JP5851489B2 - β２アドレナリンアゴニスト活性およびＭ３ムスカリンアンタゴニスト活性を有する新規シクロヘキシルアミン誘導体 - Google Patents

β２アドレナリンアゴニスト活性およびＭ３ムスカリンアンタゴニスト活性を有する新規シクロヘキシルアミン誘導体 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、β２アドレナリンアゴニストおよびＭ３ムスカリンアンタゴニストの二重活性を有する新規化合物に関する。本発明はまた、それらを含む医薬組成物、それらの製造方法および呼吸器治療におけるそれらの使用に関する。
発明の背景
気管支拡張剤は、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）および喘息のような呼吸器障害の処置において優れた役割を果たす。ベータ−アドレナリンアゴニストおよびコリン作動性ムスカリンアンタゴニストは、広汎な臨床的使用によって十分に確立された気管支拡張剤である。吸入経路により現在使用されているベータ−アドレナリンアゴニストとしては、サルブタモール（ｑｉｄ）またはテルブタリン（ｔｉｄ）のような短時間作用剤ならびにサルメテロールおよびフォルモテロール（ｂｉｄ）のような長時間作用剤が挙げられる。これらの薬剤は、気道平滑筋上のアドレナリン受容体の刺激を介して気管支拡張作用をもたらし、アセチルコリンのような種々の仲介物質に対する気管支収縮作用を後退させる。現在用いられている吸入投与されるムスカリンアンタゴニストとしては、短時間作用性の臭化イプラトロピウムまたは臭化オキシトロピウム（ｑｉｄ）および長時間作用性のチオトロピウム（ｑｄ）が挙げられる。これらの薬剤は、気道平滑筋のコリン作動性迷走神経活性（vagal cholinergic tone）を低減することによって気管支拡張作用を生じる。肺機能の改善に加えて、これらの薬剤はまた、生活の質を改善し、疾患の悪化を低減させる。医学文献において、ベータ２アゴニストおよびＭ３アンタゴニストの併用投与が、何れかの成分を単独で用いるよりも、ＣＯＰＤの処置に有効であることを強く示す多数の研究がある（例えば、van Noord, J.A., et al., Eur.Respir.J., 26, 214−222）。両タイプの気管支拡張剤の組合せを含む医薬組成物もまた、呼吸器治療における使用に関して、当技術分野で公知である。一例として、ＷＯ２００９０１３２４４は、ベータ−アドレナリンアゴニスト剤としてのサルメテロールおよび抗ムスカリン剤としてのチオトロピウムを含む医薬組成物を開示している。
ムスカリンＭ３受容体およびアドレナリンβ２受容体（ＭＡＢＡ）での二重活性を有する単一分子が、ＣＯＰＤの処置において有効性および副作用の両方の面で望ましい。それはまた、２成分の組合せと比較して、製剤に関して関連した利点を示し得る。それはまた、３つの治療薬物の組合せを製造するために、吸入投与される抗炎症剤のような他の治療薬物と共に製剤されるよりも簡便であり得る。故に、β２受容体アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニスト活性の両方を有し、喘息およびＣＯＰＤのような呼吸器障害の処置に好適な新規化合物が必要とされている。
発明の概要
本発明は、β２アドレナリン受容体アゴニスト活性およびムスカリン受容体アンタゴニスト活性の両方を有する新規化合物を提供する。すなわち、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005851489
［式中：
・ＸおよびＹは両方とも、水素原子であるか、または
・ＸはＹと一体となって、基−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｓ−を形成し（ここで、−ＣＨ２−Ｏ−であるとき、メチレン基は、Ｘと結合するアミド置換基の炭素原子に結合し、酸素原子は、Ｙと結合するフェニル環の炭素原子に結合する）、
・Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、
・Ｒ３は、式：
Figure 0005851489
｛式中、
Ｒａは、水素原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基またはＣ１−４アルキル基であり、
ＲｂおよびＲｃは、独立して、チエニル基、フェニル基、ベンジル基またはＣ４−６シクロアルキル基であり、
Ｚは、直接結合または酸素原子であり、
＊は、式（Ｉ）の残りの部分へのＲ３の結合点を示す。｝
で示される基であり、
・Ａ１およびＡ２は、独立して、所望により１個以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてよいＣ１−６アルキレン基であり、
・Ｌは、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−または−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−基であり（ここで、−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−であるとき、窒素原子はＷ置換基に結合し、酸素原子はＡ２置換基に結合する）；
・Ｗは、直接結合、または所望により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基およびシアノ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいフェニレン基である。］
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはＮ−オキシドもしくは溶媒和物もしくは重水素化誘導体を提供する。
本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、本発明の化合物および１種以上の他の治療薬物を含む組合せ剤、およびかかる組合せ剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、哺乳動物におけるβ２アドレナリン受容体活性およびムスカリン受容体活性の二重活性と関連する疾患または状態（例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓疾患、炎症、尿失禁のような泌尿器疾患、ならびに過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎のような消化器障害）の処置法であって、該哺乳動物に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明はさらに、治療的有効量の本発明の化合物と１種以上の他の治療薬物との組み合わせを投与することを含む処置法を提供する。
別の異なる局面において、本発明はまた、本発明の化合物を製造するのに有用な、本明細書に記載の合成法および中間体を提供する。
本発明はまた、薬物療法における使用のための本明細書に記載の本発明の化合物、ならびに哺乳動物におけるβ２アドレナリン受容体活性およびムスカリン受容体活性の二重活性（例えば、喘息または慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓疾患、炎症、尿失禁のような泌尿器疾患、ならびに過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎のような消化器障害）と関連する疾患または状態の処置のための製剤または医薬の製造を目的とした、本発明の化合物の使用を提供する。
発明の詳細な説明
本発明の化合物、組成物および方法を記載するとき、以下の用語は、他に特記しない限り、以下に説明する意味を有する。
本明細書で用いる用語Ｃ１−４アルキルは、１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状ラジカルを包含する。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルが挙げられる。
本明細書で用いる用語Ｃ１−６アルキレンは、典型的に、１ないし６個の炭素原子、好ましくは１ないし４個の炭素原子を有する二価のアルキル部分を包含する。Ｃ１−６アルキレンラジカルの例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンラジカルが挙げられる。該所望により置換されていてよいアルキレン基は、典型的に、非置換であるか、または同一もしくは異なっていてよい１、２もしくは３個の置換基で置換されている。
本明細書で用いる用語Ｃ１−４アルコキシ（または、アルキルオキシ）は、所望により置換されていてよい、１ないし４個の炭素原子のアルキル部分を有する直鎖または分枝状オキシ含有ラジカルを包含する。Ｃ１−４アルコキシラジカルの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが挙げられる。アルコキシ基は、典型的に、非置換であるか、または同一もしくは異なっていてよい１、２もしくは３個の置換基で置換されている。
本明細書で用いる用語Ｃ４−６シクロアルキル基は、４ないし６個の炭素原子、好ましくは４ないし５個の炭素原子を有する飽和炭素環式ラジカル類の単環式または多環式環を包含する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルが好ましい。
本明細書で用いる用語ハロゲン原子は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素原子、典型的には、フッ素、塩素または臭素原子を包含する。接頭辞として用いる場合の用語ハロも同じ意味を有する。
用語“治療的有効量”は、処置を必要とする患者に投与されるとき、処置を有効にするのに十分な量を意味する。
本明細書で用いる“処置”は、
（ａ）疾患または医学的状態の発症を阻止すること、すなわち患者の予防的処置；
（ｂ）疾患または医学的状態を緩和すること、すなわち、患者における疾患または医学的状態の緩解をもたらすこと；
(ｃ)疾患または医学的状態を抑制すること、すなわち、患者における疾患または医学的状態の進行を遅延すること；または
(ｄ)患者における疾患または医学的状態の症状を軽減すること：
を含む、ヒト患者における疾患または医学的状態の処置を意味する。
語句“β２アドレナリン受容体活性およびムスカリン活性と関係する疾患または状態”は、β２アドレナリン受容体活性およびムスカリン受容体活性の両方と関係すると現在認識されているか、または将来見出される全ての疾患状態および／または状態を含む。かかる疾患状態には、喘息および慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎および肺気腫を含む)のような肺疾患、ならびに神経疾患および心臓疾患が含まれるが、それらに限定されない。β２アドレナリン受容体活性は、早産(国際特許出願公開番号第ＷＯ９８／０９６３２号を参照)、緑内障ならびにいくつかのタイプの炎症(国際特許出願公開番号第ＷＯ９９／３０７０３号および特許出願公開番号第ＥＰ １０７８６２９号を参照)に関連することも知られている。
一方、Ｍ３受容体活性は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）のような消化管障害（例えば、ＵＳ５３９７８００を参照）、胃潰瘍、痙攣性大腸炎（例えば、ＵＳ４５５６６５３を参照）；尿失禁のような泌尿器疾患（例えば、J.Med.Chem., 2005, 48, 6597−6606を参照）、頻尿；乗り物酔い、ならびに迷走神経刺激によって誘発される洞性徐脈と関連する。
用語“薬学的に許容される塩”は、哺乳動物のような患者への投与に許容される塩基もしくは酸から製造される塩を意味する。かかる塩を、薬学的に許容される無機もしくは有機塩基から、および薬学的に許容される無機もしくは有機酸から誘導することができる。
薬学的に許容される酸から誘導される塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、フッ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キナホン酸塩(１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩)、ナパジシル酸塩（１，５−ナフタレンスルホン酸塩）、トリフェニル酢酸塩等が含まれる。特に好ましいのは、ギ酸塩、フマル酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、キナホン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、ナパジシル酸から誘導される塩である。
薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩等が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。
薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等のような、置換アミン、環状アミン、天然に生じるアミン等を含む、第一級、第二級および第三級アミンの塩が含まれる。
用語“溶媒和物”は、１個以上の溶質分子、すなわち、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩と１個以上の溶媒分子により形成される複合体または凝集体を意味する。かかる溶媒和物は、溶質および溶媒の実質的に一定の分子比率を有する典型的な結晶固体である。代表的な溶媒には、例として、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸等が含まれる。溶媒が水であるとき、形成される溶媒和物は水和物である。
本明細書で用いる用語“溶媒和物”は、分子間の非共有結合力により結合した、化学量論または非化学量論量の、水、アセトン、エタノール、メタノール、ジクロロメタン、２−プロパノール等のような溶媒をさらに含む化合物を意味する。溶媒が水であるとき、用語“水和物”が溶媒和物の代わりに用いられる。
本明細書で用いる用語“重水素化誘導体”は、特定の位置において、少なくとも１個の水素原子が重水素で置換されている本発明の化合物を包含する。重水素（Ｄまたは２Ｈ）は、水素の安定な同位体であって、０．０１５モル％の天然での存在割合で存在している。
水素−重水素置換（重水素挿入）は、共有結合した水素原子が重水素によって置換される化学反応である。該置換（挿入）反応は、全体的または部分的であり得る。
典型的に、本発明の化合物の重水素化誘導体は、少なくとも３５００（５２．５％重水素挿入）の化合物上の重水素化可能部位として示される部位に存在する各重水素について、同位体濃縮係数（同位体存在度とその同位体の自然界での存在度の比、すなわち水素の位置における分子中の所定の位置での重水素の挿入の割合）を有する。
好ましい態様において、同位体濃縮係数は少なくとも５０００（７５％重水素）である。より好ましい態様において、同位体濃縮係数は少なくとも６３３３．３（９５％重水素挿入）である。最も好ましい態様において、同位体濃縮係数は少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素挿入）である。重水素化部分として示される部分に存在する各重水素の同位体濃縮係数は、他の重水素化部分とは独立していることが理解される。
同位体濃縮係数は、質量分析（ＭＳ）および核磁気共鳴（ＮＭＲ）を含む、当業者に公知の常套の分析方法を用いて決定され得る。
用語“アミノ保護基”は、アミノ窒素における望ましくない反応を阻止するのに適する保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、ホルミル；アシル基、例えば、アセチルのようなアルカノイル基；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)のようなアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ)および９−フルオレニルメトキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)のようなアリールメトキシカルボニル基；ベンジル(Ｂｎ)、トリチル(Ｔｒ)および１,１−ジ−(４'−メトキシフェニル)メチルのようなアリールメチル基；トリメチルシリル(ＴＭＳ)およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＳ)のようなシリル基等が含まれるが、これらに限定されない。
用語“ヒドロキシ保護基”は、ヒドロキシ基における望ましくない反応を阻止するのに適する保護基を意味する。代表的なヒドロキシ保護基には、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルのようなアルキル基；アシル基、例えば、アセチルのようなアルカノイル基；ベンジル(Ｂｎ)、ｐ−メトキシベンジル(ＰＭＢ)、９−フルオレニルメチル(Ｆｍ)およびジフェニルメチル(ベンズヒドリル、ＤＰＭ)のようなアリールメチル基；トリメチルシリル(ＴＭＳ)およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル(ＴＢＳ)のようなシリル基等が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、少なくとも１個のキラル中心を含有する。１個以上のキラル中心が存在するとき、本発明は、個々のジアステレオ異性体、およびジアステレオ異性体がそれぞれ等量で存在し得るか、または１個以上のジアステレオ異性体に富んでいてよい、ジアステレオ異性体の混合物を包含する。
典型的に、ＸはＹと一体となって、基−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−を形成する。好ましくは、ＸはＹと一体となって、基−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する。
典型的に、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子またはメチル基であり；好ましくは、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はメチル基であり、Ｒ１およびＲ２が両方とも同時にメチル基ではないか、またはＲ１およびＲ２が両方とも水素原子である。
特に好ましい態様において、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２はメチル基である。
典型的に、Ｒ３は、式ｉｉ）の基（式中、Ｚは酸素原子であり、Ｒａは、水素原子、ヒドロキシ基およびメチル基から選択される）である。
典型的に、Ｒ３は、式ｉ）の基（式中：
・Ｒａは、水素原子、ヒドロキシ基またはメチル基であり、好ましくは、Ｒａはヒドロキシ基であり、
・ＲｂおよびＲｃは、独立して、チエニル基、シクロペンチル基またはフェニル基であり；好ましくは、チエニル基またはフェニル基であり；より好ましくは、ＲｂおよびＲｃは両方ともチエニル基である）
である。
典型的に、Ａ１およびＡ２は、独立して、所望により１個または２個のメチル基で置換されていてよいＣ１−６アルキレン基である。
典型的に、Ｌは、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＯ）−および−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−基から選択され、ここで、−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−であるとき、窒素原子はＷ置換基に結合し、酸素原子はＡ２置換基に結合する。好ましくは、Ｌは、−Ｏ−および−ＮＨ（ＣＯ）−基から選択される。
誤解を避けるために、Ｌ基として記載される部分の右側はＡ２に結合し、その部分の左側はＷに結合している。
典型的に、Ｗは、所望により、塩素原子、メチル基、メトキシ基およびシアノ基から選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいフェニレン基であり、好ましくは、塩素原子、メチル基、メトキシ基およびシアノ基から選択される２個の置換基で置換されているフェニレン基である。
本発明の一態様において、ＸはＹと一体となって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−基を形成し、Ｒ１は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ２は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ３は、式ｉ）で示される基（式中、Ｒａはヒドロキシ基であり、ＲｂおよびＲｃは、独立して、フェニル基、シクロペンチル基およびチエニル基から選択される）であるか、またはＲ３は、式ｉｉ）で示される基（式中、Ｒａはメチル基であり、Ｚは酸素原子である）であり、Ａ１およびＡ２は、独立して、１個または２個のメチル基で置換されていてよいＣ１−６アルキレン基であり、Ｌは、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＯ）−および−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−基から選択され、Ｗは、直接結合か、または塩素原子、フッ素原子、メトキシ基およびシアノ基から選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいフェニレン基である。好ましくは、ＸはＹと一体となって、−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成し、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２は水素原子またはメチル基であり、Ｒ３は、式ｉ）で示される基（式中、Ｒａはヒドロキシ基であり、ＲｂおよびＲｃは両方ともチエニル基である）であり、Ａ１およびＡ２は、独立して、１個または２個のメチル基で置換されていてよいＣ１−６アルキレン基であり、Ｌは、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＯ）−および−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−基から選択され、Ｗは、直接結合か、または塩素原子、メトキシ基およびシアノ基から選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいフェニレン基である。より好ましくは、Ｒ２は水素原子であり、Ｌは、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＯ）−および−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−基から選択され、Ｗは、塩素原子、メチル基、メトキシ基またはシアノ基から選択される２個の置換基で置換されているフェニレン基である。
好ましい態様において、ＸはＹと一体となって−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成し、Ｒ１は水素原子であり、Ｒ２はメチル基であり、Ｒ３は、式ｉ）で示される基（式中、Ｒａはヒドロキシ基であり、ＲｂおよびＲｃは両方ともチエニル基である）であり、Ａ１およびＡ２は、独立して、１個または２個のメチル基で置換されていてよいＣ１−６アルキレン基であり、Ｌは、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＯ）−および−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−基から選択され、Ｗは、塩素原子、メチル基、メトキシ基またはシアノ基から選択される２個の置換基で置換されているフェニレン基である。
本発明の特定の個々の化合物としては、
ギ酸／トランス−４−［（９−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ノニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（２：１）；
ギ酸／トランス−４−［｛２−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（１：１）；
ギ酸／トランス−４−［｛３−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（１：１）；
トランス−４−［｛２−［（６−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド；
トランス−４−［｛３−［（６−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテートヒドロフルオリド；
ギ酸／トランス−４−［｛３−［４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（１：１）；
トランス−４−［｛２−［４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝メチル）フェノキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテートヒドロフルオリド；
トランス−４−［｛３−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテートヒドロフルオリド、
トランス−４−（（３−（２−クロロ−４−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）メチル）−５−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）−シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド；
トランス−４−（（３−（２−クロロ−４−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）メチル）フェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシルヒドロキシ−（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド；
トランス−４−［｛３−［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシルヒドロキシ−（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド；
トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝−（メチル）アミノ］シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド、
トランス−４−［（３−｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］−１−メチルシクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート、
トランス−４−［（３−｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［（４−｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート、
トランス−４−［（３−｛［２−フルオロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート、
トランス−４−［（３−｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−３−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［（３−｛［２，５−ジフルオロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［（３−｛［２−フルオロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［（３−｛［２−クロロ−４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［｛３−［２−クロロ−４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）−５−メトキシフェノキシ］プロピル｝（メチル）−アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［｛２−［（｛［２−シアノ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）−オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［｛２−［（｛［２，５−ジフルオロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［（３−｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート、
トランス−４−［｛４−［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェノキシ］ブチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート、
トランス−４−［（９−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝ノニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキシレート、
トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝（メチル）−アミノ］シクロヘキシル（２Ｒ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート、および
トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル（２Ｓ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）２−チエニルアセテートが挙げられる。
特に関心があるのは、化合物：
ギ酸／トランス−４−［（９−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ノニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（２：１）；
ギ酸／トランス−４−［｛３−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（１：１）；
トランス−４−［｛３−［（６−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝ヘキシル）オキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド；
ギ酸／トランス−４−［｛３−［４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシルヒドロキシ−（ジ−２−チエニル）アセテート（１：１）；
トランス−４−（（３−（２−クロロ−４−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）メチル）−５−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）−シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド、
トランス−４−［｛３−［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシルヒドロキシ−（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド、
トランス−４−［（３−｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］−１−メチルシクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート、
トランス−４−［（４−｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート、
トランス−４−［（３−｛［２−フルオロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート、
トランス−４−［（３−｛［２−クロロ−４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［｛３−［２−クロロ−４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）−５−メトキシフェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［｛２−［（｛［２−シアノ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝（メチル）−アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［｛４−［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェノキシ］ブチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート、および
トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝（メチル）−アミノ］シクロヘキシル（２Ｒ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテートである。
本発明の一態様において、医薬組成物は、１個以上の他の治療薬物、特に、コルチコステロイドおよびＰＤＥ４阻害剤からなる群から選択される１個以上の薬物をさらに含む。
医薬組成物が、吸入による投与のために製剤されることも、本発明の一態様である。
上記の本発明の化合物はまた、１個以上の他の治療薬物、特に、コルチコステロイドおよびＰＤＥ４阻害剤からなる群から選択される１個以上の薬剤と組み合わされ得る。
本発明はまた、β２アドレナリン受容体活性およびムスカリン受容体活性の両方と関連する病状または疾患、例えば肺疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物に関する。特に、肺疾患は、喘息または慢性閉塞性肺疾患である。
本発明の化合物はまた、本発明の範囲内で、早産、緑内障、神経障害、心臓疾患および炎症、尿失禁のような泌尿器障害ならびに過敏性腸症候群または痙攣性大腸炎のような消化器障害からなる群から選択される疾患または状態の処置に適用され得る。
本発明はまた、β２アドレナリン受容体活性およびムスカリン受容体活性の一方または両方と関係する病状または疾患、例えば肺疾患、特に喘息または慢性閉塞性肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓疾患、炎症、泌尿器障害および消化器障害の処置のための医薬の製造を目的とした、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明はまた、本発明のβ２アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニストの二重活性化合物を含む医薬組成物の治療的有効量を投与することを含む、これらの疾患の処置法に関する。本方法はさらに、コルチコステロイドおよびＰＤＥ４阻害剤からなる群から選択される１個以上の他の治療薬物の治療的有効量を投与することを含む。
本発明はまた、β２アドレナリンおよび／またはＭ３受容体の活性を調節する方法に関し、該方法は調節量の式（Ｉ）の化合物を用いて、β２アドレナリン受容体を刺激することおよび／またはＭ３受容体を阻止することを含む。
一般的合成法
本発明の化合物は、本明細書に記載の方法および手法、またはこれと同様の方法および手法を用いて製造され得る。典型的または好ましい方法条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられるとき、他の方法条件も、他に特記しない限り用いられ得ることが理解され得る。最適な反応条件は、用いる特定の反応物質または溶媒によって変わり得るが、かかる条件は、常套の最適化方法により当業者により決定され得る。
加えて、当業者には明らかなとおり、常套の保護基が望まれない反応から任意の官能基を保護するために必要とされ得る。特定の官能基に好適な保護基の選択、ならびに保護および脱保護に適する条件は、当分野で周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入および除去は、T.W. Greene ＆ G.M. Wutz, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999、およびその中に引用される文献に記載されている。
本発明の化合物を製造するための方法は、本発明のさらなる態様として提供され、以下の方法により説明される。
式（Ｉ）の化合物の製造に最も常用される方法の１つをスキーム１に示す。
スキーム１
Figure 0005851489
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体（式中、Ｘ１は、ハロゲン原子のような脱離基であるか、またはメシレートもしくはトシレートのような活性エステルである）と式（ＩＩＩ）の中間体（式中、Ｐ１およびＰ３は、独立して、水素原子またはシリルもしくはベンジルエーテルのような酸素保護基であり、Ｐ２は、水素原子または例えばベンジル基のような窒素保護基である）を反応させて製造され得る。この反応は、最善には、炭酸水素ナトリウムもしくは３級アミンのような酸捕捉剤（酸スカンベンジャー）の存在下、室温ないし２００℃の温度範囲で、ＤＭＦ、１−メチル−２−ピロリドンまたはＤＭＳＯのような非プロトン性極性溶媒中で行われる。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の中間体と式（ＶＩ）の中間体（式中、Ｘ１、Ｐ１およびＰ３は、上記と同様の意味を有する）を上記と同様の合成方法に従って反応させ、その後中間体に存在するすべての保護基を除去して、式（Ｉ）の化合物を得る。かかる脱保護法は、例えば、０℃ないし５０℃の温度範囲で、ＴＨＦのような不活性溶媒中、トリエチルアミントリヒドロフルオリド、ＴＢＡＦ、塩化水素または他の酸性反応剤を用いることによる脱シリル化法を包含する。脱保護はまた、例えば、エタノールまたはＴＨＦまたは溶媒の混合物のような不活性溶媒中、パラジウム炭素のような触媒の存在下、化合物を水素化することによる、脱ベンジル化法によっても行われ得る。この反応は、典型的に、１０ないし６０ｐｓｉの水素圧下、室温ないし５０℃の温度範囲で行われる。
他の別法において、式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＩＶ）の中間体（式中、Ａ０は、隣接するメチレンと共にＡ１基を新たに形成する基であり、Ｒ０は、水素またはＣ１−４アルキル基である）と式（ＩＩＩ）の中間体を反応させて製造され得る。この反応は、最善には、ＴＨＦ、メタノール、ジクロロメタンまたはＤＭＳＯのような溶媒または溶媒の混合物中、０℃ないし６０℃の温度範囲で、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムまたはナトリウムトリアセトキシボロハイドライドのような水素化剤を用いて行われる。
式（ＩＩ）の中間体は、スキーム２に示される通り、周知の方法を用いて市販されている出発物質および反応剤から製造され得る。
スキーム２
Figure 0005851489
式（ＩＩ）の中間体は、酸捕捉剤の存在化でハロゲン化スルホニルを用いるアシル化により、または種々のハロゲン化剤を用いる水素化により、式（ＶＩＩ）のアルコール誘導体から製造され得る。
式（ＶＩＩ）の中間体は、３級アミンのような酸捕捉剤の存在下、対応するアルキル化断片（ＩＸａ）（式中、Ｘ３は、ハロゲン原子のような脱離基またはメシレートもしくはトシレートのような活性エステルである）を用いる式（ＶＩＩＩ）のアミンの直接的アルキル化により製造され得る。
あるいは、式（ＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の中間体と中間体（ＩＸｂ）（式中、Ｘ１およびＸ３は、上記の通りである）から直接得られ得る。
式（ＶＩＩＩ）のアミノ−エステル誘導体は、式（Ｘ）の化合物（式中、Ｐ４は保護基である）を脱保護することにより、例えばＴＨＦ中、塩化水素のような酸性媒体の存在下、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ）を除去することにより、製造され得る。
式（Ｘ）の中間体は、式（ＸＩＩ）の文献公知のアミノアルコール誘導体および式（ＸＩ）のメチルエステル誘導体から出発してエステル交換により、典型的に、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、トルエンのような溶媒の蒸留により平衡を移すことにより、最適に製造され得る。
式（ＩＩＩ）の中間体は、文献（例えば、ＵＳ２００４２４２６２２の実施例６；ＷＯ２００８１４９１１０の中間体６５；ＵＳ２００７２４９６７４の実施例３Ｂを参照のこと）に広く記載され、そこに記載の同様の合成法に従い製造され得る。
式（ＩＶ）の中間体は、二酸化マンガンまたはＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ反応剤のような酸化剤を用いる式（ＸＩＩＩ）の中間体の酸化によるか、または酸捕捉剤の存在下、式（ＸＩＶ）のアルキル化剤を用いる式（ＶＩＩＩ）の中間体の直接的アルキル化により製造され得る。化合物（ＩＶ）はまた、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基の存在下、アルデヒド（ＸＶＩＩＩ）をメトキシメチルトリフェニルホスフィンと反応させてホモロゲーションし、次いで、エノールエーテル中間体の酸加水分解または中間体（ＸＩＸ）を用いる（ＶＩＩＩ）のアルキル化により製造されるビニル誘導体（ＸＸ）の酸化により得られ得る。この酸化は、Ｎ−メチルモルホリン Ｎ−オキシドの存在化、四酸化オスミウムのような種々の反応剤を用いて行われ得る。
スキーム３
Figure 0005851489
式（Ｖ）の中間体は、ＴＨＦ中、塩化水素のような酸性媒体でのＮ−ＢＯＣ誘導体の処理のような特定の脱保護法により、それらのＮ保護された類似体（ＸＶ）から製造され得る。
スキーム４
Figure 0005851489
式（ＸＶ）の中間体は、同様に、３級アミンのような酸捕捉剤の存在下、式（ＸＶＩ）の中間体を用いるか、または式（ＸＶＩＩ）の中間体（式中、Ａ３とさらに３個の隣接する炭素原子を合わせてＡ２とする）を用いるアルキル化法のような当技術分野で周知の方法により式（ＶＩＩＩ）の中間体から製造される。
実施例
一般的試薬、出発物質、および溶媒は、供給業者から購入し、受け取った状態のままで用いた。濃縮とは、Buechi回転エバポレーターを用いる真空下での蒸発を意味する。必要ならば、反応生成物を、示される溶媒系を用いて、シリカゲル（４０−６３μｍ）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（用いた２つのシステムの以下の記載を参照）。分光データを、Varian Gemini 300 分光計で記録した。ＨＰＬＣ−ＭＳを、Gilson ピストンポンプ321、Gilson 864 真空脱ガス器、Gilson liquid handler 215、Gilson 189 インジェクションモジュール、Gilson Valvemate 7000、1／1000 スプリッター、Gilson 307 メークアップポンプ、Gilson 170 ダイオードアレイ検出器およびThermoquest Finnigan aQa検出器を備えるGilson装置で行った。
ＨＰＬＣ システム１：
ＭＥＲＣＫのＣ−１８逆相カラムシリカ、溶離剤として、０％ないし１００％の勾配を用いる、水／アセトニトリル［０．１％ ｖ／ｖ ギ酸アンモニウム緩衝］。
ＨＰＬＣ システム２：
ＭＥＲＣＫのＣ−１８逆相カラムシリカ、溶離剤として、０％ないし１００％の勾配を用いる、水／アセトニトリル（緩衝剤不含有）。
中間体１．
ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート
（１Ｒ，４Ｒ）−４−アミノシクロヘキサノール（１５ｇ、０．１３ｍｏｌ）のアセトニトリル（２４０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３１．２ｇ、０．１４ｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた沈殿をヘキサン／酢酸エチル（３：１）およびヘキサンで洗浄して、表題化合物を白色固体として得た（８３％）。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.17 (br. s., 2 H) 1.44 (br. s., 9 H) 1.32−1.40 (m, 2 H) 1.99 (br. s., 4 H) 3.44 (br. s., 1 H) 3.61 (br. s., 1 H) 4.38 (br. s., 1 H)。
中間体２．
トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキサノール
リチウムアルミニウムハイドライド（９ｇ、０．２３ｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（４２５ｍＬ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート（中間体１、１０ｇ、０．０４６ｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を一晩還流した。一旦、混合物を室温まで冷却し、９ｍｌの水、９ｍｌの４Ｎ ＮａＯＨ溶液および１８ｍｌの水を、注意深くかつ連続的に添加した。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質をクロロホルムを用いて溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾液を蒸発乾固させ、ヘキサンを用いて共蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た（８９％）。この中間体はまた、JMC, 1987, 30(2), p313に記載されている。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.04−1.20 (m, 2 H) 1.25−1.40 (m, 2 H) 1.97 (br. s., 4 H) 2.27−2.40 (m, 1 H) 3.57−3.70 (m, 1 H)。
中間体３．
ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルカルバメート
トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキサノール（中間体２、５．３ｇ、０．０４ｍｏｌ）のアセトニトリル（９２ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９．９ｇ、０．０４ｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を、クロロホルム／メタノール（７５：１ないし４：１）の混合物を用いて溶出しながらシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色油状物として得た（８７％）。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.34−1.43 (m, 2 H) 1.46 (s, 9 H) 1.49−1.57 (m, 2 H) 1.70 (d, J＝9.89 Hz, 2 H) 2.03 (br. s., 3 H) 2.71 (br. s., 3 H) 3.57 (br. s., 1 H)。
中間体４．
トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテート
メチル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（５．８ｇ、０．０２ｍｏｌ）（Acta Chemica Scandinavica 24 (1970) 1590-1596に従い製造）の無水トルエン（９５ｍＬ）溶液に、先ず、ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−メチルカルバメート（中間体３；６ｇ、０．０２ｍｏｌ）の無水トルエン（９５ｍＬ）溶液を添加し、次いで、水素化ナトリウム（６０％、０．４５ｇ、０．０１ｍｏｌ）を添加した。数分後、混合物を１５５℃まで加熱し、溶媒を蒸留して、同時に置き換えた。この方法を１時間半行った、混合物を室温まで冷却し、エーテル（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を４％重炭酸ナトリウム（２ｘ２００ｍＬ）および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得て（６９％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４５２ （Ｍ＋１）＋．
中間体５．
トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体４；８．１ｇ、０．０１ｍｏｌ）のジオキサン（１３．５ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩化水素／ジオキサン（２７ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。得られた沈殿を濾取し、エーテルで洗浄した。粗物質を水に溶解し、炭酸カリウムをｐＨ＝８−９まで添加した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固させて、表題化合物を白色固体として得た（７８％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５２ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 1.14−1.30 (m, 2 H) 1.42−1.57 (m, 2 H) 1.88−2.11 (m, 4 H) 2.36−2.48 (m, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 4.82−4.95 (m, 1 H) 6.94−7.00 (m, 2 H) 7.14−7.19 (m, 2 H) 7.25−7.30 (m, 2 H)。
中間体６．
トランス−４−［（９−ブロモノニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体５、０．５ｇ、０．００１ｍｏｌ）、１，９−ジブロモノナン（２．９ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４４ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で混合し、７０℃で９４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、クロロホルム／メタノール（１００ないし４：１）で溶出しながらシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を褐色油状物として得た（５５％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５５６、５５８（１Ｂｒ）（Ｍ、Ｍ＋２）＋．
中間体７．
トランス−４−［（９−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ノニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
トランス−４−［（９−ブロモノニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテート（中間体６；０．４４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、５−（（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ｝エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）（０．２６ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．０８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（９ｍＬ）中の混合物を、６０℃で一晩撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去して、粗物質を酢酸エチルと水の間に分配させた。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗物質を得て、それを、クロロホルム／メタノール（１５：１ないし４：１）で溶出しながらシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（２５％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ８１１ （Ｍ＋１）＋．
実施例１．
ギ酸／トランス−４−［（９−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝ノニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（２：１）
Figure 0005851489
トランス−４−［（９−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ノニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体７；０．８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．１４ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。粗反応物を塩化メチレンで希釈し、有機層を重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（システム１）により精製して、表題化合物を無色固体として得た（６１％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６９６ （Ｍ＋１）＋．
1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.24 (s, 10 H) 1.36 (br. s., 6 H) 1.53 (br. s., 4 H) 1.71 (br. s., 2 H) 1.92 (br. s., 2 H) 2.14 (s, 3 H) 2.31−2.46 (m, 4 H) 2.69−2.80 (m, 2 H) 2.81−2.94 (m, 2 H) 5.23 (dd, J＝8.79, 3.71 Hz, 1 H) 6.51 (d, J＝10.16 Hz, 1 H) 6.95−7.00 (m, 3 H) 7.07 (dd, J＝3.71, 1.37 Hz, 2 H) 7.09 (d, J＝8.21 Hz, 1 H) 7.46 (dd, J＝5.08, 1.17 Hz, 2 H) 8.19 (d, J＝9.77 Hz, 1 H) 8.39 (br. s., 2 H, x2HCOOH)。
中間体８．２−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］エタノール
４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール（５ｇ、０．０３５ｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に、１，２−ジブロモエタン（１５．６ｍＬ、１．３ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３ｇ、０．０９ｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で４８時間撹拌した。塩を濾過し、混合物を蒸発させた。得られた粗物質を酢酸エチル／水の間に分配させた。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として得て（７３％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２４６ （Ｍ＋１）＋．
中間体９．
トランス−４−［｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシルヒドロキシル−（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体６に記載の実験法に従い、トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体５；０．３５ｇ、０．００１ｍｏｌ）、２−［４−（２−ブロモエトキシ）フェニル］エタノール（中間体８；０．３６ｇ、０．００１５ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、０．００２ｍｏｌ）から無色油状物として得て（５７％）、次いで、クロロホルム／メタノール（７５：１ないし２５：１）を用いて溶出しながらシリカゲルのカラムクロマトグラフィーを行った。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１６ （Ｍ＋１）＋．
中間体１０．
トランス−４−｛メチル［２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝フェノキシ）エチル］アミノ｝−シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
トランス−４−［｛２−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体９；０．２２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）中の混合物に、塩化メタンスルホニル（０．０３ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で１５分間添加し、次いで混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物をクロロホルムで希釈し、４％重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して粗物質を得て、それを、クロロホルム／メタノール ５０：１で溶出しながらシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（７０％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５９４（Ｍ＋１）＋．
中間体１１．
トランス−４−［｛２−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体７に記載の実験法に従い、トランス−４−｛メチル［２−（４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−フェノキシ）エチル］アミノ｝シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１０；０．１６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、５−（（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８の通りに製造）（０．０９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．０３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から褐色油状物として得て（３３％）、得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ８３３（Ｍ＋１）＋．
実施例２．
ギ酸／トランス−４−［｛２−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（１：１）
Figure 0005851489
実施例１に記載の実験法に従い、トランス−４−［｛２−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］エチル｝−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１１、０．２５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．２５ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）から白色固体として得て（２５％）、次いで、分取逆相ＨＰＬＣ（システム１）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ７１７（Ｍ＋１）＋．
中間体１２．
トランス−４−［｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル−ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体６に記載の実験法に従い、２−（４−（３−ブロモプロポキシ）フェニル）エタノール（ＷＯ２００８０９６１２７の中間体２６に従い製造）（１．１ｇ、０．００４ｍｏｌ）、トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体５；１ｇ、０．００３ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７８ｍＬ、０．００５ｍｏｌ）から無色油状物として得て（４１％）、次いで、クロロホルム／メタノール １５：１で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３０（Ｍ＋１）＋．
中間体１３．
トランス−４−｛メチル［３−（４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝フェノキシ）プロピル］アミノ｝−シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体１０に記載の実験法に従い（反応時間：３時間）、トランス−４−［｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェノキシ］プロピル｝−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１２；０．６３ｇ、０．００１ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）から無色油状物として得て（８３％）、次いで、クロロホルム／メタノール（５０：１ないし１５：１）で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６０８ （Ｍ＋１）＋．
中間体１４．
トランス−４−［｛３−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体７に記載の実験法に従い（反応時間：３２時間）、トランス−４−｛メチル［３−（４−｛２−［（メチルスルホニル）オキシ］エチル｝−フェノキシ）プロピル］アミノ｝シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１３；０．６ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、５−（（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）から、褐色油状物として得た（２５％）。得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ８４７ （Ｍ＋１）＋．
実施例３．
ギ酸／トランス−４−［｛３−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（１：１）
Figure 0005851489
実施例１に記載の実験法に従い、トランス−４−［｛３−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１４；０．８７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．８４ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）から白色固体として得て（２７％）、次いで、分取逆相ＨＰＬＣ（システム１）により精製し、凍結乾燥させた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ７４２（Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.29 (br. s., 4 H) 1.64 (br. s., 2 H) 1.72 (br. s., 2 H) 1.85 (br. s., 2 H) 2.09 (s, 3 H) 2.11 (br. s., 2 H) 2.33 (br. s., 1 H) 2.63 (br. s., 2 H) 2.73 (br. s., 3 H) 3.86 (br. s., 2 H) 4.62 (br. s., 2 H) 5.02 (br. s., 1 H) 6.44 (d, J＝9.89 Hz, 1 H) 6.76 (br. s., 3 H) 6.83−6.95 (m, 3 H) 6.95−7.07 (m, 4 H) 7.40 (br. s., 2 H) 8.09 (d, J＝9.89 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H, HCOOH)。
中間体１５．
１３，１３，１４，１４−テトラメチル−１−フェニル−２，５，１２−トリオキサ−１３−シラペンタデカン
２−（ベンジルオキシ）エタノール（１．８ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）、（６−ブロモヘキシルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（７．１８ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）および臭化テトラブチルアンモニウム（０．２３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化ナトリウム（３２％ ｐ／ｖ、９．６ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）を滴下した。混合物を、７０℃で一晩、激しく撹拌した。水（２００ｍＬ）を混合物に添加し、粗物質をヘキサンで抽出し（２ｘ１００ｍＬ）、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた粗油状物を、ヘキサン／酢酸エチル（５０：１ないし５：１）で溶出しながらシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を無色油状物として得た（８５％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６７（Ｍ＋１）＋．
中間体１６．
２−［（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキシル）オキシ］エタノール
１３，１３，１４，１４−テトラメチル−１−フェニル−２，５，１２−トリオキサ−１３−シラペンタデカン（中間体１５；３．１ｇ、０．００８ｍｏｌ）のメタノール（７４ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（１０％、０．３ｇ）を添加した。混合物を、水素（バルーン圧）下、室温で一晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させて粗物質を得て、それを、ヘキサン／酢酸エチル（９：１ないし４：１）で溶出しながらシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を無色油状物として得た（７７％）。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.02 (s, 3H) 0.85 (s, 9 H) 1.31 (ddd, J＝7.35, 3.98, 3.78 Hz, 4 H) 1.42−1.57 (m, 2 H) 1.97 (t, J＝6.18 Hz, 2 H) 3.43 (t, J＝6.59 Hz, 2 H) 3.46−3.51 (m, 2 H) 3.56 (t, J＝6.45 Hz, 2 H) 3.68 (dt, J＝5.84, 4.64 Hz, 2 H)。
中間体１７．
２−［（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキシル）オキシ］エチル メタンスルホネート
中間体１０に記載の実験法に従い、２−［（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキシル）−オキシ］エタノール（中間体１６；２ｇ、０．００７ｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．５２ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１．２ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）から無色油状物として得て（９２％）、次いで、ヘキサン／酢酸エチル（５：１ないし３：１）で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.05 (s, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 1.30−1.42 (m, 4 H) 1.58 (br. s., 4 H) 3.06 (s, 3 H) 3.48 (t, J＝6.59 Hz, 2 H) 3.60 (t, J＝6.45 Hz, 2 H) 3.69 (d, J＝4.67 Hz, 2 H) 4.37 (d, J＝4.39 Hz, 2 H)。
中間体１８．
トランス−４−［｛２−［（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝−（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体６に記載の実験法に従い、２−［（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキシル）オキシ］エチル メタンスルホネート（中間体１７；０．４５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、トランス−４−（メチルアミノ）−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体５、０．３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）から油状物として得て（３１％）、次いで、クロロホルム／メタノール（５０／１ないし２５／１）で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６１０（Ｍ＋１）＋．
中間体１９．
トランス−４−［｛２−［（６−ヒドロキシヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
トランス−４−［｛２−［（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）−アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１８；０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）溶液に、塩酸（１Ｍ、１．１３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液により中和し、粗物質を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。表題化合物を無色油状物として得た（８５％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４９６（Ｍ＋１）＋．
中間体２０．
トランス−４−｛メチル［２−（｛６−［（メチルスルホニル）オキシ］ヘキシル｝オキシ）エチル］アミノ｝シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体１０に記載の実験法に従い、トランス−４−［｛２−［（６−ヒドロキシヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）−アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１９；０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ））および塩化メタンスルホニル（０．０４２ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）から油状物として得て（８８％）、次いで、クロロホルム／メタノール（５０：１ないし２５：１）で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５７４（Ｍ＋１）＋．
中間体２１．
トランス−４−［［（１２Ｒ）−１２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−１４，１４，１５，１５−テトラメチル−３，１３−ジオキサ−１０−アザ−１４−シラヘキサデク−１−イル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体７に記載の実験法に従い、トランス−４−｛メチル［２−（｛６−［（メチルスルホニル）オキシ］ヘキシル｝−オキシ）エチル］アミノ｝シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体２０；０．１６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、５−（（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）（０．０９ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．０２９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から褐色油状物として得て（１６％）、得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ８１１（Ｍ＋１）＋．
実施例４．
トランス−４−［｛２−［（６−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテートヒドロフルオリド
Figure 0005851489
実施例１に記載の実験法に従い、トランス−４−［［（１２Ｒ）−１２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−１４，１４，１５，１５−テトラメチル−３，１３−ジオキサ−１０−アザ−１４−シラヘキサデク−１−イル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体２０、０．２４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．２５ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）から白色固体として得て（３９％）、次いで分取逆相ＨＰＬＣ（システム２）により精製し、凍結乾燥させた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６９９（Ｍ＋１）＋．
中間体２２．
１４，１４，１５，１５−テトラメチル−１−フェニル−２，６，１３−トリオキサ−１４−シラヘキサデカン
中間体１５に記載の実験法に従い、３−（ベンジルオキシ）プロパン−１−オール（２ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）、（６−ブロモヘキシルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（７．１ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．２４ｇ、０．０００７ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（３２％ ｐ／ｖ、９．５ｍＬ）から無色油状物として得て（６７％）、次いで、ヘキサン／酢酸エチル １０：１で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８１（Ｍ＋１）＋．
中間体２３．
３−［（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキシル）オキシ］プロパン−１−オール
中間体１６に記載の実験法に従い、１４，１４，１５，１５−テトラメチル−１−フェニル−２，６，１３−トリオキサ−１４−シラヘキサデカン（中間体２２；３．３ｇ、０．００８ｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１０％、０．３ｇ）から無色油状物として得て（９５％）、次いで、ヘキサン／酢酸エチル ７／１で溶出しながらシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.01 (s, 6 H) 0.85 (s, 9 H) 1.26−1.35 (m, 4 H) 1.42−1.59 (m, 4 H) 1.80 (d, J＝5.49 Hz, 2 H) 3.38 (t, J＝6.59 Hz, 2 H) 3.52−3.61 (m, 4 H) 3.69−3.78 (m, 2 H)
中間体２４．
３−［（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキシル）オキシ］プロピル メタンスルホネート
中間体１０に記載の実験法に従い、３−［（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキシル）オキシ］プロパン−１−オール（中間体２３；１ｇ、０．００３ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．２９ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）から油状物として得て（９４％）、次いで、ヘキサン／酢酸エチル（１００％ないし５０％）で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム−d) δ ppm 0.01 (s, 6 H) 0.85 (br. s., 9 H) 1.31 (br. s., 4 H) 1.43−1.59 (m, 4 H) 1.97 (br. s., 2 H) 2.98 (s, 3 H) 3.38 (br. s., 3 H) 3.48 (br. s., 2 H) 3.57 (br. s., 2 H) 4.31 (br. s., 2 H).
中間体２５．
トランス−４−［｛３−［（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキシル）オキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］−シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体６に記載の実験法に従い、３−［（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキシル）オキシ］プロピル メタンスルホネート（中間体２４；０．７４ｇ、０．００１ｍｏｌ）、トランス−４−（メチルアミノ）−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体５、０．７６ｇ、０．００２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６ｍＬ、０．００４ｍｏｌ）から褐色油状物として得て（５２％）、次いで、クロロホルム／メタノール ２０／１で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６２４（Ｍ＋１）＋．
中間体２６．
トランス−４−［｛３−［（６−ヒドロキシヘキシル）オキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体１９に記載の実験法に従い、トランス−４−［｛３−［（６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−ヘキシル）オキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体２５；０．７ｇ、０．００１ｍｏｌ）および塩酸（１Ｍ、４．３ｍＬ）から褐色固体として得て（９８％）、得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１０（Ｍ＋１）＋．
中間体２７．
トランス−４−｛メチル［３−（｛６−［（メチルスルホニル）オキシ］ヘキシル｝オキシ）プロピル］アミノ｝シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート．
中間体１０に記載の実験法に従い、トランス−４−［｛３−［（６−ヒドロキシヘキシル）オキシ］プロピル｝（メチル）−アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体２６；０．５７ｇ、０．００１ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、０．００１２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．１ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）から油状物として得て（７８％）、次いで、クロロホルム／メタノール ２０／１で溶出しながらシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５８８（Ｍ＋１）＋．
中間体２８．
トランス−４−［［（１３Ｒ）−１３−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−１５，１５，１６，１６−テトラメチル−４，１４−ジオキサ−１１−アザ−１５−シラヘプトデク−１−イル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体７に記載の実験法に従い、トランス−４−｛メチル［３−（｛６−［（メチルスルホニル）オキシ］ヘキシル｝オキシ）−プロピル］アミノ｝シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体２７；０．５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、５−（（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）（０．２７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．０９ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）から褐色油状物として得て（１０％）、得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ８２７（Ｍ＋１）＋．
実施例５．
トランス−４−［｛３−［（６−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテートヒドロフルオリド
Figure 0005851489
実施例１に記載の実験法に従い、トランス−４−［［（１３Ｒ）−１３−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−１５，１５，１６，１６−テトラメチル−４，１４−ジオキサ−１１−アザ−１５−シラヘプタデク−１−イル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体２８；０．３５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．４６ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）から固体として得て（１６％）、次いで分取逆相ＨＰＬＣ（システム２）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ７１２（Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.27 (br. s., 4 H) 1.36 (br. s., 2 H) 1.41−1.61 (m, 4 H) 1.69 (br. s., 4 H) 1.91 (br. s., 4 H) 2.12 (s, 3 H) 2.38 (br. s., 2 H) 2.64 (br. s., 3 H) 2.78 (br. s., 2 H) 3.21−3.30 (m, 4 H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.10 (br. s., 1 H) 6.52 (d, J＝9.89 Hz, 1 H) 6.92 (d, J＝8.24 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J＝5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.07 (dd, J＝3.57, 1.37 Hz, 2 H) 7.07−7.10 (m, 1 H) 7.46 (dd, J＝5.08, 1.24 Hz, 2 H) 8.17 (d, J＝10.16 Hz, 1 H)。
中間体２９．
トランス−４−［［３−（４−ホルミルフェノキシ）プロピル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体６に記載の実験法に従い、４−（３−ブロモプロポキシ）ベンズアルデヒド（ＷＯ２００８０９６１２７の実施例５３に従い製造）（０．２５ｇ、０．００１ｍｏｌ）、トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体５；０．２５ｇ、０．０００７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）から黄色油状物として得て（６６％）、次いで、クロロホルム／メタノール ５０／１で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１４（Ｍ＋１）＋．
中間体３０．
トランス−４−［｛３−［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］−シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
トランス−４−［［３−（４−ホルミルフェノキシ）プロピル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体２９；２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）溶液に、（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エタナミニウム アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、窒素雰囲気下、６０℃で６時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。４％重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）を反応管（ｐＨ＝８）に添加し、粗物質を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を油状物として得て（９９％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ８３３（Ｍ＋１）＋．
実施例６．
ギ酸／トランス−４−［｛３−［４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−エチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］−シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（１：１）
Figure 0005851489
実施例１に記載の実験法に従い、トランス−４−［｛３−［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝−メチル）フェノキシ］−プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体３０；０．２１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．１２ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）から淡黄色固体として得て（５４％）、次いで分取逆相ＨＰＬＣ（システム１）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ７１８（Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.37 (br. s., 4 H) 1.61−2.01 (m, 6 H) 2.17 (s, 3 H) 2.35−2.45 (m, 2 H) 2.54 (br. s., 1 H) 2.72 (br. s., 2 H) 3.77 (br. s., 2 H) 3.96 (br. s., 2 H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.11 (br. s., 1 H) 6.48 (d, J＝9.89 Hz, 1 H) 6.83−6.89 (m, 2 H) 6.92 (d, J＝7.97 Hz, 2 H) 6.98 (br. s., 2 H) 7.03−7.12 (m, 3 H) 7.25 (d, J＝8.51 Hz, 2 H) 7.46 (d, J＝6.32 Hz, 1 H) 8.09 (d, J＝9.89 Hz, 1 H) 8.27 (s, 1 H, HCOOH)
中間体３１．
４−（２−ブロモエトキシ）ベンズアルデヒド
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３ｇ、０．０２４ｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（６．６ｇ、０．０４７ｍｏｌ）および１，２−ジブロモエタン（２１ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２０時間撹拌した。塩を濾過により除去し、濾液を濃縮した。粗物質を酢酸エチルに溶解し、有機層を水、２Ｎ水酸化ナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を黄色−橙色固体として得て（８８％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２３０（Ｍ＋１）＋．
中間体３２．
トランス−４−［［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体６に記載の実験法に従い、４−（２−ブロモエトキシ）ベンズアルデヒド（中間体３１；０．５ｇ、０．００２ｍｏｌ）、トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体５、０．５ｇ、０．００１ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３９ｍＬ、０．００２ｍｏｌ）から固体として得て（６０％）、次いでクロロホルム／メタノール（５０：１ないし２５：１）で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５００（Ｍ＋１）＋．
中間体３３．
トランス−４−［｛２−［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］エチル｝（メチル）アミノ］−シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体３０に記載の実験法に従い、トランス−４−［［２−（４−ホルミルフェノキシ）エチル］（メチル）−アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体３２；０．３９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−エタナミニウム アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）（０．３７ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）から黄色固体として得て（８９％）、得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ８１９（Ｍ＋１）＋．
実施例７．
トランス−４−［｛２−［４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド
Figure 0005851489
実施例１に記載の実験法に従い、トランス−４−［｛２−［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−フェノキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体３３；０．６ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．３６ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）から淡黄色固体として得て（４４％）、次いで、分取逆相ＨＰＬＣ（システム２）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ７０５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.30−1.47 (m, 4 H) 1.74 (br. s., 2 H) 1.93 (br. s., 2 H) 2.25 (s, 3 H) 2.42−2.48 (m, 4 H) 2.76 (br. s., 4 H) 3.84 (s, 1 H) 3.98 (t, J＝5.91 Hz, 2 H) 4.71 (br. s., 1 H) 5.17 (br. s., 1 H) 6.49 (d, J＝9.89 Hz, 1 H) 6.84−6.94 (m, 3 H) 6.98 (dd, J＝5.36, 3.98 Hz, 2 H) 7.07 (br. s., 4 H) 7.30 (d, J＝8.24 Hz, 2 H) 7.47 (d, J＝4.94 Hz, 1 H) 8.12 (d, J＝9.89 Hz, 1 H)。
中間体３４．
１−［４−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］アセトン
１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−２−オン（２．２ｇ、０．０１ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、１，３−ジブロモプロパン（７．６ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．３ｇ、０．０１ｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．７ｇ、０．００４ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で７２時間撹拌した。水を反応管に添加し、粗物質を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた粗物質を、ヘキサン／酢酸エチル（１００％ないし１０％）で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（５４％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２７２（Ｍ＋１）＋．
中間体３５．
トランス−４−（メチル｛３−［４−（２−オキソプロピル）フェノキシ］プロピル｝アミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体６に記載の実験法に従い、１−［４−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］アセトン（中間体３４；１ｇ、０．００３ｍｏｌ）、トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体５、０．６ｇ、０．００２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、０．００４ｍｏｌ）から褐色−黄色油状物として得て（８４％）、次いで、クロロホルム／メタノール ２５：１で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５４２（Ｍ＋１）＋．
中間体３６．
トランス−４−［｛３−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］−シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体３０に記載の実験法に従い、トランス−４−（メチル｛３−［４−（２−オキソプロピル）フェノキシ］−プロピル｝アミノ）シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体３５；０．４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エタナミニウム アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）（０．３４ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ、１．８４ｍｏｌ）から黄色泡状物として得て（５７％）、得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ８６１（Ｍ＋１）＋．
実施例８．
トランス−４−［｛３−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−エチル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド
Figure 0005851489
実施例１に記載の実験法に従い、トランス−４−［｛３−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝−プロピル）フェノキシ］−プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体３６；０．３７ｇ、０．０００２ｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（１ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）から黄色泡状物として得て（５０％）、次いで、分取逆相ＨＰＬＣ（システム２）により精製して、凍結乾燥させた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ７４６（Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.96 (br. s., 4 H) 1.36 (br. s., 3 H) 1.61−1.97 (m, 5 H) 2.18 (br. s., 5 H) 2.43 (br. s., 4 H) 2.86 (br. s., 2 H) 3.03 (br. s., 1 H) 3.93 (br. s., 2 H) 4.68 (br. s., 1 H) 5.15 (br. s., 1 H) 6.53 (d, J＝9.89 Hz, 1 H) 6.81 (br. s., 2 H) 6.86−7.00 (m, 3 H) 7.06 (br. s., 4 H) 7.25 (br. s., 1 H) 7.46 (br. s., 2 H) 8.20 (br. s., 1 H)
中間体３７．
エチル ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾエート
１．２５Ｍ塩化水素（２５０ｍＬ、０．３１ｍｏｌ）中、４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（６．６ｇ、０．０３１ｍｏｌ）のエタノール溶液を、圧力容器中、６５℃で６時間撹拌した。反応混合物を、２Ｎ水酸化ナトリウムを用いて塩基性とし、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として得（７８％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２３０（Ｍ＋１）＋．
中間体３８．
（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）メタノール
水素化リチウムアルミニウム（０．９６ｇ、０．０２５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、室温で、エチル ４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシベンゾエート（中間体３７；４．４ｇ、０．０１９ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、混合物を２時間還流した。過剰量の水素化物を、１ｍｌの水、１ｍｌの４Ｎ ＮａＯＨ溶液および２ｍｌの水を連続して添加して分解し、セライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機溶媒を除去し、ヘキサンを添加した。混合物を１時間の間、０℃まで冷却し、次いで、沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄した。表題化合物を淡黄色固体として得て（８０％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １８８（Ｍ＋１）＋．
中間体３９．
４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシアニリン
（４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）メタノール（中間体３８；１．５ｇ、０．００８ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（１．７ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで冷却し、クロロ（イソプロピル）ジメチルシラン（２．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗物質を水とヘキサンの間に分配させて、有機層を水、４％重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた粗物質を、ヘキサン／酢酸エチル（８／１ないし４／１）で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色固体として得た（５８％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３０２（Ｍ＋１）＋．
中間体４０．
Ｎ−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］−アクリルアミド
４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシアニリン（中間体３９；０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）およびジエチルイソプロピルアミン（０．１７ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）中の溶液に、塩化アクリロイル（０．０７ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を塩化メチレンで希釈し、４％重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を固体として得て（９４％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３５６（Ｍ＋１）＋．
中間体４１．
トランス−４−（（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ）メチル）−２−クロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
Ｎ−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］−アクリルアミド（中間体４０；０．９ｇ、０．００２ｍｏｌ）およびトランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体５；０．７ｇ、０．００２ｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中の混合物を、密封管中、７５℃で６４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗物質を、クロロホルム／メタノール（５０／１ないし２５／１）で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色−黄色固体として得た（４９％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ７０７（Ｍ＋１）＋．
中間体４２．
トランス−４−（（３−（２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソプロピル）−（メチル）アミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
トランス−４−（（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ）メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテート（中間体４１；０．７６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１９ｍＬ)溶液に、１Ｍ塩酸（３．２５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液により中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた粗物質を、クロロホルム／メタノール ５０／１で溶出しながら、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を油状物として得た（８４％）．
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５９３（Ｍ＋１）＋．
中間体４３．
トランス−４−（（３−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）−アミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
トランス−４−（（３−（２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体４２；０．４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８．１ｍＬ）溶液に、酸化マンガン（ＩＶ）（０．６２ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。不均一混合物を、４５℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色固体として得て（８８％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５９２（Ｍ＋１）＋．
中間体４４．
トランス−４−（（３−（４−（（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体３０に記載の実験法に従い、トランス−４−（（３−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシ−フェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテート（中間体４３；０．５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エタナミニウム アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）（０．５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．６６ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）から淡黄色固体として得て（８４％）、得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ９１０（Ｍ＋１）＋．
実施例９．
トランス−４−（（３−（２−クロロ−４−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）メチル）−５−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）−シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド
Figure 0005851489
実施例１に記載の実験法に従い、トランス−４−（（３−（４−（（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）メチル）−２−クロロ−５−メトキシ−フェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体４４；０．８９ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．４８ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）から白色固体として得て（１９％）、次いで、分取逆相ＨＰＬＣ（システム２）により精製して、凍結乾燥させた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ７９６（Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.42 (br. s., 4 H) 1.76 (br. s., 2 H) 1.94 (br. s., 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.45−2.50 (m, 1 H) 2.59 (br. s., 2 H) 2.72 (br. s., 4 H) 3.64−3.76 (m, 5 H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.06 (br. s., 1 H) 6.48 (d, J＝9.89 Hz, 1 H) 6.87−6.94 (m, 2 H) 6.97 (dd, J＝5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.07 (dd, J＝3.71, 1.24 Hz, 2 H) 7.33 (s, 1 H) 7.47 (dd, J＝5.08, 1.24 Hz, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 8.12 (d, J＝9.89 Hz, 1 H) 10.67 (s, 1 H).
中間体４５．
（４−アミノ−３−クロロフェニル）メタノール
中間体３８に記載の実験法に従い、１４４ｍｌのテトラヒドロフラン中、市販のメチル ４−アミノ−３−クロロベンゾエート（４ｇ；０．０２１ｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウム（１．０９ｇ；０．０２８ｍｏｌ）から出発して、淡褐色固体として得た（７６％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １５８（Ｍ＋１）＋．
中間体４６．
４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロアニリン
中間体３９に記載の実験法に従い、６８ｍｌのＤＭＦ中、（４−アミノ−３−クロロフェニル）メタノール（中間体４５；２．７２ｇ、０．０１６ｍｏｌ）、４．９４ｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）のクロロ（ｔｅｒｔブチル）−ジメチルシランおよび３．３５ｇ（０．０４９ｍｏｌ）のイミダゾールから出発して、淡橙色油状物としてとして得た（８７％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２７２（Ｍ＋１）＋．
中間体４７．
Ｎ−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロフェニル］アクリルアミド
中間体４０に記載の実験法に従い、４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−オキシ｝メチル）−２−クロロアニリン（中間体４６；２ｇ；７．３６ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（０．７８ｍｌ；９．５６ｍｍｏｌ）およびジエチルイソプロピルアミン（１．９２ｍｌ、１１．０４ｍｍｏｌ）から出発して、白色結晶固体として得た（７７％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３２６（Ｍ＋１）＋．
中間体４８．
トランス−４−（（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシ）メチル）−２−クロロフェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体４１に記載の実験法に従い、１４ｍｌのジクロロメタン中、Ｎ−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−メチル）−２−クロロフェニル］−アクリルアミド（中間体４７；０．５６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびトランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体５；０．５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）から出発してベージュ色固体として得た（４５％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６７７（Ｍ＋１）＋．
中間体４９．
トランス−４−（（３−（２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）−アミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体４２に記載の実験法に従い、テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中、トランス−４−（（３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリルオキシ）メチル）−２−クロロフェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）−シクロヘキシルヒドロキシ−（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体４８；４３３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および１Ｍ 塩酸（１．９ｍｌ；１．９ｍｍｏｌ）から出発して、ベージュ色泡状物として得た（９１％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５６３（Ｍ＋１）＋．
中間体５０．
トランス−４−（（３−（２−クロロ−４−ホルミル−フェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体４３に記載の実験法に従い、クロロホルム（１．４ｍＬ）中、トランス−４−（（３−（２−クロロ−４−（ヒドロキシル−メチル）フェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテート（中間体４９；０．０６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（ＩＶ）（０．０９８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）から出発して、淡褐色油状物として得た（９４％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５６１（Ｍ＋１）＋．
中間体５１．
トランス−４−（（３−（４−（（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）エチルアミノ）メチル）−２−クロロフェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）−アミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体３０に記載の実験法に従い、トランス−４−（（３−（２−クロロ−４−ホルミルフェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体５０；５４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エタナミニウム アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から出発して、白色固体として得て（６５％）、次いで、分取逆相ＨＰＬＣ（ＣＨＣｌ３ないしＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ８７９（Ｍ＋１）＋．
実施例１０．
トランス−４−（（３−（２−クロロ−４−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）メチル）フェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）−シクロヘキシル−ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド
Figure 0005851489
実施例１に記載の実験法に従い、３ｍｌのＴＨＦ中、トランス−４−（（３−（４−（（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）メチル）−２−クロロ−フェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル−ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテート（中間体５０；５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．０４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）からオフホワイト色固体として得て（２０％）、次いで、分取逆相ＨＰＬＣ（システム２）により精製し、凍結乾燥させた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ７６５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.42 (br. s., 4 H) 1.80 (br. s., 2 H) 1.94 (br. s., 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.45−2.50 (m, 1 H) 2.59 (br. s., 2 H) 2.76 (br. s., 4 H) 3.64−3.76 (m, 2 H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.31 (br. s., 1 H) 6.54 (d, J＝9.89 Hz, 1 H) 6.92−6.97 (m, 2 H) 6.98−7.12 (m, 5 H) 7.25 (s, 1 H) 7.44 (dd, J＝5.08, 1.24 Hz, 2 H) 7.65 (s, 1 H) 9.08 (br.s., 1 H) 10.47 (s, 1 H)
中間体５２．
５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸
４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（２５ｇ；０．１２ｍｏｌ）の１２５ｍｌの水懸濁液に、テトラフルオロホウ酸（４０．５ｍｌの４８％水溶液）を添加した。次いで、白色ケーキを０℃まで冷却し、ＮａＮＯ２（７５ｍＬのＨ２Ｏ中、９．４１ｇ）を少しずつ滴下し、全体を、その温度で３０分間撹拌した。白色沈殿を濾過により集めた。ジアゾニウム塩を氷ＡｃＯＨ（１２５０ｍＬ）中に懸濁させ、得られた懸濁液を１００℃で１時間撹拌した（褐色溶液となった）。それを、ＲＴで２時間以上静置した。溶媒を減圧下で除去し、残った褐色油状物を塩水（１２５０ｍｌ）に懸濁させ、ＥｔＯＡＣで抽出した（３ｘ４００ｍｌ）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色油状物を得た。分取逆相ＨＰＬＣ（Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＨ ０／１００ないし４０／６０）により精製して、３．０ｇ（１３％）の赤色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２０３（Ｍ＋１）＋．
中間体５３．
メチル ５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メトキシベンゾエート
５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸（中間体５２；４．１７ｇ；１３．６９ｍｍｏｌ）の１２３ｍｌの無水メタノール溶液に、２．２ｍｌの塩化アセチルを添加した。溶液を、窒素雰囲気下で、６０℃で１８時間撹拌した。溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃｌ２ＣＨ２／ＥｔＯＡｃ １００／０ないし８０／２０）により精製して、２．２ｇ（７５％）の赤色固体として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２１７（Ｍ＋１）＋．
中間体５４．
２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェノール
メチル ５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メトキシベンゾエート（中間体５３；２０４ｍｇ；０．９４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ(４．６ｍｌ)溶液を、外部の氷／水浴で冷却しながら撹拌した。１Ｍ ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液（１．９ｍｌ；１，９ｍｍｏｌ）を、滴下した。５分後、外部浴を取り除き、撹拌をさらに３時間行う。外部浴で冷却しながら、０．０７２ｍｌの水を添加し、次いで、０．０７２ｍｌの４Ｎ ＮａＯＨ溶液およびさらに０．１４４ｍｌの水を添加した。濾過後、ケーキを十分にＴＨＦで洗浄し、濾液を濃縮して、表題化合物を３４％収率で得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １８９（Ｍ＋１）＋．
中間体５５．
［４−（３−ブロモプロポキシ）−５−クロロ−２−メトキシフェニル］メタノール
２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェノール（中間体５４；０．５ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、１，３−ジブロモプロパン（１．６１ｍｌ；１５．７１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７３７ｍｇ；５．２３ｍｍｏｌ）のアセトン(１２ｍｌ)中の混合物を、密封管中、７５℃まで加熱し、１６時間撹拌した。固体を濾過し、アセトンで洗浄し、合わせた濾液を濃縮乾固し、分取逆相ＨＰＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０ないし４０％）により精製して、表題化合物（８０％）を淡黄色油状物として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３０９（Ｍ＋１）＋．
中間体５６．
トランス−４−［｛３−［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェノキシ］プロピル｝（メチル）−アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
［４−（３−ブロモプロポキシ）−５−クロロ−２−メトキシフェニル］メタノール（中間体５５；３８６ｍｇ；１．２５ｍｍｏｌ）、トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体５；４３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３４５ｍｌ；２．４９ｍｍｏｌ）のアセトニトリ（１２ｍｌ)およびＴＨＦ(８．７ｍｌ)中の混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。さらなる量の中間体５（２１９ｍｇ；０．６２％ｍｍｏｌ）を添加し、２４時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０ないし４０％）により精製して、表題化合物（８０％）を淡黄色油状物として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３０９（Ｍ＋１）＋．
中間体５７．
トランス−４−［［３−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェノキシ）プロピル］（メチル）アミノ］−シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
トランス−４−［｛３−［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェノキシ］プロピル｝−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体５６；４１８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（ＩＶ）（７５５ｍｇ；７．３８ｍｍｏｌ）のクロロホルム(９ｍｌ)中の混合物を、４５℃で３時間撹拌した。固体を濾取し、クロロホルムで洗浄し、濾液を濃縮乾固して、表題化合物を無色油状物として得た（９７％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３０７（Ｍ＋１）＋．
中間体５８．
トランス−４−［｛３−［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェノキシ］プロピル｝−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体３０に記載の実験法に従い、トランス−４−［［３−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシ−フェノキシ）プロピル］（メチル）アミノ］シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体５７；４０１ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エタンアミニウム アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）（３４６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５５７ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）から無色油状物として得て（７３％）、次いで、分取逆相ＨＰＬＣ（ＣＨＣｌ３ないしＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ８９６（Ｍ＋１）＋．
実施例１１．
トランス−４−［｛３−［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド
Figure 0005851489
実施例１に記載の実験法に従い、トランス−４−［｛３−［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝−メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体５８；５９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．０４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）からオフホワイト色固体として得て（７２％）、次いで、分取逆相ＨＰＬＣ（システム２）により精製して、凍結乾燥させた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ７８２（Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.36 (m., 4H); 1.70 (b.s., 2H); 1.82 (m., 2H); 1.89 (b.s.; 2H); 2.17 (s., 3H); 2.37 (b.s., 1H); 2.54 (m., 2H); 2.63 (m., 2H); 3.17 (b.s., 1H); 3.52 (m., 2H); 3.76 (s., 3H); 4.09 (t., 2H); 4.68 (b.s., 1H); 5.01 (m., 1H); 6.47 (d., 1H); 6.7 (s., 1H); 6.90 (d., 1H); 6.93−7.09 (c.s., 5H); 7.24 (s., 1H); 7.46 (d., 1H); 8.11 (d., 1H).
中間体５９．
ｔｅｒｔ−ブチル［（５−クロロ−４−イソシアナート−２−メトキシベンジル）オキシ］ジメチルシラン
４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシアニリン（中間体３９；３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン(４ｍｌ)溶液に、トリホスゲン（１０８ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン(５ｍｌ)溶液を滴下しながら、外部の氷浴で冷却した。トリエチルアミン（０．２８ｍｌ；２．０１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、溶媒の半分を真空下で蒸発させて、２５ｍｌのペンタンを添加した。ウレアの白色沈殿を濾過し、濾液を蒸発乾固させて、３１１ｍｇの表題化合物を得て、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
中間体６０．
トランス−４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体５；３００ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（０．１４５ｍｌ；２．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３６ｍｌ；２．５８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル(４．５ｍｌ)およびＴＨＦ(３．５ｍｌ)中の混合物を、密封管中、８０℃で１６時間撹拌した。さらなる量のブロモエタノール（０．１４５ｍｌ；２．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３６ｍｌ；２．５８ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３．５ｍｌ）およびＴＨＦ（３．５ｍｌ）を添加し、撹拌し、さらに２４時間加熱した。溶液を蒸発乾固させて、ジクロロメタン中に溶解し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃｌ３ＣＨ／ＭｅＯＨ １：０ないし９：１）により精製して、７６％の表題生成物を無色油状物として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３９６（Ｍ＋１）＋．
中間体６１．
トランス−４−［｛２−［（｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシ−フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシルヒドロキシル（ジ−２−チエニル）アセテート
トランス−４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテート（中間体６０；２９０．６ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ(５ｍｌ)溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル［（５−クロロ−４−イソシアナート−２−メトキシベンジル）オキシ］ジメチルシラン（中間体５９；３１１ｍｇ；０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ(５ｍｌ)溶液に、室温で、撹拌しながら滴下した。トリエチルアミン（０．２２８ｍｌ；１．３１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を６０℃で１６時間、８０℃でさらに４時間行った。溶液を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール １０：０ないし９：１）により精製して、６６％の表題化合物を得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ７２３（Ｍ＋１）＋．
中間体６２．
トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）−オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
トランス−４−［｛２−［（｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体６１；３１５ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ(６ｍｌ)溶液に、１Ｍ ＨＣｌ水溶液(１．３１ｍｌ（１．３１ｍｍｏｌ）)を添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶液を、４％炭酸水素ナトリウム溶液を用いて塩基性とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／イソプロパノール １０：０ないし９：１）により精製して、７８％の表題化合物を得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６０９（Ｍ＋１）＋．
中間体６３．
トランス−４−［［２−（｛［（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）エチル］−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体６２；２００ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン(８ｍｌ)に溶解し、不活性雰囲気下、室温で撹拌した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ反応剤（１７０ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）を３回に分けて添加し、反応物を３０分間撹拌した。ジクロロメタン（１５ｍｌ）を添加し、溶液を４％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、１時間激しく撹拌した。固体を濾過し、濾液の有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、次工程の継続に十分に純粋な、１９７ｍｇの表題化合物を得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６０７（Ｍ＋１）＋．
中間体６４．
トランス−４−［｛２−［（｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝２−２（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］アミノ｝−カルボニル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
トランス−４−［［２−（｛［（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）−エチル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体６３；１９５ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エタナミニウム アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）（１１９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ(５ｍｌ)溶液を、６５℃で２０時間撹拌した。氷欲を用いて反応物を冷却後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９５ｍｇ；０．９２ｍｏｌ）を少しずつ添加した。撹拌を５℃で１５分間行い、室温で４５分間行った。溶液を半分の容量まで濃縮し、１５ｍｌの水および１５ｍｌの４％炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を分取逆相ＨＰＬＣ（ＣＨＣｌ３／イソプロパノール １０：０ないし９：１）により精製して、４７％の表題化合物を得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ９２５（Ｍ＋１）＋．
実施例１２．
トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド
Figure 0005851489
トランス−４−［｛２−［（｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝２−２（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］アミノ｝−カルボニル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体６４；１２５ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ(５ｍｌ)溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．０４ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間撹拌後、液体層を捨て、残渣を５ｍｌのＴＨＦと共に再び１時間撹拌し、捨てた。次いで、アセトニトリル（１５ｍｌ）を添加し、撹拌を１時間行った。固体を濾過し、アセトニトリルおよびジイソプロピルエーテルで洗浄した。純粋な表題化合物が得られた（６７％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ８１１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.06 (d., J＝6Hz, 2H); 1.39 (m., 3H); 1.75 (m., 2H); 1.93 (m., 2H); 2,24 (s., 3H); 2.44 (b.s., 1H); 2.67 (m., 2H); 2.76 (m., 2H); 3.78 (m., 5H); 4.13 (m., 2H); 4.72 (b.s., 1H); 5.14 (t., 1H); 6.52 (d., J＝12 Hz, 1H); 6.90−7.03 (m., 3H); 7.09 (m., 3H); 7.23 (s., 1H); 7.28 (b.s., 1H); 7.40 (s., 1H); 7.49 (d., J＝6 Hz; 1H); 8.15 (d., J＝12 Hz, 1H); 9.01 (s., 1H); 10.39 (b.s., 1H).
中間体６５．
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンジベンジル（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）アミン
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２５ｇ、０．１６ｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（dichloroetrane）（３９６ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、ジベンジルアミン（３２．３ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５５．４ｇ、０．２５ｍｏｌ）を少しずつ添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。重炭酸塩とジクロロメタンの混合物（１：１）を反応混合物に添加し、それを３０分間撹拌し、次いで、有機層を抽出し、重炭酸塩および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた油状物を、ヘキサンで沈殿させ、表題化合物を白色固体として得て（８０％）、それをさらなる処理なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３３８ （Ｍ＋１）＋．
中間体６６．
４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノン
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンジベンジル（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−アミン（中間体６５；４３．６ｇ、０．１３ｍｏｌ）を、塩酸（３５％、４９．４ｍＬ、０．５９ｍｏｌ）に懸濁し、得られた混合物を１００℃で８時間撹拌した。混合物を氷水で冷却し、炭酸カリウムでｐＨ〜８まで塩基性化し、次いで、クロロホルムで抽出した。有機層を蒸発乾固させて、油状物を得て、それをヘキサン：酢酸エチル（９８／２ないし９０／１０）で溶出しながらシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（７２％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２９４ （Ｍ＋１）＋．
中間体６７．
トランス−４−（ジベンジルアミノ）−１−メチルシクロヘキサノール
４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキサノン（中間体６６；１０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、１．６Ｍメチルリチウム（３０ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液をゆっくり添加し、得られた混合物を−７８℃で４時間撹拌した。次いで、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。有機溶媒を蒸発させて、得られた粗物質を水およびクロロホルムで処理した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、油状物を得て、それをヘキサン：酢酸エチル（０％のヘキサンないし３１％の酢酸エチル）で溶出してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、２つの異なる画分を得た。一方の画分は、シス体の生成物を対象とし、もう一方の画分はトランス体の生成物を対象とし、表題化合物を白色固体として得た（５５％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３１０ （Ｍ＋１）＋．
中間体６８．
トランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール
トランス−４−（ジベンジルアミノ）−１−メチルシクロヘキサノール（中間体６７；５．７ｇ、１７．６８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１２５ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で水酸化パラジウム（１．７ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下、室温で一晩、激しく撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、エタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて、表題化合物を白色固体として得て（９８％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １３０ （Ｍ＋１）＋．
中間体６９．
ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）カルバメート
トランス−４−アミノ−１−メチルシクロヘキサノール（中間体６８；２．３ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３３ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．３ｇ、２０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で一晩激しく撹拌した。沈殿を濾過し、ヘキサン：酢酸エチル（３：１）で洗浄して、固体を得て、それをヘキサン：酢酸エチル（０％ないし１００％の酢酸エチル）で溶出してシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体として得た（９０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）
中間体７０．
トランス−１−メチル−４−（メチルアミノ）シクロヘキサノール
ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）カルバメート（中間体６９；３．６ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ）を、室温で、水素化リチウムアルミニウム（３．１ｇ、８２．２１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン懸濁液に添加した。次いで、混合物を一晩還流した。混合物を室温まで冷却し、過剰の水素を除去し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、油状物を得て、それを固化した。表題化合物を固体として得た（９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）
中間体７１．
ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチルカルバメート
中間体６９に記載の実験法に従い（反応時間：２時間）、トランス−１−メチル−４−（メチルアミノ）シクロヘキサノール（中間体７１；２．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）から白色固体として得て（７８％）、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール（１：１）で溶出して精製した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）
中間体７２．
トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−１−メチルシクロヘキシル オキソ（２−チエニル）−アセテート
２−オキソ−２−（チオフェン−２−イル）酢酸（２．１３ｇ、１３．６４ｍｍｏｌ）の、アミレン（２５ｍＬ）および２滴の無水ジメチルホルムアミドで安定化したクロロホルム溶液を、低温で、塩化オキサリル（１．７８ｍＬ、２０．４７ｍｍｏｌ）のクロロホルム／アミレン溶液に滴下した。混合物を低温で１５分間撹拌し、室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させて、得られた粗物質を無水塩化メチレン（２１ｍＬ）中に溶解し、低温で、ｔｅｒｔ−ブチル（トランス−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）メチルカルバメート（中間体７１；２．７７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（２５ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．９ｍＬ、２８．４２ｍｍｏｌ）中の溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。粗物質を水と塩化メチレンの間に分配させ、有機層を４％重炭酸塩および水で洗浄し、濾過し、蒸発乾固させて、褐色油状物を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出して精製した。表題化合物を橙色油状物として得た（６２％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８２（Ｍ＋１）＋．
中間体７３．
トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−１−メチルシクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
マグネシウム（０．２１ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１４．７ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、２−ブロモチオフェンの無水テトラヒドロフラン（９．８ｍＬ）溶液（０．８３ｍＬ、８．５７ｍｍｏｌ）の２０％を滴下し、数分後、残りの２−ブロモチオフェン溶液を滴下した。混合物を７５℃で１時間撹拌し、次いで、反応物を室温まで冷却し、低温で、無水テトラヒドロフラン（１８．４ｍＬ）中トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−１−メチルシクロヘキシル オキソ（２−チエニル）アセテート（中間体７２；２．６５ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。一旦、添加が終了すると、混合物を室温で１時間撹拌し、１時間還流した。粗反応物質を冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加し、次いで、粗物質をエーテルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去して、粗物質を得て、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶出して精製した。表題化合物を橙色油状物として得た（９２％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４６６（Ｍ＋１）＋．
中間体７４．
トランス−１−メチル−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体５に記載の実験法に従い、トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］−１−メチル−シクロヘキシル−ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体７３；０．１８ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびジオキサン中、４Ｍの塩化水素（０．４９ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）固体形態として得た。得られた粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール（１：１）で溶出して精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３６６（Ｍ＋１）＋．
中間体７５．
トランス−４−［（３−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］−アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］−１−メチルシクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル−）アセテート
中間体４１に記載の実験法に従い、トランス−１−メチル−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体７４；９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］アクリルアミド（中間体４０；１０４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から黄色油状物として得た（６９％）。得られた粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／ヘキサン（１：１）で溶出して精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ７２２（Ｍ＋１）＋．
中間体７６．
トランス−４−［（３−｛［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−（メチル）アミノ］−１−メチルシクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体４２に記載の実験法に従い、トランス−４−［（３−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−（メチル）アミノ］−１−メチルシクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体７５；１１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および１Ｍ 塩酸（０．４９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）から無色油状物として得た（７３％）。得られた粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール（１５：１）で溶出して精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６０８（Ｍ＋１）＋．
中間体７７．
トランス−４−［｛３−［（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−（メチル）アミノ］−１−メチルシクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体４３に記載の実験法に従い、トランス−４−［（３−｛［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］−１−メチルシクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体７６；４３２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（ＩＶ）（７５４ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ）から無色油状物として得た（９７％）。得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６０６（Ｍ＋１）＋．
中間体７８．
トランス−４−［（３−｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］−１−メチルシクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体３０に記載の実験法に従い、トランス−４−［｛３−［（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝（メチル）アミノ］−１−メチルシクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体７７、０．４ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エタナミニウム アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）（０．４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５４ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）から無色油状物として得て（８５％）、得られた粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール（１０：１）で溶出して精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ９２４（Ｍ＋１）＋．
実施例１３．
トランス−４−［（３−｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］−１−メチルシクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
Figure 0005851489
実施例１に記載の実験法に従い、トランス−４−［（３−｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］−１−メチルシクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体７８、０．４３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．３２ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）から無色油状物として得て（６２％）、次いで分取逆相ＨＰＬＣ（システム２）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ８０９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.45 (br. s., 11 H) 1.70 (t., 3 H) 1.96 (br. s., 3 H) 2.24 (s, 3 H) 2.45−2.50 (b.s., 3 H) 2.63−2.77 (m., 5 H) 3.63−3.70 (m, 4 H) 4.11 (m, 1H) 5.02 (m, 1 H) 5.34 (br. s., 1 H) 6.47 (d, J＝9.89 Hz, 1 H) 6.89 (m, 2 H) 6.97 (dd, J＝5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.07 (dd, J＝3.71, 1.24 Hz, 2 H) 7.30 (s, 1 H) 7.45 (dd, J＝5 Hz, 2 H) 7.68 (s, 1 H) 8.12 (d, J＝9 Hz, 1 H) 10.36 (b.s, 2 H)
中間体７９．
Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アクリルアミド
中間体４０に記載の実験法に従い、（４−アミノフェニル）メタノール（０．５ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（０．３ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ）およびジエチルイソプロピルアミン（１．４ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）から固体形態として得た（８２％）。得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １７８（Ｍ＋１）＋．
中間体８０．
トランス−４−［（３−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）−アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アクリルアミド（中間体７９；０．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体５；０．５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密封管に移し、７５℃で４日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質を分取逆相ＨＰＬＣ（システム２）により精製して、表題化合物を得た（３４％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２９（Ｍ＋１）＋．
中間体８１．
トランス−４−［｛３−［（４−ホルミルフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体４３に記載の実験法に従い、トランス−４−［（３−｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体８０；０．２５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（ＩＶ）（０．４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）から油状物として得た（９６％）。得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２７（Ｍ＋１）＋．
中間体８２．
トランス−４−［（３−｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）−アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体３０に記載の実験法に従い、トランス−４−［｛３−［（４−ホルミルフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体８１；０．２４ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エタナミニウム アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）から泡状物を得て（３１％）、得られた粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ８４６（Ｍ＋１）＋．
実施例１４．
トランス−４−［（３−｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル−）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）
Figure 0005851489
実施例１に記載の実験法に従い、トランス−４−［（３−｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝−メチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテート（中間体８２、０．１２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．０７ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）から無色油状物として得て（８２％）、次いで分取逆相ＨＰＬＣ（システム２）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ７３１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.34−1.46 (br. s., 4 H) 1.76 (m, 1 H) 1.94 (br. s., 2 H) 2.27 (br. s., 3 H) 2.48−2.52 (b.s. 5H) 2.72 - 2.92 (m, 2 H) 4.71 (m., 1 H) 5.26 (br. s., 1 H) 6.52 (d, J＝9 Hz, 1H) 6.91−7.00 (m., 3H) 7.05.−7.11 (m. ,3 H) 7.27 (s. 1H) 7.36 - 7.42 (m, 2 H) 7.47 (d, J＝6 Hz, 1 H) 7.57 (d, J＝9 Hz, 1 H) 8.10 (dd, J＝5.08, 1.24 Hz, 1 H)10.15 (br.s., 1 H) 10.44 (s, 1 H)
中間体８３．
４−ブロモ−Ｎ−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］−ブタンアミド
４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシアニリン（中間体３９；０．７５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）中の溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、塩化４−ブロモブタノイル（０．３２ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した。酢酸エチルを混合物に添加し、有機層を重炭酸塩および塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。表題化合物を得て（９７％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４５１（Ｍ＋１）＋．
中間体８４．
トランス−４−［（４−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］−アミノ｝−４−オキソブチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体６に記載の実験法に従い、４−ブロモ−Ｎ−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］ブタンアミド（中間体８３；２．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体５；１．０３ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）から油状物として得た（４％）。得られた粗物質を分取逆相ＨＰＬＣ（システム２）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ７２２（Ｍ＋１）＋．
中間体８５．
トランス−４−［（４−｛［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
トランス−４−［（４−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテート（中間体８４；９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．５５ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質を分取逆相ＨＰＬＣ（システム２）により精製して、表題化合物を得た（２３％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６０８（Ｍ＋１）＋．
中間体８６．
トランス−４−［｛４−［（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］−４−オキソブチル｝（メチル）−アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体４３に記載の実験法に従い（反応時間：３２時間）、トランス−４−［（４−｛［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテート（中間体８５；０．６８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（ＩＶ）（１．９５ｇ、２２．３９ｍｍｏｌ）から油状物として得た（８４％）。得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６０６（Ｍ＋１）＋．
中間体８７．
トランス−４−［（４−｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体３０に記載の実験法に従い、トランス−４−［｛４−［（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］−４−オキソブチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテート（中間体８６；０．３５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、５−（（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ｝エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素（０．２８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）から褐色固体として得た（４７％）。得られた粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール（９５：５）で溶出して精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ９２４（Ｍ＋１）＋．
実施例１５．
トランス−４−［（４−｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
Figure 0005851489
実施例１に記載の実験法に従い、トランス−４−［（４−｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体８７、０．１８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．０８ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）から黄色固体として得て（５０％）、次いで分取逆相ＨＰＬＣ（システム２）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ７９５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.35 (br. s., 6 H) 1.71 (br. s., 4 H) 1.92 (br. s., 2 H) 2.06−2.19 (c.s, 4 H) 2.38 (br.s., 4 H) 2.65 (m., 1 H) 3.61−3.73 (m, 4 H) 4.68 (br. s., 1 H) 5.04 (br. s., 1 H) 5.37 (br.s., 1H) 6.48 (d, J＝9.89 Hz, 1 H) 6.87−7.10 (c.s., 4 H) 7.26 (br.s., 1 H) 7.32 (d., J＝5.1 1 H) 7.47 (d., J＝5.08, 1 H) 8.13 (d, J＝9.89 Hz, 1 H) 9.39 (s, 1 H)
中間体８８．
４−アミノ−５−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル
メタノール（１０．４８ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ−酪酸カリウム（６．７６ｇ、０．０５ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５２ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで４−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾニトリル（４ｇ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃で３時間撹拌した。溶媒を一部除去し、エーテルを混合物に添加した。有機層を重炭酸塩および塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。有機溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を黄色固体として得て（９７％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １６７（Ｍ＋１）＋．
中間体８９．
４−アミノ−５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸
４−アミノ−５−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（中間体８８；５．３ｇ、０．０３ｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、８Ｍ水酸化ナトリウム（２７．９ｍＬ、０．２２ｍｏｌ）を添加し、混合物を密封管に移し、１１０℃まで２０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質を水とエーテルの間に分配させた。水層を６Ｎ塩酸でｐＨ４まで酸性化し、粗物質を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題化合物を黄色固体として得て（８０％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １８６（Ｍ＋１）＋．
中間体９０．
エチル ４−アミノ−５−フルオロ−２−メトキシベンゾエート
中間体３７に記載の実験法に従い、４−アミノ−５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸（中間体８９；４．７８ｇ、０．０２５ｍｏｌ）および１．２５Ｍ塩化水素（１５３ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）（エタノール中）から褐色固体として得た（９１％）。得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２１４（Ｍ＋１）＋．
中間体９１．
（４−アミノ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタノール
中間体３８に記載の実験法に従い、エチル ４−アミノ−５−フルオロ−２−メトキシベンゾエート（中間体９０；０．３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウム（６９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）から褐色固体として得た（５６％）。得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １７２（Ｍ＋１）＋．
中間体９２．
［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］アミン
（４−アミノ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）メタノール（中間体９１；１．４９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１７ｍＬ）溶液に、ジメチルアミノピリジン（０．１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２．４５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／エーテル（０％ないし１００％）で溶出して精製した。表題化合物を淡橙色固体として得た（８２％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２８６（Ｍ＋１）＋．
中間体９３．
Ｎ−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−アクリルアミド
中間体４０に記載の実験法に従い、［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］アミン（中間体９２；０．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（０．１７４ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）から白色固体として得た（８８％）。得られた粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／エーテル（０％ないし１００％）で溶出して精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３４０（Ｍ＋１）＋．
中間体９４．
トランス−４−［（３−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体８０に記載の実験法に従い、Ｎ−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］アクリルアミド（中間体９３；５７６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびトランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体５；４５５ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）から固体として得た（２８％）。得られた粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／クロロホルム：メタノール（１５：１）（０％ないし１００％）で溶出して精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６９１（Ｍ＋１）＋．
中間体９５．
トランス−４−［（３−｛［２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体４２に記載の実験法に従い、トランス−４−［（３−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体９４；３０３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および１Ｍ塩酸（１．３２ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）から油状物として得た（９４％）。得られた粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム：メタノール（１５：１）で溶出して精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５７７（Ｍ＋１）＋．
中間体９６．
トランス−４−［｛３−［（２−フルオロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体４３に記載の実験法に従い、トランス−４−［（３−｛［２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテート（中間体８５；４３９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（ＩＶ）（７００ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）から、油状物として得た（８８％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５７７（Ｍ＋１）＋．
中間体９７．
トランス−４−［（３−｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体３０に記載の実験法に従い、トランス−４−［｛３−［（２−フルオロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体９６；３９２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エタナミニウム アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）（３３９ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５４７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）から油状物として得て（５７％）、次いで、分取逆相ＨＰＬＣ（システム２）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ８９４（Ｍ＋１）＋．
実施例１６．
トランス−４−［（３−｛［２−フルオロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
Figure 0005851489
実施例１に記載の実験法に従い、トランス−４−［（３−｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝−メチル）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体９７；３５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン三フッ化水素（５６８ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）から白色固体として得て（５２％）、次いで分取逆相ＨＰＬＣ（システム２）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ７７９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.40 (br. s., 4 H) 1.74 (br. s., 2 H) 1.93 (br. s., 2 H) 2.21 (s, 3 H) 2.44−2.50 (m, 1 H) 2.60−2.74 (br. s., 4 H) 3.62−3.68 (m, 5 H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.01 (br. s., 1 H) 6.47 (d, J＝9.89 Hz, 1 H) 6.89 (d, J＝9.10 Hz, 1 H) 6.97 (dd, J＝5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.01−7.08 (c.s., 2 H) 7.14 (d, J＝12.0 Hz, 1 H) 7.46 (d, J＝6.02 Hz, 1 H) 7.73 (d, J＝6.0 Hz, 1 H) 8.12 (d, J＝9.00 Hz, 1 H) 10.46 (s, 1 H)
中間体９８．
（４−アミノ−２−メトキシフェニル）メタノール
中間体３８に記載の実験法に従い、メチル ４−アミノ−２−メトキシベンゾエート（２ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウム（２２．０８ｍＬ、２２．０８ｍｍｏｌ）から褐色油状物として得て（６６％）、得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １５４（Ｍ＋１）＋．
中間体９９．
［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−メトキシフェニル］アミン
中間体９２に記載の実験法に従い、（４−アミノ−２−メトキシフェニル）メタノール（中間体９８；３．２ｇ、２１．３５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．２６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．９ｍＬ、４２．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（４．８３ｇ、３２．０５ｍｍｏｌ）から油状物として得た（７０％）得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２６８（Ｍ＋１）＋．
中間体１００．
Ｎ−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−メトキシフェニル］アクリルアミド
中間体４０に記載の実験法に従い、［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−メトキシフェニル］アミン（中間体９９；５ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（１．９８ｍＬ、２４．２８ｍｍｏｌ）およびジエチルジイソプロピルアミン（４．９ｍＬ、２８．０６ｍｍｏｌ）から固体として得た（６３％）。得られた粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレンで溶出して精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３２２（Ｍ＋１）＋．
中間体１０１．
トランス−４−［（３−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体８０に記載の実験法に従い、Ｎ−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−メトキシフェニル］アクリルアミド（中間体１００；１．９８ｇ、０．０１ｍｏｌ）およびトランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体５；１．８ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）から油状物として得た（２９％）。得られた粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール（５０：１）で溶出して精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６７３（Ｍ＋１）＋．
中間体１０２．
トランス−４−［（３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）−アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体４２に記載の実験法に従い、トランス−４−［（３−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテート（中間体１０１；１ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）および１Ｍ塩酸（４．４６ｍＬ、４．４６ｍｍｏｌ）から固体として得た（５２％）。得られた粗物質を、さらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５５９（Ｍ＋１）＋．
中間体１０３．
トランス−４−［｛３−［（４−ホルミル−３−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体１０２に記載の実験法に従い、トランス−４−［（３−｛［４−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１０２；０．４ｇ、０．７４ｍｏｌ）および酸化マンガン（ＩＶ）（０．６ｇ、７．４２ｍｏｌ）から泡状物として得た（７２％）。得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５５７ （Ｍ＋１）＋．
中間体１０４．
トランス−４−［（３−｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−３−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体３０に記載の実験法に従い、トランス−４−［｛３−［（４−ホルミル−３−メトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１０３；３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エタナミニウム アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）（２２５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４１１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）から泡状物として得た（７６％）。得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ８７４（Ｍ＋１）＋．
実施例１７．
トランス−４−［（３−｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−３−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）
Figure 0005851489
実施例１に記載の実験法に従い、トランス−４−［（３−｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−３−メトキシフェニル］−アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１０４；４００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．２９ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）から固体として得て（２７％）、次いでアセトニトリルで浸出した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ７６１（Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.42 (br. s., 4 H) 1.76 (br. s., 2 H) 1.96 (br. s., 2 H) 2.24 (s, 3 H) 2.45−2.50 (m, 1 H) 2.59 (br. s., 2 H) 2.75 (br. s., 4 H) 3.61−3.80 (m, 5 H) 4.74 (br. s., 1 H) 5.11 (br. s., 1 H) 6.52 (d, J＝9.89 Hz, 1 H) 6.90−6.98 (m, 2 H) 7.01 (dd, J＝5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.07 (c.s.,3 H) 7.21 (m, 1 H) 7.30 (s, 2 H) 7.38 (s., 1H) 7.50 (s, 1 H) 8.13 (d, J＝9.89 Hz, 1 H) 10.10 (s, 1 H)
中間体１０５．
エチル ４−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾエート
４−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾニトリル（６．２１ｇ、３８．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３２．５ｍＬ）溶液に、７３％硫酸（５２．２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を８０℃で４日間撹拌した。粗反応物を水（２５０ｍＬ）に添加し、３２％水酸化ナトリウム（２２０ｍＬ）を用いて塩基性ｐＨまで塩基性とした。混合物を塩化メチレンで洗浄し、水層を中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として得て（４２％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １７４（Ｍ＋１）＋．
中間体１０６．
エチル ４−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾエート
中間体３７に記載の実験法に従い、エチル ４−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾエート（中間体１０５；２．７ｇ、１５．１８ｍｍｏｌ）およびエタノール中、１．２５Ｍ塩化水素（５２．２ｍＬ、１１３．７ｍｍｏｌ）から白色固体として得た（９２％）。得られた粗物質を、さらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２０２（Ｍ＋１）＋．
中間体１０７．
（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）メタノール
中間体３８に記載の実験法に従い、エチル ４−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾエート（中間体１０６；２．８９ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウム（２６．５ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）から橙色固体として得た（９８％）。得られた粗物質をさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １６０（Ｍ＋１）＋．
中間体１０８．
［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，５−ジフルオロフェニル］アミン
中間体９２に記載の実験法に従い、（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）メタノール（中間体１０７；２．４８ｇ、１５．１６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．１８ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．３ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（４．５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）から固体として得て（８５％）、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチルで溶出して精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２７４（Ｍ＋１）＋．
中間体１０９．
Ｎ−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，５−ジフルオロフェニル］アクリルアミド
中間体４０に記載の実験法に従い、［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，５−ジフルオロフェニル］アミン（中間体１０８；１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（０．３６ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミノ（０．９２ｍＬ、５．２５ｍＬ）から固体として得て（９９％）、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチルで溶出して精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３２８（Ｍ＋１）＋．
中間体１１０．
トランス−４−［（３−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，５−ジフルオロフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体８０に記載の実験法に従い、Ｎ−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，５−ジフルオロフェニル］アクリルアミド（中間体１０９；０．５１ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）およびトランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体５、０．５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）から黄色油状物として得て（４９％）、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／ヘキサン（１５：１）で溶出して精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６７９（Ｍ＋１）＋．
中間体１１１．
トランス−４−［（３−｛［２，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）−アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体４２に記載の実験法に従い、トランス−４−［（３−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ｝メチル）−２，５−ジフルオロフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１１０；０．５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および１Ｍ塩酸（２．２５ｍＬ、２．２５ｍｏｌ）から白色固体として得て（７０％）、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール（５：１）で溶出して精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５６５（Ｍ＋１）＋．
中間体１１２．
トランス−４−［｛３−［（２，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝（メチル）−アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体４３に記載の実験法に従い、トランス−４−［（３−｛［２，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）−フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１１１；０．２８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（ＩＶ）（０．５４ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）から油状物として得た（９８％）。得られた粗物質を、さらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５６３（Ｍ＋１）＋．
中間体１１３．
トランス−４−［（３−｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２，５−ジフルオロフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体３０に記載の実験法に従い、トランス−４−［｛３−［（２，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１１２；０．２８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エタナミニウム アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）（０．２４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）から油状物として得て（７１％）、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりクロロホルム／メタノール（９：１）で溶出して精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ８８２（Ｍ＋１）＋．
実施例１８．
トランス−４−［（３−｛［２，５−ジフルオロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）
Figure 0005851489
実施例１に記載の実験法に従い、トランス−４−［（３−｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝−メチル）−２，５−ジフルオロフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１１３；０．３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．２５ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）から、さらに処理することなく白色固体として得た（８８％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ７６７（Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.41 (br. s., 4 H) 1.74 (br. s., 2 H) 1.95 (br. s., 2 H) 2.22 (s, 3 H) 2.45−2.50 (m, 1 H) 2.67−2.76 (c.s., 4 H) 3.74 (m, 2 H) 4.71 (br. s., 1 H) 5.06 (br. s., 1 H) 6.47 (d, J＝9.95 Hz, 1 H) 6.88−6.93 (m, 2 H) 6.98 (dd, J＝5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.06 (dd, J＝3.71, 1.24 Hz, 2 H) 7.32 (m, 1 H) 7.46 (dd, J＝5.08, 1.24 Hz, 2 H) 7.94 (m, 1 H) 8.14 (d, J＝9.89 Hz, 1 H) 10.34 (s, 1 H) 10.73 (s, 1 H)
中間体１１４．
エチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾエート．
中間体３７に記載の実験法に従い、４−アミノ−３−フルオロ安息香酸（０．９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）およびエタノール中、１．２５Ｍ塩化水素（３５ｍＬ）からベージュ色固体として得た（９７％）。得られた粗物質を、さらに処理することなく次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １８４（Ｍ＋１）＋．
中間体１１５．
（４−アミノ−３−フルオロフェニル）メタノール
中間体３８に記載の実験法に従い、エチル ４−アミノ−３−フルオロベンゾエート（中間体１１４；１ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン中、１Ｍの水素化リチウムアルミニウム（１０．６８ｍＬ、１０．６８ｍｍｏｌ）から淡黄色油状物として得た（９０％）。得られた粗物質を、さらに処理することなく次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １４２（Ｍ＋１）＋．
中間体１１６．
［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロフェニル］アミン
中間体９２に記載の実験法に従い、（４−アミノ−３−フルオロフェニル）メタノール（中間体１１５；０．８ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．０７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．３９ｍＬ、１７．１７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）から淡黄色油状物として得て（９６％）、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出して精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２５６（Ｍ＋１）＋．
中間体１１７．
Ｎ−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロフェニル］アクリルアミド
中間体４０に記載の実験法に従い、［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロフェニル］アミン（中間体１１６；１．６ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）、塩化アクリロイル（０．５８ｍＬ、７．１７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチレンジアミン（１．７ｍＬ、９．７７ｍｍｏｌ）から白色固体として得て（４３％）、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）で溶出して精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３１０（Ｍ＋１）＋．
中間体１１８．
トランス−４−［（３−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
表題化合物を、中間体３０に記載の実験法に従い、Ｎ−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）−シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロフェニル］アクリルアミド（中間体１１７；０．５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体５、０．５１ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）から得て（４４％）、次いで、分取逆相ＨＰＬＣ（システム２）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６６１（Ｍ＋１）＋．
中間体１１９．
トランス−４−［（３−｛［２−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）−アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体４２に記載の実験法に従い、トランス−４−［（３−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−フルオロフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１１８；８４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および１Ｍ塩酸（０．３８ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）から油状物として得て（８１％）、次いでシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりＣｌ３ＣＨないしＣｌ３ＣＨ／ＭｅＯＨ １５：１で溶出して精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３１０（Ｍ＋１）＋．
中間体１２０．
トランス−４−［｛３−［（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
３２５ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の中間体１１９を、７．６ｍｌのＣｌ３ＣＨに溶解し、５４６．８ｍｇ（６．２９ｍｍｏｌ）の活性化ＭｎＯ２を、アルゴン雰囲気下で、４５分間かけて滴下した。混合物を４５℃で３時間撹拌し、濾過し、Ｃｌ３ＣＨで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、２９０ｍｇ（８８％収率）の純粋な表題化合物を得た。
中間体１２１．
トランス−４−［（３−｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−フルオロフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
表題化合物を、中間体３０に記載の実験法に従い、トランス−４−［｛３−［（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）アミノ］−３−オキソプロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテート（０．２９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エタナミニウム アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）（０．２６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）から得て（３６％）、次いで分取逆相ＨＰＬＣ（システム２）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ８６４（Ｍ＋１）＋．
実施例１９．
トランス−４−［（３−｛［２−フルオロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）
Figure 0005851489
実施例１に記載の実験法に従い、トランス−４−［（３−｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝−メチル）−２−フルオロフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１２１；１７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（１３７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）から、さらに処理することなく白色固体として得た（８８％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ７４９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.47 (br. s., 4 H) 1.81 (br. s., 2 H) 2.01 (br. s., 2 H) 2.29 (s, 3 H) 2.45−2.50 (m, 1 H) 2.57 (br. s., 2 H) 2.78 (br. s., 4 H) 3.83 (m, 2 H) 4.77 (br. s., 1 H) 5.15 (br. s., 1 H) 6.54 (d, J＝9.89 Hz, 1 H) 6.94−7.00 (m, 2 H) 7.01−7.08 (m, 2 H) 7.09−7.19 (m 3H) 7.25−7.35 (m, 2 H) 7.53 (d, J＝6.00 Hz, 1 H) 8.02 (m 1H) 8.18 (d, J＝9.89 Hz, 1 H)10.47 (s, 1 H)
中間体１２２．
トランス−４−［［３−（｛２−クロロ−５−メトキシ−４−［（Ｅ）−２−メトキシビニル］フェニル｝アミノ）−３−オキソ−プロピル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（０．８３ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４．３ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃で、１Ｍリチウム ビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（２．４３ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いでトランス−４−（（３−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体４３；０．４１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（２．１ｍＬ）を、混合物に少しずつ添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、室温で１．５時間撹拌した。粗物質を塩化アンモニウムの飽和溶液に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、橙色固体を得た。この粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／イソプロパノール（９３：７）で溶出して精製して、表題化合物を白色固体として得た（５６％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６２０（Ｍ＋１）＋．
中間体１２３．
トランス−４−［（３−｛［２−クロロ−５−メトキシ−４−（２−オキソエチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
トランス−４−［［３−（｛２−クロロ−５−メトキシ−４−［（Ｅ）−２−メトキシビニル］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロピル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１２２；０．３６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に、２Ｍ塩酸（０．３４ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を６５℃で５時間半撹拌した。水／氷の混合物を反応物に注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール（９５：５）で溶出して精製して、表題化合物を油状物として得た（９０％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６０６（Ｍ＋１）＋．
中間体１２４．
トランス−４−［（３−｛［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
トランス−４−［（３−｛［２−クロロ−５−メトキシ−４−（２−オキソエチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１２３；１７３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（１．７３ｍＬ）溶液に、（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エタナミニウム アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）（７８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチレンジアミン（０．０３ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。０℃で、混合物を２０ｍＬの４％重炭酸塩に添加し、次いで、粗物質を酢酸エチルで抽出し、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール（９：１）で溶出して精製して、表題化合物を黄色固体として得た（５２％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ９２４（Ｍ＋１）＋．
実施例２０．
トランス−４−［（３−｛［２−クロロ−４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）
Figure 0005851489
実施例１に記載の実験法に従い、トランス−４−［（３−｛［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１２４；７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．０４９ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）から白色固体として得て（７９％）、次いでアセトニトリルで浸出した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ８０９（Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.34 (br.s. 4H) 1.70 (b.s 2H) 1.88 (b.s. 2H) 2.20 (s. 3H) 2.51 (m 1H) 2.67 (br.s. 2H) 2.78 (br.s. 2H) 3.26 (c.s. 3H) 3.67 (s 3H) 4.63 (m.1H) 5.08 (br.s. 1H) 6.45 (d, J＝9.89 Hz, 1 H) 6.84 - 6.95 (m, 3 H) 7.01−7.08 (m, 2 H) 6.99−7.07 (m 3H) 7.16−7.23 (m, 2 H) 7.40 (d, J＝6.00 Hz, 1 H) 7.71 (s 1H) 8.12 (d, J＝9.89 Hz, 1 H)10.60 (s, 1 H)
中間体１２５．
トランス−４−［（３−｛２−クロロ−５−メトキシ−４−［（Ｅ）−２−メトキシビニル］フェノキシ｝プロピル）（メチル）−アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
表題化合物を、中間体１２２に記載の実験法に従い、トランス−４−［［３．（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェノキシ）プロピル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体５７；２８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（４２３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１Ｍリチウム ビス（トリメチルシリル）アミド（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）から得て（５９％）、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりエーテル／メタノール（９：１）で溶出して精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６０７（Ｍ＋１）＋．
中間体１２６．
トランス−４−［｛３−［２−クロロ−５−メトキシ−４−（２−オキソエチル）フェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
表題化合物を、中間体１２３に記載の実験法に従い、トランス−４−［（３−｛２−クロロ−５−メトキシ−４−［（Ｅ）−２−メトキシビニル］フェノキシ｝プロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１２５；１９３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および２Ｎ塩酸（０．４２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）から得て（８１％）、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／メタノール（９５：５）で溶出して精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５９３（Ｍ＋１）＋．
中間体１２７．
トランス−４−［｛３−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）−２−クロロ−５−メトキシフェノキシ］プロピル｝−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート．
中間体１２４に記載の実験法に従い、トランス−４−［｛３−［２−クロロ−５−メトキシ−４−（２−オキソエチル）フェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１２６；１３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ），（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エタナミニウム アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）（１０９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチレンジアミン（０．０４８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から油状物として得て（４０％）、次いで分取逆相ＨＰＬＣ（システム２）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ９１１（Ｍ＋１）＋．
実施例２１．
トランス−４−［｛３−［２−クロロ−４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）−５−メトキシフェノキシ］プロピル｝（メチル）−アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）
Figure 0005851489
実施例１に記載の実験法に従い、トランス−４−［｛３−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）−２−クロロ−５−メトキシフェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテート（中間体１２７；８３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）から白色固体として得て（７７％）、次いで、アセトニトリルで浸出した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ７９６（Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.41 (m., 4H) 1.76 (br. s., 2 H) 1.87 (br. s., 2 H) 1.94 (br. s., 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.44 (br. s., 2 H) 2.50 (br. s., 1 H) 2.61 (m., 2 H) 2.78 (br. s., 3 H) 2.92 (br.s., 4H) 3.84 (s., 3 H) 4.13 (br. s., 2 H) 4.72 (br. s., 1 H) 5.23 (br. s., 1 H) 6.56 (d, J＝9.89 Hz, 1 H) 6.77 (s., 1 H) 6.94−7.04 (m, 3 H) 7.10− 7.17 (m, 3 H) 7.22 (s., 1 H) 7.31 (br.s., 1 H) 7.50 (d, J＝9.89 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H)
中間体１２８．
メチル ４−アミノ−５−ヨード−２−メトキシベンゾエート
メチル ４−アミノ−２−メトキシベンゾエート（１３ｇ、０．０７ｍｏｌ）の酢酸（３００ｍＬ）溶液に、一塩化ヨウ素（１１．５ｇ、０．０７ｍｏｌ）の酢酸（５０ｍＬ）溶液を少しずつ添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。沈殿を濾過し、エーテルで洗浄した。次いで、４％重炭酸塩を用いて溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として得て（８８％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３０８（Ｍ＋１）＋．
中間体１２９．
メチル ４−アミノ−５−シアノ−２−メトキシベンゾエート．
ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、メチル ４−アミノ−５−ヨード−２−メトキシベンゾエート（中間体１２８；５ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）およびジシアノ亜鉛（１．５ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）の溶液を入れたシュレンク管を窒素で脱気した、次いで、テトラキス（１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、粗物質を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質をメタノールおよびエーテルで処理して、表題化合物を黄色固体として得た（７６％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２０７（Ｍ＋１）＋．
中間体１３０．
２−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシベンゾニトリル
メチル ４−アミノ−５−シアノ−２−メトキシベンゾエート（中間体１２９；０．５９ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、２Ｍテトラヒドロホウ素リチウム（２１．７ｍＬ、４３．４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。５分後、エタノール（７．５ｍＬ）を少しずつ添加した。混合物を室温で５日間撹拌した。次いで、粗物質を、塩化アンモニウムの飽和溶液および氷に注ぎ、１０分間撹拌した。粗物質を酢酸エチルで抽出して、水および塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として得た（８１％）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １７９（Ｍ＋１）＋．
中間体１３１．
２−アミノ−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メトキシベンゾニトリル
中間体３９に記載の実験法に従い、２−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシベンゾニトリル（中間体１３０；０．４４ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（０．７１ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．４８ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）から白色固体として得た（７９％）。得られた粗物質を、さらなる処理なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２９３（Ｍ＋１）＋．
中間体１３２．
５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−イソシアナート−４−メトキシベンゾニトリル
中間体５９に記載の実験法に従い、２−アミノ−５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−メトキシベンゾニトリル（中間体１３１；０．６４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（０．２１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）から黄色固体として得た（５６％）。得られた粗物質を、さらに処理することなく次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３１９（Ｍ＋１）＋．
中間体１３３．
トランス−４−［｛２−［（｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−シアノ−５−メトキシ−フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体６１に記載の実験法に従い、５−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−イソシアナート−４−メトキシベンゾニトリル（中間体１３２；０．４８ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体５、０．４４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチレンジアミン（０．６ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）から黄色固体として得て（１４％）、次いでシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／イソプロパノール（９：１）で溶出して精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ７１４（Ｍ＋１）＋．
中間体１３４．
トランス−４−［｛２−［（｛［２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）−オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体４２に記載の実験法に従い、トランス−４−［｛２−［（｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−シアノ−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ−（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１３３；１５５ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）および１Ｍ塩酸（０．６５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）から泡状物として得て（７２％）、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／イソプロパノール（９：１）で溶出して精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６００（Ｍ＋１）＋．
中間体１３５．
トランス−４−［［２−（｛［（２−シアノ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）エチル］−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体４３に記載の実験法に従い、トランス−４−［｛２−［（｛［２−シアノ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１３４；６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（ＩＶ）（１０６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）から黄色泡状物として得た（９４％）。得られた粗物質を、さらなる処理なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５９８（Ｍ＋１）＋．
中間体１３６．
トランス−４−［｛２−［（｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−シアノ−５−メトキシフェニル］アミノ｝−カルボニル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体１３５に記載の実験法に従い、トランス−４−［［２−（｛［（２−シアノ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）エチル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１３５；６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル−（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エタナミニウム アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチレンジアミン（０．０２ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から泡状物として得た（７７％）。得られた粗物質を、さらなる処理なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ９１７（Ｍ＋１）＋．
実施例２２．
トランス−４−［｛２−［（｛［２−シアノ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）−オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）
Figure 0005851489
実施例１に記載の実験法に従い、トランス−４−［｛２−［（｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝−メチル）−２−シアノ−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１３６；７５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．０５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）から白色固体として得て（７９％）、次いでアセトニトリルで浸出した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ８０２（Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.37 (br.s., 4H); 1.73 (m., 2H); 1.91 (m., 2H); 2,22 (s., 3H); 2.43 (b.s., 1H); 2.66 (m., 2H); 2.73 (m., 2H); 3.76 (m., 2H); 3.81 (s., 3H); 4.12 (m., 2H); 4.69 (b.s., 1H); 5.10 (m., 1H); 6.50 (d., J＝12 Hz, 1H); 6.89−7.01 (m., 3H); 7.06 (m., 3H); 7.13 (s., 1H); 7.25 (b.s., 1H); 7.46 (d., J＝6 Hz; 1H); 7.68 (s., 1H); 8.13 (d., J＝12 Hz, 1H); 9.71 (s., 1H); 10.37 (b.s., 1H).
中間体１３７．
４−アミノ−２，５−ジフルオロ安息香酸
４−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾニトリル（６．２１ｇ、３８．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３２．５ｍＬ）溶液に、５２．２ｍＬの７３％ ｐ／ｐ硫酸を添加した。反応混合物を、８０℃で９６時間撹拌した。粗物質を、２５０ｍＬの水に注ぎ、３２％の水酸化ナトリウムにより塩基性ｐＨになるまで塩基性化して、塩化メチレンで洗浄した。水層を５Ｎ塩酸で中和し、粗物質を酢酸エチルで抽出して、塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として得て（４２％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １７４（Ｍ＋１）＋．
中間体１３８．
エチル ４−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾエート
４−アミノ−２，５−ジフルオロ安息香酸（中間体１３７；２．７ｇ；０．０１５ｍｏｌ）の、塩化水素１．２５ｍＬのエタノール（９１ｍＬ、０．１１３ｍｏｌ）溶液を、６０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗物質を水および固体の重炭酸塩で処理して、塩基性ｐＨとし、数分撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を白色固体として得て（９２％）、それをさらなる精製なしに次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２０２（Ｍ＋１）＋．
中間体１３９．
（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）メタノール
中間体３８に記載の実験法に従い、エチル ４−アミノ−２，５−ジフルオロベンゾエート（中間体１３８；２．８９ｇ、０．０１３ｍｏｌ）および水素化リチウムアルミニウム（２６．５ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）から橙色固体として得た（９８％）。得られた粗物質を、さらに処理することなく次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： １６０（Ｍ＋１）＋．
中間体１４０．
［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，５−ジフルオロフェニル］アミン
中間体９２に記載の実験法に従い、（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェニル）メタノール（中間体１３９；２．４８ｇ、０．０１ｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．１８ｇ、０．００１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．３ｍＬ、０．０４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（４．５６ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）から固体として得て（８５％）、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチルで溶出して精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ２７４（Ｍ＋１）＋．
中間体１４１．
ｔｅｒｔ−ブチル［（２，５−ジフルオロ−４−イソシアナートベンジル）オキシ］ジメチルシラン
中間体５９に記載の実験法に従い、［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，５−ジフルオロフェニル］アミン（中間体１４０；０．４ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）から、油状物として得た（９９％）。得られた粗物質を、さらに処理することなく次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３００（Ｍ＋１）＋．
中間体１４２．
トランス−４−［｛２−［（｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２，５−ジフルオロフェニル］−アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテート
中間体６１に記載の実験法（反応時間および温度：６０℃で２４時間）に従い、ｔｅｒｔ−ブチル［（２，５−ジフルオロ−４−イソシアネートベンジル）オキシ］ジメチルシラン（中間体１４１；０．４３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、トランス−４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシルヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体６０；０．５７ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチレンジアミン（０．３８ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）から無色油状物として得て（４１％）、次いで、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／エタノール（９：１）で溶出して精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６９５（Ｍ＋１）＋．
中間体１４３．
トランス−４−［｛２−［（｛［２，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体４２に記載の実験法に従い、トランス−４−［｛２−［（｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−オキシ｝メチル）−２，５−ジフルオロフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１４２；０．４２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および１Ｍ塩酸（１．８３ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）から白色固体として得て（９８％）、次いでシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより塩化メチレン／エタノール（９：１）で溶出して精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５８１（Ｍ＋１）＋．
中間体１４４．
トランス−４−［［２−（｛［（２，５−ジフルオロ−４−ホルミルフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）エチル］（メチル）−アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体４３に記載の実験法に従い、トランス−４−［｛２−［（｛［２，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１４３；０．３５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（ＩＶ）（０．５７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）から無色油状物として得た（８７％）。得られた粗物質を、さらに処理することなく次工程に用いた。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５７９（Ｍ＋１）＋．
中間体１４５．
トランス−４−［｛２−［（｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２，５−ジフルオロフェニル］アミノ｝カルボニル）−オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
中間体１２４に記載の実験法に従い、トランス−４−［［２−（｛［（２，５−ジフルオロ−４−ホルミル−フェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）エチル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテート（中間体１４４；０．３ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エタナミニウム アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）（０．２４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチレンジアミン（０．１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）から無色油状物として得て（６３％）、次いで、分取逆相ＨＰＬＣ（システム２）により精製した。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ８９８（Ｍ＋１）＋．
実施例２３．
トランス−４−［｛２−［（｛［２，５−ジフルオロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝（メチル）−アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）
Figure 0005851489
実施例１に記載の実験法に従い、トランス−４−［｛２−［（｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝−メチル）−２，５−ジフルオロフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ−（ジ−２−チエニル）アセテート（中間体１４５；０．２９ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．２２ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）から白色固体として得た（８１％）。得られた粗物質をアセトニトリルで浸出して、表題化合物を得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ７８３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.37 (m., 4H); 1.71 (m., 2H); 1.92 (m., 2H); 2,21 (s., 3H); 2.42 (b.s., 1H); 2.66 (m., 4H); 3.72 (m., 2H); 4.11 (m., 2H); 4.69 (b.s., 1H); 5.05 (m., 1H); 6.47 (d., J＝12 Hz, 1H); 6.88−6.93 (m., 1H); 6.97 (m., 2H); 7.09 (m., 3H); 7.25 (m., 2H); 7.46 (d., J＝6 Hz; 2H); 8.14 (d., J＝12 Hz, 1H); 9.50 (s., 1H); 10.35 (b.s., 1H).
中間体１４６．
２，２−ジメチルブト−３−エン酸
２．１１ｍｌ（２０．３１ｍｍｏｌ）のジエチルアミンを、シュレンク管中、９ｍｌのＴＨＦ中に溶解した。−７８℃まで冷却後、８．６０ｍｌ（２１．５ｍｍｏｌ）のｎ−ブチルリチウムを添加した。溶液を０℃で１５分間撹拌した。混合物を再び−７８℃まで冷却し、１．０ｇ（９．６９ｍｍｏｌ）の（Ｅ）−２−メチルブト−２−エン酸のＴＨＦ(９ｍｌ)溶液を滴下した。黄色溶液を０℃で３０分間撹拌し、もう一度−７８℃まで冷却した。２２ｍｌのＴＨＦ中、０．９２ｍｌの硫酸ジメチルをゆっくり滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、室温で１時間撹拌した。次いで、過剰の水を添加し、ジエチルエーテルで３回洗浄した。水層を、０℃で、濃塩酸を用いて酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、次工程に用いるのに十分純粋な化合物を得た。
中間体１４７．
Ｎ−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］−２，２−ジメチルブト−３−エナミド
０．８７ｇ（７．６２ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチルブト−３−エン酸を、１．７９ｍｌ（２４．５１ｍｍｏｌ）の塩化チオニルに溶解し、混合物を１００℃で４時間撹拌した。過剰量の塩化チオニルを蒸発させ、残渣を２８ｍｌのＴＨＦに溶解して、−２０℃で、３２ｍｌのＴＨＦ中、中間体３９（２．１ｇ；６．１２ｍｍｏｌ）および１．７１ｍｌ（１２．２７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液にゆっくり添加した。混合物を−２０℃で２０分間撹拌し、室温で一晩撹拌した。粗物質を７５ｍｌの４％炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、化合物を７５ｍｌの酢酸エチルで抽出し、次いで、それを水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、２．４２ｇの油状物として得た（中間体３９を含む標的化合物）。ＳＰ１クロマトグラフ精製（ヘキサンないしヘキサン：酢酸エチル ８：２）後、０．８９ｇの純粋な表題化合物（３７％収率）を無色油状物として得た。
中間体１４８．
Ｎ−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］−２，２−ジメチル−３−オキソプロパンアミド
０．９５ｇ（２．３９ｍｍｏｌ）の中間体１４７を、１９ｍｌのＴＨＦに溶解した。アルゴン雰囲気下、０．５６ｇ（４．７８ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドおよび０．７３ｍｌ（０．１８ｍｍｏｌ）の４％ＯｓＯ４水溶液を添加した。混合物を３０℃で一晩加温した。さらに、０．３６ｍｌのＯｓＯ４溶液を添加し、６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を１００ｍｌの水に懸濁し、１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣（１．０８ｇの中間体ジオールに相当する褐色固体）を、８．２ｍｌのＴＨＦ＋１．３ｍｌの水に懸濁した。０．７７ｇ（３．５９ｍｍｏｌ）の過ヨウ素酸ナトリウムを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去して、残渣を４％炭酸水素ナトリウムに懸濁し、２ｘ５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、０．８９ｇの暗色油状物として得て（４５％の表題化合物および５５％の脱シリル化誘導体）、それをそのまま次工程に用いた。
中間体１４９．
トランス−４−［（３−｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］−アミノ｝−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
０．６３ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）の中間体１４８を、１２．６ｍｌのＴＨＦに溶解した。０．６９ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）の中間体５および０．２２５ｍｌの酢酸を添加し、混合物を６５℃で一晩撹拌した。外氷浴で冷却後、１．０８ｇ（５．１１ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、撹拌を５℃で１５分、室温で４５分行った。溶液を５０ｍｌの４％炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、３ｘ３０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、１．０ｇの褐色油状物として得て（７％の表題化合物および６％の対応する脱シリル化誘導体を含む複合体混合物）、それをそのまま次工程に用いた。
中間体１５０．
トランス−４−［（３−｛［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
２０．１ｍｌのＴＨＦ中、中間体１４９からの１．０ｇの複合体混合物を、０．７０７ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液を滴下しながら、５℃まで冷却した。混合物を室温で３時間撹拌した。再び冷却後、４０ｍｌの水を添加し、固体のＮａＨＣＯ３の添加によりｐＨを８付近に合わせた。混合物を２ｘ３０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、４％炭酸水素ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣（１１％の表題生成物を含む０．８８ｇの暗色油状物）を、ＳＰ１カートリッジによりＣＨ２Ｃｌ２ないしＣｌ２ＣＨ２／ＭｅＯＨ ９５：５で溶出して精製して、０．１０４ｇのオフホワイト色固体を得た（ＨＰＬＣ純度は６７％である）。
中間体１５１．
トランス−４−［｛３−［（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］−２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
１０４ｍｇの中間体１５０（６７％純度）を、２．０８ｍｌのＣｌ３ＣＨに溶解し、９８ｍｇの活性化ＭｎＯ２を添加した。混合物を、４５℃で一晩撹拌した。セライトパッドを通して濾過後、濾液を濃縮して、１０１ｍｇの橙色油状物として得て（６４％純度）、それを次工程にそのまま用いた。
中間体１５２．
トランス−４−［（３−｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート．
１０１ｍｇの中間体１５１（６４％純度）を、１ｍｌのＭｅＯＨに溶解した。５１ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の５−（（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８−ヒドロキシ−キノリン−２（１Ｈ）−オン アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）、０．０２３ｍｌ（０．１３ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンおよび７２ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。粗物質を２５ｍｌ以上の４％ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、３ｘ１５ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を４％ ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、１４７ｍｇの固体を得た。ＳＰ１システム（Ｃｌ２ＣＨ２ないしＣｌ２ＣＨ２／ＭｅＯＨ ９：１）でのクロマトグラフ精製後、９６ｍｇの表題化合物を得た。
実施例２４．
トランス−４−［（３−｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
Figure 0005851489
９０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の中間体１５２（８６％ＨＰＬＣ純度）を、２．７ｍｌのＴＨＦに溶解した。０．０５４ｍｌ（０．３３ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ（ＨＦ）３を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を２０ｍｌの水に懸濁した。固体ＮａＨＣＯ３を飽和溶液に添加し、５ｍｌのＣｌ３ＣＨを添加し、混合物を１時間撹拌した。さらに２０ｍｌの水およびクロロホルムを添加した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（システム２）により精製して、表題化合物を無色固体として得た（９８％純度、４４％収率）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ８２３（Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.16 (s., 6H) 1.36 (br. s., 4 H) 1.76 (br. s., 2 H) 1.94 (br. s., 2 H) 2.27 (s, 3 H) 2.48−2.50 (m, 1 H) 2.59 (br. s., 2 H) 2.63−2.72 (br. s., 2 H) 3.58−3.64 (m, 5 H); 3.71 (s., 3H) 4.69 (br. s., 1 H) 5.02 (br. s., 1 H) 6.46 (d, J＝9.89 Hz, 1 H) 6.86−6.90 (m, 2 H) 6.97 (dd, J＝5.08, 3.71 Hz, 2 H) 7.06 (m., 2 H) 7.30 (s, 1 H) 7.46 (d., J＝6 Hz, 2 H) 7.91 (s, 1 H) 8.13 (d, J＝9.89 Hz, 1 H) 10.53 (s, 1 H)
中間体１５３．
５−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル
１０ｇ（４８ｍｍｏｌ）の４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸のＨ２Ｏ(５０ｍｌ)懸濁液に、ＨＢＦ４（１６．２ｍＬ、４８％水溶液）を添加した。次いで、白色ケーキを０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（３０ｍＬのＨ２Ｏ中、３．７６ｇ）を滴下した（添加漏斗、１０分）。懸濁液が明黄色になった。それを、その温度で３０分間撹拌した。白色沈殿を濾過により集め、ジアゾニウム塩（湿重量：１２．９７ｇ）を単離した。ジアゾニウム塩を氷ＡｃＯＨ（５００ｍＬ）に懸濁し、得られた懸濁液を１００℃で１時間撹拌した（褐色溶液となる）。それを、ＲＴでさらに２時間静置した。溶媒を減圧下で除去し、褐色油状物残渣を塩水（５００ｍＬ）に懸濁し、ＥｔＯＡＣ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色油状物として得て、それをＭｅＯＨ中、０．５Ｍ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）で処理して、ＲＴで９０分間撹拌した。それをＲＴで３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）に再び溶解した。水溶液を、５Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨ＝２まで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。沈殿した固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、オーブン（４５℃、９０分）で乾燥させて、４．３ｇの暗褐色固体を得て、それを、ＣＨ２Ｃｌ２（Ａ）およびＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ８：２（Ｂ）を溶離剤（１９カラム容量に０％ないし２５％ Ｂ、および１０ ＣＶに２５％ないし６０％ Ｂ、１００ｍＬ／分）として用いるＳＰ１システムを用いて、Ｍｅｒｃｋ カラムのカラムクロマトグラフィー（８０ｇ シリカ、Luer fitting）により直接精製した。好適な画分を集め、溶媒を除去して、２．９ｇ（２７％収率）の淡赤色固体を得た。
中間体１５４．
２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェノール
１．１ｇ（５．０８ｍｍｏｌ）の中間体１５３を、３０ｍｌのＴＨＦに溶解した。溶液を０℃に冷却し、９．６５ｍｌ（９．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中、１ＭのＬｉＡｌｈ４溶液を少しずつ添加した。混合物を、０℃で１０分撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。２５％の過剰量の水素化物溶液を添加し、撹拌を、室温で２時間、および４５℃で３０分行った。再び、０℃まで冷却後、１００ｍｌの酒石酸ナトリウム−カリウムの飽和溶液をゆっくり添加した。化合物を、２ｘ２００ｍｌの酢酸エチルで抽出して、それを乾燥させ、濃縮して、９３０ｍｇの残渣を得た。クロマトグラフ精製（Ｃｌ３ＣＨないしＣｌ３ＣＨ／ＭｅＯＨ ９：１で溶出するＳＰ１システム）により、４５９ｍｇ（４６％収率）の純粋な表題化合物を得た。
中間体１５５．
［４−（４−ブロモブトキシ）−５−クロロ−２−メトキシフェニル］メタノール
３９１ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）の中間体１５４、１．４８ｍｌ（１２．２７ｍｍｏｌ）の１，４−ジブロモブタンおよび５７７ｍｇ（４．０９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムのアセトン（９．２ｍｌ）中の混合物を、Ａｒ雰囲気下、マイクロ波オーブン中、７５℃まで加熱した。濾過後、濾液を濃縮して、残渣をクロマトグラフ（ヘキサンないしヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１で溶出するＳＰ１システム）により精製して、２６４ｍｇ（３９％収率）の表題化合物を得た。
中間体１５６．
トランス−４−［｛４−［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェノキシ］ブチル｝（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
７ｍｌのＭｅＣＮおよび５ｍｌのＴＨＦ中、２３０ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の中間体１５５、２５６ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の中間体５および０．１９ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液を、７０℃まで２４時間加熱した。溶液を濃縮し、８５ｍｌのＣｌ３ＣＨおよび４０ｍｌの水を添加し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフ（ＳＰ１システム、Ｃｌ２ＣＨ２ないしＣｌ２ＣＨ２／ＥｔＯＨ ９：１）により精製して、１７０ｍｇ（４３％収率）の純粋な表題化合物を得た。
中間体１５７．
トランス−４−［［４−（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェノキシ）ブチル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
１７０ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）の中間体１５６を、３．９ｍｌのクロロホルムに溶解した。３２１ｍｇ（３．１４ｍｍｏｌ）の活性化ＭｎＯ２を４５分かけて少しずつ添加し、混合物を４５℃で３時間撹拌した。無機物をろ過し、４８ｍｌのＣｌ３ＣＨで洗浄後、濾液を濃縮して、次工程に用いるのに十分純粋な１６７ｍｇの表題化合物を得た。
中間体１５８．
トランス−４−［｛４−［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェノキシ］ブチル｝−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
１６３ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の中間体１５７、１２５ｍｇ（０．３２ｍｍｏｌ）の５−（（１Ｒ）−２−アミノ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）および０．０５６ｍｌ（０．３２ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを、１．３ｍｌのメタノールに溶解した。１１７ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、混合物を室温で３．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、１６ｍｌの４％ ＮａＨＣＯ３を添加した。化合物を１２０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、溶液を乾燥させて、濃縮し、残渣を得て、それを分取逆相ＨＰＬＣ（システム２）により精製して、１７３ｍｇの表題化合物を得た（７１％収率）。
実施例２５．
トランス−４−［｛４−［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェノキシ］ブチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）
Figure 0005851489
１７０ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の中間体１５８を９ｍｌのＴＨＦに溶解した。０．１３ｍｌ（０．８０ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ（ＨＦ）３を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。固体残渣を捨て、ＭｅＣＮで処理し、濾過して、１３６ｍｇの表題化合物を得た（８８％収率）。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ７９６（Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.44 (br. s., 4 H) 1.66 (br.s., 2 H) 1.80 (br.s., 4 H) 1.98 (br.s., 2 H) 2.30 (s, 3 H) 2.58−2.67 (m, 2 H) 2.80 (br. s., 2 H) 3.84 (s., 3 H) 4.15 (br. s., 2 H) 4.75 (br.s., 1H) 5.21 (br. s., 1 H) 6.53 (d, J＝9.05 Hz, 1 H) 6.78 (s. 1H) 6.93 - 7.04 (m, 2 H) 7.11 (m., 3H) 7.31 (br.s., 1H) 7.41 (s., 1H) 7.51 (d, J＝7.5 Hz, 2 H) 8.18 (d, J＝9.05 Hz, 1 H)
中間体１５９．
トランス−４−［｛２−［（｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］−アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテート
１００ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の８−［（Ｒ）−２−アミノ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラノキシ）−エチル−５−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（ＷＯ２００８１４９１１０の中間体６５に記載の通りに製造）、１９６ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）の中間体６２および０．０４５ｍｌ（０．２６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを、３ｍｌのＭｅＯＨに溶解した。１５７ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。５０ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、一晩撹拌した。新たに５０ｍｇの水素化物を添加し、次いで２時間撹拌する操作を３回行った後、溶媒を取り除き、残渣を２０ｍｌの４％ＮａＨＣＯ３溶液で処理した。混合物を酢酸エチルで抽出して、それを乾燥させ、濃縮して、２２０ｍｇの粗化合物を得た。クロマトグラフ精製（Ｃｌ３ＣＨないしＣｌ３ＣＨ／ＭｅＯＨ ９：１で溶出するＳＰ１）後、１４７ｍｇの表題化合物を得た（５９％収率）。
実施例２６．
トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）−オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート
Figure 0005851489
１４０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の中間体１５９を、６ｍｌのＴＨＦ中に溶解した。アルゴン雰囲気下、０．１５ｍｌ（０．９４ｍｍｏｌ）のＥｔ３Ｎ（ＨＦ）３を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌し、外部からアセトン／ドライアイス浴で冷却した。上清を捨て、油状物残渣を、８ｍｌのＴＨＦと共に５分間撹拌し、再び捨てた。残渣を８ｍｌのＭｅＣＮで１０分間処理し、こうして得られた固体を濾過し、少量のＭｅＣＮおよびエチルエーテルで洗浄し、真空デシケータ中で４０℃で２時間乾燥させた。６８ｍｇ（５２％収率）の純粋な表題化合物を得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ８１５（Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.36 (m., 4H); 1.72 (m., 2H); 1.91 (m., 2H); 2,22 (s., 3H); 2.42 (b.s., 1H); 2.58 (m., 2H); 2.65 (m., 2H); 3.75 (m., 5H); 4.10 (m., 2H); 4.46 (s., 2H) 4.70 (b.s., 1H); 4.89 (b.s., 1H); 6.49 (d., J＝6 Hz, 1H); 6.86 (d., J＝6 Hz, 1H) 6.95−6.99 (m., 2H); 7.06 (m., 2H); 7.20 (s., 1H); 7.25 (b.s., 1H); 7.37 (s., 1H); 7.47 (d., J＝6 Hz; 1H); 8.99 (s., 1H); 9.92 (b.s., 1H).
中間体１６０．
メチル ９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキシレート
３．２５ｇ（１３．５３ｍｍｏｌ）のメチル ９Ｈ−キサンテン−９−カルボキシレートを、７０ｍｌのＴＨＦに溶解し、溶液を氷浴を用いて冷却し、１０．１５ｍｌ（２０．２９ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＬＤＡ溶液を、温度を０℃に維持しながら滴下した。室温で１時間撹拌後、１．６８ｍｌ（２７．０６ｍｍｏｌ）のヨードメタンを滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を、過剰量の塩化アンモニウムの飽和溶液に注ぎ、エチルエーテルで３回抽出した。塩水で３回洗浄後、溶液を乾燥させ、濃縮して、赤色がかった残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィー（Ｃｌ３ＣＨ／ヘキサン １：３ないし１：１）により精製して、２．６ｇの表題化合物（７５％収率）を白色固体として得た。
中間体１６１．
トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキシレート
４０５ｍｇ（１．５９ｍｍｏｌ）の中間体１６０および４２０ｍｇ（１．８３ｍｍｏｌ）の中間体３を、４０ｍｌのトルエンに溶解した。３２ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（６０％パラフィン懸濁液）を添加し、混合物を、３０ｍｌのトルエンが集まるまで、１５０℃（外部浴）で蒸留した。さらに３０ｍｌのトルエンを添加し、再び蒸留した。同様の操作を２回繰り返した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエチルエーテル／４％ＮａＨＣＯ３水溶液中に分画させた。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、８３％の表題化合物を含む６５０ｍｇの黄色がかった油状物として得て、それを次の合成工程にそのまま用いた。
中間体１６２．
トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル ９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキシレート
６５０ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）の中間体１６１（８３％純度）を、２．５ｍｌのジオキサンに溶解した。０．５ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）のジオキサン中、４Ｍ ＨＣｌ溶液を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。さらに０．５ｍｌのジオキサン中、４Ｍ ＨＣｌを添加し、次いで一晩撹拌した。エチルエーテルおよび水を添加し、水層を炭酸カリウムを用いてｐＨ９まで塩基性化し、酢酸エチルで２回抽出した。乾燥および濃縮後、３１８ｍｇ（６３％収率）の表題化合物を淡褐色油状物として得た（１００％純度）。
中間体１６３．
トランス−４−［（９−ブロモノニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキシレート
３１８ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）の中間体１６２を１２ｍｌのＴＨＦに溶解した。０．７２８ｍｌ（３．６１ｍｍｏｌ）の１，９−ジブロモノナンおよび０．１９ｍｌ（１．３６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、混合物を５０℃で２４時間撹拌した。さらに０．１９ｍｌのトリエチルアミンを添加し、５０℃で一晩撹拌した。新たに１，９−ジブロモノナン（０．９１１ｍｌ；４．５ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で７２時間撹拌後、溶媒を除去し、エチルエーテルを添加し、固体（水素化ホウ素トリエチルアンモニウム）を濾過した、濾液を濃縮し、ＳＰ１ クロマトグラフィーにより精製して、２２０ｍｇ（４２％収率）の表題化合物を得た。
中間体１６４．
トランス−４−［（９−｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ノニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキシレート
５ｍｌのジメチルアセトアミド中、２２０ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の中間体１６３、１５６ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）の（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エタナミニウム アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）および１４０ｍｇ（１．６６ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムを、６０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル／水に分画させた。有機層を水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、残渣を得て、それをクロマトグラフ（Ｃｌ３ＣＨないしＣｌ３ＣＨ／ＥｔＯＨ ９：１で溶出するＳＰ１システム）により精製して、９３ｍｇ（２９％収率）の表題化合物を得た。
実施例２７．
トランス−４−［（９−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝ノニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキシレート
Figure 0005851489
６８ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の中間体１６４を、２ｍｌのＴＨＦに溶解した。０．０６８ｍｌ（０．４２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミントリヒドロフルオリド複合体を添加し、混合物をアルゴン下、室温で４時間撹拌した。上清を捨て、残った黄色がかった油状物を、一晩撹拌しながら、再びさらなるＴＨＦで洗浄した。溶媒を再び破棄し、残渣を、真空デシケータ中、３０℃で一晩乾燥させた。３０．０ｍｇ（４６％収率）の表題化合物を固体（１００％純度 ＵＰＬＣ）として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ６９６（Ｍ＋１）＋．
1H NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.17−1.37 (br.s., 18H) 1.44−1.65 (br.s., 4H) 1.67−1.79 (c.s., 6H) 2.11 (s., 3H) 2.25−2.38 (br.s., 4H) 2.75 (t., 2H) 2.87 (br.s., 2H) 3.60 (m., 1H) 4.57 (m., 1H); 5.18 (m., 1H), 6.53 (d., J＝12 Hz, 1H), 6.93 (d., J＝6Hz, 1H) 7.06−7.16 (c.s., 5H) 7.23−7.34 (c.s., 4H) 8.16 (d., J＝6Hz, 1H).
中間体１６５．
トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル（２Ｒ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート
１５００ｍｇ（６．８１ｍｍｏｌ）の（２Ｒ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニル酢酸（J.Med.Chem. 1977, 20(12), 1612-17およびＷＯ２００２／０５３５６４に記載の通り製造）のＴＨＦ(２０ｍｌ)溶液に、１３２０ｍｇ（８．１４ｍｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾールを添加した。室温で２時間撹拌後、さらに１０００ｍｇのカルボニルジイミダゾールを添加し、撹拌をさらに２時間継続した。２０ｍｌのＴＨＦ中、２８１０ｍｇ（１２．２５ｍｍｏｌ）の中間体３の溶液に、３００ｍｇ（７．５０ｍｍｏｌ）の６０％ 水素化ナトリウムを添加し、溶液を室温で３時間撹拌した。イミダゾリドの溶液を、アルコキシドの溶液に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を過剰量の氷／水に注ぎ、エチルエーテルで抽出した。有機溶液を４％ ＮａＨＣＯ３溶液、水および塩水で順に洗浄した。乾燥および真空下で濃縮後、残渣を、分取逆相ＨＰＬＣ（ヘキサンないしＣｌ３ＣＨ）を用いて精製して、１９００ｍｇ（６５％収率）の純粋な表題化合物を得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ４３２ （Ｍ＋１）＋．
中間体１６６．
トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル（２Ｒ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート
２．０８ｇ（４．８２ｍｍｏｌ）の中間体１６５を、６０ｍｌのジオキサン中に溶解した。９．５０ｍｌのジオキサン中、４Ｎ 塩化水素を添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。ジエチルエーテル／水中に分画後、水層をエーテルで洗浄し、固体の炭酸カリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。乾燥および濃縮後、１．３７ｇの純粋な表題化合物を無色油状物として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３３２ （Ｍ＋１）＋．
中間体１６７．
トランス−４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル（２Ｒ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート
中間体１６６から出発して、中間体６０について記載の方法と同様の方法に従い、表題化合物を、無色油状物として５８％収率で得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３７６ （Ｍ＋１）＋．
中間体１６８．
トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル（２Ｒ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート
中間体１６７および５９から出発して、中間体６１および６２に記載の方法と同様の方法に従い、表題化合物を、分取逆相ＨＰＬＣ（ヘキサン／ジエチルエーテル １０：０ないし５：５）を用いて、無色油状物として３０％収率で得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５８９ （Ｍ＋１）＋．
中間体１６９．
トランス−４−［［２−（｛［（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）エチル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル（２Ｒ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート
中間体１６８から出発して、中間体４３に記載の方法と同様の方法に従い、表題化合物を７７％収率で得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５８７ （Ｍ＋１）＋．
中間体１７０．
トランス−４−［｛２−［（｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル（２Ｒ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート
中間体１６９および（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エタナミニウム アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）から出発して、中間体６４に記載の方法と同様の方法に従い（分取逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ １０：０ないし９：１）により精製）、表題化合物を５４％収率で得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ９０５ （Ｍ＋１）＋．
実施例２８．
トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝−（メチル）アミノ］シクロヘキシル（２Ｒ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート
Figure 0005851489
中間体１７０から出発して、実施例１２に記載の方法と同様の方法に従い、表題化合物を３７％収率で得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ７９１ （Ｍ＋１）＋．
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.12−1.61 (m, 12 H), 1.63−1.82 (m, 3 H), 1.86−1.95 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.37−2.45 (m, 1 H), 2.60−2.68 (m, 2 H), 2.69−2.89 (m, 3 H), 3.74 (s, 5 H), 4.05−4.14 (t, 2 H), 4.50−4.62 (m, 1 H), 5.06−5.14 (m, 1 H), 5.54 (s, 1 H), 6.50 (d, J＝9.89 Hz, 1 H), 6.92 (d, J＝7.97 Hz, 1 H), 7.07 (d, J＝7.97 Hz, 1 H), 7.16−7.40 (m, 5 H), 7.53−7.60 (m, 2 H), 8.11 (d, J＝9.89 Hz, 1 H), 8.97 (s, 1 H), 10.35 (br. s., 1H).
中間体１７１．
トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル（２Ｓ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）−２−チエニルアセテート
４５０ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）２−チエニル酢酸（J.Med.Chem. 1977, 20(12), 1612-17およびＷＯ２００２／０５３５６４に記載の通りに製造）のＴＨＦ(６ｍｌ)溶液に、３８７ｍｇ（２．３９ｍｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾールを添加した。室温で３時間撹拌後、さらに３８７ｍｇのカルボニルジイミダゾールを添加し、さらに２時間撹拌した。２ｍｌのＴＨＦ中、８２２ｍｇ（３．５８ｍｍｏｌ）の中間体３の溶液に、８７ｍｇ（２．１８ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムを添加し、溶液を室温で５時間撹拌した。イミダゾリドの溶液を、アルコキシドの溶液に添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を過剰量の氷／水に注ぎ、エチルエーテル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機溶液を、４％ ＮａＨＣＯ３溶液、水および塩水で順に洗浄した。乾燥および真空下で濃縮後、６０％の表題生成物を含む１０４８ｍｇの黄色がかった油状物を得て、それを次の合成工程にそのまま用いた。
中間体１７２．
トランス−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル（２Ｓ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）２−チエニルアセテート
１０４８ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）の中間体１７１を、２４ｍｌのジオキサンに溶解した。４．８０ｍｌのジオキサン中、４Ｎ 塩化水素を添加し、混合物を室温で２４時間撹拌した。ジエチルエーテル／水に分画後、水層をエーテルで洗浄し、固体の炭酸水素カリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。乾燥および濃縮後、２９５ｍｇ（５９％収率）の純粋な表題化合物を無色油状物として得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３３８ （Ｍ＋１）＋．
中間体１７３．
トランス−４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル（２Ｓ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）２−チエニルアセテート
中間体１７２から出発して、中間体６０に記載の方法と同様の方法に従い、表題化合物を無色油状物として７３％収率で得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８２ （Ｍ＋１）＋．
中間体１７４．
トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル（２Ｓ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）２−チエニルアセテート
中間体１７３および５９から出発して、中間体６１および６２に記載の方法と同様の方法に従い、表題化合物を、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃｌ２ＣＨ２／ＭｅＯＨ １０：０ないし９：１）を用いて、無色油状物として５０％収率で得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５９５ （Ｍ＋１）＋．
中間体１７５．
トランス−４−［［２−（｛［（２−クロロ−４−ホルミル−５−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）エチル］（メチル）アミノ］シクロヘキシル（２Ｓ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）２−チエニルアセテート
中間体１７４から出発して、中間体４３に記載の方法と同様の方法に従い、表題化合物を８６％収率で得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ５９３ （Ｍ＋１）＋．
中間体１７６．
トランス−４−［｛２−［（｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−２−クロロ−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル（２Ｓ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）２−チエニルアセテート
中間体１７５および（２Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エタナミニウム アセテート（ＵＳ２００６００３５９３１の製造例８に従い製造）から出発して、中間体６４に記載の方法と同様の方法に従い（分取逆相ＨＰＬＣ（ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ １０：０ないし９：１）により精製）、表題化合物を７２％収率で得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ９１１ （Ｍ＋１）＋．
実施例２９．
トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）−オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル（２Ｓ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）２−チエニルアセテート
Figure 0005851489
中間体１７６から出発して、実施例１２に記載の方法と同様の方法に従い、表題化合物を５９％収率で得た。
ＬＲＭＳ （ｍ／ｚ）： ７９７ （Ｍ＋１）＋．
1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ ppm: 1.18−1.58 (m, 12 H), 1.65−1.77 (m, 2 H), 1.78−1.86 (m, 1 H), 1.89−2.00 (m, 1 H), 2.22 (s, 3 H), 2.37−2.47 (m, 1 H), 2.61−2.69 (m, 3 H), 2.70−2.77 (m, J＝5.22 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.77 (s, 2 H), 4.10 (t, J＝5.77 Hz, 2 H), 4.53−4.65 (m, 1 H), 5.11 (t, J＝5.91 Hz, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 6.49 (d, J＝9.89 Hz, 1 H), 6.89−6.98 (m, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.06−7.09 (m, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.38 (d, J＝1.10 Hz, 1 H), 8.12 (d, J＝9.89 Hz, 1 H), 8.99 (s, 1 H) 10.37 (br. s., 1H).
生物学的試験
試験１：ヒトアドレナリン作動性β１およびβ２受容体結合アッセイ
ヒトアドレナリン作動性β１およびβ２受容体との結合の試験を、それらが過剰発現されている、Ｓｆ９細胞から調製された市販の膜(Perkin Elmer)を用いて実施した。アッセイバッファー（７５ｍＭ トリス／ＨＣｌ；１２.５ｍＭ ＭｇＣｌ２および２ｍＭ ＥＤＴＡ含有；ｐＨ＝７.４）中の膜懸濁液（β１については１６μｇ／ウェル；β２については５μｇ／ウエル）を、β１およびβ２受容体それぞれについて０.１４ｎＭまたは０．６ｎＭの３Ｈ−ＣＧＰ１２１７７（Amersham）と、最終容量２５０μｌで、予め０.３％ＰＥＩ（Sigma）で処理したＧＦＣマルチスクリーン９６穴プレート（Millipore）中でインキュベートした。非特異的結合は１μＭプロパノールの存在下に測定した。室温で６０分間、ゆるやかに振盪しながらインキュベートした。結合反応は濾過と２.５倍容量の５０ｍＭ−トリス／ＨＣｌ（ｐＨ＝７.４）での洗浄により終了させた。受容体に対する各試験化合物の親和性は、デュプリケートによる１０段階の異なる濃度を用いて測定した。ＩＣ５０値は、ＩＤＢＳのActivity Baseソフトウェアおよび４つのパラメーター−対数方程式を用いて計算した。
本発明の好ましい化合物は、β２受容体に対して２０ｎＭ未満のＩＣ５０値、好ましくは１０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有することが見出された。
試験２：ヒトムスカリンＭ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５受容体結合アッセイ
ヒトムスカリンＭ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５受容体との結合の試験を、ＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製された市販の膜(Perkin Elmer)を用いて実施した。放射性リガンド結合実験を、９６穴ポリプロピレンウェルプレート中、全容量２００μｌで行った。全ての反応材を、アッセイ結合バッファー（カルシウムおよびマグネシウムを含むＰＢＳ、SIGMA）に溶解し、化合物は１００％ＤＭＳＯ中に溶解した。非特異的結合（ＮＳＢ）は、１μＭ アトロピンの存在下に測定した。［３Ｈ］−ＮＭＳを、放射性リガンドとして、Ｍ２、Ｍ３およびＭ５について１ｎＭ濃度で、Ｍ１およびＭ４について０．３ｎＭ濃度で用いた。［３Ｈ］−ＮＭＳおよびアンタゴニストを、ヒトムスカリン受容体Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５を発現する膜の、それぞれ８．１、１０、４．９、４．５および４．９μｇ／ウェル濃度と共にインキュベートした。ゆるやかに振盪しながら２時間インキュベート後、１５０μｌの反応混合物を、予め０．０５％ＰＥＩ（Sigma）を含む洗浄緩衝液（Ｔｒｉｓ ５０ｍＭ；ＮａＣｌ １００ｍＭ；ｐＨ：７．４）で１時間処理した９６穴ＧＦ／Ｃフィルタープレート（Millipore）に移した。結合および遊離［３Ｈ］−ＮＭＳを、Milliporeのマニホールド中、迅速な真空濾過により分け、氷冷洗浄緩衝液で４回洗浄した。３０分乾燥後、３０μｌのOPTIPHASE Supermixを各ウェルに添加し、Microbeta microplate scintillation counterを用いて放射活性を定量した。各試験化合物の受容体に対する親和性は、デュプリケートによる１０段階の異なる濃度を用いて測定した。ＩＣ５０値は、ＩＤＢＳのActivity Baseソフトウェアおよび４つのパラメーター−対数方程式を用いて計算した。
本発明の好ましい化合物は、Ｍ３受容体に対して０．１ないし１０ｎＭのＩＣ５０値、好ましくは０．１ないし５ｎＭのＩＣ５０値、より好ましくは０．１ないし２ｎＭのＩＣ５０値を示した。
Figure 0005851489
試験３：単離モルモット気管リングに対するβ２アドレナリン受容体アゴニスト活性および作用時間
化合物を蒸留水に溶解して、ストック薬剤溶液を製造した。それらの一部を、最高１０％ポリエチレングリコール３００および／または０.１Ｎ ＨＣｌを用いて溶解させた。Sigmaから供給されたイソプレナリン半硫酸塩（code I 5752）を蒸留水に溶解した。次いで、ストック溶液をクレブス−ヘンゼライト溶液（１１８ｍＭ ＮａＣｌ、４.７ｍＭ ＫＣｌ、２.５２ｍＭ ＣａＣｌ２、１.６６ｍＭ ＭｇＳＯ４、２４.９ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１.１８ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、５.５５ｍＭ グルコース、２ｍＭ ピルビン酸ナトリウム）で希釈して、各化合物につき異なる濃度範囲を用意した。
気管輪における化合物の活性は、Cortijoらの手法（Eur J Pharmacol. 1991, 198, 171-176）に従って評価した。簡単に説明すると、雄モルモット成体(400−500g)を、頭部強打により屠殺し、直ちに放血（腹部大動脈）した。気管を摘出し、ペトリ皿中のクレブス溶液中に入れた。付着した結合組織を切除し、内腔(lumen)を静かにクレブス溶液で洗浄した。各気管を切断し、単一のリングとした。最初に、木綿糸を平滑筋の両側で軟骨に取り付けた。このリングを、平滑筋靭帯の反対側の軟骨を経て切断して開いた。次いで、このリングの一端を歪みゲージに取り付け、他の一端を１ｇの静止張力下にオーガンバス(organ−bath)に取り付け、このリングの張力の変化を、アイソメトリックトランスデューサーＴＲＩ ２０１、２０２（Panlab, Spain）を用いて測定した。組織を、３７℃で酸素中に５％ＣＯ２でガス化されているクレブス溶液を３０ｍｌ含むウォーター・ジャケットを付したオーガンバス中に懸濁して、１時間そのままにして安定化させた。
実験の開始時に、気管リング弛緩を試験するためにイソプレナリンを０.１μＭの濃度で投与した。次いで、調製物をクレブス溶液で２回洗い、１５〜３０分間回復させた。各化合物について、増大、蓄積する濃度範囲（０.０１ｎＭないし０.１μＭ）で、各投与間３０分の最大待ち時間で投与した。最大効果（完全弛緩の達成）後、気管リング調製物を１時間、１５分ごとに洗浄した。実験終了点で、０.１μＭのイソプレナリンを各調製物に添加し、最大弛緩状態とした。
アゴニスト活性は、クレブス溶液中で調製した試験化合物の蓄積増大濃度をアッセイすることにより測定した。各応答の大きさを測定し、イソプレナリンにより誘発される最大弛緩に対するパーセントとして表わした。試験化合物に対する効力値を絶対項で表わした（５０％弛緩を誘発するために必要な濃度、ＥＣ５０）。
薬剤の添加終了から５０％の回復が得られるまでの時間（Ｔ５０オフセット、最大６０分）もまた、各化合物について測定した。
本発明の好ましい化合物は、３ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
試験４：電気刺激したラット左心房におけるβ１アドレナリン受容体アゴニスト活性
化合物を蒸留水に溶解して、ストック薬剤溶液を製造した。それらの一部を、最高１０％ポリエチレングリコール３００および／または１％の０.１Ｎ ＨＣｌを用いて溶解させた。Sigmaから供給されたイソプレナリン半硫酸塩（code I 5752）を蒸留水に溶解した。次いで、ストック溶液をクレブス−ヘンゼライト溶液（１１８ｍＭ ＮａＣｌ、４.７ｍＭ ＫＣｌ、２.５２ｍＭ ＣａＣｌ２、１.６６ｍＭ ＭｇＳＯ４、２４.９ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１.１８ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、５.５５ｍＭ グルコース、２ｍＭ ピルビン酸ナトリウム）で希釈して、各化合物につき異なる濃度範囲を用意した。
雄ウィスター系ラット（１５０−２５０ｇ）を、気絶させて安楽死させ、頸椎脱臼させた。心臓を取り出し、上記のクレブス溶液に入れた。左心房を取り出し、３７℃で酸素中に５％ＣＯ２でガス化されているクレブス溶液を３０ｍｌ含むウォーター・ジャケットを付したオーガンバス中に懸濁した。単離した左心房を、木綿糸で０．５ｇの静止張力下にアイソメトリックトランスデューサーＴＲＩ ２０１、２０２（Panlab, Spain）に取り付けた。トランスデューサーを、PowerLab system 8／30（ADInstruments, Australia）に接続し、張力の変化を測定した。組織を、１Ｈｚ（最大電圧、０．１ｍｓ）の周波数でフィールド電気刺激器Hugo Sachs Electronic type D7806（Harvard Apparatus, Germany）に置き、次いで、基礎収縮の測定値のために安定化するために、４５分間静置した。
１μＭのイソプレナリンを、心房応答を試験するために２回バスに加えた。心房応答の試験後、臓器をクレブス溶液で２回洗浄し、約１５分間、回復のために静置した。化合物を、安定した作用を読み出すのを可能にするために１０−１５分毎に加えた、増大および累積濃度（１ｎＭないし１０μＭ）の範囲で評価した。最後の化合物濃度の心房応答を評価後、心房をクレブス溶液で洗浄し、１μＭのイソプレナリンを再び加えて、最大濃度が達成されたかどうかを調べた。
β１活性を、最大濃度と見なされ、それ故に１００％と等しい１μＭのイソプレナリンによって引き起こされる応答に関して、各化合物濃度によってもたらされる収縮の定量化により決定した。対応する累積的応答曲線（ＣＲＣ）を作成し、効力値を、最大収縮作用の５０％（ＥＣ５０）をもたらすのに必要とされる濃度として表した。
本発明の好ましい化合物は、試験４のＥＣ５０値と試験３のＥＣ５０値に１０００倍以上の比率を示す。
試験５：電気刺激したモルモット気管におけるムスカリンアンタゴニストおよびベータ−アドレナリンアゴニスト活性、作用および作用消失（onset and offset of action）
雄のモルモット成体（４００−５００ｇ）を、頭部強打により屠殺し、直ちに放血した。気管を摘出し、ペトリ皿中のクレブス溶液中に入れた。付着した結合組織を切除し、管腔(lumen)を静かにクレブス溶液で洗浄した。各気管を切断し、３−４個の軟骨バンドを含むリングとし、このリングを、平滑筋靭帯の反対側の軟骨を経て切断して開いた。長い木綿糸を軟骨に取り付け歪みゲージと接続し、反対側の一端を過融解チャンバー中に組織を固定するために取り付けた。
組織過融解法は既報である（Coleman ＆ Nials, 1989）。調製物を、１ｇの静止張力下に過融解バスタイプ８４０（Harvard Apparatus, Germany）にマウントした。実験の全ての間中、気管細片を、３７℃で、２．８μＭ インドメタシンを含む酸素ガス化（Ｏ２中に５％ＣＯ２）されているクレブス・ヘンゼライト溶液を１分当たり２ｍｌの速度で用いて過融解させた。二極式プラチナ電極を、過融解された組織に平衡して、かつ近接近させて置いた。次いで、組織を安定化するために１時間静置した。
この方法により、本発明者らは、ムスカリンアンタゴニスト活性およびβ２アゴニスト活性の両方を含む、広範囲の弛緩作用を明らかにした。化合物のムスカリンアンタゴニスト活性を明らかにするために、βアンタゴニスト（１μＭの終濃度のプロプラノロール）を、クレブス溶液に添加した。プロプラノロールを含むクレブス溶液は、全てのアッセイを通して供給された。
電気刺激は、５Ｈｚの周波数で０．１ｍｓの間、２分毎に送られる１０秒の矩形波パルスとして送達された（Coleman ＆ Nials, 1989）。それぞれの実験において、電圧は、８−１６Ｖの電位依存的応答曲線の構築に従って、最大応答の１０−１５％以内に過最大用量を選択して、選択された。ベースラインを確立するために、気管細片は、この過最大電圧で最低２０分の間刺激された（１０個のピーク）。
ストック薬剤溶液を、蒸留水中に化合物を溶解して製造した。それらの一部を、最高１０％ポリエチレングリコール３００および／または１％の０.１Ｎ ＨＣｌを用いて溶解させた。次いで、ストック溶液を、クレブス・ヘンゼライト溶液で希釈して、各化合物につき、異なる濃度範囲を用意した。
活性を、６０分間、増大濃度の試験化合物を注入して測定した。各応答の大きさを測定し、電気的に誘発される収縮応答をベースラインに対するパーセントとして表わした。ムスカリンアンタゴニストおよびベータ−アドレナリンアゴニストに対する効力値を絶対項で表わした（５０％弛緩を誘発するために必要な濃度、ＥＣ５０）。
作用時間を６０分間の注入後に決定し、試験化合物濃度は、最大濃度の５０％−８０％で弛緩可能であった。
Ｔ５０オンセットは、薬剤の添加から、最大応答（Ｔｍａｘ）の５０％に達するまでにかかる時間として定義される。Ｔｍａｘは、薬剤の添加から、最大応答に達するまでにかかる時間として定義される。Ｔ５０オフセットは、薬剤の添加終了から、５０％の回復が得られるまでの時間として定義される。作用の消失はまた、薬剤の添加終了の８時間後に達成した回復の割合として表される。
本発明の選択された化合物は、４５０分以上のＴ５０オフセット値と共に、全体の活性に対して５ｎＭ未満のＥＣ５０値を示し、Ｍ３評価に対して１０ｎＭ未満のＥＣ５０値を示した。
試験６：麻酔したモルモットにおけるアセチルコリン誘導性またはヒスタミン誘導性気管支収縮
このインビボアッセイを、ムスカリン受容体アンタゴニスト活性およびβ２アドレナリン受容体アゴニスト活性の両方を示す試験化合物の気管支保護効果を評価するために用いた。
試験化合物を蒸留水に溶解した。それらの一部は、最大の１％ＨＣｌまたは１％ ＮａＯＨおよび／または２％ポリエチレングリコール３００を用いて溶解されることを要した。塩化アセチルコリン、ヒスタミン二塩酸塩および塩酸プロプラノロールは、Sigma-Aldrich(St. Louis, Mo, USA)から供給され、食塩水溶液に溶解された。
雄モルモット(４５０〜６００ｇ)を、２２±２℃の一定温度、湿度４０〜７０％、１時間当り１０サイクルの換気で維持した。１２時間サイクルで、人工照明でそれらを照らし(午前７時から午後７時まで)、最低５日間の馴化期間後、動物に試験化合物を投与した。動物は実験の前に１８時間絶食させ、自由喫水とした。
モルモットを、試験化合物もしくはビークルのエアロゾルに曝露した。これらのエアロゾルを、Devilbiss噴霧器(Model Ultraneb 2000, Somerset, PA, USA)を用いて水溶液から発生させた。混合ガス(ＣＯ２＝５％、Ｏ２＝２１％、Ｎ２＝７４％)を３Ｌ／分で噴霧器から流した。この噴霧器は、それぞれの実験当り一匹の動物を入れた、メタクリレート製の箱(１７×１７×２５cm)に連結されていた。それぞれのモルモットは、箱の中に合計１０分間維持された。各化合物もしくはビークルを、０分および５分の時にそれぞれ６０秒の間発生させた(およそ５ｍＬの溶液を噴霧した)。
０．１〜１００μg／mlのエアロゾル濃度の化合物を投与した。試験化合物の気管支保護作用を、投与後１時間もしくは２４時間にＦｉｎｅＰｏｉｎｔｅ（商標）のＲＣシステム混合物（Buxco Research Systems;Wilmington, NC, USA）で評価した。
モルモットを、容量１ｍｌ／ｋｇでケタミン(６９．８ｍｇ／Ｋｇ)、キシラジン(５．６ｍｇ／Ｋｇ)、およびアセプロマジン(１．６ｍｇ／Ｋｇ)の筋肉内注射で麻酔した。必要ならば、上記の麻酔混合物をさらに筋肉注射することにより延長した。次いで、動物にカニューレ挿入し、温度を３７℃に維持したプレチスモグラフ（＃PLY4214, Buxco Research Systems;Wilmington, NC, USA）に入れた。換気用ポンプを呼吸回数６０回／分の割合で１回換気量１０ｍｌ／ｋｇに設定し、食道用ポンプを、肺内圧を測定するために挿入した。頸静脈に、３分間隔でアセチルコリンまたはヒスタミンの静脈内ボーラスの送達を可能にするために、ポリエチレンカテーテル（Portex Ld.）によりカニューレ挿入した。一旦、チャンバーを密封すると、流れが、プレチスモグラフの壁に位置するニューモタコグラフにより測定された。流れおよび圧力のこれらの変化は、ＦｉｎｅＰｏｉｎｔｅ（商標）ＲＣシステム（Buxco Research Systems;NC, USA）を用いて登録され、麻酔した動物の気道抵抗（ＲＩ）を評価した（BiosistemXA software, version 2.10 for Windows;Buxco Research Systems;NC, USA）
ベースライン値が、１秒当たり０．１〜０．３ｍＬ／ｃｍＨ２Ｏの範囲の気道抵抗であるときすぐに、肺抵抗性の測定を開始した。安定化（３−５分）後、気管支収縮を、アセチルコリン（１０および１５μｇ／ｋｇ）またはヒスタミン（５および１０μｇ／ｋｇ）の２つの静脈内ボーラス投与により誘発した。それぞれの対照群の応答と比較して、１５μｇ／ｋｇのアセチルコリン用量に対する気管支収縮応答を、各処置群の全阻害作用の計算に用いた。ヒスタミンを静脈注射（ｉ．ｖ．）（１０μｇ／ｋｇ）して気管支収縮を誘導するとき、処置群におけるこの応答の阻害は、β２アドレナリン受容体アゴニスト活性を反映した。さらに、アセチルコリン誘導性気管支収縮モデルにおけるムスカリンアンタゴニスト活性を単離するために、動物に、β受容体活性を阻止する化合物であるプロパノール（５ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）を、アセチルコリンに暴露する１５分前に投与した。
その後、吸入した化合物毎の全体の気管支保護効果ならびにそれらのβ２アゴニスト活性および抗ムスカリン活性の詳細な分析が、以下の３つの異なる状態における気管支収縮の５０％阻害を引き起こす試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を評価することにより確立された：ヒスタミン誘導性気管支収縮後の、β２アドレナリン受容体アゴニスト活性、アセチルコリン誘導性気管支収縮の前に投与されたときのムスカリン受容体アンタゴニスト活性、およびアセチルコリン誘導性気管支収縮が阻害されるときの両方の活性の組合せ。
全ての化合物の効果を、全体の気管支保護活性の作用時間ならびに個々のβ２アドレナリン受容体アゴニスト成分およびムスカリン受容体アンタゴニスト成分の作用時間を評価するために、投与後１時間および２４時間に試験した。
本発明の選択した化合物は、１時間後に、５μｇ／ｍｌ未満のＩＣ５０値を示し、２４時間後に２５μｇ／ｍｌの未満のＩＣ５０値を示した。
医薬組成物
医薬製剤は単位投与形態で便益的に提供可能であり、薬学の技術分野にて周知のいずれかの方法により調製し得る。方法はすべて有効成分を担体と会合させる工程からなる。一般に、該製剤は有効成分と、液状担体または微粉末化固体状担体または両方と均一に緊密に会合させ、次いで、要すれば、その生成物を所望の製剤に形状化することにより調製する。
経口投与に適する本発明の製剤は、個別の単位として、例えば、それぞれが所定量の有効成分を含有するカプセル、カシェ剤または錠剤として；粉末剤または顆粒剤として；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として；または水中油型液状エマルジョンもしくは油中水型液状懸濁液として提供し得る。有効成分はまたボーラス、舐剤またはペーストとしても提供し得る。
シロップ製剤は一般に、液状担体、例えば、エタノール、ラッカセイ油、オリーブ油、グリセリンまたは水中の該化合物もしくは塩の懸濁液または溶液からなり、芳香剤または着色剤を含む。
該組成物が錠剤の形状であるとき、固形製剤を調製するために常套的に使用する医薬担体を使用し得る。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アラビアゴム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースが挙げられる。
錠剤は、選択肢として、１種以上の補助成分と共に、圧縮または成型することにより製造し得る。圧縮錠剤は、適当な機械装置にて、粉末または顆粒などの流動性形状の有効成分を、選択肢として、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤などと混合して圧縮することにより、調製し得る。
成型錠剤は、適当な機械装置にて、不活性液状希釈剤で湿潤した粉末化合物の混合物を成型することにより製造し得る。該錠剤は被覆されていてよいか、または切れ目を入れ、製剤中の有効成分の放出が遅延または制御されるように製造され得る。
該組成物がカプセルの形状であるとき、何れかの常套のカプセル化法、例えば、硬ゼラチンカプセルにおける上記の担体を用いる方法が好適である。該組成物が軟ゼラチンカプセルの形状であるとき、分散液または懸濁液を調製するために常套的に使用される医薬担体としては、例えば、水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油類が意図され、これらを軟ゼラチンカプセルに取り込む。
吸入により局所的に肺に送達する乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器もしくは吹き入れ器(insufflator)での使用のために、例えばゼラチンカプセルおよびカートリッジとして、または例えば、ラミネート加工したアルミ箔のブリスターに充填されていてよい。製剤は、一般的に、本発明の化合物およびラクトースもしくはデンプンのような適切な粉末ベース(担体物質)の吸入用の粉末ミックスを含む。ラクトースの使用が望ましい。
各カプセルまたはカートリッジは、一般に、２μｇないし１５０μｇの各治療的有効成分を含み得る。あるいは、該有効成分は添加剤なしに提供され得る。
製剤の包装は、単回用量もしくは複数回用量の送達のために適当であり得る。複数回用量の送達の場合には、製剤を予め定量するか、または使用時に定量することができる。故に、乾燥粉末吸入器は、３群：(ａ)単回用量、(ｂ)複数回単位用量、および(ｃ)複数回用量デバイスに分類される。
第一のタイプの吸入器(a)については、単回用量は、大抵は硬ゼラチンカプセルである小さい容器中に製造業者により計り入れられている。カプセルは、別の箱もしくは容器から取り出され、吸入器の受容部位（receptacle area）に挿入されなければならない。次に、カプセルを開封するか、ピンまたは切刃で孔を開けて、吸入の際の遠心力を用いてこれらの孔を通してカプセルから粉剤を飛散させるか、または排出させるために、吸気流がカプセルを通ることを可能にしなければならない。吸入後に、空のカプセルを吸入器から再び除去しなければならない。多くの場合、カプセルを挿入しかつ除去するために吸入器の分解が必要であり、このことは、ある種の患者にとって困難であり、かつ負担となり得る操作である。
吸入粉末用の硬ゼラチンカプセルの使用に関する他の欠点は、(a)環境雰囲気からの湿気の取り込みに対する予防が不十分であること、(b)カプセルが前もって極度の相対湿度に暴露されていた後での開封もしくは穿孔に関係する問題（破砕もしくは凹み(indenture)が起る）、および(c)カプセル破片の吸入の可能性である。さらに、多くのカプセル吸入器について、不十分な放出が報告されている(例えば、Nielsen et al, 1997)。
カプセル吸入器の中には、ＷＯ９２／０３１７５に記載の通り、それから個々のカプセルを受入チャンバー（receiving chamber）（その中で穿孔および排出が起こる）へ移動することができる貯蔵庫を有しているものもある。他のカプセル吸入器は、用量放出のための空気路と直線上に並び得るカプセルチャンバーを有する回転式貯蔵庫を有する（例えば、ＷＯ９１／０２５５８およびＧＢ２２４２１３４）。それらには、ディスクまたはストリップ上に供される限定された数の単位用量を有するブリスター吸入器と共に複数回単位用量型の吸入器(b)が含まれる。
ブリスター吸入器は、カプセル吸入器と比較して、優れた薬剤の湿気防止を提供する。粉末剤の利用は、カバーならびにブリスター箔を穿孔すること、またはカバー箔を剥離することにより可能である。帯状ブリスター（blister strip）をディスクの代わりに用いるとき、用量の数を増すことができるが、空のブリスター帯を交換することは患者にとって不便である。故に、このような装置は、帯の輸送およびブリスターポケットの開口に利用する仕組みを含む用量システムと共に、使い捨てとされる。
複数回用量吸入器は、予め測定された量の粉末製剤を装填していない。それらは、比較的大きい容器および患者によって用いられるべき用量測定方式（principle）で構成される。該容器は、容積置換（volumetric displacement）により大量の粉末から個々に小分けされる複数回用量を含有する。回転膜(例えば、ＥＰ００６９７１５)もしくはディスク(例えば、ＧＢ２０４１７６３；ＥＰ０４２４７９０；ＤＥ４２３９４０２およびＥＰ０６７４５３３)、回転可能シリンダー(例えば、ＥＰ０１６６２９４；ＧＢ２１６５１５９およびＷＯ９２／０９３２２)および回転可能錐台(例えば、ＷＯ９２／００７７１)を含む様々な用量測定方式を有し、それらは全て、容器からの粉末で充填されるべき空洞を有している。他の複数回用量デバイスは、一定量の粉末を容器から送達チャンバーもしくは空気路(air conduit)に移動させるための局所または周辺のくぼみを持つ測定用スライド（例えば、ＵＳ５２０１３０８およびＷＯ９７／００７０３）または測定用プランジャー(例えば、ＥＰ０５０５３２１、ＷＯ９２／０４０６８およびＷＯ９２／０４９２８)、または以下の特許出願：ＷＯ９７／０００７０３、ＷＯ０３／０００３２５、ＷＯ０３／０６１７４２およびＷＯ２００６／００８０２７に記載の、Genuair（登録商標）（以前は、Novolizer SD2FLとして公知）のような測定用スライドを有している。
再現性のある用量測定は、複数回用量吸入デバイスにとって主要な問題の一つである。 粉末製剤は、投与量を測定するカップもしくは空洞の充填が多くは重力の影響下にあるので、良好でかつ安定な流動特性を示さなければならない。
再充填された単回用量および複数の単位用量吸入器については、用量測定精度および再現性は、製造業者により保証され得る。他方、複数回用量吸入器は、遥かに多数の用量を含有することができ、投与量を充填するための操作数は概して少なくなる。
複数回用量デバイス中の吸気性気流は、用量を測定する空洞をしばしば真っすぐに横切り、そして複数回用量吸入器の大量かつ厳格な用量測定システムは、この吸気性気流によりかき混ぜられないため、粉末塊は空洞から単に飛沫同伴されて、放出中に解凝集がほとんど得られない。
そのため、別の崩壊手段が必要となる。しかしながら、実際には、それらは必ずしも吸入器設計の一部でなくてもよい。複数回用量デバイス中の用量が多数であるため、空気路の内壁上の粉剤付着および解凝集手段は最小でなければならず、そして／またはこれらの部分の定期的な洗浄が、デバイス内の残存用量に影響することなく、可能でなければならない。ある複数回用量吸入器は、処方された用量が使用された後、取り替えられ得る使い捨ての薬物容器を有する(例えば、ＷＯ９７／０００７０３)。使い捨ての薬物容器を有するそのような半永久的な複数回用量吸入器のために、薬物の蓄積を防止する要求がなお更に厳格となる。
乾燥粉剤吸入器による利用とは別に、本発明の組成物を、噴射ガスを介して、もしくはいわゆる噴霧器により操作するエアロゾルで投与することができ、それを介して薬理学的に有効な物質の溶液を、吸入可能な粒子の霧が生じるように、高圧下で噴霧することができる。これら噴霧器の利点は、噴射ガスの使用が完全になくされ得ることである。
かかる噴霧器については、例えば、ＰＣＴ特許出願ＷＯ９１／１４４６８および国際特許出願ＷＯ９７／１２６８７に記載されており、参照によりその記載内容は本明細書に包含される。
吸入による肺への局所送達用の噴霧組成物は、例えば、水性の液剤もしくは懸濁剤としてまたは適当な液化噴射剤を使用して、定量用量吸入器のような、加圧パックから送達されるエアロゾルとして製剤され得る。吸入に適するエアロゾル組成物は、懸濁剤もしくは液剤のいずれかであり、一般に、有効成分(複数を含む)およびフルオロカーボンもしくは水素含有のクロロフルオロカーボンまたはそれらの混合液、特にヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、とりわけ１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはそれらの混合液のような、適当な噴射剤を含有する。二酸化炭素または他の適当なガスもまた、噴射剤として使用することができる。
エアロゾル組成物は、添加剤不含有か、または所望により界面活性剤、例えば、オレイン酸もしくはレシチンおよび共溶媒、例えば、エタノールのような当分野で周知の更なる製剤用添加剤を含有していてよい。加圧式製剤は、一般的に、バルブ(例えば、定量バルブ)で閉じられて、マウスピースを備えたアクチュエーター中に取り付けたキャニスター(例えば、アルミニウムキャニスター)の中に保持され得る。
吸入による投与用医薬品は、制御された粒子サイズを有することが望ましい。気管支系内に吸入するための最適な粒子サイズは、通常１〜１０μ、好ましくは２〜５μである。２０μ以上のサイズを有する粒子は、吸入されるときに末梢気道に到達するには一般的には大き過ぎる。これらの粒子サイズを達成するために、製造される活性成分の粒子を、通常の手段により、例えば、微粉化法により、サイズを縮小することができる。望ましい画分を、空気分類（air classification）もしくは篩過により分離し得る。好ましくは、粒子は結晶であり得る。
微粒子化粉末により高い投与量再現性を達成することは、それらの乏しい流動性と極端な凝集傾向のために困難である。乾燥粉末組成物の効率を改善するために、粒子は吸入器中にある間は大きくあるべきであるが、呼吸気道に放出されるときには小さくあるべきでる。従って、ラクトースまたはグルコースなどの添加物が一般に使用される。添加剤の粒子径は通常、本発明内の吸入すべき医薬よりもかなり大きい。添加剤がラクトースであるとき、典型的には粉末ラクトース、好ましくは、結晶性アルファラクトース一水和物として存在し得る。
加圧エアロゾル組成物は、バルブ、特に定量バルブを備えたキャニスター中に一般的に充填され得る。キャニスターは、Ｗ０９６／３２１５０に記載の通り、所望により、例えばフルオロカーボン高分子であるプラスチック材料でコーティングされ得る。キャニスターは、口腔送達用に適した作動装置中に組み込まれ得る。
経鼻送達用の典型的な組成物には、吸入用に上記のものが含まれ、そして更に、経鼻ポンプにより投与され得る緩衝剤、抗菌剤、等張性修飾剤および粘膜接着剤のような常套の添加剤を所望により併用する、水のような不活性ビークル中の溶液もしくは懸濁剤の形態での非加圧性組成物を含む。
典型的な皮膚および経皮製剤は、従来の水性または非水性のビークル、例えば、クリーム、軟膏、ローションもしくはペーストを含むかまたは薬剤添加絆創膏、パッチもしくは膜の形態である。
好ましくは、組成物は、単位投与量形態、例えば、錠剤、カプセルもしくは一定量のエアロゾル用量であって、それにより患者は単一用量を投与し得る。
それぞれの投与量単位は、適当には、０．５μｇ〜５００μｇ、好ましくは５μｇ〜１００μｇの本発明の化合物を含有する。
治療効果を達成するために必要であるそれぞれの活性剤の量は、もちろん、特定の活性剤、投与経路、処置される対象、および処置される特定の障害もしくは疾患によって変わり得る。
有効成分は、望ましい活性を示すのに十分な、１日１〜６回投与するのがよい。好ましくは、活性成分を１日１回もしくは２回投与し、最も好ましくは１日１回投与する。
本発明の化合物と組合せ得る適当なＰＤＥ４阻害剤の例は、二マレイン酸ベナフェントリン、エタゾラート（etazolate）、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン（cipamfylline）、ザルダベリン（zardaverine）、アロフィリン、フィラミナスト（filaminast）、チペルカスト（tipelukast）、トフィミラスト（tofimilast）、ピクラミラスト、トラフェントリン、メソプラム（mesopram）、塩酸ドロタベリン、リリミラスト（lirimilast）、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、アプレミラスト、テトミラスト、フィラミナスト、（Ｒ）−（＋）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン（ＣＤＰ−８４０）、Ｎ−（３,５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド（ＧＳＫ−８４２４７０）、９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ６−メチル−２−（トリフルオロメチル）アデニン（ＮＣＳ−６１３）、Ｎ−（３,５−ジクロロ−４−ピリジニル）−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド（Ｄ−４４１８）、３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン塩酸塩（Ｖ−１１２９４Ａ）、６−［３−（Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル］−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩（ＧＳＫ−２５６０６６）、４−［６,７−ジエトキシ−２,３−ビス（ヒドロキシメチル）ナフタレン−１−イル］−１−（２−メトキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｔ−４４０）、（−）−トランス−２−［３'−［３−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロ−１,８−ナフチリジン−１−イル］−３−フルオロビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボン酸（ＭＫ−０８７３）、ＣＤＣ−８０１、ＵＫ−５００００１、ＢＬＸ−９１４、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール、ＣＤＣ−８０１、５（Ｓ）−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３（Ｓ）−（３−メチルベンジル）ピペリジン−２−オン（ＩＰＬ−４５５９０３）、ＯＮＯ−６１２６（Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557）およびＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９、ＷＯ２００５／０４９５８１、ＷＯ２００５／１２３６９３およびＷＯ２００５／１２３６９２に記載の塩がある。
本発明の化合物と組合せ得る適当なコルチコステロイドおよびグルココルチコイドの例は、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、デキサメサゾンシペシル酸エステル、ナフロコート(naflocort)、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバル酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメサゾン、チプレダン(tipredane)、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート(prednicarbate)、ジプロピオン酸アルクロメタゾン(alclometasone)、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコート、RPR−106541、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、トリアムシノロン、17−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、２１−クロロ−１１ベータ−ヒドロキシ−１７アルファ−［２−（メチルスルファニル）アセトキシ］−４−プレグネン−３,２０−ジオン、デスイソブチリルシクレソニド（Desisobutyrylciclesonide）、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、ＮＳ−１２６、リン酸プレドニゾロンナトリウム、およびヒドロコルチゾン・プロブテート（hydrocortisone probutate）、メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムおよびプロピオン酸クロベタゾールである。
特に好ましい本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物、ならびにフロ酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ロリプラム、ロフルミラスト、シロミラスト、およびＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９、ＷＯ２００５／０４９５８１、ＷＯ２００５／１２３６９３およびＷＯ２００５／１２３６９２に記載の化合物からなる群から選択される、治療的有効量の１種以上のさらなる治療薬物を含む。
さらに特に好ましい本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物ならびに以下からなる群より選択される１種以上のさらなる治療薬物の治療有効量を含有してなる：フロ酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、ロリプラム、ロフルミラストおよびシロミラスト。
従って、本発明の一面において、該組成物は式（Ｉ）の化合物およびコルチコステロイドを含有してなる。特に好ましいコルチコステロイドは、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、フロ酸フルチカゾンおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択されるものである。
本発明の別の面において、該組成物は式（Ｉ）の化合物およびＰＤＥ４阻害剤を含む。特に好ましいＰＤＥ４阻害剤は、ロリプラム、ロフルミラスト、シロミラスト、ならびにＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９、ＷＯ２００５／０４９５８１、ＷＯ２００５／１２３６９３およびＷＯ２００５／１２３６９２に記載の化合物からなる群から選択されるものである。該組成物は、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、フロ酸フルチカゾンおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択されるコルチコステロイドをさらに含み得る。
本発明の好ましい別の態様において、該組成物は式（Ｉ）の化合物および治療有効量のフロ酸モメタゾンを含有してなる。要すれば、該組成物はさらにＰＤＥ４阻害剤を含有してなる。
本発明の組合せ剤は、呼吸器疾患の処置に使用することができ、その際、気管支拡張剤の使用は、例えば、喘息、急性もしくは慢性気管支炎、気腫、または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に対して有益な効果を有すると期待されている。
組合せ剤中の有効化合物ならびにＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイドまたはグルココルチコイドは、同一のもしくは異なる経路により、同一の医薬組成物で、または個別、同時、併用もしくは逐次投与を意図した異なる組成物で、共に投与することができる。
全ての有効物質は同時にもしくは非常に近い時間に投与されることが意図されている。あるいは、１個もしくは２個の有効物質を朝に、そして他のもの(複数を含む)を同日のその後に投与することができる。または、別の計画では、１個もしくは２個の有効物質を１日２回、そして他のもの(複数を含む)を１日２回行われる投与のうちの投与の１回と同時に、または別個に、１日１回投与することができる。好ましくは、少なくとも２個の、より好ましくは全ての有効物質が、同時に一緒に投与され得る。好ましくは、少なくとも２個の、より好ましくは全ての有効物質を、混合剤として投与し得る。
本発明の有効物質組成物は、好ましくは、吸入器、とりわけ乾燥粉剤吸入器を用いて送達される吸入用組成物の形態で投与されるが、しかしながら、何れか他の形態、非経腸または経口適用が可能である。ここで、吸入組成物の適用は、特に閉塞性肺疾患の治療もしくは喘息の処置のために、好ましい適用形態を具体化している。
本発明の有効化合物の製剤用のさらなる適当な担体は、「レミントン：薬局の科学および実践、第２０版」(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition)、Lippincott Williams ＆ Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000の中に見出すことができる。以下の非限定的実施例は、本発明の代表的な医薬組成物を例示する。
製剤例
製剤例１（経口用懸濁液）
Figure 0005851489
製剤例２（経口投与用硬ゼラチンカプセル）
Figure 0005851489
製剤例３（吸入用ゼラチンカートリッジ）
Figure 0005851489
製剤例４（ＤＰＩによる吸入用製剤）
Figure 0005851489
製剤例５（ＭＤＩ用製剤）
Figure 0005851489

Claims (24)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005851489
    ［式中：
    ・ＸはＹと一体となって、基−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−を形成し（ここで、基−ＣＨ２−Ｏ−であるとき、メチレン基は、Ｘと結合するアミド置換基の炭素原子に結合し、酸素原子は、Ｙと結合するフェニル環の炭素原子に結合する）、
    ・Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル基であり、
    ・Ｒ３は、式：
    Figure 0005851489
    ｛式中、
    Ｒａは、ヒドロキシ基であり、
    ＲｂおよびＲｃは、独立して、チエニル基、フェニル基またはシクロペンチル基であり、
    Ｚは、酸素原子であり、
    ＊は、式（Ｉ）の残りの部分へのＲ３の結合点を示す。｝
    で示される基であり、
    ・Ａ１およびＡ２は、独立して、所望により１個以上のＣ１−４アルキル基で置換されていてよいＣ１−６アルキレン基であり、
    ・Ｌは、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−または−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−基であり（ここで、−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−であるとき、窒素原子はＷ置換基に結合し、酸素原子はＡ２置換基に結合する）；
    ・Ｗは、直接結合、または所望により、ハロゲン原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基およびシアノ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてよいフェニレン基である。］
    で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または重水素化誘導体。
  2. ＸがＹと一体となって、−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成する、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１およびＲ２が、独立して、水素原子またはメチル基である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１およびＲ２が両方とも水素原子である、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がメチル基である、請求項１または２に記載の化合物。
  6. ＲｂおよびＲｃが両方とも、チエニル基である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ａ１およびＡ２が、独立して、１個または２個のメチル基で置換されていてよいＣ１−６アルキレン基である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｌが、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＯ）−または−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−基である（ここで、−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−であるとき、窒素原子は置換基Ｗに結合し、酸素原子は置換基Ａ２に結合する）、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｌが、−Ｏ−または−ＮＨ（ＣＯ）−である、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｗが、所望により、塩素原子、メチル基、メトキシ基およびシアノ基から選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいフェニレン基である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 該フェニレン基が、塩素原子、メチル基、メトキシ基およびシアノ基から選択される２個の置換基で置換される、請求項１０に記載の化合物。
  12. ・ＸがＹと一体となって、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２−Ｏ−基を形成し、
    ・Ｒ１が、水素原子またはメチル基であり、
    ・Ｒ２が、水素原子またはメチル基であり、
    ・Ｒ３が、式ｉ）の基（式中、Ｒａがヒドロキシ基であり、ＲｂおよびＲｃが、独立して、フェニル基、シクロペンチル基およびチエニル基から選択される）であるか、またはＲ３が、式ｉｉ）の基（式中、Ｚが酸素原子である）であり、
    ・Ａ１およびＡ２が、独立して、所望により１個または２個のメチル基で置換されていてよいＣ１−６アルキレン基であり、
    ・Ｌが、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＯ）−および−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−基から選択され、
    ・Ｗが、直接結合、または所望により、塩素原子、フッ素原子、メトキシ基およびシアノ基から選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいフェニレン基である、
    請求項１に記載の化合物。
  13. ・ＸがＹと一体となって、−ＣＨ＝ＣＨ−基を形成し、
    ・Ｒ１が水素原子であり、
    ・Ｒ２が、水素原子またはメチル基であり、
    ・Ｒ３が、式ｉ）の基（式中、Ｒａがヒドロキシ基であり、ＲｂおよびＲｃが両方とも、チエニル基である）であり、
    ・Ａ１およびＡ２が、独立して、所望により１個または２個のメチル基で置換されていてよいＣ１−６アルキレン基であり、
    ・Ｌが、直接結合、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＯ）−および−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−基から選択され、
    ・Ｗが、直接結合、または所望により、塩素原子、メトキシ基およびシアノ基から選択される１個または２個の置換基で置換されていてよいフェニレン基である、
    請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ２が水素原子であり、Ｌが、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＯ）−および−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−基から選択され、Ｗが、塩素原子、メトキシ基およびシアノ基から選択される２個の置換基で置換されているフェニレン基である、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ２がメチル基であり、Ｌが、−Ｏ−、−ＮＨ（ＣＯ）−および−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−基から選択され、Ｗが、塩素原子、メトキシ基およびシアノ基から選択される２個の置換基で置換されているフェニレン基である、請求項１３に記載の化合物。
  16. ギ酸／トランス−４−［（９−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝ノニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（２：１）；
    ギ酸／トランス−４−［｛２−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（１：１）；
    ギ酸／トランス−４−［｛３−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（１：１）；
    トランス−４−［｛２−［（６−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテートヒドロフルオリド；
    トランス−４−［｛３−［（６−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−エチル］アミノ｝ヘキシル）オキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）−アセテートヒドロフルオリド；
    ギ酸／トランス−４−［｛３−［４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート（１：１）；
    トランス−４−［｛２−［４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）−エチル］アミノ｝メチル）フェノキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド；
    トランス−４−［｛３−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝プロピル）フェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド、
    トランス−４−（（３−（２−クロロ−４−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）メチル）−５−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド；
    トランス−４−（（３−（２−クロロ−４−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）メチル）フェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル−ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド、
    トランス−４−［｛３−［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェノキシ］プロピル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル−ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド；
    トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝−（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド、
    トランス−４−［（３−｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］−１−メチルシクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート、
    トランス−４−［（３−｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
    トランス−４−［（４−｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−４−オキソブチル）（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート、
    トランス−４−［（３−｛［２−フルオロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート、
    トランス−４−［（３−｛［４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−３−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
    トランス−４−［（３−｛［２，５−ジフルオロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
    トランス−４−［（３−｛［２−フルオロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
    トランス−４−［（３−｛［２−クロロ−４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−３−オキソプロピル）−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
    トランス−４−［｛３−［２−クロロ−４−（２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝エチル）−５−メトキシフェノキシ］プロピル｝（メチル）−アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
    トランス−４−［｛２−［（｛［２−シアノ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）−オキシ］エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
    トランス−４−［｛２−［（｛［２，５−ジフルオロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
    トランス−４−［（３−｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート、
    トランス−４−［｛４−［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェノキシ］ブチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリド（１：２）、
    トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（５−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］−エチル｝（メチル）アミノ］シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテート、
    トランス−４−［（９−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチル］−アミノ｝ノニル）（メチル）アミノ］シクロヘキシル ９−メチル−９Ｈ−キサンテン−９−カルボキシレート、
    トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝−（メチル）−アミノ］シクロヘキシル （２Ｒ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）フェニルアセテート、および
    トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝−（メチル）アミノ］シクロヘキシル （２Ｓ）−シクロペンチル（ヒドロキシ）２−チエニルアセテート
    のいずれか１つである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または重水素化誘導体。
  17. トランス−４−（（３−（２−クロロ−４−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル）エチルアミノ）メチル）−５−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ）−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリドである請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または重水素化誘導体。
  18. トランス−４−［｛２−［（｛［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−キノリン−５−イル）エチル］アミノ｝メチル）−５−メトキシフェニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］エチル｝−（メチル）アミノ］−シクロヘキシル ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）アセテートヒドロフルオリドである請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または重水素化誘導体。
  19. 治療によりヒトまたは動物の処置に使用するための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 肺疾患、早産、緑内障、神経障害、心臓疾患、炎症および消化器疾患から選択される病状または疾患の処置における使用のための、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 病状または疾患が喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項２０に記載の化合物。
  22. 請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む、医薬組成物。
  23. 請求項２０または２１に記載の病状または疾患の処置のための医薬の製造を目的とした、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  24. （ｉ）請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物；および、（ｉｉ）コルチコステロイドおよびＰＤＥ４阻害剤から選択される別の化合物を含む、組合せ製品。
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