疗的失调或疾病等因素。
活性成份一天需服用1到6次，足以达到所要的活性。优选地，活性成份一天服用一次或二次。
与本发明化合物组合的合适的PDE4抑制剂有苯芬群马来酸、依它唑酸、登布茶碱、咯利普兰、西潘茶碱、扎达维林、阿罗茶碱、非拉司特、泰鲁司特、妥非司特、吡拉米司特、托拉芬群、米松普兰、屈他维林、氢氯化物、利米司特、罗氟司特、西洛司特、oglemilast、apremilast、替托司特、非拉司特、(R)-(+)-4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧苯基)-2-苯乙基]吡啶(CDP-840)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧乙酰胺(GSK-842470),9-(2-氟苯基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧喹啉-5-甲酰胺(D-4418)、3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]-6-(乙氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤氢氯化物(V-11294A)、6-[3-(N,N-二甲基-氨甲酰基)苯磺酰基]-4-(3-甲氧苯氨基)-8-甲基喹啉-3-甲酰胺氢氯化物(GSK-256066)、4-[6,7-二乙氧-2,3-二(羟甲基)-萘-1-基l]-1-(2-甲氧乙基)吡啶-2(1H)-酮(T-440)、(-)-反-2-[3′-[3-(N-环丙基氨甲酰基)-4-氧-1,4-二氢-1,8-萘啶-1-基]-3-氟二苯基-4-基]-环丙烷羧酸(MK-0873)、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-甲酯基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)-环己基-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-环己烷-1-醇,CDC-801、5(S)-[3-(环戊氧基)-4-甲氧苯基]-3(S)-(3-甲基甲苯基)哌啶-2-酮(IPL-455903)、ONO-6126(Eur Respir J 2003,22(Suppl.45):Abst 2557)及PCT专利WO03/097613、WO2004/058729、WO 2005/049581、WO2005/123693及WO 2005/123692等专利申请的盐类。
与本发明的化合物组合的合适的皮质类固醇及糖皮质激素包括脱氢皮质醇、甲基强的松龙、地塞米松、地塞米松塞帕塞勒特（dexamethasone cipecilate）、奈非可特、地夫可特、醋酸卤泼尼松、布地缩松、倍氯米松二丙酸盐、肾上腺皮质素、去炎松丙酮化合物、氟轻松醋酸化合物、氟轻松醋酸酯、氯可托龙三甲基乙酸盐、甲波尼松龙醋丙酯、棕榈酸地塞米松、替泼尼旦、肾上腺皮质素醋丙酯、泼尼卡酯、阿氯米松二丙酸盐、卤米松、甲泼尼龙磺庚酯、莫美它松糠酸盐、双甲丙酰龙、泼尼松龙法呢酯、环索奈德、丙酸布替可特、RPR-106541、地泼罗酮丙酸酯、氟替卡松丙酸酯、氟替卡松糠酸盐、卤贝他松二丙酸盐、氯替泼诺碳酸乙酯、贝他米松丁酸盐丙酸酯、氟尼缩松、强的松、地塞米松钠磷酸盐、去炎松、贝它米松17-戊酸盐、贝它米松、贝它米松二丙酸盐、21-氯-11贝它-羟-17阿尔发-[2-甲磺酰]乙酰氧基]-4-孕烯-3,20-二酮、德西索丁酰环索奈德、氢可的松醋酸盐、氢可的松钠琥珀酸盐、NS-126、波尼松龙钠磷酸盐及丁丙氢化可的松、波尼松龙钠偏磺甲苯酸盐、及氯倍他索丙酸酯。
本发明特别优选的药物组合物包括式(I)的化合物及治疗有效量的一种或多种添加剂，该添加剂选自莫米松、糠酸盐、环索奈德、布地缩松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、咯利普兰、罗氟司特、西洛司特、及PCT专利申请WO03/097613、WO2004/058729、WO 2005/049581、WO 2005/123693及WO 2005/123692中的化合物。
本发明特别优选的药物组合物包括式(I)的化合物及治疗有效量的一种或多种添加物，该添加物选自糠酸莫米松、环索奈德、布地缩松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、咯利普兰、罗氟司特、及西洛司特等。
因此，在本发明的一个方面中，组合物包括式(I)的化合物及皮质醇。特别优选的皮质醇选自糠酸莫米松、环索奈德、布地缩松、糠酸氟替卡松及丙酸氟替卡松等。
在本发明的另一方面中，组合物包括式(I)的化合物及PDE4抑制剂。特别优选的PDE4抑制剂选自咯利普兰、罗氟司特、西洛司特、及PCT专利申请WO03/097613、WO2004/058729、WO 2005/049581、WO 2005/123693及WO2005/123692的化合物，组合物另包括皮质醇，其选自糠酸莫米松、环索奈德、布地缩松、糠酸氟替卡松、及丙酸氟替卡松。
在本发明另一优选实施方式中，组合物包括式(I)的化合物及治疗上有效量的糠酸莫米松。选择性地，组合物还包括PDE4抑制剂。
本发明的组合物可用来治疗呼吸疾病，其中，支气管扩张剂的使用有益于气喘、急性或慢性支气管炎、肺气肿、或慢性阻塞肺病(COPD)等。
活性化合物连同PDE4抑制剂、皮质类固醇或糖皮质激素可在同一药物中一起服用，或在不同组合物中独自、同时、伴随、或依序以相同或不同方式服用。
亦可考虑，所有活性剂在同一时间或时间上非常靠近地服用。或是，在早晨或其它较晚时间服用一种或二种活性成份。或是，一天二次服用一种或二种活性成份，及一天一次服用其它活性成份，其亦可一天二次之一地同时，或分别服用。
优选地，同一时间服用至少二种活性成份，更佳地，同一时间服用所有的活性成份。优选地，至少二种活性成份以混合物服用，更优选地，所有活性成份以混合物服用。
本发明的活性物质组合物服用，优选地利用吸入器，特别是干粉末吸入器来吸入服用。然而，亦可以其它任何形式或非内服或口服的服用。此处，吸入组合物是较佳的使用形式，尤其对阻塞性肺病或气喘的治疗。
本发明的活性化合物配方的另外合适的载体可在Remington中发现：TheScience and Practice of Pharmacy，20th Edition,Lippincott Williams & Wilkins,Philadelphia,Pa.,2000。下列非限定用的例子显示本发明代表性的药物组合物。
配方示例
配方例1(口服悬浮剂)
| 成份 | 量 |
| 活性化合物 | 3mg |
| 柠檬酸 | 0.5g |
| 氯化钠 | 2.0g |
| 苯甲酸甲酯防腐剂 | 0.1g |
| 颗粒状糖 | 25g |
| 山梨糖醇(70%溶液) | 11g |
| 硅酸镁铝 | 1.0g |
| 调味料 | 0.02g |
| 染剂 | 0.5mg |
| 蒸馏水 | 至100mL的余量 |
配方例2(口服用硬胶胶囊)
| 成份 | 量 |
| 活性化合物 | 1mg |
| 乳糖 | 150mg |
| 硬脂酸镁 | 3mg |
配方例3(吸入用胶壳包)
| 成份 | 量 |
| 活性化合物(微粉化) | 0.2mg |
| 乳糖 | 25mg |
配方例4(具有DPI吸入用配方)
| 成份 | 量 |
| 活性化合物(微粉化) | 15mg |
| 乳糖 | 3000mg |
配方例5(MDI用配方)
| 成份 | 量 |
| 活性化合物(微粉化) | 10g |
| 1,1,1,2,3,3,3-七氟-正-丙烷 | 至200ml的余量 |
Claims (20)
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或氘化衍生物：
式(I)
其中：
·X和Y均表示氢原子或，
·X连同Y形成基团–CH=CH-、-CH2-O-或–S-，其中，在-CH2-O-的情况下，亚甲基连接到具有X的氨基取代基中的碳原子，氧原子连接到具有Y的苯环中的碳原子，
·R1和R2独立地表示氢原子或C1-4烷基，
·R3表示式
的基团，
其中：
○Ra表示氢原子、羟基、羟甲基或C1-4烷基，
○Rb和Rc独立地表示噻吩基、苯基、苯甲基或C4-6环烷基，
○Z表示直接键或氧原子，以及
○*表示R3连接到式(I)的分子的其余部分的连接点，
·A1与A2独立地表示C1-6亚烷基，其选择性被一个或多个C1-4烷
基取代，
·L表示直接键、-O-、-NH(CO)-、–(CO)NH-或-NH(CO)O-，其中在-NH(CO)O-的情况下，氢原子连接到W取代基且氧原子连接到A2取代基；及
·W表示直接键或亚苯基，所述亚苯基选择性地被一个或多个选自卤素原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基和氰基的取代基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，X连同Y形成–CH=CH-或-CH2-O-，优选地，X连同Y形成–CH=CH-。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1和R2独立地表示氢原子或甲基，优选地，R1和R1二者均是氢原子。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1表示氢原子，R2表示甲基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，R3表示式ii)的基团，其中，Z是氧原子，Ra选自氢原子、羟基和甲基。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，R3表示式i)的基团，其中：
·Ra表示氢原子、羟基或甲基，优选地，Ra表示羟基，
·Rb和Rc独立地表示噻吩基、环戊基或苯基，优选地，Rb和Rc二者均是噻吩基。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，A1和A2独立地表示选择性地被一个或二个甲基取代基取代的C1-6亚烷基。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，L表示–O-、-NH(CO)-或-NH(CO)O-，其中，在-NH(CO)O-的情况下，氮原子连接到W取代基，氧原子连接到A2取代基；优选地，L表示-O-或-NH(CO)-。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，W表示亚苯基，其选择性地被一个或两个选自氯原子、甲基、甲氧基和氰基的取代基取代，优选地，所述亚苯基被两个选自氯原子、甲基、甲氧基和氰基的取代基取代。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中
·X连同Y形成–CH=CH-或–CH2-O-，
·R1表示氢原子或甲基，
·R2表示氢原子或甲基，
·R3表示式(i)的基团，其中Ra表示羟基，Rb和Rc独立地选自苯基、环戊基和噻吩基，或R3表示式(ii)的基团，其中，Ra表示甲基，Z表示氧原子，
·A1和A2独立地表示选择性地被一个或两个甲基取代基取代的C1-6亚烷基，
·L选自直接键、–O-、-NH(CO)-和-NH(CO)O-，以及
·W表示直接键或亚苯基，该亚苯基选择性地被一个或两个选自氯原子、氟原子、甲氧基和氰基的取代基取代。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中
·X连同Y形成–CH=CH-，
·R1表示氢原子，
·R2表示氢原子或甲基，
·R3表示式(i)的基团，其中，Ra表示羟基，Rb和Rc二者均是噻吩基，
·A1和A2独立地表示选择性地被一个或两个甲基取代的C1-6亚烷基，
·L选自直接键、–O-、-NH(CO)-和-NH(CO)O-，以及
·W表示直接键或亚苯基，该亚苯基选择性地被一个或两个选自氯原子、氟原子、甲氧基和氰基的取代基取代。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中，R2表示氢原子，L选自–O-、-NH(CO)-和-NH(CO)O-，W表示被二个选自氯原子、甲基、甲氧基和氰基的取代基取代的亚苯基。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中，R2表示甲基，L选自-O-、-NH(CO)-和-NH(CO)O-，W表示被二个选自氯原子、甲基、甲氧基及氰基的取代基取代的亚苯基。
14.根据权利要求1所述的化合物，其是下列物质之一：
蚁酸-反-4-[(9-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}壬基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(2:1)；
蚁酸-反-4-[{2-[4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基))醋酸盐(1:1)；
蚁酸-反-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(1:1)；
反-4-[{2-[(6-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物；
反-4-[{3-[(6-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}己基)氧基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)-醋酸盐氢氟化物；
蚁酸-反-4-[{3-[4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐(1:1)；
反-4-[{2-[4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]-氨基}甲基)苯氧基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)-醋酸盐氢氟化物；
反-4-[{3-[4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)-醋酸盐氢氟化物；
反-4-((3-(2-氯基-4-(((2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)甲基)-5-甲氧苯氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物；
反-4-((3-(2-氯基-4-(((2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基氨基)甲基)苯基氨基)-3-氧丙基)(甲基)氨基)环己基羟基-(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物；
反-4-[{3-[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯氧基]丙基}(甲基)氨基]环己基羟基-(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物；
反-4-[{2-[({[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-6-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}-(甲基)氨基]环己基羟基-(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物；
反-4-[(3-{[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-1-环己基羟基-(二-2-噻吩基)醋酸盐；
反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)；
反-4-[(4-{[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧丙基]氨基}-4-氧丁基)(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐；
反-4-[(3-{[2-氟基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐；
反-4-[(3-{[4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-3-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)；
反-4-[(3-{[2,5-二氟-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]-环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)；
反-4-[(3-{[2-氟基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-d二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}-3-氧丙基)(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)；
反-4-[(3-{[2-氯基-4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-5-甲氧苯基]氨基}-3-氧丙基)-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)；
反-4-[{3-[2-氯基-4-(2-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)-5-甲氧苯氧基]丙基}(甲基)-氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)；
反-4-[{2-[({[2-氰基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)-氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)；
反-4-[{2-[({[2,5-二氟-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)；
反-4-[(3-{[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}-2,2-二甲基-3-氧丙基)-(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐；
反-4-[{4-[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯氧基]丁基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐氢氟化物(1:2)；
反-4-[{2-[({[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(5-羟基-3-氧代-3,4-二氢基-2H-1,4-苯并恶嗪-8-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧]-乙基}(甲基)氨基]环己基羟基(二-2-噻吩基)醋酸盐；
反-4-[(9-{[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]-氨基}壬基)(甲基)氨基]环己基9-甲基-9H-噸基-9-羧酸盐；
反-4-[{2-[({[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧]乙基}(甲基)-氨基]环己基(2R)-环戊基(羟基)苯基醋酸盐；以及
反-4-[{2-[({[2-氯基-4-({[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙基]氨基}甲基)-5-甲氧苯基]氨基}羰基)氧基]乙基}(甲基)氨基]环己基(2S)-环戊基(羟基)2-噻吩醋酸盐，
或其药学上可接受的盐或溶剂化物或氘化衍生物。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其用在通过疗法治疗人体或动物体中。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其用在治疗易于通过β2肾上腺素能受体激动剂的活性和毒蕈碱受体拮抗剂的活性改善的病理病症或疾病中，这些病理病症或疾病优选地选自肺部疾病、早产、青光眼、神经障碍、心脏病、炎症及肠胃病，优选地是气喘或慢性阻塞肺病。
17.一种药物组合物，其包括权利要求1至14中任一项所限定的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
18.权利要求1至14中任一项所限定的化合物在制造用于治疗权利要求16所限定的病理病症或疾病的药物中的用途。
19.一种用于治疗患有权利要求16所限定的病理病症或疾病的对象的方法，其包括将有效量的权利要求1到14中任一项所限定的化合物给药至所述对象。
20.一种组合产品，其包括(i)根据权利要求1至14中任一项所述的化合物和(ii)另一种选自皮质类固醇和PDE4抑制剂的化合物。
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